KR101362482B1 - 테트라베나진과 다이하이드로테트라베나진의 제조방법 - Google Patents

테트라베나진과 다이하이드로테트라베나진의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테트라베나진 (TBZ)과 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린과 4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜탄을 출발물질로 사용하여, 알킬화 반응, 산화제 존재 하에서의 아자-프린스 고리화 반응, 산화반응을 순차적으로 수행하는 간결하고 짧은 반응공정에 의해 테트라베나진 (TBZ)과 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

테트라베나진과 다이하이드로테트라베나진의 제조방법 {Preparation of tetrabenazine and dihydrotetrabenazine}
본 발명은 테트라베나진 (TBZ)과 그의 대사체인 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)의 제조방법에 관한 것이다.
테트라베나진 (TBZ)은 하기 화학식 1과 같은 화학구조를 가지며, 그 화합물명은 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메톡시프로필)-2H-벤조(a)퀴놀리진-2-온이다.
[화학식 1]
Figure 112012008095728-pat00001
또한, 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)은 테트라베나진 (TBZ)의 대사체로서 테트라베나진의 2-케토기가 환원되어 생성된 화합물으로, 하기 화학식 2와 같은 화학구조를 가지며, 그 화합물명은 2-히드록시-3-(2-메톡시프로필)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-벤조(a)퀴놀리진이다.
[화학식 2]
Figure 112012008095728-pat00002
테트라베나진 (TBZ)과 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)은 소포 모노아민 전달체-2 (VMAT2)에 선택적으로 결합함으로써 신경장애나 정신장애 등의 치료제로서 이용되고 있다 [Jankovic et al., Am. J. Psychiatry. (1999) Aug; 156(8):1279-81 및 Jankovic et al., Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62]. 테트라베나진 (TBZ)은 1956년에 처음으로 합성되어 핀란드, 네덜란드, 스위스, 영국 등에서 신경질환, 정신질환 등의 치료약으로서 승인되었고, 2008년에는 FDA 승인되어 현재 헌팅턴 병의 무도병 증상의 치료제로서 사용되고 있다. TBZ 유도체는 현재 영상시약(imaging agent)과 당뇨병 등에 바이오마커 프로브(probe)로 이용되고 있다.
최근에 알려진 대표적인 테트라베나진 (TBZ)의 제조방법은 팔라듐 촉매 하에서의 비대칭적인 말론네이트 첨가반응에 의한 것이다 [J. Org. Chem. 2009, 74, 4001]. 즉, 출발물질인 다이하이드로이소퀴놀린을 팔라듐 촉매와 (S)-DM-binap을 사용해서 말론네이트를 도입한 후 Krapcho 방법 등 총 9단계 반응공정을 거쳐서 목적화합물을 제조하였다.
테트라베나진(TBZ)의 다른 제조방법으로서, 출발물질인 다이하이드로이소퀴놀린을 비대칭적인 알릴화 반응, 입체선택적 엔올 에테르화 반응, 아자-클라이센 (aza-Claisen) 자리옮김반응, 및 산 촉매하에서의 고리횡단반응 (transannulation)으로 총 7단계 반응 공정을 거쳐서 테트라베나진을 제조하였다 [Chem-A. Eur. J. 2010, 16, 4623].
이상에서 살펴본 바와 같이, 테트라베나진 (TBZ)과 이의 대사체인 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)은 의약적 이용가치가 높은 화합물으로 공업적인 대량 생산이 요구되지만, 현재까지 발표된 제조방법은 다단계 공정으로 이루어져 있어 상업적으로 이용하기에는 한계가 있다.
본 발명은 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린과 4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜탄을 출발물질로 사용하여 간결하고 짧은 반응공정으로 테트라베나진(TBZ)과 다이하이드로테트라베나진(DTBZ)을 제조하는 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알킬화 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에서의 아자-프린스 고리화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물을 제조하는 과정;
하기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물의 메틸렌 그룹이 케토 그룹으로 전환되도록 산화반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진을 제조하는 과정; 및
하기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진의 케토 그룹이 하이드록시 그룹으로 전환되도록 환원반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 다이하이드로테트라베나진을 제조하는 과정; 을 포함하는 테트라베나진 또는 다이하이드로테트라베나진의 제조방법을 그 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112012008095728-pat00003
상기 반응식 1에서, X는 이탈기로서 할로겐원소, 메탄설포닐옥시기, 또는 p-톨루엔설포닐옥시기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 테트라베나진 또는 다이하이드로테트라베나진 합성용 신규 중간체 화합물로서 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 그 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법은 기존의 테트라베나진 (TBZ) 또는 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)의 제조방법에 비교하여 그 공정이 짧고 간결하므로, 테트라베나진 (TBZ) 또는 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)의 대량 생산방법으로 유용하다.
본 발명은 상기 화학식 3으로 표시되는 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린과 상기 화학식 4로 표시되는 4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜탄을 출발물질로 사용하여, 알킬화 반응, 산화제 존재 하에서의 아자-프린스 고리화 반응, 산화반응을 순차적으로 수행하는 간결하고 짧은 반응공정으로 테트라베나진 (TBZ) 또는 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법을 그 과정별로 구분하여 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
제 1과정은, 상기 화학식 3과 상기 화학식 4로 표시되는 출발물질을 반응시켜, 알킬화된 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정이다.
상기 알킬화 반응은 염기 존재하에서 가열 반응하여 수행한다. 이때 염기는 알칼리금속 탄산염, 탄산수소염, 황산염, 황산수소염 등을 포함하는 통상의 무기염기 존재하에서 수행하며, 바람직하기로는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용한다. 가열반응은 30 ℃ 내지 용매의 환류온도 범위이며, 구체적으로는 30 ℃ 내지 150 ℃ 범위를 유지하는 것이다. 유기용매는 당 분야에서 사용되는 통상의 유기용매로서 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 (DMF), 다이메틸아세트아마이드 (DMAc), 다이옥산 등을 사용할 수 있다.
제 2과정은, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에서의 아자-프린스 고리화 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물을 제조하는 과정이다.
상기 아자-프린스 고리화 반응은 산화제, 분자체 (molecular sieve) 및 LiClO4 존재 하에서 가열 반응하여 수행한다. 상기 산화제는 페닐아이오딘 다이아세테이트 (PIDA), 페닐아이오딘 비스(트리플루오로아세테이트)다이아세테이트 (PIFA) 및 다이클로로다이시아노퀴논 (DDQ) 중에서 선택하여 사용하며, 바람직하기로는 다이클로로다이시아노퀴논 (DDQ)를 사용하는 것이다. 상기한 산화제는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 기준으로 1.0 내지 3.0 당량 범위로 사용하고, 바람직하게는 1.3 내지 1.5 당량 범위로 사용한다. 상기 분자체는 입경이 3 내지 10 Å 범위, 바람직하기로는 3 내지 5 Å의 것으로, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 기준으로 2 내지 10 질량비 범위로 사용한다. 상기 LiClO4는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 기준으로 0.1 내지 1.0 당량 범위로 사용하고, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 당량 범위로 사용한다. 상기 아자-프린스 고리화 반응온도는 상온 내지 용매의 환류온도 범위이며, 구체적으로는 20 ℃ 내지 150 ℃ 범위를 유지하는 것이며, 바람직하기로는 상온 주변의 온도 예를 들면 20 ℃ 내지 30 ℃를 유지하는 것이다. 반응 용매는 당 분야에서 사용되는 통상의 유기용매로서 아세토니트릴 (CH3CN), 다이클로로메탄 (CH2Cl2), 트리클로로메탄 (CHCl3), 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 아자-프린스 고리화 반응을 수행함에 있어 특히 좋기로는 DDQ 산화제/LiClO4/다이클로로메탄(CH2Cl2)을 사용하여 상온에서 반응시키는 것이다.
제 3과정은, 상기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물을 산화반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진을 제조하는 과정이다.
즉, 제 3과정에서는 상기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물의 C-2 위치의 메틸렌 그룹을 산화시켜 케토 그룹으로 전환한다. 상기 산화반응은 OsO4, NaIO4, N-메틸몰포린-N-옥사이드 (NMO) 존재하에서 수행한다. 상기 산화반응 온도는 -20 ℃ 내지 30 ℃ 범위이고, 바람직하기로는 -10 ℃ 내지 10 ℃ 범위를 유지하는 것이다. 반응 용매는 당 분야에서 사용되는 통상의 유기용매로서 아세토니트릴 (CH3CN), 다이클로로메탄 (CH2Cl2), 트리클로로메탄 (CHCl3), 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등을 사용할 수 있다.
제 4과정은, 상기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진을 환원반응시켜, 상기 화학식 2로 표시되는 다이하이드로테트라베나진을 제조하는 과정이다.
즉, 제 4과정에서는 상기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진의 케토 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환한다. 상기 환원반응에서는 환원제로서 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 등이 사용될 수 있으며, 환원제의 사용량은 반응성에 따라 다소 차이가 있는데 2 내지 10 당량 정도이며 바람직하기로는 2 내지 3 당량 범위로 사용한다. 상기 환원반응 온도는 -20 ℃ 내지 30 ℃ 범위이고, 바람직하기로는 -10 ℃ 내지 10 ℃ 범위를 유지하는 것이다. 반응 용매는 당 분야에서 사용되는 통상의 유기용매로서 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 (CH3CN), 다이클로로메탄 (CH2Cl2), 트로클로로메탄 (CHCl3), 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF) 등을 사용할 수 있다.
상기한 본 발명의 제조방법은 반응 중간체로서 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 합성 경유함으로써, 종래 제조방법에 비교하여 공정을 크게 단축시키는 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 테트라베나진 또는 다이하이드로테트라베나진의 제조용 중간체 화합물로 유용한 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 권리범위로 포함한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 6,7-다이메톡시-2-(4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (화학식 5 화합물)
DMF (2 mL)에 (3-(토실메틸)-5-메틸-2-메틸엔헥실)트리메틸실란 (화학식 4; 72.0 mg, 0.195 mmol)과 Na2CO3(41.4 mg, 0.391 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (화학식 3; 75.4 mg, 0.391 mmol)을 첨가 한 후 80 ℃ 까지 온도를 올려서 30 시간 교반하였다. 반응용액에 증류수를 넣어서 반응을 종결시킨 후 상온까지 온도를 올렸다. 유기층을 추출해 낸 다음 모아진 유기층을 증류수와 소금물을 이용하여 씻어주고, 남은 용매를 감압 증류하였다. 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 감압 여과 및 감압 증발한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 53.3 mg (수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.59 (s, 9H), 0.87 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.37-1.43 (ddd, J = 9.2, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 4 Hz, 2H), 1.59-1.70 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.70-2.75 (dd, J = 6.5, 7.0 Hz, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 4.68 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.53 (s, 3H), 6.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 0.00, 23.06, 24.46, 25.05, 26.13, 29.51, 42.36, 43.46, 51.79, 56.71, 57.04, 63.78, 109.05, 110.27, 112.16, 127.31, 127.91, 147.91, 148.15, 150.46;
실시예 2. 3-아이소부틸-9,10-다이메톡시-2-메틸렌-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화학식 6 화합물)
무수 CH2Cl2 (0.5 mL)에 6,7-다이메톡시-2-(4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (화학식 5; 18.4 mg, 0.0693 mmol)과 4 Å 분자체 (100 mg)를 넣고 교반하였다. 별도의 용기에서 무수 CH2Cl2 (0.5 mL)에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ; 19.3 mg, 0.104 mmol)과 LiClO4 (2.19 mg, 0.0208 mmol)를 녹인 용액을, 상기 반응용액에 서서히 첨가하고 20분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (1 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 추출해 낸 다음 모아진 유기층을 증류수와 소금물을 이용하여 씻어주었다. 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 감압 여과 및 감압 증발한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 8.22 mg (수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18-1.25 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 11.1, 11.1 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.45-2.53 (ddd, J = 3.9, 11.1, 11.2 Hz, 1H), 2.63-2.67 (dd, J = 2.3, 16.2 Hz, 1H), 2.80-2.84 (dd, J = 2.7, 12.9 Hz, 1H), 2.99-3.02 (ddd, J = 1.89, 5.3, 5.7 Hz, 1H), 3.04-3.15 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.19, 23.83, 25.05, 29.21, 38.67, 38.87, 41.90, 51.80, 55.85, 56.07, 62.96, 64.13, 106.18, 108.19, 111.48, 126.63, 129.77, 147.18, 147.52, 150.23.
실시예 3. 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메톡시프로필)-2H-벤조(a)퀴놀리진-2-온 (화학식 1 화합물)
THF (3 mL)와 H2O (1 mL)의 혼합용매에 3-아이소부틸-9,10-다이메톡시-2-메틸렌-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린 (화학식 5; 11.3 mg, 0.0358 mmol)을 녹인 다음, 0 ℃까지 냉각시킨 후 OsO4 (4 중량% 수용액, 0.711 mL, 0.0125 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 15분간 교반하였다. H2O (1 mL)에 녹인 NaIO4 (38.3 mg, 0.179 mmol)와 H2O (1 mL)에 녹인 N-메틸몰포린-N-옥사이드 (NMO; 20.9 mg, 0.179 mmol)을 반응용액에 첨가하고 0 ℃에서 5시간 더 교반시킨 후, 포화 Na2SO3 수용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 추출하였고, 모아진 유기층은 소금물을 이용하여 씻어주었다. 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 감압 여과 및 감압 증발한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 6.78 mg (수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99-1.06 (m, 1H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 11.6, 13.2 Hz, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 2.7, 13.6 Hz, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 6.1, 11.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.60 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 21.11, 22.08, 25.20, 28.51, 34.87, 46.14, 46.37, 49.72, 54.94, 55.18, 60.66, 62.20, 108.38, 111.56, 125.97, 128.40, 147.58, 148.07.
실시예 4. 2-히드록시-3-(2-메톡시프로필)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-벤조(a)퀴놀리진 (화학식 2 화합물)
에탄올 1 mL에 테트라베나진 (화학식 1; 9.01 mg, 0.0284 mmol)을 녹인 후, 0 ℃로 냉각시킨 다음 NaBH4 (3.22 mg, 0.0851 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상온으로 온도를 올린 후 1시간 동안 교반하였다. 감압 증류한 후, 물 (3 mL)과 CH2Cl2 (3 mL)를 첨가하여 추출하였고, 모아진 유기층은 포화 K2CO3 수용액을 이용하여 씻어주었다. 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 감압 여과 및 감압 증발한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 7.30 mg (수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (ddd, J = 4.0, 11.6, 12.0 Hz, 1H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.06 (t, J = 10.8, 11.6 Hz, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.2, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.42 (dt, J = 4.4, 10.0, 10.4, 1H), 3.84 (s, 6H), 6.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.76, 24.15, 25.36, 28.60, 29.72, 39.62, 40.23, 41.22, 51.68, 55.87, 55.97, 59.83, 60.93, 74.30, 107.88, 111.44, 126.03, 128.70, 147.36, 147.69
[제조예] 중간체 화합물의 합성
제조예 1. 메틸 2-(하이드록시메틸)-4-메틸펜타노이트 제조
Figure 112012008095728-pat00004
무수 CH2Cl2 (6 mL)에 MgI2 (683 mg, 2.45 mmol)을 첨가한 후 상온에서 45분간 교반하였다. -78 ℃로 냉각시킨 후, 무수 CH2Cl2 (8 mL)에 녹인 메틸 2-(하이드록시메틸)아크릴레이트를 첨가하였다. -78 ℃ 하에서 30분간 더 교반시켜 준 후 이소프로필 아이오다이드 (417 mg, 24.5 mmol), Bu3SnH (2.57 mg, 8.84 mmol) 및 Et3B (8.84 mL, 8.84 mmol, 1.0 M/헥산 용액)를 차례로 서서히 첨가하였다. 모두 첨가한 즉시 공기 (20 mL)를 주사기를 통해서 천천히 첨가해 주었다. 2시간 30분 동안 교반한 후 디에틸에테르 (120 mL)로 반응물을 묽혀 주었다. 실리카 젤 (10 g)을 첨가한 후 감압 증발하였다. 얻어진 가루를 헥산 (500 mL)으로 씻어준 후 디에틸에테르 (300 mL)를 이용하여 추출하고 감압 증발한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 150 mg (수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.41-1.76 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.45-2.86 (m, 1H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 22.16, 22.43, 25.78, 37.86, 45.45, 51.89, 63.38, 162.18, 176.11.
제조예 2. 메틸 4-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)펜타노이트 제조
Figure 112012008095728-pat00005
CH2Cl2 (12 mL)에 메틸 2-(하이드록시메틸)-4-메틸펜타노이트 (483 mg, 3.01 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란 (304 mg, 3.62 mmol)을 녹인 다음, p-톨루엔설폰산 (57.3 mg, 0.301 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반 시킨 후 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 650 mg (수율 921%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.23-1.3 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 6H), 1.58-1.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.68 (s, 1H′), 3.72-3.89 (m, 2H), 4.54 (t, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 3.4, 3.5 Hz, 1H′); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.93, 19.39, 22.12, 22.88, 25.41, 26.10, 30.36, 30.51, 38.00, 38.06, 44.03, 44.40, 51.50, 61.54, 35.24, 68.24, 69.08, 97.81, 99.30, 175.38, 175.57.
제조예 3. N-메톡시-N,4-다이메틸-2-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)펜탄아마이드 제조
Figure 112012008095728-pat00006
무수 THF (3 mL)에 메틸 4-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)펜타노이트 (251 mg, 1.08 mmol)와 Me(MeO)NHㅇHCl (157 mg, 1.61 mmol)을 첨가하고, 질소 충전 하에 -20 ℃로 냉각시켰다. THF에 녹인 i-PrMgCl (1.62 mL, 2.0 M) 용액을 주사기를 이용하여 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. -10 ℃에서 20분간 더 교반시킨 후 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 270 mg (수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H′), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H′), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.31-3.58 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.73 (s, 1H′), 3.71-3.90 (m, 2H), 4.50 (t, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 3.5, 3.5 Hz, 1H′); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.97, 19.80, 22.44, 22.99, 25.39, 26.12, 30.36, 30.59, 32.09, 38.38, 38.46, 38.96, 39.22, 61.38, 62.62, 68.84, 69.74, 97.87, 99.54.
제조예 4. 5-메틸-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)헥신-2-온 제조
Figure 112012008095728-pat00007
무수 Et2O (5 mL)에 N-메톡시-N,4-다이메틸-2-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)펜탄아마이드 (279 mg, 1.00 mmol)를 녹인 다음, -78 ℃로 냉각 시킨다. 질소 충전 하에 MeLi (0.755 mL, 1.02 mmol, 1.6 M/헥산 용액)을 주사기를 이용하여 천천히 첨가하였다. 첨가가 모두 끝난 후 2시간에 걸쳐서 천천히 상온까지 올렸다. 온도가 상온까지 다 올라간 후 반응물에 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트 (3ㅧ10 mL)를 이용하여 추출하고 유기층을 증류수 (20 mL)와 소금물 (20 mL)을 이용하여 씻어낸 후, 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 210 mg (수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 6H), 1.58-1.60 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H′), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 2H), 4.50 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 3.1 Hz, 1H′); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.07, 19.52, 22.48, 22.86, 25.38, 36.03, 30.02, 30.42, 30.50, 37.50, 37.55, 50.71, 50.76, 61.72, 62.46, 68.58, 69.29, 98.18, 99.42, 211.68, 211.98.
제조예 5. 5-메틸-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)헥세-1-엔-2-일 트리플루로메탄설포네이트 제조
Figure 112012008095728-pat00008
THF (3 mL)에 포타슘 헥사메틸다이실라자이드 (KHMDS; 2.75 mL, 1.38 mmol, 0.5 M/톨루엔 용액)를 녹인 다음, -78 ℃로 냉각하였다. THF (3 mL)에 5-메틸-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)헥신-2-온 (210 mg, 0.920 mmol)을 녹인 용액을, -78 ℃에서 상기 반응용액에 천천히 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. THF (3 mL)에 (N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노)-5-클로로피리딘 (541 mg, 1.38 mmol)을 녹인 용액을 상기 반응용액에 천천히 첨가하고 40 분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 상온까지 온도를 올렸다. 에틸아세테이트 (3ㅧ20 mL)를 이용하여 추출하고 유기층을 증류수 (30 mL)와 소금물 (30 mL)을 이용하여 씻어낸 후, 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 무색 오일상태의 상기 표제화합물 305 mg (수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 8.5 Hz, 3H'), 0.91 (d, J = 8.5, 3H), 0.91 (d, J = 8.5, 3H'), 1.10-1.39 (m, 1H), 1.44-1.80 (m, 6H), 1.62-1.80 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 2H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.2 Hz, 1H′), 5.00 (dd, J = 1.0, 3.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 2.1, 3.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.09, 19.51, 22.04, 22.13, 22.89, 22.95, 25.10, 25.45, 30.39, 30.44, 37.86, 38.03, 42.61, 42.97, 61.85, 62.46, 67.52, 67.86, 98.46, 99.36, 104.14, 104.32, 157.36, 162.34
제조예 6. 3-(하이드록시메틸)-5-메틸헥세-1-엔-2-일 트리플루로메탄설포네이트 제조
Figure 112012008095728-pat00009
메탄올 (20 mL)에 5-메틸-3-(((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)메틸)헥세-1-엔-2-일 트리플루로메탄설포네이트 (540 mg, 2.02 mmol)를 녹인 다음, p-톨루엔설폰산 (38.4 mg, 0.202 mmol)을 첨가하였다. 30분간 상온에서 교반시킨 후 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 331 mg (수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22-1.41 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 5.5 Hz, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 2H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 3.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.98, 22.95, 25.14, 36.99, 45.45, 62.67, 106.15, 156.27.
제조예 7. 4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜탄-1-올 제조
Figure 112012008095728-pat00010
무수 Et2O (1 mL)에 LiCl (7.00 mg, 0.159 mmol)와 Pd(PPh3)4 (2.30 mg, 0.002 mmol)를 첨가한 후 0 ℃ 로 냉각하였다. 무수 Et2O (1 mL)에 3-(하이드록시메틸)-5-메틸헥세-1-엔-2-일 트리플루로메탄설포네이트 (11 mg, 0.0398 mmol)을 녹인 용액을 천천히 첨가하고 10 분간 교반하였다. TMSCH2MgCl (0.119 mL, 0.119 mmol, 1.0 M/Et2O 용액)을 천천히 첨가하고 1 시간 동안 교반시킨 후 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 상온까지 온도를 올린 후, 에틸아세테이트 (3ㅧ3 mL)를 이용하여 추출하고 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 표제화합물 8.03 mg (수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.42 (s, 9H),■ 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 14.7, 14.8 Hz, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 0.00, 23.80, 24.12, 26.24, 26.43, 40.46, 48.18, 64.46, 110.23, 149.20.
제조예 8. 4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로페-1-엔-2-일)펜틸 4-메틸벤젠설포네이트 제조
Figure 112012008095728-pat00011
무수 CH2Cl2 (20 mL)에 4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜탄-1-올 (59.1 mg, 0.275 mmol)과 트리에틸아민 (835 mg, 8.25 mmol)를 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드 (57.7 mg, 0.303 mmol)와 DMAP (2.00 mg, 0.0138 mmol)를 첨가하고 0 ℃에서 6시간 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 CH2Cl2 (3ㅧ20 mL)를 이용하여 추출하고 유기층을 소금물로 씻어낸 후 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 무색 오일상태의 상기 표제화합물 75.1 mg (수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.02 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.52-1.75 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 0.00, 22.79, 23.76, 24.08, 26.32, 26.69, 41.22, 44.85, 75.66, 110.64, 129.14, 130.92, 134.34, 145.78, 147.15.
본 발명의 제조방법은 신경장애나 정신 장애 등의 치료제로서, 특히 헌팅턴병의 무도병 증상의 치료제로서 사용되고 있는 테트라베나진 (TBZ)과 다이하이드로테트라베나진 (DTBZ)의 대량생산에 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알킬화 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에서의 아자-프린스 고리화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물을 제조하는 과정; 및
    하기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물의 메틸렌 그룹이 케토 그룹으로 전환되도록 산화반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진을 제조하는 과정;
    을 포함하는 테트라베나진의 제조방법 :
    Figure 112012008095728-pat00012

    상기 반응식에서, X는 이탈기로서 할로겐원소, 메탄설포닐옥시기, 또는 p-톨루엔설포닐옥시기를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 알킬화 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 산화제 존재 하에서의 아자-프린스 고리화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물을 제조하는 과정;
    하기 화학식 6으로 표시되는 고리화합물의 메틸렌 그룹이 케토 그룹으로 전환되도록 산화반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진을 제조하는 과정; 및
    하기 화학식 1로 표시되는 테트라베나진의 케토 그룹이 하이드록시 그룹으로 전환되도록 환원반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 다이하이드로테트라베나진을 제조하는 과정
    을 포함하는 다이하이드로테트라베나진의 제조방법 :
    Figure 112012008095728-pat00013

    상기 반응식에서, X는 이탈기로서 할로겐원소, 메탄설포닐옥시기, 또는 p-톨루엔설포닐옥시기를 나타낸다.
  3. 청구항 1 또는 2항에 있어서,
    상기 아자-프린스 고리화 반응은 페닐아이오딘 다이아세테이트 (PIDA), 페닐아이오딘 비스(트리플루오로아세테이트)다이아세테이트 (PIFA) 및 다이클로로다이시아노퀴논 (DDQ) 중에서 선택된 산화제, 분자체 (molecular sieve) 및 LiClO4 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 산화제는 다이클로로다이시아노퀴논 (DDQ)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 아자-프린스 고리화 반응은 아세토니트릴 (CH3CN), 다이클로로메탄 (CH2Cl2), 트리클로로메탄 (CHCl3), N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) 및 테트라하이드로퓨란 (THF) 중에서 선택된 용매 하에서 20 ℃ 내지 150 ℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 테트라베나진 또는 다이하이드로테트라베나진의 제조용 중간체 화합물로 사용되는 하기 화학식 5로 표시되는 6,7-다이메톡시-2-(4-메틸-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)펜틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린.
    [화학식 5]
    Figure 112012008095728-pat00014

  7. 테트라베나진 또는 다이하이드로테트라베나진의 제조용 중간체 화합물로 사용되는 하기 화학식 6으로 표시되는 3-아이소부틸-9,10-다이메톡시-2-메틸렌-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피리도[2,1-a]아이소퀴놀린.
    [화학식 6]
    Figure 112012008095728-pat00015
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