NO331896B1 - Farmasoytisk preparat med forsinket frigivelse inneholdende 3-(3-dimetylamino-1 etyl-2-metyl-propyl)fenol - Google Patents

Farmasoytisk preparat med forsinket frigivelse inneholdende 3-(3-dimetylamino-1 etyl-2-metyl-propyl)fenol Download PDF

Info

Publication number
NO331896B1
NO331896B1 NO20041924A NO20041924A NO331896B1 NO 331896 B1 NO331896 B1 NO 331896B1 NO 20041924 A NO20041924 A NO 20041924A NO 20041924 A NO20041924 A NO 20041924A NO 331896 B1 NO331896 B1 NO 331896B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
dimethylamino
ethyl
propyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20041924A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041924L (no
Inventor
Johannes Heinich Antonius Bartholomaus
Iris Ziegler
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26010444&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO331896(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10152469A external-priority patent/DE10152469A1/de
Priority claimed from DE2002148309 external-priority patent/DE10248309A1/de
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20041924L publication Critical patent/NO20041924L/no
Publication of NO331896B1 publication Critical patent/NO331896B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Det er beskrevet en farmasøytisk formulering med forsinket frigivelse av virksomt stoff som inneholder 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk salt derav i en matriks med forsinket virkestoffrigivelse, hvorved matriksen inneholder 1 til 80 vekt% av en eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer som farmasøytisk godtagbar matriksdanner og som in vitro oppviser følgende oppløsningshastighet: mellom 3 og 35 vekt% (relativ til 100 vekt% aktiv bestanddel) av 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol er frigitt etter en halv time. mellom 5 og 50 vekt% av 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)fenol er frigitt etter en time, mellom 10 og 75 vekt% av 3-(3-dimetylamino-1-etvl-2-metyl-propyl)fenol er frigitt etter to timer, mellom 15 og 82 vekt% av 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)fenol er frigitt etter tre timer. mellom 30 og 97 vekt% av 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)fenol er frigitt etter seks timer, mer enn 50 vekt% av 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol er frigitt etter tolv timer, mer enn 70 vekt% av 3 -(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)fenol er frigitt etter atten timer, og mer enn 80 vekt% av 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-propyl)fenol er frigitt etter tjuefire timer.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat med forsinket frigivelse som inneholder 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en matriks.
3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol er kjent fra EP 0 693 475 Bl som et analgetisk virksomt legemiddel og kan anvendes oralt. De vanlige formuleringene for oral administrering av 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol fører til en rask frigivelse av det virksomme stoffet i gastrointestinalkanalen, slik at dets analgetiske virkning raskt inntrer. Samtidig observerer man en rask avslutning av virkningen. Følgelig har behandlingen av sterke kroniske smerter med 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol hittil fordret administrering av legemiddelet i relativt korte tidsavstander, eksempelvis fire til seks ganger daglig, for dermed å sikre en tilstrekkelig virkestoffkonsentrasjon i blodplasma hos pasienten. Nødvendigheten av en hyppig dosering fører imidlertid lett til feil ved inntaket samt til uønskede svingninger i plasmakonsentrasjon, hvilket virker negativt inn på pasientens samarbeidsvilje og den terapeutiske nytten, spesielt ved behandling av kroniske smertetilstander. En farmasøytisk administreringsform med forsinket frigivelse (retardformulering) for oral tilførsel av virkestoffet 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol er følgelig ønskelig.
Innenfor teknikkens stand er generelle retardformuleringer for et stort antall forskjellige virkestoffer kjent. Vanlige retardformer er f.eks. overtrekksretardering og matriksretardering.
I tilfelle av overtrekksretardering som f.eks. beskrevet i DE 36 25 458 Al utstyres den virkestoffholdige kjernen av et farmasøytisk preparat med et overtrekk som forhindrer frigivelsen av det virksomme stoffet, som består en eller flere hydrofile og/eller hydrofobe polymerer.
Ved matriksretardering er det virksomme stoffet inneholdt i en matrisk dannet av ett eller ett eller flere bærematerialer som styrer frigivelsen av det virksomme stoffet. Følgelig beskriver eksempelvis DE 33 09 516 Al en fremgangsmåte for fremstilling av matriksformuleringer med hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) som bæremateriale og tildels forsinket frigivelse av det virksomme stoffet, hvorved bærematerialet ikke utgjør mer enn en tredjedel av vekten av formuleringen og består av minst en hydroksypropylmetylcellulose som oppviser et metoksyinnhold på 16-24 vekt%, et hydroksypropylinnhold på 4-32 vekt% og en antallsmidlere molekylvekt på minst 50.000. De i DE 33 09 516A1 beskrevne formuleringene inneholder HPMCer med viskositeter (i 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C) mellom 15 og 30.000 cPs (15 til 30.000 mPa-s). En av pH-verdien av oppløsningsmediet uavhengig frigivelsesoppførsel beskrives ikke i DE 33 09 516 Al.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en farmasøytisk formulering med forsinket virkestoffrigivelse inneholdende 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol.
Denne oppgaven løses ved en farmasøytisk formulering med forsinket frigivelse som inneholder 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en matriks med forsinket virkestoffrigivelse, hvorved matriksen inneholder 1 til 80 vekt%, fortrinnsvis 5 til 80 vekt% av en eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer som farmasøytisk godtakbar matriksdanner og som in vitro oppviser følgende frigivelseshastighet, målt under anvendelse av Ph. Eur. åremetoden ved 75 o/min i en buffer (ifølge Ph. Eur.) ved en pH-verdi på 6,8 ved 37°C og under UV-spektrometrisk deteksjon: 3-35 vekt% (relativt til 100 vekt% virkestoff) 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 0,5 timer,
5-50 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 1 time,
10-75 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 2 timer,
15-82 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 3 timer,
30-97 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 6 timer,
mer enn 50 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 12 timer,
mer enn 70 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 18 timer,
mer enn 80 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 24 timer.
Det har overraskende vist seg at formuleringen ifølge oppfinnelsen forsinket setter fri virkestoffet 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol ved oral administrering og egner seg følgelig for en administrering i tidsavstand på minst 12 timer. Formuleringen ifølge oppfinnelsen tillater følgelig en smertebehandling i hvis forløp analgetikumet 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol bare må administreres en gang daglig, f.eks. i avstand på 24 timer, eller to ganger daglig, fortrinnsvis i avstand på 12 timer, for å sikre en tilstrekkelig plasmakonsentrasjon av virkestoffet. En tilsvarende virkningsvarighet og opprettholdelse av tilstrekkelige blodplasmaspeil underbygges ved simuleringsstudier og eksperimentelle undersøkelser.
Spesielt overraskende er derved at formuleringen ifølge oppfinnelsen ikke bare på grunn av den forsinkede frigivelsen sikrer en langvarig terapeutisk virksomhet over et relativt langt tidsrom (minst 12 timer), men samtidig ved det første inntaket av legemiddelet muliggjøres en rask tilstrømning av virkestoffet i plasma, hvilket fører til en rask smertelindring hos pasienter ("rapid onset"). Dermed kan administreringen av formuleringen ifølge oppfinnelsen til en smertepasient raskt lindre dennes smerter uten at den analgetiske virkningen like raskt igjen avtar. Formuleringen ifølge oppfinnelsen forener dermed egenskapen av en formulering med umiddelbar virkestoffrigivelse - raskt lindring av smerten ved tilstrekkelig høy virkestoffkonsentrasjon kort etter tilførsel av legemiddelet - med egenskapene for en formulering med forsinket frigivelse - langvarig analgetisk virkning på grunn av et tilstrekkelig høyt virkestoffspeil over lengre tid. Smertepasienten kan derved ved inntak av analgetikumet i formuleringen ifølge oppfinnelsen virksomt og akutt bekjempe sine smerter og samtidig uten ytterligere forholdsregler og bare ved regelmessig inntak i avstand på 12 (eller 24) timer effektivt behandles over et lengre tidsrom.
Virkestoffet av formuleringen ifølge oppfinnelsen er inneholdt i en matriks med forsinket frigivelse. Det er imidlertid også tenkelig at virkestoffet er inneholdt i en matriks med vanlig frigivelsesoppførsel og at den forsinkede frigivelsen oppnås ved bare en overtrekksretardering.
Ifølge en ytterligere mulighet oppnås den forsinkede frigivelsesoppførselen ved et osmotisk drevet frigivelsessystem.
For det tilfellet at formuleringen ifølge oppfinnelsen inneholder en matriks med forsinket frigivelse oppviser matriksen 1-80 vekt% av en eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer som farmasøytisk godtakbar matriksdanner, eksempelvis gummier, celluloseeter, celluloseester, akrylharpiks, materialer avledet fra proteiner, fett, vokser, fettalkoholer eller fettsyreestere. Ved anvendelsen av hydrofile polymerer som matriksdannere er det foretrukket at matriksen oppviser 5 til 80 vekt% matriksdannere.
En foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat som inneholder 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav i en matriks med forsinket virkestoffrigivelse, hvorved matriksen inneholder 1 til 80 vekt%, spesielt 5 til 80 vekt%, av en eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer av farmasøytisk godtakbar matriksdanner og som er kjennetegnet ved at den som farmasøytisk godtakbar matriksdanner oppviser celluloseeter og/eller celluloseester, som i en 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C oppviser en viskositet på 3.000 til 150.000 mPa-s. (Viskositetsbestemmelsen foregår derved ved hjelp av kapillarviskosimetri ifølge Pharm. Eu.). Sammensetningene oppviser den ovenfor angitte frigivelsesprofilen ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis anvendes som farmasøytisk akseptabel matriksdanner celluloseeter og/eller celluloseester som i en 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C har en viskositet mellom 10.000, spesielt 50.000 mPa-s og 150.000 mPa-s.
Spesielt egnede farmasøytisk akseptable matriksdannere er valgt fra gruppene av hydroksypropylmetylcelluloser (HPMC), hydroksetylcelluloser, hydroksypropylcelluloser (HPC), metylcelluloser, etylcelluloser og karboksymetylcelluloser og er spesielt valgt fra gruppen av HPMC'er, hydroksyetylcelluloser og HPC'er. Mest foretrukket er HPMC'er med en viskositet på ca. 100.000 mPa-s, målt i en 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C.
Virkestoffet 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol kan foreligge som sådant, dvs. som fri base, men også i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, eksempelvis som hydroklorid. Fremstillingen av den frie basen er kjent fra EP 0 693 475 Al. Såfremt i EP 0 693 475 Al ikke også fremstillingen av farmasøytisk godtakbare salter - som hydroklorid - er beskrevet, så er disse oppnåelige ved hjelp av innen teknikkens stand generelt kjente fremgangsmåter med utgangspunkt fra den frie basen.
3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol oppviser to asymmetrisentre, slik at forbindelsen kan foreligge i form av fire forskjellige stereoisomerer. I formuleringen ifølge oppfinnelsen kan 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol foreligge som blanding av alle fire diastereomerer i hvilket som helst blandingsforhold, men også som blanding av to eller tre av de fire stereoisomerene eller i stereoisomerren form.
Foretrukne stereoisomerer er herved (+)-(lS,2S)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol og (-)-(lR,2R)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol, som i formuleringen ifølge oppfinnelsen kan foreligge som blanding, spesielt som 1:1-blanding (racemat), eller spesielt foretrukket i isomerren form. Under "virkestoff forstås følgelig for formålene med foreliggende oppfinnelse 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol som blanding av de forskjellige stereoisomerene eller som en av dens rene stereoisomerer, i hvert tilfelle som fri base eller i form av et farmasøytisk godtakbart salt.
I legemidlene ifølge oppfinnelsen ligger innholdet av virkestoff som skal settes fri forsinket fortrinnsvis mellom 0,5 og 85 vekt% og innholdet av farmasøytisk akseptabel matriksdanner mellom 8 og 40 vekt%. Spesielt foretrukket er legemidler med et innhold av virkestoff som skal frigis forsinket mellom 3 og 70 vekt%, spesielt mellom 8 og 66 vekt%, og et innhold av farmasøytisk akseptabel matriksdanner mellom 10 og 35 vekt%, spesielt mellom 10 og 30 vekt%. Dersom det som virkestoff anvendes enantiomerrent (+)-(lS,2S)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol (eller en blanding av (+)- og (-)-enantiomerer med stort overskudd av (+)-enantiomerer) er det spesielt foretrukket at virkestoffinnholdet ligger ved den nedre grensen, dvs. mellom 0,5 og 25 vekt% (relativt til den samlede vekten). Dersom det som virkestoff anvendes det enantiomerrene (-)-(lR,2R)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol (eller en blanding av (+)- og (-)-enantiomerer med stort overskudd av (-)-enantiomeren) er det spesielt foretrukket at virkestoffinnholdet ligger mellom 16 og 66 vekt%.
Ytterligere bestanddeler av matriksen av formuleringen ifølge oppfinnelsen kan eventuelt være fordøyelige langkjedede (dvs. med 8 til 50 C-atomer, fortrinnsvis 12 til 40 C-atomer) usubstituerte eller substituerte hydrokarboner, som f.eks. fettalkoholer, fettsyreglyserylester, mineral- og vegetabilske oljer samt vokser, hvorved hydrokarboner med et smeltepunkt mellom 25° og 90°C er foretrukne. Spesielt er fettalkoholer foretrukket, helt spesielt laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetylalkohol og cetylstearylalkohol. Deres innhold i matriksen utgjør 0 til 60 vekt%. Alternativt eller i tillegg kan det også være tilstede polyetylenglykoler med et innhold på 0 til 60 vekt% i matriksen.
I de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan det videre som ytterligere bestanddeler være inneholdt farmasøytisk vanlige hjelpestoffer som fyllstoffer, eksempelvis laktose, mikrokrystallinsk cellulose (MCC) eller kalsiumhydrogenfosfat, samt glide-, smøre- og flytreguleringsmidler, eksempelvis talkum, magnesiumstearat, stearinsyrer og/eller høydispers silisiumdioksid, hvis samlede innhold i tablettene ligger mellom 0 og 80 vekt%, fortrinnsvis mellom 5 og 65 vekt%.
Ofte er frigivelseshastigheten av et virkestoff fra en administreringsform avhengig av pH-verdien av frigivelsesmediet. Under legemiddelets passasje gjennom gastrointestinalkanalen kan den variere i et pH-verdiområde fra under 1 til ca. 8. Disse variasjonene kan være forskjellige fra en person som inntar legemiddelet til en annen. Også ved en og samme person kan det fra ett inntak til et annet være gitt forskjellig pH-verdi-tid-profil under passasje gjennom gastrointestinalkanalen. Dersom frigivelseshastigheten for virkestoffet fra legemiddelet er avhengig av pH-verdi så kan dette føre til forskjellige frigivelseshastigheter in vivo og dermed forskjellig biotilgjengelighet. Frigivelsesprofilene av virkestoffet (i form av basen eller ett av dens farmasøytiske akseptable salter) fra en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen er imidlertid overraskende uavhengig av pH-verdi, slik denne fysiologisk kan opptre under gastrointestinalpassasjen. Frigivelsesprofilene ved en omgivelses-pH-verdi på 1,2, 4,0 og 6,8 er identiske så vel med hverandre som også i forhold til frigivelsen under en pH-verdi-tid-profil på pH 1,2 over pH 2,3 og pH 6,8 inntil pH 7,2.
Det har vist seg at det for oppnåelsen av den forsinkede virkestoffrigivelsen fra det fortrinnsvis i tablettform foreliggende preparatet ifølge oppfinnelsen er uten betydning om, ved forøvrig uforandrede dimensjoner og uforandret sammensetning av tabletten, relativt til virkestoffet, matriksdanneren og de fakultative bestanddelene, om det som fyllstoff anvendes et vannoppløselig fyllstoff, eksempelvis laktose, et uoppløselig, i vandig medium ikke svellende fyllstoff, eksempelvis kalsiumhydrogenfosfat eller et uoppløselig, i vandig medium svellende fyllstoff, eksempelvis mikrokrystallinsk cellulose. Alle slike legemidler viser en frigivelsesoppførsel som tilsvarer hverandre.
Overraskende er videre at i sammensetningene ifølge oppfinnelsen ved gitt virkestoffmengde mengden av matriksdanner og mengden av de fakultative bestanddelene i hvert tilfelle kan variere over et relativt stort område, uten at det kan stilles spørsmål ved den terapeutiske virksomheten på minst 12 timer henholdsvis tilførsel to ganger daglig (så lenge de ovenfor angitte mengdegrensene for virksomt stoff, matriksdanner og de ytterligere, fakultative bestanddelene opprettholdes). En virksomhet over minst 12 timer er f.eks. ved et virkestoffinnhold på ca. 32,25 vekt% (på basis av vekten av den samlede sammensetningen) så vel sikret i en sammensetning av ca. 12,9 vekt% HPMC med en viskositet på 100.000 mPa-s som matriksdanner og et innhold av eksempelvis MCC som fyllstoff på ca. 52,6 vekt%, som også i en sammensetning av ca. 25,8 vekt% av den samme HPMC og ca. 39,7 vekt% MCC (eller laktosemonohydrat) ved forøvrig samme mengder av glide-, smøre- og flytreguleringsmidler. Tilsvarende gjelder for sammensetningene ifølge oppfinnelsen med et høyere eller lavere virkestoffinnhold innenfor de angitte grensene.
Meget overraskende er også den observasjonen at ved administrering av de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen med forsinket frigivelse ved menneskelige forsøkspersoner oppnås, på tross av den høye først-pass-effekten for virkestoffet, mot forventning en sammenlignet med formuleringer med umiddelbar virkestoffrigivelse, uforandret biotilgjengelighet.
Foretrukket er videre slike sammensetninger ifølge oppfinnelsen hvis tmax-verdi i plasmakonsentrasjon-tid-diagrammet in vivo utgjør mellom 2 og 10 timer, spesielt mellom 3,5 og 6 timer og helt spesielt foretrukket mellom 4 og 5,5 timer etter oral administrering av sammensetningen, dvs. deres peak-plasma-nivå opptrer i de gitte tidsrommene.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen inneholder virkestoffet 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol som sådant og/eller som farmasøytisk godtakbart salt i en mengde på vanligvis 2,5 til 800 mg, spesielt 5 til 400 mg, helt spesielt foretrukket 10 til 250 mg (vekt av virkestoffet 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol som hydroklorid) pr doseringsenhet, hvorved frigivelsesoppførselen for formuleringen ifølge oppfinnelsen ikke påvirkes ved den eksakte mengden av virkestoffet, så lenge de ovenfor angitte innholdsgrensene oppfylles. På grunn av den forskjellige virkestyrken for de to spesielt foretrukne enantiomerene (+)-(lS,2S)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol°g (-)-(lR>2R)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol er det foretrukket at den mer virkesterke (+)-(lS,2S)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol foreligger i en mengde på 2,5 til 8 mg, spesielt 5 til 40 mg og helt spesielt foretrukket i en mengde fra 10 til 25 mg virkestoff (relativt til hydrokloridet) i formuleringen ifølge oppfinnelsen, mens (-)-(lR,2R)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol fortrinnsvis foreligger i en mengde fra 25 til 800 mg, spesielt 50 til 400 mg og helt spesielt foretrukket i en mengde på 100 til 250 mg virkestoff (relativt til hydrokloridet) i formuleringen ifølge oppfinnelsen, og nærmere bestemt under den forholdsregel at de ovenfor angitte innholdsgrensene er oppfylte.
Farmasøytisk godtakbare (eller akseptable) salter av virkestoffet er i forbindelse med foreliggende oppfinnelse slike salter av det virksomme stoffet som ved farmasøytisk anvendelse er fysiologisk godtakbare - spesielt ved anvendelse på pattedyr og/eller mennesker. Slike farmasøytisk godtakbare salter kan eksempelvis dannes med uorganiske eller organiske syrer.
De farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan så vel foreligge som enkle tabletter som også som overtrukne tabletter, eksempelvis som filmtabletter eller dragéer. Vanligvis er tablettene runde og bikonvekse; mulig er også avlange tablettformer som muliggjør en delbarhet av tabletten. Videre er også granulater, sfæroider, pellets eller mikrokapsler mulige, som fylles i poser eller kapsler eller presses til dekomponerbare
tabletter.
For de overtrukne tablettene kan det anvendes ett eller flere overtrekkssjikt. Som overtrekksmateriale egner seg kjente hydroksypropylmetylcelluloser med lav viskositet på ca. 1 til 100 mPa-s og lav molekylvekt på < 10.000 (f.eks. Pharmacoat 606 med en viskositet på 5 mPa-s i en 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C) som bare i liten grad påvirker frigivelsesprofilen for legemiddelet ifølge oppfinnelsen. Diffusjonsovertrekk som er kjente for fagmannen, eksempelvis på basis av svellbare, men vannuoppløselige poly(met)akrylater, fører til en modulering av forsinkelsen av virkestoffrigivelsen fra farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen. Den virkestoffholdige tablettkjernen, som skal sette fri virkestoff retardert, med et virkestoffinnhold fortrinnsvis mellom 0,5 og 85 vekt%, spesielt foretrukket mellom 3 og 70 vekt% og helt spesielt foretrukket mellom 8 og 66 vekt%, kan være omhyllet med ytterligere virkestoff som settes fri som initialdose uten retardering, ved forskjellige, for fagmannen kjente fremgangsmåter, eksempelvis dragéring, påsprøyting fra oppløsninger eller suspensjoner eller ved pulverpåføringsfremgangsmåter, uten at det er tvingende nødvendig for den ønskede forsinkede frigivelsen ved samtidig rask tilstrømning av virkestoffet for rask smertelindring ved første tilførsel av farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen. Ytterligere utførelsesformer utgjør flersjikts- og manteltabletter, hvorved 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller ett av dets farmasøytisk godtakbare salter i ett eller flere sjikt av flersjiktstabletten gir legemiddelet et virkestoffinnhold på fortrinnsvis mellom 0,5 og 85 vekt%, spesielt foretrukket mellom 3 og 70 vekt% og helt spesielt foretrukket mellom 8 og 66 vekt%, henholdsvis i kjernen av manteltabletten med et innhold av virksomt stoff fortrinnsvis mellom 0,5 og 85 vekt%, spesielt foretrukket mellom 3 og 70 vekt% og helt spesielt foretrukket mellom 8 og 66 vekt% og som gjennom en farmasøytisk akseptabel matriksdanner settes fri retardert og frigivelsen av virkestoffet foregår i ett eller flere sjikt av matrikstabletten henholdsvis det ytre mantelsjiktet av manteltabletten uten retardering. Flersjikt- og manteltabletter kan inneholde ett eller flere virkestoffrie overtrekk.
I stedet for en forsinket frigivende matriks i den farmasøytiske formuleringen med forsinket frigivelse er også anvendelsen av en normalt frigivende matriks med et overtrekk som retarderer frigivelsen av virkestoffet mulig. Derved kan f.eks. virkestoffet være inneholdt i en vanlig matriks av mikrokrystallinsk cellulose og eventuelt ytterligere farmasøytiske hjelpestoffer, som for eksempel bindemidler, fyllstoffer, glide-, smøre- og flytreguleringsmidler som er overtrukket, henholdsvis belagt, med et materiale som styrer den forsinkede frigivelsen av virkestoffet i vandig medium. Egnede beleggings-midler er f.eks. vannuoppløselige vokser og polymerer, som polymetakrylat (som eudragit) eller vannuoppløselige celluloser, spesielt etylcellulose. Eventuelt kan det i overtrekksmaterialet også være til stede vannoppløselige polymerer, som polyvinyl-pyrrolidon, vannoppløselige celluloser, som hydroksypropylmetylcellulose eller hydroksypropylcellulose, andre vannoppløselige midler, som Polysorbat 80 eller hydrofile poredannere, som polyetylenglykol, laktose eller mannitol.
Ved siden av, eller i tillegg til, mulighetene med en forsinket frigivende matriks i den farmasøytiske formuleringen med forsinket frigivelse eller en normalt frigivende matriks med et overtrekk som retarderer frigivelsen av det virksomme stoffet, kan det også anvendes et osmotisk drevet frigivelsessystem for å oppnå en forsinket frigivelse. Ved et slikt, fortrinnsvis oralt, frigivelsessystem er minst en, fortrinnsvis samtlige overflater av frigivelsessystemet, fortrinnsvis de som står i kontakt med frigivelsesmediet eller kan stå i kontakt med dette, semipermeable, fortrinnsvis utstyrt med et semipermeabelt overtrekk, slik at overflaten(e) er gjennomtrengelig for frigivelsesmediet, men for virkestoffet imidlertid i det vesentlige, fortrinnsvis fullstendig ugjennomtrengelige, hvorved overflaten(e) og/eller eventuelt overtrekket oppviser minst en åpning for frigivelse av det virksomme stoffet. Det virksomme stoffet 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav, fortrinnsvis (+)-(lS,2S)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav og/eller (-)-(lR,2R)- 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav, henholdsvis deres blandinger kan derved foreligge i en matriks, selv om dette ikke er nødvendig. Fortrinnsvis forstås derunder et system i tablettform med en avgivelsesåpning, en osmotisk legemiddelkjerne, en semipermeabel membran og en polymerdel som utøver trykk. Et godt og foretrukket eksempel på et slikt system er derved OROS®-systemet fra ALZA Corporation, USA, hvis internettside eller andre produktinformasjoner inneholder enkeltheter vedrørende OROS®-systemet. Spesielt er dette OROS®Push-Pull™-systemet, OROS® Delayed Push-Pull™-systemet, OROS® Muti-Layer Push-Pul™-systemet, OROS® Push-Stick-systemet, henholdsvis også ved bestemte tilfelle L-OROS™. Utførelsesformer og eksempler på konkret fremstilling av osmotisk drevne frigivelsessystemer fremgår av US patentene US 4.765.989, US 4.783.337 og US 4.612.008.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis fremstilles ved følgende generelle fremgangsmåte: Bestanddelene av sammensetningen (virkestoff, matriksdanner og fakultative bestanddeler) innveies etter hverandre og siktes deretter på en vanlig siktemaskin. Her kan det eksempelvis anvendes siktemaskinene Quadro Comil UIO, hvorved en vanlig siktestørrelse utgjør ca. 0,813 mm. Det siktede materialet blandes deretter i en beholderblander, f.eks. i en Bohle-beholderblander; typiske arbeidsbetingelser er: varighet ca. 15 min ± 45 sekunder ved en dreietall på 20 ± 1 o/min. Derved presses den oppnådde pulverblandingen på en tablettpresse til en tablett. For dette formålet kan f.eks. anvendes en tablettpresser Korsch EKO med et dragékrummet ringstempel med 10 mm diameter. Alternativt kan det også foregå en kompaktering av pulverblandingen og etterfølgende sikting (Comill 3 mm Reibschnitzel-sikt og etterfølgende 1,2 mm rundhullsikt) av de pressede stykkene, hvorved det derved oppnådde granulatet deretter presses som angitt ovenfor under tilsats av smøremiddel (f.eks. magnesiumstearat) på f.eks. en EKO tablettpresse med 10 mm rundstempel. Granuleringen kan også foregå ved våtgranulering på basis av vandig eller organisk oppløsningsmiddel; foretrukket er derved vandige oppløsningsmidler med eller uten egnede bindemidler. Fremstillings-fremgangsmåten kan uten videre tilpasses til de aktuelle kravene og den ønskede administreringsformen kan tilpasses ved velkjente fremgangsmåter kjent innen teknikken.
Fremstillingen av de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved en høy reproduserbarhet av frigivelsesegenskapene for de oppnådde sammensetningene, som inneholder 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Under lagringstiden på minst ett år under vanlige lagringsbetingelser i henhold til ICH QIAR-Stability-Testing-Guideline viser frigivelsesprofilen for legemiddelet ifølge oppfinnelsen seg å være stabil.
Ved daglig inntak en eller to ganger av den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen oppnås det på sikker måte for pasientene en god terapeutisk virksomhet ved vedvarende sterke smerter.
Eksempler
Eksemplene tjener til illustrasjon av foreliggende oppfinnelse og foretrukne utførelsesformer derav.
Eksempel 1
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
ble fremstilt i en blandingsstørrelse på 1000 tabletter på følgende måte:
Alle bestanddeler ble innveid og siktet på en siktemaskin Quadro Comil UIO under anvendelse av en siktestørrelse på 0,813 mm, blandet i en beholderblander (Bohle LM 40) 15 min ±15 sekunder ved et dreietall på 20 ± 1 o/min og presset på en Korsch EKO eksenterpresse til dragékrummede tabletter med en diameter på 10 mm, en krumningsradius på 8 mm og en midlere tablettvekt på 310 mg.
Frigivelsen ble bestemt in vitro under anvendelse av pH. Eur. åremetoden ved 75 o/min i 900 ml buffer pH 6,8 ifølge Ph. Eur. ved 37°C og med UV-spektrometriske påvisning og er gjengitt i følgende tabell.
Eksempel 2
3000 matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
ble fremstilt analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 1.
Frigivelsen in vitro ble bestemt som i eksempel 1.
Eksempel 3
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
ble fremstilt i en blandingsstørrelse på 3000 tabletter analogt fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Frigivelsen ble bestemt in vitro som i eksempel 1; i tillegg ble under ellers like betingelser frigivelsen bestemt ved en rørehastighet på 50 o/min og 100 o/min.
Eksempel 4
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett ble fremstilt i en blandingsstørrelse på 200 tabletter analogt fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Frigivelsen in vitro ble bestemt som i eksempel 1.
Eksempel 5
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
Frigivelsen in vitro ble bestemt som i eksempel 1.
Eksempel 6
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
ble fremstilt i en blandingsstørrelse på 100 tabletter analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 1.
Frigivelsen in vitro ble bestemt som i eksempel 1.
Eksempel 7
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
ble fremstilt i en blandingsstørrelse på 200 tabletter analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 1.
Frigivelsen in vitro ble bestemt som i eksempel 1.
Eksempel 8
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
ble i en blandingsstørrelse på 200 tabletter fremstilt som følger:
Virkestoffet Cellactose, Natrosol og Cutina ble blandet, deretter oppvarmet i tørkeskap til 80°C og granulert i en Kenwood Chef-kjøkkenblander. Det avkjølte granulatet ble siktet gjennom en 1 mm sikt. Etter blanding med magnesiumstearat og talkum ble granulatet presset på en EKO eksenterpresse (Korsch) til 6 x 15 mm store avlange
tabletter med bruddlinje.
Frigivelsen ble bestemt in vitro som i eksempel 1.
Eksempel 9
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett
ble fremstilt i en blandingsstørrelse på 100 tabletter analogt fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Frigivelsen in vitro ble bestemt som i eksempel 1.
Eksempel 10
Matrikstabletter med følgende sammensetning pr. tablett.
ble fremstilt i en blandingsstørrelse på 100 tabletter analogt fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Frigivelsen in vitro ble bestemt under følgende betingelser:
(A) Anvendelse av Ph. Eur. åremetoden 75 o/min i 900 ml buffer pH 7,2 ifølge USP 22 ved 37°C og med UV-spektrometrisk påvisning. (B) Anvendelse av Ph. Eur. åremetoden ved 75 o/min, hvorved for 0-30 min en pH-verdi på 1,2 ble innstilt, for 30-120 min en pH-verdi på 2,3, for 120-180 min en
pH på 6,5 og for den resterende forsøkstiden ble det innstilt en pH på 7,2.
Tabellen gir resultatene for begge forsøksbetingelser:
Forsøket viser at frigivelsesoppførselen for formuleringene ifølge oppfinnelsen er uavhengig av pH-verdien for frigivelsesmediet
Eksempel 11
Pellets av følgende sammensetning
ble fremstilt som følger:
Virkestoffet Avicel og L-HPC ble blandet i en planetblander (Kenwood K-blander) i 10 min og deretter granulert med vann. Det fuktige granulatet ble ekstrudert i Nica-ekstruder med en 0,8 x 0,8 mm matrise og deretter rundet 10 min i Nica-Spheronizer ved 500 o/min (fylling 1 kg). Pelletene ble tørket over natten i tørkeskap ved 50°C og deretter klassifisert i siktefraksjoner.
Pelleter av størrelse 0,6-1,0 mm (utbytte ca. 95%) ble overtrukket i WSG (Glat GPCG1 med Wursterinnsats) ved tillufttemperaturer på 60°C (produkttemperatur på 40°C) med en vandig dispersjon av Aquacoat og DBS (20%, beregnet på Aquacoat faststoffinnhold), slik at de oppviste en vektøkning på 9,8% (relativ til utgangsvekten). Fremstillingen av dispersjonen foregikk i henhold til fabrikantens angivelser (FA. FMC) hvorved DBS sammen med Tween 80 ble homogenisert i en delmengde av vannet og deretter tilsatt til fortynnet Aquacoat-dispersjon. Den ferdige dispersjonen hadde et faststoffinnhold på 20 vekt% og ble omrørt i minst 3 timer. Den overtrukne pelleten ble tørket i WSG og temperert i tørkeskap (2 t ved 60°C). Undersøkelsen av frigivelsen foregikk analogt eksempel 1, men imidlertid ved kurvmetoden ved 100 o/min.
Klinisk undersøkelse
I en monosentrisk, åpen, randomisert, enkeltdose-4-Weg-Crossover-undersøkelse ble, for bestemmelse av farmakokinetiske data, forskjellige administrasjonsformer av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol-hydroklorid (virkestoff) administrert til 16 friske, mannlige, hvite forsøkspersoner i alder fra 18 til 45 år. Den eksperimentelle bestemmelsen av data foregikk ved hjelp av HPLC-analyseteknikk.
Det ble administrert
"Kapsel 100 mg": Kapsler med øyeblikkelig frigivelse av virksomt stoff og en
virkestoffmengde på 100 mg
"Kapsel 25 mg": Kapsler med øyeblikkelig frigivelse av virksomt stoff og en
virkestoffmengde på 25 mg
"Tablett 100 mg": Tabletter ifølge eksempel 1 (virkestoffmengde 100 mg)
"Tablett 200 mg": Tabletter ifølge eksempel 2 (virkestoffmengde 200 mg)
(Ved kapslene dreide det seg om hvit-opake hårdgelatinkapsler av størrelse 0 EL med en fyllmengde på 360 mg, som var sammensatt som følger: "Kapsel 100 mg": 100 mg (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol-hydroklorid, 152 mg mikrokrystallinsk cellulose, 8 mg aerosil, 20 mg magnesiumstearat og 80 mg Primojel (natriumkarboksymetylstivelse type A fra Fa. Avebe);
"Kapsel 25 mg": 25 mg (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol-hydroklorid, 227 mg mikrokrystallinsk cellulose, 8 mg aerosil, 20 mg magnesiumsterat og 80 mg Primojel (natriumkarboksymetylstivelse, type A fra Fa. Avebe)).
De vesentlige farmakokinetiske dataene er gjengitt i den etterfølgende tabellen, forløpet av de eksperimentelt bestemte midlere serumkonsentrasjonene er gjengitt i figur 1.
For det første viser seg nettopp i sammenligning mellom "kapsel 100 mg" og "tablett 100 mg" at formuleringene ifølge oppfinnelsen på utmerket måte oppfyller oppgaven og tilveiebringer en 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol-holdig farmasøytisk formulering med forsinket frigivelse av virksomt stoff. For det andre viser det seg også en meget gunstig doseproporsjonalitet i frigivelsesoppførsel ved sammenligning mellom "tablett 100 mg" og "tablett 200 mg".
Videre fremgår det også at de to sammensetningene ifølge oppfinnelsen "tablett 100 mg" og "tablett 200 mg" ved begynnelsen frigir virkestoffet i sporbare mengder, imidlertid langsommere enn ved de to formuleringene med umiddelbar frigivelse; plasmaspeilene er imidlertid ved begge retarderte formuleringer allerede etter 1 time større enn 10 ng/ml og også etter 16 timer fremdeles tilstrekkelig høyt til å sikre en analgetisk virkning. Simuleringsundersøkelser for "tablett 100 mg" har videre vist at ved gjentatt tilførsel av legemiddelet i avstand på 12 timer oppnås det serumspeil som ikke faller under 20 ng/ml, slik at allerede ved inntak 2 ganger daglig sikres en god analgetisk virksomhet. Dette betyr et stort fremskritt for behandlingen av spesielt kroniske smertetilstander og muliggjør en vesentlig forbedring av pasientens samarbeidsvilje.

Claims (12)

1. Farmasøytisk formulering med forsinket frigivelse som inneholder 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav i en matriks med forsinket virkestoffrigivelse, hvorved matriksen inneholder 1 til 80 vekt% av en eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer som farmasøytisk godtakbare matriksdannere og in vitro oppviser følgende frigivelseshastighet, målt under anvendelse av Ph. Eur. åremetoden ved 75 o/min i en buffer (ifølge Ph. Eur.) ved en pH-verdi på 6,8 ved 37°C og under UV-spektrometrisk deteksjon:
3-35 vekt% (relativt til 100 vekt% virksomt stoff) 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 0,5 timer,
5-50 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 1 time,
10-75 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 2 timer,
15-82 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 3 timer, 30-97 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 6 timer, mer enn 50 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 12 timer, mer enn 70 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 18 timer, mer enn 80 vekt% 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol frigitt etter 24 timer.
2. Farmasøytisk formulering med forsinket frigivelse ifølge krav 1, som inneholder 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav i en matriks med forsinket virkestoffirgivelse, hvor matriksen inneholder 1 til 80 vekt% av en eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer som farmasøytisk godtakbar matriksdanner og som farmasøytisk godtakbar matriksdanner oppviser den celluloseeter og/eller celluloseester, som i en 2 vekt% vandig oppløsning ved 20°C oppviser en viskositet fra 3.000 til 150.000 mPa-s.
3. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 2,karakterisert vedat det som farmasøytisk godtakbar matriksdanner oppviser celluloseeter og/eller celluloseester som i en 2 vekt% oppløsning ved 20°C oppviser en viskositet på 10.000 til 150.000 mPa-s.
4. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat den som farmasøytisk godtakbar matriksdanner oppviser celluloseeter og/eller celluloseester som i en 2 vekt% oppløsning ved 20°C oppviser en viskositet fra 50.000 til 150.000 mPa-s.
5. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den som farmasøytisk godtakbar matriksdanner inneholder minst ett stoff som er valgt fra gruppen som omfatter hydroksypropylmetylcelluloser (HPMC), hydroksyetylcelluloser, hydroksypropylcelluloser (HPC), metylcelluloser, etylcelluloser og karboksymetylcelluloser.
6. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det som farmasøytisk godtakbar matriksdanner inneholder minst ett stoff som er valgt fra gruppen som omfatter hydroksypropylmetylcelluloser, hydroksyetylcelluloser og hydroksypropylcelluloser.
7. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 6,karakterisert vedat innholdet av virkestoffet som skal frigis forsinket ligger mellom 0,5 og 85 vekt% og innholdet av farmasøytisk godtakbar matriksdanner mellom 8 og 40 vekt%.
8. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 7,karakterisert vedat innholdet av det virksomme stoffet som skal frigis forsinket ligger mellom 3 og 70 vekt%, spesielt mellom 8 og 66 vekt%, og innholdet av farmasøytisk akseptabel matriksdanner ligger mellom 10 og 35 vekt%, spesielt mellom 10 og 30 vekt%.
9. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 8,karakterisert vedat peak-plasmanivået av virkestoffet in vivo oppnås etter 2 timer til 10 timer, spesielt etter 3,5 timer til 6 timer.
10. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 9,karakterisert vedat det inneholder (+)-(lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav.
11. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 1 til 9,karakterisert vedat det inneholder (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav.
12. Tablett for oral administrering 2 ganger daglig av 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)fenol, inneholdende en farmasøytisk formulering ifølge ett av kravene 1 til 11.
NO20041924A 2001-10-24 2004-05-11 Farmasoytisk preparat med forsinket frigivelse inneholdende 3-(3-dimetylamino-1 etyl-2-metyl-propyl)fenol NO331896B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10152469A DE10152469A1 (de) 2001-10-24 2001-10-24 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE2002148309 DE10248309A1 (de) 2002-10-16 2002-10-16 3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol enthaltendes Arzeimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
PCT/EP2002/011809 WO2003035053A1 (de) 2001-10-24 2002-10-22 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstofffreisetzung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20041924L NO20041924L (no) 2004-05-11
NO331896B1 true NO331896B1 (no) 2012-04-30

Family

ID=26010444

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041924A NO331896B1 (no) 2001-10-24 2004-05-11 Farmasoytisk preparat med forsinket frigivelse inneholdende 3-(3-dimetylamino-1 etyl-2-metyl-propyl)fenol
NO2012007C NO2012007I2 (no) 2001-10-24 2012-05-08 Tapentadol (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2012007C NO2012007I2 (no) 2001-10-24 2012-05-08 Tapentadol (1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol eller et farmasøytisk godtakbart salt derav

Country Status (29)

Country Link
US (7) US20050058706A1 (no)
EP (1) EP1439829B1 (no)
JP (2) JP4758064B2 (no)
KR (1) KR100958045B1 (no)
CN (1) CN100402021C (no)
AR (1) AR036943A1 (no)
AT (1) ATE303802T1 (no)
AU (1) AU2002349001C1 (no)
BR (1) BRPI0213653B8 (no)
CA (1) CA2464578C (no)
CO (1) CO5570662A2 (no)
CY (1) CY2012022I2 (no)
DE (1) DE50204198D1 (no)
DK (1) DK1439829T3 (no)
EC (1) ECSP045102A (no)
ES (1) ES2248622T3 (no)
HK (1) HK1068539A1 (no)
HU (1) HU230161B1 (no)
IL (2) IL161587A0 (no)
MX (1) MXPA04003742A (no)
MY (1) MY127797A (no)
NO (2) NO331896B1 (no)
NZ (1) NZ532999A (no)
PE (1) PE20030527A1 (no)
PL (1) PL216535B1 (no)
PT (1) PT1439829E (no)
SI (1) SI1439829T1 (no)
WO (2) WO2003035053A1 (no)
ZA (1) ZA200403928B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
SI3241550T1 (sl) * 2002-11-22 2020-11-30 Grunenthal Gmbh Uporaba (1R, 2R) -3- (3-dimetilimanino-1-etil-2-metil-propil)-fenola za zdravljenje vnetnih bolečin
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
BR122018068298B8 (pt) * 2003-08-06 2021-07-27 Gruenenthal Gmbh processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1612203B1 (en) * 2004-06-28 2007-08-01 Grünenthal GmbH Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
EP1786403B1 (de) * 2004-07-01 2013-07-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichungsform enthaltend (1r, 2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
PT2012763E (pt) * 2006-04-28 2011-04-29 Gruenenthal Gmbh Combinação farmacêutica que compreende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol e um aine
KR101396166B1 (ko) * 2006-04-28 2014-05-27 그뤼넨탈 게엠베하 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 및 파라세타몰을 포함하는 약제학적 병용제
CN101091725A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 天津天士力制药股份有限公司 一种中药颗粒及其制备方法
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
EP1985292A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
MX2010005680A (es) * 2007-11-23 2010-12-21 Protect Pharmaceutical Corp Composiciones de tapentadol.
ES2764451T3 (es) * 2007-12-07 2020-06-03 Gruenenthal Gmbh Modificaciones cristalinas del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
TWI454288B (zh) * 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
PL2352494T3 (pl) 2008-10-30 2020-03-31 Grünenthal GmbH Nowe i silne postaci dawkowania tapentadolu
CN102573805A (zh) 2009-07-22 2012-07-11 格吕伦塔尔有限公司 热熔挤出的控制释放剂型
ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
WO2011095314A2 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
CA2832436C (en) * 2010-04-07 2018-08-14 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
WO2011138037A2 (de) * 2010-05-05 2011-11-10 Ratiopharm Gmbh Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
PT2582366E (pt) 2010-06-15 2016-01-26 Gruenenthal Gmbh Combinação terapêutica para o tratamento da dor
BR112012033644A2 (pt) 2010-06-30 2016-11-22 Gruenenthal Gmbh tapentadol para uso no tratamento de síndrome do intestino irritável
DK3650439T3 (da) 2010-07-23 2021-03-08 Gruenenthal Gmbh Salte eller co-krystaller af 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
WO2012119728A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Grünenthal GmbH Parenteral administration of tapentadol
PT2680832T (pt) 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
WO2012119729A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Grünenthal GmbH Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
EP2694050B1 (en) 2011-04-05 2019-10-02 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in treating pain associated with trigeminal neuralgia
DK2694049T3 (da) 2011-04-05 2019-01-02 Gruenenthal Gmbh Tapentadol til forebyggelse af kronificering af smerte
HUE034003T2 (en) 2011-04-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tapentadol for the prevention and treatment of depression and anxiety
CA2839126A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
US8895623B2 (en) * 2011-07-29 2014-11-25 Gruenenthal Gmbh Intrathecal or epidural administration of 3-[(1S,25)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol
EP2606879A1 (en) 2011-12-21 2013-06-26 Hexal AG Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
EP2845625A1 (en) 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
HUE042612T2 (hu) 2015-03-27 2019-07-29 Gruenenthal Gmbh Parenterális alkalmazású stabil Tapentadol készítmény
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3231420A1 (en) 2016-02-29 2017-10-18 G.L. Pharma GmbH Abuse-deterrent pharmaceutical compositions
JP7160799B2 (ja) 2016-09-23 2022-10-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールの非経口投与用安定製剤
EP3585370A1 (en) 2017-02-23 2020-01-01 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
ES2963929T3 (es) * 2017-05-29 2024-04-03 Gruenenthal Gmbh Forma farmacéutica oral multipartículas que proporciona liberación prolongada de tapentadol
EP3875077B1 (en) * 2020-03-02 2023-12-13 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
AU2020100442B4 (en) * 2020-03-02 2020-06-18 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP4003318A1 (en) 2020-03-02 2022-06-01 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
AU2020100441B4 (en) * 2020-03-02 2020-06-18 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
BR112022018572A2 (pt) 2020-03-16 2022-11-01 Gruenenthal Gmbh Comprimido sulcado
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
DE202020005470U1 (de) 2020-11-10 2022-01-25 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure
HUE059465T2 (hu) * 2020-11-10 2022-11-28 Gruenenthal Gmbh A tapentadol L-(+)- borkõsav-só késleltetett felszabadulású adagolási formája
WO2022101247A1 (de) 2020-11-10 2022-05-19 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter freisetzung eines salzes von tapentadol mit l-(+)-weinsäure

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
DE2117239A1 (de) 1971-04-08 1972-11-16 König, Wilhelm, 4712 Werne Verfahren zum Erstellen von Wänden aus Schalungssteinen
US4126672A (en) * 1976-02-04 1978-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release pharmaceutical capsules
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US5641631A (en) 1983-01-10 1997-06-24 Gen-Probe Incorporated Method for detecting, identifying, and quantitating organisms and viruses
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
WO1994006414A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release hydrogel preparation
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
CA2149408C (en) 1993-11-17 2008-04-01 Kinuko Oku Compositions for curing affected abnormal tissues, method for the preparation thereof, and usage thereof
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
CN1125572A (zh) * 1994-12-28 1996-07-03 顺德市广容制药厂 一种罗通定痛释片的制作方法
IL116674A (en) * 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
AU695734B2 (en) * 1996-07-08 1998-08-20 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
EP0998271B3 (en) * 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6106862A (en) * 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
KR20080015955A (ko) * 1999-10-29 2008-02-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10248309A1 (de) 2002-10-16 2004-04-29 Grünenthal GmbH 3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol enthaltendes Arzeimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2464578A1 (en) 2003-05-01
ECSP045102A (es) 2004-06-28
CY2012022I1 (el) 2015-08-05
CN1607947A (zh) 2005-04-20
AR036943A1 (es) 2004-10-13
JP2005506367A (ja) 2005-03-03
KR20040047964A (ko) 2004-06-05
WO2003035053A1 (de) 2003-05-01
WO2003035054A1 (de) 2003-05-01
US20130237608A1 (en) 2013-09-12
US20180221308A1 (en) 2018-08-09
US11007156B2 (en) 2021-05-18
US20120034304A1 (en) 2012-02-09
CY2012022I2 (el) 2015-08-05
ES2248622T3 (es) 2006-03-16
IL161587A (en) 2009-12-24
PE20030527A1 (es) 2003-07-26
US20050058706A1 (en) 2005-03-17
AU2002349001B2 (en) 2003-05-06
JP4758064B2 (ja) 2011-08-24
US20160151309A1 (en) 2016-06-02
DK1439829T3 (da) 2005-10-10
BR0213653A (pt) 2004-10-26
JP2010280697A (ja) 2010-12-16
MXPA04003742A (es) 2004-07-23
PL216535B1 (pl) 2014-04-30
HU230161B1 (en) 2015-09-28
MY127797A (en) 2006-12-29
BRPI0213653B1 (pt) 2018-04-03
NZ532999A (en) 2007-06-29
NO20041924L (no) 2004-05-11
BRPI0213653B8 (pt) 2021-05-25
DE50204198D1 (de) 2005-10-13
US20200038344A1 (en) 2020-02-06
CA2464578C (en) 2011-10-11
KR100958045B1 (ko) 2010-05-17
SI1439829T1 (sl) 2006-02-28
US20170087103A1 (en) 2017-03-30
ATE303802T1 (de) 2005-09-15
NO2012007I1 (no) 2012-05-21
PT1439829E (pt) 2005-11-30
AU2002349001C1 (en) 2022-04-14
ZA200403928B (en) 2005-07-27
EP1439829B1 (de) 2005-09-07
IL161587A0 (en) 2004-09-27
HUP0402104A2 (hu) 2005-03-29
PL369756A1 (en) 2005-05-02
CO5570662A2 (es) 2005-10-31
HK1068539A1 (en) 2005-04-29
NO2012007I2 (no) 2013-01-02
CN100402021C (zh) 2008-07-16
EP1439829A1 (de) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11007156B2 (en) Prolonged release pharmaceutical composition containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
US10335379B2 (en) Oral dosage forms of ketamine
US20100196473A1 (en) Pharmaceutical Composition Containing 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol with Delayed Active Ingredient Release
RU2325163C2 (ru) Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин
CZ214094A3 (en) Medicaments containing tremadol salt with protracted release of active component
JP2013501810A (ja) 医薬組成物
WO2011039686A1 (en) Latrepirdine oral sustained release dosage forms
WO2017062997A1 (en) Pharmaceutical formulation
AU2006291422B2 (en) 3-(2-dimethylaminomethyl cyclohexyl) phenol retard formulation
JP2003267889A (ja) 持続性医薬製剤
EP2010158B1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
US7410965B2 (en) Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
CA2739611C (en) Pharmaceutical containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol and providing delayed release of the active ingredient
CA2488220C (en) Medicament with delayed active constituent release containing 1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol
JP2011140510A (ja) 塩酸ブプロピオンの放出調節錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PALEXIA; NAT. REG. NO/DATE: 09-6802-6810 20110107; FIRST REG. NO/DATE: DE , 75043-48.00.00 20100819

Spc suppl protection certif: 2012007

Filing date: 20120508

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PALEXIA; NAT. REG. NO/DATE: 09-6802-6810 20110107; FIRST REG. NO/DATE: DE , 75043-48.00.00 20100819

Spc suppl protection certif: 2012007

Filing date: 20120508

Extension date: 20250819

MK1K Patent expired