KR20040047964A - 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 함유하고활성 성분의 방출이 지연되는 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분의 방출이 지연됨을 특징으로 하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 활성 성분의 방출이 지연되는 매트릭스 중의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나를 함유한다. 상기 매트릭스는 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체 1 내지 80중량%를 함유하고 시험관내에서 다음의 용해 속도를 나타낸다: 활성 성분 100중량%에 대하여, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 3 내지 35중량%은 30분 후 방출되고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 5 내지 50중량%는 1시간 후 방출되고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 10 내지 75중량%는 2시간 후 방출되고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 15 내지 82중량%는 3시간 후 방출되고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 30 내지 97중량%는 6시간 후 방출되고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 50중량% 이상은 12시간 후 방출되고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 70중량% 이상은 18시간 후 방출되고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 80중량% 이상은 24시간 후 방출된다.

Description

3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 함유하고 활성 성분의 방출이 지연되는 약제{Pharmaceutical containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol and providing delayed release of the active ingredient}
본 발명은 매트릭스 중의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 서방성 약제학적 제형에 관한 것이다.
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀은 유럽 특허공보 제0 693 475 B1호에 진통 약제학적 조성물로서 공지되어 있으며, 경구 투여할 수 있다. 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀의 종래의 경구 투여용 제형은 위장관에서 활성 성분의 빠른 방출을 제공하므로 이의 진통 작용이 빠르게 개시된다. 동시에, 작용의 빠른 감소가 관찰된다. 따라서, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 사용한 현저한 만성 통증의 치료는 이전에는 환자의 혈장에서 활성 성분의 비교적 높은 농도를 보장하기 위해 비교적 짧은 시간 간격으로, 예를 들면, 1일 4 내지 8시간 간격으로 약제학적 조성물의 투여를 필요로 한다. 그러나, 빈번한 투여 필요는 특히 만성적으로 고통스러운 상태를 치료하는 경우, 환자 순응 및 치료 이점에 결정적인 투여 오류 및 혈장에서 농도의 바람직하지 않은 변동을 용이하게 초래한다. 따라서, 활성 성분인 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀의경구 투여용으로 서방출되는 약제학적 투여 형태(지체 제형)가 바람직하다.
선행 기술에서, 지체 제형은 일반적으로 다수의 상이한 활성 성분에 대하여 공지되어 있다. 종래의 지체 형태는 피복 지체 및 매트릭스 지체를 포함한다.
예를 들면, 독일 공개특허공보 제36 25 458 A1호에 기술된 형태의 피복 지체의 경우에서, 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 핵에 하나 이상의 친수성 및/또는 소수성 중합체로 이루어지고 활성 성분을 서방출시키는 피복물이 제공된다.
매트릭스 지체의 경우에서, 활성 성분은 하나 이상의 부형제로부터 형성되고, 활성 성분의 방출을 조절하는 매트릭스 내에 함유된다. 따라서, 예를 들면, 독일 공개특허공보 제33 09 516 A1호에는 부분적으로 활성 성분이 서방출되는 부형제로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC)를 갖는 매트릭스 제형의 제조방법이 기술되어 있으며, 부형제가 제형의 중량의 3/1 이하를 구성하고, 메톡시 함량이 16 내지 24중량%이고, 하이드록시프로필 함량이 4 내지 32중량%이고, 수평균분자량이 50,000 이상인 하나 이상의 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈로 이루어진다. 독일 공개특허공보 제33 09 516 A1호에 기술된 제형은 점도(20℃에서 2중량% 수용액 중에서)가 15 내지 30,000cPs(15 내지 30,000mPa·s)인 HPMC를 함유한다. 용해 매질의 pH에 독립적인 방출 거동은 독일 공개특허공보 제33 09 516 A1호에 기술되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성 성분이 서방출되는 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 함유 약제학적 제형을 제조하는 것이다.
본 발명의 목적은 매트릭스가 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체 1 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 80중량%를 함유하고 37℃에서 pH 6.8하에 완충액(Ph. Eur.에 따름) 중에서 75rpm에서 패들 방법(Ph. Eur.에 따름)에 의해 측정하고 UV 분광계를 사용하여 검출한 시험관내에서 다음 방출 속도를 갖는, 활성 성분이 서방출되는 매트릭스 중의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 서방성 약제학적 제형에 의해 달성되었다:
활성 성분 100중량%를 기준으로 하여, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 3 내지 35중량%는 0.5시간 후 방출되고,
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 5 내지 50중량%는 1시간 후 방출되고,
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 10 내지 75중량%는 2시간 후 방출되고,
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 15 내지 82중량%는 3시간 후 방출되고,
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 30 내지 97중량%는 6시간 후 방출되고,
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 50중량% 이상은 12시간 후 방출되고,
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 70중량% 이상은 18시간 후 방출되고,
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 80중량% 이상은 24시간 후 방출된다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 제형이 경구 투여하는 경우, 활성 성분인 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 서서히 방출하므로, 12시간 이상의 간격으로 투여하는데 적합하다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명에 따르는 제형은 혈장에서 활성 성분의 적당한 농도를 보장하기 위해 진통제인 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 1일 1회, 예를 들면, 24시간 간격 또는 1일 2회, 바람직하게는 12시간 간격으로 투여하는 동안 통증 치료를 허락한다. 효능의 상응하는 지속 및 혈장에서 적당한 수준의 유지는 모의 연구 및 실험 조사에 의해 입증된다.
특히 놀랍게도, 본 발명에 따르는 제형은 서방출에 기인하여 비교적 장시간(12시간 이상) 동안에 걸쳐 장기 지속되는 치료학적 효능을 보장하고, 동시에 활성 성분이 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 혈장에서 빠르게 유동을 개시하여 환자에서 통증 경감의 빠른 개시를 초래한다. 따라서, 환자가 경험하는 통증은 본 발명에 따르는 제형을 투여하는 경우 진통 작용이 빠르게 다시 쇠퇴하지 않으면서 빠르게 완화될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 제형은 활성 성분의 즉시 방출 - 약제학적 조성물의 투여 후 활성 성분의 적당히 높은 농도에 기인하는 빠른 통증 경감 - 서방성 제형의 특성 - 연장된 시간에 걸쳐 활성 성분의 적당히 높은 수준에 기인하는 장기 지속되는 진통 작용을 갖는 제형의 특성이 조합된다. 본 발명에 따르는 제형 중의 진통제를 선택하여, 환자는 효과적으로 그의 통증을 예리하게 퇴치하고 동시에 12(또는 24) 시간 간격으로 정규 투여에 의해 추가의 조치 없이 연장된 시간에 걸쳐 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명에 따르는 제형의 활성 성분은 서방성 매트릭스 내에 함유된다. 그러나, 활성 성분이 종래의 방출 거동을 갖는 매트릭스내에 함유되고, 서방출을 지체 피복에 의해 달성하는 것을 생각할 수 있다.
추가의 가능성에서, 서방출 거동은 삼투압적으로 구동된 방출 시스템에 의해 달성된다.
본 발명에 따르는 제형이 서방성 매트릭스를 함유하는 경우, 매트릭스는 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체, 예를 들면, 고무, 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스테르, 아크릴 수지, 단백질, 지방, 왁스, 지방 알콜 또는 지방산 에스테르로부터 유도된 물질 1 내지 80중량%를 함유한다. 매트릭스 형성제로서 친수성 중합체를 사용하는 경우, 매트릭스가 매트릭스 형성제 5 내지 80중량%를 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 활성 성분이 서방출되는 매트릭스 중의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이며, 매트릭스는 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체 1 내지 80중량%, 특히 5 내지 80중량%를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 20℃에서 2중량% 수용액중에서 점도가 3,000 내지 150,000mPa·s인 셀룰로즈 에테르 및/또는 셀룰로즈 에스테르를 포함한다[점도는 모세관 점도계(Pharm. Eu.에 따름)를 사용하여 측정한다]. 조성물은 본 발명에 따르는 상기 방출 프로파일을 갖는다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제는 20℃에서 2중량% 수용액중에서 점도가 10,000 내지 150,000mPa·s, 특히 50,000 내지 150,000mPa·s인 셀룰로즈 에테르 및/또는 셀룰로즈 에스테르를 포함한다.
특히 적합한 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 카복시메틸 셀룰로즈를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 특히 HPMC, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 HPC를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 20℃에서 2중량% 수용액중에서 측정한 점도가 약 100,000mPa·s인 HPMC가 가장 바람직하다.
활성 성분인 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀은 그 자체로서, 즉 유리 염기로서 존재하거나, 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 예를 들면, 하이드로클로라이드로서 존재한다. 유리 염기의 제조는 유럽 공개특허공보 제0 693 475 A1호에 공지되어 있다. 유럽 공개특허공보 제0 693 475 A1호에는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드의 제조가 기술되어 있지 않으며, 이들은 선행 기술로부터 일반적으로 공지된 공정에 의해 유리 염기로부터 수득할 수 있다.
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀은 2개의 비대칭 중심을 가지므로, 화합물은 4개의 상이한 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 제형에서, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀은 임의 비율의 모든 4개의 부분입체 이성체의 혼합물로서 존재하거나 4개의 입체 이성체의 2개 또는 3개의 혼합물 또는 순수한 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 입체 이성체는 (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 및 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 포함하고, 본 발명에 따르는 제형에서, 혼합물로서, 특히 1:1 혼합물(라세메이트) 또는 특히 바람직하게는 순수한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적에서, 용어 "활성 성분"은 각각 이의 각종 입체 이성체의 혼합물 또는 유리 염기로서 이의 하나의 순수한 입체 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 나타낸다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물에서, 서방성 활성 성분 함량은 바람직하게는 0.5 내지 85중량%이고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 함량은 8 내지 40중량%이다. 특히 바람직한 약제학적 조성물은 서방성 활성 성분 함량이 3 내지 70중량%, 특히 8 내지 66중량%이고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 함량은 10 내지 35중량%, 특히 10 내지 30중량%이다. 에난티오머-순수 (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀(또는 (+)-에난티오머가 과량인 (+) 및 (-)-에난티오머의 혼합물)이 활성 성분으로서 사용되는 경우, 활성 성분 함량이 최저 함량, 즉 0.5 내지 25중량%(전체 중량을 기준으로 하여)인 경우가 특히 바람직하다. 에난티오머-순수 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀(또는 (-)-에난티오머가과량인 (+) 및 (-)-에난티오머의 혼합물)이 활성 성분으로서 사용되는 경우, 활성 성분 함량이 16 내지 66중량%인 경우가 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 제형의 매트릭스의 추가의 성분은 임의로 소화성 장쇄(즉, 탄소수 8 내지 50, 바람직하게는 12 내지 50) 치환되지 않거나 치환된 탄화수소, 예를 들면, 지방 알콜, 지방산 글리세릴 에스테르, 무기 및 식물성 오일 및 왁스일 수 있으며, 융점이 25 내지 90℃인 탄화수소가 바람직하다. 지방 알콜이 특히 바람직하고, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 세틸스테아릴 알콜이 보다 특히 바람직하다. 매트릭스 중의 이들의 함량은 0 내지 60중량%이다. 매트릭스는 0 내지 60중량%의 함량으로 폴리에틸렌 글리콜을 대안적으로 또는 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형은 추가의 성분으로서 약제학적으로 허용되는 보조제, 예를 들면, 충전제, 예를 들면, 락토즈, 미정질 셀룰로즈(MCC) 또는 인산수소칼슘 및 활주제, 윤활제 및 유동 조정제, 예를 들면, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및/또는 고분산 이산화규소를 함유할 수 있으며, 정제 중의 전체 함량은 0 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 65중량%이다.
투여 가능한 형태로부터 활성 성분의 방출 속도는 종종 방출 매질의 pH에 의존한다. 이는 약제학적 조성물이 위장관을 통해 통과함에 따라 1 미만의 pH 범위로부터 약 8의 pH 범위에서 변할 수 있다. 이들 변동은 사람에 따라 다양할 수 있다. 한명의 동일 환자는 또한 투여에 따라 위장관을 통해 통과함에 따라 상이한 pH/시간 프로파일을 가질 수 있다. 약제학적 조성물로부터 활성 성분의 방출 속도가 pH에 의존하는 경우, 이는 생체내에서 상이한 방출 속도 및 상이한 생체적합성을 제공할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르는 약제학적 제형으로부터 활성 성분(염기 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태)의 방출 프로파일은 놀랍게도 위장관을 통해 통과되는 동안 생리학적으로 나타날 수 있는 pH에 의존적이다. 주위 pH 1.2, 4.0 및 6.8의 방출 프로파일은 서로 동일하고, 또한 pH 2.3에 대하여 pH 1.2 및 pH 7.2에 대하여 pH 6.8의 pH/시간 프로파일 동안 방출에 상대적이다.
활성 성분, 매트릭스 형성제 및 임의 성분을 기준으로 하여, 정제의 다른 변하지 않는 값 및 변하지 않는 조성으로, 바람직하게는 정제 형태로 존재하는 본 발명에 따르는 제형으로부터 활성 성분의 서방출을 달성하는 것이 수용성 충전제, 예를 들면, 락토즈, 수성 매질에 팽윤되지 않는 불용성 충전제, 예를 들면, 인산수소칼슘, 또는 수성 매질에 팽윤되는 불용성 충전제, 예를 들면, 미정질 셀룰로즈가 충전제로서 사용되는 간에 중요하지 않다는 것을 발견하였다. 모든 이들 약제학적 조성물은 상호 상응하는 방출 거동을 나타낸다.
또한 놀랍게도, 주어진 양의 활성 성분을 갖는 본 발명에 따르는 조성물에서, 매트릭스 형성제의 양 및 임의 성분의 양이 12시간 이상 또는 1일 2회 투여의 치료 효능에 영향을 주지 않으면서 비교적 큰 범위로 각각 변할 수 있다(활성 성분, 매트릭스 형성제 및 추가의 임의 성분의 양에 대한 상기 범위 고정). 12시간 이상에 걸쳐 효능은 예를 들면, 매트릭스 형성제로서 점도가 100,000mPa·s인 HPMC 약 12.9중량% 및 충전제로서 예를 들면, MCC의 함량이 약 52.6중량%의 조성물 중에 및 또한 동일한 HPMC 약 25.8중량% 및 동일한 양의 활주제, 윤활제 및 유동 조정제를 갖는 MCC(또는 락토즈 일수화물) 약 39.7중량%의 조성물 중에 약 32.25중량%의 활성 성분 함량으로 보장된다. 특정 범위 내에서 활성 성분 함량이 높거나 낮은 본 발명에 따르는 조성물에도 동일하게 적용된다.
또한 매우 놀랍게도, 활성 성분이 서방출되는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사람 지원자에게 투여하는 경우, 활성 성분이 즉시 방출되는 제형에서와 동일한 생체 적합성이 활성 성분에 대한 높은 일단 효과(first-pass effect)에도 불구하고 예기치 않게 달성된다는 것을 발견하였다.
생체내에서 혈장 농도/시간 그래프 중의 tmax값이 조성물의 경구 투여 후 2 내지 10시간, 특히 3.5 내지 6시간, 보다 특히 바람직하게는 4 내지 5.5시간인, 즉 피크 혈장 수준이 상기 시간에서 나타나는 본 발명에 따르는 조성물이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제형은 투여 단위당 활성 성분인 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 그 자체로 및/또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 2.5 내지 800mg, 특히 5 내지 400mg, 보다 특히 바람직하게는 10 내지 250mg(하이드로클로라이드로서 활성 성분 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀의 중량)의 통상적인 양으로 함유하며, 본 발명에 따르는 제형의 방출 거동은 상기 언급된 범위로 고정되는 한, 활성 성분의 정확한 양에 영향받지 않는다. 2개의 특히 바람직한 에난티오머 (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 및 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀의 상이한 활성 농도에 기인하여, 보다 강한 (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀이 본 발명에 따르는 제형 중의 활성 성분(하이드로클로라이드를 기준으로 하여)의 2.5 내지 80mg, 특히 5 내지 40mg, 보다 특히 바람직하게는 10 내지 25mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하며, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀이 본 발명에 따르는 제형 중의 활성 성분(하이드로클로라이드를 기준으로 하여), 보다 구체적으로는 상기 범위로 고정되는 한, 바람직하게는 25 내지 800mg, 특히 50 내지 400mg, 보다 특히 바람직하게는 100 내지 250mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위에서, 활성 성분의 약제학적으로 허용되는 염은 특히 포유동물 및/또는 사람에게 투여되는 경우, 약제학적 용도로 생리적으로 허용되는 활성 성분의 염이다. 이러한 형태의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 유기 또는 무기산을 사용하여 형성될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형은 단순 정제 및 피복 정제로서, 예를 들면, 필름 정제 또는 당의정으로서 둘 다 존재할 수 있다. 정제는 통상적으로 둥글고 양면이 볼록하나, 정제를 등분할 수 있는 타원형 정제 형태로 가능하다. 샤세 또는 캡슐에 붓거나 붕해 정제로 압형할 수 있는 과립, 편구, 펠릿 또는 마이크로캡슐도 가능하다.
하나 이상의 피복 층은 피복 정제에 사용될 수 있다. 적합한 피복 물질은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 방출 프로파일에 약간 영향을 미치는 약 1 내지 100mPa·s의 저점도이고 10,000 미만의 저분자량인 공지된 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(예를 들면, 20℃에서 2중량% 수용액중에서 점도가 6mPa·s인 Pharmacoat 606)을 포함한다. 당해 분야의 숙련가에게 공지되고, 예를 들면, 팽윤성이나 수불용성 폴리(메트)아크릴레이트를 기본으로 하는 확산 피복물은 본 발명에 따르는 약제학적 제형으로부터 활성 성분의 서방출의 조정을 제공한다. 활성 성분을 함유하고 활성 성분을 서서히 방출하고, 활성 성분 함량이 바람직하게는 0.5 내지 85중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 70중량%, 보다 특히 바람직하게는 8 내지 66중량%인 정제 코어는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 각종 방법, 예를 들면, 당의정 제조, 용액 또는 현탁액으로부터 분무 또는 분말의 도포에 의해 지체 없이 초기 용량으로서 방출되는 추가의 활성 성분으로 쌀 수 있으나, 이는 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 초기 투여에 대하여 빠른 통증 경감을 위한 활성 성분의 동시 빠른 초기 유동으로 목적하는 서방출에 대하여 절대적으로 필수적인 것은 아니다. 다층 및 쉘형 정제는 추가의 양태를 나타내고, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 활성 성분 함량이 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제를 기준으로 바람직하게는 0.5 내지 85중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 70중량%, 보다 특히 바람직하게는 8 내지 66중량%인 다층 정제의 하나 이상의 층에서 서서히 방출되거나 활성 성분 함량이 바람직하게는 0.5 내지 85중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 70중량%, 보다 특히 바람직하게는 8 내지 66중량%인 쉘형 정제의 코어에서 서서히 방출되고, 활성 성분의 방출은 다층 정제의 하나 이상의 층 또는 쉘형 정제의 외부 쉘 층에서 지체 없이 일어난다. 다층 및 쉘형 정제는 활성 성분으로부터 유리된 하나 이상의피복물을 함유할 수 있다.
서방성 약제학적 제형에서 서방성 매트릭스 대신, 활성 성분의 방출을 지체시키는 피복물을 갖는 정상 방출 매트릭스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 수성 매질에서 활성 성분의 서방출을 조절하는 물질로 커버링되거나 피복된 미정질 셀룰로즈 및 임의로 추가의 약제학적 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 활주제, 윤활제 및 유동 조정제의 통상의 매트릭스에 함유될 수 있다. 적합한 피복제는 예를 들면, 수불용성 왁스 및 중합체, 예를 들면, 폴리메타크릴레이트(Eudragit 등) 또는 수불용성 셀룰로즈, 특히 에틸 셀룰로즈를 포함한다. 피복 물질은 임의로 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 수용성 셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 기타 수용성 제제, 예를 들면, Polysorbate 80 또는 친수성 공극 형성제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 락토즈 또는 만니톨을 함유할 수 있다.
서방성 또는 활성 성분의 방출을 지체시키는 피복물을 갖는 정상 방출 매트릭스를 갖는 약제학적 제형에서 서방성 매트릭스의 가능성 이외에 또는 이에 대한 보충으로, 삼투압적으로 구동된 방출 시스템을 서방출을 달성하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 형태의 바람직하게는 경구 방출 시스템에서, 바람직하게는 방출 매질과 접촉하거나 접촉할 수 있는 하나 이상, 바람직하게는 모든 표면(들)의 방출 시스템에 바람직하게는 반-투과성 피복물이 제공되어 반-투과성이므로, 표면(들)은 방출 매질에 투과성이나, 사실상, 바람직하게는 완전히 활성 성분에 불투과성이고, 표면(들) 및/또는 임의로 피복물은 활성 성분을 방출시키는 하나 이상의 개방제를포함한다. 활성 성분 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이들의 혼합물은 매트릭스에 존재하나 존재하지 않을 수 있다. 이는 바람직하게는 방출 개방제, 삼투압 약제학적 조성물 코어, 반투과성 막 및 압력을 발휘하는 중합체성 부분을 갖는 정제 형태 중의 시스템을 의미한다. 이러한 형태의 시스템의 양호하고 바람직한 예는 OROSR시스템(ALZA Corporation, USA, 생성물 정보의 인터넷 사이트 및 기타 항목은 OROSR시스템상의 상세한 설명을 포함한다)이다. 특히, ORSORPush-PullTM시스템, ORSOR지연 Push-PullTM시스템, ORSOR다층 Push-PullTM시스템, ORSORPush-Stick 시스템 및 특정 경우에서, L-ORSOR가 또한 존재한다. 삼투압적으로 구동된 방출 시스템의 정확한 제조의 양태 및 일례는 이의 내용이 본 발명의 기술의 일부를 형성하는 미국 특허 제4,765,989호, 미국 특허 제4,783,337호 및 미국 특허 제4,612,008호에 기술되어 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 예를 들면, 다음의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 조성물의 성분(활성 성분, 매트릭스 형성제 및 임의의 성분)을 연속하여 측량하고, 통상의 선별기로 선별한다. 예를 들면, Quadro Comil U10 선별기를 사용할 수 있고, 통상의 스크린 크기는 약 0.813mm이다. 선별된 물질을 콘테이너 혼합기, 예를 들면, Bohle 콘테이너 혼합기에서 혼합한다: 전형적인 작동 조건은 다음과 같다: 지속 약 15분±45초, 20±1rpm의 속도. 수득된 분말 혼합물을 정제 프레스 상에서 정제로 압형한다. 예를 들면, 직경이 10mm인 당의정의 형태로 구부러진 둥근 다이를 갖는 Korsch EK0 정제 프레스를 이러한 목적으로 사용할 수 있다. 또는, 분말 혼합물을 압축하고, 압축물을 선별하고(Comill 3mm 마찰 분해 시브 및 이어서 1.2mm 둥근 홀 스크린), 생성된 과립을 상기 기술한 방법으로 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)를 가하여, 예를 들면, 10mm 둥근 다이를 갖는 EK0 정제 프레스 상에서 압형한다. 과립화를 수성 또는 유기 용매를 사용하여 습윤 과립화에 의해 수행할 수 있다. 적합한 결합제의 존재 또는 부재하에 수성 용매가 바람직하다. 제조 방법은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 각각의 요건 및 바람직한 투여 형태로 용이하게 조절할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형의 제조는 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 수득되는 조성물의 방출 특성의 높은 순환성을 특징으로 한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 방출 프로파일은 ICH Q1AR 안정성 시험 기준에 따라 통상의 저장 조건하에 1년 이상의 저장 기간 동안 안정한 것으로 입증되었다.
본 발명에 따르는 약제학적 제형을 환자에게 1일 1 또는 2회 투여하여, 양호한 치료학적 효능을 연속적으로 강한 동통의 경우에서 확실하게 달성한다.
실시예는 본 발명 및 바람직한 양태를 예시하기 위해 제공되나, 본 발명의 범위를 이로 한정하고자 함은 아니다.
실시예 1
정제당 다음 조성을 갖는 매트릭스 정제를 배치 크기 1,000개의 정제로 다음 방법으로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 80mg
미정질 셀룰로즈(Avicel PH 102, FMC) 123mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
모든 성분을 측량하고, 스크린 크기 0.813mm를 사용하여 Quadro Comil U10 선별기 상에서 선별하고, 콘테이너 혼합기(Bohle LM 40)에서 15분±15초 동안 20±1rpm의 속도에서 혼합하고 Korsch EK0 편심 프레스 상에서 직경 10mm, 만곡 반경 8mm 및 평균 정제 중량 310mg의 당의정의 방법으로 구부러진 정제로 프레스한다.
시험관내 방출을 37℃에서 75rpm에서 완충액(Ph. Eur.에 따름) pH 6.8 900ml에서 패들 방법(Ph. Eur.에 따름)에 의해 UV 분광계를 사용한 검출로 측정하고, 다음 표에 나타내었다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 18
60 27
120 41
180 50
240 59
360 71
480 80
600 87
720 93
실시예 2
정제당 다음 조성의 3,000개의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 200mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 80mg
미정질 셀룰로즈(Avicel PH 102, FMC) 23mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
시험관내 방출을 실시예 1에서와 같이 측정한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 19
60 30
120 46
180 58
240 68
360 84
480 93
720 99
실시예 3
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 배치 크기 3,000개의 정제로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 40mg
미정질 셀룰로즈(Avicel PH 102, FMC) 163mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
시험관내 방출을 실시예 1에서와 같이 측정한다. 또한, 방출을 50rpm 및 100rpm의 교반 속도에서 다른 동일한 조건하에 측정한다.
시간(분) 50rpm에서 방출되는활성 성분의 총량[%] 75rpm에서 방출되는활성 성분의 총량[%] 100rpm에서 방출되는활성 성분의 총량[%]
0 0 0 0
30 20 20 21
60 35 33 35
120 54 51 53
180 67 63 66
240 76 73 76
360 89 87 89
480 97 95 97
600 100 100 100
실시예 4
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 배치 크기 200개의 정제로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 80mg
락토즈 일수화물 230(Meggle) 123mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
시험관내 방출을 실시예 1에서와 같이 측정한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 16
60 26
120 39
180 49
240 57
360 71
480 81
600 87
720 92
실시예 5
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 배치 크기 100개의 정제로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 40mg
셀락토즈 80(Meggle) 163mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
시험관내 방출을 실시예 1에서와 같이 측정한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 18
60 31
120 48
180 61
240 71
360 84
480 91
600 95
720 97
실시예 6
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 배치 크기 100개의 정제로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 80mg
루디프레스(BASF) 123mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
시험관내 방출을 실시예 1에서와 같이 측정한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 17
60 27
120 40
180 51
240 59
360 72
480 82
600 89
720 93
실시예 7
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 배치 크기 200개의 정제로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 50mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 40mg
미정질 셀룰로즈(Avicel PH 102, FMC) 163mg
락토즈 200(Meggle) 50mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
시험관내 방출을 실시예 1에서와 같이 측정한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 18
60 31
120 49
180 61
240 70
360 82
480 90
600 94
720 96
실시예 8
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 다음과 같이 배치 크기 200개의 정제로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
셀락토즈(Meggle) 72.5mg
하이드록시에틸 셀룰로즈(Natrosol 250 HX, Herkules) 12.5mg
쿠티나 HR(Henkel) 130mg
탈쿰 3mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
총량 320mg
활성 성분, 셀락토즈, 나트로졸 및 쿠티나를 80℃에서 건조 오븐에서 가열하고 Kenwood Chef 부엌 혼합기에서 과립화한다. 냉각된 과립을 1mm 스크린을 통해 선별한다. 마그네슘 스테아레이트 및 탈쿰과 블렌딩한 후, 과립을 파단 노치를 갖는 6x15mm 크기의 타원형 정제로 EK0 편심 프레스(Korsch) 상에서 프레싱한다.
시험관내 방출은 실시예 1에서와 같이 측정한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 28
60 39
120 56
180 68
240 80
360 97
390 99
실시예 9
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 배치 크기 100개의 정제로 제조한다.
(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 10mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 80mg
미정질 셀룰로즈(Avicel PH 102, FMC) 213mg
락토즈 200(Meggle) 50mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 310mg
시험관내 방출을 실시예 1에서와 같이 측정한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 15
60 24
120 36
180 44
240 51
360 61
480 69
600 75
720 79
실시예 10
정제당 다음 조성의 매트릭스 정제를 실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 배치 크기 100개의 정제로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(Metolose 90 SH 100,000,Shinetsu, 100,000mPa·s) 80mg
미정질 셀룰로즈(Avicel PH 102, FMC) 63mg
고분산 이산화규소 4mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
총량 250mg
시험관내 방출을 다음 조건하에 측정한다.
(A) 37℃에서 pH 7.2 완충액(USP 22에 따름) 900ml 중에서 75rmp에서 패들 방법(Ph. Eur.에 따름)을 적용하면서 UV 분광계를 사용하여 검출한다.
(B) 75rpm에서 패들 방법(Ph. Eur.에 따름)을 적용하고, 0 내지 30분 pH 1.2, 30 내지 120분 pH 2.3, 120 내지 180분 pH 6.5 및 나머지 시험 기간 동안 pH 7.2. 표는 양 실험 조건에 대한 결과를 나타낸다.
시간(분) 조건(A)하에 방출되는활성 성분의 총량[%] 조건(B)하에 방출되는활성 성분의 총량[%]
0 0 0
30 19 20
60 29 30
120 43 44
180 54 55
240 63 65
360 78 80
480 87 90
600 94 97
720 98 100
실험은 본 발명에 따르는 제형의 방출 거동이 방출 매질의 pH에 독립적임을 보여준다.
실시예 11
다음 조성의 펠릿을 다음 방법으로 제조한다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀하이드로클로라이드 100mg
저치환 하이드록시프로필 셀룰로즈(L-HPC LH 31, Shinetsu) 75mg
아쿠아코트(수성 에틸 셀룰로즈 분산액, FMC)(무수 물질로서 계산) 20mg
미정질 셀룰로즈(Avicel PH 101, FMC) 75mg
디부틸 세바케이트(DBS) 4mg
트윈 80 0.4mg
총량 274.4mg
활성 성분, Avicel 및 L-HPC를 10분 동안 행성 혼합기(Kenwood K 혼합기)에서 혼합하고 물로 과립화한다. 습윤 과립을 Nica 압출기에서 0.8x0.8mm 매트릭스로 압출하고, Nica spheronizer에서 500rpm(1kg 부하)에서 10분 동안 둥글게 한다. 펠릿을 밤새 건조 오븐에서 50℃에서 건조하고 스크린 분별로 분류한다.
0.6 내지 1.0mm(수율 약 95%) 펠릿을 60℃ 유입 공기 온도(생성물 온도 40℃)에서 WSG(평활한 GPCG1, Wurster 장착) 중에서 아쿠아코트 및 DBS(20%, 아쿠아코드 고체 함량에 대하여 계산)의 수성 분산액으로 피복하여, 이들의 중량이 9.8% 증가한다(최초 중량을 기준으로 하여). 분산액을 제조업자의 지시(FMC)에 따라 제조하고, 트윈 80과 함께 DBS를 물의 분량으로 균질화하고, 묽은 아쿠아코트 분산액에 가한다. 최종 분산액의 고체 함량은 20중량%이고 3시간 이상 동안 교반한다. 피복된 펠릿을 WSG에서 건조하고, 건조 오븐(2시간, 60℃)에서 템퍼링한다. 방출을 실시예 1에서와 같이 시험하나, 100rmp에서 바스킷 방법에 의한다.
시간(분) 방출된 활성 성분의 총량[%]
0 0
30 5
60 15
120 28
180 43
240 56
360 73
480 82
600 87
720 90
임상 시험
단일도심, 개방, 랜덤 개개 용량 4-방향 교차 시험에서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 하이드로클로라이드(활성 성분)의 각종 투여 형태를 18 내지 45세의 건강한 16명의 남성에게 투여하여 약물 동태학 데이타를 측정한다. 데이타는 HPLC 분석에 의해 실험적으로 측정한다.
다음을 투여한다:
"캡슐 100mg": 활성 성분이 즉시 방출되는 캡슐, 활성 성분 100mg
"캡슐 25mg": 활성 성분이 즉시 방출되는 캡슐, 활성 성분 25mg
"정제 100mg": 실시예 1에 따르는 정제(활성 성분 100mg)
"정제 200mg": 실시예 2에 따르는 정제(활성 성분 200mg)
캡슐은 충전 360mg의 크기 0 EL 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐이며, 다음과 같이 제조한다:
"캡슐 100mg": (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 하이드로클로라이드 100mg, 미정질 셀룰로즈 152mg, 에어로실(Aerosil) 8mg, 마그네슘 스테아레이트 20mg 및 프리모젤(Primojel, 나트륨 카복시메틸 전분 형태 A, Avebe) 80mg.
"캡슐 25mg": (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 하이드로클로라이드 25mg, 미정질 셀룰로즈 227mg, 에어로실 8mg, 마그네슘 스테아레이트 20mg 및 프리모젤(나트륨 카복시메틸 전분 형태 A, Avebe) 80mg.
필수 약물 동태학 데이타는 다음 표에 나타내었으며, 실험적으로 측정되는 평균 혈청 농도 특징은 도 1에 나타내었다.
파라메터 "캡슐 25mg" "캡슐 100mg" "정제 100mg" "정제 200mg"
AUC[ng·h/ml] 69±14 318±66 300±51 667±141
Cmax[ng/ml] 14±4 64±19 23±5 51±13
tmax[h] 1.2±0.4 1.5±0.9 4.6±1.3 4.8±1.1
MAR*[h] 5.8±0.7 5.9±0.9 10.7±1.5 10.3±1.1
HVD** 3.5±1.2 3.6±1.1 12.4±2.8 11.9±2.3
* MRT = "평균 잔류 시간"
** VD = "1/2 지속 값"
한편, "캡슐 100mg" 및 "정제 100mg"의 비교는 본 발명에 따르는 제형이 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 함유하는 약제학적 제형이 활성 성분의 서방출을 제공하는 과제를 우수하게 충족시킴을 즉각적으로 보여준다. 한편, "정제 100mg"을 "정제 200mg"과 비교하는 경우, 방출 거동에서 매우 유익한 용량 비례가 존재한다.
그러나, 본 발명에 따르는 2개의 조성물, "정제 100mg" 및 "정제 200mg"이 즉각 방출하는 2개의 제형보다 활성 성분을 개시시에 감지할 수 있는 양이나 보다 서서히 방출하며, 2개의 지체 제형에서, 혈장 수준은 1시간 후 10ng/ml 보다 높고 16시간 후 여전히 충분히 높아 진통 작용을 보장한다. "정제 100mg"에 대한 모의 연구는 12시간 간격으로 약제학적 조성물의 반복된 투여로, 20ng/ml 이하로 낮아지지 않는 혈청 수준이 달성되므로 양호한 진통 효능이 1일 2회 투여로 보장됨을 보여준다. 이는 특히 만성의 고통스러운 상태의 치료에 대한 큰 진보를 나타내며, 환자 순응에 유의적인 개선을 가능케한다.

Claims (12)

  1. 매트릭스가 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체 1 내지 80중량%를 함유하고, 37℃에서 pH 6.8하에 완충액(Ph. Eur.에 따름) 중에서 75rpm에서 패들 방법(Ph. Eur.에 따름)으로 측정하고, UV 분광계를 사용하여 검출한 다음의 시험관내 방출 속도를 갖는, 활성 성분이 서방출되는 매트릭스 중의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 서방성 약제학적 제형:
    활성 성분 100중량%를 기준으로 하여, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 3 내지 35중량% 0.5시간 후 방출,
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 5 내지 50중량% 1시간 후 방출,
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 10 내지 75중량% 2시간 후 방출,
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 15 내지 82중량% 3시간 후 방출,
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 30 내지 97중량% 6시간 후 방출,
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 50중량% 이상 12시간 후 방출,
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 70중량% 이상 18시간 후 방출 및
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 80중량% 이상 24시간 후 방출.
  2. 매트릭스가 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체 1 내지 80중량%를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 20℃에서 2중량% 수용액 중에서 점도가 3,000 내지 150,000mPa·s인 셀룰로즈 에테르 및/또는 셀룰로즈 에스테르를 포함하는, 활성 성분이 서방출되는 매트릭스 중의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 서방성 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 20℃에서 2중량% 용액 중에서 점도가 10,000 내지 150,000mPa·s인 셀룰로즈 에테르 및/또는 셀룰로즈 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 20℃에서 2중량% 용액 중에서 점도가 50,000 내지 150,000mPa·s인 셀룰로즈 에테르 및/또는 셀룰로즈 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 카복시메틸 셀룰로즈를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 서방성 활성 성분의 함량이 0.5 내지 85중량%이고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 함량이 8 내지 40중량%임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 서방성 활성 성분의 함량이 3 내지 70중량%, 특히 8 내지 66중량%이고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 함량이 10 내지 35중량%, 특히 10 내지 30중량%임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 피크 혈장 수준이 2 내지 10시간 후, 특히 3.5 내지 6시간 후 생체내에서 수득됨을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제형을 함유하는 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀의 1일 2회 경구 투여용 정제.
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