TWI751998B - 結晶型化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關結晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽及含其之組成物，及其製造方法與使用方法。

Description

結晶型化合物
本申請案主張2015年6月17日申請之美國臨時申請案案號62/181,174之優先權益，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
本發明係有關結晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽及含其之組成物，及其製造方法與使用方法。
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，亦稱為(+)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷為一種適用作為失衡之三重再吸收抑制劑(TRI)之化合物，最有效力於去甲基腎上腺素再吸收(NE)，六分之一效力於多巴胺再吸收(DA)，及四分之一效力於血清素再吸收(5-HT)。此化合物及其用途更詳細揭示於美國專利公告案案號2007/0082940，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
活性醫藥成分可呈不同物理型式(例如：呈不同結晶、非晶體、水合物、或溶劑合物型式之固體或液 體)之化合物，其等可隨該活性醫藥成分及含其之醫藥組成物之加工性、安定性、溶解度、生物可利用率、藥物動力學(吸收、分佈、代謝、排泄，等等)、與/或生物等效性而變化。化合物是否會呈特定多型物仍無法預測。在藥物開發上之重點係產生及判別活性醫藥成分之有利物理型式(例如：呈固體、液體、結晶、水合物、溶劑合物、或非晶體型式之游離鹼或鹽)。因此，仍然需要(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之特定多型物。
(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，亦稱為(+)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(「化合物」)，如下式I所示：
Figure 105142467-A0202-12-0002-1
本發明者已發現呈鹽酸加成鹽型之特定多型物化合物。此等特定多型物具有不同安定性及溶解性型態，尤其有利於製備各種不同種類蓋倫調配物(galenic formulation)，尤指下文說明之結晶型A。因此，本發明第一態樣提供一種結晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：
1.1 呈鹽酸加成鹽型之結晶型A化合物((1R,5S)-1-(萘 -2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)(「結晶型A」)。
1.2 式1.1，其中該結晶型A屬於P212121空間群，且具有下列單位晶格參數：a=5.7779(2)Å，b=8.6633(2)Å，c=25.7280(8)Å，α=β=γ=90°。
1.3 式1.1，其中該結晶型A屬於P212121空間群，且具有下列單位晶格參數之任何組合：a=5至7Å，例如：6Å，例如：5.6至5.9Å，例如：5.7至5.8Å，例如：5.8Å，例如：5.78，例如：5.778Å；b=8至10Å，例如：9Å，例如：8.5至8.8Å，例如：8.6至8.7Å，例如：8.7Å，例如：8.66Å，例如：8.663Å；c=25至27Å，例如：26Å，例如：25.6至25.9Å，例如：25.7至25.8Å，例如：25.7至25.8Å，例如：25.73Å，例如：25.728Å；及α=β=γ=90°。
1.4 1.1至1.3中任一式，其中該結晶型A具有之計算體積V=1287.83(7)Å3。
1.5 1.1至1.4中任一式，其中所得該結晶型A之晶體結構為具有下列估計三維之晶體：0.38mm x 0.30mm x 0.18mm，例如：具有下列估計三維之無色板狀體：0.38mm x 0.30mm x 0.18mm。
1.6 1.1至1.5中任一式，其中該結晶型A之晶體結構係採用Mo K α輻射得到，例如：Mo K α輻射g λ=0.71073Å。
1.7 1.1至1.6中任一式，其中該結晶型A之晶體結構係在150K得到。
1.8 1.1至1.7中任一式，其中該結晶型A具有如第18圖之ORTEP圖所代表之單晶結構。
1.9 1.1至1.8中任一式，其中該結晶型A具有如第23圖所示之計算XRPD圖形。
1.10 1.1至1.9中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、與25.7，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.11 1.1至1.10中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含2-θ(°)值：15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7,22.9、與25.7，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.12 1.1至1.11中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形具有特徵2-θ(°)值：15.4、16.6、17.2、 18.5、19.5、20.5、20.7,22.9、與25.7，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.13 1.1至1.12中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、與25.69，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.14 1.1至1.13中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含2-θ(°)值：15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、與25.69，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定。
1.15 1.1至1.14中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形具有特徵2-θ(°)值：15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、與25.69，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.16 1.1至1.15中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個彼等 選自下表A所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0006-2
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.17 1.1至1.16中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含如式1.16之表A所示2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.18 1.1至1.17中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形具有如式1.16之表A所示特徵2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.19 1.1至1.18中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之 2-θ(°)值：12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、與25.7，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.20 1.1至1.19中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含2-θ(°)值：12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、與25.7，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.21 1.1至1.20中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形具有代表性2-θ(°)值：12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9、與25.7，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.22 1.1至1.21中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、與25.69，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波 長1.54059Å之輻射測定。
1.23 1.1至1.22中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含2-θ(°)值：12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、與25.69，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.24 1.1至1.23中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形具有代表性2-θ(°)值：12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90、與25.69，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.25 1.1至1.24中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個彼等選自下表B所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0008-3
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.26 1.1至1.25中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含式1.25之表B所示之2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.27 1.1至1.26中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形具有式1.25之表B所示之代表性2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.28 1.1至1.27任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5、與27.8，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.29 1.1至1.28中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含下列2-θ(°)值：6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5、與27.8，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.30 1.1至1.29中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.87、12.26、13.78、14.49、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、20.68、20.96、21.54、22.90、24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、27.52、與27.76，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.31 1.1至1.30中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含下列2-θ(°)值：6.87、12.26、13.78、14.49、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、20.68、20.96、21.54、22.90、24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、 27.52、與27.76，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.32 1.1至1.31中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個彼等選自下表C所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0011-4
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波 長1.54059Å之輻射測定。
1.33 1.1至1.32中任一式，其中該結晶型A具有之XPRD圖形包含式1.32表C所式之2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.34 1.1至1.33中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9、與3.5。
1.35 1.1至1.34中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9、與3.5。
1.36 1.1至1.35中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：5.74、5.35、5.17、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、與3.47。
1.37 1.1至1.36中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：5.74、5.35、5.17、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、與3.47。
1.38 1.1至1.37中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：5.741、5.352、5.167、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、 與3.466。
1.39 1.1至1.38中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：5.741、5.352、5.167、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、與3.466。
1.40 1.1至1.39中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個彼等選自式1.16之表A所示之d-面距(Å)值。
1.41 1.1至1.40中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含式1.16之表A所示之d-面距(Å)值。
1.42 1.1至1.41中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9、與3.5。
1.43 1.1至1.42中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9、與3.5.
1.44 1.1至1.43中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、與3.47。
1.45 1.1至1.44中任一式，其中該結晶型A具有之 XRPD圖形包含d-面距(Å)值：7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88、與3.47。
1.46 1.1至1.45中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、與3.466。
1.47 1.1至1.46中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880、與3.466。
1.48 1.1至1.47中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個彼等選自式1.25之表B所示之d-面距(Å)值。
1.49 1.1至1.48中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含式1.25之表B所示之d-面距(Å)值。
1.50 1.1至1.49中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、 5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4、與3.2。
1.51 1.1至1.50中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4、與3.2.
1.52 1.1至1.51中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.86、7.21、6.42、6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、4.12、3.88、3.60、3.54、3.50、3.47、3.38、3.24、與3.21。
1.53 1.1至1.52中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.86、7.21、6.42、6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、4.12、3.88、3.60、3.54、3.50、3.47、3.38、3.24、與3.21。
1.54 1.1至1.53中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值： 12.859、7.211、6.421、6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、4.338、4.291、4.236、4.123、3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239、與3.211。
1.55 1.1至1.54中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.859、7.211、6.421、6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、4.338、4.291、4.236、4.123、3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239、與3.211。
1.56 1.1至1.55中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個彼等選自式1.32表C所示之d-面距(Å)值。
1.57 1.1至1.56中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包式1.32表C所示之d-面距(Å)值。
1.58 1.1至1.57中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含第1圖所示XPRD圖形之特徵峰，其中該XRPD係採用Cu輻射測定，例如：Cu K α，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.59 1.1至1.58中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含第1圖所示XPRD圖形之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射測定，例如：Cu K α， 例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.60 1.1至1.59中任一式，其中該結晶型A具有之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第1圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
1.61 1.1至1.60中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之XRPD圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析XRPD圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第1圖所示之至少9個波峰，例如：至少十個波峰，例如：至少十二個波峰，例如：至少十五個波峰，例如：至少二十個波峰。
1.62 1.1至1.61中任一式，其中該結晶型A具有之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)實質上如第1圖所示。
1.63 1.1至1.62中任一式，其中該結晶型A具有之X- 射線粉末繞射(XRPD)圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)係如第1圖所示。
1.64 1.1至1.63中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含如第1、35、37、與47圖中任一圖所示XPRD圖形之特徵峰，例如：第1圖，例如：第35圖，例如：第37圖，例如：第47圖，其中該XRPD係採用Cu輻射測定，例如：Cu K α，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.65 1.1至1.64中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形包含如第1、35、37、與47圖中任一圖，例如：第1圖，例如：第35圖，例如：第37圖，例如：第47圖所示XPRD圖形之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射測定，例如：Cu K α，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.66 1.1至1.65中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之XPRD圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析XRPD圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如：第1、35、37、與47圖中任 一圖，例如：第1圖，例如：第35圖，例如：第37圖，例如：第47圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
1.67 1.1至1.66中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之XRPD圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析XRPD圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如：第1、35、37、與47圖中任一圖，例如：第1圖，例如：第35圖，例如：第37圖，例如：第47圖所示之至少9個波峰，例如：至少十個波峰，例如：至少十二個波峰，例如：至少十五個波峰，例如：至少二十個波峰。
1.68 1.1至1.67中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之XRPD圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)實質上如：第1、35、37、與47圖中任一圖，例如：第1圖，例如：第35圖，例如：第37圖，例如：第47圖所示。
1.69 1.1至1.68中任一式，其中該結晶型A具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之XRPD圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)係如：第 1、35、37、與47圖中任一圖，例如：第1圖，例如：第35圖，例如：第37圖，例如：第47圖所示。
1.70 1.1至1.69中任一式，其中該結晶型A具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含在245℃與249℃之間之吸熱峰，例如：在245℃與248℃之間，例如：其中該結晶型A具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖在245℃與249℃之間，例如：在245℃與248℃之間包含多重，例如：三個吸熱峰，例如：其中該結晶型A具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含從245℃開始之247℃之吸熱峰、於248℃之吸熱肩峰、及於248℃之吸熱峰。
1.71 1.1至1.70中任一式，其中該結晶型A具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含於247℃之吸熱峰，例如：從245℃開始之247℃吸熱峰。
1.72 1.1至1.71中任一式，其中該結晶型A具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含248℃吸熱峰。
1.73 1.1至1.72中任一式，其中該結晶型A具有如第2圖所示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
1.74 1.1至1.73中任一式，其中該結晶型A具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖包含在達到200℃時之0.4%重量損失。
1.75 1.1至1.74中任一式具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖包含從276℃開始之降解溫度。
1.76 1.1至1.75中任一式，其中該結晶型A具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖如第2圖所示。
1.77 1.1至1.76中任一式，其中該結晶型A具有之動態蒸氣吸附/解吸等溫線如第3圖所示，例如：動態蒸氣吸附/解吸等溫線中結晶型A顯示：於5% RH平衡時之重量損失0.03%；從5%至95% RH時重量增加0.10%；及從95%至5% RH時重量損失0.10%。
1.78 呈鹽酸加成鹽型之結晶型B化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)(「結晶型B」)。
1.79 式1.78，其中該結晶型B屬於P212121空間群，且具有下列單位晶格參數：a=5.9055(2)Å，b=7.4645(3)Å，c=29.1139(13)Å，α=β=γ=90°。
1.80 式1.78，其中該結晶型B屬於P212121空間群，且具有下列單位晶格參數之任何組合：a=5至7Å，例如：6Å，例如：5.7至6.1Å，例如：5.8至6.0Å，例如：5.9Å，例如：5.91，例如：5.906Å；b=6至8Å，例如：7Å，例如：7.3-7.7Å，例如：7.4-7.6Å，例如：7.5Å，例如：7.46Å，例如： 7.465Å；c=28至30Å，例如：29Å，例如：28.9至29.3Å，例如：29.0至29.2Å，例如：29.1Å，例如：29.11Å，例如：29.114Å；及α=β=γ=90°。
1.81 1.78至1.80中任一式，其中該結晶型B具有之計算體積V=1283.39(9)Å3。
1.82 1.78至1.81中任一式，其中該結晶型B之晶體結構所得到之晶體具有下列估計三維0.31mm x 0.21mm x 0.09mm，例如：具有下列估計三維0.31mm x 0.21mm x 0.09mm之無色板狀體。
1.83 1.78至1.82中任一式，其中該結晶型B之晶體結構係採用Cu K α輻射，例如：λ=1.54178Å之Cu K α得到
1.84 1.78至1.83中任一式，其中該結晶型B之晶體結構係在100(2)K下得到。
1.85 1.78至1.84中任一式，其中該結晶型B具有如第24圖之原子位移橢圓圖式代表之單晶結構。
1.86 1.78至1.85中任一式，其中該結晶型B具有如第32圖所示之計算XPRD圖形。
1.87 1.78至1.86中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.0、17.4、18.9、19.2、與24.4，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻 射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.88 1.78至1.87中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含2-θ(°)值：6.0、17.4、18.9、19.2、與24.4，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.89 1.78至1.88中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形具有特徵2-θ(°)值：6.0、17.4、18.9、19.2、與24.4，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.90 1.78至1.89中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.04、17.41、18.94、19.19、與24.39，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.91 1.78至1.90中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含2-θ(°)值：6.04、17.41、18.94、19.19、與24.39，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.92 1.78至1.91中任一式，其中該結晶型B具有之 XRPD圖形具有特徵2-θ(°)值：6.04、17.41、18.94、19.19、與24.39，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.93 1.78至1.92中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個彼等選自下表D所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0024-5
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.94 1.78至1.93中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含式1.93之表D所示之2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.95 1.78至1.94中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形具有式1.93之表D所示之特徵2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用 波長1.54059Å之輻射測定。
1.96 1.78至1.95中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4、與28.2，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.97 1.78至1.96中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含2-θ(°)值：6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4、與28.2，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.98 1.78至1.97中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形具有代表性2-θ(°)值：6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4、與28.2，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.99 1.78至1.98中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39、與28.15， 其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.100 1.78至1.99中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含2-θ(°)值：6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39、與28.15，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.101 1.78至1.100中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形具有代表性2-θ(°)值：6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39、與28.15，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.102 1.78至1.101中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個彼等選自如下表E所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0027-6
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.103 1.78至1.102中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含如式1.102之表E所示之2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.104 1.78至1.103中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形具有如式1.102之表E所示之代表性2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.105 1.78至1.104中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個 選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7、與29.5，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.106 1.78至1.105中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含下列2-θ(°)值：6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7、與29.5，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.107 1.78至1.106中之任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.04、12.12、13.21、14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、21.05、21.27、21.74、22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、 26.61、27.15、28.15、28.66、與29.47，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.108 1.78至1.107中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含下列2-θ(°)值：6.04、12.12、13.21、14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、21.05、21.27、21.74、22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、26.61、27.15、28.15、28.66、與29.47，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.109 1.78至1.108中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少五個彼等選自下表F所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0030-7
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.110 1.78至1.109中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含式1.109之表F所示之2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.111 1.78至1.110中任一式，其中該結晶型B具有之 XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.6、5.1、4.7、4.6、與3.6。
1.112 1.78至1.111中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.6、5.1、4.7、4.6、與3.6。
1.113 1.78至1.112中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.62、5.09、4.68、4.62、與3.65。
1.114 1.78至1.113中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.62、5.09、4.68、4.62、與3.65。
1.115 1.78至1.114任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.620、5.089、4.681、4.622、與3.646。
1.116 1.78至1.115中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.620、5.089、4.681、4.622、與3.646。
1.117 1.78至1.116中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個彼等選自如式1.93之表D所示之d-面距(Å)值。
1.118 1.78至1.117中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含如式1.93之表D所示之d-面距(Å) 值。
1.119 1.78至1.118中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6、與3.2。
1.120 1.78至1.119中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6、與3.2。
1.121 1.78至1.120中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.62、6.70、5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65、與3.17。
1.122 1.78至1.121中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.62、6.70、5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65、與3.17。
1.123 1.78至1.122中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.620、6.699、5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646、與3.168。
1.124 1.78至1.123中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.620、6.699、5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646、與3.168。
1.125 1.78至1.124中任一式，其中該結晶型B具有之 XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個彼等選自式1.102之表E所示之d-面距(Å)值。
1.126 1.78至1.125中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含式1.102之表E所示之d-面距(Å)值。
1.127 1.78至1.126中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。
1.128 1.78至1.127中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。
1.129 1.78至1.128中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.62、7.30、6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、4.17、4.09、3.94、 3.77、3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11、與3.03。
1.130 1.78至1.129中任一式，其中該結晶型B具有之XRPDD圖形包含d-面距(Å)值：14.62、7.30、6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、4.17、4.09、3.94、3.77、3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11、與3.03。
1.131 1.78至1.130任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.620、7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、4.457、4.217、4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、3.168、3.112、與3.028。
1.132 1.78至1.131中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：14.620、7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、4.457、4.217、4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、3.168、3.112、與3.028。
1.133 1.78至1.132中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例 如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個彼等選自式1.109之表F所示之d-面距(Å)值。
1.134 1.78至1.133中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含式1.109之表F所示之d-面距(Å)值。
1.135 1.78至1.134中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形包含第5圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定。
1.136 1.78至1.135中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形包含第5圖所示XRPD圖形之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定。
1.137 1.78至1.136中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第5圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
1.138 1.78至1.137中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例 如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第5圖所示之至少五個波峰，例如：至少9個波峰，例如：至少十個波峰，例如：至少十五個波峰，例如：至少二十個波峰，例如：至少二十五個波峰。
1.139 1.78至1.138中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)實質上如第5圖所示。
1.140 1.78至1.139中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)係如第5圖所示。
1.141 1.78至1.140中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形包含第7圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與B之混合物)。
1.142 1.78至1.141中任一式，其中該結晶型B具有之 X-射線粉末繞射圖形包含第7圖所示XRPD圖形之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與B之混合物)。
1.143 1.78至1.142中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第7圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與B之混合物)。
1.144 1.78至1.143中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第7圖所示之至少五個波峰，例如：至少九個波峰，例如：至少十個波峰，例如：至少十五個波峰，例如：至少二十個波峰，例如：至少 二十五個波峰，例如：其中XPRD圖形包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與B之混合物)。
1.145 1.78至1.144中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)實質上如第7圖所示，例如：其中XPRD圖形包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與B之混合物)。
1.146 1.78至1.145中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)係如第7圖所示，例如：其中XPRD圖形包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與B之混合物)。
1.147 1.78至1.146中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含如第7、40、與48圖中任一圖，例如：第7圖，例如：第40圖，例如：第48圖所示XPRD圖形之特徵峰，其中該XRPD係採用Cu輻射測定，例如：Cu K α，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.148 1.78至1.147中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形包含如第7、40、與48圖中任一圖，例如：第7圖，例如：第40圖，例如：第48圖所示XPRD圖形之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射測定，例如：K α，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.149 1.78至1.148中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第7、40、與48圖中任一圖，例如：第7圖，例如：第40圖，例如：第48圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
1.150 1.78至1.149中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第7、40、與48圖中任一圖，例如：第7圖，例如：第40圖，例如：第48圖所示之至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例 如：至少二十個，例如：至少二十五個波峰。
1.151 1.78至1.150中任一式，其中該結晶型B具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)實質上係如第7、40、與48圖中任一圖，例如：第7圖，例如：第40圖，例如：第48圖所示。
1.152 1.1至1.151中任一式，其中該結晶型B具有之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)係如第7、40、與48圖中任一圖，例如：第7圖，例如：第40圖，例如：第48圖所示。
1.153 1.78至1.152中任一式，其中該結晶型B具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含247℃與248℃之間之吸熱峰。
1.154 1.78至1.153中任一式，其中該結晶型B具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含247℃之吸熱峰。
1.155 1.78至1.154中任一式，其中該結晶型B具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含248℃之吸熱峰，例如：於246℃開始之248℃之吸熱峰。
1.156 1.78至1.155中任一式，其中該結晶型B具有之 差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含251℃之吸熱峰。
1.157 1.78至1.156中任一式，其中該結晶型B具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含264℃之吸熱峰。
1.158 1.78至1.157中任一式，其中該結晶型B具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含141℃之吸熱峰，例如：在137℃與138℃之間開始之141℃之吸熱峰，例如：在137℃開始之141℃之吸熱峰，例如：在138℃開始之141℃之吸熱峰。
1.159 1.78至1.158中任一式，其中該結晶型B具有如第8圖所示之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
1.160 1.78至1.159中任一式，其中該結晶型B具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖包含於高達200℃之0.2%重量損失。
1.161 1.78至1.160中任一式，其中該結晶型B具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖包含在281℃開始之降解溫度。
1.162 1.78至1.161中任一式，其中該結晶型B具有如第8圖所示之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖。
1.163 呈鹽酸加成鹽型之結晶型C化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)(「結晶型C」)。
1.164 式1.163，其中該結晶型C具有包含2-θ值(°)17.7 之XRPD圖形，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.165 式1.163或1.164，其中該結晶型C具有之XRPD圖形具有特徵2-θ(°)值為17.7，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.166 1.163至1.165中任一式，其中該結晶型C具有包含2-θ(°)值為17.74之XRPD圖形，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.167 1.163至1.166中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形具有特徵2-θ(°)值為17.74，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.168 1.163至1.167中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含下表G之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0042-8
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻 射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.169 1.163至1.168中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形具有式1.168之表G所示之特徵2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.170 1.163至1.169中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7、與26.5，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.171 1.163至1.170中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含2-θ(°)值：7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7、與26.5，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.172 1.163至1.171中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形具有代表性2-θ(°)值：7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7、與26.5，其 中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.173 1.163至1.172中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68、與26.52，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.174 1.163至1.173中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含2-θ(°)值：6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68、與26.52，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.175 1.163至1.174中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形具有代表性2-θ(°)值：6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68、與26.52，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.176 1.163至1.175中任一式，其中該結晶型C具有之 XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個彼等選自下表H所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0045-9
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.177 1.163至1.176中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含式1.176之表H所示之2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.178 1.163至1.177中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形具有式1.176之表H所示之代表性2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.179 1.163至1.178中任一式，其中該結晶型C具有之 XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十一個，例如：至少十五個，例如：至少二十個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：7.0、13.2、13.7、14.0、14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、26.9、27.4、28.0、28.2、29.1、與29.5，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.180 1.163至1.179中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含下列2-θ(°)值：7.0、13.2、13.7、14.0、14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、26.9、27.4、28.0、28.2、29.1、與29.5，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.181 1.163至1.180中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十一個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、 16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、21.32、22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、29.06、與29.52,其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.182 1.163至1.181中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含下列2-θ(°)值：6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、21.32、22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、29.06、與29.52，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定
1.183 1.163至1.182中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十一個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個彼等選自下表I所示之2-θ(°)值：
Figure 105142467-A0202-12-0048-10
其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.184 1.163至1.183中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含式1.183之表I所示之2-θ(°)值，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.185 1.163至1.184中任一式，其中該結晶型C具有之 XRPD圖形包含d-面距(Å)值為5.0。
1.186 1.163至1.185中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值為4.99。
1.187 1.163至1.186中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值為4.994。
1.188 1.163至1.187中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含式1.168之表G中d-面距(Å)值。
1.189 1.163至1.188中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8、與3.4。
1.190 1.163至1.189中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8、與3.4。
1.191 1.163至1.190中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75、與3.36。
1.192 1.163至1.191中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含d-(Å)值：12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75、與3.36。
1.193 1.163至1.192中任一式，其中該結晶型C具有之 XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754、與3.359。
1.194 1.163至1.193中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754、與3.359。
1.195 1.163至1.194中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個彼等選自式1.176之表H所示之d-面距(Å)值。
1.196 1.163至1.195中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含式1.176之表H所示之d-面距(Å)值。
1.197 1.163至1.196任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十一個，例如：至少十五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。
1.198 1.163至1.197中任一式，其中該結晶型C具有之 XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。
1.199 1.163至1.198中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十一個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、3.93、3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07、與3.02。
1.200 1.163至1.199中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、3.93、3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07、與3.02。
1.201 1.163至1.200中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十一個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、4.470、 4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、3.185、3.163、3.070、與3.024。
1.202 1.163至1.201中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含d-面距(Å)值：12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、4.470、4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、3.185、3.163、3.070、與3.024。
1.203 1.163至1.202中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含至少一個，例如：至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十一個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個彼等選自式1.183之表I所示之d-面距(Å)值。
1.204 1.163至1.203中任一式具有之XRPD圖形包含式1.183之表I所示之d-面距(Å)值。
1.205 1.163至1.204中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形包含如第9圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定。
1.206 1.163至1.205中任一式，其中該結晶型C具有如第9圖所示之X-射線粉末繞射圖形，包含XRPD 圖形之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定。
1.207 1.163至1.206中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第9圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
1.208 1.163至1.207中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第9圖所示之至少一個波峰，例如：至少五個波峰，例如：至少十一個波峰，例如：至少十五個波峰，例如：至少二十個波峰，例如：至少二十五個波峰。
1.209 1.163至1.208中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)實質上如第9圖所示。
1.210 1.163至1.209中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例 如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)係如第9圖所示。
1.211 1.163至1.210中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形包含如第11圖之XRPD圖形所示之特徵峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與C之混合物)。
1.212 1.163至1.211中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形包含如第11圖之XRPD圖形所示之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與C之混合物)。
1.213 1.163至1.212中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第11圖所示之三個波峰，有些具體實施 例中為五個波峰，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與C之混合物)。
1.214 1.163至1.213中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第11圖所示之至少一個波峰，例如：至少五個波峰，例如：至少十一個波峰，例如：至少十五個波峰，例如：至少二十個波峰，例如：至少二十五個波峰，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與C之混合物)。
1.215 1.163至1.214中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)實質上如第11圖所示，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與C之混合物)。
1.216 1.163至1.215中任一式，其中該結晶型C具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞 射圖形，例如；採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)係如第11圖所示，例如：其中XPRD圖形亦包含結晶型A之波峰(例如：結晶型A與C之混合物)。
1.217 1.163至1.216中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含如第11及43圖中任一圖，例如：第11圖，例如：第43圖所示XPRD圖形之特徵峰，其中該XRPD係採用Cu輻射測定，例如：Cu K α，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.218 1.163至1.217中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形包含如第11及43圖中任一圖，例如：第11圖，例如：第43圖所示XPRD圖形之代表峰，其中該XRPD係採用Cu輻射，例如：K α測定，例如：其中該XRPD係採用波長1.54059Å之輻射測定。
1.219 1.163至1.218中任一式，其中該結晶型C具有XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第11及43中圖任一圖，例如：第11圖，例如：第43圖所 示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
1.220 1.163至1.219中任一式，其中該結晶型C具有XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu K α輻射之入射線測定之高解析X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)包含彼等選自如第11及43圖中任一圖，例如：第11圖，例如：第43圖所示之至少一個波峰，例如：至少五個波峰，例如：至少十個波峰，例如：至少十一個波峰，例如：至少十五個波峰，例如：至少二十個波峰，例如：至少二十五個波峰。
1.221 1.163至1.220中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)實質上係如第11及43圖中任一圖，例如：第11圖，例如：第43圖所示。
1.222 1.163至1.221中任一式，其中該結晶型C具有之XRPD圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD採用波長1.54059Å之輻射測定)係如第11及43圖中任一圖，例如：第11圖，例如：第43圖所示。
1.223 1.163至1.222中任一式，其中該結晶型C具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含在247℃與248℃之間之吸熱峰，例如：從246℃開始，在247℃與248℃之間之吸熱峰。
1.224 1.163至1.223中任一式，其中該結晶型C具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含247℃之吸熱峰，例如：從246℃開始之247℃吸熱峰。
1.225 1.163至1.224中任一式，其中該結晶型C具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含248℃之吸熱峰，例如：從246℃開始之248℃吸熱峰。
1.226 1.163至1.225中任一式，其中該結晶型C具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含122℃之吸熱峰，例如：從112℃開始之122℃吸熱峰。
1.227 1.163至1.226中任一式，其中該結晶型C具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含271℃之吸熱峰。
1.228 1.163至1.227中任一式，其中該結晶型C具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖係如第12圖所示。
1.229 1.163至1.228中任一式，其中該結晶型C具有之熱重量分析(TGA)包含在達到200℃時之1.3%重量損失。
1.230 1.163至1.229中任一式，其中該結晶型C具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖包含從266℃開始 之降解溫度。
1.231 1.163至1.230中任一式，其中該結晶型C具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖係如第12圖所示。
1.232 如任一實例說明及/或製造之結晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。
1.233 具有如任一圖所示之X-射線粉末繞射與/或X-射線晶體結構之結晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。
1.234 1.1至1.233中任一式之結晶型，其中該XRPD圖形係採用銅源，例如：銅陽極測定。
1.235 任何結晶型A至F(例如：1.1至1.234中任一式與2.1至2.25中任一式)之組合，例如；結晶型A與結晶型B之組合；結晶型A與結晶型C之組合；結晶型A、結晶型B、與結晶型C之組合；結晶型B與結晶型C之組合；結晶型B與結晶型D之組合；結晶型E與結晶型F之組合。
1.236 根據1.1至1.234中任一式之結晶型，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，其中該結晶型沒有或實質上沒有任何其他型式，例如：低於20wt.%(重量%)，例如：低於15wt.%，例如：低於10wt.%，較佳係低於5wt.%，較佳係低於3wt.%，更佳係低於2wt.%，亦較佳係低於1wt.%，亦較佳係低於0.1wt.%，最佳係低於0.01wt. %之非晶型。
1.237 根據1.1至1.234中任一式之結晶型，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，其中該結晶型沒有或實質上沒有任何其他型式，例如：低於20wt.%，例如：低於10wt.%，較佳係低於5wt.%，較佳係低於3wt.%，更佳係低於2wt.%，亦較佳係低於1wt.%，亦較佳係低於0.1wt.%，最佳係低於0.01wt.%之任何其他結晶型。
1.238 根據1.1至1.234中任一式之結晶型，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，其中該結晶型沒有或實質上沒有任何其他型式，例如：低於20wt.%，例如：低於10wt.%，較佳係低於5wt.%，較佳係低於3wt.%，更佳係低於2wt.%，亦較佳係低於1wt.%，亦較佳係低於0.1wt.%，最佳係低於0.01wt.%之非晶型及任何其他結晶型。
1.239 根據1.1至1.238中任一式之結晶型，其係依據式4.1至4.20中所述或類似任何實例說明之任何製法製備，或具有任何圖中所示之X-射線粉末繞射或X-射線晶體結構。
第二態樣中，本發明提供一種(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之檸檬酸鹽。
第三態樣中，本發明提供一種(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之磷酸鹽。
第四態樣中，本發明提供一種依任何實例製備或說明或具有如任一圖所示X-射線粉末繞射之結晶型，例如：
2.1 結晶型D。
2.2 式2.1，其中該結晶型D具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含第15圖所示XPRD圖形之特徵峰。
2.3 式2.1或2.2，其中該結晶型D具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含第15圖所示XPRD圖形之代表峰。
2.4 2.1至2.3中任一式，其中該結晶型D具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第15圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
2.5 2.1至2.4中任一式，其中該結晶型D具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如： Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第15圖所示之十個波峰，有些具體實施例中係二十個波峰，有些具體實施例中係二十五個波峰。
2.6 2.1至2.5中任一式，其中該結晶型D具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)實質上如第15圖所示。
2.7 2.1至2.6中任一式，其中該結晶型D具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)係如第15圖所示。
2.8 2.1至2.7中任一式，其中該結晶型D為(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之檸檬酸鹽。
2.9 結晶型E。
2.10 式2.9，其中該結晶型E具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含第16圖所示XPRD圖形之特徵峰。
2.11 式2.9或2.10，其中該結晶型E具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含第16圖所示XPRD圖形之代表峰。
2.12 2.9至2.11中任一式，其中該結晶型E具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第16圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
2.13 2.9至2.12中任一式，其中該結晶型E具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第16圖所示之十個波峰，有些具體實施例中係二十個波峰，有些具體實施例中係二十五個波峰。
2.14 2.9至2.13中任一式，其中該結晶型E具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)實質上如第16圖所示。
2.15 2.9至2.14中任一式，其中該結晶型E具有之X- 射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)係如第16圖所示。
2.16 2.9至2.15中任一式，其中該結晶型E為(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之磷酸鹽。
2.17 結晶型F。
2.18 式2.17，其中該結晶型F具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含第17圖所示XPRD圖形之特徵峰。
2.19 式2.17或2.18，其中該結晶型F具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含第17圖所示XPRD圖形之代表峰。
2.20 2.17至2.19中任一式，其中該結晶型F具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第17圖所示之三個波峰，在有些具體實施例中，五個波峰。
2.21 2.17至2.20中任一式，其中該結晶型F具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)包含彼等選自如第17圖所示之十個波峰，有些具體實施例中係二十個波峰，有些具體實施例中係二十五個波峰。
2.22 2.17至2.21中任一式，其中該結晶型F具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)實質上如第17圖所示。
2.23 2.17至2.22中任一式，其中該結晶型F具有之X-射線粉末繞射圖形，例如：採用Cu輻射，例如：Cu K α輻射之入射線測定之X-射線粉末繞射圖形(例如：其中該XRPD係使用波長1.541871Å之輻射測定)係如第17圖所示。
2.24 2.17至2.23中任一式，其中該結晶型F為(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之磷酸鹽。
2.25 2.1至2.24中任一式之結晶型，其中該XRPD圖形係採用銅源，例如：銅陽極測定。
2.26 任一結晶型A至F(例如：1.1-1.234中任一式與2.1至2.25中任一式)之組合，例如：結晶型A與 結晶型B之組合；結晶型A與結晶型C之組合；結晶型A、結晶型B、與結晶型C之組合；結晶型B與結晶型C之組合；結晶型B與結晶型D之組合；結晶型E與結晶型F之組合。
2.27 根據2.1至2.25中任一式之結晶型，其中該結晶型沒有或實質上沒有任何其他型式，例如：低於20wt.%，例如：低於15wt.%，例如：低於10wt.%，較佳係低於5wt.%，較佳係低於3wt.%，更佳係低於2wt.%，亦較佳係低於1wt.%，亦較佳係低於0.1wt.%，最佳係低於0.01wt.%之非晶型。
2.28 根據2.1至2.25中任一式之結晶型，其中該結晶型沒有或實質上沒有任何其他型式，例如：低於20wt.%，例如：低於10wt.%，較佳係低於5wt.%，較佳係低於3wt.%，更佳係低於2wt.%，亦較佳係低於1wt.%，亦較佳係低於0.1wt.%，最佳係低於0.01wt.%之任何其他結晶型。
2.29 根據2.1至2.25中任一式之結晶型，其中該結晶型沒有或實質上沒有任何其他型式，例如：低於20wt.%，例如：低於10wt.%，較佳係低於5wt.%，較佳係低於3wt.%，更佳係低於2wt.%，亦較佳係低於1wt.%，亦較佳係低於0.1wt.%，最佳係低於0.01wt.%之非晶型及任何其他結晶型。
2.30 根據2.1至2.29中任一式之結晶型，其係採用式 4.1至4.20所述之任一製法或類似任一實例說明之製法製備或具有任一圖所示之X-射線粉末繞射或X-射線晶體結構。
固體之相轉移可為熱動力學上可逆性或不可逆性。可在特定轉移溫度(Tt)可逆性轉變之結晶型為互變性多型物。若結晶型在此等條件下無法交互轉變時，該系統為單變性(一種熱動力學上之安定型)。
結晶型A、B、與C為(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之無水互變體。結晶型C為轉移溫度T t,C→B 以下之安定固相。結晶型B為T t,C→B 與T t,B→A 之間之安定固相，及結晶型A為高於T t,B→A 之安定固相。T t,C→B 應低於2℃。T t,C→A 將在2℃與環境溫度之間，及T t,B→A 在37與54℃之間。
基於動力學限制，阻礙了結晶型A形成結晶型B之熱動力學轉變。因此，結晶型A驚人地似乎具有充份之動力學安定性，以致可在此熱動力學上為次穩之溫度條件下維持固態。
由結晶型A於二氯甲烷中，於環境溫度攪拌16天(見實施例6a)形成漿液時，不會造成溶劑介導轉化成結晶型B(係此溫度下之更安定型)。此表示，在所分析之時間期內，在沒有更安定多型物晶種之存在下，不會超越形成晶核之臨界游離能障壁。
當曝露在加速應力條件下2週時，結晶型A與B在30℃/56% RH或40℃/75% RH(實施例11)下維持不 變。反之，在40℃/75% RH(實施例11)下，結晶型C在2週內轉變成結晶型A與B之混合物。因此，未如同結晶型A，結晶型C會在次穩之條件下轉變。
結晶型A在沒有更安定多型物晶種之存在下時，在所分析之時間期內，在固態或溶劑介導轉變實驗中，無法超越結晶型B形成晶核之臨界游離能障壁。
因此，很容易大規模合成結晶型A，而且亦驚人地發現，即使在熱動力學上次穩之條件下仍可維持固態。
第五態樣中，本發明提供下列者：
3.1. 一種醫藥組成物，其包含根據1.1至1.239或2.1至2.30中任一式之任一結晶型A至F，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
3.2. 根據式3.1之醫藥組成物，其中該組成物係持續釋放。
3.3. 根據式3.1或3.2之醫藥組成物，其包含1mg至1800mg，例如：10mg至1800mg，例如：25mg至1800mg，例如：10mg至1600mg，例如：10mg至1200mg，例如：50mg至1200mg，例如：50mg至1000mg，例如：75mg至1000mg，例如：75mg至800mg，例如：75mg至500mg，例如：100mg至750mg，例如：100mg至500mg，例如：100mg 至400mg，例如：100mg至300mg，例如：100mg至200mg之本發明任一結晶型A至F，例如：1.1至1.239中任一式，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式。
3.4. 如3.1至3.3中任一式之組成物，其包含75mg至1000mg，例如：100mg至600mg，例如：100mg至400mg，例如：100mg至200mg之本發明任一結晶型A至F，例如：1.1至1.239中任一式，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式。
3.5. 如3.1至3.3中任一式之組成物，其包含50mg至600mg，例如：100mg至600mg，例如：100mg至400mg，例如：100mg至200mg之本發明任一結晶型A至F，例如：1.1至1.239中任一式，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式。
3.6. 如3.1至3.3中任一式之組成物，其包含5mg至500mg，例如：5mg至10mg，例如：10mg至25mg，例如：30mg至50mg，例如：10mg至300mg，例如：25mg至300mg，例如：50mg至100mg，例如：100mg至250mg，例如：250mg 至500mg之本發明任一結晶型A至F，例如：例如：1.1至1.239中任一式，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式。
3.7. 如3.1至3.3中任一式之組成物，其係供每天投與0.5mg/kg至20mg/kg，例如：每天1mg/kg至15mg/kg，例如：每天1mg/kg至10mg/kg，例如：每天2mg/kg至20mg/kg，例如：每天2mg/kg至10mg/kg，例如：每天3mg/kg至15mg/kg之本發明任一結晶型A至F，例如：1.1至1.239中任一式，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式。
3.8. 如3.1至3.7中任一式之組成物，其包含低於50% w/w之本發明任一結晶型A至F，例如：低於40% w/w，例如：低於30% w/w、低於20% w/w，例如：1至40% w/w，例如：5至40% w/w，例如：10至30% w/w，例如：15至25% w/w，例如：15至20% w/w，例如：17% w/w，例如：25% w/w，例如：1.1至1.239中任一式，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式。
3.9. 如3.1至3.8中任一式之組成物，其中該醫藥上可接受之稀釋劑或載劑包含羥丙基甲基纖維素。
3.10. 如式3.9之組成物，其中該組成物包含至少10% w/w之羥丙基甲基纖維素，例如：10至50% w/w，例如：10至40% w/w，例如：20至50% w/w，例如：20至40% w/w，例如：30至40% w/w，例如：37% w/w。
3.11. 如式3.9或3.10之組成物，其中該羥丙基甲基纖維素之甲氧基取代度為19至24%。
3.12. 如3.9至3.11中任一式之組成物，其中該羥丙基甲基纖維素之羥丙氧基取代度為4至12%。
3.13. 如3.9至3.12中任一式之組成物，其中該羥丙基甲基纖維素為羥丙甲纖維素(hypromellose)2208。
3.14. 如3.9至3.13中任一式之組成物，其中該羥丙基甲基纖維素之標稱黏度為4,000mPA．σ。
3.15. 如3.9至3.13中任一式之組成物，其中該羥丙基甲基纖維素之黏度為2,000至6,000mPA．σ，例如：2,600至5,000mPA．σ，例如：2,663至4,970mPA．σ。
3.16. 如3.9至3.15中任一式之組成物，其中該醫藥上可接受之稀釋劑或載劑包含α-乳糖單水合物。
3.17. 如式3.16之組成物，其中該組成物包含至少10% w/w之α-乳糖單水合物，例如：10至80% w/w，例如：20至70% w/w，例如：20至60% w/w，例 如：20-50% w/w，例如：20至40% w/w，例如：20-30% w/w，例如：30至70% w/w，例如：30至60% w/w，例如：30至50% w/w，例如：30%至40% w/w，例如：37% w/w。
3.18. 如式3.16或3.17之組成物，其中該組成物包含研磨之α-乳糖單水合物。
3.19. 如3.1至3.18中任一式之組成物，其中該組成物包含羥丙基甲基纖維素與α-乳糖單水合物之共同加工混合物(例如：Retalac®)。
3.20. 如式3.19之組成物，其中該混合物包含等份之羥丙基甲基纖維素與α-乳糖單水合物。
3.21. 如式3.19或3.20之組成物，其中該混合物包含d50(直徑中值)在100μm至200μm，例如：125μm之羥丙基甲基纖維素與α-乳糖單水合物之粒子。
3.22. 如3.19至3.21中任一式之組成物，其中該混合物包含羥丙基甲基纖維素與α-乳糖單水合物之粒子，其中該粒徑分佈如下：
<63μm
Figure 105142467-A0202-12-0072-124
25%
<100μm：35%
<250μm
Figure 105142467-A0202-12-0072-126
80%。
3.23. 如3.19至3.22中任一式之組成物，其中該組成物包含至少20% w/w之混合物，例如：至少30% w/w，例如：至少40% w/w，例如：至少50% w/w， 例如：至少60% w/w，例如：至少70% w/w，例如：至少80% w/w，例如：20至90% w/w，例如：30至80% w/w，例如：40至80% w/w，例如：50至80% w/w，例如：60至80% w/w，例如：70至80% w/w，例如：75% w/w。
3.24. 如3.1至3.23中任一式之組成物，其中該醫藥上可接受之稀釋劑或載劑包含潤滑劑，例如：硬脂酸鎂。
3.25. 如式3.24之組成物，其中該潤滑劑為一或多種山嵛酸甘油酯、硬脂酸鎂、滑石、與硬脂基富馬酸鈉，例如：硬脂酸鎂。
3.26. 如式3.24或3.25之組成物，其中該組成物包含低於10% w/w之潤滑劑，例如：低於5% w/w、低於3% w/w、低於1% w/w，例如：0.1至1% w/w，例如：0.1至0.8% w/w，例如：0.5% w/w。
3.27. 如3.24至3.26中任一式之組成物，其中該組成物包含低於10% w/w之硬脂酸鎂，例如：低於5% w/w、低於3% w/w、低於1%，例如：0.1至1% w/w，例如：0.1至0.8% w/w，例如：0.5% w/w。
3.28. 如3.1至3.27中任一式之組成物，其中該醫藥上可接受之稀釋劑或載劑包含一或多種稀釋劑、崩解劑、結合劑、與修飾釋放劑。
3.29. 如式3.28之組成物，其中該稀釋劑為一或多種甘露糖醇(例如：Pearlitol 300 DC)、微晶纖維素(例 如：Avicel pH 102)、與預糊化澱粉(例如：Starch 1500)。
3.30. 如式3.29之組成物，其中該崩解劑為交聚维酮(crospovidone)(例如：Polyplasdone XL-10)及澱粉乙醇酸鈉(例如：Explotab)中一或兩者。
3.31. 如式3.28之組成物，其中該結合劑為聚乙烯吡咯烷酮(例如：Povidone K29/32)。
3.32. 如式3.28之組成物，其中該修飾釋放劑為一或多種羥丙基纖維素(例如：Klucel EXF、Klucel MXF、與/或Klucel HXF)及羥丙基甲基纖維素(例如：Methocel K100M、Methocel K4M PREM、Methocel K15M PREM CR)。
3.33. 如式3.28或3.32之組成物，其中該組成物包含至少5% w/w之修飾釋放劑，例如：5至60% w/w，例如：10至50% w/w，例如：10至40% w/w。
3.34. 如式3.32或3.33之組成物，其中該修飾釋放劑為羥丙基甲基纖維素。
3.35. 一種用於預防或治療可藉由抑制多種與造成目標CNS疾患有關之生物胺來治療之任何疾患及/或減輕該疾患相關症狀之方法，其中目標在於抑制再吸收之生物胺係選自去甲基腎上腺素、與/或血清素、與/或多巴胺，在特定具體實施例中，係一種預防或治療下列任一疾患之方法：(i)注意力不集中過動症(ADHD，包括小兒與成 人)及相關之行為疾患，及酗酒、藥物濫用、強迫症、學習障礙、閱讀障礙、賭博成癮、躁症、恐怖症、恐慌發作、對立性反抗症、品行障礙、侵擾行為障礙、在學校的學習障礙、抽煙、異常性行為、類精神分裂行為、身體化疾患、憂鬱症(包括(但不限於)：嚴重憂鬱症，復發型；情感低落症；憂鬱症，未註明特性(NOS)；嚴重憂鬱症，單次發作型；與躁鬱症、阿茲海默症、精神病或帕金森氏症(Parkinson’s disease)相關之憂鬱症；產後憂鬱症；及季節性情感疾患)、睡眠障礙、普遍焦慮症、口吃、與抽動症(如：妥瑞症(Tourette’s syndrome))等型式與症狀；(ii)ADHD、藥物濫用、憂鬱症、焦慮症(包括(但不限於)：恐慌症、普遍焦慮症、強迫症、創傷後壓力疾患、與社交焦慮症)、自閉症、創傷性腦損傷、認知力損傷、精神分裂症(特別指認知力)、肥胖、慢性疼痛疾患、人格障礙、與輕度認知力損傷；(iii)焦慮症、恐慌症、創傷後壓力疾患、強迫症、精神分裂症及有關疾患、肥胖、抽動症、成癮、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、與慢性疼痛；(iv)藥物濫用疾患(包括(但不限於)：與酒精相關 之疾患、與尼古丁相關之疾患、與安非他命相關之疾患、與大麻鹼相關之疾患、與古柯鹼相關之疾患、使用迷幻劑之疾患、與吸食劑相關之疾患、與類鴉片劑相關之疾患)；(v)認知力障礙、躁鬱症、神經性厭食症、神經性暴食症、循環性情感疾患、慢性疲勞症候群、慢性或急性壓力、纖維肌痛及其他身體型疾患(包括身體化疾患、轉化症、疼痛疾患、慮病症、身體畸形恐懼症、未分化身體型疾患、身體型NOS)、失禁(亦即壓力性失禁、真性壓力性失禁、與混合型失禁)、吸入型疾患、躁症、偏頭痛、周邊神經病變；(vi)成癮疾患(包括(但不限於)：攝食疾患、衝動控制障礙、與酒精相關之疾患、與尼古丁相關之疾患、與安非他命相關之疾患、與大麻鹼相關之疾患、與古柯鹼相關之疾患、使用迷幻劑之疾患、與吸食劑相關之疾患、與類鴉片劑相關之疾患)(vii)X染色體脆折症相關疾患；(viii)自閉症類群疾患(ASD)，例如：罹患X染色體脆折症相關疾患之患者；(ix)罹患X染色體脆折症相關疾患之ADHD患者；(x)同時罹患ADHD及憂鬱症；(xi)同時罹患ADHD及藥物濫用； (xii)同時罹患ADHD及焦慮症；包括對有此需要之患者投與醫療有效量之根據1.1至1.239中任一式之任一結晶型A至F，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式，或根據3.1至3.34中任一式之醫藥組成物。
3.36. 根據3.1至3.34中任一式之醫藥組成物，其係用為醫藥，例如：用於製造用於預防或治療式3.35中說明之任一疾患之醫藥。
3.37. 根據1.1至1.239中任一式之結晶型A至F，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式，其係用於預防或治療式3.35中說明之任一疾患，或用於製造用於預防或治療式3.35中說明之任一疾患之醫藥。
第六態樣中，本發明提供一種根據1.1至1.239或2.1至2.30中任一式之結晶型，其係採用如下說明或類似說明之任一製法製備：
4.1 添加水至呈鹽酸加成鹽型之((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)化合物中；加熱以溶解所有固體，例如：加熱至30至40℃之間之內溫，例如：34℃；添加有機溶劑，例如：四氫呋喃與/或乙酸異丙酯； 分離水層；添加鹼(例如：氨水)至水層中；添加有機溶劑，例如：乙酸異丙酯；攪拌，例如：至少15分鐘；沉降分層，例如：至少30分鐘；分離有機層；乾燥有機層，例如：使用硫酸鎂；過濾；使用有機溶劑(例如：乙酸異丙酯)洗滌濾餅；濃縮濾液與洗液；添加異丙醇；於室溫攪拌，使所有固體溶解；添加鹽酸，例如：於異丙醇之HCl，形成固體，例如：以10分鐘時間添加HCl，例如：以10分鐘時間添加於異丙醇之HCl；再添加鹽酸，例如：於異丙醇之HCl，例如：再以55分鐘時間添加HCl，例如：以55分鐘時間添加於異丙醇之HCl；攪拌漿液，例如：攪拌漿液35分鐘；再添加鹽酸，例如：於異丙醇之HCl，例如：以10分鐘時間添加HCl，例如：以10分鐘時間添加於異丙醇之HCl；攪拌漿液，例如：攪拌漿液30分鐘；過濾； 使用有機溶劑(例如：異丙醇)洗滌濾餅；及乾燥濾餅。
4.2 由結晶型A存放在40℃/75% RH，例如：由結晶型A存放在40℃/75% RH7天；及單離晶體。
4.3 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A，於例如：氯仿、二氯甲烷、六氟異丙醇、甲醇、與/或2,2,2,-三氟乙醇(TFE)中製成溶液；音波處理；以目視觀察判斷達到完全溶解；過濾；於環境條件蒸發，例如：於使用蓋上有針孔之多孔鋁箔的樣本瓶中蒸發；及單離晶體。
4.4 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A，於例如：氯仿、二氯甲烷、乙醇、與/或甲醇中製成溶液；過濾；與反溶劑，例如：甲苯、庚烷、乙腈、甲基乙基酮、丙酮、己烷、四氫呋喃、二
Figure 105142467-A0202-12-0079-129
烷、乙酸乙酯、與/或異丙醚混合；及單離晶體。
4.5 使(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽 酸鹽，例如：結晶型A曝露在例如：有機溶劑蒸氣，例如：二氯甲烷與/或乙醇蒸氣中；及單離晶體。
4.6 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A，於例如：二氯甲烷、乙醇、異丙醇、1-丙醇、與/或水中製成懸浮液；於環境溫度或升高之溫度攪拌；及單離晶體，例如：經過真空過濾。
4.7 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A，於升高之溫度，於有機溶劑(例如：二氯甲烷、乙醇、異丙醇、與/或1-丙醇)中製成溶液；過濾，例如：通過0.2μm尼龍濾器過濾，進入溫熱樣本瓶中；冷卻；可視需要進一步置入冷藏室與/或冷凍庫中冷卻；及單離晶體。
4.8 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A，於升高之溫度，於有機溶劑(例如：二氯甲烷、乙醇、異丙醇、與/或1-丙醇)中製成溶液；過濾，例如：通過0.2μm尼龍濾器過濾，進入冷卻瓶中； 冷卻至0℃以下，例如：置入-78℃槽，例如：異丙醇/乾冰浴中；可視需要進一步置入冷凍庫中冷卻；及單離晶體。
4.9 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A於有機溶劑(例如：乙醇、異丙醇、甲醇、丙酮、甲苯、1-丙醇、水、與/或二
Figure 105142467-A0202-12-0081-128
烷)中製成溶液；音波處理；以目視觀察判斷達到完全溶解；過濾，例如：通過0.2μm尼龍濾器過濾；在環境溫度蒸發；及單離晶體。
4.10 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A於有機溶劑(例如：二氯甲烷、乙醇、異丙醇、與/或1-丙醇)中製成溶液或懸浮液；冷卻，例如：於冷凍庫中；及單離晶體。
4.11 由(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，例如：結晶型A，於有機溶劑(例如：六氟異丙醇與/或2,2,2-三氟乙醇)中製成溶液或懸浮液；過濾，例如：通過0.2μm尼龍濾器過濾； 添加反溶劑，例如：有機反溶劑，例如：異丙醚、四氫呋喃、乙腈、酸乙酯、與/或甲基乙基酮，直到沉澱；及單離晶體，例如：藉由真空過濾。
4.12 於有機溶劑(例如：異丙醇)中溶解(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；添加HCl，例如：於異丙醇之HCl；及可視需要過濾。
4.13 在溶液或漿液中接種所需晶體型式之晶種，例如：在溶液或漿液中接種結晶型A，例如：在溶液或漿液處於室溫以上，例如：65℃時接晶種。
4.14 取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽溶液溶解於有機溶劑(例如：乙醇)中，同時加熱，例如：至70℃；可視需要過濾，例如：經由囊封之碳濾器過濾；可視需要濃縮，例如：至5份總體積(相對於(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽添加量)；可視需要再加熱，使任何固體再溶解；可視需要冷卻，例如：冷卻至65℃；在溶液中接晶種；可視需要攪拌，以發展出晶種床；可視需要冷卻；及可視需要過濾。
4.15 取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽溶解於水中，例如：加熱，例如：加熱至30至40℃之間之內溫，例如：34℃；洗滌水溶液；添加鹼，例如：氨；使用有機溶劑(例如：乙酸異丙酯)萃取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；可視需要乾燥，例如：使用硫酸鎂；可視需要濃縮，產生固體；可視需要添加有機溶劑(例如：異丙醇)溶解固體；及添加HCl，例如：於異丙醇之HCl；可視需要過濾；及可視需要使用有機溶劑(例如：異丙醇)洗滌。
4.16 取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽溶液溶解於有機溶劑(例如：乙醇)，同時加熱，例如：至70℃；可視需要過濾，例如：經由囊封之碳濾芯過濾；濃縮，例如：至5份總體積(相對於(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽添加量)；可視需要在濃縮之前或之後接晶種；及可視需要過濾。
4.17 取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷溶解於有機溶劑中； 添加HCl，例如：於異丙醇之HCl；及可視需要過濾。
4.18 4.1至4.17中任一製法進一步包括單離該結晶型，例如：1.1至1.239或2.1至2.30中任一式，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式。
4.19 根據1.1至1.239或2.1至2.30中任一式之結晶型，其係採用任一實施例1至3，例如：實施例1製備。
4.20 根據1.1至1.239或2.1至2.30中任一式之結晶型，其係採用實施例中說明之任一合成法製備，例如：實施例1，例如：例如：實施例3，例如：實施例6至13中任一者，例如：實施例17，例如：實施例18。
第七態樣中，本發明提供一種採用4.1至4.20中任一式說明或任一實施例說明之任何製法製備根據1.1至1.239或2.1至2.30中任一式之結晶型A至F，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式之方法。
第八態樣中，本發明提供一種製備包含根據1.1至1.239或2.1至2.30中任一式之任一結晶型A至F之醫藥組成物之製法，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：一種根據3.1至3.34中任一式之醫藥組成物， 其中該製法包括：單離根據1.1至1.239或2.1至2.30中任一式之任一結晶型A至F，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，及混合該已單離之結晶型與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
第1圖出示結晶型A之高解析X-射線粉末繞射(XRPD)圖形。
第2圖出示結晶型A之DSC及TGA溫度記錄圖。
第3圖出示結晶型A之動態蒸氣吸附/解吸等溫線。
第4圖出示結晶型A、結晶型B、與結晶型C之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形之重疊圖(從上至下)：第4A圖出示結晶型A之高解析X-射線粉末繞射圖形；第4B圖出示結晶型B之X-射線粉末繞射圖形；及第4C圖出示結晶型C之X-射線粉末繞射圖形。
第5圖出示結晶型B之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形。
第6圖出示結晶型B之定碼解析(indexing solution)。
第7圖出示結晶型B之高解析X-射線粉末 繞射(XRPD)圖形。
第8圖出示結晶型B之DSC及TGA溫度記錄圖。
第9圖出示結晶型C之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形。
第10圖出示結晶型C之定碼解析。
第11圖出示結晶型C之高解析X-射線粉末繞射(XRPD)圖形。
第12圖出示結晶型C之DSC及TGA溫度記錄圖。
第13圖出示結晶型A、結晶型B、與結晶型C之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形之重疊圖(從上至下)：第13A圖出示結晶型B之X-射線粉末繞射圖形(於IPA中慢慢冷卻，固體於冷藏室中沉澱)；第13B圖出示結晶型C+結晶型B之X-射線粉末繞射圖形(於IPA中慢慢結晶冷卻，加晶種，固體於冷凍庫中沉澱)；第13C圖出示結晶型C+結晶型A之X-射線粉末繞射圖形(於IPA中慢慢冷卻，固體於冷凍庫中沉澱)；第13D圖出示結晶型B之X-射線粉末繞射圖形(於IPA中慢慢冷卻，固體於冷凍庫中沉澱)；第13E圖出示結晶型B+結晶型A之X-射線粉末繞射圖形(於IPA中快速冷卻，固體於乾冰/IPA中沉澱)；第13F圖出示結晶型A+結晶型C之X-射線粉末繞 射圖形(於IPA中慢慢冷卻，固體於冷凍庫中沉澱)；及第13G圖出示結晶型C之X-射線粉末繞射圖形，於IPA中慢慢冷卻。
第14圖出示結晶型D、結晶型E、與結晶型F之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形之重疊圖(從上到下)：第14D圖出示結晶型D之X-射線粉末繞射圖形(於70℃下，於pH 4.4緩衝液中攪拌30分鐘)；第14E圖出示結晶型E之X-射線粉末繞射圖形(包含結晶型F之波峰，於50℃，於pH 6.0緩衝液中之漿液)；及第14F圖出示結晶型F之X-射線粉末繞射圖形(於70℃下，於pH 8.1緩衝液中攪拌30分鐘)。
第15圖出示結晶型D之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形。
第16圖出示結晶型E之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形(包含結晶型F之波峰)。
第17圖出示結晶型F之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形。
第18圖出示結晶型A之ORTEP圖形。由50%概率的各向異性熱橢圓體(50% probability anistropic thermal ellipsoid)代表原子。
第19圖出示從晶軸a軸向下檢視之結晶型A之堆積圖。
第20圖出示從晶軸b軸向下檢視之結晶型 A之堆積圖。
第21圖出示從晶軸c軸向下檢視之結晶型A之堆積圖。
第22圖出示結晶型A之氫鍵。
第23圖出示結晶型A之計算X-射線粉末繞射(XRPD)圖形。
第24圖出示結晶型B之原子位移橢圓圖形(由50%概率的各向異性熱橢圓體代表原子)。
第25圖出示沿著晶軸a檢視之結晶型B之堆積圖。
第26圖出示沿著晶軸b檢視之結晶型B之堆積圖。
第27圖出示沿著晶軸晶軸c檢視之結晶型B之堆積圖。
第28圖出示結晶型B結構中之氫鍵。
第29圖出示呈結晶型A與B結構之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷之分子構形(左圖：呈結晶型A結構之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；右圖：呈結晶型B結構之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷)。
第30圖出示沿著晶軸a檢視之結晶型A與B之堆積圖(左圖：結晶型A之堆積圖；右圖：結晶型B之堆積圖)。
第31圖出示結晶型A與B結構中之氫鍵(左 圖：結晶型A結構中之氫鍵；右圖：結晶型B結構中之氫鍵)。
第32圖出示結晶型B之計算X-射線粉末圖形。
第33圖出示結晶型B之實驗與計算之XRPD圖形(上圖：於室溫實驗之XRPD圖形；中圖：調整至室溫計算之XRPD圖形；下圖：於100K計算之XRPD圖形)。
第34圖出示結晶型A之實驗與計算之XRPD圖形(上圖：計算之XRPD圖形；下圖：於室溫實驗之XRPD圖形)。
第35圖出示結晶型A之XRPD圖形。
第36圖出示實施例1與5之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之XRPD圖形比較(上圖：實施例5；下圖：實施例1)(圖形係沿著y-軸對應比較)。
第37圖出示使用Cu K α輻射收集之結晶型A之XRPD圖形。
第38圖出示使用Cu K α輻射收集，於第37圖中出示之XRPD圖形之定碼結果。
第39圖出示使用Cu K α輻射收集，於第37圖中出示之XRPD圖形中觀察到之波峰。
第40圖出示結晶型B之XRPD圖形。
第41圖出示使用Cu K α輻射收集，於第40圖中出示之XRPD圖形之定碼結果。
第42圖出示使用Cu K α輻射收集，於第 40圖中出示之XRPD圖形中觀察到之波峰。
第43圖出示結晶型C之XRPD圖形。
第44圖出示使用Cu K α輻射收集，於第43圖中出示之XRPD圖形之定碼結果。
第45圖出示使用Cu K α輻射收集，於第43圖中出示之XRPD圖形中觀察到之波峰。
第46圖出示結晶型A、B、與C之提示能量-溫度圖。
第47圖出示結晶型A之XRPD圖形。
第48圖出示結晶型B之XRPD圖形。
第49圖出示結晶型A與少量結晶型B之混合物之XRPD圖形。
第50圖出示結晶型A在DVS分析之前及之後(上圖：之前，下圖：之後)之XRPD圖形。
第51至54圖出示無序結晶型A之XRPD圖形。
第55圖出示結晶型B之DSC溫度記錄圖。
第56圖出示結晶型A與B之混合物之XRPD圖形。
本文所採用術語「化合物」係指(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，亦稱為(+)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。術語「呈鹽酸加成鹽型之化合物」係指(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽或 (+)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽，其結構式如下：
Figure 105142467-A0202-12-0091-11
此化合物沒有或實質上沒有對應之(-)-對映異構物，例如：包含不超過20% w/w(重量/重量)之對應之(-)對映異構物，呈游離或醫藥上可接受之鹽型；例如：不超過10% w/w之對應之(-)對映異構物，呈游離或醫藥上可接受之鹽型；例如：不超過5% w/w之對應之(-)對映異構物，呈游離或醫藥上可接受之鹽型；例如：不超過2% w/w之對應之(-)對映異構物，呈游離或醫藥上可接受之鹽型；例如：不超過1% w/w之對應之(-)對映異構物，呈游離或醫藥上可接受之鹽型。
「結晶型A」係指如1.1至1.77中任一式所說明或如下列實施例中相關章節所說明特徵之呈鹽酸加成鹽型之結晶型化合物。
「結晶型B」係指如1.78至1.162中任一式所說明或如下列實施例中相關章節所說明特徵之呈鹽酸加成鹽型之結晶型化合物。
「結晶型C」係指如1.163至1.231中任一式所說明或如下列實施例中相關章節所說明特徵之呈鹽酸加成鹽型之結晶型化合物。
「結晶型D」係指如2.1至2.8中任一式所說明或如下列實施例中相關章節所說明特徵之結晶型。
「結晶型E」係指2.9至2.16中任一式所說明或如下列實施例中相關章節所說明特徵之結晶型。
「結晶型F」係指2.17至2.24中任一式所說明或如下列實施例中相關章節所說明特徵之結晶型。
本發明主張本文所說明結晶型A至F及其組合之專利權，例如：1.1至1.239中任一式或2.1至2.30中任一式。此等結晶型可依下文實例章節中之說明製備及分析特徵。因此，本發明提供一種如1.1至1.239中任一式或2.1至2.30中任一式或下文實例章節中所說明特徵之任一結晶型A至F
術語「實質上沒有」其他結晶型係指低於10wt.%，有些具體實施例中係低於5wt.%，有些具體實施例中係低於2wt.%，亦有些具體實施例中係低於1wt.%，亦有些具體實施例中係低於0.1%，再有些具體實施例中係低於0.01wt.%之其他型式或其他晶型，例如：非晶型或其他晶型。
術語「溶劑合物」係指在晶體結構內包含化學計量或非化學計量之溶劑之結晶固體加合物。因此，本文中術語「非溶劑合物」型係指本發明晶體結構內沒有或實質上沒有溶劑分子之結晶型。同樣地，本文中術語「非水合物」型係指本發明晶體結構內沒有或實質上沒有水分子之鹽晶體。
術語「非晶型」係指分子排列失序且沒有可分辨之單位晶格之固體。
術語「患者」包括人類與非人類。一項具體實施例中，該患者為人類。另一項具體實施例中，該患者為非人類.
術語「反溶劑」意指((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)化合物與/或呈鹽酸加成鹽型化合物在其中之溶解度很低或不會溶解之溶劑。例如：反溶劑包括化合物與/或呈鹽酸加成鹽型之化合物在其中之溶解度低於35mg/ml，例如：溶解度10至30mg/ml，例如：溶解度1至10mg/ml，例如：溶解度低於1mg/ml之溶劑。
術語「XRPD」意指X-射線粉末繞射。
咸了解，指定樣本之X-射線粉末繞射圖形可能隨測定樣本時所使用儀器、時間、與溫度、及標準實驗偏差而變化(標準偏差)。因此，2-θ值、d-面距值、波峰之高度與相對強度均具有可接受之偏差程度。例如：數值可能具有可接受之偏差為例如：約20%、15%、10%、5%、3%、2%或1%。一項具體實施例中，本發明結晶型之XRPD圖形之2-θ值(°)或d-面距值(Å)可能具有可接受之偏差為±0.2度與/或±0.2Å。此外，本發明結晶型之XRPD圖形可由習此相關技藝者採用特徵峰判別。例如：本發明之結晶型可採用例如：兩個特徵峰，有些例子中，三個特徵峰，其他例子中，五個特徵峰判別。因此，特定表中或特定圖中所說明或出示之術語「實質上如」係指具有習此相關技 藝者可從表/圖所示判別之主要或特徵峰之XRPD之任何晶體。
亦咸了解，指定樣本之差示掃描量熱法或熱重量分析溫度記錄圖可能隨測定樣本時所使用儀器、時間、與溫度、及標準實驗偏差而變化(標準偏差)。溫度值本身可能與參考溫度偏差±10℃，較佳係±5℃，較佳係±3℃。
在大多數情況下之XRPD，選出至高約30° 2 θ範圍內之波峰。採用捨入演算法，各波峰係捨入計算至最接近0.1°或0.01° 2 θ，依用於收集數據時之儀器與/或固有波峰解析而異。波峰位置變異性在±0.2° 2 θ之內。
在本文中用於計算面距(d-面距s)(Å)值之波長為1.5405929Å，Cu-Kα1波長(Phys.Rev.,A56(6),4554-4568(1997))。
依據USP指示，不同水合物與溶劑合物可能展現超過±0.22 θ之波峰變異。
「主峰」為整個觀測波峰列表中之一小組，且係選自所觀測到之波峰，較佳係判別沒有重疊、低角度峰，具有強烈強度。
若可取得多重繞射圖形時，則可能進行粒子統計學(PS)與/或擇優取向(PO)分析法。由單一繞射儀上分析多重樣本所得XRPD圖形之間之再現性指示其在粒子統計學上適當。由來自多重繞射儀之XRPD圖形之間之相對強度之一致性指示其具有良好定向統計學。或者，若可行 時，可由觀測到之XRPD圖形與依據單晶結構計算之XRPD圖形比較。亦可採用二維散射圖形，使用面積偵測器來分析PS/PO。若決定PS及PO二者之效應可以忽略時，則XRPD圖形即代表該樣本之粉末平均強度，且可判定主峰為「代表峰」。通常，收集越多數據來決定代表峰時，越有信心為彼等波峰分類。
若出現「特徵峰」時，其係代表峰中之一小組，且用於區分一種結晶多型物與另一種其他結晶多型物(多型物係具有相同化學組成之結晶型)。可藉由分析出現在化合物之一種結晶多型物中之代表峰(若存在時)，與該化合物之所有其他已知結晶多型物比較，在±0.2° 2 θ者則決定為特徵峰。並非化合物之所有結晶多型物一定具有至少一個特徵峰。
已觀察到，在製造結晶型A之反應中，亦可能形成結晶型B。然而，可藉由例如：接種結晶型A晶種來控制產物之合成。
本文說明之結晶型A至F，例如：式1.1至1.239，例如：式2.1至2.30，與其組合適用為失衡之三重再吸收抑制劑(TRI)之化合物，最主要強度針對去甲基腎上腺素再吸收(NE)，六分之一強度針對多巴胺再吸收(DA)，及四分之一針對血清素再吸收(5-HT)。因此本文說明之結晶型A至F，例如：式1.1至1.239，例如：式2.1至2.30，與其組合適用於預防或治療可藉由抑制多種與造成目標CNS疾患有關之生物胺來治療之任何疾患及/或減輕該疾 患相關症狀，其中目標在於抑制再吸收之生物胺係選自去甲基腎上腺素、與/或血清素、與/或多巴胺。因此，本發明提供一種預防或治療下列任一疾患之方法：˙注意力不集中過動症(ADHD)及相關之行為疾患，及物質濫用(酗酒、藥物濫用)、強迫症、學習障礙、閱讀障礙、賭博成癮、躁症、恐怖症、恐慌發作、對立性反抗症、品行障礙、在學校的學習障礙、抽煙、異常性行為、類精神分裂行為、身體化疾患、憂鬱症、睡眠障礙、普遍焦慮症、口吃、與抽動症等之型式與症狀。其他疾患揭示於美國公告案案號2007/0082940，其內容已以引用之方式完整併入本文中；˙憂鬱症、焦慮症、自閉症、創傷性腦損傷、認知力損傷、與精神分裂症(特別指認知力)、肥胖、慢性疼痛疾患、人格障礙、與輕度認知力損傷；˙恐慌症、創傷後壓力疾患、強迫症、精神分裂症及有關疾患、肥胖、抽動症、帕金森氏症(Parkinson’s disease)；˙於WO 2013/019271中揭示之疾患，其內容已以引用之方式完整併入本文中；˙X染色體脆折症相關疾患；˙X染色體脆折症相關疾患，其中該患者頑抗先前針對X染色體脆折症相關疾患之治療過程；˙注意力不集中/過動症(ADHD)，其中該ADHD同時 罹患焦慮症及憂鬱症中之一者或兩者(例如：憂鬱症)，例如：罹患X染色體脆折症相關疾患之患者；˙自閉症類群疾患(ASD)；˙國際申請案案號PCT/US2014/069401所揭示之疾患，其內容已以引用之方式完整併入本文中；包括對有此需要之患者投與醫療有效量之根據1.1至1.239中任一式之任一結晶型A至F，例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，例如：結晶型B，例如：1.78至1.162中任一式，例如：2.1至2.30中任一式。
計畫使用本文所說明本發明結晶型治療之疾患包括美國精神醫學學會(The American Psychiatric Association,Washington,D.C.,1994)之DSM-IV-TR精神疾病快速參考的診斷準則(the Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版)中之疾患。此等目標疾患包括(但不限於)：注意力不集中/過動症，以注意力不集中型為主；注意力不集中/過動症，以過動及衝動型為主；注意力不集中/過動症，混合型；注意力不集中/過動症，未註明特性(NOS)；品行障礙；對立性反抗症；及侵擾行為障礙，未註明特性(NOS)。
可以根據本發明治療與/或預防之憂鬱症包括(但不限於)：嚴重憂鬱症，復發型；情感低落症；憂鬱症，未註明特性(NOS)；及嚴重憂鬱症，單次發作型。
可以採用本發明方法及組成物治療與/或預 防之成癮疾患包括(但不限於)：攝食疾患、衝動控制障礙、與酒精相關之疾患、與尼古丁相關之疾患、與安非他命相關之疾患、與大麻鹼相關之疾患、與古柯鹼相關之疾患、使用迷幻劑之疾患、與吸食劑相關之疾患、及與類鴉片劑相關之疾患。
較佳係本發明結晶型為結晶型A。
本文所採用「醫療有效量」係指該用量當投與人類或非人類患者時，可有效提供醫療效益，如：緩解症狀。所投與物質要達到醫療效益時之明確劑量當然將依病例之特定情況決定，包括例如：所投與明確物質、投藥途徑、所治療病症、與所治療個體。
本揭露之投藥劑量或投藥方法沒有特別限制。操作本揭露時所採用之劑量當然會隨例如：投藥模式與所需療法而定。通常，經口投藥時，可在約0.01至2.0mg/kg之劑量下得到令人滿意之結果。適合經口投藥之日劑量可在約0.75mg至200mg之範圍內，宜一天投藥一次，或可分成2至4次投藥，或可呈持續釋放型投藥。因此經口投藥用之單位劑型可能例如：包含約0.2mg至75mg或150mg，例如：約0.2mg或2.0mg或50mg或75mg或100mg至200mg或500mg之任一結晶型A至F或其組合，較佳係結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式，及其醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明結晶型可採用任何合適途徑投藥，包括經口、非經腸式、穿皮式、或吸入式，包括採用持續釋 放，但同樣可能採用各種不同其他已知傳送途徑、裝置及方法。有些具體實施例中，提供一種持續釋放醫藥組成物，例如：包含本發明任一結晶型(例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式)之口服持續釋放醫藥組成物，其持續傳送期為約6小時或更久，例如：8小時或更久，例如：12小時或更久，例如：18小時或更久，例如：24小時或更久。有些具體實施例中，提供一種立即釋放醫藥組成物，例如：包含本發明任一結晶型(例如：結晶型A，例如：1.1至1.77中任一式)之口服立即釋放醫藥組成物。
其他劑量及調配物提供於國際申請案案號PCT/US2014/069401及國際申請案案號PCT/US2014/069416，其揭示內容已分別以引用之方式完整併入本文中。
呈鹽酸加成鹽型之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷可依美國專利公告案案號2007/0082940或國際公告案案號WO 2013/019271之說明製備，其揭示內容均以引用之方式完整併入本文中。
雖然美國專利公告案案號2007/0082940及國際公告案案號WO 2013/019271均說明(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之合成法，但均未討論(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之任何特定晶體型。
下列章節說明製備本發明結晶型A至F之方法及分析特徵。採用熱動力學及動力結晶學技術。此等 技術更詳情說明如下。
反溶劑沉澱法：於各種不同溶劑中製成溶液，及通過0.2-μm尼龍濾器過濾進入樣本瓶中。然後添加反溶劑直到觀察到沉澱為止。所得固體經過真空過濾單離，及分析。
快速冷卻(CC)：於各種不同溶劑中，在升高之溫度製成溶液，及趁熱通過0.2-μm尼龍濾器過濾，進入預冷之樣本瓶中。樣本瓶置入(乾冰+異丙醇)冷卻槽中。若未觀察到固體立即沉澱時，則將樣本置入冷凍庫中。所得固體經過真空過濾單離，及分析。
快速蒸發(FE)：於各種不同溶劑中製成溶液，並在分批添加之間進行音波處理，以促進溶解。一旦目視觀察判斷混合物達到完全溶解時，溶液通過0.2-μm尼龍濾器過濾。讓濾出之溶液在環境條件下，於未加蓋之樣本瓶中蒸發。除非有指定進行部份蒸發，否則溶液係蒸發至乾。單離所形成之固體及分析。
冷凍乾燥(凍乾法)：於1：1二
Figure 105142467-A0202-12-0100-127
烷：水或水中製成溶液，通過0.2-μm尼龍濾器過濾，於浸在乾冰與異丙醇槽中之樣本瓶或燒瓶中冷凍。取包含冷凍樣本之樣本瓶或燒瓶附接至Flexi冷凍乾燥機，乾燥一段指定時間期。乾燥後，單離固體，存放在冷凍庫中之乾燥劑上，直到使用時為止。
研磨：取固體樣本置入含有研磨球之不銹鋼研磨瓶中。樣本隨後於30Hz之球磨機(Retsch Mixer Mill model MM200)中研磨一段指定時間。收集固體及分析。
相對濕度應力：固體存放在約40℃/75% RH條件下一段測定時間，其係將固體置入處於控制條件下之密閉溫度/濕度箱內之樣本瓶中。從應力環境取出樣本後分析。
旋轉蒸發法：由呈鹽酸加成鹽型之化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)於HFIPA中製成溶液。於真空下旋轉蒸發溶劑，得到固體，取樣本瓶浸在約40℃之熱水槽中。固體再於環境溫度下，真空乾燥約10分鐘。蒸發後，固體存放在冷凍庫中之乾燥劑上，直到使用時為止。
緩慢冷卻(SC)：於各種不同溶劑中，於升高之溫度製成溶液。溶液趁熱通過0.2-μm尼龍濾器過濾，進入溫熱樣本瓶中。樣本瓶加蓋，置於加熱板上，關掉加熱板，讓樣本慢慢冷卻至環境溫度。若冷卻至環境溫度後仍沒有固體出現時，再將樣本置入冷藏室與/或冷凍庫中進一步冷卻。真空過濾收集固體及分析。
緩慢蒸發(SE)：於各種不同溶劑中製成溶液，及經過音波處理促進溶解。一旦目視觀察判斷混合物達到完全溶解時，溶液通過0.2-μm尼龍濾器過濾。讓濾出之溶液在環境條件，於蓋上已穿刺針孔之鋁箔之樣本瓶中蒸發。除非有指定進行部份蒸發，否則溶液係蒸發至乾。單離所形成之固體及分析。
漿液實驗：懸浮液製法為添加足量固體至指 定溶劑中，以致出現過量固體。然後讓混合物於密封之樣本瓶中，於環境溫度或升高之溫度攪拌。經過一段指定時間期後，固體經過真空過濾單離，及分析。
蒸氣擴散法(VD)：於各種不同溶劑中製成溶液，及通過0.2-μm尼龍濾器過濾。濾出之溶液分配至1-打蘭(dram)樣本瓶中，該樣本瓶再置入包含反溶劑之20-mL樣本瓶中。該1-打蘭樣本瓶不加蓋，但20-mL樣本瓶要加蓋，讓蒸氣擴散。單離所得固體及分析。
蒸氣應力(VS)：取固體樣本置入1-打蘭(dram)樣本瓶中，該樣本瓶再置入包含溶劑之20-mL樣本瓶中。該20-mL樣本瓶加蓋後，置於環境條件下一段測定時間。從應力環境中取出樣本後，分析。
XRPD重疊圖：XRPD圖形之重疊圖係採用Pattern Match 2.3.6產生。
XRPD定碼：本發明結晶型之高解析XRPD圖形係使用X'Pert High Score Plus(X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1))或專業軟體定碼。進行定碼及結構精化之計算試驗。
儀器技術：本試驗之試驗材料係採用下文說明之儀器技術分析。
差示掃描量熱法(DSC)：DSC係使用TA Instruments差示掃描量熱儀進行。使用NIST可追蹤之銦金屬進行溫度校正。取樣本置入鋁DSC盤中，蓋上蓋子，記錄準確重量。稱重後之鋁盤作為樣本盤，置於爐子之參考 側。取得數據之參數及盤組態係出示在各溫度記錄圖影像上。溫度記錄圖上之方法代碼為起始與終點溫度及加熱速率之縮寫；例如：-30-250-10意指「從-30℃至250℃，10℃/min(分鐘)」。下表綜述各影像之盤組態之縮寫：
Figure 105142467-A0202-12-0103-12
熱重量分析(TGA)：TG分析法係採用TA Instruments熱重量分析儀進行。使用鎳及AlumelTM校正溫度。各樣本置於鋁盤上。樣本密封，在蓋子上穿孔，然後插入TG爐內。爐子於氮氣下加熱。取得數據之參數出示於各溫度記錄圖影像上。溫度記錄圖上之方法代碼為起始與終點溫度及加熱速率之縮寫；例如：25-350-10意指「從25℃至350℃，10℃/min」。
X-射線粉末繞射(XRPD)：Inel XRG-300。X-射線粉末繞射分析法係於裝備有感測彎曲位置之偵測器，採用120°之2 θ範圍之Inel XRG-3000繞射儀上進行。使用Cu K α輻射，收集解析度0.03° 2 θ之實時數據。管電壓及安培數分別設定在40kV及30mA。係出示2.5至40° 2 θ之圖形，以方便直接比較圖形。製備用於分析之樣本時， 將其填入薄壁玻璃毛細管中。各毛細管架在測角儀頭上，其可在讀取數據期間以馬達旋轉毛細管。每天使用矽參考標準物進行儀器校正。取得數據及處理之參數均出示在各圖形上之數據部份中。
X-射線粉末繞射(XRPD)：Bruker D-8 Discover繞射儀。XRPD圖形係使用Bruker D-8 Discover繞射儀及Bruker’s General Area Diffraction Detection System(繞射檢測系統)(GADDS,v.4.1.20)收集。使用細聚焦管(40kV,40mA)、Göbel鏡、與0.5mm雙針孔準值儀產生Cu K α輻射之入射線。取樣本堆疊在3-微米厚膜之間，形成可攜式盤狀試樣。取所製成之試樣使用固持器固定在移動平台上，進行透射幾何分析。入射線經過掃瞄及逐行掃描(rastered)，以達最佳定向統計學。使用光束截捕器，使來自低角度入射線之空氣散射降至最低。使用位於離樣本15cm之Hi-Star面積偵測器收集繞射圖形，並使用GADDS處理。在分析之前，先分析矽標準物，確認Si 111波峰位置。取得數據及處理之參數均出示在各圖形上之數據部份中。
X-射線粉末繞射(XRPD)：PANalytical X'Pert Pro繞射儀。XRPD圖形係使用PANalytical X'Pert Pro繞射儀收集。試樣使用由利用Optix長細聚焦源產生之Cu輻射分析。利用橢圓形漸變多層鏡使光源之Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。試樣夾在3-微米厚膜之間，進行透射幾何分析，並與繞射向量平行旋轉，以達最佳定向統計學。使用光束截捕器、短的防散射延長端、防散射 刀緣、與氦氣吹掃，使空氣散射造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙(Soller slit)，使軸開散降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X'Celerator)收集繞射圖形。取得各繞射圖形數據之參數均出示在各圖形影像上方之數據部份中。分析之前，分析矽試樣(NIST標準參考材料640d)來確認矽111波峰位置。
進行定碼時，在容許之波峰位置(以長條標示)與觀察到之波峰之間達成一致性時，則表示其為一致之單位晶胞測定。圖形之成功定碼表示該樣本主要由單一結晶相組成。與指定之消光代號、單位晶胞參數、及推算量一致之空間群將以列表方式示於圖示下方。為了證實試驗性定碼解析，必需測定晶軸單位晶胞內之分子堆疊模體。無意在分子堆疊時進行。
縮寫
乙腈(ACN)
雙折射(B)
鹽水(氯化鈉飽和水溶液)
密度(d)
二氯甲烷(DCM)
當量(eq)
乙醇(EtOH)
乙酸乙酯(EtOAc)
消光(E)
式量(FW)
克(g)
一或數個小時(h，hrs)
六氟異丙醇(HFIPA)
高效(壓)液相層析法(HPLC)
異丙醇(IPA)
乙酸異丙酯(IPAc)
異丙醚(IPE)
公斤(kg)
升(L)
甲醇(MeOH)
甲基乙基酮(MEK)
分鐘(min)
毫升(mL)
溶液之莫耳濃度(mol(莫耳)/L)(M)
分子量(MW)
莫耳數(mol)
室溫(RT)
飽和(sat)
六甲基二矽烷重氮鈉(NaHMDS)
起始物(SM)
四氫呋喃(THF)
2,2,2,-三氟乙醇(TFE)
相對於(vs)
重量(wt)
實施例1-結晶型A製法
Figure 105142467-A0202-12-0107-13
Figure 105142467-A0202-12-0108-14
添加2-萘基乙腈(1500g,8.97mol,SM)至裝備塔頂攪拌器、滴液漏斗、熱電偶、冷卻槽、氮氣入口與乾燥管之三頸50L圓底燒瓶中。添加四氫呋喃(6.0L,4mL/g,SM)至反應容器中。於室溫攪拌至所有2-萘基乙腈均溶解為止。添加(S)-(+)-環氧氯丙烷(1081g,11.67mol,1.30eq)至反應容器中。冷卻反應混合物至內溫-28℃。使用乾冰/丙酮槽來冷卻。間歇添加乾冰至槽中，以便在添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉期間，保持冷卻槽在-35與-25℃之間。添加於THF之雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(9.0L,18.0mol,2mol eq)至滴液漏斗中，慢慢加至冷卻之反應混合物中，添加速率應使內溫保持低於-14℃。添加過程需要1小時40分鐘。添加期間之內溫通常保持在-20至-17℃之間。添加完畢後，所得溶液在-21與-16℃之間攪拌2小時30分鐘。採用HPLC追蹤反應。當採用HPLC分析樣本時，反應混 合物保持在-20至-15℃之溫度。
HPLC分析於2小時30分鐘時顯示反應未完成。再以10分鐘時間，經由滴液漏斗添加於THF之雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(0.30L,0.60mol,0.067mole eq)，保持反應混合物之內溫低於-15℃。攪拌15分鐘，此時HPLC分析顯示反應已完成。經由滴液漏斗添加硼烷-二甲基硫醚(2.25L,22.5mol,2.5mole eq)複合物，其添加速率應使反應混合物之內溫保持在0℃以下。添加過程需要40分鐘。硼烷添加完畢後，慢慢加熱反應混合物至40℃。一旦達到內溫40℃時即停止加熱。觀察到緩慢穩定放熱連續約兩小時，造成最高內溫度達49℃。當放熱結束時，使內溫升高至60℃。反應混合物於60℃攪拌一夜。採用HPLC追蹤反應。當採用HPLC分析樣本時，反應混合物維持60℃之溫度。
再次經由滴液漏斗添加硼烷-二甲基硫醚(0.35L,0.70mol,0.39mole eq)至反應混合物中。反應混合物於60℃攪拌3小時30分鐘。冷卻反應混合物至室溫。
在第二個裝備有塔頂攪拌器、熱電偶、冷卻槽、與氮氣入口之三頸50L圓底燒瓶中添加2M HCl之水溶液(17.3L,11.5mL/g SM，由2.9L濃HCl及14.4L水製備)。冷卻HCl/水溶液至3℃。慢慢轉移該室溫之包含環丙基胺之反應混合物至冷卻之HCl溶液中，其速率應使該中止反應之混合物之最高內溫為23℃。中止反應需要2小時50分鐘。當反應完全中止時，加熱該兩相混合物至50℃。 於50℃攪拌一小時。冷卻至室溫。添加乙酸異丙酯(6.0L,4mL/g SM)。添加水(7.5L,5mL/g SM)。攪拌混合物至少15分鐘。停止攪拌及讓各層沉降至少30分鐘。棄置有機(上)層。添加氨水(2.25L,1.5mL/g SM)至水層中。添加乙酸異丙酯(7.5L,5mL/g)。攪拌混合物至少15分鐘。停止攪拌及讓各層沉降至少30分鐘。分層。產物含於有機(上)層中。添加乙酸異丙酯(7.5L,5mL/g SM)至水層中。攪拌混合物至少15分鐘。停止攪拌及讓各層沉降至少30分鐘。分層。產物含於有機(上)層中。合併兩份乙酸異丙酯萃液。添加5%二鹼基磷酸鈉之水溶液(6.0L,4mL/g SM)至合併之萃液中。攪拌混合物至少15分鐘。停止攪拌及讓各層沉降至少30分鐘。分層，及棄置水(下)層。添加飽和鹽水(6.0L,4mL/g SM)至合併之萃液中。攪拌混合物至少15分鐘。停止攪拌及讓各層沉降至少30分鐘。分層，及棄置水(下)層。取最後有機層於經過配衡之20L布氏(Buchi)燒瓶中真空濃縮。共得到1967.6g淡橙色蠟狀固體。取固體移至裝備有塔頂攪拌器、熱電偶、加熱套、氮氣入口及乾燥管之50L三頸圓底燒瓶中。添加乙酸異丙酯(15L,10mL/g SM)。加熱該混合物至50℃。以30分鐘時間，分批添加對甲苯磺酸單水合物(1586g,8.34mol,0.93mole eq)，並保持溫度低於60℃。當添加完畢時，即停止加熱，並讓混合物冷卻至室溫。過濾收集固體。使用乙酸異丙酯(3L,2mL/g SM)洗滌濾餅。第二次再使用乙酸異丙酯(3L,2mL/g SM)洗滌濾餅。利用真空抽吸空氣通過濾餅，使濾餅於過濾漏斗中 乾燥至恆重。第一次乾燥期後，使用藥勺打破濾餅，間斷攪拌濾餅，以促進乾燥。得到2049g白色固體。HPLC分析：98.2%主峰及順式：反式比為98.5：1.5。
Figure 105142467-A0202-12-0111-15
註：添加5M NaOH至反應混合物中會放熱，且需要主動冷卻。
添加2039.7g(5.10mol,1.0mol eq)上述得到之萘基環丙基胺-甲苯磺酸鹽至裝備有塔頂攪拌器、熱電偶、滴液漏斗、氮氣入口、乾燥管及室溫水槽之50L三頸圓底燒瓶中。添加13.2L乙酸異丙酯(IPAc,13.2L,6.5mL/g SM)至反應燒瓶中，於室溫攪拌，產生白色漿液。經由滴液漏斗添加445mL亞硫醯氯(6.13mol,1.2mol eq)，並保持溫度低於25℃。添加過程需要1小時5分鐘。於環境溫度下攪拌該濃稠漿液至少兩小時。利用HPLC追蹤反應。利用HPLC分析樣本時，反應混合物保持在環境溫度下。使用冰/水槽保持低於30℃，經由滴液漏斗添加5M NaOH(6.1L,30.5mol,6.0mol eq)。添加過程需要1小時40分鐘。利用HPLC追蹤反應。利用HPLC分析樣本時，反應混合物保持在環境溫度下。反應混合物於25℃下攪拌1hr 5min後，讓各層沉降。分層。使用1M NaOH(2.1L,1mL/g SM)洗滌有機(上)層。合併兩份水層。使用乙酸異丙酯(7.6L,3.75mL/g SM)回萃取合併之水層。合併經過洗滌之有機層與回萃液。使用飽和鹽水(4.1L,2mL/g SM)洗滌合併之有機層。有機層經硫酸鎂顆粒脫水。過濾排除固體。使用乙酸異丙酯(1L,0.5mL/g SM)洗滌濾餅。取合併之濾液與洗液於20L布氏旋轉蒸發燒瓶(Buchi rotavap flask)中濃縮至總體積4.2L。轉移至裝備有塔頂攪拌器、滴液漏斗、熱電偶、冷卻槽、氮氣入口、與乾燥管之22L三頸圓底燒瓶中。 使用乙酸異丙酯(7.2L，溶液總體積=11.4L，5.6mL/g SM)稀釋。經由滴液漏斗，以50分鐘時間添加於異丙醇之鹽酸(5.7M,0.90L,5.13mol,1.0mol eq)，其速率應使內溫維持低於30℃。漿液於室溫攪拌45分鐘。過濾收集固體。使用乙酸異丙酯(2.3L,1.13mL/g SM)洗滌濾餅。第二次再使用乙酸異丙酯(2.3L,1.13mL/g SM)洗滌濾餅。利用真空抽吸空氣通過濾餅，使濾餅部分乾燥。濕濾餅之HPLC分析顯示純度為96.3面積百分比，及EE為89.5%。
於裝備有塔頂攪拌器、加熱套、熱電偶、回流冷凝器、氮氣入口、與乾燥管之50L三頸圓底燒瓶中合併來自本實驗與來自其他批之濕濾餅。添加異丙醇(34.6L,7.45mL/g SM)。加熱該漿液至回流。保持回流三小時。停止加熱及讓其冷卻至室溫。過濾收集固體。使用異丙醇(6.9L,1.5mL/g SM)洗滌濾餅。第二次再使用異丙醇(6.9L,1.5mL/g SM)洗滌濾餅。利用真空抽吸空氣通過濾餅，使濾餅乾燥至恆重。得到2009g之呈黃褐色固體之產物。HPLC：>99.5%。掌性HPLC：95.4%。
Figure 105142467-A0202-12-0114-16
註：應使用最少需要量之乙醇來溶解所有起始物。
添加(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽至裝備有塔頂攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、加熱套、氮氣入口及乾燥管之50L三頸圓底燒瓶中。添加乙醇(20L,mL/g SM)。加熱該攪拌漿液至77℃。再依0.5L份量添加乙醇，並使混合物回流直到所有固體均溶解。在另添加1.5L乙醇後即完全溶解，共添加21.5L。停止加熱及讓溶液冷卻至室溫。過濾收集固體。使用乙醇(4.3L,2.14mL/g SM)洗滌濾餅。利用真空抽吸空氣通過濾餅，乾燥濾餅至恆重。得到1435g淡黃褐色固體。產量=74%。HPLC：99.5%。掌性HPLC：99.9%。
Figure 105142467-A0202-12-0115-17
取呈鹽酸加成鹽型化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)(1406g,5.72mol,1.0mol eq)(由上述步驟及其他批次得到之化合物)加至裝備有塔頂攪拌器、加熱套、熱電偶、與氮氣入口之22L三頸圓底燒瓶中。添加水(14L,10mL/g SM)。加熱漿液至內溫34℃，使所有固體溶解。轉移至大型分液漏斗中。添加四氫呋喃(2.8L,2mL/g SM)。添加乙酸異丙酯(2.8L,2mL/g SM)。停止攪拌，使其分層。棄置有機(上)層。產物在下(水)層。在水(下)層中添加氨水(1.14L,17.1mol,3.0mol eq)。添加乙酸異丙酯(14.0L,10mL/g SM)。攪拌混合物至少15分鐘。停止攪拌及讓各層沉降至少30分鐘。分層。產物在有機(上)層中。添加硫酸鎂顆粒至有機層中。過濾排除固體。使用乙酸異丙酯(1L)洗滌濾餅。第二次再使用乙酸異丙酯(1L)洗滌濾餅。合併之濾液與洗液於20L布氏旋轉蒸發燒瓶(Buchi rotavap flask)中濃縮，產生灰白色固體。添加固體至裝備有塔頂攪拌器、熱電偶、滴液漏斗、氮氣入口及乾燥管之22L圓底燒瓶中。添加異丙醇(14L,10mL/g SM)。於室溫攪拌，以溶解所有固體。經由滴液漏斗，以10分鐘時間添加5.7N HCl之IPA溶液(175mL,1.0mol,0.17mol eq)，形成白色固體。於室溫攪拌該稀薄漿液30分鐘。經由滴液漏斗，以55分鐘時間，依序添加5.7N HCl之IPA溶液(670mL,3.82mol,0.67mol eq)與5.6N HCl之IPA溶液(110mL,0.62mol,0.11mol eq)。攪拌漿液35分鐘後，分析母液之損失。經由滴液漏斗，以10分鐘時間，添 加5.6N HCl之IPA溶液(60mL,0.34mol,0.06mol eq)。攪拌漿液30分鐘後，分析母液之損失。過濾收集固體。使用異丙醇(2.8L,2mL/g SM)洗滌濾餅。第二次使用異丙醇(2.8L,2mL/g SM)洗滌濾餅。利用真空抽吸空氣通過濾餅，乾燥濾餅至恆重。得到1277g之呈之灰白色固體產物。HPLC：99.9%。
所得化合物具有結晶XRPD圖形(第1圖)，稱為結晶型A。使用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，利用由Optix長細聚焦源產生之Cu輻射之入射線來收集XRPD圖形。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640d)，以確認Si 111波峰位置。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。根據cGMP說明，收集實驗XRPD圖形。所收集之XRPD圖形示於第1圖(Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.01至40.00 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：1939s，掃瞄速度：1.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射)。
熱分析結果示於第2圖(DSC，用量：1.7800 mg，方法：(-30)-300-10，T0C；TGA，用量：6.8320mg，方法：00-350-10)。由TGA測定，結晶型A在高達200℃時損失約0.4%重量。TGA在約276℃時出現之大幅重量變化與降解過程一致。DSC溫度記錄圖(第2圖)顯示在約245與248℃之間有多重吸熱，同時由TGA測定有大幅重量變化，此表示在加熱期間出現重疊現象。
結晶型1之特徵分析數據綜述於下表1：
Figure 105142467-A0202-12-0118-123
a. 溫度捨入計算至最接近之℃；重量損失值捨入計算至小數第一位。
依據所收集之動態蒸氣吸附/解吸附數據(第3圖)，所得之結晶型A為非吸濕性材料。當於5% RH初次平衡時，結晶型A顯示重量損失0.03%；從5%至95% RH下，觀察到重量增加0.10%。從95%至5% RH之解吸附步驟期間，結晶型A之重量損失約0.10%。
依據XRPD，吸濕後平衡材料類似起始物(第50圖)。
取得動態蒸氣吸附/解吸等溫線數據時之參數：
Figure 105142467-A0202-12-0119-19
實施例2-結晶型A晶體製法
呈鹽酸加成鹽型之化合物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽)之溶液係使用98.5mg實施例1化合物於2mL甲醇中製成，並通過0.2-μm尼龍濾器過濾。取一份0.5mL濾出之溶液分配至1-打蘭開口樣本瓶中，然後再置入包含3mL反溶劑乙酸乙酯之20-mL樣本瓶中。該1-打蘭樣本瓶未加蓋，20-mL樣本瓶則加蓋，讓蒸氣發生擴散。約7天後，於1-打蘭樣本瓶中長出單晶。
數據收集：取具有估計三維0.38×0.30×0.18mm之C15H16ClN[Cl,C15H16N]無色板狀體，依隨機取向置於纖維上。採用Mo K α輻射(λ=0.71073Å)，於裝備石墨晶體之Nonius Kappa CCD繞射儀，入射線單色器上進行初步檢測及數據收集。採用SHELX97(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.,2008,A64,112)進行精化。用於收集數據之晶胞常數與定向矩陣係使用在1°<θ<27°範圍內5812個反射之設定角，得自最小平方精化法。由DENZO/SCALEPACK精化之鑲嵌度(mosaicity)為0.38°，表示有良好晶體品質(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol. 1997,276,307)。空間群係由程式XPREP測定(Bruker,XPREP in SHELXTL v.6.12.,Bruker AXS Inc.,Madison,WI,USA,2002)。從系統中存在之下列條件：h00 h=2n；0k0 k=2n；001 1=2n，及隨後之最小平方精化法，測定空間群為P212121(no.19)。於150±1K溫度下收集數據至最大2 θ值為55.71°。
數據減縮：碼框(frame)係使用DENZO-SMN進行積分處理(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol. 1997,276,307)。共收集5812個反射，其中2930個為獨立反射。採用羅倫子(Lorentz)與偏極化(polarization)校正數據。Mo K α輻射之線性吸收係數為0.273mm-1。採用經過SCALEPACK校正吸收之實驗(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol. 1997,276,307)。透射係數範圍為0.953至0.953。取等效反射強度之平均值。以強度計，該平均值之一致性因數(agreement factor)為2.9%。
結構解析及精化：採用直接方法，利用SIR2004解析結構(Burla,M.C.,Caliandro,R.,Camalli,M,.Carrozzini,B.,Cascarano,G.L.,De Caro,L.,Giacovazzo,C.,Polidori,G.、與Spagna,R.,J.Appl.Cryst. 2005,38,381)。其餘原子位於連續之差值傅里葉合成(difference Fourier syntheses)中。氫原子包括在精化中，但被限制在其所鍵結之原子上。下列函數最小化，以全矩陣最小平方法精算結構：Σw(|F o |2-|F c |2)2
權數w之定義為1/[σ 2(F o 2)+(0.0384P)2+(0.2436P)]，其中P=(F o 2+2F c 2)/3。
散射因數來自「International Tables for Crystallography」(International Tables for Crystallography, Vol.C,Kluwer Academic Publishers：Dordrecht,The Netherlands,1992，表4.2.6.8與6.1.1.4)。用於精化之2930個反射中，僅利用F o 2>2 σ(F o 2)之反射來計算R。計算時共使用2678個反射。最後一個精算週期包括162個可變參數及收斂值(最大參數位移為<0.01乘以其估測之標準偏差)，其中未經過加權及經過加權之一致性因數為：R=Σ|F o -F c |/Σ F o =0.033
Figure 105142467-A0202-12-0122-20
所觀察單位權數(適合度)之標準偏差為1.066。最終差值傅里葉之最高波峰高度為0.19e/Å3。最小負波峰之高度為-0.24e/Å3。用於決定絕對結構之Flack因數(Flack,H.D.Acta Cryst. 1983,A39,876)精算至-0.02(6)。
計算之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形：Cu輻射之計算XRPD圖形係採用PowderCell 2.3(PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus,W.；Nolze,G.Federal Institute for Materials Research and Testing,Berlin Germany,EU,1999)及來自單晶數據之原子坐標、空間群、與單位晶胞參數產生。由於單晶數據係在低溫(150K)收集，因此可能在從低溫數據計算之圖形與室溫實驗粉末繞射圖形之間出現顯著波峰位移，尤其在高繞射角度時。
ORTEP及堆積圖：ORTEP圖係採用ORTEP III(Johnson,C.K.ORTEPIII,Report ORNL-6895,Oak Ridge National Laboratory,TN,U.S.A.1996.OPTEP-3 for Windows V1.05，arrugia,L.J.,J.Appl.Cryst. 1997,30,565)程式，以PLATON(Spek,A.L.PLATON.Molecular Graphics Program.Utrecht University,Utrecht,The Netherlands,2008.Spek,A.L,J.Appl.Cryst. 2003,36,7)套裝軟體製作。以50%概率的各向異性熱橢圓體代表原子。堆積圖係採用CAMERON(Watkin,D.J.；Prout,C.K.；Pearce,L.J.CAMERON,Chemical Crystallography Laboratory,University of Oxford,Oxford,1996)模型軟體製作。採用PLATON(Spek,A.L.PLATON.Molecular Graphics Program.Utrecht University,Utrecht,The Netherlands,2008.Spek,A.L,J.Appl.Cryst. 2003,36,7)套裝軟體分析掌性中心。採用分子掌性法則說明來分析絕對組態(Cahn,R.S.；Ingold,C；Prelog,V.Angew.Chem.Intern.Ed.Eng., 1966,5,385；Prelog,V.G.Helmchen Angew.Chem.Intern.Ed.Eng., 1982,21,567)。其他圖示係採用Mercury 2.4(Macrae,C.F.Edgington,P.R.McCabe,P.Pidcock,E.Shields,G.P.Taylor,R.Towler M.及van de Streek,J.；J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457)視覺化套裝軟體產生。氫鍵以虛線代表。
結果：斜方晶系晶胞參數與計算之體積為：a=5.7779(2)Å，b=8.6633(2)Å，c=25.7280(8)Å，α=β=γ=90°，V=1287.83(7)Å3。晶體結構不對稱單位之式量為245.75g mol-1，Z=4，所得之計算密度為1.267g cm-3。空間群經測定為P212121。有關收集晶體數據與晶軸數據之參 數綜述於下表2。
R-值為0.033(3.3%)。
結晶型A之ORTEP圖示於第18圖。
如第18圖所示之不對稱單位包含質子化(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷分子及一個氯抗衡離子。該質子位於差值圖譜中且可以在氮上自由精化，表示其已成鹽型。
沿著a、b、與c晶軸檢視之堆積圖分別示於第19至21圖。氫鍵出現在氯與氮原子之間，其結構係由延著晶軸a之無限一維氫鍵組成，如第22圖所示。
絕對結構可利用晶體之不規則X-射線散射分析。以精化之參數x(稱為Flack參數)(Flack,H.D.；Bernardinelli,G.,Acta Cryst., 1999,A55,908；Flack,H.D.；Bernardinelli,G.,J.Appl.Cryst.,2000,33,1143)定碼反轉雙晶中兩種組份之相對含量。該結構包含比例佔1-x之精化模型，及x之其反晶體。當得到低標準不確定性，若解析之結構正確，則Flack參數應接近0，若反轉模型正確，則接近1。第18圖所示結晶型A結構所測定之Flack參數為-0.02，標準不確定性為0.06。
結構經過解析後，即可定性分析數據區分反轉性之能力，其係藉由檢測Flack參數之標準不確定性來達成。結晶型A之標準不確定性(u)等於0.06，此表示具有強力區分反轉性之能力。該化合物為純對映異構體，且可由晶體結構直接指定絕對結構。
精化Flack參數(x)(Flack,H.D.Acta Cryst. 1983,A39,876)不會對絕對結構判別造成定量結論。然而，採用貝氏統計學(Bayesian statistics)應用在Bijvoet差值(Bijvoet differences)之方法可以為絕對結構之不同假說提供一系列概率(Hooft,R.W.,J.Appl.Cryst.,2008,41,96-103；Bijvoet,J.M.；Peederman,A.F.；van Bommel,A.J.,Nature 1951,168,271)。此分析法除了提供該絕對結構為正確、不正確或消旋性雙晶之概率之外，亦提供Flack等效(Hooft)參數。目前Flack等效(Hooft)參數之數據組已測定為-0.01(3)，該結構正確之概率為1.000，結構不正確之概率為0.000，該材料為消旋性雙晶之概率為0.4-59。
該結構包含位在C11及C15之兩個掌性中心(參見第18圖，ORTEP圖)，分別稱為R及S組態。
第23圖出示結晶型A之計算X-射線粉末繞射圖形，係由單晶數據產生。
結晶型A之實驗性X-射線粉末繞射圖形示於第1圖。
第1圖之結晶型A之實驗XRPD與第34圖之計算圖形重疊。
計算與實驗x-射線粉末繞射圖形之間經常因擇優取向而產生強度差異。擇優取向為晶體本身依某些次序程度排列之傾向。樣本之此擇優取向會顯著影響實驗粉末繞射圖形中之波峰強度，但不會影響其波峰位置。此外，可能因為實驗粉末圖形係在環境溫度下收集及單晶數據係 在150K收集，以致計算與實驗之粉末繞射圖形之間可能有些波峰位置位移。採用低溫進行單晶分析係為了改善結構品質，但可能影響晶體結果，改變單位晶胞參數，其將反映在計算之粉末繞射圖形上。此等位移在高繞射角度時特別明顯。
下文中提供位置參數及其估測之標準偏差(表3)、各向異性溫度因子係數(表4)、鍵距(表5)、鍵角度(表6)、氫鍵與角度(表7)及扭轉角度(表8)等列表。
Figure 105142467-A0202-12-0126-21
Figure 105142467-A0202-12-0127-22
 Friedel覆蓋率90%
Figure 105142467-A0202-12-0128-130
a Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol. 1997,276,307。
b Flack,H.D.Acta Cryst.,1983 A39,876。
c Hooft,R.W.W.、Straver,L.H.、與Spek,A.L.J.Appl.Cryst.,2008,41,96-103。
Figure 105142467-A0202-12-0128-24
用星號標明的原子係經過同向性精化
Ueq=(1/3)ΣiΣj Uija* ia* j a i .aj
氫原子包括在結構因數之計算內，但未經過精化
Figure 105142467-A0202-12-0129-25
各向異性溫度因數之型式為：exp[-2 π h2a*2U(1,1)+k2b*2U(2,2)+l2c*2U(3,3)+
2hka*b*U(1,2)+2hla*c*U(1,3)+2klb*c*U(2,3)]
其中a*、b*、與c*為倒置單位晶格常數。
Figure 105142467-A0202-12-0129-26
括號內之數字為最低有效數之估測標準偏差。
Figure 105142467-A0202-12-0130-27
括號內之數字為最低有效數之估測標準偏差。
Figure 105142467-A0202-12-0130-28
括號內之數字為最低有效數之估測標準偏差。
Figure 105142467-A0202-12-0131-29
括號內之數字為最低有效數之估測標準偏差。
實施例3-結晶型A至F之製法
結晶型A至結晶型F係採用上述實施例1得到之結晶型A，依下列製法製備。採用上述各種不同結晶技術，包括蒸發、冷卻、溶劑/反溶劑沉澱、形成漿液、 蒸氣應力、與蒸氣擴散。結果示於下表9：
Figure 105142467-A0202-12-0132-30
Figure 105142467-A0202-12-0133-31
Figure 105142467-A0202-12-0134-32
Figure 105142467-A0202-12-0135-33
a. 報告之溫度、時間、與RH值為約略值。
b. 約25mg規模。IPA溶液濃度：10mg/mL。
c. 約27mg規模。IPA溶液濃度：10mg/mL。
結晶型B-如上綜合說明，結晶型B係經過蒸發、於水中形成漿液、於DCM中緩慢與快速冷卻、及於1-丙醇中緩慢冷卻後得到。此外，從DCM、乙醇、HFIPA、與TFE中蒸發所產生材料具有含結晶型B波峰之結晶型A之XRPD圖形。於1-丙醇中快速冷卻實驗觀察到該材料具有含弱結晶型A與結晶型C波峰之結晶型B之XRPD圖形。
使用X'Pert High Score Plus(X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1))，由高解析XRPD圖形為結晶型B定碼(第6圖，高解析XRPD圖形亦示於第7圖)。該圖形似乎代表結晶型B與A之混合物。目前晶型之容許波峰位置(以長條標示)與觀察到之波峰之間達成一致性時，則表示其為一 致之單位晶胞測定。位於18.5°、20.7°、25.7°、與27.5° 2-θ之波峰與結晶型B之定碼解析不一致，可能來自結晶型A。與指定之消光代號、單位晶胞參數、及推算量一致之空間群將以列表方式示於圖示下方。為了證實試驗性定碼解析，必需測定晶軸單位晶胞內之分子堆疊模體。無意測定分子堆疊。與結晶型A比較，結晶型B具有類似之體積/式單位之定碼結果，表示結晶型B為非溶劑合物結晶型。
取得第4B及5圖之XRPD數據之參數：INEL XRG-3000，X-射線管：1.54187100Å，電壓：40(kV)，安培數：30(mA)，讀取時間：300sec(秒)，旋轉毛細管，步長：約0.03 °2 θ。
取得第6及7圖之XRPD數據之參數：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：1939s，掃瞄速度：1.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
結晶型B之特徵分析數據綜述於下表10：
Figure 105142467-A0202-12-0137-34
a. 溫度捨入計算至最接近之℃；重量損失值係捨入計算至小數第一位。
b. 高解析XRPD。
結晶型B之熱分析結果示於第8圖(DSC，用量：1.2600mg，方法：(-30)-300-10,T0C；TGA，用量：9.4320mg，方法：00-350-10)。由TGA測得，結晶型B在環境條件至200℃下具有少量重量損失約0.2%，可能歸因於微量溶劑。TGA溫度記錄圖在約281℃之斜率大幅變化與降解反應一致。由DSC觀察到在約141℃(波峰)有寬的吸熱峰，疑似歸因於固體型式變化或可能於加熱時損失揮 發物。結晶型B在約248℃(波峰)時出現吸熱，類似結晶型A所觀察到之熱學表現，隨後在約251與264℃出現兩個寬的吸熱峰。依據所得數據，結晶型B為非溶劑合物之結晶材料。
結晶型C-結晶型C可於異丙醇溶液中緩慢冷卻來製備。具有含弱結晶型C波峰之結晶型A之XRPD圖形之材料係由在乙醇中緩慢冷卻之實驗產生；而於乙醇及異丙醇中快速冷卻之實驗則產生具有含弱結晶型A波峰之結晶型C之XRPD圖形。
採用約50至150mg規模，進行六種放大規模，於異丙醇中冷卻來製備結晶型C(表11)，採用XRPD測試固體。於冷藏溫度下，沉澱之固體產生結晶型B。於冷藏室中冷卻後(沒有觀察到固體)及置入冷凍庫之前，接種結晶型C，產生含有B波峰之結晶型C之XRPD圖形。於冷凍庫溫度下沉澱所產生之固體具有含有A波峰之結晶型C之XRPD圖形。以較低濃度(7mg/mL，相較於10mg/mL)之溶液冷卻至室溫後再置入冷凍庫時，產生結晶型B。藉由快速冷卻(環境條件溶液置入乾冰/異丙醇中)，所產生之固體為結晶型B與A之混合物。最後試圖在約50-mg規模下產生結晶型A與C之混合物。此等實驗之不同結果顯示會影響結晶型C在較大量下之結晶過程及在所採用實驗條件下可能較安定之結晶型A與B之競爭性結晶過程之可能因素(例如：濃縮、溫度、冷卻時間、與接晶種)。由XRPD注意到，結晶型C在環境條件22天後仍保持不變。
取得第13A、C、與F圖之XRPD數據之參數：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：717s，掃瞄速度：3.3°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
取得第13B圖之XRPD數據之參數：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
取得第13D圖之XRPD數據之參數：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
取得第13E圖之XRPD數據之參數：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54060Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
Figure 105142467-A0202-12-0140-35
a. 報告之溫度與時間為約略值。
b. IPA溶液濃度：11mg/mL。
c. IPA溶液濃度：10mg/mL。
d. 在移入冷凍庫之前，接種結晶型C(針對晶種之 XRPD，參見第4C及9圖)。
e. IPA溶液濃度：7mg/mL。
結晶型C係由高解析XRPD圖形(第10圖)使用專業軟體定碼。該圖形似乎代表結晶型C與A之混合物。目前晶型之容許波峰位置(以長條標示)與觀察到之波峰之間達成一致性時，則表示其為一致之單位晶胞測定。位於12.3°、15.4°、16.6°、20.7°、與25.7° 2-θ之波峰與結晶型C之定碼解析不一致，可能來自結晶型A。與指定之消光代號、單位晶胞參數、及推算量一致之空間群將以列表方式示於圖示下方。為了證實試驗性定碼解析，必需測定晶軸單位晶胞內之分子堆疊模體。無意在分子堆疊時進行。與結晶型A比較，結晶型C具有類似之體積/式單位之定碼結果，表示結晶型C為非溶劑合物結晶型。
取得第4C、9、與13G圖之XRPD數據之參數：INEL XRG-3000，X-射線管：1.54187100Å，電壓：40(kV)，安培數：30(mA)，讀取時間：300sec，旋轉毛細管，步長：約0.03 °2 θ。
取得第10與11圖之XRPD數據之參數：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間： 1.0s，模式：透射。
結晶型C之特徵分析數據綜述於下表12：
Figure 105142467-A0202-12-0142-36
a. 溫度係捨入計算至最接近之℃；重量損失值係捨入計算至小數第一位；報告之△H值係捨入計算至最接近之整數。
b. 高解析XRPD，於環境條件存放22天後再度分析。
結晶型C之熱分析結果示於第12圖(DSC，用量：1.0100mg，方法：(-30)-300-10,T0C；TGA，用量：2.2300mg，方法：00-350-10)。由TGA測得，結晶型C從 環境條件至200℃時之重量損失為約1.3%，可能歸因於加熱時損失揮發物。TGA溫度記錄圖在約266℃之斜率大幅變化與降解反應一致。由DSC觀察到在約122℃(波峰)有寬的小吸熱峰，疑似歸因於固體型式變化或可能於加熱時損失揮發物。結晶型C在約248℃(波峰)時出現吸熱，類似結晶型A所觀察到之熱學表現，隨後在約271℃出現寬的吸熱峰。
依據所得數據，結晶型C為非溶劑合物之結晶材料。
結晶型D、E、與F-取結晶型A溶於調整過pH之緩衝介質中。由XRPD分析所觀察到未溶解固體或沉澱物。在升高之溫度進行一些提高溶解度之實驗，亦採用XRPD分析未溶解之固體。於此等實驗得到之結晶型D、E、與F綜述於下表13。
取得第14D至F圖之XRPD數據之參數：INEL XRG-3000，X-射線管：1.54187100Å，電壓：40(kV)，安培數：30(mA)，讀取時間：300sec，旋轉毛細管，步長：約0.03 °2 θ。
Figure 105142467-A0202-12-0144-37
a. 報告之時間與溫度為約略值。
- pH 2.0緩衝液(50mM KCl/HCl)：在緩慢冷卻(約70℃至環境條件)回收結晶型A，並於室溫形成漿液。
- pH 4.4緩衝液(50mM檸檬酸/檸檬酸鈉)：於室溫自發性沉澱，且在約70℃攪拌懸浮液後，產生結晶型D；由XRPD測得室溫之漿液產生含有弱結晶型D波峰之結晶型B。
- pH 6.0緩衝液(50mM Na2HPO4/NaH2PO4)：從約50℃之漿液之XRPD觀察到，結晶型E含有亦出現在結晶型F中之波峰。
- pH 8.1緩衝液(50mM Na2HPO4/NaH2PO4)：於約70℃攪拌懸浮液之結果產生結晶型F。
結晶型D、E、與F採用XRPD之特徵分析結果示於第14圖。
實施例4-非晶型
試圖採用研磨、凍乾、與旋轉蒸發法製備非晶型(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(表14)。在本試驗採用之所有嘗試下回收可能無序結晶型A材料。
取得第52至55圖之XRPD數據之參數：Bruker Discovery D8，X-射線管：Cu(1.54059Å)，掃瞄範圍：2.14-37.02 °2 θ，步長：0.04 °2 θ，讀取時間：900s。
Figure 105142467-A0202-12-0146-39
a. 報告之時間為約略值。
實施例5-結晶型A製法
Figure 105142467-A0202-12-0146-40
直接使用自商購取得之試劑，除非另有說明。該等需要惰性蒙氣之反應係在氮氣下進行，除非另有說明。
步驟1與2：
Figure 105142467-A0202-12-0147-41
取2-萘基乙腈(4500g)溶於THF(32L)，添加3.2kg(S)-(+)-環氧氯丙烷，溶液冷卻至-16℃。然後添加2.0M六甲基二矽烷重氮鈉之四氫呋喃(THF)(24.7kg)溶液，並保持內溫低於-10℃。此添加過程需要2小時45分鐘來完成。反應混合物隨後再於約-15℃攪拌6小時，然後採用HPLC分析樣本。在保持內溫低於0℃之同時，以36分鐘時間添加硼烷-二甲基硫醚(6.5kg)。硼烷添加完畢後，慢慢加熱反應混合物至60℃，使腈還原成胺。此加熱期間，注意到從45℃開始放熱。於60℃加熱兩小時後，取反應混合物之樣本進行HPLC分析。反應混合物冷卻至24℃，以1hr時間移至2M HCl溶液中。該兩相混合物加熱至50℃，並於此溫度攪拌1小時後，冷卻至29℃。測定該中止反應後之反應混合物之pH，且發現為pH 5。再添加2M HCl，加熱混合物至50℃，攪拌1小時後，冷卻至25℃。測定pH，且發現為pH 1。繼續添加乙酸異丙酯(IPAc)而操作反應，攪拌，分層，及棄置有機層。添加氨水至水層，及測定pH，其顯示為pH 8。再添加氨，再測定一次pH，且發現為8.5。繼續操作，使用IPAc萃取水層2次。合併之有機萃液以5%二鹼基磷酸鈉之水溶液洗滌後，使用鹽水洗滌。所得有機層部份濃縮至共沸脫水後，使用IPAc稀釋。然後分批添加對甲苯磺酸水合物(4.9kg)，使所需產物呈其pTsOH鹽沉澱析出，過濾而單離。濾餅使用IPAc洗滌後，乾燥至恆重，產生5785g所需產物之白色固體。產量：54%。HPLC：98.2%。
步驟3及4：
Figure 105142467-A0202-12-0149-42
步驟3：
取得自步驟2之胺-pTsOH鹽(5785g)懸浮於IPAc(176L)，產生漿液。然後以一小時時間添加亞硫醯氯(2.1kg)。當亞硫醯氯添加完畢時，再攪拌反應混合物1小時，及採用HPLC分析樣本。以1小時時間添加氫氧化鈉水溶液(5M,6mol當量)後，再攪拌四小時。讓各層沉降，發現水層之pH為9。分層，有機層使用1M NaOH之水溶 液洗滌。合併水層，使用IPAc回萃取，合併最初之有機層及回萃液。此合併之有機層使用0.5M HCl洗滌，以萃取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷至水層中。酸性水層使用IPAc與THF之1：1混合物洗滌以排除顏色。水層使用氨水鹼化後，使用IPAc萃取。分層後，有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，及部份濃縮。濃縮後，添加鹽酸之異丙醇(IPA)溶液(1.0莫耳當量HCl，0.90L)，形成鹽粗產物，經過濾單離，使用IPAc洗滌後，部分乾燥。濕濾餅於IPAc中回流。鹽粗產物於IPA中回流，過濾單離固體，使用IPA洗滌後，乾燥。>99.5 HPLC面積百分比及97.7%對掌性面積百分比純度。1759g所需產物。
步驟4：
取得自步驟3之粗產物(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(1753g)溶於20份體積之熱乙醇(70℃)中，然後經由管線過濾器(inline filter)過濾，成為精細過濾。溶解容器與管線過濾器及傳輸線均再利用熱乙醇(61℃)潤洗，洗液與濾液合併。合併之濾液與洗液經過真空部份濃縮至約11.5份總體積(相對於粗產物((1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽添加量)後，再加熱，使固體再度溶解。溶液冷卻至65℃，及添加於乙醇中形成漿液之晶種。於約65℃下攪拌而發展出晶種床後，漿液冷卻至室溫。過濾單離所得固體，使用乙醇洗滌濾餅，取洗滌後之固體乾燥。共得到1064g黃褐色產物。掌性與非掌性HPLC均測得>99.5%。
步驟5：
取得自步驟4之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(1064g)溶於10.7L水中，同時升溫至35℃。一旦所有固體均溶解時，即使用1：1 THF：IPAc洗滌該水溶液，以排除大部份顏色。洗滌後，添加氨水至水層中，使用IPAc萃取(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。有機層經硫酸鎂脫水後，真空濃縮，產生灰白色固體。固體溶解於IPA中，經由管線過濾器移至22L三頸圓底燒瓶中。然後添加過濾後之於IPA之鹽酸，再度形成鹽，其經過過濾單離。濾餅使用IPA洗滌後，乾燥，產生926g之呈淺灰白色固體之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。
產物之XRPD示於第35圖，且與結晶型A一致。該XRPD圖形係採用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由Optix長細聚焦源所產生之Cu輻射之入射線收集。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640d)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖 形。取得數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：717s，掃瞄速度：3.3°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
第36圖與第1圖及第35圖之XRPD圖形重疊。其等可能因擇優取向(PO)而在相對波峰強度上有些差異。PO為晶體(通常為板狀體或針狀體)依某些次序程度彼此競爭堆疊之傾向。PO會影響XPRD圖形中之波峰強度，但不會影響波峰位置。
產物長期存放後之XRPD示於第37圖，且與結晶型A一致。該XRPD圖形係使用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，利用由Optix長細聚焦源產生之Cu輻射之入射線來收集XRPD圖形。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640e)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。取得數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV， 安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：719s，掃瞄速度：3.3°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
針對結晶型A分析一個PANalytical圖形，並與除了來自單晶分析之計算XRPD圖形外再使用另一種幾何學分析之XRPD圖形比較，來分析擇優取向與粒子統計學效應。第37圖所示使用Cu K α輻射收集之XRPD之定碼結果示於第38圖。該XRPD圖形係採用X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1)定碼。觀察到之波峰示於第39圖，並列於上式1.32之表C中，代表峰列於上式1.25之表B，及特徵峰列於上式1.16之表A。
實施例6-結晶型B晶體之製法
實施例6a
取558.9mg來自上述實施例5之結晶型A於5mL二氯甲烷中形成漿液。該製劑於密封樣本瓶中，於環境溫度下攪拌(300RPM)16天。經過真空過濾單離白色固體，使用1mL二氯甲烷洗滌，於氮氣下短暫乾燥。產物為結晶型A。產物之XRPD圖形示於第47圖。該XRPD圖形係使用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，利用由Optix長細聚焦源產生之Cu輻射之入射線來收集XRPD圖形。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640e)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置 一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。取得數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
實施例6b
取來自實施例6a之34.3mg結晶型A與1mL水接觸。樣本經音波處理，直到固體溶解。樣本加蓋，留在環境溫度下，直到觀察到晶核在一天內形成。從分析之大量樣本中單離單晶。
數據收集：取無色板狀體C15H16ClN[C15H16N,Cl](具有下列估計三維0.31×0.21×0.09mm)依隨機方向架在尼龍環上。採用Cu K α輻射(λ=1.54178Å)於裝備有共焦鏡頭之Rigaku Rapid II繞射儀上進行初步檢測及數據收集。採用SHELX2014進行精化(Sheldrick,G.M.Acta Cryst. 2015,C71,3-8)。採用範圍在2°<θ<26°之22958個反射之設定角，由最小平方精化法得到用於收集數據之晶胞常數及定向矩陣。從系統中存在之下列條件：h00 h=2n；0k0 k=2n；001 1=2n，及隨後之最小平方精化法，測定空間群為P212121(no.19)。於100K溫度收集數據至最大繞射角度(2 θ)為144.79°。
數據減縮：碼框(frame)係使用DENZO-SMN進行積分處理(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol. 1997,276,307)。共收集22958個反射，其中2415個為獨立反射。採用羅倫茲(Lorentz)與偏極化(polarization)校正數據。Mo K α輻射之線性吸收係數為2.422mm-1。採用利用SCALEPACK之實驗性吸收校正(Otwinowski,Z.；Minor,W.Methods Enzymol. 1997,276,307)。透射係數範圍為0.753至0.976。採用第二消光校正(Sheldrick,G.M.Acta Cryst. 2015,C71,3-8)。取等效反射強度之平均值。以強度計，該平均值之一致性因數(agreement factor)為4.95%。
結構解析及精化：採用直接方法，利用SHELXS-97解析結構(Sheldrick,G.M.Acta Cryst. 2015,C71,3-8)。其餘原子位於連續之差值傅里葉合成(difference fourier syntheses)中。氫原子包括在精化中，但被限制在其所鍵結之原子上。下列函數最小化，以全矩陣最小平方法精化結構：Σw(|F o |2-|F c |2)2
權數w之定義為1/[σ 2(F o 2)+(0.0437P)2+(2.1802P)]，其中P=(F o 2+2F c 2)/3。散射因數來自「International Tables for Crystallography」(International Tables for Crystallography,Vol.C,Kluwer Academic Publishers：Dordrecht,the Netherlands,1992，表4.2.6.8及6.1.1.4)。用於精化之2415個反射中，僅利用F o 2>2 σ(F o 2)之反射來計算擬合殘值R。計算時共使用2372個反射。最後一個精化週期包括155個可變參數及收斂值(未經過加權及經過加權之一致性因數)：R=Σ|F o -F c |/Σ F o =0.0453
Figure 105142467-A0202-12-0156-43
所觀察單位權數(適合度)之標準偏差為1.150。最終差值傅里葉之最高波峰高度為0.318e/Å3。最小負波峰高度為-0.313e/Å3。
計算之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形：Cu輻射之計算XRPD圖形係使用Mercury軟體(Macrae,C.F.；Edgington,P.R.；McCabe,P.；Pidcock,E.；Shields,G.P.；Taylor,R.；Towler,M.；及van de Streek,J.,J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457)及來自單晶結構之原子坐標、空間群、與單位晶胞參數產生。由於單晶數據係在低溫(100K)收集，因此可能在從低溫數據計算之圖形與室溫實驗粉末繞射圖形之間出現顯著波峰位移，尤其在高繞射角度下。使用先前從XRPD定碼得到之單位晶胞參數調整計算之XRPD圖形至室溫。
原子位移橢圓圖及堆積圖：原子位移橢圓圖係採用Mercury軟體製作(Macrae,C.F.；Edgington,P.R.；McCabe,P.；Pidcock,E.；Shields,G.P.；Taylor,R.；Towler, M.；及van de Streek,J.,J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457)。以50%概率的各向異性熱橢圓體(thermal ellipsoid)代表原子。堆積圖與其他圖形係使用Mercury軟體製作。氫鍵以虛線表示。採用PLATON分析掌性中心(Spek,A.L.PLATON.Molecular Graphics Program.Utrecht University,Utrecht,The Netherlands,2008.Spek,A.L.,J.Appl.Cryst. 2003,36,7)。採用分子掌性法則說明來分析絕對組態(Cahn,R.S.；Ingold,C；Prelog,V.Angew.Chem.Intern.Ed.Eng., 1966,5,385及Prelog,V.,Helmchen,G.Angew.Chem.Intern.Ed.Eng., 1982,21,567)。
結果：斜方晶系晶胞參數與計算之體積為：a=5.9055(2)Å，b=7.4645(3)Å，c=29.1139(13)Å(α=β=γ=90°)，V=1283.39(9)Å3。結晶型B中不對稱單位之式量為245.74g mol-1，Z=4，得到之計算密度為1.272g cm-3。測定空間群為P212121(no.19)。收集晶體數據及晶軸數據之參數綜述於下表15。空間群及單位晶胞參數與彼等由結晶型B經XRPD定碼所得結果一致。
R值為0.0453(4.53%)。
結晶型B之原子位移橢圓圖示於第24圖。
第24圖所示不對稱單位包含一個質子化(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷分子與一個抗衡氯離子。
沿著a、b、與c晶軸檢視之堆積圖分別示於第25至27圖。氫鍵出現在胺至氯離子，沿著晶軸a形 成一維氫鍵螺旋，如第28圖所示。
呈結晶型B結構之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷分子之分子構形係於第29圖中與結晶型A結構觀察到之分子構形比較，並於第30圖比較沿著a晶軸檢視之兩種晶型之堆積。結晶型A與B結構中之氫鍵示於第31圖。相鄰分子係利用結晶型A中沿著a晶軸向下形成直鏈之氫鍵之氯離子連接。結晶型B堆積中相鄰分子之胺基分隔太遠以致無法依類似方式連接，反而使結晶型B中之氫鍵形成螺旋鏈。
絕對結構可利用晶體之不規則X-射線散射分析決定。精化後之參數x(稱為Flack參數)(Flack,H.D.；Bernardinelli,G.,Acta Cryst. 1999,A55,908；Flack,H.D.,Bernardinelli,G.,J.Appl.Cryst. 2000,33,1143,Flack,H.D.,Acta Cryst. 1983,A39,876；Parsons,S.；Flack,H.D.；Wagner,T.,Acta Cryst. 2013,B69,249-259)定碼反轉雙晶中兩種組份之相對含量。該結構包含比例佔1-x之精化模型，及x之其反晶體。當得到低標準不確定性，若解析之結構正確，則Flack參數應接近0，若反轉模型正確，則接近1。第24圖所示結晶型B結構所測定之Flack參數為0.010，標準不確定性為0.010，此表示具有強力區分反轉性之能力。化合物為純對映異構體，且可由晶體結構直接指定絕對結構。
精化Flack參數(x)不會對絕對結構判別造成定量結論。然而，採用貝氏統計學(Bayesian statistics)應用在Bijvoet差值(Bijvoet differences)之方法可以為絕對結構 之不同假說提供一系列概率(Hooft,R.W.W.；Straver,L.H.；及Spek,A.L.,J.Appl.Cryst.,2008,41,96-103及Bijvoet,J.M.；Peerdeman,A.F.；van Bommel,A.J.,Nature,1951,168,271)。此分析法除了提供該絕對結構為正確、不正確或消旋性雙晶之概率之外，亦提供Flack等效(Hooft)參數。目前之數據組已測得Flack等效(Hooft)參數為-0.01(7)，該結構正確之概率為1.000，結構不正確之概率為0.000，該材料為消旋性雙晶之概率為0.000。
此結構包含位於C2與C3之兩個掌性中心(參見第24圖)，其分別呈S與R組態鍵結。
第32圖出示由單晶結構所產生結晶型B之計算XRPD圖形。
結晶型B之實驗XRPD圖形示於第33圖(與實施例8中第40圖之XPRD圖形相同)，與計算圖形及已調整至室溫之計算圖形重疊。實驗圖形中所有波峰均以計算XRPD圖形代表，表示其為單相。
計算與實驗x-射線粉末繞射圖形之間經常因擇優取向而產生強度差異。擇優取向為晶體本身依某些次序程度排列之傾向。樣本之此擇優取向會顯著影響實驗粉末繞射圖形中之波峰強度，但不會影響波峰位置。此外，可能因為實驗粉末圖形係在環境溫度下收集及單晶數據係在100K收集，以致計算與實驗之粉末繞射圖形之間可能有些波峰位置位移。採用低溫進行單晶分析係為了改善結構品質，但可能影響晶體結果，改變單位晶胞參數，其將 反映在計算之粉末繞射圖形上。此等位移在高繞射角度時特別明顯。使用先前從XRPD定碼得到之單位晶胞調整計算之XRPD圖形至室溫計算之XRPD圖形。
Figure 105142467-A0202-12-0160-44
Figure 105142467-A0202-12-0161-45
實施例7-結晶型B之製法
取470.9mg來自上述實施例5之結晶型A與5mL水於20mL玻璃樣本瓶中混合。漿液於環境溫度下，使用攪拌棒攪拌16天，讓其發生轉化。真空過濾收集固體，於氮氣下短暫乾燥。
實施例8-結晶型B之製法
取1g來自下文實施例16之產物於5mL特殊工業用200(Special Industrial 200)(變性乙醇)中，於環境溫度下攪拌一個週末。混合物過濾，使用2mL特殊工業 用200(變性乙醇)潤洗後，使用乙酸異丙酯(2 x 3mL)洗滌。固體抽吸乾燥2小時後，於40℃乾燥6小時，產生0.81g產物。
XRPD顯示該產物為結晶型B(第40圖及第33圖之上圖所示之XRPD圖形)。該XRPD圖形係採用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由Optix長細聚焦源所產生之Cu輻射之入射線收集。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640d)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。取得數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.01-39.98 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
針對此材料分析一個PANalytical圖形，並與除了來自單晶分析之計算XRPD圖形外再使用另一種幾何學分析之XRPD圖形比較，並分析擇優取向與粒子統計學效應。第40圖所示使用Cu K α輻射收集之XRPD之定 碼結果示於第41圖。該XRPD圖形係採用X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1)定碼。觀察到之波峰示於第42圖，並列於式1.109之表F中，代表峰列於式1.102之表E，及特徵峰列於式1.93之表D。
實施例9-結晶型C
在升高之溫度產生包含458.2mg來自實施例5之結晶型A及40mL IPA之混濁溶液。熱溶液使用0.2-μm尼龍濾器過濾至乾淨樣本瓶中，並置入冷凍庫中。兩天後，真空過濾回收固體，及於氮氣下短暫乾燥。判別固體為結晶型A與C之混合物。使用42.2mg該混合物與0.8mL飽和DCM溶液形成漿液(使用65.4mg來自實施例5之結晶型A於5mL DCM中，於環境溫度形成飽和溶液。次日使用0.2-μm尼龍濾器過濾濾除溶液中之過量固體)。使用瑪瑙球，於2℃攪拌漿液(100RPM)3週，讓其發生轉化。所得懸浮液經過真空過濾單離出之固體存放在-25與-10℃之溫度間。
產物之XRPD示於第43圖。該XRPD圖形係採用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由Optix長細聚焦源所產生之Cu輻射之入射線收集。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640d)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截 捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。取得數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00-39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
針對此材料分析一個PANalytical圖形，並與除了來自單晶分析之計算XRPD圖形外再使用另一種幾何學分析之XRPD圖形比較，並分析擇優取向與粒子統計學效應。第43圖所出示使用Cu K α輻射收集之XRPD之定碼結果示於第44圖。該XRPD圖形係採用專業軟體(美國專利案案號8,576,985)定碼。觀察到之波峰示於第45圖，並列於式1.183之表I中，代表峰列於式1.176之表H，及特徵峰列於式1.168之表G。
實施例10-交互轉換漿液實驗.
能量-溫度圖為Gibbs-Helmholtz公式之半定量性圖解，其中各結晶型之焓(H)與自由能(G)等壓線係以溫度為函數表示。該圖假設自由能等壓線最多相交一次，其次，多型物之焓等壓線則不會相交。多型物之熔點定義為多型物之自由能等壓線與液體之自由能等壓線相交 時之溫度。轉移溫度之定義為一種多型物之自由能等壓線與第二種多型物之自由能等壓線相交時之溫度。因此，在T t 時兩種多型物具有同等自由能，因此彼此平衡。
針對結晶型A、B、與C所提出之能量-溫度圖示於第46圖。該圖中，各結晶型之焓(H)與自由能(G)等壓線係以溫度(T)為函數表示。下標A、B、C、與L係分別指結晶型A、B、C、與液相。下標f、t、與m係分別指融合、轉移點、與熔點。該圖假設自由能等壓線最多相交一次，其次，多型物之焓等壓線則不會相交。多型物之熔點定義為多型物之自由能等壓線與液體之自由能等壓線相交時之溫度。轉移溫度之定義為一種多型物之自由能等壓線與第二種多型物之自由能等壓線相交時之溫度。因此，在T t 時兩種多型物具有同等自由能，因此彼此平衡。結晶型C在低於T t,C→B 時為安定固相(因為結晶型C之自由能低於結晶型B)，結晶型B在T t,C→B 與T t,B→A 之間為安定固相，及結晶型A在高於T t,B→A 為安定固相。低能量多型物相對於其他多型物，具有較低逸度、蒸氣壓、熱動力學活性、溶解度、每單位表面積之溶解速率、及反應速率。
進行交互轉換實驗，以測試上述能量-溫度圖說明材料之間之假說熱動力學關係。交互轉換或競爭性漿液實驗為一種溶液介導之製法，其提供一種途徑，在犧牲較容易溶解晶體型下，讓較不易溶解(較安定)之晶體生長(Bernstein,J.Polymorphism in Molecular Crystals。Clarendon Press,Oxford,2006；Brittain,H.G.,Polymorphism in Pharmaceutical Solids.Marcel Dekker,Inc.,New York,1999)。除了形成溶劑合物或降解外，由交互轉換實驗所得較安定多型物與所使用之溶劑無關，因為熱動力學上之較安定之多型物具有較低能量，因此溶解度較低。溶劑之選擇會影響多型物轉換之動力學，但不影響多型物之間之熱動力學關係(Gu,C.H.,Young,V.Jr.,Grant,D.J.,J.Pharm.Sci. 2001,90(11),1878-1890)。
結晶型A、B、與C在不同溶劑系統中，在約2至67℃之溫度範圍內之二元交互轉換漿液實驗綜述於下表16。製備飽和溶液後，加至由約等量之其中兩種多型物組成之混合物中。樣本形成漿液一夜至三週，收集固體，採用XRPD分析。交互轉換試驗之結果顯示，可由所提出之能量-溫度圖正確出示交互變體結晶型A、B、與C之相對熱動力學安定性。此外，T t,C→B 應低於2℃(未測定)，T t,C→A 將在2℃與環境溫度之間，及T t,B→A 將在37與54℃之間。
Figure 105142467-A0202-12-0167-46
1 持續時間及溫度為約略值。
2 向下的箭頭表示該相關之結晶相之波峰強度比起始 物之彼等強度下降。實驗時間長度不足以達成平衡；儘管如此，仍可依據所得混合物判斷主要結晶型。
3 溶液介導之交互轉換法提供一種途徑，在犧牲較容易溶解晶體型下，讓較不易溶解(比其他型安定)之晶體生長。然而，當涉及二元競爭性漿液之型式均不為熱動力學上最安定型時，亦可能在犧牲其他兩種較容易溶解晶體型下，造成最安定晶體生長之結果。此溶劑介導之多型物轉化作用可藉由其晶核形成速率來控制，通常在可提供較高溶解度之溶劑中之速率較高，產生。除了溶解度之外，溶劑-溶質交互作用之強度亦很重要。攪拌程度及溫度亦會藉由影響較安定之多型物之結晶動力學來改變多型物轉化速率。
結晶型B在甲醇及水中均具有低於結晶型A之表觀溶解度(下表17)。亦進行溶液熱量測定(SolCal)分析法來決定溶液於25℃之甲醇中之熱量，並確認此溫度下之安定型(參見實施例15)。依據SolCal數據，結晶型A與B二者於甲醇中溶解時均為吸熱過程，溶液之平均熱量分別為48.618及64.567J/g，表示結晶型B在25℃下比結晶型A更安定。
實驗：約略溶解度
取稱過重之樣本，使用等份試驗溶劑，於室溫處理。在添加過程之間，採用音波處理混合物，以促進溶解。目測決定試驗材料完全溶解。依據用於完全溶解之 總溶劑量來估測溶解度。確實之溶解度可能超過計算值，因為所使用之溶劑份量可能太大或因為溶解速率緩慢。
Figure 105142467-A0202-12-0169-47
1 一天後觀察到晶核形成。單離出結晶型B之單晶。
2 7天後觀察到不規則細粒之晶核形成，沒有雙折射。
實施例11-加速應力條件
取結晶型A、B、與C曝露在加速應力條件下兩週(下表18)。依據XRPD，結晶型A與B在30℃/56% RH或40℃/75% RH，在此分析時間期內仍保持沒有變化。然而，結晶型C在40℃/75% RH下，在2週內即轉換成結晶型A與B之混合物。結晶型C在此條件下呈次穩態。在固態或溶劑介導之結晶型轉換實驗中，在分析時間期內，結晶型A在沒有更安定多型物之晶種存在下時，不會超越結晶型B形成晶核時之臨界游離能障壁。
Figure 105142467-A0202-12-0170-48
T t,B→A 在37與54℃之間。結晶型A與B之混合物(實施例17之第1份與第2份之組合)曝露在230℃時會完全轉換成結晶型A(下表19)。
實驗：相對濕度應力
採用下列相對濕度瓶(使用飽和鹽溶液來產生所需相對濕度)：75% RH(NaCl)及56%RH(NaBr)(Nyqvist,H.,Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr. 1983,4(2),47-48)。
Figure 105142467-A0202-12-0171-49
1 時間與溫度為約略值。
2 B=當利用偏光顯微鏡觀察時為雙折射
3 向上箭頭表示該相關結晶相之波峰強度比彼等起始混合物增加。
實施例12-結晶型B之製法
取一份來自上述實施例5之結晶型A於水中形成漿液，於環境溫度16天。單離結晶型B。該產物之XRPD示於第48圖。該XRPD圖形係採用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由Optix長細聚焦源所產生之Cu輻射之入射線收集。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640e)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器 (X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。取得數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：716s，掃瞄速度：3.3°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
實施例13-結晶型A與少量結晶型B之混合物之XRPD
結晶型A與少量結晶型B產物之混合物之XRPD圖形示於第49圖(合成法述於實施例17)。該XRPD圖形係採用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由Oprix長細聚焦源所產生之Cu輻射之入射線收集。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640e)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。取得數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍： 1.00至39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
實施例14-結晶型A及B之溶液熱量測定(SolCal)分析法
各晶型之溶液熱量測定分析法係於甲醇中進行三重覆測定，數據綜述於表21。各試驗中，得到溶液之兩個熱量值-一個樣本分析前之校正計算，及一個樣本使用分析後之校正計算。兩個校正值之平均值亦提示於表中。每次試驗後均觀察到澄清溶液。
兩種結晶型A與B於甲醇中溶解時均為吸熱事件，平均溶液熱量值分別為48.618與64.567J/g。各試驗之標準偏差分別為0.457與0.344J/g。
結晶型B之溶液量熱值高於結晶型A，表示結晶型B在25℃比A更安定。由結晶型B轉換成結晶型A之SolCal數據所計算之轉移焓為約15.9J/g。結晶型B之DSC中，固態轉移之融合熱差值為15.9J/g(參見第8及55圖)，此點極符合SolCal結果。
溶液量熱測定法係採用Thermometric 2225 Precision Solution Calorimeter(係一種半絕熱式量熱計)。採用Solution Calorimeter System v.1.2軟體。稱取樣本加至玻璃可壓碎安瓿(glass crushing ampoule)中，使用矽膠瓶塞與熱蠟密封。實驗係於100mL甲醇中，於25℃進行。在使 用內加熱器校正之前及之後測定樣本溶液量熱值。採用校正模式之動力學計算溶液量熱值。
Figure 105142467-A0202-12-0174-50
(a)：打破樣本瓶之前校正之計算值。
(b)：打破樣本瓶之後校正之計算值。
(c)：在試驗完成時進行之觀察。
實施例15-實施例1之結晶型A之高溫載台顯微術(HSM)
高溫顯微術係採用架在Leica DM LP顯微鏡上之Linkam高溫載台(機型FTIR 600)進行。使用20x接物鏡(obj.)觀察樣本。樣本置於蓋玻片上，在樣本上蓋上第二個蓋玻片。當台子加熱時，目視觀察各樣本。使用SPOT InsightTM彩色數位相機，使用SPOT軟體v.4.5.9截取影像。高溫載台經過使用USP熔點標準物校正。
結晶型A之HSM，在182與239℃之間時，最小粒子蒸發，所得蒸氣再結晶成為較大晶體。在239與247℃之間觀察到縮合及熔解；針狀體似乎最後熔解，此點與DSC觀察到之多重吸熱峰一致。使用兩份製劑進行分析。第一份，在熔解後觀察到變色(降解)。第二份，快速冷卻結果造成熔融物再結晶。
實施例16-結晶型A與B混合物之製法
自商購取得之試劑係直接使用，除非另有其他說明。需要惰性蒙氣之反應係在氮氣下進行，除非另有其他說明。
Figure 105142467-A0202-12-0176-51
步驟1及2
取2-萘基乙腈(50Kg)溶於THF(250L)，添加32kg(S)-(+)-環氧氯丙烷，溶液冷卻至-10℃。然後添加2.0M六甲基二矽烷重氮鈉之THF溶液(299L)，並保持內溫低於-10℃。此添加過程需要14小時14分鐘來完成。反應混合物再於約-10℃攪拌4小時，然後取反應混合物樣本以HPLC分析。在保持內溫低於0℃，以4小時33分鐘時間添加硼烷二甲基硫醚(71kg)。硼烷添加完畢後，反應混合物緩慢加熱至60℃，使腈還原成胺。此加熱過程期間，出現從45℃開始放熱。於60℃加熱14小時46分鐘後，取反應混合物樣本利用HPLC分析。
隨後冷卻反應混合物至24℃，以2小時28分鐘時間移至2M HCl溶液中，使用THF(22.3Kg)潤洗反應器，轉移至包含HCl之反應混合物中。該兩相混合物加熱至45℃至55℃，並於此溫度攪拌1小時48分鐘，然後冷卻至30℃。測定此中止反應之反應混合物之pH，且發現為1。添加IPAc繼續反應，攪拌及分層。添加1M HCl溶液至有機層中，攪拌、分層、及棄置有機層。添加氨水至合併之水層，並測定pH，其顯示pH 9。繼續使用IPAc萃取水層操作兩次。合併之有機萃液隨後使用5%氯化鈉溶液洗滌。所得有機層經過部份濃縮至共沸脫水，並與二氯甲烷共同蒸發4次後，使用二氯甲烷稀釋，經由管線內過濾轉移反應混合物至乾淨且乾燥之反應器中，及使用IPAc稀釋。然後分批添加對甲苯磺酸水合物(54Kg)，使所需產 物呈其pTsOH鹽沉澱，取反應懸浮液於10℃至15℃攪拌3小時，及過濾單離產物。濾餅依序使用2-甲基四氫呋喃及IPAc洗滌後，抽吸乾燥2小時。粗產物與2-甲基四氫呋喃於10℃至15℃攪拌11小時36分鐘進行純化，及過濾單離產物。濾出之固體使用2-甲基四氫呋喃洗滌後，乾燥至恆重，產生73.8Kg之呈白色固體之所需產物。產量=73.8Kg(62%)。HPLC=96.8%。
步驟3及4
Figure 105142467-A0202-12-0178-52
取上述步驟2得到之胺-pTsOH鹽(73.8Kg)懸浮於2-甲基四氫呋喃(738L)中，形成漿液。然後以3小時時間添加亞硫醯氯(26.4kg)。亞硫醯氯添加完畢時，再攪拌反應混合物3小時。以3小時時間添加氫氧化鈉水溶液(5M,10mol當量)後，再攪拌兩小時。讓各層沉降，檢測水層之pH，且發現為9。加水(2mL/g,SM)，再於室溫攪拌反應混合物15分鐘，分層，有機層使用水洗滌2次。合併水層，使用2-甲基四氫呋喃回萃取，合併初次之有機層與回萃液。此等合併之有機層使用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，及部份濃縮。濃縮後，添加鹽酸之IPA溶液(1.0莫耳當量之HCl於IPA)，攪拌2小時，形成鹽粗產物，經過濾單離。依序使用2-甲基四氫呋喃及IPAc洗滌及真空抽吸乾燥2小時。
取上述所得粗產物(82.6Kg)溶於14份體積熱乙醇(70℃)中後，經由囊封之碳濾芯過濾以改善顏色。再使用熱乙醇(70℃)洗滌溶解瓶與囊封之碳濾芯及轉移管線，合併洗液與濾液。合併之濾液與洗液經真空部份濃縮至約5份總體積(相對於粗產物添加量)後，於0℃攪拌兩小時。過濾單離所得固體，洗滌後之濾餅依序使用冷卻(0℃至5℃)乙醇及IPAc洗滌，洗滌後之固體乾燥，產生33.6Kg之呈淺灰白色固體之產物。產量=33.6Kg(73%產量)。非掌性HPLC=98%。
材料隨後經由錐形乾燥機乾燥(cone dry)。乾燥後，將材料過篩。
然後取一部份材料(14Kg)溶於15份體積之熱乙醇(70℃)中，及經由囊封之碳濾芯過濾，改善顏色。然後再使用熱乙醇(70℃)潤洗溶解瓶與囊封之碳濾芯，合併洗液與濾液。取合併之濾液與洗液經真空部份濃縮至約8份總體積(相對於14Kg(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽添加量)後，於18℃攪拌兩小時。過濾單離所得固體，濾餅依序使用冷卻(5℃至10℃)之乙醇及IPAc洗滌，洗滌後之固體乾燥，產生9.4Kg之呈白色固體(67.1%產率)(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。非掌性HPLC=98%。
產物之XRPD示於第56圖。該XRPD與結晶型A一致，其證據在於其在18.9°、19.2°、23.6°、23.8°、28.2°、與28.7° 2 θ等屬於結晶型B之位置出現低強度之波峰。該XRPD圖形係採用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀，使用由Optix長細聚焦源所產生之Cu輻射之入射線收集。採用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。在分析之前，先分析矽試樣(NIST SRM 640e)，以確認Si 111波峰之觀察位置與NIST-確認之位置一致。取樣本之試樣夾在3-μm-厚膜之間，分析透射幾何。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣所造成之背景值降至最低。入射及繞射光束利用索勒縫隙，使軸開散造成之寬峰降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X’Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。
取得XRPD數據之參數為：PANalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：721s，掃瞄速度：3.2°/min.，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。
實施例17-結晶型A與B混合物之製法
在裝備有機械式攪拌器、回流冷凝器、氮氣入口、熱電偶、與加熱套之2L三頸圓底燒瓶中添加50g上述實施例16之產物及特殊工業用EtOH(EtOH Special Industrial)(750mL,15vol)。加熱混合物至回流(77℃)。固體於72℃溶解形成澄清溶液。添加分散式活性碳(loose charcoal)漿液(5g,0.1eq含於100mL EtOH)，及攪拌混合物1小時。過濾及使用熱EtOH(150mL)潤洗。取濾液分裝成兩等份。
第1份
於50℃濃縮至10份體積(250mL)。濃縮期間有少量固體開始沉澱。轉移至具有機械式攪拌器之500mL三頸圓底燒瓶中，冷卻至室溫。於室溫攪拌2小時。形成懸浮液。過濾及依序使用EtOH(50mL,2vol)與IPAc(50mL)潤洗。於濾器上抽吸乾燥。產量=20.5g(82%)。
第2份
於50℃濃縮至7份體積(175mL)。濃縮期間有少量固體開始沉澱。轉移至具有機械式攪拌器之500mL 三頸圓底燒瓶中，冷卻至室溫。於室溫攪拌2小時。形成懸浮液。過濾及依序使用EtOH(50mL,2vol)與IPAc(50mL)潤洗。於濾器上抽吸乾燥。產量=19.8g(79.2%)。
合併兩份產物，合併部份之XRPD圖形示於第49圖(實施例13)。
實施例18-結晶型之製法
採用來自實施例5之結晶型A製備下列結晶型。
Figure 105142467-A0202-12-0182-53
a. 時間與溫度為約略值。
b. B=採用偏光顯微鏡觀察時為雙折射。

Claims (34)

  1. 一種(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之結晶型A，其屬於P212121空間群，且具有下列單位晶胞參數：a=5.7779(2)Å，b=8.6633(2)Å，c=25.7280(8)Å，α=β=γ=90°。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形包含選自由15.4±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、18.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、20.7±0.2、22.9±0.2以及25.7±0.2所組成群組之至少三個2-θ(°)值，其中該XRPD係使用Cu K α輻射之入射線測定。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之XRPD圖形包含選自由12.3±0.2、13.8±0.2、15.4±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、18.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、20.7±0.2、22.9±0.2以及25.7±0.2所組成群組之至少三或五個2-θ(°)值，其中該XRPD係使用Cu K α輻射之入射線測定。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之XRPD圖形包含選自由6.9±0.2、12.3±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、15.4±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、18.5±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、21.5±0.2、22.9±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2、 27.5±0.2以及27.8±0.2所組成群組之至少三、五或九個2-θ(°)值。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之XRPD圖形包含15.4±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、18.5±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、20.7±0.2、22.9±0.2以及25.7±0.2之2-θ(°)值。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之之結晶型A，其中，該結晶型A具有之XRPD圖形包含選自由5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9以及3.5所組成群組之至少三個d-面距(Å)值。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之XRPD圖形包含選自由7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9以及3.5所組成群組之至少三或五個d-面距(Å)值。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之XRPD圖形包含選自由12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4以及3.2所組成群組之至少三、五或九個d-面距(Å)值。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之XRPD圖形包含5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9以及3.5之d-面距(Å)值。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之結晶型A，其中，該結晶型A所具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度 記錄圖包含在245℃與249℃之間之吸熱峰。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之結晶型A，其中，該結晶型A具有之熱重量分析(TGA)溫度記錄圖包含在達到200℃時之0.4%重量損失或者從276℃開始之降解溫度。
  12. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之結晶型A，其中，該結晶型A所具有使用波長1.54059Å之輻射測定之XRPD圖形係實質上如選自第1、35、37、與47圖中任一圖所示。
  13. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之結晶型A，其中，該結晶型A包含小於5wt.%之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之任何其他結晶型。
  14. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之結晶型A，其中，該結晶型A包含小於1wt.%之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之任何其他結晶型。
  15. 一種(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]已烷鹽酸鹽之結晶型B，該結晶型B屬於P212121空間群，且具有下列單位晶胞參數：a=5.9055(2)Å，b=7.4645(3)Å，c=29.1139(13)Å，α=β=γ=90°。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之結晶型B，其中，該結晶型B具有之XRPD圖形包含6.0±0.2、17.4±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2以及24.4±0.2之至少三個2-θ(°)值，其中該XRPD係使用Cu K α輻射之入射線測定。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之結晶型B，其中，該結晶型B具有之XRPD圖形包含選自由6.0±0.2、13.2±0.2、17.4±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、23.6±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2以及28.2±0.2所組成群組之至少三或五個2-θ(°)值。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之結晶型B，其中，該結晶型B具有之XRPD圖形包含選自由6.0±0.2、12.1±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2、15.1±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、17.4±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.6±0.2、23.6±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、26.6±0.2、27.2±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2以及29.5±0.2所組成群組之至少三、五或九個2-θ(°)值。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之結晶型B，其中，該結晶型B具有之XRPD圖形包含6.0±0.2、17.4±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2以及24.4±0.2之2-θ(°)值。
  20. 如申請專利範圍第15項所述之結晶型B，其中，該結晶型B具有之XRPD圖形包含14.6、5.1、4.7、4.6以及3.6之至少三個d-面距(Å)值。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之結晶型B，其中，該結晶型B具有之XRPD圖形包含選自由14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6以及3.2所組成群組之至少三或五個d-面距(Å)值。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之結晶型B，其中，該結 晶型B具有之XRPD圖形包含選自由14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1以及3.0所組成群組之至少三、五或九個d-面距(Å)值。
  23. 如申請專利範圍第20項所述之結晶型B，其中，該結晶型B具有之XRPD圖形包含14.6、5.1、4.7、4.6以及3.6之d-面距(Å)值。
  24. 如申請專利範圍第15至23項中任一項所述之結晶型B，其中，該結晶型B所具有之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖包含在247℃與248℃之間之吸熱峰。
  25. 如申請專利範圍第15至23項中任一項所述之結晶型B，其中，該結晶型B包含於高達200℃之0.2%重量損失或者在281℃開始之降解溫度。
  26. 如申請專利範圍第15至23項中任一項所述之結晶型B，其中，該結晶型B所具有使用波長1.54059Å之輻射測定之XRPD圖形係實質上如選自第7、40、與48圖中任一圖所示。
  27. 如申請專利範圍第15至23項中任一項所述之結晶型B，其中，該結晶型B包含小於5wt.%之(1R,5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽之任何其他結晶型。
  28. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之結晶型A或如申請專利範圍第15至27項中任一項所述之結晶型B及醫藥上可接受之稀釋劑 或載劑。
  29. 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之結晶型A於製備用於治療注意力不集中過動症之藥劑之用途。
  30. 一種如申請專利範圍第15至27項中任一項所述之結晶型B於製備用於治療注意力不集中過動症之藥劑之用途。
  31. 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之結晶型A於製備用於治療注意力不集中過動症或相關行為疾患之藥劑之用途。
  32. 一種如申請專利範圍第15至27項中任一項所述之結晶型B於製備用於治療注意力不集中過動症或相關行為疾患之藥劑之用途。
  33. 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之結晶型A於製備用於治療藥物濫用疾患、X染色體脆折症相關疾患、自閉症類群疾患、於罹患X染色體脆折症相關疾患之注意力不集中過動症患者、同時罹患注意力不集中過動症與憂鬱症、同時罹患注意力不集中過動症與藥物濫用、或同時罹患注意力不集中過動症與焦慮症之患者之藥劑之用途。
  34. 一種如申請專利範圍第15至27項中任一項所述之結晶型B於製備用於治療藥物濫用疾患、X染色體脆折症相關疾患、自閉症類群疾患、於罹患X染色體脆折症相關疾患之注意力不集中過動症患者、同時罹患注意力不 集中過動症與憂鬱症、同時罹患注意力不集中過動症與藥物濫用、或同時罹患注意力不集中過動症與焦慮症之患者之藥劑之用途。
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