ES2896150T3 - Composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina - Google Patents

Composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina Download PDF

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Abstract

Una composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina que comprende: (i) una porción de liberación prolongada que comprende núcleos de guaifenesina que tienen un recubrimiento de uno o más excipientes que controlan la liberación, (ii) una porción de liberación inmediata, y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la guaifenesina está presente en una cantidad de 75 mg/ml a 200 mg/ml, en donde la guaifenesina está presente en los núcleos o se coloca sobre partículas inertes para formar núcleos recubiertos con fármaco, en donde los núcleos o los núcleos recubiertos con fármaco comprenden, además: un osmoagente seleccionado entre el xilitol, manitol, glucosa, lactosa, sacarosa o cloruro de sodio; y un estabilizador seleccionado entre ácido algínico, alginato de sodio, goma guar, goma de algarrobo, tragacanto, carragenano, goma acacia, goma arábiga, goma gellan, goma sterculia, goma karaya o goma xantana.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a unas composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina presentes en una cantidad de 75 mg/ml a 200 mg/ml en las cuales la composición debe administrarse una o dos veces al día solamente y exhibe un efecto alimenticio reducido cuando se administra a sujetos humanos sanos en un ayuno o un estado alimentado.
Antecedentes de la Invención
La guaifenesina es un fármaco expectorante muy utilizado para aliviar la congestión nasal y del pecho. Los efectos expectorantes de la guaifenesina promueven la eliminación del mucus al adelgazar el mucus y lubricar el tracto respiratorio irritado.
La guaifenesina tiene una semivida plasmática corta de aproximadamente 1 hora. Las preparaciones de liberación inmediata, como las tabletas y jarabes, deben administrarse varias veces al día y solo brindan alivio durante un período de tiempo más corto. Esto conduce al incumplimiento del paciente y también causa grandes molestias a los pacientes y cuidadores especialmente en los casos de población pediátrica.
Además, otro problema asociado con la formulación de liberación inmediata de guaifenesina es el efecto de los alimentos que se observa explícitamente en la formulación líquida de guaifenesina, que afecta la biodisponibilidad del fármaco cuando se toma con las comidas.
Las preparaciones de liberación prolongada de guaifenesina que proporcionan un efecto terapéutico prolongado son muy deseables.
La patente de Estados Unidos No. 7838 032 describe una tableta de liberación prolongada de guaifenesina que tiene dos porciones, en donde una primera porción comprende guaifenesina en una forma de liberación inmediata y una segunda porción comprende guaifenesina en una forma de liberación prolongada, y en donde la tableta contiene 1200 mg de guaifenesina.
La publicación de EE.UU. No. 2013/0149383 describe una composición que comprende una pluralidad de partículas, cada partícula guaifenesina comprende una matriz de cera hidrofóbica, un estabilizador y un modificador de liberación; en donde la pluralidad de las partículas tiene un diámetro medio de tamaño de partícula de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 500 pm.
Las tabletas de liberación prolongada de guaifenesina se comercializan bajo la marca Mucinex® en concentraciones de 600 mg y 1200 mg. Mucinex® es una tableta de dos capas sin ranuras que brinda alivio durante doce horas. Al ser una tableta de liberación prolongada sin ranuras, es difícil dividir las tabletas para proporcionar un régimen de dosificación flexible, especialmente en el caso de la pediatría. Además, la información de prescripción de Mucinex® también prohíbe triturar, romper o masticar la tableta de liberación prolongada, ya que hacer esto puede, en última instancia, conducir a la pérdida del comportamiento de liberación prolongada que conduce a la eliminación de la dosis. Debido a esto, el comprimido de gran tamaño de alrededor de 22 mm tiene que administrarse por completo, lo que dificulta la deglución de los pacientes, en particular los pacientes que padecen disfagia, los pacientes pediátricos y los pacientes geriátricos.
Los documentos de la técnica anterior que describen formulaciones líquidas de liberación prolongada son WO 2018/055641 A1, WO 2011/107855 A2, US 2016/271070 A1 y US 2013/149383 A1. Existe una necesidad insatisfecha de una composición de guaifenesina de liberación prolongada fácil de tragar que garantice el cumplimiento del paciente al reducir la frecuencia de dosis y que sea fácil de administrar a pacientes con disfagia, pediátricos y geriátricos.
En vista de todo esto, las composiciones líquidas de liberación prolongada proporcionan la mejor alternativa frente a las composiciones sólidas de liberación prolongada.
Sin embargo, dado que la guaifenesina es un fármaco BCS Clase I y es libremente soluble en medios acuosos y muchos otros disolventes, incluida la acetona, formular una composición líquida de guaifenesina con recubrimiento de liberación prolongada es un desafío, ya que el fármaco tiende a lixiviarse de la porción de liberación prolongada. en el vehículo durante el almacenamiento.
Además, se necesitaría una mayor cantidad de excipientes que controlan la liberación para controlar la liberación y preparar la formulación de liberación prolongada. Una alta proporción de excipientes que controlan la liberación con respecto a la guaifenesina plantearía un desafío de alto contenido de sólidos por ml de forma de dosificación, lo que conduciría a desafíos de dosificación y palatabilidad. Alternativamente, si el contenido de sólidos se reduce al añadir más vehículo para facilitar la medición y la dosificación, aumentaría el volumen total a administrar para una dosis única. Esto volvería a plantear un desafío para el cumplimiento del paciente, especialmente para la población pediátrica. También daría lugar a un paquete voluminoso que contendría la dosis completa para la duración del tratamiento.
Por tanto, los presentes inventores han desarrollado una composición de liberación prolongada de guaifenesina que tiene características mejoradas y deseadas que exhibe un efecto alimenticio reducido.
Resumen de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina que presenta un efecto alimenticio reducido cuando se administra a sujetos humanos sanos en ayunas o en estado de alimentación. Las composiciones líquidas de liberación prolongada están en forma de suspensiones listas para usar o suspensiones reconstituidas a partir de polvo. Las composiciones representan un avance significativo ya que son estables, fáciles de administrar, proporcionan una liberación prolongada y son fácilmente titulables por dosis. Las composiciones de suspensión de liberación prolongada proporcionan una consistencia del perfil de liberación durante la vida útil y mitigan el riesgo de liberación prematura o descarga de la dosis de guaifenesina.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención proporciona composiciones líquidas de liberación prolongada que comprenden guaifenesina como agente activo para administración una o dos veces al día, en donde la composición libera el agente activo guaifenesina in vivo durante un período prolongado sin comprometer la biodisponibilidad de la guaifenesina y también proporciona un mejor cumplimiento del paciente al reducir la frecuencia de la forma de dosificación. Además, las composiciones en forma de dosificación de la presente invención están diseñadas de tal manera que el comportamiento de la disolución no depende del estado de digestión. Además, las composiciones también son capaces de proporcionar un efecto rápido inicial seguido de un efecto prolongado del agente activo para su uso en determinadas situaciones en las que es deseable tal efecto combinado.
Un primer aspecto de la presente invención proporciona una composición líquida de liberación prolongada que comprende guaifenesina en una cantidad de aproximadamente 75 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, en donde la composición exhibe un efecto alimenticio reducido cuando se administra en sujetos humanos sanos en ayunas o en un estado alimentado.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, la composición líquida de liberación prolongada, cuando se administra a sujetos sanos, proporciona un valor medio de Cmáx en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 ng/ml/mg.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, la composición líquida de liberación prolongada proporciona un valor medio de AUCü-t en el intervalo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0 ng.h/ml/mg.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la composición líquida de liberación prolongada comprende guaifenesina en una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la relación de guaifenesina en una porción de liberación prolongada a una porción de liberación inmediata es de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 100:0.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la relación de guaifenesina en una porción de liberación prolongada a una porción de liberación inmediata es de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 85:15.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la porción de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende guaifenesina, que tiene un recubrimiento de liberación prolongada de uno o más excipientes que controlan la liberación.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición líquida de liberación prolongada que comprende un núcleo que comprende guaifenesina y un recubrimiento de liberación prolongada, en donde el grosor del recubrimiento de liberación prolongada por unidad de área superficial es de 3 x 10-3 a 7 x 10-3 micras/mm2. De acuerdo con la invención, la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina comprende:
(i) una porción de liberación prolongada que comprende núcleos de guaifenesina que tienen un recubrimiento de uno o más excipientes que controlan la liberación,
(ii) una porción de liberación inmediata, y
(iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en donde la guaifenesina está presente en una cantidad de 75 mg/ml a 200 mg/ml,
en donde la guaifenesina está presente en los núcleos o se coloca sobre partículas inertes para formar núcleos recubiertos con fármaco,
en donde los núcleos o los núcleos recubiertos con fármaco comprenden, además: un osmoagente seleccionado entre el xilitol, manitol, glucosa, lactosa, sacarosa o cloruro de sodio; y un estabilizador seleccionado entre ácido algínico, alginato de sodio, goma guar, goma de algarrobo, tragacanto, carragenano, goma acacia, goma arábiga, goma gellan, goma sterculia, goma karaya o goma xantana.
De acuerdo con otra modalidad, la composición líquida de liberación prolongada comprende:
(i) una porción de liberación prolongada que comprende núcleos de guaifenesina que tienen un recubrimiento de uno o más excipientes que controlan la liberación;
(ii) una porción de liberación inmediata recubierta sobre la porción de liberación prolongada
(iii) un vehículo.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, la guaifenesina puede estar presente en el núcleo o en capas sobre una partícula inerte.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, la partícula inerte se selecciona de un grupo que consiste en una semilla no pareil, una esfera de celulosa microcristalina, una perla de fosfato cálcico dibásico, una perla de manitol, una perla de sílice, una bolilla de ácido tartárico y una bolilla a base de cera.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, el dg0 de los núcleos recubiertos que comprenden guaifenesina es de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 700 pm, particularmente de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm, y más particularmente de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 400 pm.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, el dg0 de los núcleos recubiertos que comprenden guaifenesina y recubiertos con un excipiente que controla la liberación varía desde aproximadamente 10 pm hasta aproximadamente 1000 pm, particularmente desde aproximadamente 100 pm hasta aproximadamente 700 pm, y más particularmente desde aproximadamente 200 pm hasta aproximadamente 500 pm.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto anterior, el núcleo de la porción de liberación prolongada que comprende guaifenesina puede comprender además osmoactivos y estabilizadores.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, osmoagentes es osmoagentes solubles en agua y puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/ml a 50 mg/ml.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, el excipiente que controla la liberación se selecciona del grupo que consiste en un agente controlador de la liberación dependiente del pH, un agente controlador de la liberación independiente del pH y mezclas de los mismos.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, el perfil de liberación por disolución in vitro de la composición líquida de liberación prolongada es sustancialmente similar al inicial perfil de liberación por disolución in vitro tras el almacenamiento durante al menos siete días.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, la composición se caracteriza por tener una relación de osmolalidad de al menos aproximadamente 1.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la composición líquida de liberación prolongada se caracteriza por tener un perfil de liberación por disolución in vitro de acuerdo con lo determinado por un aparato USP de tipo 2 a 100 rpm, en 900 ml de HCL 0,1 N a 37 °C de la siguiente manera:
- se libera no menos del 10 % de guaifenesina en 1 hora,
- aproximadamente 40-80 % de guaifenesina se libera a las 4 horas, y
- no menos del 80 % de guaifenesina se libera a las 12 horas.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la composición líquida de liberación prolongada se caracteriza por tener un perfil de liberación por disolución in vitro de acuerdo con lo determinado por el aparato USP de tipo 2 a 100 rpm, en 900 ml de tampón de fosfato (pH 6,8) a 37 °C de la siguiente manera:
- se libera no menos del 10 % de guaifenesina en 1 hora,
- aproximadamente 40-80 % de guaifenesina se libera a las 4 horas, y
- no menos del 80 % de guaifenesina se libera a las 12 horas.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la dosis de guaifenesina varía de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1200 mg dos veces al día.
La composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina comprende guaifenesina en una concentración de aproximadamente 75 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml de la composición. Más particularmente, la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina comprende guaifenesina en una concentración de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml de la composición. En particular, la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina comprende guaifenesina en una concentración de aproximadamente 72 mg/ml, aproximadamente 90 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml y aproximadamente 108 mg/ml.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, las composiciones líquidas de liberación prolongada están en forma de suspensiones listas para usar o suspensiones reconstituidas a partir de polvo.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la composición de liberación prolongada se empaqueta en una botella o un sobre.
De acuerdo con otra modalidad de este aspecto, la composición de liberación prolongada se empaqueta en un paquete de dos cámaras.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, el polvo de suspensión para reconstitución se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de:
(i) preparar los núcleos que comprenden partículas inertes recubiertas con guaifenesina y que comprenden opcionalmente osmoagentes, estabilizadores y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(ii) disolver/dispersar excipientes que controlan la liberación y uno o más aditivos de recubrimiento farmacéuticamente aceptables en un disolvente adecuado;
(iii) aplicar la composición de recubrimiento de la etapa (ii) sobre los núcleos de la etapa (i) para formar una porción de liberación prolongada; y
(iv) empaquetar los núcleos recubiertos de la etapa (iv) en un paquete adecuado.
Antes de la administración, el polvo de suspensión para reconstitución se reconstituye con un vehículo que comprende guaifenesina, uno o más osmoagentes y excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener la composición líquida de liberación prolongada.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, el polvo de suspensión para reconstitución se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de:
(i) preparar los núcleos que comprenden guaifenesina y opcionalmente osmoagentes, estabilizadores y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(ii) disolver/dispersar excipientes que controlan la liberación y uno o más aditivos de recubrimiento farmacéuticamente aceptables en un disolvente adecuado;
(iii) aplicar la composición de recubrimiento de la etapa (ii) sobre los núcleos de la etapa (i) para formar una porción de liberación prolongada;
(iv) disolver/dispersar la guaifenesina y el estabilizador en un disolvente adecuado;
(v) aplicar la composición de recubrimiento de la etapa (iv) sobre los núcleos de la etapa (iii); y
(vi) empaquetar los núcleos recubiertos de la etapa (v) en un paquete adecuado.
Antes de la administración, el polvo de suspensión para reconstitución se reconstituye con un vehículo que comprende uno o más osmoagentes y excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener la composición líquida de liberación prolongada.
De acuerdo con otra modalidad del aspecto anterior, la composición líquida de liberación prolongada es bioequivalente a los comprimidos de Mucinex® que contienen 1200 mg de guaifenesina.
Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición líquida de liberación prolongada de dosis baja que comprende guaifenesina.
El término "guaifenesina", como se usa en este documento, se refiere a la guaifenesina, así como a sus sales, polimorfos, hidratos, solvatos, profármacos, quelatos, ésteres y complejos farmacéuticamente aceptables. La guaifenesina está presente en la composición líquida de liberación prolongada en una cantidad de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 40 % p/v basado en el peso total de la composición, particularmente en una cantidad de aproximadamente el 5 % p/v a aproximadamente el 20 % p/v basado en el peso total de la composición.
El término "liberación prolongada", como se usa en este documento, se refiere a un perfil de liberación de guaifenesina durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, durante un período que incluye, por ejemplo, 4, 6, 8, 12, 24 horas o más. La liberación prolongada incluye liberación sostenida, liberación controlada, liberación multifásica, liberación retardada, liberación pulsátil, liberación crónica y similares.
El término "liberación inmediata", como se usa en el presente documento, se refiere a una dosis de guaifenesina que se libera sustancialmente por completo con un período de tiempo de aproximadamente 1 hora o menos, por ejemplo, más particularmente aproximadamente 45 minutos o menos.
La porción de liberación inmediata ayuda a proporcionar un efecto terapéutico inmediato que posteriormente es seguido por un efecto terapéutico prolongado. La guaifenesina está presente en la forma de liberación inmediata en una cantidad de aproximadamente 0 % a aproximadamente 30 % p/v basado en el peso total de la composición, particularmente en una cantidad de aproximadamente 1 % p/v a aproximadamente 20 % p/v basado en el peso total de la composición, y más particularmente en una cantidad de aproximadamente el 1,0 % p/v a aproximadamente el 10 % p/v basado en el peso total de la composición.
La relación de la porción de liberación prolongada a la porción de liberación inmediata de guaifenesina es significativa en la preparación de la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina debido a la muy alta solubilidad de la guaifenesina. La cantidad de porción de liberación prolongada y la porción de liberación inmediata está adaptada para mantener un equilibrio tal que se obtenga una característica de la disolución predeterminada de la nueva composición de liberación prolongada y no haya problema de rotura. La relación de la porción de liberación prolongada a la porción de liberación inmediata de guaifenesina en las composiciones líquidas de liberación prolongada es de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 100: 0. Particularmente, la relación de la porción de liberación prolongada a la porción de liberación inmediata de guaifenesina en las composiciones líquidas de liberación prolongada es de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 95:5. Más particularmente, la relación de la porción de liberación prolongada a la porción de liberación inmediata de guaifenesina en las composiciones líquidas de liberación prolongada es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:10. Incluso, más particularmente la relación de la porción de liberación prolongada a la porción de liberación inmediata es de aproximadamente 75: 25 y aproximadamente 85:15.
Parámetros farmacocinéticos como Cmáx, Tmáx, AUCü^t y A U C ^ se utilizan para establecer la bioequivalencia. El perfil de liberación in vivo puede evaluarse mediante el uso de los parámetros farmacocinéticos Cmáx, Tmáx y área bajo la curva (AUC).
El término "Cmáx" como se usa en este documento se refiere a la concentración plasmática máxima de guaifenesina. El término "Tmáx" como se usa en este documento, se refiere al tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de guaifenesina.
El término "AUCo-~" como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo extrapolada al infinito.
El término "AUCü-t" como se usa en este documento, se refiere al área bajo la curva de la concentración plasmáticatiempo hasta el tiempo t".
Los parámetros farmacocinéticos se calculan como valores medios tomados a partir de una población de individuos que participan en el estudio.
Las composiciones líquidas de liberación prolongada también proporcionan la liberación consistente in vivo que asegura una liberación de guaifenesina constante y predecible con una mínima variación inter e intraindividual a lo largo de la vida útil de la composición.
El término "efecto reducido de los alimentos", como se usa en este documento, se refiere a una pequeña diferencia relativa en AUC y Cmáx de un fármaco, cuando dicho fármaco o una formulación del mismo se administra por vía oral a un ser humano de forma concomitante con alimentos o en estado alimentado en comparación con cuando la misma formulación se administra en ayunas o sin alimentos. El efecto de los alimentos reducido aquí significa AUCü-t entre 0,8 y 1,2 o ambos en ayunas y en estado de ayuno.
El polvo de suspensión para la reconstitución que tiene núcleos recubiertos de guaifenesina puede reconstituirse con el vehículo que comprende los agentes de suspensión, osmoagentes, excipientes farmacéuticamente aceptables y disolventes farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, pueden mezclarse previamente los agentes de suspensión, osmoagentes u otros excipientes farmacéuticamente aceptables con los núcleos recubiertos que pueden reconstituirse con un vehículo acuoso. En el caso de polvo para suspensión, el vehículo puede preformarse o formarse en el momento de la reconstitución.
El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir una solución saturada de guaifenesina para liberación inmediata.
El término "aproximadamente", como se usa en este documento, se refiere a cualquier valor que se encuentre dentro del rango definido por una variación de hasta ± 10 % del valor.
El término "equivalente", como se usa en este documento, se refiere a cualquier valor que se encuentre dentro del rango definido por una variación de hasta ± 30 % del valor.
El término "lixiviación significativa", como se usa en este documento, significa que más del 20 % de la guaifenesina se lixivia de los núcleos recubiertos a la solución.
El término "sustancial", como se usa en este documento, se refiere a cualquier valor que se encuentre dentro del rango definido por una variación de hasta ± 15 del valor promedio.
El término "estable", como se usa en este documento, se refiere a la estabilidad química, en donde no más del 5 % p/p de las sustancias relacionadas totales se forman en el almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa (RH) o a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante un período de al menos tres meses, en particular durante un período de seis meses. Además, estable como se usa en este documento, se refiere a que no hay cambios significativos en el ensayo y la disolución cuando se almacena a 40 °C/75 % de HR.
Los núcleos comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un estabilizador, agentes osmoactivos y un aglutinante.
La guaifenesina puede estar presente en el núcleo o en capas sobre una partícula inerte para formar un núcleo. La partícula inerte es insoluble en agua. Cuando hay capas de fármaco sobre el núcleo, los estabilizadores y osmoagentes pueden incorporarse a la capa de fármaco. La adición de estabilizadores en el núcleo recubierto con un excipiente que controla la liberación ayuda a estabilizar el recubrimiento mediante la supresión del movimiento indeseado de guaifenesina desde el núcleo al recubrimiento de liberación prolongada, lo cual mantiene la integridad de los núcleos recubiertos. Los estabilizadores adecuados se seleccionan del grupo que comprende las gomas y sus derivados tales como el ácido algínico, alginato de sodio, goma guar, goma de algarrobo, tragacanto, carragenano, goma acacia, goma arábiga, goma gellan, goma sterculia, goma karaya y goma xantana. Otros estabilizadores pueden ser los derivados de la celulosa tales como la etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa; polivinilpirrolidona; alcohol de polivinilo; ácido poliacrílico; ácido polimetacrílico; polímeros de carboxivinilo; gelatina; almidón pregelatinizado; agar; polietilenglicoles; y mezclas de los mismos. El estabilizador está presente en una cantidad del 0,5 % al 40 % p/p basado en el peso total de los núcleos en capas del fármaco.
El término "osmoagente", como se usa en el presente documento, se refiere a todos los compuestos solubles en agua inertes farmacéuticamente aceptables que pueden empaparse o disolverse en agua y/o fluidos biológicos acuosos. Los ejemplos adecuados de osmoagentes o compuestos solubles en agua inertes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que comprende carbohidratos tales como el xilitol, manitol, sorbitol, arabinosa, ribosa, xilosa, glucosa, fructosa, manosa, galactosa, sacarosa, maltosa, lactosa, dextrosa y rafinosa; sales solubles en agua de ácidos inorgánicos como el cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, hidrogenofosfato de litio, hidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de potasio, dihidrogenofosfato de litio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio y fosfato de sodio tribásico; sales solubles en agua de ácidos orgánicos tales como el acetato de sodio, acetato de potasio, succinato de magnesio, benzoato de sodio, citrato de sodio y ascorbato de sodio; aminoácidos solubles en agua tales como la glicina, leucina, alanina y metionina; urea o sus derivados; propilenglicol; glicerina; óxido de polietileno; hidroxipropilmetilcelulosa; y mezclas de los mismos. Los osmoagentes usados en la presente invención son el xilitol, manitol, glucosa, lactosa, sacarosa y cloruro de sodio.
Los osmoagentes usados en la presente invención son el xilitol, manitol, glucosa, lactosa, sacarosa y cloruro de sodio y están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/ml a 50 mg/ml en el núcleo recubierto de fármaco de la composición.
Los excipientes que controlan la liberación usados para formar el recubrimiento de liberación prolongada se seleccionan de un grupo que comprende un agente dependiente del pH, un agente independiente del pH y mezclas de los mismos. El excipiente que controla la liberación está presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 % p/p basado en el peso total de los núcleos recubiertos, particularmente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 70 % p/p basado en el peso total de los núcleos recubiertos, y más particularmente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 60 % p/p basado en el peso total de los núcleos recubiertos.
Los ejemplos adecuados de agentes dependientes del pH se seleccionan del grupo que comprende copolímeros acrílicos, por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, por ejemplo, Eudragit® L 100 y Eudragit® S 100, copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, por ejemplo, Eudragit® L 100-55 y Eudragit® L 30 D-55, copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, por ejemplo, Eudragit® E 100 y Eudragit® E PO, copolímeros de acrilato de metilo y ácido metacrílico y acrilato de octilo, copolímeros de estireno y ácido acrílico, copolímeros de acrilato de butilo y estireno y ácido acrílico, y copolímero de acrilato de etilo-ácido metacrílico; ftalato de acetato de celulosa; succinatos de acetato de celulosa; ftalatos de hidroxialquil celulosa tales como el ftalato de hidroxipropil metil celulosa; succinatos de acetato de hidroxialquil celulosa tales como succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa; ftalatos de acetato de vinilo; succinato de acetato de vinilo; trimeliato de acetato de celulosa; derivados de polivinilo tales como el ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de alcohol polivinílico, ftalato de butilato de polivinilo y ftalato de polivinilacetoacetal; zeína; goma laca; y mezclas de los mismos.
Los ejemplos adecuados de agentes independientes del pH se seleccionan del grupo que comprende polímeros celulósicos, por ejemplo etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa; copolímeros acrílicos tales como copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo, Eudragit® RS, Eudragit® RL y Eudragit® NE 30 D; acetato de celulosa; derivados de polietileno, por ejemplo, polietilenglicol y óxido de polietileno; alcohol de polivinilo; acetato de polivinilo; gomas, por ejemplo, goma guar, goma de algarrobo, tragacanto, carragenano, ácido algínico, goma acacia, goma arábiga, goma gellan y goma xantana; triglicéridos; ceras, por ejemplo, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados; lípidos; ácidos grasos o sus sales/derivados; una mezcla de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, por ejemplo, Kollidon® SR; y mezclas de los mismos. En particular, el polímero independiente del pH usado en la presente invención es etilcelulosa.
En particular, las resinas de intercambio iónico no se utilizan para obtener la composición de liberación prolongada de guaifenesina.
La guaifenesina de liberación inmediata puede estar presente en forma de un polvo, una bolilla, una perla, un esferoide o un gránulo en el vehículo, o en forma de recubrimiento de liberación inmediata sobre los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
El vehículo comprende además varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "excipientes farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, se refiere a excipientes que se usan rutinariamente en composiciones farmacéuticas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender deslizantes, edulcorantes, agentes de suspensión, osmoagentes, agentes antiaglutinantes, agentes humectantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, agentes quelantes y sus combinaciones.
Los deslizantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende la sílice, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos.
Los edulcorantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende la sacarina o sus sales tales como el sodio, potasio o calcio, ciclamato o su sal, aspartamo, alitamo, acesulfamo o su sal, esteviósido, glicirricina o sus derivados, sucralosa y mezclas de los mismos.
Los agentes de suspensión adecuados se seleccionan del grupo que comprende los derivados de la celulosa tales como las formas secadas por pulverización coprocesadas de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales/derivados, y celulosa microcristalina; carbómeros; gomas tales como goma de algarrobo, goma xantana, goma tragacanto, goma arabinogalactano, goma agar, goma gellan, goma guar, goma de albaricoque, goma karaya, goma sterculia, goma acacia, goma arábiga y carragenina; pectina; dextrano; gelatina; polietilenglicoles; compuestos de polivinilo tales como el acetato de polivinilo, alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona; alcoholes de azúcar tales como el xilitol y manitol; sílice coloidal; y mezclas de los mismos. Las formas coprocesadas secadas por aspersión de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica se comercializan con los nombres comerciales Avicel® RC-501, Avicel® RC-581, Avicel® RC-591 y Avicel® CL-611. El agente de suspensión está presente en una cantidad no superior a aproximadamente el 20 % p/p, basado en el peso total del vehículo.
Los agentes antiaglomerantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende el dióxido de silicio coloidal, fosfato cálcico tribásico, celulosa en polvo, trisilicato de magnesio, almidón y mezclas de los mismos.
Los agentes humectantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o bipolares y sus combinaciones. Algunos ejemplos adecuados de agentes humectantes son el laurilsulfato de sodio; cetrimida; polietilenglicoles; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno tales como los poloxámeros; ésteres de ácidos grasos de poliglicerina tales como monolaurato de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo; ésteres de ácidos grasos de sorbitán tales como el monoestearato de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán tales como el monooleato de polioxietilensorbitán; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol tales como el monoestearato de polioxietileno; éteres de polioxietilen alquilo como éter de polioxietilen laurílico; aceite de ricino de polioxietileno; y mezclas de los mismos.
Los conservantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende los parabenos tales como el metil parabeno y propil parabeno; benzonato de sodio; y mezclas de los mismos.
Los agentes tamponadores adecuados se seleccionan del grupo que comprende el ácido cítrico, citrato de sodio, fosfato de sodio, citrato de potasio, tampón acetato o mezclas de los mismos.
Los agentes aromatizantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende la menta, pomelo, naranja, lima, limón, mandarina, piña, fresa, frambuesa, mango, maracuyá, kiwi, manzana, pera, melocotón, albaricoque, cereza, uva, plátano, arándano, arándano, grosella negra, grosella roja, grosella, bayas de lingon, comino, tomillo, albahaca, camilla, valeriana, hinojo, perejil, manzanilla, estragón, lavanda, eneldo, bargamota, salvia, bálsamo de aloe vera, menta verde, eucalipto, compuesto especial 501437T y sus combinaciones.
Los antioxidantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende el hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, galato de propilo, tiourea, tocoferoles, betacaroteno y mezclas de los mismos.
Los agentes quelantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende el ácido etilendiaminotetraacético o derivados/sales del mismo, por ejemplo, edetato de disodio; dihidroxietilglicina; glucamina; ácidos, por ejemplo, el ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glucónico y ácido fosfórico; y mezclas de los mismos.
Los aglutinantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende la polivinilpirrolidona, almidón, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, gomas, polímeros de acrilato y mezclas de los mismos.
Los núcleos de la presente invención que comprenden guaifenesina pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, extrusión-esferonización, granulación húmeda, granulación seca, granulación por extrusión por fusión en caliente, secado por pulverización y congelación por pulverización. Alternativamente, la guaifenesina puede colocarse sobre una partícula inerte para formar el núcleo.
Además, la guaifenesina puede recubrirse directamente con excipientes que controlan la liberación para formar las micropartículas o microcápsulas. Las micropartículas o microcápsulas pueden prepararse mediante un proceso de homogeneización, evaporación del disolvente, separación de la fase de coacervación, secado por pulverización, congelación por pulverización, precipitación del polímero o extracción con fluido supercrítico.
Las composiciones líquidas de liberación prolongada de la presente invención pueden comprender además una o más capas de recubrimiento de sellado que pueden aplicarse antes y/o después del recubrimiento de liberación prolongada. La capa de recubrimiento de sellado puede comprender uno o más polímeros filmógenos y aditivos de recubrimiento.
Los ejemplos de polímeros filmógenos incluyen la etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimitato de acetato de celulosa; ceras como polietilenglicol; y polímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit®. Alternativamente, también pueden usarse composiciones de recubrimiento disponibles comercialmente que comprenden polímeros formadores de película comercializados con varios nombres comerciales, tales como Opadry®.
Los aditivos de recubrimiento usados en la presente invención se seleccionan del grupo que comprende plastificantes, opacificantes, agentes antiadherentes, agentes colorantes y sus combinaciones.
Los plastificantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende el citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, triacetina, triacetina acetilada, citrato de tributilo, tributirato de glicerilo, monoglicérido diacetilado, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de sésamo, citrato de acetil tributilo, citrato de acetiltrietilo, glicerina, sorbitol, oxalato de dietilo, ftalato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dibutilo, malonato de dietilo, ftalato de dioctilo y sus combinaciones.
Los opacificantes adecuados se seleccionan del grupo que comprende dióxido de titanio, dióxido de manganeso, óxido de hierro, dióxido de silicio y sus combinaciones.
Los agentes antiadherentes adecuados se seleccionan del grupo que comprende talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, monoestearato de glicerilo y sus combinaciones.
Los agentes colorantes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en los agentes colorantes aprobados por FD&C (Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos); agentes colorantes naturales; concentrados de jugos naturales; pigmentos tales como el óxido de hierro, dióxido de titanio y óxido de zinc; y sus combinaciones. El recubrimiento puede realizarse mediante la aplicación de la composición de recubrimiento como una solución/suspensión/mezcla mediante el uso de cualquier técnica de recubrimiento convencional conocida en la técnica, tal como el recubrimiento por pulverización en una cubeta de recubrimiento convencional, procesador de lecho fluidizado, recubrimiento por inmersión o recubrimiento por compresión. El porcentaje de acumulación de recubrimiento se variará en dependencia de la liberación prolongada requerida.
Los disolventes adecuados usados para granulación o para formar una solución o dispersión para recubrimiento se seleccionan del grupo que comprende agua, etanol, cloruro de metileno, alcohol isopropílico, acetona, metanol y sus combinaciones.
El polvo de suspensión para reconstitución puede empacarse en un envase adecuado, como un frasco o un sobre. Además, el sobre puede llenarse como una dosis unitaria o un sobre multidosis. En particular, el paquete de sobres es un paquete de barras. La presente invención incluye además un paquete conjunto o un kit que comprende dos componentes, en donde un paquete o un componente comprende un polvo de suspensión para reconstitución y otro paquete u otro componente comprende un vehículo. Alternativamente, puede utilizarse un paquete de dos cámaras (botella de dos cámaras) con dos cámaras. En este caso, una cámara comprende un polvo para suspensión y otra cámara comprende un vehículo. Antes de la administración, el polvo de suspensión para reconstitución y el vehículo se mezclan para formar las composiciones de suspensión de liberación prolongada.
Las composiciones líquidas de liberación prolongada tienen un pH que varía de 4 a 10.
Las composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina tienen una viscosidad que varía de aproximadamente 500 a 10 000 mPas. Particularmente, la viscosidad de las composiciones de suspensión de liberación prolongada varía de aproximadamente 1000 a 5000 mPas. Más particularmente, la viscosidad de las composiciones de suspensión de liberación prolongada varía de aproximadamente 1500 a 3000 mPas. Mucho más particularmente, la viscosidad de las composiciones de suspensión de liberación prolongada varía de aproximadamente 1500 a 1900 mPas. La viscosidad puede medirse mediante el uso de un viscosímetro Brookfield que tiene un eje # 2 que gira a 5 rpm a 25 °C.
La invención puede ilustrarse adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que son sólo con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1: Polvo de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina para Reconstitución
Figure imgf000011_0001
Procedimiento:
1. El alginato de sodio se disolvió en agua hasta obtener una solución transparente
2. Se disolvió guaifenesina en la solución de la etapa 1.
3. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 2 para obtener núcleos en capas de fármaco.
4. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
5. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 3 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 4 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
6. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 5 para formar el polvo de suspensión para la reconstitución.
7. Se dispersaron/disolvieron xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL-611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa en agua purificada para formar un vehículo.
8. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 6 y el vehículo de la etapa 7 se llenaron por separado en una botella de doble cámara.
Antes de la administración, el contenido de la botella de doble cámara puede mezclarse para formar la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina.
Estudios In Vitro
La composición líquida de liberación prolongada preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 se almacenó a temperatura ambiente durante 30 días. La disolución in vitro se determinó a los 0, 15 y 30 días mediante el uso de un aparato USP de tipo II a 50 rpm, en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 °C. Los resultados de los estudios de liberación se representan en la Tabla 1.
Tabla 1: Porcentaje (%) de la liberación in vitro de guaifenesina en un aparato USP de tipo II (medio: HCL 0,1 N, 900 ml y 50 rpm)
Figure imgf000012_0001
De los datos de liberación anteriores in vitro, es evidente que la composición líquida de liberación prolongada preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 proporciona la liberación sustancialmente similar in vitro durante 30 días. La botella de doble cámara que contenía polvo de suspensión para reconstitución y el vehículo del Ejemplo 1 se mantuvo durante seis meses en condiciones aceleradas, es decir, 40 °C/75 % de H.R. Después de seis meses, el polvo para suspensión se reconstituyó con el vehículo para formar la composición líquida de liberación prolongada y esta composición líquida de liberación prolongada se mantuvo durante 48 días a temperatura ambiente. La disolución in vitro se determinó a los 0 y 48 días mediante el uso de un aparato USP de tipo II a 50 rpm, en 900 ml de HCl 0,1 N a 37 °C. Los resultados de los estudios de liberación se representan en la Tabla 2.
Tabla 2: Porcentaje (%) de la liberación in vitro de guaifenesina en un aparato USP de tipo II (medio: HCL 01 N 900 ml 50 r m
Figure imgf000012_0002
A partir de los datos anteriores, está claro que el polvo de suspensión de liberación prolongada preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 almacenado en condiciones aceleradas durante 6 meses, tras su reconstitución y almacenamiento durante 48 días a temperatura ambiente, proporciona una liberación de guaifenesina sustancialmente similar in vitro durante 48 días.
Datos de Ensayo
La botella de doble cámara que contenía el polvo de liberación prolongada para reconstitución y el vehículo del Ejemplo 1 se mantuvo durante seis meses en condiciones aceleradas, es decir, 40 °C/ 75 % de H.R. Después de un mes, tres meses y seis meses, el polvo para suspensión se reconstituyó con el vehículo para formar las composiciones líquidas de liberación prolongada. El ensayo de las composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina se determinó el día 0 mediante el uso de un método HPLC validado.
Tabla 3: Ensa o de Sus ensión de Liberación Prolon ada de Guaifenesina
Figure imgf000013_0001
Es evidente a partir de los datos anteriores que la composición líquida de liberación prolongada preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 es estable.
Ejemplo 2: Composición de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina
Figure imgf000014_0001
Procedimiento:
1. El alginato de sodio se disolvió en agua hasta obtener una solución transparente
2. Se disolvió guaifenesina en la solución de la etapa 1.
3. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 2.
4. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
5. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 3 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 4 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
6. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 5 para formar el polvo de suspensión para la reconstitución.
7. Se dispersaron/disolvieron xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel CL-611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa en agua purificada para formar un vehículo.
8. Los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 6 y el vehículo de la etapa 7 se mezclaron para formar la suspensión de liberación prolongada de guaifenesina.
La composición líquida de liberación prolongada lista para usar de guaifenesina puede empacarse en una botella. Ejemplo 3: Polvo de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina para Reconstitución
Figure imgf000015_0001
Procedimiento.
1. El alginato de sodio se disolvió en agua hasta obtener una solución transparente
2. Se disolvió guaifenesina en la solución de la etapa 1.
3. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 2 para obtener núcleos en capas de fármaco.
4. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
5. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 3 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 4 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
6. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 5.
7. Los núcleos recubiertos de la etapa 6, xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL -611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa se mezclaron para formar un polvo de suspensión para la reconstitución.
8. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 7 se empaquetó en una botella.
Antes de la administración, el polvo de suspensión para reconstitución se mezcla con agua purificada para formar la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina.
Ejemplo 4: Polvo de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina para Reconstitución
Figure imgf000017_0001
Procedimiento:
1. El alginato de sodio se disolvió en agua hasta obtener una solución transparente
2. Se añadió guaifenesina a la solución de la etapa 1 para obtener la dispersión.
3. Se añadió manitol en la dispersión anterior de la etapa 2 con agitación y la dispersión se calentó a 35-45 grados Celsius para obtener una solución transparente
4. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 3 para obtener núcleos en capas de fármaco.
5. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
6. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 4 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 5 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
7. El alginato de sodio se disolvió nuevamente en agua hasta obtener una solución transparente
8. Se añadió guaifenesina a la solución de la etapa 7 para obtener la dispersión.
9. Se añadió manitol en la dispersión anterior de la etapa 8 con agitación y la dispersión se calentó a 35-45 °C para obtener una solución transparente
10. Los núcleos en capas de fármaco de liberación prolongada de la etapa 6 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 9 para obtener el recubrimiento de liberación inmediata sobre los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
11. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 10.
12. Se dispersaron/disolvieron xilitol, goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL-611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa en agua purificada para formar un vehículo.
13. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 11 y el vehículo de la etapa 12 se llenaron por separado en una botella de doble cámara.
Ejemplo 5: Polvo de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina para Reconstitución
Figure imgf000019_0001
Procedimiento:
1. El alginato de sodio se disolvió en agua hasta obtener una solución transparente
2. Se añadió guaifenesina a la solución de la etapa 1 para obtener la dispersión.
3. Se añadió manitol en la dispersión anterior de la etapa 2 con agitación y la dispersión se calentó a 35-45 grados Celsius para obtener una solución transparente
4. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 3 para obtener núcleos en capas de fármaco.
5. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
6. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 4 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 5 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
7. El alginato de sodio se disolvió de nuevo en agua hasta una solución transparente y se añadió guaifenesina en esta solución para obtener la dispersión.
8. Se añadió manitol en la dispersión anterior de la etapa 7 con agitación y la dispersión se calentó a 35-45 °C para obtener una solución transparente
9. Los núcleos en capas de fármaco de liberación prolongada de la etapa 6 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 8 para obtener el recubrimiento de liberación inmediata sobre los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
10. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 9.
11. Los núcleos recubiertos de la etapa 11, el xilitol, goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL-611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa se mezclaron para formar el polvo de suspensión para la reconstitución.
12. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 11 se empaquetó en una botella.
Antes de la administración, el polvo de suspensión para reconstitución se mezcla con agua purificada para formar la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina.
Ejemplos 6-7: Polvo de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina para Reconstitución
Figure imgf000021_0001
Procedimiento:
1. El alginato de sodio, el manitol y la guaifenesina se disolvieron en agua hasta obtener una solución transparente
2. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 1 para obtener núcleos en capas de fármaco.
3. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
4. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 2 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 3 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
5. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 4 para formar el polvo de suspensión para la reconstitución.
6. Se dispersaron/disolvieron el xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL-611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa en agua purificada para formar un vehículo.
7. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 5 y el vehículo de la etapa 6 se llenaron por separado en un paquete de dos cámaras.
Antes de la administración, el contenido del paquete de doble cámara puede mezclarse para formar la composición líquida de liberación prolongada de dosis baja de guaifenesina.
Ejemplos 8-13: Composiciones de suspensión de liberación prolongada de dosis baja de guaifenesina.
Las composiciones de los ejemplos 8-13 se prepararon con dosis bajas de guaifenesina equivalentes a 700, 900, 1000, 1080 y 1100 mg de guaifenesina.
Figure imgf000022_0001
Procedimiento:
1. El alginato de sodio, el manitol y la guaifenesina se disolvieron en agua hasta obtener una solución transparente
2. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 1 para obtener núcleos en capas de fármaco.
3. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
4. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 2 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 3 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
5. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 4 para formar el polvo de suspensión para la reconstitución.
6. Se dispersaron/disolvieron el xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL-611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa en agua purificada para formar un vehículo.
7. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 5 y el vehículo de la etapa 6 se llenaron por separado en un paquete de dos cámaras.
Antes de la administración, el contenido del paquete de doble cámara puede mezclarse para formar la composición líquida de liberación prolongada de dosis baja de guaifenesina.
Ejemplo 14: Polvo de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina para Reconstitución
Figure imgf000023_0001
Procedimiento:
1. La goma guar se disuelve en agua hasta obtener una solución transparente
2. La guaifenesina se disuelve en la solución de la etapa 1.
3. Se recubren esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 2 para obtener núcleos en capas de fármaco.
4. Se dispersan etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
5. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 3 se recubren con la dispersión de recubrimiento de la etapa 4 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
6. El estearato de magnesio se mezcla con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 5. 7. Los núcleos recubiertos de la etapa 6, el xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL -611), dióxido de silicio coloidal, sabor a fresa y sucralosa se mezclan para formar el polvo de suspensión para reconstitución.
8. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 7 se empaca en una botella.
Antes de la administración, el polvo de suspensión para reconstitución se mezcla con agua purificada para formar la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina.
Ejemplo 15: Polvo de Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina para Reconstitución en Pediatría
Figure imgf000025_0001
Procedimiento:
1. El alginato de sodio se disuelve en agua hasta obtener una solución transparente
2. La guaifenesina se disuelve en la solución de la etapa 1.
3. Se recubren esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 2 para obtener núcleos en capas de fármaco.
4. Se dispersan etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
5. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 3 se recubren con la dispersión de recubrimiento de la etapa 4 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
6. El estearato de magnesio se mezcla con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 5. 7. Los núcleos recubiertos de la etapa 6, el xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, Avicel® CL -611, dióxido de silicio coloidal, sabor a fresa y sucralosa se mezclan para formar el polvo de suspensión para reconstitución.
8. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 7 se empaca en una botella.
Antes de la administración, el polvo de suspensión para reconstitución se mezcla con agua purificada para formar la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina.
Ejemplo 16
Figure imgf000026_0001
Procedimiento:
1. Se disolvieron en agua alginato de sodio, manitol y guaifenesina para formar una solución.
2. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 1 para obtener núcleos en capas de fármaco.
3. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
4. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 2 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 3 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
5. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 4 para formar el polvo de suspensión para la reconstitución.
6. El xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL -611), dióxido de silicio coloidal y sucralosa se dispersaron/disolvieron en agua purificada para formar un vehículo
7. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 5 y el vehículo de la etapa 6 se llenaron por separado en un paquete de dos cámaras.
Ejemplo 17:
Figure imgf000028_0001
Procedimiento:
1. Se disolvieron en agua alginato de sodio, manitol y guaifenesina para formar una solución.
2. Se recubrieron esferas de celulosa microcristalina con la solución de la etapa 1 para obtener núcleos en capas de fármaco.
3. Se dispersaron etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una mezcla de acetona y agua purificada.
4. Los núcleos en capas de fármaco de la etapa 2 se recubrieron con la dispersión de recubrimiento de la etapa 3 para obtener los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
5. Se mezcló estearato de magnesio con los núcleos recubiertos de liberación prolongada de la etapa 4 para formar el polvo de suspensión para la reconstitución.
6. El xilitol, guaifenesina (porción de liberación inmediata), goma xantana, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® CL-611), dióxido de silicio coloidal, sucralosa, benzoato de sodio y ácido cítrico monohidratado, glicerina, cloruro de sodio y dióxido de titanio y aroma de frambuesa, sabor a fresa, compuesto especial 501437A y se dispersaron/disolvieron en agua purificada para formar un Vehículo.
7. El polvo de suspensión para la reconstitución de la etapa 5 y el vehículo de la etapa 6 se llenaron por separado en un paquete de dos cámaras.
Estudios de disolución multimedia de la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina preparada de acuerdo con el Ejemplo 16
Para los estudios de disolución in vitro, multimedia, se mezclaron los contenidos del paquete de dos cámaras de la composición preparada de acuerdo con el Ejemplo 16 para formar la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina.
La disolución in vitro multimedia de la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina preparada de acuerdo con el Ejemplo 16 se determinó mediante el uso de un aparato USP de tipo II a 100 rpm, en 900 ml de tampón de HC/acetato 0,1 N (pH 4,5) /tampón de fosfato (pH 6,8) a 37 °C. Los resultados se representan en la Tabla 4.
Tabla 4: Porcentaje (%) de la Liberación In Vitro de Guaifenesina en un aparato USP de tipo II (medio: tampón de HCL/acetato 0,1 N (pH 4,5) /tampón de fosfato (pH 6,8), 900 ml y 100 rpm)
Figure imgf000029_0001
Datos farmacocinéticos
La composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina del Ejemplo 16 que tiene una concentración de aproximadamente 100 mg/ml se dosificó en una cantidad equivalente a 1200 mg de guaifenesina y se determinó la farmacocinética de dosis única en condiciones de ayuno y alimentación. En este estudio se inscribieron once sujetos adultos sanos. Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 5 y la Tabla 6.
Tabla5: Biodis onibilidad Relativa en A unas
Figure imgf000030_0001
Tabla 6: Efecto de los Alimentos B/A
Figure imgf000030_0003
Donde A: Producto de prueba en Condición de Ayuno
B: Producto de prueba en Condición de Alimentación
R: Tabletas bicapa de liberación prolongada de Mucinex® (guaifenesina) 1200 mg
La formulación de prueba de la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina 100 mg/ml preparada de acuerdo con el Ejemplo 16 muestra una biodisponibilidad relativa comparable en comparación con el producto de referencia Mucinex® (tabletas bicapa de liberación prolongada de guaifenesina 1200 mg) de Reckitt Benckiser, EE. UU. en sujetos humanos adultos sanos en condición de ayuno. La formulación de prueba cuando se administró con alto contenido de grasas y calorías, y los resultados mostraron que hay un efecto de los alimentos reducido en la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina, ya que hay un AUC comparable en condiciones de ayuno y alimentación.
Estudios de disolución de la composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina preparada de acuerdo con el Ejemplo 17 en condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada 40 ± 2 °C & 75 ± 5 % de humedad relativa
La botella de doble cámara que contenía polvo de liberación prolongada para reconstitución y el vehículo del Ejemplo 17 se mantuvo durante 2 meses (60 días) en condiciones aceleradas, es decir, 40 °C/75 % de H.R. Después de un mes y dos meses, el polvo para suspensión se reconstituyó con el vehículo para formar las composiciones líquidas de liberación prolongada. Se determinó el perfil de disolución de las composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina para la reconstitución inicial, 1 mes y 3 meses después.
Tabla 7: Porcentaje (%) de la Liberación In Vitro de Guaifenesina en un aparato USP de tipo II (medio: HCL 0,1 N, 900 ml y 100 rpm)
Figure imgf000030_0002
Datos de Ensayo
La botella de doble cámara que contenía polvo de liberación prolongada para reconstitución y el vehículo del Ejemplo 17 se mantuvieron durante 3 meses en condiciones aceleradas, es decir, 40 °C/75 % de H.R. Después de un mes y tres meses, el polvo para suspensión se reconstituyó con el vehículo para formar las composiciones líquidas de liberación prolongada. El ensayo de las composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina se determinó el día 0, el día 30 y el día 60 después de la reconstitución mediante el uso de un método de HPLC validado.
Tabla 8: Ensayo de Suspensión de Liberación Prolongada de
Guaifenesina
Figure imgf000031_0002
Es evidente a partir de los datos anteriores, que la composición líquida de liberación prolongada preparada de acuerdo con el Ejemplo 17 es estable en condiciones aceleradas.
Estudios de Estabilidad
La botella de doble cámara que contenía el polvo de liberación prolongada para reconstitución y el vehículo del Ejemplo 17 se mantuvo durante 3 meses en condiciones aceleradas, es decir, a 40 °C/75 % de H.R. Después de un mes y tres meses, el polvo para suspensión se reconstituyó con el vehículo para formar las composiciones líquidas de liberación prolongada. Los niveles de sustancias relacionadas totales (RS) se determinaron el día 0, el día 30 y el día 60 después de la reconstitución. Estos se representan en la Tabla 9 a continuación.
Tabla 9: Resultados de estabilidad de la Suspensión de Liberación Prolongada de Guaifenesina
Figure imgf000031_0001
Como se ve en la Tabla 9 anterior, se obtuvieron resultados de estabilidad equivalentes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición líquida de liberación prolongada de guaifenesina que comprende:
(i) una porción de liberación prolongada que comprende núcleos de guaifenesina que tienen un recubrimiento de uno o más excipientes que controlan la liberación,
(ii) una porción de liberación inmediata, y
(iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en donde la guaifenesina está presente en una cantidad de 75 mg/ml a 200 mg/ml,
en donde la guaifenesina está presente en los núcleos o se coloca sobre partículas inertes para formar núcleos recubiertos con fármaco,
en donde los núcleos o los núcleos recubiertos con fármaco comprenden, además: un osmoagente seleccionado entre el xilitol, manitol, glucosa, lactosa, sacarosa o cloruro de sodio; y un estabilizador seleccionado entre ácido algínico, alginato de sodio, goma guar, goma de algarrobo, tragacanto, carragenano, goma acacia, goma arábiga, goma gellan, goma sterculia, goma karaya o goma xantana.
2. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación de guaifenesina en una porción de liberación prolongada a una porción de liberación inmediata es de 50:50 a 100:0.
3. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la relación de guaifenesina en una porción de liberación prolongada a una porción de liberación inmediata es de 75:25 a 85:15.
4. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el grosor del recubrimiento de liberación prolongada por unidad de área superficial es de 3x10-3 a 7x10-3 micras/mm2
5. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la partícula inerte se selecciona de un grupo que consiste en una semilla no pareil, una esfera de celulosa microcristalina, una perla de fosfato cálcico dibásico, una perla de manitol, una perla de sílice, una bolilla de ácido tartárico y una bolilla a base de cera.
6. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el osmoagente es un osmoagente soluble en agua y está presente en una cantidad de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml.
7. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un estabilizador está presente en una cantidad de 0,5 % a 40 % p/p basado en el peso total de los núcleos recubiertos con fármaco.
8. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente que controla la liberación se selecciona del grupo que consiste en: un agente controlador de la liberación dependiente del pH, un agente controlador de la liberación independiente del pH y sus combinaciones.
9. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 8, en donde los excipientes que controlan la liberación están presentes en una cantidad del 20 % al 80 % p/p basado en el peso total de los núcleos recubiertos.
10. La composición líquida de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la porción de liberación inmediata que comprende guaifenesina está presente en forma de un polvo, una bolilla, una perla, un esferoide o un gránulo en el vehículo farmacéuticamente aceptable o en forma de recubrimiento de liberación inmediata sobre los núcleos recubiertos de liberación prolongada.
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