CN112135827B - 盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了(S)‑(4,5‑二氢‑7H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑7‑基)‑N‑甲基甲胺的盐及其各种晶型，以及其组合物、药物、药学上可接受的制剂和制备方法。另外，本申请还提供了包括具有特定粒径分布的晶体状的(S)‑(4,5‑二氢‑7H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑7‑基)‑N‑甲基甲胺盐酸盐的化合物及其制备方法和调节所述粒径分布的方法。

Description

盐、晶型及其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月16日递交的第62/710,416号美国临时申请的优先权，其全部内容在此通过援引全部并入本申请。
技术领域
本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐及其多种晶型，包括它们的制剂、它们的制备方法以及将它们用于治疗各种疾病和病症的方法。本申请还提供了包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐及其多种晶型的药物组合物、制备所述组合物的方法、及其用于治疗各种疾病和病症的方法。
背景技术
美国专利8,710,245(简称‘245专利)描述了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺，其具有以下化学结构：
‘245专利中还公开了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺在治疗、预防或控制情感障碍和其它各种中枢神经系统(CNS)障碍中的用途。
药物最常通过固体剂型例如片剂和胶囊来口服给药。片剂作为一种剂型一直很受欢迎，因为它对于制造商(例如，制备的简单和经济性，包装、运输和配发的稳定性和方便性)和受试者(例如，剂量的准确性、紧密度、便携性、味道的温和性以及便于给药)来说具有诸多优点。片剂的制备几乎普遍要求活性药物成分(API)为固体。在固体API的制备中，必须获得具有可重现性能(包括化学纯度和组成)的产品。对于呈现多态性的晶体状固体API，重要的是制备所需的多晶型物，以确保药物的生物利用度和稳定性。除了多态性的考虑之外，片剂的制备通常对晶体粒径和形态很敏感。虽然许多结晶操作的目标是制备足够大、在标准过滤设备上易于分离的晶体，但通常又需要较小的粒径以提高溶解速率、改善生物利用度和促进片剂形成。这就非常需要一种可靠的、可重复用于制备贮存稳定、易于生物利用的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的药物剂型的方法。
发明内容
本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐、包括所述盐的制剂或组合物、制备所述化合物、盐、制剂或组合物的方法以及所述盐的多种晶型。在各个方面，本申请涉及(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的基本上纯的晶型，其制备方法，包括其的组合物、药物和制剂，以及使用它用于治疗各种疾病和病症的方法。
在各个方面，本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐((S)-TPMA HCl)的晶型。在各实施例中，本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A。在各实施例中，(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐盐酸盐的晶型A通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，并且在各实施例中，其粉末X射线衍射图还在20.2±0.2°和20.8±0.2°处具有多个峰，以及在17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或更多处具有主峰。
在各实施例中，本申请提供了在光学上基本上纯的(S)-TPMA HCl的晶型A。例如，在各种实施例中，本申请所提供的TPMA HCl的晶型含有大于约90％的(S)-TPMA HCl和小于约10％的(R)-TPMA HCl、大于约95％的(S)-TPMA HCl和小于约5％的(R)-TPMA HCl、大于约97％的(S)-TPMA HCl和小于约3％的(R)-TPMA HCl、大于约99％的(S)-TPMA HCl和小于约1％的(R)-TPMA HCl、大于约99.5％的(S)-TPMA HCl和小于约0.5％的(R)-TPMA HCl、大于约99.7％的(S)-TPMA HCl和小于约0.3％的(R)-TPMA HCl，或者大于约99.9％的(S)-TPMA和小于约0.1％的(R)-TPMA HCl。
在各实施例中，本申请提供了在化学上基本上纯的(S)-TPMA HCl的晶型A。例如，在各实施例中，本申请所提供的(S)-TPMA HCl的晶型A具有大于约80％的化学纯度、大于约90％的化学纯度、大于约95％的化学纯度、大于约97％的化学纯度、大于约99％的化学纯度、大于约99.5％的化学纯度、大于约99.7％的化学纯度，或者大于约99.9％的化学纯度。在各实施例中，本申请所提供的(S)-TPMA HCl的晶型A具有小于约8000ppm的残留溶剂、小于约6000ppm的残留溶剂、小于约4000ppm的残留溶剂、小于约2000ppm的残留溶剂、小于约1000ppm的残留溶剂、小于约800ppm的残留溶剂，或者小于约500ppm的残留溶剂。如通常所理解的，百万分之一(ppm)是基于溶剂的重量在化合物和溶剂的重量中的比例计算的(参看USP40，<467>一节)。
在各个方面，本申请提供了一种(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的制备方法。
在各实施例中，所述方法包括：
(a)将(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺游离碱溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；
(b)在包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入过量的HCl；以及
(c)分离晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇是正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。
在各实施例中，提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的制备方法，所述方法包括：
(a)将外消旋-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与化学计量过量的(R)-扁桃酸在溶剂中混合；
(b)分离(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐；
(c)从(R)-扁桃酸盐中游离出(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺；
(d)将(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；
(e)向包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入HCl；
(f)分离晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇是正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。
在各个方面，本申请提供了包括核心药片和任选存在包衣的固体口服剂型。上述核心药片包括：约30mg至约120mg的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A；以及以下物质中的一种或多种：(a)一种或多种填充剂，例如甘露醇和微晶纤维素等；(b)崩解剂；和(c)润滑剂。在各实施例中，可选的片剂包衣包括以下物质中的一种或多种：(a)聚合物包衣体系；和(b)抛光剂，例如巴西棕榈蜡。
在各个方面，本申请涉及使用包括(S)-TPMA、其盐和多种晶型的组合物、制剂和/或药物用于治疗神经系统疾病或病症的方法。在各个方面，本申请涉及使用包括晶体状的(S)-TPMA HCl的组合物、制剂和/或药物用于治疗神经系统疾病或病症的方法。在各优选实施例中，晶体状的(S)-TPMA HCl包括(S)-TPMA HCl的晶型A。所述神经系统疾病和病症包括但不限于：精神分裂症谱系障碍、精神分裂症的阴性症状、前期精神分裂症、妄想症、精神病、轻度精神病综合征、帕金森氏精神病、精神失调症、精神错乱、图雷特综合征、创伤后应激障碍、行为障碍、情感障碍、抑郁症、双相抑郁症、重度抑郁症、恶劣心境障碍、双相情感障碍、躁狂症、季节性情感障碍、强迫症、嗜睡症、REM行为障碍、药物滥用或药物依赖、Lesch-Nyhan综合征、威尔逊氏病、自闭症、阿尔茨海默病躁动和/或精神病，以及亨廷顿舞蹈病。
下面结合所附附图和表格对本申请的各个方面和实施例的详细描述，使得本申请的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
在所附附图中，相似的附图标号表示各个图中相似的元件和特征。为了清楚起见，每个图中不是每个元件都会被标记。另外，当不参看本文时，附图不一定是完整的，其重点在于说明本申请的原理。
本文使用以下缩写。缩写DSC指差示扫描量热法；缩写XRD指X射线衍射；缩写XRPD指X射线粉末衍射；缩写NMR指核磁共振；缩写DVS指动态蒸汽吸附；缩写FBRM指聚焦光束反射测量；缩写HPLC指高效液相色谱；缩写GC指气相色谱；缩写PSD指粒径分布；缩写D4,3和D(4,3)指体积百分比PSD的体积平均直径；缩写D50指分布的中值，其中一半群体位于该值以上，而另一半位于该值以下；缩写D10是指其中10％的群体位于该值以下的分布上的点；缩写D90是指其中90％的群体位于该值以下的分布上的点；缩写PVM指粒子视图和测量；缩写TPMA指(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺。本文未明确描述的其它缩写具有其在本领域中的一般含义。
图1A、图1B、图1C和图1D示出了晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的SEM图；多晶型物A(图1A和图1B)和多晶型物B(图1C和图1D)。
图2A和图2B示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的XRPD图；图2A是在透射模式下测量的XRPD，而图2B是在反射模式下测量的XRPD。
图2C示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型B的XRPD图。
图3A是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的DSC热谱图。
图3B和图3C是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物B的DSC热谱图。
图4A、图4B、图4C、图4D和图4E示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A和多晶型物B的各种类型的拉曼光谱；其中图4A示出了晶型A的拉曼光谱；图4B示出了晶型B的拉曼光谱；图4C示出了晶型A(下部扫描)和晶型B(上部扫描)的拉曼光谱；图4D示出了晶型A的太赫兹(THz)拉曼光谱在1089cm-1(波数)处的峰；图4E示出了晶型B的太赫兹(THz)拉曼光谱在1162cm-1(波数)处的峰。
图5是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的DVS吸湿等温线。
图6A和图6B示出了实施例2的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的各种HCl剂量曲线数据。
图7A和图7B示出了实施例2的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的各种PSD(粒径分布)数据。
图8A、图8B和图8C示出了实施例2的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的各种PSD(粒径分布)数据。
图9A示出了实施例2的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的各种PSD(粒径分布)数据。
图9B和图9C示出了晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的SEM图。
图10为(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物A的1H NMR谱。
图11示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐的XRPD图谱。
图12是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐的DSC热谱图。
图13是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐的DVS等温线。
图14示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐的XRPD图谱。
图15是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐的DSC热谱图。
图16是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐的DVS等温线。
图17示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐的晶型DA的XRPD图谱。
图18示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐的晶型DB的XRPD图谱。
图19示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐的晶型DC的XRPD图谱。
图20是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐的晶型DA的DSC热谱图。
图21是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐的晶型DB的DSC热谱图。
图22是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐的晶型DC的DSC热谱图。
图23是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐的晶型DA的DVS等温线。
图24是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐的DVS等温线。
图25示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲铵苯磺酸盐的晶型BA的XRPD图谱。
图26是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲铵苯磺酸盐的晶型BA的DSC热谱图。
图27是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲铵苯磺酸盐的晶型BA的DVS等温线。
图28是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲铵苯磺酸盐的晶型BA的XRPD图谱，示出了指数结果。
图29是显示在靠近泵轮尖端的高混合区的受控次表面添加酸流的示意图。
图30是HCl IPA溶液(mL)随时间(分钟)变化的剂量曲线。
图31是不同剂量曲线下，体积(％)随粒径(μm)变化的粒径分布图。
图32示出了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺游离碱的XRPD图谱。
具体实施例
本文引用的所有公开文献的全部内容在此通过援引全部并入本文。
说明书中对“一个实施例”、“实施例”、“一个方面”或“方面”的引用意味着结合该实施例或方面描述的特定特征、结构或特性包括在所教导的至少一个实施例或方面中。如本文所使用的，单数形式的“一”、“一个”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确指示。
除非另有说明，词语“包括”(或与之相关的任何变化，例如“含有”、“包含”等)旨在是开放式的。例如，“A包括1、2和3”是指A包括但不限于1、2和3。
如本文所使用的，术语“受试者”，即考虑给药的对象，包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，例如儿童受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如年轻人、中年人或老年人))和/或其它灵长类(例如食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业相关的鸟类，例如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。在一些实施例中，术语“受试者”是指患者，例如人类患者。
如本文所使用的，术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟疾病或病症或者其一种或多种症状的发作，或者抑制疾病或病症或者其一种或多种症状的进展，包括但不限于治疗效果。在各实施例中，治疗可以在一种或多种症状已经发展之后给药。在其它实施例中，治疗可以在没有症状时给药。例如，治疗可以在症状发作之前(例如，根据症状的历史和/或根据遗传或其他易感性因素)向受试者给药。在症状消失之后，也可以继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
治疗效果包括根除和/或改善正在治疗的潜在病症；它还包括根除和/或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，从而在受试者身上观察到改善，尽管受试者可能仍然患有潜在病症。在一些实施例中，“治疗”包括以下一种或多种：(a)抑制该病症(例如，减少由该病症引起的一种或多种症状，和/或削弱该病症的程度)；(b)减缓或抑制与该病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定该病症和/或延迟该病症的恶化或进展)；和/或(c)缓解该病症(例如，使临床症状消退、改善该病症、延迟该病症的进展，和/或提高生活质量)。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引起所需生物或医学反应的量，包括当给予受试者用于治疗病症时足以实现病症的这种治疗的化合物的量。有效量将根据化合物、病症及其严重性以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。有效量可以是一个或多个剂量(例如，可能需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点)。如果与一种或多种其它药剂联合使用，产生或获得了期望的或有益的结果，则可以认为给予的有效量是有效的。由于化合物的联合作用、相加或协同作用，可以任选地降低任何共同给药的化合物的合适剂量。
如本文所使用的，“延缓”病症的发展是指延迟、阻碍、减缓、稳定和/或推迟病症的发展。延缓可以具有不同的时间长度，取决于疾病的病史和/或所治疗的个体。
如本文所使用的，“预防”是指防止疾病发作使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者身上检测到疾病的迹象之前向受试者给药的治疗，包括施用本文所公开的化合物(例如，在不存在可检测的病症综合症的情况下向受试者施用本文所公开的化合物)。受试者可以是处于风险中或其病症正在发展的个体。
如本文所使用的，“处于风险中”的个体是发展成待治疗病症的处于风险中的个体。这可以通过例如一种或多种风险因素来显示，该风险因素是与病症的发展相关的并且是本领域已知的可测量参数。
本申请的组合物可以通过吸入、局部、直肠、鼻、口腔、舌下、阴道或者通过植入型药盒，口服或肠胃外给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输液技术。优选地，该组合物经口、腹膜内或静脉给药。本申请的组合物的无菌注射剂型可以是水性或油性的悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括但不限于水、林格氏溶液和生理盐溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。本申请的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。
多晶型现象是元素或化合物结晶成不同晶相的能力。虽然术语多晶型物意味着多于一种形态，但是该术语在本领域中仍然使用，并且在本文中，是指化合物的晶体结构为多晶型物(即使目前仅已知一种晶相)。因此，多晶型物是与其它多晶型物和无定形物质(非晶态)具有相同分子式的不同固体，然而由于任何固体的性质都取决于其结构，多晶型物通常表现出彼此互不相同且不同于非晶相的物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点、不同的溶出度曲线、不同的热稳定性、不同的光稳定性、不同的吸湿性、不同的保质期、不同的悬浮性质和不同的生理吸收速率。晶体状固体中所包含的溶剂会产生溶剂化物，而在水作为溶剂的情况下，水合物通常会产生具有一种或多种物理性质的独特晶型，其与非溶剂化晶型和非水合(例如无水)晶型明显不同。
如本文所使用的，术语“多晶型物”是指由特定的化学实体所形成的不同晶体结构。如本文所使用的，术语“溶剂化物”是指化学计量或非化学计量的溶剂或溶剂的混合物结合到晶体结构中的晶型。类似地，术语“水合物”是指其中化学计量或非化学计量的水结合到晶体结构的晶型。
如本文所使用的，术语“跨度”在涉及PSD时，其计算如下：对于基于体积的PSD分布的D值，跨度＝[(D90-D10)/D50]。
如本文所使用的，术语“主峰”在XRPD中是指具有大于约15％相对强度的峰。如本文所使用的，术语“不显著的峰”在XRPD中是指具有小于约2％相对强度的峰。
如本文所使用的，术语“多晶型物的纯度”是指特定多晶型物的重量％。例如，当(S)-TPMA HCl的晶型A的特征是具有大于95％的多晶型物的纯度时，这意味着大于95重量％的物质是(S)-TPMA HCl的晶型A，以及小于5重量％的物质是(S)-TPMA HCl的任何其它多晶型物(例如，晶型B)或无定形的形式。
如本文所使用的，术语“手性纯度”和“对映体纯度”可互换使用，是指特定对映体的重量％。例如，当含(S)-TPMA的物质(如化合物或晶体)的特征在于具有大于90％的手性纯度时，这意味着该物质中大于95重量％的TPMA是(S)-TPMA对映体，和小于5重量％是TPMA的任何其它对映体形式。
如本文所使用的，术语“化学纯度”是指特定的化学实体(包括特定的对映体或多晶型)的重量％。例如，当(S)-TPMA HCl的晶型A的特征是具有大于95重量％的化学纯度时，这意味着大于95重量％的物质是(S)-TPMA HCl的晶型A，而小于5重量％的物质是任何其它化合物，包括其它对映体和多晶型物。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适于兽医或人类药学用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它物质。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并具有合理的收益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977,66,1–19)中详细描述了药学上可接受的盐。本申请化合物的药学上可接受的盐包括来源于合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基盐，或者是通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸酯盐等。虽然药学上可接受的抗衡离子优选用于制备药物制剂，但是其他阴离子作为合成中间体是完全可接受的。因此当这些盐是化学中间体时，X可能是药学上不需要的阴离子，例如碘化物、草酸盐、三氟甲磺酸盐等。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何粘合剂、填充剂、助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、抗结块剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、崩解剂、润滑剂、聚合物类体系和抛光剂，这些添加剂均已获得美国食品和药物管理局的批准可以用于人类或家畜。
应理解，在各实施例中，本申请的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于一种或多种粘合剂、膨松剂、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、增粘剂或还原剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、乳浊剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、掩味剂、增香剂、调味剂、抛光剂、聚合物类体系、增塑剂和其他已知的添加剂，以提供良好的药物外观或帮助制备包括本申请组合物的药物或药品。本领域技术人员所熟知的载体和赋形剂的实例在以下文章中进行了详细描述：例如Ansel、Howard C.等人的Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System(费城：Lippincott,Williams&Wilkins，2004年)；Gennaro、Alfonso R.等人的Remington:The Science and Practice of Pharmacy(费城：Lippincott,Williams&Wilkins，2000年)；和Rowe、Raymond C的Handbook of Pharmaceutical Excipients(芝加哥，Pharmaceutical Press，2005年)。
在各实施例中，赋形剂的非限制性实例包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶，天然和合成的胶，例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、黄芪粉、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，2208、2906、2910号)、羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如、花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、Syloid硅胶(AEROSIL200(气相二氧化硅，Evonik制备)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Evonik Degussa销售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿的Cabot Co.销售的热解二氧化硅产品)、着色剂，以及它们的混合物。
在各实施例中，根据已知和既定惯例，所述组合物由一种或多种药学上可接受的赋形剂配制而成。在各实施例中，本文描述的组合物被称为制剂或药剂。因此，在各实施例中，组合物被配制成，例如，液体、粉末、酏剂、可注射溶液或悬浮液。口服制剂是优选的，并且可以，例如，以片剂、囊片或胶囊的形式提供，其中药理活性成分与惰性固体稀释剂混合。在各实施例中，本文描述的组合物被配制成片剂。在各实施例中，口服剂型是固体口服剂型。在各实施例中，固体口服剂型包括片剂，并且在各实施例中，固体口服剂型包括胶囊。片剂还可以包括造粒剂和崩解剂，并且可以是包衣的或未包衣的。可以提供局部用制剂，例如局部用溶液剂、洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、泡沫剂、贴剂、粉剂、固体剂、海绵剂、胶带、气化剂、糊剂或酊剂。
因此，在本申请的各个方面和实施例中，提供了用于制备适用于药物剂型，呈晶体状的多个晶型的特定对映体的特定盐的方法。另外，在本申请各个方面和实施例中，提供了用于独特剂型的盐多晶型物的制剂，其显示出作为药物的有利性质。
本文所提供的化合物(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺具有以下结构：
(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺是使用其他公认的命名系统来命名或标识的。例如，该化合物可以用通用名称、系统名称或非系统名称来命名或标识。化学领域中公认的命名系统包括但不限于，化学文摘服务(CAS)和理论化学和应用化学国际联会(IUPAC)。在本文中，化合物1使用由ChemDraw Professional 15.0提供的IUPAC名称来命名。
(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺在本文中简称为(S)-TPMA。在一些实施例中，(S)-TPMA可以制备为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括：盐酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐和扁桃酸盐。其他合适的可药用盐的清单可参看由Lippincott Williams和Wilkins出版的Remington:The Science and Practice ofPharmacy(第21版，宾夕法尼亚州费城，2006年)。
在一些实施例中，本文提供的是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐、(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐、(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐、(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐、(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐、(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐和(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐。
本申请的发明人发现，(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐无水化合物(下文称作(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，在本文中也简称为(S)-TPMA HCl)
在生理条件下具有理想的溶解度，化学性质稳定，并且是一种物理上非常适合制剂的晶体状固体。
本申请的发明人还发现，(S)-TPMA HCl以两种多晶型物的形式存在，即多晶型物A和多晶型物B。另外，发现晶型A是热力学稳定的，基本上不会转变成其他多晶型物或无定形形式。发现晶型B的形成在动力学上优于晶型A。但是，发现晶型B的热力学稳定性不如晶型A。当晶型B保持为浆料状并稍微加热时，晶型B转变为晶型A。
(S)-TPMA和(S)-TPMA HCl的晶型，以及其他盐、水合物和溶剂化物(包括本申请的那些盐、水合物和溶剂化物)的晶型，可以使用多种常规分析技术进行表征和区分，包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)图谱、核磁共振(NMR)光谱、拉曼光谱、红外(IR)吸收光谱、动态蒸气吸附(DVS)、差示扫描量热法(DSC)和熔点。化学纯度可以使用多种常规分析技术来表征，包括但不限于高效液相色谱(HPLC)和气相色谱(GC)。手性纯度(也称为对映体纯度)可以使用多种常规分析技术来表征，包括但不限于高效液相色谱(HPLC)。
在各实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型通过X射线粉末衍射(XRPD)来表征。XRPD是通过测量物质的X射线衍射来表征物质的粉末样品的技术。XRPD试验的结果是衍射图谱。每个晶体状固体都会产生一个独特的衍射图谱，该衍射图谱包含作为散射角2θ(2-theta)的函数的尖锐峰。衍射图谱中峰的位置(对应于晶格间距)和相对强度均表示特定的物相和物质。这为与其他物质进行比较提供了“指纹”。与包括一系列尖锐峰的晶体图谱相比，无定形物(液体、玻璃等)在衍射图谱中产生较宽的背景信号。
应理解，所使用的设备、湿度、温度、粉末晶体的取向以及获得XRPD图谱所涉及的其他参数都可能会导致衍射图谱中的线条的外观、强度和位置发生某些变化。与本文所提供的图(例如，图2A)“基本一致”的XRPD图谱在本领域技术人员看来，可以代表与该图所提供的XRPD图谱的化合物具有相同晶型的化合物。也就是说，XRPD图谱可能与该图的XRPD图谱相同，或者更有可能的是某些不同。该XRPD图谱不需要显示本文所提供的衍射图谱的每一条线，和/或由于获取数据所涉及的条件不同，可能导致线条的外观、强度或位移发生轻微变化。本领域技术人员能够通过比较它们的XRPD图谱，确定晶体状化合物的样品是否与本文所公开的晶型相同或不同。
例如，本领域技术人员可以使用HPLC来确定(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(TPMA HCl)样品的的对映体身份，例如，如果该样品被鉴定为(S)-TPMA HCl，则本领域技术人员可以用图2A和/或图2B覆盖该样品的XRPD图谱，并利用本领域的专业知识和技术，很容易地确定该样品的XRPD图谱是否基本上与图2A所示的(S)-TPMA HCl的晶型A或图2B所示的(S)-TPMA HCl的晶型B的XRPD图谱一致，或与两者都不一致。例如，如果HPLC识别该样品为(S)-TPMA HCl，并且该样品的XRPD图谱与图2A基本一致，则可以很容易且准确地确定该样品为(S)-TPMA HCl的晶型A。
在各实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型通过拉曼光谱和太赫兹(THz)拉曼光谱来表征。峰的位置和相对强度表示化合物的振动模式和其他低频模式，并且可以为与其他化合物进行比较提供“指纹”。太赫兹拉曼光谱通过将范围扩展到斯托克斯(Stoke)和反斯托克斯信号的太赫兹频率区域，提供更多的“指纹”信息，而太赫兹拉曼光谱通常提供比拉曼光谱更多的结构信息，例如区分多晶型物。
在各实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型由熔点来表征。熔点是通过诸如毛细管的常规方法来确定的，并且可以显示发生完全熔融的范围，或者在单个数值的情况下，熔点为温度±1℃。
在各实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型通过差示扫描量热法(DSC)来表征。DSC是一种热分析技术，通过测量升高样品和参比物的温度所需的热量差，作为温度的函数。在整个试验过程中，样品和参比物均保持在基本相同的温度下。DSC试验的结果是热流与温度的关系曲线，称作DSC热谱图。
在各实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型的吸湿性通过动态蒸气吸附(DVS)来表征。DVS是一种重量分析技术，通过改变样品周围的蒸气浓度(例如相对湿度)并测量质量变化来测量样品吸收了多少溶剂。在本申请中，DVS用于产生水分吸附等温线，其表示在恒定温度下吸附的蒸汽的平衡量作为稳态相对蒸汽压的函数。
如本文所使用的，术语“基本上不吸湿的”是指通过动态蒸汽吸附(DVS)测量，在25℃、相对湿度为0至90％的条件下进行扫描时，化合物的吸湿等温线的最大质量变化小于1％。
在各个方面和实施例中，本申请涉及(S)-TPMA HCl的新晶型：晶型A和晶型B。已发现晶型A与晶型B是不同的多晶型物，具有明显不同的结构和XRPD图谱，以及不同的太赫兹拉曼光谱。
图1A和1B示出了(S)-TPMA HCl的晶型A的SEM图，而图1C和1D示出了(S)-TPMA HCl的晶型B的SEM图。观察到晶型A形成块状晶体，并且通过XRPD确定其具有单斜晶系，而晶型B形成中空的针状晶体，并且通过XRPD确定其具有正交晶系。通过常规合成或盐转化分离出来的(S)-TPMA盐酸盐通常以晶型A和晶型B的混合物出现。
已确定晶型B的热力学稳定性不如晶型A，并且可以通过固态转化转变为晶型A。可以通过X射线衍射来监测多晶型物B的针状向多晶型物A的块状的固态转化，意外地发现其可见形态保持针状，而晶格变为晶型A的晶格。
图2A的XRPD图谱是通过带有Mythen1K检测器的Stoe Stadi P(G.52.SYS.S072)在透射模式下使用Cu Kα辐射获得的；测量模式为透射模式；灯管功率为40kV和40mA；检测器为弯曲的Ge单色仪；步长为0.02°20，步进时间为12s，扫描范围为1.5-50.5°20。将检测器模式设置为：使用1°20的检测器步长进行步进扫描，样品制备是将10至20mg的样品置于两个醋酸箔之间，并夹在Stoe透射样品架中。在测量过程中旋转样品。
图2B和2C的XRPD图谱通过Bruker 08Advance，在反射模式下使用Cu Kα辐射获得；灯管功率为40kV/40mA；检测器为LynxEye，20步的步长为0.02°，每步使用37s，扫描范围为2.5°-50°20。在厚度为1.0mm的硅单晶样品架上制备样品，并用Kapton箔覆盖。在测量过程中旋转样品。
表1总结了晶体数据和晶体学数据收集参数的更多细节，表2A列出了图2A的XRPD的峰，表2B列出了图2B的XRPD的峰，表2C列出了图2C的XRPD的峰。
表1(S)-TPMA盐酸盐的晶型A和晶型B，单晶数据和数据采集参数
在一些实施例中，本文所提供的晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过单斜空间群P21来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约/>c为约/>α为约90°，β为约92°，以及γ为约90°。
在一些实施例中，本文所提供的晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过正交空间群P212121来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约/>c为约/>α为约90°，β为约90°，以及γ为约90°。
表2A(S)-TPMA盐酸盐晶型A的XRPD(图2A)的峰列表
2θ 相对高度
9.55 22.61
11.63 3.1
12.35 11.47
12.65 8.6
14.89 20.7
15.27 9.77
15.67 5.44
17.91 24.67
18.38 12.71
19.00 28.32
19.16 25.92
19.49 4.49
20.19 27.17
20.48 33.87
20.72 15.32
24.84 19.16
25.11 100
25.57 76.5
26.11 3.05
26.56 2.56
26.86 6.74
27.07 16.04
27.24 4.78
27.52 2.28
28.60 2.32
28.91 5.9
29.22 2.58
29.98 2.52
30.55 3.87
30.81 6.64
31.63 23.29
32.00 2.86
32.84 4.04
33.05 5.83
34.37 1.81
34.98 2.25
35.41 2.97
36.61 1.82
37.02 3.83
37.59 1.99
38.46 1.71
39.47 4.25
表2B(S)-TPMA盐酸盐晶型A的XRPD(图2B)的峰列表
2θ 相对高度
9.59 27.73
11.70 3.44
12.35 17.88
12.69 11.1
13.12 3.52
14.93 22.25
15.31 11.24
15.71 4.04
17.28 7.28
17.95 18.38
18.41 14.03
19.16 91.74
19.53 9.85
20.23 31.95
20.51 42.51
20.76 27.67
21.60 3.41
22.25 3.33
22.77 3.87
24.82 77.41
25.14 100
25.59 82
26.13 7.25
26.58 6.46
27.10 19.49
27.55 6.3
28.87 27.5
29.24 5.41
29.99 8.48
30.55 8.74
30.83 12.69
31.63 24.78
32.02 5.46
33.03 12.75
34.31 5.42
34.93 9.12
35.45 5.72
35.99 4.93
36.68 6.56
37.58 8.48
38.49 4.42
39.47 6.41
表2C(S)-TPMA盐酸盐晶型B的XRPD(图2C)的峰列表
2θ 相对高度
8.54 9.1
8.89 0.3
11.76 0.8
12.12 21.6
12.45 0.2
15.46 1.8
17.12 100
17.48 1.7
17.82 2.6
18.32 0.5
19.18 14.2
21.56 0.5
23.16 9.5
24.80 0.9
25.80 6.6
26.20 0.2
27.26 2.1
27.62 0.6
29.06 1.2
31.50 15.4
31.81 0.4
32.42 0.5
33.87 0.6
34.68 1
35.00 1.9
35.76 1.6
36.94 0.9
37.24 0.4
39.28 0.1
40.00 0.7
40.20 1.1
43.08 5.8
43.74 2
44.60 0.6
拉曼和太赫兹拉曼光谱
使用Kaiser Raman RXN-Hybrid-785系统进行拉曼和太赫兹拉曼光谱分析，该系统的激光波长为785nm，拉曼光谱的光谱范围为+100cm-1至+1875cm-1，太赫兹拉曼光谱的光谱范围为-200cm-1至+200cm-1；光谱分辨率为4cm-1。图4A、4B和4C的拉曼光谱使用常规的浸没式拉曼探针收集，以及图4D和4E的太赫兹拉曼光谱使用Probe收集。
参看图4A和4C，使用(S)-TPMA HCl的晶型A的粉末，并在暗室中进行光谱拍摄。参看图4B和4C，通过将晶型A溶解在异丙醇中并然后旋转蒸发掉溶剂，新鲜生成(S)-TPMA HCl的晶型B，然后使用晶型B的粉末，并在暗室中进行光谱拍摄。表3A中列出了图4A的光谱的各个峰，以及表3B列出了图4B的光谱的各个峰。
参看图4D，将(S)-TPMA HCl的晶型A在室温下悬浮在异丙醇中，并使用Probe在悬浮液中进行光谱拍摄。参看图4E，相反，通过向HCl溶液中倾倒添加游离碱(S)-TPMA生成(S)-TPMA HCl的晶型B，并且立即使用/>Probe在悬浮液中进行光谱拍摄。
拉曼光谱和太赫兹拉曼光谱都是通过使用以下方法获得的：(a)宇宙线过滤和(b)基线校正与平滑处理，以在必要时获得可解释的数据；对于在相同条件下使用所收集的IPA填充良好的太赫兹拉曼光谱进行背景减除。
表3A(S)-TPMA盐酸盐晶型A的拉曼光谱(图4A)的峰列表
拉曼位移，cm-1 相对峰高
378.9 31.53
417.6 100.00
430.2 36.77
448.8 35.97
576.9 44.40
620.7 31.18
750.0 66.84
1001.1 48.84
1030.8 35.65
1080.9 48.59
1439.1 37.41
1602.3 41.81
表3B(S)-TPMA盐酸盐晶型B的拉曼光谱(图4B)的峰列表
拉曼位移，cm-1 相对峰高
378.9 33.95
417.6 100.00
429.6 39.79
448.8 38.43
577.2 48.47
620.4 33.63
750.3 68.58
1001.1 49.14
1030.8 37.64
1080.6 50.10
1445.1 44.63
参看图4D和4E，上述两种多晶型物的太赫兹拉曼光谱明显不同。例如，在各实施例中，晶型B在1162cm-1处的拉曼峰的太赫兹拉曼光谱和晶型A在1089cm-1处的拉曼峰的太赫兹拉曼光谱可用于区分这些多晶型物。
(S)-TPMA HCl的晶型A和晶型B表现出不同的性质和不同的“指纹”。表4汇总了本文对这些多晶型物的各种测量方法。
表4
晶型A 晶型B
SEM图像 图1A、图1B 图1C、图1D
XRPD图谱 图2A、图2B 图2C
DSC热谱图 图3A 图3B-3C
拉曼光谱 图4A 图4B
太赫兹拉曼光谱 图4D 图4E
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征，并且其DSC热谱图在214±2℃处具有峰。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征，其差示扫描量热法热谱图基本上与图3A一致。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征，其拉曼光谱基本上与图4A一致，和/或其太赫兹拉曼光谱基本上与图4D一致。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征，并且其DSC热谱图在215±2℃处具有峰。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征，并且其差示扫描量热法热谱图基本上与图3B或图3C一致。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征，并且其拉曼光谱基本上与图4B一致，和/或其太赫兹拉曼光谱基本上与图4E一致。
在各实施例中，本申请提供了一种基本上不吸湿的(S)-TPMA HCl的晶型。在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型A，通过动态蒸气吸附(DVS)在25℃、0至90％的相对湿度下扫描获得的水分吸附等温线中，其最大质量变化小于约1％，小于约0.5％，小于约0.3％，小于约0.2％，或者小于约0.1％。
图5和表5示出了(S)-TPMA HCl的晶型A的DVS水分吸附等温线。该水分吸附等温线是使用VTI SGA-100动态蒸气吸附分析仪产生的。根据在5分钟内或最多180分钟内达到0.0000wt％变化的平衡标准，将样品在25℃的条件下进行干燥和预分析。等温线平衡标准是在每个相对湿度(RH)阶段，在5分钟或180分钟内的变化小于0.01wt％。将温度固定在25℃，并使相对湿度的步进(5％至95％至5％)以5％为增量。初始样品量为41至47mg。
图5示出了两个不同批次的(S)-TPMA HCl的晶型A的DVS水分吸附等温线，表5列出了图5所绘制的数据。可以看出，(S)-TPMA HCl的晶型A基本不吸湿，在相对湿度(RH)为95％时最大质量变化仅为0.2％，而RH为90％及以下时质量变化小于0.1％。
表5(S)-TPMA HCl晶型A的DVS水分吸附等温线(图5)
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征；在各实施例中，通过在20.2±0.2°和20.8±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来进一步表征；在各实施例中，通过在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°处具有两个或更多个主峰的XRPD图谱来进一步表征。在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过基本上与图2B一致的XRPD图谱来表征。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型A，通过具有以下特征来表征：在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱，熔点为214±2℃，手性纯度大于约99％，化学纯度大于约99％，残留溶剂含量小于约8000ppm，并且基本上不吸湿。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过以下特征来表征：在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱，以及下述的一个或多个特征：
(a)粉末X射线衍射图还在2θ值为20.2±0.2°和20.8±0.2°处具有多个峰；
(b)粉末X射线衍射图还在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°处中的两处或更多处具有主峰；
(c)熔点为214±2℃；
(d)差示扫描量热法热谱图在214±2℃处具有峰；
(e)差示扫描量热法热谱图基本上与图3A一致；
(f)拉曼光谱基本上与图4A一致，太赫兹拉曼光谱基本与图4D一致，或两者兼而有之；
(g)手性纯度大于约：(i)90％、(ii)95％、(iii)97％、(iv)99％、(v)99.5％、(vi)99.7％或(vii)99.9％；
(h)化学纯度大于约：(i)80％、(ii)90％、(iii)95％、(iv)97％、(v)99％、(vi)99.5％、(vii)99.7％或(viii)99.9％；
(i)残留溶剂的含量小于约：(i)8000ppm、(ii)6000ppm、(iii)4000ppm、(iv)2000ppm、(v)1000ppm、(vi)800ppm或500ppm；
(j)通过动态蒸气吸附(DVS)测量，在25℃且相对湿度为0至95％的条件下进行扫描时，水分吸附等温线的最大质量变化小于约(i)2％、(ii)1％、(iii)0.5％、(iv)0.4％、(v)0.3％、(vi)0.2％或(vii)0.1％；和
(k)通过动态蒸气吸附(DVS)测量，在25℃且相对湿度为0至90％的条件下进行扫描时，水分吸附等温线的最大质量变化小于约(i)1％、(ii)0.5％、(iii)0.4％、(iv)0.3％、(v)0.2％或(vi)0.1％；并且优选小于约0.2％。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱来表征；并且在各实施例中，通过在2θ值为23.2±0.2°和31.5±0.2°具有多个峰的XRPD图谱来表征。在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过基本上与图2C一致的XRPD图谱来表征。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型B，通过以下特征来表征：在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱，熔点为215±2℃。
在各实施例中，本申请提供了一种(S)-TPMA HCl的晶型，通过以下特征来表征：在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处具有多个峰的XRPD图谱，以及下述的一个或多个特征：
(a)粉末X射线衍射图还在2θ值为23.2±0.2°和31.5±0.2°处具有多个峰；
(b)熔点为215±2℃；
(c)差示扫描量热法热谱图在215±2℃处具有峰；
(d)差示扫描量热法热谱图基本上与图3B或3C一致；
(e)拉曼光谱基本上与图4B一致，太赫兹拉曼光谱基本上与图4E一致，或两者兼而有之；
(f)手性纯度大于约：(i)90％、(ii)95％、(iii)97％、(iv)99％、(v)99.5％、(vi)99.7％或(vii)99.9％；
(g)化学纯度大于约：(i)80％、(ii)90％、(iii)95％、(iv)97％、(v)99％、(vi)99.5％、(vii)99.7％或(viii)99.9％；和
(h)残留溶剂的含量小于约：(i)8000ppm、(ii)6000ppm、(iii)4000ppm、(iv)
2000ppm、(v)1000ppm、(vi)800ppm或(vii)500ppm。
在一些实施例中，本文所提供的化合物选自：
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐，和
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐。
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐
本文所提供的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺基苯磺酸盐，也称为(S)-TPMA苯磺酸盐。在一些实施例中，(S)-TPMA苯磺酸盐是晶体状的。
在一些实施例中，(S)-TPMA苯磺酸盐的晶型通过在2θ值为6.1±0.2°、12.3±0.2°和16.7±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐通过在2θ值为6.1±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐通过在2θ值为12.3±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐通过在2θ值为16.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐还通过在2θ值为19.0±0.2°和24.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐还通过在2θ值为21.9±0.2°、22.4±0.2°和22.8±0.2°处中的两处或更多处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐通过基本上与图25一致的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐的差示扫描量热法热谱图在142±2℃处具有峰。在一些实施例中，晶体状(S)-TPMA苯磺酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图26一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA苯磺酸盐的晶型通过在2θ值为6.1±0.2°、12.3±0.2°和16.7±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图，以及基本上与图25一致的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA苯磺酸盐的晶型通过在2θ值为6.1±0.2°、12.3±0.2°和16.7±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，并且具有在142±2℃处具有峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施例中，(S)-TPMA苯磺酸盐的晶型通过在2θ值为6.1±0.2°、12.3±0.2°和16.7±0.2°处具有多个峰的其粉末X射线衍射图来表征，并且具有与图26基本上一致的差示扫描量热法热谱图。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐通过单斜晶系空间群P21来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA苯磺酸盐具有以下晶胞参数：a为约b为约/>c为约/>α为约90°，β为约103°，以及γ为约90°。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约90％的(S)-TPMA苯磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约95％的(S)-TPMA苯磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约97.5％的(S)-TPMA苯磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约99％的(S)-TPMA苯磺酸盐。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约90％的(S)-TPMA苯磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约95％的(S)-TPMA苯磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约97.5％的(S)-TPMA苯磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA苯磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约99％的(S)-TPMA苯磺酸盐。
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐
本文所提供的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐，也称为(S)-TPMA R-扁桃酸盐。在一些实施例中，(S)-TPMA R-扁桃酸盐是晶体状的。
在一些实施例中，(S)-TPMA R-扁桃酸盐的晶型通过在2θ值为9.4±0.2°、14.3±0.2°和16.3±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐通过在2θ值为9.4±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐通过在2θ值为14.3±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐通过在2θ值为16.3±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐还通过在2θ值为4.7±0.2°和19.6±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐还通过在2θ值为21.8±0.2°、23.7±0.2°和25.0±0.2°中的两处或更多处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐通过与图11基本上一致的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐的差示扫描量热法热谱图在129±2℃处具有峰。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA R-扁桃酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图12一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA R-扁桃酸盐的晶型通过在2θ值为9.4±0.2°、14.3±0.2°和16.3±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，且该粉末X射线衍射图与图11基本一致。在一些实施例中，(S)-TPMA R-扁桃酸盐的晶型通过在2θ值为9.4±0.2°、14.3±0.2°和16.3±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图在129±2℃处具有峰。在一些实施例中，(S)-TPMA R-扁桃酸盐的晶型通过在2θ值为9.4±0.2°、14.3±0.2°和16.3±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图基本上与图12一致。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的手性纯度大于约90％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的手性纯度大于约95％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的手性纯度大于约97.5％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的手性纯度大于约99％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的化学纯度大于约90％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的化学纯度大于约95％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的化学纯度大于约97.5％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA R-扁桃酸盐，其中该物质的化学纯度大于约99％的(S)-TPMA R-扁桃酸盐。
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐
本文所提供的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐，也称为(S)-TPMA L-酒石酸盐。在一些实施例中，(S)-TPMA L-酒石酸盐是晶体状的。
在一些实施例中，(S)-TPMA L-酒石酸盐的晶型通过在2θ值为6.3±0.2°、12.7±0.2°和19.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐通过在2θ值为6.3±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐通过在2θ值为12.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐通过在2θ值为19.1±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐还通过在2θ值为12.9±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°和17.4±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐还通过在2θ值为18.1±0.2°、22.9±0.2°、25.8±0.2°和26.3±0.2°中的两处或多处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐通过基本上与图14一致的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐的差示扫描量热法热谱图在152±2℃处具有峰。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA L-酒石酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图15一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA L-酒石酸盐的晶型通过在2θ值为6.3±0.2°、12.7±0.2°和19.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，且该粉末X射线衍射图基本上与图14一致。在一些实施例中，(S)-TPMA L-酒石酸盐的晶型通过在2θ值为6.3±0.2°、12.7±0.2°和19.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图在152±2℃处具有峰。在一些实施例中，(S)-TPMA L-酒石酸盐的晶型通过在2θ值为6.3±0.2°、12.7±0.2°和19.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图基本上与图15一致。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约90％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约95％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约97.5％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约99％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约90％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约95％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约97.5％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约99％的(S)-TPMA L-酒石酸盐。
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐
本文所提供的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐，也称为(S)-TPMA D-酒石酸盐。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐是晶体状的。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型称为晶型DA、晶型DB或晶型DC。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA通过在2θ值为7.0±0.2°、15.0±0.2°和17.6±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMAD-酒石酸盐的晶型DA通过在2θ值为7.0±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA通过在2θ值为15.0±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA通过在2θ值为17.6±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA还通过在2θ值为12.9±0.2°、19.5±0.2°和20.8±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA还通过在2θ值为21.8±0.2°、22.0±0.2°、26.0±0.2°和27.8±0.2°中的两处或多处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA通过与图17基本上一致的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA的差示扫描量热法热谱图在169±2℃处具有峰。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA的差示扫描量热法热谱图基本上与图20一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA通过在2θ值为7.0±0.2°、15.0±0.2°和17.6±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，且该粉末X射线衍射图与图17基本一致。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA通过在2θ值为7.0±0.2°、15.0±0.2°和17.6±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图在169±2℃处具有峰。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DA通过在2θ值为7.0±0.2°、15.0±0.2°和17.6±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图基本上与图20一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过在2θ值为11.6±0.2°、17.5±0.2°和20.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过在2θ值为11.6±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过在2θ值为17.5±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过在2θ值为20.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB还通过在2θ值为23.4±0.2°、29.2±0.2°和35.8±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB还通过在2θ值为26.9±0.2°、33.4±0.2°、35.3±0.2°和36.7±0.2°中的两处或多处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过与图18基本上一致的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB的差示扫描量热法热谱图在111±2℃处具有峰。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB的差示扫描量热法热谱图基本上与图21一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过在2θ值为11.6±0.2°、17.5±0.2°和20.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，且该粉末X射线衍射图与图18基本一致。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过在2θ值为11.6±0.2°、17.5±0.2°和20.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图在111±2℃处具有峰。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DB通过在2θ值为11.6±0.2°、17.5±0.2°和20.7±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图基本上与图21一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过在2θ值为10.8±0.2°、15.8±0.2°和17.5±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过在2θ值为10.8±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过在2θ值为15.8±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过在2θ值为17.5±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC还通过在2θ值为20.7±0.2°和23.6±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC还通过在2θ值为19.4±0.2°21.7±0.2°和26.8±0.2°中的两处或更多处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过基本上与图19一致的粉末X射线衍射图来表征。
]在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC的差示扫描量热法热谱图在185±2℃处具有峰。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC的差示扫描量热法热谱图基本上与图22一致。
在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过在2θ值为10.8±0.2°、15.8±0.2°和17.5±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，且该粉末X射线衍射图与图19基本一致。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过在2θ值为10.8±0.2°、15.8±0.2°和17.5±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图在185±2℃处包含峰。在一些实施例中，(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型DC通过在2θ值为10.8±0.2°、15.8±0.2°和17.5±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，并且其差示扫描量热法热谱图基本上与图22一致。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约90％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约95％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约97.5％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的手性纯度大于约99％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约90％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约95％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约97.5％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA D-酒石酸盐，其中该物质的化学纯度大于约99％的(S)-TPMA D-酒石酸盐。
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐
本文所提供的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺基甲磺酸盐，也称为(S)-TPMA甲磺酸盐。在一些实施例中，(S)-TPMA甲磺酸盐的晶型通过基本上与图24一致的DVS来表征。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约90％的(S)-TPMA甲磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约95％的(S)-TPMA甲磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约97.5％的(S)-TPMA甲磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的手性纯度大于约99％的(S)-TPMA甲磺酸盐。
]在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约90％的(S)-TPMA甲磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约95％的(S)-TPMA甲磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约97.5％的(S)-TPMA甲磺酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA甲磺酸盐，其中该物质的化学纯度大于约99％的(S)-TPMA甲磺酸盐。
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐
本文所提供的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐，也称为(S)-TPMA L-苹果酸盐。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的手性纯度大于约90％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的手性纯度大于约95％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的手性纯度大于约97.5％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的手性纯度大于约99％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。
在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的化学纯度大于约90％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的化学纯度大于约95％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的化学纯度大于约97.5％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。在一些实施例中，所述物质包含(S)-TPMA L-苹果酸盐，其中该物质的化学纯度大于约99％的(S)-TPMA L-苹果酸盐。
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺游离碱
本文所提供的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺游离碱，也称为(S)-TPMA或(S)-TPMA游离碱。在一些实施例中，(S)-TPMA游离碱是晶体状的。
在一些实施例中，(S)-TPMA游离碱的晶型通过在2θ值为13.6±0.2°、16.4±0.2°、20.0±0.2°和20.4±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA游离碱通过在2θ值为13.6±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA游离碱通过在2θ值为16.4±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA游离碱通过在2θ值为20.0±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA游离碱通过在2θ值为20.4±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA游离碱通过在2θ值为22.4±0.2°、23.2±0.2°和27.3±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA游离碱通过与图32基本上一致的粉末X射线衍射图来表征。
在一些实施例中，晶体状的(S)-TPMA游离碱通过在2θ值为13.6±0.2°、16.4±0.2°、20.0±0.2°和20.4±0.2°处具有峰的粉末X射线衍射图来表征，且该粉末X射线衍射图基本上与图32一致。
在各个方面，本文提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的制备方法。在各实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型A的制备方法以(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺开始，其他各实施例基本上以外消旋的(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺开始。
在各个方面，本文提供了具有不同粒径分布的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的制备方法。
实施例1A-1C提供并示例出了制备(S)-TPMA HCl的晶型A的方法的各实施例。实施例2提供并示例出了制备不同粒径分布的(S)-TPMA HCl的晶型A的方法的各实施例。
US 8,710,245公开了外消旋(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐
的合成方法。在’245专利中，该外消旋体通过柱色谱被拆分成单一的(R)和(S)对映体：
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的游离碱是黄色油状物，当暴露在空气中时会随着时间而降解。
在本申请方法的各实施例中，通过将在异丙醇中的约5％至10％的HCl溶液在温度为20℃至60℃(优选为约40℃)时，受控地添加至在异丙醇中的(S)-TPMA游离碱溶液中，多晶型物A和B之间的平衡会被打破，转变为基本上纯的多晶型物A。在各实施例中，优选地，上述受控地添加按照对数曲线进行，即首先缓慢地添加HCl溶液，并然后稳定地增加速度。在各实施例中，HCl的添加速度为，在约10分钟至约90分钟之间的第一时间段内添加10％的HCl溶液，在约10分钟至约90分钟之间的第二时间段内添加30％的HCl溶液，在约10分钟至约90分钟之间的第三时间段内添加剩余的HCl溶液。
在各实施例中，具有对数添加曲线(实施例包括但不限于Mullin-Nyvlt型添加曲线，例如，参看J.W.Mullin和J.Chem Eng Sci.1971；26:3,369–377)的酸溶液的缓慢添加(例如，较慢的过饱和速度)、较高的操作温度、较低的起始游离碱溶液浓度和较高的结晶混合物的水含量，有利于生成(S)-TPMA HCl晶型A的较大晶体；而较低的操作温度、较高的起始游离碱溶液浓度和较低的结晶混合物的水含量，则有利于生成(S)-TPMA HCl晶型A的较小晶体。应理解的是，这意味着，平均和/或中值粒径通常不是所需PSD的唯一决定因素，相反，PSD的宽度通常很重要。
本申请的发明人还发现将晶体状的(S)-TPMA盐酸盐，特别是(S)-TPMA盐酸盐的晶型A的粒径分布调节到所需范围内的方法，例如，将其PSD调节到有利于压制片剂和/或提供良好的溶解动力学的范围。在各实施例中，已经发现可以通过以下因素调节(S)-TPMA盐酸盐的粒径分布：(i)在(S)-TPMA HCl形成过程中HCl的添加速度(例如方案4中的步骤4b)；(ii)在加入HCl之前溶液中的(S)-TPMA游离碱的浓度(例如方案4中步骤4a和4b之间的化合物F的浓度)；(iii)在HCl添加过程中溶液的温度；(iv)结晶混合物的水含量；以及(v)反应过程。
参看图7A、7B、8A、8B、8C和9A，示出了在各种条件下获得的(S)-TPMA HCl的晶型A的各种PSD数据，实施例2有进一步讨论。图7A、7B、8A、8B和8C是使用Malvern Mastersizer2000分析仪通过激光衍射粒径测定技术获得的，图9A的PSD数据是使用Horiba LA-920仪器通过激光衍射粒径分析技术得到的结果，所有数据以体积％表示，体积％是粒径的函数。
已经发现，在各实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型A的PSD受到过饱和生成速率(例如，由方案4的步骤4b的HCl溶液的剂量曲线控制)、操作温度、水含量和反应过程(例如混合、超声处理等)的影响。例如，在各实施例中，已经发现在添加HCl以形成(S)-TPMA HCl晶型的过程中的超声处理(例如方案4中的步骤4b)可促进成核、显著减小(S)-TPMA HCl的晶型A的最终晶粒大小(例如，D50＝20至30μm)。
在各实施例中，在(S)-TPMA HCl的反应结晶中，过饱和生成速度可以直接通过HCl溶液的添加速度控制；较快的剂量添加(添加HCl)有助于形成较小的晶体，而较慢的剂量添加则有助于形成较大的晶体。但是，更快的添加会导致更宽的PSD分布。
在各实施例中，操作温度可用于影响成核和晶体生长以及溶解度的动力学行为。已经发现，较高的温度会增加PSD的平均晶粒大小和宽度。
在各实施例中，反应重结晶之前的起始(S)-(-)-TPMA游离碱浓度可用于影响成核和晶体生长的动力学行为。已经发现较高的起始(S)-(-)-TPMA游离碱浓度降低了中值粒径和PSD的宽度。
虽然在实施例1A及上述实验中的溶剂是异丙醇，但在各实施例的温度/溶解度情况下，可以使用包括4个碳或更少碳的烷基醇，包括但不限于正丙醇、异丙醇和正丁醇。
在各实施例中，将(S)-TPMA游离碱溶解在包含90％至100％异丙醇的溶剂体系中。
在各实施例中，溶剂体系是90％至99％的异丙醇，其余是水。在各实施例中，溶剂体系是93％至97％的异丙醇，其余是水。
在各实施例中，溶剂体系是＞99％的异丙醇。在各实施例中，至多约5％的水的存在会形成(S)-TPMA HCl多晶型物A，其在形态上比六方晶系更立方。在各实施例中，本申请提供了使(S)-TPMA HCl的晶型A具有更加立方形态的方法。在本申请的组合物、药剂和制剂的各实施例中，具有更加立方形态的(S)-TPMA HCl的晶型A是优选的，因为其比六方晶形态更易流动，并且在形成某些固体口服剂时(例如在某些压片操作中)具有优势。
在实施例1A中，按照6重量％制备在异丙醇中的氯化氢，但也可以使用其他浓度；例如，在各实施例中，其浓度可以为约4％至约10％。在各实施例中，在包含4个碳或更少碳的烷基醇的HCl中，可以基于在(S)-TPMA中的胺以1.0:1至1.2:1的化学计量比添加。
据观察，在包含4个碳或更少碳的烷基醇(例如，异丙醇)中的(S)-TPMA游离碱的浓度，可操作的范围很广。在各实施例中，(S)-TPMA游离碱溶液的浓度为约5.0％至25.0重量％，并且优选为约10％至约15％。在各实施例中，(S)-TPMA游离碱溶液的浓度为约10.0％、约11.0％、约13.0％或(在某些情况下)约15.0重量％。
结合本文的教导，技术人员将理解，由于在包含4个碳或更少碳的烷基醇(例如，异丙醇)中的(S)-TPMA盐酸盐的有限溶解度，(S)-TPMA游离碱的浓度很低的溶液很可能产生较低的收率。
在一些实施例中，(S)-TPMA HCl的晶型A的晶粒粒径分布可以通过反应物添加速度、局部过饱和和整体过饱和、质量传递和晶体表面积之间的平衡来控制。发现缓慢添加酸溶液(例如，根据类似Mullin-Nyvlt的添加曲线)、较高的操作温度、较低的起始游离碱溶液浓度、溶剂体系中水的存在以及晶种都有助于形成较大的(S)-TPMA HCl多晶型物A的晶体，过饱和时的超声处理有助于形成较小的(S)-TPMA HCl多晶型物A的晶体。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为约15μm至约30μm，D10大于约10μm，以及D90小于约40μm；并且优选地，D50在约20μm至约30μm之间。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为约15μm至约30μm(优选地，在约20μm至约30μm之间)，并且跨度小于约1.75，小于约1.5，小于约1或小于约0.8。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为约100μm至约135μm(优选地，D50在约100μm至约110μm之间)，D10大于约60μm，以及D90小于约165μm；并且优选地，D10大于约70μm，且D90小于约150μm。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为约100μm至约135μm(优选地，D50在约100μm至约110μm之间)，并且跨度小于约1.75，小于约1.5，小于约1或小于约0.8。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为约135μm至约180μm(优选地，D50在约160μm至约170μm之间)，D10大于约100μm，以及D90小于约250μm；并且优选地，D10大于约110μm，且D90小于约230μm。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为大约135μm至大约180μm(优选地，D50在大约160μm至大约170μm之间)，并且跨度小于约1.75，小于约1.5，小于约1或小于约0.8。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为约180μm至约230μm(优选地，D50在约190μm至约220μm之间)，D10大于约110μm，以及D90小于约350μm；并且优选地，D10大于约120μm，D90小于约340μm。
在一些实施例中，D10大于约50μm。在一些实施例中，D10大于约75μm。在一些实施例中，D10大于大约80μm。在一些实施例中，D10大于约90μm。在一些实施例中，D10大于约100μm。在一些实施例中，D10大于约110μm。在一些实施例中，D10大于约120μm。在一些实施例中，D10大于约130μm。在一些实施例中，D10大于约150μm。在一些实施例中，D90大于约200μm。在一些实施例中，D90大于约250μm。在一些实施例中，D90大于约300μm。在一些实施例中，D90大于约350μm。在一些实施例中，D90大于约400μm。在一些实施例中，中值(D50)在本文提供的任何实施例的范围内，例如，在约50μm至约400μm之间，在约100μm至约300μm之间，在约120μm至约300μm之间，等等。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl的晶型A的化合物，该晶型具有以下粒径分布(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)为约180μm至约230μm(优选地，D50在约190μm至约220μm之间)，并且跨度小于约1.75，小于约1.5，小于约1或小于约0.8。
在各实施例中，本申请的方法提供了(S)-TPMA HCl的晶型A，该晶型具有以下粒径分布(PSD)(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量时)：中值(D50)在约15μm至约30μm之间，D10大于约10μm，以及D90小于约40μm；优选地，D50在约20μm至约30μm之间，D10大于约10μm，以及D90小于约40μm；其中上述方法包括在(S)-TPMA的游离碱溶液过饱和以形成(S)-TPMA HCl的步骤中进行超声处理。
在各实施例中，本申请的方法提供了(S)-TPMA HCl的晶型A，该晶型具有以下粒径分布(PSD)(例如，如实施例2中所述，通过激光衍射测量)：中值(D50)在各实施例中，在大约100μm至大约230μm之间，大约100μm至大约135μm之间，大约135μm至大约180μm之间，或者在大约180μm至大约230μm之间；且跨度小于约1.75，小于约1.5，小于约1或小于约0.8；其中上述方法包括在(S)-TPMA的反应重结晶以形成(S)-TPMA HCl的过程中按照对数曲线添加HCl。在各实施例中，对数添加包括在第一时间段内添加约10％至约15％的HCl溶液，在第一时间段后的第二时间段内添加约30％至约40％的HCl溶液，在第二时间段之后的第三时间段内添加剩余的HCl溶液(约45％至约60％)。在各实施例中，第一、第二和第三时间段分别在约10分钟至约90分钟之间的范围内。在各实施例中，第一、第二和第三时间段在各自的±10％范围内基本上相等。
在各个方面，本文提供了制备(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的方法。在各实施例中，该方法包括：
(a)将(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺游离碱溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；
(b)在包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入过量的HCl；和
(c)分离晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇为正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。
在各实施例中，提供了制备(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的方法，所述方法包括：
(a)将外消旋-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与化学计量过量的(R)-扁桃酸在溶剂中混合；
(b)分离(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐；
(c)从(R)-扁桃酸盐中游离出(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺；
(d)将(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；
(e)在包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入HCl；和
(f)分离晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇为正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。
US 8,710,245公开了(S)-TPMA盐酸盐的合成方法。’245专利所报道的合成过程用于制备少量化合物。该过程需要色谱分离，通常不适合大规模生产。例如，正相或手性相色谱分离不适用于大规模生产。研发了拆分方法来代替手性色谱分离。该拆分方法稳定、实用、易于大规模并且通常用于各种规模的手性化合物的制备。在(S)-TPMA盐酸盐的大规模制备中，研发了R-扁桃酸介导的(S)-TPMA游离碱的拆分方法以代替N-Boc-TPMA的手性色谱分离。
’245专利中的方法可用于进行1g的规模范围。反应的过程包括使用碳酸钾中和产物(S)-TPMA三氟甲磺酸盐，并将所得的游离碱用甲醇化的HCl处理以制备(S)-TPMA HCl盐，加入抗溶剂MTBE后将(S)-TPMA HCl盐分离出来。本文所述的方法提供了高纯度的(S)-TPMA三氟甲磺酸盐。通常，获得了具有76-80％的收率和>99.2％纯度的(S)-TPMA三氟甲磺酸盐。由于不需要制备游离碱并将其进一步转化为(S)-TPMA HCl盐，因此本文所述的方法较短。2-甲基THF是用于该步骤的合适溶剂。MTBE用作结晶步骤的抗溶剂。2-甲基THF是一种绿色溶剂，比’245专利中的方法所使用的II类溶剂1,4-二氧六环更理想。
在一些实施例中，本文提供了一种制备(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的方法，所述该方法包括：
(a)使2-(噻吩-3-基)乙-1-醇与N-甲基氨基乙醛缩二甲醇(N-methylaminoacetaldehyde dimethylacetal)和三氟甲磺酸反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐；和
(b)使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐与碱反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺。
在一些实施例中，本文提供了一种制备(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的方法，所述方法包括：
(a)使2-(噻吩-3-基)乙-1-醇与N-甲基氨基乙醛缩二甲醇和三氟甲磺酸反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐；
(b)使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐与碱反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺；
(c)使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与(R)-扁桃酸反应，以生成(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐；和
(d)使(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐与碱反应，以生成(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺。
在一些实施例中，本文提供了制备(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的方法，所述方法包括使(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与酸反应。例如，使(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与HCl反应将生成相应的HCl盐。
在一些实施例中，本文提供了一种制备(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐的方法。在一些实施例中，该方法包括使2-(噻吩-3-基)乙-1-醇与N-甲基氨基乙醛缩二甲醇和三氟甲磺酸反应以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐。在一些实施例中，该反应可以在溶剂中进行。溶剂可以是乙醚，例如2-甲基四氢呋喃。在一些实施例中，2-(噻吩-3-基)乙-1-醇与N-甲基氨基乙醛缩二甲醇和三氟甲磺酸的反应在约50℃至100℃的温度下进行。在一些实施例中，所述温度为约75℃至85℃，例如80℃。在一些实施例中，所述方法包括使2-(噻吩-3-基)乙-1-醇与硫酸、N-甲基氨基乙醛缩二甲醇和三氟甲磺酸反应。
在一些实施例中，本文提供了一种制备(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的方法。在一些实施例中，所述方法包括使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐与碱反应以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺。在一些实施例中，所述碱是碱金属碱，例如KOH。在一些实施例中，所述反应在溶剂中进行。所述溶剂可以是醚，例如甲基叔丁基醚。
在一些实施例中，本文提供了一种制备(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐的方法。在一些实施例中，所述方法包括使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与(R)-扁桃酸反应以生成(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐。在一些实施例中，所述反应在极性非质子溶剂(例如乙腈和丙酮，或它们的混合物)中进行。
在一些实施例中，本文提供了一种制备(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的方法。在一些实施例中，所述方法包括使(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐与碱反应以生成(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺。在一些实施例中，所述碱是碱金属碱，例如KOH。在一些实施例中，所述反应在溶剂中进行。所述溶剂可以是醚或水，或它们的混合物。在一些实施例中，所述醚是甲基叔丁基醚。
实施例1A：(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的制备
方案1：(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐的制备
向在595ml(508g)的2-甲基四氢呋喃(2Me THF)中的69g的N-甲基氨基乙醛缩二甲醇的溶液中，加入77g的3-噻吩乙醇(化合物A)。搅拌5分钟后，加入99g(58.2ml)的三氟甲磺酸。需要注意的是，三氟甲磺酸是一种非常有害的物质。将反应加热以回流1小时(80±2℃)，然后在常压下蒸馏以除去副产物甲醇，并经4-8小时将反应体积减小至460ml的目标体积。通过对样品进行HPLC分析，当剩余的化合物1B小于或等于1.0％(化合物A、B和C的目标峰的HPLC峰面积％)时，判断反应完成。
如果化合物B的量大于或等于1％，则添加适量的2-甲基THF，并且继续蒸馏至目标体积。如果在反应完成之前(约4小时)达到目标体积，则将300ml的2-甲基THF加入反应中以继续蒸馏。反应完成后，将反应冷却至约40-50℃，并真空蒸馏浓缩至目标体积325ml。然后在约15分钟内加入218g(325ml)的甲苯，并将所形成的反应浆液在50±2℃下搅拌1小时，并然后在搅拌下经1小时45分钟线性冷却至20±2℃。过滤浆液，并将产物饼用2-甲基THF和甲苯的混合物(1:1体积/体积)洗涤。将湿滤饼在真空下于40±5℃干燥至恒重，以生成呈灰白色固体的外消旋TPMA三氟甲磺酸盐(化合物C)，收率为约79％。
方案2：(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲烷胺(R)扁桃酸盐的制备
在各实施例中，使用二对甲苯酰基-D-酒石酸(D-DTTA)作为拆分剂以产生(S)-TPMA-D-DTTA盐，并且本申请的发明人发现使用D-DTTA提供了基于动力学的拆分。然而，本实施例的方案2使用了(R)-扁桃酸，并且本申请的发明人发现，使用(R)-扁桃酸的非对映体结晶是基于热力学的分离。
向在1668ml的甲基叔丁基醚(MTBE)中的555.3g的TPMA三氟甲磺酸盐(化合物1C)的悬浮液中加入1076g的1.77N的KOH水溶液。搅拌10分钟后，检查pH，如果小于13，则加入一小部分1.77N的KOH直至pH等于或大于13。使水层和有机层沉降并分离，然后分别收集。保留MTBE(上层)有机相层作进一步处理。将水相层(底层)用MTBE(第一次用835ml，第二次用150ml)萃取两次，每次收集有机(MBTE)层。合并MTBE层(有机层)，并使用20％的NaCl水溶液(492.9g)洗涤，搅拌，并使各相沉降10分钟。除去水层，并在常压下蒸馏剩余的MTBE有机层，以将反应体积减少至1.9L的目标水平。完成后，将处理流冷却至约45℃，并在真空蒸馏下浓缩至890ml的目标体积，同时将温度保持在35-45℃。发现真空蒸馏后的水含量为约0.37重量％。然后使用204ml的MTBE洗剂过滤以除去不溶性物质，并将处理流(滤液)转移至干净的反应器中。加入2512mL的乙腈，并通过在35-45℃下真空蒸馏至目标体积800ml进行溶剂切换，使用150ml的乙腈洗涤反应器并加入到处理流中。然后如果需要，向TPMA游离碱(化合物D)的乙腈溶液中加入乙腈，以获得约33重量％的化合物D。
将在1828ml的丙酮中的250.3g的(R)-扁桃酸的溶液加热到48±2℃。丙酮溶剂可以用乙腈代替。然后以保持反应温度低于51℃的速率加入在乙腈(在乙腈中的302.1g的化合物D的917.7g溶液)中的TPMA游离碱溶液。在48±2℃下搅拌约10分钟后，将处理流冷却至45±2℃，并装入1.5g的(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐晶种。将处理流在45±2℃下搅拌约30分钟，并经90分钟线性冷却至21±2℃。在45±2℃下保持约30分钟后，经45分钟将处理流线性冷却至10±2℃。然后将反应浆液在10±2℃下搅拌60分钟，过滤并使用丙酮/CH3CN混合物(2.3:1重量/重量)洗涤产物饼。将湿滤饼在真空下于40±2℃干燥至恒重，以生成白色晶体状固体的粗制(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐(化合物E)，收率为约41％。
方案3：(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲烷胺(R)扁桃酸盐的重结晶
方案3提出了一种重结晶(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)扁桃酸盐((S)-TPMA(R)-扁桃酸盐)的方法。应理解，可以使用各种其他重结晶溶剂。本实施例的方案3使用了丙酮，并且本申请的发明人发现丙酮可以同时提供足够高的收率和有效去除关键杂质。在各实施例中，丙酮的用量是根据回流温度下(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐在丙酮中的溶解度来选择的，优选地，使用溶解粗制(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐所需的最小丙酮量。在各实施例中，溶剂是乙腈而不是丙酮，其中(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐在约52±2℃下溶解。在各实施例中，方案3为晶种诱导的结晶，并经90分钟从47±2℃线性冷却至21±2℃，然后在21±2℃下保持30分钟，经45分钟线性冷却至10±2℃，优选地，在10±2℃下保持至少1小时。
将来自方案2的在4205ml丙酮中的粗制的(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐(化合物E)(200.1g)的浆液加热至约56℃(丙酮的沸点)，并搅拌直至得到澄清溶液。经约20分钟将溶液冷却至47±2℃后，加入(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐晶种。将处理流在47±2℃下搅拌约30分钟，并经90分钟线性冷却至21±2℃。在21±2℃下保持约30分钟后，将浆液经45分钟线性冷却至10±2℃，然后在10±2℃搅拌1小时，过滤，并使用丙酮洗涤产物饼(两次，每次401ml)。将湿滤饼在约40±2℃下真空干燥至恒重，以生成白色晶体状固体的(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐(纯化合物E)，收率为约77％。
方案4：(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐晶型A的形成
本实施例的方案4提供了(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐((S)-TPMA HCl)晶型A的反应结晶。本申请发明人发现，(S)-TPMA HCl在结晶过程中显示出两种不同的形态(多晶型物)，第一种为块状晶体(晶型A)，第二种为针状晶体(晶型B)。基于本文所述的单晶X射线衍射研究，晶型A具有单斜晶系，而晶型B具有正交晶系。本申请发明人发现晶型A在本实施例的反应条件下是稳定形式，并且发现了如何避免形成晶型B。在各实施例中，首先将(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐转化为游离碱，并加入HCl，形成浆液。
向来自方案3的在305ml MTBE中的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐(化合物E)的悬浮液(100g)中，加入172.5ml 10％的KOH水溶液。在20±2℃下搅拌10分钟后，分离出水层和有机层。保存有机MTBE层(上层)以进行进一步处理。如果水层的pH值小于13，则添加一小部分10％的KOH溶液，使pH值升至13。使用MTBE将水层(底部)再萃取两次(第一次使用208ml MTBE，第二次使用155ml MTBE)，每次保存有机层以进行进一步处理。合并保存的有机层，并将合并的有机层进行共沸蒸馏以除去水，并在常压下蒸馏至140ml的目标体积。然后过滤处理流，以除去不溶性物质(例如，由于除去水所沉淀的盐)，并将滤液转移至干净反应器中。加入775ml异丙醇(使总处理流的体积为约1030ml)，并通过在低于45℃下的真空蒸馏进行溶剂切换，以提供16-19％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的异丙醇溶液。
在各实施例中，选择异丙醇添加量，以将游离碱(化合物F))的重量％浓度调节至16-19％。将反应混合物冷却至20±2℃，净化过滤，使用78ml异丙醇洗涤过滤器，并将滤液转移至干净反应器中。然后在约20±2℃的温度下经45分钟将在异丙醇中的201.6g的6％HCl(w/w)的溶液添加到反应器中。应理解，在各实施例中，HCl的目标量相对于游离碱(化合物F)的摩尔当量过量约10％。按照如下顺序添加HCl，经15分钟添加前10％，经15分钟添加接下来的30％，然后经15分钟添加剩余的量。在5L大小的反应器中，使用160rpm至270rpm的叶轮式搅拌器进行搅拌，处理流体积为约740ml，产生适当大小的颗粒且未观察到有明显团聚的颗粒分布。经20分钟将所形成的浆液线性升温至40±2℃，并在40±2℃下保持约30分钟，然后经20分钟将其线性冷却至20±2℃。在20±22℃下搅拌约30分钟后，将浆液过滤，并使用异丙醇洗涤产物饼(第一次使用86ml，第二次使用92ml)。将湿滤饼在40±2℃下在真空干燥至恒重，以生成白色晶体状固体的(S)-(-)-TPMA盐酸盐(化合物G)，收率为约84％。
在方案4的步骤4b中，缓慢添加导致较低的过饱和生成速率，但有利于形成理想的块状(S)-(-)-TPMA HCl晶体(晶型A)，同时减少了不希望的针状晶体(晶型B)的生成。较高的温度也有利于形成如晶型A而不是晶型B的块状晶体。
图10示出了在实施例1A中获得的(S)-(-)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(化合物G)的1H NMR谱，具有以下特征：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)；δ(ppm):2.53(s,3H,-CH3)；2.5-2.8(m,2H,-CH2-)；3.15-3.37(2dd,2H,CH2-NH)；3.77和4.13(2ddd,2H,CH2-O)；5.19(dd,1H,O-CH-C＝)；6.95(d,J＝5Hz,1H,HC＝)；7.49(dd,J＝5Hz,1H,HC＝)；9.12(br,2H,NH2 +)。
实施例1B：(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐的替代制备
将2-(噻吩-3-基)乙醇(40g，0.31摩尔)置于装有机械搅拌器、N 2导入口和热电偶的1L反应器中。加入N-甲基氨基乙醛缩二甲醇(38.8g，0.28摩尔)和600mL的2-甲基四氢呋喃。将所得溶液冷却至约5℃。缓慢添加硫酸(111.3g，1.13摩尔)，同时保持反应温度低于20℃。将该反应加热至35℃并搅拌4小时。反应的HPLC检查表明约31％形成了产物(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(TPMA)。将反应冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将所得残余物用300mL甲基叔丁基醚(MTBE)稀释。将混合物冷却至约10℃并在保持反应温度低于30℃的同时加入500mL 25wt％的NaOH水溶液。将混合物搅拌20分钟，分离各层。将水层用MTBE萃取两次(150mL和100mL)。合并有机层并然后通过蒸馏除去溶剂，然后将浓缩的有机层冷却至0℃，并缓慢加入20g(0.13mol)三氟甲磺酸，同时保持反应温度低于10℃。将所得的浆液在0℃下搅拌30分钟。过滤浆液，并将湿滤饼用MTBE(2×20mL)洗涤，真空干燥，以生成白色固体TPMA-三氟甲磺酸盐(13.0g，收率为13.75％，纯度为97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.62(s,3H)2.64-2.76(m,2H)3.22(dd,J＝12.91,9.78Hz,1H)3.40(dd,J＝12.91,2.74Hz,1H)3.79(ddd,J＝11.54,8.80,4.30Hz,1H)4.00-4.20(m,1H)5.09(dd,J＝9.59,1.76Hz,1H)6.95(d,J＝5.09Hz,1H)7.50(d,J＝5.02Hz,1H)8.59(br s,2H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 25.53,33.02,52.19,62.73,70.23,124.62,127.54,131.01,134.87。
实施例1C：(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)扁桃酸盐的替代制备
向在3mL MTBE中的1.0g(3.0mmol)的TPMA-三氟甲磺酸盐的浆液中加入10％KOH(2mL水0.217g，3.8mmol)，并搅拌15分钟。分离有机层，并使用MTBE(2×3mL)萃取水层。使用20wt％的NaCl水溶液(1×2mL)洗涤合并的有机层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，得到无色油状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺游离碱(0.473g，86.2％)，将该游离碱溶解于2.4mL乙腈中，并添加至在2.4mL乙腈中0.392g(2.5mmol)的R-扁桃酸溶液中。将所得溶液加热至38℃，并使用15mg的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐(R)扁桃酸盐晶体接种，在38℃下搅拌30分钟，并冷却至室温(RT)，并然后降至10℃。将浆液在10℃下搅拌30分钟并过滤。使用冷的(10℃)乙腈(2×1mL)洗涤湿滤饼，干燥以得到作为白色固体的粗制的(S)-TPMA(R)-扁桃酸盐(0.292g，收率33.75％，纯度96％，R:S异构体的比例为9.3:91.7)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.49(s,3H),2.57-2.79(m,2H)3.00-3.17(m,2H)3.69(ddd,J＝11.64,8.90,4.50Hz,1H)4.08(ddd,J＝11.35,5.48,3.52Hz,1H)4.66(s,1H)4.89-5.07(m,1H)6.91(d,J＝4.70Hz,1H)7.13-7.32(m,3H)7.36-7.44(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 25.63,33.72,53.42,62.70,71.26,73.20,124.23,126.36,126.42,127.29,127.52,132.48,134.24,142.85,174.78.
实施例2：(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐晶型A的粒径分布控制
针对反应性重结晶的各个方面(例如，实施例1A中的方案4)进行了一系列试验，以研发方法并提供各种粒径分布的(S)-(-)-TPMA HCl晶型A。除了本实施例2中所述的修改之外，反应条件基本上与实施例1A中针对方案4所设定的反应条件相似。
该实施例2的PSD数据是利用分散在溶剂中的样品的激光衍射粒径获得的。图7A、7B、8A、8B和8C的数据是使用Malvern Mastersizer 2000分析仪获得的，图9A的数据是使用Horiba LA-920激光衍射粒径分析仪获得的。所有粒径和D(4,3)、D10、D50、D90等值均以微米(μm)为单位，并且所有分布都是作为粒径函数的体积％。
将(S)-TPMA HCl样品分散在(脱水山梨糖醇三油酸酯)和己烷的溶液中。在该实施例中，分散剂溶液是在1L己烷中的2g/>以制备在己烷溶液中的0.2％(w/v)/>在加入分散剂溶液之前，将所有样品通过#30目筛网轻轻过筛。
通过向1.5-3g过筛的(S)-TPMA HCl样品中添加在己烷分散剂溶液中的约5mL的0.2％来制备用于分析的悬浮液，并将溶液轻轻打旋直至全部的固体被润湿。然后加入在乙烷分散剂溶液中的35mL的0.2％/>并在进行测量之前，使用设置为500rpm的搅拌器将溶液混合至少1分钟，以制备悬浮液。试验确定向其中添加分散剂溶液的(S)-TPMA HCl样品的实际量，并调整以使所生成的2-3mL悬浮液使用仪器测得的激光遮蔽介于10％和20％之间。
在测量之前，将仪器对准并测量背景，将2-3mL的悬浮液转移至仪器的样品池中进行测量。
图7A、7B、8A、8B和8C的数据是使用Malvern Mastersizer 2000分析仪获得的，表6提供了该实施例中所使用的Malvern Mastersizer 2000分析仪仪器设置的更多细节。在Horiba LA-920激光衍射粒径分析仪上使用相应和相似的设置，以获取图9A的数据，特别是，在Horiba LA-920上使用在Isopar G中3％卵磷脂生成PSD数据。
表6 Malvern Mastersizer 2000分析仪仪器设置
参数 设置
搅拌器/泵速 1750rpm
超声波 0
样品折射率 1.5(红色和蓝色光)
样品吸收 0(红色和蓝色光)
分散剂名称 在己烷中的0.2％Span 85
分散剂折射率 1.38
型号 通用型–正常灵敏度
样品测量时间 30秒
样品测量快照 30000
背景测量时间 30秒
背景测量快照 30000
测量周期数 1
根据过饱和发生率进行调整
通过在异丙醇(IPA)中加入HCl形成超饱和(S)-(-)-TPMA HCl，并由此发生结晶，将含有(S)-(-)-TPMA游离碱的溶液(例如方案4中的化合物F的溶液)反应性重结晶为(S)-(-)-TPMA HCl盐的晶型。图6A和6B示出了在IPA中的各种6％的HCl的添加曲线，表7也对其进行了汇总。图6A和6B的添加曲线的测量结果分别在图7A和7B中示出。表8提供了图7A和7B中所呈现的PSD数据的各种PSD参数。
发现造成过度饱和的试剂的对数添加(HCl IPA溶液)有利于形成晶型A，并且较慢的添加速度会带来较大的中值粒径和较低的PSD跨度。
表7 HCL IPA溶液的剂量曲线
表8不同剂量曲线下的粒径分布参数
曲线 D(4,3)(μm) D10(μm) D50(μm) D90(μm)
添加曲线1 109.50 74.66 105.41 149.78
添加曲线2 170.79 114.16 164.31 236.27
添加曲线3 149.43 55.23 131.21 273.25
添加曲线4 185.80 79.73 167.51 323.92
添加曲线5 209.45 103.82 199.11 335.44
添加曲线6 222.06 129.01 209.38 334.41
根据温度进行调整
在25℃和40℃两种不同的温度下，通过在异丙醇(IPA)中加入HCl，将含有(S)-(-)-TPMA游离碱的溶液(例如，方案4中的化合物F的溶液)反应性重结晶为(S)-(-)-TPMAHCl盐的晶型。表9提供了在这两个温度下测得的PSD数据的各种PSD参数。
发现升高温度增加了(S)-(-)-TPMA HCl的晶型A的中值粒径和平均粒径，但是升高的温度也增大了PSD的跨度。
表9不同温度下的粒径分布参数
温度 D(4,3)(μm) D10(μm) D50(μm) D90(μm)
40℃ 180 86 164 302
25℃ 109 65 102 167
根据游离碱浓度进行调整
通过向三种不同起始浓度的(S)-(-)-TPMA游离碱(10.8％、13.0％和15.2％)中，加入在异丙醇(IPA)中的HCl，将含有(S)-(-)-TPMA游离碱的溶液(例如，方案4中的化合物F的溶液)反应性重结晶为(S)-(-)-TPMA HCl盐的晶型。表10提供了在图8A-8C中示出的所测量的PSD数据的各种PSD参数；其中图8A示出了15.2％(S)-(-)-TPMA游离碱浓度下的PSD数据，图8B示出了13.0％(S)-(-)-TPMA游离碱浓度下的PSD数据，图8C示出了10.8％(S)-(-)-TPMA游离碱浓度下的PSD数据。
发现提高起始(S)-(-)-TPMA游离碱浓度降低了中值粒径和PSD跨度，并且降低起始(S)-(-)-TPMA游离碱浓度增加了中值粒径和PSD跨度。
表10不同游离碱浓度下的粒径分布参数
游离碱浓度(重量％) D(4,3)(μm) D10(μm) D50(μm) D90(μm)
15.2％ 104 66 99 148
13.0％ 109 65 102 167
10.8％ 134 55 124 228
根据水含量进行调整
在具有不同水含量(2％-5.5％)(即预成核水含量)的(S)-(-)-TPMA游离碱溶液中，通过加入在异丙醇(IPA)中的HCl，将含有(S)-(-)-TPMA游离碱的溶液(例如，方案4中的化合物F的溶液)反应性重结晶为(S)-(-)-TPMA HCl盐的晶型。表11提供了基于所指示的水含量测得的PSD数据的各种PSD参数。
发现增加水含量通常会导致中值粒径增加，但会减小PSD跨度。
表11不同水含量下的粒径分布参数
水含量(成核前) D(4,3)(μm) D10(μm) D50(μm) D90(μm)
2％ 189.0 120.8 179.6 268.7
2.5％ 154.4 77.5 140.4 249.3
3％ 160.6 97.2 148.4 236.7
3.5％ 158.4 100.3 150.0 225.5
4％ 201.1 116.8 192.3 294.6
5％ 216.8 115.1 204.9 332.6
5％ 191.9 105.9 173.9 297.9
5.5％ 220.7 141.4 211.3 309.0
根据反应方法进行调整
反应重结晶可通过两种不同的方法进行，(i)方法1：使用活塞流反应器(PFR)，在成核过程中(例如，在方案4的步骤4b中)向反应混合物施加超声波；(ii)方法2：多阶段混合悬浮液和混合产物去除(MSMPR)的方法。
在方法1和方法2中的反应性重结晶中所用的化学方法，例如化学药品、浓度和化学计量，基本上类似于实施例1A的化学方法，其中方法1和方法2从实施例1A的方案4中不同浓度的(S)-(-)-TPMA游离碱溶液(化合物F)开始。
方法1中的反应性重结晶根据如下步骤进行。使用蠕动泵将(S)-(-)-TPMA游离碱溶液和HCl/IPA溶液作为单独的进料流通过T型管混合器在受控温度(例如40℃)和停留时间下泵入管式结晶器中，以执行方案4的步骤4b。在三通处接触后，当处理流流过管道时，发生结晶。将氮气(N2)注入系统集成到两个进料流中，以实现周期性引入气体。输出溶液，经过T型管混合器后，根据理想的停留时间，通过预定长度的管状线圈(1/8”PFA管)。对于约2.5分钟的停留时间，使用3.5m的线圈长度，对于约5分钟的停留时间，使用7m的线圈长度。使用水浴实现线圈的温度控制，在水浴中，将T型管(每个输入流管的大约10厘米)和线圈浸没，并在过程流中通过水浴的超声处理实现超声。
方法2中的反应性重结晶根据如下步骤进行。多阶段MSMPR方法采用三个阶段，其中处理流连续将原料泵入第一反应容器(第一阶段结晶器)，将产物从第一反应容器中连续泵入第二反应容器(第二阶段结晶器)，将从第二反应容器中抽出的产物连续泵入第三反应容器(第三阶段结晶器)，并连续将从第三反应容器中抽出的产物泵入产物接收容器中。在该过程中，操作容量和反应条件保持稳定，并搅拌每个反应容器。
将起始的(S)-(-)-TPMA游离碱异丙醇溶液和13％的HCl异丙醇溶液以设定的流速泵入第一阶段，以控制停留时间和每个阶段将(S)-(-)-TPMA游离碱加入HCl的速度。将来自第一阶段结晶器的悬浮液转移到第二阶段结晶器中，并将37％的HCl异丙醇溶液泵送到第二阶段结晶器中。将来自第二阶段结晶器的悬浮液转移到第三阶段结晶器中，并将HCl异丙醇溶液的剩余量(50％)泵送到第三阶段结晶器中。用蠕动泵进行泵送。表12汇总了每个阶段的各种流和其他条件。
表12 MSMPR阶段条件和参数
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表13提供了图9A中示出的所测量的PSD数据的各种PSD参数；图9B和9C示出了分别通过方法2和方法1获得的(S)-(-)-TPMA HCl的晶型A的SEM图。
发现过饱和步骤中的超声处理提供了具有小的中值粒径和可接受的PSD跨度的PSD。另外，发现过饱和步骤中的超声处理有利于(S)-(-)-TPMA HCl的块状晶型(晶型A)的初级成核，并有助于避免形成针状晶型(晶型B)。
表13不同反应方法下的粒径分布参数
在各实施例中，本申请的晶型具有几种有利的物理性质。例如，在各实施例中，(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐多晶型物的晶型A基本上是不吸湿的，通过动态蒸气吸附(DVS)测量(参见，例如，图5)，在25℃且相对湿度为0至90％的条件下进行扫描时，水分吸附等温线的最大质量变化小于约0.2％，优选地，小于约0.1％。
应理解，本申请的各实施例提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐多晶型物的晶型A，其具有高手性纯度和高化学纯度。
在各实施例中，本申请提供了基本上光学纯的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐多晶型物的晶型A。例如，在各实施例中，本申请提供了(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型，其含有大于约90％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐和小于约10％的(R)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，大于约95％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]的二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐和小于约5％的(R)-(4,5-二氢-7H-硫代[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，大于约97％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐和小于约3％的(R)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲烷胺盐酸盐，大于约99％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐和小于约1％的(R)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，大于约99.5％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐和小于约0.5％的(R)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，大于约99.7％的(S)-((4,5-二氢-7H-硫代[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐和小于约0.3％的(R)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，或者大于约99.9％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐和小于约0.1％的(R)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
在各实施例中，本申请提供了基本上化学纯的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物的晶型A。例如，在各实施例中，本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物的晶型A，其具有大于约80％的化学纯度，大于约90％的化学纯度，大于约95％的化学纯度，大于约97％的化学纯度，大于约99％的化学纯度，大于约99.5％的化学纯度，大于约99.7％的化学纯度，或大于约99.9％的化学纯度。在各实施例中，本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型物的晶型A，其具有小于约8000ppm的残留溶剂，小于约6000ppm的残留溶剂，小于约4000ppm的残留溶剂，小于约2000ppm的残留溶剂，小于约1000ppm的残留溶剂，小于约800ppm的残留溶剂，或者小于约500ppm的残留溶剂。
在各个方面，本申请提供了包含(S)-TPMA HCl和/或其晶型，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒介物的制剂和组合物。
在各实施例中，根据已知和既定的惯例，将组合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。因此，在各实施例中，组合物被配制成，例如，液体、粉末、酏剂、可注射溶液或悬浮液。口服制剂是优选的，并且可以，例如，以片剂、囊片或胶囊剂的形式提供，其中药理活性成分与惰性固体稀释剂混合。片剂还可以包含制粒剂和崩解剂，并且可以是包衣的或未包衣的。可以提供局部用制剂，例如局部用的溶液剂、洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、泡沫剂、贴剂、粉剂、固体剂、海绵剂、胶带、蒸气剂、糊剂或酊剂。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒介物的组合物，其中(S)-TPMA的量基于游离碱在约10mg至约120mg之间。在一些实施例中，(S)-TPMA的量基于游离碱为约30mg至约100mg。在一些实施例中，(S)-TPMA的量基于游离碱为约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg或约100mg。在一些实施例中，(S)-TPMA的量基于游离碱为约30mg。在一些实施例中，(S)-TPMA的量基于游离碱为约50mg。在一些实施例中，(S)-TPMA的量基于游离碱为约75mg。在一些实施例中，(S)-TPMA的量基于游离碱为约100mg。
在各实施例中，本申请包括包含(S)-TPMA HCl和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒介物的组合物，其中(S)-TPMA HCl的量为约30mg至约120mg，并且在各实施例中，优选为约30mg至约90mg。
在各实施例中，本文提供了包含(S)-TPMA HCl和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒介物的组合物，其中，(S)-TPMA HCl的量基于游离碱为约10mg至约120mg。在一些实施例中，(S)-TPMA HCl的量基于游离碱为约30mg至约100mg。在一些实施例中，(S)-TPMA HCl的量基于游离碱为约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg或约100mg。在一些实施例中，(S)-TPMA HCl的量基于游离碱为约30mg。在一些实施例中，(S)-TPMA HCl的量基于游离碱为约50mg。在一些实施例中，(S)-TPMA HCl的量基于游离碱为约75mg。在一些实施例中，(S)-TPMA HCl的量基于游离碱为约100mg。
在各实施例中，包含(S)-TPMA HCl的组合物被配制为固体口服剂型。应理解的是，包含(S)-TPMA HCl的组合物的总量不需要以单一剂量单位形式提供，例如以单一的片剂或胶囊等剂量形式提供。在各实施例中，优选以剂量单位形式提供组合物，例如，使得两个剂量单位形式的给药产生所需量的(S)-TPMA HCl。
含有活性成分((S)-TPMA HCl及其晶型)的药物组合物可以是适合于预期给药方法的任何形式。例如，片剂、锭剂、糖锭、水或油的混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软的胶囊、糖浆或酏剂等都是适合口服的形式。用于口服的组合物可包含一种或多种赋形剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。
在各实施例中，本申请的组合物被配制成用于口服给予受试者；在各种优选的实施例中，组合物以固体口服剂型提供。在各实施例中，固体口服剂型包含片剂。
在各实施例中，本文提供了包含活性成分与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如微晶纤维素、甘露醇、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；崩解剂，例如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧基乙酸淀粉钠；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或可以通过已知技术包衣。
片剂的制备几乎普遍需要在制剂中存在赋形剂，以促进处理，提高物理外观，改善稳定性并在给药后帮助将药物输送到血液中。这些所谓的惰性成分以及所采用的制备方法通常会影响药物的吸收或生物利用度。因此，必须谨慎选择和评估添加剂及制备方法，以确保不会削弱药物的递送目标和活性成分的治疗功效。药物的溶解度和其他物理化学特性会影响其固体剂型的生理利用度。重要的理化特性包括其粒径(无定形或晶体状)，溶剂化或非溶剂化以及其多晶型物的晶型。即使获得了临床有效的制剂，给定批次的剂量单位之间的差异以及批次之间的差异也可能导致药理学上不可接受的结果。
在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约2至约80％w/w的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各种实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约5至约75％w/w的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约40至约80％w/w的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各种实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约50至约80％w/w的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约60至约80％w/w的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在一些实施例中，上述量为约70％w/w。
在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75，或约80％w/w的量的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约10％w/w的量的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约20％w/w的量的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约40％w/w的量的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约50％w/w的量的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约60％w/w的量的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。在各种实施例中，基于游离碱，本文提供了包含约70％w/w的量的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐的制剂。
在各实施例中，本文提供了包含约2.4％w/w至约60％w/w的(S)-TPMA盐酸盐的片剂制剂，并且在各优选实施例中，(S)-TPMA盐酸盐的含量在约10％w/w至约40％w/w之间。
在各实施例中，本文提供了包含约2至约80％w/w的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约5至约75％w/的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约5至约50％w/w的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约5至约40％w/w的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各种实施例中，本文提供了包含约10至约40％w/w的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约10至约40％w/w的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。
在各实施例中，本文提供了包含约10％w/w的量的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约20％w/w的量的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约25％w/w的量的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约30％w/w的量的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。在各实施例中，本文提供了包含约35％w/w的量的(S)-TPMA HCl的制剂，基于游离碱。
在一些实施例中，上述制剂是片剂。在一些实施例中，上述制剂还包含填充剂。在一些实施例中，上述制剂还包含崩解剂。在一些实施例中，上述制剂还包含润滑剂。在一些实施例中，上述制剂还包含包衣。
在各实施例中，本文提供的片剂包含内核，该内核包含：(i)基于游离碱，约10至约40％w/w的(S)-TPMA或其药学上可接受的盐；(ii)填充剂；(iii)崩解剂；(iv)润滑剂；以及任选存在的(v)助流剂。在一些实施例中，片剂包含包衣，该包衣包含：(i)作为聚合物包衣系统的基质；以及任选存在的以下添加剂中的一种或多种：(ii)遮光剂和着色剂，(iii)抛光剂，以及(iv)其他着色剂，以提供各种片剂颜色，从而满足(例如)市场需求。
在一些实施例中，(S)-TPMA药学上可接受的盐是(S)-TPMA HCl。在一些实施例中，(S)-TPMA HCl是晶型A或晶型B。在一些实施例中，本文提供了包含约2-80％w/w的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺或其药学上可接受的盐的制剂，基于游离碱，其中，(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐是晶型A或晶型B。
在一些实施例中，填充剂是微晶纤维素、甘露醇，或它们的组合。在一些实施例中，崩解剂是羧基乙酸淀粉钠。在一些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施例中，助流剂是胶体二氧化硅。在一些实施例中，聚合物包衣系统是(羟丙基)甲基纤维素(HPMC)/羟丙基纤维素(HPC)。在一些实施例中，遮光剂和着色剂是二氧化钛。在一些实施例中，抛光剂是巴西棕榈蜡。
在各实施例中，本申请的片剂包含：(a)内核，其包含：(i)约2.4％w/w至约60％w/w的(S)-TPMA盐酸盐，并且在各优选实施例中，(S)-TPMA盐酸盐的含量为约10％w/w至约40％w/w；(ii)作为填充剂的微晶纤维素和甘露醇；(iii)作为崩解剂的羧基乙酸淀粉钠；(iv)作为润滑剂的硬脂酸镁；(v)作为助流剂的胶体二氧化硅(如果需要)；(b)包衣，其包含：(i)作为聚合物包衣系统的(羟丙基)甲基纤维素(HPMC)/羟丙基纤维素(HPC)基质；以及任选存在的以下添加剂中的一种或多种：(ii)作为遮光剂和着色剂的二氧化钛；(iii)作为抛光剂的巴西棕榈蜡，以及(iv)其他着色剂，以提供各种片剂颜色，从而满足(例如)市场需求。在各优选实施例中，每种成分的浓度基于在加速和长期条件下储存后的粉末流动性、可压片性和片剂稳定性来选择。
在一些制剂中，观察到片剂中有微裂纹。这可通过改变压缩方法，例如改变晶粒内的压缩位置来解决的。可以通过从制剂中除去胶体二氧化硅(Cabosil)并增加微晶纤维素(MCC)：甘露醇的比例来降低脱模力。在一些实施例中，该制剂不包含胶体二氧化硅，并且MCC：甘露醇的比例为约5:1。研究表明，在40℃/75％RH条件下，当将API和欧巴代03F110000(绿色)、欧巴代03F180011(白色)、欧巴代II 85F18422(白色)、共聚维酮、交聚维酮和硬脂富马酸钠的二元混合物(1:1)储存在封闭的玻璃小瓶中6或9个月是稳定的。基于二元赋形剂相容性数据，这些赋形剂可潜在地用于片剂制剂。API与胶体二氧化硅的二元混合物(1:1)即使在40℃/75％RH的条件下仅放置2周也是不稳定的。
在一些实施例中，所述制剂不包含胶体二氧化硅(例如，(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、甘露醇、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁)。在一些实施例中，所述制剂不包含甘露醇(例如，(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、羧基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁)。在一些实施例中，所述制剂不包含甘露醇和胶体二氧化硅(例如，(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁)。
在一些实施例中，(S)-TPMA盐酸盐是晶型A或晶型B。在一些实施例中，(S)-TPMA盐酸盐是晶型A。在一些实施例中，(S)-TPMA盐酸盐是晶型B。
在各个方面，本文提供了包含(S)-TPMA的固体口服剂型的制备方法。在各实施例中，本文提供了通过例如直接压片或干法制粒来形成片剂的方法。
实施例3：片剂制剂和制备
使用干法制备(S)-TPMA盐酸盐片剂。直接压片用于25mg片剂，压片后的干法制粒用于50mg、75mg和100mg的剂量强度。在一些实施例中，在与赋形剂混合之前要将API研磨。表14汇总了25mg强度片剂的组成，表15A、表15B、表15C和表15D汇总了50mg、75mg和100mg强度片剂的组成；包括将核心药片涂敷于核心的包衣。应理解，尽管这些表列出了黄色作为包衣片剂的颜色，但是可以根据，例如，市场需要改变片剂颜色，而聚合物包衣系统保持不变。对于基于游离碱(例如化合物(S)-TPMA盐酸盐中的(S)-TPMA)量的25mg剂量强度，将微晶纤维素、甘露醇和羧基乙酸淀粉钠分别通过#30目筛网过筛并装入低剪切混合器。将混合物混合最多500转。在一些实施例中，将混合物最多混合300转。通过#60目筛网筛分硬脂酸镁，将其装入混合器中，并将混合物再混合75转。然后将混合物压制成目标片剂重量为300mg的片剂。然后用欧巴代20A120006黄色、欧巴代20A18407白色或欧巴代20A110008绿色(羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素)包衣片剂，并在干燥后将巴西棕榈蜡涂在片剂上。
对于大于25mg的剂量强度(基于游离碱的量)，通过#30目筛网分别筛分颗粒内混合物所包含的(S)-TPMA盐酸盐、微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠，并装入低剪切混合器。将混合物混合最多500转。在一些实施例中，将混合物混合最多300转。在一些实施例中，将混合物混合最多250转。通过#60目筛网筛分硬脂酸镁，将其装入混合器，并且将混合物再混合75转。然后将颗粒内混合物通过干法制粒制成薄片，并研磨成颗粒。
干法制粒后，根据目标片剂的强度，使用不同量的颗粒并将其与颗粒外赋形剂混合，然后压片。最终的混合物包括(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、甘露醇、羧基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅(仅适用于75mg和100mg)和硬脂酸镁。在一些实施例中，最终的混合物不包括胶体二氧化硅(例如，(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、甘露醇、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁)。在一些实施例中，最终的混合物不包括甘露醇(例如，(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、羧基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁)。在一些实例中，最终的混合物不包括甘露醇和胶体二氧化硅(例如，(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁)。利用含或不含胶体二氧化硅的最终混合物，或者含或不含甘露醇的最终混合物，可以制备基于游离碱的25mg、50mg、75mg和100mg强度的(S)-TPMA盐酸盐。使用#30目筛网将微晶纤维素、甘露醇、羧基乙酸淀粉钠和胶体二氧化硅分别过筛或与微晶纤维素(仅用于胶体二氧化硅)一起过筛，然后和(S)-TPMA盐酸盐颗粒一起装入低剪切混合器中用于混合。将混合物混合250转。将颗粒外的硬脂酸镁通过#60目筛网过筛，并装入混合器。将混合物混合75转，并然后压制成目标片剂重量为300mg的片剂。然后使用欧巴代20A120006黄色、欧巴代20A18407白色或欧巴代20A110008绿色(羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素)包衣片剂，并在干燥后将巴西棕榈蜡涂在片剂上。
对于大于25mg的剂量强度(基于游离碱的量)，通过#30目筛网分别筛分颗粒内混合物所包含的(S)-TPMA盐酸盐、微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠，并装入低剪切混合器。在一些实施例中，在制粒之前研磨(S)-TPMA盐酸盐。将混合物混合300转。通过#60目筛网筛分硬脂酸镁，将其装入混合器，并将混合物再混合75转。然后将颗粒内混合物通过干法制粒制成带状物，并研磨成颗粒。干法制粒后，将颗粒和颗粒外赋形剂混合，然后压片。最终的混合物包括(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。50mg和75mg的剂量强度还含有甘露醇作为颗粒外赋形剂。通过#30目筛网筛分微晶纤维素、甘露醇、羧基乙酸淀粉钠，并与(S)-TPMA盐酸盐颗粒一起装入低剪切混合器中进行混合。将混合物混合300转。将颗粒外的硬脂酸镁通过#60目筛网过筛，然后装入混合器。然后将混合物混合75转，并压制成目标片剂重量为300mg的片剂。然后用欧巴代20A120006黄色、欧巴代20A18407白色或欧巴代20A110008绿色(羟丙基甲基纤维素/羟丙基纤维素)包衣片剂，并在干燥后将巴西棕榈蜡涂在片剂上。
对于25mg、50mg、75mg和100mg的所有四个剂量强度，可以使用普通混合物，分别制成75mg、150mg、225mg和300mg重量的片剂。例如，分别通过#30目筛网过筛颗粒内混合物所包含的(S)-TPMA盐酸盐、微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠，并装入低剪切混合器中。将混合物混合300转。通过#60目筛网筛分硬脂酸镁，将其装入混合器中，并将混合物再混合75转。然后将颗粒内混合物通过干法制粒制成带状物，并研磨成颗粒。干法制粒后，将颗粒与颗粒外赋形剂混合，然后压片。最终的混合物包含(S)-TPMA盐酸盐颗粒、微晶纤维素、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。通过#30目筛网筛分微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠，并与(S)-TPMA盐酸盐颗粒一起装入低剪切混合器中进行混合。将混合物混合300转。将颗粒外的硬脂酸镁通过#60目筛网过筛，然后装入混合器。然后将混合物混合75转。可以将混合物压制成75mg、150mg、225mg和300mg的片剂，分别得到25mg、50mg、75mg和100mg的片剂强度。换言之，(S)-TPMA盐酸盐的不同强度可以根据具有相同成分的单一混合物来制备，只需取相应量的混合物并将其压缩成片剂。请参见，例如，表15C和表15D。
表14(S)-TPMA盐酸盐片剂的示例组合物，剂量强度为25mg
表15A(S)-TPMA盐酸盐片剂的示例组合物，剂量强度为50、75和100mg
/>
注：如表15A所示，使用胶体二氧化硅(cabosil)来制备强度为50mg的类似批次。同样，如表15A所示，75mg和100mg强度的批次也不含胶体二氧化硅。
表15B(S)-TPMA盐酸盐片剂的其他示例组合物，剂量强度为50mg、75mg和100mg
/>
表15C普通混合物制剂
表15D采用普通混合物压片制成的片剂制剂组合物
/>
聚合物包衣系统的实际量是表15D中的估计值。制备和包衣重量较轻的片剂时，实际数量可能会发生变化。类似地，抛光剂的实际量也是估计值。制备重量较轻的片剂并进行包衣和打蜡/抛光时，实际数量可能会发生变化。
使用Rigaku MiniFlex II台式X射线衍射仪的Cu辐射对实施例4-8和12进行XRPD分析。管电压和电流强度分别设置为30kV和15mA。散射狭缝固定在1.25°，以及接收狭缝固定在0.3mm。通过NaI闪烁探测器检测衍射辐射。在2θ角的3～45°的范围内，以1.0°/min、0.02～0.05°的步长连续扫描θ-2θ。使用Jade 8.5.4收集和分析数据。将每个样品放在低背景、圆形、0.1mm凹痕样品架中，进行分析。
使用TA Instruments Q100差示扫描量热仪进行实施例4-8的DSC分析。每个样品都在带有卷边盖子的铝盘中进行分析。将每个样品在50mL/min的氮气吹扫下，以10℃/min的加热速率从25℃的起始温度加热到200-300℃的最终温度。样品量为1.6mg至8.0mg。
使用EM Scientific Aquastar C3000滴定仪通过库仑滴定法对实施例4-8进行水含量分析，以确定水含量。样品量为18mg至134mg。
使用VTI SGA-100对称蒸气吸附分析仪生成实施例4-8的DVS水分吸附等温线。分析包括在25℃下进行预分析干燥，其平衡标准为5分钟或最多180分钟变化0.0000wt％。在每个RH步骤中，平衡标准是在5分钟或180分钟内变化小于0.01wt％。温度固定在25℃，且相对湿度步进(25％至95％至25％)以5％为增量。在连续分析中对每个样品重复分析(样品不从分析仪中取出)。样品量为14mg至73mg。
实施例4：(S)-TPMA R-扁桃酸盐
使用XRPD、DSC、库仑滴定和DVS分析(S)-TPMA R-扁桃酸盐的晶型。图11示出了XRPD，而表4提供了峰列表。
表4(S)-TPMA R-扁桃酸盐XRPD(图12)的峰列表
/>
]如图12所示的DSC显示的起始温度为127℃，吸热峰位于129℃。通过库仑滴定确定的水含量为0.03％。TGA在图13中示出。
实施例5：(S)-TPMA L-酒石酸盐
使用XRPD、DSC、库仑滴定和DVS分析(S)-TPMA L-酒石酸盐的晶型。图14示出了XRPD，表5提供了峰列表。
表5(S)-TPMA L-酒石酸盐XRPD(图14)的峰列表
/>
如图15所示的DSC显示起始温度为149℃，吸热峰位于152℃。通过库仑滴定确定的水含量为0.07％。DVS在图16中示出。
实施例6：(S)-TPMA D-酒石酸盐
使用XRPD、DSC、库仑滴定和DVS分析(S)-TPMA D-酒石酸盐的晶型。观察到三种晶型：晶型DA、晶型DB和晶型DC。图17示出了晶型DA的XRPD；表6A提供了峰列表。图18示出了晶型DB的XRPD。表6B提供了峰列表。图19示出了晶型DC的XRPD；表6C提供了峰列表。晶型DA、DB和DC的XRPD图谱可能不代表唯一的纯多晶型物的晶型，可以是多种晶型的混合物。
表6A(S)-TPMA D-酒石酸盐XRPD(图17)的峰列表
/>
表6B(S)-TPMA D-酒石酸盐XRPD(图18)的峰列表
2θ(度) 相对高度(％)
6.9 1.3
11.6 10.7
12.8 1.1
14.0 0.3
14.9 2.4
16.3 1.2
16.7 1.6
17.5 8.8
18.8 2.5
19.4 3.0
20.1 4.7
20.7 44.3
21.5 2.8
21.6 4.3
21.9 2.0
22.5 1.6
22.8 0.8
23.4 13.9
23.8 1.7
24.1 1.1
25.0 5.6
25.9 6.2
27.1 1.0
27.8 2.0
28.6 0.8
29.2 20.4
29.7 5.3
32.0 5.2
33.4 10.8
34.3 0.4
35.3 27.8
35.8 100.0
36.1 1.6
36.7 9.5
37.4 8.3
37.9 1.3
38.4 0.6
38.8 3.2
39.4 0.6
41.1 0.6
42.6 0.9
43.9 5.4
表6C(S)-TPMA D-酒石酸盐XRPD(图19)的峰列表
/>
]如图20所示的晶型DA的DSC显示起始温度为168℃，吸热峰位于170℃。如图21所示的晶型DB的DSC显示起始温度为107℃，吸热峰位于111℃。如图22所示的晶型DC的DSC显示起始温度为158℃，吸热峰位于160℃；起始温度为183℃，吸热峰位于185℃。
通过库仑滴定确定晶型DA的水含量为0.12％，晶型DB为0.09％，晶型DC为0.06％。晶型DA的DVS在图23中示出。
实施例7：(S)-TPMA甲磺酸盐和(S)-TPMA L-苹果酸盐
在多晶型物研究中观察甲磺酸盐，并使用DVS进行分析。图24示出了DVS。
在多晶型物研究中观察L-苹果酸盐，并使用DVS进行了分析。图25示出了DVS。
实施例8：(S)-TPMA苯磺酸盐
使用XRPD、DSC、库仑滴定和DVS分析(S)-TPMA苯磺酸盐的晶型。观察晶型BA。图25示出了XRPD，以及表8提供了晶型BA的峰列表。
表8(S)-TPMA苯磺酸盐晶型BA的XRPD(图25)的峰列表
/>
如图26所示的DSC显示起始温度为141℃，吸热峰位于142℃。通过库仑滴定确定的水含量为0.03％。DVS在图27中示出。
实施例9：固体稳定性的研究
将(S)-TPMA HCl和(S)-TPMA苯磺酸盐的固体样品(各约25mg)置于带螺旋盖的4mL透明玻璃硼硅酸盐小瓶中。样品在40℃/75％RH条件下储存，并在储存27天后通过AR&D进行分析。
结果显示，无论在HCL盐或苯磺酸盐中，母体峰面积或杂质峰面积百分比没有变化。请参阅表9中的结果。
表9 HCl和苯磺酸盐的固体稳定性结果
在40℃/75％RH条件下，盐酸和苯磺酸盐的固体在27天后是稳定的。杂质1为：
实施例10：水性体系中的溶解性研究
根据USP27[参考文献3]来制备模拟胃液(pH 1.2、～0.1N HCl、0.03M NaCl)、模拟肠液(pH 6.7、0.05M KH2PO4、～0.02N NaOH)和乙酸盐缓冲液(pH 4.6、0.02M乙酸钠、0.03M乙酸)的缓冲溶液。没有将酶添加到模拟的胃液或肠液中。称取约200mg所选择的盐加入透明的玻璃HPLC小瓶中。将一毫升去离子水加入每个小瓶中。在每种情况下，获得澄清溶液并测量最终溶液的pH。结果(表11a)记录为“大于”溶液浓度。
对(S)-TPMA HCl盐进行额外的溶解性试验。称量约250mg的(S)-TPMA HCl盐加入透明的玻璃HPLC小瓶中。将大约900μL的每种测试溶剂加入每个小瓶中。在每种情况下，产生澄清的黄色溶液并测量最终溶液的pH。
结果(表10a)记录为“大于”溶液浓度。参看表10a和表10b中的溶解度结果。
表10a(S)-TPMA盐在去离子水中的表观溶解度值
a＝以游离碱表示的溶解度。
表10b(S)-TPMA HCl在水性缓冲液体系中的表观溶解度值
a＝以游离碱表示的溶解度。
没有将酶添加到模拟的胃液或肠液中。
所选择的盐在生理pH和诸如SGF(pH 1.2)、SIF(pH 6.8)和乙酸盐缓冲液(pH 4.5)的条件下具有较好的溶解度(即≥1mgA/mL)。所有受试的盐(HCl、L-酒石酸盐、苯磺酸盐和R-扁桃酸盐)都可在去离子水中自由溶解。HCl盐可在pH 1.3至7.7的水性缓冲液中自由溶解。
实施例11：(S)-TPMA苯磺酸盐的多晶型物研究
对(S)-TPMA苯磺酸盐进行多晶型物研究。研究中使用的起始物料被指定为晶型BA，其表征讨论如下。
(S)-TPMA被认为是对光敏感的，在整个试验过程中尽可能地减少其暴露于光中。在本研究中使用以下缩写：ACN-乙腈、B/E-双折射/消光、CC-速冷、DCM-二氯甲烷、DSC-差示扫描量热法、EtOAc-乙酸乙酯、EtOH-乙醇、FE-快速蒸发、H2O-水、IPA-异丙醇、IS-样品不足、MEK-甲乙酮、MeOH-甲醇、mg-毫克、mL-毫升、PO-择优取向、Rotovap-旋转蒸发、RT-室温/环境温度、S/AS-溶剂/反溶剂、SC-慢冷、SE-缓慢蒸发、Tg-玻璃化温度、THF-四氢呋喃、UM-未定义形态、v/v-体积比体积、vac-真空、VD-蒸气扩散、VT-可变温度和XRPD-X射线粉末衍射。
近似溶解度测定：将等分的测试溶剂加入称量的(S)-TPMA苯磺酸盐样品中，每次添加均进行超声处理。通过目测确定溶解度。如果样品在加入第一等分时溶解，则溶解度记录为“大于或等于”。如果样品不溶解，则溶解度记录为“小于”。实际溶解度可能比所记录的要高，这是由于溶解速度慢和加入了超大份的等分测试溶剂所致。
快速蒸发：制备(S)-TPMA苯磺酸盐的溶液并过滤。将样品在环境条件下保持敞开以进行蒸发。
缓慢蒸发：制备(S)-TPMA苯磺酸盐的溶液并过滤。将装有样品的小瓶使用有针孔的箔覆盖。将覆盖的样品置于环境条件下蒸发。
浆液：制备含有过量固体的(S)-TPMA苯磺酸盐溶液，并在给定温度下搅拌给定时间。
慢冷：在高温油浴中制备(S)-TPMA苯磺酸盐的饱和溶液。用热的过滤器将样品过滤到热的小瓶中，然后返回油浴。关闭加热，并使样品缓慢冷却至环境温度。当在环境温度下未观察到沉淀时，将样品置于冰箱中。放入冰箱后，将样品移至冷冻箱。
速冷：在高温油浴中制备(S)-TPMA苯磺酸盐的饱和溶液。用热的过滤器将样品过滤到热的小瓶中，然后放入干冰/丙酮浴中。如果未发生沉淀，则将样品放入冷冻箱。
溶剂/反溶剂的快速沉淀：制备(S)-TPMA苯磺酸盐的溶液，过滤，并与反溶剂合并。如果未观察到沉淀，则将样品置于冷冻箱中。如果在冷冻箱中未实现沉淀，则将样品部分蒸发或干燥。
研磨试验：将(S)-TPMA苯磺酸盐的样品置于带有玛瑙球的玛瑙罐中。在溶剂滴加研磨实验中，添加少量(10μL)的溶剂。将样品加盖，加封口膜并在MM200型Retsch混磨机中于30赫兹条件下研磨20分钟。
蒸气扩散：制备(S)-TPMA苯磺酸盐的溶液并过滤到小瓶中。将小瓶不加盖地放入包含反溶剂的较大的小瓶中。将较大的小瓶盖好，使样品保持平衡。
旋转蒸发：制备(S)-TPMA苯磺酸盐的溶液并过滤。将样品置于环境温度下旋转蒸发并蒸发至干。
冻干：制备(S)-TPMA苯磺酸盐的水溶液，过滤，并使用干冰/丙酮浴冷冻。将样品置于FTS-Systems Flexi-Dry冻干机上。
加热试验：将(S)-TPMA苯磺酸盐的样品置于小瓶中，加盖，并在给定温度下置于油浴中。
仪器技术
XRPD：大部分XRPD图谱是通过PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪，使用Optix长细聚焦源产生的Cu射线的入射束收集的。使用椭圆分级多层膜反射镜将Cu KαX射线通过样本并聚焦到探测器上。在分析之前，先分析硅试样(NIST SRM 640d)以验证Si 111峰的位置。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间，并进行透射几何分析。使用光束阻挡器、短的防散射延长区和防散射刀口以最小化空气产生的背景。入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距试样240mm对扫描位置敏感的探测器(X’Celerator)和DataCollector软件v.2.2b收集衍射图谱。每个图谱的数据采集参数显示在该报告的“数据”部分的图像上方，包括反射镜前的发散狭缝(DS)和入射光束防散射狭缝(SS)。
一个XRPD图谱是通过PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪，使用长细聚焦源和镍滤光片产生的Cu Kα辐射的入射束收集的。衍射仪使用对称的Bragg-Brentano进行配置。在分析之前，先分析硅试样(NIST SRM 640d)以验证Si 111峰的位置。将样品的试样制备成以硅零背景衬底为中心的薄的圆形层。防散射狭缝(SS)用于最小化空气所产生的背景。入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距样品240mm对扫描位置敏感的探测器(X’Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图谱。该图谱的数据采集参数显示在该报告的“数据”部分的图像上方，包括发散狭缝(DS)和入射光束(SS)。
VT-XRPD(非cGMP)：通过PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪，使用长细聚焦源和镍滤光片产生的Cu Kα辐射的入射束收集VT-XRPD图谱。衍射仪使用对称的Bragg-Brentano几何形状进行配置。使用Data Collector软件2.2b版收集并分析数据。在分析之前，先对硅试样(NIST SRM 640d)进行分析，以验证观察到的Si 111峰的位置是否与NIST认证的位置一致。将样品试样装在镀镍的铜孔中。防散射狭缝(SS)用于最小化空气散射产生的背景。入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距样品240mm对扫描位置敏感的检测器(X’Celerator)收集衍射图谱。每个图谱的数据采集参数显示在该报告的“数据”部分的图像上方，包括发散狭缝(DS)和入射光束(SS)。
使用Anton Paar TTK 450载物台收集随温度变化的原位XRPD图谱。用位于样品架正下方的电阻加热器加热样品，并通过位于样品架中的Platinum-100电阻传感器监控温度。加热器由与数据收集器接口的Anton Paar TCU 100供电和控制。
标准DSC：使用TA Instruments Q2000差示扫描量热仪进行标准DSC。使用NIST可追踪的铟金属进行温度校准。将样品放入带盖的铝制DSC盘中，将盖子压接到位，并准确记录重量(在“数据”部分的热谱图的注释中，此样品盘配置用“T0C”表示)。将配置为样品盘的称重铝盘放在样品池的基准侧。将样品以10℃/min的速度从–30℃加热到250℃(在热谱图中的方法字段中缩写为“-30-250-10”)。
循环Hyper-DSC：使用Perkin Elmer金刚石功率补偿差示扫描量热仪进行循环Hyper-DSC。使用NIST可追踪的铟金属进行温度校准。将样品放入铝制DSC盘中，并精确记录重量。盘上盖有压接到位的盖子。将称重的压接到位的铝盘放置在样品池的基准侧。样品池在-50℃下平衡并在氦气吹扫下以100℃/min的速度加热到145℃，并保持5分钟。然后将样品以约500℃/min的速度冷却到-50℃。然后将样品以100℃/min的速度加热到50℃。然后再次以约500℃/min的速度冷却到-50℃。最后，将样品以100℃/min的速度加热到最终温度150℃。注意，该仪器未对500℃/min的冷却进行校准，这些冷却步骤被认为是“不受控制的”冷却。
热台显微镜：使用安装在配备有SPOT InsightTM彩色数码相机的Leica DM LP显微镜上的Linkam热台(FTIR 600)进行热台显微分析。使用USP熔点标准进行温度校准。将样品放在盖玻片上，并将第二个盖玻片放在样品上面。当平台被加热时，使用带有正交偏光器的20’0.40N.A.长工作距离物镜和一阶红色补偿器肉眼观察每个样品。使用SPOT软件(v.4.5.9)捕获图像。
光学显微镜：使用具有偏光器和2X或4X物镜的Wolfe立体显微镜进行光学显微镜观察。
指标化(非cGMP)：使用专有的SSCI软件对(S)-TPMA苯磺酸盐晶型BA的XRPD图谱进行指标化。
指标化和结构优化是在“SSCI非cGMP活动”下进行的计算研究。
结果
(S)-TPMA苯磺酸盐在不同溶剂中的近似溶解度表明它在甲醇和水中以及水性混合物中具有高溶解度。
表11a(S)-TPMA苯磺酸盐的近似溶解度
溶剂 近似溶解度a
丙酮 5mg/mL
9:1(v/v)丙酮：H2O ≥92mg/mL
ACN 26mg/mL
DCM 51mg/mL
EtOAc <2mg/mL b
EtOH 28mg/mL
IPA 8mg/mL
9:1(v/v)IPA:H2O ≥96mg/mL
MEK 1mg/mL
MeOH ≥116mg/mL
THF <1mg/mL b
9:1(v/v)THF:H2O ≥88mg/mL
甲苯 <1mg/mL b
H2O ≥108mg/mL
a：溶解度四舍五入至最接近的mg/mL。溶解是通过目测确定的，由于溶解速度慢或添加了超大份量的样品，实际溶解度可能会高于报告的溶解度。如果未观察到溶解，则将溶解度报告为“小于”。如果在添加第一等分试样时观察到溶解，则将溶解度报告为“大于或等于”。b：在室温下进行实验后，将样品置于～68℃的热板上。大多数固体在高温下溶解。高温观察结果被认为是非-cGMP，因为没有记录热板和温度计的识别信息。
在筛选过程中进行了60多次(S)-TPMA苯磺酸盐多晶型物的结晶实验。实验类型包括在不同速率、浆液下的蒸发和冷却、有无溶剂的研磨、反溶剂快速沉淀、旋转蒸发、蒸气扩散、冻干和加热实验。使用XRPD分析分离的固体。将XRPD图谱相互比较，并与起始物料进行比较。
总的来说，在进行的大多数实验中获得了与晶型BA一致的材料。所选择的晶型BA样品显示出择优取向的迹象，与观察到的片状形态一致。材料B是在单个实验中产生的，表现出严格的择优取向，材料B显示的XRPD图谱与晶型BA相似，但具有其他峰。对该材料所收集的DSC和重复的XRPD数据似乎与晶型BA一致，表明发生转化。尝试重现材料B，却生成了晶型BA。在多晶型物实验期间未产生X射线非晶形(S)-TPMA。
晶型BA
热台显微镜数据示于表11b中。根据合并的表征数据，(S)-TPMA晶型BA是晶体状、稳定、无水、不吸湿的材料，熔点在142至143℃。
表11b热台显微镜分析
(S)-TPMA晶型BA的XRPD图谱已成功指标化，表明该样品主要由单晶相组成。参看图28，允许的峰位置(在图中用红色长条标记)与观察到的峰之间的一致性表示晶胞测定的一致性。与指定的消光符号、晶胞参数和导出的数量一致的空间组在附图下方列出。为了确定暂定的指标化溶液，必须确定晶体的晶胞内的分子堆积方式。没有进行分子堆积的尝试。
(S)-TPMA晶型BA的DSC数据显示在142-143℃有单个吸热转变，这是由基于热台显微镜分析的熔体引起的。热台显微镜实验没有显示熔体分解的迹象，并且在冷却时观察到结晶。重新加热样品显示了与第一熔体处于相同温度的熔体，这与结晶成相同晶型的样品一致。VT-XRPD实验表明，冷却后，晶型BA的熔体结晶为晶型A。具体地，在室温下观察到晶型BA，在145℃(从室温的上升速率为35℃/min)时显示出表示熔融的晕圈，并且在-60至-90℃下显示出具有某种无序性的晶型BA。
材料B
材料B是从45℃的丙酮缓慢冷却实验中获得的。该材料的XRPD图谱显示出强烈的择优取向效果，并且几乎没有峰。尽管有些峰似乎与晶型BA一致，但观察到其他可能与晶型BA不相关的峰。(S)-TPMA游离碱或苯磺酸似乎均未出现观察到的其他峰。
使用DSC分析材料B样品。所得的热谱图与晶型BA的热谱图没有区别。随后，重复对样品进行XRPD分析，发现其转化为晶型BA。尝试了针对材料B的其他实验。在假设该材料可能是不稳定的溶剂化物的情况下，对选定的样品进行湿法分析。但是，该实验基于XRPD数据生成了晶型BA。可替代地，材料B可能代表主要是晶型A与低水平杂质的混合物。
无定形材料
无定形(S)-TPMA甲磺酸盐的玻璃化转变温度为约20℃，并且倾向于结晶成晶型A。
总之，进行了(S)-TPMA的多晶型物研究以估计固体形式的数量和类型。总体而言，在大多数筛选实验中都观察到一种晶型，称为晶型BA。表征数据表明，(S)-TPMA苯磺酸盐的晶型A是晶体状、稳定、无水、不吸湿的物质，熔融温度为142至143℃。一个实验生成晶型B，表明存在另一种可能的晶型。试图重现该物质，却生成了晶型BA。最终，无定形(S)-TPMA苯磺酸盐似乎不稳定，在约20℃时显示出玻璃化温度，并倾向于结晶形成晶型A。
实施例12：(S)-TPMA游离碱的晶型
使用XRPD、DSC、库仑滴定和DVS分析(S)-TPMA游离碱的晶型。图32示出了XRPD，以及表12a提供了晶型BA的峰列表。
表12a(S)-TPMA游离碱的XRPD(图32)的峰列表
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实施例13：反应结晶规模化中的PSD和团聚控制
已经对(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐HCl的晶型A的团聚和粒径分布(PSD)进行了研究并在扩大到工业规模生产中成功实施。
结果表明，混合控制和流动动力学影响团聚和PSD控制。当进入的HCl溶液流与大量游离碱溶液混合时，混合(mesomixing)时间在团聚和PSD控制方面发挥作用。因此，有必要通过模拟工具，借助计算流体动力学(CFD)计算来了解反应物的流动模式和混合行为。
为了解决团聚和PSD，确定了某些方法参数，包括剂量类型(内层添加或塔顶添加)，内层添加中的剂量管排放位置(明确定义的混合区或死区)、剂量管的直径(这会影响混合时间)、HCl流的剂量曲线(剂量添加速率)。
对反应性重结晶的各个方面(例如，实施例1A中的方案4)进行了一系列研究，以研发方法并提供(S)-(-)-TPMA HCl晶型A的不同粒径分布。除了以下研究中根据描述修改反应条件外，反应条件与实施例1A中针对方案4所设定的条件基本类似。
研究1
通过在泵轮尖端附近的高混合区，在内层受控制地添加酸流，显示在(S)-(-)-TPMA HCl的最终结晶中消除了团聚。图29示出了两个不同添加点的这种受控添加的影响：当将酸流添加到游离碱溶液的中心时，得到的形态为团聚形式。当在表层下方和泵轮尖端附近添加酸流时(图29)，得到的形态为无团聚且具有较大尺寸的结晶产物。
研究2
对于任何结晶过程，成核、晶体生长和团聚之间的平衡决定了粒径分布，并且过饱和生成速率可以是结晶的驱动力和平衡成核和晶体生长等的决定性参数。
在当前的(S)-TPMA HCl的反应结晶中，过饱和生成速率可以通过HCl溶液的添加速率直接控制。已经进行了一系列实验，其中不同的HCl添加曲线对粒径分布有影响。结果汇总于表13A和表13B中。并且图30和图31表明，较快的剂量添加有助于形成较小的晶体，而较慢的剂量添加有助于形成较大的晶体。
表13A HCl IPA溶液的剂量曲线
表13B不同剂量曲线下的粒径分布参数
注释：1mm ID剂量管，操作温度：20℃
研究3
PSD控制策略已经实施并在制造厂的规模化生产(100Kg投入)过程中得到了有效证明。在规模化生产过程中使用内层添加并保持混合时间常数，简单地将酸添加曲线从曲线A变为曲线B，导致平均粒径从约175μm减小到约100μm(D50)。
剂量曲线 D10 D50 D90 D(4,3) 跨度 数量，千克
剂量曲线A 67.6 176.2 359.8 196.9 1.66 61.32
剂量曲线B 46.1 108.0 239.4 128.0 1.79 69.90
剂量曲线A：前10％：经约90分钟添加；接下来的30％：经约45分钟添加；剩余部分：经约45分钟添加；
剂量曲线B：前10％：经约15分钟添加；接下来的30％：经约15分钟添加；剩余部分：经约18分钟添加。
由美国精神病学协会于2013年出版的《精神障碍诊断与统计手册》(第五版，以下简称“DSM-5”)通过援引并入本文，该手册提供了一种标准的诊断系统，本领域技术人员可以根据它诊断各种疾病和病症。
如本文所使用的，术语“情绪障碍”包括抑郁症、重度抑郁症、重度抑郁障碍、轻度抑郁症、无精神病的重度抑郁症、患有精神病的重度抑郁症、忧郁症(之前称为内源性抑郁症)、非典型性抑郁症、心境恶劣障碍、躁狂抑郁症、双向障碍、双相抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍、双相III型障碍、循环性情绪障碍和慢性轻躁狂。
精神病是大脑的病理状况，其特征是导致认知、情感或情绪或行为的最高综合方面异常的可识别的症状。这些症状在症状的严重性、持续时间和功能障碍方面可能有所不同。精神病困扰着全世界数以百万计的人，给人类带来巨大的痛苦，并由于患者生产力的丧失而导致巨大的经济负担。情绪障碍是一种精神疾病，通常被定义为一种异质性、典型复发性疾病，包括以普遍性情绪障碍、精神运动功能障碍和植物人症状为特征的单相(抑郁症)和双相(躁狂抑郁症)障碍。自杀是情绪障碍患者中最严重的并发症，是导致15％至25％具有情绪障碍的未经治疗的患者死亡的原因；在全部自杀人员中，未确认或未得到充分治疗的抑郁症患者占50％至70％。
在各实施例中，神经障碍是：抑郁症(例如，重度抑郁障碍或心境恶劣)；双相障碍、季节性情感障碍；认知缺陷；纤维肌痛；疼痛(例如，神经性疼痛)；睡眠相关的障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、嗜睡症、猝倒)，包括由精神状况引起的睡眠障碍；慢性疲劳综合症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；不宁腿综合征；精神分裂症；焦虑症(例如，一般性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症)；强迫症；创伤后应激障碍；季节性情感障碍(SAD)；经前焦虑症；绝经后血管舒缩症状(例如，潮热、盗汗)；神经退行性疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症)；躁狂症；心境恶劣障碍；循环性情绪障碍；肥胖症；和药物滥用或药物依赖(例如，可卡因成瘾、尼古丁成瘾)。在另一实施例中，本文所提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制两种或更多种并存的病症/症状，例如精神病和抑郁症。
神经障碍还包括脑功能障碍，包括但不限于，老年痴呆，阿尔茨海默型痴呆，认知、记忆力减退，健忘/遗忘综合症，癫痫，意识障碍，昏迷，注意力下降，语言障碍，伦诺克斯综合症，自闭症和多动综合征。
在各个方面，本申请的药物和方法所治疗的疾病或病症包括以下一种或多种：情绪障碍、双相障碍(BPD)、双相抑郁症、睡眠障碍、REM行为障碍、精神障碍、伴有激越和/或躁动的阿尔茨海默病、帕金森氏病精神病、精神分裂症、轻微精神病综合征、前期精神分裂症和情感分裂障碍。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是以下疾病中的一种或多种：情绪障碍、双相障碍(BPD)、双相抑郁症、睡眠障碍、REM行为障碍、精神障碍、伴有激越和/或躁动的阿尔茨海默氏病、帕金森氏病精神病、精神分裂症、轻微精神病综合征、前期精神分裂症和情感分裂障碍。
在各实施例中，所述神经系统或精神的疾病或病症选自精神病，包括精神分裂症(偏执型、紊乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样的障碍、分裂情感性障碍、妄想症、短暂性精神病、共有型精神病、心理作用性障碍、攻击、精神错乱、帕金森病、兴奋性精神病，由于一般医学状况和物质诱发或药物诱发(例如苯环己哌啶、氯胺酮和其他解离性麻醉剂、苯丙胺及其他精神兴奋剂和可卡因)的精神障碍的精神病，与情感障碍有关的精神病，短暂的反应性精神病，分裂情感性精神病，“精神分裂症谱系”障碍，例如精神分裂症或分裂型人格障碍、或者与精神病相关的疾病(例如，重度抑郁症、躁狂(双相)抑郁症、阿尔茨海默病和创伤后应激综合症)，包括精神分裂症和其他精神病的阳性、阴性和认知症状；焦虑症，包括急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐发作、恐慌症、创伤后应激障碍、分离性焦虑症、社交恐惧症、特定恐惧症、药物诱发的焦虑症和一般医学状况引起的焦虑症；物质相关性障碍和成瘾行为(包括由物质引起的谵妄、持续性痴呆、持续性遗忘症、精神病性障碍或焦虑症；对包括酒精、安非他命、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药或抗焦虑药等物质的耐受性、依赖性或戒断)；以及伴有激越和/或躁动的阿尔茨海默病。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗精神分裂症的方法，该方法包括以每天约25mg至约100mg(S)-TPMA的量(基于游离碱)向受试者施用本文所述的制剂(例如，片剂)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，基于游离碱，上述量为每天约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg或约100mg(S)-TPMA或其药学上可接受的盐。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症选自抑郁症，包括但不限于单相抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、非典型性抑郁症、紧张性抑郁症、老年性抑郁症、内源性抑郁症、抑郁型抑郁症、围产期抑郁症、情境抑郁症、慢性抑郁症、双相抑郁症、重度抑郁症(MDD)、具有综合特征的重度抑郁症(MDD-MF)、难治性抑郁症(TRD)和心境恶劣，以及与情绪低落(悲伤)、注意力不集中、失眠、疲劳、食欲不振、过度内疚和自杀念头、经前综合症(PMS)和经前焦虑症(PDD)、由于一般医学状况引起的情绪障碍以及物质诱发的情绪障碍有关。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症选自双相障碍，包括但不限于，双相抑郁、双相I型障碍、双相II型障碍、循环性情绪障碍、物质/药物诱导的双相和相关障碍、由于其他医学状况引起的双相和相关障碍、其他特定双相和相关障碍，以及非特定双相和相关障碍。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症选自进食障碍，包括但不限于饮食失调，例如，肥胖症、神经性贪食症、异食癖和强迫性饮食失调。
在各实施例中，所述神经系统或精神的疾病或病症选自睡眠障碍，包括但不限于失眠、睡眠紊乱、时差、睡眠过度、猝倒、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、REM睡眠行为障碍、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、昼夜节律性睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、梦游、夜惊、遗尿、快速眼动睡眠行为障碍、轮班工作睡眠障碍、白天过度嗜睡、非24小时睡醒周期障碍、睡眠麻痹和嗜睡症。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是双相障碍。双相障碍(包括双相I型和双相II型)是一种严重的精神病，患病率为约人口的2％，并且对两性有相似的影响。它是一种复发-缓解型疾病，其特征是在情绪升高(躁狂)和抑郁之间循环，这使其与其他疾病(例如，重度抑郁症和精神分裂症)区分开来。尽管大多数人都会经历严重的抑郁情绪，但双相I型的定义标准是发生完全的躁狂发作。躁狂的症状包括情绪升高或烦躁不安、活动过度、过于夸张、睡眠需求减少、思绪翻腾，在某些情况下还包括精神错乱。抑郁发作的特征是兴趣缺失、情绪低落、绝望、自卑、注意力不集中和无精打采。双相II型被定义为重度抑郁发作和轻度躁狂发作(躁狂程度较轻)，但是患者在抑郁状态下的时间更多。其他相关疾病包括循环性情绪障碍。
在双相I型障碍中，完全的躁狂和重度抑郁发作交替发生。双相I型障碍通常始于抑郁，其特征是在其病程中至少有一个躁狂期或兴奋期。抑郁期可以是躁狂症的直接前奏或后果，或者抑郁和躁狂可以相隔数月或数年。
在双相II型障碍中，抑郁发作与轻度躁狂(相对较轻的非精神病性时期，通常<1周)交替发生。在轻度躁狂发作期间，情绪高昂、睡眠需求减少、精神运动活动加速，超出了患者的正常水平。通常，这种变化是由昼夜节律因素引起的(例如，上床睡觉时情绪抑郁，清晨醒来处于轻度躁狂状态)。睡眠过度和暴饮暴食是典型特征，并可能季节性(例如，秋季或冬季)复发。抑郁期会出现失眠和食欲不振。对于某些人来说，轻度躁狂期是可以自适应的，因为它们与高能量、自信和超常的社会功能有关。许多患者通常会在抑郁期结束时感到愉悦的情绪升高，除非特别询问，否则他们不会报告这种情况。
具有重度抑郁发作和双相障碍家族史(非正式地称为双相III型)的患者通常表现出不易察觉的轻度躁狂倾向；他们的性格被称为“情感增盛”(即积极进取、雄心勃勃且以成就为导向)。
在循环性情绪障碍中，不太严重的轻度躁狂期和轻微抑郁期遵循不规则的病程，每个周期持续几天。循环性情绪障碍通常是双相II型障碍的前兆。但它也可能以极端的情绪状态出现，而不会因严重的情绪障碍而复杂化。在这种情况下，与迟钝性抑郁症的短暂周期相伴随的低自信心和睡眠增加、兴高采烈或热情增加和睡眠缩短交替出现。在另一种形式中，低级抑郁特征占主导，双相性倾向主要通过抗抑郁药诱发兴高采烈或兴奋程度来显示。在慢性轻度躁狂中，临床上很少见的一种形式，兴高采烈时期占主导，习惯性睡眠时间减少至<6小时。出现这种形式的人会持续变得开朗、自信、精力充沛、充满计划、无远见、过度投入和爱管闲事。他们冲动焦躁不安，喜欢与人搭话。
因此，在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是以下一种或多种：双相I型障碍、双相II型障碍、循环性情绪障碍、其他特定的双相和相关的障碍，或者非特定的双相和相关的障碍，以及以焦虑苦恼为指标的双相I型障碍或双相II型障碍，其具有混合特征、快速循环周期、忧郁特征、非典型特征、心境一致的精神病特征、情绪不一致的精神病特征、紧张症、围产期发作和/或季节性模式。Hu等人的最新论文[Prim Care Companion CNSDisord.2014；16(2):PCC.13r01599]强调指出，双相障碍虽然在基层医疗机构中经常发生，但通常会被误诊或未被诊断。DSM-5试图通过纳入混合指标来捕获具有亚综合征混合症状的大部分患者。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是抑郁症。抑郁症包括但不限于，单相抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、非典型性抑郁症、紧张性抑郁症、老年抑郁症、内源性抑郁症、抑郁型抑郁症、围产期抑郁症、情境抑郁症、慢性抑郁症、双相抑郁症、重度抑郁症(MDD)、具有综合特征的重度抑郁症(MDD-MF)、耐药性抑郁症(TRD)和心境恶劣，以及与情绪低落(悲伤)、注意力不集中、失眠、疲劳、食欲不振、过度内疚和自杀念头、经前综合症(PMS)和经前焦虑症(PDD)、由于一般医学状况引起的情绪障碍以及物质诱发的情绪障碍有关。
抑郁症是一种情感障碍，其发病机理无法用任何单一原因或理论来解释。不幸的是，对于用抗抑郁药物治疗的临床反应欠佳的抑郁症患者的治疗选择有限。开始抗抑郁治疗的患者中约百分之三十(30％)对通常用于治疗抑郁的一线抗抑郁药表现出次优的或延迟的临床反应。
典型地，如果患者在用抗抑郁药治疗数周后表现出次优的或延迟的临床反应，则临床医生的最初方法是增加抗抑郁药的剂量。如果增加剂量后患者的反应仍不令人满意，许多临床医生将采用的最常见方法是：a)换用另一种抗抑郁药；或者b)增加第二种抗抑郁药；或者c)通过服用诸如碳酸锂、甲状腺激素(三碘甲状腺氨酸)、精神刺激药、莫达非尼、非典型抗精神病药、丁螺环酮或吲哚洛尔之类的药物尝试增强治疗。
在其完整的症状表达中，临床抑郁症表现为重度抑郁症，发作进程不同，发作周期之间具有不同程度的残留表现。情绪通常是沮丧、急躁和/或焦虑。患者可能会表现出痛苦的、紧锁眉头、嘴角向下弯曲、姿势颓废、缺乏眼神交流以及单音节(或缺失)讲话。这种病态情绪可能伴随着充满内疚和自我贬低的想法、专注力下降、犹豫不定，对日常活动的兴趣减少、社交退缩、无助、绝望以及反复出现死亡和自杀的念头。睡眠障碍很常见。在某些情况下，这种病态情绪很严重，患者以泪洗面。患者抱怨无法体验正常的情绪-包括悲伤、高兴和喜悦-并感到世界变得无色、无生命和死亡。
忧郁症(以前称为内源性抑郁症)的特征是明显的精神运动减慢(思维和活动)或者烦乱(例如，躁动、搓手、言语迫促)、体重减轻、莫名内疚和丧失体验快乐的能力。情绪和活动每天都会变化，早晨达到最低点。大多数忧郁症患者抱怨在深夜难以入睡，多次觉醒，和在清晨失眠。性欲往往会降低或丧失。可能发生闭经。厌食和体重减轻可能导致消瘦和继发性电解质平衡紊乱。
在非典型抑郁症中，与植物人相反的特征主要临床表现是；它们包括焦虑-恐惧症状、夜间恶化、初期失眠，通常持续一天的睡眠过度以及伴有体重增加的食欲亢进。与忧郁症患者不同，非典型抑郁症患者对潜在的积极事件表现出心情愉悦，但经常会因为一点点的逆境而陷入严重的沮丧。非典型抑郁症和双相II型障碍有很多重叠。
在轻郁症中，抑郁症状通常在儿童或青少年期开始隐伏，并在多年或数十年中经历间歇性或低度的过程；重度抑郁发作可能使之复杂化(双重抑郁)。在单纯的心境恶劣中，抑郁的临床表现发生在低于阈值的水平，并且与抑郁性格明显重叠：习惯性地忧郁、悲观、无幽默感或无趣；被动和无精打采；性格内向；多疑、吹毛求疵或怨天尤人；自我批评、自我责难和自我贬低；并沉浸在缺点、失败和负面事件中。
对许多抑郁症患者的全面评估显示出双相性特征，并且多达五分之一的抑郁症患者也发展出明显的轻度躁狂或狂热。大多数从单相障碍到双相障碍的转变都在抑郁临床表现发作的5年内发生。转变的预测因素包括抑郁症的早期发作(<25岁)、产后抑郁症、抑郁症的频繁发作、采用躯体治疗(例如抗抑郁药、光疗、剥夺睡眠、电休克治疗)时情绪快速升高，以及连续三代出现情绪障碍的家族史。
在发作期之间，双相障碍患者表现出抑郁情绪，并且有时表现出高能量活动；双相抑郁症的发展和社会功能的打乱比单相抑郁症更为普遍。在双相障碍中，与单相障碍相比，抑郁发作期更短(3至6个月)、发病年龄更年轻、发作更突然、以及周期(从一次发作到下一次发作的时间)更短。在双相障碍的快速循环形式(通常定义为每年>＝4次发作)中，周期性尤为突出。此外，双相障碍的抑郁发作期是BPD的治疗难点。例如，精神病学家指出，在所有双相障碍中，约25％的患者在躁狂发作期间难以治疗，而在抑郁症的发作期间约70％难以治疗。
相应地，在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是以下一种或多种：双相抑郁症、重度抑郁障碍(MDD)、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、经前焦虑症(PMDD)、具有混合特征的重度抑郁障碍(MDD-MF)、由其他医学状况引起的抑郁障碍、其他特定的抑郁障碍、非特定的抑郁障碍或耐药性抑郁症(TRD)、以焦虑痛苦为指标的重度抑郁障碍，具有混合特征、忧郁特征、非典型特征、与情绪一致的精神病特征、与情绪无关的精神病特征、紧张症、围产期发作，和/或季节性模式和季节的性情感障碍。
应理解，TRD是在临床精神病学中所使用的术语，用于描述对至少两种抗抑郁药的适当疗程没有充分反应的重度抑郁症(MDD)病例。
在各实施例中，抑郁障碍与急性自杀或自杀念头有关。美国食品和药物管理局已采用“黑匣子”标签警告，表明抗抑郁药可能会增加患有抑郁障碍(例如MDD)的某些儿童、青少年和年轻人(不超过24岁)的自杀想法和行为的风险。在各实施例中，相信本申请的组合物和方法不会增加患有抑郁障碍(例如MDD)的儿童、青少年和/或年轻人的自杀想法和/或行为的风险。在各实施例中，本申请提供了用于治疗儿童、青少年和/或年轻人中的抑郁障碍(例如MDD)、而不会增加自杀想法和/或行为的风险的一种或多种症状的药物和方法。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是精神分裂症。精神分裂症是一种来源不明的疾病，通常在成年初期首次出现，并且由于特征诸如精神病性症状、阶段性进展和发展、和/或社交行为和专业能力下降而被标记。典型的精神病症状是思想内容混乱(例如，多重、零碎、不连贯、难以置信或简单的妄想内容或迫害想法)和心智混乱(例如，无关联、异想天开、缺乏连贯性以致于无法理解)，感觉(例如，幻觉)、情绪(例如肤浅或不适当的情绪)、自我感知、意图、冲动和/或人际关系的障碍，以及精神运动障碍(例如，紧张症)。其他症状也与这种疾病有关。精神分裂症可分为亚组：偏执型，特征是妄想和幻觉、无思维障碍、行为紊乱和情感冷淡；紊乱型，也称为“青春型精神分裂症”，其中思维障碍和情感冷淡同时存在；紧张型，其中精神运动障碍很明显，症状可包括紧张性木僵和蜡样屈曲；和未分化型，其中存在精神病症状，但尚未达到偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状通常表现为三大类：阳性、阴性和认知症状。阳性症状是代表正常经历的“过度”症状，例如幻觉和妄想。阴性症状是指患者缺乏正常经验(如兴趣缺失和缺乏社交互动)的症状。认知症状与精神分裂症的认知障碍有关，例如缺乏持续的注意力和决策力不足。
相应地，在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是以下一种或多种：精神分裂型(人格)障碍、妄想症、短暂性精神病、精神分裂症样疾病、精神分裂症、情感分裂症、物质/药物诱发的精神病、由于其他医学状况导致的精神病性疾病、其他特定的精神分裂症谱以及其他精神病性障碍、非特定的精神分裂症谱和其他精神病性障碍。
应理解，分裂情感性障碍包括包括精神分裂和情绪障碍方面的状况，例如重度抑郁障碍、双相障碍等。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是焦虑症。焦虑症的特征是恐惧、担忧和不安，通常由于对情况的过度反应而普遍存在且无明确目的。焦虑症在引起恐惧、焦虑或回避行为的对象的情况或类型以及相关的认知观念方面有所不同。焦虑与恐惧的不同之处在于，焦虑是对感知到的未来威胁的情感反应，而恐惧与感知到的或真实的直接威胁相关。它们在相关思想或信念的内容上也有所不同。焦虑症的实例包括分离性焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、恐慌症、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质/药物诱发的焦虑症、由其他医学状况引起的焦虑症、疾病焦虑症、社交(语用)交流障碍、其他特定的焦虑症和未指定的焦虑症；与压力源有关的障碍，包括反应性依恋障碍、不受约束的社会参与障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍和适应障碍。
在各实施例中，神经系统或精神的疾病或病症是睡眠障碍，包括由精神状况引起的睡眠障碍，但不限于，失眠、睡眠障碍、时差、嗜睡、猝倒、与睡眠相关的障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、嗜睡症、猝倒)、阻塞性睡眠呼吸暂停、REM睡眠行为障碍、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、昼夜节律性睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、梦游、夜惊、遗尿、快速眼动睡眠行为障碍、轮班工作睡眠障碍、白天过度嗜睡、非24小时睡醒周期障碍、睡眠麻痹和嗜睡症。
本文还提供了以下实施例。
实施例1：一种制剂，其包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐和一种或多种赋形剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约2至80％w/w，基于游离碱。
实施例2：根据实施例1的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐选自：
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐，和
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐。
实施例3：根据实施例2的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是晶体状的。
实施例4：根据实施例3的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。
实施例5：根据实施例4的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为20.2±0.2°和20.8±0.2°处还具有峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。
实施例6：根据实施例4或实施例5的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或多处还具有主峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。
实施例7：根据实施例4至6任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过基本上与图2B一致的粉末X射线衍射图来表征。
实施例8：根据实施例4至7任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图在214±2℃处具有峰。
实施例9：根据实施例4至8任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图3A一致。
实施例10：根据实施例3至9任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过单斜晶系空间群P21来表征。
实施例11：根据实施例3至10任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约/>c为约/>α为约90°、β为约92°，以及γ为约90°。
实施例12：根据实施例3至11任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的手性纯度大于约90％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
实施例13：根据实施例3至12任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的物质的化学纯度大于约99％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
实施例14：根据实施例3的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。
实施例15：根据实施例14的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过基本上与图2C一致的粉末X射线衍射图来表征。
实施例16：根据实施例14或实施例15的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图在215±2℃处具有峰。
实施例17：根据实施例14至16任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图3B一致。
实施例18：根据实施例14至17任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过正交晶系空间群P212121来表征。
实施例19：根据实施例3和14至17任一项的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约c为约/>α为约90°、β为约90°、γ为约90°。
实施例20：根据实施例2的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐。
实施例21：根据实施例2的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐。
实施例22：根据实施例2的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐。
实施例23：根据实施例2的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐。
实施例24：根据实施例2的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐。
实施例25：根据实施例2的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐。
实施例26：根据实施例1至25任一项的制剂，其中所述制剂是片剂。
实施例27：根据实施例1至26任一项的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约50至80％w/w。
实施例28：根据实施例1至26任一项的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约60至80％w/w。
实施例29：根据实施例1至26任一项的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约70％w/w。
实施例30：根据实施例1至29任一项的制剂，其中所述赋形剂是一种或多种填充剂。
实施例31：根据实施例30的制剂，其中所述填充剂的量为约10至约50％w/w。
实施例32：根据实施例30的制剂，其中所述填充剂的量为约20至约40％w/w。
实施例33：根据实施例30至33任一项的制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素、甘露醇，或它们的混合物。
实施例34：根据实施例1至33任一项的制剂，其中所述赋形剂是一种或多种崩解剂。
实施例35：根据实施例34的制剂，其中所述崩解剂的量为约0.5至约10％w/w。
实施例36：根据实施例35的制剂，其中所述崩解剂的量为约1至约5％w/w。
实施例37：根据实施例35的制剂，其中所述崩解剂的量为约2％w/w。
实施例38：根据实施例37所述的制剂，其中所述崩解剂是羧基乙酸淀粉钠。
实施例39：根据实施例1至38任一项的制剂，其中所述赋形剂包含一种或多种润滑剂。
实施例40：根据实施例39的制剂，其中所述润滑剂的量为约0.1至约0.5％w/w。
实施例41：根据实施例39的制剂，其中所述润滑剂的量为约0.2％w/w。
实施例42：根据实施例41的制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
实施例43：实施例1至42任一项所述的制剂，还包括包衣。
实施例44：实施例1至29任一项所述的制剂，包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐、填充剂、崩解剂和润滑剂。
实施例45：实施例1至19任一项的制剂，包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐、填充剂、崩解剂和润滑剂。
实施例46：实施例1至19和45任一项的制剂，包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐、微晶纤维素、甘露醇、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
实施例47：一种治疗神经系统疾病或病症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的实施例1至46任一项的制剂。
实施例48：根据实施例47的方法，其中所述神经系统疾病或病症是精神分裂症。
实施例49：根据实施例47所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症是精神分裂症谱系障碍、精神分裂症的阴性症状、轻度精神病综合征、前期精神分裂症、妄想症、精神病、轻度精神病综合征、精神失调症、精神错乱、图雷特综合症、创伤后应激障碍、行为障碍、情感障碍、抑郁症、双相抑郁症、重度抑郁症、恶劣心境障碍、双相情感障碍、躁郁症、季节性情感障碍、强迫症、嗜睡症、REM行为障碍、药物滥用或药物依赖、Lesch-Nyhan综合征、威尔逊氏病、自闭症、阿尔茨海默病躁动与精神病，或者亨廷顿舞蹈病。
实施例50：根据实施例49的方法，其中精神分裂症谱系障碍选自：精神分裂症、轻度精神病综合征、前期精神分裂症、精神分裂型人格障碍和分裂型人格障碍。
实施例51：根据实施例47至49任一项的方法，其中每天向受试者施用约25mg至约100mg的所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐。
实施例52：一种制备(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的方法，包括：
(a)使2-(噻吩-3-基)乙-1-醇与N-甲基氨基乙醛缩二甲醇和三氟甲磺酸反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐；和
(b)使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐与碱反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基-N-甲基甲胺。
实施例53：一种制备(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的方法，包括：
(a)使2-(噻吩-3-基)乙烷-1-醇与N-甲基氨基乙醛缩二甲醇和三氟甲磺酸盐反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐；
(b)使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐与碱反应，以生成(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺；
(c)使(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与(R)-扁桃酸反应，以生成(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐；和
(d)使(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺(R)-扁桃酸盐与碱反应，以生成(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺。
根据前面的描述，本申请的各种修改(除了本文所描述的那些之外)对本领域技术人员而言是显而易见的。这些修改同样落入所附权利要求的范围内。本申请所引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，均通过引用全部并入本文。

Claims (58)

1.一种制剂，其包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐和一种或多种赋形剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约2至约80％w/w，基于游离碱，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐为(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是晶体状的，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，
其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或多处还有主峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。
2.一种制剂，其包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐和一种或多种赋形剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约2至约80％w/w，基于游离碱，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐为(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是晶体状的，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、25.1±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，
其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或多处还有主峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。
3.一种制剂，其包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐和一种或多种赋形剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约2至约80％w/w，基于游离碱，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐为(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是晶体状的，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过基本上与图2B一致的粉末X射线衍射图来表征。
4.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图在214±2℃处具有峰。
5.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图3A一致。
6.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过单斜晶系空间群P21来表征。
7.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约/>c为约/>α为约90°、β为约92°，以及γ为约90°。
8.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的手性纯度大于约90％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
9.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的物质的化学纯度大于约99％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
10.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述制剂是片剂。
11.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约50至80％w/w。
12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约60至80％w/w。
13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约70％w/w。
14.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述赋形剂是一种或多种填充剂。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述填充剂的量为约10至约50％w/w。
16.根据权利要求14所述的制剂，其中所述填充剂的量为约20至约40％w/w。
17.根据权利要求14所述的制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素、甘露醇，或者它们的混合物。
18.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述赋形剂是一种或多种崩解剂。
19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述崩解剂的量为约0.5至约10％w/w。
20.根据权利要求18所述的制剂，其中所述崩解剂的量为约1至约5％w/w。
21.根据权利要求18所述的制剂，其中所述崩解剂的量为约2％w/w。
22.根据权利要求18所述的制剂，其中所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
23.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述赋形剂包括一种或多种润滑剂。
24.根据权利要求23所述的制剂，其中所述润滑剂的量为约0.1至约0.5％w/w。
25.根据权利要求23所述的制剂，其中所述润滑剂的量为约0.2％w/w。
26.根据权利要求23所述的制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
27.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，还包括包衣。
28.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐、填充剂、崩解剂和润滑剂。
29.根据权利要求1至3任一项所述的制剂，包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐、微晶纤维素、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
30.一种化合物，其是晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，
其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或多处具有峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。
31.一种化合物，其是晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、25.1±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，
其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或多处具有峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。
32.一种化合物，其是晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过图2B的粉末X射线衍射图来表征。
33.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图在214±2℃处具有峰。
34.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有图3A的差示扫描量热法热谱图。
35.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过单斜晶系空间群P21来表征。
36.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约/>c约为/>α为约90°、β为约92°，以及γ为约90°。
37.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的手性纯度大于90％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
38.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的手性纯度大于95％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
39.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的化学纯度大于95％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
40.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的化学纯度大于99％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
41.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的化学纯度大于99.5％。
42.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的多晶型纯度大于95％。
43.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有图4A的拉曼光谱。
44.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有图4D的THz拉曼光谱。
45.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐基本上是不吸潮的。
46.一种药物组合物，包括权利要求30至32、38、40或42任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
47.根据权利要求46的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自填料、崩解剂和润滑剂。
48.根据权利要求46的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠，和硬脂酸镁。
49.根据权利要求46的药物组合物，包括：
(a)10mg至120mg的晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，基于游离碱；
(b)甘露醇；
(c)微晶纤维素；
(d)羟基乙酸淀粉钠；和
(e)硬脂酸镁。
50.权利要求30至32任一项所述的化合物在制备用于治疗神经系统疾病或病症的药物中的用途。
51.根据权利要求50的用途，所述神经系统疾病或病症是精神分裂症。
52.根据权利要求50的用途，其中所述神经系统疾病或病症是：精神分裂症谱系障碍、妄想症、精神病、精神失调症、精神错乱、图雷特综合症、创伤后应激障碍、行为障碍、情感障碍、抑郁症、恶劣心境障碍、躁狂症、强迫症、嗜睡症、REM行为障碍、药物滥用或药物依赖、Lesch-Nyhan综合征、威尔逊氏病、自闭症、阿尔茨海默病躁动与精神病，或者亨廷顿舞蹈病。
53.根据权利要求52的用途，其中所述精神分裂症谱系障碍选自：精神分裂症、轻度精神病综合征或精神分裂型人格障碍。
54.根据权利要求52的用途，其中所述精神分裂症谱系障碍选自：前期精神分裂症或分裂型人格障碍。
55.根据权利要求52的用途，其中所述精神分裂症谱系障碍为精神分裂症的阴性症状。
56.根据权利要求52的用途，其中所述抑郁症为重度抑郁障碍。
57.根据权利要求52的用途，其中所述情感障碍选自：双相情感障碍或季节性情感障碍。
58.根据权利要求53或54的用途，其中每天向受试者施用25mg至100mg的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐，基于游离碱。
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