JP2017502948A - 新規な組成物 - Google Patents

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Abstract

遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む医薬組成物を提供する。当該組成物は、鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの持続放出をもたらすために製剤化される。当該組成物は、当該化合物の他の（−）エナンチオマーを実質的に含まない。

Description

（原文に該当記載なし）
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは不均衡に三重に作用する（ｕｎｂａｌａｎｃｅｄ ｔｒｉｐｌｅ）再取り込み阻害剤であり、ノルエピネフリン再取り込み（ＮＥ）に最も効果があり、ドーパミン再取り込み（ＤＡ）を６分の１に、およびセロトニン再取り込み（５−ＨＴ）を１４分の１にする。
遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む新規な医薬組成物の必要性が、依然として存在する。
遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む医薬組成物を提供する。
本開示のさらなる分野への適用性は、以下に提供されている詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および具体的な実施例は、本開示の好ましい態様を示しているものの、説明のためだけのものであり、本開示の範囲を制限するものではない、ことは理解されるべきである。
詳細な説明
以下の好ましい態様についての記載は、本質的に単なる典型に過ぎず、本発明、その適用または使用を制限するものでは全くない。
全体を通して、範囲は、その範囲内にある各値および全ての値を記載するための省略表現として用いられる。範囲内の任意の値は、その範囲の終点として選び得る。さらに、本明細書において引用される全ての文献は、それらの内容全体が参照により本明細書に引用される。本開示における定義と引用文献の定義が矛盾する場合は、本開示を優先する。
（＋）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、以下の式Ｉに示される通りである：
Figure 2017502948
式Ｉ
本明細書において、「（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」および「（＋）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」は互換的に用いられる。
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ノルエピネフリン再取り込み（ＮＥ）に最も効果があり、ドーパミン再取り込み（ＤＡ）を６分の１に、およびセロトニン再取り込み（５−ＨＴ）を１４分の１にする、不均衡に三重に作用する再取り込み阻害剤である。
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、米国特許第８，４６１，１９６号または国際公開公報ＷＯ ２０１３／０１９２７１に記載されているように合成してもよく、いずれも全体が参照により本明細書に引用される。
本明細書で用いられるように、「対応する（−）エナンチオマーを実質的に含まない」は、対応する（−）エナンチオマー、すなわち（１Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンよりも（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが多いことを指す。いくつかの態様において、「対応する（−）エナンチオマーを実質的に含まない」は、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる対応する（−）エナンチオマーを２０ｗ／ｗ％（重量／重量）以下、例えば遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる対応する（−）エナンチオマーを１０ｗ／ｗ％以下、例えば遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる対応する（−）エナンチオマーを５ｗ／ｗ％以下、例えば遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる対応する（−）エナンチオマーを２ｗ／ｗ％以下、例えば遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる対応する（−）エナンチオマーを１ｗ／ｗ％以下しか含まないことを指す。
本明細書で用いられるように、「（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」は、任意の形態、例えば遊離または医薬的に許容される塩の形態（例えば医薬的に許容される酸付加塩として）をとる化合物を包含する。医薬的に許容される塩は、当該技術分野において既知であり、投与される投薬量および形態で生理学的に許容される塩、例えば塩酸塩を含む。
本明細書で用いられるように、「（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」はまた、例えば、化合物の多形体、溶媒和物（水和物を含む）、非溶媒和多形体（水和物を含む）、配座多形体、非結晶形態、およびその混合物を含む結晶および非結晶形態をとる化合物を包含するとも理解される。本明細書において、「結晶形態」および「多形体」は互換的に用いられることがあり、特定の結晶形態が記載されていない限り、例えば、多形体、溶媒和物（水和物を含む）、非溶媒和多形体（水和物を含む）、配座多形体、およびその混合物を含む遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの全ての結晶形態を含むことを意図している。
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの結晶および非結晶形態は、任意の組み合わせで用いてもよく、あるいは、実質的に１以上の他の結晶形態を含まない形態でまたは非結晶形態を含まない形態で用いてもよい。
場合によっては、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンはまた、プロドラッグの形態で存在することもある。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物を放出する、共有結合した任意のキャリアと見なされる。
本明細書で用いられるように、「同時に」は、化合物群が同時に、あるいは同じ組成物として投与されることを指す。いくつかの態様において、化合物群は同時に投与される。いくつかの態様において、化合物群は同じ組成物として投与される。
ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの公称粘度は、米国薬局方に従って、および当業者に既知の他の技術により、例えば、２０℃、水中濃度２％で測定してもよい。
粒子経は、例えばレーザー回折および当業者に既知の他の技術により測定してもよい。
いくつかの態様において、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、本明細書に開示の医薬組成物は、持続放出によるものを含む、経口経路、非経口経路、経皮経路を含む任意の適切な経路、または吸入により投与されてもよいものの、様々な他の既知の送達経路、機器および方法も同様に用いることができる。いくつかの態様において、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、持続放出型医薬組成物、例えば経口持続放出型医薬組成物であって、治療的に有効なレベルの（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、約６時間以上、例えば８時間以上、例えば１２時間以上、例えば１８時間以上、例えば２４時間以上の持続した送達期間にわたってもたらす、持続放出型医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、本明細書に開示の医薬組成物から放出され、約０％〜２０％の活性化合物が０〜２時間以内に放出および送達され（例えば血漿中濃度を測定することにより測定される）、２０％〜５０％の活性化合物が約２〜１２時間以内に放出および送達され、５０％〜８５％の活性化合物が約３〜２０時間以内に放出および送達され、並びに７５％を超える活性化合物が約５〜１８時間以内に放出および送達されることを特徴とする持続放出型プロファイルで、血漿または対象における活性の他の標的部位（これらに限定されないが、前頭前皮質、前頭皮質、視床、線条体、腹側被蓋領域、他の皮質領域、海馬、視床下部または側坐核のような脳領域を含む）に送達される。
いくつかの態様において、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、本明細書に開示の医薬組成物から放出され、少なくとも２０％の活性化合物が投与後４時間以内に放出および送達される（例えば血漿中濃度を測定することにより測定される）、例えば少なくとも約３０％、例えば少なくとも約４０％、例えば約２０〜８０％、例えば約３０〜７０％、例えば約４０〜６０％が投与後４時間以内に放出および送達されることを特徴とする持続放出型プロファイルで、血漿または対象における活性の他の標的部位（これらに限定されないが、前頭前皮質、前頭皮質、視床、線条体、腹側被蓋領域、他の皮質領域、海馬、視床下部または側坐核のような脳領域を含む）に送達される。
いくつかの態様において、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、本明細書に開示の医薬組成物から放出され、少なくとも５０％の活性化合物が投与後８時間以内に放出および送達される（例えば血漿中濃度を測定することにより測定される）、例えば少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、例えば少なくとも約８０％、例えば約５０〜９０％、例えば約６０〜９０％、例えば約６０〜８０％が投与後８時間以内に放出および送達されることを特徴とする持続放出型プロファイルで、血漿または対象における活性の他の標的部位（これらに限定されないが、前頭前皮質、前頭皮質、視床、線条体、腹側被蓋領域、他の皮質領域、海馬、視床下部または側坐核のような脳領域を含む）に送達される。
いくつかの態様において、ＵＳＰ装置 ２ パドルを５０ｒｐｍおよび３７℃±０．５で用いて９００ｍＬの水中で測定すると、少なくとも２０％、例えば少なくとも約３０％、例えば少なくとも約４０％、例えば約２０〜８０％、例えば約３０〜７０％、例えば約３０〜６０％、例えば約４０〜６０％、例えば約５０〜６０％、例えば約５０％、例えば約６０％の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、本明細書に開示の医薬組成物から４時間以内に（例えば約２〜４時間以内に、例えば約３〜４時間以内に、例えば約４時間）放出および溶出される。さらに、いくつかの態様において、ＵＳＰ装置 ２ パドルを５０ｒｐｍおよび３７℃±０．５で用いて９００ｍＬの水中で測定すると、少なくとも５０％、例えば少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、例えば少なくとも約８０％、例えば約５０〜９０％、例えば約６０〜９０％、例えば約６０〜８０％の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、本明細書に開示の医薬組成物から８時間以内に（例えば約６〜８時間以内に、例えば約７〜８時間以内に、例えば約８時間以内）放出および溶出される。
いくつかの態様において、本明細書に開示の遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む持続放出型医薬組成物の投与後にもたらされる、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＣｍａｘは、同じ用量の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む即時放出型医薬組成物を投与した後に得られるＣｍａｘの約８０％未満、例えば約７５％未満、例えば約６０％未満、例えば約５０％未満、例えば約４０％未満、例えば約３０％未満である。いくつかの態様において、本明細書に開示の遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む持続放出型医薬組成物の投与後にもたらされる、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＣｍａｘは、同じ用量の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む即時放出型医薬組成物を投与した後に得られるＣｍａｘの約２０〜８０％、例えば約３０〜８０％、例えば約２０〜７０％、例えば約３０〜７０％、例えば約３０〜６０％、例えば約３０〜５０％、例えば約３０〜４０％である。
本明細書に開示の遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む持続放出型医薬組成物の投与後にもたらされる、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、同じ用量の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む即時放出型医薬組成物を投与した後に得られるＣｍａｘの約５０％未満、例えば約４０％未満、例えば約３０％未満である。いくつかの態様において、本明細書に開示の遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む持続放出型医薬組成物の投与後にもたらされる、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＣｍａｘは、同じ用量の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む即時放出型医薬組成物を投与した後に得られるＣｍａｘの約２０〜５０％、例えば約３０〜５０％、例えば約３０〜４０％である。
いくつかの態様において、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む医薬組成物、例えば持続放出型医薬組成物は、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、担体（例えばラクトース一水和物）、またはその組み合わせを含む。
遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む医薬組成物（組成物１）、例えば持続放出型医薬組成物を提供する。
さらに、以下のような組成物１を提供する：
１．１ 持続放出型である組成物１。
１．２ 医薬組成物が対応する（−）エナンチオマーを実質的に含まない、組成物１または１．１。
１．３ ２０ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、組成物１、１．１または１．２。
１．４ １０ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、組成物１または１．１〜１．３のいずれか。
１．５ ５ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、組成物１または１．１〜１．４のいずれか。
１．６ ２ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、組成物１または１．１〜１．５のいずれか。
１．７ １ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、組成物１または１．１〜１．６のいずれか。
１．８ （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが医薬的に許容される塩の形態をとる、組成物１または１．１〜１．７のいずれか。
１．９ 医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが酸付加塩である、組成物１．８。
１．１０ 医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、組成物１．９。
１．１１ １ｍｇ〜１８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１８００ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜１８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１６００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１２００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば７５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば７５ｍｇ〜８００ｍｇ、例えば７５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜７５０ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、組成物１または１．１〜１．１０のいずれか。
１．１２ ７５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、組成物１または１．１〜１．１１のいずれか。
１．１３ ５０ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、組成物１または１．１〜１．１１のいずれか。
１．１４ ５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば３０ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば２５０ｍｇ〜５００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、組成物１または１．１〜１．１１のいずれか。
１．１５ １日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり３ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを投与するための、組成物１または１．１〜１．１０のいずれか。
１．１６ ５０ｗ／ｗ％未満、例えば約４０ｗ／ｗ％未満、例えば約３０ｗ／ｗ％未満、約２０ｗ／ｗ％未満、例えば約１〜４０ｗ／ｗ％、例えば約５〜４０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜３０ｗ／ｗ％、例えば約１５〜２５ｗ／ｗ％、例えば約１５〜２０ｗ／ｗ％、例えば約１７ｗ／ｗ％、例えば約２５ｗ／ｗ％の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、組成物１または１．１〜１．１５のいずれか。
１．１７ さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばヒプロメロース ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）を含む、組成物１または１．１〜１．１６のいずれか。
１．１８ 少なくとも１０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約３７ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、組成物１．１７。
１．１９ ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ置換度が１９〜２４％である、組成物１．１７または１．１８。
１．２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロキシプロポキシ置換度が４〜１２％である、組成物１．１７〜１．１９のいずれか。
１．２１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒプロメロース ２２０８である、組成物１．１７〜１．２０のいずれか。
１．２２ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの公称粘度が４，０００ｍＰＡ・ｓである、組成物１．１７〜１．２１のいずれか。
１．２３ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２，０００〜６，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約２，６００〜５，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約２，６６３〜４，９７０ｍＰＡ・ｓである、組成物１．１７〜１．２１のいずれか。
１．２４ さらにラクトース（例えばアルファ−ラクトース一水和物）を含む、組成物１または１．１〜１．２３のいずれか。
１．２５ 少なくとも１０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜７０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜６０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜３０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜７０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜６０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約３０％〜４０ｗ／ｗ％、例えば約３７ｗ／ｗ％のアルファ−ラクトース一水和物を含む、組成物１．２４。
１．２６ 粉砕アルファ−ラクトース一水和物を含む、組成物１．２４または１．２５。
１．２７ ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物（例えばＲｅｔａｌａｃ（登録商標））の共加工混合物を含む、組成物１または１．１〜１．２６のいずれか。
１．２８ 混合物が等量のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物を含む、組成物１．２７。
１．２９ 混合物が、ｄ５０（中位径）が１００μｍ〜２００μｍの範囲内、例えば約１２５μｍであるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物の粒子を含む、組成物１．２７または１．２８。
１．３０ 混合物が、粒子経分布が以下のとおりである、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物の粒子を含む、組成物１．２７〜１．２９のいずれか。
＜６３μｍ≦２５％
＜１００μｍ：３５％
＜２５０μｍ≧８０％
１．３１ 少なくとも２０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約３０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約４０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約５０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約６０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約７０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約８０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜９０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約４０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約５０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約６０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約７０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約７５ｗ／ｗ％の混合物を含む、組成物１．２７〜１．３０のいずれか。
１．３２ さらに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む、組成物１または１．１〜１．３１のいずれか。
１．３３ 滑沢剤が、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびフマル酸ステアリルナトリウム、例えばステアリン酸マグネシウムのうち１以上のものである、組成物１．３２。
１．３４ １０ｗ／ｗ％未満、例えば、約５ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約１ｗ／ｗ％未満、例えば約０．１〜１ｗ／ｗ％、例えば約０．１〜０．８ｗ／ｗ％、例えば約０．５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む、組成物１．３２または１．３３。
１．３５ １０ｗ／ｗ％未満、例えば、約５ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約１％未満、例えば約０．１〜１ｗ／ｗ％、例えば約０．１〜０．８ｗ／ｗ％、例えば約０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む、組成物１．３２〜１．３４のいずれか。
１．３６ さらに、希釈剤、崩壊剤、結合剤および放出調節剤のうち１以上のものを含む、組成物１または１．１〜１．３５のいずれか。
１．３７希釈剤が、マンニトール（例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ ３００ ＤＣ）、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ ｐＨ １０２）およびアルファー化デンプン（例えばＳｔａｒｃｈ １５００）のうち１以上のものである、組成物１．３６。
１．３８ 崩壊剤が、クロスポビドン（例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０）およびグリコールデンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ）の一方または両方である、組成物１．３６。
１．３９ 結合剤がポリビニルピロリドン（例えばポビドン Ｋ２９／３２）である、組成物１．３６。
１．４０ 放出調節剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ ＥＸＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＸＦおよび／またはＫｌｕｃｅｌ ＨＸＦ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ ＰＲＥＭ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ ＰＲＥＭ ＣＲ）のうち１以上のものである、組成物１．３６。
１．４１ 少なくとも５ｗ／ｗ％、例えば約５〜６０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜４０ｗ／ｗ％の放出調節剤を含む、組成物１．３６または１．４０。
１．４２ 放出調節剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、組成物１．４０または１．４１。
１．４３ ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ置換度が１９〜２４％である、組成物１．４２。
１．４４ ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロキシプロポキシ置換度が４〜１２％である、組成物１．４２または１．４３。
１．４５ ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒプロメロース ２２０８である、組成物１．４２〜１．４４のいずれか。
１．４６ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が７５，０００〜１４０，０００ｍＰＡ・ｓである、組成物１．４２〜１．４５のいずれか。
１．４７ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、２，０００〜６，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約２，６００〜５，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約２，６６３〜４，９７０ｍＰＡ・ｓである、組成物１．４２〜１．４５のいずれか。
１．４８ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、１２，０００〜２６，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約１３，０００〜２５，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約１３，２７５〜２４，７８０ｍＰＡ・ｓである、組成物１．４２〜１．４５のいずれか。
１．４９ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が１００，０００ｃｐｓである、組成物１．４２〜１．４５のいずれか。
１．５０ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が３，６００ｃｐｓである、組成物１．４２〜１．４５のいずれか。
１．５１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が１８，０００ｃｐｓである、組成物１．４２〜１．４５のいずれか。
１．５２ 放出調節剤がヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＸＦおよび／またはＫｌｕｃｅｌ ＨＸＦ）である、組成物１．３６、１．４０または１．４１。
１．５３ １日に１、２、３または４回投与するための、組成物１または１．１〜１．５２のいずれか。
１．５４ さらに他の薬物を含む、組成物１または１．１〜１．５３のいずれか。
１．５５ さらに、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、ＡＭＰＡ受容体の正の調節因子、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、テトラサイクリン抗生物質、α２−アドレナリン作動性アゴニスト、抗精神病薬、抗鬱薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、または三環式抗鬱薬）、ベンゾジアゼピン、抗鎮痙薬、気分安定薬、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト（例えばＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト）、ＧＡＢＡ調節因子、精神刺激薬、遮断薬、ホルモン、またはその組み合わせを含む、組成物１または１．１〜１．５４のいずれか。
１．５６ さらに、フェノバム、マボグルラント（ＡＦＱ０５６）、ジプラグルラント、ＲＯ４９１７５２３、ＳＴＸ１０７、２−メチル−６−フェニルエチニルピリジン（ＭＰＥＰ）、ＣＸ５１６、メマンチン、アカンプロセート、ミノサイクリン、クロニジン、グアンファシン、アリピプラゾール、リスペリドン、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチン、トラゾドン、ブプロピオン、イミプラミン、アミトリプチリン、ベンラフェキシン、ネファゾドン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、カルバマゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、リチウム、クエチアピン、葉酸、Ｌ−アセチルカルニチン、メラトニン、アルバクロフェン、ドネペジル塩酸塩、アルファ−トコフェロール、メチルフェニデート、アンフェタミン混合塩（例えばＡｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、ブスピロン、フィルゾール（ｆｉｌｕｚｏｌｅ）、メタドキシン、プリミドン、トピラメート、エストラジオール、環状メドロキシプロゲステロン、またはその組み合わせを含む、組成物１または１．１〜１．５５のいずれか。
１．５７ さらにｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを含む、組成物１または１．１〜１．５６のいずれか。
１．５８ さらに、フェノバム、マボグルラント（ＡＦＱ０５６）、ジプラグルラント、ＲＯ４９１７５２３、ＳＴＸ１０７、２−メチル−６−フェニルエチニルピリジン（ＭＰＥＰ）、またはその組み合わせを含む、組成物１．５７。
１．５９ さらに、ＲＯ４９１７５２３、マボグルラント（ＡＦＱ０５６）、またはその組み合わせを含む、組成物１．５８。
１．６０ さらにＧＡＢＡ−Ｂアゴニストを含む、組成物１または１．１〜１．５９のいずれか。
１．６１ アルバクロフェンを含む、組成物１．６０。
１．６２ さらにＧＡＢＡ調節因子を含む、組成物１または１．１〜１．６１のいずれか。
１．６３ さらにアカンプロセートを含む、組成物１．６２。
１．６４ さらにミノサイクリンを含む、組成物１または１．１〜１．６３のいずれか。
１．６５ 組成物の投与後にもたらされる、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＣｍａｘが、同じ用量の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む即時放出型医薬組成物を投与した後に得られるＣｍａｘの約８０％未満、例えば約７５％未満、例えば約６０％未満、例えば約５０％未満、例えば約４０％未満、例えば約３０％未満、例えば約２０〜８０％、例えば約３０〜８０％、例えば約２０〜７０％、例えば約３０〜７０％、例えば約３０〜６０％、例えば約３０〜５０％、例えば約３０〜４０％である、組成物１または１．１〜１．６４のいずれか。
１．６６ 遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む持続放出型医薬組成物の投与後にもたらされる、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＣｍａｘが、同じ用量の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む即時放出型医薬組成物を投与した後に得られるＣｍａｘの約５０％未満、例えば約４０％未満、例えば約３０％未満、例えば約２０〜５０％、例えば約３０〜５０％、例えば約３０〜４０％、である、組成物１または１．１〜１．６５のいずれか。
１．６７ ２５ｗ／ｗ％の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、７４．５ｗ／ｗ％の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物の等量混合物、並びに０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む組成物１。
１．６８ 米国特許第８，４６１，１９６号、国際公開公報ＷＯ ２０１３／０１９２７１、および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１４／６９４０１（それぞれの内容は参照により本明細書に引用される）に記載されている症状に用いるための、組成物１または１．１〜１．６７のいずれか。
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物は、賦形剤および（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を、ロータリー打錠機で圧縮するのに先立って、Ｑｕａｄｒｏ １９７Ｓ Ｃｏ−Ｍｉｌを通してスクリーニングし、Ｖシェル（Ｖ−ｓｈｅｌｌ）ブレンダー内で混合する、直接混合工程を用いて作製してもよい。
実施例２
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。

Figure 2017502948
溶出のＨＰＬＣ条件、および実施例３〜９の溶出条件は、表１および２に記載されている。
Figure 2017502948
Figure 2017502948
実施例３
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。
直接混合工程により製造する。ｃｏｎｃａｖｅ ３／８’’ｔｏｏｌｉｎｇを用いて、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｅｘｉｍ ロータリー打錠機で圧縮する。ターゲット重量３００ｍｇ（±１５ｍｇ）、およびターゲット硬度約８ｋｐ±２ｋｐで圧縮する。

Figure 2017502948

Figure 2017502948
実施例４
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。
直接混合工程により製造する。ｃｏｎｃａｖｅ ３／８’’ｔｏｏｌｉｎｇを用いて、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｅｘｉｍ ロータリー打錠機で圧縮する。ターゲット重量３００ｍｇ（±１５ｍｇ）、およびターゲット硬度約８ｋｐ±２ｋｐで圧縮する。

Figure 2017502948

Figure 2017502948
実施例５
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。
直接混合工程により製造する。ｃｏｎｃａｖｅ ３／８’’ｔｏｏｌｉｎｇを用いて、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｅｘｉｍ ロータリー打錠機で圧縮する。ターゲット重量３００ｍｇ（±１５ｍｇ）、およびターゲット硬度約８ｋｐ±２ｋｐで圧縮する。

Figure 2017502948

Figure 2017502948
実施例６
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。

Figure 2017502948

Figure 2017502948
実施例７
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。

Figure 2017502948

Figure 2017502948
実施例８
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。

Figure 2017502948

Figure 2017502948
実施例９
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を含む持続放出型医薬組成物。

Figure 2017502948
バッチは、４時間で約５０％溶出放出され、８時間で約８０％放出される。

Claims (45)

  1. 遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、例えば持続放出型医薬組成物である、医薬組成物（組成物１）。
  2. 持続放出型である、請求項１の組成物。
  3. 医薬組成物が対応する（−）エナンチオマーを実質的に含まない、請求項１または２の組成物。
  4. ２０ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、請求項１、２または３の組成物。
  5. １０ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、請求項１〜４のいずれか一項の組成物。
  6. ５ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、請求項１〜５のいずれか一項の組成物。
  7. ２ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、請求項１〜６のいずれか一項の組成物。
  8. １ｗ／ｗ％以下の対応する（−）エナンチオマーを含む、請求項１〜７のいずれか一項の組成物。
  9. （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが医薬的に許容される塩の形態をとる、請求項１〜８のいずれか一項の組成物。
  10. 医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが酸付加塩である、請求項９の組成物。
  11. 医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項１０の組成物。
  12. １ｍｇ〜１８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１８００ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜１８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１６００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜１２００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１２００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば７５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば７５ｍｇ〜８００ｍｇ、例えば７５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜７５０ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項の組成物。
  13. ７５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項の組成物。
  14. ５０ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項の組成物。
  15. ５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば３０ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば２５０ｍｇ〜５００ｍｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項の組成物。
  16. １日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり３ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを投与するための、請求項１〜１１のいずれか一項の組成物。
  17. ５０ｗ／ｗ％未満、例えば約４０ｗ／ｗ％未満、例えば約３０ｗ／ｗ％未満、約２０ｗ／ｗ％未満、例えば約１〜４０ｗ／ｗ％、例えば約５〜４０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜３０ｗ／ｗ％、例えば約１５〜２５ｗ／ｗ％、例えば約１５〜２０ｗ／ｗ％、例えば約１７ｗ／ｗ％、例えば約２５ｗ／ｗ％の、遊離または医薬的に許容される塩の形態をとる（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含む、請求項１〜１６のいずれか一項の組成物。
  18. さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１〜１７のいずれか一項の組成物。
  19. 少なくとも１０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約３７ｗ／ｗ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１８の組成物。
  20. ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ置換度が１９〜２４％である、請求項１８または１９の組成物。
  21. ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロキシプロポキシ置換度が４〜１２％である、請求項１８〜２０のいずれか一項の組成物。
  22. ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒプロメロース ２２０８である、請求項１８〜２１のいずれか一項の組成物。
  23. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの公称粘度が４，０００ｍＰＡ・ｓである、請求項１８〜２２のいずれか一項の組成物。
  24. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が、２，０００〜６，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約２，６００〜５，０００ｍＰＡ・ｓ、例えば約２，６６３〜４，９７０ｍＰＡ・ｓである、請求項１８〜２２のいずれか一項の組成物。
  25. さらにアルファ−ラクトース一水和物を含む、請求項１〜２４のいずれか一項の組成物。
  26. 少なくとも１０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜７０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜６０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜３０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜７０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜６０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜４０ｗ／ｗ％、例えば約３７ｗ／ｗ％のアルファ−ラクトース一水和物を含む、請求項２５の組成物。
  27. 粉砕アルファ−ラクトース一水和物を含む、請求項２５または２６の組成物。
  28. ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物（例えばＲｅｔａｌａｃ（登録商標））の共加工混合物を含む、請求項１〜２７のいずれか一項の組成物。
  29. 混合物が等量のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物を含む、請求項２８の組成物。
  30. 混合物が、ｄ５０（中位径）が１００μｍ〜２００μｍの範囲内、例えば約１２５μｍである、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物の粒子を含む、請求項２８または２９の組成物。
  31. 混合物が、粒子経分布が以下のとおりである、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルファ−ラクトース一水和物の粒子を含む、請求項２８〜３０のいずれか一項の組成物。
    ＜６３μｍ≦２５％
    ＜１００μｍ：３５％
    ＜２５０μｍ≧８０％
  32. 少なくとも２０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約３０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約４０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約５０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約６０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約７０ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約８０ｗ／ｗ％、例えば約２０〜９０ｗ／ｗ％、例えば約３０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約４０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約５０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約６０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約７０〜８０ｗ／ｗ％、例えば約７５ｗ／ｗ％の混合物を含む、請求項２８〜３１のいずれか一項の組成物。
  33. さらに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜３２のいずれか一項の組成物。
  34. 滑沢剤が、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびフマル酸ステアリルナトリウム、例えばステアリン酸マグネシウムのうち１以上のものである、請求項３３の組成物。
  35. １０ｗ／ｗ％未満、例えば、約５ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約１ｗ／ｗ％未満、例えば約０．１〜１ｗ／ｗ％、例えば約０．１〜０．８ｗ／ｗ％、例えば約０．５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む、請求項３３または３４の組成物。
  36. １０ｗ／ｗ％未満、例えば、約５ｗ／ｗ％未満、約３ｗ／ｗ％未満、約１％未満、例えば約０．１〜１ｗ／ｗ％、例えば約０．１〜０．８ｗ／ｗ％、例えば約０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３３〜３５のいずれか一項の組成物。
  37. さらに、希釈剤、崩壊剤、結合剤および放出調節剤のうち１以上のものを含む、請求項１〜３６のいずれか一項の組成物。
  38. 希釈剤が、マンニトール（例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ ３００ ＤＣ）、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ ｐＨ １０２）およびアルファー化デンプン（例えばＳｔａｒｃｈ １５００）のうち１以上のものである、請求項３７の組成物。
  39. 崩壊剤が、クロスポビドン（例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０）およびグリコールデンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ）の一方または両方である、請求項３７の組成物。
  40. 結合剤がポリビニルピロリドン（例えばポビドン Ｋ２９／３２）である、請求項３７の組成物。
  41. 放出調節剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ ＥＸＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＸＦおよび／またはＫｌｕｃｅｌ ＨＸＦ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ ＰＲＥＭ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ ＰＲＥＭ ＣＲ）のうち１以上のものである請求項３７の組成物。
  42. 少なくとも５ｗ／ｗ％、例えば約５〜６０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜５０ｗ／ｗ％、例えば約１０〜４０ｗ／ｗ％の放出調節剤を含む、請求項３７または４１の組成物。
  43. 放出調節剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４１または４２の組成物。
  44. 米国特許第８，４６１，１９６号、国際公開公報ＷＯ ２０１３／０１９２７１、および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１４／６９４０１（それぞれの内容は参照により本明細書に引用される）に記載されている適応に用いるための、例えば１．１〜１．６７である、いずれかの組成物１。
  45. 米国特許第８，４６１，１９６号、国際公開公報ＷＯ ２０１３／０１９２７１、および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１４／６９４０１（それぞれの内容は参照により本明細書に引用される）に記載されている適応に用いるための、前記の請求項のいずれかの組成物。
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