JPWO2019204446A5 - - Google Patents
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Description
[0094] 本記載はまた、本開示の様々な態様に関連する特定のパラメータを定量化するために数値範囲を使用する。数値範囲が提供される場合、そのような範囲は、範囲のより低い値のみを列挙する請求項限定ならびに範囲のより高い値のみを列挙する請求項限定に関する文字通りの支持を提供すると解釈されるべきであることは、理解されるべきである。例えば、約10~約100の開示された数値範囲は、“約10より大きい”(上限なし)を列挙する請求項および“約100より小さい”(下限なし)を列挙する請求項に関する文字通りの支持を提供する。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図19に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)図2Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
(f)約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラム;
(g)約40℃で少なくとも1週間安定;ならびに
(h)約25℃で少なくとも1週間安定;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。
[2][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[3][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[4][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[5][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも6個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[6][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[7][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図2Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[8][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[9][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約40℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[10][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約25℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[11][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[12][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[13][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が塩である結晶塩または共結晶。
[14][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が共結晶である結晶塩または共結晶。
[15]形態Cの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[16][15]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8,16.2,17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6および32.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す結晶多形。
[17][15]または[16]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図12において形態Cと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[18][15]~[17]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、約210℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する結晶多形。
[19][15]~[18]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図13に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを有する結晶多形。
[20]形態Bの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4および29.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[21][20]に記載の結晶多形であって、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[22][20]または[21]に記載の結晶多形であって、結晶多形がエタノール溶媒和物である結晶多形。
[23]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0および24.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶塩または共結晶。
[24][23]に記載の結晶塩または共結晶であって、図17に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[25][23]または[24]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、水和物または溶媒和物である結晶塩または共結晶。
[26][23]~[25]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約170℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[27][23]~[26]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[28][1]~[27]のいずれかに記載の化合物を含む療法的または予防的組成物。
[29]それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法であって、該方法が、療法上有効量の[1]~[27]のいずれかに記載の化合物または[28]に記載の組成物を前記の対象に投与することを含む方法。
[30][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、α2/α3 GABAA受容体と関係している方法。
[31][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択される方法。
[32][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛みである方法。
[33][32]に記載の方法であって、該痛みが、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である方法。
[34][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痒みである方法。
[35][34]に記載の方法であって、該痒みが、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである方法。
[36][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、てんかんである方法。
[37][36]に記載の方法であって、該てんかんが、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)または部分てんかんおよび熱性発作プラスである方法。
[38][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、自閉症である方法。
[39][38]に記載の方法であって、該自閉症が、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である方法。
[40]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程:
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させる;
を含み、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する方法。
[41][40]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する方法。
[42][40]または[41]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する方法。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図19に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)図2Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
(f)約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラム;
(g)約40℃で少なくとも1週間安定;ならびに
(h)約25℃で少なくとも1週間安定;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。
[2][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[3][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[4][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[5][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも6個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[6][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[7][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図2Aに示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[8][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[9][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約40℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[10][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約25℃で少なくとも1ヶ月間安定である結晶塩または共結晶。
[11][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[12][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[13][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が塩である結晶塩または共結晶。
[14][1]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が共結晶である結晶塩または共結晶。
[15]形態Cの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[16][15]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8,16.2,17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6および32.2±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを示す結晶多形。
[17][15]または[16]に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図12において形態Cと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[18][15]~[17]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、約210℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する結晶多形。
[19][15]~[18]のいずれかに記載の結晶多形であって、該結晶多形が、図13に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを有する結晶多形。
[20]形態Bの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4および29.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。
[21][20]に記載の結晶多形であって、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶多形。
[22][20]または[21]に記載の結晶多形であって、結晶多形がエタノール溶媒和物である結晶多形。
[23]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0および24.9±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶塩または共結晶。
[24][23]に記載の結晶塩または共結晶であって、図17に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
[25][23]または[24]に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、水和物または溶媒和物である結晶塩または共結晶。
[26][23]~[25]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、約170℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[27][23]~[26]のいずれかに記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する結晶塩または共結晶。
[28][1]~[27]のいずれかに記載の化合物を含む療法的または予防的組成物。
[29]それを必要とする対象において病気または障害を処置する方法であって、該方法が、療法上有効量の[1]~[27]のいずれかに記載の化合物または[28]に記載の組成物を前記の対象に投与することを含む方法。
[30][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、α2/α3 GABAA受容体と関係している方法。
[31][29]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖(drug addition)、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択される方法。
[32][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痛みである方法。
[33][32]に記載の方法であって、該痛みが、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である方法。
[34][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、痒みである方法。
[35][34]に記載の方法であって、該痒みが、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである方法。
[36][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、てんかんである方法。
[37][36]に記載の方法であって、該てんかんが、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、乳児期の悪性遊走性部分発作、大田原症候群(早期乳児てんかん性脳症としても知られている)または部分てんかんおよび熱性発作プラスである方法。
[38][31]に記載の方法であって、該病気または障害が、自閉症である方法。
[39][38]に記載の方法であって、該自閉症が、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である方法。
[40]2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程:
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させる;
を含み、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する方法。
[41][40]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータからなる群から選択される少なくとも3個の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する方法。
[42][40]または[41]に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に図19に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する方法。
Claims (20)
- 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図19に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)図2Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
(f)約205℃における吸熱ピークを有するDSCサーモグラム;
(g)約40℃で少なくとも1週間安定;ならびに
(h)約25℃で少なくとも1週間安定;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。 - 請求項1に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、40℃および75%RHにおいて少なくとも1週間、必要に応じて、少なくとも2週間の貯蔵後に実質的に同じXRPDパターンを提供する結晶塩または共結晶。
- 形態Cの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2および32.3±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。 - 請求項3に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、以下の特性:
(a)該結晶多形が、図12において形態Cと表示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する;
(b)該結晶多形が、約210℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する;及び
(c)該結晶多形が、図13に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを有する;
の少なくとも1つを有する結晶多形。 - 形態Bの2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に、以下から選択される少なくとも3個の値:
約7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4および29.9±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶多形。 - 請求項5に記載の結晶多形であって、該結晶多形が、以下の特性:
(a)結晶多形が、図11に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する;および
(b)結晶多形がエタノール溶媒和物である;
の少なくとも1つを有する結晶多形。 - 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのトルエンスルホン酸との結晶塩または共結晶であって、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に以下から選択される少なくとも3個の値:
約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0および24.9±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する結晶塩または共結晶。 - 請求項7に記載の結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)該結晶塩または共結晶が、図17に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを提供する;
(b)該結晶塩または共結晶が、水和物または溶媒和物である;
(c)該結晶塩または共結晶が、約170℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを提供する;および
(d)該結晶塩または共結晶が、図18に示されているDSCサーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラムを提供する;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。 - 2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶を調製するための方法であって、該方法が、以下の工程:
2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリル ホスフェートを酢酸エチル、メチルエチルケトン、2-メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチル-THF、酢酸イソプロピル(IPAC)、アセトニトリルおよびジクロロメタンの1以上を含む溶液から結晶化させる;
を含み、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するX線粉末回折(XRPD)パターンを提供する方法。 - 請求項9に記載の方法であって、該結晶塩または共結晶が、表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際に以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2および32.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターンを提供する方法。 - ホスフェート多形パターンBの、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図3に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.3、7.0、8.0、9.4、10.9、12.7、13.2、14.0、14.7、16.1、17.3、19.4、19.7、22.1、24.1、24.3、26.6、27.0および28.2±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.3、8.0、9.4、10.9、12.7、14.7、19.7、27.0および28.2±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.3、8.0、12.7、14.7、27.0および28.2±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約8.0、12.7および27.0±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(f)約80℃~約205℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲;
(g)図4Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;および
(h)約193℃および約203℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラム;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。 - ホスフェート多形パターンDの、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図30に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.3、6.3、7.4、10.8、12.2、12.6、13.1、13.3、14.6、15.8、16.0、16.9、17.1、18.9、19.0、19.4、20.1、22.5、23.1、24.3、24.9、26.0、26.5、29.5および30.0±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.3、6.3、10.8、12.2、12.6、13.1、13.3、15.8、16.0、16.9、17.1、19.0、20.1、22.5、26.0、26.5、29.5および30.0±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.3、6.3、10.8、12.6、13.1、13.3、16.0、16.9、20.1、22.5および30.0±0.2度、2シータ
の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.3、6.3、10.8、13.1、13.3、22.5および30.0±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(f)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.3、10.8および22.5±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(g)約190℃~約210℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲;
(h)図31に示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;および
(i)約202℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラム;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。 - ホスフェート多形パターンEの、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルのリン酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図7に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.4、7.6、13.0、13.3、15.5、15.8、17.0、17.4、19.1、19.5、20.3、20.7、26.8および30.1±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.4、7.6、13.0、13.3、15.8、17.0および19.5±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約6.4、13.3および19.5±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)約60℃~約95℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲;
(f)図8に示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
(g)約191℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラム;および
(h)約199℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラム;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。 - 形態Aの、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、該結晶多形が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図9に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.5、11.0、12.0、12.5、14.7、16.5、17.1、18.1、18.4、19.3、20.6、22.1、23.5、24.6、25.3、26.8、27.7、28.1、29.3および30.5±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.5、11.0、12.0、16.5、17.1、18.1、19.3および24.6±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.5、12.0および19.3±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)無水物;
(f)偏光下で複屈折を示すこと;
(g)約195℃~約210℃の融解範囲;
(h)図10Aに示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;および
(i)約206℃に吸熱ピークを含むDSCサーモグラム;
の少なくとも1つを有する結晶多形。 - 遊離塩基多形パターンDの、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの結晶多形であって、該結晶多形が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図14に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(b)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.4、10.8、11.0、12.0、12.4、13.5、14.7、15.8、16.2、16.5、17.2、18.0、19.3、20.6、21.6、22.6、23.3、24.5、26.8、27.1、28.4、29.5および30.2±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.4、10.8、12.0、13.5、16.2、17.2、19.3、20.6、22.6、23.3および24.5±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.4、10.8、17.2、19.3、23.3および24.5±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(e)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約5.4、19.3および23.3±0.2度、2シータ
の値の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(f)ジオキサン溶媒和物を含むこと;および
(g)約50℃~約225℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲;
の少なくとも1つを有する結晶多形。 - 塩化物多形パターンAの、2’,6-ジフルオロ-5’-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]ビフェニル-2-カルボニトリルの塩酸との結晶塩または共結晶であって、該結晶塩または共結晶が、以下の特性:
(a)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、図15に示されているX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同じXRPDパターン;
(c)表1に記載されているパラメーターを使用して測定された際の、以下から選択される少なくとも3個の値:
約7.0、7.7、8.2、14.0および14.3±0.2度、2シータ
の特徴的なピーク位置を有するXRPDパターン;
(d)約150℃~約210℃の融解/脱水/脱溶媒和範囲;及び
(e)図16に示されている示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムと実質的に同じDSCサーモグラム;
の少なくとも1つを有する結晶塩または共結晶。 - 請求項1、2、7、8、11~13もしくは16のいずれか1項に記載の結晶塩もしくは共結晶または請求項3~6、14もしくは15のいずれか1項に記載の結晶多形を含む療法的または予防的組成物。
- それを必要とする対象において病気または障害を処置する薬剤の製造における、請求項1、2、7、8、11~13もしくは16のいずれか1項に記載の結晶塩もしくは共結晶、または請求項3~6、14もしくは15のいずれか1項に記載の結晶多形、または請求項17に記載の組成物の使用であって、該薬剤が使用されるときは、療法上有効量の該結晶塩もしくは共結晶、該結晶多形または該組成物が対象に投与される、使用。
- 請求項18に記載の使用であって、該病気または障害が、α2/α3 GABAA受容体と関係している使用。
- 請求項19に記載の使用であって、該病気または障害が、痛み、不安、てんかん、筋痙攣、そう痒症、痒み、認知障害、アルコール依存、薬物嗜癖、統合失調症、鬱病、自閉症、パニック障害および全般性不安障害から選択され、必要に応じて、
(a)該病気または障害が、痛みであり、例えば、該痛みが、線維筋痛症、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、末梢性糖尿病性神経障害、化学療法に誘発される痛み、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、筋骨格系の痛み、リウマチ様関節炎、骨関節炎、手術後の痛み、火傷の痛み、日焼けの痛みまたは幻肢痛である;
(b)該病気または障害が、痒みであり、例えば、該痒みが、慢性の痒み、神経原性の痒み、尿毒症性の掻痒、神経皮膚炎、錯感覚性背痛、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、乾癬、心因性の痒みまたは水が原因の痒みである;
(c)該病気または障害が、てんかんであり、該てんかんが、焦点性てんかん、全般性てんかん、ドラベ症候群、小児欠神てんかん(CEA)、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん(JME)、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群(LGS)、サンフラワー症候群、てんかん発作重積状態、神経剤に誘発される発作、アルコール離脱由来の振戦、外傷性脳損傷、結節性硬化症、ドーゼ症候群、ラスムッセン症候群、早期ミオクロニー脳症、乳児期の悪性遊走性部分発作、徐波睡眠の間に連続的なスパイクおよび波を伴うてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、中心・側頭型スパイクを伴う良性てんかん、良性家族性新生児乳児発作、皮質形成異常、焦点性てんかん症候群、全般てんかん熱痙攣プラス(GEFS+)、ミオクロニー性アトニーてんかん、大田原症候群または部分てんかんおよび熱性発作プラスである;または
(d)該病気または障害が、自閉症であり、例えば、該自閉症が、SCN2a変異、脆弱性X症候群の結果としてもたらされる自閉症またはイオンチャンネル機能不全に関連する自閉症である使用。
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