JP7066902B2 - 異常不随意運動障害の処置のための方法 - Google Patents
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Description
a)対象に、少なくとも約6mg/日を含む重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度(単に「制御度」ともいう)及び初期日量の忍容性を決定する工程;
c)異常不随意運動の制御の程度が不十分であり、初期日量が忍容性である場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
d)場合により、異常不随意運動の制御の程度が十分となり、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
e)その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を含む方法である。
a)対象に、少なくとも約6mg/日を含む重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度(単に「制御度」ともいう)及び初期日量の忍容性を決定する工程;
c)異常不随意運動の制御の程度が不十分であり、初期日量が忍容性である場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
d)場合により、異常不随意運動の制御の程度が十分となり、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
e)その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を含む方法である。
a)対象に、少なくとも約6mg/日のデューテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;
c)異常不随意運動が軽減されず、初期日量が忍容性である場合、デューテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日ずつ上方に増加させる工程;
d)約1週間後、場合により、異常不随意運動が軽減され、デューテトラベナジンの日量が忍容性であるという条件で、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
e)その後の量が忍容されない場合、日量をその後の日量に対して少なくとも6mg/日ずつ下方に減少させる工程
を含む方法も開示される。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。
a)対象に、テトラベナジンの既存の総日量の約30%~約70%であり、少なくとも約6mg/日である重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)テトラベナジンの日量を同時に中止する工程;
c)場合により、約1週間後、重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期量の忍容性を決定する工程;
d)場合により、異常不随意運動の制御の程度が、対象がテトラベナジンを受けていた時の制御と同等であるか、又は不十分であり、初期量が忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
e)場合により、異常不随意運動の制御の程度が改善され、初期量が忍容性となるまで、工程c)及び工程d)を反復する工程;並びに
f)場合により、その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を含む方法も提供される。
a)テトラベナジンの日量を中止する工程;
b)次の日、対象に、テトラベナジンの既存の日量の約30%~約70%であり、少なくとも約6mg/日である、デューテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
c)約1週間後、重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期量の忍容性を決定する工程;
d)異常不随意運動の制御の程度が、対象がテトラベナジンを受けていた時の制御と同等であるか、又は不十分であり、初期量が忍容性である場合、日量をデューテトラベナジンのその後の日量に対して6mg/日ずつ上方に増加させる工程;
e)約1週間後、場合により、異常不随意運動が減少し、量が忍容性であるという条件で、工程c)及び工程d)を反復する工程;並びに
f)場合により、その後の量が忍容性でない場合、日量をその後の日量に対して6mg/日ずつ下方に減少させる工程
を含む方法も提供される。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。
テトラベナジンの既存の総日量は、約12.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約6mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約25mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約12mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約37.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約18mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約50mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約24mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約62.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約30mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約75mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約36mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、約87.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約42mgである;又は
テトラベナジンの既存の総日量は、約100mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、約48mgである。
舞踏病が、少なくとも10%軽減され、以下のいずれか1つ若しくは複数が当てはまる:
運動機能が少なくとも10%改善される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である;
又は、運動機能が少なくとも10%改善され、以下のいずれか1つ若しくは複数が当てはまる:
舞踏病が少なくとも10%軽減される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である、
方法も提供される。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。
舞踏病が、少なくとも10%軽減され、以下のいずれか2つ以上が当てはまる:
運動機能が少なくとも10%改善される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である;
又は、運動機能が少なくとも10%改善され、以下のいずれか2つ以上が当てはまる:
舞踏病が少なくとも10%軽減される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である、
実施形態も提供される。
舞踏病が、少なくとも10%軽減され、以下のいずれか3つ以上が当てはまる:
運動機能が少なくとも10%改善される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である;
又は、運動機能が少なくとも10%改善され、以下のいずれか3つ以上が当てはまる:
舞踏病が少なくとも10%軽減される;
対象の身体機能が改善される;
嚥下が改善される;
平衡が悪化しない;
処置が不眠、抑鬱、不安、焦燥、自殺念慮、静座不能、易刺激性、疲労、パーキンソニズム若しくは嚥下障害の有意な増大を引き起こさない;及び
QTcFの最大増加が5ms未満である、
実施形態も提供される。
a)対象の異常不随意運動を十分に軽減する;及び
b)対象の症状である不安、嚥下、体重、易刺激性、全体的行動、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する
様式で、VMAT2阻害剤の初期日量を対象に投与する工程を含む方法も提供される。
c)約1週間後、初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;
d)異常不随意運動の制御の程度が不十分であり、初期日量が忍容性である場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
e)場合により、異常不随意運動の制御の程度が十分となり、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
f)その後の量が不忍容性である場合、日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
を更に含む。
a)対象の異常不随意運動を十分に軽減する;及び
b)対象の症状である抑鬱、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、静座不能、パーキンソニズム、悪心、不安、嚥下障害、体重増加、易刺激性、及び強迫行動のうちの1つ又は複数を改善する、
デューテトラベナジンの日量を対象に投与する工程を含む方法も提供される。
c)処置の約1週間後、デューテトラベナジンの日量(初期日量)を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;
d)異常不随意運動が軽減されず、初期日量が忍容される場合、重水素置換されたテトラベナジンの日量をその後の日量に対して少なくとも6mg/日ずつ上方に増加させる工程;
e)1週間後、場合により、異常不随意運動が軽減され、重水素置換されたテトラベナジンの日量が忍容されるという条件で、工程b)及び工程c)を反復する工程;並びに
f)その後の量が忍容されない場合、日量をその後の日量に対して6mg/日ずつ下方に減少させる工程
を更に含む。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである;
第1の用量は約27mgであり、第2の用量は約27mgである;
第1の用量は約30mgであり、第2の用量は約30mgである;
第1の用量は約33mgであり、第2の用量は約33mgである;
第1の用量は約36mgであり、第2の用量は約36mgである;及び
第1の用量は約39mgであり、第2の用量は約39mgである。
第1の用量は約6mgであり、第2の用量は約6mgである;
第1の用量は約9mgであり、第2の用量は約9mgである;
第1の用量は約12mgであり、第2の用量は約12mgである;
第1の用量は約15mgであり、第2の用量は約15mgである;
第1の用量は約18mgであり、第2の用量は約18mgである;
第1の用量は約21mgであり、第2の用量は約21mgである;及び
第1の用量は約24mgであり、第2の用量は約24mgである。
テトラベナジン(Nitoman、Xenazine、Ro 1-9569)、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジメトキシ-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリンは、小胞モノアミントランスポーター2(VMAT2)阻害剤である。テトラベナジンは、ハンチントン病の処置のために一般的に処方される(Savaniら、Neurology 2007、68(10)、797頁;及びKenneyら、Expert Review of Neurotherapeutics 2006、6(1)、7~17頁)。テトラベナジンは、メトキシ基のO-脱メチル化、並びにイソブチル基のヒドロキシル化を含む、広範な酸化的代謝を受ける(Schwartzら、Biochem. Pharmacol.、1966、15、645~655頁)。テトラベナジンの投与と関連する有害効果としては、神経弛緩薬性悪性症候群、眠気、疲労、神経過敏、不安、不眠、焦燥、混乱、起立性低血圧、悪心、目眩、抑鬱、及びパーキンソニズムが挙げられる。
d6-テトラベナジン(デューテトラベナジン、SD-809、又はDTBZと同等)は、現在臨床開発中であるテトラベナジンの重水素化類似体である。米国特許第8,524,733号、米国特許出願公開第20100130480号、及び米国特許出願公開第20120003330号。
(式中、
R1~R27は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;並びに
R1~R27のうちの少なくとも1つは重水素である)
を有する。
(式中、
R28~R46及びR48~R56は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;
R47は、水素、重水素、-C(O)O-アルキル及び-C(O)-C1~6アルキル、又は生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル又はC1~6アルキルは、-NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-C(O)NH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、R46置換基は、重水素で更に置換されていてもよく;
R28~R56のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、又は重水素を含有する)
を有する。
(式中、
R57~R83は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;並びに
R57~R83のうちの少なくとも1つは、重水素である)
を有する。
(式中、
R84~R110は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;並びに
R84~R110のうちの少なくとも1つは、重水素である)
を有する。
(式中、
R1~R19及びR21~R29は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;
R20は、水素、重水素、-C(O)O-アルキル及び-C(O)-C1~6アルキル、又は生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル又はC1~6アルキルは、-NH-C(NH)NH2-、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-C(O)NH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、R20置換基は、重水素で更に置換されていてもよく;
R1~R29のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、又は重水素を含有する)
を有する。
(式中、
R1~R19及びR21~R39は、水素及び重水素からなる群から独立に選択され;
R1~R19及びR21~R39のうちの少なくとも1つは、重水素である)
の化合物である。
(式中、
R20は、-C(O)O-アルキル及び-C(O)-C1~6アルキル、又は生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、ここで、前記アルキル又はC1~6アルキルは、-NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2アルキル、-SH、-C(O)NH2、-NH2、フェニル、-OH、4-ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、及びインドリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、R20置換基は重水素で更に置換されていてもよい)
を有する。
重水素(D)は、その核の中にプロトンとニュートロンの両方を含有する、水素(H)の天然に存在する、非放射性の安定な同位体である。ニュートロンの存在は、Hと比較した場合、Dの質量を倍加させ、次いで、C-H共有結合と比較してC-D共有結合の振動周波数を増大させる。共有結合の振動周波数の増大は、その結合を破壊するのに必要とされる活性化エネルギーの増大、その結果として、結合強度の増大をもたらす。この増大した共有結合強度は、ある特定の例においては、速度論的同位体効果(KIE)として知られるものをもたらす共有結合切断の動力学を変化させ得る。共有結合切断の様々な量子力学的側面を含むある特定の条件下では、共有的C-H結合の共有的C-D結合による置き換えは、意味がある重水素KIEをもたらし得る。CYP450基質である薬物に関する大きい重水素KIEは、ある特定の例においては、その薬物の薬物動態パラメータの改善をもたらし、潜在的には、重水素化された薬物と重水素化されていない薬物との差異をもたらし得る。デューテトラベナジンにおける共有的C-D結合は、テトラベナジンと比較してデューテトラベナジンの活性代謝物のO-脱メチル化を減速させるのに十分に大きい重水素KIEを同時に提供するように作用するいくつかの化学的及び生物学的基準を満たす。この重水素KIEの規模は、事前に予測することができず、したがって、テトラベナジン中のC-H共有結合の、C-D共有結合による置き換えが、顕著な、及び/又は改善された生物学的差異をもたらしたかどうかを前もって知ることはできなかったことに留意することが重要である。
本開示の理解を容易にするために、本明細書で用いられるいくつかの用語及び省略形を以下のように定義する。
b. 統一ハンチントン病評価尺度(UHDRS)スコアの改善;
c. UHDRSの総合最大舞踏病(TMC)スコアの改善;
d. UHDRSの総合運動スコア(TMC)の改善;
e. 患者の変化の全般的印象(PGIC)スコアの改善;
f. 変化の臨床上の全般的印象(CGIC)スコアの改善;
g. 構音障害スコアを含む、統一パーキンソン病評価尺度スコアの改善;
h. 異常不随意運動尺度(AIMS)スコアの改善;
i. Goetzのジスキネジー評価尺度スコアの改善;
j. 統一ジスキネジー評価尺度スコアの改善;
k. PDQ-39パーキンソン病質問票スコアの改善;
l. 全般的霊長類ジスキネジー評価尺度スコアの改善;
m. バーグバランステストスコアの改善;
n. SF-36スコアの身体機能尺度の改善;
o. 入院不安及び抑鬱尺度(Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS))スコアの低下;
p. コロンビア自殺重症度評価尺度(Columbia Suicide Severity Rating Scale(C-SSRS))スコアの低下;
q. 嚥下障害質問票(SDQ)スコアの改善;
r. バーンズ静座不能評価尺度(Barnes Akathisia Rating Scale(BARS))スコアの改善(低下);
s. エプワース眠気尺度(Epworth Sleeping Scale(ESS))スコアの低下;
t. 改変型頭頸部ジストニア24(CDQ-24)スコアの改善;
u. モントリオール認知機能評価(Montreal Cognitive Assessment(MoCA));
v. 運動性チック重症度、声帯チック重症度、総合チック重症度スコア(TTS)障害、及びその全般的重症度(GSS)スコアを含む、イェール全般的チック重症度尺度(YGTSS)スコアの改善;
w. 総合チック重症度スコア(TTS)の改善(低下);
x. トゥレット症候群の臨床上の全般的印象(TS-CGI)スコアの改善;
y. トゥレット症候群患者の重症度の全般的印象(TS-PGIS)スコアの改善;
z. 小児抑鬱調査票2(Children's Depression Inventory)(CDI-2;親及び自己の報告バージョン);
aa. 小児コロンビア自殺重症度評価尺度(C-SSRS);
bb. 小児Yale-Brown強迫観念-強迫行動尺度(CY-BOCS)スコア;
cc. 日常生活下位尺度スコアの身体/活動、視覚アナログ尺度(VAS)により測定される全体的生活満足度スコア、心理学的下位尺度スコア、強迫観念-強迫行動下位尺度スコア、及び/又はその認知下位尺度スコアを含む、ジルドラトゥレット症候群-生活の質(GTS-QOL)
が挙げられる。
本明細書に開示される化合物を組み合わせるか、又はVMAT2媒介性障害の処置において有用な他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。又は、ほんの一例に過ぎないが、本明細書に記載の化合物のうちの1つの治療有効性を、アジュバントの投与により増強することができる(すなわち、アジュバントそれ自体では、最小限の治療利益しか有することができないが、別の治療剤と組み合わせた場合、患者に対する全体の治療利益は増強される)。
酸アンタゴニスト、プリン類似体、及びピリジン類似体;抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン;酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ;ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン剤、例えば、糖質コルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン剤、アンドロゲン/抗アンドロゲン剤、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチド;微小管破壊剤、例えば、エクテイナシジン;微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンA-F;植物由来産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン;並びにトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;並びにシクロスポリン;ステロイド、例えば、プレドニゾン及びデキサメタゾン;細胞傷害薬、例えば、アザチプリン及びシクロホスファミド;TNF-アルファ阻害剤、例えば、テニダップ;抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミド;並びにシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ;並びに混合剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位複合体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチンなどの他のクラスの化合物と組み合わせて投与することもできる。
本明細書に開示される化合物を、当業者には公知の方法及びその日常的な改変により、並びに/又は米国特許出願公開第20100130480号(段落[0093]~[0121])、米国特許出願公開第20120003330号(段落[0104]~[0162])、WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; Leeら、J. Med. Chem.、1996、(39)、191~196頁; Kilbournら、Chirality、1997、(9)、59~62頁; Boldtら、Synth. Commun.、2009、(39)、3574~3585頁; Rishelら、J. Org. Chem.、2009、(74)、4001~4004頁; DaSilvaら、Appl. Radiat. Isot.、1993、44(4)、673~676頁; Poppら、J. Pharm. Sci.、1978、67(6)、871~873頁; Ivanovら、Heterocycles 2001、55(8)、1569~1572頁;米国特許第2,830,993号;米国特許第3,045,021号; WO 2007130365; WO 2008058261(これらはその全体が本明細書に組込まれる)、及びそこに引用される参考文献に記載されたものと類似する手順、及びその日常的な改変に従って調製することができる。
化合物を、例えば、米国特許出願公開第2014/0336386号に開示されたような、当業界で公知の方法により、本明細書に開示される投薬レジメン及び方法における使用のために製剤化することができる。これらの製剤の例を、以下に提供する。
First-HD
First-HDは、HDと関連する舞踏病を有する対象におけるデューテトラベナジンの効能、安全性、及び忍容性を評価するために設計された無作為化、二重盲検、プラセボ対照(コントロール)、平行群試験であった。この試験は、ハンチントン研究グループ(Huntington Study Group)と共同して米国及びカナダで行われた。
First-HDにおける対象を、1日1回、6mgで出発して、1日2回、24mgまでの用量で毎週、滴定して(48mgの総最大日用量)、デューテトラベナジン又はプラセボで処置した。合計90人の対象(各群45人)を、13週にわたる評価のために登録した。対象は、最大8週にわたって最適用量に個別に滴定され、4週にわたって最適用量で維持療法を受け、試験の最終週に試験薬から離脱した。
無作為化された90人の対象のうち、87人の対象が試験を完了した。試験集団は、HDと関連する舞踏病を有する対象について典型的なものであった。ベースラインで、対象の平均年齢は53.7歳であった。対象の大部分は白人(92.2%)であり、男性(55.6%)であった。対象集団間の平均CAG反復長は、43.9であった。ベースラインで、平均TMCスコアは、全集団において12.7であった(8.0~19.5の範囲)。
試験に関する主要効能評価項目は、UHDRSの最大舞踏病スコアにおけるベースラインから維持療法までの変化(第9週と第12週の値の平均)であった。総合最大スコア、又はTMCは、7つの体領域:顔、口/舌、胴体、及び四肢における舞踏病の医師に基づく定量的評価であり、スコアが高いほど、より重篤な舞踏病を示す。これは、2008年にテトラベナジンを考慮し、認可した時のFDAにより受け入れられたもの(NDA 21894)と同じ評価項目である。
1. 患者の変化の全般的印象(PGIC)に基づく処置の成功;
2. 変化の臨床上の全般的印象(CGIC)に基づく処置の成功;
3. SF-36の身体機能尺度;及び
4. バーグバランステスト(BBT)により評価される平衡。
・精神障害:不眠、抑鬱/激越性鬱病、異常な夢、焦燥、不安、自殺念慮、衝動強迫、衝動的行動、及び睡眠障害;
・神経系障害:眠気、目眩、静座不能/不穏、認知障害、流涎症、ジスキネジー、片頭痛、頭痛、意識喪失、及び気絶(失神);
・全身性障害:易刺激性、疲労、歩行障害、胸痛、及び意気消沈;並びに
・胃腸障害:下痢、口渇、便秘、悪心、上腹部痛、消化不良、頻回排便、胃腸痛、嘔吐、嚥下障害、鼓腸、及び唾液分泌過多。
処置期間の終わりでの平均用量は、デューテトラベナジン群においては39.7mg(SD 9.3mg、12~48mgの範囲)及びプラセボ群においては43.3mg(7.6mg、12~48mgの範囲)であった。CYP2D6機能が悪化した10人のデューテトラベナジン群の対象(不全代謝者、又は強力なCYP2D6阻害薬にある)についての平均用量は、34.8mg(3.8mg、30~42mgの範囲)出あった。全体的な順守率は、プラセボ群及びデューテトラベナジン群について、それぞれ、94.1%及び95.1%であった。
・箱入りの警告書は、テトラベナジンがHDを有する患者において抑鬱及び自殺念慮及び行動(自殺傾向)のリスクを増大させることを示す。
・眠気/鎮静状態、不眠、抑鬱、静座不能、不安、及び疲労などの、高い割合の処置中に発生した有害事象が、プラセボ処置された患者と比較して、テトラベナジンで処置された患者において観察された(以下のTable #を参照されたい)。
・テトラベナジンに無作為化された患者の52%(54人中28人)において、有害事象のため用量上昇を中止するか、又は試験薬の用量を減少させた。
・テトラベナジンの12週の無作為化対照試験において、パーキンソニズムを示唆する有害事象(例えば、パーキンソニズム、動作緩慢、筋緊張亢進、硬直)が、プラセボ患者の0%と比較してテトラベナジン患者の15%において観察された。
・警告書及び使用上の注意は、HDの基礎となる症状であり、ドーパミン作動性神経伝達の低下の既知の副作用である嚥下障害のリスクを記載する。12週の試験では低い割合の嚥下障害が報告されたが、非盲検試験では、テトラベナジン処置患者の8%~10%において嚥下障害が観察され、いくつかの事例は誤嚥性肺炎と関連していた。これらの事例が処置と関連していたかどうかは明らかではないが、FDAは、破壊的な臨床結果となり得る嚥下障害の事象が、テトラベナジンNDAにおいて有意に過小評価されている可能性があると懸念を表明した。注目すべきことに、過剰運動障害に関するテトラベナジンで処置された98人の患者の後ろ向き試験において、嚥下障害が患者の19%において観察された。
・50mgで、テトラベナジンは、QTc間隔の約8msの平均増加を引き起こした(90%両側信頼区間[CI]:5.0、10.4ms)。
第2の臨床試験において、舞踏病が十分に制御された患者を、テトラベナジン処置からデューテトラベナジン処置に変換する方法を実行した。ハンチントン病において舞踏病を軽減するための代替手段(ARC-HD)は、舞踏病の処置のためにFDAに認可された用量のテトラベナジンを受けていた、又は成功裏に完了したFirst-HDを有する対象を参加するように招いた非盲検単一アーム試験であった。
ARC-HDスイッチ試験における安定用量のテトラベナジンからデューテトラベナジンへの対象の変換に関する治験責任医師のための指針を、用量変換が効能の喪失又は有害事象の増加をもたらすリスクを最小化するように設計した。適用される変換方法は、デューテトラベナジン及びテトラベナジンに関する第1相薬物動態データのモデリング及びシミュレーションに基づくものであった。薬物動態分析の目的は、テトラベナジンの活性なアルファ及びベータ代謝物の定常状態での予測されたAUCより低いか、又はそれと等しいが、より低いCmaxを有する活性なα及びβ代謝物の定常状態での曝露を提供すると予測されるデューテトラベナジンの初期用量レジメンを同定することであった。
用量及び効能。以前の療法における差異及び2つのコホートにおけるデューテトラベナジン療法の開始後の舞踏病制御の予想される変化を考慮して、効能データをこれらの2つの群について別々にまとめる。2つのコホートからのデータを、第15週まで以下に提供する。この試験は進行中であるため、その後の週からのデータは依然として収集及び分析中であり、結果に含まれる患者数は、この段階で意味がある結論を引き出すにはあまりに少ない。
中等度から重篤な薬物誘導性遅発性ジスキネジー(TD)を有する男性及び女性の対象を含む非盲検、単一アーム試験を行って、デューテトラベナジンを用いる長期維持療法の安全性及び忍容性を評価し、TDの異常不随意運動の重症度を低下させるデューテトラベナジンの長期維持療法の効能を評価した。
・スクリーニングの前の30日以上にわたって精神活性薬(抗鬱剤については45日)において精神的に安定及び変化なし;
・長期作用型(デポー)薬剤を投与中の対象がスクリーニング前の3カ月以上にわたって安定療法(用量、頻度)にあった;並びに
・対象が試験への対象の参加を承知し、次の3カ月に対象の処置レジメン(薬物、用量、頻度)に対する変更を予測していない精神医療従事者を有する;
・処方薬を順守する履歴;試験薬全体を嚥下することができる;安定な環境で生活し、全ての試験手順を順守する必要がある場合に十分な監督を有する、全ての試験訪問に出席する、及び試験に安全に参加する;対象が完了させた評価尺度を理解する十分な読解能力がある;妊娠可能性がある女性の対象が、性的に活発な場合、スクリーニングから試験完了まで以下の許容可能な避妊方法の1つを使用することに同意する:
・スクリーニング前の少なくとも3カ月にわたって、環境が整ったIUD若しくは子宮内避妊システム;
・対象又はパートナーがスクリーニングから試験完了まで殺精子剤と共に遮断法を用いる;
・パートナーが登録の6カ月より前に実証された精管切除を受けている;又は
・スクリーニング前の少なくとも3カ月にわたる安定なホルモン避妊法(認可された経口、経皮、若しくはデポーレジメン)。
更なる臨床試験、遅発性ジスキネジーにおける運動軽減の目標(Aim to Reduce Movements in Tartive Dyskinesia(ARM-TD))を設計し、行って、中等度から重度の遅発性ジスキネジーの処置におけるSD-809(デューテトラベナジン)の効能を評価した。ARM-TD試験は、中等度から重度の遅発性ジスキネジーを有する全体で117人の患者の1:1の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行群試験(104人の患者は試験を完了する)であった。
・項目1~4は、口腔顔面運動を評価する;
・項目5~7は、四肢及び体幹ジスキネジーを取り扱う;
・項目8~10は、検査者により判定された全体的な重症度、及び運動及びそれと関連する苦痛の患者の自覚を取り扱う;並びに
・項目11~12は、歯及び/又は義歯と関連する問題に関するはい/いいえの質問であり、そのような問題はジスキネジーと勘違いされ得る。
トゥレット症候群(TS)は、チックと呼ばれる反復的な、常同的な、不随意の運動及び発声を特徴とする神経障害であり、DSM-V基準によれば、18歳前の幼児期に最初に現れる。運動性及び発音性チックを含む、TSと関連する症状の軽減におけるデューテトラベナジンの効能及び忍容性を証明するために、いくつかの試験が用いられたか、又は用いることができた。
非盲検パイロット試験を、1)デューテトラベナジンを用いる処置の安全性及び忍容性を評価するため、並びに2)TSの運動性及び発音性チックを抑制するデューテトラベナジンの効能を評価するために行った。
目的。この試験の主目的は、TSと関連する運動性及び発音性チックを軽減するデューテトラベナジンの効能を評価することである;この試験の副次的目的は、デューテトラベナジンを用いる滴定及び維持療法の安全性及び忍容性を評価することである。
・3カ月以内:デポー神経弛緩薬、ボツリヌス毒素、又はテトラベナジン;
・21日以内:レセルピン;
・14日以内:モノアミンオキシダーゼ阻害剤、神経弛緩薬(経口)、定型及び非定型抗精神病薬、メトクロプラミド、レボドパ、及びドーパミンアゴニスト(注記:主な使用がチックのためでなく、投薬がスクリーニング前の少なくとも4週間にわたって安定的であった場合、ベンゾジアゼピンの使用は許可される;投薬がスクリーニング前の少なくとも4週間にわたって安定的であった場合、トピラメートの使用(最大200mg/日)は許可される;及び投薬がスクリーニング前の少なくとも4週間にわたって安定的であった場合、グアンファシン又はクロニジンの使用は許可される);
スクリーニング訪問の4週間以内のチックの軽減のための脳深部刺激、又は磁気刺激若しくは経頭蓋直接電流刺激による処置;スクリーニング又はベースライン時の不安定な、又は重篤な内科的疾患;患者が、QT間隔を延長することが知られる薬物(以下の一覧)を用いる処置を必要とする;スクリーニング時の12誘導ECG上で440msecを超えるQTcF間隔値;肝障害の証拠(スクリーニング時に正常範囲上限(ULN)の2.5倍を超えるAST若しくはALT又はスクリーニング時にULNの2倍を超えるALP若しくは総ビリルビン(Tbil)により示されるが、ジルベール症候群を有する患者及びAST、ALT、ALP、及びTbilのうちの2つ以上に異常がある患者は、メディカルモニターによって認可された場合、参加する資格がある);スクリーニング時にULNの1.5倍を超える血清クレアチニンにより示される、臨床的に意味がある腎障害の証拠;試験薬製品の成分のいずれかに対する既知のアレルギー;患者が、調査薬又はデバイス試験に参加し、ベースラインの30日以内又は5薬物半減期以内(いずれか長い方)に試験薬/介入を受けた;妊娠又は授乳中である;DSM-Vで定義される、以前の12カ月における認識されたアルコール又は物質乱用の履歴;薬物尿検査結果陽性又は試験を通じて物質乱用を自制することができない;並びに治験責任医師の意見で、患者を試験にとって適切でないものにする、スクリーニング時に実施されたMINI Kid Inventoryモジュールに基づくDSM-V診断、のいずれかを満たす場合、患者はこの試験に登録されない。
目的。この試験の主目的は、デューテトラベナジンを用いる長期療法の安全性及び忍容性を評価することである;副次的目的は、効能を評価することである。
HD及び異常不随意運動を含む他の障害を有する患者の処置における薬物間相互作用も重大な懸念であり得る。抑鬱は、HDにおける一般的な併存疾患であり、患者は、QT延長のリスクがあるシタロプラム及びエスシタロプラムなどの選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)で処置されることが多い。更に、頻繁な行動異常のため、いくつかの試験は、HDを有する患者が抗精神病薬による処置を受けることが多い(HDを有する患者の1/4~2/3は抗精神病薬を受けている)ことを示した。抗精神病薬は、QT間隔を延長することが知られている。FDAの指針によれば、QT間隔の延長は、心室細動へと暗転し、死亡をもたらし得る、トルサード・ド・ポアントなどの心不整脈の発生を促しやすい。米国処方情報によれば、テトラベナジンは、QT間隔を延長することが知られる薬剤と一緒に使用すべきではない。
Claims (31)
- a)対象に、少なくとも1日あたり6mgのデューテトラベナジンの初期日量を投与する工程;
b)1週間後、初期日量によって達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期日量の忍容性を決定する工程;
c)異常不随意運動が軽減されず、初期日量が忍容性である場合、デューテトラベナジンの日量を、その後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
d)場合により、異常不随意運動の制御の程度が十分となり、デューテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程b)及びc)を繰り返す工程;並びに
e)その後の量が忍容されない場合、日量を、その後の日量に対して6mg/日以上ずつ下方に減少させる工程
により、対象における異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - 前記異常不随意運動が、運動障害に関連し、又は運動障害によって引き起こされる、請求項1に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 忍容性が、抑鬱、不安、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、易刺激性、静座不能、遅発性ジスキネジー、嚥下、パーキンソニズム、嘔吐及び悪心の1つ又は複数の対象レベルの評価によって決定される、請求項1又は2に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの初期日量は、6mg、12mg、18mg、24mg、30mg、36mg、42mg、及び48mgから選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの初期日量は、第1の用量と第2の用量とからなる2用量で投与され、
第1の用量は6mgであり、第2の用量は6mgである;
第1の用量は9mgであり、第2の用量は9mgである;
第1の用量は12mgであり、第2の用量は12mgである;
第1の用量は15mgであり、第2の用量は15mgである;
第1の用量は18mgであり、第2の用量は18mgである;
第1の用量は21mgであり、第2の用量は21mgである;又は
第1の用量は24mgであり、第2の用量は24mgである、請求項1~5のいずれか一項に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - 投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、48mg以下であるか、又は36mg以下である、請求項1~6のいずれか一項に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 前記異常不随意運動が、ハンチントン病と関連する舞踏病であり、前記舞踏病が、統一ハンチントン病評価尺度(UHDRS)の総合最大舞踏病(Total Maximal Chorea(TMC))スコアによる測定で少なくとも0.5ポイント低下する、又は、
前記異常不随意運動が、舞踏病であり、舞踏病が、少なくとも10%、少なくとも15%、若しくは少なくとも20%軽減される、請求項1~7のいずれか一項に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - 前記処置は、対象のQTcF値を有意に変化させない、請求項1~8のいずれか一項に記載の異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- a)テトラベナジンの日量を中止する工程;
b)次の日、テトラベナジンの既存の総日量の30%~70%であり、少なくとも6mg/日であるデューテトラベナジンの初期日量を対象に投与する工程;
c)1週間後、重水素置換されたテトラベナジンの初期日量を用いて達成された異常不随意運動の制御の程度及び初期量の忍容性を決定する工程;
d)異常不随意運動の制御の程度が、対象がテトラベナジンを受けていた時の制御と比べて同等であるか、又は不十分であり、初期量が忍容性である場合、デューテトラベナジンの日量をその後の日量に対して6mg/日以上ずつ上方に増加させる工程;
e)1週間後、場合により、異常不随意運動が減少し、量が忍容性であるという条件で、工程c)及び工程d)を反復する工程;並びに
f)場合により、その後の量が忍容性でない場合、日量をその後の日量に対して6mg/日ずつ下方に減少させる工程
を含む、異常不随意運動の制御のためのテトラベナジンの既存の日量を受けている対象を、テトラベナジンからデューテトラベナジンに移行させることにより異常不随意運動を処置するのに使用するためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - 前記異常不随意運動が、運動障害に関連し、又は運動障害によって引き起こされる、請求項10に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 運動障害が、ハンチントン病であり、異常不随意運動が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項10又は11に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 忍容性が、抑鬱、不安、不眠、眠気、疲労、目眩、不穏、焦燥、易刺激性、静座不能、遅発性ジスキネジー、嚥下、パーキンソニズム、嘔吐及び悪心の1つ又は複数の対象レベルの評価によって決定される、請求項10~12のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 異常不随意運動の制御の程度が十分であり、デューテトラベナジンの日量が忍容性となるまで、工程c)及び工程d)を反復する、請求項10~13のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの日量は、1用量又は2用量で投与される、請求項10~14のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの初期日量は、1用量で投与される、請求項10~14のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの初期日量は、第1の用量と第2の用量とからなる2用量で投与され、
第1の用量は6mgであり、第2の用量は6mgである;
第1の用量は9mgであり、第2の用量は9mgである;
第1の用量は12mgであり、第2の用量は12mgである;
第1の用量は15mgであり、第2の用量は15mgである;
第1の用量は18mgであり、第2の用量は18mgである;
第1の用量は21mgであり、第2の用量は21mgである;
第1の用量は24mgであり、第2の用量は24mgである;
第1の用量は27mgであり、第2の用量は27mgである;
第1の用量は30mgであり、第2の用量は30mgである;
第1の用量は33mgであり、第2の用量は33mgである;
第1の用量は36mgであり、第2の用量は36mgである;又は
第1の用量は39mgであり、第2の用量は39mgである、請求項10~14のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - テトラベナジンの既存の総日量は、12.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、6mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、25mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、12mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、37.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、18mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、50mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、24mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、62.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、30mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、75mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、36mgである;
テトラベナジンの既存の総日量は、87.5mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、42mgである;又は
テトラベナジンの既存の総日量は、100mgであり、デューテトラベナジンの初期日量は、48mgである、
請求項10に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - 投与されるデューテトラベナジンの日量は、強力なCYP2D6阻害剤を同時に受けている対象については、48mg以下であるか、又は36mg以下である、請求項10~18のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 前記異常不随意運動が、ハンチントン病と関連する舞踏病であり、前記舞踏病が、統一ハンチントン病評価尺度(UHDRS)の総合最大舞踏病(Total Maximal Chorea(TMC))スコアによる測定で少なくとも0.5ポイント低下する、又は、
前記異常不随意運動が、舞踏病であり、舞踏病が、少なくとも10%、少なくとも15%、若しくは少なくとも20%軽減される、請求項10~19のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - 前記処置は、対象のQTcF値を有意に変化させない、請求項10~20のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 異常不随意運動を処置が、以下の1つまたは複数:
舞踏病を少なくとも10%軽減する;
運動機能を少なくとも10%改善する;
身体機能を改善する;
嚥下を改善する;
平衡を改善する;
遅発性ジスキネジーを有する対象における異常不随意運動を軽減する;
運動性チックを軽減する;
声帯/発音性チックを軽減する;
運動性及び声帯/発音性チックを軽減する;
トゥレット症候群を有する対象の障害を軽減する;
トゥレット症候群の重症度を低下させる;
トゥレット症候群を有する対象における患者の重症度の全般的印象を低下させる;並びに
対象の、患者の変化の臨床上の全般的印象を大幅に、又は非常に大幅に改善する
を達成するのに十分な期間にわたって、治療上有効量のデューテトラベナジンを対象に投与することにより、運動障害を有するヒト対象における異常不随意運動の制御を維持することを含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。 - 前記処置が、運動障害を有するヒト対象における異常不随意運動の制御の維持をもたらす、請求項1~22のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 異常不随意運動の制御の程度が十分であり、デューテトラベナジンの日量が忍容性である場合、対象に維持用量を投与する、請求項1~23のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 前記運動障害はハンチントン病、遅発性ジスキネジー、及びトゥレット症候群から選択される、請求項2又は11に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 前記異常不随意運動は、舞踏病、ハンチントン病と関連する舞踏病、静座不能、ジスキネジー、振戦、チック、及びトゥレット症候群と関連するチックから選択される、請求項2又は11に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの日量は、24~48mg若しくは36~48mgである、又はデューテトラベナジンの日量は、6mg、12mg、18mg、24mg、30mg、36mg、42mg、及び48mgから選択される、請求項4又は15に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの日量の増加が、6mg又は12mgである、請求項1~27のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの日量の増加が、6mgである、請求項1~27のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- デューテトラベナジンの日量の増加が、12mgである、請求項1~27のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
- 患者の状態の改善が生じたら、維持用量を投与する、請求項1~30のいずれか一項に記載の使用のためのデューテトラベナジンを含む組成物。
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