JP2005194189A - １９−ノル−ビタミンｄ誘導体の製造方法 - Google Patents

１９−ノル−ビタミンｄ誘導体の製造方法 Download PDF

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史衛 佐藤
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Abstract

【課題】１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法を提供すること。
【解決手段】下記一般式（１）
【化１】
Figure 2005194189

〔式中、Ｗは水素原子、ハロゲン原子等を、Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基等を、又は、ＲaとＲbが結合してC２〜３アルキレンジオキシ等を表わす。Ｘ1及びＸ2は互いに独立して、水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表わす。〕で表わされる光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物又はその鏡像体と、下記一般式（２）
Ｈａｌ−Ｚ （２）
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす。Ｚは、C１〜２６アルキル基等を表わす。〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【化２】
Figure 2005194189

〔式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ1及びＸ2は前記に同じ。〕
で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
さらに、その１９−ノル−体には、血中のカルシウムイオン濃度を増加させることなく、腫瘍細胞の増殖抑制を行うという選択的な生理活性作用が報告されており、腎不全による続発生副甲状腺機能亢進症に対する臨床開発がなされている（Tetrahedron Letters 1990, 31, 1823、Tetrahedron Letters 1991, 32, 7663、及び Tetrahedron Letters 1992, 33, 2937 等）。
最近では、その特徴的な生理活性作用により、種々の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体が開発され、種々の疾患に対する有効な治療薬として期待されている（J. Drugs Future 1998, 23, 602、US Patent 5,969,190、Tetrahedron 2001, 57, 681 等）。
【０００３】
従来、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法としては、（１）２５−ヒドロキシビタミンＤ3からの誘導（Tetrahedron Letters 1990, 31, 1823、特表平３−５０５３３０号公報等）、（２）Ａ環部のホスフィンオキシド体を用いたホーナーエモンズ反応による方法（Tetrahedron Letters 1991, 32, 7663、特開平５−１８６４２１号公報等）、（３）Ａ環部のケトン体を用いたJulia coupling反応による方法（Tetrahedron 2001, 57, 681等）等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの従来法は、出発物質からの工程数が長い、全工程のトータル収率が低い等、種々の課題を抱えており、より実用的な製造方法の開発が望まれており、現在も効率的な製造方法の確立を目指して研究が盛んに行われているのが現状である。
【０００５】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体の効率的、かつ、有用な製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、上記一般式（１）で示される光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物（その鏡像体）を原料とすることで、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）
【化１０】
Figure 2005194189
〔式中、Ｗは水素原子、ハロゲン原子又はC１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）を表わす。Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす。Ｘ1及びＸ2は互いに独立して、水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表わす。〕
で表わされる光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物又はその鏡像体と、下記一般式（２）
Ｈａｌ−Ｚ （２）
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす。Ｚは、C１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基（該アリール基、フリル基、チエニル基及びピロール基は、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わす。〕
で表わされるハロゲン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【化１１】
Figure 2005194189
〔式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ1及びＸ2は前記に同じ。〕
で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法、
［２］前記Ｚが、
【化１２】
Figure 2005194189
〔式中、Ｒ4は、水素原子又はC１〜６アルキル基｛該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、
【化１３】
Figure 2005194189
〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
【化１４】
Figure 2005194189
〔式中Ｒ5は、前記と同じ意味を表わす。〕で示される基であることを特徴とする［１］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法、
［３］前記Ｚが、
【化１５】
Figure 2005194189
〔式中、Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
【化１６】
Figure 2005194189
〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基であることを特徴とする［２］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法、
［４］前記Ｚが、
【化１７】
Figure 2005194189
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す〕であることを特徴とする［３］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法、
［５］前記Ｚが、
【化１８】
Figure 2005194189
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす。〕であることを特徴とする［３］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法
を提供する。
【０００８】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを意味する。
【０００９】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
C１〜６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【００１０】
C１〜９アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等を挙げることができる。
C１〜１８アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。
【００１１】
C１〜２６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル等が挙げられる。
なお、上記各炭素数のアルキル基は、アルキル鎖の中ほどに、単環式又は縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、下記式で示される基が挙げられる。
【００１２】
【化１９】
Figure 2005194189
【００１３】
C２〜９アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｃ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｓ−ブテニル、ｔ−ブテニル、ｃ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、１−メチル−ｎ−ブテニル、２−メチル−ｎ−ブテニル、３−メチル−ｎ−ブテニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ペンテニル、２−メチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘキセニル、１−メチル−ｎ−ペンテニル、２−メチル−ｎ−ペンテニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブテニル、１−エチル−ｎ−ブテニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ヘキセニル、１−メチル−ｃ−ペンテニル、１−エチル−ｃ−ブテニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル等が挙げられる。
【００１４】
C２〜１８アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデセニル、ｎ−ヘキサデセニル、ｎ−ヘプタデセニル、ｎ−オクタデセニル等が挙げられる。
C２〜２６アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデセニル、ｎ−エイコセニル等が挙げられる。
なお、アルケニル基の二重結合は２以上あってよく、また、アルケニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよく、該炭化水素基としては、上記の炭化水素基が挙げられる。
【００１５】
C２〜９アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｉ−プロピニル、ｃ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｓ−ブチニル、ｔ−ブチニル、ｃ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、１−メチル−ｎ−ブチニル、２−メチル−ｎ−ブチニル、３−メチル−ｎ−ブチニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ペンチニル、２−メチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘキシニル、１−メチル−ｎ−ペンチニル、２−メチル−ｎ−ペンチニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチニル、１−エチル−ｎ−ブチニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ヘキシニル、１−メチル−ｃ−ペンチニル、１−エチル−ｃ−ブチニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル等が挙げられる。
【００１６】
C２〜１８アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシニル、ｎ−ウンデシニル、ｎ−ドデシニル、ｎ−トリデシニル、ｎ−テトラデシニル、ｎ−ペンタデシニル、ｎ−ヘキサデシニル、ｎ−ヘプタデシニル、ｎ−オクタデシニル等が挙げられる。
C２〜２６アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシニル、ｎ−エイコシニル等が挙げられる。
なお、上記アルキニル基の三重結合は２個以上あってもよく、また、アルキニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、上述した炭化水素基が挙げられる。
【００１７】
C１〜６アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
C１〜１０アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ等が挙げられる。
【００１８】
C１〜４アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
C１〜６アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、上記C１〜４アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１９】
C１〜６アルキルカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロポピルボニルオキシ、ｉ−プロピルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００２０】
アリール基としては、フェニル、ナフチル、ｐ−トリル等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフトキシ、ｐ−トリルオキシ等が挙げられる。
C２〜３アルキレンジオキシ基としては、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ等が挙げられる。
【００２１】
水酸基の保護基としては、例えば、C１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル及びチグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、C１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、C１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２２】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
【００２３】
置換シリルオキシ基としては、トリアルキルシリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリルオキシ基（例えば、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２４】
上記一般式（１）で示される化合物において、置換基Ｗとしては、水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチルを用いることが好ましい。
また、Ｒa及びＲbは、上記のように、互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わすが、特に、ＲaとＲbとが結合したC２〜３アルキレンジオキシ基を用いることが好ましく、例えば、テトラメチルエチレンジオキシ基、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基を用いるが好ましい。
さらに、置換基Ｘ1及びＸ2としては、C１〜７アシル基、C１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
なお、置換基Ｘ1及びＸ2は、互いに同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
上記一般式（２）で示される化合物において、置換基Ｚは、上記のように、直鎖、分岐もしくは環状のC１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基を表わす。
ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、何れもハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２６】
上記アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基は、いずれも任意の位置で、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
これらの置換基Ｚとしては、例えば、下記式で示されるものを挙げることができる。
【００２７】
【化２０】
Figure 2005194189
〔式中、Ｒ4は、水素原子又はC１〜６アルキル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基、又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基、又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕
【００２８】
これらの中でも、Ｚとしては、特に、下記式で示される置換基が好適に用いられる。
【００２９】
【化２１】
Figure 2005194189
〔式中、Ｍ1は、水素原子、水酸基又は置換シリル基を表す。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す。〕
【００３０】
本発明に係る製造方法に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、以下に示す溶媒を用いることができる。
具体的には、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
【００３１】
これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
以上述べた溶媒は、本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００３２】
次に、上記一般式（１）で示される光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
例えば、化合物６（Ｗ＝水素原子、Ｒa及びＲb＝テトラメチルエチレンジオキシ基、Ｘ1＝Ｘ2＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、下記スキーム１に示す方法により製造することができる。
【００３３】
【化２２】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００３４】
すなわち、出発原料である光学活性シクロヘキセノン化合物１をエポキシ化し、シクロヘキセノンオキシド体２とした後、ケトンにブロムメチレン化導入反応をしてブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３とし、さらにエポキシドを還元しヒドロキシル体４とし、その水酸基をシリル化しジシロキシ体５とした後、最後に臭素原子をホウ素で置換することにより製造することができる。
最初のエポキシ化反応の酸化剤としては、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素、酸素等が挙げられ、好ましくは、過酸化水素である。
酸化剤の使用量は、通常、基質に対して０．８〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
【００３５】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なシクロヘキセノンオキシド体２を単離することができる。
【００３６】
次に、ケトンへのブロムメチレン化導入反応としては、例えば、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いたウィティッヒ反応、又は、例えば、ジイソプロピルブロムメチルホスホネートを用いたホーナー・エモンズ反応等が挙げられ、好ましくは、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いたウィティッヒ反応である。
この場合、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
【００３７】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びケトン類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３を単離することができる。
【００３８】
次に、得られたブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３のエポキシドを還元する還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン類及びエステル類以外の溶媒を用いることができる。
【００３９】
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なヒドロキシル体４を単離することができる。
【００４０】
上述のようにして得られたヒドロキシル体４の水酸基を保護する保護試剤としては、例えば、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、シリル化剤等が挙げられるが、シリル化剤を用いることが好ましい。
シリル化剤としては、例えば、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４１】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、この様な塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールである。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４２】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類及びセロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋なジシロキシ体５を単離することができる。
【００４３】
最後に、得られたジシロキシ体５のハロゲンをホウ素で置換することにより目的とする化合物６を製造することができる。
すなわち、ジシロキシ体５をリチオ化した後、ホウ素化剤で処理することにより製造することができる。
リチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を挙げることができる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４４】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類及びエステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００４５】
リチオ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。
さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより化合物６を合成することができる。
ここで、ホウ素化剤としては特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等が挙げられる。
ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４６】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは、−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行なうことで、純粋な化合物６を単離することができる。
【００４７】
上記スキーム１において、ヒドロキシル体４の水酸基を、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物７を合成し、ホウ素で置換することにより化合物８（Ｗ＝水素原子、Ｒa及びＲb＝テトラメチルエチレンジオキシ基、Ｘ1又はＸ2のどちらか一方＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、他方＝シリル基樹脂末端）を製造することができる。
この様な化合物８は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００４８】
【化２３】
Figure 2005194189
【００４９】
なお、スキーム１において化合物６を製造する際の出発原料となる光学活性シクロヘキセノン化合物１は、スキーム３に示すようにTetrahedron Letters, 1997, 38, 8299、及びJ. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3640に記載の方法にしたがって製造することができる。
【００５０】
【化２４】
Figure 2005194189
（式中、Etはエチル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、iPrはイソプロピル基を表わす。）
【００５１】
すなわち、光学活性クロルヒドリンエステル９をヨウ素化して、ヨードヒドリン体１０とし、次いで水酸基をシリル化して、シロキシ体１１とし、さらにビニルグリニャールを反応させてホモアリルエーテル体１２とし、最後にTiで環化することにより製造することができる。
【００５２】
次に、一般式（２）で示されるハロゲン化合物の製造方法について説明する。
一般的には、市販のハライド化合物を用いることができるが、例えば、化合物１３は、公知の方法（J. Org. Chem., 1992, 57, 3173、Chem. Lett., 1993, 3, 1845及びJ. Org. Chem., 1988, 53, 3450等）に準じて製造することができる。
【００５３】
【化２５】
Figure 2005194189
（式中、TMSはトリメチルシリル基を表わす。）
【００５４】
次に、上記一般式（３）で示される１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法について説明する。
一般式（３）で示される化合物は、上記一般式（１）で示される光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物と、一般式（２）で示される化合物とを反応させることにより製造することができ、例えば化合物１４は、上記で得られた化合物６と化合物１３を反応させることにより製造することができる。
【００５５】
【化２６】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を、TMSはトリメチルシリル基を表わす。）
【００５６】
また、例えば、化合物１７は、上記で得られた化合物６と化合物１６を反応させることにより製造することができる。
【００５７】
【化２７】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を、TESはトリエチルシリル基を表わす。）
【００５８】
この場合、ハロゲン化物の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２．０モル倍の範囲である。
また、上記一般式（１）で示される化合物と、一般式（２）で示される化合物との反応を進行させるためには、パラジウム触媒又はニッケル触媒が必要である。
これらの触媒としては、いわゆる低原子価のパラジウム錯体又はニッケル錯体が好適であり、特に、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とするゼロ価錯体が好ましい。また、反応系中で容易にゼロ価錯体に変換される適当な前駆体を用いることもできる。さらに、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンや３級ホスファイトとを混合し、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体を発生させることもできる。
【００５９】
配位子として用いられる３級ホスフィン、３級ホスファイトとしては、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等が挙げられ、これらの配位子の２種以上を混合して含む錯体も好適に用いることができる。
【００６０】
一方、３級ホスフィンや３級ホスファイトを含まない錯体としては、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酢酸ニッケル、塩化ニッケル等が挙げられる。
また、ホスフィン又はホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルホスフィン）パラジウム、（エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。
これらパラジウム触媒又はニッケル触媒の使用量は、いわゆる触媒量でよく、一般的には基質に対して、２０モル％以下で十分である。
【００６１】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは、−３０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を単離することができる。
【００６２】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、参考例及び実施例にて採用した分析条件等は以下の通りである。
▲１▼1H NMR（300MHz）及び13C NMR（75MHz）測定条件；
装置：Varian Gemini-2000
測定溶媒：CDCl3
基準物質：テトラメチルシラン（TMS）（δ0.00）又はCHCl3（δ7.26）
▲２▼IR測定装置；JASCO FT/IR-230
▲３▼GC/MS、DI/MS測定装置；Shimadzu QP-5000 GC-mass spectrometer
▲４▼HPLC測定装置；Shimadzu LC-VP system
【００６３】
［参考例］ 光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物６の合成
（１）シクロヘキセンオキシド体２の合成
【００６４】
【化２８】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００６５】
光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン１（６．１４ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（２３．６ｍＬ，２７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２１０ｍＬ）の混合液を−７８℃に冷却し、これに、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。
そのまま、−６５℃で３０時間激しく攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２１０ｍＬ）を加えた。
反応液を減圧下で約半量まで濃縮し、その溶液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物（淡黄色油状物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン２を収率８７％（５．７４ｇ）で得た。
下記のGC分析から立体異性体比は＞９６：＜４であった。
GC分析条件；HR-1キャピラリーカラム0.25φ×30ｍ、He 0.5mL/min、60℃（2min）→280℃（10℃/min）、12.57min＝主異性体、12.72min＝副異性体
【００６６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.21−4.30 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.26 (d, J=3.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=3.0, 15.3Hz, 1H), 2.39 (dd, J=3.9, 15.3Hz, 1H), 2.19 (dd, J=6.6, 15.3Hz, 1H), 2.00 (br d, J=15.3, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ204.8, 67.3, 55.4, 54.7, 44.9, 32.9, 25.5, 17.8, −5.0,−5.1.
IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472, 1406, 1361, 1331, 1255, 1075, 1031, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm-1.
[α]29 D -12.1 (c 0.500 CHCl3)
Anal. Calc. for C12H22O3Si: C, 59.46; H, 9.15. Found: C, 59.15; H, 8.98.
【００６７】
（２）ブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３の合成
【００６８】
【化２９】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００６９】
ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１１．３ｇ，２６ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）の縣濁液に、室温下でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．５Ｍ／トルエン液，５２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温下で３０分撹拌した。
０℃に冷却した後、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン２（４．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を３０分かけて室温まで昇温した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサン（２００ｍＬ）を加え、析出した結晶をセライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られたブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３の粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
【００７０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.49 (t, J=1.8Hz, 1H), 3.87-4.02 (m, 1H), 3.49 (d, J=3.9Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 2.42 (br d, J=15.9Hz, 1H), 2.27 (dd, J=4.2, 15.0Hz, 1H), 2.16 (ddd, J=2.1, 8.1, 15.9Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=2.7, 6.9, 15.0Hz, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ137.5, 109.2, 64.3, 54.7, 54.1, 35.4, 33.9, 25.8, 18.1, -4.6, -4.7.
【００７１】
（３）ヒドロキシル体４の合成
【００７２】
【化３０】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００７３】
氷冷下、上記で得られたブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３の粗生成物のヘキサン（５０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ／ヘキサン液，２６．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で１．５時間攪拌した。
反応液に、水（３．６ｍＬ）、フッ化ナトリウム（１０ｇ）、セライト（１０ｇ）を加えて、その混合液をセライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン４を収率８２％（５．２５ｇ）で得た。
【００７４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.02 (br s, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 2.37 (dd, J=6.9, 13.5Hz, 1H), 2.15 (dd, J=7.5, 13.5Hz, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.42 (d, J=5.1Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 and 0.09 (2s, each 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ139.0, 102.0, 66.9, 66.8, 42.9, 42.3, 39.0, 25.6, 17.9, -5.1, -5.2
IR (neat) 3366, 2928, 1471, 1361, 1254, 1096, 837, 776 cm-1
[α]26 D +20.2 (c 1.12, CHCl3)
Anal. Calcd. for C13H25BrO2Si: C, 48.59; H, 7.84. Found: C, 48.92; H, 7.91.
【００７５】
（４）ジシロキシ体５の合成
【００７６】
【化３１】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００７７】
上記で得られた１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン４（５．２５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．４６ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．０２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
飽和重曹水（３０ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン５を収率９３％（６．６２ｇ）で得た。
【００７８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.94 (br s, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 3H), 2.09 (ddd, J=0.9, 7.5, 13.5Hz, 1H), 1.62-1.84 (m, 2H), 0.87 and 0.89 (2s, each 9H), 0.06 and 0.09 (2s, each 3H), 0.04 (s, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ139.3, 101.2, 67.4, 67.1, 43.6, 43.2, 39.2, 25.90, 25.87, 18.20, 18.16, -4.64, -4.67, -4.74, -4.86
IR (neat) 2953, 2857, 1637, 1471, 1362, 1255, 1099, 1026, 914, 837, 775 cm-1
[α]30 D +11.1 (c 1.08, CHCl3)
Anal. Calcd. for C19H39BrO2Si2: C, 52.39; H, 9.02. Found: C, 52.31; H, 8.76.
【００７９】
（５）光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物６の合成
【００８０】
【化３２】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００８１】
１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン５（３４８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，１．３０ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、そのまま−７８℃で１時間撹拌した。
トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／ジエチルエーテル液，０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、反応液を４時間かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）と酢酸エチル（８ｍＬ）とを加えた。
続いて、酢酸エチル（６ｍＬ）で２回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。
残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）を加えて溶解し、これに、ピナコール（１１３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．０ｇ）とを加えて、室温下１２時間撹拌した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６を収率９３％（４１５ｍｇ）で得た。
【００８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.12 (s, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.9,13.2, Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 7.5, 12.9 Hz, 1H), 1.62-1.76 (m,2H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.043, 0.036, 0.008 and 0.004 (4s,each 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ160.1, 115.6 (br s), 82.5, 68.3, 67.9, 48.0, 43.1, 40.8, 25.8, 25.7, 24.9, 24.6, 18.1, 17.9, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2; IR (neat) 2954, 2856, 1645, 1471, 1386, 1256, 1096, 1028, 837, 775 cm-1
[α]28 D -4.80 (c 0.878, CHCl3)
Anal. Calcd. for C25H52BrO4Si2: C, 62.21; H, 10.65. Found: C, 62.30; H, 10.54.
【００８３】
［実施例１］ １９−ノル−ビタミンＤ誘導体１５の合成
【００８４】
【化３３】
Figure 2005194189
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、TMSはトリメチルシリル基を表わす。）
【００８５】
参考例で得られた光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物６（１９１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１０６ｍＬ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ハロゲン化合物１３（１０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１１．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温下で加えた。
そのまま室温下で８時間撹拌した後、４０℃に昇温し、さらに１２時間撹拌した。
反応液を冷却し、エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。
【００８６】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カップリング生成物１４を得た。
得られたカップリング生成物１４をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、これに３０％フッ化水素酸（２滴）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液に飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体１５を収率７２％（７３ｍｇ）で得た。
【００８７】
融点；１５６〜１５７℃
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ143.1, 131.3, 123.8, 115.3, 71.1, 67.3, 67.1, 56.4, 56.2, 45.7, 44.5, 44.3, 42.1, 40.4, 37.1, 36.3, 36.0, 29.2, 29.1, 28.8, 27.5, 23.4, 22.1, 20.7, 18.7, 11.9
[α]27 D 68.7 (c 2.16, CHCl3).
【００８８】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物を原料として用いることで、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を、比較的簡便に、かつ、効率的に製造することができる。

Claims (5)

  1. 下記一般式（１）
    Figure 2005194189
    〔式中、Ｗは水素原子、ハロゲン原子又はC１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）を表わす。Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす。Ｘ1及びＸ2は互いに独立して、水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表わす。〕
    で表わされる光学活性ホウ素ビニリデンシクロヘキサン化合物又はその鏡像体と、下記一般式（２）
    Ｈａｌ−Ｚ （２）
    〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす。Ｚは、C１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基（該アリール基、フリル基、チエニル基及びピロール基は、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わす。〕
    で表わされるハロゲン化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
    Figure 2005194189
    〔式中、Ｗ、Ｚ、Ｘ1及びＸ2は前記に同じ。〕
    で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法。
  2. 前記Ｚが、
    Figure 2005194189
    〔式中、Ｒ4は、水素原子又はC１〜６アルキル基｛該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、
    Figure 2005194189
    〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
    Figure 2005194189
    〔式中Ｒ5は、前記と同じ意味を表わす。〕で示される基であることを特徴とする請求項１記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法。
  3. 前記Ｚが、
    Figure 2005194189
    〔式中、Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
    Figure 2005194189
    〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基であることを特徴とする請求項２記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法。
  4. 前記Ｚが、
    Figure 2005194189
    〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す〕であることを特徴とする請求項３記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法。
  5. 前記Ｚが、
    Figure 2005194189
    〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす。〕であることを特徴とする請求項３記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法。
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