TW202345830A - 特定vmat2抑制劑的投予方法 - Google Patents

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思瑜 林
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Abstract

本文提供使用囊泡單胺轉運蛋白同功型2 (VMAT2)抑制劑治療與亨廷頓病(Huntington disease)有關之舞蹈症之方法。在特定實施例中，該VMAT2抑制劑係纈苯那嗪(valbenazine)或其醫藥上可接受之鹽。

Description

特定VMAT2抑制劑的投予方法
本發明係關於使用囊泡單胺轉運蛋白同功型2 (VMAT2)抑制劑治療與亨廷頓病(Huntington disease)有關之舞蹈症之方法。
亨廷頓病(HD)係臨床特徵在於舞蹈症、認知功能障礙及精神症狀之遺傳進行性神經退化疾病。在病理學上，HD與特徵在於損失紋狀體中等棘狀神經元及皮質椎體神經元之腦萎縮有關。在神經化學上，在HD患者中觀察到多巴胺(dopamine)功能及神經傳遞之改變，其中伴隨表現為運動過度性異常非自主運動之早期HD症狀觀察到多巴胺神經傳遞增加。晚期運動症狀主要係運動機能減退性。
HD患者通常在大約30至50歲時開始出現症狀。5-10%之病例歸類為幼年發作型，且患者在20歲之前變為症狀性。症狀發作後之平均壽命為15至20年。
HD之最典型運動症狀之一係舞蹈症，其特徵在於異常、突然、不規則、非刻板之運動。隨著HD之進展，舞蹈症之頻率及幅度可有所增加。舞蹈症亦與生活品質降低有關。儘管尚未確定延遲HD之發作或進展之治療，但治療HD相關性舞蹈症可經由改良生活品質來使一些患者受益。
提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括向有需要之受試者投予治療有效量之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
參照下列詳細闡述，本發明之該等及其他態樣將顯而易見。為此，本文陳述各種參考文獻，其更詳細地闡述特定背景資訊、程序、化合物及/或組合物，且其全部內容各自以引用方式併入本文中。
以引用方式併入
本說明書中所提及的所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同具體及個別地指示將每一個別出版物、專利或專利申請案以引用方式併入一般。 定義
在以下說明中，陳述某些特定細節以便透徹理解各個實施例。然而，熟習此項技術者應理解，可在沒有該等細節之情況下實踐本發明。在其他情況中，未詳細展示或闡述熟知的結構以避免不必要地模糊對實施例之說明。除非上下文另有要求，否則在說明書及下文申請專利範圍通篇中，應將詞語「包括(comprise)」及其變化形式(例如「包括(comprises)」及「包括(comprising)」)按開放性涵蓋性意義來理解，亦即理解為「包含但不限於」。本文中所提供之標題(若有)僅為了方便起見而未必影響所主張之本發明範圍或意義。
本說明書通篇中對「一實施例」或「一個實施例」或「一些實施例」或「特定實施例」之提及意指結合該實施例所闡述之一特定特徵、結構或特性包含於至少一實施例中。因此，遍及本說明書之各個地方出現之片語「在一實施例中」或「在一個實施例中」或「在一些實施例中」或「在特定實施例中」未必全部係指相同實施例。另外，特定特徵、結構或特性可以任一適合方式組合於一或多個實施例中。
另外，除非上下文另外明確指明，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包含複數含義。
如本文中所使用，在一些實施例中，「醫藥上可接受之鹽」係指使用無機或有機酸形成之酸加成鹽。適宜鹽之清單可參見WO 87/05297, Johnston等人，1987年9月11日公開；Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418；及 J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)，每一文獻之全部內容以引用方式併入本文中。本發明醫藥鹽之製備及選擇之參考文獻係P. H. Stahl & C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts,」 Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002，其全部內容以引用方式併入本文中。有機或無機酸包含(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺基磺酸、奎寧酸、黏康酸及諸如此類。在一些實施例中，「醫藥上可接受之鹽」係指使用無機或有機鹼形成之鹼加成鹽。可用於製備鹽之無機鹼包含(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、錳、鋁及諸如此類之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽；尤佳者係銨、鉀、鈉、鈣及鎂之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽。可用於製備鹽之有機鹼包含(例如)一級、二級及三級胺、包含天然經取代胺之經取代胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類，具體而言，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。
如本文中所使用，「約」意指±所述值之20%，且更具體地包含陳述值之± 10%、± 5%、± 2%及± 1%之值。
如本文中所使用，「共投予(co-administer及co-administration)」及其變體意指向患者投予至少兩種藥物(例如纈苯那嗪及共治療劑)，該等藥物彼此在時間上係依序、同時、大致同時或連續性鄰近的(例如在同一天或一週或30天時段內，或足夠鄰近以便至少兩種藥物中之每一者可在血漿中同時檢測到)。在一些實施例中，以任何順序依序投予兩種藥物。在一些實施例中，同時或大致同時投予兩種藥物。在一些實施例中，依序投予兩種藥物。
在共投予時，兩種或更多種活性劑可共調配為同一組合物之一部分或以分開調配物投予。此亦可在本文中稱為「伴隨」投予或其變體。
如本文中所使用，「調節投予」、「改變投予」、「調節投藥」或「改變投藥」皆係等效的且意指遞減、減小或增加物質之劑量，停止向患者投予該物質，或使用不同活性劑代替該物質。
如本文中所使用，「向患者投予」係指經由業內公認之引入方式將組合物或劑型引入患者中之過程。
如本文中所使用，術語「病症」意欲與術語「疾病」、「症候群」及「病狀」 (如在醫學病狀中)大致同義且可互換使用，其中其皆反映人類或動物身體或其一部分中損害正常功能之異常狀況且通常表現為獨特體徵及症狀。
如本文中所使用，「基線」係指在即將開始療法之前之時間段。患者在即將開始療法之前之狀況可稱為患者之基線狀況。
如本文中所使用，「臨床總體變化印象」或CGI-C係指基於7分量表(範圍：1=極大改良至7=極差)之評價工具，其可用於評價自開始研究藥物投藥起舞蹈症之總體改良。此量表係由Psychopharmacology Research Branch of the National Institute of Mental Health研發用於評價受試者之臨床病症整體改良之量表之修改版，且提供了自臨床醫師之角度隨時間之總體改良評估。
如本文中所使用，「氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)」可稱為(RR, SS)-1, 3, 4, 6, 7, 11b-六氫-9, 10-二(甲氧基d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉-2-酮。氘代丁苯那嗪係含有下列化合物之外消旋混合物：
如美國專利第8,524,733號中所揭示之氘代丁苯那嗪(或d 6-丁苯那嗪)在投予後會在指定時間段內於血漿中產生適當濃度之代謝物(+)a-3-異丁基-9,10-d6-二甲氧基-l,3,4,6,7,1lb六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-醇(氘代(+)a-HTBZ)或氘代(+)β-ΗΤΒΖ。可藉由各種方法投予d 6-丁苯那嗪，包含使用如PCT公開案WO 2014/047167 (其揭示內容之以全文引用方式併入本文中)中所揭示之調配物。
如本文中所使用，二氫丁苯那嗪可稱為2-羥基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪。該化合物具有三個對掌性中心且由此可在理論上以如下文所展示之總共8種異構體形式存在： 8種異構體之合成及表徵闡述於Sun等人，(2011) Eur. J. Med. Chem. 1841-1848中。
如本文中所使用，「劑量」意指由患者一次性服用之活性劑之量測量。在活性劑並非纈苯那嗪游離鹼之特定實施例中，該量係纈苯那嗪游離鹼之相應量之莫耳當量。舉例而言，藥物通常係以醫藥上可接受之鹽形式(例如二甲苯磺酸纈苯那嗪)來包裝，且強度劑量係莫耳當量之指相應游離鹼(即纈苯那嗪)之質量。作為一實例，73 mg纈苯那嗪甲苯磺酸鹽係40 mg纈苯那嗪游離鹼之莫耳當量。
如本文中所使用，「投藥方案」意指由患者在第一時間服用之活性劑之劑量及由患者服用活性劑之任何後續劑量之間隔(時間或症狀性)，例如每天一次約20 mg至約160 mg，例如每天一次約20 mg、約40 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg或約160 mg。活性劑之其他劑量可與在第一時間所服用之劑量不同。
如本文中所使用，「投藥」係在特定時間段內按規定投予特定量、數量及頻率之劑量。
如本文中所使用，藥劑、化合物、藥物、組合物或組合之「有效量」及「治療有效量」係在投予受試者或患者(例如人類受試者或患者)後無毒且有效產生一些期望治療效應之量。受試者之精確治療有效量可取決於(例如)受試者之身材及健康狀況、病狀之性質及程度、選擇投予之治療或治療組合及熟習此項技術者已知之其他變量。給定情況之有效量係藉由常規實驗來確定且在臨床醫師之判斷內。
如本文中所使用，「通知」意指提及或提供公開材料，例如向使用者提供具有公開材料之活性劑；或口頭呈現資訊，例如藉由在研討會、會議上呈現或其他教育呈現，藉由在醫藥銷售代表與醫學護理工作者之間對話，或藉由在醫學護理工作者與患者之間對話；或出於用於理解目的向使用者展示預期資訊。
如本文中所使用，「同位素變體」意指在構成此一化合物之一或多個原子處含有非天然比例之同位素之化合物。在特定實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包含(但不限於)氫( 1H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘-123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。在特定實施例中，化合物之「同位素變體」係呈穩定形式，亦即非放射性。在特定實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包含(但不限於)氫( 1H)、氘( 2H)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)及氧-18 ( 18O)。在特定實施例中，化合物之「同位素變體」係呈不穩定形式，亦即放射性。在特定實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，該等同位素包含(但不限於)氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氧-14 ( 14O)及氧-15 ( 15O)。應理解，在如本文所提供之化合物中，在根據熟習此項技術者之判斷可行之情形下，任一氫可為 2H (作為實例)，或任一碳可為 13C (作為實例)，或任一氮可為 15N (作為實例)，任一氧可為 18O (作為實例)。在特定實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之氘。
就本文所提供之化合物而言，在特定原子位置指定為具有氘或「D」或「d」時，應理解，該位置之氘豐度實質上大於天然氘豐度(其為約0.015%)。在特定實施例中，指定為具有氘之位置在每一指定氘位置通常具有至少1000 (15%氘納入)、至少2000 (30%氘納入)、至少3000 (45%氘納入)、至少3500 (52.5%氘納入)、至少4000 (60%氘納入)、至少4500 (67.5%氘納入)、至少5000 (75%氘納入)、至少5500 (82.5%氘納入)、至少6000 (90%氘納入)、至少6333.3 (95%氘納入)、至少6466.7 (97%氘納入)、至少6600 (99%氘納入)或至少6633.3 (99.5%氘納入)之最小同位素富集因子。可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法(包含質譜、核磁共振光譜術及晶體學分析)來測定本文所提供之化合物之同位素富集。
如本文中所使用，「標記」意指所有標記或其他位於醫藥產品或劑型或伴隨該醫藥產品或劑型之書面、印刷、圖形、電子、文字或示範性通訊方式。
如本文中所使用，「醫學護理工作者」意指健康護理領域中可需要或利用關於活性劑(包含其劑型)之資訊(包含關於安全性、效能、投藥、投予或藥物動力學之資訊)之工作者。醫學護理工作者之實例包含醫師、藥劑師、醫師助理、護士、副手、護理人員(其可包含家族成員或監護人)、急診醫學工作者及獸醫。
如本文中所使用，「藥劑指南」意指符合21 CFR 208中所陳述規定及其他適用條例之經FDA批准之醫藥產品之患者標記，其含有關於患者如何安全使用醫藥產品之資訊。藥劑指南具有科學準確性並基於21 CFR 201.57下醫藥產品之經批准專業標記，且並不與其衝突，但語言未必與其所對應之經批准標記部分相同。藥劑指南通常可用於具有特殊風險管控資訊之醫藥產品。
如本文中所使用，「Neuro-QoL」係一組評價患有神經病症之成人及兒童之健康相關性生活品質(HRQOL)之自陳式指標。Neuro-QoL上肢功能量表衡量一個人在日常生活中之涉及數位、手動及觸及相關功能及自我護理之精細運動及活動之能力。Neuro-QoL下肢功能量表衡量一個人實施涉及軀幹區域並增加身體運動、行走、平衡或耐力之程度之各種活動之能力。參見National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).User Manual for the Quality of Life in Neurological Disorders (Neuro-QoL) Measures，第2.0版，2015年3月，其全部內容以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，「患者」或「個體」或「受試者」意指期望療法之哺乳動物(包含人類)，且通常係指療法接受者。
如本文中所使用，「患者總體變化印象(PGI-C)」係指一種評價工具，其中受試者藉由選擇7種反應(極大改良、較大改良、較小改良、無變化、較小惡化、較大惡化及極大惡化)中之一者來評估自開始研究藥物投藥起之舞蹈症症狀變化。
如本文中所使用，「患者包裝插頁」意指用於患者關於如何安全使用醫藥產品之資訊，其係FDA批准之標記之一部分。其係醫藥產品之專業標記之延伸，可在分配產品時分發至患者，且以非專業語言形式提供關於產品之消費者導向資訊，舉例而言，其可闡述益處、風險、如何識別風險、劑量或投予。
如本文中所使用，「醫藥上可接受」係指並非生物上或以其他方式不期望之材料，亦即材料可納入投予患者之醫藥組合物中而不會造成任何不期望生物效應或以有害方式與含有其之組合物中之其他組分中之任一者相互作用。在使用術語「醫藥上可接受之」來提及醫藥載劑或賦形劑時，其暗示載劑或賦形劑滿足毒理學及製造測試之所需標準或其包含於美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)編製之非活性成分指南中。「藥理學活性」 (或「活性」)衍生物或類似物中之「藥理學活性」 (或「活性」)係指衍生物或類似物與母體化合物具有相同類型且大致相同程度之藥理學活性。術語「醫藥上可接受之鹽」包含使用無機酸(例如鹽酸或磷酸)或有機酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸、甲苯磺酸及諸如此類)形成之酸加成鹽。使用游離羧基形成之鹽亦可衍生自諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵等無機鹼及諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸、普魯卡因(procaine)及諸如此類等有機鹼。
本文所用之片語「其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽」與片語「其中所提及化合物之同位素變體或醫藥上可接受之鹽；或其中所提及化合物之對映異構體或對映異構體混合物之同位素變體或醫藥上可接受之鹽」具有相同含義。
如本文中所使用，「產品」或「醫藥產品」意指活性劑加上公開材料及視情況包裝之劑型。
如本文中所使用，「產品插頁」意指醫藥產品之專業標記(處方資訊)、醫藥產品之患者包裝插頁或醫藥產品之藥劑指南。
如本文中所使用，「專業標記」或「處方資訊」意指由管理醫藥產品營銷之管理機構(例如FDA或EMEA)批准之醫藥產品之官方說明，其包含安全且有效使用藥物所需之基本科學資訊之匯總，適應症及用途；劑量及投予；服用人員；不良事件(副效應)；特殊群體(懷孕女性、兒童、老人等)中之使用說明；患者之安全資訊；及諸如此類。
如本文中所使用，「公開材料」意指提供資訊之媒體，包含印刷、聲音、視覺或電子媒體，例如傳單、廣告、產品插件、印刷標記、網際網路網站、網際網路網頁、網際網路彈出窗口、無線電或電視廣播、緊致型磁碟、DVD、聲音記錄媒體或其他記錄或電子媒體。
如本文中所使用，「風險」意指源自醫學治療之不良反應、損傷或其他不期望結果之機率或機會。「可接受風險」意指個體或群體所耐受之源自醫學治療之危害、損傷或疾病風險之量度。風險是否「可接受」將取決於個體或群體認為承擔風險可獲得之益處、其是否接受所提供關於風險等級之任何科學及其他建議及諸多其他政治及社會因素。不良反應之「可接受風險」意指，社會中之個體或群體願意承擔或承受可能發生不良反應之風險，此乃因不良反應之發生機率較小，或其後果較輕，或活性劑之益處(感知或實際)較大。不良反應之「不可接受風險」意指，在權衡不良反應之發生機率、不良反應之後果及活性劑之益處(感知或實際)後，社會中之個體或群體不願意承擔或承受可能發生不良反應之風險。「處於風險下」意指處於特徵在於高度風險或易感性之狀態或狀況中。風險評價包含鑑別及表徵與產品使用有關之風險之性質、頻率及嚴重程度。
如本文中所使用，「安全性」意指與活性劑投予有關之不良事件之發生率或嚴重程度，該等不良事件包含與患者相關因素(例如年齡、性別、種族、民族、靶病況、腎或肝功能異常、並存病況、基因特性(例如代謝狀態)或環境)及活性劑相關因素(例如劑量、血漿含量、暴露持續時間或伴隨藥劑)有關之不良效應。
如本文中所使用，「亨廷頓病統一評價量表」或「UHDRS」係亨廷頓病之標準臨床評價工具。UHDRS分成以下4個領域：運動能力、認知功能、行為異常及功能能力。運動部分由評價眼球運動、運動遲緩/僵硬、肌張力障礙、舞蹈症及步態/平衡之31項組成。將該等項評價為0至4，其中0指示正常發現且4指示嚴重異常。總運動評分(TMS)之範圍為0至124，其中較高評分指示較嚴重之運動損傷。認知組成部分包含言語流暢性測試、符號數位模式測試及斯特魯普測試(Stroop test) (色彩命名、單詞閱讀及干擾)。較低評分指示較差認知能力。行為評價衡量11項之頻率及嚴重程度，且評價為0 (幾乎從不/不存在)至4 (幾乎總是/嚴重)。該等項評價抑鬱症、焦慮、攻擊性、精神病及其他行為異常。行為評分介於0至88之間，其中較高評分指示較嚴重精神異常。功能領域包括三個組分，亦即總功能能力(TFC)、功能評價量表(FAS)及獨立性量表(IS)。TFC由5項(職業、財務、家務、日常生活活動及護理程度)組成且介於0至13之間。FAS包含25個關於常見日常任務之是/否問題(介於0-25之間)。獨立性評分(IS)藉由介於10與100之間之單一評分來衡量獨立性程度。對於所有功能評分而言，較低評分皆指示較差功能。參見Huntington Study Group, Unified Huntington Disease Rating Scale: reliability and consistency. Mov Disord.1996;11:136-142，其全部內容以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，「VMAT2」係指人類囊泡單胺轉運蛋白同功型2，其係用於將單胺、尤其神經傳遞質(例如多巴胺、去甲腎上腺素、血清素及組胺)自細胞胞質溶膠轉運至突觸囊泡中之整合膜蛋白。
如本文中所使用，術語「VMAT2抑制劑」、「抑制VMAT2」或「VMAT2之抑制」係指本文所揭示之化合物能夠改變VMAT2之功能。VMAT2抑制劑可藉由在抑制劑與VMAT2之間形成可逆或不可逆共價鍵或經由形成非共價結合性複合物來阻斷或減小VMAT2活性。該抑制可僅表現於特定細胞類型中或可伴隨特定生物事件。術語及/或片語「VMAT2抑制劑」、「抑制VMAT2」或「VMAT2之抑制」亦係指藉由降低在VMAT2與天然受質之間形成複合物之機率來改變VMAT2之功能。
如本文中所使用，「丁苯那嗪」可稱為1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉-2-酮。該化合物在3-及11b碳原子處具有對掌性中心且由此可在理論上以如下文所展示之總共4種異構體形式存在：
市售丁苯那嗪係 RR及 SS異構體之外消旋混合物。可藉由各種方法投予丁苯那嗪，包含使用PCT公開案WO 2010/018408、WO 2011/019956及WO 2014/047167 (每一者之揭示內容以全文引用方式併入本文中)中所揭示之調配物。
如本文中所使用，化合物之「上滴定」係指增加化合物之量以達成患者在劑量限制性不耐受性之前出現之治療效應。可以一或多個可相同或不同之劑量增量來達成上滴定。
如本文中所使用，「纈苯那嗪」可稱為( S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2 R, 3 R,11 bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2 H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯；或稱為L-纈胺酸(2 R,3 R,11b R)-1,3,4,6,7,11 b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2 H-苯并[a]喹啉-2-基酯；或稱為NBI-98854，且具有下列化學結構： 。
纈苯那嗪:4-甲苯磺酸鹽(1:2) (在本文中稱為「二甲苯磺酸纈苯那嗪」)之調配物先前已以商品名INGREZZA ®報導於經FDA批准之藥物標記中。
可根據美國專利第8,039,627號及第8,357,697號來製備纈苯那嗪，該等專利中之每一者之揭示內容以全文引用方式併入本文中。在特定實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之纈苯那嗪呈如美國專利第10,0659,52號中所揭示之多晶型I形式，該專利之揭示內容以全文引用方式併入本文中。 使用方法
提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括向有需要之受試者投予治療有效量之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，在投予之前，受試者已診斷有運動顯性HD，亦即UHDRS-運動評分 ＞ 5。
在特定實施例中，在投予之前，受試者具有HD之基因診斷且在亨廷頓(HTT)基因中具有擴增CAG重複(≥37)。
在特定實施例中，在投予之前，受試者具有≥8之總最大舞蹈症評分。
在特定實施例中，在投予之前，受試者具有≥5之總功能能力(TFC)評分。
在特定實施例中，該方法可有效改良下列各項中之任一者或多者： •     亨廷頓病統一評價量表總最大舞蹈症(TMC)； •     臨床總體變化印象(CGI-C)反應狀態； •     患者總體變化印象(PGI-C)反應狀態； •     神經病症生活品質上肢功能；及 •     神經病症生活品質Neuro-QoL下肢功能。
在特定實施例中，該方法可有效改良亨廷頓病統一評價量表總最大舞蹈症(TMC)。在特定實施例中，TMC改良係自基線改變至少約2、至少約3、至少約4或至少約5。在特定實施例中，TMC改良係自基線改變至少2、至少3、至少4或至少5。在特定實施例中，TMC改良係自基線至第2週改變至少約2，例如至少2。在特定實施例中，TMC改良係自基線至第4週改變至少約4，例如至少4。在特定實施例中，在12週治療之後TMC改良係至少約3。
在特定實施例中，該方法可有效改良臨床總體變化印象(CGI-C)反應狀態，其中將CGI-C評分為1 (「極大改良」)或2 (「較大改良」)之受試者歸類為反應者。在特定實施例中，至少約9%之受試者歸類為反應者。在特定實施例中，至少約10% (例如至少約15%、至少約20%、至少約25%或至少約30%)之受試者歸類為反應者。在特定實施例中，在12週治療之後，至少約25%或至少約30%之受試者歸類為反應者。
在特定實施例中，該方法可有效改良患者總體變化印象(PGI-C)反應狀態，其中將PGI-C評分為1 (「極大改良」)或2 (「較大改良」)之受試者歸類為反應者。在特定實施例中，至少約20% (例如至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約50%、至少約55%)歸類為反應者。在特定實施例中，在12週治療之後，至少約25%之受試者歸類為反應者。
在特定實施例中，該方法可有效改良神經病症生活品質上肢功能及/或改良神經病症生活品質Neuro-QoL下肢功能。
纈苯那嗪可根據美國專利第10,857,137號、第10,874,648號、第10,912,771號、第10,940,141號、第10,952,997號、第10,857,148號及第10,993,941號中所揭示之方法來投予，其中之每一者之揭示內容以全文引用方式併入本文中。
在特定實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯之二甲苯磺酸鹽。在另一實施例中，初始劑量為每天一次之40 mg，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼所量測。
在特定實施例中，以每天一次40 mg之初始劑量(如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼所量測)向患者投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯之二甲苯磺酸鹽，且每兩週一次以20 mg增量將劑量增加至推薦劑量。在另一實施例中，推薦劑量為每天一次之80 mg，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼所量測。在另一實施例中，推薦劑量為每天一次之60 mg，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼所量測。
在特定實施例中，監測患者之一或多種選自嗜眠症、靜坐不能、疲勞、蕁麻疹、皮疹、噁心及中期失眠之不良反應。在另一實施例中，一或多種不良反應係選自嗜眠症、蕁麻疹及皮疹。
在特定實施例中，經由滴定方案投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽，該滴定方案包括經不超過約六週之時段上滴定(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯直至投予最佳化劑量為止。
在特定實施例中，滴定方案包括以相當於約40 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之初始劑量每天一次投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽約兩週，條件係若受試者耐受初始劑量且受試者尚未具有適當反應，則增加劑量並向受試者投予增加之劑量。
在特定實施例中，增加之劑量相當於每天一次約60 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。
在特定實施例中，增加之劑量相當於每天一次約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。
在特定實施例中，滴定方案進一步包括以增加之劑量投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽約兩週。
在特定實施例中，若受試者不耐受增加之劑量，則最佳化劑量係初始劑量。
在特定實施例中，若受試者耐受增加之劑量且若受試者已具有適當反應，則最佳化劑量係增加之劑量。
在特定實施例中，該等方法進一步包括向受試者投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽之最佳化劑量。
在特定實施例中，若受試者耐受增加之劑量且若受試者尚未具有適當反應，則該方法進一步包括增加劑量。
在特定實施例中，進一步增加之劑量相當於每天一次約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。
在特定實施例中，若受試者不耐受進一步增加之劑量，則最佳化劑量係增加之劑量。
在特定實施例中，若受試者耐受進一步增加之劑量且若受試者已具有適當反應，則最佳化劑量係進一步增加之劑量。
在特定實施例中，在下午或晚上投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，向患有與亨廷頓病有關之舞蹈症之受試者每天一次(QD)經口投予纈苯那嗪(作為輔助治療)，其中以初始劑量投予纈苯那嗪一定時間段，隨後進行排定劑量增加。在特定實施例中，初始劑量之時間段為一週。在特定實施例中，初始劑量相當於約40 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。在特定實施例中，增加之劑量相當於約60 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。在特定實施例中，增加之劑量相當於約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。
在特定實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽呈固體劑型。
在特定實施例中，經口投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽呈膠囊形式。
在特定實施例中，每天投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，每天一次或每天兩次地投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，每天投予(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽一次。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約10 mg至約90 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約20 mg至約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約20 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約40 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約60 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約40 mg/天之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約60 mg/天之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在特定實施例中，治療有效量係相當於約80 mg/天之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
在一些實施例中，VMAT2抑制劑係選自纈苯那嗪或其醫藥上可接受之鹽及/或同位素變體。在一些實施例中，VMAT2抑制劑係纈苯那嗪或其醫藥上可接受之鹽。在特定實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯係游離鹼。
在一些實施例中，VMAT2抑制劑係纈苯那嗪甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，VMAT2抑制劑係纈苯那嗪之二甲苯磺酸鹽。在特定實施例中，甲苯磺酸鹽係結構式(I)之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽： (I)。
在特定實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體或醫藥上可接受之鹽呈結晶形式。
在一些實施例中，結晶形式I具有包括吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該吸熱事件具有約240℃之起始溫度及約243℃處之峰。
在特定實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體或醫藥上可接受之鹽之結晶形式係(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽之形式I，其差示掃描量熱法(DSC)峰溫在243℃之2%內。
在特定實施例中，DSC峰溫在243℃之1%內。
在特定實施例中，DSC峰溫在243℃之0.5%內。
在各個實施例中，(S)- 2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽) (式I)之結晶形式I具有X射線繞射圖案。在一些實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽) (式I)之形式I之X射線繞射圖案包含大約6.3、17.9及19.7° 2θ角處之XRP繞射峰。在一些實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽) (式I)之形式I之X射線粉末繞射圖案包含大約6.3、17.9或19.7° 2θ角處之XRP繞射峰。在另一實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽) (式I)之結晶形式I包含大約6.3°及19.7° 2θ角處之XRP繞射峰。在另一實施例中，(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽) (式I)之結晶形式I包含大約6.3° 2θ角處之XRP繞射峰。
在一些實施例中，結晶形式I具有大約6.3°及大約19.7° 2θ角處之一或多個特徵性XRP繞射峰。在特定實施例中，結晶形式I具有大約6.3°、大約17.9°及大約19.7° 2θ角處之一或多個特徵性XRP繞射峰。在一些實施例中，結晶形式I具有大約6.3°、大約17.9°、大約19.7°及大約22.7° 2θ角處之一或多個特徵性XRP繞射峰。在特定實施例中，結晶形式I具有大約6.3°、大約15.6°、大約17.9°、大約19.7°及大約22.7° 2θ角處之一或多個特徵性XRP繞射峰。在一些實施例中，結晶形式I具有大約6.3°、大約15.6°、大約16.6°、大約17.9°、大約19.7°及大約22.7° 2θ角處之一或多個特徵性XRP繞射峰。在特定實施例中，結晶形式具有包括6.3°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在特定實施例中，結晶形式具有包括17.9°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在特定實施例中，結晶形式具有包括19.7°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在又一實施例中，結晶形式I具有在自約25℃加熱至約140℃時包括小於約0.4%之質量損失之熱重分析(TGA)圖。
在各個實施例中，結晶形式I具有重量蒸氣系統(GVS)圖。在一些實施例中，在將相對濕度自約0%相對濕度增加至約95%相對濕度時，結晶形式I展現約1%之質量增加。在特定實施例中，在將相對濕度(RH)降回約0% RH時，在吸附時所增加之質量會損失掉。在再一實施例中，在暴露於約25℃及約60%相對濕度時，結晶形式I是穩定的。在又一實施例中，在暴露於約25℃及約60%相對濕度時，結晶形式I可穩定保持約24個月。另外，在另一實施例中，在暴露於約25℃及約60%相對濕度時，結晶形式I可穩定保持約3個月。在再一實施例中，在暴露於約25℃及約92%相對濕度時，結晶形式I是穩定的。在另一實施例中，在暴露於約40℃及約75%相對濕度時，結晶形式I是穩定的。在另一實施例中，在暴露於約40℃及約75%相對濕度時，結晶形式I可穩定保持約6個月。在另一實施例中，在暴露於約40℃及約75%相對濕度時，結晶形式I可穩定保持約3個月。
在特定實施例中，形式I中式I之結晶形式可含有不小於約95%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、或不小於約99.5重量%之式I鹽。結晶形式亦可含有不小於約90%、不小於約95%、不小於約98%、不小於約99%或不小於99.5重量%之晶形I。
在特定實施例中，結晶形式具有不小於97重量%之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽純度。
在特定實施例中，結晶形式具有不小於98重量%之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽純度。
在特定實施例中，結晶形式具有不小於97重量%之 (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽純度；且具有包括6.3°±0.2°、17.9°±0.2°及19.7°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在特定實施例中，結晶形式I具有約17.58、約18.58、約19.58、約26.75、約26.87、約26.96、約27.06、約27.75、約27.87、約27.97、約28.06、約28.75、約28.87、約28.97、約29.06、約27.45、約28.45、約29.45、約30.61、約31.61、約32.61、約32.17、約32.98、約33.17、約33.98、約34.17、約34.35、約34.98、約35.35、約36.35 mg/mL之水中溶解度。在特定實施例中，結晶形式I具有以下水中溶解度：在大約pH 1.2下約31.61及約33.17；在大約pH 3下約28.45及約27.97；在大約pH 4下約28.06及約27.77；在大約pH 5下約18.58及約27.87；在大約pH 6.8下約33.98及約35.35。
在特定實施例中，結晶形式I可含有不大於約0.1%、不大於約0.11%、不大於約0.12%、不大於約0.13%、不大於約0.14%、不大於約0.15%、不大於約0.16%、不大於約0.17%、不大於約0.18%、不大於約0.19%、不大於約0.2%、不大於約0.21%、不大於約0.22%、不大於約0.23%、不大於約0.24%、不大於約0.25%、不大於約0.26%、不大於約0.27%、不大於約0.28%、不大於約0.29%、不大於約0.3%、不大於約0.31%、不大於約0.32%、不大於約0.33%、不大於約0.34%、不大於約0.35%、不大於約0.36%、不大於約0.37%、不大於約0.38%、不大於約0.39%、不大於約0.4%、不大於約0.5%、不大於約0.6%、不大於約0.7%、不大於約0.8%、不大於約0.9%、不大於約1%、不大於約2%、不大於約3%、不大於約4%或不大於約5%之水(以重量計)。
在特定實施例中，可藉由顆粒分析表徵形式I。在特定實施例中，形式I試樣包括具有長菱形晶體形態之顆粒。在又一實施例中，形式I試樣包括長度為約100、約90、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20、約10、約5 μM之顆粒。在一些實施例中，形式I試樣包括長度為約70、約60、約40、約20、約10 μM之顆粒。在其他實施例中，形式I試樣包括長度為約69.39、約56.22、約34.72、約17.84、約10.29 μM之顆粒。
在特定實施例中，結晶形式具有約70 μM長度之D90粒度。
在特定實施例中，結晶形式具有約10 μM長度之D10粒度。
在一些實施例中，VMAT2抑制劑係L-纈胺酸(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉-2-基酯或其醫藥上可接受之鹽之同位素變體。
在一些實施例中，VMAT2抑制劑係丁苯那嗪(9,10-二甲氧基-3-異丁基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮)或其醫藥上可接受之鹽及/或同位素變體。在一些實施例中，丁苯那嗪係選自丁苯那嗪之RR、SS、RS及SR異構體以及其混合物。在一些實施例中，丁苯那嗪係RR及SS異構體之混合物。
在一些實施例中，VMAT2抑制劑係氘代丁苯那嗪。
在一些實施例中，VMAT2抑制劑係選自二氫丁苯那嗪(2-羥基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪)或其醫藥上可接受之鹽及/或同位素變體。在一些實施例中，二氫丁苯那嗪係選自二氫丁苯那嗪之RRR、SSS、SSRR、RSS、SSR、RRS、RSR及SRS異構體以及其混合物。在一些實施例中，VMAT2抑制劑係RRR異構體((+)-α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇)或其醫藥上可接受之鹽及/或同位素變體。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其中患者亦正投予強細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)抑制劑，該方法包括： 以如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測相當於約40 mg之量，每天一次向患者經口投予選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其中患者係細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)較差代謝者，該方法包括： 以如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測相當於約40 mg之量，每天一次向患者經口投予選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括： (a)向患者經口投予治療有效量之選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑； (b)隨後確定患者係細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)較差代謝者；及 (c)將投予患者之VMAT2抑制劑之劑量減小至相當於每天一次約40 mg之量，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括： 確定患者是否係細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)之較差代謝者；及 若患者係細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)之較差代謝者，則向患者經口投予第一治療有效量之選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑，其中第一治療有效量係相當於每天一次約40 mg之量，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測；或 若患者並非細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)之較差代謝者，則在一週內向患者經口投予第二治療有效量之選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑，其中第二治療有效量係相當於每天一次約40 mg之量，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測；且隨後在一週之後投予增加量之VMAT2抑制劑。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括： (a)向患者經口投予治療有效量之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑，該抑制劑係(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯之二甲苯磺酸鹽，其中治療有效量係相當於每天一次約40 mg之量，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測； (b)隨後確定患者係細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)之較差代謝者；及 (c)向患者投予相同治療有效量之VMAT2抑制劑。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其中患者係細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)較差代謝者，該方法包括： 每天一次向患者經口投予治療有效量之選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑。
在一些實施例中，本文提供向有需要之患者投予選自纈苯那嗪及(+)-α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇或其醫藥上可接受之鹽或其同位素變體之囊泡單胺轉運蛋白(VMAT2)抑制劑之方法，其中患者正使用強細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)誘導劑進行治療，該方法包括： 中斷強CYP3A4誘導劑之治療且然後向患者投予VMAT2抑制劑，由此避免使用VMAT2抑制劑與強CYP3A4誘導劑。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之患者中與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其中患者正投予強細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)誘導劑，該方法包括： 中斷強CYP3A4誘導劑之治療，且然後 每天一次向患者經口投予治療有效量之選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑，由此避免同時使用VMAT2抑制劑與強CYP3A4誘導劑。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其中患者亦正投予強細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制劑，該方法包括： 以如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測相當於約40 mg之量，每天一次向患者經口投予選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑。
在一些實施例中，本文提供治療患者中與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括： (a)向患者經口投予治療有效量之選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯及其醫藥上可接受之鹽之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑； (b)隨後確定患者正投予強細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制劑；及 (c)將投予患者之VMAT2抑制劑之劑量減小至相當於每天一次約40 mg之量，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測。
在一些實施例中，本文提供治療患者中與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括： (a)向患者經口投予治療有效量之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑，該抑制劑係(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯之二甲苯磺酸鹽，其中治療有效量係相當於每天一次約40 mg之量，如藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯所量測； (b)隨後確定患者正投予強細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制劑；及 (c)向患者投予相同治療有效量之VMAT2抑制劑。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其中患者亦正共投予地高辛(digoxin)，該方法包括： (a)向患者投予治療有效量之選自(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯、(+)-α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇以及其醫藥上可接受之鹽及同位素變體之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑， (b)監測患者血液中之地高辛濃度；及 (c)在患者血液中之地高辛暴露量大於僅投予地高辛之患者中之地高辛含量時，減小地高辛之劑量。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其中患者亦需要使用地高辛之治療，該方法包括： 向患者經口投予治療有效量之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑，該抑制劑係(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二甲苯磺酸鹽，及 以減小之劑量向患者投予地高辛以補償源自共投予地高辛及VMAT2抑制劑之預期暴露增加， 其中減小之劑量係相對於在患者不正投予VMAT2抑制劑時投予患者之劑量。
在一些實施例中，本文提供治療與亨廷頓病有關之舞蹈症之方法，其包括向有需要之受試者投予治療有效量之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽，其中受試者亦正投予至少一種共治療劑以用於治療與亨廷頓病有關之舞蹈症。
在一些實施例中，經由滴定方案投予VMAT2抑制劑，該滴定方案包括經不超過約六週之時段上滴定VMAT2抑制劑直至投予最佳化劑量為止。
在一些實施例中，滴定方案包括每天一次以相當於約40 mg纈苯那嗪游離鹼之初始劑量投予VMAT2抑制劑約兩週，條件係若患者耐受初始劑量且患者尚未具有適當反應，則增加劑量，並向患者投予增加之劑量。
在一些實施例中，增加之劑量相當於每天一次之約60 mg纈苯那嗪游離鹼。
在一些實施例中，滴定方案進一步包括以該增加之劑量投予VMAT2抑制劑約兩週。
在一些實施例中，若患者不耐受增加之劑量，則最佳化劑量係初始劑量。
在一些實施例中，若患者耐受增加之劑量且若患者已具有適當反應，則最佳化劑量係增加之劑量。
在一些實施例中，該方法進一步包括向患者投予VMAT2抑制劑之最佳化劑量。
在一些實施例中，若患者耐受增加之劑量且若患者尚未具有適當反應，則該方法進一步包括增加劑量。
在一些實施例中，進一步增加之劑量相當於每天一次之約80 mg纈苯那嗪游離鹼。
在一些實施例中，若患者不耐受進一步增加之劑量，則最佳化劑量係增加之劑量。
在一些實施例中，若患者耐受進一步增加之劑量且若患者已具有適當反應，則最佳化劑量係進一步增加之劑量。
在一些實施例中，該方法進一步包括向患者投予VMAT2抑制劑之最佳化劑量。
在一實施例中，本文提供治療性抑制人類囊泡單胺轉運蛋白同功型2 (VMAT2)之方法，其包括向受試者投予治療有效量之呈非晶形形式或結晶形式I、II、III、IV、V或VI之(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸鹽) (式I)或其同位素變體；或其溶劑合物。
在一實施例中，本文提供治療性抑制人類囊泡單胺轉運蛋白同功型2 (VMAT2)之方法，其包括向受試者投予治療有效量之呈非晶形形式或結晶形式I或II之(S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯二鹽酸鹽(式II)或其同位素變體；或其溶劑合物。 醫藥組合物
亦提供係用於治療需要選自纈苯那嗪及(+)-α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇或其醫藥上可接受之鹽及/或同位素變體之囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)抑制劑之患者之組合物，其包括治療有效量之VMAT2抑制劑。
在特定實施例中，該組合物係用於治療神經或精神疾病或病症。在特定實施例中，神經或精神疾病或病症係與亨廷頓病有關之舞蹈症。
在特定實施例中，以相當於約20 mg至約120 mg之VMAT2抑制劑之纈苯那嗪游離鹼之量來投予組合物。在特定實施例中，以相當於約20 mg之VMAT2抑制劑之纈苯那嗪游離鹼之量來投予組合物。在特定實施例中，以相當於約40 mg之VMAT2抑制劑之纈苯那嗪游離鹼之量來投予組合物。在特定實施例中，以相當於約80 mg之VMAT2抑制劑之纈苯那嗪游離鹼之量來投予組合物。在特定實施例中，以相當於約60 mg之VMAT2抑制劑之纈苯那嗪游離鹼之量來投予組合物。在特定實施例中，以相當於約120 mg之VMAT2抑制劑之纈苯那嗪游離鹼之量來投予組合物。
在特定實施例中，以VMAT2抑制劑之第一量投予組合物第一時間段且然後將該量增加至第二量。在特定實施例中，第一時間段係一週。在特定實施例中，第一量相當於約40 mg纈苯那嗪游離鹼。在特定實施例中，第二量相當於約80 mg纈苯那嗪游離鹼。
本文亦提供用於治療神經或精神疾病或病症之醫藥組合物，其包括VMAT2抑制劑(作為活性醫藥成分)與一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
賦形劑之選擇在很大程度上端視諸如以下等因素而定：投予之特定模式、賦形劑對活性成分之溶解性及穩定性之效應及劑型之性質。
本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型來提供。本文所用之單位劑型係指如業內已知適於向人類及動物受試者投予且個別包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量之活性成分以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包含安瓿、注射器及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投予或多次投予。多次劑型係複數個相同的單位劑型，其封裝於單一容器中以供以分開之單位劑型投予。多次劑型之實例包含小瓶、成瓶錠劑或膠囊，或品脫瓶或加侖瓶。
本文所提供之醫藥組合物可單獨投予，或與本文所提供之一或多種其他化合物、一或多種其他活性成分組合投予。本文所提供之醫藥組合物可調配成用於經口、非經腸及局部投予之各種劑型。亦可將醫藥組合物調配為改良釋放劑型，包含延遲-、延續-、延長-、持續-、脈動-、受控-、加速-及快速-、靶向-、程式化釋放劑型及胃滯留劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術製得。本文所提供之醫藥組合物可一次性投予，或在多個時間以一定時間間隔投予。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及狀況而變化，且可根據經驗使用已知測試方案來確定，或藉由自活體內或活體外測試或診斷數據之外推來確定。應進一步理解，對於任一特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及配方投予者或配方投予監督者之專業判斷來隨時間進行調整。 經口投予
本文所提供之醫藥組合物可以用於經口投予之固體、半固體或液體劑型來提供。如本文中所使用，經口投予亦包含經頰、經舌及舌下投予。適宜口服劑型包含(但不限於)錠劑、膠囊、丸劑、口含錠、菱形錠劑、軟錠、扁囊劑、丸粒、含藥口香糖、粒劑、整裝粉劑、發泡或非發泡粉劑或粒劑、溶液、乳液、懸浮液、溶液、面片藥、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成分外，醫藥組合物亦可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包含(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑及矯味劑。
黏合劑或製粒劑賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜黏合劑或製粒劑包含(但不限於)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖類，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成樹膠，例如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽、角叉菜提取物、潘瓦爾膠(Panwar gum)、印度膠(ghatti gum)、依沙貝果(isabgol)殼膠黏劑、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、矽酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, Pa.)；及其混合物。適宜填充劑包含(但不限於)滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。黏合劑或填充劑可以約50重量%至約99重量%存在於本文所提供之醫藥組合物中。
適宜稀釋劑包含(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉及糖粉。特定稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)在以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑以容許在口中藉由咀嚼而崩解之性質。該等壓縮錠劑可用作可咀嚼錠劑。
適宜崩解劑包含(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木質產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，例如瓜爾膠及矽酸鎂鋁HV；柑橘果肉；交聯纖維素，例如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，例如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥基乙酸澱粉鈉；聚克立林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠化澱粉；黏土；及其混合物。本文所提供醫藥組合物中之崩解劑之量根據調配物類型有所變化，且熟習此項技術者可易於辨別。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。
適宜潤滑劑包含(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，例如甘油山萮酸酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸鈉；滑石粉；氫化植物油，包含花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，例如AEROSIL®200 (W.R. Grace Co.，Baltimore, Md.)及CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, Mass.)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。適宜助流劑包含膠質二氧化矽、CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, Mass.)及無石棉滑石粉。著色劑包含任一種經批准鑒定之水溶性FD&C染料及懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD&C染料及色澱以及其混合物。色澱係藉由將水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物上而產生染料之不溶性形式之組合。矯味劑包含自植物(例如果實)提取之天然矯味劑及產生令人愉悅之味道感覺之化合物之合成摻合物(例如薄荷及柳酸甲酯)。甜味劑包含蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑(例如糖精及阿斯巴甜(aspartame))。適宜乳化劑包含明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80 (TWEEN® 80)及三乙醇胺油酸酯。懸浮劑及分散劑包含羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。防腐劑包含甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。濕潤劑包含丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。溶劑包含甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。乳液中所用之非水性液體之實例包含礦物油及棉籽油。有機酸包含檸檬酸及酒石酸。二氧化碳之來源包含碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應理解，許多載劑及賦形劑可用於若干功能，即使在同一調配物內。本文所提供之醫藥組合物可以以下形式來提供：壓縮錠劑、研製錠劑、可咀嚼菱形錠劑、速溶錠劑、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖衣錠劑或薄膜包衣錠劑。腸溶包衣錠劑係壓縮錠劑，其經可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質包衣，由此保護活性成分免受胃中酸性環境之影響。腸溶包衣包含(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯基酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠劑係由糖衣環繞之壓縮錠劑，糖衣可有利於掩蓋不良味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑係壓縮錠劑，其經水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包含(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣賦予與糖包衣相同之一般特性。多重壓縮錠劑係藉由一個以上壓縮週期製成之壓縮錠劑，包含分層錠劑及壓製包衣錠劑或乾包衣錠劑。
錠劑劑型可自呈粉狀、結晶或粒狀形式之活性成份來製備，該活性成份係單獨使用或與一或多種本文所闡述之載劑或賦形劑組合，該等載劑或賦形劑包含黏合劑、崩解劑、受控釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。矯味及甜味劑尤其可用於形成可咀嚼錠劑及菱形錠劑。
本文所提供之醫藥組合物可以軟質或硬質膠囊形式來提供，其可自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣來製成。硬質明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))係由兩部分組成，一部分套在另一部分上，由此完全包封活性成分。軟質彈性膠囊(SEC)係軟球形殼層，例如明膠殼層，其係藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼體可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑係如本文所闡述者，包含對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。可將本文所提供之液體、半固體及固體劑型囊封於膠囊中。適宜液體及半固體劑型包含於碳酸丙二酯、植物油或三甘油酯中之溶液及懸浮液。亦可如熟習此項技術者所習知來對膠囊進行包衣以改變或維持活性成分之溶解。
本文所提供之醫藥組合物可以液體及半固體劑型來提供，包含乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍佈分散於另一液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包含醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包含醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包含醫藥上可接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛(術語「低碳」意指具有1至6個碳原子之烷基)，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶性溶劑，例如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清的甜味化水醇性溶液。糖漿係糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型而言，舉例而言，於聚乙二醇中之溶液可經足量之醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便於量測後投予。
其他可用液體及半固體劑型包含(但不限於)含有本文所提供活性成分及二烷基化單-或聚-伸烷基二醇者，該二烷基化單-或聚-伸烷基二醇包含1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可進一步包括一或多種抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維他命E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏二亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸鹽。
本文所提供之經口投予用醫藥組合物亦可以脂質體、膠粒、微球體或奈米系統形式來提供。
本文所提供之醫藥組合物可以能重構成為液體劑型之非發泡或發泡粒劑及粉劑形式來提供。非發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包含稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。發泡粒劑或粉劑中所用之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包含有機酸及二氧化碳來源。著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型中。本文所提供之醫藥組合物可調配為立即或改良釋放劑型，包含延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程式化釋放形式。
可將本文所提供之醫藥組合物與不損害期望治療作用之其他活性成分共調配，或與補充期望作用之物質(例如抗酸劑、質子幫浦抑制劑及H 2-受體拮抗劑)共調配。 劑量
在與VMAT2抑制有關之病狀、病症或疾病之治療中，適當劑量值通常為約0.001至100 mg/kg患者體重/天(mg/kg/天)、約0.01至約80 mg/kg/天、約0.1至約50 mg/kg/天、約0.5至約25 mg/kg/天或約1至約20 mg/kg/天，該劑量可單一或多個劑量投予。在此範圍內，劑量可為0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0、1至15、1至20或1至50 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.001 mg/kg/天至100 mg/kg/天。
在特定實施例中，劑量值為約20 mg/kg/天至100 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.01 mg/kg/天至約40 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.1 mg/kg/天至約80 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.1 mg/kg/天至約40 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.5 mg/kg/天至約80 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.5 mg/kg/天至約40 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約0.5 mg/kg/天至約25 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約1 mg/kg/天至約80 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約1 mg/kg/天至約75 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約1 mg/kg/天至約40 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約1 mg/kg/天至約25 mg/kg/天。在特定實施例中，劑量值為約1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天。
在特定實施例中，劑量值為約5.0 mg/天至150 mg/天，且在特定實施例中為10 mg/天至100 mg/天。在特定實施例中，劑量值為約80 mg/天。在特定實施例中，劑量值為約40 mg/天。
對於經口投予而言，可以含有1.0 mg至1,000 mg活性成分、尤其約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約75、約80、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及約1,000 mg活性成分(根據症狀調節劑量)之錠劑或膠囊形式向擬治療患者提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約100 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約80 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約60 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約50 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約40 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約20 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約25 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。在特定實施例中，可以含有約20 mg活性成分之錠劑或膠囊形式來提供醫藥組合物。組合物可根據1至4次/天之方案來投予，包含每天一次、兩次、三次或四次。在特定實施例中，基於每天一次之方案來投予醫藥組合物。
然而應理解，對於任一具體受試者，特定劑量量及給藥頻率可能有所變化且將取決於各種因素，包含所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投予模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及接受療法之主體。
本文所提供之化合物亦可與可用於治療、預防或改善本文所提供化合物對其有用之疾病或病狀之一或多種症狀的其他藥劑組合或組合使用。
可藉由常用途徑且以常用量與本文所提供之化合物同時或依序投予該等其他藥劑或藥物。在本文所提供之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，可利用(但未必)除本文所提供之化合物外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物。因此，本文所提供之醫藥組合物包含除本文所提供之化合物外亦含有一或多種其他活性成分或治療劑者。
本文所提供化合物對第二活性成分之重量比率可有所變化且將取決於每一成分之有效劑量。通常，將使用每一成分之有效劑量。因此，舉例而言，在本文所提供之化合物與第二藥物或含有該其他藥物之醫藥組合物組合使用時，微粒對第二藥物之重量比率可介於約1,000:1至約1:1,000或約200:1至約1:200之間。
本文所提供微粒及其他活性成分之組合通常亦在上文所提及範圍內，但在每一情形下，應使用每一活性成分之有效劑量。
在特定實施例中，經口投予VMAT2抑制劑。
在特定實施例中，以膠囊形式投予VMAT2抑制劑。
在特定實施例中，VMAT2抑制劑係與或不與食物一起投予。
本發明之實例性實施例提供於下列實例中。下列實例僅藉由闡釋方式呈現且用於輔助熟習此項技術者使用本發明。該等實例並不意欲以任何方式在其他方面限制本發明範圍。 實例 實例 1
實施3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究以評估每天一次之纈苯那嗪在患有HD之受試者中之效能、安全性及耐受性。該研究包含4週篩選期、8週劑量調節期、4週維持期及在研究藥物之最終劑量後2週之最終研究訪視。研究設計之示意圖展示於圖1中。
以含有20或40 mg纈苯那嗪(二甲苯磺酸鹽之游離鹼等效物)之經口投予之膠囊形式來供應纈苯那嗪。受試者必須使用大約4盎司水或其他液體與或不與食物一起來吞嚥膠囊。
治療期之每一週期間之最大劑量展示於下表1中。 表 1.
劑量調節期 維持期
週 1-2 3-4 5-6 7-8 9-12
組1 安慰劑 安慰劑 安慰劑 安慰劑 安慰劑
組2 纈苯那嗪40 mg 纈苯那嗪60 mg 纈苯那嗪80 mg 纈苯那嗪80 mg 纈苯那嗪80 mg
在劑量調節期期間，若自研究者看來受試者在當前劑量下已耐受研究藥物，則研究者可將受試者之劑量增加至下一劑量值。以盲式調節劑量；接受安慰劑之受試者將經受劑量調節過程，但將繼續接受安慰劑。在第2、4及6週最後訪視時增加劑量。若受試者不耐受當前劑量，則研究者可在劑量調節期期間之任何時間下降低受試者之劑量(可將40 mg劑量降低至20 mg)。每次將劑量降低1個劑量值且可在劑量調節期期間降低受試者之劑量多次；不能耐受20 mg劑量之受試者可保留於研究中，但中斷研究藥物投藥。若研究者認為可耐受適當之劑量增加，則降低劑量之受試者可在劑量調節期期間再遞增。
在維持期期間(自第8週訪視後開始直至第12週最後)，維持受試者之劑量。若受試者不能耐受維持劑量，則研究者可將受試者之劑量一次性減小1個劑量值(除非受試者接受20 mg)；若受試者不能耐受較低劑量，則其可保留於研究中，但中斷研究藥物投藥。
在劑量調節及維持期期間，若受試者經歷(1)視為與研究藥物有關且(2)具有中等或嚴重強度之不良事件(AE)或嚴重AE，則研究者可評價劑量值是否耐受。
研究之主要終點係亨廷頓病統一評價量表總最大舞蹈症(TMC)自基線至維持期之變化。
次要終點包含： •       第12週時之臨床總體變化印象(CGI-C)反應狀態(評分≥2代表「極大改良」或「較大改良」)； •       第12週時之患者總體變化印象(PGI-C)反應狀態(評分≥2代表「極大改良」或「較大改良」)； •       神經病症生活品質上肢功能自基線至第12週之變化；及 •       Neuro-QoL下肢功能自基線至第12週之變化。
探索性終點包含： •       使用MC10 Inc., BIOSTAMP® NPOINT®系統之可戴式運動感測器(在選定部位中；可選參與) •       亨廷頓病健康指數 •       基於原位評價TMC自篩選期基線至每一基線後研究訪視(第2至12週)之變化 •       基於視訊記錄中央評價器評價TMC自篩選期基線至維持期之變化(第10週及第12週評價之平均值) •       第2至10週時之CGI-C反應 •       第2至10週時之PGI-C反應 •       Neuro-QoL上肢功能T評分自基線至第4、8及10週之變化 •       Neuro-QoL下肢功能T評分自基線至第4、8及10週之變化 •       第2至12週時之CGI-S •       第2至12週時之PGI-S •       第12週時之SF-36 •       第10週及第12週時之HD-HI •       第10週及第12週時之EQ-5D-5L •       第2至12週時運動、行為及功能能力評價之UHDRS評分 •       第12週時之其他UHDRS評分，包含功能評價及獨立性量表 •       第12週時之AS •       在第10週訪視期時藉由運動感測器測得之身體活動自篩選期之變化
關鍵納入準則包含： •       18至75歲之男性或女性 •       在臨床上診斷有亨廷頓病伴舞蹈症 •       具有亨廷頓病之基因診斷且在亨廷頓(HTT)基因中具有擴增CAG重複(≥37) •       能夠行走，無論是否具有人或設備之幫助 •       篩選及基線時之總最大舞蹈症評分≥8 •       篩選時之總功能能力(TFC)評分≥5 •       TFC評分介於5與10 (包含此二者)之間之參與者必須具有可靠看護者以確保研究藥物投予及研究訪視參與
排除準則包含： •       具有先前VMAT2抑制劑療法之歷史 •       難以吞嚥 •       當前正懷孕或哺乳 •       具有長QT症候群、心律失常、左束支阻塞、房室阻塞、心動過緩(＜60 bpm)或心臟衰竭之病史或證據 •       患有不穩定或嚴重之醫療或精神病況 •       具有自殺行為之重大風險 •       當前具有物質依賴性或物質(藥物)或酒精濫用 •       患有未治療或治療不足之精神病況，例如抑鬱症 •       可招募接受抗抑鬱劑療法之參與者，只要其在基線之前已服用穩定劑量至少8週 •       具有下列實驗室測試異常中之任一者：血清肌酸酐＞1.5 × ULN、AST ≥2.5 × ULN、ALT ≥2.5 × ULN、GGT ≥3.0 × ULN、總膽紅素＞1.5 mg/dL
受試者之基線特性如下(表2)，且其他受試者資訊提供於圖2中： 表 2.
   安慰劑 (N = 61) 纈苯那嗪 (N = 64) 所有受試者 (N = 125)
身高(cm)，平均值(SD) 167.67 (11.57) 169.79 (9.24) 168.76 (10.45)
體重(kg)，平均值(SD) 77.63 (19.88) 76.4 (16.25) 77 (18.05)
BMI (kg/m 2)，平均值(SD) 27.4 (5.70) 26.55 (5.58) 26.96 (5.63)
CAG重複長度，平均值(SD) 43.4 (3.0) 43.5 (3.3) 43.4 (3.2)
CYP2D6表型狀態         
較差代謝者 6 (9.8) 3 (4.7) 9 (7.2)
中等代謝者 22 (36.1) 25 (39.1) 47 (37.6)
正常代謝者 30 (49.2) 30 (46.9) 60 (48.0)
超快代謝者 1 (1.6) 5 (7.8) 6 (4.8)
未收集者 2 (3.3) 1 (1.6) 3 (2.4)
基線蒙特利爾認知評價(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評分，平均值(SD) 24.2 (3.2) 22.9 (4.3) 23.5 (3.9)
吞嚥障礙問卷(SDQ)總評分，平均值(SD) 5.2 (6.2) 4.9 (6.2) 5 (6.2)
篩選期基線TMC -原位評價，平均值(SD) 12.07 (2.78) 12.23 (2.32) 12.16 (2.55)
基線CGI-S評分類別         
＜4 33 (54.1) 31 (48.4) 64 (51.2)
＞=4 28 (45.9) 33 (51.6) 61 (48.8)
基線PGI-S評分類別         
＜ 3 36 (59.0) 33 (51.6) 69 (55.2)
＞= 3 25 (41.0) 31 (48.4) 56 (44.8)
除非另外指定，否則所展示數據係n (%)
下表3提供主要及次要終點之結果之匯總。 表 3.
效能 安慰劑 纈苯那嗪 差值 95% 置信區間 p 值
主要 維持期時之TMC CFSPB，LS平均值 -1.44 -4.6 -3.16 (-4.37, -1.95) ＜0.0001
次要 第12週時之CGI-C，反應者% 13.2% 42.9% 29.7% (11%, 45%) 0.0007
第12週時之PGI-C，反應者% 26.4% 52.7% 26.3% (6%, 44%) 0.0062
第12週時之Neuro-QoL上肢功能T評分CFB，LS平均值 -3 -1.58 1.42 (-1.46, 4.31) 0.3305
第12週時之Neuro-QoL下肢功能T評分CFB，LS平均值 0.6 -0.27 -0.88 (-3.20, 1.43) 0.4517
基線期期間之平均TMC評分為12.2 (SD 2.3)。與安慰劑相比，纈苯那嗪顯示舞蹈症嚴重程度之統計學顯著性改良，其中經安慰劑調整之TMC評分平均減小3.2個單位(LS平均值自基線之變化：-4.6對-1.4；P＜0.0001；例如參見圖3)。統計學顯著之次要終點臨床總體變化印象(CGI-C)反應狀態及患者總體變化印象(PGI-C)反應狀態支持纈苯那嗪治療。Neuro-QOL上肢及下肢身體功能終點並不滿足統計學顯著性。
總體而言，兩個治療組中之TEAE發生率相當，導致中斷研究治療之SAE及AE之發生率相當且發病率較低，且在纈苯那嗪組中自殺意念或行為並未惡化。
最常報告之AE係嗜眠症(纈苯那嗪：15.6%，安慰劑：3.2%)。在經纈苯那嗪治療之受試者中並未觀察到自殺行為或自殺意念惡化。
每天一次地投予纈苯那嗪可顯著改良舞蹈症(例如參見圖3-4)。纈苯那嗪可充分耐受，且所觀察之治療突發性不良事件與纈苯那嗪之已知安全特徵一致。
下表4提供探索性終點之結果之匯總。 表 4.
探索性效能終點 結果匯總
TMC評分：基於原位評價自篩選期基線至每一研究訪視之變化 在直至第12週之每一研究訪視時，與安慰劑組相比，纈苯那嗪組中研究者評價之TMC評分之觀察值自篩選期基線開始有所降低，且治療組之間之LS平均值差(纈苯那嗪-安慰劑)如下：第2週(-1.26 [95% CI: -2.18, -0.34]，標稱p=0.0077)，第4週(-2.05 [95% CI: -3.12, -0.98]，標稱p=0.0002)、第6週(-1.69 [95% CI: -2.83, -0.55]，標稱p=0.0041)、第8週(-2.29 [95% CI: -3.46, -1.13]，標稱p=0.0002)、第10週(-3.10 [95% CI: -4.36, -1.84]，標稱p＜0.0001)及第12週(-3.22 [95% CI: -4.53, -1.91]，標稱p＜0.0001)。在第14週(中斷研究治療之後2週)時，纈苯那嗪組中之絕對TMC評分與安慰劑組中者類似。
TMC評分：基於中央視訊評價器評價自篩選期基線至維持期之變化 TMC評分自篩選期基線至維持期之LS平均值變化(如藉由中央視訊評價器所評價)為-3.51 (95% CI: -4.32, -2.69，纈苯那嗪組)及-0.92 (95% CI: -1.77, -0.07，安慰劑組)，其中治療差為-2.59 (95% CI: -3.76, -1.41)；p＜0.0001 (標稱)，且符合並支持基於原位評價之TMC主要效能分析。      
第2至10週時之CGI-C反應狀態 在直至第10週之每一訪視時，纈苯那嗪組之CGI-C反應率高於安慰劑組。治療組之間之差(纈苯那嗪-安慰劑)如下：第2週(7.71% [95% CI: -0.93, 17.87]，標稱p=0.1157)、第4週(20.42% [95% CI: 7.53, 33.00]，標稱p=0.0012)、第6週(20.14% [95% CI: 4.04, 35.89]，標稱p=0.0151)、第8週(34.50% [95% CI: 16.46, 49.76]，標稱p=0.0001)及第10週(24.80% [95% CI: 6.55, 41.18]，標稱p=0.0065)。
第2至10週時之PGI-C反應狀態 在每一訪視時，纈苯那嗪組之PGI-C反應率高於安慰劑組。在第2至10週時觀察到之治療組之間之差(纈苯那嗪-安慰劑)如下：第2週(18.52% [95% CI: 5.48, 31.41]，標稱p=0.0042)、第4週(18.57% [95% CI: 3.79, 32.70]，標稱p=0.0120)、第6週(23.08% [95% CI: 5.60, 39.04]，標稱p=0.0064)、第8週(26.44% [95% CI: 7.70, 42.49]，標稱p=0.0037)及第10週(16.94% [95% CI: -1.37, 34.63]，標稱p=0.0747)。
Neuro-QoL上肢功能T評分自基線至第4、8及10週之變化 纈苯那嗪組之Neuro-QoL上肢功能T評分是穩定的且安慰劑組自基線至第4、8及10週有所降低，此與第12週時Neuro-QoL上肢功能T評分之次要效能終點結果一致。
Neuro-QoL下肢功能T評分自基線至第4、8及10週之變化 在第4、8及10週時，在治療組之間並未看到Neuro-QoL下肢功能T評分之顯著差異，此與第12週時Neuro-QoL下肢功能T評分之次要效能終點結果一致。
第2週至第12週時之CGI-S 大部分受試者在基線下可視為患有輕度或中度病況，且各治療組之間之比例類似。在第12週時，與安慰劑組相比，在纈苯那嗪組中觀察到趨於完全無病況、臨界病況或輕度病況之CGI-S改良。
第2週至第12週時之PGI-S 在基線下，大部分受試者之舞蹈症可評價為輕度或中度。在第12週時，無舞蹈症症狀之經纈苯那嗪治療之受試者之比例自基線下的約9%增加至約27%，輕度症狀之比例保持恆定(約45%)，且中等症狀之比例自約41%降低至約29%。在第12週時，經纈苯那嗪治療之受試者並無嚴重或極嚴重症狀。 自基線至第12週，經安慰劑治療之受試者在各類別中之比例並不顯著變化。
第12週時之SF-36 在第12週時，在各治療組之間未觀察到SF-36子量表及匯總量表(身體健康組成部分或精神健康組成部分)之顯著差異。在使用ANCOVA模型探索性分析SF-36子量表及匯總量表自基線至第12週之變化時，在各治療組之間未觀察到統計學顯著之差異。 在纈苯那嗪組中未觀察到任何子量表或匯總量表自基線之惡化。
第10週及第12週時之HD-HI 與安慰劑相比，在纈苯那嗪組中觀察到HD-HI子量表之以下各項自基線至第10及12週之數值降低：活動性(第10週：纈苯那嗪之-6.319 vs 安慰劑之-4.131；第12週：-4.208 vs -2.708)、非自主運動(第10週：-12.220 vs -9.584；第12週：-11.195 vs -4.270)及手臂功能(第10週：-7.154 vs -1.628；第12週：-7.169 vs -1.392)；然而，纈苯那嗪組中活動性及手臂功能之基線值略高。 使用ANCOVA模型實施探索性分析以獲得HD-HI子量表自基線之變化。在非自主運動子量表中，LS平均值自基線至第12週之變化為-11.068 (95% CI: -15.424, -6.712，纈苯那嗪組)及-4.406 (95% CI: -8.934, 0.121，安慰劑組)，其中各治療組之間之LS平均值差為-6.662 (95% CI: -12.945, -0.379)；p=0.0379 (標稱)。 纈苯那嗪組中疲勞及吞嚥功能子量表自基線至第10及12週之變化並不明顯。在第10及12週時，未觀察到HD-HI總評分自基線之顯著變化。
第10週及第12週時之EQ-5D-5L 自基線至第10及12週，在治療組之間未觀察到EQ-5D-5L健康指數評分變化及每一維度評分分佈之顯著差異。在纈苯那嗪組中未觀察到任何維度之惡化趨勢。
第2至12週時之UHDRS TMS 與安慰劑組相比，在直至第12週之每一訪視時纈苯那嗪組中之平均TMS自基線有所降低(-7.5 vs -3.2)；在第14週時，各治療組之間TMS自基線之變化類似(-3.8 vs -3.1)。 使用MMRM模型之探索性分析證實，纈苯那嗪及安慰劑組之間TMS評分自篩選期基線至維持期之變化有所不同：LS平均值差：-3.99 (95% CI: -6.27, -1.70)；p=0.0008 (標稱)。
第2至12週時認知及行為評價之UHDRS評分 在任一治療組中未觀察到UHDRS認知及行為評價自基線至第12週之顯著變化，從而指示了該等結果之穩定性。   
第12週時之其他UHDRS評分，包含功能評價、獨立性量表及總功能能力 在任一治療組中未觀察到UHDRS功能評價、獨立性及總功能能力評分自基線至第12週之臨床顯著變化。   
第12週時之疾病感缺失量表 在任一治療組中未觀察到疾病感缺失量表評分自基線至第12週之臨床顯著變化，如藉由研究者評分、受試者評分及差值(受試者評分-研究者評分)所評價。
ANCOVA=協方差分析；CGI-C=臨床總體變化印象；CGI-S=臨床總體嚴重程度印象；EQ-5D-5L=EuroQol 5維度5等級；HD-HI=亨廷頓病健康指數；MMRM=混合效應模型重複量測；Neuro-QoL=神經病症生活品質；PGI-C=患者總體變化印象；PGI-S=患者總體嚴重程度印象；SF-36=簡易形式36健康調查；TMC=總最大舞蹈症；TMS=總運動評分；UHDRS=亨廷頓病統一評價量表。
其他探索性終點闡述於下文中。
臨床總體嚴重程度印象
研究者在排定訪視時使用CGI-S基於7分量表來評價受試者之舞蹈症嚴重程度。按照治療組及訪視來匯總每一CGI-S類別中受試者之數量及百分比。按照治療及訪視將CGI-S評分自基線之變化呈現於變化表中。
患者總體印象嚴重程度
受試者在排定訪視時基於5分量表來評價其舞蹈症之嚴重程度。使用與CGI-S相同之方法來分析PGI-S。
簡易形式36 健康調查
SF-36係在8個維度上衡量健康之36項問卷。按照治療組來闡述性地匯總維度評分及各組分總分(component summary)之觀察值及自基線至第12週之變化。
亨廷頓病健康指數
HD-HI包含13個衡量HD患者之13個個別健康領域之子量表。按照治療組及訪視來闡述性匯總每一子量表及總工具評分之觀察值及自基線之變化。
EuroQol 5 維度5 等級
EQ-5D-5L含有5個維度(活動性、自我護理、日常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱)，且每一維度具有5個等級(沒問題、輕微問題、中度問題、嚴重問題及極端問題)。將5個維度之評分組合成闡述患者之健康狀態之5位數。按照治療組來匯總在基線及第10及12週時對於5個維度中之每一者5個等級中之每一者中之受試者的數量及百分比。按照治療組來匯總每一時間點下之EQ VAS評分及自基線至第10週及第12週之變化。
將EQ-5D-5L中之健康狀態轉化成單一指數值，其中各指數值係以國家特異性值集來呈現。按照治療組及訪視來匯總EQ-5D-5L指數值之觀察值及自基線之變化。
運動、認知、行為及功能能力評價之UHDRS 評分
UHDRS (TMS)之運動部分由衡量運動症狀之嚴重程度之15項組成。類似於TMC分析按照治療組及訪視(第2至12週)來匯總TMS。UHDRS之認知部分由用以評估認知能力之3個執行功能測試組成。按照治療組及訪視來匯總個別測試之評分。UHDRS之行為部分由衡量行為症狀之嚴重程度及頻率之11項(屬以下4個子量表：心境、行為、精神病及強迫症)組成。基於0-4量表來將每一項之頻率及嚴重程度分級。匯總行為頻率評分(總共11項，範圍：0-44)之總和及行為頻率×嚴重程度項評分(總項乘積，範圍：0-176)之總和。按照治療組來匯總行為里程碑問題(第36至40項)。
UHDRS之功能能力部分由5項組成。類似於TMC分析按照治療組及訪視(第2至12週)來匯總個別項及TFC評分。
功能評價及獨立性量表之UHDRS 評分UHDRS之功能評價部分由25個具有二元結果(是=1，否=0)之問題組成。按照治療組來匯總定義為在基線及第12週時25個問題之總和之總評分。以類似方式來匯總UHDRS之獨立性量表。 實例 2 ：調配物 / 研究藥劑
20、40、60及80 mg劑量強度纈苯那嗪之組合物提供於下表5-6中。 調配物 1 ： 20 、 40 、 60 及 80 mg ( 游離鹼當量 ) 纈苯那嗪膠囊之定量組成 表 5.
組分 % (w/w)
二甲苯磺酸纈苯那嗪 40.0
矽化微晶纖維素 25.0
異麥芽糖醇 20.0
羥丙甲纖維素 5.0
部分預膠凝之玉米澱粉 7.5
硬脂酸鎂 2.5
總量 100
硬質明膠膠囊 1個單元
調配物 2 ： 40 mg ( 游離鹼當量 ) 纈苯那嗪膠囊之定量組成 表 6.
組分 % (w/w)
二甲苯磺酸纈苯那嗪 28.2
甘露醇    61.8
部分預膠凝之玉米澱粉 7.7
發煙二氧化矽 1.2
硬脂酸鎂 1.0
總量 100
硬質明膠膠囊 1個單元
儘管已參照上述實例闡述本發明，但應理解修改及變化形式涵蓋於本發明之精神及範圍內。可組合上文所闡述之各個實施例以提供其他實施例。本說明書中所提及及/或本申請案數據表單中所列示之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物皆以全文引用方式併入本文中。若需要採用各個專利、申請案及公開案之概念來提供其他實施例，則可修改該等實施例之各個態樣。
可根據上述詳細闡述對實施例作出該等及其他改變。一般而言，在以下申請專利範圍中，所用術語不應理解為將申請專利範圍限於說明書及申請專利範圍中所揭示之特定實施例，而應理解為包含所有可能實施例以及該等申請專利範圍所賦予之等效內容之全部範圍。因此，申請專利範圍並不受本發明限制。
圖1展示研究設計之示意圖。該研究包含篩選期、劑量調節期及維持期。
圖2展示實例1中所闡述研究中之參與者之匯總。在基線下，受試者在人口統計學及疾病特性方面於各治療組之間保持平衡。各組間之基線下之舞蹈症嚴重程度係類似的。
圖3展示實例1中所闡述研究之主要終點之匯總。總最大舞蹈症(TMC)評分自篩選基線期至維持期之變化之主要終點具有高度統計學顯著性，此指示與安慰劑相比經纈苯那嗪(valbenazine)治療之受試者之舞蹈症症狀嚴重程度得到較大改良。展示安慰劑及纈苯那嗪組之最小平方均值變化，其中N=61 (安慰劑)，N=64 (纈苯那嗪)。P值係使用MMRM分析針對全分析集所導出。槓指示一個標準誤差。
圖4展示在實例1中所闡述研究中藉由研究訪視舞蹈症症狀自篩選期基線之平均變化。基於每週之研究訪視時間點(自基線起且每兩週一次直至初始基線訪視之第12週)，將自篩選期基線之最小平方均值變化繪製為時間之函數。所展示誤差槓係標準偏差，其中對於基線期之後之每一時間點，N=61 (安慰劑)，N=64 (纈苯那嗪)。相對於安慰劑來計算P值，如每一時間點下之**及***所展示。作為事後分析之一部分，實施顯著性測試。纈苯那嗪治療組中舞蹈症症狀之改良早在第2週即出現且在治療過程中持續改良。相對於安慰劑之此改良在所有研究訪視中皆係顯著的。

Claims (55)

  1. 一種治療與亨廷頓病(Huntington disease, HD)有關之舞蹈症之方法，其包括向有需要之受試者投予治療有效量之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中在投予之前，該受試者已診斷有運動顯性HD。
  3. 如請求項1或2之方法，其中在投予之前，該受試者具有HD之基因診斷且在亨廷頓蛋白(HTT)基因中具有擴增CAG重複(≥37)。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投予之前，該受試者具有≥8之總最大舞蹈症評分。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中在投予之前，該受試者具有≥5之總功能能力(TFC)評分。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法有效導致下列各項中之任一者或多者之改良： 統一亨廷頓病評定量表總最大舞蹈症(TMC)； 臨床總體印象變化(CGI-C)反應狀態； 患者總體印象變化(PGI-C)反應狀態； 神經病症之生活品質上肢功能；及 神經病症之生活品質Neuro-QoL下肢功能。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係經由滴定方案來投予，該滴定方案包括經不超過約六週之時段上滴定該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯直至投予最佳化劑量為止。
  8. 如請求項7之方法，其中該滴定方案包括以相當於約40 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之初始劑量每天一次投予該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽約兩週，條件係若患者耐受該初始劑量且該患者尚未具有適當反應，則增加劑量並向該受試者投予增加之劑量。
  9. 如請求項8之方法，其中該增加之劑量相當於每天一次約60 mg該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。
  10. 如請求項8之方法，其中該增加之劑量相當於每天一次約80 mg該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。
  11. 如請求項7至10中任一項之方法，其中該滴定方案進一步包括以該增加之劑量投予該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽約兩週。
  12. 如請求項7至10中任一項之方法，其中若該受試者不耐受該增加之劑量，則該最佳化劑量係該初始劑量。
  13. 如請求項11之方法，其中若該受試者耐受該增加之劑量且若該受試者已具有適當反應，則該最佳化劑量係該增加之劑量。
  14. 如請求項12或13之方法，其進一步包括向該受試者投予該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽之該最佳化劑量。
  15. 如請求項11之方法，其中若該受試者耐受該增加之劑量且若該受試者尚未具有適當反應，則該方法進一步包括增加劑量。
  16. 如請求項15之方法，其中該進一步增加之劑量相當於每天一次約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼。
  17. 如請求項15或16之方法，其中若該受試者不耐受該進一步增加之劑量，則該最佳化劑量係該增加之劑量。
  18. 如請求項15或16之方法，其中若該受試者耐受該進一步增加之劑量且若該受試者已具有適當反應，則該最佳化劑量係該進一步增加之劑量。
  19. 如請求項17或18之方法，其進一步包括向該受試者投予該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽之該最佳化劑量。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽呈固體劑型。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係經口投予。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽呈膠囊形式。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係每天投予。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係每天一次或每天兩次投予。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係每天投予一次。
  26. 如請求項25之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係在下午或晚上投予。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約10 mg至約90 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約20 mg至約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約20 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  30. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約40 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  31. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約60 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  32. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約80 mg (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  33. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約40 mg/天之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  34. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約60 mg/天之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  35. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該治療有效量係相當於約80 mg/天之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼之量。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯係游離鹼。
  37. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯係鹽。
  38. 如請求項37之方法，其中該鹽係甲苯磺酸鹽。
  39. 如請求項38之方法，其中該甲苯磺酸鹽係具有結構式(I)之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽： (I)。
  40. 如前述請求項中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或醫藥上可接受之鹽呈結晶形式。
  41. 如請求項40之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或醫藥上可接受之鹽之該結晶形式係(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽之形式I，其差示掃描量熱法(DSC)峰溫度在243℃之2%內。
  42. 如請求項40或41之結晶形式，其中該DSC峰溫度在243℃之1%內。
  43. 如請求項40至42中任一項之結晶形式，其中該DSC峰溫度在243℃之0.5%內。
  44. 如請求項40至43中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括6.3°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  45. 如請求項40至44中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括17.9°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  46. 如請求項40至45中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有包括19.7°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  47. 如請求項40至46中任一項之結晶形式，其中該結晶形式在暴露於約25℃及約60%相對濕度時是穩定的。
  48. 如請求項40至47中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有約70 μM長度之D90粒度。
  49. 如請求項40至48中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有約10 μM長度之D10粒度。
  50. 如請求項40至49中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有不小於97重量%之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽之純度。
  51. 如請求項40至50中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有不小於98重量%之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽之純度。
  52. 如請求項40至51中任一項之結晶形式，其中該結晶形式具有不小於97重量%之(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, l-a]異喹啉-2-基酯甲苯磺酸鹽之純度；且具有包括6.3°±0.2°、17.9°±0.2°及19.7°±0.2° 2θ角處之峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  53. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽係(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, 1-a]異喹啉-2-基酯之二甲苯磺酸鹽，且其中該(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, 1-a]異喹啉-2-基酯之二甲苯磺酸鹽係每天一次以經藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼所量測40 mg之初始劑量來投予，且劑量以每兩週20 mg增量增加至推薦劑量。
  54. 如請求項53之方法，其中該推薦劑量係60 mg，經藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, 1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼所量測，每天一次。
  55. 如請求項53之方法，其中該推薦劑量係80 mg，經藉由(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2, 1-a]異喹啉-2-基酯游離鹼所量測，每天一次。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US6595206B2 (en) 2001-07-13 2003-07-22 John Vito Extendable spacer device and metered dose inhaler
BRPI0718247B1 (pt) 2006-11-08 2021-09-21 Neurocrine Biosciences, Inc. Composto usado como inibidor do transportador de monoamina vesicular 2, composição farmacêutica compreendendo o dito composto e uso da dita composição farmacêutica no tratamento de transtornos hipercinéticos
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
BRPI0913457B8 (pt) 2008-09-18 2021-08-31 Auspex Pharmaceutical Inc Composto e composição farmacêutica
JP2013501810A (ja) 2009-08-12 2013-01-17 ヴァリーント インターナショナル（バルバドス）エスアールエル 医薬組成物
US9346800B2 (en) 2012-09-18 2016-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
MX2020003462A (es) 2017-01-27 2020-08-03 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores del transportador vesicular de monoamina 2 (vmat2).
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
KR20200066661A (ko) 2017-10-10 2020-06-10 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
JOP20210274A1 (ar) * 2019-05-09 2023-01-30 Neurocrine Biosciences Inc طرق لإعطاء مثبط vmat2 معين
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
WO2023278987A1 (en) * 2021-06-30 2023-01-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine for use in the add-on treatment of schizophrenia
JP2024525424A (ja) * 2021-06-30 2024-07-12 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 脳性麻痺によるジスキネジアの処置における使用のためのバルベナジン

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