KR20160101012A - 신규 조성물 - Google Patents

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KR20160101012A
KR20160101012A KR1020167018428A KR20167018428A KR20160101012A KR 20160101012 A KR20160101012 A KR 20160101012A KR 1020167018428 A KR1020167018428 A KR 1020167018428A KR 20167018428 A KR20167018428 A KR 20167018428A KR 20160101012 A KR20160101012 A KR 20160101012A
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KR1020167018428A
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안토니 맥키니
브라이언 맥밀란
매튜 그린
월터 피스코르스키
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뉴로반스, 인크.
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Abstract

본 발명에서는, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 거울상 이성질체적으로 순수한 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 지속적인 방출을 제공함으로써 제제화된다. 상기 조성물은 상기 화합물의 다른 (-) 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다.

Description

신규 조성물{NOVEL COMPOSITIONS}
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 노르에피네프린 재흡수(NE)에 대해 최대 효능을, 도파민 재흡수(DA)에 대해 1/6배의 효능을, 세로토닌 재흡수(5-HT)에 대해 1/14배의 효능을 갖는 불균형한 삼중 재흡수 억제제이다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 신규한 약학 조성물에 대한 요구가 아직 존재한다.
본 발명에서는, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 적용 가능성에 대한 추가 영역은 본원의 이하 내용에서 제공된 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 명백해질 것이다. 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 구체적인 실시예가, 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 나타내는 동시에, 단지 설명의 목적으로 의도된 것이며 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
하기 바람직한 실시양태(들)의 설명은 사실상 단지 예시이며, 결코 본 발명, 이의 적용 또는 용도를 제한하려는 의도가 아니다.
본원 전체에서 사용된 바와 같이, 범위는 그 범위 내에 존재하는 각각의 그리고 모든 값을 기술하는 약어로서 사용된다. 범위 내 임의의 값은 범위의 종점으로서 선택될 수 있다. 추가로, 본원에 언급된 모든 참조문헌은 이로써 그 전체가 참조로 인용된다. 본 개시내용의 정의와 언급된 참조문헌의 정의가 충돌하는 경우, 본 개시내용이 지배한다.
(+)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로도 공지된, (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 하기 화학식 (I)과 같이 나타내어진다.
Figure pct00001
화학식 (I)
"(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산"과 "(+)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산"은 본원에서 교환적으로 사용된다.
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 노르에피네프린 재흡수(NE)에 대해 최대 효능을, 도파민 재흡수(DA)에 대해 1/6배의 효능을, 세로토닌 재흡수(5-HT)에 대해 1/14배의 효능을 갖는 불균형한 삼중 재흡수 억제제이다.
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 미국 특허 제8,461,196호 또는 국제 공보 제WO 2013/019271호에 기술된 바와 같이 합성될 수 있으며, 상기 문헌들은 둘 다 본원에 그 전체가 참조 인용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "상응하는 (-) 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는"은 상응하는 (-) 거울상 이성질체, 즉 (1S,5R)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산보다 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 많음을 의미한다. 일부 실시양태에서, "상응하는 (-) 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는"은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 20% w/w(중량/중량) 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체, 예를 들어 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 10% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체, 예를 들어 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 5% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체, 예를 들어 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 2% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체, 예를 들어 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 1% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 함유한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산"은, 예를 들어 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 임의 형태의 화합물, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염과 같은 화합물을 포괄한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지되어 있고, 투여될 형태 및 사용량에서 생리적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산"은 또한, 예를 들어 화합물의 다형체, 용매화물(수화물 포함), 비용매화 다형체(무수물 포함), 구조적(conformational) 다형체, 및 비정질 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 비롯한 결정질 및 비정질 형태의 화합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. "결정질 형태" 및 "다형체"는 본원에서 교환적으로 사용될 수 있으며, 특정한 결정질 형태가 거론되지 않는 한, 예를 들어 다형체, 용매화물(수화물 포함), 비용매화 다형체(무수물 포함), 및 구조적 다형체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 비롯한, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 모든 결정질 형태를 포함하는 것으로 여겨진다.
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 결정질 및 비정질 형태는 임의 조합으로 또는 다른 결정질 형태들 중 하나 이상을 실질적으로 포함하지 않거나 비정질 형태를 포함하지 않는 형태로 사용될 수 있다.
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 일부 경우 또한 전구 약물 형태로 존재할 수 있다. 전구 약물은 생체 내(in vivo)에서 활성 모 약물(parent drug)을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "병용하여"는 화합물들이 동시에 또는 동일한 조성물 내에서 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물들은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물들은 동일한 조성물 내에서 투여된다.
중합체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 공칭 점도는 예를 들어 미국 약전에 따라 20℃ 및 수중 2% 농도에서 및 당업자에게 공지된 다른 기법에 의해 측정될 수 있다.
입자 크기 측정은 예를 들어 레이저 회절 및 당업자에게 공지된 다른 기법에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 본원에 개시된 약학 조성물은, 지속적 방출에 의한 것을 비롯하여, 경구적, 비경구적, 경피적인 것을 비롯한 임의 적합한 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으나, 다양한 기타 공지된 전달 경로, 장치 및 방법을 마찬가지로 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대략 6 시간 이상, 예를 들어 8 시간 이상, 예를 들어 12 시간 이상, 예를 들어 18 시간 이상, 예를 들어 24 시간 이상의 지속적 전달 기간에 걸쳐 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 치료적 유효 농도를 제공하는, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 서방형 약학 조성물, 예를 들어 경구용 서방형 약학 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이, 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물로부터 방출되고, 약 0-20%의 활성 화합물이 (예를 들어, 혈장 농도 측정에 의해 측정된 바와 같이) 0-2 시간 이내에 방출 및 전달되며, 20-50%의 활성 화합물이 약 2-12 시간 이내에 방출 및 전달되며, 50-85%의 활성 화합물이 약 3-20 시간 이내에 방출 및 전달되며, 75% 초과의 활성 화합물이 약 5-18 시간 이내에 방출 및 전달된다는 것을 특징으로 하는 서방형 프로필로, 대상의 혈장 또는 활성의 기타 표적 부위(뇌의 영역들, 예컨대 전전두피질, 전두피질, 시상, 선조체, 복측 피개 영역, 기타 피질 영역, 해마, 시상하부, 또는 중격측좌핵(nucleus accumbens)을 포함하나 이에 제한되지 않음) 내로 전달된다.
일부 실시양태에서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이, 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물로부터 방출되고, 20% 이상의 활성 화합물이 (예를 들어, 혈장 농도 측정에 의해 측정된 바와 같이) 투여 후 4 시간 이하 이내에 방출 및 전달되며, 예를 들어 약 30% 이상, 예를 들어 약 40% 이상, 예를 들어 약 20-80%, 예를 들어 약 30-70%, 예를 들어 약 40-60%가 투여 후 4 시간 이하 이내에 방출 및 전달된다는 것을 특징으로 하는 서방형 프로필로, 대상의 혈장 또는 활성의 기타 표적 부위(뇌의 영역들, 예컨대 전전두피질, 전두피질, 시상, 선조체, 복측 피개 영역, 기타 피질 영역, 해마, 시상하부, 또는 중격측좌핵을 포함하나 이에 제한되지 않음) 내로 전달된다.
일부 실시양태에서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이, 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물로부터 방출되고, 50% 이상의 활성 화합물이 (예를 들어, 혈장 농도 측정에 의해 측정된 바와 같이) 투여 후 8 시간 이하 이내에 방출 및 전달되며, 예를 들어 약 60% 이상, 예를 들어 약 70% 이상, 예를 들어 약 80% 이상, 예를 들어 약 50-90%, 예를 들어 약 60-90%, 예를 들어 약 60-80%가 투여 후 8 시간 이하 이내에 방출 및 전달된다는 것을 특징으로 하는 서방형 프로필로, 대상의 혈장 또는 활성의 기타 표적 부위(뇌의 영역들, 예컨대 전전두피질, 전두피질, 시상, 선조체, 복측 피개 영역, 기타 피질 영역, 해마, 시상하부, 또는 중격측좌핵을 포함하나 이에 제한되지 않음) 내로 전달된다.
일부 실시양태에서, 20% 이상, 예를 들어 약 30% 이상, 예를 들어 약 40% 이상, 예를 들어 약 20-80%, 예를 들어 약 30-70%, 예를 들어 약 30-60%, 예를 들어 약 40-60%, 예를 들어 약 50-60%, 예를 들어 약 50%, 예를 들어 약 60%의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이, 50 rpm 및 37℃±0.5에서, USP 장치 2 패들(Apparatus 2 paddle)을 이용하여 900 mL 물에서 측정된 바와 같이 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물로부터 4 시간 이하 이내(예를 들어 약 2-4 시간 이내, 예를 들어 약 3-4 시간 이내, 예를 들어 약 4 시간)에 방출 및 용해된다. 추가로, 일부 실시양태에서, 50% 이상, 예를 들어 약 60% 이상, 예를 들어 약 70% 이상, 예를 들어 약 80% 이상, 예를 들어 약 50-90%, 예를 들어 약 60-90%, 예를 들어 약 60-80%의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이, 50 rpm 및 37℃±0.5에서, USP 장치 2 패들을 이용하여 900 mL 물에서 측정된 바와 같이 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물로부터 8 시간 이하 이내(예를 들어 약 6-8 시간 이내, 예를 들어 약 7-8 시간 이내, 예를 들어 약 8 시간)에 방출 및 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 서방형 약학 조성물의 투여 후 제공된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 Cmax는, 속방형 약학 조성물인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 동등량(equivalent dose)을 투여한 후 얻어진 Cmax의 약 80% 미만, 예를 들어 약 75% 미만, 예를 들어 약 60% 미만, 예를 들어 약 50% 미만, 예를 들어 약 40% 미만, 예를 들어 약 30% 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 서방형 약학 조성물의 투여 후 제공된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 Cmax는, 속방형 약학 조성물인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 동등량을 투여한 후 얻어진 Cmax의 약 20-80%, 예를 들어 약 30-80%, 예를 들어 약 20-70% 예를 들어 약 30-70%, 예를 들어 약 30-60%, 예를 들어 약 30-50%, 예를 들어 약 30-40%이다.
본원에 개시된 바와 같은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 서방형 약학 조성물의 투여 후 제공된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은, 속방형 약학 조성물인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 동등량을 투여한 후 얻어진 Cmax의 약 50% 미만, 예를 들어 약 40% 미만, 예를 들어 약 30% 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 서방형 약학 조성물의 투여 후 제공된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 Cmax는, 속방형 약학 조성물인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 동등량을 투여한 후 얻어진 Cmax의 약 20-50%, 예를 들어 약 30-50%, 예를 들어 약 30-40%이다.
일부 실시양태에서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 약학 조성물, 예를 들어 서방형 약학 조성물은, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 담체, 예를 들어 락토오스 일수화물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 약학 조성물(조성물 1), 예를 들어 서방형 약학 조성물이 제공된다.
조성물 1은 하기와 같이 추가로 제공된다:
1.1 조성물 1에 있어서, 서방형인 조성물.
1.2 조성물 1 또는 1.1에 있어서, 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
1.3 조성물 1, 1.1, 또는 1.2에 있어서, 20% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
1.4 조성물 1 및 1.1-1.3 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 10% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
1.5 조성물 1 및 1.1-1.4 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 5% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
1.6 조성물 1 및 1.1-1.5 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 2% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
1.7 조성물 1 및 1.1-1.6 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 1% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
1.8 조성물 1 및 1.1-1.7 중 어느 하나의 조성물에 있어서, (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 조성물.
1.9 조성물 1.8에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 산 부가 염인 조성물.
1.10 조성물 1.9에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드인 조성물.
1.11 조성물 1 및 1.1-1.10 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 1 mg 내지 1800 mg, 예를 들어 10 mg 내지 1800 mg, 예를 들어 25 mg 내지 1800 mg, 예를 들어 10 mg 내지 1600 mg, 예를 들어 10 mg 내지 1200 mg, 예를 들어 50 mg 내지 1200 mg, 예를 들어 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 75 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 75 mg 내지 800 mg, 예를 들어 75 mg 내지 500 mg, 예를 들어 100 mg 내지 750 mg, 예를 들어 100 mg 내지 500 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 100 mg 내지 300 mg, 예를 들어 100 mg 내지 200 mg 포함하는 조성물.
1.12 조성물 1 및 1.1-1.11 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 75 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 100 mg 내지 200 mg 포함하는 조성물.
1.13 조성물 1 및 1.1-1.11 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 100 mg 내지 200 mg 포함하는 조성물.
1.14 조성물 1 및 1.1-1.11 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 5 mg 내지 500 mg, 예를 들어 5 mg 내지 10 mg, 예를 들어 10 mg 내지 25 mg, 예를 들어 30 mg 내지 50 mg, 예를 들어 10 mg 내지 300 mg, 예를 들어 25 mg 내지 300 mg, 예를 들어 50 mg 내지 100 mg, 예를 들어 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어 250 mg 내지 500 mg 포함하는 조성물.
1.15 조성물 1 및 1.1-1.10 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을, 1일당 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예를 들어 1일당 1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 예를 들어 1일당 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 예를 들어 1일당 2 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예를 들어 1일당 2 mg/kg 내지 10 mg/kg, 예를 들어 1일당 3 mg/kg 내지 15 mg/kg 투여하기 위한 조성물.
1.16 조성물 1 및 1.1-1.15 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 50% w/w 미만, 예를 들어 약 40% w/w 미만, 예를 들어 약 30% w/w 미만, 약 20% w/w 미만, 예를 들어 약 1-40% w/w, 예를 들어 약 5-40% w/w, 예를 들어 약 10-30% w/w, 예를 들어 약 15-25% w/w, 예를 들어 약 15-20% w/w, 예를 들어 약 17% w/w, 예를 들어 약 25% w/w 포함하는 조성물.
1.17 조성물 1 및 1.1-1.16 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, 하이프로멜로스 HPMC K4M)를 더 포함하는 조성물.
1.18 조성물 1.17에 있어서, 10% w/w 이상, 예를 들어 약 10-50% w/w, 예를 들어 약 10-40% w/w, 예를 들어 약 20-50% w/w, 예를 들어 약 20-40% w/w, 예를 들어 약 30-40% w/w, 예를 들어 약 37% w/w의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 조성물.
1.19 조성물 1.17 또는 1.18에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 메톡시 치환도는 19-24%인 조성물.
1.20 조성물 1.17-1.19 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 히드록시프로폭시 치환도는 4-12%인 조성물.
1.21 조성물 1.17-1.20 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이프로멜로스 2208인 조성물.
1.22 조성물 1.17-1.21 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 공칭 점도가 4,000 mPA·s인 조성물.
1.23 조성물 1.17-1.21 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 2,000-6,000 mPA·s, 예를 들어 약 2,600-5,000 mPA·s, 예를 들어 약 2,663-4,970 mPA·s인 조성물.
1.24 조성물 1 및 1.1-1.23 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 락토오스(예를 들어, α-락토오스 일수화물)를 더 포함하는 조성물.
1.25 조성물 1.24에 있어서, 10% w/w 이상, 예를 들어 약 10-80% w/w, 예를 들어 약 20-70% w/w, 예를 들어 약 20-60% w/w, 예를 들어 약 20-50% w/w, 예를 들어 약 20-40% w/w, 예를 들어 약 20-30% w/w, 예를 들어 약 30-70% w/w, 예를 들어 약 30-60% w/w, 예를 들어 약 30-50% w/w, 예를 들어 약 30%-40% w/w, 예를 들어 약 37% w/w의 α-락토오스 일수화물을 포함하는 조성물.
1.26 조성물 1.24 또는 1.25에 있어서, 밀링된 α-락토오스 일수화물을 포함하는 조성물.
1.27 조성물 1 및 1.1-1.26 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물의 공가공된 혼합물(예를 들어, 레탈락(RetaLac)®)을 포함하는 조성물.
1.28 조성물 1.27에 있어서, 혼합물은 동일 부의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물을 포함하는 조성물.
1.29 조성물 1.27 또는 1.28에 있어서, 혼합물은 d50(중앙 직경)이 100 ㎛ 내지 200 ㎛ 범위 내, 예를 들어 약 125 ㎛인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물의 입자를 포함하는 것인 조성물.
1.30 조성물 1.27-1.29 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 혼합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물의 입자를 포함하며, 입자 크기 분포는
< 63 ㎛ ≤ 25%
< 100 ㎛: 35%
< 250 ㎛ ≥ 80%
인 조성물.
1.31 조성물 1.27-1.30 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 20% w/w 이상, 예를 들어 약 30% w/w 이상, 예를 들어 약 40% w/w 이상, 예를 들어 약 50% w/w 이상, 예를 들어 약 60% w/w 이상, 예를 들어 약 70% w/w 이상, 예를 들어 약 80% w/w 이상, 예를 들어 약 20-90% w/w, 예를 들어 약 30-80% w/w, 예를 들어 약 40-80% w/w, 예를 들어 약 50-80% w/w, 예를 들어 약 60-80% w/w, 예를 들어 약 70-80% w/w, 예를 들어 약 75% w/w의 혼합물을 포함하는 조성물.
1.32 조성물 1 및 1.1-1.31 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하는 조성물.
1.33 조성물 1.32에 있어서, 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 하나 이상, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트인 조성물.
1.34 조성물 1.32 또는 1.33에 있어서, 10% w/w 미만, 예를 들어 약 5% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 예를 들어 약 0.1-1% w/w, 예를 들어 약 0.1-0.8% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w의 윤활제를 포함하는 조성물.
1.35 조성물 1.32-1.34 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 10% w/w 미만, 예를 들어 약 5% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 1% 미만, 예를 들어 약 0.1-1% w/w, 예를 들어 약 0.1-0.8% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 조성물.
1.36 조성물 1 및 1.1-1.35 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 희석제, 붕해제, 결합제, 및 개질된 이형제 중 하나 이상을 더 포함하는 조성물.
1.37 조성물 1.36에 있어서, 희석제는 만니톨(예를 들어, 펄리톨(Pearlitol) 300 DC), 미정질 셀룰로오스(예를 들어, 아비셀(Avicel) pH 102), 및 전호화(pre-gelatinized) 전분(예를 들어, 스타치(Starch) 1500) 중 하나 이상인 조성물.
1.38 조성물 1.36에 있어서, 붕해제는 크로스포비돈(예를 들어, 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL-10)과 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, 엑스플로탭(Explotab)) 중 하나 또는 둘 다인 조성물.
1.39 조성물 1.36에 있어서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 포비돈(Povidone) K29/32)인 조성물.
1.40 조성물 1.36에 있어서, 개질된 이형제는 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들어, 클루셀(Klucel) EXF, 클루셀 MXF 및/또는 클루셀 HXF) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, 메토셀(Methocel) K100M, 메토셀 K4M PREM, 메토셀 K15M PREM CR) 중 하나 이상인 조성물.
1.41 조성물 1.36 또는 1.40에 있어서, 5% w/w 이상, 예를 들어 약 5-60% w/w, 예를 들어 약 10-50% w/w, 예를 들어 약 10-40% w/w의 개질된 이형제를 포함하는 조성물.
1.42 조성물 1.40 또는 1.41에 있어서, 개질된 이형제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 조성물.
1.43 조성물 1.42에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 메톡시 치환도는 19-24%인 조성물.
1.44 조성물 1.42 또는 1.43에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 히드록시프로폭시 치환도는 4-12%인 조성물.
1.45 조성물 1.42-1.44 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이프로멜로스 2208인 조성물.
1.46 조성물 1.42-1.45 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 75,000-140,000 mPA·s인 조성물.
1.47 조성물 1.42-1.45 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 2,000-6,000 mPA·s, 예를 들어 약 2,600-5,000 mPA·s, 예를 들어 약 2,663-4,970 mPA·s인 조성물.
1.48 조성물 1.42-1.45 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 12,000-26,000 mPA·s, 예를 들어 약 13,000-25,000 mPA·s, 예를 들어 약 13,275-24,780 mPA·s인 조성물.
1.49 조성물 1.42-1.45 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 100,000 cps인 조성물.
1.50 조성물 1.42-1.45 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 3,600 cps인 조성물.
1.51 조성물 1.42-1.45 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 18,000 cps인 조성물.
1.52 조성물 1.36, 1.40, 또는 1.41에 있어서, 개질된 이형제는 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들어, 클루셀 EXF, 클루셀 MXF 및/또는 클루셀 HXF)인 조성물.
1.53 조성물 1 및 1.1-1.52 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 1일당 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하기 위한 조성물.
1.54 조성물 1 및 1.1-1.53 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 또 다른 약물을 더 포함하는 조성물.
1.55 조성물 1 및 1.1-1.54 중 어느 하나의 조성물에 있어서, mGluR1 길항제, mGluR2/3 길항제, mGluR5 길항제, AMPA 수용체 양성 조절제, NMDA 수용체 길항제, 테트라사이클린 항생제, α2-아드레날린 작용제, 항정신병제, 항우울제(예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 또는 삼환계 항우울제), 벤조디아제핀, 항경련제, 기분 안정제, 감마아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid, GABA) 작용제, 예를 들어 GABA-B 작용제, GABA 조절제, 자극제, β-차단제, 호르몬, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 조성물.
1.56 조성물 1 및 1.1-1.55 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 페노밤, 마보글루란트(AFQ056), 디프라글루란트, RO4917523, STX107, 2-메틸-6-페닐에티닐 피리딘(MPEP), CX516, 메만틴, 아캄프로세이트, 미노사이클린, 클로니딘, 구안파신, 아리피프라졸, 리스페리돈, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 설트랄린, 플루오복사민, 파록세틴, 트라조돈, 부프로피온, 이미프라민, 아미트리프틸린, 벤라팍신, 네파조돈, 듀록세틴, 벤라팍신, 카르바마제핀, 라모티리진, 발프로산, 나트륨 발프로에이트, 리튬, 쿠에티아핀, 엽산, L-아세틸카르니틴, 멜라토닌, 아바클로펜, 도네페질 히드로클로라이드, α-토코페롤, 메틸페니데이트, 암페타민 혼합 염(예를 들어, 아데랄(Adderall)), 덱스트로암페타민, 리스페리돈, 올란자핀, 지프라시돈, 부스피론, 필루졸, 메타독신, 프리미돈, 토피라메이트, 에스트라디올, 시클릭 메드록시프로게스테론, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 조성물.
1.57 조성물 1 및 1.1-1.56 중 어느 하나의 조성물에 있어서, mGluR5 길항제를 더 포함하는 조성물.
1.58 조성물 1.57에 있어서, 페노밤, 마보글루란트(AFQ056), 디프라글루란트, RO4917523, STX107, 2-메틸-6-페닐에티닐 피리딘(MPEP), 또는 이들의 조합을 더 포함하는 조성물.
1.59 조성물 1.58에 있어서, RO4917523, 마보글루란트(AFQ056), 또는 이들의 조합을 더 포함하는 조성물.
1.60 조성물 1 및 1.1-1.59 중 어느 하나의 조성물에 있어서, GABA-B 작용제를 더 포함하는 조성물.
1.61 조성물 1.60에 있어서, 아바클로펜을 포함하는 조성물.
1.62 조성물 1 및 1.1-1.61 중 어느 하나의 조성물에 있어서, GABA 조절제를 더 포함하는 조성물.
1.63 조성물 1.62에 있어서, 아캄프로세이트를 더 포함하는 조성물.
1.64 조성물 1 및 1.1-1.63 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 미노사이클린을 더 포함하는 조성물.
1.65 조성물 1 및 1.1-1.64 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 조성물의 투여 후 제공된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 Cmax는, 속방형 약학 조성물인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 동등량을 투여한 후 얻어진 Cmax의 약 80% 미만, 예를 들어 약 75% 미만, 예를 들어 약 60% 미만, 예를 들어 약 50% 미만, 예를 들어 약 40% 미만, 예를 들어 약 30% 미만, 예를 들어 약 20-80%, 예를 들어 약 30-80%, 예를 들어 약 20-70%, 예를 들어 약 30-70%, 예를 들어 약 30-60%, 예를 들어 약 30-50%, 예를 들어 약 30-40%인 조성물.
1.66 조성물 1 및 1.1-1.65 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 서방형 약학 조성물의 투여 후에 제공된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 Cmax는, 속방형 약학 조성물인, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 동등량을 투여한 후 얻어진 Cmax의 약 50% 미만, 예를 들어 약 40% 미만, 예를 들어 약 30% 미만, 예를 들어 약 20-50%, 예를 들어 약 30-50%, 예를 들어 약 30-40%인 조성물.
1.67 조성물 1에 있어서, 25% w/w의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드, 74.5% w/w의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물의 동일 부 혼합물, 및 0.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 조성물.
1.68 조성물 1 및 1.1-1.67 중 어느 하나의 조성물에 있어서, 각각의 내용이 본 명세서에 참조 인용된, 미국 특허 제8,461,196호, 국제 공보 제WO 2013/019271호, 및 국제 특허 출원 제PCT/US14/69401호에 기재된 적응증에 사용하기 위한 조성물.
[ 실시예 ]
실시예 1
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물은, Quadro 197S Co-Mil을 통한 부형제 및 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드의 스크리닝 및 회전 타블렛 프레스 상에서의 압축 이전에 V-shell 블렌더에서의 블렌딩과 함께, 직접 블렌드 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예 2
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
Figure pct00002
실시예 3-9에 대한 용해에 대한 HPLC 조건 및 용해 조건은 하기 표 1 및 표 2에 기술되어 있다.
HPLC 조건 용해
항목 설정
컬럼 Waters XBridge C18 3.0x150mm 3.5㎛
이동상 MPA: 6 mM 포름산 암모늄; 95% 물, 5% CAN
MPB: 5 mM 포름산 암모늄; 5% 물, 95% ACN
유량 구배 참조
검출 226 nm
컬럼 온도 40℃
수행 시간 42 분
주입 부피 20 ㎕
구배 시간 %MPA %MPB 유량 (mL/분)
0 95 5 0.8
30 50 50 0.8
30.1 5 95 0.8
35 5 95 1.2
35.1 95 5 0.8
42 95 5 0.8
용해 시험 조건
항목 설정/조건
매질 물
부피 900 mL
속도 50 rpm
장치 USP, 장치 2, 패들
온도 37℃ ± 0.5
실시예 3
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
직접 블렌드 공정에 의한 제조. 오목 3/8" 공구(concave 3/8" tooling)를 이용하여 다이나믹 엑심(Dynamic Exim) 회전 타블렛 프레스 상에서 압축. 300 mg(±15 mg)의 표적 중량 및 대략 8kp ± 2 kp의 표적 경도에서 압축.
Figure pct00003
용해 데이터:
12시간 용해 프로필
수치 데이터
용기 1시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간 12 시간
1 23 35 52 65 74 84
2 22 33 51 64 73 84
3 21 34 50 64 73 84
평균 22 34 51 64 73 84
%RSD 3.0 2.3 1.8 1.0 0.6 0.2
실시예 4
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
직접 블렌드 공정에 의한 제조. 오목 3/8" 공구를 이용하여 다이나믹 엑심 회전 타블렛 프레스 상에서 압축. 300 mg(±15 mg)의 표적 중량 및 대략 8kp ± 2 kp의 표적 경도에서 압축.
Figure pct00004
용기 1시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간 12 시간 24 시간
1 32 48 66 78 85 94 99
2 30 45 66 79 90 84 96
3 33 48 70 79 89 84 89
평균 32 47 67 78 88 87 95
%RSD 3.6 4.6 3.9 0.8 2.6 6.8 5.4
실시예 5
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
직접 블렌드 공정에 의한 제조. 오목 3/8" 공구를 이용하여 다이나믹 엑심 회전 타블렛 프레스 상에서 압축. 300 mg(±15 mg)의 표적 중량 및 대략 8kp ± 2 kp의 표적 경도에서 압축.
Figure pct00005
용기 1시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간 12 시간 24 시간
1 29 46 67 75 92 101 105
2 29 43 65 74 91 94 106
3 30 43 65 75 87 101 105
평균 30 44 66 75 90 99 105
%RSD 2.0 3.5 1.6 0.7 3.0 4.3 0.6
실시예 6
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
Figure pct00006
용기 1시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간 12 시간 24 시간
1 24 37 55 68 78 88 92
2 21 33 51 63 76 92 95
3 22 34 52 62 77 93 100
4 24 38 56 72 86 100 100
5 22 34 51 63 71 84 88
6 23 36 55 66 75 98 104
평균 23 35 53 66 77 92 96
%RSD 5.2 4.9 4.2 5.7 6.4 6.4 6.1
실시예 7
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
Figure pct00007
용기 1시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간 12 시간 24 시간
1 21 33 53 69 84 - -
2 21 34 54 68 81 - -
3 23 35 57 69 80 - -
4 22 31 54 68 83 - -
5 22 35 56 71 83 - -
6 23 36 57 69 87 - -
평균 22 34 55 69 83 - -
%RSD 5.0 4.8 3.6 1.5 3.0 - -
주: 12시간 및 24시간 인출은 수행하지 않음
실시예 8
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
Figure pct00008
용기 1시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간 12 시간 24 시간
1 20 29 47 60 73 - -
2 22 34 53 68 79 - -
3 22 33 47 68 79 - -
4 20 30 47 64 74 - -
5 19 30 43 59 69 - -
6 21 31 49 64 76 - -
평균 21 31 48 64 75 - -
%RSD 5.5 6.6 7.3 5.7 5.0 - -
주: 12시간 및 24시간 인출은 수행하지 않음
실시예 9
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 포함하는 서방형 약학 조성물
Figure pct00009
배치는 4시간째 대략 50% 용해 방출 및 8시간째 대략 80% 방출이 있었다.

Claims (45)

  1. 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 포함하는 약학 조성물(조성물 1), 예를 들어 서방형 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 서방형인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 20% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 10% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 5% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1% w/w 이하의 상응하는 (-) 거울상 이성질체를 포함하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 약학적으로 허용 가능한 염 형태인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 산 부가 염인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 1 mg 내지 1800 mg, 예를 들어 10 mg 내지 1800 mg, 예를 들어 25 mg 내지 1800 mg, 예를 들어 10 mg 내지 1600 mg, 예를 들어 10 mg 내지 1200 mg, 예를 들어 50 mg 내지 1200 mg, 예를 들어 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 75 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 75 mg 내지 800 mg, 예를 들어 75 mg 내지 500 mg, 예를 들어 100 mg 내지 750 mg, 예를 들어 100 mg 내지 500 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 100 mg 내지 300 mg, 예를 들어 100 mg 내지 200 mg 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 75 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 100 mg 내지 200 mg 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 100 mg 내지 200 mg 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 5 mg 내지 500 mg, 예를 들어 5 mg 내지 10 mg, 예를 들어 10 mg 내지 25 mg, 예를 들어 30 mg 내지 50 mg, 예를 들어 10 mg 내지 300 mg, 예를 들어 25 mg 내지 300 mg, 예를 들어 50 mg 내지 100 mg, 예를 들어 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어 250 mg 내지 500 mg 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을, 1일당 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예를 들어 1일당 1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 예를 들어 1일당 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 예를 들어 1일당 2 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예를 들어 1일당 2 mg/kg 내지 10 mg/kg, 예를 들어 1일당 3 mg/kg 내지 15 mg/kg 투여하기 위한 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 50% w/w 미만, 예를 들어 약 40% w/w 미만, 예를 들어 약 30% w/w 미만, 약 20% w/w 미만, 예를 들어 약 1-40% w/w, 예를 들어 약 5-40% w/w, 예를 들어 약 10-30% w/w, 예를 들어 약 15-25% w/w, 예를 들어 약 15-20% w/w, 예를 들어 약 17% w/w, 예를 들어 약 25% w/w 포함하는 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 더 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 10% w/w 이상, 예를 들어 약 10-50% w/w, 예를 들어 약 10-40% w/w, 예를 들어 약 20-50% w/w, 예를 들어 약 20-40% w/w, 예를 들어 약 30-40% w/w, 예를 들어 약 37% w/w의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 메톡시 치환도는 19-24%인 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 히드록시프로폭시 치환도는 4-12%인 조성물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이프로멜로스 2208인 조성물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 공칭 점도가 4,000 mPA·s인 조성물.
  24. 제18항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 2,000-6,000 mPA·s, 예를 들어 약 2,600-5,000 mPA·s, 예를 들어 약 2,663-4,970 mPA·s인 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, α-락토오스 일수화물을 더 포함하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 10% w/w 이상, 예를 들어 약 10-80% w/w, 예를 들어 약 20-70% w/w, 예를 들어 약 20-60% w/w, 예를 들어 약 20-50% w/w, 예를 들어 약 20-40% w/w, 예를 들어 약 20-30% w/w, 예를 들어 약 30-70% w/w, 예를 들어 약 30-60% w/w, 예를 들어 약 30-50% w/w, 예를 들어 약 30%-40% w/w, 예를 들어 약 37% w/w의 α-락토오스 일수화물을 포함하는 조성물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 밀링된 α-락토오스 일수화물을 포함하는 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 α-락토오스 일수화물의 공가공된 혼합물(예를 들어, 레탈락(RetaLac)®)을 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 혼합물은 동일 부의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물을 포함하는 것인 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 혼합물은 d50(중앙 직경)이 100 ㎛ 내지 200 ㎛ 범위 내, 예를 들어 약 125 ㎛인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물의 입자를 포함하는 것인 조성물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혼합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 α-락토오스 일수화물의 입자를 포함하며, 입자 크기 분포는
    < 63 ㎛ ≤ 25%
    < 100 ㎛: 35%
    < 250 ㎛ ≥ 80%
    인 조성물.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 20% w/w 이상, 예를 들어 약 30% w/w 이상, 예를 들어 약 40% w/w 이상, 예를 들어 약 50% w/w 이상, 예를 들어 약 60% w/w 이상, 예를 들어 약 70% w/w 이상, 예를 들어 약 80% w/w 이상, 예를 들어 약 20-90% w/w, 예를 들어 약 30-80% w/w, 예를 들어 약 40-80% w/w, 예를 들어 약 50-80% w/w, 예를 들어 약 60-80% w/w, 예를 들어 약 70-80% w/w, 예를 들어 약 75% w/w의 혼합물을 포함하는 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 더 포함하는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 하나 이상, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트인 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 10% w/w 미만, 예를 들어 약 5% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 예를 들어 약 0.1-1% w/w, 예를 들어 약 0.1-0.8% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w의 윤활제를 포함하는 조성물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 10% w/w 미만, 예를 들어 약 5% w/w 미만, 약 3% w/w 미만, 약 1% w/w 미만, 예를 들어 약 0.1-1% w/w, 예를 들어 약 0.1-0.8% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, 희석제, 붕해제, 결합제, 및 개질된 이형제 중 하나 이상을 더 포함하는 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 희석제는 만니톨(예를 들어, 펄리톨(Pearlitol) 300 DC), 미정질 셀룰로오스(예를 들어, 아비셀(Avicel) pH 102), 및 전호화(pre-gelatinized) 전분(예를 들어, 스타치(Starch) 1500) 중 하나 이상인 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 붕해제는 크로스포비돈(예를 들어, 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL-10)과 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, 엑스플로탭(Explotab)) 중 하나 또는 둘 다인 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 포비돈(Povidone) K29/32)인 조성물.
  41. 제37항에 있어서, 개질된 이형제는 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들어, 클루셀(Klucel) EXF, 클루셀 MXF 및/또는 클루셀 HXF) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, 메토셀(Methocel) K100M, 메토셀 K4M PREM, 메토셀 K15M PREM CR) 중 하나 이상인 조성물.
  42. 제37항 또는 제41항에 있어서, 5% w/w 이상, 예를 들어 약 5-60% w/w, 예를 들어 약 10-50% w/w, 예를 들어 약 10-40% w/w의 개질된 이형제를 포함하는 조성물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 개질된 이형제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 조성물.
  44. 각각의 내용이 본 명세서에 참조 인용된, 미국 특허 제8,461,196호, 국제 공보 제WO 2013/019271호, 및 국제 특허 출원 제PCT/US14/69401호에 기재된 적응증에 사용하기 위한, 조성물 1, 예를 들어, 1.1-1.67 중 어느 하나의 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 내용이 본 명세서에 참조 인용된, 미국 특허 제8,461,196호, 국제 공보 제WO 2013/019271호, 및 국제 특허 출원 제PCT/US14/69401호에 기재된 적응증에 사용하기 위한 조성물.
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