JP2013501810A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物、ならびに運動過剰障害(例えば、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよび/またはトゥレット症候群)を治療するための方法を提供する。本方法は、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。
【選択図】図7
【選択図】図7
Description
(関連出願)
本願は、2009年8月12日出願のPCT出願第PCT/GB2009/051013、および2009年8月12日出願の米国特許出願第12/540,144号の優先権を主張するものであり、かかる出願は、それらの全体が参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
本願は、2009年8月12日出願のPCT出願第PCT/GB2009/051013、および2009年8月12日出願の米国特許出願第12/540,144号の優先権を主張するものであり、かかる出願は、それらの全体が参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
テトラベナジン(化学名:1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ(a)キノリジン−2−オン)は、1950年代後半から医薬品として使用されている。テトラベナジンは、当初は抗精神病薬として開発されたが、現在はハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群などの運動過剰障害の症候治療に使用されている。例えば、Ondoら、Am.J.Psychiatry.(1999年)8月;156(8):1279〜81頁およびJankovicら、Neurology(1997年)2月;48(2):358〜62頁参照。
テトラベナジンの化学構造を以下に示す。
この化合物は、3位および11b位の炭素原子にキラル中心を有し、したがって理論的には、以下に示す通り合計4種類の異性体として存在し得る。
市販のテトラベナジンは、RRおよびSS異性体のラセミ混合物である。
テトラベナジンは、生体利用能がやや低く変わりやすい。テトラベナジンは初回通過代謝によって広範に代謝され、一般に未変化のテトラベナジンは、尿中にほとんどまたは全く検出されない。主な代謝産物は、ジヒドロテトラベナジン(化学名:2−ヒドロキシ−3−(2−メチルプロピル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジメトキシ−ベンゾ(a)キノリジン)であり、これは、テトラベナジンの2−ケト基の還元によって形成され、薬物活性の主な原因であると考えられている(Mehvarら、Drug Metab.Disp、15、250〜255頁(1987年)およびJ.Pharm.Sci.、76、No.6、461〜465頁(1987年)参照)。
テトラベナジンおよびその塩、特に塩酸塩の調製は、GB789789に記載されている。α−ジヒドロテトラベナジンおよびその塩、特に塩酸塩の調製は、GB800969に記載されている。(±)−α−ジヒドロテトラベナジンの調製は、Brossiによって記載されている(Helv.Chim.Acta.、41:249〜251頁(1958年))。(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの調製は、Kilbournによって記載されている(Eur.J.Pharmacol、278:249〜251頁(1995年))。ジヒドロテトラベナジンの3,11bシス異性体の調製は、WO2005/077946に記載されている。
テトラベナジンは、様々な運動過剰障害の治療に有効で安全な薬物であり、一般的な神経遮断薬とは対照的に、遅発性ジスキネジアを引き起こすことは実証されていない。それにもかかわらずテトラベナジンは、実際にうつ病、パーキンソニズム、傾眠状態、神経過敏または不安症、不眠症、およびまれに神経弛緩薬性悪性症候群を引き起こす副作用を含む、いくつかの用量関連性の副作用を示す。
制御放出製剤としての薬物の製剤化は、Cmax値の平坦化により薬物の副作用を時に低減することができ、簡易化された1日1回の投与を提供することもできる。
テトラベナジンは、酸性pH(胃内に見られる)では可溶性であるが、その可溶性は、下方の胃腸(GI)管に見られるより高いpH値では劇的に低減する。比較例1は、テトラベナジンが3〜12のpH範囲で実際に不溶性であり、pH2(胃内に見られる)でわずかに可溶性であることを示すものである。現在利用可能なテトラベナジンを含む即時放出製剤の錠剤は、胃内で崩壊して胃内でテトラベナジンの溶解および吸収をもたらすように設計されている。
即時放出製剤では、薬物を所与の時間に高用量で投与し、結局、数時間または数日後にその用量を反復する必要が生じる。これは患者には不便であり、損傷を与える副作用をもたらすことがある。それとは対照的に、制御放出製剤は、長時間にわたって制御された方式で、薬物を患者に継続的に送達することができる。
しかし周囲pHは、GI管に下がるにつれて上昇する。例えば、十二指腸のpHは約6であり、回腸では約7〜8に上昇し、結腸ではわずかに減少して5〜7になる。これらのpHレベルでは、テトラベナジンは実際に不溶性である。
したがって、テトラベナジンを制御放出製剤として製剤化し、したがって胃内で薬物が放出されるのを予防し、薬物の可溶性が低いGI管領域に薬物が到達するまで放出を遅延させることによって、テトラベナジンの生体利用能を著しく低下し得ると予測される。
フェロジピンの延長放出製剤における担体としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用が、いくつかの刊行物に記載されている。例えば、(1)Abrahammssonら、Pharmaceutical Research、第10巻、No.5、1993年、709〜714頁、(2)Vuongら、Poster:The Effect of In−Vitro Dissolution Parameters on the Release Rate of a Low Dose,Low Solubility Drug from Extended Release Hypromellose Matrix Formulations;Controlled Release Society 2006年、および(3)Wingstrandら、International Journal of Pharmaceutics、60(1990年)、151〜156頁を参照のこと。フェロジピンは、非塩基性のジヒドロピリジン誘導体であり、酸性媒体を含む水性媒体に一般に不溶性であると理解されている。一方、テトラベナジンは塩基性化合物であり、3〜12のpH範囲では可溶性が低く、または不溶性であるが、胃内pHでは著しく可溶性が高い。
US2005/0064034(Andrx Pharmaceuticals)は、可溶性の低い薬物の制御放出製剤を開示しており、この製剤は、異なる薬物放出特性を有するいくつかの異なる顆粒状調製物を含有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、US2005/0064034に開示のいくつかのポリマーの1つである。この文献には、テトラベナジンまたはテトラベナジンに類似の構造の任意の化合物への言及は含まれていない。製剤の具体例が開示されている唯一の薬物物質は、メトロニダゾールおよびクラリスロマイシンである。
本発明は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物を提供する。意外なことに、テトラベナジンに対する代謝産物の曝露(AUC値)比は、放出遅延剤を含有していないテトラベナジン組成物よりも、放出遅延剤を含有するテトラベナジン組成物の方が低い。
本発明はまた、運動過剰障害を治療する方法を提供する。かかる方法は、トゥレット症候群などの運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって、有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。
したがって本発明の一態様は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物であり、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比は、即時放出製剤の投与後よりも本組成物の投与後の方が低い。例えば、ジヒドロテトラベナジン代謝産物およびテトラベナジンの血漿濃度は、ng・h/mLである。かかる比較のために使用される即時放出製剤は、例えば、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有することができ、または即時放出テトラベナジン製剤は、例えば、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口単位剤形である。
医薬組成物は、テトラベナジンを唯一の治療剤として有することができ、本明細書で提供する他の種類の医薬組成物は、テトラベナジンおよび第2の治療剤の両方を含むことができる。例えば、第2の治療剤は、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン(clomiplamine)、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、5−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Lドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル(パキソナール)、ジプラシドンまたはその組合せであり得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、様々な剤形で提供することができる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ、トローチまたはロゼンジであってよい。
他の成分、例えば賦形剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも1つが、医薬組成物に含まれ得る。賦形剤の例には、糖類、例えばラクトースが含まれる。賦形剤は、様々な量で、例えば組成物の約30%(w/w)〜約40%(w/w)で存在することができる。医薬組成物中に存在し得る崩壊剤の例には、デンプンが含まれる。崩壊剤は、様々な量で、例えば組成物の約15%(w/w)〜約30%(w/w)で存在することができる。医薬組成物に存在することができる流動促進剤の例には、タルク、コロイド状二酸化ケイ素またはその組合せが含まれる。流動促進剤は、様々な量で、例えば組成物の約1%(w/w)〜約2%(w/w)で存在することができる。医薬組成物に存在することができる滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。滑沢剤は、様々な量で、例えば組成物の約0.1%(w/w)〜約2%(w/w)で存在することができる。
本明細書に記載の医薬組成物に含まれるテトラベナジンの百分率は変わることができ、例えば、テトラベナジンは、組成物の約5%(w/w)〜約20%(w/w)で変わる量で存在することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のテトラベナジンの医薬組成物または単位剤形は、(i)約10mgのテトラベナジンを含有し、または(ii)約12.5mgのテトラベナジンを含有し、または(iii)約15mgのテトラベナジンを含有し、または(iv)約20mgのテトラベナジンを含有し、または(v)約25mgのテトラベナジンを含有し、または(vi)約30mgのテトラベナジンを含有し、または(vii)約50mgのテトラベナジンを含有する。
本明細書に記載の医薬組成物には、様々な放出遅延剤が含まれ得るが、例えば放出遅延剤は、セルロース誘導体、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーおよびその混合物から選択される薬剤であってよい。いくつかの実施形態では、(i)放出遅延剤はセルロース誘導体を含み、または(ii)放出遅延剤はセルロース誘導体である。例えば、放出遅延剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)であってよい。組成物中の放出遅延剤(複数可)の百分率は、例えば、組成物の約20%(w/w)〜約40%(w/w)で変わり得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、調整放出単位剤形、制御放出単位剤形、延長放出単位剤形、持続放出単位剤形、遅延放出単位剤形、強化吸収単位剤形、拍動性放出単位剤形、胃内貯留単位剤形または徐放単位剤形であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、食品効果を示すことができ、テトラベナジンの血漿濃度(複数可)は、対象または患者が食品を消費しているか否かに応じて変わり得る。
いくつかの実施形態では、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物のAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が低い。別の方法を記載すると、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンのAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも、本明細書に記載の組成物の投与後の方が高い。例えば、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンのAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも組成物の投与後の方が約1.1〜約3.0倍高い可能性がある。代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンもしくはβ−ジヒドロテトラベナジン、またはその組合せであり得る。かかる比較のために使用される即時放出製剤は、例えば、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有することができ、または即時放出テトラベナジン製剤は、例えば、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有することができる。
本発明の別の態様は、運動過剰障害を治療する方法である。かかる方法は、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって有効量の本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、患者のテトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度または投与量で投与される、方法である。
本発明の別の態様は、患者のテトラベナジンの活性代謝産物のピークおよび/またはトラフ血漿濃度を回避する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン活性代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度および/または投与量で投与される、方法である。
これらの方法は、様々な運動過剰障害を治療するために使用することができる。治療され得る運動過剰障害の例には、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも1つが含まれる。
かかる方法で使用される医薬組成物は、本明細書に記載の組成物のいずれかである。かかる医薬組成物は、第2の治療剤を含むことができる。例えば、かかる第2の治療剤は、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、5−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Lドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル(パキソナール)、ジプラシドンまたはその組合せであり得る。いくつかの実施形態では、かかる方法は、運動過剰障害、例えばハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも1つを治療するステップを含むことができる。
かかる方法は、患者の運動過剰の発生率を低減することができ、および/またはかかる方法は、患者の運動過剰の重症度を低減することができる。さらに患者は、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低発生率の有害作用を示し、および/または患者は、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低重症度の有害作用を示す。かかる有害作用には、例えば、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動(自殺傾向)、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも1つが含まれる。
本明細書に記載の方法は、食品効果を示すことができ、テトラベナジンの血漿濃度(複数可)は、対象または患者が食品を消費しているか否かに応じて変わり得る。したがっていくつかの実施形態では、医薬組成物は、食品摂取の前後1時間以内に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の前後1時間以内に投与することができる。さらなる実施形態では、医薬組成物は、食品を少なくとも2〜3時間摂取していないときに投与される。例えばいくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の投与後、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露(AUC)の摂食/絶食比は、少なくとも約140%であり、他の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度(Cmax)の摂食/絶食比は、少なくとも約220%である。例えば、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中Cmaxは、組成物の投与の約3時間〜約6時間後に得ることができる。
これらの方法を実施する場合、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば約1日1回(q.d.)投与することができる。あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば約1日2回(b.i.d.)投与することができる。
説明
本発明の特定の実施形態は、テトラベナジン組成物に関する。テトラベナジン組成物は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。かかる実施形態では、組成物は、運動過剰(例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病またはトゥレット症候群に関連するチック)の発生率を低減し、かつ/または重症の運動過剰を低減する。放出遅延剤を含む本明細書に記載のテトラベナジン組成物は、一般に、テトラベナジンの即時放出製剤と比較して、活性代謝産物(α−ジヒドロテトラベナジン)の、より持続的な低いピーク血漿濃度、ならびに副作用を引き起こし得る代謝産物(β−ジヒドロテトラベナジン)の低いピーク血漿濃度をもたらす。したがって、放出遅延剤(複数可)を含む本発明のテトラベナジン組成物は、テトラベナジンの即時放出製剤に必要とされ得るよりも、低頻度の投与スケジュールでより好都合に投与することができる。さらに、少なくとも1つの放出遅延剤を有する本発明のテトラベナジン組成物は、例えば患者が低いピーク血漿濃度のβ−ジヒドロテトラベナジンに曝露されることから、副作用をより少なくすることができる。β−ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、療法中の有害作用と相関し得る。
本発明の特定の実施形態は、テトラベナジン組成物に関する。テトラベナジン組成物は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。かかる実施形態では、組成物は、運動過剰(例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病またはトゥレット症候群に関連するチック)の発生率を低減し、かつ/または重症の運動過剰を低減する。放出遅延剤を含む本明細書に記載のテトラベナジン組成物は、一般に、テトラベナジンの即時放出製剤と比較して、活性代謝産物(α−ジヒドロテトラベナジン)の、より持続的な低いピーク血漿濃度、ならびに副作用を引き起こし得る代謝産物(β−ジヒドロテトラベナジン)の低いピーク血漿濃度をもたらす。したがって、放出遅延剤(複数可)を含む本発明のテトラベナジン組成物は、テトラベナジンの即時放出製剤に必要とされ得るよりも、低頻度の投与スケジュールでより好都合に投与することができる。さらに、少なくとも1つの放出遅延剤を有する本発明のテトラベナジン組成物は、例えば患者が低いピーク血漿濃度のβ−ジヒドロテトラベナジンに曝露されることから、副作用をより少なくすることができる。β−ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、療法中の有害作用と相関し得る。
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の発生率を低減する方法および/または運動過剰の重症度を低減する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に投与するステップを含む。意外なことに、放出遅延剤を含有するテトラベナジン組成物について、投与後のテトラベナジンに対する代謝産物の曝露(AUC値)比は、放出遅延剤を含有しないテトラベナジン組成物よりもはるかに低い。
本発明の特定の実施形態は、状態を治療する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に投与するステップを含む。かかる実施形態では、テトラベナジン組成物は、運動過剰の発生率を低減し、かつ/または運動過剰の重症度を低減する。
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の危険性がある対象を治療する方法に関する。該方法は、安全で有効な量のテトラベナジン組成物を対象に投与するステップを含む。
本明細書で以下に示す通り、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジン組成物は、運動過剰を治療し、かつ/または運動過剰の重症度を低減する傾向を有することが実証されている。これによって、運動過剰の発生率を低減し、かかる運動過剰の重症度を低減し、それ以外ではテトラベナジン投与に関連する有害作用が理由でテトラベナジン療法の候補になり得なかった対象を治療し、かつ/または当モル量のテトラベナジンを含有する製剤を用いるよりも低用量の、安全で可能性があり得るテトラベナジンで対象を治療することができる。
特定の実施形態は、放出遅延剤、テトラベナジン:
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンは、その無水、水和および溶媒和形態、プロドラッグまたは代謝産物の形態、ならびに例えばRR、SS、RS、SRおよび任意のその混合物、例えばRRおよびSS異性体のラセミ混合物などの、テトラベナジンの個々に光学的に活性な異性体の形態であってよい。
以下に論じる通り、また当技術分野で一般に公知の通り、錠剤などの医薬剤形の溶解特徴をアッセイするための適切な溶解媒体および適切な条件は、当技術分野で周知であり、米国薬局方および欧州または日本の相当する薬局方に含有されており、これには、例えばUSP1型装置による、75RPM、37℃+/−0.5℃における水900ml;0.1NのHCl;0.1NのHCl+0.1%セトリミド;USP緩衝液pH1.5;酢酸緩衝液pH4.5;リン酸緩衝液pH6.5;またはリン酸緩衝液pH7.4中への溶解(回転バスケット法)が含まれる。さらに、適切な溶解媒体の他の例には、USP−3媒体およびUSP−3溶解条件、例えば、SGFpH1.2;酢酸緩衝液pH4.5およびリン酸緩衝液pH6.8が含まれる。
本発明の特定の実施形態は、テトラベナジンを使用して、FDA基準によって定義される通り、それを必要としている対象に1日1回投与される場合にXenazine(登録商標)(テトラベナジン)錠剤と生物学的に同等な、1日1回投与できる錠剤または他の剤形を生成することを企図する。特に、本発明の特定の実施形態のTmax、CmaxまたはAUCプロファイルの少なくとも1つは、それを必要としている対象に1日1回投与される場合、Xenazine(登録商標)の80〜125%以内である。
本発明の特定の実施形態は、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mgおよび/または50mgのテトラベナジンを使用して、FDA基準によって定義される通り、それを必要としている対象に1日1回投与される場合にXenazine(登録商標)(テトラベナジン)錠剤と生物学的に同等な、1日1回投与できる錠剤または他の剤形を生成することを企図する。特に、本発明の特定の実施形態のTmax、CmaxまたはAUCプロファイルの少なくとも1つは、それを必要としている対象に1日1回投与される場合、Xenazine(登録商標)の80〜125%以内である。特定の実施形態では、これらのテトラベナジン製剤は、著しい食品効果を有することができる。
本発明の特定の実施形態は、1日1回投与されるテトラベナジン組成物に関する。1日1回投与されるテトラベナジン組成物は、安全で薬学的に有効な量のテトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。かかる実施形態では、組成物は、運動過剰(例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病またはトゥレット症候群に関連するチック)の発生率を低減し、かつ/または重症の運動過剰を低減する。本発明のさらに具体的な実施形態では、1日1回投与されるテトラベナジン組成物は、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mgまたは50mgのテトラベナジンを含むことができる。
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の発生率を低減する方法および/または運動過剰の重症度を低減する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量の1日1回投与されるテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に投与するステップを含む。本発明のさらに具体的な実施形態では、1日1回投与されるテトラベナジン組成物は、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mgまたは50mgのテトラベナジンを含むことができる。
本発明の特定の実施形態は、状態を治療する方法に関する。該方法は、安全で薬学的に有効な量の1日1回投与されるテトラベナジン組成物を、テトラベナジン投与を必要としている対象に1日1回投与するステップを含む。かかる実施形態では、テトラベナジン組成物は、運動過剰の発生率を低減し、かつ/または運動過剰の重症度を低減する。本発明のさらに具体的な実施形態では、1日1回投与されるテトラベナジン組成物は、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mgまたは50mgのテトラベナジンを含むことができる。
本発明の特定の実施形態は、運動過剰の危険性がある対象を治療する方法に関する。該方法は、安全で有効な量の1日1回投与されるテトラベナジン組成物を、対象に1日1回投与するステップを含む。本発明のさらに具体的な実施形態では、1日1回投与されるテトラベナジン組成物は、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mgまたは50mgのテトラベナジンを含むことができる。
本発明の特定の実施形態は、調整放出製剤、制御放出製剤、延長放出製剤、持続放出製剤、遅延放出製剤、強化吸収製剤、拍動性放出製剤、浮揚性微小粒子を使用する胃内貯留製剤、および/または徐放製剤を含む。かかる実施形態では、テトラベナジン製剤は、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。
本発明の特定の実施形態は、食品(例えば、高脂肪食品または高脂肪飲料)の摂取の前後約1時間以内に投与した場合に即時放出製剤として作用することができる、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む調整放出製剤を含む。したがって本明細書に記載の組成物は、活性なテトラベナジンまたはその代謝産物の著しく高い血漿濃度を急速にもたらすために、食品と共に投与することができる。あるいは、本明細書に記載の組成物は、活性なテトラベナジンまたはその代謝産物の低い血漿濃度をもたらすために、絶食時に投与することができる。
本発明の特定の実施形態の具体的な一実施例では、テトラベナジン組成物は、多粒子を含む。
本発明の特定の実施形態は、制御放出マトリックス錠剤の製剤を含む。
本発明の特定の実施形態のより具体的な一実施例では、医薬組成物は、安全で有効な量のテトラベナジンおよび放出遅延剤を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、経口単位剤形である。かかる経口単位剤形は、様々な用量のテトラベナジン、例えば約1mg〜約100mgまたは約3mg〜約75mgの範囲の用量のテトラベナジンを含有することができる。本発明のさらなる実施形態では、単位剤形は、(i)約10mgのテトラベナジンを含有し、または(ii)約12.5mgのテトラベナジンを含有し、または(iii)約15mgのテトラベナジンを含有し、または(iv)約20mgのテトラベナジンを含有し、または(v)約25mgのテトラベナジンを含有し、または(vi)約30mgのテトラベナジンを含有し、または(vii)約50mgのテトラベナジンを含有する。
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンは、唯一の治療剤である。他の実施形態では、経口単位剤形は、テトラベナジン(tetrabensazine)と、追加の治療剤、例えばアマンタジン、ピモジド、ハロペリドールおよび/またはクロニジンを含有する。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ、トローチまたはロゼンジである。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも1つを含む。
本発明の特定の実施形態では、賦形剤は糖類である。本発明のさらなる一実施形態では、糖類はラクトースである。本発明のさらなる一実施形態では、賦形剤は、組成物の約15%(w/w)〜約60%(w/w)の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、賦形剤は、組成物の約30%(w/w)〜約40%(w/w)の量で含まれる。
本発明の特定の実施形態では、崩壊剤はデンプンである。本発明のさらなる一実施形態では、崩壊剤は、組成物の約7.5%(w/w)〜約45%(w/w)の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、崩壊剤は、組成物の約15%(w/w)〜約30%(w/w)の量で含まれる。
本発明の特定の実施形態では、流動促進剤はタルクおよび/またはコロイド状二酸化ケイ素である。本発明のさらなる一実施形態では、流動促進剤は、組成物の約0.5%(w/w)〜約3%(w/w)の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、流動促進剤は、組成物の約1%(w/w)〜約2%(w/w)の量で含まれる。
本発明の特定の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。本発明のさらなる一実施形態では、滑沢剤は、組成物の約0.05%(w/w)〜約3%(w/w)の量で含まれる。本発明のさらなる一実施形態では、滑沢剤は、組成物の約0.1%(w/w)〜約2%(w/w)の量で含まれる。
本発明のさらなる一実施形態では、テトラベナジンは、組成物の約5%(w/w)〜約20%(w/w)の量で含まれる。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、食品効果を示す。
本発明の特定の実施形態では、放出遅延剤は、セルロース誘導体、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーおよびその混合物から選択される薬剤を含む。
本発明の特定の実施形態では、(i)放出遅延剤はセルロース誘導体を含み、または(ii)放出遅延剤はセルロース誘導体である。本発明のさらなる実施形態では、放出遅延剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。本発明のさらなる実施形態では、放出遅延剤は、組成物の約10%(w/w)〜約60%(w/w)の量で含まれる。本発明のさらなる実施形態では、放出遅延剤は、組成物の約20%(w/w)〜約40%(w/w)の量で含まれる。
本発明の特定の実施形態のより具体的な一実施例では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与される。
本発明の特定の実施形態では、運動過剰障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病、ハンチントン病、運動過剰、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも1つを含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、食品の摂取の約1時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、食品の摂取前約1時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、食品の摂取後約1時間以内に投与される。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の約1時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取前約1時間以内に投与される。本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取後約1時間以内に投与される。
本発明の特定の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露(AUC)の摂食/絶食比は、少なくとも約140%である。
本発明の特定の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度(Cmax)の摂食/絶食比は、少なくとも約220%である。
本発明の特定の実施形態では、活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中Cmaxは、組成物の投与の約3時間〜約6時間後に得られる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の放出速度または放出パターンは、テトラベナジンの即時放出製剤と比較される。本明細書に記載の組成物と比較して、テトラベナジンの即時放出製剤は、一般に、(1)本明細書に記載の組成物よりも急速にテトラベナジンを放出し、かつ/または(2)本明細書に記載の組成物よりも高いテトラベナジンおよび/もしくはその代謝産物(複数可)の初期血漿濃度をもたらし、かつ/または(3)本明細書に記載の組成物よりも短時間で、テトラベナジンおよび/またはその代謝産物(複数可)の高血漿濃度をもたらす。即時放出製剤の例には、Xenazine(登録商標)またはNitoman(登録商標)が含まれる。例えばXenazine(登録商標)製剤は、テトラベナジンに加えて、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含み(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Recipharm Fontaine SAS、Rue des Pres Potets、21121 Fontaine−les−Dijon、フランスまたはBiovail Corporation、イギリスの、2009年9月刊行のHamol Limited、Nottingham、NG90 2DBによって製造されている、Xenazine(登録商標)の処方情報を参照のこと)、Nitoman(登録商標)製剤は、テトラベナジンに加えて、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する(Nitoman(登録商標)製品の研究書、Biovail Pharmaceuticals Canada、2009年7月16日を参照のこと)。したがっていくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物の1つは、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有する即時放出テトラベナジン製剤(例えば、Xenazine(登録商標)製剤)、またはテトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する即時放出テトラベナジン製剤(例えば、Nitoman(登録商標)製剤)と比較される。
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約1.1〜約4.0倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約1.1〜約3.5倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約1.1〜約3.0倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約1.1〜約2.5倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約1.1〜約2.3倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
本発明の特定の実施形態では、ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンの血漿濃度、全身曝露またはAUC0〜∞値の比は、即時放出製剤の投与後よりも本明細書に記載の組成物の投与後の方が約1.1〜約2.0倍高い。ジヒドロテトラベナジン代謝産物は、α−ジヒドロテトラベナジンまたはβ−ジヒドロテトラベナジンである。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、約1日1回(q.d.)投与される。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、約1日2回(b.i.d.)投与される。
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、それを必要としている患者の運動過剰障害を治療する方法は、患者の運動過剰の発生率を低減する。
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、それを必要としている患者の運動過剰障害を治療する方法は、患者の運動過剰の重症度を低減する。
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、患者は、低発生率の有害作用を示す。
本発明の特定の実施形態では、安全で有効な量の医薬組成物が、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって対象に投与され、患者は、低重症度の有害作用を示す。
本発明のさらなる実施形態では、有害作用は、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動(自殺傾向)、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも1つを含む。
定義
以下の定義は、本発明をより具体的に説明するために提供される。それ以外のすべての用語は、当業者、すなわち薬剤師によって解釈され得るそれらの通常の意味に従うものとする。
以下の定義は、本発明をより具体的に説明するために提供される。それ以外のすべての用語は、当業者、すなわち薬剤師によって解釈され得るそれらの通常の意味に従うものとする。
用語「運動過剰の発生率」は、本明細書で使用される場合、身体の任意の部分の無意識の動きの挙動観察によって、または運動、挙動、認知および機能の評価に基づく全体的評定系を提供するハンチントン病の統一の評定尺度を使用することによって決定される、小さい運動異常(例えば、無意識に始まる未完了の、かつ/または制御不可能な動き)の数を意味すると定義される。
用語「運動過剰の発生率を低減する」または「運動過剰の低い発生率」は、本明細書で使用される場合、テトラベナジンを含有する本発明の組成物の投与によって、運動過剰の発生率が低減されることを意味すると定義される。
本発明の特定の実施形態では、運動過剰の発生率の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有する組成物の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の発生率を指す。
本発明のさらに具体的な実施形態では、運動過剰の発生率の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有するXenazine(登録商標)(テトラベナジン)錠剤の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の発生率を指す。
用語「運動過剰の重症度」は、本明細書で使用される場合、身体の任意の部分の無意識の動きの挙動観察によって、または運動、挙動、認知および機能の評価に基づく全体的評定系を提供するハンチントン病の統一の評定尺度を使用することによって決定される、小さい運動異常(例えば、無意識に始まる未完了の、かつ/または制御不可能な動き)の度合いを意味すると定義される。
用語「運動過剰の重症度を低減する」または「運動過剰の低い重症度」は、本明細書で使用される場合、テトラベナジンを含有する本発明の組成物の投与によって、重症の運動過剰が低減されることを意味すると定義される。
本発明の特定の実施形態では、運動過剰の重症度の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有する組成物の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の重症度または度合いを指す。
本発明のさらに具体的な実施形態では、運動過剰の重症度の低減は、同一条件に曝露され同一期間が経過した後の、当モル量のテトラベナジンを含有するXenazine(登録商標)(テトラベナジン)錠剤の投与と比較される、本発明の組成物の投与時の運動過剰の重症度または度合いを指す。
用語「テトラベナジンに関連する有害作用」または「テトラベナジンの副作用」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、テトラベナジンまたはテトラベナジンと1つもしくは複数の他の薬物の混合物の投与から生じる有害な薬物反応を意味し、その非限定的な例には、例えば、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動(自殺傾向)、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムが含まれる。
用語「うつ病」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、以下の症候、うつ気分、無快感症、強烈な悲しみおよび絶望の感情、精神機能低下、集中力低下、悲観的心配、激越、自己卑下、睡眠パターン障害(例えば、不眠症、REM睡眠の喪失または過眠症)、食欲不振、食欲変化および体重減少または体重増加、精神運動興奮、エネルギー低下、性欲減退およびホルモンの概日リズムの変化、引きこもり、気分の日々のリズムの変化、活動、体温および神経内分泌機能、ならびにその組合せを特徴とする任意の神経系障害および/または精神状態を指す。「うつ病」の非限定的な例には、大うつ病性障害、双極性うつ気分障害、気分調節障害および分娩後の気分障害が含まれる。
用語「状態」は、テトラベナジンの投与に言及して本明細書で使用される場合、テトラベナジンで治療することができる状態、疾患または障害を意味する。その非限定的な例には、ハンチントン病、運動過剰、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群が含まれる。
用語「治療」、「治療すること」または「治療する」は、状態に言及して本明細書で使用される場合、当技術分野で理解されている通り、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法を意味すると定義される。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であっても検出不可能であっても、それに限定されるものではないが、状態の1つまたは複数の症候の軽減、疾患または状態の程度の縮小、疾患または状態が安定化した(すなわち悪化しない)状態、疾患の拡散の予防、疾患の進行の遅延または緩徐、病状の緩和、および寛解(部分的または全体的)が含まれ得る。「治療」は、対象が治療を受けていない場合に予測される生存と比較して、対象の長期生存を意味することもできる。
用語「危険性がある」、「危険性がある患者」および「運動過剰の危険性がある対象」は、同じもしくは類似の条件下で運動過剰を示さない対象と比較して、既存の疾病、過去の医学的疾病、過去の発作の病歴、過去の曝露、試験、投与もしくはテトラベナジンの他の投与によって運動過剰を有する傾向が高いことが知られている対象、ならびに/または対象の健康の臨床的な評価、他の医薬品および/もしくは治療に基づいて、運動過剰を有する傾向が高いと予測される対象を指す。
用語「緩和」は、ある状態に言及して本明細書で使用される場合、その状態を治療しない場合と比較して、状態もしくは病状の程度および/もしくは望ましくない臨床兆候が低減され、かつ/またはその進行の時間経過が緩徐もしくは延長されることを意味する。
用語「対象」または「患者」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、動物界のすべてのメンバー(例えば、ヒト)を意味する。
用語「それを必要としている対象」は、テトラベナジン投与に言及して本明細書で使用される場合、テトラベナジンで治療することができる状態を有する対象を意味する。
用語「有効量」または「薬学的に有効な量」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、患者に投与した場合に相当な大きさの生物学的応答を誘発するのに十分な、活性薬物(例えば、テトラベナジン)またはその多形もしくは異性体の数量または分量を意味すると定義される。正確な治療用量は、患者の年齢および状態、ならびに治療を受ける状態の性質に応じて変わり、担当医の最終的な裁量によって決まることを理解されよう。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、良好な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または任意の他の問題もしくは合併症がなく、妥当な損益比に見合った化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。
用語「溶解プロファイル」または「放出プロファイル」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、米国薬局方(「USP」)に見られる指示に従って、すなわちUSP装置設計を、USPに見られる溶解媒体と共に使用して実施される品質管理試験を意味すると定義される。インビトロ溶解試験は、水性溶解媒体への活性薬物の溶解速度および程度を測定するものである。本発明の調整放出剤形からの薬物の溶解速度またはインビトロ放出速度は、多くのUSP装置設計の1つおよび溶解媒体を使用して測定することができ、その非限定的な例には、水;0.1NのHCl;塩化ナトリウム(例えば、15.7gのNaCl/リットル)を添加した0.1NのHCl;0.1%セトリミドを添加した0.1NのHCl;USP緩衝液pH1.5;酢酸緩衝液pH4.5;リン酸緩衝液pH6.5;リン酸緩衝液pH6.8;およびリン酸緩衝液pH7.4から選択される溶解媒体を用いるUSP1型装置設計またはUSP2型装置設計が含まれる。用語「放出%」および「溶解%」は、溶解プロファイルに言及する場合、本願では交換可能に使用され、水性溶解媒体に放出される活性薬物の程度(%)(インビトロ)を意味すると定義される。
用語「活性な」、「活性剤」、「活性な製薬剤」、「活性薬物」または「薬物」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、任意の活性な医薬品成分(「API」)を意味すると定義され、それには、薬学的に許容されるその塩(その非限定的な例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびサッカリン酸塩が含まれる)、ならびにその無水、水和および溶媒和形態、多形、プロドラッグ、代謝産物、ならびにAPIの個々の光学的に活性な鏡像異性体が含まれる。活性薬物には、薬物を分子のエステルまたは塩として生じさせる、分子またはイオンおよび分子の付加部分が含まれる。
用語「半量(moiety)」は、本明細書で使用される場合、薬物物質の生理的または薬理学的作用を担う分子またはイオンを意味するように定義され、これには、薬物を分子のエステルまたは塩として生じさせる分子の付加部分は含まれない。
用語「製剤」または「組成物」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、薬学的に許容される担体および追加の不活性な成分と組み合わされた薬物を指す。製剤は、様々な手段によって投与することができる。
用語「剤形」は、本明細書で使用される場合、ある用量の少なくとも1つの活性薬物が含まれる医薬調製物または系を意味すると定義される。例えば剤形には、少なくとも1つの調整放出剤形、少なくとも1つの浸透圧性剤形、少なくとも1つの侵食性調整放出剤形、少なくとも1つの溶解性調整放出剤形、少なくとも1つの拡散性調整放出剤形、少なくとも1つの調整放出マトリックスコア、少なくとも1つの調整放出コーティングでコーティングされた少なくとも1つの調整放出マトリックスコア、腸溶コーティングされた少なくとも1つの剤形、少なくとも1つの浸透圧性サブコーティングで取り囲まれた少なくとも1つの剤形、カプセル剤、小型錠剤(minitablet)、カプレット、非コーティング微小粒子、少なくとも1つの調整放出コーティングでコーティングされた微小粒子、または任意のその組合せが含まれ得る。
用語「医薬品」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、すべての調整放出剤形、浸透性制御放出系、侵食性制御放出系、溶解性制御放出系、拡散性制御放出系、マトリックス錠剤、腸溶コーティングされた錠剤、一重または二重コーティングされた錠剤(本明細書に記載の延長放出剤形および強化吸収錠剤を含む)、カプセル剤、小型錠剤、カプレット、コーティングされたビーズ、顆粒、球状体、ペレット、微小粒子、懸濁剤、経皮および経粘膜組成物などの局所組成物ならびに送達系(マトリックスを含有するものまたは含有しないもの)、注射可能な組成物、ならびに吸入可能な組成物を含む、経口および非経口剤形を指す。
「調整放出剤形」は、本明細書で使用される場合、その薬物放出の時間経過および/または位置の特徴が、従来の即時放出剤形では提供されない治療目的または利便性の目的を達成するように選択される剤形と定義される(例えば、米国薬局方「USP」によって定義される)。調整放出剤形からの活性薬物の放出速度は、生理条件または環境条件だけでなく、剤形および/または生理条件もしくは環境条件との組合せの特徴によって制御される。特定の実施形態の調整放出剤形は、身体への薬物の急速な吸収に起因して、大きい最大/最小薬物血漿濃度(Cmax/Cmin)(すなわちインビボでの薬物の治療指数に対する、すなわち望ましい薬理学的応答を得、維持するのに必要な最大薬物濃度の比)を一般にもたらす従来の即時放出剤形と対照され得る。従来の即時放出剤形では、薬物含量が短時間で胃腸管に放出され、薬物血漿レベルは投与後すぐにピークに達する。従来の即時放出剤形の設計は、一般に、薬物放出の最も速い可能な速度を得ることに基づいており、したがって、望ましくない用量関連副作用を生じる危険性を伴って吸収されることが多い。一方、本発明の特定の実施形態の調整放出剤形は、最大/最小薬物血漿濃度の比(Cmax/Cmin)を低減すると同時に薬物血漿レベルを治療域以内に維持することによって、活性薬物の治療値を改善する。特定の実施形態の調整放出剤形は、定常状態の血漿のCmax/Cmin比が治療指数未満になるように、治療有効量のテトラベナジンを1日1回用量として送達し、ある期間(例えば24時間)にわたって治療上の利益を提供するのに有効な一定のレベルに薬物レベルを維持しようとするものである。したがって、本発明の特定の実施形態の調整放出剤形は、従来の放出剤形または即時放出剤形に通常見られる大きいピーク対トラフ変動を回避し、治療期間を通して実質的に平坦な血清濃度曲線を提供することができる。調整放出剤形は、テトラベナジン血漿濃度を速やかに上昇させ、その濃度が、ある期間(例えば24時間)にわたってテトラベナジンの治療範囲内で実質的に一定のままであるように設計することができる。あるいは、調整放出剤形は、薬物の血漿濃度を速やかに上昇させ、一定のままではないが、血漿濃度がある期間(例えば24時間)にわたって治療範囲内に留まるような速度で減少するように設計することができる。本発明の特定の実施形態の調整放出剤形は、薬物送達分野の技術者に公知であり、従来技術において説明されている多くの形態で構築することができる。制御放出、延長放出および徐放という用語は、USPでは交換可能であるとみなされている。したがって、用語「調整放出」、「制御放出」、「制御放出性」、「律速放出」、「延長放出」、「持続放出」および「徐放」は、本明細書では交換可能に使用される。本明細書の議論について、用語「調整放出」の定義は、用語「延長放出」、「強化吸収」、「制御放出」、「徐放」および「遅延放出」の定義範囲を包含する。
テトラベナジンの「制御放出剤形」、「制御放出性剤形」、「律速放出剤形」または「制御放出」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、単位時間当たり制御された方式でテトラベナジンをインビボ放出する剤形を意味すると定義される。例えば、制御放出剤形は、1日1回投与され、律速でテトラベナジンを放出し、24時間にわたって経時的に制御されてテトラベナジンの治療範囲内に留まる薬物血漿濃度をもたらすことができる。制御放出剤形からのテトラベナジンの放出速度は、生理条件または環境条件だけでなく、剤形および/または生理条件もしくは環境条件との組合せの特徴によって制御される。本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、身体への薬物の急速な吸収に起因して、大きい最大/最小薬物血漿濃度(Cmax/Cmin)(すなわちインビボでの薬物の治療指数に対する、すなわち望ましい薬理学的応答を得、維持するのに必要な最大薬物濃度の比)を一般にもたらす即時放出剤形と対照され得る。即時放出剤形では、薬物含量が短時間で胃腸管に放出され、薬物血漿レベルは投与後すぐにピークに達する。即時放出剤形の設計は、一般に、薬物放出の最も速い可能な速度を得ることに基づいており、したがって、望ましくない用量関連副作用を生じる危険性を伴って吸収されることが多い。一方、本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、最大/最小薬物血漿濃度の比(Cmax/Cmin)を低減すると同時に薬物血漿レベルを治療域以内に維持することによって、活性薬物の治療値を改善する。本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、定常状態の血漿中Cmax/Cmin比が治療指数未満になるように、治療有効量のテトラベナジンを少なくとも1日1回投与される用量として送達し、ある期間(例えば24時間)にわたって治療上の利益を提供するのに有効な一定のレベルに薬物レベルを維持しようとするものである。したがって、本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、即時放出剤形に通常見られる大きいピーク対トラフ変動を回避し、治療期間を通して実質的に平坦な血清濃度曲線を提供する。本発明の特定の実施形態の制御放出剤形は、薬物送達分野の技術者に公知であり、従来技術において説明されている、例えば浸透圧性剤形、多粒子剤形、および胃内貯留剤形などの多くの形態で構築することができる。
テトラベナジンの「徐放剤形」または「徐放」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、投与後すぐに治療用量を提供するのに十分なテトラベナジンを放出し、次いで徐放剤形がある期間(例えば12時間または24時間)にわたって治療上の利益を提供するように、ある期間にわたって斬次放出する、少なくとも1日1回投与される剤形を意味すると定義される。
テトラベナジンの「延長放出剤形」または「延長放出」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、テトラベナジンの血漿濃度が、長時間にわたって治療レベルに維持されて、延長放出剤形がある期間(例えば24時間)にわたって治療上の利益を提供するように、テトラベナジンを緩慢に放出する、少なくとも1日1回投与される剤形を意味すると定義される。
テトラベナジンの「遅延放出剤形」または「遅延放出」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、投与直後には薬物を放出せず、後になって有効に放出する、少なくとも1日1回投与される剤形を意味すると定義される。遅延放出剤形は、薬物吸収の開始時間を遅延させる。この時間の遅延は、「遅延時間」と呼ばれるが、潜伏期、すなわち薬物が最小有効濃度を達するのに必要な時間を表す「開始時間」と混同されるべきではない。
活性薬物の「強化吸収剤形」または「強化吸収」を示す剤形は、本明細書で使用される場合、類似条件に曝露された場合、同量またはそれより多い量のテトラベナジンを含む他の剤形と比較して、テトラベナジンの多量の放出および/または多量の吸収を示す剤形を意味すると定義される。強化吸収剤形では、他の剤形と比較して、少量のテトラベナジンで同じ治療効果が達成され得る。
用語「微小粒子」は、本明細書で使用される場合、別個の微粒子形態の薬物製剤を指し、用語「ミクロスフェア」、「球形粒子」、「マイクロカプセル」、「粒子」、「多粒子」、「顆粒」、「球状体」、「ビーズ」および「ペレット」と交換可能である。
用語「錠剤」は、本明細書で使用される場合、対象に投与される活性な製薬剤を含有する単一の剤形、すなわち単一の実体を指す。用語「錠剤」は、1つまたは複数の「小型錠剤」の組合せであり得る錠剤も含む。
用語「経口用崩壊錠剤」(ODT)は、嚥下孔ではなく舌上で約30秒以内に溶解するように製剤化され、設計された薬物剤形である。ODTは、嚥下障害(嚥下困難)の患者のための代替剤形として働く。
用語「制御放出マトリックス」は、本明細書で使用される場合、不溶性、可溶性、またはその組合せであり得るマトリックス内にテトラベナジンが分散している剤形を意味すると定義される。不溶性の種類の制御放出マトリックス剤形は、マトリックスを生成する構成成分に応じて、「不溶性ポリマーマトリックス」、「膨潤性マトリックス」または「脂質マトリックス」とも呼ばれる。可溶性の種類の制御放出マトリックス剤形は、「親水性コロイドマトリックス」、「侵食性マトリックス」または「貯蔵系」とも呼ばれる。本発明の制御放出マトリックス剤形は、不溶性マトリックス、可溶性マトリックス、または不溶性および可溶性マトリックスの組合せを含む剤形を指し、この場合その放出速度は、コーティングなしの非マトリックス性の従来の放出剤形もしくは即時放出剤形、またはコーティングなしの「通常放出マトリックス」剤形の放出速度よりも遅い。制御放出マトリックス剤形は、「制御放出性コーティング」でコーティングして、制御放出マトリックス剤形からのテトラベナジンの放出をさらに緩徐することができる。かかるコーティングされた制御放出マトリックス剤形は、活性薬物の「調整放出」、制御放出」、「徐放」、「延長放出」、「持続放出」、「遅延放出」またはその組合せを示すことができる。
用語「通常放出マトリックス」は、本明細書で使用される場合、不溶性、可溶性またはその組合せであり得るが、活性薬物の放出が、薬物を含むコーティングなしの非マトリックス性の従来の放出剤形または即時放出剤形(例えば、Nitoman(登録商標)またはXenazine(登録商標))の放出速度を模倣するように構築されるマトリックス内にテトラベナジンが分散している剤形を意味すると定義される。通常放出マトリックス剤形からの放出速度は、制御放出コーティングと併せて緩徐され、または調整され得る。
用語「浸透圧性剤形」、「浸透圧性送達装置」、「調整放出浸透圧性剤形」または「制御放出浸透圧性剤形」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、剤形駆動溶媒(例えば、水、溶解媒体、胃液、腸液またはその混合物)内の浸透圧性薬剤の存在の結果として、テトラベナジンを、剤形のコア内にすべてまたは部分的に分注し、その後コアからの薬物の放出を容易にする剤形を意味すると定義される。
用語「浸透」は、本明細書で使用される場合、選択的透過膜(例えば、制御放出コーティング)を介する、溶媒のポテンシャルが高い領域から溶媒のポテンシャルが低い領域への溶媒流を指す。選択的透過膜は、膜を隔てて圧力勾配をもたらす、溶質ではなく溶媒に対する透過性である。選択的透過膜の非限定的な例には、半透過膜および細孔性の非対称膜(透過性、半透過性、穿孔性または非穿孔性であってよい)が含まれ、浸透圧性ポンプ作用、拡散、または拡散および浸透圧性ポンプ作用を組み合わせた機構によって活性薬物(複数可)を送達することができる。したがって原則として、活性薬物(複数可)の浸透性制御放出は、浸透圧性剤形への水性媒体の浸透圧性輸送、その後の活性薬物(複数可)の溶解を伴い、その後、選択的透過膜の少なくとも1つの通路を介する溶液の浸透圧性ポンプ作用および/または選択的透過膜を介する拡散による活性薬物の飽和溶液の輸送を伴う。
用語「浸透圧性圧力勾配」は、本明細書で使用される場合、溶質濃度の差異に起因して、選択的透過膜によって分割された空間内の溶液によって生じる静水圧の差異を意味すると定義される。
用語「浸透圧性薬剤」、「浸透圧薬剤(osmagent)」、「浸透圧上有効な溶質」、「浸透圧性増強剤」、「浸透圧上有効な化合物」、「浸透圧性溶質」、「浸透圧性ポリマー(osmopolymer)」および「浸透圧性流体吸収剤」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、組成物に侵入する溶媒(例えば水)に可溶性(すなわち、部分的または完全に可溶化することができる)または膨潤性であり、選択的透過膜(例えば、制御放出コーティング)を隔てて浸透圧勾配を示し、したがって浸透圧性剤形内の静水圧を上昇させる任意の材料を定義する。
用語「制御放出コーティング」、「制御放出性コーティング」、「調整放出コーティング」および「律速コーティング」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、少なくとも1つの調整放出ポリマーを含む機能的コーティングを意味すると定義される。調整放出ポリマーの非限定的な例には、pH独立性ポリマー、pH依存性ポリマー(例えば、腸溶型または非(reverse)腸溶型など)、可溶性ポリマー、不溶性ポリマー、脂質、脂質性材料およびその混合物が含まれる。制御放出コーティングは、剤形上に適用される場合、活性薬物の放出速度を調整(例えば緩徐)することができる。例えば、制御放出コーティングは、コーティングが剤形上に適用される場合に、その剤形が制御放出コーティングと併せて「調整放出」、「制御放出」、「徐放」、「延長放出」および/または「遅延放出」プロファイルを示すように設計することができる。その組合せも許容される。制御放出コーティングは、任意選択により、制御放出コーティングの機能性を変更し得る追加の材料を含むことができる。用語「調整放出」は、用語「制御放出」、「制御放出性」および「律速」と交換可能である。用語「コート」は、用語「コーティング」と交換可能である。
用語「腸溶コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物(複数可)が吸収される消化系の位置を制御することができる、剤形に適用されるコーティングまたは障壁を意味すると定義される。例えば、腸溶コーティングは、(i)酵素の破壊作用もしくは胃の低pH環境から薬物を保護し、(ii)薬物による胃粘膜への刺激に関連する悪心もしくは出血を予防し、かつ/または(iii)腸内に薬物を無希釈形態で送達するために使用することができる。これらの基準に基づいて、特定の実施形態では、腸溶コーティングされた剤形は、遅延放出剤形の一種とみなすことができる。これらは、徐放剤形では治療域内の血液レベルを維持し、急速な放出によって生じる副作用の発生率を低減するために薬物放出がある期間にわたって延長されるという点で、徐放剤形とは異なっており、一方腸溶コーティングでは、その主な目的は、所定の胃腸管領域に薬物放出を限定することである。腸溶コーティングは、酸性pHで実質的に安定であるが、より高いpHでは崩壊して腸内で薬物を放出することができる表面を提供することによって作用する。
用語「非腸溶コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物(複数可)が吸収される消化系の位置を制御することができる、剤形に適用されるコーティングまたは障壁を意味すると定義される。非腸溶コーティングは、5を超えるpHでは実質的に安定であるが、約5までのpHでは崩壊して胃液で薬物を放出することができる表面を提供することによって作用する。したがって薬物は、消化液(例えば、pH約5)において可溶性、膨潤性および/または透過性であり、5を超えるpHでは実質的に不溶性および/または安定である。
用語「腸溶ポリマー」は、本明細書で使用される場合、腸溶コーティング製剤に使用される場合に、約5未満のpHを示す酸性条件下では実質的に不溶性かつ/または実質的に安定であり、約5以上のpHを示す条件下では実質的に可溶性であり、または分解され得るポリマー性物質を意味すると定義される。かかる腸溶ポリマーの非限定的な例には、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、酢酸ビニル/無水マレイン酸のコポリマー、ビニルブチルエーテル/無水マレイン酸のコポリマー、スチレン/マレイン酸モノエステルのコポリマー、メチルアクリレート/メタクリル酸のコポリマー、スチレン/アクリル酸のコポリマー、メチルアクリレート/メタクリル酸/オクチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリレートのコポリマー、およびその混合物が含まれる。腸溶ポリマーは、個々に、または他の疎水性もしくは親水性ポリマーと組み合わせて、腸溶コーティング、通常放出マトリックスコア、制御放出マトリックスコア、および/または制御放出コーティングに使用することができる。腸溶ポリマーは、他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、腸溶ポリマーを含むコーティングの処理を容易にし、またはコーティングの機能性を変更することができる。
用語「機能的コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物(複数可)のインビトロまたはインビボでの放出速度に影響を及ぼすコーティングを意味すると定義される。
用語「非機能的コーティング」は、本明細書で使用される場合、活性薬物のインビトロまたはインビボでの放出速度に実質的に影響を及ぼさないが、調整放出剤形の化学的、生物学的、物理的安定性の特徴、または物理的外観を強化することができるコーティングを意味すると定義される。
用語「コア」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの活性薬物が均一に、または不均一に分散している固体ビヒクルを意味すると定義される。コアは、活性薬物を少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と一緒に、例えば圧縮し、融合し、または押し出すことによって当技術分野で周知の方法および材料によって形成することができる。コアは、例えば均質もしくは不均質な単一コア、多粒子、または単一コアに圧縮された複数の微小粒子に製造することができる。コアの非限定的な例には、微小粒子コア、マトリックスコアおよび浸透圧性コアが含まれる。コア(複数可)は、少なくとも1つの機能的コーティングおよび/または非機能的コーティングでコーティングすることができる。
用語「調整放出マトリックスコア」、「制御放出マトリックスコア」または「マトリックスコア」は、制御放出マトリックス剤形に言及して本明細書で使用される場合、交換可能に使用され、調整放出マトリックスコアを含む組成物を1日1回投与される組成物として投与することができるように、活性薬物の放出を24時間にわたって制御または遅延するマトリックス内に少なくとも1つの活性薬物が分散しているコアを意味すると定義される。調整放出マトリックスコアからの活性薬物の放出速度は、マトリックスの多孔性およびねじれ(すなわちその細孔構造)によって調整することができる。細孔を形成する親水性塩、溶質またはウィッキング剤の添加は、処理パラメーターの操作と同様に、放出速度に影響を及ぼすことができる。例えば、調整放出マトリックスコアの製造に使用される圧縮力は、マトリックスコアの多孔性を変更し、したがって活性薬物の放出速度を変更することができる。薬物送達分野の技術者は、マトリックスの剛性度が高いほど多孔性が低下し、したがって剛性度が低い調整放出マトリックスコアと比較して、活性薬物をより緩慢に放出することを理解されよう。調整放出マトリックスコアは、不溶性または不活性マトリックス剤形、膨潤性マトリックス剤形、膨潤性および侵食性マトリックス剤形、疎水性マトリックス剤形、親水性マトリックス剤形、侵食性マトリックス剤形、貯蔵剤形、または任意のその組合せを含むことができる。調整放出マトリックスコアは、放出速度が非コーティング即時放出剤形よりも緩慢になる少なくとも1つの不溶性マトリックス、少なくとも1つの膨潤性マトリックス、少なくとも1つの膨潤性および侵食性マトリックス、少なくとも1つの疎水性マトリックス、少なくとも1つの親水性マトリックス、少なくとも1つの侵食性マトリックス、またはその組合せを含むことができる。調整放出マトリックスコアを、少なくとも1つの制御放出コーティングでコーティングして、その調整放出マトリックスコアからの活性薬物の放出をさらに緩徐することができる。かかるコーティングされた調整放出マトリックスコアは、活性薬物の調整放出、制御放出、徐放、延長放出、持続放出、二相式放出、遅延放出またはその組合せを示すことができる。調整放出マトリックスコアは、非機能的可溶性コーティングでコーティングすることもできる。
用語「可塑剤」は、本明細書で使用される場合、本発明で使用されるポリマーまたは結合剤を可塑化または軟化することができる任意の化合物を含む。可塑剤の使用は任意選択であり、剤形のコーティング(複数可)および/またはコアの製造中の好都合な処理のために、剤形のコーティング(複数可)またはコアに使用されるポリマーの特性および特徴を調整するように剤形に含まれ得る。特定の可塑剤は、コーティング(複数可)および/またはコアが製造された時点で、使用環境における剤形のコーティング(複数可)および/またはコアの親水性を増大するように機能することができる。可塑剤は、コーティング(複数可)および/またはコアの製造中、ポリマーまたは結合剤の融解温度またはガラス転移温度(軟化点温度)を下げることができる。可塑剤はポリマーと共に含まれ、そのガラス転移温度または軟化点を下げることができる。可塑剤は、ポリマーの粘度を下げることもできる。可塑剤は、本発明の剤形に特に有利ないくつかの物理的特性を付与することができる。
用語「細孔形成剤」、「細孔形成剤」および「細孔形成添加物」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、コーティング(例えば、制御放出コーティング)に添加することができる添加剤を意味すると定義され、細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露の際にコーティングから溶解または浸出して、コーティング内に細孔、チャンネルまたは路を形成し、それらが環境内の流体で充填され、流体がコアに侵入できるようにし、活性薬物を溶解し、製剤の放出の特徴を調整することができる。細孔形成剤は、無機または有機であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出または浸出できる材料を含むことができる。
用語「定常状態」は、本明細書で使用される場合、所与の薬物の血漿濃度曲線が、製剤の反復投与後も実質的に変動しないことを意味する。
「AUC」は、本明細書で使用される場合、ある時間間隔(例えば、完全な24時間間隔)にわたって台形法則によって算出される血漿濃度−時間曲線下面積を意味し、薬物の生体利用能および/または吸収の程度を表す。
「Cmax」は、本明細書で使用される場合、投与間隔(例えば24時間)以内に得られる薬物の最大血漿濃度を意味する。
「Cmin」は、本明細書で使用される場合、投与間隔(例えば24時間)以内に得られる薬物の最小血漿濃度を意味する。
「Cavg」は、本明細書で使用される場合、投与間隔(例えば24時間)以内の薬物の血漿濃度を意味し、AUC/投与間隔として算出される。
「Tmax」は、本明細書で使用される場合、薬物の血漿濃度が、投与間隔(例えば24時間)以内に得られる薬物の最大血漿濃度となる、剤形の投与後に経過した期間を意味する。
用語「生物学的同等性」は、本明細書で使用される場合、標準方法によって決定される活性薬物の生体利用能(AUC)が、同用量の活性薬物を含む第2の経口投与可能な剤形の約80%〜約125%となる可能性が約90%以上であること、および標準方法によって測定される活性薬物の最大血漿濃度(Cmax)が、第2の経口投与可能な剤形の約80%〜約125%となる可能性が約90%以上であることと定義される。
例えば読者は、生物学的同等性の詳細な議論について、本願の出願時に米国食品医薬品局によって承認されていた指針の最終版、すなわち2003年3月のGuidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター(CDER)を参照されたい。
用語「a」、「an」または「少なくとも1つの」は、本明細書で使用される場合、本願では交換可能に使用され、「1つ」または「1つまたは複数の」を意味すると定義される。
以下の明細書に記載し、特許請求の範囲に添付の、用語「約」によって調整される数値パラメーター」は、特定の場合の技術的特性に応じて変わり得る近似である。例えば、用語「約」は、当業者によって決定される通り、特定の値の許容される誤差範囲(例えば、標準偏差)以内に含まれることを意味することができ、これは部分的に、その値を測定または決定する方法、例えば測定系の限界に応じて決まる。用語「約」によって調整された各数値パラメーターは、少なくとも特許請求の範囲の等価物の原則適用を制限しようとするものではなく、少なくとも、報告された有効桁数に照らして通常の四捨五入技術を適用することによって解釈されるべきである。用語「約」および「およそ」は、本明細書で使用される場合、交換可能に使用される。
他の用語は、以下の説明に現れる際に定義され、それらが現れる状況下で解釈されるべきである。
本発明は、テトラベナジン投与から利益を得ることができる対象の状態を治療するために使用することができる、安全で薬学的に有効なレベルのテトラベナジンを含有する組成物を包含し、安全で薬学的に有効なレベルのテトラベナジンを含有する組成物は、運動過剰の発生率および/または重症度を予想外に低減する。
テトラベナジンを含有する特定の組成物は、約5mg〜約50mgのテトラベナジンを含有する。約5mg〜約50mgのテトラベナジンの範囲は、例えばその間のすべての値および範囲、例えば5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mgおよび50mgを含む。例えば特定の実施形態は、単位用量当たり5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mgおよび50mgのテトラベナジンを含む組成物を含む。
本発明は、テトラベナジンを含有する経口投与剤形を包含する。投与量は、好都合には単位剤形として提供し、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。「固体剤形」は、本明細書で使用される場合、液体でも気体でもない剤形を意味する。剤形には、錠剤、散剤、微小粒子、カプセル剤、坐剤、サシェ、トローチ、パッチおよびロゼンジなどの固体剤形、ならびに液体懸濁剤およびエリキシル剤が含まれる。カプセル剤形は、ゼラチンまたは他の従来の被包材料から生成され得るカプセルに固体組成物を含有する。
本発明で企図される調整放出剤形は、多粒子または一体型(monolithic)であってよい。例えば、調剤分野および医薬品設計の技術者は、調整放出に適合した経口医薬組成物に従来使用されている調整放出マトリックスおよびそれらの調製手段を認識されよう。
本発明のテトラベナジンを含有する調整放出製剤は、1つまたは複数の機能的または非機能的コーティングでコーティングすることができる。機能的コーティングの非限定的な例には、制御放出ポリマーコーティング、腸溶ポリマーコーティング等が含まれる。非機能的コーティングは、薬物放出には実質的に影響を及ぼさないが、製剤の化学的、生物学的もしくは物理的安定性の特徴の強化、または物理的外観の強化など、他の特性に影響を及ぼすコーティングである。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、テトラベナジン組成物は、アクリル系ポリマーを含む制御放出ポリマーコーティングを含む。適切なアクリル系ポリマーには、それに限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチル(cynaoethyl)メタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、グリシジルメタクリレートコポリマーおよびその混合物が含まれる。
少なくとも1つの実施形態では、重合可能な第四級アンモニウム化合物が、制御放出コーティングに使用され、その非限定的な例には、アクリル酸およびメタクリル酸の四級化アミノアルキルエステルおよびアミノアルキルアミド、例えば、β−メタクリル−オキシエチル−トリメチル−アンモニウムメトサルフェート、β−アクリルオキシ−プロピル−トリメチル−アンモニウム塩化物、トリメチルアミノメチル−メタクリルアミドメトサルフェートおよびその混合物が含まれる。第四級アンモニウム原子は、メタクリルオキシエチルメチル−モルホリニオム(morpholiniom)塩化物または対応するピペリジニウム塩に見られるような複素環の一部であってもよく、またはポリグリコールエーテル基などのヘテロ原子を含有する基によってアクリル酸基もしくはメタクリル酸基と結合していてもよい。さらに適切な重合可能な第四級アンモニウム化合物には、メチル−ビニルピリジニウム塩、四級化アミノカルボン酸のビニルエステル、スチリルトリアルキルアンモニウム塩およびその混合物などの四級化ビニル置換窒素複素環が含まれる。本発明において有用な他の重合可能な第四級アンモニウム化合物には、アクリル−およびメタクリル−オキシエチルトリメチル−アンモニウム塩化物およびメトサルフェート、ベンジルジメチルアンモニウムエチル−メタクリレート塩化物、ジエチルメチルアンモニウムエチル−アクリレートおよび−メタクリレートメトサルフェート、N−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリルアミド塩化物、N−トリメチルアンモニウム−2,2−ジメチルプロピル−1−メタクリレート塩化物、ならびにその混合物が含まれる。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出コーティングのアクリル系ポリマーは、1つまたは複数のアンモニオメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマー(商標EUDRAGIT(登録商標)RSおよびRLで販売されているものなど)は、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基との完全に重合化されたコポリマーとして、国民医薬品集(NF)XVIIに記載されている。異なる物理的特性を有する2つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを、特定の実施形態の制御放出コーティングに組み込むことができる。例えば、第四級アンモニウム基と中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比を変更することによって、得られるコーティングの透過性を調整し得ることが公知である。
本発明の特定の他の実施形態では、制御放出コーティングは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオン性ポリマーなどの、透過性がpH依存性であるポリマーをさらに含む。かかるポリマーは、例えばRohm Pharma GmbHから商標EUDRAGIT(登録商標)LおよびEUDRAGIT(登録商標)Sで市販されている。遊離カルボキシル基とエステルの比は、EUDRAGIT(登録商標)Lでは1:1であり、EUDRAGIT(登録商標)Sでは1:2であることが公知である。EUDRAGIT(登録商標)Lは、酸および純水には不溶性であるが、5.0を超えるpHでは透過性が次第に増大する。EUDRAGIT(登録商標)Sは、7を超えるpHで透過性が次第に増大することを除き、それに類似している。疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルをベースとするカチオン性の特徴のポリマー(Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)Eなど)も含み得る。本発明の特定の実施形態の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)NE(NE=中性エステル)などの、ポリ(メタ)アクリレートをベースとする中性コポリマーをさらに含むことができる。EUDRAGIT(登録商標)NE30Dラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
本発明の少なくとも1つの他の実施形態では、制御放出コーティングは、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)2:1の分散液(KOLLICOAT(登録商標)EMM30D、BASF)を含む。
本発明の少なくとも1つの他の実施形態では、制御放出コーティングは、KOLLICOAT(登録商標)SR30D(BASF)などの、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルを含む。溶解プロファイルは、コーティングに含まれる様々なアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えることによって変更することができる。また、中性(メタ)アクリル酸エステルに対する重合可能な透過性強化剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)のモル比を変えることによって、得られるコーティングの透過性(したがって溶解プロファイル)を調整することができる。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出コーティングは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマーとして使用できるエチルセルロース(ETHOCEL(登録商標)、Dow Corningなど)、または水性分散液として使用できるエチルセルロースを含む。ある適切な市販のエチルセルロースの水性分散液は、AQUACOAT(登録商標)(FMC Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア)である。AQUACOAT(登録商標)は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックス(pseudolatex)を形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってAQUACOAT(登録商標)は、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用することができる。エチルセルロースの別の適切な水性分散液は、SURELEASE(登録商標)(Colorcon,Inc.、米国ペンシルベニア州ウェストポイント)として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤(例えば、セバシン酸ジブチル)および安定剤(例えば、オレイン酸)のホットメルトを、均一混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得ることができる。
制御放出コーティングに使用され得るポリマーの他の例には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート(trimaletate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、セラック;ヒドロゲルおよびゲル形成剤、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロース系架橋ポリマー(架橋度は、水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を容易にするために低い)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(膨潤性親水性ポリマー)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量約5k〜約5000k)、ポリビニルピロリドン(分子量約10k〜約360k)、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、ゼイン、ポリアミド、少量の酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンのコポリマー、ペクチン(分子量約30k〜約300k)、寒天、アカシア、カラヤ、トラガント、アルギンおよびグアーなどの多糖、ポリアクリルアミド、POLYOX(登録商標)ポリエチレンオキシド(分子量約100k〜約5000k)、AQUAKEEP(登録商標)アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN−ビニル−2−ピロリドン、親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、およびアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラゲニン、グアー、キサンタン、スクレログルカンなどのガム、ならびにその混合物が含まれる。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、剤形は、胃腸管内の粘膜付着(mucoadhsion)を容易にするためのポリマーでコーティングされる。粘膜付着のために使用され得るポリマーの非限定的な例には、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、CARBOPOL(商標)、POLYCARBOPHIL(商標)、ゼラチン、他の天然または合成ポリマー、およびその混合物が含まれる。
本明細書に記載の調整放出剤形に加えて、当業者に公知の他の調整放出技術を使用して、本発明の特定の実施形態の調整放出製剤を達成することができる。かかる製剤は、例えば当業者に公知の適切な錠剤または多粒子製剤の調整放出経口製剤として製造することができる。いずれの場合も、調整放出剤形は、薬物と共にマトリックスに組み込まれるか、または制御放出コーティングとして適用される制御放出担体を任意選択により含むことができる。
錠剤
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび従来の添加剤を含むコアを有する調整放出錠剤が提供され、テトラベナジンを含む組成物は、運動過剰の発生率および/または重症度を低減する。コアは、テトラベナジンの放出を制御し得る制御放出コーティングで取り囲むことができる。
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび従来の添加剤を含むコアを有する調整放出錠剤が提供され、テトラベナジンを含む組成物は、運動過剰の発生率および/または重症度を低減する。コアは、テトラベナジンの放出を制御し得る制御放出コーティングで取り囲むことができる。
延長放出(XR)錠剤
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび従来の添加剤を含むコアを有する延長放出(XR)錠剤が提供され、テトラベナジンは、運動過剰の発生率および/または重症度を低減する。コアは、テトラベナジンの放出を制御する制御放出コーティングで取り囲むことができる。錠剤は、任意選択により、コアを取り込む1つもしくは複数のさらなる機能的もしくは非機能的コーティング、または制御放出コーティングを含むことができる。
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび従来の添加剤を含むコアを有する延長放出(XR)錠剤が提供され、テトラベナジンは、運動過剰の発生率および/または重症度を低減する。コアは、テトラベナジンの放出を制御する制御放出コーティングで取り囲むことができる。錠剤は、任意選択により、コアを取り込む1つもしくは複数のさらなる機能的もしくは非機能的コーティング、または制御放出コーティングを含むことができる。
XRコア
延長放出錠剤のコアは、有効量のテトラベナジン、結合剤および滑沢剤を含み、他の従来の不活性な添加剤を含有することができる。XRコアに存在するテトラベナジンの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約5重量%〜約99重量%の量で変わり得る。
延長放出錠剤のコアは、有効量のテトラベナジン、結合剤および滑沢剤を含み、他の従来の不活性な添加剤を含有することができる。XRコアに存在するテトラベナジンの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約5重量%〜約99重量%の量で変わり得る。
結合剤(接着剤と呼ばれる場合もある)は、顆粒および錠剤の形成中の機械的強度を増大するために、薬物が充填された混合物に添加することができる。結合剤は、(1)凝集体を湿潤させる前に他の成分と混合される乾燥粉末として、(2)凝集体を湿潤させる際に凝集体の液体として使用され、溶液結合剤と呼ばれる溶液として、および(3)圧縮前に他の成分と混合される乾燥粉末として、異なる方法で製剤に添加することができる。この形態の結合剤は、乾燥結合剤と呼ばれる。溶液結合剤は、結合剤を顆粒に組み込む一般的な方法である。特定の実施形態では、XR錠剤に使用される結合剤は、溶液結合剤の形態である。コアに有用な結合剤の非限定的な例には、硬化植物油、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性ポリマーなどのワックスのような材料、ならびにその混合物が含まれる。水溶性ポリマー結合剤の具体例には、加工デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)など)、ポリビニルアルコールおよびその混合物が含まれる。存在する結合剤の量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約0.5重量%〜約25重量%で変わり得る。例えば特定の実施形態では、結合剤は、錠剤の乾燥重量の約0.5重量%〜約15重量%、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約1重量%〜約6重量%、さらに他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約3重量%の量で存在する。例えば、錠剤の用量が174mg、348mgおよび522mgである特定の実施形態では、結合剤は、それぞれの乾燥コア重量の約1重量%〜約6重量%、他の実施形態ではそれぞれの乾燥コア重量の約3重量%の量で存在する。錠剤の用量が522mgである少なくとも1つの実施形態では、結合剤は、乾燥コア重量の約4重量%の量で存在する。本発明の少なくとも1つの実施形態では、結合剤はポリビニルアルコールである。
滑沢剤は、錠剤の製造中に固体とダイの壁との間に生じる任意の摩擦を低減するために医薬製剤に添加することができる。打錠中の大きい摩擦は、不適切な錠剤の質(放出の際の錠剤のキャッピングまたはさらには破砕、および錠剤の縁の垂直の擦り傷)を含む一連の問題を引き起こすおそれがあり、生成を停止させることもある。したがって滑沢剤は、本明細書に記載のXR錠剤製剤の特定の実施形態の錠剤製剤に添加される。コアに有用な滑沢剤の非限定的な例には、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、硬化植物油(硬化綿実油(STERPTEX(登録商標))など)、硬化大豆油(STEROTEX(登録商標)HM)ならびに硬化大豆油およびヒマシワックス(STERPTEX(登録商標)K)、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール(MW1450、適切には4000以上)、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー(例えば、Union Carbide,Inc.、コネチカット州ダンベリーから登録商標CARBOWAX(登録商標)で利用可能)、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、DL−ロイシン、コロイドシリカ、当技術分野で公知のその混合物等が含まれる。本発明の少なくとも1つの実施形態では、滑沢剤はベヘン酸グリセリル(例えば、COMPRITOL(登録商標)888)である。存在する滑沢剤の量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約0.1重量%〜約6重量%で変わり得る。例えば特定の実施形態では、存在する滑沢剤の量は、錠剤の乾燥重量の約2重量%〜約3重量%であり、他の実施形態では、存在する滑沢剤の量は、錠剤の乾燥重量の約3重量%である。本発明のXR錠剤の用量が174mg、348mgおよび522mgである特定の実施形態では、滑沢剤は、錠剤の乾燥重量の約3重量%、または乾燥コア重量の約1重量%〜約6重量%の量で存在する。例えば特定の実施形態では、滑沢剤は、174mg、348mgおよび522mgの用量のXR錠剤について、乾燥コア重量の約3重量%の量で存在する。錠剤の用量が522mgである少なくとも1つの実施形態では、滑沢剤は、乾燥コア重量の約4重量%の量で存在する。
この段階で、本発明の特定の実施形態のXRコア製剤は、約1時間以内にテトラベナジンの約100%を溶解する非コーティング即時放出製剤である。少なくとも1つの実施形態では、XRコアは通常放出マトリックス製剤である。特定の実施形態では、コアは、有効な医薬品としての量のテトラベナジン、結合剤(例えば、ポリビニルアルコール)および滑沢剤(例えば、ベヘン酸グリセリル)を含む。本発明の目的に一致する追加の不活性な添加剤を、コア錠剤に添加することもできる。調製を容易にし、かつ/または本明細書に記載の最終的な延長放出剤形の患者の許容性を改善するために、追加の不活性な添加剤を添加することができる。追加の不活性な添加剤は当業者に周知であり、関連の文献、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipientsに見ることができる。かかる賦形剤の非限定的な例には、スプレー乾燥させたラクトース、ソルビトール、マンニトールおよび任意のセルロース誘導体が含まれる。
特定の実施形態では、テトラベナジン組成物のコア(例えば、XR錠剤のコア)は、本明細書に記載の方法のいずれか1つに従って生成することができる。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、本明細書に記載の本発明のテトラベナジンXR錠剤のコアを形成するために圧縮される顆粒は、湿式造粒法によって製造される。湿式造粒は、慣習により液体(溶液結合剤)の存在下で粉末(活性薬物)を撹拌し、その後乾燥するステップを含む。錠剤コアに最終的に圧縮される顆粒を形成するために、テトラベナジンを、まず例えば造粒機で、例えば流動床造粒機(例えば、Glatt(ドイツ)またはAeromatic(スイス)によって製造されている流動床造粒機)を使用して、溶液結合剤と共に造粒する。結合剤(例えば、ポリビニルアルコール)を、まず適切な溶媒(例えば、水)に溶解または分散させる。次いで溶液結合剤を、造粒機(例えば、流動床造粒機)内で薬物に上からスプレーする。あるいは造粒は、従来のミキサーまたは高せん断ミキサーで実施することもできる。必要に応じて、造粒ステップの前に、追加の不活性な添加剤(例えば、充填剤)をテトラベナジンと混合することができる。
形成された顆粒を、その後乾燥させ、次いでふるい分けした後に、顆粒を滑沢剤とブレンドする。特定の実施形態では、乾燥させた顆粒を、1.4mmメッシュのふるいを介してふるい分けする。次いで、ふるい分けした顆粒を滑沢剤とブレンドし、必要に応じて本発明の延長放出錠剤の処理を改善することができる任意の他の追加の不活性な添加剤とブレンドする。顆粒と滑沢剤とのブレンド、および必要に応じて例えば流動促進剤などの任意の追加の不活性な添加剤とのブレンドは、Vブレンダーまたは任意の他の適切なブレンド装置で実施することができる。流動促進剤は、粉末の流動性を改善することができる。これは、例えば高生成速度の錠剤の生成中および直接圧縮中に役立つ。しかし、適切な流動性の必要性が高いため、流動促進剤は打錠の前に造粒物に添加されることも多い。その後、ブレンドした顆粒は錠剤にプレスされるが、以下これを錠剤コアと呼ぶ。錠剤コアは、当業者に周知の標準技術および装置を使用して得ることができる。例えばXR錠剤コアは、適切なパンチを取り付けた回転式プレス(マルチステーションプレスとも呼ばれる)によって得ることができる。
顆粒は、当業者に公知の他の方法を使用することによって製造することもできる。他の顆粒製造法の例には、乾燥造粒(例えば、スラッギング、ローラー圧縮)、直接圧縮、押出し、球形化、溶融造粒および回転造粒が含まれる。
XRコア(60kgバッチ)の造粒方法の例は、以下の通りである。造粒のために流動床処理装置を使用して、材料の粒子を凝集させて、最終的なブレンドのために均一な粒径を得る。造粒用溶液は、結合剤(例えば、ポリビニルアルコール)を、加熱した精製水に混合しながら溶解することによって調製される。固体含量(%)は、材料の集積(凝集体サイズ)を制御する粘度を得るように調節することができる。粘度が低いと粒子は小さくなり、粘度が高いと粒子は大きくなる。さらに、適用速度(例えば、約150gm/分〜約250gm/分、または約200gm/分)、スプレーガンの位置(例えば、中心位置)およびノズルサイズ(例えば、約0.5mm〜約2mm、または約1mm)および噴霧圧力(例えば、20psi〜約40psi、または約30psi)は、粒径の制御にさらに寄与する。活性な材料を流動化し、溶液の適用を開始する前に加熱する(例えば、約35℃〜約45℃、または約40℃)。スプレーサイクル中に、床温度(例えば、約35℃〜約45℃、または約40℃)を一定の温度に保ち、過度な湿潤を回避する。すべての必要な結合剤溶液を適用したら、材料を標的LOD値(すなわち乾燥減量)(例えば、約1%未満)までさらに乾燥させた後、取り出す。結合剤(例えば、ポリビニルアルコール)の量は、約2%〜約6%であり、ある場合には約3%であり、溶液濃度は、約3%〜約7%であり、ある場合には約4.5%である。60kgバッチの凝集過程にかかる時間は、約45分〜約220分であり、ある場合には約150分である。顆粒が乾燥したら、材料を1.4〜2.00mmのふるいを通過させて、過剰サイズの任意の粒子を除去する。過剰サイズの粒子を製粉機にかけて過剰サイズの粒子を減らす。過剰サイズの粒子は、一般に総収率の約5%以下の量で存在する。ふるいにかけ製粉した材料を、シェルブレンダー(例えば、V字ブレンダー、Binブレンダー)に入れ、滑沢剤(例えば、ベヘン酸グリセリル)を添加する。滑沢剤をふるいにかけ、顆粒に添加し、所定の回転数または時間(例えば、約5分〜約15分、ある場合には約10分の混合時間)でブレンドする。滑沢剤(%)は、約0.5%〜約4%であり、ある場合には約2%である。潤滑レベルは、粒径分布の大小に関わらず十分な範囲に設定される。追加の特徴には、バルク密度(例えば、約0.3gm/ml〜約0.8gm/ml、ある場合には約0.5gm/ml)および含水量(例えば、約1%以下)が含まれる。最終的なブレンドの粒径および流動性は、回転式プレス上の空洞を均一に充填する因子となる。流動性およびプレスの最高回転速度は、個々の錠剤の重量の均一性を損なわないように調節される(プレスの種類/サイズに応じて)。生成物のブレンドを、ホッパーを通過させて供給フレームに入れて、その供給フレームの下を通るダイの空洞を充填する。重量の調節は、指定範囲内の重量を保つように行われ、必要な硬度を得るような圧力設定に調節される。錠剤についてモニタされるいくつかの構成要素は、錠剤の厚さおよび脆弱性(例えば、約0.5%未満)である。適切な厚さ(全体的な表面積に関係する)および低い脆弱性は、コーティング中のコアの損傷および活性物質の喪失を低減する一助となる。錠剤試料を所定の間隔で取り出して、仕様をモニタする。
コーティング
錠剤コアは、対象に投与するためにコーティングすることができる。本発明の少なくとも1つの実施形態では、錠剤コアは、テトラベナジンを延長放出することができる制御放出コーティング(「XR制御放出コーティング」)でコーティングされる。少なくとも1つの他の実施形態では、錠剤コアは、任意の官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液を含む水性制御放出コーティング(「AQ制御放出コーティング」)でコーティングされる。
錠剤コアは、対象に投与するためにコーティングすることができる。本発明の少なくとも1つの実施形態では、錠剤コアは、テトラベナジンを延長放出することができる制御放出コーティング(「XR制御放出コーティング」)でコーティングされる。少なくとも1つの他の実施形態では、錠剤コアは、任意の官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液を含む水性制御放出コーティング(「AQ制御放出コーティング」)でコーティングされる。
制御放出コーティング製剤の先見的な例を、以下に提供する。これらのコーティングの構成成分および/または構成成分の割合、ならびにその量は、異なる放出特徴を有する製剤を達成するために変更され得ることを理解されたい。先見的な例が提供されるあらゆる場合において、これらの組成物は例示的なものであり、具体的な手順、構成成分、その量等は、所望の特性を有する組成物を得るために変更され得ることを理解されたい。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出コーティングは、錠剤コアから活性薬物(複数可)を遅延放出させるコーティング製剤である。かかる実施形態では、コアに適用されるコーティング製剤は、以下を含むことができる。
EUDRAGIT(登録商標)L12.5 コーティング懸濁液の約50重量%
クエン酸トリエチル コーティング懸濁液の約0.63重量%
タルク コーティング懸濁液の約1.25重量%
イソプロピルアルコール コーティング懸濁液の約48.12重量%
固体合計=約8.1%
懸濁液のポリマー含量=約6.3%
EUDRAGIT(登録商標)L12.5 コーティング懸濁液の約50重量%
クエン酸トリエチル コーティング懸濁液の約0.63重量%
タルク コーティング懸濁液の約1.25重量%
イソプロピルアルコール コーティング懸濁液の約48.12重量%
固体合計=約8.1%
懸濁液のポリマー含量=約6.3%
特定の実施形態では、テトラベナジン剤形の制御放出コーティング(例えば、XR錠剤の制御放出コーティング)は、本明細書に記載の方法の1つに従って生成することができる。
かかる実施形態の制御放出コーティング製剤(例えば、活性薬物を遅延放出することができる制御放出コーティング)の調製は、以下の通り行うことができる。タルクおよびクエン酸トリエチルを、ホモジナイザーを用いて溶媒中で約10分間均質化する。懸濁液を、EUDRAGIT(登録商標)L12.5分散液に直接注ぎ、穏やかに撹拌して沈降を回避する。約5mg/cm2のEUDRAGIT(登録商標)Lが錠剤コアに適用されるまで、コーティングを錠剤上にスプレーする。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出コーティングは、錠剤コアから活性薬物を徐放することができる。このコーティング製剤は、以下を含むことができる。
EUDRAGIT(登録商標)RL12.5 コーティング懸濁液の約10重量%
EUDRAGIT(登録商標)RS12.5 コーティング懸濁液の約30重量%
セバシン酸ジブチル コーティング懸濁液の約0.5重量%
タルク コーティング懸濁液の重量の約3.5g
ステアリン酸マグネシウム コーティング懸濁液の約1重量%
アセトン コーティング懸濁液の約27.5重量%
イソプロピルアルコール コーティング懸濁液の約27.5重量%
固体合計=約10%
懸濁液のポリマー含量=約5%
EUDRAGIT(登録商標)RL12.5 コーティング懸濁液の約10重量%
EUDRAGIT(登録商標)RS12.5 コーティング懸濁液の約30重量%
セバシン酸ジブチル コーティング懸濁液の約0.5重量%
タルク コーティング懸濁液の重量の約3.5g
ステアリン酸マグネシウム コーティング懸濁液の約1重量%
アセトン コーティング懸濁液の約27.5重量%
イソプロピルアルコール コーティング懸濁液の約27.5重量%
固体合計=約10%
懸濁液のポリマー含量=約5%
かかる実施形態の制御放出コーティング製剤(すなわち活性薬物を徐放することができる制御放出コーティング)の調製は、以下の通り行うことができる。セバシン酸ジブチル、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、賦形剤であるアセトンおよびイソプロピルアルコールと一緒に微分散させる。次いで、懸濁液をEUDRAGIT(登録商標)ポリマー分散液と組み合わせる。約10mg/cm2のポリマーがコアに適用されるまで、コーティングをコア上にスプレーする。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出コーティングは、pH依存性ポリマー(例えば、EUDRAGIT(登録商標)L30D55)を徐放ポリマー(例えば、AQUACOAT(登録商標))と組み合わせて有するポリマーブレンドコーティングである。かかるコーティング製剤は、以下を含むことができる。
AQUACOAT(登録商標)(エチルセルロース30%):コーティング懸濁液の約21重量%
EUDRAGIT(登録商標)L30D55:コーティング懸濁液の約21重量%
クエン酸トリエチル:コーティング懸濁液の約3重量%
水:コーティング懸濁液の約55重量%
固体合計=約15.6%
懸濁液のポリマー含量=約12.6%
AQUACOAT(登録商標)(エチルセルロース30%):コーティング懸濁液の約21重量%
EUDRAGIT(登録商標)L30D55:コーティング懸濁液の約21重量%
クエン酸トリエチル:コーティング懸濁液の約3重量%
水:コーティング懸濁液の約55重量%
固体合計=約15.6%
懸濁液のポリマー含量=約12.6%
ポリマーブレンドコーティングの適用は、以下の通りである。コーティングは、10mg/cm2のポリマーが薬物コアに適用されるまで行う。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出コーティングは、放出遅延剤を含有するコアの一番上の、少なくとも1つの他の薬物(例えば、シタロプラム)を含有する薬物コーティングである。このコーティング製剤は、以下を含むことができる。
KOLLIDON(登録商標)VA64:薬物コーティング懸濁液の約2.5重量%(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー)
KLUCEL(商標)EF:薬物コーティング懸濁液の約2.5重量%(ヒドロキシプロピルセルロース)
シタロプラム 薬物コーティング懸濁液の約2重量%
タルク 薬物コーティング懸濁液の約3重量%
2−プロパノール 薬物コーティング懸濁液の約90重量%
固体合計=約10%
懸濁液のポリマー含量=約5%
KOLLIDON(登録商標)VA64:薬物コーティング懸濁液の約2.5重量%(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー)
KLUCEL(商標)EF:薬物コーティング懸濁液の約2.5重量%(ヒドロキシプロピルセルロース)
シタロプラム 薬物コーティング懸濁液の約2重量%
タルク 薬物コーティング懸濁液の約3重量%
2−プロパノール 薬物コーティング懸濁液の約90重量%
固体合計=約10%
懸濁液のポリマー含量=約5%
薬物でコーティングされる製剤の適用は、以下の通りであってよい。薬物コーティングは、所望の量の他の薬物(例えば、シタロプラム)が適用されるまで、錠剤上にスプレーされる。
その後、トップコートを化粧用コーティングとして、また錠剤の粘着を予防するために適用することができる。
薬物でコーティングされるコアに適用されるトップコート製剤は、以下を含むことができる。
KOLLIDON(登録商標)VA64:トップコート懸濁液の約2.5重量%(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー)
KLUCEL(商標)EF:トップコート懸濁液の約2.5重量%(ヒドロキシプロピルセルロース)
タルク トップコート懸濁液の約2.5重量%
イソプロピルアルコール トップコート懸濁液の約92.5重量%
固体合計=約7.5%
懸濁液のポリマー含量=約5%
KOLLIDON(登録商標)VA64:トップコート懸濁液の約2.5重量%(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー)
KLUCEL(商標)EF:トップコート懸濁液の約2.5重量%(ヒドロキシプロピルセルロース)
タルク トップコート懸濁液の約2.5重量%
イソプロピルアルコール トップコート懸濁液の約92.5重量%
固体合計=約7.5%
懸濁液のポリマー含量=約5%
トップコート製剤の適用は、以下の通りであってよい。コーティングは、約2%の重量増加まで適用される(薬物でコーティングされた錠剤コアの%として表す)
延長放出(XR)制御放出コーティング
XR制御放出コーティングは、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー、水溶性ポリマーおよび任意選択により可塑剤を含む半透過性コーティングである。
XR制御放出コーティングは、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー、水溶性ポリマーおよび任意選択により可塑剤を含む半透過性コーティングである。
特定の実施形態のXR制御放出コーティングに有用な水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの非限定的な例には、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリビニルアルコールおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーは、エチルセルロースであってよく、以下の非限定的な例、エチルセルロースグレードPR100、PR45、PR20、PR10およびPR7(ETHOCEL(登録商標)、Dow)、ならびにその任意の組合せから選択することができる。本発明の少なくとも1つの実施形態では、エチルセルロースグレードPR100は、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーである。特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約1重量%〜約12重量%で変わり得る。例えば特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約5重量%〜約10重量%、他の実施形態では約6重量%〜約8重量%の量で存在する。本発明の調整放出錠剤の用量が174mgの特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約3重量%〜約8重量%であり、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約6重量%〜約7重量%である。制御放出コーティング自体に関して、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の用量が174mgの特定の実施形態では、間のすべての値および範囲を含み、制御放出コーティングの乾燥重量の約35重量%〜約60重量%であってよく、特定の実施形態では制御放出コーティングの乾燥重量の約40重量%〜約50重量%であってよい。本発明の調整放出錠剤の用量が348mgの特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約2重量%〜約5重量%であってよく、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約3重量%〜約4重量%であってよい。制御放出コーティング自体に関して、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーは、錠剤の用量が348mgの特定の実施形態では、制御放出コーティングの乾燥重量の約40重量%の量で存在する。本発明の調整放出錠剤の用量が522mgの特定の実施形態では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約0.5重量%〜約10重量%であってよく、他の実施形態では錠剤の乾燥重量の約1重量%〜約6重量%であってよい。制御放出コーティング自体に関して、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーは、錠剤の用量が522mgの特定の実施形態では、制御放出コーティングの乾燥重量の約37重量%の量で存在する。
XR制御放出コーティングに有用な水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、水溶性ポリマーはポリビニルピロリドン(ポビドン(登録商標)USP)である。水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約1.5重量%〜約10重量%で変わり得る。
例えば特定の実施形態では、水溶性ポリマーの量は、錠剤の乾燥重量の約3重量%〜約8重量%であり、他の実施形態では約4重量%である。制御放出コーティング自体に関して、特定の実施形態では、存在する水溶性ポリマーの量は、制御放出コーティングの乾燥重量の約25重量%〜約55重量%である。本発明の延長放出錠剤の用量が174mgの特定の実施形態では、水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約3重量%〜約5重量%であり、制御放出コーティングの乾燥重量の約25重量%〜約50重量%である。本発明の延長放出錠剤の用量が348mgの特定の実施形態では、存在する水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量約2重量%〜約5重量%であり、制御放出コーティングの乾燥重量の約40重量%〜約50重量%である。本発明の延長放出錠剤の用量が522mgの特定の実施形態では、存在する水溶性ポリマーの量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約2重量%〜約5重量%であり、制御放出コーティングの乾燥重量の約40重量%〜約50重量%である。
特定の実施形態では、XR制御放出コーティングは、可塑剤をさらに含む。可塑剤の使用は任意選択であり、フィルムコーティング製剤に添加してポリマーの物理的特性を調整し、それによって製造中のポリマーをより有用にすることができる。可塑剤は、柔軟性がない硬質または脆性のポリマー性材料に柔軟性を付与するために使用される、高沸点の有機溶媒であってよい。可塑剤は一般に、引張強度の低減を含む、ポリマー特性に様々な変化をもたらすポリマー鎖に沿った凝集性の分子間力の低減を引き起こし、伸長性を増大し、ポリマーのガラス転移温度または軟化温度を低減する。可塑剤の量および選択は、錠剤の硬度に影響を及ぼすことができ、その溶解または崩壊の特徴、ならびにその物理的および化学的な安定性にも影響を及ぼすことができる。特定の可塑剤は、コーティングの弾性および/または柔軟性を増大することによって、コーティングの脆性を低減することができる。剤形が製造されると、特定の可塑剤は、使用環境(インビトロまたはインビボ)における剤形のコーティング(複数可)および/またはコアの親水性を増大するように機能することができる。本明細書に記載の制御放出コーティングに使用され得る可塑剤の非限定的な例には、アセチル化モノグリセリド;クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート;酒石酸ジブチル;フタル酸ジエチル;フタル酸ジメチル;エチルフタリルエチルグリコレート;グリセリン;プロピレングリコール;トリアセチン;トリプロピオイン(tripropioin);ジアセチン;フタル酸ジブチル;アセチルモノグリセリド;クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール;ヒマシ油;ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル;多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート(tallate)、トリメット酸トリイソオクチル(triisoctyl)、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−n−オクチル、フタル酸ジ−i−オクチル、フタル酸ジ−i−デシル、フタル酸ジ−n−ウンデシル、フタル酸ジ−n−トリデシル、トリメット酸トリ−2−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−2−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸(fumerate)ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、様々な分子量のポリオール(例えば、ポリエチレングリコール)、およびその混合物が含まれる。本発明の範囲では、可塑剤の組合せが本発明の製剤に使用され得ることを企図する。本発明の少なくとも1つの実施形態では、可塑剤(plastizer)は、ポリエチレングリコール4000、セバシン酸ジブチルまたはその混合物である。制御放出コーティングの可塑剤の量は、間のすべての値および範囲を含み、錠剤の乾燥重量の約0.5重量%〜約4重量%の量で変わり得る。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、錠剤の乾燥重量の約2重量%〜約3重量%の量で存在する。本発明の延長放出錠剤の用量が174mgの特定の実施形態では、制御放出コーティングに存在する可塑剤の量は、錠剤の乾燥重量の約1重量%〜約4重量%である。本発明の延長放出錠剤の用量が348mgの特定の実施形態では、存在する可塑剤の量は、錠剤の乾燥重量の約0.5重量%〜約4重量%である。本発明の延長放出錠剤の用量が522mgの特定の実施形態では、存在する可塑剤の量は、錠剤の乾燥重量の約0.5重量%〜約4重量%である。174mg、348mgおよび522mgの剤形の特定の実施形態では、可塑剤は、間のすべての値および範囲を含み、制御放出コーティングの乾燥重量の約6重量%〜約30重量%の量で存在する。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、制御放出コーティングの乾燥重量の約12重量%の量で存在する。
本明細書に記載の本発明の特定の実施形態のXR制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー:可塑剤:水溶性ポリマーの比は、間のすべての値および範囲を含み、約3:1:4〜約5:1:2で変わり得る。例えば特定の実施形態では、XR制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー:可塑剤:水溶性ポリマーの比は、約4:1:3である。XR錠剤の特定の他の実施形態では、XR制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー:可塑剤:水溶性ポリマーの比は、間のすべての値および範囲を含み、約7:2:6〜約19:5:18である。少なくとも1つの実施形態では、XR制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー:可塑剤:水溶性ポリマーの比は、約13:4:12である。522mgの剤形の少なくとも1つの実施形態では、XR制御放出コーティングの水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー:可塑剤:水溶性ポリマーの比は、約13:6:16である。
特定の実施形態では、テトラベナジン錠剤のXR制御放出コーティングは、本明細書に記載の方法のいずれか1つに従って生成することができる。
XR制御放出コーティングの調製および適用は、以下の通り行うことができる。水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー(例えば、エチルセルロース)および可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール4000)を、有機溶媒(例えば、エチルアルコールの混合物)に溶解する。可塑剤を必要としない実施形態の製造では、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーを、可塑剤を含まない有機溶媒に溶解することができる。次に、均質な混合物が達成されるまで、水溶性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)を添加する。次いで、所望の重量増加が達成されるまで、当技術分野で公知の錠剤塗布機、流動床装置または任意の他の適切なコーティング装置を使用して、得られた制御放出コーティング溶液を錠剤コア上にスプレーする。その後、制御放出コーティングでコーティングした錠剤コアを乾燥させる。
XR制御放出コーティングのコーティング方法の例は、以下の通りである。XR制御放出コーティング溶液を、水不溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース)および水溶性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン)ならびにエチルアルコール混合物を、混合しながら溶解し、その後可塑剤(複数可)(例えば、ポリエチレングリコール4000およびセバシン酸ジブチルの混合物)を添加することによって調製する。完全に溶解したら、溶液を均質化して、適切な粘度の均一な混合物を得る。この手順は、活性薬物の放出を制御するための透水性フィルムの複合体ミックスを得る一助となる。溶液の組成物は、様々なレベルの水不溶性ポリマーおよび水溶性ポリマー、ならびに可塑剤(複数可)のミックスを含有するように製剤化することができる。さらに放出機能は、適用されるフィルムの厚さによって制御され、必要なコーティング中の固体の重量増加として測定される。錠剤は、穿孔されたコーティング平鍋中、平鍋速度(例えば、約8rpm〜約14rpm、ある場合には約12rpm)、スプレー速度(例えば、約150gm/分〜約250gm/分、ある場合には約200gm/分)、噴霧圧力(例えば、約15psi〜約25psi、ある場合には約20psi)、供給体積(約800〜約1000立方フィート/分、ある場合には約900立方フィート/分)、および気温(例えば、約50℃〜約60℃、ある場合には約55℃)を制御し、約38℃〜約42℃の床温度および/または流出温度にわたって、ある場合には約40℃の温度をモニタすることによってコーティングされる。コーティングサイクルが完了したら、錠剤を乾燥させ、バルク容器に取り出す。印刷過程は、食用の黒色インクで被覆された印刷プレートから、印刷ロールまたは印刷パッドを介して移される印刷イメージを錠剤の表面上に移すステップを含む。印刷された錠剤を、乾燥構成成分に通過させた後、バルク容器に排出する。印刷過程にわたって、最終試験のための試料を採取する。
当業者は、透過性の制御によって、テトラベナジンの放出および/または錠剤コアに適用されるコーティングの量を制御できることを認識されよう。XR制御放出コーティングの透過性は、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマー:可塑剤:水溶性ポリマーの比および/または錠剤コアに適用されるコーティングの比を変えることによって変更することができる。より長い延長放出は、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーの量を増大することによって得られる。錠剤コアへの他の添加剤の添加も、制御放出コーティングの透過性を変えることができる。例えば、錠剤コアが発泡剤をさらに含むことが望ましい場合、柔軟性の低いコーティングに対してその発泡剤によってかかる圧力がコーティングを破裂させることがあるため、制御放出コーティング中の可塑剤の量を増大して、コーティングをより柔軟にすることができる。さらに、水不溶性の透水性フィルム形成ポリマーおよび水溶性ポリマーの割合は、急速なまたは緩慢な溶解および/または放出プロファイルが望ましいか否かによっても変わり得る。
所望の溶解またはインビボ放出プロファイルに応じて、XR制御放出コーティングで錠剤コアをコーティングした後の重量増加は、一般に、乾燥錠剤コアの約3重量%〜約30重量%で変わり得る。特定の実施形態の延長放出錠剤の用量が174mgである場合、重量増加は、一般に、乾燥錠剤コアの約10重量%〜約17重量%で変わり得る。例えば、特定の実施形態の174mgの錠剤では、重量増加は、乾燥錠剤コアの約14重量%である。特定の実施形態の延長放出錠剤の用量が348mgである場合、重量増加は、乾燥錠剤コアの約7重量%〜約10重量%で変わり得る。例えば、特定の実施形態の348mgの錠剤では、重量増加は、乾燥錠剤コアの約9重量%である。特定の実施形態の延長放出錠剤の用量が522mgである場合、重量増加は、乾燥錠剤コアの約5重量%〜約15重量%で変わり得る。例えば、特定の実施形態の522mgの錠剤では、重量増加は、乾燥錠剤コアの約8.5重量%である。
本発明の特定の実施形態のXR錠剤は、テトラベナジンの延長放出を提供する。少なくとも1つの実施形態では、XRコーティング製剤中に細孔形成剤は存在しない。特定の実施形態では、約2時間後にテトラベナジン含量の約20%以下が放出されているような延長放出テトラベナジン製剤を提供する。例えば特定の実施形態では、約2時間後にテトラベナジン含量の約2%〜約18%、約4%〜約8%、または約5%が放出されている。約4時間後、テトラベナジン含量の約15%〜約45%が放出されている。例えば特定の実施形態では、約4時間後にテトラベナジン含量の約21%〜約37%、約28%〜約34%、または約32%が放出されている。約8時間後、テトラベナジン含量の約40%〜約90%が放出されている。例えば特定の実施形態では、約8時間後にテトラベナジン含量の約60%〜約85%、約68%〜約74%、または約74%が放出されている。約16時間後、テトラベナジン含量の約80%以上が放出されている。例えば特定の実施形態では、約16時間後にテトラベナジン含量の約93%以上、約96%以上、または約99%以上が放出されている。
また特定の実施形態では、約2時間後にテトラベナジンの約40%以下(例えば、約33%)が放出されており、約4時間後にテトラベナジンの約40〜約75%(例えば、約59%)が放出されており、約8時間後にテトラベナジンの少なくとも約75%(例えば、約91%)が放出されており、約16時間後にテトラベナジンの少なくとも約85%(例えば、約97%)が放出されている延長放出錠剤を提供する。実際のまたは先見的な溶解プロファイルが提供される本明細書のすべての場合において、このことは、本明細書で同定され、当業者に周知の条件などの処方条件下で、該医薬品が、少なくとも1つの溶解媒体においてかかるプロファイルを有することを意味する。本明細書で使用されるかかる溶解媒体、溶解条件および装置は、米国薬局方(USP)ならびに対応する欧州および日本の相当する薬局方に開示されている。さらに、その具体例を本願で提供する。
制御放出マトリックス
本発明の他の実施形態では、マトリックスコアからの薬物放出動態が、組成物の添加剤の拡散および/または侵食特性に少なくとも部分的に依存する制御放出マトリックスを提供する。この実施形態では、制御放出マトリックスは、有効量のテトラベナジンおよび少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含有する。制御放出マトリックスに存在するテトラベナジンの量は、マトリックス錠剤の乾燥重量の約40重量%〜約90重量%の量で変わり得る。例えば特定の実施形態では、テトラベナジンは、マトリックス錠剤の乾燥重量の約60重量%〜約80重量%で存在し、他の実施形態では約70重量%の量で存在する。制御放出マトリックスは、多粒子または単一微粒子であってよく、少なくとも1つの機能的もしくは非機能的コーティングで、または別の薬物を含有する即時放出コーティングでコーティングすることができる。機能的コーティングには、例えば、制御放出ポリマーコーティング、腸溶ポリマーコーティング等が含まれる。非機能的コーティングは、薬物放出には影響を及ぼさないが、他の特性に影響を及ぼすコーティングである(例えば、非機能的コーティングは、制御放出製剤の化学的、生物学的または物理的外観を強化することができる)。調剤分野および医薬品設計の技術者は、制御放出に適合した経口医薬組成物に従来使用されている制御放出マトリックスおよびそれらの調製手段を十分認識されよう。
本発明の他の実施形態では、マトリックスコアからの薬物放出動態が、組成物の添加剤の拡散および/または侵食特性に少なくとも部分的に依存する制御放出マトリックスを提供する。この実施形態では、制御放出マトリックスは、有効量のテトラベナジンおよび少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含有する。制御放出マトリックスに存在するテトラベナジンの量は、マトリックス錠剤の乾燥重量の約40重量%〜約90重量%の量で変わり得る。例えば特定の実施形態では、テトラベナジンは、マトリックス錠剤の乾燥重量の約60重量%〜約80重量%で存在し、他の実施形態では約70重量%の量で存在する。制御放出マトリックスは、多粒子または単一微粒子であってよく、少なくとも1つの機能的もしくは非機能的コーティングで、または別の薬物を含有する即時放出コーティングでコーティングすることができる。機能的コーティングには、例えば、制御放出ポリマーコーティング、腸溶ポリマーコーティング等が含まれる。非機能的コーティングは、薬物放出には影響を及ぼさないが、他の特性に影響を及ぼすコーティングである(例えば、非機能的コーティングは、制御放出製剤の化学的、生物学的または物理的外観を強化することができる)。調剤分野および医薬品設計の技術者は、制御放出に適合した経口医薬組成物に従来使用されている制御放出マトリックスおよびそれらの調製手段を十分認識されよう。
かかる制御放出マトリックスにおける使用に適した添加剤材料には、例えば、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、親油性材料およびその混合物などの放出耐性または制御放出材料が含まれる。疎水性または親油性の構成成分の非限定的な例には、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリルの混合物(MYVAPLEX(商標)、Eastman Fine Chemical Company)、モノオレイン酸グリセリル、モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物(ATMUL(商標)84S)、グリセリルモノラウレート、パラフィン、白蝋、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボン酸アルコール、ならびにその混合物が含まれる。長鎖カルボン酸は、約6〜約30個の炭素原子を含有することができ、特定の実施形態では、少なくとも約12個の炭素原子、他の実施形態では約12〜約22個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態では、この炭素鎖は、完全に飽和しており非分岐であるが、他には1つまたは複数の二重結合を含有するものもある。少なくとも1つの実施形態では、長鎖カルボン酸は、約3個の炭素環またはヒドロキシル基を含有する。飽和直鎖酸の非限定的な例には、n−ドデカン酸、n−テトラデカン酸、n−ヘキサデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、モンタン酸、メリシン酸およびその混合物が含まれる。不飽和モノオレフィン系直鎖モノカルボン酸も有用である。これらの非限定的な例には、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸およびその混合物が含まれる。不飽和(ポリオレフィン性)直鎖モノカルボン(monocaboxyic)酸も有用である。これらの非限定的な例には、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘノール酸およびその混合物が含まれる。有用な分岐酸には、例えばジアセチル酒石酸が含まれる。長鎖カルボン酸エステルの非限定的な例には、モノステアリン酸グリセリル;モノパルミチン酸グリセリル;モノステアリン酸グリセリルおよびモノパルミチン酸グリセリルの混合物(MYVAPLEX(商標)600、Eastman Fine Chemical Company);モノリノール酸グリセリル;モノオレイン酸グリセリル;モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル モノオレイン酸グリセリルおよびモノリノール酸グリセリルの混合物(MYVEROL(商標)18−92、Eastman Fine Chemical Company);モノリノレン酸グリセリル;モノガドレイン酸グリセリル;モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリルおよびモノガドレイン酸グリセリルの混合物(MYVEROL(商標)18−99、Eastman Fine Chemical Company);蒸留アセチル化モノグリセリドなどのアセチル化グリセリド(MYVACET(商標)5−07、7−07および9−45、Eastman Fine Chemical Company);プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物(MYVATEX(商標)TL、Eastman Fine Chemical Company);プロピレングリコールモノエステル、蒸留モノグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素の混合物(MYVATEX(商標)TL、Eastman Fine Chemical Company) d−αトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS、Eastman Chemical Company);ATMUL(商標)(Witco ChemicalのHumko Chemical Division)などのモノおよびジグリセリドエステルの混合物;ステアロイル乳酸カルシウム;エトキシ化モノおよびジグリセリド;乳酸化モノおよびジグリセリド;グリセロールおよびプロピレングリコールの乳酸カルボン酸エステル;長鎖カルボン酸の乳酸エステル;長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル、長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノおよびジエステル;ステアロイル乳酸ナトリウム;モノステアリン酸ソルビタン;モノオレイン酸ソルビタン;長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル;スクシニル化モノグリセリド;クエン酸ステアリルモノグリセリル;ヘプタン酸ステアリル;ワックスのセチルエステル;オクタン酸セテアリル;C10〜C30コレステロール/ラボステロール(lavosterol)エステル;スクロース長鎖カルボン酸エステル;ならびにその混合物が含まれる。
制御放出マトリックスの添加剤材料として有用なアルコールには、先に例示のカルボン酸のヒドロキシル形態、およびセテアリルアルコールが含まれ得る。
さらにワックスは、本発明の制御放出マトリックスの実施形態の添加剤材料として、単独で、または先に列挙した材料と組み合わせて有用となり得る。これらの非限定的な例には、白蝋、パラフィン、微結晶性ワックス、カルナウバワックスおよびその混合物が含まれる。
親油性薬剤は、制御放出マトリックス剤形の約5重量%〜約90重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、親油性薬剤は、制御放出マトリックス剤形の約10重量%〜約85重量%で存在し、他の実施形態では約30重量%〜約60重量%の量で存在する。
制御放出マトリックス剤形の特定の実施形態で使用され得る親水性ポリマーの非限定的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)または他のセルロースエーテル、ポリオキシエチレン、アルギン酸、ポリアクリル酸、CARBOPOL(商標)(B.F.Goodrich、オハイオ州クリーブランド)などのアクリル酸誘導体、EUDRAGIT(登録商標)RL、RS、R、S、NEおよびE(Rhome Pharma、ドイツ、ダルムシュタット)などのポリメタクリレートポリマー、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、ヒドロキシエチル(hydroyethyl)メタクリル酸(HEMA)ポリマー、ヒドロキシメチルメタクリル酸(HMMA)ポリマー、ポリビニルアルコール、ならびにその混合物が含まれる。
親水性ポリマーは、制御放出マトリックス剤形の約10重量%〜約90重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、親水性ポリマーは、制御放出マトリックス剤形の約20重量%〜約75重量%、他の実施形態では約30重量%〜約60重量%の量で存在する。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。HPMCは無水グルコースであり、そのヒドロキシル基のいくつかは、メチル基で置換されてメチルエーテル部分を形成し、他のものはヒドロキシプロピル基またはメトキシプロピル基で置換されてヒドロキシプロピルエーテルまたはメトキシプロピルエーテル部分を形成する。市販のヒドロキシプロピルメチルセルロースの非限定的な例には、米国ミシガン州ミッドランドのThe Dow Chemical Companyの製品であるMETHOCEL(登録商標)E(USPタイプ2910)、METHOCEL(登録商標)F(USPタイプ2906)、METHOCEL(登録商標)J(USPタイプ1828)、METHOCEL(登録商標)K(USPタイプ2201)およびMETHOCEL(登録商標)310シリーズが含まれる。これらの製品のメトキシル置換の平均度は、約1.3〜約1.9であってよく(置換に利用可能なセルロース系ポリマーの各単位上の3つの位置の平均)、モル単位で表される単位当たりのヒドロキシプロピル置換の平均度は、約0.13〜約0.82の範囲であってよい。剤形は、異なる粘度を有する異なるHPMCグレードを含むことができる。HPMCポリマーのサイズは、分子量としては表されず、水中約2重量%溶液としてのその粘度を単位として表される。異なるHPMCグレードを組み合わせて、所望の粘度の特徴を達成することができる。例えば、少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマーは、例えば、METHOCEL(登録商標)K3LV(約3cpsの粘度を有する)およびMETHOCEL(登録商標)K100M CR(約100,000cpsの粘度を有する)などの2つのHPMCポリマーを含むことができる。さらにポリマーは、KLUCEL(登録商標)LFおよびKLUCEL(登録商標)EFなどの2つのヒドロキシプロピルセルロース形態を含むことができる。さらに、少なくとも1つのポリマーは、KLUCEL(登録商標)およびMETHOCEL(登録商標)の混合物を含むことができる。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、ポリエチレンオキシド(PEO)を含む。PEOは、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーである。特定の実施形態では、約100,000ダルトン以上の粘度平均分子量を有するポリ(エチレンオキシド)ポリマーが使用される。市販のポリ(エチレンオキシド)の非限定的な例には、POLYOX(登録商標)NF、グレードWSR凝固剤、分子量5百万;POLYOX(登録商標)グレードWSR301、分子量4百万;POLYOX(登録商標)グレードWSR303、分子量7百万;POLYOX(登録商標)グレードWSR N−60K、分子量2百万;およびその混合物が含まれる。これらの特定のポリマーは、米国ミシガン州ミッドランドのDow Chemical Companyの製品である。ポリエチレンオキシドの他の例も存在し、同様に使用することができる。PEOに必要な分子量は、市販の様々な分子量のPEOを混合することによって得ることができる。
制御放出マトリックス剤形の少なくとも1つの実施形態では、PEOおよびHPMCは、同じ制御放出マトリックス内で組み合わされる。特定の実施形態では、ポリ(エチレンオキシド)は、約2,000,000〜約10,000,000Daの分子量を有する。例えば、少なくとも1つの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、約4,000,000〜約7,000,000Daの分子量を有する。特定の実施形態では、HPMCポリマーは、約4,000センチポアズ〜約200,000センチポアズの範囲内の粘度を有する。例えば、少なくとも1つの実施形態では、HPMCポリマーは、約50,000センチポアズ〜約200,000センチポアズ、他の実施形態では約80,000センチポアズ〜約120,000センチポアズの粘度を有する。制御放出マトリックス内のPEOおよびHPMCの相対量は、本発明の範囲内で変わり得る。少なくとも1つの実施形態では、PEO:HPMC重量比は約1:3〜約3:1である。例えば特定の実施形態では、PEO:HPMC重量比は約1:2〜約2:1である。マトリックス全体に対するポリマーの総量に関して、この比は同様に変わり得、所望の薬物負荷量に応じて決まり得る。少なくとも1つの実施形態では、マトリックス内のポリマーの総量は、マトリックス剤形の約15重量%〜約90重量%を構成することができる。例えば特定の実施形態では、マトリックス内のポリマーの総量は、マトリックス剤形の約20重量%〜約75重量%であり、他の実施形態では約30重量%〜約60重量%であり、さらに他の実施形態では、約10重量%〜約20重量%である。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマーを含む。エチルセルロースの粘度は、速度薬物放出に影響を及ぼすように選択することができる。特定の実施形態では、エチルセルロースは、約7〜約100cPの粘度を有する(80:20トルエン:エタノール溶媒を使用して、5%溶液として25℃においてウベローデ粘度計で測定した場合)。特定の実施形態では、疎水性ポリマーは、マトリックス剤形の約10重量%〜約90重量%を構成することができる。例えば、少なくとも1つの実施形態では、疎水性ポリマーは、マトリックス剤形の約20重量%〜約75重量%を構成し、他の実施形態ではマトリックス剤形の約30重量%〜約60重量%を構成する。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも1つの結合剤を含む。特定の実施形態では、結合剤は水不溶性である。結合剤の例には、硬化植物油、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性ポリマーなどのワックスのような材料、ならびにその混合物が含まれる。水溶性ポリマー結合剤の非限定的な例には、加工デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)など)、ポリビニルアルコールおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、結合剤は、マトリックス剤形の約0.1重量%〜約20重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、結合剤は、マトリックス剤形の約0.5重量%〜約15重量%、他の実施形態ではマトリックス剤形の約2重量%〜約10重量%の量で存在する。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも1つの滑沢剤を含む。滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸、硬化植物油(硬化綿実油(Sterotex(登録商標))など)、硬化大豆油(STEROTEX(登録商標)HM)ならびに硬化大豆油およびヒマシワックス(STEROTEX(登録商標)K)) ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール(MW1450、適切には4000以上)、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー(例えば、Union Carbide、Inc.、コネチカット州ダンベリーから登録商標CARBOWAX(登録商標)で利用可能)、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、DL−ロイシン、コロイドシリカ、ならびにその混合物が含まれる。滑沢剤は、圧縮された非コーティングマトリックスの約0〜約4重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、滑沢剤は、圧縮された非コーティングマトリックスの約0重量%〜約2.5重量%の量で存在する。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、可塑剤を含む。可塑剤の非限定的な例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルNF XVI、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、1,2−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステルおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、可塑剤は、マトリックス剤形中の制御放出ポリマーの約1重量%〜約70重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、マトリックス剤形中の制御放出ポリマーの約5重量%〜約50重量%で存在し、他の実施形態では約10重量%〜約40重量%の量で存在する。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも1つの賦形剤を含み、その非限定的な例には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトースまたはスクロースまたは他の二糖、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥デンプン、グルコースまたは他の単糖、デキストリンまたは他の多糖、ソルビトール、イノシトール、スクラルファート、カルシウムヒドロキシルアパタイト、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩、およびその混合物が含まれる。特定の実施形態では、賦形剤は、賦形剤および活性物質の組合せが、組成物の最大約60重量%、他の実施形態では最大約50重量%を含むような量で添加することができる。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、可溶化剤を含む。可溶化剤は、テトラベナジンの即時可溶性を増大するように作用し得る。可溶化剤は、親水性界面活性剤もしくは親油性界面活性剤またはその混合物から選択することができる。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、カチオン性および双性イオン性界面活性剤であってよい。親水性非イオン性界面活性剤は、それに限定されるものではないが、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオールと、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたは糖類などのトリグリセリド、植物油および硬化植物油の群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物、d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートからなる群から選択することができる。イオン性界面活性剤は、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチンおよび硬化レシチン;リゾレシチンおよび硬化リゾレシチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキル硫酸塩;脂肪酸塩;ドクサートナトリウム;乳酸アシル;モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル;ならびにその混合物からなる群から選択することができる。親油性界面活性剤は、それに限定されるものではないが、脂肪アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチレン化ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールの群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;PEGソルビタン脂肪酸エステル、PEGグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセリル化(polyglycerized)脂肪酸、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル;ならびにその混合物からなる群から選択することができる。少なくとも1つの実施形態では、可溶化剤は、PEG−20−ステアリン酸グリセリル(AbitecのCAPMUL(登録商標))、PEG−40硬化ヒマシ油(BASFのCREMOPHOR RH40(登録商標))、PEG6トウモロコシ油(GattefosseのLABRAFIL(登録商標))、ラウリルマクロゴール−32グリセリド(GattefosseのGELUCIRE 44/14(登録商標)) ステアロイルマクロゴールグリセリド(GattefosseのGELUCIRE 50/13(登録商標))、モノジオレイン酸ポリグリセリル−10(AbitecのCAPROL(登録商標)PEG860)、オレイン酸プロピレングリコール(BASFのLUTROL(登録商標))、ジオクタン酸プロピレングリコール(AbitecのCAPTEX(登録商標))、カプリル酸/カプリン酸プロピレングリコール(GattefosseのLABRAFAC(登録商標))、モノオレイン酸グリセリル(GattefrosseのPECEOL(登録商標))、モノリノール酸グリセロール(GattefrosseのMAISINE(登録商標))、モノステアリン酸グリセロール(AbitecのCAPMUL(登録商標))、PEG−20ソルビタンモノラウレート(ICIのTWEEN20(登録商標))、PEG−4ラウリルエーテル(ICIのBRIJ30(登録商標))、ジステアリン酸スクロース(GattefosseのSUCROESTER7(登録商標))、モノパルミチン酸スクロース(GattefosseのSUCROESTER15(登録商標))、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(LUTROL(登録商標)シリーズ、BASF)、ポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレート(BASFのSOLUTOL(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸(suphosuccinate)ジオクチル、L−ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、アルギン酸プロピレングリコール、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ベタイン、ポリエチレングリコール(DOWのCARBOWAX(登録商標))、d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(EastmanのビタミンE TPGS(登録商標))、ならびにその混合物から選択することができる。少なくとも1つの他の実施形態では、可溶化剤は、PEG−40硬化ヒマシ油(BASFのCREMOPHOR RH40(登録商標))、ラウリルマクロゴール−32グリセリド(GattefosseのGELUCIRE 44/14(登録商標)) ステアロイルマクロゴールグリセリド(GattefosseのGELUCIRE 50/13(登録商標))、PEG−20ソルビタンモノラウレート(ICIのTWEEN20(登録商標))、PEG−4ラウリルエーテル(ICIのBRIJ30(登録商標))、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(LUTROL(登録商標)シリーズ、BASF)、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール(DOWのCARBOWAX(登録商標))、ならびにその混合物から選択することができる。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、膨潤増強剤を含む。膨潤増強剤は、急速に大きく膨潤して錠剤のサイズを増大させる分類の添加剤のメンバーである。これらの添加剤は、低濃度ではスーパー崩壊剤(superdisintegrant)として使用することができるが、これらの薬剤は、5%w/wを超える濃度で膨潤増強剤として機能し、マトリックス剤形のサイズを増大する一助になり得る。本発明のマトリックス剤形の特定の実施形態によれば、膨潤増強剤の例には、それに限定されるものではないが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、セルロース繊維、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、架橋Amberlite樹脂、アルギネート、コロイド性ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシデンプン顆粒、コメデンプン顆粒、バレイショデンプン顆粒、アルファ化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、およびその混合物が含まれる。マトリックス剤形の少なくとも1つの実施形態では、膨潤増強剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。膨潤増強剤の量は、マトリックス剤形の約5重量%〜約90重量%であってよい。例えば特定の実施形態では、膨潤増強剤は、マトリックス剤形の約10重量%〜約70重量%で存在し、他の実施形態では約15重量%〜約50重量%の量で存在する。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、調製物のコアに水を浸透させることができる添加物(以下「親水性基剤」と呼ぶ)を含む。特定の実施形態では、親水性基剤1gを溶解するのに必要な水の量は、約20℃±5℃の温度で約5ml以下であり、他の実施形態では約4ml以下である。水への親水性基剤の可溶性が高いほど、基剤は調製物のコアに水を入れるのに有効となる。親水性基剤には、中でも、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、Nippon Oils and Fats Co.製のPEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000およびPEG20000)およびポリビニルピロリドン(PVP)(例えば、BASFのPVP K30)などの親水性ポリマー、D−ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール、スクロース、無水マルトース、D−フルクトース、デキストラン(例えば、デキストラン40)、グルコースなどの糖類、ポリオキシエチレン−硬化ヒマシ油(HCO;例えば、BASF製のCREMOPHOR(商標)RH40、Nikko Chemicals Co.製のHCO−40およびHCO−60)、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール(例えば、Asahi Denka Kogyo K.K.製のPluronic F68)、ポリオキシエチレン−ソルビタン高分子脂肪酸エステル(TWEEN(商標);例えば、Kanto Kagaku K.K.製のTWEEN(商標)80)などの界面活性剤;塩化ナトリウム、塩化マグネシウムなどの塩;クエン酸、酒石酸などの有機酸;グリシン、β−アラニン、塩酸リシンなどのアミノ酸;ならびにメグルミンなどのアミノ糖が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、親水性基剤は、PEG6000、PVP、D−ソルビトールまたはその混合物である。
本発明の別の実施形態では、制御放出マトリックス剤形は、少なくとも1つの崩壊剤を含む。マトリックス剤形に使用される崩壊剤の非限定的な例には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸DVB、架橋PVP、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、およびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン(例えば、KOLLIDON(登録商標)CL)、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(例えば、AC−DI−SOL(商標))、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、EXPLOTAB(登録商標))などのデンプンもしくはデンプン誘導体、またはデンプンとの組合せ(例えば、PRIMOJEL(商標))、AMBERLITE(商標)IRP88などの膨潤性イオン交換樹脂、ホルムアルデヒド−カゼイン(例えば、ESMA SPRENG(商標))、およびその混合物から選択される。少なくとも1つの実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。崩壊剤は、特定の実施形態では、マトリックスの総重量の約0%〜約20%の量で存在することができる。
本発明の制御放出マトリックスは、医薬組成物に従来使用されている造粒助剤または造粒剤、着色剤、香味剤、pH調節剤、抗粘着剤、流動促進剤および類似の添加剤などの、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有することができる。
錠剤マトリックス内の多粒子
本発明の侵食性錠剤マトリックス製剤は、錠剤本体に含有された微小粒子の形態と想定され得る。少なくとも1つの実施形態では、製剤は、マトリックス錠剤ブレンド内に分布し、単一の制御放出単位として圧縮される微小粒子を含む。この錠剤が膨潤し侵食されるときに多粒子が水和し、経時的に制御された方式で錠剤から放出されて、薬物放出を持続させる。多粒子は、薬物放出、例えば即時放出、強化吸収、制御放出、拍動性放出、延長放出またはその組合せを促進または制御する任意の組成物であってよい。このようにして錠剤内に微小粒子を含有させるために、従来の方法を使用することができる。
本発明の侵食性錠剤マトリックス製剤は、錠剤本体に含有された微小粒子の形態と想定され得る。少なくとも1つの実施形態では、製剤は、マトリックス錠剤ブレンド内に分布し、単一の制御放出単位として圧縮される微小粒子を含む。この錠剤が膨潤し侵食されるときに多粒子が水和し、経時的に制御された方式で錠剤から放出されて、薬物放出を持続させる。多粒子は、薬物放出、例えば即時放出、強化吸収、制御放出、拍動性放出、延長放出またはその組合せを促進または制御する任意の組成物であってよい。このようにして錠剤内に微小粒子を含有させるために、従来の方法を使用することができる。
マトリックスに製剤化された水膨潤性ポリマーを含む本発明の少なくとも1つの実施形態では、マトリックスからのテトラベナジンの放出動態は、移動するゴム状/ガラス状の前面のポリマー膨潤速度と、膨潤ポリマー/溶解媒体の前面のポリマー侵食速度との相対的な大きさに依存して決まる。マトリックスからのテトラベナジンの放出に関する放出動態は、以下の等式によって近似され得る。
Mt/MT=ktn
[式中、
tは時間であり、
Mtは、時間tにおいて放出されている製薬剤の量であり、
MTは、マトリックスに含有されている製薬剤の総量であり、
kは定数であり、
nは、放出動態の指数である]。
Mt/MT=ktn
[式中、
tは時間であり、
Mtは、時間tにおいて放出されている製薬剤の量であり、
MTは、マトリックスに含有されている製薬剤の総量であり、
kは定数であり、
nは、放出動態の指数である]。
この等式は、nが実質的に一定のままである限り有効である。nが1に等しい場合、マトリックスからの製薬剤の放出は、ゼロ次動態を有する。次いで、放出される製薬剤の量は、時間に正比例する。
添加剤に対して選択されたポリマーの膨潤過程が、薬物放出を制御する主な過程である場合(膨潤ポリマーの侵食と比較して)、非ゼロ次放出動態が生じ得る。一般に、これらの放出動態は、nの値を左右して0.5に近接するようにし、Fickian型放出動態の平方根をもたらす。
本発明の少なくとも1つの実施形態では、ポリマーは、ゼロ次動態を達成するために製剤に含まれるように選択される。マトリックスの放出動態は、製薬剤自体によっても左右され得る。高い可溶性の薬物は、低い可溶性の薬物よりも速く放出される傾向があり得る。薬物が高い可溶性を有する場合、ポリマーの膨潤および侵食が急速に生じて、ゼロ次放出動態を維持する。膨潤および侵食が生じるのが極度に緩慢な場合、ポリマーの膨潤過程は、薬物放出を制御する主な過程となる(ポリマーが侵食される前に、薬物が膨潤ポリマーから拡散されることになるため)。この場合、非ゼロ次放出動態が生じ得る。結果として、高い可溶性の製薬剤の投与は、相対的に急速な添加剤の膨潤および侵食を必要とする。かかる材料を使用して24時間持続するマトリックスを生成するには、大型のマトリックスが必要とされ得る。この困難を克服するために、中心に孔を有するドーナツ形マトリックスを、それ程急速に膨潤せず侵食されないポリマーと共に使用することができる。かかるマトリックスでは、マトリックスの表面積は、マトリックスが侵食されるに従って増大する。これによってポリマーはさらに曝露され、マトリックスのサイズが縮小するにつれて、ポリマーの膨潤および侵食が増大する。このタイプのマトリックスは、極めて高い可溶性の製薬剤と併用して、ゼロ次放出動態を維持することもできる。
本発明の少なくとも1つの他の実施形態では、ゼロ次薬物放出動態は、侵食に曝露されるマトリックス剤形の表面積を制御することによって達成され得る。水がポリマーマトリックス組成物に拡散することができる場合、放出速度を、単位時間当たりの一定の表面積の侵食によって支配または制御すると、ゼロ次放出が得られる。ポリマーマトリックス組成物の侵食が、確実に主な放出機構になるようにするためには、ポリマーマトリックス組成物への水の拡散速度が、水性媒体へのポリマーマトリックス組成物の溶解速度に実質的に相当することを確実にする特性を有するポリマーマトリックス組成物を提供することが有用である。したがって、ポリマーマトリックス組成物中の構成成分の性質および量を調節することによって、ゼロ次放出機構を達成することができる。用いられる組成物は、少なくとも1つの表面が水性媒体に曝露され、この表面が侵食中に実質的に一定のまたは制御された表面積を有するようにコーティングされる。本発明の文脈では、制御された表面積は、単位剤形系のコーティングの形状から一般に予測される、所定の表面積に関する。剤形は、単純な均一の円柱形を有することができ、または円柱形態は、最初の放出期間を低減(または増大)するために、1つまたは複数の先細の端部を有することができる。したがってこれらの実施形態は、テトラベナジンを含む医薬組成物の少なくとも1つの表面の侵食によって、水性媒体へのテトラベナジンの放出を制御する方法を提供する。
コーティングプラットフォームは、水に不溶性であり、任意選択により生分解性の生物学的液体に不溶性であり、沈着コアに含有されているテトラベナジンの移動が少なくとも完了するまで、その不透過性の特徴を維持することができるポリマー材料を含む。コーティングプラットフォームは、テトラベナジンの放出を適切に方向付け、定量的に調節するように、選択された外部沈着コア表面の一部に適用される。これに関して、支持プラットフォームは水に不透過性であるため、特定の実施形態では、沈着コアのポリマー材料は、プラットフォームでコーティングされていない沈着部分のみにおいて膨潤することができる。
支持プラットフォームは、事前に選択されたポリマー性材料を沈着コア上に圧縮し、通常の有機溶媒中の前記ポリマー性材料の溶液に沈着コアを浸漬し、または前記溶液をスプレーすることによって得ることができる。支持プラットフォームを調製するのに使用可能なポリマー性材料は、アクリレート、エチルセルロース、セルロースアセテート−プロピオネート、ポリエチレンおよびメタクリレートなどのセルロースおよび誘導体、ならびにアクリル酸のコポリマー、ポリビニルアルコール、ならびにその混合物を含む種類から選択することができる。このプラットフォームは、約2mm(例えば、圧縮が適用される場合)〜約10ミクロン(例えば、スプレーまたは浸漬が適用される場合)の厚さを有することができ、系の総表面の約10%〜約90%を含む。
テトラベナジンの放出を制御する因子は、水性流体との接触時に、沈着コアに含有されている膨潤性ポリマー性材料がもたらす膨潤力の強度および期間である。これに関して、テトラベナジンの放出を活性化し、実施し、調節するためのエネルギーは、沈着コアが水または生物学的液体と接触するときにこのコアがもたらす膨潤力によって決定され得る。前記力は、沈着物を製剤化するのに使用されるポリマー材料のタイプおよび量に関係して変わり得る強度および期間を有し、主に膨潤性ポリマーを含有する沈着物の場合に生じる最大値と、主にゲル化可能なポリマーを含有する沈着物の場合に生じる最小値とを有する限界値の間にある。前記膨潤性ポリマーは、沈着コアを形成する混合物に対して、約5重量%〜約80重量%の量で存在することができ、前記ゲル化可能なポリマーは、約10重量%〜約90重量%の量で存在する。
さらなる制御因子は、沈着物の膨潤を制限し、沈着物からの材料の放出を方向付ける支持プラットフォームの幾何形状である。これらの実施形態の範囲内では、テトラベナジンの制御放出のための多くの系を思い付くことができるが、これらは、膨潤力に対するそれらの働きが基になって決まり、使用される支持プラットフォームのタイプによって互いに異なる。
本発明の別の実施形態では、親水性であるだけでなく水膨潤性であり、その膨潤速度よりも実質的に遅い侵食速度を有し、主に拡散によってテトラベナジンを放出するポリマーマトリックスにテトラベナジンが分散している膨潤性マトリックス剤形を提供する。膨潤性マトリックスからのテトラベナジンの拡散速度は、薬物の粒径の増大、マトリックス中に使用されるポリマーの選択、および/またはポリマーの分子量の選択によって緩徐することができる。膨潤性マトリックスは、摂取時に膨潤する相対的に高い分子量のポリマーから構成される。少なくとも1つの実施形態では、膨潤性マトリックスは、摂取時に膨潤していない体積の少なくとも2倍になり、摂食状態の胃内貯留を促進するサイズまで膨潤する。膨潤性マトリックスは、膨潤時に、ガラス状ポリマーからゴム状の粘稠度のポリマーに、または結晶性ポリマーからゴム状のポリマーに、長時間かけて変換することもできる。次いで浸透してくる流体によって、溶液拡散過程によりテトラベナジンが漸次的に長時間放出され、すなわち、浸透してくる流体にテトラベナジンが溶解し、溶解したテトラベナジンが、膨潤性マトリックスから拡散して出ていく。膨潤性マトリックス自体は、投与前は固体であり、一度投与されると、摂食状態の溶液拡散過程によってテトラベナジンの大部分が放出するのに十分な時間にわたって、胃液に溶解しない(すなわち、侵食されない)ままである。したがって膨潤性マトリックスからのテトラベナジンの放出における速度制限因子は、膨潤性マトリックスの侵食、溶解または化学的分解ではなく、膨潤性マトリックスからのテトラベナジンの制御された拡散である。
したがって、ポリマーマトリックスの膨潤は、少なくとも以下の目的を達成することができる。(i)マトリックスを、摂食状態の胃内に貯留するのに十分大きくすること、(ii)薬物が、結腸での分解、不活化、または生体利用能の喪失なしにその完全な効果を有するように、薬物放出を胃および小腸に限局すること、(iii)薬物の拡散速度を、薬物を胃に長時間制御送達するのに十分遅延させること。
膨潤性マトリックス中のテトラベナジンは、マトリックスの約0.1重量%〜約99重量%の有効量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、テトラベナジンは、膨潤性マトリックスの約0.1重量%〜約90重量%、他の実施形態では約5重量%〜約90重量%、さらに他の実施形態では約10重量%〜約80重量%、またさらなる他の実施形態では約25重量%〜約80重量%の量で、膨潤性マトリックスに存在する。
本発明のこれらの実施形態に従って膨潤性マトリックスを形成する水膨潤性ポリマーは、非毒性であり、吸水時に寸法を制限された方式で膨潤し、テトラベナジンの調整放出を提供する任意のポリマーであってよい。膨潤性マトリックスにおいて使用するのに適したポリマーの非限定的な例には、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロースなどのセルロース系ポリマーおよびそれらの誘導体、多糖およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ(ビニルアルコール)、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ(ビニルピロリドン)、デンプンおよびデンプン系ポリマー、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリウレタンヒドロゲル、ならびに架橋ポリアクリル酸およびそれらの誘導体、ならびにその混合物が含まれる。さらなる例には、ブロックコポリマーおよびグラフト化ポリマーを含む、前文に列挙したポリマーのコポリマーが含まれる。コポリマーの具体例には、米国ミシガン州ワイアンドットのBASF Corporation、Chemicals Div.から利用可能な、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーであるPLURONIC(登録商標)およびTECTONIC(登録商標)が含まれる。
用語「セルロース」および「セルロース系」は、本発明の膨潤性マトリックスの実施形態に関して本節で使用される場合、無水グルコースの線状ポリマーを示すことができる。セルロース系ポリマーの非限定的な例には、最終的に胃腸(GI)管で予測通りに遅延方式で溶解するアルキル置換セルロース系ポリマーが含まれる。特定の実施形態では、アルキル置換セルロース誘導体は、それぞれ1〜3個の炭素原子のアルキル基で置換されているものである。非限定的な例には、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物が含まれる。それらの粘度に関して、ある種類のアルキル置換セルロースには、その粘度が、2%水溶液として20℃で約100〜約110,000センチポアズの範囲にあるものが含まれる。別の種類には、その粘度が、1%水溶液として20℃で約1,000〜約4,000センチポアズの範囲にあるものが含まれる。特定の実施形態では、アルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。少なくとも1つの実施形態では、ヒドロキシエチルセルロースは、米国デラウェア州ウィルミントンのAqualon Companyから利用可能なNATRASOL(登録商標)250HX NF(National Formulary)である。
膨潤性マトリックスの特定の実施形態で使用され得るポリアルキレンオキシドには、アルキル置換セルロース系ポリマーについて前述の特性を有するものが含まれる。少なくとも1つの実施形態では、ポリアルキレンオキシドはポリ(エチレンオキシド)であり、この用語は、本明細書では非置換エチレンオキシドの線状ポリマーを示すために使用される。少なくとも1つの実施形態では、ポリ(エチレンオキシド)ポリマーは、約4,000,000以上の分子量を有する。例えば特定の実施形態では、ポリ(エチレンオキシド)ポリマーは、約4,500,000〜約10,000,000の範囲内の分子量を有し、他の実施形態では、約5,000,000〜約8,000,000の範囲内の分子量を有する。特定の実施形態では、ポリ(エチレンオキシド)は、約1×105〜約1×107の範囲内、他の実施形態では約9×105〜約8×106の範囲内の重量平均分子量を有するものである。ポリ(エチレンオキシド)は、溶液中のそれらの粘度によって特徴付けられることが多い。例えば特定の実施形態では、ポリ(エチレンオキシド)は、2%水溶液について20℃で約50〜約2,000,000センチポアズの粘度範囲を有する。少なくとも1つの実施形態では、ポリ(エチレンオキシド)は、共に米国コネチカット州ダンベリーのUnion Carbide Chemicals and Plastics Company Inc.の製品である、POLYOX(登録商標)NF、グレードWSR凝固剤、分子量5百万、およびグレードWSR303、分子量7百万の1つまたは複数である。その混合物も使用可能である。
天然および改変(半合成)両方の多糖ガムは、本発明の膨潤性マトリックスの実施形態において使用することができる。非限定的な例には、デキストラン、キサンタンガム、ジェランガム、ウェランガム、ラムザンガムおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、多糖ガムは、キサンタンガムである。
本発明の膨潤性マトリックスに使用され得る架橋ポリアクリル酸には、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーについて前述した特性と同じであるものが含まれる。特定の実施形態では、架橋ポリアクリル酸は、1%水溶液について25℃で約4,000〜約40,000センチポアズの粘度を有するものである。適切な架橋ポリアクリル酸の非限定的な例には、CARBOPOL(登録商標)NFグレード971P、974Pおよび934P(BF Goodrich Co.、Specialty PolymersおよびChemicals Div.、米国オハイオ州クリーブランド)が含まれる。適切な架橋ポリアクリル酸のさらなる例には、デンプン/アクリレート/アクリルアミドコポリマーである、米国アイオワ州ムスカチンのGrain Processing Corporationから利用可能なWATER LOCK(登録商標)として公知のポリマーが含まれる。
これらのポリマーの親水性および水膨潤性によって、薬物を含有する膨潤性マトリックスは、摂食状態中に導入される場合には、水の侵入に起因して胃腔内でサイズが膨張して胃内貯留され得るサイズに達することができる。またこれらの性質によって、膨潤性マトリックスは滑りやすくなり、したがってぜん動への抵抗性が付与され、胃内でのそれらの貯留がさらに促進される。膨潤性マトリックスからの薬物の放出速度は、主に吸水速度および薬物が溶解し、膨潤ポリマーから拡散する速度に依存し、したがって膨潤性マトリックスの薬物濃度に関係する。また、これらのポリマーは胃液で非常に緩慢に溶解するため、膨潤性マトリックスは、少なくとも実質的な期間にわたって、例えば多くの場合、投与期間の少なくとも約90%、特定の実施形態では約100%を超えてその物理的完全性を維持する。次いで、粒子は緩慢に溶解または分解する。溶解または分解の完了は、所期の投与期間が終了した後、約24時間以上が経過して初めて生じ得るが、ほとんどの場合、溶解または分解の完了は、投与期間後約10〜約24時間以内に生じる。
薬物に対するポリマーの量は、所望の薬物放出速度およびポリマー、その分子量、ならびに製剤に存在し得る添加剤に応じて変わり得る。ポリマーの量は、一般に、摂取(または胃液への浸漬)の約1時間後に、膨潤性マトリックス内に薬物の少なくとも約40%を貯留するのに十分な量である。特定の実施形態では、ポリマーの量は、摂取の約1時間後に薬物の少なくとも約50%がマトリックス内に残存し、他の実施形態では、摂取の約1時間後に薬物の少なくとも約60%、さらに他の実施形態では少なくとも約80%が膨潤性マトリックス内に残存するような量である。特定の実施形態では、薬物は、約10時間以内に膨潤性マトリックスから実質的にすべて放出され、他の実施形態では摂取後約8時間以内であり、ポリマーマトリックスは、薬物のすべてが放出されるまで実質的に無傷のままである。他の実施形態では、ポリマーの量は、約2時間後に約40%以下が放出され、約4時間後に約40%〜約75%が放出され、約8時間後に少なくとも約75%が放出され、約16時間後に少なくとも約85%が放出されているような量である。用語「実質的に無傷」は、本明細書では、そのポリマー部分が、胃液に可溶化することにより、または断片もしくは小粒子に崩壊することにより劣化することなく、そのサイズおよび形状を実質的に保持しているポリマーマトリックスを示すために使用される。
他の例示的な実施形態では、膨潤性マトリックスは、約2時間後にテトラベナジンの約40%以下を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出している。
膨潤性マトリックスの水膨潤性ポリマーは、個々にまたは組合せで使用することができる。特定の組合せは、それらの構成成分が個々に使用される場合よりもより制御された薬物の放出を提供することが多い。その例には、キサンタンガムと組み合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの、ガムと組み合わせたセルロース系ポリマーが含まれる。別の例は、キサンタンガムと組み合わせたポリ(エチレンオキシド)である。
本発明の特定の実施形態の利益は、広範な薬物負荷量およびポリマーレベルにわたって、一般に、間のすべての値および範囲を含み、約0.01:99.99〜約80:20の薬物対ポリマーの重量比により達成することができる。例えば特定の実施形態では、薬物負荷量(薬物およびポリマーの合計に対する薬物の重量パーセントの単位で表される)は、約15%〜約80%の範囲内であり、他の実施形態では約30%〜約80%の範囲内であり、さらに他の実施形態では約30%〜約70%の範囲内である。少なくとも1つの実施形態では、薬物負荷量は、約0.01%〜約80%の範囲内であり、少なくとも1つの他の実施形態では約15%〜約80%の範囲内である。少なくとも1つの実施形態では、膨潤性マトリックスのテトラベナジンとポリマーの重量比は、約15:85〜約80:20である。
本発明の膨潤性マトリックス製剤は、微小粒子、錠剤またはカプセル内に保持された微小粒子の形態であることが想定され得る。少なくとも1つの実施形態では、パッケージされた塊は、摂取後に個々の粒子に分離することになるが、製剤は、摂取のためにパッケージされた塊に固められた微小粒子を含む。このようにして微小粒子を固めるために、従来の方法を使用することができる。例えば微小粒子は、「硬質充填」カプセルおよび「軟質弾性」カプセルとして当技術分野で公知のゼラチンカプセルに入れることができる。これらのカプセルの組成およびそれらの充填手順は、薬物製剤および製造の技術者に公知である。被包材料は、カプセル剤が摂取された後に粒子が自由になり、急速に胃内に分散するように、高度に可溶性であるべきである。
本発明の膨潤性マトリックスの特定の実施形態では、製剤は、急速に溶解するコーティングとして微小粒子または錠剤の外部上に適用される追加量のテトラベナジンを含有する。このコーティングは「負荷用量」と呼ばれ、製剤内の薬物の残りが放出される前に通過しなければならない拡散過程を最初に受けることなく、製剤の摂取時に即時放出のためにレシピエントの血流に含まれる。「負荷用量」は、薬物の血液濃度を急速に上昇させるには十分であるが、本発明に従って製剤化されていない即時放出剤形に特徴的な一過性の過剰投与をもたらすほど高くない。
本発明の膨潤性マトリックスの少なくとも1つの実施形態では、剤形は、薬物を含浸させたポリマーの2つまたは3つのペレットを含有するサイズ0のゼラチンカプセル剤である。2つのペレットのカプセルでは、ペレットは、円柱形であり、直径が約6.6mmまたは約6.7mm(またはより一般的には、直径約6.5mm〜約7mm)、長さが約9.5mmまたは約10.25mm(またはより一般的には、長さ約9mm〜約12mm)である。3つのペレットのカプセルでは、ペレットは、やはり円柱形であり、直径が約6.6mmであり、長さが約7mmである。2つのペレットのサイズ00のゼラチンカプセル剤では、ペレットは円柱状であり、直径が約7.5mm、長さが約11.25mmである。3つのペレットのサイズ00のゼラチンカプセル剤では、ペレットは円柱状であり、直径が約7.5mm、長さが約7.5mmである。少なくとも1つの他の実施形態では、剤形は単一の細長い錠剤であり、寸法は、長さが約18mm〜約22mm、幅が約6.5mm〜約10mm、高さが約5mm〜約7.5mmである。少なくとも1つの他の実施形態では、剤形は単一の細長い錠剤であり、寸法は、長さが約18mm〜約22mm、幅が約6.5mm〜約7.8mm、高さが約6.2mm〜約7.5mmである。少なくとも1つの実施形態では、寸法は、長さが約20mm、幅が約6.7mm、高さが約6.4mmである。これらは単に例示的なものであり、形状およびサイズは、大幅に変えることができる。
特定の実施形態では、テトラベナジンを含有するマトリックスは、本明細書に記載の方法の任意の1つに従って生成することができる。
特定の実施形態の微粒子薬物/ポリマー混合物または薬物を含浸させた膨潤性ポリマーマトリックスは、薬物製剤化学の技術者には容易に明らかとなる様々な従来の混合、粉砕および制作技術によって調製することができる。かかる技術の例には、(1)米国ペンシルベニア州マッキーズポートのElizabeth Carbide Die Company,Inc.から利用可能なものなどの適切なパンチおよびダイを使用する直接圧縮(このパンチおよびダイは、米国ペンシルベニア州ノースハンチントンのElizabeth−Hata International,Inc.から利用可能な15、18または22個のステーションを有するElizabeth−Hata片面Hata自動プレス機などの、適切な回転式打錠プレスに取り付けられている)、(2)米国オハイオ州バタビアのCincinnati Milacron、Plastics Machinery Divisionから利用可能なものなどの、圧縮ユニットに取り付けられた適切な鋳型を使用する射出または圧縮成形、(3)造粒とその後の圧縮、ならびに(4)ペーストの形態で鋳型内に押し出し、または押出物にし、ある長さに切断することが含まれる。
本発明の特定の実施形態の膨潤性マトリックスに関して、微小粒子が直接圧縮によって生成される場合、滑沢剤の添加は有用となり得、特定の実施形態では、圧力が軽減されるときの粉末流の促進および微小粒子のキャッピング(粒子の一部の崩壊)の予防に有用となり得る。適切な滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム(粉末ミックス中約0.25重量%〜約3重量%の濃度、特定の実施形態では、約1重量%未満)、および硬化植物油(特定の実施形態では、ステアリン酸およびパルミチン酸の硬化かつ精製されたトリグリセリド約1重量%〜約5重量%、例えば少なくとも1つの実施形態では、約2重量%)が含まれる。粉末の流動性を強化し、接着性を低減するための追加の添加剤を添加することができる。
本発明の膨潤性マトリックスの特定の実施形態は、消化状態(食後または「摂食」状態とも呼ばれる)にある対象に投与される場合に有用性を見出すことができる。食後状態は、胃の内容物の胃内貯留時間または胃内通過時間を決定する胃十二指腸の運動活性のそれらの明確なパターンによって、空腹(または「絶食」)状態と識別可能である。
本発明の特定の実施形態の制御放出マトリックスは、当技術分野で公知の方法によって製造することができる。制御放出マトリックスを製造する方法の一例は、テトラベナジン、疎水性ポリマー(複数可)、親水性ポリマー(複数可)、ならびに任意選択により結合剤、可塑剤および前述の他の添加剤(複数可)を含有する混合物の溶融押出しである。制御放出マトリックスを製造する方法の他の例には、湿式造粒、乾燥造粒(例えば、スラッギング、ローラー圧縮)、直接圧縮、溶融造粒および回転造粒が含まれる。
さらに、カプセル内に圧縮し、または入れることができる制御放出粒子は、テトラベナジンならびに疎水性の可融性構成成分および/または賦形剤を、任意選択により水溶性の可融性材料または可溶性もしくは不溶性有機もしくは無機の微粒子材料を含む放出調整薬剤と組み合わせることによって生成され得る。潜在的な疎水性の可融性構成成分の例には、天然または合成ワックスまたは油(例えば、硬化植物油、硬化ヒマシ油、微結晶性ワックス、蜜蝋、カルナウバワックスおよびモノステアリン酸グリセリル)などの疎水性材料が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、疎水性の可融性構成成分は、約35℃〜約140℃の融点を有する。放出調整薬剤の例には、ポリエチレングリコール、ならびにリン酸二カルシウムおよびラクトースなどの微粒子材料が含まれる。
特定の実施形態では、制御放出マトリックスは、凝集体を得る混合条件下で、テトラベナジン、疎水性の可融性構成成分、および任意選択により水溶性の可融性材料または可溶性もしくは不溶性有機もしくは無機の微粒子材料を含む放出構成成分の混合物を機械的に処理し、所望の放出特性を有する制御放出種子を生成するために凝集体を破壊し、任意選択によりさらなる担体または賦形剤を添加し、所望の放出特性を有する制御放出種子が得られるまで混合ステップを反復することによって生成され得る。これらの粒子は、サイズにより分別することもできる(例えば、ふるい分けし、カプセルに被包し、またはマトリックス内に圧縮することによって)。
先の方法で使用される疎水性の可融性材料の量は、約10重量%〜約90重量%であってよい。かかる方法に有用なミキサーは公知であり、このミキサーには、ステンレス鋼製内部を有する従来の高速ミキサーが含まれる。例えば、混合物は、約40℃以上の床温度が実現するまで処理することができ、混合物は、所望の粒径を含む凝集性の顆粒状の質感を達成する。
記載の通り、混合物が凝集体を含有する場合、従来の方法を使用してそれを破壊して、所望のサイズの粉末および粒子の混合物を生成することができ、それを、適切なサイズのふるい、スクリーンまたはメッシュを使用してサイズにより分別することができる。この材料を高速ミキサーに戻し、疎水性の可融性材料が軟化/溶融し始めるまで所望に応じてさらに処理することができ、任意選択により、所望のサイズ範囲を有する粒子が得られるまで追加の疎水性材料を添加し、混合し続けることができる。またさらに、テトラベナジンを含有する粒子は、当技術分野で公知の溶融処理によって生成し、組み合わせてカプセルに入れ、またはマトリックス内に圧縮することができる。
これらの粒子は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動助剤、崩壊剤、表面活性薬剤、水溶性材料、着色剤などの1つまたは複数の添加剤と組み合わせることができる。
さらに制御放出マトリックスは、周知のコーティング方法を使用して、1つまたは複数の機能的または非機能的コーティングで任意選択によりコーティングすることができる。コーティングの例には、テトラベナジンの放出をさらに制御することができる、本明細書に記載のXR制御放出コーティングおよびEAマトリックスコーティングが含まれ得る。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックスは、少なくとも1つの矯味(taste−masking)コーティングでそれぞれコーティングすることができる。矯味コーティングは、マトリックス中のテトラベナジンの味を遮蔽することができる。少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティング製剤は、ポリマー成分を含有する。本発明の目的と一致する他の添加剤も、矯味コーティングに使用され得ることが企図される。
マトリックス剤形の少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングは、エチルセルロースなどのポリマーを含み、これは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマー(ETHOCEL(登録商標)、Dow Corningなど)として、または水性分散液として使用することができる。市販のエチルセルロースの水性分散液には、AQUACOAT(登録商標)(FMC Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア)がある。AQUACOAT(登録商標)は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってAquacoatは、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用される。エチルセルロースの別の水性分散液は、SURELEASE(登録商標)(Colorcon,Inc.、米国ペンシルベニア州ウェストポイント)として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤(例えば、セバシン酸ジブチル)および安定剤(例えば、オレイン酸)のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得る。
マトリックス剤形の他の実施形態では、ポリメタクリレートアクリル系ポリマーは、矯味ポリマーとして使用することができる。少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングは、Rohm Pharmaから商標EUDRAGIT(登録商標)またはBASFから商標KOLLICOAT(登録商標)で市販のものなどの、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。さらなる実施形態では、アクリル系コーティングには、Rohm Pharmaからそれぞれ商標EUDRAGIT(登録商標)RLおよびEUDRAGIT(登録商標)RSで市販の2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。EUDRAGIT(登録商標)RLおよびEUDRAGIT(登録商標)RSは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基とのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比は、EUDRAGIT(登録商標)RLでは1:20であり、EUDRAGIT(登録商標)RSでは1:40である。平均分子量は150,000である。コード表示RL(高透過性)およびRS(低透過性)は、これらの薬剤の透過特性を指す。EUDRAGIT(登録商標)RL/RS混合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、これから形成されたコーティングは、水溶液および消化液に膨潤性かつ透過性である。特定の実施形態のEUDRAGIT(登録商標)RL/RS分散液または溶液は、最終的に望ましい薬物溶解プロファイルを有する矯味コーティングを得るために、任意の所望の比で一緒に混合することができる。特定の実施形態の制御放出製剤は、例えば、100%EUDRAGIT(登録商標)RL;50%EUDRAGIT(登録商標)RLと50%EUDRAGIT(登録商標)RS;および10%EUDRAGIT(登録商標)RLと90%EUDRAGIT(登録商標)RS由来の遅延コーティングから得ることができる。
マトリックス剤形の他の実施形態では、矯味ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル系の、カチオン性の特徴のアクリル系ポリマー(Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)Eなど)であってよい。本発明の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)NE(NE=中性エステル)などの、ポリ(メタ)アクリレート系中性コポリマーをさらに含むことができる。EUDRAGIT(登録商標)NE30Dラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
マトリックス剤形の他の実施形態では、矯味ポリマーは、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)2:1(KOLLICOAT(登録商標)EMM30D、BASF)の分散液である。
マトリックス剤形の他の実施形態では、矯味ポリマーは、KOLLICOAT(登録商標)SR30D(BASF)などのポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルであってよい。
マトリックス剤形に使用され得る他の矯味ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ゼラチン/アカシア、ゼラチン/アカシア/ビニルメチルエーテル無水マレイン酸、ゼラチン/アカシア/エチレン無水マレイン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、セラック、ワックスおよびその混合物が含まれる。
矯味コーティングは、1つまたは複数の有機または水性溶媒溶液または懸濁液からマトリックスに適用することができる。マトリックス剤形の少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングを適用するのに使用され得る有機溶媒には、アセトン、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールおよびアルコール/水混合物、塩素化炭化水素等の1つまたは複数が含まれる。特定の実施形態のマトリックスを矯味コーティングでコーティングするために使用される装置には、流動床コーティング装置などの医薬品の処理に従来使用されている装置が含まれる。マトリックスに適用される制御放出コーティングは、セルロース系ポリマー以外の成分を含有することができる。1つまたは複数の着色剤、香味剤、甘味剤を、矯味コーティングに使用することもできる。
マトリックス剤形のいくつかの実施形態では、マトリックスからのテトラベナジンの放出速度に影響を及ぼすために、細孔形成剤が矯味コーティングに含まれ得る。他の実施形態では、細孔形成剤は、矯味コーティングには含まれない。細孔形成剤は、無機または有機であってよく、微粒子の性質であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出、または浸出し得る材料を含むことができる。
細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露時に、例えばそれに溶解することができ、該環境の液体で充填されるチャンネルおよび細孔を形成する。
例えば、マトリックス剤形の特定の実施形態の細孔形成剤には、製剤の放出特徴を調整するための1つまたは複数の水溶性親水性ポリマーが含まれ得る。細孔形成剤として使用できる適切な親水性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(metlhylcellulose)、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質由来材料、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテル、ならびにその混合物が含まれる。また、合成水溶性ポリマーを使用することができ、その例には、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどの糖類および多糖、ならびにその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、親水性ポリマーには、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが含まれる。
矯味コーティングに使用され得る細孔形成剤の他の非限定的な例には、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびその混合物などのアルカリ金属塩が含まれる。細孔形成性の固体は、使用環境において可溶性の、CARBOWAX(商標)およびCARBOPOL(商標)などのポリマーであってもよい。さらに細孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ(a−w)アルキレンジオールおよびその混合物を包含する。本発明の特定の実施形態の製剤において有用となり得る他の細孔形成剤には、デンプン、加工デンプンおよびデンプン誘導体、それに限定されるものではないが、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギネート、ベニトナイト(benitonite)、ビーガム(veegum)、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアゴム、マルメロ(quince) オオバコ、亜麻種子、オクラ(okra)ガム、アラビノグラクチン(arabinoglactin)、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等を含むガム、架橋ポリビニルピロリドン、カリウムポリメタクリレートなどのイオン交換樹脂、カラゲニン、κ−カラゲニン、λ−カラゲニン、カラヤガム、生合成ガム、ならびにその混合物が含まれる。他の細孔形成剤には、使用環境で細孔性薄膜を生成するのに有用な材料、例えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して生じる炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネート、ビスフェノール、細孔性ポリ(塩化ビニル)、細孔性ポリアミド、細孔性モダクリルコポリマー、細孔性スチレン−アクリル酸およびそのコポリマー、多孔質ポリスルホン、ハロゲン化ポリ(ビニリデン)、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化することによって調製されたポリエステル、ポリ(アルキレンスルフィド)、フェノール類、ポリエステル、非対称性多孔質ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が小さい親水性細孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料などの細孔性材料、ポリ(ウレタン)、架橋された鎖延長ポリ(ウレタン)、ポリ(イミド)、ポリ(ベンズイミダゾール)、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋ポリ(ビニルピロリドン)、ならびにその混合物が含まれる。
一般に、マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに含まれる細孔形成剤の量は、ポリマーおよび細孔形成剤を組み合わせた重量に対して、約0.1重量%〜約80重量%であってよい。細孔形成剤の百分率は、細孔形成剤が矯味ポリマーの乾燥重量に関係している場合、コーティングされたマトリックスの薬物放出特性に影響を及ぼし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性細孔形成剤を使用する少なくとも1つの実施形態では、約10:1〜約1:1の矯味ポリマー:細孔形成剤の乾燥重量比で存在することができる。特定の実施形態では、矯味ポリマー:細孔形成剤の乾燥重量比は、約8:1〜約1.5:1であり、他の実施形態では約6:1〜約2:1である。矯味ポリマーとしてEUDRAGIT(登録商標)NE30Dを使用し、水溶性細孔形成剤としてMETHOCEL(登録商標)E5、PHARMACOAT(登録商標)606Gなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース(粘度約5cps(2%水溶液中))を使用する少なくとも1つの実施形態では、約2:1の矯味ポリマー:細孔形成剤の乾燥重量比で存在する。
マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る着色剤には、食品、薬物および化粧用着色剤(FD&C)、薬物および化粧用着色剤(D&C)、または薬物および化粧用の外部着色剤(Ext.D&C)が含まれる。これらの着色剤は、色素、レーキ、ならびに特定の天然および派生着色剤である。
有用なレーキには、水酸化アルミニウムまたは他の適切な担体に吸収された色素が含まれる。
マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る香味剤には、天然および合成の香味液が含まれる。かかる香味剤の例示的な一覧には、揮発性油、合成香味油、香味性芳香剤、油、液体、含油樹脂、ならびに植物、葉、花、果実、茎およびその組合せから導出される抽出物が含まれる。これらの非限定的な代表的一覧には、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツなどのクエン酸油、ならびにリンゴ、セイヨウナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、セイヨウスモモ、パイナップル、アプリコットまたは他の果実香味を含む果実精油が含まれる。他の有用な香味剤には、ベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド);シトラール、すなわちα−シトラール(レモン、ライム);ネラール、すなわちβ−シトラール(レモン、ライム);デカナール(オレンジ、レモン);アルデヒドC−8(柑橘類);アルデヒドC−9(柑橘類);アルデヒドC−12(柑橘類);トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド);2,6−ジメチルオクタナール(緑果);2−ドデナール(dodenal)(柑橘系マンダリン);ならびにその混合物などのアルデヒドおよびエステルが含まれる。
マトリックス剤形の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る甘味剤には、グルコース(トウモロコシシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびその混合物(担体として使用されない場合);サッカリンおよびナトリウム塩などのその様々な塩;アスパルテームなどのジペプチド甘味剤;ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン;ステビア(Steva Rebaudiana)(ステビオシド);スクラロースなどのクロロ誘導体またはスクロース;ならびにソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール等が含まれる。また、3,6−ジヒドロ−6−メチル−1−1−1,2,3−オキサチアジン−4−1−2,2−ジオキシド、特にそのカリウム塩(アセスルファム−K)ならびにナトリウム塩およびカルシウム塩などの、硬化デンプン加水分解物および合成甘味剤が企図される。甘味剤は、単独で、またはその任意の組合せで使用することができる。
マトリックス矯味コーティングは、滑沢剤、乳化剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
滑沢剤は、製造中のコーティングされたマトリックスの摩擦を低減する一助にするために含まれ得る。本発明の特定の実施形態の矯味コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス(sterotex)、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル(すなわちCOMPRITOL(商標))などのワックス状脂肪酸エステル、STEAR−O−WET(商標)、MYVATEX(商標)TLおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。滑沢剤は、矯味コーティング中のポリマー乾燥重量の、約1重量%〜約100重量%の量で存在することができる。例えば矯味ポリマーが、親水性細孔形成剤を伴うEUDRAGIT(登録商標)NE30DまたはEUDRAGIT(登録商標)NE40D(Rohm America LLC)である特定の実施形態では、滑沢剤は、ポリマー乾燥重量の約1重量%〜約30重量%、他の実施形態では約2重量%〜約20重量%、さらに他の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約10重量%の量で存在する。矯味ポリマーがエチルセルロース(ETHOCEL(商標)PR100、PR45、PR20、PR10もしくはPR7ポリマー、またはその混合物)である別の実施形態では、滑沢剤は、マトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約10重量%〜約100重量%、別の実施形態では約20重量%〜約80重量%、さらに別の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約50重量%の量で存在することができる。他の実施形態では、矯味コーティングは細孔形成剤を含まない。
乳化剤(複数可)(乳化剤またはエマルゲン(emulgent)とも呼ばれる)は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を確保するために、マトリックス矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態のマトリックス矯味コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはSPAN(商標)80)、およびポリソルベート(例えば、TWEEN(商標)80)が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。少なくとも1つの実施形態では、乳化剤はTWEEN(商標)80である。乳化剤(複数可)は、マトリックス矯味ポリマー乾燥重量の約0.01重量%〜約5重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、マトリックス矯味ポリマー乾燥重量の約0.05重量%〜約3重量%、他の実施形態では約0.08重量%〜約1.5重量%、さらに他の実施形態では約0.1重量%の量で存在する。
消泡剤(複数可)は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、マトリックス矯味コーティングに含まれ得る。コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコール、シリコーン油およびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、消泡剤はシメチコンCである。消泡剤は、マトリックス矯味コーティング重量の約0.1%〜約10%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、マトリックス矯味ポリマー乾燥重量の約0.2重量%〜約5重量%、他の実施形態では約0.3重量%〜約1重量%、さらに他の実施形態では約0.6重量%の量で存在する。
可塑剤(複数可)は、製造中の柔軟性および耐久性を増大するために、マトリックス矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態のマトリックス矯味コーティングに使用され得る可塑剤には、アセチル化モノグリセリド;クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート;酒石酸ジブチル;フタル酸ジエチル;フタル酸ジメチル;エチルフタリルエチルグリコレート;グリセリン;プロピレングリコール;トリアセチン;トリプロピオイン;ジアセチン;フタル酸ジブチル;アセチルモノグリセリド;クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール;ヒマシ油;ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル;多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−n−オクチル、フタル酸ジ−i−オクチル、フタル酸ジ−i−デシル、フタル酸ジ−n−ウンデシル、フタル酸ジ−n−トリデシル、トリメット酸トリ−2−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−2−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、およびその混合物が含まれる。可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約1%〜約80%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約5%〜約50%、他の実施形態では約10%〜約40%、さらに他の実施形態では約20%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、可塑剤の混合物、例えばPEG4000およびセバシン酸ジブチル(DBS)の混合物を提供する。
矯味コーティングは、ポリマーの選択、ポリマー:細孔形成剤の比、およびマトリックス製剤の総表面積に応じて、マトリックスの約1重量%〜約90重量%の量で存在することができる。有効な矯味を達成するために矯味コーティングの特定の厚さを達成しなければならないので、製造中に使用される矯味ポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とする非コーティングマトリックスのバッチの総表面積に関係する。例えば、矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約0.5mg/cm2〜約20mg/cm2の範囲であってよい。例えば特定の実施形態では、矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約0.6mg/cm2〜約10mg/cm2であり、他の実施形態では約1mg/cm2〜約5mg/cm2である。本発明の少なくとも1つの実施形態では、EUDRAGIT(登録商標)Eは、約4mg/cm2の表面積適用範囲の矯味ポリマーとして使用される。
マトリックスの総表面積が正確に決定されない場合、適用される矯味ポリマーの量は、非コーティングマトリックスの百分率として表すことができる。例えば特定の実施形態では、矯味コーティングは、マトリックスの約5重量%〜約60重量%、他の実施形態では約10重量%〜約40重量%、さらに他の実施形態では約15重量%〜約35重量%の量で存在する。少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングは、マトリックスの約30重量%の量で存在する。
マトリックス錠製剤の先見的な例を、以下に説明する。これらの例は例示的なものであり、具体的な構成成分、その量および製剤化方法は、異なる放出特徴を達成するために変わり得ることを理解されたい。
少なくとも1つの実施形態では、制御マトリックスは、以下を含む。
テトラベナジン マトリックスの約30.0重量%
ヒドロキシプロピルメチルセルロースE50 マトリックスの約10.0重量%
ヒドロキシプロピルメチルセルロースK15M マトリックスの約30.0重量%
脱水リン酸カルシウム マトリックスの約9.5重量%
ATMUL(商標)84S(モノ/ジ/トリグリセリド) マトリックスの約20.0重量%
ステアリン酸マグネシウム マトリックスの約0.5重量%
テトラベナジン マトリックスの約30.0重量%
ヒドロキシプロピルメチルセルロースE50 マトリックスの約10.0重量%
ヒドロキシプロピルメチルセルロースK15M マトリックスの約30.0重量%
脱水リン酸カルシウム マトリックスの約9.5重量%
ATMUL(商標)84S(モノ/ジ/トリグリセリド) マトリックスの約20.0重量%
ステアリン酸マグネシウム マトリックスの約0.5重量%
マトリックス製剤の調製は、以下の通り行うことができる。それぞれHPMC、リン酸カルシウムおよびAtmul84Sの一部を惑星型ミキサー内で組み合わせ、15分間、乾燥混合する。湿潤塊が得られるまで、HPMCの残りの水溶液を、混合しながらミキサーに添加する。湿潤材料をふるいにかけて、得られる顆粒を均一なサイズにし(均一な乾燥を達成するため)、約40℃のオーブンで約24時間乾燥させる。乾燥させた顆粒をFitzpatrick Millを通して粉砕し、その先のナイフで切って、ミキサー内に材料を収集する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、約5分間混合する。得られた混合物を、適切な打錠機で打錠する。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出マトリックスは、沈着コアおよび支持プラットフォームを含む。沈着コアの調製は、以下の通り行うことができる。沈着コアを、記載量の以下の材料を使用して調製することができる。
テトラベナジン 約45.0g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL(登録商標)K100M−Colorcon) 約35.0g
マンニトール 約10.0g
エチルセルロース(高粘度−BDH) 約3.75g
ステアリン酸マグネシウム 約1.0g
5:1エタノール−クロロホルム混合物 約75.0ml
テトラベナジン 約45.0g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL(登録商標)K100M−Colorcon) 約35.0g
マンニトール 約10.0g
エチルセルロース(高粘度−BDH) 約3.75g
ステアリン酸マグネシウム 約1.0g
5:1エタノール−クロロホルム混合物 約75.0ml
テトラベナジンを、適切なミキサー中で、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと十分に混合する。エチルセルロースのエタノール−クロロホルム溶液を別個に調製し、既に得られた粉末混合物を湿潤させるために使用する。得られた均質な塊を、800ミクロンのふるいにかけ、次いで乾燥させて顆粒を得、それを420ミクロンのふるいにかける。得られた均質な顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで約3000kg/cm2の圧力を使用して直径7mm(曲率半径9mm)の凹面のパンチを用いて圧縮して、凸面基剤と共に円柱状の沈着コアを得る。
支持プラットフォームの適用は、以下の通りであってよい。支持プラットフォームは、沈着コアの凸面基剤の一方または両方を、低透過性アクリル系メタクリル系コポリマー(EUDRAGIT(登録商標)RS Rohm Pharma)約15gの塩化メチレン溶液(最大100mlの量まで)でコーティングすることによって、適用することができる。その後、側面のコア表面を注意深く保護しながら、前記溶液約0.3mlを、被覆される各基剤に適用する。次いで、系を温気で乾燥させる。沈着したポリマー材料の量は、移動の際にその構造を無傷に保つのに十分である。
少なくとも1つの実施形態では、マトリックス製剤は、ポリエチレンオキシド(PEO)をベースとする錠剤マトリックス製剤であり、以下を含む。
テトラベナジン 約50%
PEO WSR凝固剤 約15%(ポリエチレンオキシド)
METHOCEL(登録商標)K100M 約15%(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
Avicel PH101 約19%(微結晶性セルロース)
ステアリン酸マグネシウム 約1%
テトラベナジン 約50%
PEO WSR凝固剤 約15%(ポリエチレンオキシド)
METHOCEL(登録商標)K100M 約15%(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
Avicel PH101 約19%(微結晶性セルロース)
ステアリン酸マグネシウム 約1%
PEOをベースとする錠剤マトリックス製剤の調製は、以下の通り行うことができる。添加剤を、適切なミキサー中で乾燥ブレンドし、従来の装置を使用して錠剤に圧縮する。
多粒子
本発明の特定の実施形態では、有効量のテトラベナジンおよび少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤をそれぞれ含有する複数の微小粒子を含有する多粒子系を提供する。多粒子は、カプセル内に含有され、またはマトリックスもしくは錠剤に圧縮され得るが、摂取時には複数の単位(例えば、ペレット)に崩壊し、そのサブユニットまたはペレットは、剤形の所望の制御放出特性を有している。多粒子または複数の単位剤形は、1つまたは複数のコーティングで取り囲むことができる。かかるコーティングの例には、ポリマー性制御放出コーティング、遅延放出コーティング、腸溶コーティング、即時放出コーティング、矯味コーティング、延長放出コーティング、および非機能的コーティングが含まれる。
本発明の特定の実施形態では、有効量のテトラベナジンおよび少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤をそれぞれ含有する複数の微小粒子を含有する多粒子系を提供する。多粒子は、カプセル内に含有され、またはマトリックスもしくは錠剤に圧縮され得るが、摂取時には複数の単位(例えば、ペレット)に崩壊し、そのサブユニットまたはペレットは、剤形の所望の制御放出特性を有している。多粒子または複数の単位剤形は、1つまたは複数のコーティングで取り囲むことができる。かかるコーティングの例には、ポリマー性制御放出コーティング、遅延放出コーティング、腸溶コーティング、即時放出コーティング、矯味コーティング、延長放出コーティング、および非機能的コーティングが含まれる。
特定の実施形態の微小粒子中のテトラベナジンは、微小粒子の約0.1重量%〜約99重量%の有効量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約0.1重量%〜約90重量%、他の実施形態では約5重量%〜約90重量%、さらに他の実施形態では約10重量%〜約80重量%、またさらなる他の実施形態では約20重量%〜約75重量%の量で、微小粒子中に存在する。微小粒子が球形化法を使用して製造される特定の実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約0.1重量%〜約60重量%、他のかかる実施形態では約5重量%〜約50重量%、さらに他のかかる実施形態では約10重量%〜約40重量%の量で、微小粒子中に存在することができる。微小粒子が球形化法を使用して製造される少なくとも1つの実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約30重量%の量で微小粒子中に存在する。微小粒子がビーズ上への薬物の層形成法を使用して製造される特定の実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約0.1重量%〜約60重量%、他のかかる実施形態では約5重量%〜約50重量%、さらに他のかかる実施形態では約10重量%〜約40重量%で、微小粒子中に存在することができる。微小粒子がビーズ上への薬物の層形成法を使用して製造される少なくとも1つの実施形態では、テトラベナジンは、微小粒子の約25重量%の量で微小粒子中に存在する。
本発明の微小粒子はまた、テトラベナジンに加えて、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む。添加剤は、調製物において、薬物送達系としての剤形の患者の許容性および機能を容易にするために添加することができる。可能な添加剤の例には、球形化助剤、可溶性増強剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、流動促進剤、懸濁化剤、乳化剤、消泡剤、香味剤、着色剤、化学的安定剤、pH調整因子およびその混合物が含まれる。所期の主な機能に応じて、組成物の製剤化に使用される添加剤は、異なる群に下位分類される。しかし、一連の方式で組成物の特性に影響を及ぼす添加剤があり、したがって組成物に使用される多くの添加剤は、多機能であると説明され得る。
本発明の特定の実施形態の微小粒子は、当業者に公知の標準技術を使用して製造することができる。特定の実施形態では、微小粒子は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って生成することができる。有用な微小粒子は、薬物を積層した微小粒子および薬物含有微小粒子を含む。
薬物含有微小粒子
コア中の薬物含有微小粒子は、いくつかの異なる手順によって調製することができる。例えば、スプレー乾燥法では、コア材料の水溶液およびポリマーの加熱溶液を、温風中に噴霧し、次いで水を蒸発させ、乾燥固体を、例えば気中懸濁させることによってペレットの形態で分離する。スプレー乾燥法では、溶解していた物質が液滴内部に拡散して戻るよりも速い速度で液体が蒸発する場合、または毛管作用に起因して、溶解した物質が液体と共に液滴表面に移動して空隙を残す場合に、中空ペレットが生成され得る。別の例はスプレー凝固法であり、この場合、溶融した塊に不溶性である薬物材料のスラリーをスプレー凝固させて、凝固した物質でコーティングされた不溶性材料の別個の粒子を得る。さらなる一例は、流動床系の造粒/ペレット化法であり、この場合、乾燥薬物を温風流に懸濁させて、絶えず撹拌される流動床を形成する。次いで、ある量の結合剤または造粒液を、微分散した形態で導入して、ペレット化を生じさせる。
コア中の薬物含有微小粒子は、いくつかの異なる手順によって調製することができる。例えば、スプレー乾燥法では、コア材料の水溶液およびポリマーの加熱溶液を、温風中に噴霧し、次いで水を蒸発させ、乾燥固体を、例えば気中懸濁させることによってペレットの形態で分離する。スプレー乾燥法では、溶解していた物質が液滴内部に拡散して戻るよりも速い速度で液体が蒸発する場合、または毛管作用に起因して、溶解した物質が液体と共に液滴表面に移動して空隙を残す場合に、中空ペレットが生成され得る。別の例はスプレー凝固法であり、この場合、溶融した塊に不溶性である薬物材料のスラリーをスプレー凝固させて、凝固した物質でコーティングされた不溶性材料の別個の粒子を得る。さらなる一例は、流動床系の造粒/ペレット化法であり、この場合、乾燥薬物を温風流に懸濁させて、絶えず撹拌される流動床を形成する。次いで、ある量の結合剤または造粒液を、微分散した形態で導入して、ペレット化を生じさせる。
本発明の特定の実施形態の薬物含有微小粒子は、例えば球形化法によって生成することもできる。薬物含有微小粒子を製造する一方法は、本出願人独自のCEFORM(商標)(ミクロスフェア/微小粒子の遠心力による押出しおよび形成)技術であり、これは独自に設計した装置を使用して、フラッシュ熱および遠心力を同時に使用して、乾燥粉末系を均一なサイズおよび形状の微小粒子に変換するものである。このCEFORM(商標)技術を使用する活性薬物含有微小粒子の生成は、公知である。本特許は、LIQUIFLASH(登録商標)処理を使用し、1つまたは複数の活性薬物を含有する組成物を球形化してLIQUIFLASH(登録商標)微小粒子を形成することに取り組むものである。
本発明の薬物含有微小粒子の処理は、CEFORM(商標)技術を用いて継続方式で実施され、薬物および添加剤のプレブレンドは、「球形化ヘッド」とも呼ばれるスピンする「ミクロスフェアヘッド」に供給される。複数開口部の生成ユニットであるミクロスフェアヘッドは、その軸を中心にスピンし、電力によって加熱される。薬物および添加剤(複数可)のプレブレンドは、ヘッドの中心に自動供給機によって供給される。材料が遠心力によって外縁に移動すると、ヘッドの縁に位置するヒーターが材料を加熱する。微小粒子は、溶融材料がヘッドを出るときに形成され、次いで微小粒子チャンバーの底部に落下するときの対流によって冷却される。次いで生成物は収集され、適切な生成物容器で保存される。添加剤(複数可)の種類およびレベルを注意深く選択することによって、球形度、表面形態および溶解速度などの微小粒子の特性が制御される。かかる方法の1つの利点は、任意の溶媒を使用することなく、微小粒子が乾燥原料から生成され、収集されることである。
CEFORM法を使用して薬物含有微小粒子を生成するために使用され得る、(i)被包手法および(ii)共溶融(co−melt)手法の少なくとも2つの手法がある。被包手法のこの方法は、薬物の融点未満で実施される。したがって添加剤は、薬物粒子を溶融させ、それを伴って開口部に通過させて微小粒子を形成するように設計される。得られた微小粒子は、再度固化した添加剤との密なマトリックスによって、またはそのマトリックスとして本質的に封入される薬物を、その天然状態で含有する。共溶融手法のこの方法は、薬物の融点以上で実施される。この場合、薬物および添加剤は、熱への曝露と同時に溶融し、または流体化する。溶融混合物はヘッドを出て微小粒子を形成し、その微小粒子を収集する収集用大型容器の底部にそれらが落下する際に冷却される。
少なくとも1つの実施形態では、微小粒子は、被包手法を使用して製造される。被包手法では、選択される添加剤(複数可)は、それが組み合わされることになる薬物よりも低い融点を有する。したがって球形化法は、薬物の融点よりも低い温度で実施され得る。結果としてこれにより、融点に近い処理温度を使用する場合に生じるおそれがあるポリマーの相互変換の危険性を低減することができる。
本発明の特定の実施形態の先見的な例では、微小粒子の製造方法は、以下の通りと仮定することができる。球形化助剤を、425ミクロン(μm)のふるいを介してふるい分けする。少なくとも1つの実施形態では、球形化助剤は、蒸留モノステアリン酸グリセリル(すなわちDMG−03VF)である。球形化助剤の約50%を、高せん断ミキサー内のボウルに添加する。少なくとも1つの実施形態では、ボウルは6リットルボウルであり、高せん断ミキサーはDiosna P1−6高速ミキサー造粒機である。次いで、活性薬物をミキサーのボウルに添加し、次いで球形化助剤の残りを添加する。次いで材料を、ミキサーで約1分〜約30分、特定の実施形態では約3分〜約10分、少なくとも1つの実施形態では約6分間ブレンドする。ミキサーのモーター速度は、約50rpm〜約2000rpm、特定の実施形態では約200rpm〜約500rpm、少なくとも1つの実施形態では約300rpmである。チョッパーのモーター速度は、約50rpm〜約2000rpm、特定の実施形態では約200rpm〜約500rpm、少なくとも1つの実施形態では約400rpmである。次いで、ブレンドした材料を、CEFORM(商標)球形化ヘッド内で球形化する。球形化ヘッド速度は、約5Hz〜約60Hz、特定の実施形態では約10Hz〜約30Hz、少なくとも1つの実施形態では約15Hzである。少なくとも1つの実施形態では、CEFORM(商標)球形化ヘッドは5インチヘッドである。球形化ヘッドの温度は、約70℃〜約110℃、特定の実施形態では約80℃〜約105℃、少なくとも1つの実施形態では約95℃の温度に維持される。次いで、スピン過程から得られた微小粒子を約150μm〜約800μmのふるいを介してふるい分けする。
CEFORM(商標)法などの球形化法を使用して製造される微小粒子について、微小粒子は、テトラベナジンに加えて少なくとも1つの球形化助剤をさらに含む。球形化助剤は、薬物含有ミックスが頑強な耐久性のある球形粒子を形成する一助になり得る。球形化助剤として有用な材料のいくつかの例には、それに限定されるものではないが、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、名称CUTINA(商標)HRで市販の硬化ヒマシ油などの硬化油、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸塩、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどのポリオール、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル、PEG−32ジステアレート、PEG−150ジステアレートなどのエステル化ポリオキシエチレン、セトステアリルアルコール、ワックス(例えば、カルナウバワックス、白蝋、パラフィンワックス)、ならびにワックスのような材料が含まれる。特定の熱可塑性または熱軟化性ポリマーも、球形化助剤として機能することができる。かかる熱可塑性または熱軟化性ポリマーのいくつかの非限定的な例には、ポビドン、セルロースエーテルおよびポリビニルアルコールが含まれる。球形化助剤の組合せを使用することができる。少なくとも1つの実施形態では、球形化助剤は、モノステアリン酸グリセリル(すなわちDMG−03VF)である。球形化助剤は、微小粒子の約0.1重量%〜約99重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、球形化助剤は、微小粒子の約5重量%〜約90重量%、他の実施形態では約10重量%〜約80重量%、さらに他の実施形態では約15重量%〜約70重量%、またさらなる他の実施形態では約20重量%〜約60重量%の量で存在する。少なくとも1つの実施形態では、球形化助剤は、微小粒子の約50重量%の量で存在する。少なくとも1つの他の実施形態では、微小粒子は、約50%(w/w)のテトラベナジンおよび約50%(w/w)の球形化助剤を含む。
特定の実施形態では、各微小粒子は、少なくとも1つの可溶性増強剤を含むこともできる。可溶性増強剤は、球形化助剤として作用することができ、唯一の添加剤としてテトラベナジンと併用することができる。可溶性増強剤は界面活性剤であってよい。本発明の特定の実施形態は、親水性界面活性剤である可溶性増強剤を含む。親水性界面活性剤は、微小粒子へのテトラベナジンの高い可溶性、テトラベナジンの改善された溶解、溶解時のテトラベナジンの改善された可溶化、テトラベナジンの強化された吸収および/または生体利用能を含むいくつかの有利な特徴のいずれかを組成物に提供するために使用することができる。親水性界面活性剤は、単一の親水性界面活性剤、または親水性界面活性剤の混合物であってよく、イオン性または非イオン性であってよい。
同様に、本発明の様々な他の実施形態は、親油性構成成分を含み、これは、親油性界面活性剤の混合物、トリグリセリドまたはその混合物を含む親油性界面活性剤であってよい。親油性界面活性剤は、親水性界面活性剤について先に列挙した有利な特徴のいずれかを提供し、界面活性剤の機能をさらに強化することもできる。これらの様々な実施形態を、以下により詳細に記載する。
当技術分野で周知の通り、用語「親水性」および「親油性」は相対語である。化合物は、界面活性剤として機能するために、極性または荷電親水性部分ならびに非極性疎水性(親油性)部分を含み、すなわち界面活性化合物は両親媒性である。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および親油性を特徴付けるために一般に使用される実験パラメーターは、親水性−親油性バランス(「HLB」値)である。低いHLB値を有する界面活性剤ほど親油性が高く、油への可溶性が高い一方、高いHLB値を有する界面活性剤ほど親水性が高く、水溶液への可溶性が高い。
親水性界面活性剤は一般に、おおよその目安としてHLB値を使用して、約10を超えるHLB値を有する化合物、ならびにHLB尺度が一般に適用できないアニオン性、カチオン性または双性イオン性化合物とみなすことができる。同様に、親油性界面活性剤は、約10未満のHLB値を有する化合物であってよい。
界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用および化粧用エマルジョンを製剤化するために一般に使用される単なるおおよその目安であることを理解されたい。いくつかのポリエトキシ化界面活性剤を含む多くの界面活性剤について、HLB値を決定するために選択される経験的方法に応じて、HLB値はHLB単位が約8も異なり得ることが報告されている(Schott、J.Pharm.Sciences、79(1)、87〜88頁(1990年))。同様に、特定のポリプロピレンオキシドを含有するブロックコポリマー(BASF Corp.のPLURONIC(登録商標)界面活性剤として市販のポロキサマー)について、HLB値は、化合物の真の物理化学的性質を正確に反映していないことがある。最終的に、市販の界面活性剤製品は、一般に純粋化合物ではないが、化合物の複合混合物であることが多く、特定の化合物について報告されているHLB値は、その化合物が主な構成成分となっている市販製品の特徴をより正確に示し得る。その主な界面活性構成成分を有する異なる市販製品は、異なるHLB値を有することができ、一般には実際に有する。さらに、ロット間変動性の特定量は、単一の市販の界面活性剤製品についても予測される。当業者はこれらの固有の困難に留意し、HLB値を指針として使用して、本明細書に記載の通り本発明における使用に適した親水性または親油性を有する界面活性剤を容易に同定することができる。
可溶性増強剤は、医薬組成物における使用に適した任意の界面活性剤であってよい。適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン性または非イオン性であってよい。
精製、蒸留もしくは分留された界面活性剤、その精製画分、または再エステル化画分は、本発明の範囲に含まれる。
ポリエチレングリコール(PEG)自体は界面活性剤としては機能しないが、様々なPEG−脂肪酸エステルは、有用な界面活性特性を有する。ポリエチレングリコール(PEG)脂肪酸ジエステルも、本発明の組成物における界面活性剤としての使用に適している。一般に本発明では、2つ以上の市販の界面活性剤製品の混合物を含む界面活性剤の混合物も有用である。いくつかのPEG−脂肪酸エステルは、モノおよびジエステルの混合物として市販されている。
異なる度合いの親油性または親水性の数多くの界面活性剤は、アルコールまたは多価アルコールと様々な天然および/または硬化油との反応によって調製することができる。特定の実施形態では、使用される油は、ヒマシ油もしくは硬化ヒマシ油、またはトウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、杏仁油もしくはアーモンド油などの食用植物油である。アルコールの例には、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトールおよびペンタエリスリトールが含まれる。脂肪酸のポリグリセロールエステルも、本発明に適した界面活性剤である。プロピレングリコールおよび脂肪酸のエステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。一般に、界面活性剤の混合物も、本発明における使用に適している。特に、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセロール脂肪酸エステルの混合物が適しており、市販されている。
界面活性剤の別の種類は、モノおよびジグリセリドの種類である。これらの界面活性剤は、一般に親油性である。ステロールおよびステロール誘導体は、本発明における使用に適した界面活性剤である。これらの界面活性剤は、親水性または親油性であってよい。様々なPEG−ソルビタン脂肪酸エステルが利用可能であり、本発明における界面活性剤としての使用に適している。一般に、これらの界面活性剤は親水性であるが、この種類のいくつかの親油性界面活性剤を使用することもできる。ポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールのエーテルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。糖エステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。いくつかの親水性PEG−アルキルフェノール界面活性剤が利用可能であり、本発明における使用に適している。脂肪酸のソルビタンエステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。
低級アルコール(C2〜C4)および脂肪酸(C8〜C18)のエステルは、本発明における使用に適した界面活性剤である。カチオン性、アニオン性および双性イオン性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤は、本発明における使用に適した親水性界面活性剤である。特定の実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸塩、胆汁塩、またはその組合せなどのアニオン性界面活性剤である。他の実施形態では、界面活性剤は、カルニチンなどのカチオン性界面活性剤である。イオン性界面活性剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチンおよびミリストイルカルニチンが含まれる。イオン化できる界面活性剤は、それらの非イオン化(天然の塩ではない)形態で存在する場合、本発明の組成物における使用に適した親油性界面活性剤である。かかる界面活性剤の具体例には、遊離脂肪酸、特にC6〜C22脂肪酸および胆汁酸が含まれる。ビタミンA、D、E、Kなどの油溶性ビタミンの誘導体も、本発明の組成物に有用な界面活性剤である。かかる誘導体の一例は、トコフェリルPEG−1000スクシネート(Eastmanから利用可能なTPGS)である。
特定の実施形態では、周囲室温で固化する界面活性剤または界面活性剤の混合物が使用される。他の実施形態では、トリグリセリドなどの特定の親油性構成成分と組み合わせて、または粘度調整因子、結合剤、増粘剤などの適切な添加剤を添加することによって周囲室温で固化する界面活性剤または界面活性剤の混合物が使用される。
非イオン性の親水性界面活性剤の例には、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンアルキルフェノール;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ポリグリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリド;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体;ポリオキシエチレン植物油;ポリオキシエチレン硬化植物油;ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油およびステロールとの反応混合物;糖エステル、糖エーテル;糖グリセリド(sucroglyceride);ポリエトキシ化脂溶性ビタミンまたは誘導体;ならびにその混合物が含まれる。
特定の実施形態では、非イオン性の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン硬化植物油、およびその混合物を含む群から選択される。グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはその混合物であってよい。
特定の他の実施形態では、使用される界面活性剤は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油またはステロールとの反応混合物である非イオン性の親水性界面活性剤である。これらの反応混合物は、反応物のエステル交換生成物と共に、しばしば他の反応混合物の複合混合物から主に構成される。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、糖類またはその混合物であってよい。
親水性界面活性剤は、イオン性界面活性剤であってよく、または構成成分としてイオン性界面活性剤を含むこともできる。イオン性界面活性剤の例には、アルキルアンモニウム塩;胆汁酸、ならびにその塩、類似体および誘導体;フシジン酸およびその誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体;乳酸アシル;モノまたはジグリセリドのモノまたはジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド;モノまたはジグリセリドのクエン酸エステル;アルギン酸塩;アルギン酸プロピレングリコール;レシチンおよび水添レシチン;リゾレシチンおよび水添リゾレシチン;リゾリン脂質およびその誘導体;リン脂質およびその誘導体;アルキル硫酸塩;脂肪酸塩;ドクサートナトリウム;カルニチン;ならびにその混合物が含まれる。
特定の実施形態では、イオン性界面活性剤には、胆汁酸ならびにその塩、類似体および誘導体;レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体;アルキル硫酸塩;脂肪酸塩;ドクサートナトリウム;乳酸アシル;モノまたはジグリセリドのモノまたはジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド;モノグリセリドのクエン酸エステル;カルニチン;ならびにその混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤の例には、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG−ホスファチジルエタノールアミン、PVP−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−2−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、ケノデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸エステル、グリコケノデオキシコール酸エステル、タウロケノデオキシコール酸エステル、ウルソデオキシコール酸エステル、タウロウルソデオキシコール酸エステル、グリコウルソデオキシコール酸エステル、コリルサルコシン、N−メチルタウロコール酸エステル、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リシノール酸エステル、リノール酸エステル、リノレン酸エステル、ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、テラセシル(teracecyl)硫酸エステル、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物が含まれる。
特定の実施形態では、使用されるイオン性界面活性剤には、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、PEG−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−2−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コール酸エステル、タウロコール酸エステル、グリココール酸エステル、デオキシコール酸エステル、タウロデオキシコール酸エステル、グリコデオキシコール酸、コリルサルコシン、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、オレイン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、ドクサート、ならびにその塩および混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、イオン性界面活性剤は、レシチン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−2−乳酸エステル、ステアロイル乳酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、タウロコール酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、オレイン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、ドクサート、ならびにその塩および混合物から選択される。
親油性界面活性剤の例には、アルコール;ポリオキシエチレンアルキルエーテル;脂肪酸;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリド;モノ/ジグリセリドの乳酸誘導体;プロピレングリコールジグリセリド;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;エステル交換化植物油;ステロール;ステロール誘導体;糖エステル;糖エーテル;糖グリセリド;ポリオキシエチレン植物油;ポリオキシエチレン硬化植物油;およびその混合物が含まれる。
親水性界面活性剤と同様に、親油性界面活性剤は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油およびステロールとの反応混合物であってよい。
特定の実施形態では、親油性界面活性剤には、脂肪酸;低級アルコール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリド;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;モノ/ジグリセリドの乳酸誘導体;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ポリオキシエチレン植物油;ポリオキシエチレン硬化植物油;ならびにポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油、ステロールとの反応混合物、ならびにその混合物を含む群から選択される1つまたは複数が含まれる。
特定の他の実施形態では、親油性界面活性剤には、低級アルコール脂肪酸エステル;ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;モノ/ジグリセリドの乳酸誘導体;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン植物油;ならびにその混合物を含む群から選択される1つまたは複数が含まれる。グリセロール脂肪酸エステルの中でも、エステルは、モノもしくはジグリセリド、またはモノおよびジグリセリドの混合物であってよく、ただし脂肪酸部分はC6〜C22脂肪酸である。
他の実施形態は、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、硬化植物油およびステロールとの反応混合物である親油性界面活性剤を含む。ポリオールの例は、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールおよびその混合物である。
可溶性増強剤(すなわち界面活性剤)の組合せを使用することができる。可溶性増強剤として有用なマクロゴール脂肪酸エステルの例には、GELUCIRE(登録商標)50/13およびGELUCIRE(登録商標)44/14が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、可溶性増強剤はGELUCIRE(登録商標)50/13である。可溶性増強剤は、微小粒子の約0.1重量%〜約99重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可溶性増強剤は、微小粒子の約1重量%〜約80重量%、他の実施形態では約10重量%〜約60重量%、さらに他の実施形態では約15重量%〜約45重量%の量で存在する。少なくとも1つの実施形態では、可溶性増強剤は、微小粒子の約35重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、滑沢剤、結合剤、pH調整因子、充填剤および/または流動促進剤などの、本発明の目的に一致する1つまたは複数の他の薬学的に許容される添加剤を、微小粒子に使用できることが企図される。
球形化によって本発明の特定の実施形態の薬物含有微小粒子を製造するための方法は、CEFORM(商標)技術に限定されず、本発明の目的に一致する微小粒子を形成する任意の他の技術を使用することもできる。例えば、本発明の特定の実施形態の微小粒子は、押出し/球形化、造粒またはペレット化によって製造することもできる。
押出し/球形化は、均一なサイズの球形粒子を生成するために使用される多段階法である。この技術は、過度に大きい粒子を生成することなく、活性成分を組み込む能力を付与する。この方法の主なステップは、以下の通りである:
均質な粉体分散液を達成するための成分の乾燥混合、
均一な直径の棒状粒子を形成するための、例えば高せん断湿式造粒機を使用する湿塊化(wet massing)、
均一な直径の棒状粒子を形成するための押出し、
棒を丸くして球形粒子にするための球形化、
所望の狭い粒径分布を達成するためのふるい分け。
均質な粉体分散液を達成するための成分の乾燥混合、
均一な直径の棒状粒子を形成するための、例えば高せん断湿式造粒機を使用する湿塊化(wet massing)、
均一な直径の棒状粒子を形成するための押出し、
棒を丸くして球形粒子にするための球形化、
所望の狭い粒径分布を達成するためのふるい分け。
乾燥混合のために使用される混合容器は、生成される製剤のサイズと適合性がある任意のサイズおよび形状であってよい。例えば、惑星型ミキサー、高せん断ミキサーまたは双錐(twin cone)ブレンダーなどの市販の混合装置を使用することができる。相対的に少量の製剤を調製する場合、簡単なモーターおよび乳棒が成分を混合するのに十分であり得る。混合容器の種類は、調剤分野の業者に明らかである。従来の造粒装置での湿塊化によって形成された湿潤塊は、円柱状フィラメントを生成するために穿孔されたメッシュを介して押し出される。メッシュの開口部は、フィラメントの直径を決定することができる。この方法では、約0.2mm〜約3mmの範囲の開口部を使用することができる。この方法を利用する少なくとも1つの実施形態では、開口部は約0.4mm〜約2mmの範囲である。押出しは、スクリュー、二軸スクリュー、「ふるいおよびバスケット」種、「ロール押出機」、「ラム押出機」の押出機、または円柱状フィラメントを生成するための任意の他の薬学的に許容される手段を使用して行うことができる。この押出し/球形化法を利用する特定の実施形態では、二軸スクリュー同軸押出機が使用される。球形化装置は、水平回転プレートを伴う中空シリンダーを含む。フィラメントは、短いセグメントに破断され、約200rpm〜約2,000rpmの範囲の速度の回転プレートの上部表面上で、球形または半球形粒子に変形される。粒子は、例えば静的条件での風乾などによって、任意の薬学的に許容される方法で乾燥させることができる。粒子はそのままで使用され、または錠剤、カプセル剤、小包もしくは他の医薬製剤で使用する顆粒を得るためにコーティングされる。
テトラベナジンを含む製剤の押出し/球形化の先見的な例は、以下の通りであってよい。この例では、テトラベナジンは、約1%〜約70%w/wの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、テトラベナジンは、約1%〜約40%w/w、他の実施形態では約10%〜約20%w/w、さらに他の実施形態では、約10%w/wの量で存在する。この例では、充填剤は、約0%〜約90%w/wの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、充填剤は、約10%〜約70%w/w、他の実施形態では約50%w/wの量で存在する。この例では、微結晶性セルロースは、約10%〜約90%w/wの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、微結晶性セルロースは、約10%〜約80%w/w、他の実施形態では約20%〜約60%w/wの量で存在する。この例では、結合剤は、約0%〜約10%w/wの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、結合剤は、約1%〜約8%w/w、他の実施形態では約2%〜約4%w/wの量で存在する。この例では、水は、約10%〜約80%w/wの量で存在することができる。この例の特定の実施形態では、水は、約15%〜約70%w/w、他の実施形態では約20%〜約50%w/wの量で存在する。この例で使用され得る適切な充填剤には、それに限定されるものではないが、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン(トウモロコシ、トウモロコシ、ジャガイモおよびコメデンプンなど)、加工デンプン(カルボキシメチルデンプンなど)、微結晶性セルロース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ラクトースおよびフルクトースが含まれる。この例で使用され得る適切な滑沢剤には、それに限定されるものではないが、金属ステアリン酸塩(ステアリン酸亜鉛上のカルシウム、マグネシウムなど)、ステアリン酸、硬化植物油、タルク、デンプン、軽油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびポリエチレングリコール(CARBOWAX(商標)4000および6000など)が含まれる。この例における適切な付着防止剤(antiadherent)には、それに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。この例における適切な結合剤には、それに限定されるものではないが、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー(例えば、KOLLIDON(登録商標)VA64) ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、約20℃で約1〜50cps、約20℃で約2〜12cps、または約20℃で約4〜6cpsの粘度)、ヒドロキシプロピルセルロースポリメタクリレート、およびその混合物が含まれる。
この先見的な例において押出し/球形化によって形成される薬物含有微小粒子は、架橋両親媒性ポリマーを使用して以下のステップによって生成することができる。(a)1つまたは複数の架橋両親媒性ポリマーを、テトラベナジンおよび任意選択により他の調剤用の添加剤と混合して、均一な混合物を乾燥粉末の形態で得て、それに適量の液体を添加してペースト状の粘稠度を得るステップ、(b)ステップ(a)で得られた混合物を、穿孔されたメッシュを介して押し出して、所望の長さおよび直径を有する円柱状フィラメントを得るステップ、(c)そのフィラメントを球形化して、生成物を球形多粒子の形態で得るステップ、(d)生成物を乾燥させるステップ、ならびに(e)任意選択により、微小粒子の表面上に薬物を沈着させるステップ。この例では、「架橋両親媒性ポリマー」は、水溶液の全pH範囲および異なる極性特徴を有する溶媒または溶媒混合物において膨潤性の特徴を示すポリマーを指す。ポリマーは、高分子メッシュの相互浸透により物理的に架橋することができ、または化学的に架橋することもでき、したがって高分子鎖の間に連結点を示す。かかるポリマーの非限定的な例には、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデキストランが含まれる。任意選択の添加剤には、分散剤、乳化剤、湿潤剤および着色剤が含まれる。この例の表現「均一な混合物」は、各成分の均一な分布を確実にする混合法によって、混合物の構成成分が製剤中に均一に分散していることを意味する。妥当な混合時間は、粉末の乾燥混合に従来使用されている混合装置(例えば、「V」、固定体、回転体、シグマミキサー)の1つを使用して、約1〜約60分の範囲であり得る。この例の用語「液体」は、例えば、製薬上の通常用途の水、異なるpHを有する水溶液、有機溶媒(例えば、アルコール、塩素化溶媒)、および油などの、粉末ミックスを湿潤させることができる製薬上の通常用途の任意の液体物質または液体ミックス(溶液またはエマルジョン)を意味する。この例で使用され得る油および界面活性剤には、以下のものがある。飽和または不飽和の天然油(オリーブ、ピーナッツ、大豆、トウモロコシ、ココナツ、ヤシ、ゴマおよび類似の油);飽和および/または不飽和脂肪酸を含有する半合成および合成モノ、ジおよびトリグリセリドならびにそれらのポリヒドロキシエチル化誘導体(カプリコ−カプリル酸(caprico−caprilic)トリグリセリド[MYGLIOL(商標)、CAPTEX(商標)、LABRAFAC(商標)、LIPO(商標)]、様々な種類の飽和または不飽和のポリヒドロキシル化トリグリセリド[LABRAFIL(商標)、LABRAFAC(商標)Hydro、GELUCIRE(商標)]);液体ワックス(ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸(caprinate)−、カプリル酸−、ラウリン酸−、パルミチン酸−、ステアリン酸イソプロピル);脂肪酸エステル(オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル);シリコーン油;ポリエチレングリコール(PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000等);ポリグリコールグリセリド(例えば、LABRASOL(商標));ポリグリコール(プロピレングリコール、テトラグリコールおよびエトキシジグリコール(TRANSCUTOL(商標))、脂肪酸のソルビタンエステル(例えば、SPAN(登録商標)、ARLACEL(登録商標)、BRIJ(登録商標))、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル(例えば、TWEEN(登録商標)、CAPMUL(登録商標)、LIPOSORB(登録商標))、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシド(Poloxamer)コポリマー、ポリエチレングリコールエステル(PEG)−グリセロール(LABRASOL(登録商標)、LABRAFIL(登録商標))、PEGエステルおよび長鎖脂肪族酸またはアルコール(例えば、CREMOPHOR(登録商標))、ポリグリセリドエステル(PLUROL(登録商標))、糖類、脂肪酸エステル(糖エステル)、ならびにその混合物。さらに、アニオン性界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム)またはカチオン性界面活性剤(例えば、トリセトール(tricetol))、ならびにレシチン、リン脂質およびそれらの半合成または合成誘導体を使用することができる。また、テトラベナジンおよび/または添加剤を、かかる液体に溶解、分散させ、かつ/またはかかる液体中で乳化させることができる。
上述の先見的な例により押出し/球形化法によって形成される特定の一実施形態では、湿潤性液体は油/界面活性剤系を含み、この場合、任意選択により水相で乳化されるテトラベナジンは、溶解または分散している。混合物の調製に使用される固体に対する液体の量は、約1重量%〜約80重量%の範囲であってよい。この実施形態の先見的な例として、重量で1:3に等しい比のテトラベナジンおよびKOLLIDON(商標)CLの混合物が共に粉砕され、約100%の粒度分布を有する約50ミクロン未満の粉末形態の混合物が得られる。混合物は、3%w/w溶液中にKOLLIDON(商標)25(ポリビニルピロリドン、BASF)を含有する脱塩水を使用して湿潤される。押出しは、約1mmに等しい直径の孔を有するスレッダーに湿潤塊を押し込んで実施される。この先見的な例の操作パラメーターは、以下の通りであってよい。粉末流速:約4.5kg/h、液体流速:約4.1kg/h、ねじり応力:約27%、ヘッド温度:約46℃、スクリュー回転速度:約140rpm。次いで、押し出したフィラメントを、約1,000rpmに等しい速度に調節された球形化装置で、約2分間処理する。次いで、得られた微小粒子を、流動床で約2時間にわたり、約59℃に等しい最大温度で乾燥させる。乾燥が終了したら生成物を排出し、機械的にふるい分けして、約0.7mm〜約1.2mmの範囲の画分に分別する。
押出し/球形化法によって形成される本発明の薬物含有微小粒子の実施形態の別の先見的な例では、荷電樹脂が使用され、そのステップは以下を含むことができる。(a)荷電樹脂、テトラベナジンおよび他の添加剤を混合容器に添加するステップ、(b)成分を混合して均一な混合物を得るステップ、(c)造粒用溶液(乾燥混合物を湿潤させることができる液体)を添加するステップ。乾燥粉末混合物から、その後の押出しおよび球形化(球状化(marumerization))を支持する湿式造粒物に変換させる液体を入れる。一般に、水または水溶液が使用される。アルコール、一般にエタノールまたはイソプロパノールを、造粒用の水と共に入れて、造粒の加工性を強化することができる。本発明の別の実施形態では、製剤の構成成分の1つまたは複数を、まず水に溶解し、この溶液を使用して湿式造粒物を生成する。極めて低い濃度で存在する活性成分または添加剤を、まず造粒用溶媒に溶解または懸濁させて、製剤中のより均一な分布を確実にすることができる。(d)均一な造粒物が得られるまで、混合物を造粒するステップ、(e)湿式造粒物をふるいにかけて押し出して、造粒物のストランドを生成するステップ、(f)造粒物のストランドを球形化して、球形多粒子を生成するステップ、および(g)球形多粒子を収集し、乾燥させるステップ。この例における「荷電樹脂」は、本発明の実施形態において有用となるイオン化可能な官能基を有するポリマーを意味する。これは、イオン化の際にカチオン性またはアニオン性ポリマー鎖を生成することができ、球形化を支持する任意のポリマーを広範に包含するものである。一般に、球形多粒子の約10重量%〜約70重量%が、荷電樹脂である。これらの荷電樹脂の非限定的な例には、ペンシルベニア州フィラデルフィア、Rohm and Haas,Co.から商標AMBERLITE IRP−69(商標)で販売されているナトリウムポリスチレンスルホネート;ペンシルベニア州フィラデルフィア、Rohm and Haas,Co.からAMBERLITE IRP−276(商標)で販売されているコレスチラミン樹脂USPの塩化物塩;ペンシルベニア州フィラデルフィア、Rohm and Haas,Co.からAMBERLITE IRP−64(商標)で販売されているメタクリル酸−ジビニルベンゼンの酸形態;オハイオ州ブレックスビル、B.F.Goodrich,Inc.から商標CARBOPOL(商標)974PおよびCARBOPOL(商標)934Pで販売されているカルボキシポリメチレン、ならびに日本、Seitetsu Kagakuから商標AQUAKEEP(商標)J−550で販売されているナトリウムポリアクリレートが含まれる。樹脂によって所望の度合いのイオン化を維持するために、造粒および球形化の最中の酸性または塩基性環境をもたらす薬剤を製剤に入れることができる。この効果を発揮することができる化合物の群には、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムおよびトロメタミンなどの、酸、塩基、ならびに酸および塩基の塩が含まれる。特定の化合物を造粒物に添加して、荷電樹脂、医薬品および添加剤を、適切な度合いまで水和することができる。これらの水和剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、グルコースおよびデキストロースなどの糖類が含まれる。ポリエチレングリコールなどのポリマー、ならびに界面活性剤ならびに他の有機および無機塩を使用して、ポリマーの水和を調整することもできる。
別の先見的な例では、以下の通りにテトラベナジンを含有する多粒子を得ることができる。
構成成分 w/w%
テトラベナジン 約8.7
クエン酸 約8.7
ドデシル硫酸ナトリウム 約21.7
塩化ナトリウム 約17.4
ポビドン29−32K 約8.7
AMBERLITE IRP−69 約34.8
ブチル化ヒドロキシアニソール 約0.0002
構成成分 w/w%
テトラベナジン 約8.7
クエン酸 約8.7
ドデシル硫酸ナトリウム 約21.7
塩化ナトリウム 約17.4
ポビドン29−32K 約8.7
AMBERLITE IRP−69 約34.8
ブチル化ヒドロキシアニソール 約0.0002
この先見的な例では、先の製剤約5.75kgを、惑星型ミキサーで約15分間混合する。ブチル化ヒドロキシアニソールを、エタノール約60ccに溶解し、水を添加して、最終溶液を体積約133ccにする。この溶液を、約2分かけて惑星型ミキサーに添加する。次いで、水を添加した約250ccの7つの一定分量を用いて、ミキサーによって約15分間かけて造粒する。こうして形成された造粒物を、1.0mmのふるいにかけて押し出し、一定分量を、それぞれ約1200rpmで約10分間、球状化することによって球形化する。次いで、形成された球形多粒子を、約50℃で約24時間乾燥させる。
本発明の別の一実施形態は、「真珠」の形態の微小粒子を含有する薬物の生成を含む。真珠は、テトラベナジンを1つまたは複数の調剤用の添加剤と溶融形態で混合することによって製造することができる。溶融物を、振動を与えられるノズルに強制的に通過させ、形成した真珠を、気体に対して逆方向になるように塔を落下させ、塔の底部に固体真珠を収集する。この例では、テトラベナジンの量は、約4重量%〜約85重量%、特定の実施形態では約30重量%〜約50重量%で変わり得る。この例で誘導される過冷却された生成物を結晶化することができる添加物は、以下から選択することができる。セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの脂肪アルコール;ステアリン酸、パルミチン酸などの脂肪酸;パルミトステアリン酸グリセロール、商標PRECIROL(商標)で販売されているステアリン酸グリセロール、商標COMPRITOL(商標)で販売されているベヘン酸グリセロールなどのグリセロールエステル;商標CUTINA(商標)HRで販売されている硬化ヒマシ油などの硬化油;ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸塩;マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどのポリオール;白蝋、カルナウバワックス、パラフィンワックスなどのワックス;高分子量のポリオキシエチレングリコール;ならびにPEG−32ジステアレートおよびPEG−150ジステアレートなどのエステル化ポリオキシエチレン。これらの結晶化添加物に対して、この例では溶融物に可溶性または分散性であり、使用する場合に制御された調節可能な真珠の溶解を提供するポリマーを添加することが望ましく、その例には、セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、アクリル樹脂(商標EUDRAGIT(登録商標)で市販)、ポリ酢酸ビニル(商標RHODOPAS(登録商標)で市販)、ポリアルキレン(エチレンプロピレン)、ポリ乳酸、無水マレイン酸およびシリコーン樹脂が含まれる。さらに、活性物質の固化を促進するために、無機添加物を添加することができ、その例には、シリカ、酸化チタンまたは酸化鉄などの無機酸化物、リン酸塩、炭酸塩、粘土およびタルクが含まれる。さらに、結晶化添加物における活性物質の分散を改善するために、表面活性剤を添加することができ、その例には、ソルビトールエステル、商標TWEEN(登録商標)で市販のポリオキシエチレンポリソルベート、およびグリセリンまたはプロピレングリコールなどのグリコールが含まれる。真珠の調製法は、テトラベナジンと1つまたは複数の添加剤との溶融物を調製するステップを含む。この溶融物は、様々な構成成分を別個に溶融し、次いでそれらを混合することによって、または構成成分の混合物を溶融することによって調製することができ、均質な塊を得るために、溶融の終了時に可能な不溶性化合物を添加する。構成成分の適合性、構成成分の混合物の粘度、ノズル直径、活性物質の親水性、活性物質の表面張力、不溶性添加物の粒径、ノズル流速、塔の温度、その高さ、中でも所望の真珠サイズ、真珠に含まれるテトラベナジンの割合、および活性物質の所望の放出時間の関数とみなされる溶融物の構成成分の性質は、当業者によって選択される。
薬物含有微小粒子を製造するための押出しまたは球形化以外の代替手順には、湿式造粒、溶媒造粒および溶融造粒が含まれ得る。これらの技術のすべては、小さい粒子を凝集させて大きい顆粒にするための不活性な結合剤を添加することを含む。例えば湿式造粒および溶媒造粒は、活性材料および添加剤を凝集させて顆粒にする液体結合剤の添加を含む。造粒後、液体は、別個の乾燥ステップによって除去することができる。溶融造粒は湿式造粒に類似しているが、低融点の固体材料を結合剤として使用する。溶融造粒における固体結合剤は溶融し、液体結合剤として作用し、それによって粉末化活性材料および添加剤を凝集させて顆粒にする。したがって結合剤は、顆粒を冷却するときに顆粒に組み込むことができる。
本発明の特定の実施形態は、回転溶融造粒によって顆粒を生成する方法によって製造される微小粒子を含み、この方法は、テトラベナジンとテトラベナジンよりも高い融点を有する粉末化添加剤材料とをある帯域で混合するステップを含み、この場合、両方の粉末化材料は、底部表面を有する垂直容器内に位置する急速回転水平ディスクを有する装置内で、上昇ガス流によって流動化状態で維持され、前記急速回転ディスクは、垂直容器の底部表面上に位置し、前記ガスは、テトラベナジンを少なくとも部分的に溶融させ、それによって前記粉末化材料を凝集させ、顆粒を形成するのに十分な温度である。本発明の他の実施形態は、回転溶融造粒によって顆粒を生成する方法によって製造される微小粒子を含み、この方法は、粉末化結合剤材料と粉末化添加剤材料よりも高い融点を有するテトラベナジンとをある帯域で混合するステップを含み、この場合、両方の粉末化材料は、底部表面を有する垂直容器内に位置する急速回転水平ディスクを有する装置内で、上昇ガス流によって流動化状態で維持され、前記急速回転ディスクは、垂直容器の底部表面上に位置し、前記ガスは、粉末化結合剤材料を少なくとも部分的に溶融させ、それによって前記粉末化材料を凝集させ、顆粒を形成するのに十分な温度である。
回転溶融造粒では、供給される粉末の1つは、結合剤として働くために、他の粉末よりも低い融点を有していなければならない。供給される粉末は、容器の底部に位置する回転可能な水平ディスクを有する垂直容器に導入される。粉末は、1つまたは複数の注入口を介して垂直容器の底部から循環する少なくとも1つの濾過された空気流によって流動化状態で維持される。次いで、回転可能な水平ディスクが回転し、粉末を流動化するために供給される空気は、低融点粉末を軟化または溶融するのに十分な温度に維持される。結合剤が軟化するために必要な加熱温度は、様々な結合剤について様々な温度で顆粒の形成を観測することによって経験的に決定することができる。現在、融点または溶融範囲よりも約3℃〜約5℃低い温度が、顆粒を形成するのに十分な軟化をもたらすと考えられている。次いで、より低い融点の粉末が結合剤として作用して、顆粒への粉末粒子の凝集を促進する。回転溶融造粒に使用される適切な粉末は、約5ミクロン〜約150ミクロンの範囲の直径サイズを有し、特定の実施形態では、約35ミクロン〜約80ミクロンの範囲の直径サイズを有する。構成成分が曝露される温度は、粉末を凝集させるために使用される結合剤に応じて決まる。一般に、結合剤の融点は約30℃を超え、特定の実施形態では約100℃未満である。
回転溶融造粒によって製造されるこれらの微小粒子中に使用される粉末は、少なくとも2つの代替造粒機構によって顆粒に形成され得る。顆粒形成のための第1の機構は、大きい微小粒子結合剤と小さい微小粒子粉末を利用する。次いで、回転溶融造粒中の温度を、結合剤粒子の外部表面が初めて粘性になる点まで上昇させる。小さい方のサイズの第2の粉末化材料が粘性表面と接触するとき、その材料が結合剤粒子の表面上にマイクロ層を形成する。この造粒機構は、使用される元の結合剤粒子に類似のサイズ分布を有する顆粒をもたらす。あるいは、回転溶融造粒は、結合剤が非溶融粒子間の間隙を架橋するセメントとして作用する(これは凝集と呼ばれる)温度で実施され得る。この機構によって顆粒が形成され、構成成分が混ざり合う。この機構は、使用される結合剤ごとに、回転溶融造粒が実施される温度によって主に制御され得る。当業者は、形成される顆粒を電子顕微鏡によって観測して、生じる造粒法の種類を決定できることを理解されよう。ある種の顆粒が望ましい場合、その方法の条件または出発材料は、所望の顆粒を生成するために変更することができる。
本発明の他の実施形態は、微小粒子へのテトラベナジンの組合せ造粒およびコーティングを含み、この場合、一部の微小粒子は調整放出微粒子であり、他の微小粒子は即時放出粒子である。したがって薬物は、即時放出することができる微小粒子内に、少なくとも部分的に位置することができる。このために、まずテトラベナジンおよび顆粒状崩壊剤を乾燥混合し、次いで、粒子を一緒に結合させて粒体を生成することができる少なくとも1つの結合剤を含む添加剤の混合物の存在下で、得られた粉末を造粒し、次いでこうして形成された粒体に、少なくとも1つのコーティング剤および膜崩壊剤を含む懸濁液をスプレーすることによってコーティングし、次いで、得られるコーティングされた顆粒を乾燥させる。造粒ステップに使用される結合剤の主な機能は、粒子を一緒に結合させることであるが、結合剤が、形成された粒体を既に部分的にコーティングしている場合、実際の造粒ステップとコーティングステップとの間の区別は相対的に理論的なものである。同様に、実際のコーティングステップに使用されるコーティング剤の主な機能は、粒体のそれぞれの最終的なコーティングを完了させることであるが、コーティング剤は、顆粒の凝集機構によって他のコーティングされた粒体を任意に結合させることができる。結合剤およびコーティング剤は、セルロース系ポリマーおよびアクリル系ポリマーを含む群から選択される。しかし、結合剤およびコーティング剤は、同じ群の化合物から選択されるにもかかわらず、既に言及した通り、それらの機能が互いに異なる。有利に選択され得るセルロース系ポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、またはその混合物が含まれる。有利に選択され得るアクリル系ポリマーには、アンモニオ−メタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)RLまたはRS)、ポリアクリレート(EUDRAGIT(登録商標)NE)およびメタクリル酸コポリマー(EUDRAGIT(登録商標)LまたはS)が含まれる(EUDRAGIT(登録商標)はRohmの登録商標である)。少なくとも1つの実施形態では、結合剤は、コーティング剤と同じ性質である。テトラベナジンの放出をさらに促進するために、コーティング懸濁液は、固有の可溶性特性が理由となり膜コーティングの穿孔を引き起こし、それによってテトラベナジンを放出させる透過剤(permeabilizer)も含む。透過剤の非限定的な例には、ポビドンおよびその誘導体、ポリエチレングリコール、シリカ、ポリオール、ならびに低粘度セルロース系ポリマーが含まれる。低粘度セルロースポリマーとして、例えば約6センチポアズに等しい粘度のヒプロメロースなどの種類のポリマーが使用される。少なくとも1つの実施形態では、初期の粉末の乾燥混合および造粒、コーティング、ならびに乾燥ステップは、流動床で実施される。この場合、初期の粉末混合物を、まず流体化した後、少なくとも結合剤を含む添加剤混合物を前記粉末にスプレーすることによって造粒し、次いで、得られた粒体にコーティング懸濁液をスプレーすることによってコーティングし、最後に形成されるコーティングされた顆粒を流動床で乾燥させる。少なくとも1つの実施形態では、造粒ステップ中に使用される添加剤の混合物およびコーティングステップ中に使用されるコーティング懸濁液は、単一混合物を形成する。この場合の造粒ステップは、混合物のスプレー速度および前記混合物の噴霧圧などの異なるパラメーターを変更することによって、スプレーステップと区別することができる。したがって、添加剤の混合物の一部だけが造粒ステップ中に使用され、他の部分は、コーティングステップ中に使用され得る。したがって、コーティング懸濁液のスプレー速度は、コーティングステップ中よりも造粒ステップ中の方が高く、コーティング懸濁液の噴霧圧は、コーティングステップ中よりも造粒ステップ中の方が低い。実際、造粒ステップ中の、例えばGlatt GPCG1などの種類の流動床装置における実験室規模では、コーティング懸濁液のスプレー速度は約10グラム/分〜約25グラム/分であり、噴霧圧は約1バール〜約1.8バールである。コーティングステップ中、コーティング懸濁液のスプレー速度は約5グラム/分〜約15グラム/分であり、噴霧圧は約1.5バール〜約2.5バールである。少なくとも1つの実施形態では、添加剤の混合物の約10%〜約20%が造粒ステップ中にスプレーされ、残りがコーティングステップ中にスプレーされる。
微小粒子コア内に薬物が少なくとも部分的に位置するが即時放出することができる微小粒子への、テトラベナジンの組合せ造粒およびコーティングを含むこれらの実施形態の先見的な例として、微小粒子は、以下の方法に従って製造され得る。まず、エチルセルロース約48gをエチルアルコール約273gに溶解することによって、造粒用溶液を調製する。次いで、エチルアルコール約1900g中、エチルセルロース約97g、ポリエチレングリコール6000約28.5g、クロスカルメロースナトリウム約26g、沈殿シリカ約10g、およびアスパルテーム約27.5gを、均質な懸濁液が得られるまで混合することによって、コーティング懸濁液を調製する。次いで、テトラベナジン約700グラムおよびAcdisol約35グラムからなる粉末混合物を流動化する。次いで、約25グラム/分のスプレー速度および約0.8バールの懸濁液噴霧圧で、造粒用溶液を約15〜約20分間スプレーすることによって、造粒を開始する。次いで、約15〜約20グラム/分のスプレー速度および約1.5バールの懸濁液スプレー圧で、コーティング懸濁液を約1時間30分スプレーすることによって、実際のコーティングを実施する。
テトラベナジン材料をコーティングし、それによって薬物含有微小粒子を形成するための本発明の別の一実施形態は、後に錠剤に組み込むことができるコーティングされた微結晶の形成を含む。前記コーティングされた、またはコーティングされていない微結晶および微細顆粒が多粒子錠剤の形態で形成された後、それらの初期の特性(これらの特性には、テトラベナジンの矯味、胃耐性、胃内放出、胃内保持、拍動性放出、および制御放出が含まれる)を保存するという事実に起因して、微結晶は、適切なポリマーの選択により胃耐性、胃内放出、胃内保持、拍動性放出、および制御放出などの多様な特徴を有することができる。この例の特定の実施形態では、従来の流動化系コーティング装置におけるテトラベナジンのコーティングのために、ポリマーの以下の非限定的な一覧を選択することができる。エチルセルロース(EC);ヒドロキシプロピルセルロース(HPC);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);ゼラチン;ゼラチン/アカシア;ゼラチン/アカシア/ビニルメチルエーテル無水マレイン酸;ゼラチン/アカシア/エチレン無水マレイン酸;カルボキシメチルセルロース;ポリビニルアルコール(polyvinvylalcohol);セルロースアセテートフタレート;ニトロセルロース;セラック;ワックス;EUDRAGIT(登録商標)RS、EUDRAGIT(登録商標)RLまたはその両方の組合せ、EUDRAGIT(登録商標)EおよびEUDRAGIT(登録商標)NE30Dなどのポリメタクリレートポリマー;KOLLICOAT(商標)SR30D;ならびにその混合物。
薬物層状化微小粒子
特定の実施形態の薬物層状化微小粒子は、非パレイル球(例えば、球状糖)などの不活性粒子またはコアをテトラベナジンおよびポリマー結合剤でコーティングすることによって作製することができる。薬物層状化微小粒子の特定の実施形態では、その不活性コアは、セルロース球または二酸化ケイ素などの水不溶性材料を含む。他の実施形態では、その不活性コアは、デンプン、塩、pH調整剤、可溶化剤または球状糖などの水溶性材料を含む。不活性コアは約100μm〜約2000μmの範囲の直径を有することができる。例えば、特定の実施形態では、不活性コアの直径は約100μm〜約2000μmの範囲である。少なくとも1つの実施形態では、不活性コアは、約62.5%以上で約91.5%以下のスクロースを含む球状糖(Sugar Spheres)NFである。少なくとも1つの実施形態では、不活性コアは、ほぼ一定したかさ密度、低い脆砕性(friability)および低い粉じん発生特性を有する。少なくとも1つの実施形態では、不活性コアは、浸透圧性薬剤およびポリマー結合剤を含む浸透圧サブコートでコーティングされている。さらに、不活性コアを最初にシールコートでコーティングして、より一定したコア表面を提供し、浸透圧効果を最少化することができる。薬物、ポリマー結合剤および任意のポリマー薄膜層の塗布に先行して、シールコート層をコアに塗布することができる。少なくとも1つの実施形態では、シールコート層は、テトラベナジンの放出を実質的に改変しない。シールコートにおいて使用できる適切な封止剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、キサンタンゴムおよびその混合物などの浸透性または可溶性薬剤が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、シールコートで使用する封止剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他の薬剤を加えて、封止剤の加工性を向上させることができる。そうした薬剤の例には、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉化シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロールモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびその混合物が含まれる。シールコート層は、流動床コーター(例えば、ワースターコーティング)を用いるかまたはパンコーティングシステムで溶液(例えば、水性)もしくは懸濁液から塗布することができる。そうしたシールコートのコーティングの例は、OPADRY(登録商標)White Y−1−7000およびOPADRY(登録商標)OY/B/28920 Whiteの商標で市販されているものがあり、それぞれColorcon Limited、Englandから入手することができる。
特定の実施形態の薬物層状化微小粒子は、非パレイル球(例えば、球状糖)などの不活性粒子またはコアをテトラベナジンおよびポリマー結合剤でコーティングすることによって作製することができる。薬物層状化微小粒子の特定の実施形態では、その不活性コアは、セルロース球または二酸化ケイ素などの水不溶性材料を含む。他の実施形態では、その不活性コアは、デンプン、塩、pH調整剤、可溶化剤または球状糖などの水溶性材料を含む。不活性コアは約100μm〜約2000μmの範囲の直径を有することができる。例えば、特定の実施形態では、不活性コアの直径は約100μm〜約2000μmの範囲である。少なくとも1つの実施形態では、不活性コアは、約62.5%以上で約91.5%以下のスクロースを含む球状糖(Sugar Spheres)NFである。少なくとも1つの実施形態では、不活性コアは、ほぼ一定したかさ密度、低い脆砕性(friability)および低い粉じん発生特性を有する。少なくとも1つの実施形態では、不活性コアは、浸透圧性薬剤およびポリマー結合剤を含む浸透圧サブコートでコーティングされている。さらに、不活性コアを最初にシールコートでコーティングして、より一定したコア表面を提供し、浸透圧効果を最少化することができる。薬物、ポリマー結合剤および任意のポリマー薄膜層の塗布に先行して、シールコート層をコアに塗布することができる。少なくとも1つの実施形態では、シールコート層は、テトラベナジンの放出を実質的に改変しない。シールコートにおいて使用できる適切な封止剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、キサンタンゴムおよびその混合物などの浸透性または可溶性薬剤が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、シールコートで使用する封止剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他の薬剤を加えて、封止剤の加工性を向上させることができる。そうした薬剤の例には、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉化シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロールモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびその混合物が含まれる。シールコート層は、流動床コーター(例えば、ワースターコーティング)を用いるかまたはパンコーティングシステムで溶液(例えば、水性)もしくは懸濁液から塗布することができる。そうしたシールコートのコーティングの例は、OPADRY(登録商標)White Y−1−7000およびOPADRY(登録商標)OY/B/28920 Whiteの商標で市販されているものがあり、それぞれColorcon Limited、Englandから入手することができる。
テトラベナジン層を、不活性コアまたはコアのシールコートに接着させるために、これらの薬物層状化実施形態の結合剤を使用する。特定の実施形態では、その結合剤は水溶性であり、テトラベナジン層を不活性コアに接着させるのに十分に高い接着性を有し、不活性コアとテトラベナジンの実質的な接着を提供するのに適当な粘度を有する。他の実施形態では、結合剤は水不溶性である。少なくとも1つの実施形態では、結合剤は、エチルセルロース、ポリメタクリレートポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー(KOLLIDON(登録商標)VA64など)、ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、約20℃で約1〜50cps;約20℃で約2〜12cps;または約20℃で約4〜6cpsの粘度)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリレートまたはその混合物である。例えば、特定の実施形態では、テトラベナジンのための結合剤の組成物は、コアの全重量に対するパーセンテージで約1%〜約35w/w%;他の実施形態では約2%〜約15w/w%;さらに他の実施形態では約3%〜約12w/w%である。
溶媒を、テトラベナジンを不活性コアに塗布するために使用することができる。その例には、低級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールおよびアルコール/水混合液、アセトンならびに塩素化炭化水素が含まれる。
薬物層状化微小粒子は、結合剤およびテトラベナジンの懸濁液または溶液を形成させ、次いで、流動床コーティング法またはパンコーティング法などの当業界で公知の層状化技術のいずれかを用いて、懸濁液または溶液を不活性かまたはサブコーティングしたコア上に層状化することによって調製することができる。これを単一コーティングで実施するか、またはこのプロセスを、任意選択で乾燥/蒸発ステップを介在させて多層で行うことができる。このプロセスは、所望量のテトラベナジンを含む微小粒子を生成し、インビボでの投与の際に所望の投薬および放出が達成されるように実施することができる。
特定の実施形態では、薬物層状化微小粒子を、例えば以下の仮想実験の手順を用いて製造することができる。テトラベナジン(約2.8kg)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL(登録商標)E5)(約0.40kg)を水とイソプロピルアルコールの混合液に溶解する。次いで、活性薬物溶液を、ワースターインサートを備えた流動床処理装置中で球状糖30/35(約8.06kg)上に噴霧する。次いで活性コア微小粒子を、乾燥減量が約1%未満になるまで、流動床処理装置中で乾燥する。次いでテトラベナジン微小粒子を16メッシュふるいおよび30メッシュふるいに通し、16メッシュより小さく30メッシュより大きい微小粒子を集めることができる。
他の実施形態では、pH調整剤を含む薬物層状化微小粒子を、例えば以下の仮想実験の手順を用いて製造することができる。テトラベナジン(約2.8kg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL(登録商標)E5)(約0.35kg)およびフマル酸(約0.20kg)を水とイソプロピルアルコールの混合液に溶解する。次いで活性薬物溶液を、ワースターインサートを備えた流動床処理装置中で球状糖30/35(約8.06kg)上に噴霧する。次いで活性コア微小粒子を、乾燥減量が約1%未満になるまで、流動床処理装置中で乾燥する。次いでテトラベナジン微小粒子を16メッシュふるいおよび30メッシュふるいに通し、16メッシュより小さく30メッシュより大きい微小粒子を集めることができる。
微小粒子味覚マスキングコーティング
本発明の微小粒子をそれぞれ、少なくとも1つの味覚マスキングコーティングを用いてコーティングすることができる。味覚マスキングコーティングは、微小粒子中の活性薬物の味覚をマスキングすることができる。少なくとも1つの実施形態では、味覚マスキングコーティング処方物はポリマー成分を含む。本発明の目的に適合した他の添加剤も味覚マスキングコーティングにおいて使用することを考慮する。
本発明の微小粒子をそれぞれ、少なくとも1つの味覚マスキングコーティングを用いてコーティングすることができる。味覚マスキングコーティングは、微小粒子中の活性薬物の味覚をマスキングすることができる。少なくとも1つの実施形態では、味覚マスキングコーティング処方物はポリマー成分を含む。本発明の目的に適合した他の添加剤も味覚マスキングコーティングにおいて使用することを考慮する。
少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングは、エチルセルロースなどのポリマーを含み、これは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマー(ETHOCEL(登録商標)、Dow Corningなど)として、または水性分散液として使用することができる。市販のエチルセルロースの水性分散液には、AQUACOAT(登録商標)(FMC Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア)がある。AQUACOAT(登録商標)は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってAQUACOAT(登録商標)は、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用される。エチルセルロースの別の水性分散液は、SURELEASE(登録商標)(Colorcon,Inc.、米国ペンシルベニア州ウェストポイント)として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤(例えば、セバシン酸ジブチル)および安定剤(例えば、オレイン酸)のホットメルトを、均質な混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得ることができる。
他の実施形態では、ポリメタクリレートアクリル系ポリマーは、矯味ポリマーとして使用することができる。少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングは、Rohm Pharmaから商標EUDRAGIT(登録商標)またはBASFから商標KOLLICOAT(登録商標)で市販のものなどの、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーである。さらなる実施形態では、アクリル系コーティングには、Rohm Pharmaからそれぞれ商標EUDRAGIT(登録商標)RLおよびEUDRAGIT(登録商標)RSで市販の2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。
EUDRAGIT(登録商標)RLおよびEUDRAGIT(登録商標)RSは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基とのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比は、EUDRAGIT(登録商標)RLでは1:20であり、EUDRAGIT(登録商標)RSでは1:40である。平均分子量は150,000である。コード表示RL(高透過性)およびRS(低透過性)は、これらの薬剤の透過特性を指す。EUDRAGIT(登録商標)RL/RS混合物は、水および消化液に不溶性である。しかし、これから形成されたコーティングは、水溶液および消化液に膨潤性かつ透過性である。特定の実施形態のEUDRAGIT(登録商標)RL/RS分散液または溶液は、最終的に望ましい薬物溶解プロファイルを有する矯味コーティングを得るために、任意の所望の比で一緒に混合することができる。特定の実施形態では、製剤は、例えば、100%EUDRAGIT(登録商標)RL;50%EUDRAGIT(登録商標)RLと50%EUDRAGIT(登録商標)RS;および10%EUDRAGIT(登録商標)RLと90%EUDRAGIT(登録商標)RS由来のコーティングから得ることができる。
他の実施形態では、矯味ポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル系の、カチオン性の特徴のアクリル系ポリマー(Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)Eなど)であってよい。本発明の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)NE(NE=中性エステル)などの、ポリ(メタ)アクリレート系中性コポリマーをさらに含むことができる。EUDRAGIT(登録商標)NE30Dラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
他の実施形態では、矯味ポリマーは、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)2:1(KOLLICOAT(登録商標)EMM30D、BASF)の分散液である。
他の実施形態では、矯味ポリマーは、KOLLICOAT(登録商標)SR30D(BASF)などのポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルであってよい。
他の矯味ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ゼラチン/アカシア、ゼラチン/アカシア/ビニルメチルエーテル無水マレイン酸、ゼラチン/アカシア/エチレン無水マレイン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、セラック、ワックスおよびその混合物が含まれる。
矯味コーティングは、1つまたは複数の有機または水性溶媒溶液または懸濁液から微小粒子に適用することができる。少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングを適用するのに使用され得る有機溶媒には、アセトン、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールおよびアルコール/水混合物、塩素化炭化水素等の1つまたは複数が含まれる。本発明の微小粒子を矯味コーティングでコーティングするために使用される装置には、流動床コーティング装置などの医薬品の処理に従来使用されている装置が含まれる。微小粒子に塗布されるコーティングは、機能性ポリマー以外の成分を含むことができる。1つまたは複数の着色剤、香味剤、甘味剤を、矯味コーティングに使用することもできる。
いくつかの実施形態では、微小粒子からのテトラベナジンの放出速度に影響を及ぼすために、細孔形成剤が矯味コーティングに含まれ得る。他の実施形態では、細孔形成剤は、矯味コーティングには含まれない。細孔形成剤は、無機または有機であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出、または浸出し得る微粒子材料などの材料を含む。細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露時に、例えばそれに溶解することができ、該環境の液体で充填されるチャンネルおよび細孔を形成する。
例えば、特定の実施形態の細孔形成剤には、製剤の放出特徴を調整するための1つまたは複数の水溶性親水性ポリマーが含まれ得る。細孔形成剤として使用される適切な親水性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質由来材料、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルが含まれる。また、合成水溶性ポリマーを使用することができ、その例には、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどの糖類および多糖、ならびにその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、親水性ポリマーには、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが含まれる。
味覚マスキングコートを含む特定の実施形態において使用できる細孔形成剤(pore−former)の他の非限定的例には、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびその混合物などのアルカリ金属塩が含まれる。細孔形成性の固体は、使用環境において可溶性の、CARBOWAX(商標)およびCARBOPOL(商標)などのポリマーであってもよい。さらに細孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ(a−w)アルキレンジオールおよびその混合物を包含する。本発明の特定の実施形態の製剤において有用となり得る他の細孔形成剤には、デンプン、加工デンプンおよびデンプン誘導体、それに限定されるものではないが、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギネート、ベニトナイト、ビーガム、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアゴム、マルメロ オオバコ、亜麻種子、オクラガム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等を含むガム、架橋ポリビニルピロリドン、カリウムポリメタクリレートなどのイオン交換樹脂、カラゲニン、κ−カラゲニン、λ−カラゲニン、カラヤガム、生合成ガム、ならびにその混合物が含まれる。他の細孔形成剤には、使用環境で細孔性薄膜を生成するのに有用な材料、例えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して生じる炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネート、ビスフェノール、細孔性ポリ(塩化ビニル)、細孔性ポリアミド、細孔性モダクリルコポリマー、細孔性スチレン−アクリル酸およびそのコポリマー、多孔質ポリスルホン、ハロゲン化ポリ(ビニリデン)、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化することによって調製されたポリエステル、ポリ(アルキレンスルフィド)、フェノール類、ポリエステル、非対称性多孔質ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が小さい親水性細孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料などの細孔性材料、ポリ(ウレタン)、架橋された鎖延長ポリ(ウレタン)、ポリ(イミド)、ポリ(ベンズイミダゾール)、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋ポリ(ビニルピロリドン)、ならびにその混合物が含まれる。
一般に、本発明の特定の実施形態の矯味コーティングに含まれる細孔形成剤の量は、ポリマーおよび細孔形成剤を組み合わせた重量に対して、約0.1重量%〜約80重量%であってよい。細孔形成剤の百分率は、細孔形成剤が矯味ポリマーの乾燥重量に関係している場合、コーティングされた微小粒子の薬物放出特性に影響を及ぼし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性細孔形成剤を使用する少なくとも1つの実施形態では、約10:1〜約1:1の矯味ポリマー:細孔形成剤の乾燥重量比で存在することができる。特定の実施形態では、矯味ポリマー:細孔形成剤の乾燥重量比は、約8:1〜約1.5:1であり、他の実施形態では約6:1〜約2:1である。矯味ポリマーとしてEUDRAGIT(登録商標)NE30Dを使用し、水溶性細孔形成剤としてMETHOCEL(登録商標)E5、Pharmacoat606Gなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース(粘度約5cps(2%水溶液中))を使用する少なくとも1つの実施形態では、約2:1の矯味ポリマー:細孔形成剤の乾燥重量比で存在する。
矯味コーティングに使用され得る着色剤には、食品、薬物および化粧用着色剤(FD&C)、薬物および化粧用着色剤(D&C)、または薬物および化粧用の外部着色剤(Ext.D&C)が含まれる。これらの着色剤は、色素、レーキ、ならびに特定の天然および派生着色剤である。有用なレーキには、水酸化アルミニウムまたは他の適切な担体に吸収された色素が含まれる。
矯味コーティングに使用され得る香味剤には、天然および合成の香味液が含まれる。かかる香味剤の例示的な一覧には、揮発性油、合成香味油、香味性芳香剤、油、液体、含油樹脂、ならびに植物、葉、花、果実、茎およびその組合せから導出される抽出物が含まれる。これらの非限定的な代表的一覧には、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツなどのクエン酸油、ならびにリンゴ、セイヨウナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、セイヨウスモモ、パイナップル、アプリコットまたは他の果実香味を含む果実精油が含まれる。他の有用な香味剤には、ベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド);シトラール、すなわちα−シトラール(レモン、ライム);ネラール、すなわちβ−シトラール(レモン、ライム);デカナール(オレンジ、レモン);アルデヒドC−8(柑橘類);アルデヒドC−9(柑橘類);アルデヒドC−12(柑橘類);トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド);2,6−ジメチルオクタナール(緑果);2−ドデナール(柑橘系マンダリン);ならびにその混合物などのアルデヒドおよびエステルが含まれる。
矯味コーティングに使用され得る甘味剤には、グルコース(トウモロコシシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびその混合物(担体として使用されない場合);サッカリンおよびナトリウム塩などのその様々な塩;アスパルテームなどのジペプチド甘味剤;ジヒドロカルコン化合物、グリチルリジン;ステビア(ステビオシド);スクラロースなどのクロロ誘導体またはスクロース;ならびにソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール等が含まれる。また、3,6−ジヒドロ−6−メチル−1−1−1,2,3−オキサチアジン−4−1−2,2−ジオキシド、特にそのカリウム塩(アセスルファム−K)ならびにナトリウム塩およびカルシウム塩などの、硬化デンプン加水分解物および合成甘味剤が企図される。甘味剤は、単独で、またはその任意の組合せで使用することができる。
微小粒子矯味コーティングは、滑沢剤、乳化剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
滑沢剤は、製造中のコーティングされた微小粒子の摩擦を低減する一助にするために含まれ得る。本発明の矯味コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル(すなわちCOMPRITOL(商標))などのワックス状脂肪酸エステル、STEAR−O−WET(商標)、MYVATEX(商標)TLおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。これらの滑沢剤の組合せも使用可能である。滑沢剤は、矯味コーティング中のポリマー乾燥重量の、約1重量%〜約100重量%の量でそれぞれ存在することができる。例えば矯味ポリマーが、親水性細孔形成剤を伴うEUDRAGIT(登録商標)NE30DまたはEUDRAGIT(登録商標)NE40D(Rohm America LLC)である特定の実施形態では、滑沢剤は、ポリマー乾燥重量の約1重量%〜約30重量%、他の実施形態では約2重量%〜約20重量%、さらに他の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約10重量%の量で存在する。矯味ポリマーがエチルセルロース(ETHOCEL(商標)PR100、PR45、PR20、PR10もしくはPR7ポリマー、またはその混合物)である別の実施形態では、滑沢剤は、マトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約10重量%〜約100重量%、別の実施形態では約20重量%〜約80重量%、さらに別の実施形態ではマトリックス矯味コーティングの乾燥重量の約50重量%の量で存在することができる。他の実施形態では、矯味コーティングは細孔形成剤を含まない。
乳化剤(複数可)(乳化剤またはエマルゲンとも呼ばれる)は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を確保するために、微小粒子矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態の微小粒子矯味コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはSPAN(商標)80)、およびポリソルベート(例えば、TWEEN(商標)80)が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。少なくとも1つの実施形態では、乳化剤はTWEEN(商標)80である。乳化剤(複数可)は、微小粒子矯味ポリマー乾燥重量の約0.01重量%〜約5重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、微小粒子矯味ポリマー乾燥重量の約0.05重量%〜約3重量%、他の実施形態では約0.08重量%〜約1.5重量%、さらに他の実施形態では約0.1重量%の量で存在する。
消泡剤(複数可)は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、微小粒子矯味コーティングに含まれ得る。コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコール、シリコーン油およびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、消泡剤はシメチコンCである。消泡剤は、微小粒子矯味コーティング重量の約0.1%〜約10%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、微小粒子矯味ポリマー乾燥重量の約0.2重量%〜約5重量%、他の実施形態では約0.3重量%〜約1重量%、さらに他の実施形態では約0.6重量%の量で存在する。
可塑剤(複数可)は、製造中の柔軟性および耐久性を増大するために、微小粒子矯味コーティングに含まれ得る。特定の実施形態の微小粒子矯味コーティングに使用され得る可塑剤には、アセチル化モノグリセリド;クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート;酒石酸ジブチル;フタル酸ジエチル;フタル酸ジメチル;エチルフタリルエチルグリコレート;グリセリン;プロピレングリコール;トリアセチン;トリプロピオイン;ジアセチン;フタル酸ジブチル;アセチルモノグリセリド;クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール;ヒマシ油;ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル;多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−n−オクチル、フタル酸ジ−i−オクチル、フタル酸ジ−i−デシル、フタル酸ジ−n−ウンデシル、フタル酸ジ−n−トリデシル、トリメット酸トリ−2−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−2−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、およびその混合物が含まれる。可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約1%〜約80%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、矯味ポリマー乾燥重量の約5%〜約50%、他の実施形態では約10%〜約40%、さらに他の実施形態では約20%の量で存在する。
矯味コーティングは、ポリマーの選択、ポリマー:細孔形成剤の比、および微小粒子製剤の総表面積に応じて、微小粒子の約1重量%〜約90重量%の量で存在することができる。有効な矯味を達成するために矯味コーティングの特定の厚さを達成しなければならないので、製造中に使用される矯味ポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とする非コーティング微小粒子のバッチの総表面積に関係する。矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約0.5mg/cm2〜約20mg/cm2の範囲であってよい。例えば特定の実施形態では、矯味ポリマーの表面積適用範囲は、約0.6mg/cm2〜約10mg/cm2であり、他の実施形態では約1mg/cm2〜約5mg/cm2である。本発明の少なくとも1つの実施形態では、EUDRAGIT(登録商標)Eは、約4mg/cm2の表面積適用範囲の矯味ポリマーとして使用される。多粒子バッチの全表面積を推定する1つのアプローチはBlaine(ASTM Des.C205−55)による浸透法である。これは、並行して配置された毛細管を通る層流の数学的モデルをもとにしている。
微小粒子の総表面積が正確に決定されない場合、適用される矯味ポリマーの量は、非コーティング微小粒子の百分率として表すことができる。例えば特定の実施形態では、矯味コーティングは、微小粒子の約5重量%〜約60重量%、他の実施形態では約10重量%〜約40重量%、さらに他の実施形態では約15重量%〜約35重量%の量で存在する。少なくとも1つの実施形態では、矯味コーティングは、微小粒子の約30重量%の量で存在する。
特定の実施形態では、微小粒子の直径(味覚マスキングコーティングを含むかまたは含まない)は約50μm〜約800μmの範囲である。例えば、特定の実施形態では、微小粒子の直径は約100μm〜約600μm、他の実施形態では約150μm〜約450μmの範囲である。
微小粒子制御放出コート
本発明の微小粒子はそれぞれ少なくとも1つの制御放出コートでコーティングされていてよい。本明細書で用いる「微小粒子制御放出コート」という用語は、各微小粒子を実質的に取り囲む制御放出コートを指す。微小粒子制御放出コートは、微小粒子からのテトラベナジンの制御放出を達成するように設計される。例えば、微小粒子制御放出コートは、胃の内腔における薬物放出を減少させるまたは最少化するように胃のpHで低い溶解度を有するが、十二指腸における薬物放出を容易にするようにpH依存性の溶解度を有する腸溶コーティングであってよい。他の実施形態では、制御放出コートは、溶解媒体のpHに依存しないあるいはそれに依存した所定のずれ時間でテトラベナジンの遅延放出を提供する遅延放出コーティングであってよい。例えば、pH依存性の拡散ポリマーを用いて微小粒子制御放出コートの厚さを増大させることによって、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間または約12時間のずれ時間を実現することができる。あるいは、特定のpHを上回ると溶解性となる制御放出ポリマーを選択することができる。選択したポリマーについて特定のpHを上回るまで、そうした系からの薬物放出は減少するまたは最少化される。どちらのアプローチでも、所定のずれに続いて、例えば即時放出パルスの約1時間以内、あるいは長時間、例えば約3〜約24時間にわたって薬物が放出される。他の実施形態では、微小粒子制御放出コートはpHに依存しない、したがって徐放プロファイルを容易にし、投与後約3〜約24時間で実質的に完全なテトラベナジンの完全な放出がもたらされる拡散障壁を提供することができる。少なくとも1つの実施形態では、微小粒子制御放出コートは、投与後約24時間で実質的に完全な放出がもたらされる微小粒子からのテトラベナジンの遅延および徐放を提供する。
本発明の微小粒子はそれぞれ少なくとも1つの制御放出コートでコーティングされていてよい。本明細書で用いる「微小粒子制御放出コート」という用語は、各微小粒子を実質的に取り囲む制御放出コートを指す。微小粒子制御放出コートは、微小粒子からのテトラベナジンの制御放出を達成するように設計される。例えば、微小粒子制御放出コートは、胃の内腔における薬物放出を減少させるまたは最少化するように胃のpHで低い溶解度を有するが、十二指腸における薬物放出を容易にするようにpH依存性の溶解度を有する腸溶コーティングであってよい。他の実施形態では、制御放出コートは、溶解媒体のpHに依存しないあるいはそれに依存した所定のずれ時間でテトラベナジンの遅延放出を提供する遅延放出コーティングであってよい。例えば、pH依存性の拡散ポリマーを用いて微小粒子制御放出コートの厚さを増大させることによって、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間または約12時間のずれ時間を実現することができる。あるいは、特定のpHを上回ると溶解性となる制御放出ポリマーを選択することができる。選択したポリマーについて特定のpHを上回るまで、そうした系からの薬物放出は減少するまたは最少化される。どちらのアプローチでも、所定のずれに続いて、例えば即時放出パルスの約1時間以内、あるいは長時間、例えば約3〜約24時間にわたって薬物が放出される。他の実施形態では、微小粒子制御放出コートはpHに依存しない、したがって徐放プロファイルを容易にし、投与後約3〜約24時間で実質的に完全なテトラベナジンの完全な放出がもたらされる拡散障壁を提供することができる。少なくとも1つの実施形態では、微小粒子制御放出コートは、投与後約24時間で実質的に完全な放出がもたらされる微小粒子からのテトラベナジンの遅延および徐放を提供する。
特定の実施形態では、微小粒子制御放出コートは、細孔形成剤の使用を必要とすることなく、微小粒子からのテトラベナジンの実質的に完全な放出を提供することができる。微小粒子制御放出コートにおいて必要とされない不要な細孔形成剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーが含まれる。
微小粒子制御放出コートは、テトラベナジンの制御放出を達成するのに十分な量の少なくとも1つのポリマーを含む。本発明の少なくとも1つの実施形態では、その制御放出ポリマーはアクリルポリマーである。適切なアクリル系ポリマーには、それに限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、グリシジルメタクリレートコポリマーおよびその混合物が含まれる。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出コートは重合性四級アンモニウム化合物を含み、その非限定的な例には、アクリル酸およびメタクリル酸の四級化アミノアルキルエステルおよびアミノアルキルアミド、例えば、β−メタクリル−オキシエチル−トリメチル−アンモニウムメトサルフェート、β−アクリルオキシ−プロピル−トリメチル−アンモニウム塩化物、トリメチルアミノメチル−メタクリルアミドメトサルフェートおよびその混合物が含まれる。第四級アンモニウム原子は、メタクリルオキシエチルメチル−モルホリニオム塩化物または対応するピペリジニウム塩に見られるような複素環の一部であってもよく、またはポリグリコールエーテル基などのヘテロ原子を含有する基によってアクリル酸基もしくはメタクリル酸基と結合していてもよい。さらに適切な重合可能な第四級アンモニウム化合物には、メチル−ビニルピリジニウム塩、四級化アミノカルボン酸のビニルエステルおよびスチリルトリアルキルアンモニウム塩などの四級化ビニル置換窒素複素環が含まれる。本発明において有用な他の重合可能な第四級アンモニウム化合物には、アクリル−およびメタクリル−オキシエチルトリメチル−アンモニウム塩化物およびメトサルフェート、ベンジルジメチルアンモニウムエチル−メタクリレート塩化物、ジエチルメチルアンモニウムエチル−アクリレートおよび−メタクリレートメトサルフェート、N−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリルアミド塩化物、N−トリメチルアンモニウム−2,2−ジメチルプロピル−1−メタクリレート塩化物、ならびにその混合物が含まれる。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出コートのポリマーは、1つまたは複数のアンモニオメタクリレートコポリマーを含むアクリルポリマーである。アンモニオメタクリレートコポリマー(商標EUDRAGIT(登録商標)RSおよびRLで販売されているものなど)は、アクリル酸およびメタクリル酸エステルと低含量の第四級アンモニウム基との完全に重合化されたコポリマーとして、NF XVIIに記載されている。テトラベナジンなどの所与の治療用活性剤のための望ましい溶解プロファイルを得るために、いくつかの実施形態では、異なる物理的特性を有する2つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを混ぜ込むことが有益である。例えば、第四級アンモニウム基と中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比を変更することによって、得られる制御放出コーティングの透過性を調整し得ることが公知である。
本発明の他の実施形態では、アクリル系ポリマーコーティングは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオン性ポリマーなどの、透過性がpH依存性であるポリマーをさらに含む。かかるポリマーは、例えばRohm Pharma GmbHから商標EUDRAGIT(登録商標)LおよびEUDRAGIT(登録商標)Sで市販されており、遊離カルボキシル基とエステルの比は、EUDRAGIT(登録商標)Lでは1:1であり、EUDRAGIT(登録商標)Sでは1:2であると考えられる。EUDRAGIT(登録商標)Lは、酸および純水には不溶性であるが、5.0を超えるpHでは透過性が次第に増大する。EUDRAGIT(登録商標)Sは、7を超えるpHで透過性が次第に増大することを除き、それに類似している。疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルをベースとするカチオン性の特徴のポリマー(Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)Eなど)も含み得る。特定の実施形態の疎水性アクリル系ポリマーコーティングは、Rohm Pharmaから市販のEUDRAGIT(登録商標)NE(NE=中性エステル)などの、ポリ(メタ)アクリレートをベースとする中性コポリマーをさらに含むことができる。EUDRAGIT(登録商標)NE30Dラッカーフィルムは、水および消化液には不溶性であるが、透過性かつ膨潤性である。
本発明の他の実施形態では、制御放出ポリマーは、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)2:1の分散液(KOLLICOAT(登録商標)EMM30D、BASF)である。本発明の他の実施形態では、制御放出ポリマーは、KOLLICOAT(登録商標)SR30D(BASF)などの、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルであり得る。溶解プロファイルは、コーティングに含まれる様々なアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えることによって変更することができる。また、特定の実施形態では、中性(メタ)アクリル酸エステルに対する重合可能な透過性強化剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)のモル比を変えることによって、得られるコーティングの透過性(したがって溶解プロファイル)を調整することができる。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出ポリマーは、使用前に有機溶媒に可溶化される乾燥ポリマーとして使用できるエチルセルロース(ETHOCEL(登録商標)、Dow Corningなど)、または水性分散液として使用できるエチルセルロースである。ある市販のエチルセルロースの水性分散液は、AQUACOAT(登録商標)(FMC Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア)である。AQUACOAT(登録商標)は、水非混和性の有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで界面活性剤および安定剤の存在下で、それを水中で乳化させることによって調製することができる。サブミクロンの液滴を生成するための均質化後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階では擬似ラテックスに組み込まれない。したがってAQUACOAT(登録商標)は、コーティングとしてそれを使用する前に、適切な可塑剤と十分に混合してから使用する。エチルセルロースの別の水性分散液は、SURELEASE(登録商標)(Colorcon,Inc.、米国ペンシルベニア州ウェストポイント)として市販されている。この製品は、製造過程中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製することができる。ポリマー、可塑剤(例えば、セバシン酸ジブチル)および安定剤(例えば、オレイン酸)のホットメルトを、均一混合物として調製し、次いでアルカリ溶液で希釈して、基材に直接適用できる水性分散液を得る。
微小粒子制御放出コートに使用され得るポリマーの他の例には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、セラック;ヒドロゲルおよびゲル形成剤、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロース系架橋ポリマー(架橋度は、水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張を容易にするために低い)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(膨潤性親水性ポリマー)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量約5k〜約5000k)、ポリビニルピロリドン(分子量約10k〜約360k)、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、ゼイン、ポリアミド、少量の酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンのコポリマー、ペクチン(分子量約30k〜約300k)、寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアーなどの多糖、ポリアクリルアミド、POLYOX(登録商標)ポリエチレンオキシド(分子量約100k〜約5000k)、AQUAKEEP(登録商標)アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN−ビニル−2−ピロリドン、親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、およびアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラゲニン、グアー、キサンタン、スクレログルカンなどのガム、その混合物ならびにブレンドが含まれる。
少なくとも1つの実施形態では、微小粒子の制御放出コートは、胃腸管内での粘膜付着を容易にすることができるポリマーを含む。粘膜付着のために使用できるポリマーの非限定的例には、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、CARBOPOL(商標)、POLYCARBOPHIL(商標)、ゼラチンおよび他の天然または合成のポリマーが含まれる。
少なくとも1つの実施形態では、微小粒子は、消化管の液に不溶性であり、制御放出コート組成物の乾燥物質の約50重量%〜約90重量%(例えば、約50%〜約80%)の量で存在し、少なくとも1つの非水溶性セルロース誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、またはその混合物)を含む少なくとも1つの膜形成ポリマー;
制御放出コート組成物の乾燥物質の約2重量%〜約25重量%(例えば、約5%〜約15%)の量で存在し、少なくとも1つのポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアリド、ポリ−N−ビニル−ラクタム、ポリビニルピロリドンまたはその混合物を含む少なくとも1つの窒素含有ポリマー;
制御放出コート組成物の乾燥物質の約2重量%〜約20重量%(例えば、約4%〜約15%)の量で存在し、以下の化合物:グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、角皮素またはその混合物の少なくとも1つを含む任意選択の可塑剤;
制御放出コート組成物の乾燥物質の約2重量%〜約20重量%(例えば、約4%〜約15%)の量で存在し、脂肪酸(例えば、ステアリン酸、オレイン酸およびその混合物)のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩などのアニオン性界面活性剤および/またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体などの非イオン性界面活性剤および/またはステアレート(例えば、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛ステアレートおよびその混合物)、ステアリルフマレート(例えば、ナトリウムステアリルフマレート、ベヘン酸グリセルおよびその混合物)およびその混合物などの滑沢剤;
から選択される少なくとも1つの表面活性剤および/または平滑剤を含む制御放出コートでコーティングされており、
そのコーティングされた微小粒子は、少なくとも約5時間;特定の実施形態では少なくとも約7時間;特定の他の実施形態では約8時間〜約24時間小腸内に留まることができるように;かつ小腸中でのその時間の少なくとも一部の間にテトラベナジンを吸収できるように設計される。
制御放出コート組成物の乾燥物質の約2重量%〜約25重量%(例えば、約5%〜約15%)の量で存在し、少なくとも1つのポリアクリルアミド、ポリ−N−ビニルアリド、ポリ−N−ビニル−ラクタム、ポリビニルピロリドンまたはその混合物を含む少なくとも1つの窒素含有ポリマー;
制御放出コート組成物の乾燥物質の約2重量%〜約20重量%(例えば、約4%〜約15%)の量で存在し、以下の化合物:グリセロールエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、角皮素またはその混合物の少なくとも1つを含む任意選択の可塑剤;
制御放出コート組成物の乾燥物質の約2重量%〜約20重量%(例えば、約4%〜約15%)の量で存在し、脂肪酸(例えば、ステアリン酸、オレイン酸およびその混合物)のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩などのアニオン性界面活性剤および/またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体などの非イオン性界面活性剤および/またはステアレート(例えば、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛ステアレートおよびその混合物)、ステアリルフマレート(例えば、ナトリウムステアリルフマレート、ベヘン酸グリセルおよびその混合物)およびその混合物などの滑沢剤;
から選択される少なくとも1つの表面活性剤および/または平滑剤を含む制御放出コートでコーティングされており、
そのコーティングされた微小粒子は、少なくとも約5時間;特定の実施形態では少なくとも約7時間;特定の他の実施形態では約8時間〜約24時間小腸内に留まることができるように;かつ小腸中でのその時間の少なくとも一部の間にテトラベナジンを吸収できるように設計される。
本発明のこの実施形態の机上の実験例では、微小粒子を、以下のコーティング溶液:
エチルセルロース 約44.7g
PVP 約4.8g
ヒマシ油 約4.8g
ステアリン酸マグネシウム 約6.1g
アセトン 約479g
イソプロパノール 約53g
を用いて流動ビーズコーター中でコーティングする。
エチルセルロース 約44.7g
PVP 約4.8g
ヒマシ油 約4.8g
ステアリン酸マグネシウム 約6.1g
アセトン 約479g
イソプロパノール 約53g
を用いて流動ビーズコーター中でコーティングする。
本発明の他の実施形態では、1つまたは複数の細孔形成剤を制御放出コートに添加することによって、所望速度になるように制御放出処方物からのテトラベナジンの放出にさらに影響を及ぼす、すなわちそれを調節することができる。その細孔形成剤は無機物であっても有機物であってもよく、使用環境で、制御放出コートから溶解する、抽出されるまたは浸出できる材料を含むことができる。細孔形成剤は、使用環境における流体への曝露時に、例えばそれに溶解し、該環境の液体で充填されるチャンネルおよび細孔を形成する。例えば、細孔形成剤には、製剤の放出特徴を調整するための1つまたは複数の水溶性親水性ポリマーが含まれ得る。適切な親水性ポリマーの非限定的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテルおよびこれらのポリマーのタンパク質由来材料、セルロースエーテル(例えば、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース)、ならびにその混合物が含まれる。また、ポリビニルピロリドンなどの合成水溶性ポリマーを使用することができ、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、水溶性ポリデキストロース、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどの糖類および多糖、ならびにその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、親水性ポリマー(複数可)には、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが含まれる。細孔形成剤の他の例には、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびその混合物などのアルカリ金属塩が含まれる。細孔形成性の固体は、使用環境において可溶性の、CARBOWAX(商標)およびCARBOPOL(商標)などのポリマーであってもよい。考えられる細孔形成剤は、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ(a−w)アルキレンジオール、およびその混合物を包含する。本発明の製剤において有用となり得る他の細孔形成剤には、デンプン、加工デンプンおよびデンプン誘導体、それに限定されるものではないが、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギネート、ベニトナイト、ビーガム、寒天、グアー、ローカストビーンガム、アラビアゴム、マルメロ オオバコ、亜麻種子、オクラガム、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等を含むガム、架橋ポリビニルピロリドン、カリウムポリメタクリレートなどのイオン交換樹脂、カラゲニン、κ−カラゲニン、λ−カラゲニン、カラヤガム、生合成ガム、ならびにその混合物が含まれる。他の細孔形成剤には、使用環境で細孔性薄膜を生成するのに有用な材料、例えばカーボネート基がポリマー鎖中に反復して生じる炭酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネート、ビスフェノール、細孔性ポリ(塩化ビニル)、細孔性ポリアミド、細孔性モダクリルコポリマー、細孔性スチレン−アクリル酸およびそのコポリマー、多孔質ポリスルホン、ハロゲン化ポリ(ビニリデン)、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオールでエステル化することによって調製されたポリエステル、ポリ(アルキレンスルフィド)、フェノール類、ポリエステル、非対称性多孔質ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク密度が小さい親水性細孔性ホモポリマー、コポリマーまたはインターポリマー、および他の類似の材料などの細孔性材料、ポリ(ウレタン)、架橋された鎖延長ポリ(ウレタン)、ポリ(イミド)、ポリ(ベンズイミダゾール)、コロジオン、再生タンパク質、半固体架橋ポリ(ビニルピロリドン)、ならびにその混合物が含まれる。
他の実施形態では、界面活性剤または発泡性ベースを、表面張力効果を低減する、特定の実施形態ではそれを克服することができる制御放出コート中に含めることができる。さらに、特定の実施形態の制御放出コートは、1つまたは複数の浸透剤(すなわち、それは外部流体に対して浸透圧勾配を提供することによって、そのデバイスから活性薬剤を浸透圧的に送達することができる)、膨潤剤(すなわち、それには、これらに限定されないが、水中で様々な膨潤率を有する親水性の薬学的に許容される化合物が含まれる)または他の薬学的に許容される薬剤(すなわち、不浸透性コーティングの破壊を引き起こすことなく、環境流体の流入を容易にするのに十分な量で提供される)を含むことができる。特定の実施形態の制御放出コートで使用できる界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性または両性であってよい。そうした界面活性剤の非限定的な例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベート、pluronic、ラウリン酸カリウムおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態の制御放出コートで使用できる発泡性ベースの非限定的な例には、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウムおよびその混合物が含まれる。特定の実施形態の制御放出コートで使用できる浸透剤の非限定的な例には、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸ナトリウム、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、尿素、当業界で公知の他の有機および無機化合物ならびにその混合物が含まれる。膨潤剤は、これらに限定されないが:少なくとも約10重量%(wt/wt)以上、少なくとも約15重量%(wt/wt)以上または少なくとも約20重量%(wt/wt)以上の約25℃の水における膨潤率または膨潤量を有する少なくとも1つの薬学的に許容される親水性化合物を含むことができる。本発明の特定の実施形態の制御放出コートで使用できる膨潤剤の非限定的な例には、架橋ポリビニルピロリドン(例えば、polyplasdone、クロスポビドンおよびその混合物)、架橋カルボキシアルキルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース(例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム)、これらに限定されないが:ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびその混合物)を含むことができる高いモル質量(すなわち、100,000ダルトン以上であってよいが、これに限定されない)の親水性ポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその混合物)、カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)、加工デンプン(例えば、グリコール酸ナトリウム)、デンプンまたは天然デンプン(例えば、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモおよびその混合物)、セルロース(すなわち、粉体形態または微結晶形態であってよいが、これらに限定されない)、アルギン酸ナトリウム、カリウム・ポラクリリンおよび対応するブレンドまたはその混合物が含まれる。他の実施形態では、膨潤剤の非限定的な例には、以下の化合物のサブセット、すなわち:架橋ポリビニルピロリドン(例えば、polyplasdone、クロスポビドンまたはその混合物)、架橋カルボキシアルキルセルロース(例えば、架橋クロスカルメロースナトリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロース)およびその混合物が含まれる。他の実施形態では、膨潤剤は窒素含有ポリマーであってよく、その非限定的な例には、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびその混合物が含まれる。本発明の特定の実施形態の制御放出コートにおける膨潤剤の濃度は、微小粒子の約3重量%〜約40重量%であってよい。例えば、特定の実施形態では、制御放出コート中の膨潤剤の濃度は約4重量%〜約30重量%であり、他の実施形態では微小粒子の約5重量%〜約25重量%である。
特定の実施形態では、滑沢剤、乳化剤、消泡剤および/または可塑剤などの本発明の目的に適合する1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を、制御放出コートにおいて使用することができる。
滑沢剤を制御放出コート中に含有させて、製造の際のコーティングされた微小粒子の摩擦を減少させる助けとすることができる。本発明の特定の実施形態の制御放出コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル(例えばCOMPRITOL(商標))などのワックス状脂肪酸エステル、STEAR−O−WET(商標)、MYVATEX(商標)TLが含まれる。少なくとも1つの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。これらの滑沢剤の組合せも使用可能である。滑沢剤は、制御放出コーティング乾燥重量の、約1重量%〜約100重量%の量でそれぞれ存在することができる。例えば制御放出ポリマーが、親水性細孔形成剤を伴うEUDRAGIT(登録商標)NE30DまたはEUDRAGIT(登録商標)NE40D(Rohm America LLC)である特定の実施形態では、滑沢剤は、制御放出コーティング乾燥重量の約1重量%〜約30重量%、他の実施形態では約2重量%〜約20重量%、さらに他の実施形態では微粒子制御放出コーティングの乾燥重量の約10重量%の量で存在する。制御放出ポリマーがエチルセルロース(ETHOCEL(商標)PR100、PR45、PR20、PR10もしくはPR7ポリマー、またはその混合物)である別の実施形態では、滑沢剤は、微粒子制御放出コーティングの乾燥重量の約10重量%〜約100重量%、別の実施形態では約20重量%〜約80重量%、さらに別の実施形態では微粒子制御放出コーティングの乾燥重量の約50重量%の量で存在することができる。
乳化剤(複数可)(乳化剤またはエマルゲンとも呼ばれる)は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を確保するために、微粒子制御放出コーティングに含まれ得る。微粒子制御放出コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはSPAN(商標)80)、およびポリソルベート(例えば、TWEEN(商標)80)が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。少なくとも1つの実施形態では、乳化剤はTWEEN(商標)80である。乳化剤(複数可)は、微粒子制御放出コーティング乾燥重量の約0.01重量%〜約5重量%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、微粒子制御放出コーティング乾燥重量の約0.05重量%〜約3重量%、他の実施形態では約0.08重量%〜約1.5重量%、さらに他の実施形態では約0.1重量%の量で存在する。
消泡剤(複数可)は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、微粒子制御放出コーティングに含まれ得る。コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコールおよびシリコーン油が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、消泡剤はシメチコンCである。消泡剤は、微粒子制御放出コーティング重量の約0.1%〜約10%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、微粒子制御放出コーティング乾燥重量の約0.2重量%〜約5重量%、他の実施形態では約0.3重量%〜約1重量%、さらに他の実施形態では約0.6重量%の量で存在する。
製造の際の加工に好都合なように(例えば、製造の際の高い柔軟性および耐久性を提供する)、可塑剤(複数可)を微小粒子制御放出コート中に含有させて、そのコート中で使用するポリマーの特性および特徴を改変することができる。本明細書で用いる「可塑剤」という用語は、本発明で使用するポリマーまたは結合剤を可塑化または軟化させることができる任意の化合物を含む。そのコートが製造されたら、特定の可塑剤は、使用の環境において親水性を増大させるように機能することができる。そのコートの製造の際、可塑剤は、ポリマーまたは結合剤の溶融温度またはガラス転移温度(軟化点温度)を低下させることができる。低分子量PEGなどの可塑剤の添加は一般に、それが添加されたポリマーの平均分子量の幅を広げ、それによってそのガラス転移温度または軟化点を低下させる。可塑剤は一般に、ポリマーの粘度も低下させることができる。微小粒子制御放出コートで使用できる可塑剤の非限定的例には、アセチル化モノグリセリド;クエン酸アセチルトリブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート;酒石酸ジブチル;フタル酸ジエチル;フタル酸ジメチル;エチルフタリルエチルグリコレート;グリセリン;プロピレングリコール;トリアセチン;トリプロピオイン;ジアセチン;フタル酸ジブチル;アセチルモノグリセリド;クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール;ヒマシ油;ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸トリエチル;多価アルコール、グリセロール、グリセリンソルビトール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−n−オクチル、フタル酸ジ−i−オクチル、フタル酸ジ−i−デシル、フタル酸ジ−n−ウンデシル、フタル酸ジ−n−トリデシル、トリメット酸トリ−2−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−2−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−2−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、およびその混合物が含まれる。可塑剤は、制御放出コーティング乾燥重量の約1%〜約80%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、可塑剤は、制御放出コーティング乾燥重量の約5%〜約50%、他の実施形態では約10%〜約40%、さらに他の実施形態では約20%の量で存在する。
制御放出コートは、ポリマーの選択、ポリマー:細孔形成剤の比および微小粒子処方物の全表面積に応じて微小粒子の約1%〜約100重量%の量で存在することができる。所望の溶解プロファイルを達成するために特定の厚さの制御放出コーティングを実現しなければならないので、製造の際に要求されるポリマーコーティングの量は、コーティングを必要とするコーティングされていない微小粒子のバッチの全表面積に関係する。制御放出ポリマーの表面積カバレージは約0.5mg/cm2〜約30mg/cm2の範囲であってよい。例えば、特定の実施形態では、制御放出ポリマーの表面積カバレージは、約0.6mg/cm2〜約20mg/cm2、他の実施形態では約1mg/cm2〜約5mg/cm2である。本発明の少なくとも1つの実施形態では、EUDRAGIT(登録商標)NE30Dを、制御放出ポリマーとして約10mg/cm2の表面積カバレージで使用する。多粒子バッチの全表面積を推定するための1つのアプローチはBlaine(ASTM Des.C205−55)による浸透法である。これは、並行して配置された毛細管を通る層流の数学的モデルをもとにしている。微小粒子の全表面積の正確な測定値がない場合、塗布する制御放出ポリマーの量は、コーティングされていない微小粒子の割合として表すことができる。
制御放出ポリマーは、所望の制御放出プロファイルに応じて、コーティングされた微小粒子の約1重量%〜約99重量%の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約5重量%〜約80重量%、他の実施形態では約10重量%〜約50重量%の量で存在する。制御放出ポリマーがEUDRAGIT(登録商標)NE30D、EUDRAGIT(登録商標)NE40D(Rohm America LLC)、KOLLICOAT(登録商標)SR30Dまたはその混合物である少なくとも1つの実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約1重量%〜約50重量%;他の実施形態では約5重量%〜約30重量%の量で存在し、さらに他の実施形態では約15重量%である。制御放出ポリマーがエチルセルロースである少なくとも1つの実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約1重量%〜約99重量%;他の実施形態ではコーティングされた微小粒子の約5重量%〜約50重量%;さらに他の実施形態では約20重量%の量で存在する。制御放出ポリマーがETHOCEL(商標)、エチルセルロースグレードPR100、PR45、PR20、PR10、PR7ポリマーまたはその混合物である少なくとも1つの実施形態では、ポリマーは、コーティングされた微小粒子の約5重量%〜約30重量%;他の実施形態ではコーティングされた微小粒子の約10重量%〜約25重量%;さらに他の実施形態では約20重量%の量で存在する。
特定の実施形態では、微小粒子の直径(制御放出コートを含むかまたは含まない)は約50μm〜約800μmの範囲であってよい。例えば、特定の実施形態では、微小粒子の直径は約100μm〜約600μm、他の実施形態では約150μm〜約450μmの範囲である。
代替の実施形態では、本発明の目的に適合した他の添加剤も微小粒子制御放出コートにおいて使用できると考えられる。
少なくとも1つの実施形態では、微小粒子制御放出コートは、ドライ制御放出コート組成物の重量パーセントで表して、約96%のEUDRAGIT(登録商標)NE30D、約1.9%のステアリン酸マグネシウム、約1.9%のタルク、約0.04%のTWEEN(登録商標)80および約0.19%のシメチコンCを含む。他の実施形態では、微小粒子制御放出コートは、ドライ制御放出コート組成物の重量パーセントで表して、約68%のエチルセルロース、約17%のモノステアリン酸グリセリルおよび約15%のアセチルトリブチルシトレートを含む。
特定の実施形態では、微小粒子制御放出コートを、本明細書で説明する方法のいずれか1つによって作製することができる。
微小粒子制御放出コートの製造方法は以下の通りであってよい。水を約15%と約85%の2つの部分に分ける。次いで消泡剤および乳化剤を15%の水部分に加え、約300rpmで混合して部分Aを形成する。少なくとも1つの実施形態では、その消泡剤はシメチコンCであり、乳化剤はTWEEM(登録商標)80である。次いで第1の滑沢剤を85%の水部分に加え、約9500rpmで混合して部分Bを形成する。少なくとも1つの実施形態では、第1の滑沢剤はタルクである。次いで、部分Aを部分Bと混合し、第2の滑沢剤を徐々に加え、約700rpmで終夜攪拌する。少なくとも1つの実施形態では、第2の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。最後に、中性エステルコポリマーの水性分散液を加え、約500rpmで約30分間混合する。少なくとも1つの実施形態では、中性エステルコポリマーの水性分散液はEUDRAGIT(登録商標)NE30Dである。次いで得られた制御放出コート溶液を、以下のパラメーター、すなわち:約10℃〜約60℃、特定の実施形態では約20℃〜約40℃、少なくとも1つの実施形態では約25℃〜約35℃の入口温度;約10℃〜約60℃、特定の実施形態では約20℃〜約40℃、少なくとも1つの実施形態では約25℃〜約35℃の出口温度;約10℃〜約60℃、特定の実施形態では約15℃〜約35℃、少なくとも1つの実施形態では約22℃〜約27℃の生成物温度;約10cm/h〜約180cm/h、特定の実施形態では約40cm/h〜約120cm/h、少なくとも1つの実施形態では約60cm/h〜約80cm/hの空気流量;および約0.5バール〜約4.5バール、特定の実施形態では約1バール〜約3バール、少なくとも1つの実施形態では約2バールの噴霧圧力で使用して、微小粒子をおよそ35%の重量増加となるようにコーティングすることができる。次いで、得られた制御放出コーティングした微小粒子を、コーティングチャンバーから取り出して以下のパラメーター、すなわち:約20℃〜約65℃、特定の実施形態では約30℃〜約55℃、少なくとも1つの実施形態では約40℃の硬化温度;および約2時間〜約120時間、特定の実施形態では約10時間〜約40時間、少なくとも1つの実施形態では約24時間の硬化時間でオーブン硬化させることができる。本発明の目的に適合した微小粒子制御放出コートの処方物をもたらす他の任意の技術を用いることができる。
微小粒子剤形
テトラベナジン、球形化助剤および他の添加剤(複数可)を含む組成物から作製された微小粒子を制御放出ポリマー(複数可)でコーティングすると高度に有用な剤形が得られる。次いで制御放出コーティングした微小粒子を、添加剤マスおよび/または他の薬剤用添加剤と混合し、圧縮して錠剤にすることができる。慣用的な錠剤は、公知の圧縮技術を用いて、コーティングされた微小粒子を適切な添加剤と圧縮することによって製造することができる。制御放出コーティングした多粒子の溶解プロファイルは、微小粒子の錠剤への圧縮によってほとんど影響を受けない。得られた剤形は、添加剤マスの使用に伴う加工のし易さおよび制御放出コーティングした微小粒子に伴う放出特性に恵まれる。あるいは、コーティングされた微小粒子をカプセル中に充てんすることができる。
テトラベナジン、球形化助剤および他の添加剤(複数可)を含む組成物から作製された微小粒子を制御放出ポリマー(複数可)でコーティングすると高度に有用な剤形が得られる。次いで制御放出コーティングした微小粒子を、添加剤マスおよび/または他の薬剤用添加剤と混合し、圧縮して錠剤にすることができる。慣用的な錠剤は、公知の圧縮技術を用いて、コーティングされた微小粒子を適切な添加剤と圧縮することによって製造することができる。制御放出コーティングした多粒子の溶解プロファイルは、微小粒子の錠剤への圧縮によってほとんど影響を受けない。得られた剤形は、添加剤マスの使用に伴う加工のし易さおよび制御放出コーティングした微小粒子に伴う放出特性に恵まれる。あるいは、コーティングされた微小粒子をカプセル中に充てんすることができる。
本発明による投与の形態は経口投与に適している。特定の実施形態では、その投与の形態は錠剤およびカプセル剤である。しかし、本発明の組成物はペレット、ビーズまたはマイクロタブレットの形態をとることができ、これは次いでカプセル中に詰め込むかまたは圧縮して単一の固体剤形にすることができる。そうした他の固体経口剤形は市販用に製造するのがより困難であるという事実にもかかわらず、当業者は、本明細書で開示する他の固体経口剤形を調製することができる。
本発明は、異なるようにしてコーティングされた微小粒子を組み合わせて剤形にして様々な異なる放出プロファイルを提供することも考慮する。例えば、特定の実施形態では、遅延放出プロファイルを有する微小粒子を、徐放プロファイルを有する他の微小粒子と組み合わせて多重成分の制御放出テトラベナジン処方物を提供することができる。さらに、他の実施形態は、即時放出テトラベナジンの1つまたは複数の別の成分を含むことができる。即時放出テトラベナジン成分は、コーティングされていないテトラベナジン微小粒子または粉末;当業者に知られているようなOPADRY(登録商標)型コーティングなどの高度に溶解性の即時放出コーティングでコーティングされたテトラベナジン微小粒子、または上記のいずれかの組合せの形態をとることができる。次いで多重成分を、所望の比で一緒にブレンドし、カプセルに入れるかまたは錠剤を形成させることができる。多重成分の制御放出処方物の例は、米国特許第6,905,708号に記載されている。
浸透圧性剤形
浸透圧性剤形、浸透圧性送達デバイス、調整放出浸透圧性剤形または浸透圧制御延長放出系は本明細書では互換的に使用される用語であり、テトラベナジンを、浸透によりもたらされる圧力によるか、または、拡張しテトラベナジンが浸透圧性剤形からディスペンスされるようにする材料中への流体の浸透および拡散によって強制的にディスペンスする剤形を意味すると定義される。浸透は、低濃度の溶質を有する区画から高濃度の溶質を有する区画への溶媒の流れと定義することができる。2つの区画は、溶質ではなく溶媒(液体、水性媒体または生体液)の流れを可能にする膜、壁またはコートで隔てられている。そうした膜の例は、例えば半浸透性膜、微小孔性の非対称膜であってよい。その非対称膜は、浸透性、半浸透性、多孔性であっても非多孔性であってもよく、浸透圧ポンピング、拡散または拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構によってテトラベナジンを送達することができる。したがって、原則として、テトラベナジンの浸透制御放出は、水性媒体の浸透圧性剤形中への浸透圧輸送、続くテトラベナジンの溶解、それに続く、半浸透性膜中の少なくとも1つの通路を通した溶液の浸透圧ポンピングによるかまたは半浸透性膜を通した浸透と拡散の組合せによるテトラベナジンの飽和溶液の輸送を含む。
浸透圧性剤形、浸透圧性送達デバイス、調整放出浸透圧性剤形または浸透圧制御延長放出系は本明細書では互換的に使用される用語であり、テトラベナジンを、浸透によりもたらされる圧力によるか、または、拡張しテトラベナジンが浸透圧性剤形からディスペンスされるようにする材料中への流体の浸透および拡散によって強制的にディスペンスする剤形を意味すると定義される。浸透は、低濃度の溶質を有する区画から高濃度の溶質を有する区画への溶媒の流れと定義することができる。2つの区画は、溶質ではなく溶媒(液体、水性媒体または生体液)の流れを可能にする膜、壁またはコートで隔てられている。そうした膜の例は、例えば半浸透性膜、微小孔性の非対称膜であってよい。その非対称膜は、浸透性、半浸透性、多孔性であっても非多孔性であってもよく、浸透圧ポンピング、拡散または拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構によってテトラベナジンを送達することができる。したがって、原則として、テトラベナジンの浸透制御放出は、水性媒体の浸透圧性剤形中への浸透圧輸送、続くテトラベナジンの溶解、それに続く、半浸透性膜中の少なくとも1つの通路を通した溶液の浸透圧ポンピングによるかまたは半浸透性膜を通した浸透と拡散の組合せによるテトラベナジンの飽和溶液の輸送を含む。
インビトロでの所望の放出速度およびインビボでの薬物動力学的パラメーターが、例えば、コアを形成するのに用いられるテトラベナジンの量、コアを形成するのに用いられる薬学的に許容される添加剤の量、コアを形成するのに用いられる薬学的に許容される添加剤の種類、あるいはコアを形成するのに用いられる他の任意の材料、例えば浸透剤(浸透剤、浸透圧的に効果的な溶質、浸透圧的に効果的な化合物および浸透圧性薬剤という用語は本明細書では互換的に用いられる)、オスモポリマーの量または種類およびその任意の組合せなどのいくつかの因子によって影響されることは当業者に周知である。放出プロファイルは、コアを覆う半浸透性膜を形成させるのに使用される材料によって、または半浸透性膜上の制御放出コーティング(例えば、遅延放出コート)などの任意のコーティングを形成させるのに使用される材料によっても影響を受ける。これらの因子を考慮すると、したがって、浸透圧デバイスを、特定の実施形態では、例えばUSP1型装置(回転バスケット法)を用いて、900ml水に、0.1N HCl、0.1N HCl+0.1%セトリミド、USP緩衝剤pH1.5、酢酸塩緩衝剤pH4.5、リン酸緩衝液、pH6.5またはリン酸緩衝液pH7.4、37℃±0.5℃、75rpmで測定して、約2時間後にテトラベナジンの約0〜約20重量%が放出され、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%が放出され、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%が放出され、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超が放出されるようなインビトロでの放出速度を示すように設計することができる。あるいは、溶解を、USP−3媒体、例えばSGF pH1.2、pH4.5の酢酸塩緩衝剤またはpH6.8のリン酸緩衝液で実施することができる。
浸透圧デバイスは、上記に特定したものまたは当業界で公知のものなどの溶解媒体を用いてアッセイして、約2時間後に約40%以下、約4時間後に約40%〜約75%の放出、約8時間後に少なくとも約75%、約16時間後に少なくとも約85%のインビトロでの放出が達成されるように設計することもできる。
本発明の特定の実施形態では、テトラベナジンおよび1つまたは複数の添加剤を含むコアを有する浸透圧性剤形を提供する。少なくとも1つの実施形態では、その浸透圧性剤形は浸透剤を含む。浸透圧送達系は、例えば微小粒子を含む錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。
特定の実施形態では、浸透圧性剤形のコアは水膨潤性ポリマーを含む。その非限定的な例には、ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびその混合物が含まれる。結合剤を、浸透圧性剤形の特定の実施形態のコアに含有させてコアの機械的強度を高めることができる。結合剤の非限定的な例には、ポリビニルピロリジン(polyvinyl pyrollidine)、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリエチレンオキシドポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、キサンタンゴム、カルボマー、カラギーン、デンプン誘導体およびその混合物が含まれる。滑沢剤を、浸透圧性剤形の特定の実施形態に含有させて、錠剤の製造の際の固体と金型壁との間の摩擦を低下させることができる。滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセル、タルク、鉱油、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムおよびその混合物が含まれる。他の実施形態では、本発明の目的に適合した追加の不活性添加剤を浸透圧性剤形のコアに含有させて調製を容易にし、かつ/または本明細書で説明する最終浸透圧性剤形に対する患者の受け容れ易さを向上させることができる。適切な不活性添加剤は、当業者に周知であり、関連文献、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe et. al.、4th Ed.、Pharmaceutical Press、2003年)に見ることができる。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出浸透圧性剤形は、拡散による半浸透性膜を介して、かつ/または(i)全部または一部、コア中で浸透によりもたらされる圧力、すなわち液体、溶媒、生体液または水性媒体の正の静水圧による、かつ/または、全部または一部、テトラベナジンを剤形のコアから強制的にディスペンスする膨潤性材料の膨張により、浸透圧ポンピングによって膜中の少なくとも1つの通路を介してテトラベナジンをコアから強制的にディスペンスすることによりテトラベナジンを放出する治療有効量のテトラベナジンを含み、その浸透圧性剤形は、(ii)その剤形が、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方される。
少なくとも1つの実施形態では、その調整放出剤形は、治療有効量で存在するテトラベナジンを少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と共に実質的に含む均一な固体コアを含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは、少なくとも1つの通路を通してまたは浸透と拡散の組合せによって、コア中への水性液体の侵入(entry)およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出速度は、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するような速度である。
少なくとも1つの実施形態では、その調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、浸透圧性送達デバイスを含み、各微小粒子は、テトラベナジンを少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と共に実質的に含む均一な固体コアを含み、各微小粒子の前記コアは、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、膜の中に細孔形成剤を含めるかまたは浸透と拡散の組合せによって、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通してコア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出速度は、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するような速度である。
少なくとも1つの実施形態では、その調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は浸透圧性送達デバイスを含み、各微小粒子は、テトラベナジンを少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤、浸透剤および/またはオスモポリマーと実質的に混合して含む均一な固体コアを含み、各微小粒子の前記コアは、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、膜の中に細孔形成剤を含めるかまたは浸透と拡散の組合せによって、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通してコア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出速度は、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するような速度である。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、テトラベナジンを、浸透剤および/またはオスモポリマーおよび/または吸収促進剤と混合された少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と実質的に一緒に含む均一な固体コアを含み、前記微小粒子は少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と一緒に圧縮されて錠剤となっており、前記錠剤は、テトラベナジンの送達のための錠剤内部と錠剤外部のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中の少なくとも1つの通路を通して、かつ/または半浸透性膜を通した拡散によって、コア中への水性液体の侵入および錠剤内部から剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、テトラベナジンを少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と共に実質的に含む少なくとも1つの層でコーティングされた球状糖または非パレイルビーズを含み、前記少なくとも1つの層は、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通して、膜の中に細孔形成剤を含めることによってかつ/または拡散によって、層の中への水性液体の侵入および層から剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出剤形は多粒子剤形を含み、各微小粒子は、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤、浸透剤および/またはオスモポリマーと実質的に混合されたテトラベナジンを含む少なくとも1つの層でコーティングされた球状糖または非パレイルビーズを含み、前記少なくとも1つの層は、テトラベナジンの送達のためのコアとデバイスの外側のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中に形成された複数の細孔を通して、膜の中に細孔形成剤を含めることによってかつ/または拡散によって、層の中への水性液体の侵入および層から剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする半浸透性膜によって囲まれており、調整放出剤形は、剤形が治療有効量のテトラベナジンを含み、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出剤形は、治療有効量のテトラベナジンを浸透剤および/またはオスモポリマーおよび/または吸収促進剤と混合して含む均一なコアを含む調整放出浸透圧性剤形を含み、前記コアは、テトラベナジンの送達のためのコアと剤形の外部のコミュニケーションができるように、半浸透性膜の少なくとも1つの通路を通して、かつ/または半浸透性膜を通した拡散によって、コア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする非毒性の壁、膜またはコート、例えば半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出剤形は、2つ以上の層を有する固体コアが得られるような膨潤性材料組成物との層状化された接触配置で、治療有効量で存在するテトラベナジンを含む浸透圧性送達デバイスを含み、そのコアは、テトラベナジンの送達のためのコアと剤形の外側のコミュニケーションができるように、半浸透性膜中の少なくとも1つの通路を通すか、または膜を通した浸透および拡散によって、コア中への水性液体の侵入およびコアから剤形の外側へのテトラベナジンの送達を可能にする非毒性の壁、膜またはコート、例えば半浸透性膜によって囲まれており、その調整放出剤形は、剤形が約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出剤形はコアおよび前記コアを取り囲む膜を含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは治療有効量のテトラベナジン、およびテトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスする任意選択の少なくとも1つの手段を含み、前記膜はテトラベナジンをデバイスから外へ出すための少なくとも1つの手段を含み、前記デバイスは、デバイスが水性媒体中にある場合、そのテトラベナジン、テトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の少なくとも1つの手段、およびデバイスからテトラベナジンを外へ出すための少なくとも1つの手段は、協働的に機能して、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、調整放出剤形は、コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む浸透圧性送達デバイスを含み、前記コアは、治療有効量のテトラベナジン、膜の内側の静水圧を増大させる少なくとも1つの手段、テトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の少なくとも1つの手段を含み、前記膜は、テトラベナジンをデバイスから外へ出すための少なくとも1つの手段を含み、前記デバイスは、デバイスが水性媒体中にある場合、その膜の内側の静水圧を増大させる少なくとも1つの手段、テトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の少なくとも1つの手段、およびテトラベナジンを外へ出すための少なくとも1つの手段は、協働的に機能して、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されている。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に1日1回投与したときFDA基準により規定されているXenazine(登録商標)(テトラベナジン)錠剤と生物学的に同等な1日1回投与可能な錠剤または他の剤形を得るためのテトラベナジンの使用を対象とする。具体的には、それを必要とする対象に1日1回投与したとき、本発明の特定の実施形態のTmax、CmaxまたはAUCプロファイルの少なくとも1つがXenazine(登録商標)の80〜125%以内である。少なくとも1つの実施形態では、本発明は、1日1回10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mgまたは35mgのXenazine(登録商標)と生物学的に同等なテトラベナジン処方物を包含する。
少なくとも1つの実施形態では、本発明は、そうした1日1回の投与を必要とする患者に上記浸透圧性剤形のいずれか1つを投与することを含む状態の治療方法を対象とする。
少なくとも1つの実施形態では、本発明は、状態の治療または管理のためにヒトの胃腸管にテトラベナジンを投与する方法であって、(a)テトラベナジンを含む調整放出剤形をヒトに経口で受け入れさせる(admitting)ステップであって、その調整放出剤形が浸透圧剤形を含むステップと;(b)テトラベナジンを治療応答用量で浸透圧性剤形から投与して、その浸透圧性剤形が、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すような状態の治療または管理をもたらすステップとを含む方法を対象とする。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、本発明は、状態の治療または管理のためにヒトの胃腸管にテトラベナジンを投与する方法であって、その方法が:(a)コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む調整放出剤形をヒトに経口で受け入れさせるステップであって、前記コアがテトラベナジン、およびテトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の手段を含み、前記膜がテトラベナジンを剤形から外へ出すための少なくとも1つの手段を含むステップと、(b)剤形からテトラベナジンを投与するステップであって、その剤形が、水性媒体中にある場合、テトラベナジン、テトラベナジンを強制的にディスペンスするための任意選択の手段、およびテトラベナジンを外へ出すための少なくとも1つの手段は、協働的に機能して、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されているステップを含む方法を対象とする。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、本発明は、状態の治療または管理のためにヒトの胃腸管にテトラベナジンを投与する方法であって、その方法が:(a)コアおよび前記コアを取り囲む膜を含む調整放出剤形をヒトに経口で受け入れさせるステップであって、前記コアがテトラベナジン、コア内の静水圧を増大させるための手段、およびテトラベナジンをデバイスから強制的にディスペンスするための任意選択の手段を含み、前記膜がテトラベナジンを剤形から外へ出すための少なくとも1つの手段を含むステップと、(b)剤形からテトラベナジンを投与するステップであって、その剤形が、水性媒体中にある場合、テトラベナジン、コア内の静水圧を増大させるための手段、テトラベナジンを強制的にディスペンスするための任意選択の手段、およびテトラベナジンを外へ出すための少なくとも1つの手段は、協働的に機能して、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示すように処方されているステップを含む方法を対象とする。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの他の実施形態では、その浸透圧性剤形は、即時放出コートからのテトラベナジンの即時放出のための即時放出コートをさらに含む。即時放出コートを含む実施形態では、浸透圧性剤形は、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの他の実施形態では、浸透圧性剤形は、半浸透性膜またはコートを覆う不活性水溶性コートをさらに含む。この不活性水溶性コートは、第1の外部流体中で不浸透性であってよいが、第2の外部流体中には可溶性である。不活性水溶性コートを含む実施形態では、浸透圧性剤形は、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの他の実施形態では、その浸透圧性剤形は、浸透圧サブコートをさらに含む。浸透圧サブコートを含む特定の実施形態では、浸透圧性剤形は、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの他の実施形態では、浸透圧性剤形は制御放出コートをさらに含む。浸透圧性剤形の制御放出コートは、例えばテトラベナジンの放出を制御、延長および/または遅延することができる。制御放出コートを含む特定の実施形態では、浸透圧性剤形は、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%を放出し、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%を放出し、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%を放出し、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超を放出するようなインビトロでの放出速度を示す。少なくとも1つのそうした実施形態では、テトラベナジンのインビトロでの放出プロファイルは、約2時間後に約40%以下を放出し、約4時間後に約40%〜約75%を放出し、約8時間後に少なくとも約75%を放出し、約16時間後に少なくとも約85%を放出するようなプロファイルである。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、腸液中で溶解性または浸食性であり、胃液より高いpHを有する流体からなる実質的にpH中性または塩基性の流体であるが、胃液または酸性流体中では大部分不溶性である物質を含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも1つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマーおよび少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも1つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマーおよび少なくとも1つの水溶性ポリマーならびに任意選択の少なくとも1つの可塑剤を含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも1つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも1つの水溶性ポリマーおよび浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すための少なくとも1つの手段を含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも1つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも1つの水溶性ポリマーおよび少なくとも1つの通路を含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも1つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも1つの水溶性ポリマーおよび少なくとも1つの可塑剤を含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも1つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも1つの水溶性ポリマー、任意選択の少なくとも1つの可塑剤および浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すための少なくとも1つの手段を含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、少なくとも1つの水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、少なくとも1つの水溶性ポリマー、任意選択の少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの通路を含む。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液;約55℃超の融点を有するポリグリコール、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤および浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すための任意選択の少なくとも1つの手段を含む。この制御放出コートは、少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化させる。
少なくとも1つの他の実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含む。
特定の実施形態では、その膜または壁は水性媒体の通過に対して浸透性であるが、コア中に存在するテトラベナジンに対しては浸透性でない。その膜は、例えば、浸透性、半浸透性、多孔性もしくは非多孔性であってよい半浸透性膜または非対称膜であってよく、それは、浸透圧ポンピングまたは拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構によってテトラベナジンを送達することができる。そうした膜の構造的完全性は、テトラベナジンの送達の間、実質的にそのままで維持されることが好ましい。「実質的にそのまま」ということは、テトラベナジンの送達の間、その膜の半浸透性の特性が損なわれないことを意味する。
特定の実施形態の浸透圧性剤形の半浸透性膜は、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤、少なくとも1つのポリマー、ワックスまたはその組合せを含むが、セラミック、金属またはガラスなどの適切に処理された無機物を含むことができる。半浸透性膜が少なくとも1つのポリマーを含む場合、その少なくとも1つのポリマーまたはポリマーの組合せの分子量は、ポリマーまたはポリマーの組合せが、使用時、すなわちインビトロとインビボの両方の温度で固体であるような分子量であることが好ましい。
特定の実施形態では、浸透圧性剤形の半浸透性膜に含められる少なくとも1つのポリマーは、セルロースエステル、例えばセルロースアセテート、セルロースアセテートアセトアセテート、セルロースアセテートベンゾエート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートブチレートサルフェート、セルロースアセテートブチレートバレレート、セルロースアセテートカプレート、セルロースアセテートカプロエート、セルロースアセテートカプリレート、セルロースアセテートカルボキシメトキシプロピオネート、セルロースアセテートジクロロアセテート、セルロースアセテートジメタミノアセテート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートジメチルスルファメート、セルロースアセテートジパルミテート、セルロースアセテートジプロピルスルファメート、セルロースアセテートエトキシアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートエチルカルボネート、セルロースアセテートエチルオキサレート、セルロースアセテートフロエート、セルロースアセテートヘプタノエート、セルロースアセテートヘプチレート、セルロースアセテートイソブチレート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートメタクリレート、セルロースアセテートメトキシアセテート、セルロースアセテートメチルカルバメート(cellulose acetate methylcarbarnate)、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートミリステート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースアセテートパルミテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネートサルフェート、セルロースアセテートプロピオネートバレレート、セルロースアセテートp−トルエンスルホネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートサルフェート、セルロースアセテートトリメリレート、セルロースアセテートトリプロピオネート、セルロースアセテートバレレート、セルロースベンゾエート、セルロースブチレートナフチレート、セルロースブチレート、セルロースクロロベンゾエート、セルロースシアノアセテート、セルロースジカプリレート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタネート、セルロースジペンタノエート(cellulose dipentanlate)、セルロースホーメート、セルロースメタクリレート、セルロースメトキシベンゾエート、セルロースナイトレート、セルロースニトロベンゾエート、セルロースホスフェート(ナトリウム塩)、セルロースホスフィネート、セルロースホスファイト、セルロースホスホネート、セルロースプロピオネート、セルロースプロピオネートクロトネート、セルロースプロピオネートイソブチレート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースステアレート、セルロースサルフェート(ナトリウム塩)、セルローストリアセテート、セルローストリカプリレート、セルローストリホーメート、セルローストリヘプタノエート、セルローストリヘプチレート、セルローストリラウレート、セルローストリミリステート、セルローストリナイトレート、セルローストリオクタノエート、セルローストリパルミテート、セルローストリプロピオネート、セルローストリスクシネート、セルローストリバレレート、セルロースバレレートパルミテート;セルロースエーテル、例えば2−シアノエチルセルロース、2−ヒドロキシブチルメチルセルロース、2−ヒドロキシエチルセルロース、2−ヒドロキシエチルエチルセルロース、2−ヒドロキシエチルメチルセルロース、2−ヒドロキシプロピルセルロース、2−ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジメトキシエチルセルロースアセテート、エチル2−ヒドロキシルエチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロースサルフェート、エチルセルロースジメチルスルファメート、メチルセルロース、メチルセルロースアセテート、メチルシアノエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル2−ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース;ポリスルホン、例えばポリエーテルスルホン;ポリカーボネート;ポリウレタン;ポリビニルアセテート;ポリビニルアルコール;ポリエステル;ポリアルケン、例えばポリエチレン、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリプロピレン、ポリ(1,2−ジメチル1−ブテニレン)、ポリ(1−ブロモ−1−ブテニレン)、ポリ(1−ブテン)、ポリ(1−クロロ−1−ブテニレン)、ポリ(1−デシル−1−ブテニレン)、ポリ(1−ヘキサン)、ポリ(1−イソプロピル−1−ブテニレン)、ポリ(1−ペンテン)、ポリ(3−ビニルピレン)、ポリ(4−メトキシル1−ブテニレン)、ポリ(エチレン−コ−メチルスチレン)、ポリビニル−クロリド、ポリ(エチレン−コ−テトラフルオロエチレン)、ポリ(エチレン−テレフタレート)、ポリ(ドデカフルオロブトキシルエチレン)、ポリ(ヘキサフルオロプロリレン)、ポリ(ヘキシルオキシエチレン)、ポリ(イソブテン)、ポリ(イソブテン−コ−イソプレン)、ポリ(イソプレン)、ポリ−ブタジエン、ポリ[ペンタフルオロエチル)エチレン]、ポリ[2−エチルヘキシルオキシ)エチレン]、ポリ(ブチルエチレン)、ポリ(tertブチルエチレン)、ポリ(シクロヘキシルエチレン)、ポリ[(シクロヘキシルメチル)エチレン]、ポリ(シクロペンチルエチレン)、ポリ(デシルエチレン)、ポリ−(ドデシル−エチレン)(poly−(dodecy−lethylene))、ポリ(ネオペンチルエチレン)、ポリ(プロピルエチレン);ポリスチレン、例えばポリ(2,4−ジメチルスチレン)、ポリ(3−メチルスチレン)、ポリ(4−メトキシスチレン)、ポリ(4−メトキシスチレン−stat−スチレン)、ポリ(4−メチルスチレン)、ポリ(イソペンチルスチレン)、ポリ(イソプロピルスチレン)、ポリビニルエステルまたはポリビニルエーテル、例えばポリ(ベンゾイルエチレン)、ポリ(ブトキシエチレン)、ポリ(クロロプレン)、ポリ(シクロヘキシルオキシエチレン)(poly(cycloheXRoxyethylene))、ポリ(デシルオキシエチレン)、ポリ(ジクロロエチレン)、ポリ(ジフルオロエチレン)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルトリメチルスチレン);ポリシロキサン、例えばポリ(ジメチルシロキサン);ポリアクリル酸誘導体、例えばポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)高級アルキルエステル、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ヘキサデシルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート)、ポリ−(メチルアクリレート−コ−スチレン)、ポリ(n−ブチルメタクリレート)、ポリ(n−ブチル−アクリレート)、ポリ(シクロドデシルアクリレート)、ポリ(ベンジルアクリレート)、ポリ(ブチルアクリレート)、ポリ(secブチルアクリレート)、ポリ(ヘキシルアクリレート)、ポリ(オクチルアクリレート)、ポリ(デシルアクリレート)、ポリ(ドデシルアクリレート)、ポリ(2−メチルブチルアクリレート)、ポリ(アダマンチルメタクリレート)、ポリ(ベンジルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(2−エチルヘキシルメタクリレート)、ポリ(オクチルメタクリレート)、アクリル樹脂;ポリアミド、例えばポリ(イミノアジポイルイミノドデカヒドロキシエチレン)、ポリ(イミノアジポイルイミノヘキサヒドロキシエチレン)、ポリエーテル、例えばポリ(オクチルオキシエチレン)、ポリ(オキシフェニルエチレン)、ポリ(オキシプロピレン)、ポリ(ペンチルオキシエチレン)、ポリ(フェノキシスチレン)、ポリ(secブトキシルエチレン)(poly(secbutroxylethylene))、ポリ(tert−ブトキシエチレン)およびその組合せであってよい。
少なくとも1つの実施形態では、その浸透圧性剤形の半浸透性膜中に含まれる少なくとも1つのワックスには、例えば、昆虫および動物ワックス、例えばイボタろう(Chinese insect wax)、蜜ろう、鯨ろう、脂肪および羊毛脂;植物ろう、例えばささの葉ろう(bamboo leaf wax)、カンデリラワックス、カルナバワックス、日本ろう、オーリカリーワックス(ouricury wax)、ホホバワックス、ヤマモモワックス、ダグラス−フィルワックス(Douglas−Fir wax)、綿ろう(cotton wax)、クランベリーワックス(cranberry wax)、ケープベリーワックス(cape berry wax)、米ぬかろう(rice−bran wax)、キャスターワックス(castor wax)、インディアンコーンワックス(Indian corn wax)、硬化植物油(例えばひまし油、パーム油、綿実油、大豆油)、ソルガムグレインワックス(sorghum grain wax)、スパニッシュモスワックス(Spanish moss wax)、サトウキビろう(sugarcane wax)、カランダワックス(caranda wax)、晒蜜ろう(bleached wax)、エスパルトワックス(Esparto wax)、亜麻ろう(flax wax)、マダガスカルろう(Madagascar wax)、オレンジピールワックス(orange peel wax)、シェラックワックス(shellac wax)、サイザル麻ろう(sisal hemp wax)およびライスワックス(rice wax);ミネラルワックス、例えばモンタンワックス、ピートろう(peat wax)、石油ワックス、石油セレシン、オゾケライトワックス(ozokerite wax)、微結晶性ワックスおよびパラフィン;合成ワックス、例えばポリエチレンワックス、フィッシャー・トロプシュワックス、化学的変性炭化水素ワックス、セチルエステルワックスならびにその組合せであってよい。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の半浸透性膜は、少なくとも1つのポリマー、ワックスまたはその組合せおよび任意選択の少なくとも1つの添加剤の組合せを含むことができる。
テトラベナジンが、拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構により制御された仕方で膜または壁を通して放出される実施形態では、その膜または壁は、上記のポリマーおよび/またはワックスの少なくとも1つまたはポリマーの組合せ、例えばセルロースエステル、メタクリレート塩のコポリマーおよび任意選択で可塑剤を含むことができる。
浸透圧性剤形用の膜を製造するのに使用するポリ(メタクリレート)コポリマー塩は、例えば水や消化液に不溶性であってよいが、程度の違いはあっても浸透性である。そうしたコポリマーの例は、ポリ(アンモニウムメタクリレート)コポリマーRL(EUDRAGIT(登録商標)RL)、ポリ(アンモニウムメタクリレート)コポリマー(A−USP/NF型)、ポリ(アミノアルキルメタクリレート)コポリマーRL−JSP I)および(エチルアクリレート)−(メチルメタクリレート)−[(トリメチルアンモニウム)−エチルメタクリレート](1:2:0.2)コポリマー、MW150,000である。そうしたコポリマーの他の例には、Rohm Pharma、Weiterstadtから入手できるもの、例えばEUDRAGIT(登録商標)RS100:固体ポリマー、EUDRAGIT(登録商標)RL12.5:溶媒中の12.5%溶液、EUDRAGIT(登録商標)RL30D:30%水性懸濁液および他の同等物が含まれる。以下のポリ(アンモニウムメタクリレート)コポリマー:アンモニウムメタクリレートコポリマーRS(EUDRAGIT(登録商標)RS)、ポリ(アンモニウムメタクリレート)コポリマー(B−USP/NF型)、ポリ(アミノアルキルメタクリレート)コポリマー(RSL−JSP I)、(エチルアクリレート)−(メチルメタクリレート)−[(トリメチルアンモニウム)−エチルメタクリレート](1:2:0.1)コポリマー、PM150,000も使用することができる。具体的なポリマーには(Rohm Pharma、Weiterstadt):EUDRAGIT(登録商標)RS100:固体ポリマー、EUDRAGIT(登録商標)RS12.5:溶媒中の12.5%溶液、EUDRAGIT(登録商標)RS30D:30%水性懸濁液および他の同等物が含まれる。RLは非常に水浸透性であるが、EUDRAGIT(登録商標)RSはほとんど水浸透性ではない。EUDRAGIT(登録商標)RLとEUDRAGIT(登録商標)RSの混合物を用いることによって、インビトロでの溶解速度およびインビボでの薬物動力学的パラメーターを達成するのに望ましい程度の浸透性膜を調製することができる。
可塑剤の使用は任意選択であるが、必要なら、浸透圧性剤形のコートおよび/またはコアの製造の際の加工に好都合なように、特定の実施形態の浸透圧性剤形中にそれを含有させて浸透圧性剤形のコートまたはコア中で用いるポリマーの特性および特徴を改変することができる。本明細書で用いる「可塑剤」という用語は、本発明で使用するポリマーまたは結合剤を可塑化するまたは軟化させることができる任意の化合物を含む。コートまたは膜が作製されたら、特定の可塑剤は、使用環境における浸透圧性剤形コート(複数可)および/またはコアの親水性を増大させるように機能することができる。コートの製造の際、可塑剤は、ポリマーまたは結合剤の溶融温度またはガラス転移温度(軟化点温度)を低下させる。低分子量PEGなどの可塑剤をポリマー中に含め、そのガラス転移温度または軟化点を低下させることができる。可塑剤はまたポリマーの粘度も低下させることができる。可塑剤は、本発明の浸透圧デバイスにある種の有利な物理的特性を付与することができる。
本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形に有用な可塑剤には、例えば低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、有機小分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ(プロピレングリコール)、多重ブロック型ポリマー、単一ブロック型ポリマー、低分子量ポリ(エチレングリコール)、シトレート多重ブロック型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ(エチレングリコール)化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、アセチルトリブチルシトレート、クエン酸トリエチル、アセチルトリエチルシトレート、クエン酸トリブチル、グリコール酸アリルおよびその混合物が含まれる。そうしたすべての可塑剤は、例えばAldrichまたはSigma Chemical Co.などの供給業者から市販されている。可塑剤の組合せを本発明の処方物において使用できることも考えられ、それらも本発明の範囲内である。PEGをベースとした可塑剤が市販されており、それは、Poly(ethylene glycol)Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris、Ed.;Plenum Press、NY)に開示されているものなどの様々な方法で作製することができる。浸透圧性剤形が作製されたら、特定の可塑剤は、インビトロであってもインビボであっても、使用環境における浸透圧性剤形のコート(複数可)および/またはコアの親水性を増大させるように機能することができる。したがって、特定の可塑剤は流動促進剤として機能することができる。
セルロースエステル:メタクリレート塩のコポリマー:浸透圧性剤形の可塑剤の比は、例えば約1重量%〜約99重量%のセルロースエステル:約0.5重量%〜約84重量%のメタクリレート塩のコポリマー:約0.5重量%〜約15重量%の可塑剤であってよい。壁を含むすべての成分の全重量パーセントは100%である。
上記の浸透圧性剤形の半浸透性膜のほかに、非対称膜を、テトラベナジンを制御放出させるために浸透圧性剤形のコアを取り囲むように使用して、状態の治療または管理のための、上述したインビトロでの放出速度および治療に有益なインビボでの薬物動力学的パラメーターを提供することができる。そうした非対称膜は浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよく、テトラベナジンを浸透圧ポンピング、拡散または拡散と浸透圧ポンピングの混合型の機構によって送達することができる。浸透または拡散と浸透圧ポンピングの組合せによる1つまたは複数の非対称膜を通した活性薬物の制御放出のための非対称膜の製造およびその使用は公知である。
浸透圧性剤形の特定の実施形態では、半浸透性膜は、流動促進剤またはチャネリング剤をさらに含むことができる。「流動促進剤」または「チャネリング剤」は、コア中に吸収された流体の体積を増大させるように機能して、浸透により半浸透性膜中の少なくとも1つの通路を通して、または半浸透性膜を通した浸透および拡散により、浸透圧性剤形が、テトラベナジンの実質的にすべてをディスペンスできるようにする任意の材料である。流動促進剤は、溶解して、流体がコア中に入るための半浸透性膜中の通り道を形成させ、テトラベナジンを、存在する場合浸透剤と一緒に、コア中に溶解させるが、テトラベナジンを外へ出させない。流動促進剤は、コア中に吸収された液体の体積を増大させるが、テトラベナジンを外へ出させない任意の水溶性材料または腸溶性材料であってよい。そうした材料は、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーおよびその組合せであってよい。いくつかの可塑剤は、浸透圧性剤形の半浸透性膜および/またはコアの親水性を増進させることによって流動促進剤として機能することもできる。流動促進剤またはチャネリング剤が十分な量で使用された場合、流動促進剤またはチャネリング剤は、テトラベナジンをコアから外へ出すための手段として機能することもできる。
本明細書で用いる「通路」という表現は、浸透圧性剤形のコアからのテトラベナジンの定量放出に適した手段および方法を含む。テトラベナジンを外へ出すための手段は、テトラベナジンの浸透圧制御放出を提供するオリフィス、穴(bore)、開口(aperture)、細孔(pore)、多孔質エレメント、中空糸、毛細管、多孔質オーバーレイまたは多孔質エレメントを含む少なくとも1つの通路を含む。外へ出すためのその手段は、直線状であっても曲がりくねっていてもよい。外へ出すための手段は、使用流体環境で壁から浸食される、またはそれから浸出して少なくとも1つの寸法化された(dimensioned)通路をもたらす半浸透性膜または材料の弱い領域を含む。テトラベナジンを外へ出すための手段は、半浸透性膜から浸出して浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを外へ出すのに適した通路を形成する任意の浸出性材料を含むことができる。そうした浸出性材料には、例えば、半浸透性膜中の浸出性ポリ(グリコール酸)またはポリ(乳酸)ポリマー、ゼラチン質のフィラメント、ポリ(ビニルアルコール)、浸出性多糖、塩、オキシド、ソルビトール、スクロースまたはその混合物が含まれる。外へ出すための手段は、存在する場合十分な量で流動促進剤またはチャネリング剤も含むことができる。外へ出すための手段は、剤形からテトラベナジンを定量放出するための円形、三角、四角および楕円形などの制御放出形状(dimension)を有する。テトラベナジンを外へ出すための手段の寸法は、その外へ出すための手段を介してテトラベナジンを通過させるようなサイズである。剤形を、壁の単一の表面または2つ以上の表面上で互いに隔てた形で、1つまたは複数の外へ出すための手段で構築することができる。
「流体環境」という表現は、ヒト患者におけるような胃腸管を含む水性流体または生体液を表す。外へ出すための手段は、例えば、半浸透性膜を浸透圧性剤形のコアに塗布した後、例えば機械的穿孔、レーザー穿孔などの機械的手段によって、または、テトラベナジンを外へ出すための手段を形成させるための錠剤パンチの内側上の適切な大きさの突起、例えば浸透圧性剤形を形成させるのに用いられるパンチの上部パンチの内面と一体となっている、例えば円筒状もしくは円錐台状ピンなどを用いることによって前もって作ることができる。あるいは、テトラベナジンを外へ出すための手段を、半浸透性膜を浸透圧性剤形のコアに塗布する前に浸出性材料または細孔形成剤を半浸透性組成物中に混ぜ込むことによって形成させることができる。テトラベナジンを外へ出すための手段は、上述の異なる外へ出す手段の組合せを含むことができる。その浸透圧性剤形は、テトラベナジンを外へ出すための2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはそれ以上を含む2つ以上の手段を含むことができ、浸透圧性剤形の任意の場所で形成させることができる。外へ出すための手段の様々な位置が開示されている。テトラベナジンを外へ出すための手段の種類、数、寸法(複数可)は、その剤形が本明細書で説明する所望のインビトロでの放出速度を示すようなものであり、薬剤送達の技術分野の技術者はそれを慣行的な実験により決定することができる。外へ出す手段および外へ出す手段を形成するための装置は公知である。
浸透圧デバイスは、腸液中で溶解性または浸食性であり、胃液より高いpHを有する流体からなる実質的にpH中性または塩基性の流体であるが、胃液または酸性流体中では大部分不溶性である腸溶性または遅延放出コートを含む半浸透性膜を取り囲む制御放出コートをさらに含むことができる。これらの様々な溶解特性を有するような広範な他のポリマー材料が公知である。そうした他のポリマー材料には、例えばセルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(cellulose acetate trimelletate)(CAT)、ポリ(ビニルアセテート)フタレート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP)、ポリ(メタクリレートエチルアクリレート)(1:1)コポリマー(MA−EA)、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)(1:1)コポリマー(MA−MMA)、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)(1:2)コポリマー、EUDRAGIT(登録商標)L−30−D(MA−EA、1:1)、EUDRAGIT(登録商標)L−100−55(MA−EA、1:1)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、COATERIC(登録商標)(PVAP)、AQUATERIC(登録商標)(CAP)、AQUACOAT(登録商標)(HPMCAS)およびその組合せが含まれる。腸溶コーティングは、溶解助剤、安定性調節剤および生体吸収促進剤も含むことができる。
少なくとも1つの実施形態では、特定の浸透圧性剤形の制御放出コートには、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース(FMC Corp.からのMCC、AVICEL(商標))、ポリ(エチレン−ビニルアセテート)(60:40)コポリマー(Aldrich Chemical Co.からのEVAC)、2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、MMA、N,N’−ビス(メタクリロイルオキシエチルオキシカルボニルアミノ)−アゾベンゼンの存在下で合成されたHEMA:MMA:MAのターポリマー、アゾポリマー、腸溶コーティングされた時間放出系(Pharmaceutical Profiles, Ltd.、UKからのTIME CLOCK(登録商標))、ペクチン酸カルシウムおよびその混合物などの材料が含まれる。
特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コートで使用できるポリマーは、例えば、胃液の作用に抵抗して半浸透性壁を通した浸透を避けるが、その剤形のコア中の材料の1つまたは複数が腸管中で可溶化され、それによって、浸透圧性剤形における浸透圧ポンピングによってコア中でのテトラベナジンの送達を開始させる腸溶性材料であってよい。この種の要件に適合する材料は、例えばポリ(ビニルピロリドン)−ビニルアセテートコポリマー、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび他の類似の添加剤と混合されたKOLLIDON(登録商標)VA64という商標名でBASFから供給されている材料であってよい。コートは、KOLLIDON(登録商標)K30という商標名でBASFから供給されているポビドンおよびそのMETHOCEL(登録商標)E−15という商標名でDowから供給されているヒドロキシプロピルメチルセルロースも含むことができる。この材料は、所望の溶液粘度にしたがった異なる濃度のポリマーを有する溶液で調製することができる。例えば、KOLLIDON(登録商標)K30の10%P/V水溶液は、20℃で約5.5〜約8.5cpsの粘度を有し、METHOCEL(登録商標)E−15の2%P/V水溶液は20℃で約13〜約18cpsの粘度を有する。
特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コートは、その錠剤が胃の中に存在している期間、胃の中で溶解もしくは崩壊しない、またはその構造的完全性を変更しない1つもしくは複数の材料、例えば(a)ケラチン、ケラチンサリダラック−トルー(keratin saridarac−tolu)、ザロール(フェニルサリシレート)、ザロールβ−ナフチルベンゾエートおよびアセトタンニン(acetotannin)、ペルーバルサム(balsam of Peru)を含むザロール、トルーを含むザロール、マスチックガムを含むザロール、ザロールとステアリン酸ならびにザロールとシェラック;(b)ホルマリン処理したタンパク質、ホルマリン処理したゼラチン、ホルマリン処理した架橋ゼラチンおよび交換樹脂の群から選択されるメンバー;(c)ミリスチン酸−水素化ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸−トルーバルサムおよびステアリン酸−ヒマシ油の群から選択されるメンバー;(d)シェラック、アンモニア処理したシェラック、アンモニア処理したシェラック−ザロール、シェラック−羊毛脂、シェラック−アセチルアルコール、シェラック−ステアリン酸−トルーバルサムおよびシェラックn−ブチルステアレートの群から選択されるメンバー;(e)アビエチン酸、アビエチン酸メチル(methyl abictate)、ベンゾイン、トルーバルサム、サンダラック、トルーを含むマスチック、トルーを含むマスチックおよびアセチルアルコールを含むマスチックの群から選択されるメンバー;(f)メタクリレート酸とメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオン性ポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸とメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーアクリル樹脂、アルクアクリル酸とアルクアクリル酸アルキルエステルのコポリマーに代表されるアクリル樹脂、アクリル樹脂、例えば約150,000の分子量のジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、約135,000分子量のメタクリル酸−メチルメタクリレート50:50コポリマー、約135,000の分子量のメタクリル酸−メチルメタクリレート−30:70−コポリマー、約750,000の分子量のメタクリル酸−ジメチルアミノエチル−メタクリレート−エチルアクリレート、約1,000,000の分子量のメタクリル酸−メチルメタクリレート−エチルアクリレートおよび約550,000の分子量のエチルアクリレート−メチルメタクリレート−エチルアクリレート;ならびに、(g)セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートのアルカリ塩、セルロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、セルロースアセテートフタレートのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリビニルアセテートフタレートジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジアルキルフタレート(ここでアルキルは約1〜約7の直鎖状および分岐状アルキル基を含む)、アリールフタレートの群から選択される腸溶性組成物の群から選択されるメンバーならびに当業者に公知の他の材料を含むことができる。これらの組合せも使用可能である。
したがって、少なくとも1つの他の実施形態では、特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コートは、水不溶性の水浸透性膜形成ポリマー、水溶性ポリマーおよび任意選択の可塑剤および/または細孔形成剤を含む。制御放出コートの製造に有用な水不溶性、水浸透性膜形成ポリマーは、セルロースエーテル、例えばエチルセルロースグレードPR100、エチルセルロースグレードPR20からなる群から選択されるエチルセルロース、セルロースエステル、ポリビニルアルコールおよびその任意の組合せであってよい。制御放出コートに有用な水溶性ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびその任意の組合せであってよい。
当業者は、テトラベナジンのための本明細書で説明する所望のインビトロでの放出速度は、浸透圧性剤形のコアに塗布されるコーティングの浸透性および/または量を制御することによって達成することができることを理解されよう。制御放出コートの浸透性は、水不溶性、水浸透性膜形成ポリマー:水溶性ポリマー:任意選択の可塑剤の比および/または浸透圧性剤形のコアに塗布されるコーティングの量を変化させることによって変えることができる。より持続された放出は一般に、水不溶性、水浸透性膜形成ポリマーをより多く用いると得られる。浸透圧性剤形のコアへの他の添加剤の添加によって、制御放出コートの浸透性を変えることもできる。例えば、浸透圧性剤形のコアが膨潤性ポリマーを含む場合、より柔軟性の小さいコート上に圧力がかけられると膨潤性ポリマーによってそのコートが破れる可能性があるので、制御放出コート中の可塑剤の量を増加させてコートをより柔軟にすることができる。さらに、インビトロでの溶解が速い方が望ましいか遅い方が望ましいかに応じて水不溶性の水浸透性膜形成ポリマーと水溶性ポリマーの比率も変えることができる。
少なくとも1つの他の実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液;約55℃超の融点を有するポリグリコールおよび1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含み、少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化させる。そうしたコーティング処方物の製造および使用は公知である。手短に述べると、コートを含む官能基をもたない中性エステルコポリマーの例は、EUDRAGIT(登録商標)NE30D、EUDRAGIT(登録商標)NE40D(Rohm America LLC)またはその混合物であってよい。このコートは、胃腸液と接触したときコートの湿潤を促進するための親水性薬剤を含むことができる。そうした親水性薬剤には、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびその組合せなどの親水性水溶性ポリマーが含まれる。ポリグリコールは、例えばポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000、ポリエチレングリコール10000、ポリエチレングリコール20000、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンステアレートおよびその組合せからなる群から選択することができる。浸透圧性剤形のこの制御放出コートは、細孔形成剤をさらに含むことができる。少なくとも1つの実施形態では、その細孔形成剤は、水性懸濁液中で十分に不溶性であり、使用環境では十分に可溶性である。そうしたコートを作製するための方法は公知である。
本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形の特定の実施形態の制御放出コートは、テトラベナジンの制御放出を達成するのに十分な量で少なくとも1つのポリマーを含む。これらの実施形態の制御放出コートで使用できるポリマーの例には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリマレテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば商標名EUDRAGIT(登録商標)RSおよびRLで市販されているもの、ポリアクリル酸、ポリアクリレートおよびメタクリレートコポリマー、例えば商標名EUDRAGIT(登録商標)SおよびLで市販されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック;ヒドロゲルおよびゲル形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルシウムカルメロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプンならびにその架橋が水の吸着およびポリマーマトリックスの膨張が容易となるように低い架橋度となっているセルロースをベースとした架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)RS−PM、Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、(膨潤性親水性ポリマー)ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(約5K〜約5000Kの分子量)、ポリビニルピロリドン(約10K〜約360Kの分子量)、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、低アセテート残基を有するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンもしくはソブチレンのコポリマー、ペクチン(約30K〜約300Kの分子量)、多糖、例えば寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアー、ポリアクリルアミド、POLYOX(登録商標)ポリエチレンオキシド(約100K〜約5000Kの分子量)、AQUAKEEP(登録商標)アクリレートポリマー、ポリグルカン、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN−ビニル−2−ピロリドンのジエステル、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、EXPLOTAB(登録商標);Edward Mandell C. Ltd.);親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド(例えば、POLYOX、Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸もしくはメタクリル酸のコポリマー(例えば、EUDRAGIT(登録商標)、Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニウム(ammonia alginate)、ナトリウム、カルシウム、カリウムのアルギン酸塩、プロピレングリコールアルギネート、寒天およびゴム、例えばアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラギーン、グアー、キサンタン、スクレログルカンならびにその混合物およびブレンドが含まれる。本発明の浸透圧性剤形の少なくとも1つの実施形態では、ポリマーはEUDRAGIT(登録商標)NE30D、EUDRAGIT(登録商標)NE40D(Rohm America LLC)、KOLLICOAT(登録商標)SR30D、SURELEASE(登録商標)またはその混合物などのアクリレートアクリレート分散液である。このポリマーは、所望の制御放出プロファイルに応じて、制御放出コートの約20重量%〜約90重量%の量で存在することができる。例えば、浸透圧性剤形の特定の実施形態では、ポリマーは、制御放出コート重量の約50%〜約95%、他の実施形態では約60%〜約90%、さらに他の実施形態では約75%の量で存在する。
本発明の浸透圧性剤形の特定の実施形態の制御放出コートは、滑沢剤、乳化剤、消泡剤、可塑剤、溶媒などの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
コーティングされた微小粒子の製造の際の摩擦を低下させる助けとなるように、滑沢剤を、本発明の浸透圧性剤形の特定の実施形態の制御放出コート中に含めることができる。制御放出コーティングに使用され得る滑沢剤には、それに限定されるものではないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリル、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽油、ベヘン酸グリセリル(すなわちCOMPRITOL(商標))などのワックス状脂肪酸エステル、STEAR−O−WET(商標)、MYVATEX(商標)TLが含まれる。これらの滑沢剤の組合せも使用可能である。少なくとも1つの実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、タルクおよびその混合物から選択される。滑沢剤(複数可)はそれぞれ、制御放出コート重量の約0.1%〜約80%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、滑沢剤は、制御放出コーティングの重量の約0.5%〜約20%、他の実施形態では約0.8%〜約10%、さらに他の実施形態では約1.5%の量で存在する。
乳化剤(複数可)(乳化剤またはエマルゲンとも呼ばれる)は、コーティングの製造中の実際の乳化を容易にし、生成物の有効期間中のエマルジョン安定性を増大または確保するために、本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コーティングに含まれ得る。浸透圧性剤形の制御放出コーティング組成物に有用な乳化剤には、それに限定されるものではないが、天然に存在する材料および多糖などのそれらの半合成誘導体、ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタンまたはSPAN(商標)80)、およびポリソルベート(例えば、TWEEN(商標)80)が含まれる。乳化剤の組合せも使用可能である。乳化剤(複数可)は、制御放出コーティング重量の約0.01%〜約0.25%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、乳化剤は、制御放出コーティング重量の約0.01%〜約0.15%、他の実施形態では約0.01%〜約0.07%、さらに他の実施形態では約0.03%の量で存在する。
消泡剤(複数可)は、コーティングの製造中の気泡または発泡を低減するために、本発明の特定の実施形態の浸透圧性剤形の制御放出コーティングに含まれ得る。浸透圧性剤形の制御放出コーティング組成物に有用な消泡剤には、それに限定されるものではないが、シメチコン、ポリグリコール、シリコーン油およびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、消泡剤はシメチコンCである。消泡剤は、制御放出コーティング重量の約0.01%〜約10%の量で存在することができる。例えば特定の実施形態では、消泡剤は、制御放出コーティング重量の約0.05%〜約1%、他の実施形態では約0.1%〜約0.3%、さらに他の実施形態では約0.15%の量で存在する。
特定の実施形態では、本発明の目的に適合した他の添加剤も、浸透圧性剤形の制御放出コートにおいて使用できると考えられる。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形の制御放出コートは、制御放出コート組成物の重量に対して、約75%のEUDRAGIT(登録商標)NE30D、約1.5%のステアリン酸マグネシウム、約1.5%のタルク、約0.03%のTWEEN(商標)80、約0.15%のシメチコンCおよび約21.82%の水を含む。
特定の実施形態の浸透圧性剤形は、本明細書で説明する方法のいずれか1つにしたがって製造することができる。本発明の浸透圧性剤形の特定の実施形態の机上の実験例では、浸透圧性剤形の制御放出コートのための製造方法は、以下の通り仮定することができる。水を約15%と約85%の2つの部分に分ける。次いで消泡剤および乳化剤を15%の水部分に加え、約300rpmで混合して部分Aを形成する。少なくとも1つの実施形態では、その消泡剤はシメチコンCであり、乳化剤はTWEEM(登録商標)80である。次いで第1の滑沢剤を85%の水部分に加え、約9500rpmで混合して部分Bを形成する。少なくとも1つの実施形態では、第1の滑沢剤はタルクである。次いで、部分Aを部分Bと混合し、第2の滑沢剤を徐々に加え、約700rpmで終夜攪拌する。少なくとも1つの実施形態では、第2の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。最後に、中性エステルコポリマーの水性分散液を加え、約500rpmで約30分間混合する。少なくとも1つの実施形態では、中性エステルコポリマーの水性分散液はEUDRAGIT(登録商標)NE30Dである。次いで得られたコート溶液を、以下のパラメーター、すなわち:約10℃〜約60℃、特定の実施形態では約20℃〜約40℃、少なくとも1つの実施形態では約25℃〜約35℃の入口温度;約10℃〜約60℃、特定の実施形態では約20℃〜約40℃、少なくとも1つの実施形態では約25℃〜約35℃の出口温度;約10℃〜約60℃、特定の実施形態では約15℃〜約35℃、少なくとも1つの実施形態では約22℃〜約27℃の生成物温度;約10cm/h〜約180cm/h、特定の実施形態では約40cm/h〜約120cm/h、少なくとも1つの実施形態では約60cm/h〜約80cm/hの空気流量;および約0.5バール〜約4.5バール、特定の実施形態では約1バール〜約3バール、少なくとも1つの実施形態では約2バールの噴霧圧力で使用して、浸透圧性サブコーティング微小粒子をおよそ35%の重量増加となるようにコーティングすることができる。次いで、得られたコーティングされた微小粒子を、コーティングチャンバーから取り出して以下のパラメーター、すなわち:約20℃〜約65℃、特定の実施形態では約30℃〜約55℃、少なくとも1つの実施形態では約40℃の硬化温度;および約2時間〜約120時間、特定の実施形態では約10時間〜約40時間、少なくとも1つの実施形態では約24時間の硬化時間でオーブン硬化させることができる。本発明の目的に適合した浸透圧性剤形の制御放出コートのコーティング処方物をもたらす他の任意の技術を用いることができる。少なくとも1つの他の実施形態では、浸透圧性剤形は、半浸透性膜と制御放出コートの間に水溶性または急速溶解性のコートを含む。急速溶解性のコートは、口腔および/または上部胃腸管、例えば胃、十二指腸、空腸または上部小腸中で可溶性である。水溶性コートの製造に適した材料は公知である。特定の実施形態では、急速溶解性のコートは唾液、胃液または酸性流体中に可溶性である。水溶性のコートまたは層を作製するのに適した材料は、例えば水溶性多糖ガム、例えばカラギーナン、フコイダン、ガッチゴム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペクチンおよびキサンタン;多糖ガムの水溶性塩、例えばアルギン酸ナトリウム、トラガカンチンナトリウムおよびガッチゴムナトリウム(sodium gum ghattate);そのアルキルメンバーが直鎖状または分岐状の1〜7個の炭素である水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース;合成の水溶性セルロースをベースとした薄層形成剤、例えばメチルセルロースおよびそのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシブチルメチルセルロース;クロスカルメロースナトリウムの群から選択されるメンバー;他のセルロースポリマー、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその混合物であってよい。この目的のために使用できる他の薄層形成材料には、例えばポリ(ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンのブレンド、ゼラチン、グルコース、単糖、ポビドン、コポビドン、ポリ(ビニルピロリドン)−ポリ(ビニルアセテート)コポリマーおよびその混合物が含まれる。水溶性コーティングは、特定の実施形態において水溶性コーティングの挙動の仕方を変えられる他の薬剤用添加剤を含むことができる。当業者は、上記の材料が膜形成ポリマーを含むことを理解されよう。半浸透性壁を覆い、本発明の浸透圧性剤形の通路を塞ぐ不活性水溶性コートは、選択的溶解または浸食によって通路の閉塞を取り除き、浸透圧送達の過程を開始できるようにする合成または天然の材料でできている。この水溶性コートは、第1の外部流体に不浸透性であってよく、第2の外部流体に可溶性であってよい。この特性は、所望のインビトロでの放出速度を達成できるように、浸透圧性剤形からのテトラベナジンの制御された選択的放出を実現する助けとなることができる。
浸透圧性剤形のコアが浸透剤を含まない実施形態では、その浸透圧性剤形は、浸透圧性剤形のコアを取り囲む浸透圧サブコートを含むことができる。浸透圧サブコートは、少なくとも1つの浸透圧性薬剤および少なくとも1つの親水性ポリマーを含む。これらの実施形態の浸透圧サブコートは、テトラベナジンの浸透圧性薬剤からの実質的な分離を提供して、実質的に隔てられた区画/層にする。この分離は、テトラベナジンと浸透剤との間かつ/またはテトラベナジンと制御放出コートの成分との間の好ましくない潜在的な相互作用を低減することによって、テトラベナジンの安定性を潜在的に増大させることができる。例えば、浸透剤は本来吸湿性であり、水を攻撃し、テトラベナジンの分解をもたらす可能性がある。これらの実施形態の浸透圧性薬剤がテトラベナジンから実質的に隔てられているので、テトラベナジンは、浸透剤によって引き込まれた水による分解の可能性がより少なくなる傾向がある。制御放出コートは少なくとも1つの制御放出ポリマーおよび任意選択の可塑剤を含む。浸透圧性剤形のコーティングされたコアは、カプセル中に充てんするか、あるいは適切な添加剤を用いて圧縮して錠剤にすることができる。これらの実施形態では、拡散と浸透の両方を利用して浸透圧性剤形からの薬物放出を制御することができ、徐放および/または遅延放出剤形の中に混ぜ込むことができる。さらに、特定の実施形態では、浸透圧サブコート周りのシールコートを必要とすることなく、浸透圧勾配およびテトラベナジンの放出速度を、浸透圧サブコート中の浸透圧性薬剤のレベルおよび/または親水性ポリマーのレベルを変えることによって制御することができる。
本発明の特定の実施形態の浸透圧サブコートで使用される親水性ポリマーは、浸透圧性薬剤のための担体として機能する。特定の実施形態では、浸透圧サブコート中の親水性ポリマーは、薬物放出に実質的に影響を及ぼさない。少なくとも1つの実施形態では、浸透圧サブコートで使用される親水性ポリマーは、テトラベナジンの放出に対する拡散障壁としては作用しない。少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性薬剤の放出プロファイルは、テトラベナジンの放出プロファイルと実質的に同じである。
本発明の特定の実施形態の浸透圧サブコートにおいて有用なそうした親水性ポリマーには、例として、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリメタクリレート、エチルセルロースおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、浸透圧サブコートの親水性ポリマーは低分子量で低粘度の親水性ポリマーである。広範な低分子量および低粘度の親水性ポリマーを、浸透圧サブコートにおいて使用することができる。浸透圧サブコートで使用できるHPMCポリマーの例には、PHARMACOAT(登録商標)606、PHARMACOAT(登録商標)606G、PHARMACOAT(登録商標)603、METHOCEL(登録商標)E3、METHOCEL(登録商標)E5、METHOCEL(登録商標)E6およびその混合物が含まれる。浸透圧サブコートの親水性ポリマーは、浸透圧サブコート組成物の約1重量%〜約30重量%の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、親水性ポリマーは、浸透圧サブコート組成物の約1重量%〜約20重量%、他の実施形態では約3重量%〜約10重量%、さらに他の実施形態では約7重量%の量で存在する。
少なくとも1つの実施形態では、浸透圧サブコートは、浸透圧サブコート組成物の重量に対して約7%のPHARMACOAT(登録商標)606、約1%の塩化ナトリウムおよび約92%の水を含む。
浸透圧サブコートを作製するための1つの方法は以下の通りであってよい。少なくとも1つの浸透圧性薬剤、例えば塩化ナトリウムを水に溶解する。次いで、浸透圧性薬剤と水の溶液を約60℃に加熱する。次いで親水性ポリマーをその溶液に徐々に加える。マグネチックスターラーを用いて、親水性ポリマーを浸透圧性薬剤および水の溶液と混合する助けとすることができる。次いで、得られた浸透圧サブコーティング溶液を用いて、Glatt(ドイツ)またはAeromatic(スイス)製の造粒機などの流動床型造粒機中で、所望の重量増加がなされるまで浸透圧性剤形のコアをコーティングすることができる。約10℃〜約70℃、特定の実施形態では約30℃〜約55℃、少なくとも1つの実施形態では約40℃〜約45℃の入口温度;約10℃〜約70℃、特定の実施形態では約20℃〜約45℃、少なくとも1つの実施形態では約30℃〜約35℃の出口温度;約10℃〜約70℃、特定の実施形態では約20℃〜約45℃、少なくとも1つの実施形態では約30℃〜約35℃の生成物温度;約10cm/h〜約180cm/h;特定の実施形態では約40cm/h〜約120cm/h;少なくとも1つの実施形態では約60cm/h〜約80cm/hの空気流量;約0.5バール〜約4.5バール、特定の実施形態では約1バール〜約3バール、少なくとも1つの実施形態では約2バールの噴霧圧力;約10℃〜約70℃、特定の実施形態では約20℃〜約50℃、少なくとも1つの実施形態では約30℃〜約40℃の硬化温度;約5分間〜約720分間;特定の実施形態では約10分間〜約120分間、少なくとも1つの実施形態では約30分間の硬化時間とする。本発明の目的に適合した浸透圧サブコートのコーティング処方物をもたらす他の任意の技術を用いることもできる。
コア中の成分、半浸透性膜および/または水溶性膜および/または少なくとも1つの制御放出コートおよび/または浸透圧サブコートの比ならびに塗布される様々な膜もしくはコートの量は、支配的に半浸透性膜の表面にわたる拡散、支配的に半浸透性膜中の少なくとも1つの通路を通しての浸透圧ポンピングおよびその組合せによって、その剤形が、調整放出、制御放出、徐放、延長放出、持続放出、二相放出、遅延放出のプロファイルまたは放出プロファイルの組合せを示すことができるように、それによってテトラベナジンのインビトロでの放出速度が、約2時間後にテトラベナジンの約0重量%〜約20重量%が放出され、約4時間後にテトラベナジンの約15重量%〜約45重量%が放出され、約8時間後にテトラベナジンの約40重量%〜約90重量%が放出され、約16時間後にテトラベナジンの約80重量%超が放出されるように変えてテトラベナジンの送達を制御することができる。テトラベナジンの出口の様式が複数の細孔を含む実施形態では、薬物送達技術分野の技術者は、所望のインビトロでの溶解速度を達成するために使用する細孔形成剤の量を容易に決定することができる。
浸透圧性剤形の少なくとも1つの実施形態では、そのコアはテトラベナジンを、コア乾燥重量の約40%〜約99%の量で含む。例えば、特定の実施形態では、コアはテトラベナジンを、コア乾燥重量の約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%または約99%の量で含む。
特定の実施形態では、浸透圧性剤形のコアは、膜またはコートの内側の静水圧を増大させる少なくとも1つの手段を含む。膜またはコートは、半浸透性膜、制御放出コート、水溶性コート、浸透圧サブコートまたはその任意の組合せであってよい。浸透圧性剤形のコアは、使用環境での周りの流体より高い効果的な浸透圧を有しており、その結果、水がコアの中に入る正味の推進力がもたらされる。膜またはコートの内側の静水圧を増大させる少なくとも1つの手段は、浸透圧性剤形のコアの浸透圧を増大させる任意の材料であってよい。膜またはコートの内側の静水圧を増大させる少なくとも1つの手段は、テトラベナジン、浸透剤、水および/または水性生体液と相互作用し、膨潤し、それらの構造の中に水を保持することができる任意の材料、例えばオスモポリマーおよびその任意の組合せであってよい。浸透剤は、可溶性であっても膨潤性であってもよい。浸透圧的に効果的な溶質の例は、無機および有機塩および糖類である。テトラベナジン自体は浸透剤であっても、また、1つもしくは複数の他の浸透剤、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、フタル酸水素カリウム、乳酸カルシウム、d−マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、水溶性の酸、アルコール、界面活性剤および炭水化物、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース、アルギン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、カラギーナン、フコリダン、ファーセレラン、ラミナラン、ヒプネア、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、ペクチン、デンプンおよびその混合物と混合されていてもよい。特定の実施形態では、コアは浸透剤を、コア乾燥重量の約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%または約95%の量で含む。
本発明の特定の実施形態で有用な浸透剤は、使用の外部環境から浸透圧性剤形の中への水の輸送のための浸透圧勾配を発生させる任意の薬剤であってよい。浸透剤は、浸透圧的に効果的な化合物、浸透圧溶質および浸透圧流体吸収剤としても公知である。本発明の特定の実施形態において有用な浸透剤は、水性流体および生体液、例えばイオン化化合物、本質的に極性の化合物、無機酸、有機酸、塩基および塩に可溶性である。少なくとも1つの実施形態では、その浸透剤は固体であり、溶解して、浸透圧性剤形中に吸収された流体と溶液を形成する。浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを推進させるのに用いられる浸透圧勾配を提供するために、広範な薬剤(浸透剤)を用いることができる。浸透剤として有用な無機塩の例には、塩化リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、フタル酸水素カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウムおよびその混合物が含まれる。浸透剤として有用な有機酸の塩の例には、クエン酸ナトリウム、酸性酒石酸カリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウムおよびその混合物が含まれる。浸透剤として有用なイオン性の固体の酸の例には、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、タルトロン酸、イタコン酸、アジピン酸、コハク酸、メサコン酸およびその混合物が含まれる。浸透剤として有用な他の化合物の例には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、乳酸カルシウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、ソルビトールおよび炭水化物、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ラクトース一水和物、フルクトースグルコースのブレンドならびにその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、浸透剤は、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、重硫酸ナトリウム、酸性酒石酸カリウム、クエン酸、マンニトール、スクロースおよびその混合物から選択される。これらの浸透剤の組合せも許容される。浸透剤は、剤形重量の約0.1%〜約50%の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、浸透剤は、剤形重量の約1%〜約40%、他の実施形態では約1%〜約20%の量で存在する。
特定の実施形態では、静水圧を増大させる少なくとも1つの手段は、浸透剤に加えて、水および/または水性生体液と相互作用し、膨潤し、それらの構造中に水を保持できる任意の材料を含むことができる。静水圧を増大させる少なくとも1つの手段がオスモポリマーである特定の実施形態では、それは若干架橋されているかまたは架橋されていなくてよい。オスモポリマーとして使用しようとする非架橋ポリマーは、水および/または水性生体液と接触したとき水に溶解せず、したがってその物理的な完全性を保持することが好ましい。そうしたポリマーは、例えばポリアクリル酸誘導体(例えば、ポリアクリレート、ポリ−メチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)高級アルキルエステル、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ヘキサデシルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート−コ−スチレン)、ポリ(n−ブチルメタクリレート)、ポリ(n−ブチル−アクリレート)、ポリ(シクロドデシルアクリレート)、ポリ(ベンジルアクリレート)、ポリ(ブチルアクリレート)、ポリ(secブチルアクリレート)、ポリ(ヘキシルアクリレート)、ポリ(オクチルアクリレート)、ポリ(デシルアクリレート)、ポリ(ドデシルアクリレート)、ポリ(2−メチルブチルアクリレート)、ポリ(アダマンチルメタクリレート)、ポリ(ベンジルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(2−エチルヘキシルメタクリレート)、ポリ(オクチルメタクリレート)、アクリル樹脂)、ポリアクリルアミド、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリビニルアルコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリN−ビニル−2−ピロリドン、天然由来の樹脂、例えば多糖(例えば、デキストラン、水溶性ガム、デンプン、化工でんぷん)、セルロース誘導体(例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、化学修飾したセルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロース)、デンプン、CARBOPOL(商標)、酸性カルボキシポリマー、CYANAMER(商標)、ポリアクリルアミド、架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー、GOOD−RITE(商標)、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、デンプングラフトコポリマー、AQUA−KEEPS(商標)、アクリレートポリマー、ジエステル架橋ポリグルカンおよびその任意の組合せからなる群から選択される。
特定の実施形態では、浸透圧性剤形のコアは、テトラベナジンをコアから剤形の外側へ強制的にディスペンスするための手段をさらに含む。テトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも1つの手段は、水および/または水性生体液中で膨潤し相当な割合の水をその構造中に保持することができ、水および/または水性生体液に溶解しない任意の材料、ガスを発生させる手段、浸透圧的に効果的な溶質またはその任意の組合せであってよく、この材料は使用される具体的な手段に応じて膜またはコートによって任意選択で取り囲まれれていてよい。その膜またはコートは、例えばテトラベナジン、ガスおよび化合物の通過に対して本質的に不浸透性であり、水および/または水性生体液の通過に対して浸透性である膜またはコートであってよい。そうしたコートまたは膜には、例えば半浸透性膜、微小孔膜、非対称膜が含まれる。その非対称膜は、浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよい。少なくとも1つの実施形態では、浸透圧性剤形のコアからテトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも1つの手段は、例えば半浸透性膜によってそれが取り囲まれているガスを発生させるための手段を含む。動作時は、ガス発生手段が水および/または水性生体液を吸収すると、ガスを発生させるための手段は反応してガスを発生させ、それによってテトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも1つの手段を一定方向かまたは多方向に拡大し拡張させる。ガスを発生させるための手段には、流体の存在下で反応してガス、例えば二酸化炭素を生成させる、泡立ちをもたらすことができる任意の1つまたは複数の化合物、例えば少なくとも1つの固体状酸性化合物および少なくとも1つの固体状塩基性化合物が含まれる。酸性化合物の例には、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、イタコン酸、マレイン酸、クエン酸、アジピン酸、コハク酸およびメサコン酸などの有機酸およびスルファミン酸またはリン酸などの無機酸が含まれ、また、モノクエン酸ナトリウム、酸性酒石酸カリウムおよび酒石酸水素カリウムなどの酸性塩も含まれる。塩基性化合物には、例えばアルカリ金属の金属炭酸塩および重炭酸塩などの金属炭酸塩および重炭酸塩が含まれる。その酸および塩基材料は、約1〜約200部の少なくとも1つの酸性化合物と少なくとも1つの塩基性化合物、または約1〜約200部の少なくとも1つの塩基性化合物と少なくとも1つの酸性化合物の好都合な任意の割合で使用することができる。ガスを発生させるための手段は公知である。
少なくとも1つの実施形態では、テトラベナジンを浸透圧性剤形のコアから強制的にディスペンスするための少なくとも1つの手段には、水および/または水性生体液中で膨潤し、相当な割合の水をその構造中に保持することができ、水および/または水性生体液に溶解しない任意の材料、例えばヒドロゲルが含まれる。ヒドロゲルには、例えば流体の存在下で溶解することなく高度に膨潤し、通常5倍から50倍の体積増加を示す軽度に架橋した親水性ポリマーが含まれる。ヒドロゲルの非限定的例には、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(N−ビニル−2−ピロリドン)、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、高分子電解質複合体、コポリマー中の無水マレイン酸のモル当たり約0.001〜約0.5モルの多価不飽和架橋剤で架橋された無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンブチレンもしくはイソブチレンの微粉化したコポリマーの分散液を形成させることによって得られる水不溶性の水膨潤性コポリマー、水膨潤性ポリマーまたはN−ビニルラクタム、半固体架橋ポリ(ビニルピロリドン)、ジエステル架橋ポリグルカンヒドロゲル、複素環N−ビニルモノマーのアニオン性ヒドロゲル、イオン性親水性ゲルおよびその混合物が含まれる。オスモポリマーとヒドロゲルのいくつかは互いに取り換え可能である。そうした手段は、テトラベナジンおよび化合物の通過に対して不浸透性であり、水および/または水性生体液の通過に対して浸透性である膜またはコートで任意選択で覆われていてよい。そうしたコートまたは膜には、例えば半浸透性膜、微小孔膜、非対称膜が含まれ、その非対称膜は浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよい。
少なくとも1つの他の実施形態では、テトラベナジンを浸透圧性剤形のコアから強制的にディスペンスするための少なくとも1つの手段には、テトラベナジンおよび化合物の通過に対して不浸透性であり、水および/または水性生体液の通過に対して浸透性である膜またはコートで取り囲まれており、その結果浸透圧的に効果的な溶質が膜またはコートを横切って浸透圧勾配を示す少なくとも1つの浸透圧的に効果的な溶質が含まれる。そうしたコートまたは膜には、例えば半浸透性膜、微小孔膜、非対称膜が含まれ、その非対称膜は浸透性、半浸透性、多孔性または非多孔性であってよい。浸透圧的に効果的な溶質には、例えば上述の浸透剤が含まれる。
テトラベナジンを強制的にディスペンスするための手段が膜またはコートで取り囲まれている浸透圧性剤形の実施形態では、少なくとも1つの可塑剤を膜組成物に加えて、柔軟性および伸縮性を膜またはコートに付与することができる。テトラベナジンを強制的にディスペンスするための手段がガスを発生させるための手段を含む実施形態では、膜またはコートはテトラベナジンの送達の期間中に膜またはコートが破れるのを防止するため、伸縮性であることが好ましい。そうした膜またはコートの製造方法は公知である。これらの実施形態で使用できる可塑剤には、例えば環状および非環状の可塑剤、フタレート、ホスフェート、シトレート、アジペート、タータレート、セバケート、スクシネート、グリコレート、グリセロレート、ベンゾエート、ミリステート、スルホンアミドハロゲン化フェニル、ポリ(アルキレングリコール)、ポリ(アルキレンジオール)、アルキレングリコールのポリエステル、ジアルキルフタレート、ジシクロアルキルフタレート、ジアリールフタレートおよび混合アルキル−アリールフタレート、例えばジメチルフタレート、ジプロピルフタレート、ジ(2−エチルヘキシル)フタレート、ジ−イソプロピルフタレート、ジアミルフタレートおよびジカプリフタレート;アルキルおよびアリールホスフェート、例えばトリブチルホスフェート、トリオクチルホスフェート、トリクレジルホスフェート、トリオクチルホスフェート、トリクレジルホスフェートおよびトリフェニルホスフェート;アルキルシトレートおよびシトレートエステル、例えばトリブチルシトレート、トリエチルシトレートおよびアセチルトリエチルシトレート;アルキルアジペート、例えばジオクチルアジペート、ジエチルアジペートおよびジ(2−メトキシエチル)アジペート;ジアルキルタータレート、例えばジエチルタータレートおよびジブチルタータレート;アルキルセバケート、例えばジエチルセバケート、ジプロピルセバケートおよびジノニルセバケート;アルキルスクシネート、例えばジエチルスクシネートおよびジブチルスクシネート;アルキルグリコレート、アルキルグリセロレート、グリコールエステルおよびグリセロールエステル、例えばグリセロールジアセテート、グリセロールトリアセテート、グリセロールモノラクテートジアセテート、メチルフタリルエチルグリコレート、ブチルフタリルブチルグリコレート、エチレングリコールジアセテート、エチレングリコールジブチラート、トリエチレングリコールジアセテート、トリエチレングリコールジブチラート、トリエチレングリコールジプロピオネートおよびその混合物が含まれる。他の可塑剤には、カンファー、N−エチル(o−およびp−トルエン)スルホンアミド、塩素化ビフェニル、ベンゾフェノン、N−シクロヘキシル−p−トルエンスルホンアミド、置換エポキシおよびその混合物が含まれる。
浸透圧性剤形の特定の実施形態のコアからテトラベナジンを強制的にディスペンスするための少なくとも1つの手段は、浸透圧性剤形のコアの中のおおよそ中心に位置し、テトラベナジンを含む層によって取り囲まれるように位置することができる。あるいは、浸透圧性剤形のコアは、第1の層がテトラベナジン塩、浸透剤および/またはオスモポリマーおよび任意選択の少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含み、テトラベナジンを強制的にディスペンスするための手段を含む第2の層がそれに隣接している少なくとも2つの層を含む。あるいは、浸透圧性剤形のコアは、その中でテトラベナジンを含む層が、テトラベナジンを浸透圧性剤形から強制的にディスペンスするための手段の2つの層の間に挟まれている多層構造を含む。
AQ制御放出コート
本発明の特定の実施形態では、制御放出コーティング(「AQ制御放出コート」)によって取り囲まれたコアを含む制御放出経口剤形であって、そのAQ制御放出コートが官能基を含まない中性エステルコポリマー、少なくとも約55℃の融点を有するポリグリコールおよび1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む制御放出経口剤形を提供する。AQ制御放出コートは、そのコアを、官能基を含まない中性エステルコポリマー、約55℃超の融点を有するポリグリコールおよび1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤の水性分散液を含むコーティング組成物でコーティングしてコーティングされたコアを形成するステップと;コーティングされたコアを少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化させて安定した制御放出モノリシックコーティングを形成するステップを含む方法によって形成させる。AQ制御放出コートのコーティング処方物は、様々な薬物コアをコーティングするのに使用でき、所望の薬物放出プロファイルを得るために容易に操作できるという点で非常に用途の広いものである。
本発明の特定の実施形態では、制御放出コーティング(「AQ制御放出コート」)によって取り囲まれたコアを含む制御放出経口剤形であって、そのAQ制御放出コートが官能基を含まない中性エステルコポリマー、少なくとも約55℃の融点を有するポリグリコールおよび1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む制御放出経口剤形を提供する。AQ制御放出コートは、そのコアを、官能基を含まない中性エステルコポリマー、約55℃超の融点を有するポリグリコールおよび1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤の水性分散液を含むコーティング組成物でコーティングしてコーティングされたコアを形成するステップと;コーティングされたコアを少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化させて安定した制御放出モノリシックコーティングを形成するステップを含む方法によって形成させる。AQ制御放出コートのコーティング処方物は、様々な薬物コアをコーティングするのに使用でき、所望の薬物放出プロファイルを得るために容易に操作できるという点で非常に用途の広いものである。
少なくとも1つの実施形態では、有機溶媒の使用を排除した方法でそのAQ制御放出コートを形成させる。
少なくとも1つの実施形態では、水性の環境(例えば、水)中に置かれた場合、AQ制御放出コートは水和する。
少なくとも1つの実施形態では、水性の環境中に置かれた場合、AQ制御放出コートでコーティングされた制御放出剤形は寸法的に制限された形で拡張する。
少なくとも1つの実施形態では、水性の環境中に置かれた場合、AQ制御放出コートでコーティングされた制御放出剤形は浮動する。
少なくとも1つの実施形態では、制御放出剤形は、患者に経口投与されると、患者の上部胃腸管の少なくとも1つの領域(例えば、胃)において有効量の活性薬物の制御放出をもたらす。
少なくとも1つの実施形態では、AQ制御放出コートは、非機能性のオーバーコートによってさらに取り囲まれている。
少なくとも1つの実施形態では、そのコアは、少なくとも1つの治療用活性剤および1つまたは複数の第1の薬学的に許容される添加剤を含む。少なくとも1つの実施形態では、1つまたは複数の第1の薬学的に許容される添加剤には超崩壊剤が含まれる。超崩壊剤の非限定的な例には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム(例えば、Ac−Di−Sol(登録商標))、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標))、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)およびその混合物が含まれる。
少なくとも1つの実施形態では、硬化を約1〜約24時間実施する。少なくとも1つの実施形態では、硬化を約1〜約16時間実施する。少なくとも1つの実施形態では、硬化を約1〜約7時間実施する。少なくとも1つの実施形態では、硬化を約1〜約3時間実施する。
AQ制御放出コートを形成させるために使用されるコーティング組成物には、官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液が含まれる。官能基を含まない中性エステルコポリマーの水性分散液は、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートのコポリマー分散液であってよい。アクリル酸エチルとメチルメタクリレートコポリマー分散液の非限定的な例には、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートをベースとした中性コポリマーの30%水性懸濁液(例えば、Eudragit(登録商標)NE30D)、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートをベースとした中性コポリマーの40%水性懸濁液(例えば、Eudragit(登録商標)NE40D)、Eudragit(登録商標)NM30D、Kollicoat(登録商標)EMM30Dおよびその組合せが含まれる。少なくとも1つの実施形態では、そのポリマーはEudragit(登録商標)NE30Dであり、これは、所望の制御放出プロファイルに応じて、コーティング組成物の約1重量%〜約35重量%の量(すべての値およびその間の範囲を含む)で存在することができる。特定の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量でコートの約20%〜約99.5%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で存在する。他の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量でコートの約25%〜約60%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で存在する。さらに他の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量でコートの約37%〜約50%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で存在する。特定の実施形態では、官能基を含まない中性エステルコポリマーは、乾燥重量で錠剤の約0.4%〜約39.8%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で;他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約0.8%〜約24.0%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で;さらに他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約2.0%〜約5.5%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)でコーティング組成物中に存在する。
特定の実施形態では、AQ制御放出コートを形成させるのに使用されるコーティング組成物は、エチルセルロースの水性懸濁液、少なくとも約55℃の融点を有するポリグリコールおよび1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含み;前記コーティング組成物は剤形上にコーティングされ、少なくともポリグリコールの融点以上の温度で硬化されている。エチルセルロースの水性懸濁液の非限定的な例には、SURELEASE(登録商標)(Colorcon,Inc.、米国ペンシルベニア州ウェストポイント)およびAQUACOAT(登録商標)(FMC Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア)が含まれる。これらの組合せも使用可能である。
AQ制御放出コートを形成させるために使用されるコーティング組成物は、少なくとも約55℃の融点を有するポリグリコールも含む。AQ制御放出コートで使用できる少なくとも約55oCの融点を有するポリグリコールの非限定的例には、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール4600、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000、ポリエチレングリコール10000、ポリエチレングリコール12000、ポリエチレングリコール20000、ポリエチレングリコール35000およびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、そのポリグリコールはポリエチレングリコール8000である。ポリグリコールは、コーティング組成物の約0.1重量%〜約10重量%の量(すべての値およびその間の範囲を含む)で存在することができる。特定の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量でコートの約0.5%〜約28%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で存在する。他の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量でコートの約4%〜約17%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で存在する。さらに他の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量でコートの約7.2%〜約15.2%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で存在する。特定の実施形態では、ポリグリコールは、乾燥重量で錠剤の約0.1%〜約11.2%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で;他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約0.1%〜約8.0%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)で;さらに他の実施形態では乾燥重量で錠剤の約0.2%〜約2.8%の量(すべての値およびその間の下位範囲を含む)でコーティング組成物中に存在する。
コポリマーおよびポリグリコールに加えて、AQ制御放出コート処方物は少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む。添加剤は、これらに限定されないが、付着防止剤(anti−tacking agent)、乳化剤、消泡剤、親水性薬剤、香味剤、着色剤およびその混合物を含むことができる。目的とする主な機能に応じて、添加剤は、一連の仕方でコートの特性に影響を及ぼすことができ、したがってコート処方物で使用される多くの物質を多機能性であると表現できることは当業界で公知である。この技術的知見にもとづいて、当業者であれば、どの薬学的に許容される添加剤が所望のAQ制御放出コートに適しているかを認識されよう。
親水性薬剤AQ制御放出コートの中に含有させて胃腸液と接触したときのコートの湿潤を促進させることもできる。そうした親水性薬剤の非限定的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびその組合せなどの親水性水溶性ポリマーが含まれる。少なくとも1つの実施形態では、HPMCは親水性水溶性ポリマーである。親水性薬剤をコート組成物中に含めようとする場合、この薬剤は、コーティング組成物の約0.1重量%〜約10重量%の量(すべての値およびその間の範囲を含む)で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、親水性薬剤は、コーティング組成物の約0.1重量%〜約5重量%、他の実施形態では約0.1重量%〜約3重量%の量で存在する。
ポリマー薄膜の厚さは、固体剤形のコーティングステップおよび続く硬化ステップ(後コーティング熱処理)のための1つの因子である。セルロースかまたはアクリルのポリマーでコーティングする際、複数の顆粒またはビーズの望ましくない凝集が、例えばより高い製品加工温度で起こることがある。したがって、特定の実施形態では、付着防止剤をコーティング処方物に添加することが望ましい。特定の実施形態で使用できる付着防止剤には、これらに限定されないが、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、sterotex、モノステアリン酸グリセリル、タルク、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、マグネシウムラウリルステアレートおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、タルクが付着防止剤である。タルクは湿潤剤としても機能することができる。付着防止剤の混合物も使用可能である。コーティング組成物中の付着防止剤の量は、コーティング組成物の約1%〜約15重量%の範囲(すべての値およびその間の範囲を含む)であってよい。例えば、特定の実施形態では、付着防止剤はコーティング組成物の約1重量%〜約7重量%の量で存在する。
特定の実施形態は、AQ制御放出コート中に消泡剤を含むことができる。有用な消泡剤の非限定的例にはシリコンオイル(silicon oil)、シメチコンおよびその混合物が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、シメチコンは、コート組成物において使用される消泡剤である。消泡剤は、コーティング組成物の最大で約0.5重量%の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、消泡剤は、コーティング組成物の約0.1重量%〜約0.4重量%の量(すべての値およびその間の範囲を含む)で存在する。
特定の実施形態は、AQ制御放出コート中に乳化剤(emulsifying agent)(いわゆる乳化剤(emulsifier)またはエマルジェント)を含むことができる。乳化剤は、AQ制御放出コートの製造の際に乳化を容易にすることができ、製品の保存期間における乳剤安定性も提供する。乳化剤の非限定的な例には、天然由来の材料およびその半合成誘導体、例えば多糖ならびにグリセロールエステル、セルロースエーテル、ソルビタンエステルおよびポリソルベートが含まれる。その混合物も使用可能である。少なくとも1つの実施形態では、乳化剤はポリソルベート80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)(TWEEN(商標)80)である。乳化剤は、コーティング組成物の最大で約0.5重量%の量で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、乳化剤は、コーティング組成物の約0.1重量%〜約0.3重量%の量(すべての値およびその間の範囲を含む)で存在する。
特定の実施形態は、薄膜コート処方物(film coat formula)中に着色剤を含むことができる。そうした着色剤は水不溶性の色素(color)(顔料)であってよい。顔料は、光に対して化学的により安定している傾向があり、良好な不透明度および隠蔽力を提供し、水蒸気に対する所与の薄膜の不浸透性を最適化するという点で水溶性色素より優れた特定の利点を有する。適切な着色剤の非限定的例には、酸化鉄顔料、二酸化チタンおよびアルミニウムレーキが含まれる。その混合物も使用可能である。少なくとも1つの実施形態では、顔料は二酸化チタンである。顔料または着色剤は、コーティング組成物の約0.1重量%〜約10重量%の量(すべての値およびその間の範囲を含む)で存在することができる。例えば、特定の実施形態では、顔料または着色剤は、コーティング組成物の約0.1重量%〜約5重量%、他の実施形態では約0.1重量%〜約2重量%の量で存在する。
特定の実施形態では、剤形のAQ制御放出コートは、本明細書で説明する方法のいずれか1つにしたがって作製することができる。
AQ制御放出コートは、錠剤コアのベッド上へのコーティング溶液または懸濁液の微粒化(噴霧)を含む方法によって、有効量の薬物(例えば、テトラベナジン)を含むコア上に塗布することができる。薄膜コーティングに適した装置のいくつかの例には:ACCELA COTA(登録商標)(Manesty Machines、英国リバプール)、HI−COATER(登録商標)(Freund Company、日本)、DRIACOATER(商標)(Driam Metallprodukt GmbH、ドイツ)、HTF/150(GS、イタリア)およびIDA(商標)(Dumoulin、フランス)が含まれる。流動床の原理をもとに機能するユニットの例には:AEROMATIC(商標)(Fielder、スイスおよび英国)およびGLATT(商標)AG(スイス)が含まれる。少なくとも1つの実施形態では、薄膜コーティングに使用される装置はACCELA COTA(登録商標)である。
コーティング流体を、所望の速度で蠕動ポンプからコーティング装置に供給し、回転または流動している錠剤コアに噴霧することができる。コアは約30℃に予熱しておく。コーティングプロセスの間、入口空気および出口空気の流量、入口空気の温度および噴霧速度を調節することによって、生成物温度範囲を約25℃〜約35℃に保持する。コートの単一の層を塗布し、噴霧が完了したら、コーティングされた錠剤コアを、低いパン速度および低い空気流量で、約30℃〜約40℃で約3〜約5分間乾燥する。パンをジョグ速度に再調節し、乾燥を約12〜約15分間続行する。
コーティングされたコアをトレイ上に置き、電気または蒸気オーブン中、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点を超える温度で硬化させる(後コーティング熱処理)。特定の実施形態では、硬化温度は、ポリエチレングリコールまたはその誘導体の融点を超える温度である。特定の実施形態では、硬化時間は約2〜約7時間である。続いて硬化させたコーティング剤形を室温に冷却する。
AQ制御放出コートでコーティングされた剤形からの薬物放出の遅延のための長さおよび時間は、コートの水和の速度および厚さによって制御することができる。その遅延の後の薬物放出速度は、水和されたコートの厚さおよび浸透性によって決定することができる。したがって、所望の制御放出薬物プロファイルが達成されるように、AQ制御放出コートの水和の速度および浸透性を調節することができる。これは所望の制御放出プロファイルに依存するので、好ましいコート厚さというものはない。コートの厚さと組み合わされる他のパラメーターは、説明される本発明の安定したコート組成物の成分のいくつかの濃度を変えること、および/または硬化温度およびコーティングされた錠剤コアを硬化させる時間の長さを変えることを含む。当業者であれば、所望の制御放出プロファイルを得るために、どのパラメーターまたはパラメーターの組合せを変えるべきかは認識されよう。
本明細書で説明する非限定的な例から分かるように、本発明の特定の実施形態で使用されるAQ制御放出コートは非常に用途の広いものである。例えば、ずれ時間のための時間の長さは、制御放出コートの水和の速度および厚さによって制御することができる。コーティングの厚さと組み合わされる他のパラメーターは、説明する特定の実施形態のコーティング組成物の成分のいくつかの濃度を変えること、および/または硬化温度およびコーティングされたコアを硬化させる時間の長さを変えることを含む。当業者であれば、所望の制御放出プロファイルを得るために、どのパラメーターまたはパラメーターの組合せを変えるべきかは認識されよう。
本発明の他の特定の実施形態は、対象における安全で治療上有効なテトラベナジンおよび/またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度を、適切で妥当な時間維持する方法を含む。本発明の他の実施形態では、安全で治療上有効なテトラベナジンおよび/またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度は約1ng/ml〜約35ng/ml、約2ng/ml〜約25ng/mlまたは約5ng/ml〜約25ng/mlの範囲であってよい。そうした安全で治療上有効なテトラベナジンおよび/またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度は、本明細書で説明するテトラベナジンの医薬組成物のいずれかを対象に投与することによって達成することができる。本発明の他の特定の実施形態では、テトラベナジンの医薬組成物を、対象が空腹(または「絶食(fasting)」)の状態にあるときに投与することができる。これらの方法は、安全で治療上有効なテトラベナジンおよび/またはジヒドロテトラベナジン血漿濃度を適切で妥当な時間維持することができる。特定の実施形態では、その適切で妥当な時間は投与後約30分間〜約24時間、投与後約1時間〜約24時間、投与後約2時間〜約24時間、投与後約12時間〜約24時間または投与後約24時間であってよい。本発明の他の特定の実施形態は、適切で妥当な時間は、投与後約1時間〜約12時間、投与後約1時間〜約8時間、投与後約2時間〜約12時間、投与後約2時間〜約8時間または投与後約12時間であってよい。
本明細書で用いる「空腹状態」という用語は、対象がかなりの時間、例えば最大で3時間、最大で4時間、最大で5時間、最大で6時間、最大で7時間、最大で8時間、最大で9時間または最大で10時間食べていないか、または終夜絶食した後の状態を指す。したがって、終夜絶食した後かまたは最後の食事が約3または4時間前であった時、対象を「空腹」状態であるとすることができる。
本明細書で用いる「消化状態」という用語は、対象が食事をとった後、例えば、ある程度の時間以内、例えば約0〜約2時間以内に対象が食べ物を摂取したときを指す。
使用方法
本明細書で説明する組成物は、現在テトラベナジンで治療されている任意の疾患、障害または状態を治療する方法を含む様々な治療方法において使用することができる。一般に、本明細書で説明するテトラベナジン組成物は、運動過剰障害、例えばハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群を治療するのに有用である。例えば、Ondoら、Am.J.Psychiatry.(1999年)8月;156(8):1279〜81頁 and Jankovic et al、Neurology(1997年)2月;48(2):358〜62頁を参照されたい。いくつかの実施形態では、例えばそうした疾患、障害または状態の治療を最適化するために、本明細書で説明する組成物は他の治療剤と併用される。
本明細書で説明する組成物は、現在テトラベナジンで治療されている任意の疾患、障害または状態を治療する方法を含む様々な治療方法において使用することができる。一般に、本明細書で説明するテトラベナジン組成物は、運動過剰障害、例えばハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群を治療するのに有用である。例えば、Ondoら、Am.J.Psychiatry.(1999年)8月;156(8):1279〜81頁 and Jankovic et al、Neurology(1997年)2月;48(2):358〜62頁を参照されたい。いくつかの実施形態では、例えばそうした疾患、障害または状態の治療を最適化するために、本明細書で説明する組成物は他の治療剤と併用される。
したがって、いくつかの実施形態は、治療有効量のテトラベナジンを投与することを含むそうした治療を必要とする個体の疾患、障害または状態を治療する方法であって、そのテトラベナジンを本明細書で説明する任意の仕方、例えば放出遅延剤を用いて処方する方法を含む。この方法は、ハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよび/またはトゥレット症候群などの運動過剰障害の治療を含むことができる。
トゥレット障害は、強迫性障害(OCD)および注意欠陥過活動性障害(ADHD)などの行動障害(conductual disorder)を伴うことがある、臨床的に運動および声帯チックを特徴とする精神神経疾患である。トゥレット障害の神経化学は十分には知られていないが、本明細書で説明する組成物において、いくつかの治療剤をテトラベナジンと有益にも併用してトゥレット障害、チック、OCDおよび/またはADHDを治療することができる。
本明細書で説明するテトラベナジン組成物で使用できる治療剤の例には、抗精神病剤(例えば、ピモジド、ハロペリドール、クロニジン、リスペリドン、オランザピン、クロザピン、ジプラシドン)、他のドーパミン作動薬(フルフェナジン、スルピリド、チアプリド、メトクロプラミド、ピキンドン、テトラベナジン)、クロナゼパム、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ボツリヌス毒素、ドーパミンアゴニストおよび/またはセレギリンが含まれる。上記の文で挙げた薬剤の多くは、チックおよびトゥレット障害を治療するのに有用である。
一部の患者は、強迫性障害ならびにトゥレット障害に苦しむことがある。強迫障害および/またはトゥレット障害の治療用にテトラベナジンと併用できる治療剤には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン取り込みとノルアドレナリン取り込みの両方を阻害する三環系抗うつ剤クロミプラミンが含まれる。
ADHDおよび/またはトゥレット障害の治療のために、本明細書で説明するテトラベナジン組成物は、精神刺激薬(例えば、メチルフェニデート)、クロニジン、グアンファシン、セレギリン、いくつかの三環系抗うつ剤、セルトラリン、ピモジドおよびクロナゼパムを含むことができる。
ハンチントン病は、中型有棘ニューロンとして知られている脳細胞が変異タンパク質によって死滅するにしたがって悪化する遺伝性神経変性障害である。この疾患は認知的問題、人格の変化およびうつ病などの精神病的な問題を含む他の一連の困難ももたらす。この疾患を有する患者の4分の1もの人が自殺を図ろうとし、多くは進行性の認識衰退に苦しむ。通常患者がある時点でその記憶力および病識を失うアルツハイマー病とは違って、大抵のハンチントン病患者は、その疾患の大部分を通して何が起こっているかを正確に理解している。
この疾患は通常30代および40代の人を襲い、一部の患者は早ければ小児期に冒されるが、その他の人は高齢になっても冒されることはない。実際この疾患を有する人は誰もこの疾患を有する親をもっており、ハンチントン病を有する人の子供の50%がこの疾患を遺伝する可能性がある。13年前、この疾患を引き起こす遺伝子が科学者によって特定され、現在簡単な血液検査によって、人々がこの疾患を発現するかどうかを見分けることができる。しかし、この疾患を予防するまたはその進行を遅らせる方法は分かっておらず、またその他の理由のため多くの患者はその検査を断り、その代わり、彼らが患者において目撃したような症状の発現を見ることにならないか待機している状態である。患者は発症した後、通常15〜20年間生存する。
簡単に言えば、ハンチントン病はある意味で、ドーパミンを産生するニューロンへの損傷が人の動く能力を妨げ他の症状を引き起こすパーキンソン病とは反対のものである。ハンチントン病では、余りに多くのドーパミンシグナルがランダムな制御できない動作をもたらす。テトラベナジンは、小胞モノアミン輸送体2(VMAT2)として知られる分子を阻害する。これは、最終的にドーパミンの放出を阻止する作用である。
本明細書で説明する組成物においてテトラベナジンと併用してハンチントン病を効果的に治療できる治療剤には、抗精神病剤(例えば、ハロペリドール)が含まれる。
片側バリズムは、より一般的なパーキンソン病と比べると百倍以上まれに起こると考えられる一種の運動障害である。片側バリズムに苦しむ人は、日々の活動で動き回ることができないようにする重い運動関連症状を免れない。この疾患は、脳の構造的病変に苦しむ人にも関係するが、これは時々何らかの代謝の異常を伴う。本明細書で説明する組成物および治療方法において、テトラベナジンと一緒に用いることができる治療剤には、ドーパミン受容体遮断薬、ハロペリドールおよびパーフェナジンなどの神経弛緩薬、リスペリドンおよびクロザピンなどの抗精神病剤および/またはレセルピンなどのカテコールアミン枯渇剤が含まれる。
遅発性ジスキネジアは、繰り返される無意識の目的のない動きを特徴とする。この疾患の特徴は、しかめっ面、挺舌、唇鳴らし、唇のすぼめ(puckering and pursing)および頻繁な瞬きを含む。四肢の急速な動きが起こることもある。指の動作障害も現れることがある。遅発性ジスキネジアの治療のために、テトラベナジンを様々な治療剤と併用することができる。例えば、本明細書で説明するテトラベナジン組成物は、神経弛緩薬、カンニビス(cannibis)、Aricept、バクロフェン、Requip、Mirapex、クロニジンおよび/またはBotoxを含むことができる。より進行した遅発性ジスキネジアのためにはBotox注射を行うことができる。
ミオクローヌスは、筋肉または筋肉群の短い無意識な単収縮を伴う。ミオクローヌスの治療では、症状の軽減の助けとなる薬物療法に焦点が当てられている。ミオクローヌスの治療のためにテトラベナジンと併用できる治療剤には、クロナゼパム、抗てんかん薬、バルビツレート系薬物、フェニトイン、プリミドン、5−ヒドロキシトリプトファン(5−HTP)、バルプロ酸ナトリウムおよびピラセタムなどのベンゾジアゼピンが含まれる。
ジストニアは、継続した筋肉収縮が、ねじれや反復的な動きまたは姿勢異常を引き起こす可能性がある神経的運動障害である。この障害は、遺伝されるか、または出産関連または他の身体外傷、感染症、中毒(例えば、鉛中毒)または薬物、特に神経弛緩薬に対する反応などの他の要因によって引き起こされる。
ジストニアの治療のためにテトラベナジンと一緒に使用できる治療剤には、抗パーキンソン薬(トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩(PAKISONAL))、筋肉弛緩薬(Valium)、keppra、β遮断薬(いくつかの血圧薬剤を含む)、抗コリン作用薬、クロナゼパム(抗けいれん薬)が含まれる。疾患に冒された筋肉へのボツリヌス毒素注射は、ジストニアの種類によって、およそ3〜6ヵ月間のある程度の緩和を非常に首尾よく提供することが分かっている。Botox注射は入手し易さ(同じ形態が美容整形でも使用されている)の利点をもっており、その効果は永続的なものではない。注射された筋肉の一時的麻痺または隣接する筋肉群に毒素が漏れて筋肉の弱りまたは麻痺を引き起こすリスクがある。効果が弱まってきたら注射を繰り返さなければならず、レシピエントのおよそ15%が毒素に対する免疫を発現することになる。ジストニアの治療に承認されている毒素にはA型とB型があり;しばしば、A型に対する耐性が発現したレシピエントはB型を使用することができる。ジストニアの1つの種類であるドーパ反応性ジストニアは、Sinemet(カルビドパ/レボドパ)などの形態でのLドーパの定期的投薬で治療することができる。注視けいれんの場合、benadrylを投与することができる。バクロフェンポンプは、ジストニアと一緒に筋肉痙性を示すすべての年齢の患者を治療するために使用することができる。このポンプは、バクロフェンを、カテーテルを介して脊髄を取り囲む髄腔(thecal space)に送達する。ポンプ自体は腹部に配置される。皮膚を介したアクセスにより定期的に補給することができる。いくらかの抗コリン作用薬特性を有しているので、ジフェンヒドラミン(Benadryl)25〜50mgのIVプッシュがしばしば用いられる。
したがって、本明細書で説明するテトラベナジン組成物および方法は、テトラベナジンを、抗うつ薬、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、抗精神病剤、aricept、バクロフェン、バルビツレート系薬物、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素(Botox)、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、5−ヒドロキシトリプトファン(5−HTP)、keppra、Lドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、mirapex、筋肉弛緩薬(例えばValium)、神経弛緩薬、オランザピン、パーフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、requip、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ剤、トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩(Pakisonal)、ジプラシドンおよびその組合せと一緒に含む組成物を含むことができる。
以下の実施例は非限定的なものであり、本発明の特定の実施形態の様々な態様を代表するものである。
[実施例1]
テトラベナジン50mg錠剤
1個の総重量が250mgであり、50mgのテトラベナジンを含有するテトラベナジン錠剤を、以下に記載する乾式造粒法により調製した。この錠剤は全て、放出遅延剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するマトリックス中に、テトラベナジンと他の添加剤とを含有した。
テトラベナジン50mg錠剤
1個の総重量が250mgであり、50mgのテトラベナジンを含有するテトラベナジン錠剤を、以下に記載する乾式造粒法により調製した。この錠剤は全て、放出遅延剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するマトリックス中に、テトラベナジンと他の添加剤とを含有した。
3つの異なる製剤を用いたが、それぞれは、使用したヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに関してのみ異なっていた。3つのグレードは、(a)HPMC(K4M)、(b)HPMC(K100LV)および(c)HPMC(E15LV)であり、それぞれの特性については先に記載してある。
テトラベナジン、ラクトース、デンプンおよび選んだグレードのHPMCを、30メッシュの手ふるいを通して、適当な容器にふるい入れた。次に、この粉末を、Hobartミキサーで10分間、捏和器を低速で前進させながら混合した。
タルクは30メッシュの手ふるいを通して適当な容器に移し入れ、ステアリン酸マグネシウムは、60メッシュの手ふるいを通して適当な容器に移しふるい入れた。
ふるったタルクおよびステアリン酸マグネシウムを、Hobartミキサー中のテトラベナジン、ラクトース、デンプンおよびHPMCに加え、全ての原料を2分間、捏和器を低速で前進させながら混合して、造粒物を形成した。
次に、この造粒ブレンド物を、ポリエチレン袋で内側を二重に覆ってあるポリエチレン容器中で密封した。
250mg錠剤を、上下のパンチ両方について1本の割り線を備える、8mmの丸く平らで縁が斜めになったパンチを用いて圧縮することにより形成した。
圧縮した250mg錠剤を、Suryln/アルミニウム/ポリエチレン/漂白したクラフト膜から成る内張りを含有する、ポリプロピレン製の内蓋の付いた85mlのHDPE瓶に詰めた。
[実施例2]
放出遅延剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース(K100LVグレード)を含有する50mg制御放出テトラベナジン錠剤の薬物動態の調査
最初の試験では(結果は示していない)、実施例1に記載した3つの製剤の薬物動態を比較した。放出遅延剤としてHPMC(K100LV)を使用して製剤化すると、テトラベナジンの半減期(α−およびβ−ジヒドロテトラベナジンという代謝産物の濃度として測定)はおよそ13時間であるのに対し、K4MおよびE15LVグレードのHPMCを使用すると、いずれの場合も半減期はおよそ9時間であることが見出された。
放出遅延剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース(K100LVグレード)を含有する50mg制御放出テトラベナジン錠剤の薬物動態の調査
最初の試験では(結果は示していない)、実施例1に記載した3つの製剤の薬物動態を比較した。放出遅延剤としてHPMC(K100LV)を使用して製剤化すると、テトラベナジンの半減期(α−およびβ−ジヒドロテトラベナジンという代謝産物の濃度として測定)はおよそ13時間であるのに対し、K4MおよびE15LVグレードのHPMCを使用すると、いずれの場合も半減期はおよそ9時間であることが見出された。
そこで、さらなる試験用には、K100LVグレードのHPMCを含有する製剤を選択した。
こうして、K100LVグレードのHPMCを含有する50mg制御放出錠剤製剤の定常状態の薬物動態を調べた。加えて、制御放出製剤として投与されるテトラベナジンの安全性および忍容性を調べた。
本試験には、9名の健康な男女の志願被験者が含まれた。各被験者は、第1期においては50mg制御放出テトラベナジン錠剤の7日間にわたる毎日投与、第2期においては2×50mg制御放出テトラベナジン錠剤の単回投与を受けた。被験者は、第1期中は11日間、第2期中は5日間、臨床施設に滞在した。第1期の最後の投与と第2期の最初の投与との間には、少なくとも7日のウオッシュアウト期間があった。
テトラベナジンおよびその代謝産物(α−およびβ−ジヒドロテトラベナジン(DHTBZ))の濃度を、被験者から血液試料を採取することにより定量した。その際、第1期中は、血液試料を、各投与の前、ならびに、第1回の投与前0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間および16時間の時点、ならびに、最後の(第7回の)投与後0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間および72時間の時点で採取した。第2期中は、血液試料を、単回投与の前、ならびに、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、16時間、24時間、48時間および72時間の時点で採取した。制御放出テトラベナジン錠剤の経口投与後、テトラベナジンは代謝産物α−DHTBZおよびβ−DHTBZに急速に変換され、親化合物は血漿中でほとんど検出されなかった。
定常状態に達したのは、代謝産物α−DHTBZおよびβ−DHTBZの両方とも、50mg制御放出テトラベナジン錠剤の7日間にわたる毎日投与後の7日目であった。定常状態でのピーク血漿濃度に達したのは、α−DHTBZについては2時間(Tmax中央値)時点、β−DHTBZについては1時間(Tmax中央値)時点であった。定常状態の血漿中のα−DHTBZおよびβ−DHTBZの濃度から計算した消失半減期は、α−DHTBZについては13.53時間、β−DHTBZについては12.48時間であった。
1日目および7日目のCmaxおよびAUCのデータを比較することにより、用量蓄積を観察した。7日目の最終投与前に採集した血液試料から計算したα−DHTBZおよびβ−DHTBZの吸収(CmaxおよびAUC)は、1日目の吸収よりはるかに高かった。
要約すると、50mgテトラベナジン制御放出錠剤の7日間にわたる毎日投与および2×50mg制御放出テトラベナジン錠剤の単回投与は両方とも、忍容性が良好であった。制御放出テトラベナジン錠剤の経口投与後、テトラベナジンはα−DHTBZおよびβ−DHTBZに急速に変換され、親化合物は血漿中でほとんど検出されなかった。定常状態に達したのは、α−DHTBZおよびβ−DHTBZの両方とも、50mg制御放出テトラベナジン錠剤の7日間にわたる毎日投与後の7日目であった。1日目および7日目のCmaxおよびAUCのデータを比較することにより、用量蓄積を観察した。7日目の最終投与後に採集した血液試料から計算したα−DHTBZおよびβ−DHTBZの吸収(CmaxおよびAUC)は、1日目の吸収よりはるかに高かった。
(比較例1)
テトラベナジンの溶解性
以下の実施例では、本発明の制御放出錠剤と対比させてテトラベナジンの即時放出錠剤を用い、テトラベナジンの溶解性をpH範囲2〜12にわたり定量する。
テトラベナジンの溶解性
以下の実施例では、本発明の制御放出錠剤と対比させてテトラベナジンの即時放出錠剤を用い、テトラベナジンの溶解性をpH範囲2〜12にわたり定量する。
テトラベナジン12.5mgおよび25mg即時放出錠剤の溶出を、0.1M塩酸溶液(pH1.5)中で行った。
テトラベナジンの水への溶解性をpH範囲2〜12にわたり定量したが、その際、必要に応じて塩酸/水酸化ナトリウムを用いて調節し、また、実行可能であれば、pH7.0およびpH12で完全に溶出させた。
テトラベナジンは、pH2の塩酸溶液におよそ850.0mg/100mlで溶解する(すなわち117に対して1。わずかに溶解すると分類される)ことが見出された。
この溶解性はpH2〜pH3の間で著しく低下し、pH3ではテトラベナジンはおよそ4.0mg/100mlでしか溶解しなかった(すなわち25,000に対して1。ほとんど溶解しないと分類される)。この溶解性は、pH4〜pH12の間ではおよそ3.0mg/100mlで、比較的一定のままであった(すなわち33,333に対して1。ほとんど溶解しないと分類される)。
溶解性が乏しいことから、pH7およびpH12で錠剤を完全に溶出させるのは不可能であった。
全ての試料には、本実験を通じて光が当たらないようにした。
要約すると、テトラベナジンは、pH範囲3〜12ではほとんど溶解せず、pH2では、およそ850mg/100mlでわずかに溶解する(すなわち、およそ117に対して1)ことが見出された。
[実施例3]
ポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシアルキレン・ブロックコポリマーとを含むマトリックス中に50mgのテトラベナジンを含有する錠剤の調製
4kgバッチの50mgテトラベナジン錠剤の製造のために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のポリエチレンオキシド(PEO)、必要量の半分のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および必要量の半分のポリオキシアルキレン・ブロックコポリマー(Pluronic(登録商標))をPharmatech AB−050 V Shellブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジンを、残りの微結晶セルロース、ラクトース、PEO、HPMCおよびPluronic(登録商標)と共にブレンダーに加える。次に、このブレンド物を、25rpmで10分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。10分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、V型ブレンダーにて1分間25rpmで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をV型ブレンダーから取り出し、17mm×9mmカプレット剤用の金型を取り付けたRiva Picolla Rotary錠剤圧縮機の型番B/10を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が650mg、硬度が80〜120Nの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
ポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシアルキレン・ブロックコポリマーとを含むマトリックス中に50mgのテトラベナジンを含有する錠剤の調製
4kgバッチの50mgテトラベナジン錠剤の製造のために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のポリエチレンオキシド(PEO)、必要量の半分のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および必要量の半分のポリオキシアルキレン・ブロックコポリマー(Pluronic(登録商標))をPharmatech AB−050 V Shellブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジンを、残りの微結晶セルロース、ラクトース、PEO、HPMCおよびPluronic(登録商標)と共にブレンダーに加える。次に、このブレンド物を、25rpmで10分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。10分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、V型ブレンダーにて1分間25rpmで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をV型ブレンダーから取り出し、17mm×9mmカプレット剤用の金型を取り付けたRiva Picolla Rotary錠剤圧縮機の型番B/10を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が650mg、硬度が80〜120Nの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
[実施例4]
ポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシアルキレン・ブロックコポリマーとを含むマトリックス中にテトラベナジンを含有する錠剤の調製−PVA造粒法
4A.テトラベナジン顆粒の調製
実施例3に記載した手順の代替法では、圧縮中の粉末の流れを向上させるために、他の錠剤添加剤との混合に先立ち、テトラベナジンを造粒する。造粒は、湿式または乾式造粒のいずれかにより達成できる。本発明の一実施形態では、30kgバッチの50mgテトラベナジン錠剤を製造するために、テトラベナジンを、まず、ラクトース、および、結合剤としてのポリビニルアルコール(PVA)と共に、Aeromatic Fielder MP3/2/3流動床造粒機で湿式造粒する。簡潔に言えば、PVAを冷水に分散させることにより造粒結合剤溶液を調製し、次いでこれをおよそ60℃に加熱して、PVAを可溶化する。次に、この溶液を少なくとも2時間冷却させる。次に、この造粒溶液をテトラベナジンおよびラクトース(ラクトース:テトラベナジンの比率は58.41:41.59)の18kgの流動床上にトップ・スプレーし、以下の工程条件を用い、Aeromatic Fielder MP3/2/3流動床造粒機で流動化する:
ポリエチレンオキシドとヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシアルキレン・ブロックコポリマーとを含むマトリックス中にテトラベナジンを含有する錠剤の調製−PVA造粒法
4A.テトラベナジン顆粒の調製
実施例3に記載した手順の代替法では、圧縮中の粉末の流れを向上させるために、他の錠剤添加剤との混合に先立ち、テトラベナジンを造粒する。造粒は、湿式または乾式造粒のいずれかにより達成できる。本発明の一実施形態では、30kgバッチの50mgテトラベナジン錠剤を製造するために、テトラベナジンを、まず、ラクトース、および、結合剤としてのポリビニルアルコール(PVA)と共に、Aeromatic Fielder MP3/2/3流動床造粒機で湿式造粒する。簡潔に言えば、PVAを冷水に分散させることにより造粒結合剤溶液を調製し、次いでこれをおよそ60℃に加熱して、PVAを可溶化する。次に、この溶液を少なくとも2時間冷却させる。次に、この造粒溶液をテトラベナジンおよびラクトース(ラクトース:テトラベナジンの比率は58.41:41.59)の18kgの流動床上にトップ・スプレーし、以下の工程条件を用い、Aeromatic Fielder MP3/2/3流動床造粒機で流動化する:
252gのPVAを流動床に施用するのに次いで、スプレーを中止し、顆粒をさらに流動化させて造粒物を乾燥させ、含水量をおよそ1.5%w/wとする。
4B.テトラベナジンを含有する錠剤の調製
テトラベナジン顆粒を他の錠剤添加剤とブレンドするために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のPEO、必要量の半分のHPMCおよび必要量の半分のPluronic(登録商標)をPharmatech AB−400 V Shellブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジン顆粒を、残りの微結晶セルロース、ラクトース、PEO、HPMCおよびPluronic(登録商標)と共にブレンダーに加える。次に、30kgのブレンド物を、25rpmで10分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。10分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、V型ブレンダーにて1分間25rpmで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をV型ブレンダーから取り出し、17mm×9mmカプレット剤用の金型を取り付けたFette1200錠剤圧縮機を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が650mg、硬度が80〜120Nの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
テトラベナジン顆粒を他の錠剤添加剤とブレンドするために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のPEO、必要量の半分のHPMCおよび必要量の半分のPluronic(登録商標)をPharmatech AB−400 V Shellブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジン顆粒を、残りの微結晶セルロース、ラクトース、PEO、HPMCおよびPluronic(登録商標)と共にブレンダーに加える。次に、30kgのブレンド物を、25rpmで10分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。10分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、V型ブレンダーにて1分間25rpmで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をV型ブレンダーから取り出し、17mm×9mmカプレット剤用の金型を取り付けたFette1200錠剤圧縮機を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が650mg、硬度が80〜120Nの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
[実施例5]
テトラベナジン:Eudragit(登録商標)E押出物を含有する錠剤の調製
5A.30:70のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E押出物の製造
APV Baker 19mm二軸押出機の各加熱ゾーンを、1、2、3、4および5の各加熱ゾーンそれぞれについて、標的温度の70℃、140℃、140℃、130℃および100℃に加熱する。次に、押出機のスクリュー対を140rpmで回転させ、テトラベナジンとEudragit(登録商標)Eとの4.6kgのブレンド物をPharmatech AB50 V型ブレンダーで5分間予めブレンドし、これを、全5つの加熱ゾーンの温度が標的温度の5℃以内になるまで、押出機のホッパーに投入する。ブレンド物の押出しを140rpmで続け、粉砕された押出物をステンレス鋼トレイ上で回収する。
テトラベナジン:Eudragit(登録商標)E押出物を含有する錠剤の調製
5A.30:70のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E押出物の製造
APV Baker 19mm二軸押出機の各加熱ゾーンを、1、2、3、4および5の各加熱ゾーンそれぞれについて、標的温度の70℃、140℃、140℃、130℃および100℃に加熱する。次に、押出機のスクリュー対を140rpmで回転させ、テトラベナジンとEudragit(登録商標)Eとの4.6kgのブレンド物をPharmatech AB50 V型ブレンダーで5分間予めブレンドし、これを、全5つの加熱ゾーンの温度が標的温度の5℃以内になるまで、押出機のホッパーに投入する。ブレンド物の押出しを140rpmで続け、粉砕された押出物をステンレス鋼トレイ上で回収する。
5B.該押出物を含有する錠剤の調製
実施例5Aの溶融押出物を含む4kgバッチの50mgテトラベナジン錠剤を製造するために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のPEO、必要量の半分のHPMCおよび必要量の半分のPluronic(登録商標)をPharmatech AB−050 V Shellブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジン押出物を、残りの微結晶セルロース、ラクトース、PEO、HPMCおよびPluronic(登録商標)と共にブレンダーに加える。次に、このブレンド物を、25rpmで10分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。10分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、V型ブレンダーにて1分間25rpmで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をV型ブレンダーから取り出し、17mm×9mmカプレット剤用の金型を取り付けたRiva Picolla Rotary錠剤圧縮機の型番B/10を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が650mg、硬度が80〜120Nの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
実施例5Aの溶融押出物を含む4kgバッチの50mgテトラベナジン錠剤を製造するために、必要量の半分の微結晶セルロース、必要量の半分のラクトース、必要量の半分のPEO、必要量の半分のHPMCおよび必要量の半分のPluronic(登録商標)をPharmatech AB−050 V Shellブレンダーに入れる。次いで、テトラベナジン押出物を、残りの微結晶セルロース、ラクトース、PEO、HPMCおよびPluronic(登録商標)と共にブレンダーに加える。次に、このブレンド物を、25rpmで10分間、インテンシファイヤー・バーを使用せずに混合する。10分のブレンドに次ぎ、ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、このブレンド物を、V型ブレンダーにて1分間25rpmで、インテンシファイヤーを使用せずにさらに回転させる。この錠剤ブレンド物をV型ブレンダーから取り出し、17mm×9mmカプレット剤用の金型を取り付けたRiva Picolla Rotary錠剤圧縮機の型番B/10を用いて、圧縮して錠剤にする。重量が650mg、硬度が80〜120Nの錠剤が得られるように、圧縮パラメーターを調節する。
[実施例6]
以下の表の実施例6A〜6Cの製剤は、実施例3に記載した方法により調製してもよい。
以下の表の実施例6A〜6Cの製剤は、実施例3に記載した方法により調製してもよい。
実施例6Aは、50mgのテトラベナジン、10%w/wの5,000,000MWポリエチレンオキシド(PEO WSR Coag.)、10%w/wの4,000cps HPMC(Methocel K4M)を、薬物放出調整剤としての20%ポリオキシアルキレン・ブロックコポリマー(Pluronic(登録商標)F127)と共に含む650mgの17mm×9mm錠剤マトリックス製剤(硬度60〜80N)である。
実施例6Bは、サイズおよび形状および硬度が1Aと同一の錠剤であり、同レベルのK4MおよびPEO WSR Coag.を有するが、Pluronic(登録商標)F127が薬物放出調整剤としてのラクトースで置き換わっている点で異なる。
実施例6Cは、サイズおよび形状および硬度が1Aと同一の錠剤であり、同レベルのMethocel K4MおよびPEO WSR Coag.を有するが、Pluronic(登録商標)F127およびラクトースが両方とも製剤中に存在する点で、1Aおよび1Bのいずれとも異なる。
実施例6A〜6Cそれぞれの製剤の原料を、以下の表に記載する。
[実施例7]
実施例7Aおよび7Bは、実施例6に示す製剤と似ているが、より高い粘性グレードのHPMC(100,000cps)を使用する。
実施例7Aおよび7Bは、実施例6に示す製剤と似ているが、より高い粘性グレードのHPMC(100,000cps)を使用する。
[実施例8]
以下の表は、テトラベナジンおよびPluronic(登録商標)を含む、異なる薬物力価の製剤の例を示すものである。以下に示す製剤は、圧縮中の粉末の流れを促進するために、薬物を結合剤(この場合はポリビニルアルコール)と共にまず造粒することにより調製してもよい。
以下の表は、テトラベナジンおよびPluronic(登録商標)を含む、異なる薬物力価の製剤の例を示すものである。以下に示す製剤は、圧縮中の粉末の流れを促進するために、薬物を結合剤(この場合はポリビニルアルコール)と共にまず造粒することにより調製してもよい。
8A.6.25mgまたは12.5mgまたは25mgのテトラベナジンを含有する錠剤
8B.50mgまたは75mgまたは100mgのテトラベナジンを含有する錠剤
[実施例9]
胃内貯留製剤
以下の表は、本発明による胃内貯留製剤の数例を記載するものである。以下の製剤は、異なる薬物力価を有しており、直接圧縮により、すなわちポリビニルアルコールがなくても、作製できる。当業者には、以下に記載する製剤が、薬物溶出の速度および程度は製剤中の薬物力価とは無関係であることを実証するであろうということは理解されよう。
胃内貯留製剤
以下の表は、本発明による胃内貯留製剤の数例を記載するものである。以下の製剤は、異なる薬物力価を有しており、直接圧縮により、すなわちポリビニルアルコールがなくても、作製できる。当業者には、以下に記載する製剤が、薬物溶出の速度および程度は製剤中の薬物力価とは無関係であることを実証するであろうということは理解されよう。
9A.6.25mgまたは12.5mgまたは25mgのテトラベナジンを含有する錠剤
9B.50mgまたは75mgまたは100mgのテトラベナジンを含有する錠剤
[実施例10]
以下の表は、多様な組合せのテトラベナジン、PEO、HPMCおよびポロキサマーを含有する製剤の数例を記載するものである。
以下の表は、多様な組合せのテトラベナジン、PEO、HPMCおよびポロキサマーを含有する製剤の数例を記載するものである。
[実施例11]
30:70のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E溶融押出物を含有する錠剤製剤
30:70のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E溶融押出物を含有する錠剤製剤
[実施例12]
20:80のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E溶融押出物を含有する錠剤製剤
以下の実施例は実施例11と似ているが、固体分散系の形成において、20:80の比率のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)Eを使用する。
20:80のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E溶融押出物を含有する錠剤製剤
以下の実施例は実施例11と似ているが、固体分散系の形成において、20:80の比率のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)Eを使用する。
[実施例13]
40:60のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E溶融押出物を含有する錠剤製剤
以下の実施例は実施例11と似ているが、固体分散系の形成において、40:60の比率のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)Eを使用する。
40:60のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)E溶融押出物を含有する錠剤製剤
以下の実施例は実施例11と似ているが、固体分散系の形成において、40:60の比率のテトラベナジン:Eudragit(登録商標)Eを使用する。
[実施例14]
テトラベナジンとヒドロキシメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースとを含む顆粒を含有する錠剤製剤
テトラベナジンとヒドロキシメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースとを含む顆粒を含有する錠剤製剤
[実施例14A]
テトラベナジンを、Diosna P1−6高せん断ミキサーで、Methocel K100LV CR Premium、Methocel K15M Premium、Natrosol 250HHXおよびFlowlacとおよそ5分間ブレンドするが、このとき、チョッパーのモーターをおよそ600rpmに設定し、ミキサーのモーターをおよそ400rpmに設定する。このブレンド物を2−プロパノールと共におよそ5分間造粒し、この顆粒を、40℃の温度のCasburt層流式乾燥オーブンで18時間乾燥させ、800μmスクリーンを通してふるい分ける。この顆粒とEthocel 100FPとを、V型PK Blendmasterで、混合時間およそ5分、ブレンダー・シェルおよびインテンシファイヤー・バーのスピードを設定してブレンドする。ステアリン酸マグネシウムをブレンド物に加え、この混合物を、ブレンダー・シェルおよびインテンシファイヤー・バーの設定スピードを解除して、およそ1.5分間さらにブレンドする。このブレンド物を圧縮して錠剤にする。
[実施例14B〜14D]
実施例14Aに記載した手順と似た手順を用いて、以下の組成を有する錠剤を調製してもよい。
実施例14Aに記載した手順と似た手順を用いて、以下の組成を有する錠剤を調製してもよい。
[実施例15]
制御放出テトラベナジン錠剤と即時放出テトラベナジン錠剤との比較
単回投与の4期クロスオーバー予備試験を実施して、制御放出テトラベナジンの3つの50mg製剤(実施例1)を2×25mg即時放出テトラベナジンと比較した。
制御放出テトラベナジン錠剤と即時放出テトラベナジン錠剤との比較
単回投与の4期クロスオーバー予備試験を実施して、制御放出テトラベナジンの3つの50mg製剤(実施例1)を2×25mg即時放出テトラベナジンと比較した。
本試験の目的は、新規の1日1回用テトラベナジン50mg制御放出(CR)製剤の3つのプロトタイプの薬物動態を図で表し、2×25mg即時放出(IR)製剤と比較して全身的なバイオアベイラビリティーを評価することであった。
本試験において使用する製剤は、実施例1に記載した製剤であり、使用したヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードおよび分子量についてのみ異なった。
試験デザイン:
本試験は、絶食条件下での4期間、4治療剤、非ランダム化、非盲検、クロスオーバー・デザインに従って行われ、サンプル・サイズは被験者7名であった。
本試験は、絶食条件下での4期間、4治療剤、非ランダム化、非盲検、クロスオーバー・デザインに従って行われ、サンプル・サイズは被験者7名であった。
被験者は、10時間一晩の絶食後に以下の治療剤の投与を受けた。治療剤はランダム化しなかった。試験期間は、7日のウオッシュアウトにより隔てられた:
治療剤A:2×25mg即時放出(IR)テトラベナジン錠剤の経口投与:基準
治療剤B:1×50mg制御放出(CR)テトラベナジン錠剤の経口投与:
試験剤1−実施例1の製剤、HPMC(E15LV)
治療剤C:1×50mg制御放出(CR)テトラベナジン錠剤の経口投与:
試験剤2−実施例1の製剤、HPMC(K100LV)
治療剤D:1×50mg制御放出(CR)テトラベナジン錠剤の経口投与:
試験剤3−実施例1の製剤、HPMC(K4M)
治療剤A:2×25mg即時放出(IR)テトラベナジン錠剤の経口投与:基準
治療剤B:1×50mg制御放出(CR)テトラベナジン錠剤の経口投与:
試験剤1−実施例1の製剤、HPMC(E15LV)
治療剤C:1×50mg制御放出(CR)テトラベナジン錠剤の経口投与:
試験剤2−実施例1の製剤、HPMC(K100LV)
治療剤D:1×50mg制御放出(CR)テトラベナジン錠剤の経口投与:
試験剤3−実施例1の製剤、HPMC(K4M)
全ての治療剤について0〜36時間、連続血液試料を採集した。テトラベナジンならびに代謝産物であるα−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンの血漿濃度を、LCMS/MSアッセイを用いて定量化した。
結果および考察:
合計10名の被験者がSimbec Researchでの本試験に登録され、7名の被験者が本試験を完了した。
合計10名の被験者がSimbec Researchでの本試験に登録され、7名の被験者が本試験を完了した。
3名の被験者(1番、4番および5番)は、第1期の後、個人的な理由により同意を撤回した。
7名の被験者の血漿中のテトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジン(α−DHTBZ)およびβ−ジヒドロテトラベナジン(β−DHTBZ)について、薬物動態学的分析および統計分析を実施した。各分析物についての平均薬物動態パラメーターを表1に示す。要約統計量を表2に示す。各治療剤についてのα−DHTBZ/β−DHTBZ比の一覧を表3に示す。
テトラベナジン
表1に示すように、血漿テトラベナジン濃度は、IR製剤およびCR製剤からほとんど検出できなかったが、これは、初回通過代謝が著しかったことによる可能性が高い。非常にわずかな被験者しか、分析の定量限界(LLoQ=0.2ng/mL)を上回る検出可能な濃度データを有さなかった。
表1に示すように、血漿テトラベナジン濃度は、IR製剤およびCR製剤からほとんど検出できなかったが、これは、初回通過代謝が著しかったことによる可能性が高い。非常にわずかな被験者しか、分析の定量限界(LLoQ=0.2ng/mL)を上回る検出可能な濃度データを有さなかった。
テトラベナジン2×25mgIR錠剤
α−ジヒドロテトラベナジン(α−DHTBZ)
α−DHTBZの濃度は急激に上昇し、Tmax中央値の1時間時点でピーク濃度の64.1±26.0ng/mLに達した。次いで、この濃度は消失期の間、徐々に低下し、最終的に、投与後36時間までに分析の定量限界(LLoQ=0.5ng/mL)に達した。非コンパートメント解析に基づく平均の見かけの半減期は5.7±1.8時間であった。平均のAUC0〜tおよびAUC0〜∞は、それぞれ、317±128ng*hr/mLおよび325±129ng*hr/mLであった(表1)。
α−ジヒドロテトラベナジン(α−DHTBZ)
α−DHTBZの濃度は急激に上昇し、Tmax中央値の1時間時点でピーク濃度の64.1±26.0ng/mLに達した。次いで、この濃度は消失期の間、徐々に低下し、最終的に、投与後36時間までに分析の定量限界(LLoQ=0.5ng/mL)に達した。非コンパートメント解析に基づく平均の見かけの半減期は5.7±1.8時間であった。平均のAUC0〜tおよびAUC0〜∞は、それぞれ、317±128ng*hr/mLおよび325±129ng*hr/mLであった(表1)。
β−ジヒドロテトラベナジン(β−DHTBZ)
α−DHTBZと同様、β−ジヒドロテトラベナジン(β−DHTBZ)も薬物投与後、容易に血流中に現れ、Tmax中央値の1.0時間時点でピーク濃度(Cmax)の28.5±12.6ng/mLに達した。
α−DHTBZと同様、β−ジヒドロテトラベナジン(β−DHTBZ)も薬物投与後、容易に血流中に現れ、Tmax中央値の1.0時間時点でピーク濃度(Cmax)の28.5±12.6ng/mLに達した。
Cmax後、濃度は低下し、投与後36時間までに分析の定量限界を下回った(LLoQ=0.5ng/mL)。平均の見かけの半減期は2.9±0.6時間であった。平均のAUC0〜tおよびAUC0〜∞は、それぞれ、104±45ng*hr/mLおよび110±50ng*hr/mLであった(表1)。
α−DHTBZの方が、血流中でより多く見られる代謝産物であることが見出された。AUCの比較に基づけば、α−DHTBZは、β−DHTBZのAUCより約3倍高かった(表3)。
テトラベナジン50mgCR錠剤の3つの製剤
α−ジヒドロテトラベナジン
3つのCR製剤は全て、より広いα−DHTBZの血漿濃度−時間プロファイルを示し、遅延時間は短かった(表1)。IR錠剤と異なり、ER血漿濃度は徐々に上昇し、より遅い時点でピーク濃度(Cmax)に達した。消失期中の濃度の低下は非常に遅く、連続的であった。投与後24時間時点での濃度(特に試験剤2および3の濃度)は、IR錠剤の濃度より相対的に高かった。
α−ジヒドロテトラベナジン
3つのCR製剤は全て、より広いα−DHTBZの血漿濃度−時間プロファイルを示し、遅延時間は短かった(表1)。IR錠剤と異なり、ER血漿濃度は徐々に上昇し、より遅い時点でピーク濃度(Cmax)に達した。消失期中の濃度の低下は非常に遅く、連続的であった。投与後24時間時点での濃度(特に試験剤2および3の濃度)は、IR錠剤の濃度より相対的に高かった。
平均薬物動態パラメーターを表1に示す。3つの試験CR製剤は全て、IR錠剤と比較して、α−DHTBZのCmaxは有意に低くAUCは小さいことを示した。
試験剤1、2および3の平均CmaxをIR錠剤と比較した結果、比率はそれぞれ27.58%、26.13%および17.27%であった。平均AUC0〜t比は58.89%、75.71%および56.58%であり、平均AUC0〜∞比は61.78%、87.15%および78.52%であった(表2)。Tmax中央値の値(試験剤1=2.0時間、試験剤2=2時間、試験剤3=3時間)は、IR錠剤の値より有意に長かった。全3つの製剤のα−DHTBZの平均の見かけの半減期(試験剤1=9.8時間、試験=14.0時間、試験剤3=8.5時間)は、IR錠剤の半減期の5.7時間より有意に長く(p=0.0002)、このことから、CR製剤はフリップフロップ動態を伴うことが示唆された。
β−ジヒドロテトラベナジン
β−DHTBZは、短い遅延時間後に血流中に現れ始め、徐々に上昇して、薬物消失前のTmax中央値の3時間時点でピーク濃度に至った。消失中の濃度の低下は非常に遅く、投与後36時間時点で分析の定量限界に達した。投与後24時間時点での濃度(とりわけ試験剤2および3の濃度)は、IR錠剤の濃度より相対的に高かった。
β−DHTBZは、短い遅延時間後に血流中に現れ始め、徐々に上昇して、薬物消失前のTmax中央値の3時間時点でピーク濃度に至った。消失中の濃度の低下は非常に遅く、投与後36時間時点で分析の定量限界に達した。投与後24時間時点での濃度(とりわけ試験剤2および3の濃度)は、IR錠剤の濃度より相対的に高かった。
β−DHTBZについての平均薬物動態パラメーターを表1に示す。全3つの試験CR製剤は、IR錠剤と比較して、β−DHTBZのCmaxは有意に低くAUCは小さいことを示した。
試験剤1、2および3の平均CmaxをIR錠剤と比較した結果、比率はそれぞれ23.16%、24.31%および12.20%であった。平均AUC0〜t比は39.67%、60.26%および37.27%であり、平均AUC0〜∞比は57.73%、71.68%、64.00%であった(表B)。3つのCR製剤は全て3.0時間のTmax中央値を示し、この値は、IR錠剤の値より有意に長かった。β−DHTBZの平均の見かけの半減期(試験剤1=8.2時間、試験剤2=9.3時間、試験剤3=11.9時間)は、IR錠剤の半減期の2.9時間に対し有意に長く(p=0.0229)、このことから、ER製剤はフリップフロップ動態を伴うことが示唆された。
試験製剤間の順位関係
α−DHTBZおよびβ−DHTBZ両方に関し、3つのCR製剤は、Cmaxについての順位関係を示した(表2)。Cmaxについての順位は、試験剤1>試験剤2>試験剤3であった。β−DHTBZ代謝産物の半減期も、試験剤3>試験剤2>試験剤1の順位を示した。AUC0〜tでは順位が示されなかったが、その理由は、試験剤2は、他の2つの試験製剤と比較して、最も大きい値を有したからであった。この結果から、試験剤1はインビボでのテトラベナジン薬物放出の速度が最も速く、次いで試験剤2、試験剤3であることが示唆された。この知見に基づけば、2つの代謝産物の形成速度は、テトラベナジンの投与速度を調節することにより、親薬物の投与速度を低下させると結果として代謝産物の全身曝露(AUC)が大きくなるように、制御できるようであった。
α−DHTBZおよびβ−DHTBZ両方に関し、3つのCR製剤は、Cmaxについての順位関係を示した(表2)。Cmaxについての順位は、試験剤1>試験剤2>試験剤3であった。β−DHTBZ代謝産物の半減期も、試験剤3>試験剤2>試験剤1の順位を示した。AUC0〜tでは順位が示されなかったが、その理由は、試験剤2は、他の2つの試験製剤と比較して、最も大きい値を有したからであった。この結果から、試験剤1はインビボでのテトラベナジン薬物放出の速度が最も速く、次いで試験剤2、試験剤3であることが示唆された。この知見に基づけば、2つの代謝産物の形成速度は、テトラベナジンの投与速度を調節することにより、親薬物の投与速度を低下させると結果として代謝産物の全身曝露(AUC)が大きくなるように、制御できるようであった。
α−ジヒドロテトラベナジン対β−ジヒドロテトラベナジン
α−DHTBZの血漿濃度は、全3つのCR製剤について、β−DHTBZの血漿濃度より約4倍〜5倍高かった(表3)。しかし、これらの差は、IR錠剤から観察された値と有意差はなかった(p=0.2777)。
α−DHTBZの血漿濃度は、全3つのCR製剤について、β−DHTBZの血漿濃度より約4倍〜5倍高かった(表3)。しかし、これらの差は、IR錠剤から観察された値と有意差はなかった(p=0.2777)。
結論:
3つのテトラベナジン制御放出製剤から得られた結果は、2つの代謝産物に関しては1日1回用の制御放出製品の特徴を示した。これらの特徴としては、以下が含まれた:代謝産物形成速度の持続、より低いCmax、より長いTmax、より長い半減期、24時間にわたり妥当な血中濃度が広く維持される状態。
(実施例16〜29:予測的な実施例)
3つのテトラベナジン制御放出製剤から得られた結果は、2つの代謝産物に関しては1日1回用の制御放出製品の特徴を示した。これらの特徴としては、以下が含まれた:代謝産物形成速度の持続、より低いCmax、より長いTmax、より長い半減期、24時間にわたり妥当な血中濃度が広く維持される状態。
(実施例16〜29:予測的な実施例)
[実施例16]
[実施例17]
[実施例18]
[実施例19]
[実施例20]
[実施例21]
[実施例22]
[実施例23]
[実施例24]
[実施例25]
[実施例26]
[実施例27]
[実施例28]
[実施例29]
[実施例30]
薬物動態パラメーター
単回投与、4期クロスオーバー予備試験を実施して、制御放出テトラベナジンの3つの50mg製剤を2×25mg即時放出製剤の投与と比較した。
薬物動態パラメーター
単回投与、4期クロスオーバー予備試験を実施して、制御放出テトラベナジンの3つの50mg製剤を2×25mg即時放出製剤の投与と比較した。
[実施例31]
テトラベナジン徐放(SR)製剤、25mgおよび50mg。
本実施例は、多粒子を使用して薬物の溶解性/送達を向上させる徐放(SR)製剤について記載するものであり、これらの薬物担持粒子はマトリックス錠剤系に組み込まれ、そこから錠剤のゲル化と侵食との組合せにより放出される。
テトラベナジン徐放(SR)製剤、25mgおよび50mg。
本実施例は、多粒子を使用して薬物の溶解性/送達を向上させる徐放(SR)製剤について記載するものであり、これらの薬物担持粒子はマトリックス錠剤系に組み込まれ、そこから錠剤のゲル化と侵食との組合せにより放出される。
薬物担持粒子は、Ceform、Shearform、押出し−球形化ビーズ、積層ビーズ、または他の多粒子技術であってもよい)。
Ceform微小球を使用した実施例:
錠剤添加剤:
薬物と微小球添加剤とをブレンドし、多粒子を加工して薬物を封入する。多粒子を他の錠剤添加剤とブレンドし、標準的な手段により圧縮して錠剤とする。25mg(合計錠剤重量375mg)および50mg(合計錠剤重量750mg)でのテトラベナジンの強度については、用量に比例するように錠剤サイズを製剤化した。
[実施例32]
テトラベナジン制御放出製剤(15mg、25mg、30mgおよび50mg)
以下の表は、作製して試験済の25mgおよび50mgのテトラベナジン製剤と、提案する、より低用量の15mgおよび30mgのテトラベナジン製剤とを示すものである。
テトラベナジン制御放出製剤(15mg、25mg、30mgおよび50mg)
以下の表は、作製して試験済の25mgおよび50mgのテトラベナジン製剤と、提案する、より低用量の15mgおよび30mgのテトラベナジン製剤とを示すものである。
製造手順の一例:
1.テトラベナジン、ラクトースDC、デンプン1500およびHPMC(K100LV)を、30メッシュスクリーン(およそ600ミクロン)により、適当な容器にふるい入れる。
2.次に、ふるった粉末を適当なミキサーで10分間低速にてブレンドする。
3.タルクは30メッシュスクリーン(およそ600ミクロン)によりふるい、ステアリン酸マグネシウムは60メッシュスクリーン(およそ250ミクロン)によりふるう。
4.タルクおよびステアリン酸マグネシウムをミキサーに加え、2分間低速でブレンドした。
5.この粉末ブレンド物を、平らで縁が斜めになったパンチを用いた回転打錠機で圧縮した。
1.テトラベナジン、ラクトースDC、デンプン1500およびHPMC(K100LV)を、30メッシュスクリーン(およそ600ミクロン)により、適当な容器にふるい入れる。
2.次に、ふるった粉末を適当なミキサーで10分間低速にてブレンドする。
3.タルクは30メッシュスクリーン(およそ600ミクロン)によりふるい、ステアリン酸マグネシウムは60メッシュスクリーン(およそ250ミクロン)によりふるう。
4.タルクおよびステアリン酸マグネシウムをミキサーに加え、2分間低速でブレンドした。
5.この粉末ブレンド物を、平らで縁が斜めになったパンチを用いた回転打錠機で圧縮した。
[実施例33]
テトラベナジン50mg制御放出(CR)錠剤についての3期単回投与による食品作用に関する予備試験
テトラベナジンCR50mg錠剤は有意な食品効果(n=13)を示し、13名の被験者のうち10名において実質的な食品効果が観察された(図1〜4を参照のこと)。CR錠剤を食品と共に摂取すると、絶食時に対し、α−およびβ−ジヒドロテトラベナジン両方について、ピーク濃度(Cmax)は2倍を超え(αおよびβはそれぞれ238%および263%)、全身曝露(AUC)は約半分増加した(αおよびβはそれぞれ144%および153%)。加えて、制御放出特性の指標である半減期は、高脂肪食の存在下では両方の分析物について短くなり、IRについて観察された半減期に近づく。食品の存在下でのTmaxは、絶食状態におけるTmaxと類似しているか、またはそれより長いようであるが、この見かけ上不変のTmaxは、摂食状態において観察された、より長い遅延時間によるものであった。遅延時間について補正すると、摂食状態におけるTmaxは、IRのTmaxに近づく。
テトラベナジン50mg制御放出(CR)錠剤についての3期単回投与による食品作用に関する予備試験
テトラベナジンCR50mg錠剤は有意な食品効果(n=13)を示し、13名の被験者のうち10名において実質的な食品効果が観察された(図1〜4を参照のこと)。CR錠剤を食品と共に摂取すると、絶食時に対し、α−およびβ−ジヒドロテトラベナジン両方について、ピーク濃度(Cmax)は2倍を超え(αおよびβはそれぞれ238%および263%)、全身曝露(AUC)は約半分増加した(αおよびβはそれぞれ144%および153%)。加えて、制御放出特性の指標である半減期は、高脂肪食の存在下では両方の分析物について短くなり、IRについて観察された半減期に近づく。食品の存在下でのTmaxは、絶食状態におけるTmaxと類似しているか、またはそれより長いようであるが、この見かけ上不変のTmaxは、摂食状態において観察された、より長い遅延時間によるものであった。遅延時間について補正すると、摂食状態におけるTmaxは、IRのTmaxに近づく。
結論として、CR製剤は、高脂肪食と共に摂取すると、絶食時と比較してその延長放出特性を失うようである。しかし、この実質的な食品効果は安全性に対する著しい懸念があるという結果につながるとは考えられず、その理由は、10名の志願者のうち5名において、摂食状態において観察された両方の分析物のCmaxは、絶食状態におけるIRのCmaxより低かったからである(平均の比率はおよそ70%)。さらに、絶食状態と摂食状態との間でのAEの有意差は、この試験における成人においては観察されなかった。
α:βジヒドロテトラベナジンのAUC比は、3つの治療剤全ての間で類似していた。事前の予備試験において観察されたIR製剤とCR製剤との間のAUC比の差は、被験者間のばらつき、および、サンプル・サイズがより小さかったこと(n=7)によるものであったと考えられる。
[実施例34]
溶出プロファイル
実施例32に記載した製剤を用いての50mg錠剤の溶出性を、さまざまな異なる溶出媒体(図6)、および、シンカーの付いたパドルを用いた溶出装置を使用して試験した。3つの異なる混合スピードも試験した(図5)。これらの溶出試験の結果を図5および6に示す。
溶出プロファイル
実施例32に記載した製剤を用いての50mg錠剤の溶出性を、さまざまな異なる溶出媒体(図6)、および、シンカーの付いたパドルを用いた溶出装置を使用して試験した。3つの異なる混合スピードも試験した(図5)。これらの溶出試験の結果を図5および6に示す。
[実施例35]
テトラベナジン(TBZ)制御放出(CR)薬の積層ビーズ(多粒子)の例、溶媒ベースおよび水ベース。
本実施例は、テトラベナジンの送達のために作製し採用してもよい数種のテトラベナジン製剤を例証するものである。
テトラベナジン(TBZ)制御放出(CR)薬の積層ビーズ(多粒子)の例、溶媒ベースおよび水ベース。
本実施例は、テトラベナジンの送達のために作製し採用してもよい数種のテトラベナジン製剤を例証するものである。
1.テトラベナジン徐放カプセル剤
A.テトラベナジン担持ビーズ
A.テトラベナジン担持ビーズ
コーティング組成物を、10%水性懸濁液として調製する。この懸濁液を、ヒプロメロース・ベースのコーティングに適した条件(入口での標的は50〜70℃)を用い、標準的なWursterベースの気中懸濁コーティングを用いて球状糖に施用する。
B.徐放(SR)テトラベナジン・ビーズ
第2のコーティングを施した徐放ビーズを、以下の組成を有する球状薬物から調製できる:
第2のコーティングを施した徐放ビーズを、以下の組成を有する球状薬物から調製できる:
コーティング組成物を、2種類のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクエン酸トリエチルを含む15%アルコール/アセトン溶液として調製する。この溶液を、Ethocelベースのコーティングに適した条件(入口での標的は45〜65℃)を用い、標準的なWursterベースの気中懸濁コーティングを用いて、テトラベナジン担持球状糖に施用する。
SRコーティング用の機能的なコーティング・ポリマーは、溶媒または水ベースのポリマー、セルロースポリマー、メタクリル酸ポリマー、pH非依存性またはpH依存性の性質のポリマーであってもよい。薬物積層ビーズ上でのポリマー施用に加え、押出し/球形化により製造したテトラベナジン・ビーズを基材として使用することもできる。
C.即時放出性のオーバーコーティングを施したSRテトラベナジン・ビーズ
仕上げの即時放出(IR)コーティング(先に1.A.に記載したビーズ組成物における最初のコーティングと同一であるが、異なるコーティング比率(%)として施す)を場合により球状のSRテトラベナジンに施して、即時放出性の薬物成分が間欠的に投与されるようにする。IR部分由来のテトラベナジン用量の比率(%)は、0〜70%、または5〜50%、または10〜30%であってもよいであろう。このテトラベナジン担持ビーズは、選択された投与量比でIRビーズおよびSRビーズの両方を含有するカプセルの形態で供給してもよいであろう。
仕上げの即時放出(IR)コーティング(先に1.A.に記載したビーズ組成物における最初のコーティングと同一であるが、異なるコーティング比率(%)として施す)を場合により球状のSRテトラベナジンに施して、即時放出性の薬物成分が間欠的に投与されるようにする。IR部分由来のテトラベナジン用量の比率(%)は、0〜70%、または5〜50%、または10〜30%であってもよいであろう。このテトラベナジン担持ビーズは、選択された投与量比でIRビーズおよびSRビーズの両方を含有するカプセルの形態で供給してもよいであろう。
D.テトラベナジン含有ビーズ(SR、SR/IR、IR)のカプセル充填
コーティングを施したビーズは、適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填できる。カプセル・シェルは、任意の薬学的に許容されるカプセル・シェルであってもよいが、好ましくは硬ゼラチンカプセル・シェルであり、約10mg〜約60mgのテトラベナジンを含有するのに適当なサイズのものである。カプセル・シェルの充填においては、従来の機械装置および手法を用いる。
コーティングを施したビーズは、適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填できる。カプセル・シェルは、任意の薬学的に許容されるカプセル・シェルであってもよいが、好ましくは硬ゼラチンカプセル・シェルであり、約10mg〜約60mgのテトラベナジンを含有するのに適当なサイズのものである。カプセル・シェルの充填においては、従来の機械装置および手法を用いる。
ビーズを圧縮して錠剤(即時放出型またはマトリックス型のいずれか)にすることも企図される。
2.水ベースのテトラベナジン徐放カプセル剤
A.テトラベナジン担持ビーズ
A.テトラベナジン担持ビーズ
ヒプロメロース、トリアセチン、クエン酸およびラウリル硫酸ナトリウムを含有するコーティング組成物を10%水性懸濁液として調製する。この懸濁液を、標準的なWursterベースの気中懸濁コーティング、および、ヒプロメロース・ベースのコーティングに適した条件(入口での標的は50〜70℃)を用いて球状糖に施用する。
ビーズを圧縮して錠剤(即時放出型または徐放マトリックス型の錠剤のいずれか)にすることも企図される。球状糖上で積層法を用いることにより作製されるテトラベナジン担持ビーズが好ましいが、薬物を担持した顆粒、浮揚性粒子、押出し/球状化したペレット、Ceform微小球、または、薬物コア構成成分用の他の多粒子も使用できる。典型的なビーズのサイズは、直径約2ミリメートル〜約0.1mm、または、コーティング前の最長の寸法である。薬物担持ビーズのコア中またはコーティング構成成分中では、可溶化剤および酸(なくてもよい)も使用できる。
B.徐放(SR)テトラベナジン・ビーズ
以下の組成を有する、第2のコーティングを施した徐放ビーズを、以下の組成を有する球状薬物から調製できる:
以下の組成を有する、第2のコーティングを施した徐放ビーズを、以下の組成を有する球状薬物から調製できる:
Eudragit、ヒポメロース(hypomellose)およびタルクを含有する水ベースのコーティング組成物を20%水性分散系として調製できる。次に、この分散系を、標準的なWursterベースの気中懸濁コーティング、および、Eudragit NE 30Dベースのコーティングに適した条件(製品温度標的25〜35℃)を用いてテトラベナジン担持球状糖に施用できる。
SRコーティング用の機能的なコーティング・ポリマーは、溶媒または水ベースのポリマー、セルロースポリマー、メタクリル酸ポリマー、pH非依存性またはpH依存性の性質のポリマーであってもよい。
C.即時放出性のオーバーコーティングを施したSRテトラベナジン・ビーズ(任意選択)
仕上げの即時放出(IR)コーティング(先に2.A.に記載した最初のコーティングと同一であるが、異なるコーティング比率(%)で用いられる)を球状のSRテトラベナジンに場合により施して、即時放出性の薬物成分が間欠的に投与されるようにする。IR部分由来の用量の比率(%)は、0〜70%、5〜50%、または10〜30%であってもよいであろう。このテトラベナジン担持ビーズは、選択された投与量比でIRビーズおよびSRビーズの両方を含有するカプセルの形態で供給してもよいであろう。
仕上げの即時放出(IR)コーティング(先に2.A.に記載した最初のコーティングと同一であるが、異なるコーティング比率(%)で用いられる)を球状のSRテトラベナジンに場合により施して、即時放出性の薬物成分が間欠的に投与されるようにする。IR部分由来の用量の比率(%)は、0〜70%、5〜50%、または10〜30%であってもよいであろう。このテトラベナジン担持ビーズは、選択された投与量比でIRビーズおよびSRビーズの両方を含有するカプセルの形態で供給してもよいであろう。
D.テトラベナジン含有ビーズ(SR、SR/IR、IR)のカプセル充填
次に、水ベースのコーティングを施したビーズを、適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填できる。カプセル・シェルは、任意の薬学的に許容されるカプセル・シェルであってもよいが、好ましくは硬ゼラチン・カプセル・シェルであり、約10mg〜約60mgのテトラベナジンを含有するのに適当なサイズのものである。カプセル・シェルの充填においては、従来の機械装置および手法を用いる。
次に、水ベースのコーティングを施したビーズを、適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填できる。カプセル・シェルは、任意の薬学的に許容されるカプセル・シェルであってもよいが、好ましくは硬ゼラチン・カプセル・シェルであり、約10mg〜約60mgのテトラベナジンを含有するのに適当なサイズのものである。カプセル・シェルの充填においては、従来の機械装置および手法を用いる。
ビーズを圧縮して錠剤(即時放出型またはSRマトリックス型錠剤のいずれか)にすることも企図される。球状糖上で積層法を用いるテトラベナジン担持ビーズが好ましいが、薬物を担持した顆粒、浮揚性粒子、押出し/球状化したペレット、Ceform微小球、または、薬物コア構成成分用の他の多粒子も使用できる。典型的なビーズのサイズは、直径約2ミリメートル〜約0.1mm、または、コーティング前の最長の寸法である。薬物担持ビーズのコアまたはコーティング構成成分中では、他の可溶化剤および酸(なくてもよい)も使用できる。
(予測的な実施例35〜36)
(予測的な実施例35〜36)
[実施例35]
本実施例は、薬物および添加剤をEudragit NE30D分散系と共に造粒するものである。次に、この造粒物を、従来の手段により、乾燥させ、サイズ調節および圧縮して、マトリックス制御放出錠剤とする。
本実施例は、薬物および添加剤をEudragit NE30D分散系と共に造粒するものである。次に、この造粒物を、従来の手段により、乾燥させ、サイズ調節および圧縮して、マトリックス制御放出錠剤とする。
[実施例36]
本実施例は、逆腸溶性、膨潤性および親水性のポリマーを、乾燥ブレンドまたは造粒により錠剤マトリックス中に組み込んで、テトラベナジンの放出を制御するものである。
本実施例は、逆腸溶性、膨潤性および親水性のポリマーを、乾燥ブレンドまたは造粒により錠剤マトリックス中に組み込んで、テトラベナジンの放出を制御するものである。
[実施例37]
健康な成人志願者におけるテトラベナジン調整放出錠剤の相対的なバイオアベイラビリティー
本試験は、新規のテトラベナジン30mg調整放出(MR)錠剤のピークおよび全身曝露を、摂食条件下で1日2回投与した即時放出(IR)のXenazine(登録商標)25mg錠剤と比較するために行った。
健康な成人志願者におけるテトラベナジン調整放出錠剤の相対的なバイオアベイラビリティー
本試験は、新規のテトラベナジン30mg調整放出(MR)錠剤のピークおよび全身曝露を、摂食条件下で1日2回投与した即時放出(IR)のXenazine(登録商標)25mg錠剤と比較するために行った。
試験デザイン:
被験者を、ランダム化スキームにより、2つの別々の試験期間における以下の2つの治療に割り付けた。
被験者を、ランダム化スキームにより、2つの別々の試験期間における以下の2つの治療に割り付けた。
治療A:テトラベナジン30mgMR錠剤1個を240mLの室温水と共に、低脂肪の朝食の摂取完了時に単回経口投与。このMR錠剤は、実施例32に記載した処方を有した。ロット番号30020909
治療B:Xenazine(登録商標)25mg錠剤1個を240mLの室温水と共に、低脂肪の朝食の摂取完了時に、次いで、Xenazine(登録商標)25mg錠剤1個を240mLの室温水と共に、低脂肪食の摂取完了時に12.0時間時点で単回経口投与。ロット9297877。
治療B:Xenazine(登録商標)25mg錠剤1個を240mLの室温水と共に、低脂肪の朝食の摂取完了時に、次いで、Xenazine(登録商標)25mg錠剤1個を240mLの室温水と共に、低脂肪食の摂取完了時に12.0時間時点で単回経口投与。ロット9297877。
テトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジンの検出のための生物学的分析の手順:
テトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジン、β−ジヒドロテトラベナジン、ならびに、それらの重水素化内部標準のテトラベナジン−d7、α−ジヒドロテトラベナジン−d7およびβ−ジヒドロテトラベナジン−d7を、カリウムエチレンジアミン四酢酸(K2EDTA)を抗凝血剤として用いて、液体−液体抽出によりヒト血漿(0.1mL)から有機媒体中に抽出し、窒素下で蒸発させてから、0.15mLの再構成溶液中で再構成した。一定分量のこの抽出物を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムに注入し、TSQ Quantumタンデム質量分析計を用いて検出し、ピーク面積比法を用いて定量化した。方法の感度および選択性は、異なる前駆体を検出して、テトラベナジン(318.2→220.2)、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジン(320.2→165.2)、ならびに内部標準のテトラベナジン−d7(325.2→220.2)、α−ジヒドロテトラベナジン−d7およびβ−ジヒドロテトラベナジン−d7(327.2→165.2)について規定の保持時間でイオン質量の転移を生じさせることにより達成された。分析物を逆相クロマトグラフィーにより分離した。
テトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジン、β−ジヒドロテトラベナジン、ならびに、それらの重水素化内部標準のテトラベナジン−d7、α−ジヒドロテトラベナジン−d7およびβ−ジヒドロテトラベナジン−d7を、カリウムエチレンジアミン四酢酸(K2EDTA)を抗凝血剤として用いて、液体−液体抽出によりヒト血漿(0.1mL)から有機媒体中に抽出し、窒素下で蒸発させてから、0.15mLの再構成溶液中で再構成した。一定分量のこの抽出物を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムに注入し、TSQ Quantumタンデム質量分析計を用いて検出し、ピーク面積比法を用いて定量化した。方法の感度および選択性は、異なる前駆体を検出して、テトラベナジン(318.2→220.2)、α−ジヒドロテトラベナジンおよびβ−ジヒドロテトラベナジン(320.2→165.2)、ならびに内部標準のテトラベナジン−d7(325.2→220.2)、α−ジヒドロテトラベナジン−d7およびβ−ジヒドロテトラベナジン−d7(327.2→165.2)について規定の保持時間でイオン質量の転移を生じさせることにより達成された。分析物を逆相クロマトグラフィーにより分離した。
アッセイの評価は、規定の許容基準を用いて、ヒト血漿中の、テトラベナジンについては0.015ng/mL〜3.840ng/mL、α−ジヒドロテトラベナジンについては0.625ng/mL〜159.935ng/mL、β−ジヒドロテトラベナジンについては0.468ng/mL〜119.846ng/mLの範囲にわたる8点の較正曲線(ゼロ濃度を除く)の作成により実施した。加重線形回帰分析(1/濃度2)により、較正曲線の勾配および切片を決定した。2つの較正曲線および複製した品質管理試料(4つの濃度レベルで)を、各バッチの試験試料と共に分析した。ピーク面積比を用いて、較正曲線から、標準、品質管理試料および未知の試験試料の濃度を決定した。
結果:
28名の被験者(24名が男性、24名が女性)が登録され、28名の被験者全員が試験を完了した。試験集団は以下の構成であった:8名がヒスパニック、10名が白人、4名が黒人、6名がアジア人。
28名の被験者(24名が男性、24名が女性)が登録され、28名の被験者全員が試験を完了した。試験集団は以下の構成であった:8名がヒスパニック、10名が白人、4名が黒人、6名がアジア人。
28名の被験者から得られた血漿中のテトラベナジン、α−ジヒドロテトラベナジン(α−DHTBZ)およびβ−ジヒドロテトラベナジン(β−DHTBZ)について、薬物動態学的分析および統計分析を実施した。1日2回(b.i.d.)(合計用量=50mg)投与したXenazine(登録商標)25mg錠剤の薬物動態データを、統計分析の実施に先立ち30mg用量に補正した。
先の試験とは対照的に、血漿テトラベナジン濃度を定量化できたが、これは、新しい生物学的分析アッセイの検出限界(LOQ)が低下していることによる。テトラベナジン、α−DHTBZおよびβ−DHTBZについての平均の血漿濃度−時間プロットを図7〜9に示す。30mgへの用量補正後の各分析物についての平均薬物動態パラメーターおよび要約統計量を表4および5に示す。本報告に示す全てのデータおよびプロットは、用量補正した結果に基づいた。
テトラベナジン
30mgMR錠剤は、1日2回投与した即時放出(IR)Xenazine(登録商標)25mgと比較して、より広い血漿濃度−時間プロファイルを示した(図7)。MR錠剤について観察された濃度の低下は、サンプリング時間を通して非常に遅く連続的であり、24時間にわたり妥当な血中濃度が広く維持される状態をもたらした。投与後24時間時点での濃度は、MR錠剤の投与後の方が、IR錠剤について観察された濃度より高かった。
30mgMR錠剤は、1日2回投与した即時放出(IR)Xenazine(登録商標)25mgと比較して、より広い血漿濃度−時間プロファイルを示した(図7)。MR錠剤について観察された濃度の低下は、サンプリング時間を通して非常に遅く連続的であり、24時間にわたり妥当な血中濃度が広く維持される状態をもたらした。投与後24時間時点での濃度は、MR錠剤の投与後の方が、IR錠剤について観察された濃度より高かった。
30mgへの用量補正後の平均薬物動態パラメーターおよび要約統計量を表4に示す。
30mgMR錠剤を単回経口投与した結果、テトラベナジンの平均Cmaxは0.22±0.18ng/mLとなった。MR錠剤由来のテトラベナジンについてのTmax中央値(3.0時間)は、Xenazine(登録商標)についての値(Tmax中央値=1.0時間)より有意に長かった。非コンパートメント解析に基づけば、テトラベナジンの平均の見かけの半減期は、MR錠剤については10.98±4.76時間であり、この値は、IR錠剤から観察された半減期の6.47±6.65時間より有意に長く(p<0.0001)、このことから、MR錠剤はフリップフロップ動態を伴うことが示唆された。
30mgMR錠剤は、Xenazine(登録商標)と比較して、テトラベナジンについて、より低いCmaxを示した。テトラベナジンについての平均Cmaxは、IR錠剤と比較すると、MR錠剤については約20%低かった(比率=80.06%)。MR錠剤とIR錠剤との間では、類似した平均AUC0〜tが観察され、比率は98.71%であった。
α−ジヒドロテトラベナジン(α−DHTBZ)
α−DHTBZの血漿濃度は、30mgMR錠剤の投与後急速に現れ、上昇して、Tmax中央値の3.5時間時点でピーク濃度(平均Cmax=23.10±9.84ng/mL)に達した(図8および表4)。その後、72時間の試料時間にわたり二相的に濃度は徐々に低下した。血中濃度が広く維持される状態は、MR錠剤の投与後24時間にわたり持続したが、24時間時点でのレベルは、Xenazine(登録商標)について観察された値より低かった。非コンパートメント解析に基づけば、MR錠剤についての平均の見かけの半減期は10.59±4.82時間であり、IR錠剤(9.00±4.47時間)と有意差はなかった。MR錠剤についてのTmax中央値は、IR錠剤について観察された値(Tmax中央値=1.5時間)より有意に長かった。
α−DHTBZの血漿濃度は、30mgMR錠剤の投与後急速に現れ、上昇して、Tmax中央値の3.5時間時点でピーク濃度(平均Cmax=23.10±9.84ng/mL)に達した(図8および表4)。その後、72時間の試料時間にわたり二相的に濃度は徐々に低下した。血中濃度が広く維持される状態は、MR錠剤の投与後24時間にわたり持続したが、24時間時点でのレベルは、Xenazine(登録商標)について観察された値より低かった。非コンパートメント解析に基づけば、MR錠剤についての平均の見かけの半減期は10.59±4.82時間であり、IR錠剤(9.00±4.47時間)と有意差はなかった。MR錠剤についてのTmax中央値は、IR錠剤について観察された値(Tmax中央値=1.5時間)より有意に長かった。
30mgMR錠剤由来のα−DHTBZについてのCmaxおよびAUCの平均値は両方とも、Xenazine(登録商標)と比較して低かった(表4および5)。
平均Cmaxは、MR錠剤については約14%低かった(比率=86.13%)。平均のAUC0〜tおよびAUC0〜∞は、MR錠剤についてIR錠剤と比較すると、それぞれ約24%(AUC0〜tについての比率=73.95%)および20%小さかった(AUC0〜∞についての比率=79.93%)。
β−ジヒドロテトラベナジン(β−DHTBZ)
β−DHTBZは、薬物投与後、血漿中にすぐに現れ、30mgMR錠剤については、4.0時間(Tmax中央値)時点で平均Cmaxの13.78±10.99ng/mLに達した。次いで、消失期中は、二相的に濃度が低下した。MR錠剤は、血中濃度が広く維持される状態を24時間にわたり持続したが、24時間時点でのレベルは、Xenazine(登録商標)と比較して低かった(図8および表4)。非コンパートメント解析に基づく平均の見かけの半減期は8.01±5.91時間であり、IR(5.56±4.37時間)と有意差はなかった。
β−DHTBZは、薬物投与後、血漿中にすぐに現れ、30mgMR錠剤については、4.0時間(Tmax中央値)時点で平均Cmaxの13.78±10.99ng/mLに達した。次いで、消失期中は、二相的に濃度が低下した。MR錠剤は、血中濃度が広く維持される状態を24時間にわたり持続したが、24時間時点でのレベルは、Xenazine(登録商標)と比較して低かった(図8および表4)。非コンパートメント解析に基づく平均の見かけの半減期は8.01±5.91時間であり、IR(5.56±4.37時間)と有意差はなかった。
MR錠剤についてのTmax中央値(4.0時間)は、IR錠剤についての値(Tmax中央値=1.5時間)より有意に長かった。
30mgMR錠剤由来のβ−DHTBZのCmaxおよびAUCの平均値は両方とも、Xenazine(登録商標)と比較して小さかった(表5)。MR錠剤については、平均Cmaxは約21%低かった(比率=79.04%)。平均AUCは、IR錠剤と比較して、それぞれ約35%小さかった(AUC0〜tについての比率=65.23%、AUCo〜∞についての比率=65.26%)。
4名の被験者(被験者番号8、16、19、25)は、試験集団に対し、β−DHTBZの血漿濃度が有意に高いことが見出された。しかし、彼らのデータは全体的な結果には影響せず、その理由は、この濃度値は両方の試験治療剤において一貫して高かったからである。
代謝産物/親比
30mgMR錠剤由来の代謝産物/親比はXenazine(登録商標)の該値より有意に低かった(表6)。
30mgMR錠剤由来の代謝産物/親比はXenazine(登録商標)の該値より有意に低かった(表6)。
Xenazine(登録商標)について観察されたα−DHTBZ/テトラベナジン比およびβ−DHTBZ/テトラベナジン比は、30mgMR錠剤と比較して、それぞれおよそ2倍および1.2倍大きかった。Xenazine(登録商標)も30mgMR錠剤より有意に大きいα−DHTBZ/β−DHTBZ比を示した(p=0.0018)。
テトラベナジン30mgMR錠剤は、1日1回用のテトラベナジン調整/延長放出製剤の特徴を示した:より遅い吸収速度、より長いTmax、より長いt1/2、および、24時間にわたり血中濃度が広く維持される状態の持続。30mgに用量を補正したデータに基づけば、MR錠剤を投与すると、1日2回投与したXenazine(登録商標)25mg錠剤と比較して、テトラベナジンについて、より低いCmax(比率約80%)および類似のAUC(比率約98%)がもたらされた。しかし、IRの投与後観察された値と比較して、α−およびβ−DHTBZについてのCmaxおよびAUC値は両方とも有意に低かった(Cmax比は約80%、AUC比は約70%)。
本明細書中で参照または言及される全ての特許および刊行物は、本発明が属する当業者の技能レベルを示すものであって、参照される各当該特許または刊行物は、当該特許または刊行物が参照によりその全体が個々に組み込まれ、または、本明細書中にその全体が記載されている場合と同程度に、参照により具体的に本明細書に組み込まれる。出願人らは、引用される任意の当該特許または刊行物に由来するありとあらゆる素材および情報を本明細書に物理的に組み込む権利を有する。
本明細書に記載する特定の方法および組成物は、好ましい実施形態を代表するものであり例示的なものであって、本発明の範囲に対する制限として意図したものではない。他の目的、態様および実施形態は、本明細書を検討すれば当業者には想起されると思われるので、特許請求の範囲により定義されるとおり、本発明の精神内に包含される。当業者には、本明細書中で開示する本発明に対し、本発明の範囲および精神から逸脱せずに、多様な代用および改変を行なってもよいことは容易に明らかとなろう。本明細書に例証的に記載する本発明は、不可欠なものとして本明細書中で具体的に開示されない任意の1つもしくは複数の要素、または1つもしくは複数の制限なしに、適切に実行してもよい。本明細書に例証的に記載する方法およびプロセスは、異なる順序のステップで適切に実行してもよく、本明細書中または特許請求の範囲中で示すステップの順序に必ずしも限定されない。本明細書中および添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈によりそうでないことが明確に述べられていない限り、複数への言及を包含する。したがって、例えば、「抗体(an antibody)」に言及した場合は、複数の(例えば、複数の抗体の溶液または一連の抗体調製物)当該抗体を包含する、など。いかなる場合においても、本特許を、本明細書中で具体的に開示される具体例または実施形態または方法に限定されるものと解釈してはならない。いかなる場合においても、本特許を、任意の審査官または特許商標庁の任意の他の職員もしくは従業員により為される任意の意見により限定されるものと解釈してはならないが、但し、そのような意見が、具体的に、且つ、要件または条件を伴わずに、出願人らにより回答文書中で明示的に採用される場合を除く。
これまで用いてきた用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示し記載する特徴の一切の等価物またはその一部を除外する意図はなく、特許請求したとおりの本発明の範囲内で多様な改変が可能であることは認識している。したがって、好ましい実施形態および任意選択的な特徴により本発明を具体的に開示してきたが、本明細書中で開示される概念の改変形および変形を当業者は用いてもよく、そのような改変形および変形は、添付の特許請求の範囲および本発明の記載内容により定義されるとおり、本発明の範囲内にあると見なされることは理解されよう。
本明細書では、本発明を広範且つ全般的に記載してきた。一般的な開示内に属する、より狭い種および亜属の分類のそれぞれも、本発明の一部を形成する。このことは、該属から任意の対象を除く条件または否定的限定を伴う本発明の一般的な記載を包含し、削除された素材が本明細書中で具体的に列挙されているか否かを問わない。
他の実施形態は、以下の請求項に記載する。加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群について記載されている場合、当業者であれば、本発明はそれにより当該マーカッシュ群の任意の個々の構成成分または複数の構成成分の下位群についても記載されているものであることを認識するであろう。
Claims (67)
- テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む医薬組成物であって、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比が、即時放出製剤の投与後よりも前記組成物の投与後の方が低い、医薬組成物。
- 経口単位剤形である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記テトラベナジンが唯一の治療剤である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記テトラベナジンが、第2の治療剤と組み合わされる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、5−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Lドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル(パキソナール))、ジプラシドンまたはその組合せである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ、トローチまたはロゼンジである、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 賦形剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも1つをさらに含む、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が糖類である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記糖類がラクトースである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が、組成物の約30%(w/w)〜約40%(w/w)を構成する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤がデンプンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤が、組成物の約15%(w/w)〜約30%(w/w)を構成する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記流動促進剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素またはその組合せである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記流動促進剤が、組成物の約1%(w/w)〜約2%(w/w)を構成する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤が、組成物の約0.1(w/w)〜約2%(w/w)を構成する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記テトラベナジンが、組成物の約5%(w/w)〜約20%(w/w)を構成する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物または単位剤形が、
(i)約10mgのテトラベナジンを含有し、または
(ii)約12.5mgのテトラベナジンを含有し、または
(iii)約15mgのテトラベナジンを含有し、または
(iv)約20mgのテトラベナジンを含有し、または
(v)約25mgのテトラベナジンを含有し、または
(vi)約30mgのテトラベナジンを含有し、または
(vii)約50mgのテトラベナジンを含有する、
請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 食品効果を示す、請求項1から18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記放出遅延剤が、セルロース誘導体、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーおよびその混合物から選択される薬剤を含む、請求項1から19のいずれかに記載の医薬組成物。
- (i)前記放出遅延剤がセルロース誘導体を含み、または
(ii)前記放出遅延剤がセルロース誘導体である、
請求項1から20のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記放出遅延剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む、請求項1から21のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記放出遅延剤が、組成物の約20%(w/w)〜約40%(w/w)を構成する、請求項1から22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 調整放出単位剤形、制御放出単位剤形、延長放出単位剤形、持続放出単位剤形、遅延放出単位剤形、強化吸収単位剤形、拍動性放出単位剤形、胃内貯留単位剤形または徐放単位剤形である、請求項1から23のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ジヒドロテトラベナジン代謝産物および前記テトラベナジンの血漿濃度が、ng・h/mLである、請求項1から24のいずれかに記載の医薬組成物。
- テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物のAUC0〜∞値の比が、放出遅延剤なしの即時放出製剤の投与後よりも前記組成物の投与後の方が低い、請求項1から24のいずれかに記載の医薬組成物。
- ジヒドロテトラベナジン代謝産物に対するテトラベナジンのAUC0〜∞値の比が、放出遅延剤なしの即時放出製剤の投与後よりも前記組成物の投与後の方が約1.1〜約3.0倍高い、請求項1から24のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記代謝産物がα−ジヒドロテトラベナジンである、請求項25から27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記代謝産物がβ−ジヒドロテトラベナジンである、請求項25から27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有し、または前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する、請求項1から29のいずれかに記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1から30のいずれかに記載の医薬組成物を、運動過剰障害を治療するのに有効な期間にわたって投与するステップを含む、運動過剰障害を治療するための方法。
- 前記運動過剰障害が、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも1つを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、第2の治療剤を含む、請求項31または32に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、5−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Lドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル(パキソナール)、ジプラシドンまたはその組合せである、請求項33に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、食品摂取の前後1時間以内に投与される、請求項31から34のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の前後1時間以内に投与される、請求項31から33のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、食品を少なくとも2〜3時間摂取していないときに投与される、請求項31から36のいずれかに記載の方法。
- 活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露(AUC)の摂食/絶食比が、少なくとも約140%である、請求項31から37のいずれかに記載の方法。
- 活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度(Cmax)の摂食/絶食比が、少なくとも約220%である、請求項31から38のいずれかに記載の方法
- 活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中の前記Cmaxが、前記組成物の投与の約3時間〜約6時間後に得られる、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約1日1回(q.d.)投与される、請求項31から40のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約1日2回(b.i.d.)投与される、請求項31から40のいずれかに記載の方法。
- 患者の運動過剰の発生率を低減する、請求項31から42のいずれかに記載の方法。
- 患者の運動過剰の重症度を低減する、請求項31から43のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低発生率の有害作用を示す、請求項31から44のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低重症度の有害作用を示す、請求項31から45のいずれかに記載の方法。
- 前記有害作用が、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動(自殺傾向)、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも1つを含む、請求項45または46に記載の方法。
- 患者のテトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、前記組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度または投与量で投与される、方法。
- 患者のテトラベナジンの活性代謝産物のピークおよび/またはトラフ血漿濃度を回避する方法であって、テトラベナジンおよび放出遅延剤を含む組成物を患者に投与するステップを含み、前記組成物が、即時放出テトラベナジン製剤の投与と比較して、テトラベナジンに対するジヒドロテトラベナジン活性代謝産物の血漿濃度比を低減する頻度および/または投与量で投与される、方法。
- 前記組成物が、運動過剰障害を治療するために投与される、請求項48または49に記載の方法。
- 前記運動過剰障害が、ハンチントン病、ハンチントン病に関連する舞踏病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニアおよびトゥレット症候群の少なくとも1つを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、第2の治療剤を含む、請求項48から51のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、抗うつ剤、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、アリセプト、バクロフェン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、ボツリヌス毒素、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、カテコールアミン枯渇剤、クロミプラミン、クロニジン、クロナゼパム、クロザピン、ジフェンヒドラミン、ドーパミン作用薬、ドーパミンアゴニスト、フルフェナジン、グアンファシン、ハロペリドール、5−ヒドロキシトリプトファン、ケプラ、Lドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ミラペックス、筋弛緩薬、神経遮断薬、オランザピン、ペルフェナジン、フェニトイン、ピモジド、ピキンドン、ピラセタム、プリミドン、精神刺激薬、レキップ、リスペリドン、セレギリン、セロトニン再取り込み阻害剤、セルトラリン、バルプロ酸ナトリウム、スルピリド、チアプリド、三環系抗うつ薬、トリヘキシフェニジル、塩酸トリヘキシフェニジル(パキソナール)、ジプラシドンまたはその組合せである、請求項52に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、食品摂取の前後1時間以内に投与される、請求項48から53のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、高脂肪食品または高脂肪飲料の摂取の前後1時間以内に投与される、請求項48から54のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、食品を少なくとも2〜3時間摂取していないときに投与される、請求項48から53のいずれかに記載の方法。
- 活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの全身曝露(AUC)の摂食/絶食比が、少なくとも約140%である、請求項48から56のいずれかに記載の方法。
- 活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれのピーク濃度(Cmax)の摂食/絶食比が、少なくとも約220%である、請求項48から57のいずれかに記載の方法
- 活性代謝産物であるα−およびβ−ジヒドロテトラベナジンのそれぞれの血中の前記Cmaxが、前記組成物の投与の約3時間〜約6時間後に得られる、請求項58に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約1日1回(q.d.)投与される、請求項48から59のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約1日2回(b.i.d.)投与される、請求項48から59のいずれかに記載の方法。
- 患者の運動過剰の発生率を低減する、請求項48から61のいずれかに記載の方法。
- 患者の運動過剰の重症度を低減する、請求項48から62のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低発生率の有害作用を示す、請求項48から63のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、テトラベナジンを含有する即時放出組成物と比較して、低重症度の有害作用を示す、請求項48から64のいずれかに記載の方法。
- 前記有害作用が、静座不能、うつ病、自殺念慮、自殺挙動(自殺傾向)、浮動性めまい、傾眠状態、鎮静、傾眠、不眠症、疲労、神経過敏、不安症、悪心およびパーキンソニズムの少なくとも1つを含む、請求項64または65に記載の方法。
- 前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、ラクトース、トウモロコシデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有し、または前記即時放出テトラベナジン製剤が、テトラベナジン、トウモロコシデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび酸化鉄を含有する、請求項48から66のいずれかに記載の方法。
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