JP7449272B2 - Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 - Google Patents
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Description
[0001] 本出願は、2018年4月18日に出願された米国仮出願第62/659,226号の利益を主張し、それは、参照によりそのまま本明細書に援用される。
[0003] 遊離塩基化合物の多形も、記載される。これらの多形は、ヒトまたは動物のどちらかにおける療法的使用に関して意図された製品の有効医薬成分としての使用に適しており、有効医薬成分の合成における化学中間体としての使用にも適している。
[0008] 別の側面において、本明細書において、それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法が、開示され、その方法は、療法上有効量の本明細書で記載される化合物または組成物を前記の対象に投与することを含む。ある態様において、病気または障害は、α2/α3 GABAA受容体と関係している。ある態様において、病気または障害は、以下の病気または障害から選択される:痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害。ある態様において、病気または障害は、痛みである。ある態様において、痛みは、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である。ある態様において、病気または障害は、痒みである。ある態様において、痒みは、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、錯感覚性背痛(Notalgia Parasthetica)、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の(Aquagenic)痒みである。ある態様において、病気または障害は、てんかんである。ある態様において、てんかんは、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態(Staticus epilepticus)、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型(centrotemporal)スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱けいれんプラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)または部分てんかんおよび熱性発作プラスである。ある態様において、病気または障害は、自閉症である。ある態様において、自閉症は、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である。
ホスフェート形態A
[0045] 1以上の態様において、本開示は、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の新規の安定な多形を導入する。1以上の態様において、プロトン化された2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルは、実施例23で測定されたように2.19のpKaを有する。リン酸は、2.16のpKaを有することが報告されている。pKaが類似しているため、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルがリン酸と安定な結晶多形を形成し得ることが、意外にも発見された。1以上の態様において、この結晶形態は、塩である。1以上の態様において、この結晶形態は、共結晶である。この結晶多形は、“ホスフェート多形形態A”(すなわちホスフェート形態A)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約6.4±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約7.5±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約13.3±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約17.4±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約18.5±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約19.1±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約26.7±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。ある態様において、ホスフェート多形形態Aは、約30.2±0.2度、2シータに位置する特徴的なピークを有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形形態Aは、図30においてホスフェート形態Aと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。
[0051] ある態様において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“ホスフェート多形パターンB”(すなわちホスフェートパターンB)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.3、7.0、8.0、9.4、10.9、12.7、13.2、14.0、14.7、16.1、17.3、19.4、19.7、22.1、24.1、24.3、26.6、27.0および28.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。TPA023Bホスフェート多形パターンBは、TPA023Bホスフェート形態Aを含むことができる。ホスフェート多形パターンBは、ホスフェートパターンGを含むこともできる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、図3に示されるXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、約80℃~約205℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲を有する。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、約193℃および約203℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、図4Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBは、実施例6の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、ホスフェート多形パターンBを含む医薬組成物が、記載される。
[0054] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのp-トルエンスルホン酸との塩の結晶多形も、記載される。この結晶多形は、“トシレート多形形態A”(すなわちトシレート形態A)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0、24.9および±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、図17Aに示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、約155℃~約175℃の融解範囲を有する。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、約170℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、トシレート多形形態Aは、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。この融点は、10℃/分の加熱速度を有するDSCを使用して得られる。ある態様において、トシレート多形形態Aは、実施例9の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、トシレート多形形態Aを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性トシレート多形形態Aの精製された形態を提供する。
[0055] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形も、同定されている。この結晶多形は、“遊離塩基多形形態A”と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.5、11.0、12.0、12.5、14.7、16.5、17.1、18.1、18.4、19.3、20.6、22.1、23.5、24.6、25.3、26.8、27.7、28.1、29.3および30.5±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個、少なくとも6個、少なくとも9個、少なくとも12個、少なくとも15個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、図9に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、約195℃~約210℃の融解範囲を有する。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、約206℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラムを示す。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aは、図10Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを示す。この融点は、10℃/分の加熱速度を有するDSCを使用して得られる。ある態様において、遊離塩基多形形態Aは、偏光下で複屈折を示す。ある態様において、遊離塩基多形形態Aは、無水物である。ある態様において、遊離塩基多形形態Aは、実施例10の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、遊離塩基多形形態Aを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性遊離塩基多形形態Aの精製された形態を含む。
[0062] 1以上の態様において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形を含む混合物が、記載される。この結晶多形混合物は、“塩化物多形パターンA”(すなわち塩化物パターンA)と名付けられ、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、7.7、8.2、14.0および14.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個または全ての値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す。塩化物パターンAは、遊離塩基形態Cを含むことができる。塩化物パターンAは、遊離塩基形態Fを含むことができる。1以上の態様において、塩化物多形パターンAは、図15に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す。1以上の態様において、塩化物多形パターンAは、約150℃~約210℃の融解/脱溶媒和範囲を有する。1以上の態様において、塩化物多形パターンAは、図16と実質的に同じDSCサーモグラフを有する。塩化物多形パターンAは、実施例1の方法を使用して合成されることができる。1以上の態様において、塩化物多形パターンAを含む医薬組成物が、記載される。1以上の態様において、本開示は、結晶性塩化物多形パターンAの精製された形態を提供する。
[0065] 一側面において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの塩類が、開示される。ある態様において、開示される塩類は、TPA023Bおよび酸により形成される。酸は、有機酸または無機酸であることができる。ある態様において、酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1-ナフチレンスルホン酸、2-ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸(steric acid)、酒石酸、パラ-トルエンスルホン酸等の1種類以上を含む。ある態様において、酸は、薬学的に許容可能な酸である。ある態様において、塩は、TPA023B遊離塩基および酸を特定の比率で、例えばTPA023B遊離塩基対酸を5:1、4:1、3:1、2:1または1:1のモル比で含む。ある態様において、TPA023B遊離塩基および酸の間の比率は、例えば1:10~10:1のあらゆるモル比で有り得る。ある態様において、塩は、無水物形態である。ある態様において、塩は、水和物形態である。ある態様において、塩は、溶媒和物形態、例えばエタノール、ジオキサン、THF、メタノールまたはアセトン溶媒和物である。ある態様において、塩は、溶媒を一切含まない。ある態様において、塩は、結晶形態である。ある態様において、塩は、部分的に結晶性である。ある態様において、塩は、非晶質形態である。
[0069] 一側面において、本明細書において、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの共結晶が、開示される。ある態様において、開示される共結晶は、TPA023Bおよび酸で形成される。酸は、有機酸または無機酸であることができる。ある態様において、酸は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1-ナフチレンスルホン酸、2-ナフチレンスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ステアリン酸(steric acid)、酒石酸、パラ-トルエンスルホン酸等の1種類以上を含む。ある態様において、酸は、薬学的に許容可能な酸である。ある態様において、共結晶は、TPA023B遊離塩基および酸を特定の比率で、例えばTPA023B遊離塩基対酸を5:1、4:1、3:1、2:1または1:1のモル比で含む。ある態様において、TPA023B遊離塩基および酸の間の比率は、例えば1:10~10:1のあらゆるモル比で有り得る。ある態様において、共結晶は、無水物形態である。ある態様において、共結晶は、水和物形態である。ある態様において、共結晶は、溶媒和物形態、例えばエタノール、ジオキサン、THF、メタノール、酢酸エチルまたはアセトン溶媒和物である。ある態様において、共結晶は、溶媒を一切含まない。ある態様において、共結晶は、結晶形態である。ある態様において、共結晶は、部分的に結晶性である。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図19に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)図2Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
(f)約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラム;
(g)約40℃で少なくとも1週間安定;ならびに
(h)約25℃で少なくとも1週間安定;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。
[2][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[3][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[4][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[5][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも6個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[6][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[7][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図2Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[8][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[9][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約40℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[10][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約25℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[11][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[12][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[13][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が塩である結晶塩または共結晶。
[14][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が共結晶である結晶塩または共結晶。
[15]形態Cの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[16][15]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8,16.2,17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6および32.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す結晶多形。
[17][15]または[16]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図12において形態Cと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[18][15]~[17]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、約210℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する結晶多形。
[19][15]~[18]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図13に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを有する結晶多形。
[20]形態Bの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4および29.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[21][20]に記載の結晶多形であって、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[22][20]または[21]に記載の結晶多形であって、結晶多形がエタノール溶媒和物である結晶多形。
[23]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0および24.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶塩または共結晶。
[24][23]に記載の結晶塩または共結晶であって、図17に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[25][23]または[24]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、水和物または溶媒和物である結晶塩または共結晶。
[26][23]~[25]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約170℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[27][23]~[26]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[28][1]~[27]のいずれかに記載の化合物を含む療法的または予防的組成物。
[29]それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法であって、該方法が、療法上有効量の[1]~[27]のいずれかに記載の化合物または[28]に記載の組成物を前記の対象に投与することを含む方法。
[30][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、α2/α3 GABAA受容体と関係している方法。
[31][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択される方法。
[32][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛みである方法。
[33][32]に記載の方法であって、該痛みが、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である方法。
[34][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痒みである方法。
[35][34]に記載の方法であって、該痒みが、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである方法。
[36][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、てんかんである方法。
[37][36]に記載の方法であって、該てんかんが、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)または部分てんかんおよび熱性発作プラスである方法。
[38][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、自閉症である方法。
[39][38]に記載の方法であって、該自閉症が、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である方法。
[40]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程:
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させる;
を含み、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する方法。
[41][40]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する方法。
[42][40]または[41]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する方法。
塩スクリーニング
[0096] 反応結晶化による塩スクリーニングを、5種類の酸を4種類の溶媒または溶媒混合物中で使用して予備的に実施した。塩酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸に関して、約20mgのTPA023Bを約0.5mLの溶媒中で撹拌し、約1.1モル当量の対応する酸溶液を添加した。p-トルエンスルホン酸に関して、約20mgのTPA023Bおよび約1.1モル当量の対応する酸を約0.5mLの各溶媒中で撹拌した。対照に関して、約20mgのTPA023Bを約0.5mLの対応する溶媒中で撹拌した。結果として得られた混合物を約4時間継続的に攪拌しながら約50℃に加熱し、一夜で約20~25℃にゆっくりと冷却した。
TPA023Bの非晶質塩の結晶化スクリーニング
[0100] TPA023Bの結晶性塩形成を見出すための追加の試みを行った。実施例1で形成された非晶質TPA023B塩および約0.5mlの示されている対応する溶媒(表4)を、約2日間継続的に撹拌しながら約50℃に加熱した。トルエン中のp-トルエンスルホネートの場合にのみ、結晶性固体が得られた。他の全ての場合において、非晶質固体が得られた。この塩をトシレート多形形態Aと名付けた。
ホスフェート多形形態Aおよび遊離塩基多形形態Aの加速された安定性試験
[0101] ホスフェート多形形態Aおよび遊離塩基多形形態Aの安定性を加速された条件下で評価した。
[0102] ホスフェート多形形態Aの吸湿性を、動的蒸気収着(DVS)によって測定した。約1.08%の可逆的質量増加が、観察された。DVS後、XRPDは、結晶形態が保持されていることを確証した(図19参照)。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形形態Aの調製。
[0103] リン酸のアセトニトリル中における0.5M溶液(44mL、22mmol、1.1当量)を、アセトニトリル(200mL)中の2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(8.0g、20mmol、1.0当量)に添加し、約50℃で約4時間撹拌した。結果として得られた混合物をゆっくりと室温まで一夜冷却した。結果として得られた固体を収集し、乾燥させると、ホスフェート多形形態A(9.2g、収率92%)が得られた。TPA023Bホスフェート多形形態AのXRPDパターンを図1において図説する。TPA023Bホスフェート多形形態AのDSC/TGAサーモグラムおよびNMRスペクトルをそれぞれ図2Aおよび2Bにおいて図説する。TPA023Bホスフェート多形形態Aの追加のDSC/TGAサーモグラムを図2Cにおいて図説する。図1、2Aおよび2Bに関するホスフェート多形形態A試料は、同じバッチから採取され;図2Cに関する試料は、異なるバッチから採取されている。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形パターンBの調製。
[0104] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶(20.9mg、0.041mmol)を、メタノール(0.2mL)中で約20℃~25℃において約3日間撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離(14000rpmで5分間)により分離し、約30℃に加熱された真空オーブン中で一夜乾燥させると、ホスフェート多形パターンBが得られた。TPA023BホスフェートパターンBは、おそらくホスフェート形態Aおよびホスフェート形態Gの混合物を含む。
多形遊離塩基形態Cの調製。
[0106] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶(100mg、0.204mmol)を、メタノール(約1.0mL)を含有するバイアル中に移した。混合物を約60℃に加熱し、約4時間撹拌し、次いで20℃~25℃に冷却した。この加熱および冷却サイクルをさらに2回繰り返した。結果として得られた固体を遠心分離によって収集し、真空オーブン中で約30℃で乾燥させると遊離塩基形態Cが得られた。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との塩または共結晶の多形パターンEの調製。
[0108] 水(約1.0mL)を、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸(150mg、0.307mmol)との塩のジメチルスルホキシド中における100mg/mlストック溶液0.2mlを含有するバイアルに、沈殿が形成されるまで滴加した。沈殿を遠心分離により収集し、約30℃の真空オーブン中で一夜乾燥させると、ホスフェート多形パターンEが得られた。TPA023Bホスフェート多形パターンEのXRPDパターンを図7において図説する。TPA023Bホスフェート多形パターンEのDSC/TGAサーモグラムを図8において図説する。図8において示されているように、DSCパターンは、185℃(63.40J/g)および196℃(19.60J/g)の開始温度を有する2つの吸熱ピークを示した。TPA023BホスフェートパターンEは、おそらくホスフェート形態Aおよび別の形態を含む混合物を含むと信じられる。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの4-メチルベンゼンスルホン酸との塩の多形形態Aの調製。
[0109] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(100mg、0.256mmol)およびトルエン(1.5mL)を110℃に加熱し、15分間強く撹拌した。混合物を95℃に冷却し、1,4-ジオキサン(0.8mL)をゆっくりと添加した。4-メチルベンゼンスルホン酸の1,4-ジオキサン中における0.5M溶液(0.05mL、0.1当量)を添加し、続いて約1mgの種材料を添加した。1,4-ジオキサン溶液(0.49ml、0.95当量)中の追加の0.5M 4-メチルベンゼンスルホン酸を30分間かけて添加し、結果として得られた混合物を95℃で30分撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、固体を遠心分離(1000rpm、5分間)によって収集した。単離された固体をn-ヘプタンで洗浄し、約30℃の真空オーブン中で4時間乾燥させると、トシレート多形形態Aが得られた。TPA023Bトシレート形態AのXRPDパターンを図17Aにおいて提供し、TPA023BトシレートのNMRスペクトルを図17Bにおいて提供する。TPA023Bトシレートは、偏光下で複屈折を示す。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形形態Aの調製。
[0110] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、アセトニトリル(0.5ml)を含有するバイアルに添加した。混合物を約20℃~25℃で約4時間混合し、次いで約50℃に一夜加熱した。スラリーを周囲温度まで放冷した。結果として得られた固体を約14000rpmで5分間の遠心分離により単離し、約35℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Aが得られた。TPA023B遊離塩基多形形態AのXRPDパターンを図9において提供する。TPA023B遊離塩基多形形態AのDSC/TGAサーモグラムおよびNMRスペクトルをそれぞれ図10Aおよび10Bにおいて提供する。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形形態Bの調製。
[0111] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、エタノール(0.5ml)を含有するバイアルに添加した。混合物を約20℃~25℃で約4時間混合し、次いで約50℃に一夜加熱した。最終混合物が透明な溶液であった場合、溶液を真空乾燥オーブンにより約35℃において蒸発させ、結果として得られた固体をXRPDによってチェックした。結果として得られた固体を約14,000rpmで約5分間の遠心分離により単離し、約35℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Bが得られた。予備的分析は、これがエタノール溶媒和物多形であり、それがPdを消し(expunges)、重要な中間体であることを示唆した。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形形態Cの調製。
[0112] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、ジクロロメタン(0.5ml)を含有するバイアルに添加し、バイアルを密封した。混合物を約20℃~約25℃で約4時間撹拌し、次いで約50℃に一夜加熱した。結果として得られたスラリーを周囲温度まで放冷し、結果として得られた固体を約14000rpmで約5分間の遠心分離によって単離し、約35℃の真空オーブン中で乾燥させると、遊離塩基多形形態Cが得られた。
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの多形パターンDの調製。
[0113] 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル(25mg、0.064mmol)を、1,4-ジオキサン(0.5ml)を含有するバイアルに添加し、バイアルを密封した。混合物を約20~25℃で約4時間撹拌し、次いで約50℃に一夜加熱した。結果として得られた溶液を約20℃~25℃に冷却し、約35℃の真空オーブン中で蒸発乾固させると、遊離塩基多形パターンDが得られた。遊離塩基パターンDは、おそらく遊離塩基形態Aおよび新規の形態を含む混合物を含み、それは、ジオキサン溶媒和物で有り得る。
競合スラリー実験。
[0114] どの多形がより熱力学的に安定であるかの決定は、当技術分野で知られている従来の方法によって実験的に決定されることができる。例えば、競合スラリー実験が、実施されることができ、ここで、多形形態の1:1混合物が、両方の多形形態が部分的に可溶性である溶媒中である期間の間撹拌される。1:1混合物が完全に一方の多形形態に転換する場合、結果として生じる形態は、2つの内でより熱力学的に安定であり、一方で他方の形態は準安定であることが、当業者には受け入れられている。
遊離塩基多形形態Aおよびホスフェート多形形態Aの溶解度
[0115] 約2mgの試験物品を、表7および表8に列挙されている1種類の媒体約1.0mLを含有する1.5mLバイアルに添加し、次いでそれを密封した。混合物を約20~25℃で約24時間撹拌した。その後、混合物を0.45μmの濾過膜により濾過し、次いで上清をHPLCにより分析した。結果を表7および表8に示した。結果は、ホスフェート多形形態Aが人工胃液(SGF)、絶食状態の人工腸液(FaSSIF)および摂食状態の人工腸液(FeSSIF)中で遊離塩基多形形態Aよりも高い溶解度を有することを示した。
遊離塩基多形形態Aおよびホスフェート多形形態Aの固有溶解速度
[0116] 約100mgの遊離塩基多形形態Aまたはホスフェート多形形態Aを秤量して固有溶解装置中に入れ、試料を約4MPaの圧縮力で1分間圧縮してステンレス鋼ダイス型内で圧縮されたペレットを形成した。全ての遊離粉末をダイス型の表面から除去した。固有溶解軸をステンレス鋼ダイス型と接続し、ペレットの一方の表面のみが露出するように締め付けた(表面積=0.496cm2)。スピンドル中の軸を、圧縮された錠剤の露出した表面が下がった際に容器の底部から約3.8cmにあることを確実にするように調節した。チャンバー水の温度を37℃±0.5℃に、軸回転を100rpmに、試料採取時点を2、5、10、15、30、45、60、120分に設定した。SGFを溶解媒体として用いた(900ml)。各時点で、溶液試料を濾過し、上清をHPLC-UVにより分析した。
ラットにおけるホスフェート多形形態Aを用いた薬物動態実験
[0118] ホスフェート多形形態Aの薬物動態(PK)を評価するため、正常な健康なオスのSprague-dawleyラットにおいて、懸濁液または溶液を経口強制栄養(0.5%メチルセルロース)またはIV(60%PEG400/40%生理食塩水)のどちらかにより投与し、曝露の最初の48時間に集中して連続採血を行なった。ラットにビヒクルまたは試験化合物を1mg/kg(IV)または2mg/kg(PO)で投与した。おおよそ0.2mLの血液を各時点で採取した。全血試料を頸静脈穿刺で採取した。全血試料を、抗凝固剤として5μLのEDTA-K2を含有するプラスチック微量遠心チューブまたは予め冷却された商業的なEDTA-K2チューブ中に移し、遠心分離まで湿った氷の上に置いた。回収された血液試料を、収集から30分以内に7,000rpmで10分間遠心分離した。抽出物をLC/MS/MSにより化合物濃度に関して分析した。データを、Phoenix WinNonlin 6.3によりIVノンコンパートメントモデル201(IVボーラス投入)およびPOノンコンパートメントモデル200(血管外投入)法を用いて分析した。
ホスフェート多形形態Aを用いたイヌ薬物動態実験
[0119] ホスフェート多形形態Aの薬物動態(PK)を評価するため、懸濁液または溶液を、経口強制栄養(0.5%メチルセルロース)またはIV(60%PEG400/40%生理食塩水)のどちらかにより、正常な健康なオスのビーグル犬に投与し、曝露の最初の48時間に集中して連続採血を行なった。イヌにビヒクルまたは試験化合物を1mg/kg(IV)または2mg/kg(PO)で投与した。おおよそ0.5mLの血液を各時点で採取した。全血試料を末梢静脈から採取した。血液を、カリウム(K2)EDTA*2H2Oを含有する商業的に入手可能なチューブ(Jiangsu Kangjian medical supplies co.,LTD)中に採取し、血漿に関して処理されるまで湿った氷の上に置いた。試料を、収集から1時間以内に遠心分離した(2~8℃において3,000×gで10分間)。抽出物をLC/MS/MSにより化合物濃度に関して分析した。データを、Phoenix WinNonlin 6.3によりIVノンコンパートメントモデル201(IVボーラス投与)およびPOノンコンパートメントモデル200(血管外投与)法を用いて分析した。
TPA023B塩または共結晶の多形形態の調製
[0121] TPA023Bおよび薬学的に許容可能な酸ならびに/または前に調製されたTPA023B塩もしくは共結晶を組み合わせ、1種類以上の溶媒中で、加熱および/もしくは冷却工程を伴って、もしくは伴わずにある期間の間撹拌する;ならびに/または加熱を伴って、もしくは伴わずに1種類以上の溶媒中で溶解させ、次いで溶媒(単数または複数)の一部もしくは全部を除去する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒もしくは貧溶媒の組み合わせもしくは溶媒および貧溶媒の混合物を添加する;当業者に既知のあらゆる他の方法;ならびに上記のプロセスのいずれかもしくは全部の組み合わせ。
TPA023B遊離塩基の多形形態の調製
[0122] TPA023Bを、1種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずにスラリー化する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずに溶解させ、次いで溶媒(単数または複数)の一部もしくは全部を蒸発もしくは蒸留のような方法によって除去する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で溶解させ、貧溶媒、貧溶媒の組み合わせもしくは溶媒および貧溶媒の混合物を添加する;ならびに/または1種類以上の溶媒中で加熱を伴って、もしくは伴わずに溶解させ、次いで溶液を放冷するかもしくは積極的に冷却する;ならびに/または溶媒の非存在下で加熱する;ならびに/または大気圧もしくは減圧下でそれが昇華するまで加熱し、冷却された表面上で収集する;ならびに/または融解させ、それを放冷する;ならびに/または水蒸気もしくは溶媒の蒸気に加熱を伴って、もしくは伴わずに曝露させる;ならびに/または当業者に既知のあらゆる他の方法;ならびに上記のプロセスのいずれかもしくは全部の組み合わせの使用による。
HPLCプロトコル
表13は、HPLCにおいて使用されるパラメータおよび条件の例示的なセットを提供する。
純度試験
[0123] 適切に2mgの化合物をガラスバイアル中に正確に秤量し、次いで希釈剤(ACN/水、50/50)を添加し、2分間超音波処理して0.2mg/mLの標的濃度に希釈した。溶液を室温まで平衡化し、次いで化合物の純度をHPLCによって決定した。
pKa測定
10mgのTPA023BをpKa測定のために使用した。
[0124] ISA水(イオン強度調整水、0.15M KCl):500mLメスフラスコ中に5.591gのKClを正確に秤量し、試料を水で溶解させ、体積を増やして十分に混合する。
[0126] 約1mgの試料を試料バイアル中に量り入れ、約1.5mLのISA水または1.5mLの共溶媒(80% MeOHまたは60% DMSO)をバイアル中に自動的に添加した。試料溶液は、機器によって自動的に0.5M HClでpH 2.0に予め酸性化され、次いでpKa値を得るために塩基でpH2からpH12まで3回滴定され、次いで水性pKa値を得るために外挿された。この方法を用いて、TPA023BのpKaは、2.19であることが決定された。
有機溶媒中のTPA023Bのおおよその溶解度の研究
[0127] 約25mgの化合物(TPA023B)を、0.5mLの表14中の各有機溶媒を含有する2.0mLバイアルに添加し、次いで密封した。混合物を、800rpm、RT(25℃)で4時間撹拌混合した。その後、化合物が溶媒中で完全に溶解しなかった場合、混合物を800rpm、50℃で一夜撹拌混合した。最終混合物が透明な溶液であった場合、溶液を真空乾燥オーブンにより35℃で蒸発させ、結果として得られた固体をXRPDによりチェックした。最終混合物がスラリーであった場合、スラリーを14000rpmで5分間遠心分離し、次いで残留物を真空乾燥オーブンにより35℃で乾燥させ、XRPDによりチェックした。
TPA023Bホスフェートのおおよその溶解度の研究
[0129] おおよそ2mgのTPA023Bホスフェート形態Aを、各1.5mLバイアル中に量り入れ、次いで溶媒を、粒子が視覚的に観察されることができなくなるまで撹拌下で段階的に添加した。溶媒の総量を記録してこれらの溶媒中でのおおよその溶解度を計算した。溶解度の結果を表16に示す。TPA023Bホスフェートは、DMFおよびDMSO中で比較的高い溶解度を示した。
スラリー法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニング
[0130] TPA023Bホスフェート(約20mg)を、それぞれ適切な様々な溶媒中に添加した。懸濁液を500rpmで3日間室温で撹拌した。化合物(TPA023Bホスフェート)の残留物を遠心分離(14000rpmで5分)により分離し、さらに真空オーブン中で30℃において一夜乾燥させた。乾燥した固体をXRPDにより分析した。XRPDが変化した場合、乾燥した固体をPLM、DSCおよびTGAによって分析した。表17は、選択された溶媒を使用するスラリースクリーニング法の結果を説明する。例えば、TPA023Bホスフェートの形態が“形態A”と名付けられた場合、その対応するXRPDパターンは、“パターンA”と指定される。
加熱-冷却法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニング
[0131] TPA023Bホスフェート(約20mg)を秤量し、200μLのそれぞれの選択された溶媒を含有するバイアル中に移した。懸濁液を60℃において700rpmで4時間撹拌し、懸濁液を室温まで放冷した。このサイクルを2回繰り返した。あらゆる得られた固体を遠心分離により収集し、30℃の真空オーブン中で乾燥させた。試料をXRPDによって分析した。XRPDパターンが異なる場合、試料をPLM、DSCおよびTGAによって分析した。表18および図30において示されているように、TPA023BホスフェートパターンAに加えて、遊離塩基パターンCおよびホスフェートパターンDが観察された。
貧溶媒法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニング
[0133] TPA023Bホスフェート(約150mg)をDMSOまたはDMFのどちらか1.5mL中で溶解させてストック溶液(100mg/mL)を調製した。貧溶媒を、沈殿が生じるかまたは添加された貧溶媒の量が溶媒の量の5倍に達するまで添加した。沈殿を遠心分離により収集し、30℃の真空オーブン中で一夜乾燥させた。得られた試料をXRPDにより分析した。XRPDパターンが変化した場合、乾燥した固体をPLM、DSCおよびTGAによって分析した。表19および図32において示されているように、TPA023B遊離塩基形態CおよびTPA023BホスフェートパターンE(ホスフェート形態Aを含む混合物)が観察された。
加熱-冷却法によるTPA023Bホスフェートの多形スクリーニングのスケールアップ
[0134] TPA023Bホスフェート(約100mg)を、溶媒メタノールおよびイソプロパノールをそれぞれ使用して、実施例27における実験のスケールアップ反復において使用した。メタノールを使用して得られた固体は、実施例27において示されたパターンと同じパターンの遊離塩基形態CのXRPDパターンを示した。イソプロパノール(IPA)を使用して得られた固体も、スケールアップにおいて遊離塩基形態CのXRPDパターンを示した。得られた固体のXRPDパターンを図33において図説する。スケールアップ実験の収率を表20に示す。
Claims (9)
- 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの形態Aのホスフェート多形であって、該形態Aのホスフェート多形が、以下の特性:
(a)Cu:K-アルファのX線波長を使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;ならびに
(b)Cu:K-アルファのX線波長を使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
の少なくとも1つを有する形態Aのホスフェート多形。 - 請求項1に記載の形態Aのホスフェート多形であって、該形態Aのホスフェート多形が、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間の貯蔵後に同じXRPDパターンを提供する形態Aのホスフェート多形。
- 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの形態Aのホスフェート多形を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程:
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させる;
を含み、該形態Aのホスフェート多形が、Cu:K-アルファのX線波長を使用して測定された際に以下から選択される少なくとも3個の値:
6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する方法。 - 請求項3に記載の方法であって、該形態Aのホスフェート多形が、Cu:K-アルファのX線波長を使用して測定された際に以下から選択される少なくとも3個の値:
6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する方法。 - 請求項1または2に記載の形態Aのホスフェート多形を含む療法的または予防的組成物。
- それを必要とする対象において病気または障害を処置するために使用される、請求項5に記載の療法的または予防的組成物であって、療法上有効量の該形態Aのホスフェート多形を含む、療法的または予防的組成物。
- 請求項6に記載の療法的または予防的組成物であって、該病気または障害が、α2/α3 GABAA受容体と関係している、療法的または予防的組成物。
- 請求項7に記載の療法的または予防的組成物であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択され、該病気または障害が以下のいずれかである:
(a)該病気または障害が以下:線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛
のいずれかから選択される痛みである;
(b)該病気または障害が以下:慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒み
のいずれかから選択される痒みである;
(c)該病気または障害が以下:焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、大田原症候群または部分てんかんおよび熱性発作プラス
のいずれかから選択されるてんかんである;または
(d)該病気または障害が以下:SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症
のいずれかから選択される自閉症である、療法的または予防的組成物。 - 請求項1に記載の形態Aのホスフェート多形であって、該形態Aのホスフェート多形が、40℃および75%RHにおいて少なくとも2週間の貯蔵後に同じXRPDパターンを提供する形態Aのホスフェート多形。
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