ES2288600T3 - Recubrimientos de pelicula con liberacion controlada y alta estabilidad. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosis que contiene ingrediente activo que se suministra con un recubrimiento de película y tiene una liberación controlada independiente de pH, que comprende sustancias medicinales, sustancias medicinales veterinarias, vitaminas, caroteniodes, nutraceúticos, suplementos alimenticios o aditivos, minerales, elementos en trazas o ingredientes activos, donde el recubrimiento de la película tiene un grosor de entre 20 y 200 Pm y comprende (A) 10 - 99% en peso de acetato de polivinilo, (B) 1 - 50% en peso de al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros insolubles en agua lipofílicos, polímeros insolubles en ácido y polímeros insolubles en álcali, y (C) 0 - 50% en peso de otras ayudas farmacéuticamente aceptables, y el total de los componentes (A), (B) y (C) es 100% en peso y donde la proporción de (A) a (B) es de 70:30 a 99:1.
Description
Recubrimientos de película con liberación
controlada y alta estabilidad.
La presente invención se relaciona con la
combinación de acetato de polivinilo con polímeros insolubles en
agua, insolubles en ácido o insolubles en álcalis para producir
recubrimientos de película para formas de dosificación con
libración controlada del ingrediente activo, y con un proceso para
la producción de éste. Es posible a través de estas combinaciones
ajustar deliberadamente las propiedades de liberación controladas,
y las películas de excelente estabilidad mecánica y resultado de
estabilidad de almacenamiento. En particular, las formas de dosis
de la invención muestran una liberación independiente del pH del
ingrediente activo.
Las formas de dosis con liberación retrasada del
ingrediente activo deben cumplir unos requisitos muy estrictos en
razón, a que la dosis del ingrediente activo es mayor que las formas
de liberación rápida, existe un peligro potencial mucho mayor de
una liberación muy repentina y rápida del ingrediente activo. Si
grandes cantidades del ingrediente activo se liberan y absorben en
un corto tiempo es posible que ocurran sobredosis con los
correspondientes efectos colaterales y aún efectos tóxicos. Este
problema surge en particular con sustancias medicinales que tienen
un rango terapéutico relativamente estrecho. Son posibles muy
diferentes razones para los cambios en la liberación del
ingrediente activo. Así, se pueden formar cuarteaduras y poros en el
recubrimiento de la película, causados de una parte por el
hinchamiento del núcleo, pero también de otra parte por las
tensiones en el recubrimiento. Las faltas de homogeneidades en la
película promueven de manera grande los cambios en la
permeabilidad. Estas faltas de homogeneidades son atribuibles a
partículas en polvo mayores o aglomeradas que se pueden derivar de
la abrasión del núcleo o se pueden generar por el secado demasiado
rápido de la suspensión de pulverizado. La falta de homogeneidad
del recubrimiento de película también se puede generar por el
pulverizado no uniforme o la separación/aglomeración de los
ingredientes de la dispersión de pulverizado. Los recubrimientos de
película también se adhieren a menudo de manera muy pobre al
sustrato y se pueden separar.
Es aún más entendible que el pegado de los
núcleos durante el proceso de pulverizado seguido por el rasgado
debido al movimiento turbulento o rotacional del lecho de los
núcleos conduzcan al daño en el recubrimiento de la película que no
se pueda eliminar completamente aún mediante la aplicación de capas
adicionales. Este comportamiento ocurre especialmente con los
polímeros pegajosos tales como el copolímero de etil acrilato/metil
metacrilato (Eudragit NE 30 D, Kollicoat EMM 30 D). Las formas de
dosis recubiertas deben ser suficientemente estables para que ellas
soporten tanto la tensión mecánica durante el proceso de
recubrimiento, cuando la película está aún muy húmeda, como la
tensión mecánica durante el procesamiento adicional, por ejemplo
empaque en cápsulas, cuando la película está completamente seca. No
debe haber daño mecánico a la película porque esto inevitablemente
conduciría a un mayor incremento en la tasa de libración del
ingrediente activo.
Se deben cumplir demandas particulares mediante
los artículos conformados con recubrimiento que sean posteriormente
comprimidos en tabletas las cuales a su vez se desintegran en los
artículos conformados recubiertos originales en el estómago después
de la administración oral. La etapa de compresión reemplaza el
empaque en las cápsulas, y así se evitan una etapa de proceso
costoso y el uso de material animal (gelatina). La liberación del
ingrediente activo no se debe cambiar mediante la compresión, es
decir, el recubrimiento de la película debe ser plásticamente
deformable y no se debe dañar.
Muchos polímeros de liberación controlada tales
como copolímero de etilcelulosa o metacrilato de amonio (cloruro de
etil acrilato/metil metacrilato/trimetilamoniometil metacrilato) son
muy quebradizos, son formadores de película pobre y requieren
grandes cantidades de plastificador. Estas grandes cantidades de
plastificador están relativamente libremente disponibles en la
película, migran en la película, migran hacia fuera de la película
hacia el núcleo e interactúan con otros ingredientes de la forma de
dosis. El resultado de ésta es entonces también una alteración en
la liberación del ingrediente activo. La concentración del
plastificador en los recubrimientos de película deben por las
razones establecidas ser tan bajos como sea posible. No existen aún
soluciones satisfactorias para este problema.
La solubilidad de numerosas sustancias
medicinales es dependiente del pH, y por lo tanto las formas de
liberación lenta convencionales muestran una liberación dependiente
del pH. Las sustancias medicinales son usualmente bases débiles o
ácidos débiles o sales de éstas. Un clorhidrato de una base débil
usualmente tiene una solubilidad mayor a un pH ácido, mientras que
una sal de metal ácido o alcalino de un ácido es más soluble en el
rango neutro o alcalino. La liberación del ingrediente activo es
usualmente más rápida al pH en el cual la solubilidad del
ingrediente activo es mayor, en razón a que el gradiente de
concentración desde el interior al exterior de la película es
entonces el más grande. Ha habido varios intentos de resolver este
problema, pero hasta la fecha todos han sido insatisfactorios y, en
algunos casos, tienen serias desventajas.
La EP 0438249 describe una formulación de
naproxeno que está recubierta con una pluralidad de capas de una
combinación de un polímero insoluble en agua y soluble en agua. Los
polímeros solubles en agua reivindicados no muestran una
dependencia del pH de la solubilidad y por lo tanto son incapaces de
controlar la difusión de acuerdo con la solubilidad del ingrediente
activo. La aplicación de esta membrana multicapa es más aún muy
complicada y asociada con el uso de solventes orgánicos. Una
característica especial adicional es que, además del ingrediente
activo, una cantidad relativamente grande de ácido orgánico se
incorpora en el núcleo, con una reducción correspondiente en la
concentración del ingrediente activo. Las partículas recubiertas son
entonces comprimidas con y recubiertas para dar tabletas. En total,
este proceso de producción consume mucho tiempo y está asociado con
altos costos.
La patente US 5175003 describe glóbulos de
liberación controlada con sustancias medicinales solubles en ácido,
donde el recubrimiento consiste de una combinación de un polímero
entérico con un polímero soluble en agua. El polímero entérico hace
más lenta de manera notoria la liberación en el rango ácido. En el
rango neutro o alcalino, el recubrimiento se desintegra o se
disuelve completamente. Ningún control deliberado de liberación por
el recubrimiento es posible por lo tanto en este rango. Además, en
los pacientes que tienen poco ácido gástrico o que toman los
medicamentos apropiados para amortiguar el ácido gástrico, y de
acuerdo con esto tienen un pH relativamente alto en el estómago, el
recubrimiento se disuelve rápidamente y así se hace despreciable la
forma lenta de liberación.
La EP 0287536 describe formulaciones de
quinidina farmacéuticas recubiertas con liberación lenta que se
caracteriza porque ellas despliegan un perfil de liberación
particular. El recubrimiento consiste de una combinación de ftalato
de hidroxipropilmentilcelulosa (70 a 35%) con polímeros insolubles
tales como etilcelulosa o copolímero de etil acrilato/metil
metacrilato/trimetilamoniometil metacrilato (30 a 65%). El acetato
de polivinilo no se menciona en ninguna parte. El recubrimiento se
debe aplicar más aún de la solución orgánica, que involucra las
numerosas desventajas conocidas tales como el peligro de explosión,
toxicidad, altos costos, etc. Los recubrimientos descritos son
excepcionalmente quebradizos y no soportan la tensión mecánica.
La PCT 99/01129 reivindica un proceso para
producir una forma de liberación controlada que es adecuada para la
administración de un antagonista de dihidropiridina calcio en forma
líquida. Esta implica microgránulos que son recubiertos con una
pluralidad de capas de diferentes polímeros. La primera capa es una
capa lipofílica insensible al pH, y las otras consisten
alternativamente de ingredientes hidrofílicos y lipofílicos. Es
fácil entender que tal estructura es muy complicada, la aplicación
toma largo tiempo y la producción total y así también la forma de
dosificación es muy costosa. Los inventores fueron aparentemente
incapaces de encontrar una estructura más
simple.
simple.
La composición farmacéutica recubierta descrita
en la WO 01/15668 comprende un recubrimiento heterogéneo de al
menos el 75% de un polímero insoluble en agua y 1 a 25% de un
polímero entérico que es capaz de controlar la liberación de tal
forma que existe una forma lenta en el medio ácido y una aceleración
en el medio neutro o alcalino. La liberación por el recubrimiento
no es así independiente del pH sino que es dependiente del pH. El
polímero insoluble en agua puede ser un polímero de metacrilato de
amonio cuaternario, un copolímero de éster acrílico, un copolímero
de éster metacrílico o un éter o éster de celulosa, siendo la
etilcelulosa particularmente preferida. El acetato de polivinilo no
se menciona en ninguna parte en este caso. Es posible utilizar como
polímero entérico por ejemplo ftalato de acetato de celulosa,
ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de
polivinilo o copolímero de metacrilato. La liberación rápida en el
medio neutro o alcalino deriva probablemente del hecho de que la
mezcla es, como se describió por los inventores, heterogénea, y las
áreas con un alto contenido de polímero entérico están presentes en
la película y se disuelven rápidamente. El ingrediente activo se
difunde entonces muy rápidamente desde estas al
exterior.
exterior.
En razón a que los polímeros insolubles en agua
mencionados son pobres formadores de película o pegajosidad, el
proceso de recubrimiento es muy complicado. Los recubrimientos
descritos son muy quebradizos y no soportan la tensión mecánica.
Aún las tensiones usuales que ocurren durante la mezcla y
embotellamiento resultan en cuarteadoras que conducen a cambios en
la liberación. En razón a su fragilidad, los recubrimientos de
película reivindicados también son incapaces de soportar los
procesos de tragado del núcleo sin daño. Tales procesos de tragado
no se pueden evitar porque los ingredientes activos y virtualmente
todos los excipientes farmacéuticos utilizados para la producción
de núcleos absorben y toman agua, originando un incremento en el
volumen. Los polímeros que son formadores de película pobre, de las
cuales la etilcelulosa es precisamente una, originan adicionalmente
la homogeneidad inadecuada de la película, es decir, existe una
formación de película subsecuente en el recubrimiento aún durante
el almacenamiento, usualmente reduciendo la liberación. Además, las
altas concentraciones de plastificadores son la mayor desventaja
para la estabilidad, en razón a que los plastificadores pueden
migrar hacia el núcleo y también evaporarse, alterando de manera
notoria las propiedades de la película y las propiedades del
núcleo.
La US 5202128 también describe las preparaciones
con liberación dependiente de pH y con las desventajas anteriormente
mencionadas.
La EP-A 868 912 describe los
materiales de recubrimiento compuestos de 10 al 95% en peso de
acetato de polivinilo y 5 a 90% en peso de un polímero que contiene
N-vinilpirrolidona.
La EP-A 1 110 544 describe el
uso de un recubrimiento de película que consiste de acetato de
polivinilo y aditivos hidrofílicos como recubrimientos
enmascarantes del sabor para las formas de dosis oral, las formas
que muestran esencialmente liberación rápida.
Es un objeto de la presente invención encontrar
recubrimientos de película que eviten las desventajas descritas.
Hemos encontrado que este objeto se logra
mediante las formas de dosis que se suministran con un recubrimiento
de película y tienen una liberación controlada, independiente del
pH, donde el recubrimiento de película comprende
- (A)
- 10-99% en peso de acetato de polivinilo,
\newpage
- (B)
- 1-50% en peso de al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros insolubles en agua lipofílicos, polímeros insolubles en ácido y polímeros insolubles en álcalis, y
- (C)
- 0-50% en peso de otras ayudas farmacéuticamente aceptables,
y el total de los componentes (A), (B) y (C) es
100% en peso.
La combinación de acetato de polivinilo con los
polímeros insolubles en ácido o insolubles en álcalis permite el
ajuste deliberado de las propiedades de permeabilidad del
recubrimiento, de tal forma que esto resulta en una liberación
independiente del pH. Para este propósito, en el caso de un
ingrediente activo que es más soluble a pH ácido existe el uso de
un polímero insoluble en ácido que reduce la permeabilidad del
recubrimiento en el rango ácido pero se incrementa en el rango
alcalino, donde la solubilidad de la sustancia medicinal es baja.
En el caso de los ingredientes activos que son más solubles en el
rango alcalino, se emplea un polímero insoluble en álcalis. La
solubilidad del ingrediente activo y la permeabilidad del
recubrimiento siempre deben comportarse de manera contraria. La
proporción de acetato de polivinilo al polímero insoluble en ácido o
insoluble en álcali depende de las diferencias de solubilidad del
ingrediente activo a valores de pH varios, es decir, entre mayor
sea la diferencia, más polímero insoluble en ácido o insoluble en
álcalis se debe utilizar. El límite superior para esta aplicación
está en una proporción de aproximadamente 50:50. El acetato de
polivinilo normal: las proporciones de polímero insoluble en ácido
o insoluble en álcalis está entre 99:1 y 70:30. Si las
concentraciones de los polímeros insolubles en ácido o álcali
utilizadas son demasiado altas, la integridad del recubrimiento de
la película ya no se asegura en todos los valores del pH, y la
liberación de nuevo procede de una manera dependiente del pH.
Los polímeros insolubles en ácido que se pueden
emplear son polímeros seleccionados del grupo que consiste de
copolímeros de acrilato/ácido metacrílico, carboxialquilcelulosas,
ftalatos de acetato de celulosa, succinatos de acetato de celulosa,
trimetilatos de acetato de celulosa, ftalatos de
hidroxialquilcelulosa, succinatos de acetato de
hidroxialquilcelulosa, ftalatos de vinil acetato. Los polímeros
particularmente adecuados de estas clases son el copolímero de etil
acrilato/ácido metacrílico, copolímero de metil metacrilato/ácido
metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, trimetilato de acetato
de celulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de
acetato de polivinilo. También es posible adicionalmente utilizar
shellac.
Los polímeros insolubles en los rangos neutro y
alcalino que se pueden utilizar son: copolímeros de acrilato o
metacrilato básicos, tales como, por ejemplo, terpolímero de
dimetilaminoetil metacrilato/metil metacrilato/butil metacrilato o
polisacáridos básicos tales como, por ejemplo, chitosan.
Muchos de los polímeros de liberación lenta y
los polímeros entéricos son muy quebradizos, dando origen a los
problemas que se describen al inicio. Se ha encontrado ahora, de
manera sorprendente, que las propiedades de la película se mejoran
considerablemente mediante las adiciones de acetato de polivinilo.
Existe un incremento desproporcionadamente grande en la
flexibilidad, evitando así el fisuramiento y la liberación prematura
o menor dosificación. El contenido de plastificador se puede
reducir. Esto hace la forma de fármaco más estable en
almacenamiento. Además, el grosor de la capa se puede reducir,
aunque las propiedades se mejoran, dando como resultado ahorros
considerables de tiempo y costos. En contraste con la etilcelulosa
pura, una película que consiste de una mezcla de etilcelulosa/
acetato de polivinilo 1:1 despliega buena flexibilidad.
Los artículos conformados recubiertos con
combinaciones de polímero con acetato de polivinilo se pueden
comprimir junto con los ingredientes de tableteo convencionales
tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina a tabletas que se
desintegran rápidamente de nuevo en el estómago a artículos
conformados recubiertos. Su liberación es inesperadamente
virtualmente sin cambios comparada con los glóbulos no
comprimidos.
Las combinaciones de la invención hacen
sorprendentemente posible producir de una manera simple las formas
de dosis con una liberación muy controlada y con una estabilidad
mecánica alta, poca sensibilidad a las influencias externas, alta
estabilidad de almacenamiento, excelente apariencia, alta
reproducibilidad y mayor seguridad del fármaco. Así, las formas de
dosis recubiertas de acuerdo con la presente invención soportan un
ensayo de friabilidad durante 60 minutos, con las formas de dosis
cayendo desde una altura de 15.5 cm 1500 veces, sin ningún efecto
sobre la liberación.
El rango de variación en las liberaciones de los
diferentes artículos conformados individuales o las formas de
dosis, y el rango de variación entre las diferentes tandas, es
inesperadamente muy baja.
La liberación se puede ajustar mediante la
escogencia y la cantidad del compañero polimérico apropiado en la
combinación, siendo la combinación elegida de tal forma que la
liberación es independiente del medio de liberación escogido o el
fluido gástrico o intestinal. Esto logra un efecto más uniforme del
medicamento en el cuerpo humano.
La proporción de los compañeros en la
combinación depende crucialmente en las diferencias de solubilidad
de la sustancia medicinal en el fluido gástrico y en el fluido
intestinal. Si las diferencias son grandes, también es necesario
utilizar una gran cantidad de polímeros con una solubilidad
dependiente del pH. Si ellas son pequeñas, una cantidad más pequeña
es suficiente.
\newpage
Los artículos conformados recubiertos también se
pueden someter a un procesamiento adicional asociado con las
tensiones de corte, tensiles y de compresión sin que cambien las
propiedades. Además, las combinaciones de polímero de la invención
son extremadamente resistentes a las influencias ambientales tales
como la humedad y el oxígeno.
Una ventaja particular de la combinación de
polímero de la invención es que ningún solvente orgánico necesita
ser utilizado. Aunque los solventes orgánicos se pueden emplear
solos o también en combinación con agua, las mismas propiedades de
la película se logran aún con unas preparaciones puramente
acuosas.
Los polímeros lipofílicos insolubles en agua
apropiados son etilcelulosa, copolímero de etil acrilato/metil
metacrilato, copolímero de cloruro de etil acrilato/metil
metacrilato/trimetilamoniometil metacrilato, copolímero de vinil
acetato/alquil acrilato o vinil acetato/alquil metacrilato.
El recubrimiento también se puede aplicar en dos
o más capas que difieren en su proporción de acetato de polivinilo
a polímeros lipofílicos, insolubles en agua o insolubles en ácido o
insolubles en álcali. Las capas ricas en acetato de polivinilo y
pobres son así aplicadas.
El recubrimiento también se puede aplicar en dos
o más capas, una que comprende acetato de polivinilo y la otra que
comprende el polímero lipofílico, insoluble en agua o insoluble en
ácido o insoluble en álcalis. Aunque es de manera similar posible
en este caso utilizar acetato de polivinilo en la capa interior,
existen ventajas ciertas para utilizar acetato de polivinilo como
la capa exterior. En razón a la interacción de la interfase de las
dos capas, ellas se adhieren muy fuertemente una a la otra y no se
pueden separar una de la otra.
Si el recubrimiento es para tener dos o más
capas, las suspensiones de recubrimiento se pulverizan
consecutivamente.
La interacción particular de acetato de
polivinilo con los derivados de celulosa y los copolímeros de
acrilato/metacrilato es evidente no solamente en la flexibilidad
sino también en las otras propiedades de la película. Así, la
rugosidad de las películas se reduce, el brillo se mejora
considerablemente y la pegajosidad se reduce. La resistencia a la
abrasión de las combinaciones es más alta que aquella de los
componentes puros. Estas mejoras marcadas están basadas en un
proceso de formación de película homogéneo que no genera puntos
débiles en la integridad de la película. Esto indica que las
mejoras en las propiedades de la película se basan parcialmente en
la formación de enlaces de hidrógeno entre los grupos hidroxilo de
la celulosa y la estructura del éster de acetato de polivinilo. Los
grupos carboxilo de los polímeros insolubles en ácido también pueden
reaccionar con la estructura de éster de la misma manera. Esta
interacción es evidente del cambio en la banda carbonilo de acetato
de polivinilo en la espectroscopia
infrarroja.
infrarroja.
La mezcla de dos dispersiones juntas puede
resultar en la coagulación, pero esto no es causado por la
incompatibilidad de los polímeros mismos sino es causado por la
destrucción del principio que estabiliza las dispersiones. Las
dispersiones son usualmente estabilizadas de manera electrostática,
es decir, las gotas de la dispersión tienen un potencial zeta
negativo o positivo. Si este se disminuye a cerca de cero, la
coagulación ocurre de manera inmediata. Este fenómeno es visto con
la combinación de la dispersión de acetato de polivinilo (Kollicoat®
SR 30 D) y la dispersión de copolímero de ácido metacrílico/etil
acrilato (Kollicoat MAE 30 DP).
Es posible de manera sorprendente producir
películas excelentes con estos componentes, a pesar de su
incompatibilidad como dispersión, si las dos dispersiones se han
rociado a través de boquillas de pulverizado separadas sobre
partículas conformadas. La coagulación de las partículas de
dispersión fina toma así lugar directamente sobre la superficie
sobre los artículos conformados para ser recubiertos. Tales
recubrimientos de película no muestran signos de ninguna separación
de los constituyentes de polímero: ellos son lisos, brillantes,
resistentes a la abrasión y excepcionalmente estables
mecánicamente.
Las coagulaciones de las dispersiones en la
mezcla también se pueden evitar o al menos reducir mediante la
adición de sustancias de superficie activa. Las sustancias
preferiblemente empleadas para este propósito tiene un HLB por
encima de 10. Estas sustancias de superficie activa pueden ser de
naturaleza iónica o no iónica. Aquellas particularmente adecuadas
son los ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitan tales
como, por ejemplo, polisorbato 80, ácidos grasos de polioxietileno,
alcoholes grasos de polioxietileno, aceite de castor etoxilado,
aceite de castor hidrogenado etoxilado tal como, por ejemplo,
Cremophor RH 40, sales de metal alcalino de ácidos grasos tales
como, por ejemplo, estearato de sodio, sales de metal alcalino de
alquil sulfatos o alquilsulfonatos tales como, por ejemplo, lauril
sulfato de sodio, copolímeros de bloque de
polioxietileno/polioxipropileno tales como, por ejemplo Lutrol F 68
o F 127, dioctil sulfosuccinato de sodio. Las concentraciones
efectivas usuales están entre 0.2 y 20%, preferiblemente entre 0.5
y 10%.
Los recubrimientos pueden comprender
adicionalmente sustancias solubles en agua que pueden ser de peso
molecular bajo o alto. Es posible de esta manera incrementar la
tasa de liberación de los ingredientes activos que muestran un
pobre comportamiento de permeación. Estas sustancias se disuelven
fuera del recubrimiento y generan poros o ellos aseguran una toma
más rápida y mayor de agua mediante el recubrimiento de la película,
incrementando de esta manera la permeación. La independencia del pH
de la liberación no se afecta de esta manera. Ejemplos de
sustancias solubles en agua de bajo peso molecular son azúcares o
alcoholes de azúcares tales como lactosa, sorbitol, manitol,
xilitol, glucosa, sucrosa, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos,
tales como cloruro de sodio, acetato de potasio, fosfatos de sodio,
citratos de sodio, succinatos de sodio, tartratos de sodio u otra
urea. Ejemplos de sustancias de alto peso molecular que se pueden
emplear son: polivinilpirrolidona, copolímeros de
vinilpirrolidona/vinil acetato, polivinil alcohol,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa,
maltodextrinas, galctomananos, dextrinas, dextranos, pectinas,
xantanos, alginatos, polidextrosa, polientilen glicoles,
copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno.
Los recubrimientos descritos se pueden aplicar a
una amplia variedad de núcleos, tales como, por ejemplo, glóbulos,
cristales, gránulos, tabletas, sistemas de liberación de
fármaco.
Las formas de dosificación se pueden recubrir en
un equipo de recubrimiento convencional tal como, por ejemplo,
recubridores de tambor horizontal, recubridores de inmersión,
recubridores de lecho fluidizado, recubridores de Kugel, calderos
de recubrimiento. La temperatura del aire de entrada puede en estos
casos estar entre 30 y 100ºC, preferiblemente entre 50 y 90ºC.
Las preparaciones de recubrimiento a ser
aplicadas pueden sorprendentemente ser concentradas a contenidos
muy altos de sólidos, dando como resultado un proceso de pulverizado
muy corto y económico. Las concentraciones de sólido se ajustan
normalmente a desde 15 a 40%.
Otros ingredientes de recubrimiento convencional
que se pueden utilizar son:
Pigmentos tales como, por ejemplo, dióxido de
titanio, óxidos de hierro, tintes lacados, tintes solubles en
agua
Excipientes de suspención
Promotores de adhesión
- \quad
- Agentes no pegajosos tales como, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, celulosa microcristalina.
- \quad
- Plastificadores tales como, por ejemplo, trietil citrato, triacetina, propilen glicol, dietil sebacato, dibutil ftalato, acetil tributil citrato, polietilenglicol, glicerol monoesterarato.
Antiespumantes tales como, por ejemplo
emulsiones de silicona
Tensoactivos
Estas sustancias se utilizan habitualmente para
suministrar la forma recubierta con un color o apariencia y para
mejorar el manejo de la suspensión de pulverizado y los procesos de
pulverizado.
En razón a las buenas propiedades de formación
de película, en principio ninguna cura, es decir, tratamiento de
calor de las formas de dosis de la invención durante un período
prolongado, es necesaria. En ciertos casos se puede, sin embargo,
mejorar la estabilidad de la liberación de los ingredientes activos
en almacenamiento.
Los ingredientes activos de todas las áreas de
uso se pueden formular de acuerdo con la invención. Además de los
medicamentos, también es posible producir de esta manera
medicamentos veterinarios, agentes de protección de cultivos,
suplementos alimenticios, nutracéuticos, vitamina, carotenoide,
elementos en trazas y preparaciones
minerales.
minerales.
Las propiedades formadoras de película
excelentes de las preparaciones de la invención también son
evidentes del hecho de que se pueden recubrir muy diferentes formas
de núcleos, tales como, por ejemplo, cristales, gránulos, glóbulos,
tabletas, extruídos, sistemas de liberación de fármaco.
Se aplicaron dos capas a 1.08 kg de cristales de
ácido acetilsalicílico con un tamaño de partícula de desde 0.5 a
0.8 mm en un recubridor de lecho fluidizado Glatt GPC G1. La primera
capa comprendía principalmente copolímero de dimetilaminoetil
metacrilato/metil metacrilato/butil metacrilato, mientras la segunda
capa comprendía principalmente acetato de polivinilo como un
formador de película.
\newpage
Fórmula del recubrimiento
1
Fórmula del recubrimiento
2
La proporción de acetato de polivinilo al
polímero insoluble en álcali como total de las dos capas es 8:2.
La suspensión de pulverizado 1 se preparó al
agitar 40.0 g de Eudragit E PO y 5.0 g de talco con 1.0 g de lauril
sulfato de sodio en 250.0 g de agua y dispersando finamente. Se
agregaron 50.0 g de Kollicoat SR 30 D a esta suspensión con
agitación.
55.0 g de talco, 7.5 g de Kollidon VA 64 y 0.5 g
de lauril sulfato de sodio se agitaron de manera similar en 150.0 g
de agua con agitación, y esta suspensión se agregó lentamente a
483.3 g de Kollicoat SR 30 D con agitación.
Las dos suspensiones de recubrimiento se
aplicaron a los cristales en un lecho fluidizado por medio de un
inserto Wurster a una temperatura de entrada de aire de 55ºC y con
una proporción de pulverizado de 12 g/min. El peso del
recubrimiento fue del 25% de aquel de los cristales de ácido
acetilsalicílico originalmente presente.
La liberación del ingrediente activo se
determinó en HCl 0.1 N (fluido gástrico simulado -\blacklozenge-)
y en amortiguador de fosfato de pH 6.8 (fluido intestinal simulado
-\sqbullet-). Las curvas de liberación se muestran en la Fig.
1.
El ácido acetilsalicílico muestra una
solubilidad marcadamente dependiente del pH. Ésta es solamente
0.45% en el rango ácido pero es mayor del 25% en el rango neutro y
alcalino.
La liberación fue igualmente rápida en ambos
medios.
Ejemplo comparativo
1
Terpolímero de dimetilaminoetil
metacrilato/metil metacrilato/butil metacrilato (Eudragit E PO) se
omitió de la fórmula del Ejemplo 1. El proceso de recubrimiento se
llevó a cabo análogamente.
La liberación fue diferentemente más rápida en
amortiguador de fosfato de pH 6.8 que en HCl 0.1 N. Las curvas de
liberación se muestran en la Fig. 2.
600 g de glóbulos de ácido acetilsalicílico con
un contenido de ingrediente activo del 10% (ácido acetilsalicílico
10%, hidroxipropilmetilcelulosa 0.5% 5 mPas, polietilenglicol 4000
0.05%, sucrosa 89.45%), que habían sido producidas mediante un
proceso de colocación en capas de el fármaco partiendo de los
glóbulos de sucrosa (esferas de azúcar), fueron recubiertas con un
recubrimiento de película de 2 capas en un recubridor Huettlin Kugel
HKC 5. La primera capa consistió de un recubrimiento de copolímero
de dimetilaminoetil metacrilato/metil metacrilato/butil
metacriltao, mientras que la segunda capa comprendió acetato de
polivinilo como un formador de película.
Fórmula de recubrimiento
1
Fórmula de recubrimiento
2
La proporción de acetato de polivinilo al
polímero insoluble en agua fue de 7.5:2.5.
La fórmula de recubrimiento se preparó al agitar
30.0 g de Eudragit E PO y 4.5 g de dibutil sebacato con 1.0 g de
lauril sulfato de sodio en 316.0 g de agua y dispersar finamente. Se
agregaron de manera similar 30.0 g de talco y se dispersaron con
agitación.
300.0 g de dispersión de acetato de polivinilo
se diluyeron con 300 g de agua.
Las dispersiones de recubrimiento se aplicaron a
los glóbulos en un lecho fluidizado a un temperatura de aire de
entrada de 50ºC y con una tasa de pulverizado de 6 g/min. La
temperatura del producto fue de aproximadamente 39ºC en ambos
casos.
El peso del formador de película en la primera
capa fue del 5% y en la segunda capa fue del 15%.
La liberación del ingrediente activo se
determinó en HCl 0.1 N (-\blacklozenge-) y en amortiguador de
fosfato (-\sqbullet-) de pH 6.8. El ácido acetilsalicílico
muestra una solubilidad marcadamente dependiente del pH. Este es
solamente 0.45% en el rango ácido pero esta por encima del 25% en
el rango neutro y alcalino.
La liberación fue igualmente rápida en ambos
medios. Las curvas de liberación se muestran en la Fig. 3.
0.5 kg de glóbulos de verapamilo (consistentes
de 40% de verapamilo HCl, 40% de celulosa microcristalina, 15% de
Ludipress LCE (formulación de 96.5% en peso de lactosa y 3.5% en
peso de polivinilpirrolidona), 5% de copolímero de
vinilpirrolidona/vinil acetato (6:4)) con un tamaño de partícula de
desde 0.8 a 1.5 mm se recubrieron con un recubrimiento de dos capas
en un recubridor de lecho fluidizado Aeromatic Stream 1. La primera
capa comprendía copolímero de ácido metacrílico/etil acrilato como
polímero formador de película, y la segunda capa comprendía acetato
de polivinilo.
Suspensión de recubrimiento
1
\vskip1.000000\baselineskip
Suspensión de recubrimiento
2
La proporción de acetato de polivinilo al
polímero insoluble en ácido es 85:15.
\vskip1.000000\baselineskip
2.3 g de triacetina y 1.7 g de
polivinilpirrolidona K 90 se agregaron con agitación a 26.0 g de
agua, y se mezclaron con 50.0 g de Kollicoat MAE 30 DP con
agitación.
\vskip1.000000\baselineskip
4.2 g de triacetina se disolvieron en 200.0 g de
agua, y 10.0 g de talco se dispersaron en ésta con agitación. Esta
suspensión fue entonces agregada lentamente con agitación a 283.3 g
de Kollicoat SR 30 D.
La temperatura de entrada del aire fue de 65ºC
con una suspensión de recubrimiento 1 y 60ºC con una suspensión de
recubrimiento 2; la tasa de pulverizado fue de 12 g/min. El peso del
recubrimiento fue del 24% de aquel de los glóbulos de
verapamilo.
La liberación del ingrediente activo se
determinó en HCl 0.1 N (-\blacklozenge-) y en amortiguador de
fosfato (-\sqbullet-) de pH 7.4. El verapamilo muestra una
solubilidad marcadamente dependiente del pH. Éste es 7.1% en el
rango ácido pero solamente 0.2% en el rango neutro y alcalino.
Las curvas de liberación se muestran el la Fig.
4.
La liberación fue igualmente rápida en HCl 0.1 N
y en un amortiguador de fosfato de pH 7.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
El copolímero de etil acrilato/ácido metacrilato
se omitió de la fórmula del Ejemplo 3. El proceso de recubrimiento
se llevó a cabo análogamente.
La liberación fue más rápida en 0.1 N de HCl
(-\blacklozenge-) que en el amortiguador de fosfato
(-\sqbullet-) de pH 7.4. Las curvas de liberación se muestran en
la Fig. 5.
\newpage
600 g de glóbulos de verapamilo (que consisten
de 10% de Verapamilo HCl, 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 5
mPas, 0.05% de polietilenglicol 4000, 89.45% de sucrosa) con un
tamaño de partícula de desde 0.8 a 1.5 mm, producida mediante el
proceso de colocación en capas del fármaco, fueron recubiertas
simultáneamente en un Huettlin Kugelcoater HKC 5 con las siguientes
suspensiones de pulverizado:
Suspensión de pulverizado
1
Suspensión de pulveriado
2
La proporción de acetato de polivinilo a
polímero insoluble en ácido es 88:12.
Se disolvió trietil citrato en la cantidad
establecida de agua, y la solución se agitó en la dispersión
Kollicoat.
Ambas dispersiones se pulverizaron en paralelo
por vía de boquillas de pulverizado separadas sobre glóbulos de
Verapamilo en un lecho fluidizado.
La temperatura de entrada de aire fue de 46ºC y
la tasa de pulverizado fue de 6 g/min. El peso del formador de
película, expresado como el total de acetato de polivinilo y el
copolímero de ácido metacrílico/etil acrilato, fue del 20% de
aquella de los glóbulos de Verapamilo.
La liberación del ingrediente activo se
determinó en 0.1 N de HCl y en amortiguador de fosfato de pH 6.8.
El Verapamilo muestra una solubilidad marcadamente dependiente de
pH. Éste es 7.1% en el rango ácido pero solamente 0.2% en el rango
neutro o alcalino.
La liberación fue igualmente rápida en 0.1 N de
HCl (-\blacklozenge-) y en el amortiguador de fosfato
(-\sqbullet-) de pH 6.8. Las curvas de liberación se muestran en
la Fig. 6.
0.5 kg de glóbulos de propanolol HCl (20% de
propanolol HCl, 51.7% de celulosa microcristalina, 25.8% de lactosa,
2.5% de copolímero de vinilpirrolidona/vinil acetato (6:4))
(Kollidon VA 64) con un tamaño de partícula de desde 0.4 a 1.5 mm,
producido por extrusión húmeda y la subsecuente esferonización, se
recubrieron en un recubridor de lecho fluidizado Aeromatic Stream 1
con la siguiente fórmula de recubrimiento:
La proporción de acetato de polivinilo a
polímero lipofílico fue de 3:2.
La fórmula de recubrimiento se preparó con
agitación y dispersando el Kollidon VA 64, la triacetina, la
simeticona y el talco en 150.0 g de agua. Esta preparación se
mezcló con Kollicoat SR 30 D, y luego se agregó Aquacoat ECD.
La dispersión de recubrimiento se aplicó a los
glóbulos en un lecho fluidizado por medio de un inserto Wurster a
una temperatura de entrada del aire de 62ºC y con una tasa de
pulverización de 12 g/min. El peso del recubrimiento fue de 22% de
aquel de los glóbulos de propanolol.
La liberación del ingrediente activo se
determinó en 0.1 N de HCl durante 2 h y luego en amortiguador de
fosfato de pH 6.8. Los glóbulos recubiertos fueron mecánicamente
estirados (ensayo Friabilator 12 min, que corresponden a 300
revoluciones, altura de caída 15.5 cm), y la liberación se determinó
de nuevo.
La tensión mecánica no tuvo efectos sobre la
liberación. Las curvas de liberación se muestran en la Fig. 7 (sin
tensión mecánica; después de ensayo de friabilidad).
Ejemplo comparativo
5
Se omitió acetato de polivinilo y se reemplazó
mediante Aquacoat adicional en la fórmula del Ejemplo 5. El proceso
de recubrimiento se llevó a cabo análogamente.
La liberación después de la tensión mecánica fue
considerablemente más rápida. Las curvas de liberación se muestran
en la Fig. 8 (-\blacklozenge- sin tensión mecánica; -\sqbullet-
después de ensayo de friabilidad).
Los glóbulos del Ejemplo 5 y del Ejemplo
Comparativo 5 se comprimieron adicionalmente a tabletas con la
siguiente fórmula y con un diámetro de 10 mm y un peso de 400
mg:
La liberación se determinó de manera similar
sobre las tabletas. Las curvas de liberación se muestran en la Fig.
9 (-\blacklozenge- comprimidos del Ejemplo 5; -\sqbullet-
glóbulos comprimidos del Ejemplo comparativo 5).
Los glóbulos recubiertos con acetato de
polivinilo/etilcelulosa muestran una liberación lenta aún después
de la compresión, mientras que aquellos recubiertos solamente con
etilcelulosa muestran una liberación diferentemente más rápida.
La siguiente tabla indica la liberación del
ingrediente activo como se muestra en las Figs. 1 a 9 en [%]
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Una forma de dosis que contiene ingrediente
activo que se suministra con un recubrimiento de película y tiene
una liberación controlada independiente de pH, que comprende
sustancias medicinales, sustancias medicinales veterinarias,
vitaminas, caroteniodes, nutraceúticos, suplementos alimenticios o
aditivos, minerales, elementos en trazas o ingredientes activos,
donde el recubrimiento de la película tiene un grosor de entre 20 y
200 Pm y comprende
- (A)
- 10-99% en peso de acetato de polivinilo,
- (B)
- 1-50% en peso de al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros insolubles en agua lipofílicos, polímeros insolubles en ácido y polímeros insolubles en álcali, y
- (C)
- 0-50% en peso de otras ayudas farmacéuticamente aceptables,
y el total de los componentes (A), (B) y (C) es
100% en peso y donde la proporción de (A) a (B) es de 70:30 a
99:1.
2. La forma de dosis de acuerdo a la
reivindicación 1, donde los polímeros lipofílicos insolubles en agua
se seleccionan del grupo que consiste de alquilcelulosas,
copolímeros de acrilato/metacrilato, copolímeros de vinil
acetato/metacrilato y vinil acetato/acrilato.
3. La forma de dosis de acuerdo a la
reivindicación 1 o 2, donde los polímeros insolubles en ácido se
seleccionan del grupo que consiste de copolímeros de acrilato/ácido
metacrílico, carboxialquilcelulosas, ftalatos de acetato de
celulosa, succinatos de acetato de celulosa, trimelitatos de acetato
de celulosa, ftalatos de hidroxialquilcelulosa, succinatos de
acetato de hidroxialquilcelulosa, ftalatos de vinil acetato y
succinatos de vinil acetato.
4. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, donde los polímeros insolubles en agua
se seleccionan del grupo que consiste de copolímeros básicos de
acrilato/metacrilato y polisacáridos naturales básicos.
5. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, donde el recubrimiento de película
comprende 20 a 80% en peso de los polímeros (A) y 5 a 40% en peso de
los polímeros (B).
6. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde la etilcelulosa, el copolímero de
etil acrilato/metil metacrilato y el terpolímero de etil
acrilato/metil metacrilato/cloruro de trimetilamoniometil
metacrilato o mezclas de éstos se emplearon como polímeros
lipofílicos insolubles en agua.
7. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, donde el copolímero de etil
acrilato/ácido metacrílico, copolímero de metil metacrilato/ácido
metacrílico, copolímero de metil metacrilato/metil acrilato/ácido
metacrílico, carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo,
shellac y mezclas de éstos se emplean como un polímero insoluble en
ácido.
8. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, donde el terpolímero de dimetilaminoetil
metacrilato/metil metacrilato/butil metacrilato, chitosan o mezclas
de éstos se emplean como un polímero insoluble en álcali.
9. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, donde el acetato de polivinilo tiene un
peso molecular de desde 10 000 a 2 000 000, preferiblemente de 100
000 a 1 000 000.
10. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, donde el acetato de polivinilo y, donde
es apropiado, los polímeros lipofílicos, insolubles en agua o
insolubles en ácido o insolubles en álcali se emplean en la forma
de una dispersión acuosa para producir el recubrimiento de
película.
11. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, donde todos los ingredientes de
recubrimiento de película se mezclan antes de la producción del
recubrimiento de película, donde es apropiado con la adición de una
sustancia de superficie activa.
12. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, donde el acetato de polivinilo y los
polímeros lipofílicos, insolubles en agua o insolubles en ácido o
insolubles en álcali se aplican en dos o más capas que difieren en
su proporción de acetato de polivinilo a polímeros lipofílicos,
insolubles en agua o insolubles en ácido o insolubles en
álcali.
13. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, donde el acetato de polivinilo y los
polímeros lipofílicos, insolubles en agua o insolubles en ácido o
insolubles en álcali se aplican en dos o más capas, una que
comprende acetato de polivinilo y la otra que comprende el polímero
lipofílico, insoluble en agua o insoluble en ácido o insoluble en
álcali.
14. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, donde el recubrimiento de película
comprende adicionalmente polímeros hidrofílicos, solubles en agua o
sustancias solubles en agua de bajo peso molecular.
15. La forma de dosis de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, en la forma de glóbulos, gránulos,
cristales, extruídos, tabletas o sistemas de suministro de
fármaco.
16. Una tableta producida mediante compresión de
la forma de dosis recubierta de acuerdo a las reivindicaciones 1 a
15 junto con excipientes farmacéuticos convencionales.
17. Un proceso para la preparación de las formas
de dosis de la invención de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, que comprende una preparación de
recubrimiento de película acuosa que se pulveriza sobre las
partículas conformadas en movimiento y simultáneamente que se secan
mediante la entrada de aire caliente, donde el acetato de
polivinilo y los polímeros lipofílicos insolubles en agua o
insolubles en ácido o insolubles en álcali se aplican a través de
boquillas de pulverizado separadas en el dispositivo de
recubrimiento.
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