ES2963929T3

ES2963929T3 - Forma farmacéutica oral multipartículas que proporciona liberación prolongada de tapentadol

Info

Publication number: ES2963929T3
Application number: ES18727301T
Authority: ES
Inventors: Marc Schiller; Ulrich Reinhold; Ulrike Bertram; Wolfgang Prange; Anika-Anina Philipp; Stefanie Straub; Annette Grave; Norbert Poellinger
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2017-05-29
Filing date: 2018-05-29
Publication date: 2024-04-03
Anticipated expiration: 2038-05-29
Also published as: EP3630074C0; US20180369151A1; WO2018219897A1; EP3630074A1; EP3630074B1

Abstract

La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende una pluralidad de partículas recubiertas, en donde dichas partículas recubiertas comprenden un núcleo que comprende un componente de Tapentadol y que está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante y un componente polimérico, en el que el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa y/o uno o más acrilatos, y en el que la forma de dosificación farmacéutica proporciona una liberación controlada del componente Tapentadol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Forma farmacéutica oral multipartículas que proporciona liberación prolongada de tapentadol

La descripción se refiere a una forma farmacéutica oral que comprende una pluralidad de partículas recubiertas, en donde dichas partículas recubiertas comprenden un núcleo que comprende un componente de tapentadol y que está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada (recubrimiento de liberación controlada), en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa, y en donde la forma farmacéutica proporciona liberación controlada del componente de tapentadol.

La invención se refiere a una forma farmacéutica oral que comprende una pluralidad de partículas recubiertas, en donde dichas partículas recubiertas comprenden un núcleo que comprende un componente de tapentadol, en donde en condicionesin vitrola forma farmacéutica proporciona liberación controlada del componente de tapentadol, y en donde el núcleo está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada (recubrimiento de liberación controlada), en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante y un componente polimérico, en donde el componente lubricante comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa, y en donde la relación de peso relativa del componente polimérico al componente lubricante está dentro del intervalo de 5,0:1,0 a 2,0:1,0.

El tapentadol (nombres comerciales: Nucynta® y Palexia®) es un analgésico opioide de acción central de la clase de los bencenoides con un modo de acción dual como un agonista del receptor opioide p y como inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI).

Nucynta® o Palexia® de liberación prolongada (tapentadol) está indicado para el tratamiento de: (i) dolor lo suficientemente grave como para requerir un tratamiento de opioides diario, durante todo el día, a largo plazo y para el que las opciones de tratamiento alternativo son inadecuadas; (ii) dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética (DPN) en adultos lo suficientemente grave como para requerir un tratamiento de opioides diario, durante todo el día, a largo plazo y para el que las opciones de tratamiento alternativo son inadecuadas.

Hay un número creciente de pacientes, especialmente pacientes pediátricos y pacientes geriátricos, que tienen dificultades para tragar formas de dosificación oral monolíticas. Además, las formas de dosificación multipartículas tienen ventajas para el uso en pacientes con sondas gástricas o duodenales.

Además, la cinética de liberación de los ingredientes farmacológicamente activos es un factor importante. Es bien sabido que dependiendo de cómo se formule un ingrediente farmacológicamente activo en una forma farmacéutica, su patrón de liberación puede modificarse.

Por un lado, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata tras la administración oral tienen la ventaja de que conducen a una liberación rápida del ingrediente farmacológicamente activo en el tracto gastrointestinal. Como resultado, una dosis comparativamente alta del ingrediente farmacológicamente activo se absorbe rápidamente, lo que conduce a niveles plasmáticos elevados en un corto periodo de tiempo y da como resultado un inicio rápido de la acción medicinal, es decir, la acción medicinal comienza poco después de la administración. Al mismo tiempo, sin embargo, se observa una reducción rápida de la acción medicinal, porque la metabolización y/o excreción del ingrediente farmacológicamente activo produce una disminución de los niveles plasmáticos. Por esa razón, las formulaciones que proporcionan una liberación inmediata de ingredientes farmacológicamente activos normalmente deben administrarse con frecuencia, p. ej. seis veces al día. Esto puede causar concentraciones plasmáticas máximas de ingredientes farmacológicamente activos comparativamente altas y fluctuaciones altas entre las concentraciones plasmáticas de ingredientes farmacológicamente activos máximas y valle que a su vez pueden deteriorar la tolerabilidad.

La liberación controlada (p. ej., liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, liberación extendida y similares) puede basarse en varios conceptos tales como recubrir la forma farmacéutica con una membrana de liberación controlada, integrar el ingrediente farmacológicamente activo en una matriz, unir el ingrediente farmacológicamente activo a una resina de intercambio iónico, formar un complejo del ingrediente farmacológicamente activo, y similares. En este contexto se puede hacer referencia a, p. ej., W. A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002. En comparación con las formulaciones que proporcionan liberación inmediata, las formulaciones que proporcionan liberación prolongada tras la administración oral tienen la ventaja de que hay que administrarlas con menos frecuencia, típicamente una vez al día o dos veces al día. Esto puede reducir las concentraciones plasmáticas máximas de ingredientes farmacológicamente activos y las fluctuaciones entre las concentraciones plasmáticas máximas y valle de ingredientes farmacológicamente activos, lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.

Sin embargo, especialmente los pacientes que comienzan su tratamiento con formulaciones de liberación controlada a menudo desean un inicio rápido de la acción medicinal. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar formulaciones orales que proporcionen una acción medicinal rápida mientras que al mismo tiempo tengan los beneficios de formulaciones de liberación controlada o modificada.

Además, el impacto potencial de la ingesta concomitante de etanol en la liberación in vivo de fármacos de formulaciones orales de liberación modificada (descarga de dosis) se ha convertido recientemente en una preocupación creciente. Las formulaciones de liberación controlada o modificada contienen típicamente una mayor cantidad del ingrediente farmacológicamente activo en relación con su equivalente de liberación inmediata. Si la porción de liberación controlada de la formulación se vence fácilmente, el resultado final es un aumento potencial en la exposición al fármaco activo y posibles problemas de seguridad. Con el fin de mejorar la seguridad y evitar la manipulación indebida intencionada (p. ej., disolver una forma farmacéutica de liberación controlada en etanol para extraer el fármaco), puede ser beneficiosa una reducción en la disolución en etanol de las fracciones de liberación modificada de tales formulaciones. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar nuevas formulaciones que tengan un potencial reducido de descarga de dosis en alcohol.

El documento WO 2007/093642 tiene como objetivo minimizar los riesgos de liberación de la dosis asociada con el consumo simultáneo de alcohol y ciertas formas farmacéuticas o dietéticas con liberación modificada. La referencia se refiere a una forma oral que comprende micropartículas de tipo depósito, con liberación modificada de al menos un principio activo. La forma oral es resistente a la liberación inmediata de la dosis de principio activo en presencia de alcohol. En particular, la forma oral se caracteriza por que el tiempo de liberación de 50% del principio activo, en una solución que contiene alcohol, no se reduce en más de 3 veces en comparación con el tiempo de liberación de 50% del principio activo en un medio acuoso exento de alcohol.

El documento WO 2008/033523 se refiere a una composición farmacéutica que puede incluir un granulado que puede incluir al menos un ingrediente farmacéutico activo susceptible de abuso por un individuo mezclado con al menos dos materiales, un primer material que es sustancialmente insoluble en agua y al menos parcialmente soluble en alcohol y un segundo material que es sustancialmente insoluble en alcohol y al menos parcialmente soluble en agua, en donde el ingrediente farmacéutico activo y los dos materiales se granulan en presencia de agua y alcohol. La composición también puede incluir un recubrimiento sobre el granulado que presenta resistencia al aplastamiento que puede tener un material que se deposita sobre el granulado utilizando un solvente a base de alcohol. La composición comprende además una segunda partícula que comprende una grasa/cera.

El documento WO 2010/037854 se refiere a una forma farmacéutica oral que contiene microgránulos para la liberación sostenida de al menos un principio activo, que incluye un vehículo neutro que es insoluble en agua o en una solución alcohólica, o un vehículo neutro convertido en insoluble en agua o una solución alcohólica, que comprende al menos una primera capa de montaje que contiene al menos un principio activo y opcionalmente un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, en donde el montaje comprende al menos un recubrimiento que contiene al menos un polímero hidrófobo. El documento WO 2010/141505 describe formas de dosificación que comprenden al menos un agonista opioide propenso a su abuso y al menos un antagonista opioide, eficaces para aumentar la potencia terapéutica de los agonistas opioides y reducir su abuso o proporcionar alivio terapéutico efectivo durante al menos 12 horas.

El documento WO 2011/124953 describe composiciones farmacéuticas de liberación controlada de una vez al día que comprenden tapentadol, en donde preferiblemente el Tmáx medio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de administración de la composición. La composición comprende tapentadol, de manera que mantiene la concentración de tapentadol en suero de al menos aproximadamente 20 ng/mL durante al menos aproximadamente 17 horas después de la administración oral de la composición. De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica de liberación controlada comprende tapentadol, que es gastrorretentivo.

El documento WO 2011/141241 se refiere a una composición farmacéutica oral que es resistente a la descarga inmediata de la dosis de ingrediente activo debido al alcohol y que permite una única ingesta diaria. El documento EP 2606 879 se refiere a una formulación farmacéutica de liberación sostenida, en particular una formulación de comprimido de microgránulos de múltiples unidades (MUT) para administración oral que comprende una pluralidad de microgránulos de liberación sostenida.

El documento WO 2012/166474 se dirige a una forma de dosis sólida que comprende una composición de recubrimiento de película que encapsula un núcleo, en donde: (i) el núcleo comprende un ingrediente activo que comprende al menos uno de un ingrediente activo farmacéutico, veterinario o nutracéutico; (ii) la composición de recubrimiento de película comprende etilcelulosa y goma guar; (iii) la forma de dosis proporciona liberación controlada del ingrediente activo; (iv) la goma guar está presente en una cantidad mayor que 5% en peso basado en el peso de la goma guar y etilcelulosa; y (v) la forma de dosis es resistente al etanol.

El documento WO 2014/032741 se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica con un núcleo, una capa interna y una capa de recubrimiento externo, en donde un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico está contenido en el núcleo, al menos 30% en peso de una sal de ácido algínico está contenido en la capa interna, y al menos 30% en peso de un polímero o copolímero con grupos laterales aniónicos está contenido en la capa de recubrimiento externo. El documento US 8895063 se refiere a una forma farmacéutica sólida oral que contiene uno o varios principios activos que tienen propiedades analgésicas, la composición de dicha forma farmacéutica es tal que evita el uso indebido de dicha forma farmacéutica mediante la extracción líquida del principio activo contenido en la misma, utilizando disolventes disponibles comúnmente.

N. Jedinger et al.,Eur J Pharm Biopharm87 (2014) 217-226 revisan el diseño de formulaciones de liberación controlada resistentes a la descarga de dosis inducida por alcohol. El documento US 2017/071862 se refiere a una forma farmacéutica que es particularmente útil para la prevención de una sobredosis del ingrediente farmacológicamente activo contenido en el mismo después de la administración simultánea accidental o intencionada de una pluralidad de formas de dosificación que contienen una dosis supraterapéutica global del ingrediente farmacológicamente activo.

Las formas farmacéuticas de la técnica anterior no son satisfactorias en todos los aspectos y existe una demanda de formas farmacéuticas alternativas o mejoradas.

Es un objeto de la invención proporcionar formas farmacéuticas que tienen ventajas en comparación con la técnica anterior, especialmente formas farmacéuticas que comprenden tapentadol. Las formas farmacéuticas deben proporcionar liberación controlada de tapentadol y deben ser bioequivalentes a las formas comerciales de las formas de dosificación farmacéuticas que comprenden tapentadol y que proporcionan una liberación prolongada del mismo (Palexia®, Nucynta®).

Un primer aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica oral que comprende una pluralidad de partículas recubiertas, en donde dichas partículas recubiertas comprenden un núcleo que comprende un componente de tapentadol y que está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante y un componente polimérico, en donde el componente lubricante comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa, y en donde, en condicionesin vitrola forma farmacéutica proporciona la liberación controlada del componente de tapentadol. Preferiblemente, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, es menor que 50% en peso.

Se ha encontrado sorprendentemente que el componente lubricante, especialmente estearato de magnesio, tiene un efecto retardante cuando se emplea en tales concentraciones comparativamente altas en un material de recubrimiento de liberación controlada que comprende adicionalmente un componente polimérico, especialmente etilcelulosa.

Las partículas recubiertas que están contenidas en la forma farmacéutica según la invención las puede tomar fácilmente un sujeto que lo necesite, ya sea en forma de la forma farmacéutica como tal (p. ej., cápsula entera) o en forma de las partículas recubiertas (p. ej., partículas retiradas de una cápsula de espolvoreo).

Además, se ha encontrado sorprendentemente que un subrecubrimiento entre el núcleo y el material de recubrimiento de liberación controlada puede omitirse. Los subrecubrimientos normalmente son necesarios con el fin de evitar la migración del ingrediente activo desde el interior hacia el exterior, alterando así las características de liberación y a veces también la estabilidad durante el almacenamiento.

Además, se ha encontrado sorprendentemente que mezclando las partículas recubiertas según la invención con partículas que proporcionan la liberación inmediata de un componente de tapentadol, se puede lograr una cinética de liberación bimodal o multimodal, logrando así, p. ej., un inicio rápido de la acción medicinal.

Además, se ha encontrado sorprendentemente que mezclando las partículas recubiertas según la invención con partículas que proporcionan liberación de ingredientes farmacológicamente activos distintos del componente de tapentadol, se pueden proporcionar fácilmente formulaciones de combinación con diferentes concentraciones de dosificación. Por lo tanto, la invención puede considerarse como parte de un bloque de construcción o intermedio para la preparación simplificada de una gran variedad de diferentes formas de dosificación que proporcionan diferentes cinéticas de liberación, opcionalmente de diferentes ingredientes farmacológicamente activos que incluyen un componente de tapentadol.

Además, se ha encontrado que el perfil de liberaciónin vitrode la forma farmacéutica según la invención tiene forma sigmoidea y, en relación con esto, difiere sustancialmente del comprimido comercial que proporciona liberación prolongada de un componente de tapentadol en la misma dosis con una forma de raíz z del perfil de liberaciónin vitro.Sin embargo, a pesar de los perfiles de liberaciónin vitrosustancialmente diferentes, ambas formas de dosificación son inesperadamente bioequivalentes entre sí (intervalo de confianza de 80 a 125%), especialmente con respecto a la Cmáx. Por lo tanto, cualquier ventaja farmacocinética y farmacodinámica que pueda conseguirse mediante dicho comprimido comercial también puede conseguirse de manera análoga con la forma farmacéutica según la invención.

Además, se ha encontrado sorprendentemente que el perfil de liberaciónin vitrode la forma farmacéutica según la invención es muy robusto de acuerdo con las variaciones de la cinética de liberación manteniendo todavía la bioequivalencia con respecto a dicho comprimido comercial. Esto probablemente también está soportado por la correlaciónin vitro-in vivo(IVIVC), es decir, un modelo matemático predictivo que describe la relación entre una propiedadin vitrode una forma farmacéutica y una respuestain vivo.

Además, se ha encontrado sorprendentemente que el perfil de liberaciónin vitrode la forma farmacéutica según la invención se puede alterar variando el tamaño de partículas del componente lubricante. Se ha encontrado sorprendentemente que el perfil de liberaciónin vitropuede acelerarse cuando se reduce el tamaño de partículas promedio del componente lubricante. Por lo tanto, el perfil de liberaciónin vitrode la forma farmacéutica según la invención puede adaptarse a las necesidades deseadas no solo cambiando la cantidad de la relación en peso relativa del componente lubricante y el componente polimérico entre sí y el espesor total del recubrimiento de liberación controlada, sino adicionalmente por el tamaño de partículas del componente lubricante dentro del material de recubrimiento de liberación controlada.

La forma farmacéutica según la invención es una forma farmacéutica oral, es decir, para la administración oral.

La forma farmacéutica según la invención comprende una pluralidad de partículas recubiertas.

Las partículas recubiertas comprenden cada una un núcleo. El núcleo comprende, comprende esencialmente, o consiste en el componente de tapentadol.

El núcleo puede comprender o puede contener un microgránulo portador neutro, por ejemplo, una esfera de azúcar o Nonpareil, en la parte superior del cual el componente de tapentadol puede estar unido en un aglutinante, tal como lactosa, celulosas, como celulosa microcristalina (MCC) o polivinilpirrolidona (PVP). En este caso, el componente de tapentadol puede unirse o situarse localizado en la superficie del núcleo (como parte del núcleo). La unión del componente de tapentadol en la superficie del núcleo en dicha capa de unión normalmente no tiene efecto o influencia en el sentido de una función de control de la liberación.

El núcleo puede comprender alternativamente un microgránulo en forma de una matriz polimérica en la que está unido el componente de tapentadol. El núcleo puede comprender un gránulo o microgránulo no recubierto que consiste en un componente de tapentadol cristalizado.

En una realización preferida, el núcleo puede considerarse como un microgránulo iniciador (p. ej., un Nonpareil) como tal que no comprende un ingrediente farmacológicamente activo. Los microgránulos iniciadores están disponibles comercialmente y preferiblemente comprenden un vehículo inerte tal como celulosa microcristalina. Por lo tanto, de acuerdo con esta realización, el componente de tapentadol está contenido en una capa de fármaco con la que se recubre el microgránulo iniciador (capa de fármaco). El microgránulo iniciador y la capa de fármaco forman el núcleo que comprende el componente de tapentadol.

En otra realización preferida, el núcleo no comprende un microgránulo iniciador, sino preferiblemente una mezcla homogénea del componente de tapentadol con uno o más excipientes (p. ej., cargas, aglutinantes y similares).

De acuerdo con esta realización, además del componente de tapentadol, el núcleo comprende preferiblemente uno o más aglutinantes, cargas y similares, preferiblemente uno o más aglutinantes. Los aglutinantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, celulosa y derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina o éteres de celulosa; almidones tales como almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de patata y almidón de trigo, almidones modificados (p. ej., almidones pregelatinizados); gelatina, tragacanto, polivinilpirrolidona (p. ej., Povidona K12-K30); y similares, así como sus mezclas.

Los éteres de celulosa preferidos incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, así como sus sales. La celulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa son particularmente preferidas, mientras que esta última preferiblemente es de baja sustitución de acuerdo con la Ph. Eur.

En una realización preferida, el núcleo comprende una mezcla homogénea del componente de tapentadol, celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente de baja sustitución de acuerdo con la Ph. Eur. Preferiblemente, la relación en peso relativa de celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa está dentro del intervalo de 3:1 a 1:3, más preferiblemente 2:1 a 1:2 y en particular 1,5:1 a 1:1,5.

Por lo tanto, de acuerdo con esta realización, el componente de tapentadol se distribuye preferiblemente homogéneamente en el núcleo que no comprende un microgránulo iniciador. Esta realización es particularmente preferida cuando las partículas recubiertas van a formar una forma farmacéutica oral que comprende una dosis comparativamente alta del componente de tapentadol (p. ej., 150 mg y más). A dosis tan altas, los microgránulos iniciadores aumentarían significativamente el volumen total de las partículas recubiertas de manera que difícilmente podrían cargarse en una cápsula que fuera suficientemente pequeña para tragarse fácilmente. Por lo tanto, en estas circunstancias, se puede preferir evitar los microgránulos iniciadores, y proporcionar núcleos que contengan el componente de tapentadol con un contenido comparativamente alto.

Alternativamente, también es posible proporcionar una cantidad correspondiente de microgránulos de espolvoreo. Ciertos productos farmacéuticos que contienen perlas dentro de una cápsula indican en el etiquetado que la cápsula puede romperse y las perlas internas pueden espolvorearse sobre alimentos blandos y tragarse sin masticar como una técnica de administración alternativa.

En realizaciones preferidas de la invención, el núcleo

(i) puede considerarse como un microgránulo iniciador con un vehículo inerte (p. ej., Nonpareil) que comprende un recubrimiento de fármaco que contiene preferiblemente esencialmente la cantidad total del componente de tapentadol;

(ii) comprende una mezcla homogénea de preferiblemente esencialmente la cantidad total del componente de tapentadol y uno o más excipientes; o

(iii) comprende una mezcla homogénea de una porción de la cantidad total del componente de tapentadol y uno o más excipientes, así como un recubrimiento de fármaco que contiene el resto de la cantidad total del componente de tapentadol.

El núcleo de la pluralidad de partículas recubiertas comprende un componente de tapentadol. Para los fines de la memoria descriptiva, un componente de tapentadol abarca la base libre de tapentadol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en forma sólida, p. ej. en forma cristalina, en forma de cualquier polimorfo, solvato, co-cristal, agregado y similares. Preferiblemente, el componente de tapentadol es hidrocloruro de tapentadol.

A menos que se indique expresamente lo contrario, todas las cantidades y porcentajes del componente de tapentadol se expresan como pesos y porcentajes equivalentes, respectivamente, de la base libre de tapentadol.

El núcleo de la pluralidad de partículas recubiertas está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada.

Por lo tanto, de acuerdo con una realización preferida, cuando el núcleo de las partículas comprende una mezcla homogénea del componente de tapentadol y uno o más excipientes, el recubrimiento de material de recubrimiento de liberación controlada (recubrimiento de liberación controlada) es preferiblemente el recubrimiento más interno del núcleo. Alternativamente, de acuerdo con otra realización preferida, cuando el núcleo de las partículas ya comprende un recubrimiento de fármaco que comprende el componente de tapentadol, comprende adicionalmente otro recubrimiento, en concreto, el recubrimiento de material de recubrimiento de liberación controlada (recubrimiento de liberación controlada).

El material de recubrimiento de liberación controlada sirve para controlar la liberación del componente de tapentadol de las partículas recubiertas. Dicho recubrimiento de liberación controlada del material de recubrimiento de liberación controlada puede formar la superficie exterior de las partículas o puede sobrerecubrirse adicionalmente con una o más capas de materiales de recubrimiento diferentes o idénticos, p. ej., con el fin de hacer las partículas resistentes contra la descarga de dosis etanólica.

La forma farmacéutica según la invención proporciona liberación controlada del componente de tapentadol. A los efectos de la memoria descriptiva, liberación controlada significa que no es liberación inmediata. La liberación controlada incluye liberación retardada (liberación extendida), liberación escalonada (liberación de acción repetida), liberación sostenida (liberación prolongada) y liberación sostenida uniformemente (liberación sostenida). Para los fines de describir la "liberación retardada" preferiblemente una liberación sostenida de sustancia fisiológicamente activa durante un periodo de tiempo finito definido (tiempo de retardo), la liberación no se ve obstaculizada al final. "Liberación escalonada" significa la liberación inicial de un primer subconjunto de la sustancia fisiológicamente activa seguida de al menos otro subconjunto, que se libera posteriormente. "Liberación prolongada" significa una liberación con una velocidad de liberación reducida, para obtener un efecto terapéutico íntegro, para reducir los efectos tóxicos o para algún otro propósito terapéutico. "Liberación sostenida" significa una liberación continua durante un periodo de tiempo relativamente largo para reducir la frecuencia de administración. Para más detalles, por ejemplo, se puede hacer referencia a K. H. Bauer, Textbook of Pharmaceutical Technology, 6a edición, WVG Stuttgart, 1999; y la Farmacopea Europea.

Preferiblemente, el contenido del componente de tapentadol en el material de recubrimiento de liberación controlada no es más de 5,0% en peso, más preferiblemente no más de 4,0% en peso, aún más preferiblemente no más de 3,0% en peso, todavía más preferiblemente no más de 2,0% en peso, incluso más preferiblemente no más de 1,5% en peso, lo más preferiblemente no más de 1,0% en peso, y en particular no más de 0,5% en peso, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada. Preferiblemente, el material de recubrimiento de liberación controlada no comprende esencialmente componente de tapentadol.

Preferiblemente, el material de recubrimiento de liberación controlada forma una capa (recubrimiento de liberación controlada) que tiene un espesor promedio de al menos 1,0 jm , más preferiblemente al menos 2,0 |jm, aún más preferiblemente al menos 3,0 jm , todavía más preferiblemente al menos 4,0 jm , incluso más preferiblemente al menos 5,0 jm , lo más preferiblemente al menos 6,0 jm , y en particular al menos 7,0 jm .

Preferiblemente, el material de recubrimiento de liberación controlada forma una capa (recubrimiento de liberación controlada) que tiene un espesor promedio de no más de 20 jm , más preferiblemente no más de 19 |jm, aún más preferiblemente no más de 18 jm , todavía más preferiblemente no más de 17 jm , incluso más preferiblemente no más de 16 jm , lo más preferiblemente no más de 15 jm , y en particular no más de 14 jm .

Preferiblemente, el material de recubrimiento de liberación controlada forma una capa (recubrimiento de liberación controlada) que tiene un espesor promedio dentro del intervalo de 11,0±9,0 jm , más preferiblemente 11,0±8,0 jm , aún más preferiblemente 11,0±7,0 jm , todavía más preferiblemente 11,0±6,0 jm , incluso más preferiblemente 11,0±5,0 jm , lo más preferiblemente 11,0±4,0 jm , y en particular 11,0±3,0 jm .

El espesor de esta capa puede determinarse fácilmente, p. ej., basado en micrografías electrónicas.

Preferiblemente, el material de recubrimiento de liberación controlada, es decir, el recubrimiento de liberación controlada, forma la superficie exterior de las partículas recubiertas. Típicamente, se recubre la superficie total de las partículas con el material de recubrimiento de liberación controlada de manera que las partículas están completamente recubiertas y encapsuladas con el material de recubrimiento de liberación controlada, respectivamente.

En una realización preferida, el material de recubrimiento de liberación controlada se recubre con una o más capas de uno o más materiales de recubrimiento diferentes, p. ej., materiales de recubrimiento resistentes a la manipulación indebida con el fin de hacer que las partículas sean resistentes frente a la descarga de dosis etanólica (recubrimiento resistente a la manipulación indebida). Dicho recubrimiento resistente a la manipulación indebida puede comprender a su vez una o más capas de materiales de recubrimiento diferentes o iguales.

En otra realización preferida, el material de recubrimiento de liberación controlada forma el recubrimiento exterior (superficie exterior) de las partículas recubiertas, es decir, está expuesto al entorno.

Preferiblemente, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 45,5% en peso o no más de 49% en peso, más preferiblemente no más de 47,5% en peso o no más de 45% en peso, aún más preferiblemente no más de 42,5% en peso o no más de 40% en peso, todavía más preferiblemente no más de 37,5% en peso o no más de 35% en peso, incluso más preferiblemente no más de 32% en peso o no más de 31% en peso, lo más preferiblemente no más de 30% en peso o no más de 29% en peso, y en particular no más de 28% en peso o no más de 27% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 26% en peso o no más de 25% en peso, más preferiblemente no más de 24% en peso o no más de 23% en peso, aún más preferiblemente no más de 22% en peso o no más de 21% en peso, todavía más preferiblemente no más de 20% en peso o no más de 19% en peso, incluso más preferiblemente no más de 18% en peso o no más de 17% en peso, lo más preferiblemente no más de 16% en peso o no más de 15% en peso, y en particular no más de 14% en peso o no más de 13% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 5,0% en peso a 23% en peso, o de 7,0% en peso a 22% en peso, o de 8,0% en peso a 21% en peso, o de 5,0% en peso a 21% en peso, más preferiblemente de 7,0% en peso a 19% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 9,0±8,0% en peso, o 9,0±7,0% en peso, o 9,0±6,0% en peso, o 9,0±5,0% en peso, o 9,0±4,0% en peso, más preferiblemente 9,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 9,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 9,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 9,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 9,0±1,5% en peso, y en particular 9,0±1,0% en peso o 9,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 11,0±8,0% en peso, u 11,0±7,0% en peso, u 11,0±6,0% en peso, u 11,0±5,0% en peso, u 11,0±4,0% en peso, más preferiblemente 11,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 11,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 11,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 11,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 11,0±1,5% en peso, y en particular 11,0±1,0% en peso u 11,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 13,0±8,0% en peso, o 13,0±7,0% en peso, o 13,0±6,0% en peso, o 13,0±5,0% en peso, o 13,0±4,0% en peso, más preferiblemente 13,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 13,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 13,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 13,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 13,0±1,5% en peso, y en particular 13,0±1,0% en peso o 13,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 15,0±8,0% en peso, o 15,0±7,0% en peso, o 15,0±6,0% en peso, o 15,0±5,0% en peso, o 15,0±4,0% en peso, más preferiblemente 15,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 15,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 15,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 15,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 15,0±1,5% en peso, y en particular 15,0±1,0% en peso o 15,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 17,0±8,0% en peso, o 17,0±7,0% en peso, o 17,0±6,0% en peso, o 17,0±5,0% en peso, o 17,0±4,0% en peso, más preferiblemente 17,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 17,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 17,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 17,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 17,0±1,5% en peso, y en particular 17,0±1,0% en peso o 17,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 19,0±8,0% en peso, o 19,0±7,0% en peso, o 19,0±6,0% en peso, o 19,0±5,0% en peso, o 19,0±4,0% en peso, más preferiblemente 19,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 19,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 19,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 19,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 19,0±1,5% en peso, y en particular 19,0±1,0% en peso o 19,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 22,5±8,0% en peso, o 22,5±7,0% en peso, o 22,5±6,0% en peso, o 22,5±5,0% en peso, o 22,5±4,0% en peso, más preferiblemente 22,5±3,5% en peso, aún más preferiblemente 22,5±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 22,5±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 22,5±2,0% en peso, lo más preferiblemente 22,5±1,5% en peso, y en particular 22,5±1,0% en peso o 22,5±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 25,0±8,0% en peso, o 25,0±7,0% en peso, o 25,0±6,0% en peso, o 25,0±5,0% en peso, o 25,0±4,0% en peso, más preferiblemente 25,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 25,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 25,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 25,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 25,0±1,5% en peso, y en particular 25,0±1,0% en peso o 25,0±0,5% en peso.

De acuerdo con la descripción, el material de recubrimiento de liberación controlada comprende

(i) un componente lubricante y un componente polimérico.

Según la invención, el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico (realización (i)).

Preferiblemente, el contenido total del componente lubricante y el componente polimérico es al menos 80% en peso, más preferiblemente al menos 85% en peso, aún más preferiblemente al menos 90% en peso, todavía más preferiblemente al menos 92,5% en peso, incluso más preferiblemente al menos 95% en peso, lo más preferiblemente al menos 97,5% en peso, y en particular al menos 98,5% en peso, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada.

Preferiblemente, el material de recubrimiento de liberación controlada consiste esencialmente en el componente lubricante y el componente polimérico.

Según la invención, la relación en peso relativa del componente polimérico al componente lubricante está dentro del intervalo de 5,0:1,0 a 2,0:1,0, preferiblemente de 5,0:1,0 a 2,1:1,0, más preferiblemente de 4,7:1,0 a 2,2:1,0, aún más preferiblemente de 4,4:1,0 a 2,4:1,0, todavía más preferiblemente de 4,1:1,0 a 2,6:1,0, más preferiblemente de 3,8:1,0 a 2,8:1,0 y en particular de 3,5:1,0 a 3,0:1,0.

En una realización preferida, el componente polimérico comprende o consiste esencialmente en un éter de celulosa seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el éter de celulosa es etilcelulosa. La etilcelulosa (es decir, celulosa parcialmente O-etilada) está de acuerdo con la Ph. Eur. y por lo tanto tiene un contenido de 44,0% en peso a 51,0% en peso de grupos etoxi (-OC<2>H<5>) (sustancia seca). En realizaciones preferidas, dicho contenido de grupos etoxi está dentro del intervalo de 45,0±1,0% en peso, o 46±2,0% en peso, o 46±1,0% en peso, o 47±2,0% en peso, o 47±1,0% en peso, o 48±2,0% en peso, o 48±1,0% en peso, o 49±2,0% en peso, o 49±1,0% en peso, o 50±1,0% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, es al menos 67% en peso, más preferiblemente al menos 68% en peso, aún más preferiblemente al menos 69% en peso, todavía más preferiblemente al menos 70% en peso, incluso más preferiblemente al menos 71% en peso, lo más preferiblemente al menos 72% en peso y, en particular, al menos 73% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, no es más de 87% en peso, más preferiblemente no más de 86% en peso, aún más preferiblemente no más de 85% en peso, todavía más preferiblemente no más de 84% en peso, incluso más preferiblemente no más de 83% en peso, lo más preferiblemente no más de 82% en peso y, en particular, no más de 81% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, está dentro del intervalo de 77,0±9,0% en peso, más preferiblemente 77,0±8,0% en peso, aún más preferiblemente 77,0±7,0% en peso, todavía más preferiblemente 77,0±6,0% en peso, incluso más preferiblemente 77,0±5,0% en peso, lo más preferiblemente 77,0±4,0% en peso, y en particular 77,0±3,0% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, es al menos 5,0% en peso, más preferiblemente al menos 5,5% en peso, aún más preferiblemente al menos 6,0% en peso, todavía más preferiblemente al menos 6,5% en peso, incluso más preferiblemente al menos 7,0% en peso, lo más preferiblemente al menos 7,5% en peso y en particular al menos 8,0% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 20% en peso, o no más de 19% en peso, o no más de 18% en peso, o no más de 17% en peso, o no más de 16% en peso, o no más de 15% en peso, más preferiblemente no más de 14,5% en peso, aún más preferiblemente no más de 14% en peso, todavía más preferiblemente no más de 13,5% en peso, incluso más preferiblemente no más de 13% en peso, lo más preferiblemente no más de 12,5% en peso y, en particular, no más de 12% en peso.

En una realización preferida, el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 10,0±9,0% en peso, más preferiblemente 10,0±8,0% en peso, aún más preferiblemente 10,0±7,0% en peso, todavía más preferiblemente 10,0±6,0% en peso, incluso más preferiblemente 10,0±5,0% en peso, más preferiblemente 10,0±4,0% en peso, y en particular 10,0±3,0% en peso.

En otra realización preferida, el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 15,0±14,0% en peso, o 15,0±13,0% en peso, o 15,0±12,0% en peso, o 15,0±11,0% en peso, o 15,0±10,0% en peso, o 15,0±9,0% en peso, más preferiblemente 15,0±8,0% en peso, aún más preferiblemente 15,0±7,0% en peso, todavía más preferiblemente 15,0±6,0% en peso, incluso más preferiblemente 15,0±5,0% en peso, lo más preferiblemente 15,0±4,0% en peso y, en particular, 15,0±3,0% en peso.

En una realización preferida, el componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, comprende adicionalmente un ácido graso, una sal metálica adicional de un ácido graso, un éster de ácido graso, un material inorgánico, un lubricante polimérico, o una mezcla de los mismos.

En realizaciones preferidas,

- el ácido graso se selecciona de ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico y mezclas de los mismos; y/o

- la sal metálica adicional de un ácido graso se selecciona de estearato de calcio, estearato de zinc y mezclas de los mismos; y/o

- el éster de ácido graso se selecciona de ésteres de glicéridos, preferiblemente seleccionados de monoestearato de glicerilo, tribehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y mezclas de los mismos; y ésteres de azúcares, preferiblemente seleccionados de monoestearato de sorbitán, monopalmitato de sacarosa y mezclas de los mismos; y/o mezclas de los mismos; y/o

- el material inorgánico es talco; y/o

- el lubricante polimérico es macrogol.

Según la invención, el componente lubricante comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio.

En una realización particularmente preferida, el componente polimérico comprende o consiste esencialmente en etilcelulosa y el componente lubricante comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio.

El contenido en peso del componente lubricante en las partículas recubiertas y en el material de recubrimiento de liberación controlada, respectivamente, es comparativamente alto. En formas farmacéuticas convencionales, los lubricantes se emplean habitualmente en cantidades sustancialmente más bajas.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente lubricante, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, es al menos 15% en peso, más preferiblemente al menos 16% en peso, aún más preferiblemente al menos 17% en peso, todavía más preferiblemente al menos 18% en peso, incluso más preferiblemente al menos 19% en peso, lo más preferiblemente al menos 20% en peso y, en particular, al menos 21% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente lubricante, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, no es más de 35% en peso, más preferiblemente no más de 34% en peso, aún más preferiblemente no más de 33% en peso, todavía más preferiblemente no más de 32% en peso, incluso más preferiblemente no más de 31% en peso, lo más preferiblemente no más de 30% en peso y, en particular, no más de 29% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente lubricante, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, está dentro del intervalo de 25±9,0% en peso, más preferiblemente 25±8,0% en peso, aún más preferiblemente 25±7,0% en peso, todavía más preferiblemente 25±6,0% en peso, incluso más preferiblemente 25±5,0% en peso, lo más preferiblemente 25±4,0% en peso y, en particular, 25±3,0% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente lubricante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, es al menos 0,1% en peso, más preferiblemente al menos 0,5% en peso, aún más preferiblemente al menos 1,0% en peso, todavía más preferiblemente al menos 1,5% en peso, incluso más preferiblemente al menos 2,0% en peso, lo más preferiblemente al menos 2,2% en peso y en particular al menos 2,4% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente lubricante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, es al menos 2,6% en peso, o al menos 2,8% en peso, o al menos 3,0% en peso, más preferiblemente al menos 3,2% en peso, o al menos 3,4% en peso, o al menos 3,6% en peso, aún más preferiblemente al menos 3,8% en peso, o al menos 4,0% en peso, o al menos 4,2% en peso, todavía más preferiblemente al menos 4,4% en peso, o al menos 4,6% en peso, o al menos 4,8% en peso, incluso más preferiblemente al menos 5,0% en peso, o al menos 5,2% en peso, lo más preferiblemente al menos 5,4% en peso, o al menos 5,6% en peso, y en particular al menos 5,8% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente lubricante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 10,0% en peso, o no más de 9,0% en peso, o no más de 8,0% en peso, o no más de 7,0% en peso, o no más de 6,0% en peso, más preferiblemente no más de 5,5% en peso, aún más preferiblemente no más de 5,0% en peso, todavía más preferiblemente no más de 4,5% en peso, incluso más preferiblemente no más de 4,0% en peso, lo más preferiblemente no más de 3,8% en peso y, en particular, no más de 3,6% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente lubricante, en relación con el peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 3,0±2,5% en peso, más preferiblemente 3,0±2,2% en peso, aún más preferiblemente 3,0±1,9% en peso, todavía más preferiblemente 3,0±1,6% en peso, incluso más preferiblemente 3,0±1,3% en peso, lo más preferiblemente 3,0±1,0% en peso, y en particular 3,0±0,7% en peso.

El componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, según la invención está presente preferiblemente en forma de partículas que tienen un tamaño de partículas medio y una distribución de tamaño de partículas distintos. Sorprendentemente se ha descubierto que el perfil de liberaciónin vitrode la forma farmacéutica según la invención puede alterarse variando el tamaño de partículas del componente lubricante

En una realización preferida, el componente lubricante está presente en forma de partículas que tienen un diámetro medio en volumen Dv[4,3] dentro del intervalo de 5,0±4,5 pm, o 5,0±4,0 pm, o 5,0±3,5 pm, o 5,0±3,0 |jm, o 5,0±2,5 pm.

En otra realización preferida, el componente lubricante está presente en forma de partículas que tienen un diámetro medio en volumen Dv[4,3] dentro del intervalo de 7,5±7,0 pm, o 7,5±6,5 pm, o 7,5±6,0 pm, o 7,5±5,5 pm, o 7,5±5,0 pm, o 7,5±4,5 pm, o 7,5±4,0 pm, o 7,5±3,5 pm, o 7,5±3,0 pm, o 7,5±2,5 pm.

En otra realización preferida más, el componente lubricante está presente en forma de partículas que tienen un diámetro medio en volumen Dv[4,3] dentro del intervalo de 10±9,5 pm, o 10±9,0 pm, o 10±8,5 pm, o 10±8,0 pm, o 10±7,5 pm, o 10±7,0 pm, o 10±6,5 pm, o 10±6,0 pm, o 10±5,5 pm, o 10±5,0 pm, o 10±4,5 pm o 10±4,0 pm, o 10±3,5 pm, o 10±3,0 pm, o 10±2,5 pm.

En aún otra realización preferida, el componente lubricante está presente en forma de partículas que tienen un diámetro medio en volumen Dv[4,3] dentro del intervalo de 15±14,5 pm, o 15±14 pm, o 15±13,5 pm, o 15± 13 pm, o 15±12,5 pm, o 15±12 pm, o 15±11,5 pm, o 15±11 pm, o 15±10,5 pm, o 15±10 pm, o 15±9,5 pm o 15±9,0 pm, o 15±8,5 pm, o 15±8,0 pm, o 15±7,5 pm, o 15±7,0 pm, o 15±6,5 pm, o 15±6,0 pm, o 15±5,5 pm, o 15±5,0 pm, o 15±4,5 pm, o 15±4,0 pm, o 15±3,5 pm, o 15±3,0 pm o 15±2,5 pm.

En otra realización preferida, el componente lubricante está presente en forma de partículas que tienen un diámetro medio en volumen Dv[4,3] dentro del intervalo de 25±22,5 pm, o 25±20 pm, o 25±17,5 pm, o 25±15 pm, o 25±12,5 pm, o 25±10 pm, o 25±7,5 pm, o 25±5.

En todavía otra realización preferida, el componente lubricante está presente en forma de partículas que tienen un diámetro medio en volumen Dv[4,3] dentro del intervalo de 50±45 pm, o 50±40 pm, o 50±35 pm, o 50±30 pm, o 50±25 pm, o 50±20 pm, o 50±15 pm, o 50±10 pm o 50±5 pm.

En aún otra realización preferida, el componente lubricante está presente en forma de partículas que tienen un diámetro medio en volumen Dv[4,3] dentro del intervalo de 75±70 pm, o 75±65 pm, o 75±60 pm, o 75±55 pm, o 75±50 pm, o 75±45 pm, o 75±40 pm, o 75±35 pm, o 75±30 pm, o 75±25 pm, o 75±20 pm o 75±15 pm, o 75±10 pm, o 75±5 pm.

El diámetro medio en volumen Dv[4,3] se determina preferiblemente por difracción láser, preferiblemente en el modo seco, preferiblemente por medio de un Malvern MasterSizer®.

Principalmente, además de uno o más éteres de celulosa, cualquier polímero formador de película conocido en la técnica que pueda modular la liberación de un agente activo de una composición farmacéutica, se puede usar en la forma farmacéutica oral según la invención. Las características del polímero utilizado en el material de recubrimiento de liberación controlada se rigen por la estructura, tamaño y propiedades de sus macromoléculas. El material de recubrimiento de liberación controlada puede disminuir las velocidades de disolución después de la exposición a fluidos biológicos, permitiendo así la modulación de la Cmáx, Tmáx y AUC o exposición.

Los polímeros formadores de película adecuados incluyen éteres de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de uno o más éteres de celulosa con acetato de celulosa, poli(acetato de vinilo), povidona, almidón reticulado, quitosano reticulado, gelatina reticulada, ácido hialurónico reticulado, poli(alcohol vinílico) reticulado, carboximetilcelulosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, carboxipolimetileno o zeína.

Los derivados de celulosa adecuados incluyen, pero no se limitan a, alquilcelulosas, ésteres de celulosa, diésteres de celulosa, triésteres de celulosa, éteres de celulosa, éster-éteres de celulosa, acilatos de celulosa, diacilatos de celulosa, triacilatos de celulosa, acetatos de celulosa, diacetatos de celulosa, triacetatos de celulosa, acetato propionatos de celulosa, acetato butiratos de celulosa y mezclas de los mismos.

Un polímero formador de película a modo de ejemplo es etilcelulosa, utilizada por sí misma o en combinación con otros polímeros formadores de película. La etilcelulosa es generalmente insoluble en agua y fluido gastrointestinal. Se usa comúnmente en combinación con hidroxipropilmetilcelulosa y otros formadores de película para endurecer o influir en la velocidad de disolución de la película. Debido a las características de solubilidad de la etilcelulosa, este polímero se puede aplicar como una dispersión acuosa o una dispersión de disolvente orgánico. Las dispersiones acuosas de etilcelulosa pueden incluir agentes de dispersión, tensioactivos, tales como lauril sulfato de sodio, agentes antiespumantes, plastificantes y adyuvantes de solubilidad.

Las dispersiones de etilcelulosa están disponibles comercialmente. Por ejemplo, una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa se comercializa bajo la marca comercial Aquacoat ECD® (FMC Corp.). Aquacoat e Cd® es un sistema basado en agua que incluye desde 24,5-29,5% en peso de etilcelulosa, 0,9%-1,7% de laurilsulfato de sodio y 1,7-3,3% de alcohol cetílico. Otra dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa se comercializa bajo la marca comercial Surelease® (Colorcon, Inc.). Este producto se prepara incorporando un plastificante, tal como oleato de amonio, en la dispersión de etilcelulosa durante el procedimiento de fabricación.

Las dispersiones en disolvente orgánico de etilcelulosa pueden incluir cualquier disolvente orgánico adecuado. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen alcoholes, tales como etanol, propanal y butanol, acetona, acetato de etilo y lactato de etilo. Las dispersiones en disolventes orgánicos de etilcelulosa también pueden incluir agentes de dispersión, tensioactivos y plastificantes. Los sistemas de recubrimiento con disolvente orgánico pueden incluir agua, y por lo tanto no son estrictamente no acuosos. Estos sistemas son predominantemente de naturaleza orgánica debido a la mayor proporción de disolvente orgánico en las dispersiones mezcladas.

Otro polímero formador de película de ejemplo es acetato de celulosa, p. ej. triacetato de celulosa, utilizado en combinación con uno o más éteres de celulosa. El acetato de celulosa es celulosa parcialmente acetilada en la cual el contenido de acetilo varía de 29,0% a 44,8% correspondiente a mono-, di- y triacetato. El acetato de celulosa puede emplearse como tal o como acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, o acetato trimelitato de celulosa.

Otro polímero formador de película a modo de ejemplo es poli(acetato de vinilo), utilizado en combinación con uno o más éteres de celulosa. El poli(acetato de vinilo) se puede formular en dispersiones acuosas, y proporciona excelentes propiedades de formación de película y ajuste de la velocidad de liberación independiente del pH.

Las dispersiones acuosas de poli(acetato de vinilo) pueden incluir agentes de dispersión, tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio, agentes antiespumantes, plastificantes y adyuvantes de solubilidad.

Pueden usarse formulaciones de recubrimiento de película disponibles comercialmente que contienen poli(acetato de vinilo). Las formulaciones disponibles comercialmente de ejemplo que pueden incluirse en el componente de control de liberación incluyen una dispersión acuosa de poli(acetato de vinilo) estabilizada con povidona y laurilsulfato de sodio, tal como la formulación disponible comercialmente comercializada con la marca registrada Kollicoat® (BASF).

Los plastificantes a modo de ejemplo incluyen alcoholes grasos de cadena larga tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, alcohol miristílico y alcohol estearílico, ácidos grasos tales como ésteres de ácidos grasos oleico, estérico, linoleico, mirístico, palmítico y láurico, tales como derivados de sorbitilo y glicéridos, monoglicéridos acetilados, acetilglicoles, citrato de acetilo tributilo, glicéridos tales como ésteres glicerilo de ácidos grasos o ácidos alifáticos hidrogenados tales como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, aceite de ricino y derivados de los mismos, ésteres de glicerilo de aceite de ricino hidrogenado, sebacato de dibutilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo y otros ésteres de ftalato, glicolato de butilo ftalilo butilo, glicolato de etilo ftalilo etilo, glicerina, propilenglicol, citrato de tributilo, citrato de trietilo, triacetina, citrato de triacetina y tripropionina.

En algunas realizaciones, además del polímero formador de película y los excipientes opcionalmente presentes (agentes de dispersión, tensioactivos, agentes antiespumantes, plastificantes, adyuvantes de solubilidad y similares), el material de recubrimiento de liberación controlada incluye preferiblemente un formador de poros hidrófilo.

El formador de poros puede ser un material soluble en agua que potencia la liberación mediante la creación de canales o pasajes en el recubrimiento de liberación controlada o mediante el debilitamiento, de otro modo, de la integridad del recubrimiento tras la exposición a un fluido del entorno. El formador de poros puede ser un polisacárido tal como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, d-manitol, alfa-d-lactosa monohidrato, glucosa o mezcla de los mismos, un material celulósico tal como celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de los mismos o un material tal como poli(alcohol vinílico). El formador de poros también puede ser un polímero soluble en agua tal como polietilenglicol, povidona, poloxámero y combinaciones de los mismos. El formador de poros también puede ser un disolvente orgánico tal como propilengilcol. Otros materiales que pueden ser formadores de poros incluyen osmoagentes o agentes osmóticos tales como compuestos orgánicos e inorgánicos. Dichos agentes pueden incluir sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, sulfato de calcio, fosfato de calcio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, lactato de calcio, urea, ácido tartárico, rafinosa y combinaciones de los mismos.

El formador de poros incluido en el recubrimiento de liberación controlada puede ser cualquier especie química de formación de poros reconocida en la técnica que sea compatible para usar con el polímero formador de película. Por ejemplo, cuando el polímero formador de película incluye etilcelulosa, el formador de poros hidrófilo se selecciona para ser compatible con dispersiones de etilcelulosa.

Los formadores de poros pueden ser polímeros hidrofílicos solubles en agua, proteínas, azúcares o alcoholes de azúcar. Los formadores de poros de ejemplo incluyen éteres de celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, pululano, dextrano, sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, lactosa, manosa, galactosa y sorbitol. En una realización preferida, el formador de poros es hidroxipropilmetilcelulosa.

Los formadores de poros pueden ser sales que sean solubles en agua y farmacéuticamente aceptables. Los cationes de estas sales pueden ser metales alcalinos tales como sodio y potasio, metales alcalinotérreos tales como magnesio, calcio y bario, u otros cationes tales como amonio, férrico, etc. Los aniones pueden incluir ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico (L), ácido aspártico (L), ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanfórico (+), ácido alcanfor-10-sulfónico (+), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico (D), ácido glucónico (D), ácido glucurónico (D), ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido láctico (DL), ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (-L), ácido malónico, ácido mandélico (DL), ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico (-L), ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (+L), ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico (p) y ácido undecilénico.

La cantidad de formador de poros incluido en el material de recubrimiento de liberación controlada depende en cierto grado de la química del formador de poros seleccionado. Las cantidades relativas de formador de poros y polímero formador de película, tal como etilcelulosa, en el material de recubrimiento de liberación controlada pueden variarse para ajustar la velocidad de liberación, con mayores proporciones de formador de poros que dan como resultado velocidades de liberación más rápidas en comparación con proporciones más pequeñas de formador de poros. En algunas realizaciones, el material de recubrimiento de liberación controlada contiene de 60% en peso a 95% en peso de polímero formador de película tal como etilcelulosa y de 40% en peso a 5% en peso de formador de poros tal como hidroxipropilmetilcelulosa.

Preferiblemente, el formador de poros se usa en un intervalo de 0,1% en peso a 50% en peso, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del formador de poros está dentro del intervalo de 1,0±0,9% en peso o 1,0±0,5% en peso; o 2,5±2,4% en peso, 2,5±2,0% en peso o 2,5±1,5% en peso, o 2,5±1,0% en peso, o 2,5±0,5% en peso; o 5,0±4,9% en peso, o 5,0±4,5% en peso, o 5,0±4,0% en peso, o 5,0±3,5% en peso, o 5,0±3,0% en peso, o 5,0±2,5% en peso, o 5,0±2,0% en peso; o 7,5±4,9% en peso, o 7,5±4,5% en peso, o 7,5±4,0% en peso, o 7,5±3,5% en peso, o 7,5±3,0% en peso, o 7,5±2,5% en peso, o 7,5±2,0% en peso; o 10,0±4,9% en peso, o 10,0±4,5% en peso, o 10,0±4,0% en peso, o 10,0±3,5% en peso, o 10,0±3,0% en peso, o 10,0±2,5% en peso, o 10,0±2,0% en peso; o 12,5±4,9% en peso, o 12,5±4,5% en peso, o 12,5±4,0% en peso, o 12,5±3,5% en peso, o 12,5±3,0% en peso, o 12,5±2,5% en peso, o 12,5±2,0% en peso; o 15,0±4,9% en peso, o 15,0±4,5% en peso, o 15,0±4,0% en peso, o 15,0±3,5% en peso, o 15,0±3,0% en peso, o 15,0±2,5% en peso, o 15,0±2,0% en peso; o 17,5±4,9% en peso, o 17,5±4,5% en peso, o 17,5±4,0% en peso, o 17,5±3,5% en peso, o 17,5±3,0% en peso, o 17,5±2,5% en peso, o 17,5±2,0% en peso; o 20,0±4,9% en peso, o 20,0±4,5% en peso, o 20,0±4,0% en peso, o 20,0±3,5% en peso, o 20,0±3,0% en peso, o 20,0±2,5% en peso, o 20,0±2,0% en peso; o 22,5±4,9% en peso, o 22,5±4,5% en peso, o 22,5±4,0% en peso, o 22,5±3,5% en peso, o 22,5±3,0% en peso, o 22,5±2,5% en peso, o 22,5±2,0% en peso; o 25,0±4,9% en peso, o 25,0±4,5% en peso, o 25,0±4,0% en peso, o 25,0±3,5% en peso, o 25,0±3,0% en peso, o 25,0±2,5% en peso, o 25,0±2,0% en peso; o 27,5±4,9% en peso, o 27,5±4,5% en peso, o 27,5±4,0% en peso, o 27,5±3,5% en peso, o 27,5±3,0% en peso, o 27,5±2,5% en peso, o peso; o 30,0±4,9% en peso, o 30,0±4,5% en peso, o 30,0±4,0% en peso, o 30,0±3,5% en peso, o peso, o 30,0±2,5% en peso, o 30,0±2,0% en peso; o 32,5±4,9% en peso, o 32,5±4,5% en peso, o 32,5±4,0% en peso, o 32,5±3,5% en peso, o 32,5±3,0% en peso, o 32,5±2,5% en peso, o 32,5±2,0% en peso, en cada caso con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada.

La relación en peso del polímero formador de película tal como etilcelulosa al formador de poros en el material

de recubrimiento de liberación controlada varía preferiblemente de 1:1 a 20:1. En algunas realizaciones, la

relación está dentro del intervalo de (2,5±1,5):1, o (5,0±4,0):1, o (5,0±2,5):1, o (7,5±4,0):1, o (7,5±2,5):1, o (10,0±4,0):1, o (10,0±2,5):1, o (12,5±4,0):1, o (12,5±2,5):1, o (15,0±4,0):1, o (15,0±2,5):1.

El perfil de liberación del componente de tapentadol se puede modular por el espesor del recubrimiento de liberación de control así como las características del material de recubrimiento de liberación controlada.

Como una alternativa adicional a los materiales de recubrimiento de liberación controlada anteriores de acuerdo

con las realizaciones (i) a (v), el material de recubrimiento de liberación controlada puede basarse en una

mezcla de un material céreo y un éter de celulosa hidrófila. Cualquier referencia a esta alternativa adicional

tiene básicamente una finalidad informativa.

Preferiblemente, el material céreo se selecciona de materiales céreos hidrófobos para proporcionar una liberación controlada del agente activo a lo largo de todo el intestino delgado y grueso. Los materiales céreos

se seleccionan preferiblemente de materiales tales como cera de carnauba, cera blanca, cera de candelilla,

cera de abejas, cera de cetiléster, cera de montana, cera microcristalina, lecitina, sebo hidrogenado, cera de parafina, cera de goma laca, parafina blanda, behenato de glicerilo, palmitoesterarato de glicerol, diestearato

de glicerol, tribehenina, ésteres de glicerol tales como behenato de glicerilo y palmitoestearato de glicerilo, alcoholes grasos (particularmente aquellos que tienen 12-24 átomos de carbono, tales como alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, alcohol palmitílico, etc.), ácidos

grasos (particularmente aquellos que tienen 12-24 átomos de carbono, tales como ácido láurico, ácido mirístico,

ácido esteárico, ácido palmítico, etc.), cera de ricino (es decir, aceite de ricino hidrogenado), triglicéridos de

ácido graso C<16-30>, glicérido de estearilo polioxilo-32, glicérido de behenoilo polioxilo-8, glicéridos de lauroilo polioxilo, glicéridos de esteral polioxilo y sus mezclas.

Preferiblemente, el éter de celulosa hidrófilo se selecciona de carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio o sus mezclas. Preferiblemente, el éter de celulosa hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa.

En una realización preferida, las partículas recubiertas comprenden o consisten esencialmente en un núcleo

que comprende un recubrimiento de fármaco y un recubrimiento de liberación controlada, en donde el recubrimiento de fármaco comprende el componente de tapentadol y en donde el recubrimiento de liberación controlada comprende el material de recubrimiento de liberación controlada.

Preferiblemente, cuando el núcleo comprende un recubrimiento de fármaco, el recubrimiento de fármaco y el recubrimiento de liberación controlada están en contacto íntimo entre sí.

Se ha encontrado sorprendentemente que se puede omitir un subrecubrimiento entre el recubrimiento de

fármaco y el recubrimiento de liberación controlada. Los subrecubrimientos normalmente son necesarios con

el fin de evitar la migración del ingrediente activo desde el interior hacia el exterior, alterando así las características de liberación y a veces también la estabilidad durante el almacenamiento.

Preferiblemente, al menos 80% en peso del contenido total del componente de tapentadol, que está contenido

en las partículas recubiertas, está contenido en el recubrimiento de fármaco, más preferiblemente al menos

85% en peso, aún más preferiblemente al menos 90% en peso, todavía más preferiblemente al menos 92,5%

en peso, incluso más preferiblemente al menos 80% en peso, lo más preferiblemente al menos 95% en peso,

y en particular al menos 97,5% en peso.

Preferiblemente, el núcleo comprende o consiste esencialmente en un material portador inerte que no contiene

un ingrediente farmacológicamente activo. Preferiblemente, el núcleo comprende o consiste esencialmente en

celulosa microcristalina.

Preferiblemente, el contenido en peso del núcleo, en relación con el peso total de las partículas recubiertas,

está dentro del intervalo de 72±22% en peso, más preferiblemente 72±19% en peso, aún más preferiblemente

72±16% en peso, todavía más preferiblemente 72±13% en peso, incluso más preferiblemente 72±10% en peso,

lo más preferiblemente 72±7,0% en peso, y en particular 72±4,0% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del recubrimiento de fármaco, con respecto al peso total de

las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 10,0±8,0% en peso, más preferiblemente 10,0±7,0% en

peso, aún más preferiblemente 10,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 10,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 10,0±4,0% en peso, lo más preferiblemente 10,0±3,0% en peso, y en particular 10,0±2,0% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del recubrimiento de fármaco, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 12,0±8,0% en peso, más preferiblemente 12,0±7,0% en peso, aún más preferiblemente 12,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 12,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 12,0±4,0% en peso, lo más preferiblemente 12,0±3,0% en peso, y en particular 12,0±2,0% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del recubrimiento de fármaco, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 14,0±8,0% en peso, más preferiblemente 14,0±7,0% en peso, aún más preferiblemente 14,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 14,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 14,0±4,0% en peso, lo más preferiblemente 14,0±3,0% en peso, y en particular 14,0±2,0% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del recubrimiento de fármaco, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 16,0±8,0% en peso, más preferiblemente 16,0±7,0% en peso, aún más preferiblemente 16,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 16,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 16,0±4,0% en peso, lo más preferiblemente 16,0±3,0% en peso, y en particular 16,0±2,0% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del recubrimiento de fármaco, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 18,0±8,0% en peso, más preferiblemente 18,0±7,0% en peso, aún más preferiblemente 18,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 18,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 18,0±4,0% en peso, lo más preferiblemente 18,0±3,0% en peso, y en particular 18,0±2,0% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del recubrimiento de fármaco, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 20,0±8,0% en peso, más preferiblemente 20,0±7,0% en peso, aún más preferiblemente 20,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 20,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 20,0±4,0% en peso, lo más preferiblemente 20,0±3,0% en peso, y en particular 20,0±2,0% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del recubrimiento de fármaco, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 25,0±8,0% en peso, más preferiblemente 25,0±7,0% en peso, aún más preferiblemente 25,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 25,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 25,0±4,0% en peso, lo más preferiblemente 25,0±3,0% en peso, y en particular 25,0±2,0% en peso.

Preferiblemente, el recubrimiento de fármaco forma una capa que tiene un espesor promedio de al menos 1,0 |jm, más preferiblemente al menos 2,0 jm , aún más preferiblemente al menos 3,0 jm , todavía más preferiblemente al menos 4,0 jm , incluso más preferiblemente al menos 5,0 jm , lo más preferiblemente al menos 6,0 jm , y en particular al menos 7,0 jm .

Preferiblemente, el recubrimiento de fármaco forma una capa que tiene un espesor promedio de no más de 20 jm , más preferiblemente no más de 19 jm , aún más preferiblemente no más de 18 jm , todavía más preferiblemente no más de 17 jm , incluso más preferiblemente no más de 16 jm , lo más preferiblemente no más de 15 jm , y en particular no más de 14 jm .

Preferiblemente, el recubrimiento de fármaco forma una capa que tiene un espesor promedio dentro del intervalo de 11,0±9,0 jm , más preferiblemente 11,0±8,0 jm , aún más preferiblemente 11,0±7,0 jm , todavía más preferiblemente 11,0±6,0 jm , incluso más preferiblemente 11,0±5,0 jm , lo más preferiblemente 11,0±4,0 jm y en particular 11,0±3,0 jm .

El espesor de esta capa también puede determinarse fácilmente, p. ej., basándose en micrografías electrónicas.

Alternativamente, el núcleo puede ser un material extruido o esferonizado que comprende homogéneamente el componente de tapentadol y que está recubierto con el material de recubrimiento de liberación controlada.

De acuerdo con la realización, las partículas recubiertas preferiblemente no comprenden un recubrimiento de fármaco ya que el componente de tapentadol ya está distribuido sobre el núcleo.

En una realización preferida, las partículas recubiertas según la invención proporcionan resistencia contra la descarga de dosis etanólica (descarga de dosis inducida por alcohol). Esto se logra preferiblemente proporcionando las partículas recubiertas con un recubrimiento resistente a la manipulación indebida que comprende un material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida. Dicho recubrimiento resistente a la manipulación indebida puede comprender una única capa o varias capas que pueden comprender materiales de recubrimiento idénticos o diferentes. Los materiales de recubrimiento convencionales empleados para proporcionar liberación controlada tales como poli(met)acrilatos o etilcelulosa pura típicamente no proporcionan resistencia contra la descarga de dosis etanólica.

Por lo tanto, otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica oral que comprende una pluralidad de partículas recubiertas, en donde dichas partículas recubiertas comprenden un núcleo que comprende un componente de tapentadol, en donde las partículas recubiertas están recubiertas adicionalmente con un material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida que proporciona resistencia contra la descarga de dosis etanólica, y en donde en condicionesin vitrola forma farmacéutica proporciona liberación controlada del componente de tapentadol. Si las partículas recubiertas están recubiertas adicionalmente con un material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, la forma farmacéutica oral es como se ha descrito anteriormente, es decir, comprende un núcleo que está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa.

Para los fines de la memoria descriptiva, la resistencia contra la descarga de dosis etanólica significa preferiblemente que cuando se expone a un medio de liberación etanólico acuoso, el perfil de disolución del componente de tapentadol no se acelera significativamente en comparación con un medio no etanólico correspondiente, de manera que después de la ingesta concomitante con etanol, un paciente no está en riesgo de una sobredosis supraterapéutica del componente de tapentadol.

En una realización preferida, el material de recubrimiento de liberación controlada forma un recubrimiento de liberación controlada y el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida forma un recubrimiento resistente a la manipulación indebida, en donde el recubrimiento resistente a la manipulación indebida preferiblemente sobrerrecubre el recubrimiento de liberación controlada.

En una realización preferida, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida forma una capa resistente a la manipulación indebida y el material de recubrimiento de liberación controlada forma un recubrimiento de liberación controlada, en donde el recubrimiento de liberación controlada preferiblemente sobrerrecubre la capa resistente a la manipulación indebida.

En todavía otra realización preferida, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida se mezcla con el material de recubrimiento de liberación controlada y ambos materiales forman un recubrimiento que sirve para ambos propósitos, liberación controlada así como resistencia contra la descarga de dosis etanólica.

En otra realización preferida de la invención, la liberación controlada del componente de tapentadol se logra por medio de un recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa.

Los materiales céreos o grasos incluyen, pero no se limitan a ácidos grasos seleccionados de materiales tales como cera de carnauba, cera blanca, cera de candelilla, cera de abejas, cera de cetiléster, cera de montana, cera microcristalina, lecitina, sebo hidrogenado, cera de parafina, cera de goma laca, parafina blanda, behenato de glicerilo, palmitoesterarato de glicerol, diestearato de glicerol, tribehenina, ésteres de glicerol tales como behenato de glicerilo y palmitoestearato de glicerilo, alcoholes grasos (particularmente aquellos que tienen 12 24 átomos de carbono, tales como alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, alcohol palmitílico, etc.), ácidos grasos (particularmente aquellos que tienen 12-24 átomos de carbono, tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido palmítico, etc.), cera de ricino (es decir, aceite de ricino hidrogenado), triglicéridos de ácido graso C<16-30>, glicérido de estearilo polioxilo-32, glicérido de behenoilo polioxilo-8, glicéridos de lauroilo polioxilo, glicéridos de esteral polioxilo y sus mezclas.

Los ácidos grasos incluyen ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido dodecanoico, ácido tridecanoico, ácido tetradecanoico, ácido pentadecanoico, ácido hexadecanoico, ácido heptadecanoico, ácido octadecanoico, ácido nonadecanoico, ácido eicosanoico, ácido heneicosanoico, ácido docosanoico, ácido tricosanoico, ácido pentacosanoico, ácido hexacosanoico, ácido heptacosanoico, ácido octacosanoico, ácido nonacosanoico, ácido triacontanoico, ácido henatriacontanoico, ácido dotriacontanoico, ácido tritriacontanoico, ácido tetratriacontanoico, ácido pentatriacontanoico, ácido hexatriacontanoico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido linolénico, preferiblemente ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido erúcico, ácido docosahexanoico, ácido estearidónico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico y ácido docosahexaenoico.

Un experto en la técnica reconoce que la liberación controlada del componente de tapentadol puede lograrse principalmente también al insertar el componente de tapentadol en un material de matriz de liberación controlada, p. ej., basado en un material graso, y aplicar adicionalmente un material de recubrimiento de liberación controlada (recubrimiento de liberación controlada) como se describió anteriormente.

En otra realización preferida, las partículas están recubiertas con un material de recubrimiento de liberación controlada separado, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa. De acuerdo con esta realización, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida en el recubrimiento resistente a la manipulación indebida no solo proporciona resistencia contra la descarga de dosis etanólica sino que proporciona adicionalmente liberación controlada del componente de tapentadol, y/o el núcleo puede comprender un material de matriz de liberación controlada en el que el componente de tapentadol está insertado proporcionando de este modo la liberación controlada del componente de tapentadol (retardo de matriz).

En una realización preferida, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende una mezcla de goma guar y etilcelulosa. Tales mezclas están disponibles comercialmente en dispersión acuosa (Aquacoat® ARC, FMC Biopolymer). De acuerdo con esta realización, la etilcelulosa y la goma de guar se contrarrestan entre sí en etanol y medios de disolución exentos de etanol. En presencia de etanol, la goma guar protege la cadena polimérica de etilcelulosa soluble, manteniendo intacta la película de liberación controlada. En medios exentos de etanol, la etilcelulosa insoluble actúa como una barrera hidrófoba que controla la velocidad mientras que la goma guar funciona como un formador de poros. La relación de mezcla de etilcelulosa y goma guar puede ajustarse para lograr diferentes perfiles de disolución de fármaco a la vez que se retiene la resistencia al alcohol de la formulación. Esta flexibilidad deriva de la doble función de la goma guar en la película de recubrimiento como formadora de poros y elemento resistente al alcohol. Niveles más altos de goma guar producen así una disolución más rápida del fármaco así como una mayor resistencia al alcohol. Por lo tanto, la relación de mezcla puede optimizarse dentro de un intervalo recomendado con el fin de alcanzar un perfil de liberación objetivo. Las relaciones preferidas están entre 93:7 y 85:15 de etilcelulosa:goma guar. La ganancia de peso del recubrimiento también tiene una influencia en la disolución del fármaco. Una mayor ganancia de peso del recubrimiento da como resultado una disolución más lenta del fármaco. Las formulaciones preferidas con ganancia de peso de recubrimiento de 10% en peso y superior ofrecen formulación y procesamiento robustos. El perfil de disolución del fármaco deseado puede conseguirse así seleccionando la combinación óptima de relación de mezcla y ganancia de peso de recubrimiento.

Las partículas recubiertas preferidas según la invención están recubiertas adicionalmente con un material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida que proporciona resistencia contra la descarga de dosis etanólica así como la liberación controlada del componente de tapentadol, pero preferiblemente no están recubiertas con un material de recubrimiento de liberación controlada separado, es decir, no comprenden un recubrimiento de liberación controlada separado. Preferiblemente, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende una mezcla de goma guar y etilcelulosa. Las relaciones de mezcla preferidas de etilcelulosa:goma guar (columna izquierda) y ganancias de peso de recubrimiento resistente a la manipulación indebida preferidas, con respecto al peso de las partículas que no están siendo recubiertas con el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida (primera línea), se resumen como realizaciones A1 a D6 en la siguiente tabla:

En otra realización preferida, el recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende dos capas, a saber, una capa interna y una capa externa, mientras que la capa interna comprende una sal de alginato, preferiblemente alginato de sodio, y la capa externa comprende un polímero aniónico, preferiblemente un polímero de acrilato aniónico.

Los kits para proporcionar tales capas están disponibles en el mercado (Eudradec® ADD, Evonik).

En una realización preferida, la capa externa del recubrimiento resistente a la manipulación indebida que comprende el polímero aniónico, preferiblemente polímero de acrilato aniónico se basa en un copolímero aniónico que se basa preferiblemente en ácido metacrílico y acrilato de etilo. La relación de los grupos carboxilo libres con respecto a los grupos éster es preferiblemente aproximadamente 1:1 (p. ej., Eudragit® L30 D-55). En otra realización preferida, la capa externa que comprende el polímero de acrilato se basa en un copolímero aniónico que se basa preferiblemente en acrilato de etilo y metacrilato de metilo. La relación de acrilato de etilo a metacrilato de metilo es preferiblemente aproximadamente 2:1 (p. ej., Eudragit® NM 30 D).

De acuerdo con esta realización, las partículas comprenden tres partes, de modo que el núcleo contiene el componente de tapentadol y está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa. Este está rodeado por una capa interna que comprende la sal de alginato, preferiblemente alginato de sodio, y una capa externa, preferiblemente la más superior que comprende el polímero aniónico, preferiblemente polímero de acrilato aniónico. El perfil de liberación de fármaco deseado (p. ej., gastrorresistente o de liberación extendida) determina el polímero aniónico, preferiblemente el polímero de acrilato aniónico a implementar, su cantidad, así como los excipientes con los que se combina. La capa externa controla dónde y cómo se libera el componente de tapentadol. Al exponerse al jugo gástrico hidroetanólico, el material se hincha, obstruyendo así los poros que se forman en la capa externa al exponerse al etanol. En otras palabras, el etanol desencadena dos efectos opuestos que se anulan entre sí: la formación y la obstrucción de poros. En consecuencia, estas partículas de liberación controlada tienen un perfil de suministro similar en presencia y ausencia de etanol.

De acuerdo con esta realización, las partículas recubiertas comprenden el núcleo, una capa de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa; un recubrimiento resistente a la manipulación indebida que consiste en una capa interna sobre el núcleo y una capa externa sobre la capa interna. Las capas interna y externa tienen la función de controlar la liberación del componente de tapentadol, que se pone en el núcleo o en la superficie del núcleo. Las capas interna y externa también tienen la función de proporcionar resistencia de las velocidades de liberación frente a la presencia de etanol.

En una realización preferida, las partículas recubiertas consisten esencialmente en el núcleo, una capa de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa; un recubrimiento resistente a la manipulación indebida que consiste en la capa interna y la capa externa y no hay más capas de recubrimiento presentes, que controlarían adicionalmente la liberación del componente de tapentadol.

La capa interna del recubrimiento resistente a la manipulación indebida se localiza sobre la capa de recubrimiento de liberación controlada. Un subrecubrimiento puede estar localizado entre el núcleo recubierto y la capa interna. Un subrecubrimiento puede tener la función de separar sustancias del núcleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sí. El subrecubrimiento no tiene esencialmente ninguna influencia sobre las características de liberación del componente de tapentadol. Preferiblemente, no hay subrecubrimiento entre el núcleo recubierto y la capa interna. En este caso, la capa interna del recubrimiento resistente a la manipulación indebida está en contacto directo con el núcleo recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa.

La cantidad total de la capa interna puede estar en el intervalo de 2% en peso a 90% en peso, 4% en peso a 80% en peso, o 5% en peso a 60% en peso en relación con el peso del núcleo.

La cantidad absoluta de polímero en la capa interna puede estar, en el caso de microgránulos o gránulos con un tamaño en el intervalo de 50 a 1000 pm (diámetro medio), en el intervalo de 2 mg/cm2 a 50 mg/cm2, preferiblemente de 5 mg/cm2 a 40 mg/cm2.

Preferiblemente, la capa interna del recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende al menos 30% en peso, al menos 40% en peso, al menos 50% en peso, al menos 60% en peso, al menos 70% en peso, al menos 80% en peso, o al menos 90% en peso de una o más sales de ácido algínico.

Las sales de ácido algínico pueden seleccionarse de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o mezclas de los mismos.

Las sales de ácido algínico utilizadas para la capa interna pueden tener preferiblemente una viscosidad de 30 a 720 cP de una solución acuosa al 1% (peso/peso).

La capa interna puede comprender hasta 70% en peso, hasta 60% en peso, hasta 50% en peso, o hasta 40% en peso de excipientes fisiológicamente aceptables. Los excipientes fisiológicamente aceptables en la capa interna son diferentes de las sales de ácido algínico. Preferiblemente, la capa interna comprende menos de 10% en peso, menos de 5% en peso, menos de 1% en peso o no comprende (0%) polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos.

Una capa interna típica puede, por ejemplo, comprender o contener de 40 a 60% en peso de una o más sales de ácido algínico y de 40 a 60% en peso de un deslizante, por ejemplo talco.

La capa externa se localiza sobre la capa interna del recubrimiento resistente a la manipulación indebida. Un subrecubrimiento puede estar localizado entre la capa interna y la capa externa. El subrecubrimiento no tiene esencialmente ninguna influencia sobre las características de liberación del componente de tapentadol. Preferiblemente no hay una subrecubrimiento entre el núcleo, recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa; y la capa interior del recubrimiento resistente a la manipulación indebida. En este caso, la capa externa está en contacto directo con la capa interna.

Una capa superior puede estar ubicada en la parte superior de la capa externa. El recubrimiento superior puede ser preferiblemente soluble en agua, esencialmente soluble en agua o dispersable. Un recubrimiento superior puede tener la función de colorear las partículas recubiertas o proteger de influencias del entorno, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. El recubrimiento superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo, un polímero soluble en agua como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar como sacarosa. El recubrimiento superior puede contener además excipientes fisiológicamente aceptables como pigmentos o deslizantes en altas cantidades. El recubrimiento superior no tiene esencialmente ninguna influencia en las características de liberación. Preferiblemente, no hay capa superior sobre la capa externa.

La forma farmacéutica puede caracterizarse por que el núcleo está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa; y adicionalmente con un recubrimiento resistente a la manipulación indebida que consiste en una capa interna y una capa externa.

La capa externa comprende al menos 30% en peso, al menos 40% en peso, al menos 50% en peso, al menos 60% en peso, al menos 70% en peso, al menos 80% en peso, al menos 90% en peso de uno o más polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos. Preferiblemente, los grupos laterales aniónicos son grupos laterales carboxílicos.

La capa externa puede comprender hasta 60% en peso, hasta 50% en peso, hasta 40% en peso de excipientes fisiológicamente aceptables. Los excipientes fisiológicamente aceptables en la capa externa son diferentes de los polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos. Preferiblemente, la capa externa comprende menos de 10% en peso, menos de 5% en peso, menos de 1% en peso o no comprende (0%) sales de ácido algínico.

[Una capa externa típica puede comprender, por ejemplo, de 30 a 50% en peso de uno o más polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos, por ejemplo Eudragit® L100-55, de 5 a 25% en peso de un plastificante, por ejemplo citrato de trietilo (TEC), y de 40% en peso a 60% en peso de un agente deslizante, por ejemplo talco.

La cantidad total de la capa externa puede estar en el intervalo de 2% en peso a 90% en peso, de 4% en peso a 80% en peso o de 5% en peso a 60% en peso en relación con el peso del núcleo.

La cantidad absoluta de polímero en la capa externa puede estar, en el caso de microgránulos o gránulos con un tamaño en el intervalo de 50 a 1000 pm (diámetro medio), en el intervalo de 2 mg/cm2 a 50 mg/cm2, preferiblemente de 5 mg/cm2 a 40 mg/cm2.

La cantidad de la capa interna puede ser preferiblemente al menos igual o mayor que la cantidad de la capa externa.

Cuando la capa interna y la capa externa se calculan conjuntamente como 100% en peso, la cantidad de la capa interna puede ser al menos 50% en peso o más, al menos 60% en peso o más, al menos 70% en peso o más, al menos 80% en peso o más, al menos 90% en peso o más en relación con ambas capas de recubrimiento.

Las sales de ácido algínico contenidas en la capa interna se pueden seleccionar de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o cualquier tipo de mezclas de los mismos.

Las sales de ácido algínico contenidas en la capa interna pueden tener una viscosidad de 30 a 720, preferiblemente de 40 a 450, preferiblemente de 40 a 400 o preferiblemente de 50 a 300 centipoises (cp) de una solución acuosa al 1% (peso/peso). La metodología de determinación de la viscosidad de una solución de polímero, por ejemplo una solución de una sal de ácido algínico, es bien conocida por el experto en la técnica. La viscosidad se determina preferiblemente de acuerdo con la 7.a edición de la Farmacopea Europea, capítulo general 2, métodos de análisis, 2.2.8 y 2.2.10, página 27 y siguientes. El ensayo se realiza usando un viscosímetro de husillo. La viscosidad de una solución de alginato al 1% se puede determinar añadiendo 3 g de producto a 250 mL de agua destilada en un vaso de precipitados mientras se agita a 800 rpm usando un agitador de hélice. A continuación se añadieron 47 mL adicionales de agua con enjuague de las paredes del vaso de precipitados. Después de agitar durante 2 horas y obtener una disolución completa, la viscosidad se mide usando un modelo L<v>del viscosímetro Brookfield a 25° C (77° F) a 60 rpm con el husillo n.° 2 para muestras con una viscosidad de más de 100 cP y a 60 rpm con el husillo n.° 1 para muestras con viscosidad de menos de 100 cP. Puesto que el peso del agua es casi exactamente 1 g/mL incluso a 25° C, "peso/peso" se considera igual o idéntico a "peso/volumen" en el sentido de la invención. Las diferencias marginales teóricamente posibles se consideran insignificantes.

Los polímeros aniónicos contenidos en la capa externa pueden seleccionarse del grupo de copolímeros de (met)acrilato o polímeros o copolímeros de polivinilo o celulosas. Los polímeros o copolímeros aniónicos usados para la capa externa preferiblemente no están reticulados. Los grupos laterales aniónicos son preferiblemente grupos carboxílicos.

Polímero o copolímeros aniónicos adecuados contenidos en la capa externa pueden ser carboximetilcelulosa y sus sales (CMC, Na-CMC, Blanose®, Tylopur®), carboximetilcelulosa y sus sales, acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato succinato de celulosa (CAS), acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, - MF, -HF).

Los polímeros o copolímeros de polivinilo adecuados contenidos en la capa externa pueden comprender unidades estructurales que se derivan de ácidos carboxílicos insaturados distintos del ácido acrílico o el ácido metacrílico como se ejemplifica por el poli(acetato-ftalato de vinilo), un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico 9:1 o poli(acetato-succinato de vinilo).

Los copolímeros aniónicos adecuados de (met)acrilato pueden comprender 25 a 95, preferiblemente 40 a 95% en peso, en particular de 60 a 40% en peso de ésteres de alquilo C<1>a C<18>polimerizados por radicales libres, preferiblemente ésteres de alquilo C<1>a C8 o C<1>a C<4>ésteres de alquilo de ácido acrílico o metacrílico y de 75% a 5% en peso, preferiblemente de 60 a 5% en peso, en particular de 40 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo lateral aniónico, respectivamente un grupo lateral carboxílico. Las proporciones mencionadas normalmente suman hasta 100% en peso. Sin embargo, también es posible además, sin que esto conduzca a un deterioro o alteración de las propiedades esenciales, que estén presentes pequeñas cantidades en la región de 0 a 10% en peso, por ejemplo de 1 a 5% en peso de monómeros adicionales capaces de copolimerización vinílica, tales como, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo. Se prefiere que no estén presentes monómeros adicionales capaces de copolimerización vinílica. Los ésteres de alquilo C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de (met)acrilato que tiene un grupo aniónico, respectivamente un grupo lateral carboxílico, puede ser, por ejemplo, ácido acrílico, con preferencia por ácido metacrílico.

Un copolímero aniónico adecuado de (met)acrilato puede comprender, comprende esencialmente, contiene o consiste en unidades polimerizadas de 10 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico; de 10 a 80% en peso de un éster de alquilo C<4>a C<18>de ácido acrílico o metacrílico; y opcionalmente de 0 a 60% en peso de otros monómeros vinílicos sin cadenas laterales de reticulación. El éster de alquilo C<4>a C<18>de ácido acrílico o metacrílico se eligen preferiblemente de metacrilato de n-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isodecilo y metacrilato de laurilo.

Otro monómero vinílico es un monómero vinílico que no es ácido acrílico o metacrílico o un éster de alquilo C<4>a C<18>de ácido acrílico o metacrílico. Otro monómero vinílico puede ser preferiblemente un éster de alquilo C<1>a C<3>de ácido acrílico o metacrílico, que son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo o metacrilato de propilo. Otro monómero vinílico puede ser metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de poli(etilenglicol)metiléter, metacrilato de poli(etilenglicol)metiléter, acrilato de poli(propilenglicol)metiléter, metacrilato de poli(propilenglicol)metiléter o estireno.

En realizaciones preferidas, el copolímero aniónico de (met)acrilato comprende unidades polimerizadas de

(i) de 10 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico; de 10 a 50% en peso de acrilato de etilo; de 10 a 80% en peso de un éster de alquilo C4 a C<18>de ácido acrílico o metacrílico; y opcionalmente de 0 a 20% en peso de metacrilato de metilo; o

(ii) de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico; de 20 a 40% en peso de metacrilato de n-butilo; y de 30 a 50% en peso de acrilato de etilo; o

(iii) de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico; de 30 a 50% en peso de acrilato de 2-etilhexilo; de 15 a 40% en peso de acrilato de etilo; y opcionalmente de 0 a 20% en peso de metacrilato de metilo; o

(iv) de 10 a 40% en peso de ácido metacrílico; de 20 a 70% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo; y de 10 a 50% en peso de acrilato de etilo; o

(v) de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico; de 20 a 50% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo; y de 20 a 50% en peso de acrilato de etilo; o

(vi) de 10 a 35% en peso de ácido metacrílico; de 40 a 70% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo; y de 10 a 30% en peso de acrilato de etilo; o

(vii) de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico; de 20 a 40% en peso de metacrilato de isodecilo; y de 40 a 50% en peso de acrilato de etilo; o

(viii) de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico; de 20 a 40% en peso de metacrilato de laurilo; y de 30 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferiblemente, el copolímero aniónico de (met)acrilato contenido en la capa externa puede caracterizarse por una temperatura de transición vítrea media de 25 a 120 °C o de 40 a 80 °C (determinada por DSC de acuerdo con la norma DIN EN ISO 11357).

Preferiblemente, el copolímero aniónico de (met)acrilato contenido en la capa externa puede caracterizarse por una temperatura de formación de película mínima de 50° C o menos (determinada de acuerdo con la norma DIN ISO 2115). Preferiblemente, el copolímero aniónico de (met)acrilato puede caracterizarse por un peso molecular medio Mw que es de 80.000 g/mol o más (determinado por cromatografía de permeabilidad en geles, GPC).

Otros copolímeros aniónicos de (met)acrilato adecuados que pueden estar contenidos en la capa externa son los compuestos de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos Eudragit® L o Eudragit® L100-55). Eudragit® L es un copolímero de 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico. El pH del inicio de la liberación del componente de tapentadol específico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 6,0. Eudragit® L 100-55 es un copolímero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico. Eudragit® L30 D-55 es una dispersión que comprende 30% en peso de Eudragit® L 100-55. El pH del inicio de la liberación del componente de tapentadol específico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 5,5. Igualmente son adecuados copolímeros aniónicos de (met)acrilato compuestos de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo Eudragit® S). El pH del inicio de la liberación del componente de tapentadol específico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 7,0.

Otros copolímeros aniónicos de (met)acrilato adecuados que pueden estar contenidos en la capa externa son los que consisten en 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, de 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo Eudragit® FS). El pH del inicio de la liberación del componente de tapentadol específico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 7,0. Eudragit® FS es un copolímero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico. Eudragit® FS 30 D es una dispersión que comprende 30% en peso de Eudragit® FS.

Adicionalmente, los polímeros aniónicos adecuados que pueden estar contenidos en la capa externa son copolímeros compuestos de 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico; de 20 a 69% en peso de acrilato de metilo; y de 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o cuando sea apropiado de 0 a 10% en peso de monómeros adicionales sin cadenas laterales de reticulación capaces de copolimerización vinílica; con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3 (temperatura de punto medio Tmg), no es superior a 60°C. Este copolímero de (met)acrilato es particularmente adecuado, debido a sus buenas propiedades de alargamiento a la rotura, para comprimir microgránulos en comprimidos.

Adicionalmente polímeros aniónicos adecuados que pueden estar contenidos en la capa externa son copolímeros compuestos de 20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico; de 5 a 30% en peso de acrilato de metilo; y de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo; y más de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y, cuando sea apropiado de 0 a 10% en peso de otros monómeros sin cadenas laterales de reticulación capaces de copolimerización vinílica, donde las proporciones de los monómeros suman hasta 100% en peso, con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero según la norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3 (temperatura del punto medio Tmg), sea de 55 a 70°C. Los copolímeros de este tipo son especialmente adecuados debido a sus buenas propiedades mecánicas, para comprimir microgránulos en comprimidos.

Los copolímeros mencionados anteriormente están compuestos en particular de unidades polimerizadas por radicales libres de 20% en peso a 33% en peso, preferiblemente de 25% en peso a 32% en peso, particularmente preferiblemente de 28% en peso a 31% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, con preferencia por ácido metacrílico; de 5% en peso a 30% en peso, preferiblemente de 10% en peso a 28% en peso, particularmente preferiblemente de 15% en peso a 25% en peso de acrilato de metilo; de 20% en peso a 40% en peso, preferiblemente de 25% en peso a 35% en peso, particularmente preferiblemente de 18% en peso a 22% en peso de acrilato de etilo, y más de 10% en peso a 30% en peso, preferiblemente de 15% en peso a 25% en peso, particularmente preferiblemente de 18% a 22% en peso de metacrilato de butilo; donde la composición monomérica se elige de manera que la temperatura de transición vítrea del copolímero es de 55 °C a 70 °C, preferiblemente de 59 °C a 66 °C, particularmente preferiblemente de 60 °C a 65 °C.

Temperatura de transición vítrea significa, a este respecto, en particular la temperatura del punto medio Tmg de acuerdo con la norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3. La medición se lleva a cabo sin plastificante añadido, con contenidos de monómero residual (REMO) de menos de 100 ppm, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min y bajo una atmósfera de nitrógeno. El copolímero consiste preferiblemente de esencialmente a exclusivamente de 90% en peso, 95% en peso o 99% en peso a 100% en peso de los monómeros ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los intervalos de cantidades indicados anteriormente.

Sin embargo, es posible que están presentes adicionalmente, sin que esto conduzca necesariamente a un deterioro de las propiedades esenciales, para pequeñas cantidades en el intervalo de 0 a 10% en peso, p. ej. de 1% en peso a 5% en peso de monómeros adicionales capaces de copolimerización vinílica, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, ácido vinilmalónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o derivados de los mismos.

Las partículas recubiertas pueden comprender excipientes fisiológicamente aceptables seleccionados del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes aglutinantes, agentes saborizantes, adyuvantes de flujo, fragancias, deslizantes, agentes promotores de la penetración, pigmentos, plastificantes, polímeros, diferentes de sales de ácido algínico y diferentes de polímeros insolubles en agua o polímeros celulósicos, agentes formadores de poros o estabilizantes o combinaciones de los mismos. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden estar comprendidos en el núcleo y/o en la capa interna y/o en la capa externa. La capa interna y/o la externa puede comprender hasta 60% en peso, hasta 50% en peso, hasta 40% en peso de excipientes fisiológicamente aceptables.

Las partículas recubiertas como se describe en el presente documento pueden recubrirse adicionalmente con un subrecubrimiento o un recubrimiento superior o ambos.

Un subrecubrimiento puede estar situado entre el núcleo recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa; y la capa interna. Un subrecubrimiento puede tener la función de separar sustancias del núcleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sí. El subrecubrimiento no tiene esencialmente ninguna influencia sobre las características de liberación del componente de tapentadol. Un subrecubrimiento es preferiblemente esencialmente soluble en agua, por ejemplo, puede consistir en sustancias como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como un formador de película. El espesor medio de la capa de subrecubrimiento es muy delgado, por ejemplo no más de 15 pm, preferiblemente no más de 10 pm.

Un recubrimiento superior puede estar situado en la parte superior de la capa externa. Un recubrimiento superior también es preferiblemente esencialmente soluble en agua. Un recubrimiento superior puede tener la función de colorear la forma farmacéutica o nutracéutica o proteger de influencias ambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. El recubrimiento superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo, un polímero soluble en agua como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar como sacarosa. El recubrimiento superior puede contener además excipientes como pigmentos o deslizantes en altas cantidades. El recubrimiento superior no tiene esencialmente ninguna influencia en las características de liberación.

Un procedimiento adecuado para producir la forma farmacéutica como se describe en el presente documento puede ser formar el núcleo que comprende el componente de tapentadol por compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados, por extrusión y posterior redondeo, por granulación húmeda o seca, por microgranulación directa o mediante la unión de polvos sobre perlas exentas del componentes de tapentadol o núcleos neutros o partículas que contienen componente de tapentadol y aplicando la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa en forma de dispersiones acuosas o soluciones orgánicas en procedimientos de pulverización o por granulación por pulverización en lecho fluidizado.

Las partículas recubiertas preferidas según la invención, es decir, recubiertas con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa, están recubiertas adicionalmente con un material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida que proporciona resistencia frente a la descarga de dosis etanólica así como la liberación controlada del componente de tapentadol. Preferiblemente, el recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende una capa interna y una capa externa, de manera que la capa interna comprende alginato de sodio (u otra sal de alginato) y la capa externa comprende un copolímero de acrilato aniónico que está basado en ácido metacrílico y acrilato de etilo, o que está basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo.

Preferiblemente, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida forma una o más capas (recubrimiento resistente a la manipulación indebida) que tienen un espesor promedio general de al menos 1,0 |jm, más preferiblemente al menos 2,0 jm , aún más preferiblemente al menos 3,0 jm , todavía más preferiblemente al menos 4,0 jm , incluso más preferiblemente al menos 5,0 jm , lo más preferiblemente al menos 6,0 jm y en particular al menos 7,0 jm .

Preferiblemente, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida forma una o más capas (recubrimiento resistente a la manipulación indebida) que tienen un espesor promedio general de no más de 20 jm , más preferiblemente no más de 19 jm , aún más preferiblemente no más de 18 jm , todavía más preferiblemente no más de 17 jm , incluso más preferiblemente no más de 16 jm , lo más preferiblemente no más de 15 jm y, en particular, no más de 14 jm .

Preferiblemente, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida forma una o más capas (recubrimiento resistente a la manipulación indebida) que tienen un espesor promedio total dentro del intervalo de 11,0±9,0 jm , más preferiblemente 11,0±8,0 jm , aún más preferiblemente 11,0±7,0 jm , todavía más preferiblemente 11,0±6,0 jm , incluso más preferiblemente 11,0±5,0 jm , lo más preferiblemente 11,0±4,0 jm , y en particular 11,0±3,0 jm .

El espesor global de esta capa o capas puede determinarse fácilmente, p. ej., basándose en micrografías electrónicas.

Preferiblemente, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, es decir, el recubrimiento resistente a la manipulación indebida, forma la superficie exterior de las partículas recubiertas. Típicamente, la superficie total de las partículas recubiertas se recubre adicionalmente con el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida de manera que las partículas están completamente recubiertas y encapsuladas con el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, respectivamente.

En una realización preferida, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida se recubre con una o más capas de uno o más materiales de recubrimiento diferentes.

En otra realización preferida, el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida forma el recubrimiento exterior (superficie exterior) de las partículas recubiertas, es decir, está expuesto al entorno.

Las partículas recubiertas se ilustran esquemáticamente en las Figuras 1A a 7B.

La Figura 1A ilustra esquemáticamente una partícula recubierta (1) que comprende un núcleo inerte (2) que esencialmente no comprende componente de Tapentadol (p. ej., Nonpareil). El núcleo inerte (2) está recubierto con un recubrimiento de fármaco (4) que comprende el componente de tapentadol y sobrerrecubierto con un recubrimiento de liberación controlada (5) que comprende el material de recubrimiento de liberación controlada. La Figura 1B ilustra esquemáticamente una variante de la realización mostrada en la Figura 1A, en donde la partícula recubierta (1) comprende un núcleo (3) que comprende el componente de tapentadol, pero no recubrimiento de fármaco adicional. El componente de tapentadol se distribuye homogéneamente sobre el núcleo (3).

Las Figuras 2A y 2B ilustran esquemáticamente una variante de la realización mostrada en las Figuras 1A y 1B, respectivamente, en donde en cada caso el recubrimiento de liberación controlada (5) está sobrerrecubierto con un recubrimiento resistente a la manipulación indebida (6) que comprende material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida.

Las Figuras 3A y 3B ilustran esquemáticamente una variante de la realización mostrada en las Figuras 2A y 2B, respectivamente, en donde en cada caso una capa resistente a la manipulación indebida (6) que comprende un material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida se sobrerrecubre con la capa de liberación controlada (5).

Las Figuras 4A y 4B ilustran esquemáticamente una variante de la realización mostrada en las Figuras 2A y 2B, respectivamente, en donde el recubrimiento resistente a la manipulación indebida (6) está compuesto por una capa interna (6a) que comprende sal de alginato y una capa externa (6b) que comprende polímero de acrilato.

Las Figuras 5A y 5B ilustran esquemáticamente otra variante de la realización mostrada en las Figuras 4A y 4B, respectivamente, en donde en cada caso un recubrimiento resistente a la manipulación indebida (6), que está compuesto por una capa interna (6a) que comprende sal de alginato y una capa externa (6b) que comprende polímero de acrilato, está sobrerrecubierto con el recubrimiento de liberación controlada (5).

Las figuras 6A y 6B no están abarcadas por el texto de las reivindicaciones. Ilustran esquemáticamente una variante de la realización mostrada en las Figuras 2A y 2B, respectivamente, en donde el recubrimiento resistente a la manipulación indebida (6) proporciona una liberación controlada del componente de tapentadol de manera que no está presente ningún recubrimiento de liberación controlada adicional (5).

Las figuras 7A y 7B no están abarcadas por el texto de las reivindicaciones. Ilustran esquemáticamente una variante de la realización mostrada en las Figuras 4A y 4B, respectivamente, en donde el recubrimiento resistente a la manipulación indebida (6) proporciona una liberación controlada del componente de tapentadol de manera que no está presente ningún recubrimiento de liberación controlada adicional (5).

En una realización preferida, las partículas recubiertas comprenden o consisten esencialmente en un núcleo que comprende un recubrimiento de fármaco, un recubrimiento de liberación controlada y un recubrimiento resistente a la manipulación indebida, en donde el recubrimiento de fármaco comprende el componente de tapentadol, en donde el recubrimiento de liberación controlada comprende el material de recubrimiento de liberación controlada, y en donde el recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida.

Preferiblemente, el recubrimiento de fármaco y el recubrimiento de liberación controlada están en contacto íntimo entre sí, y/o el recubrimiento de liberación controlada y el recubrimiento resistente a la manipulación indebida están en contacto íntimo entre sí.

Preferiblemente, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 45,5% en peso o no más de 49% en peso, más preferiblemente no más de 47,5% en peso o no más de 45% en peso, aún más preferiblemente no más de 42,5% en peso o no más del 40% en peso, todavía más preferiblemente no más de 37,5% en peso o no más de 35% en peso, incluso más preferiblemente no más de 32% en peso o no más de 31% en peso, lo más preferiblemente no más de 30% en peso o no más de 29% en peso, y en particular no más de 28% en peso o no más de 27% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 26% en peso o no más de 25% en peso, más preferiblemente no más de 24% en peso o no más de 23% en peso, aún más preferiblemente no más de 22% en peso o no más de 21% en peso, todavía más preferiblemente no más de 20% en peso o no más de 19% en peso, incluso más preferiblemente no más de 18% en peso o no más de 17% en peso, lo más preferiblemente no más de 16% en peso o no más de 15% en peso, y en particular no más de 14% en peso o no más de 13% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 5,0% en peso a 21% en peso, más preferiblemente de 7,0% en peso a 19% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 9,0±8,0% en peso, o 9,0±7,0% en peso, o 9,0±6,0% en peso, o 9,0±5,0% en peso, o 9,0±4,0% en peso, más preferiblemente 9,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 9,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 9,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 9,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 9,0±1,5% en peso, y en particular 9,0±1,0% en peso o 9,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 11,0±8,0% en peso, u 11,0±7,0% en peso, u 11,0±6,0% en peso, u 11,0±5,0% en peso, u 11,0±4,0% en peso, más preferiblemente 11,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 11,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 11,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 11,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 11,0±1,5% en peso, y en particular 11,0±1,0% en peso u 11,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 13,0±8,0% en peso, o 13,0±7,0% en peso, o 13,0±6,0% en peso, o 13,0±5,0% en peso, o 13,0±4,0% en peso, más preferiblemente 13,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 13,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 13,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 13,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 13,0±1,5% en peso, y en particular 13,0±1,0% en peso o 13,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 15,0±8,0% en peso, o 15,0±7,0% en peso, o 15,0±6,0% en peso, o 15,0±5,0% en peso, o 15,0±4,0% en peso, más preferiblemente 15,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 15,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 15,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 15,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 15,0±1,5% en peso, y en particular 15,0±1,0% en peso o 15,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 17,0±8,0% en peso, o 17,0±7,0% en peso, o 17,0±6,0% en peso, o 17,0±5,0% en peso, o 17,0±4,0% en peso, más preferiblemente 17,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 17,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 17,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 17,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 17,0±1,5% en peso, y en particular 17,0±1,0% en peso o 17,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 19,0±8,0% en peso, o 19,0±7,0% en peso, o 19,0±6,0% en peso, o 19,0±5,0% en peso, o 19,0±4,0% en peso, más preferiblemente 19,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 19,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 19,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 19,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 19,0±1,5% en peso, y en particular 19,0±1,0% en peso o 19,0±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 22,5±8,0% en peso, o 22,5±7,0% en peso, o 22,5±6,0% en peso, o 22,5±5,0% en peso, o 22,5±4,0% en peso, más preferiblemente 22,5±3,5% en peso, aún más preferiblemente 22,5±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 22,5±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 22,5±2,0% en peso, lo más preferiblemente 22,5±1,5% en peso, y en particular 22,5±1,0% en peso o 22,5±0,5% en peso.

En realizaciones preferidas, el contenido en peso del material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 25,0±8,0% en peso, o 25,0±7,0% en peso, o 25,0±6,0% en peso, o 25,0±5,0% en peso, o 25,0±4,0% en peso, más preferiblemente 25,0±3,5% en peso, aún más preferiblemente 25,0±3,0% en peso, todavía más preferiblemente 25,0±2,5% en peso, incluso más preferiblemente 25,0±2,0% en peso, lo más preferiblemente 25,0±1,5% en peso, y en particular 25,0±1,0% en peso o 25,0±0,5% en peso.

Preferiblemente, las partículas recubiertas tienen un peso medio por partícula de al menos 5,0 |jg, más preferiblemente al menos 7,5 jg , aún más preferiblemente al menos 10 jg , todavía más preferiblemente al menos 15 jg , incluso más preferiblemente al menos 20 jg , lo más preferiblemente al menos 25 jg , y en particular al menos 30 jg .

Preferiblemente, las partículas recubiertas tienen un peso medio por partícula de no más de 500 jg , más preferiblemente no más de 450 jg , aún más preferiblemente no más de 400 jg , todavía más preferiblemente no más de 350 jg , incluso más preferiblemente no más de 300 jg , lo más preferiblemente no más de 250 jg , y en particular no más de 200 jg .

Preferiblemente, las partículas recubiertas tienen un peso medio por partícula dentro del intervalo de 100±90 |jg, más preferiblemente 100±80 |jg, aún más preferiblemente 100±70 |jg, todavía más preferiblemente 100±60 |jg, incluso más preferiblemente 100±50 jg , lo más preferiblemente 100±40 jg , y en particular 100±30 jg .

La forma de las partículas recubiertas no está particularmente limitada. Aunque la forma de las partículas puede ser ovalada u oblonga, la forma de las partículas recubiertas es preferiblemente redonda y esencialmente esférica.

Preferiblemente, las partículas recubiertas tienen un diámetro medio de al menos 50 |jm, más preferiblemente al menos 100 jm , aún más preferiblemente al menos 150 jm , todavía más preferiblemente al menos 200 jm , incluso más preferiblemente al menos 250 jm , lo más preferiblemente al menos 300 jm , y en particular al menos 350 jm .

Preferiblemente, las partículas recubiertas tienen un diámetro promedio de no más de 1000 jm , más preferiblemente no más de 900 jm , aún más preferiblemente no más de 800 jm , todavía más preferiblemente no más de 700 jm , incluso más preferiblemente no más de 600 jm , lo más preferiblemente no más de 550 jm , y en particular no más de 500 jm .

Preferiblemente, las partículas recubiertas tienen un diámetro promedio dentro del intervalo de 400±300 jm , más preferiblemente 400±260 jm , aún más preferiblemente 400±220 jm , todavía más preferiblemente 400±180 jm , incluso más preferiblemente 400±140 jm , lo más preferiblemente 400±100 jm , y en particular 400±60 jm .

Preferiblemente, la pluralidad de partículas recubiertas tiene una distribución de tamaño de partículas tal que tras el análisis granulométrico al menos 80% en peso, más preferiblemente al menos 82% en peso, aún más preferiblemente al menos 84% en peso, todavía más preferiblemente al menos 86% en peso, incluso más preferiblemente al menos 88% en peso, lo más preferiblemente al menos 90% en peso, y en particular al menos 92% en peso de las partículas recubiertas tienen un tamaño dentro del intervalo de 355 jm a 560 jm .

Preferiblemente, la pluralidad de partículas recubiertas tiene una distribución de tamaño de partículas tal que tras el análisis granulométrico no más de 99,9% en peso, más preferiblemente no más de 99,7% en peso, aún más preferiblemente no más de 99,5% en peso, todavía más preferiblemente no más de 99,3% en peso, incluso más preferiblemente no más de 99,0% en peso, lo más preferiblemente no más de 98,8% en peso y, en particular, no más de 98,6% en peso de las partículas recubiertas tienen de tamaño dentro del intervalo de 355 jm a 560 jm .

Preferiblemente, la pluralidad de partículas recubiertas tiene una distribución de tamaño de partículas tal que, tras el análisis granulométrico, 90,0±9,9% en peso, más preferiblemente 90,0±9,5% en peso, aún más preferiblemente 90,0±9,0% en peso, todavía más preferiblemente 90,0±8,5% en peso, incluso más preferiblemente 90,0±8,0% en peso, lo más preferiblemente 90,0±7,5% en peso y en particular 90,0±7,0% en peso de las partículas recubiertas tienen un tamaño dentro del intervalo de 355 jm a 560 jm .

En una realización preferida, la pluralidad de partículas recubiertas tiene una distribución de tamaño de partículas tal que tras el análisis granulométrico

- de 0,1 a 5,0% en peso de las partículas recubiertas tienen un tamaño dentro del intervalo de 355 pm a 400 pm;

- de 40 a 95% en peso de las partículas recubiertas tienen un tamaño dentro del intervalo de 401 pm a 500 pm; y

- de 5,0 a 50% en peso de las partículas recubiertas tienen un tamaño dentro del intervalo de 501 pm a 560 pm.

Preferiblemente, el componente de tapentadol es una base libre de tapentadol de una sal fisiológicamente aceptable de tapentadol.

Preferiblemente, el componente de tapentadol es hidrocloruro de tapentadol.

Aunque es principalmente posible que la forma farmacéutica según la invención comprenda uno o más ingredientes farmacológicamente activos adicionales, el componente de tapentadol es preferiblemente el único ingrediente farmacológicamente activo que está contenido en la forma farmacéutica.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente de tapentadol, con respecto al peso total de las partículas recubiertas y expresado como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, es al menos 2,0% en peso, más preferiblemente al menos 3,0% en peso, aún más preferiblemente al menos 4,0% en peso, todavía más preferiblemente al menos 5,0% en peso, incluso más preferiblemente al menos 6,0% en peso, lo más preferiblemente al menos 7,0% en peso y en particular al menos 8,0% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente de tapentadol, con respecto al peso total de las partículas recubiertas y expresado como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, no es más de 30% en peso, o no más de27,5%en peso, o no más de 25% en peso, o no más de 22,5% en peso, o no más de 20% en peso, más preferiblemente no más de 19% en peso, aún más preferiblemente no más de 18% en peso, todavía más preferiblemente no más de 17% en peso, incluso más preferiblemente no más de 16% en peso, lo más preferiblemente no más de 15% en peso y, en particular, no más de 14% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del componente de tapentadol, con respecto al peso total de las partículas recubiertas y expresado como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, está dentro del intervalo de 11,0±8,0% en peso, más preferiblemente 11,0±7,0% en peso, aún más preferiblemente 11,0±6,0% en peso, todavía más preferiblemente 11,0±5,0% en peso, incluso más preferiblemente 11,0±4,0% en peso, más preferiblemente 11,0±3,0% en peso, y en particular 11,0±2,0% en peso.

La forma farmacéutica según la invención puede contener excipientes que se usan convencionalmente para la fabricación de formas farmacéuticas orales.

Los excipientes farmacéuticos son conocidos por el experto en la técnica (véase, p. ej., R. C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press; 6.a edición, 2009; E.-M. Hoepfner et al., Fiedler-Encyclopedia of Excipients, Editio Cantor, 6.a edición, 2008).

Para los fines de la memoria descriptiva, un "excipiente farmacéutico" se debe considerar preferiblemente como cualquier sustancia farmacológicamente inactiva utilizada típicamente como un vehículo para los ingredientes activos de un medicamento. Los ejemplos típicos de excipientes farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, antiadherentes, aglutinantes, materiales de recubrimiento, disgregantes, cargas, diluyentes, saborizantes, colorantes, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbentes, edulcorantes y similares. Se prefieren aglutinantes y deslizantes.

En una realización preferida, la forma farmacéutica comprende un aglutinante, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa). Otros aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacáridos y sus derivados tales como disacáridos (p. ej., sacarosa o lactosa), polisacáridos y sus derivados (p. ej., almidones, celulosa o celulosa modificada tal como celulosa microcristalina y éteres de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC)), alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol o maltitol; proteínas tales como gelatina; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona (PVP) o polietilenglicol (PEG). Preferiblemente, el aglutinante está contenido en las partículas recubiertas, más preferiblemente en un recubrimiento de fármaco que también comprende el componente de tapentadol.

Preferiblemente, el contenido en peso del aglutinante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, es al menos 0,01% en peso, más preferiblemente al menos 0,05% en peso, aún más preferiblemente al menos 0,1% en peso, todavía más preferiblemente al menos 0,2% en peso, incluso más preferiblemente al menos 0,3% en peso, lo más preferiblemente al menos 0,4% en peso y en particular al menos 0,5% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del aglutinante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 5,0% en peso, más preferiblemente no más de 4,5% en peso, aún más preferiblemente no más de 4,0% en peso, todavía más preferiblemente no más de 3,5% en peso, incluso más preferiblemente no más de 3,0% en peso, lo más preferiblemente no más de 2,5% en peso y, en particular, no más de 2,0% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del aglutinante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 0,65±0,60% en peso, más preferiblemente 0,65±0,55% en peso, aún más preferiblemente 0,65±0,50% en peso, todavía más preferiblemente 0,65±0,45% en peso, incluso más preferiblemente 0,65±0,40% en peso, lo más preferiblemente 0,65±0,35% en peso y, en particular, 0,65±0,30% en peso.

En una realización preferida, la forma farmacéutica comprende un deslizante, preferiblemente dióxido de silicio. Otros deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, talco, material silíceo como sílice coloidal, sílice pirogénica, silicoaluminato de sodio hidratado y carbonato de magnesio. Preferiblemente, el deslizante está contenido en las partículas recubiertas, más preferiblemente en un recubrimiento de fármaco que también comprende el componente de tapentadol.

Preferiblemente, el contenido en peso del deslizante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, es al menos 0,01% en peso, más preferiblemente al menos 0,05% en peso, aún más preferiblemente al menos 0,1% en peso, todavía más preferiblemente al menos 0,2% en peso, incluso más preferiblemente al menos 0,3% en peso, lo más preferiblemente al menos 0,4% en peso y en particular al menos 0,5% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del deslizante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, no es más de 5,0% en peso, más preferiblemente no más de 4,5% en peso, aún más preferiblemente no más de 4,0% en peso, todavía más preferiblemente no más de 3,5% en peso, incluso más preferiblemente no más de 3,0% en peso, lo más preferiblemente no más de 2,5% en peso y, en particular, no más de 2,0% en peso.

Preferiblemente, el contenido en peso del deslizante, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 0,65±0,60% en peso, más preferiblemente 0,65±0,55% en peso, aún más preferiblemente 0,65±0,50% en peso, todavía más preferiblemente 0,65±0,45% en peso, incluso más preferiblemente 0,65±0,40% en peso, lo más preferiblemente 0,65±0,35% en peso y, en particular, 0,65±0,30% en peso.

La forma farmacéutica según la invención puede ser principalmente cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada para administración oral. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, comprimidos recubiertos, minicomprimidos recubiertos, microgránulos recubiertos, gránulos recubiertos, polvos, suspensiones, grageas, cápsulas o sobres rellenos con microgránulos recubiertos o con polvo o con gránulos, y similares.

La expresión comprimido recubierto incluye comprimidos que contienen microgránulos o comprimidos por compresión y es bien conocido por un experto en la técnica. Dicho comprimido puede tener un tamaño de aproximadamente 5 a 25 mm, por ejemplo. Habitualmente, se comprimen en el mismo pluralidades definidas de pequeños componentes de tapentadol que contienen microgránulos junto con excipientes de unión para dar la forma bien conocida de comprimido. Después de la ingestión oral y el contacto con el fluido corporal, la forma de comprimido se rompe y los gránulos se liberan. El comprimido por compresión combina la ventaja de la forma de dosis individual para la ingestión con las ventajas de múltiples formas, por ejemplo, para la precisión de la dosificación.

El término minicomprimido recubierto es bien conocido por el experto en la técnica. Un minicomprimido es más pequeño que el comprimido tradicional y puede tener un tamaño de aproximadamente 1 a 4 mm. El minicomprimido es, como un microgránulo, una forma farmacéutica individual para usarse en dosificaciones múltiples. En comparación con los microgránulos, que pueden ser del mismo tamaño, los minicomprimidos tienen habitualmente la ventaja de tener superficies más regulares que pueden recubrirse de forma más precisa y uniforme. Se pueden proporcionar minicomprimidos encerrados en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina. Tales cápsulas se rompen después de la ingestión oral y se ponen en contacto con los fluidos gástricos o intestinales y se liberan los minicomprimidos. Otra aplicación de minicomprimidos es el ajuste fino individual de la dosificación del componente de tapentadol. En este caso, el paciente puede ingerir directamente un número definido de minicomprimidos que coincida con la gravedad de la enfermedad a curar, pero también con su peso corporal individual. Un minicomprimido es diferente del comprimido por compresión que contiene microgránulos como se ha descrito anteriormente.

El término sobres es bien conocido por el experto en la técnica. Se refiere a un pequeño envase sellado que contiene el componente de tapentadol en una forma que contiene partículas. El sobre en sí es solo la forma de envase que no está destinada a ser ingerida. El contenido del sobre puede disolverse en agua o, como característica ventajosa, puede sumergirse o ingerirse directamente sin más líquido. Esta última característica es ventajosa para el paciente cuando la forma farmacéutica debe ingerirse en una situación en la que no hay agua disponible. El sobre es una forma farmacéutica alternativa a los comprimidos, minicomprimidos o cápsulas.

En una realización preferida, la forma farmacéutica según la invención se proporciona en forma de un sobre que comprende la pluralidad de partículas recubiertas.

En otra realización preferida, la forma farmacéutica según la invención se proporciona en forma de una formulación de MUPS (sistema de microgránulos de unidades múltiples), en donde la pluralidad de partículas recubiertas está contenida en un material de matriz y comprimida en un comprimido.

En otra realización preferida más, la forma farmacéutica según la invención se proporciona en forma de un cápsula rellena que comprende la pluralidad de partículas recubiertas.

Preferiblemente, la cápsula rellena consiste esencialmente en la cápsula y la pluralidad de partículas recubiertas.

En una realización particularmente preferida, la cápsula es una cápsula de espolvoreo. Las cápsulas de espolvoreo son cápsulas centradas en el paciente diseñadas específicamente para satisfacer las necesidades de un número de pacientes en rápido crecimiento que tienen dificultad para tragar. Las cápsulas de espolvoreo tienen un cierre innovador que necesita menos fuerza para abrirse de manera que se pueda abrir de forma mucho más fácil y segura. Basado en el diseño fiable, se puede llenar en las mismas máquinas que las cápsulas tradicionales, pero permanecerá en su lugar durante el envasado y el transporte. Las cápsulas de espolvoreo están disponibles en el mercado (p. ej., Coni-Snap®).

La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de la invención proporciona una liberación prolongada del componente de tapentadol.

En una realización preferida, la forma farmacéutica según la invención proporciona un perfil de liberaciónin vitromedido con el método de paletas de acuerdo con la Ph. Eur. a 50 rpm en 900 mL de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37°C, de manera que

- después de 60 min 15±10% en peso; más preferiblemente 15±8,0% en peso; aún más preferiblemente 15±6,0% en peso;

- después de 120 min 50±30% en peso; más preferiblemente 50±25% en peso; aún más preferiblemente 50±15% en peso;

- después de 240 min 70±20% en peso; más preferiblemente 70±15% en peso; aún más preferiblemente 70±10% en peso;

- después de 360 min 80±15% en peso; más preferiblemente 80±12,5% en peso; aún más preferiblemente 80±10% en peso; y

- después de 720 min 90±10% en peso; más preferiblemente 90±7,5% en peso; aún más preferiblemente 90±5,0% en peso;

del componente de tapentadol que estaba originalmente contenido en la forma farmacéutica se ha liberado. En otra realización preferida, la forma farmacéutica según la invención proporciona un perfil de liberaciónin vitromedido con el método de paletas de acuerdo con la Ph. Eur. a 50 rpm en 900 mL de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37°C, de manera que

- después de 60 min 3,2±3,0% en peso; más preferiblemente 3,2±3,0% en peso; aún más preferiblemente 3,2±3,0% en peso;

- después de 120 min 35±30% en peso; más preferiblemente 35±30% en peso; aún más preferiblemente 35±30% en peso;

- después de 240 min 65±30% en peso; más preferiblemente 65±30% en peso; aún más preferiblemente 65±30% en peso;

- después de 360 min 76±14% en peso; más preferiblemente 76±14% en peso; aún más preferiblemente 76±14% en peso; y

- después de 720 min 89±11% en peso; más preferiblemente 89±11% en peso; aún más preferiblemente 89±11% en peso;

del componente de tapentadol que estaba originalmente contenido en la forma farmacéutica se ha liberado. El volumen del tampón de fosfato de 900 mL puede reducirse también a 500 mL cuando se reduce también la concentración de la dosis. En particular, cuando la concentración de dosis es de 25 mg, se prefiere un volumen de tampón de 900 mL, mientras que cuando la concentración de dosis es de 6,25 mg, se prefiere un volumen de tampón de 500 mL.

En una realización preferida de la forma farmacéutica según la invención, la dosis del componente de tapentadol, expresada como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, está dentro del intervalo de 25±5 mg.

De acuerdo con esta realización preferida, el número de la pluralidad de partículas recubiertas que está contenidas en la forma farmacéutica, p. ej., en la cápsula, está preferiblemente dentro del intervalo de 1000 a 1500.

De acuerdo con esta realización, la forma farmacéutica según la invención proporciona preferiblemente en condiciones de ayuno parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) de

- AUC dentro del intervalo de 65,1±17,6 hng/mL; más preferiblemente 65,1±12,3 hng/mL; y/o

- Cmáx dentro del intervalo de 5,22±1,83 ng/mL; más preferiblemente 5,22±1,28 ng/mL; y/o

- tmáx dentro del intervalo de 5,61±0,783 h; más preferiblemente 5,61±0,548 h.

Alternativamente, de acuerdo con esta realización, la forma farmacéutica según la invención proporciona preferiblemente en condiciones de ayuno parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) de - AUC dentro del intervalo de 65,1±17,6 hng/mL; y/o

- Cmáx dentro del intervalo de 5,22±1,83 ng/mL; y/o

- tmáx dentro del intervalo de 5,61±0,783 h.

De acuerdo con esta realización, la forma farmacéutica según la invención proporciona preferiblemente en condiciones de alimentación parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) de

- AUC dentro del intervalo de 101 ±21,1 hng/mL; más preferiblemente 101±14,8 hng/mL; y/o

- Cmáx dentro del intervalo de 10,1±2,37 ng/mL; más preferiblemente 10,1±1,66 ng/mL; y/o

- tmáx dentro del intervalo de 4,79±0,658 h; más preferiblemente 4,79±0,460 h.

- AUC dentro del intervalo de 102±21,0 hng/mL; y/o

- Cmáx dentro del intervalo de 10,2±2,39 ng/mL; y/o

- tmáx dentro del intervalo de 4,78±0,672 h.

En otra realización preferida de la forma farmacéutica según la invención, la dosis del componente de tapentadol, expresada como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, está dentro del intervalo de 50±5 mg.

De acuerdo con esta realización preferida, el número de la pluralidad de partículas recubiertas que están contenidas en la forma farmacéutica, p. ej., en la cápsula, está preferiblemente dentro del intervalo de 2000 a 3000.

- AUC dentro del intervalo de 130,2±35,2 hng/mL; más preferiblemente 130,2±24,6 hng/mL; y/o

- Cmáx dentro del intervalo de 10,44±3,66 ng/mL; más preferiblemente 10,44±2,56 ng/mL.

En otra realización preferida más de la forma farmacéutica según la invención, la dosis del componente de tapentadol, expresada como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, está dentro del intervalo de 100±5 mg.

De acuerdo con esta realización preferida, el número de la pluralidad de partículas recubiertas que están contenidas en la forma farmacéutica, p. ej., en la cápsula, está preferiblemente dentro del intervalo de 3000 a 4500.

- AUC dentro del intervalo de 260,4±70,4 hng/mL; más preferiblemente 260,4±49,3 hng/mL; y/o

- Cmáx dentro del intervalo de 20,9±7,32 ng/mL; más preferiblemente 20,9±5,12 ng/mL.

En otra realización preferida de la forma farmacéutica según la invención, la dosis del componente de tapentadol, expresada como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, está dentro del intervalo de 150±5 mg.

En otra realización preferida de la forma farmacéutica según la invención, la dosis del componente de tapentadol, expresada como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, está dentro del intervalo de 200±5 mg.

En otra realización preferida de la forma farmacéutica según la invención, la dosis del componente de tapentadol, expresada como equivalentes en peso con respecto a la base libre de tapentadol, está dentro del intervalo de 250±5 mg.

En una realización preferida, la forma farmacéutica según la invención comprende el componente de tapentadol como el único ingrediente farmacológicamente activo que está contenido en la forma farmacéutica. En una realización preferida, el componente de tapentadol se proporciona exclusivamente en forma de las partículas recubiertas según la invención como se ha descrito anteriormente. En otra realización preferida, la forma farmacéutica contiene las partículas recubiertas según la invención como se ha descrito anteriormente así como subunidades que difieren de las partículas recubiertas según la invención y que contienen también el componente de tapentadol. Por ejemplo, dichas subunidades pueden proporcionar un perfil de liberaciónin vitrodiferente, p. ej., liberación inmediata, de manera que el perfil de liberación global del componente de tapentadol de la forma farmacéutica, es decir, de las partículas recubiertas y de las subunidades, puede modificarse, p. ej. a bimodal.

En realizaciones preferidas adicionales, la forma farmacéutica según la invención proporciona preferiblemente en condiciones de ayuno un valor medio para el AUC dentro del intervalo de 150±100 hng/mL; o 200±150 hng/mL, más preferiblemente 200±100 hng/mL; o 250±200 hng/mL, más preferiblemente 250±150 hng/mL, aún más preferiblemente 250±100 hng/mL; o 300±250 hng/mL, más preferiblemente 300±200 hng/mL, aún más preferiblemente 300±150 hng/mL, todavía más preferiblemente 300±150 hng/mL; o 400±250 h-ng/mL, más preferiblemente 400±200 h-ng/mL, aún más preferiblemente 400±150 h ng/mL, todavía más preferiblemente 400±150 hng/mL; o 500±250 hng/mL, más preferiblemente 500±200 hng/mL, aún más preferiblemente 500±150 hng/mL, todavía más preferiblemente 500±150 hng/mL; o 600±250 hng/mL, más preferiblemente 600±200 hng/mL, aún más preferiblemente 600±150 hng/mL, todavía más preferiblemente 600±150 hng/mL; o 700±250 hng/mL, más preferiblemente 700±200 hng/mL, aún más preferiblemente 700±150 hng/mL, todavía más preferiblemente 700±150 hng/mL; u 800±250 hng/mL, más preferiblemente 800±200 hng/mL, aún más preferiblemente 800±150 hng/mL, todavía más preferiblemente 800±150 hng/mL; o 900±250 hng/mL, más preferiblemente 900±200 hng/mL, aún más preferiblemente 900±150 hng/mL, todavía más preferiblemente 900±150 hng/mL.

En realizaciones preferidas adicionales, la forma farmacéutica según la invención proporciona preferiblemente en condiciones de ayuno un valor medio para Cmáx dentro del intervalo de 5,0±2,5 ng/mL; o 7,5±5,0 ng/mL; más preferiblemente 7,5±2,5 ng/mL; o 10,0±7,5 ng/mL, más preferiblemente 10,0±5,0 ng/mL, aún más preferiblemente 10,0±2,5 ng/mL; o 12,5±10,0 ng/mL, más preferiblemente 12,5±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 12,5±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 12,5±2,5 ng/mL; o 15,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 15,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 15,0±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 15,0±2,5 ng/mL; o 17,5±10,0 ng/mL, más preferiblemente 17,5±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 17,5±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 17,5±2,5 ng/mL; o 20,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 20,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 20,0±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 20,0±2,5 ng/mL; o 25,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 25,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 25,0±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 25,0±2,5 ng/mL; o 30,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 30,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 30,0±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 30,0±2,5 ng/mL; o 35,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 35,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 35,0±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 35,0±2,5 ng/mL; o 40,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 40,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 40,0±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 40,0±2,5 ng/mL; o 45,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 45,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 45,0±5,0 ng/mL, todavía más preferiblemente 45,0±2,5 ng/mL; o 50,0±10,0 ng/mL, más preferiblemente 50,0±7,5 ng/mL, aún más preferiblemente 50,0±5,0 ng/mL, aún más preferiblemente 50,0±2,5 ng/mL.

En otras realizaciones preferidas, la forma farmacéutica según la invención proporciona preferiblemente en condiciones de ayuno un valor medio para tmáx dentro del intervalo de 4,0±2,5 h; más preferiblemente 4,0±2,0 h, aún más preferiblemente 4,0±1,5 h, todavía más preferiblemente 4,0±1,0 h; o 5,0±2,5 h; más preferiblemente 5,0±2,0 h, aún más preferiblemente 5,0±1,5 h, todavía más preferiblemente 5,0±1,0 h; o 6,0±2,5 h; más preferiblemente 6,0±2,0 h, aún más preferiblemente 6,0±1,5 h, todavía más preferiblemente 6,0±1,0 h; o 7,0±2,5 h; más preferiblemente 7,0±2,0 h, aún más preferiblemente 7,0±1,5 h, todavía más preferiblemente 7,0±1,0 h.

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica según la invención como se ha descrito antes para usar en el tratamiento del dolor.

Preferiblemente, el dolor es de moderado a grave. Preferiblemente, el dolor es dolor agudo o dolor crónico. El dolor es preferiblemente dolor nociceptivo o dolor neuropático.

En una realización preferida, la forma farmacéutica según la invención es para la administración a un paciente pediátrico, preferiblemente que tiene una edad de 2 a 8 años, más preferiblemente de 2 a 6 años.

En otra realización preferida, la forma farmacéutica según la invención es para la administración a un paciente geriátrico, preferiblemente que tiene una edad de al menos 70 años, más preferiblemente al menos 75 años.

En otra realización preferida más, la forma farmacéutica según la invención es para administración a un adulto, preferiblemente que tiene una edad de al menos 14 años, más preferiblemente al menos 18 años.

En todavía otra realización preferida, la forma farmacéutica según la invención es para administración a pacientes con sondas gástricas o duodenales.

Preferiblemente, la forma farmacéutica según la invención se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. Preferiblemente, la forma farmacéutica según la invención es para administración dos veces al día.

La forma farmacéutica según la invención es una forma farmacéutica oral. Por lo tanto, la forma farmacéutica según la invención es preferiblemente para administración por vía oral, opcionalmente después de retirar las partículas recubiertas del resto de la forma farmacéutica original, p. ej., de la cápsula de espolvoreo.

Las realizaciones particularmente preferidas A1 a A24 de la forma farmacéutica según la invención se resumen en las tablas siguientes, en donde todos los valores se proporcionan en % en peso, con respecto al peso total de las partículas recubiertas:

Otro aspecto de la descripción, no abarcado por la redacción de las reivindicaciones, se refiere a un procedimiento para la fabricación de una forma farmacéutica según la invención como se describió anteriormente, comprendiendo el procedimiento la etapa de (b) aplicar un material de recubrimiento de liberación controlada, que comprende un componente lubricante, que comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, y un componente polimérico, que comprende uno o más éteres de celulosa, a una pluralidad de núcleos, que comprenden un componente de tapentadol.

Preferiblemente, el material de recubrimiento de liberación controlada se aplica en forma de una composición etanólica.

Preferiblemente, el procedimiento según la invención comprende la etapa anterior de

(a) aplicar un recubrimiento de fármaco, que comprende el componente de tapentadol, a una pluralidad de microgránulos iniciadores proporcionando así la pluralidad de núcleos.

Preferiblemente, el recubrimiento de fármaco se aplica en forma de una composición acuosa.

Preferiblemente, en la etapa (a) el recubrimiento de fármaco y/o en la etapa (b) el recubrimiento de liberación controlada se aplica mediante recubrimiento de lecho fluido.

Los siguientes ejemplos ilustran detalladamente la invención, pero no han de considerarse como limitantes de su alcance.

Se desarrollaron gránulos de liberación prolongada de tapentadol, teniendo en cuenta que los excipientes utilizados tienen que ser aceptables para uso pediátrico. Solo se seleccionaron excipientes suficientemente ensayados para que no fueran peligrosos para niños en el grupo de edad respectivo de 2 a 6 años.

Ejemplo comparativo 1:

Un enfoque de desarrollo de formulación comparativa se basó en un procedimiento de recubrimiento de película puramente acuoso. Por lo tanto, los gránulos se produjeron mediante un procedimiento de extrusión/esferonización y se procesaron adicionalmente mediante una etapa de recubrimiento con película de liberación prolongada basada en disolvente acuoso.

Los gránulos obtenidos demostraron características de liberación prolongadain vitroen medios de disolución acuosos, pero los perfiles de disolución no fueron estables durante el almacenamiento, lo que condujo a una liberación acelerada del fármaco con el tiempo. El HCl de tapentadol es un principio activo muy soluble que se sabe que altera el comportamiento de liberación prolongada de una formulación debido a la migración al recubrimiento de película en un entorno acuoso.

Ejemplo comparativo 2:

El procedimiento de fabricación se cambió de recubrimiento de película de liberación prolongada basado en disolvente acuoso a orgánico. Se puso una primera capa de fármaco seguida por una segunda etapa de recubrimiento basada en disolvente orgánico.

Se usó etanol al 96% para el procedimiento de recubrimiento basado en disolvente orgánico. El disolvente se eliminó durante el procesamiento y, por lo tanto, no era un problema toxicológico.

Se investigaron diferentes excipientes, p. ej., acetato de celulosa y etilcelulosa, con respecto a su capacidad de liberación prolongada. Además, se evaluaron aditivos tales como talco como en la suspensión de recubrimiento para minimizar la aglomeración y la carga electrostática de los gránulos durante la fabricación. Todos los lotes se evaluaron basándose en su fabricabilidad, sus características de disolución y estabilidad (a corto plazo).

Sin embargo, estas formulaciones no fueron satisfactorias en todos los aspectos. Por ejemplo, la combinación de etilcelulosa y talco mostró desventajas sustanciales con respecto a la carga electrostática durante el procesamiento y una robustez insuficiente.

Ejemplo 1:

Para ensayos clínicos, se desarrollaron tres formulaciones prototipo con diferentes perfiles de disolución de liberación prolongada. Esto se logró aplicando diferentes cantidades de capa de recubrimiento funcional (todo en porcentaje en peso después del secado).

Se fabricaron tres gránulos de liberación controlada diferentes como pluralidades de partículas recubiertas. Cada pluralidad de partículas recubiertas comprendía una dosis total de 29,12 mg de hidrocloruro de tapentadol (correspondiente a 15,00 mg de base libre de tapentadol). Las composiciones cuantitativas de las tres formulaciones diferentes se proporcionan en la tabla siguiente:

El componente polimérico y el componente lubricante se aplicaron como material de recubrimiento de liberación controlada. Los contenidos en peso relativos de las tres formulaciones diferentes se proporcionan en la tabla siguiente:

Los gránulos de liberación controlada diferían entre sí esencialmente en las cantidades de material de recubrimiento de liberación controlada.

Con respecto al peso total de los gránulos de liberación controlada, los gránulos del Ejemplo 1-1 contenían aproximadamente 13,0% en peso de material de recubrimiento de liberación controlada, los gránulos del Ejemplo 1-2 contenían aproximadamente 16,7% en peso de material de recubrimiento de liberación controlada, y los gránulos del Ejemplo 1-3 contenían aproximadamente 20,0% en peso de material de recubrimiento de liberación controlada.

Con respecto al peso parcial del microgránulo iniciador y el recubrimiento de fármaco, los gránulos del Ejemplo 1-1 contenían 15,0% en peso de material de recubrimiento de liberación controlada, los gránulos del Ejemplo 1-2 contenían 20,0% en peso de material de recubrimiento de liberación controlada, y los gránulos del Ejemplo 1-3 contenían 25,0% en peso de material de recubrimiento de liberación controlada.

La fabricación implicaba dos etapas de recubrimiento individuales. En una primera etapa, se aplicó una capa de fármaco a los microgránulos iniciadores en una etapa de recubrimiento de base acuosa que conduce a los gránulos de liberación inmediata de tapentadol. Estos gránulos de liberación inmediata de tapentadol se procesaron después adicionalmente en una segunda etapa de recubrimiento orgánico para obtener gránulos de liberación prolongada de tapentadol.

El procedimiento de fabricación implicaba solo técnicas estándar de mezclado, recubrimiento en lecho fluido y llenado en viales de vidrio.

Se recubrieron microgránulos iniciadores de celulosa microcristalina (28,390 kg) con una composición que comprendía los siguientes componentes con el fin de aplicar un recubrimiento de fármaco:

Los microgránulos iniciadores recubiertos así obtenidos (gránulos de liberación inmediata de tapentadol) se sobrerrecubrieron con una composición que comprendía los siguientes componentes con el fin de aplicar un recubrimiento de liberación controlada:

Los gránulos de liberación prolongada de los Ejemplos 1-1 y 1-3 se ensayaron para determinar la estabilidad en el almacenamiento, durante 8 meses a 25 °C/60% de HR así como durante 8 meses a 40 °C/75% de HR. Se observó una vida en anaquel de al menos 8 meses.

Los perfiles de liberaciónin vitrose muestran en la Figura 8 en comparación con un comprimido comercial que comprende la misma cantidad del componente de tapentadol. La medición se realizó con el método de paletas de acuerdo con la Ph. Eur. a 50 rpm en 900 mL de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37°C.

Los valores medidos para la composición 1-1 también se proporcionan en la tabla siguiente (media, n = 6):

Se investigó el tamaño y la distribución de tamaño de partículas recubiertas para varias muestras mediante análisis granulométrico. En la siguiente tabla, todos los valores se proporcionan como [% en peso], donde cada línea representa la medición en una muestra ("p" = |jm):

Ejemplo 1-1:

Ejemplo 1-2:

Ejemplo 1-3:

También se determinó el número promedio de microgránulos, permitiendo así proporcionar un peso promedio de una partícula recubierta (n=3):

125.6 mg de pluralidad de partículas recubiertas = 1202 partículas recubiertas

125.6 mg de pluralidad de partículas recubiertas = 1143 partículas recubiertas

126,3 mg de pluralidad de partículas recubiertas = 1291 partículas recubiertas

Por lo tanto, un promedio de 125,83 mg de pluralidad de partículas recubiertas correspondía a un número promedio de 1212 microgránulos. Por consiguiente, el peso medio por partícula era de 103,82 jg .

Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en un ensayo clínico para el estado en ayunas así como para el estado alimentado. Los resultados se muestran en la Figura 9 (estado en ayunas) y Figura 10 (estado alimentado) y se compilan en la tabla siguiente:

La influencia de la ingesta de alimentos se determinó para los microgránulos recubiertos de los Ejemplos 1-1 y 1-2 y se comparó con el comprimido comercial. Los resultados se reúnen en la siguiente tabla:

Lista de números de referencia

1 - partícula recubierta

2 - núcleo inerte que esencialmente no comprende componente de tapentadol (p. ej., Nonpareil)

3 - núcleo que comprende componente de tapentadol

4 - recubrimiento de fármaco que comprende componente de tapentadol

5 - recubrimiento de liberación controlada que comprende material de recubrimiento de liberación controlada 6 - recubrimiento resistente a la manipulación indebida que comprende material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida

6a - capa interna de recubrimiento resistente a la manipulación indebida que comprende sal de alginato 6b - capa externa de recubrimiento resistente a la manipulación indebida que comprende polímero de acrilato Ejemplo 2:

Se fabricaron dos conjuntos de gránulos de liberación controlada de acuerdo con el Ejemplo 1-1. La única diferencia de los dos conjuntos era el tamaño de partículas del componente lubricante (estearato de magnesio) en el recubrimiento de liberación controlada. Todos los demás parámetros eran idénticos, tales como el contenido de tapentadol, la naturaleza y el contenido de otros excipientes, la estructura de los gránulos y las condiciones de fabricación.

La distribución del tamaño de partículas del estearato de magnesio se midió de acuerdo con diferentes métodos de difracción láser y la liberaciónin vitrode tapentadol de los gránulos de liberación controlada se determinó de acuerdo con el Ejemplo 1. Los resultados se recopilan en la tabla siguiente:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma farmacéutica oral que comprende una pluralidad de partículas recubiertas, en donde dichas partículas recubiertas comprenden un núcleo que comprende un componente de tapentadol, en donde en condicionesin vitrola forma farmacéutica proporciona liberación controlada del componente de tapentadol, y en donde el núcleo está recubierto con un material de recubrimiento de liberación controlada, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada comprende un componente lubricante y un componente polimérico, en donde el componente lubricante comprende o consiste esencialmente en estearato de magnesio, en donde el componente polimérico comprende uno o más éteres de celulosa, y en donde la relación de peso relativa del componente polimérico dentro del intervalo al componente lubricante está en el intervalo de 5,0:1,0 a 2,0:1,0.

2. La forma farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el material de recubrimiento de liberación controlada consiste esencialmente en el componente lubricante y el componente polimérico.

3. La forma farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde el componente polimérico comprende o consiste esencialmente en un éter de celulosa seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos; preferiblemente en donde el éter de celulosa es etilcelulosa.

4. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el componente lubricante comprende adicionalmente un ácido graso, una sal metálica adicional de un ácido graso, un éster de ácido graso, un material inorgánico, un lubricante polimérico o una mezcla de los mismos.

5. La forma farmacéutica según la reivindicación 4, en donde

- el ácido graso se selecciona de ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico y mezclas de los mismos; y/o - la sal metálica adicional de un ácido graso se selecciona de estearato de calcio, estearato de zinc y mezclas de los mismos; y/o

- el éster de ácido graso se selecciona de ésteres de glicéridos, preferiblemente seleccionados de monoestearato de glicerilo, tribehenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo y mezclas de los mismos; y ésteres de azúcares, preferiblemente seleccionados de monoestearato de sorbitán, monopalmitato de sacarosa y mezclas de los mismos; y mezclas de los mismos; y/o

- el material inorgánico es talco; y/o

- el lubricante polimérico es macrogol.

6. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido en peso del material de recubrimiento de liberación controlada, con respecto al peso total de las partículas recubiertas, está dentro del intervalo de 5,0% en peso a 21% en peso; preferiblemente no más de 19% en peso; más preferiblemente dentro del intervalo de 13,0±4,0% en peso.

7. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas recubiertas comprenden un núcleo que comprende un recubrimiento de fármaco y un recubrimiento de liberación controlada, en donde el recubrimiento de fármaco comprende el componente de tapentadol y en donde el recubrimiento de liberación controlada comprende el material de recubrimiento de liberación controlada; preferiblemente en donde el recubrimiento de fármaco y el recubrimiento de liberación controlada están en contacto íntimo entre sí.

8. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación en peso relativa del componente polimérico al componente lubricante está dentro del intervalo de 5,0:1,0 a 2,1:1,0; preferiblemente dentro del intervalo de 4,4:1,0 a 2,4:1,0; más preferiblemente dentro del intervalo de 3,5:1,0 a 3,0:1,0.

9. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde

- el contenido en peso del componente polimérico, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, está dentro del intervalo de 77,0±9,0% en peso; y/o

- el contenido en peso del componente lubricante, con respecto al peso total del material de recubrimiento de liberación controlada, está dentro del intervalo de 25±9,0% en peso.

10. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que proporciona un perfil de liberaciónin vitromedido con el método de cesta de acuerdo con la Ph. Eur. a 100 rpm en 900 mL de jugo gástrico artificial a pH 1,2 y 37°C, de manera que

- después de 60 min 15±10% en peso;

- después de 120 min 50±30% en peso;

- después de 240 min 70±20% en peso;

- después de 360 min 80±15% en peso; y

- después de 720 min 90±10% en peso;

del componente de tapentadol que estaba originalmente contenido en la forma farmacéutica se ha liberado.

11. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las partículas están recubiertas adicionalmente con un material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida que proporciona resistencia contra la descarga de dosis etanólica.

12. La forma farmacéutica según la reivindicación 11, en donde el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende una mezcla de goma guar y etilcelulosa.

13. La forma farmacéutica según la reivindicación 11, en donde el material de recubrimiento resistente a la manipulación indebida comprende una capa interna y una capa externa, mientras que la capa interna comprende una sal de alginato y la capa externa comprende un polímero de acrilato.

14. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso en el tratamiento del dolor.

15. La forma farmacéutica para usar según la reivindicación 14, en donde la forma farmacéutica se administra a un paciente pediátrico.