JP4126555B2

JP4126555B2 - 光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物および光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法

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Publication number: JP4126555B2
Application number: JP2003534437A
Authority: JP
Inventors: 史衛佐藤; 専太郎岡本
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
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Filing date: 2002-10-01
Publication date: 2008-07-30
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Description

【０００１】
本発明は、光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物、および該化合物を用いた１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体合成の重要中間体である光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
従来から、活性型ビタミンＤ₃（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
また、その１９−ノル−体には、血中のカルシウムイオン濃度を増加させることなく、腫瘍細胞の増殖抑制を行うという選択的な生理活性作用が報告されており、腎不全による続発生副甲状腺機能亢進症に対する臨床開発がなされている（Tetrahedron Letters, 31, 1823 (1990)、Tetrahedron Letters, 32, 7663 (1991), Tetrahedron Letters, 33, 2937 (1992)等）。
【０００３】
一般式（３）で示される光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物、例えば、下記化合物１（Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体を製造する際の最も重要な中間体の１つであるＡ環部分前駆体としてよく知られている。
【０００４】
【化５】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【０００５】
このＡ環部分前駆体の製造方法としては、現在までのところ、例えば、スキーム１に示すように、（１）プロピオール酸のアルキルエステルとホモアリリックなエーテルとから１１工程で製造する方法（Tetrahedron Letters, 39, 3359 (1998) ，Tetrahedron Letters, 39, 3363 (1998)）、（２）ジエポキシペンタンとプロパルギルエーテルとから５工程で製造する方法（Tetrahedron Letters, 37, 7637 (1996)）等が知られている。
【０００６】
【化６】

（式中、Ｂｎはベンジル基、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、ＭＰＭはｐ−メトキシフェニルメチル基、ＴＢＤＰＳはｔ−ブチルジフェニルシリル基を表す。）
【０００７】
しかしながら、上記スキーム１に記載されている製造方法は、いずれも出発物質からの工程数が長く、しかも、全工程のトータル収率が低い等の課題を抱えており、より実用的な製造方法の開発が望まれている。
そして、現在もＡ環部分前駆体の効率的製造方法の確立を目指して研究が盛んに行われているのが現状である。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体を製造する際の重要中間体であるＡ環部分前駆体に効率的に変換可能な鍵中間体となる光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物、および該化合物を用いたＡ環部分前駆体である光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、一般式（１）および一般式（２）で示される光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物が、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体製造におけるＡ環部分前駆体の重要な鍵中間体となり得ることを見いだすとともに、該化合物をヒドロキシメチル化することでＡ環部分前駆体である光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）
【化７】

（式中、Ｒはハロゲン原子を表す。ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表されることを特徴とする光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体、
［２］下記一般式（２）
【化８】

（式中、Ｒ′およびＲ″は互いに独立してハロゲン原子を表す。ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表されることを特徴とする光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体。
［３］前記水酸基の保護基を末端に有する固相が、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、またはシリル基樹脂末端である［１］または［２］の光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体、
［４］前記樹脂が、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂またはＰＧＡ樹脂である［３］の光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体、
［５］下記一般式（１）
【化９】

（式中、Ｒはハロゲン原子を表す。ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表される光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物の前記ハロゲン原子をリチオ化した後、ホルムアルデヒドと反応させてヒドロキシメチル化反応を行い、下記一般式（３）
【化１０】

（式中、ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表される化合物を得ることを特徴とする光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法、
［６］前記水酸基の保護基を末端に有する固相が、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、またはシリル基樹脂末端である［５］の光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法
を提供する。
【００１１】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
上記一般式（１）において、置換基Ｒはハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基または置換スズ基を表す。
ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１２】
置換シリル基としては、例えば、アルキル基、およびフェニル基（該フェニル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）から選ばれる３個の基によって置換された三置換シリル基が挙げられ、具体的には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等を例示できる。
【００１３】
置換ホウ素基としては、ジアルキルホウ素基（例えば、ジメチルホウ素、ジエチルホウ素、ジ−ｎ−ブチルホウ素等が挙げられる）、ジアリールホウ素基（例えば、ジフェニルホウ素等が挙げられる）、ジアルコキシホウ素基（例えば、ジイソプロポキシホウ素、エチレンジオキシホウ素、テトラメチルエチレンジオキシホウ素等が挙げられる）等が挙げられる。
置換スズ基としては、トリアルキルスズ基（例えば、トリメチルスズ、トリエチルスズ、トリ−ｎ−プロピルスズ、トリ−ｎ−ブチルスズ、トリ−ｃ−ヘキシルスズ等が挙げられる）、トリアリールスズ基（例えば、トリフェニルスズ等が挙げられる）等が挙げられる。
これらの中でも、置換基Ｒとして、ハロゲン原子、トリメチルシリル、テトラメチルエチレンジオキシホウ素、トリ−ｎ−ブチルスズを用いることが好ましく、より好ましくはハロゲン原子、特に臭素原子が好適である。
【００１４】
上記一般式（２）における置換基Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して置換アルキル基、ハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基、または置換スズ基を表す。
ここで、ハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基、および置換スズ基については、上記と同様のものを用いることができる。
【００１５】
置換アルキル基としては、直鎖、分岐または環状のＣ１〜６のアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）が挙げられ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられる。
【００１６】
置換基Ｒ′およびＲ″として、両方ともハロゲン原子、一方がメチルで他方がハロゲン原子、一方がエチルで他方がハロゲン原子、一方がｎ−ブチルで他方がハロゲン原子のものを用いることが好ましく、より好ましくは両方ともハロゲン原子のもの、特に、両方とも臭素原子のものが好適である。
【００１７】
上記一般式（１）および一般式（２）において、置換基ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００１８】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
これらの中でも、置換基ＸおよびＹとして、Ｃ１〜７アシル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
なお、置換基ＸおよびＹは、互いに同一でもよく異なっていてもよい。
【００１９】
次に、上記一般式（１）で示される光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
この化合物は従来知られていない新規な化合物であり、例えば、化合物５（Ｒ＝臭素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は下記スキーム２に示す方法により製造することができる。
【００２０】
【化１１】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００２１】
すなわち、出発原料である光学活性シクロヘキセノン化合物２をエポキシ化し、シクロヘキセノンオキシド体３とした後、ケトンにブロムメチレン化導入反応をしてブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体４とし、最後にエポキシドを還元し、生じた水酸基をシリル化することにより製造することができる。
最初のエポキシ化反応の酸化剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素、酸素等が挙げられ、好ましくは、過酸化水素である。
酸化剤の使用量は、通常、基質に対して０．８〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
【００２２】
反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、以下に示す溶媒を用いることができる。
具体的には、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール等）、セロソルブ類（例えば、メトキシエタノール、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えば、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
【００２３】
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なシクロヘキセノンオキシド体３を単離することができる。
【００２４】
次に、ケトンへのブロムメチレン化導入反応としては、例えば、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いたウィティッヒ反応、または、例えばジイソプロピルブロムメチルホスホネートを用いたホーナー・エモンズ反応等が挙げられ、好ましくは、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いたウィティッヒ反応である。
この場合、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
【００２５】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、ケトン類溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体４を単離することができる。
【００２６】
最後に、得られたブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体４のエポキシドを還元、水酸基をシリル化することにより化合物５が得られる。
エポキシドの還元剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００２７】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン類、エステル類溶媒以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なヒドロキシル体を単離することができる。
【００２８】
上記のようにして得られたヒドロキシル体の水酸基を保護する保護試剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、シリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。
このようなシリル化剤としても、特に限定はなく、例えば、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００２９】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールである。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００３０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物５を単離することができる。
【００３１】
上記スキーム２において、ブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体４のエポキシドを還元した後、生じた水酸基を、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物６（Ｒ＝臭素原子、ＸまたはＹのどちらか一方＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、他方＝シリル基樹脂末端）を製造することができる。
このような化合物６は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００３２】
【化１２】

【００３３】
また、上記一般式（１）で示される化合物として、例えば、化合物７（Ｒ＝テトラメチルエチレンジオキシホウ素、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は下記スキーム３に示す方法により製造することができる。
【００３４】
【化１３】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００３５】
すなわち、上記で得られた化合物５を原料として、該化合物をリチオ化した後、ホウ素化剤で処理することにより製造することができる。
リチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を挙げることができる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００３６】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、ケトン類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
リチオ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより、化合物７を合成することができる。
【００３７】
ここでホウ素化剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等が挙げられる。
ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物７を単離することができる。
【００３８】
また、一般式（１）で示される化合物として、例えば、化合物８（Ｒ＝トリメチルシリル、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は下記スキーム４に示す方法により製造することができる。
【００３９】
【化１４】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す。）
【００４０】
すなわち、上記で得られた化合物５を原料として、リチオ化した後、シリル化剤で処理することにより製造することができる。
リチオ化剤としては、上記と同様の試剤を挙げることができる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、ケトン類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００４１】
リチオ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままシリル化剤を加えてシリル化する。
シリル化剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、クロルトリメチルシラン、ブロムトリメチルシラン、クロルトリエチルシラン、ブロムトリエチルシラン、クロルトリ−ｎ−ブチルシラン、ブロムトリ−ｎ−ブチルシラン、クロルトリ−ｎ−オクチルシラン、ブロムトリ−ｎ−オクチルシラン、クロルトリフェニルシラン、ブロムトリフェニルシラン等が挙げられる。
【００４２】
シリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物８を単離することができる。
【００４３】
なお、一般式（１）で示される光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物を製造する際の出発原料となる光学活性シクロヘキセノン化合物２は、スキーム５に示されようにTetrahedron Letters, 38, 8299 (1997)、J. Am. Chem. Soc., 121, 3640 (1999)に記載の方法にしたがって製造することができる。
【００４４】
【化１５】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００４５】
すなわち、光学活性クロルヒドリンエステル９をヨウ素化して、ヨードヒドリン体１０とし、次いで水酸基をシリル化して、シロキシ体１１とし、さらにビニルグリニャール試剤を反応させてホモアリルエーテル体１２とし、最後にＴｉで環化することにより製造することができる。
【００４６】
次に、一般式（２）で示される光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
この化合物も従来知られていない新規な化合物であり、例えば、化合物１４（Ｒ′＝Ｒ″＝臭素原子、Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、下記スキーム６に示す方法により製造することができる。
【００４７】
【化１６】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００４８】
すなわち、出発原料である光学活性シクロヘキセノン化合物２をエポキシ化し、シクロヘキセノンオキシド体３とした後、ケトンにジブロムメチレン化導入反応をしてジブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体１３とし、最後にエポキシドを還元、水酸基をシリル化することにより製造することができる。
【００４９】
最初のエポキシ化反応の酸化剤としては、一般式（１）で示される化合物で示したものと同様のものを用いることができる。
酸化剤の使用量は、通常、基質に対して０．８〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
【００５０】
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なシクロヘキセノンオキシド体３を単離することができる。
【００５１】
次に、ケトンへのジブロムメチレン化導入反応としては、特に限定されるものではなく、例えば、四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いたウィティッヒ反応が挙げられる。
四塩化炭素の使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
トリフェニルホスフィンの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
【００５２】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、ケトン類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なジブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体１３を単離することができる。
【００５３】
最後に、得られたジブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体１３のエポキシドを還元、水酸基をシリル化することにより化合物１４が得られる。
ここで、エポキシドの還元剤としては、前述と同様のものが挙げられるが、特に、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることが好ましい。
還元剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５４】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なヒドロキシル体を単離することができる。
【００５５】
水酸基を保護する保護試剤としては、上記と同様のものが挙げられるが、シリル化剤を用いることが好ましい。
ここで、シリル化剤の種類およびその使用量、反応促進剤としての塩基の種類およびその使用量、ならび反応条件についても、上記と同様である。
シリル化反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物１４を単離することができる。
【００５６】
次に、一般式（３）で示される光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
当該化合物は、上記で得られた、一般式（１）で示される光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物に、ヒドロキシメチル化反応を行うことにより製造することができる。
【００５７】
例えば、化合物１（Ｘ＝Ｙ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、上記化合物５をリチオ化後、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
リチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５８】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、ケトン類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００５９】
リチオ化した化合物は単離せず、反応系にそのままホルムアルデヒドを加え、ヒドロキシメチル化を行う。
ホルムアルデヒドの使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００６０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０〜５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物１を単離することができる。
【００６１】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００６２】
［実施例１］シクロヘキセノンオキシド体３の合成
【化１７】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００６３】
氷冷した光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン２（２２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（０．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）との混合液に、メタノール（３８ｍＬ）および３モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を氷冷下で６時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。
その後、エーテル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン３を収率８３％（２０４ｍｇ）で得た。
¹ＨＮＭＲおよびＧＣ分析から立体異性体比は＞９５：＜５であった。
【００６４】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.22−4.33 (m, 1H, CHOSi), 3.54−3.59 (m, 1H, CH₂CHO), 3.26 (d, J=3.9Hz, 1H, C(=O)CHO), 2.77 (dd, J=3.0, 15.3Hz,1H, one of CH₂C(=O)), 2.39 (dd, J=4.2, 15.3Hz, 1H, one of CH₂), 2.19 (dd, J=4.2, 15.3Hz,1H, one of CH₂C(=O)), 2.00 (dt, J=15.3, 3.3Hz,1H, one of CH₂), 0.85 (s, 9H, t−Bu), 0.04 and 0.03 (2s, 6H, 2SiCH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ204.8, 67.3, 55.4, 54.7,44.9, 32.9, 25.5, 17.8, -5.0, -5.1.
IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472,1406, 1361, 1331, 1255, 1075,1031, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm^-1.
【００６５】
［実施例２］ブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体４の合成
【化１８】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００６６】
ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５６７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）縣濁液に、室温下でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．５Ｍ／トルエン液，２．６ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温下で３０分撹拌した。
この混合溶液を０℃に冷却した後、５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン３（２４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加え、その反応液を３０分かけて室温まで昇温した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍＬ）とヘキサン（４０ｍＬ）とを加え、析出した結晶をセライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ブロムメチレン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン４を収率８２％（２６２ｍｇ）で得た。
【００６７】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.06 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.81 (ddd, J = 2.4, 6.9,15.0 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 2.1, 8.4, 15.9 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.49 (d, 4.2 Hz, 1H), 3.87- 4.02 (m, 1H), 6.48 (br s, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ-4.7, -4.6, 18.1, 25.8, 33.9, 35.4, 54.1, 54.7, 64.3, 109.2, 137.5.
IR (neat) 2928, 2856, 1621, 1471, 1360, 1254, 1092, 876, 836, 777 cm^-1.
【００６８】
［実施例３］光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物５の合成
【化１９】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００６９】
氷冷下、１−ブロムメチレン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン４（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ／ヘキサン液，０．９４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で１５時間攪拌した。
反応液に、水（０．１８ｍＬ）、フッ化ナトリウム（１ｇ）、セライト（１ｇ）を加えて、その混合液をセライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物は、そのまま次の反応に用いた。
【００７０】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.07 and 0.09 (2s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.42 (d, J = 5.1Hz, 1H, OH), 1.74 (ddd, J = 3.6, 7.2, 13.2 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 3.9, 6.9, 13.2 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.43-2.54 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 6.02 (brs).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ-4.9, -4.7, 18.1, 25.8, 39.2, 42.5, 43.1, 66.9 (two carbons), 101.9, 138.8.
【００７１】
上記で得られた１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンの粗生成物とイミダゾール（４３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）とのジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（７１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
飽和重曹水（３ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（４ｍＬ）で３回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン５を収率６８％（９３ｍｇ）で得た。
【００７２】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.04 (s, 6H), 0.06 and 0.09 (2s, each 3H), 0.87 and 0.89 (2s, each 9H), 1.62-1.84 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 0.9, 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.30-2.48 (m, 3H), 4.02-4.15 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ-4.86, -4.74, -4.67, -4.64, 18.16, 18.20, 25.87, 25.90, 39.2, 43.2, 43.6, 67.1, 67.4, 101.2, 139.3.
IR (neat) 2953,2857,1637,1471,1361,1255,1099,1025,914,836,775 cm^-1.
【００７３】
［実施例４］光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物７の合成
【化２０】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００７４】
１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン５（３４８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，１．３０ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そのまま−７８℃で１時間撹拌した。
トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／ジエチルエーテル液，０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、反応液を４時間かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）と酢酸エチル（８ｍＬ）とを加えた。
続いて、酢酸エチル（６ｍＬ）で２回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。
残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）を加えて溶解し、これに、ピナコール（１１３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．０ｇ）とを加えて、室温下１２時間撹拌した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７を収率９３％（４１５ｍｇ）で得た。
【００７５】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.12 (s, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.9,13.2, Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 7.5, 12.9 Hz, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.043, 0.036, 0.008 and 0.004 (4s, each 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ160.1, 115.6 (br s), 82.5, 68.3, 67.9, 48.0, 43.1, 40.8, 25.8, 25.7, 24.9, 24.6, 18.1, 17.9, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2.
IR (neat) 2954, 2856, 1645, 1471, 1386, 1256, 1096, 1028, 837, 775 cm^-1.
【００７６】
［実施例５］光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物８の合成
【化２１】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す。）
【００７７】
１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン５（１７４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，０．６５ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そのまま−７８℃で１時間撹拌した。
次に、クロルトリメチルシラン（７６μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、反応液を３時間かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を加えた。
続いて、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で２回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８を収率８９％（１５３ｍｇ）で得た。
【００７８】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.22 (s, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 3.0, 13.2 Hz, 1H), 2. 08-2. 17 (m, 2H), 1. 73-1. 83 (m, 1H), 1. 56-1. 67 (m, 1H), 0.89 and 0.86 (2s, each 9H), 0.097 (s, 9H), 0.06 and 0.03 (2s, each 6H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ152.3, 126.0, 68.1, 67.6, 47.9, 43.1, 42.8, 26.0, 25.8, 18.3, 0.5, -4.5, -4.59, -4.62, -4.7.
IR(neat) 2952, 2857, 1624, 1472, 1362, 1250, 1098, 1028, 836, 774, 691 cm^-1.
【００７９】
［実施例６］ジブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体１３の合成
【化２２】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００８０】
四臭化炭素（８３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で５分撹拌した。
２−メチル−２−ブテン（１．４ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え５分撹拌した後、５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン３（２４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（３ｍＬ）溶液を０℃で加え、その反応液を３０分撹拌した。
その後、反応液をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた１−ジブロムメチレン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサンの粗生成物は、そのまま次の反応に用いた。
【００８１】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ3.85-3.95 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 3.6, 15.3Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 4.5, 15.0 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 6.0, 15.3 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 2.7,7.8, 15.0 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.061 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ137.0, 93.6, 64.3, 54.6, 53.8, 39.2, 33.5, 25.8, 18.1, -4.66, -4.74.
【００８２】
［実施例７］光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物１４の合成
【化２３】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００８３】
氷冷下、実施例６で得られた１−ジブロムメチレン−５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサン粗生成物のヘキサン（５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９６Ｍ／ヘキサン液，２．０８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で１時間攪拌した。
反応液に、水（０．３６ｍＬ）を０℃で注意深く加えた後３０分撹拌し、フッ化ナトリウム（１ｇ）とセライト（１ｇ）とを加えて、その混合液をセライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ジブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサンを収率７４％（２８７ｍｇ）で得た。
【００８４】
[α]₂₄ ^D = +10.68 (c1.47 CHCl₃).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.80-4.20 (m, 2H), 2.73 (dd, J= 3.9, 13.5 Hz, 1H), 2.42-2.56 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H), 1.68-1.86 (m, 2H),1.58 (s, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.081 (s, 3H), 0.064 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ139.3, 85.8, 66.8, 66.6, 42.4, 42.2, 41.9, 25.7, 17.9, -5.07, -5.14.
IR (neat) 3350, 2928, 2856, 1470, 1254, 1103, 908, 837, 776 cm^-1.
Anal. Calc. for C₁₃H₂₄Br₂O₂Si: C, 39.01; H, 6.04. Found: C, 38.91; H, 5.94.
【００８５】
上記で得られた１−ジブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン（２７２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）とのジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１３６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
水（２ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテル（６ｍＬ）で３回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ジブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン１４を収率９６％（３４８ｍｇ）で得た。
【００８６】
[α] ₃₀ ^D = +2.27 (c1.21 CHCl₃).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.06-4.14 (m, 2H), 2.56 (dd, J=3.3, 13.5Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 0.892 (s, 9H), 0.889 (s, 9H), 0.079 (s, 3H), 0.062 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ139.9, 85.1, 67.0, 42.8, 42.5, 18.0, -5.08, -5.14.
IR (neat) 2928, 2856, 1471, 1362, 1256, 1092, 1027, 958, 838, 695 cm^-1.
Anal. Calc. for C₁₉H₃₈Br₂O₂Si₂ : C, 44.36; H, 7.44. Found: C, 44.40; H,7.45.
【００８７】
［実施例８］光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物１の合成
【化２４】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
【００８８】
１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン５（４０．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ／ペンタン液，０．１４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１時間かけて−２０℃まで昇温した。
これに、過剰量のホルムアルデヒド（ジエチルエーテル溶液）を加えた後、室温に昇温した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（２−ヒドロキシエチリデン）−３，５−ジシロキシシクロヘキサン１を収率５２％（１７．７ｍｇ）で得た。
【００８９】
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.60 (t, J = 7.2 Hz, vinylic), 3.95−4.20 (m, 4H, CHO and CH₂O), 2.25−2.40 (m, 2H), 2.18 (dd, J=3.3, 13.2Hz, 1H, allylic), 2.05 (dd, J=8.1, 13.2Hz, 1H, allylic), 1.75−1.86 (m, 1H), 1.69 (br s, 1H, OH), 1.63 (dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H, CH₂), 0.87 (s, 18H, t−Bu), 0.06 (s, 6H, SiCH₃), 0.05 and 0.04 (2s, each 3H, SiCH₃).
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) d 138.2, 125.2, 68.1, 67.9, 58.4, 45.6, 43.4, 36.6, 25.9, 18.2, -4.57, -4.66, -4.70, -4.74.
IR (neat) 3367, 2928, 2856, 1654, 1472,1361, 1253, 1109, 1084, 1082,835, 774 cm^-1.
【００９０】
［実施例９］光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物１５の合成
【化２５】

（式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。Ｂｕは、ｎ−ブチル基を表す。）
【００９１】
１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン５（３４８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，１．３０ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そのまま−７８℃で１時間撹拌した。
続いて、クロルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．４３４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、反応液を３時間かけて室温に昇温した。
飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えた後、反応液をヘキサン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。
硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１５を収率９３％（４８１ｍｇ）で得た。
【００９２】
¹H NMR (CDCl₃) δ 5.47 (s, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.22 (dd, J=3.9, 13.5Hz, 1H), 2.11 (dd, J=9.6, 12.9Hz, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 7H), 1.24-1.38 (m, 6H), 0.78-1.06 (m, 6H), 0.89 (t, J=8.1Hz, 9H), 0.90 (s, 18H), 0.067 and 0.062 (2s, each 3H), 0.030 (s, 6H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 152.1, 124.1, 68.3, 67.7, 47.1, 46.5, 43.1, 29.3, 27.4, 26.0, 25.8, 18.2, 18.1, 13.8, 10.3, -4.5, -4.6, -4.8;
IR (neat) 2926, 2862, 1613, 1463, 1376, 1361, 1255, 1099, 836, 775, 691;
[α]²⁵ _D −14.3 (c 7.90, CHCl₃);.
Anal. Calcd. for C₃₁H₆₆O₂Si₂Sn: C, 57.66; H, 10.30. Found: C, 57.28; H, 10.32.
【００９３】
［実施例１０］光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物６の合成
【化２６】

【００９４】
５０ｍＬシュレーカー反応チューブ（アルドリッチ社製）に、ＰＳ−ＤＥＳレジン（アルゴノート製，０．６〜１．０ｍｍｏｌ／ｇ，１．００ｇ）を仕込み、減圧下３０分乾燥した後、アルゴンでパージした。
これに、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４４３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１ｍＬ）溶液を加え、室温下２時間ゆっくり撹拌した。
アルゴン下で反応液をろ過し、得られた樹脂を塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回、さらにＴＨＦ（２０ｍＬ）で３回洗浄した後、減圧下乾燥した。
【００９５】
続いて、樹脂を入れた反応チューブに、実施例３で得られた１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン（７２３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１８０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を加え、室温下４時間ゆっくりと撹拌した。
反応液をろ過し、得られた樹脂をエーテル（１８ｍＬ）で２回洗浄した。
ろ液を水（２０ｍＬ）で２回洗浄した後、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理して原料の１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン（３８２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を回収した。
【００９６】
樹脂は、ＴＨＦ−水（３／１（ｖ／ｖ），１２ｍＬ）で３回、エタノール（１２ｍＬ）で２回、さらにエーテル（１８ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下終夜で乾燥し、シリル基樹脂末端を持つ固相担持光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物５を回収原料からの基準による収率９０％（１．３１ｇ）で得た。
得られた樹脂のローディングは、樹脂をフッ化水素酸−ピリジンで分解した後、生成したアルコール体を¹ＨＮＭＲで分析することにより、０．７３８ｍｍｏｌ／ｇと決定した。
すなわち、シリンジ型のＰＰ反応器（ＥＹＥＬＡＲＴ５−Ｓ１００，武田理化製）に樹脂（１４４ｍｇ）とＴＨＦ（３ｍＬ）を仕込み、これにフッ化水素酸−ピリジン（０．１ｍＬ）を加え、室温下６時間撹拌した。
反応液に、内部標準物質として１，４−ジブロモベンゼン（２５．６ｍｇ）を加えた後、ＴＨＦ（３ｍＬ）でろ過した。
ろ液に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、飽和重曹水（３ｍＬ）で洗浄し、さらに水層より酢酸エチル（３ｍＬ）で２回抽出した。
合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を¹ＨＮＭＲで分析した。
その結果、ブロモメチレンシクロヘキサンジオールは０．１０６３ｍｍｏｌであり、樹脂のローディングは０．７３８ｍｍｏｌ／ｇと計算された。
【００９７】
本発明によれば、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体および活性型ビタミンＤ₃誘導体を製造する際の重要中間体である光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物を、光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物を用いることで、比較的簡便に、かつ、効率的に製造することができる。

Claims

下記一般式（１）

（式中、Ｒはハロゲン原子を表す。ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表されることを特徴とする光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体。
下記一般式（２）

（式中、Ｒ′およびＲ″は互いに独立してハロゲン原子を表す。ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表されることを特徴とする光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体。
前記水酸基の保護基を末端に有する固相が、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、またはシリル基樹脂末端である請求項１または２記載の光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体。
前記樹脂が、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂またはＰＧＡ樹脂である請求項３記載の光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物またはその鏡像体。
下記一般式（１）

（式中、Ｒはハロゲン原子を表す。ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表される光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物の前記ハロゲン原子をリチオ化した後、ホルムアルデヒドと反応させてヒドロキシメチル化反応を行い、下記一般式（３）

（式中、ＸおよびＹは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）
で表される化合物を得ることを特徴とする光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法。
前記水酸基の保護基を末端に有する固相が、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、またはシリル基樹脂末端である請求項５記載の光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法。