JPWO2018220888A1 - Pge1コアブロック誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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-
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Abstract
Description
〔1〕
式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩、
〔2〕
式(i’)
で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩の製造方法、
〔3〕
式(i’)で表される化合物またはその立体異性体をアミノ化反応に付すことを特徴とする、〔2〕に記載の製造方法、
〔4〕
式(i’)
で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、式(VII)
(式中、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物またはその立体異性体の製造方法、
〔5〕
式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩を用いることを特徴とする、
式(VII)
(式中、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物の製造方法、
〔6〕
式(II)で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩を1,4付加反応に付すことを特徴とする、〔5〕に記載の製造方法、
〔7〕
式(i’)
で表される化合物またはその立体異性体を式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩に変換することを含むことを特徴とする、式(VII)
(式中、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物またはその立体異性体の製造方法、
〔8〕
Rは、水素原子またはメチルである、〔4〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の製造方法、
〔9〕
式(IV)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示す。)で表される化合物またはその立体異性体、
〔10〕
式(VI)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物またはその立体異性体、
〔11〕
式(I):
(式中、R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なって置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。但し、R1はtert-ブチル基であり、R2およびR3は、メチル基である場合を除く。)で表される化合物またはその立体異性体、
〔12〕
R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なって置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基である、〔11〕に記載の化合物またはその立体異性体、
〔13〕
R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なってメチル基、エチル基またはプロピル基である、〔11〕に記載の化合物またはその立体異性体、
〔14〕
R1、R2およびR3は、エチル基である、〔11〕に記載の化合物またはその立体異性体、
〔15〕
式(i)で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、式(I)で表される化合物またはその立体異性体(ここで、R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なって置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。)の製造方法、
〔16〕
式(i)で表される化合物またはその立体異性体をシリルハライドと反応させた後、ジエチルアミンと反応させ、式(I)で表される化合物またはその立体異性体を得ることを特徴とする、〔15〕に記載の製造方法、
〔17〕
シリルハライドが、トリエチルシリルクロライドである、〔16〕に記載の製造方法、
〔18〕
式(I)で表される化合物またはその立体異性体(ここで、R1、R2およびR3は、〔1〕で定義した通りである。)を用いることを特徴とする、PGE1またはその誘導体の製造方法、
〔19〕
式(I)で表される化合物またはその立体異性体を1,4付加反応に付すことを特徴とする、〔18〕に記載の製造方法、
〔20〕
式(i):
で表される化合物またはその立体異性体、
〔21〕
式(i')で表される化合物またはその立体異性体を酵素と反応させることを特徴とする、式(i)で表される化合物またはその立体異性体の製造方法、
および
〔22〕
式(i)で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、PGE1またはその誘導体の製造方法。
本明細書において用いられる用語について以下に説明する。
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
(式中Rは、水素原子またはアルキル基を示す。)で示される化合物を意味する。
例えば、以下に記す方法またはこれに準じた方法等(例えば、J. J. Gridley et al., Snylett., 1397. 1997; S.Akai et al., J. Org. Chem., 67, 441, 2002; E. W. Holla, J. Carbohydr. Chem. 9, 113, 1990等)によって酵素と酢酸ビニルにより位置選択的に1級アリルアルコール(i')をアセチル化し、(i)を製造することができる。
化合物(i)の水酸基の保護(化合物(ia)の合成)
化合物(i)の水酸基の保護は、例えば、以下に示す方法またはこれに準じた方法等(例えば、Corey, E.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972; Morita, T. et al., Tetrahedron Lett., 21, 835, 1980; Y. Kita, et al., Tetrahedron Lett., 4311, 1979に記載されたシリルエーテル化等。総説として、Lalonde, M.,Chan, T.H., Synthesis, 817−845, 1985等も参照のこと)によって化合物(i)をシリルハライド化合物と反応させて行うことができる。
シリルハライド化合物の種類は特に限定されず、当業界で用いられるものはいずれも本発明の方法に使用できる。例えば、トリアルキルシリルハライド化合物、モノアルキルジアリールシリルハライド化合物、トリアリールシリルハライド化合物等を用いることができる。シリルハライド化合物がアルキル基を有する場合には、アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、またはtert−ブチル基等を用いることができる。これらのうち、メチル基またはエチル基が好ましい。シリルハライド化合物がアリール基を有する場合にはフェニル基等を用いることができる。シリルハライド化合物を構成するハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等を用いることができ、塩素原子を用いることが好ましい。シリルハライド化合物として、より具体的には、トリメチルシリルクロライド(トリメチルクロロシランと呼ばれる場合もある。以下の化合物についても同様である。)、トリエチルシリルクロライド、tert−ブチルジメチルシリルクロライド、tert−ブチルジフェニルシリルクロライド、トリフェニルシリルクロライド等を挙げることができる。
使用塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、n−ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシドが挙げられ、イミダゾールおよびピリジンが好ましい。無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。塩基の使用量としては、原料化合物の当量以上が好ましい。さらには、原料化合物1モルに対して通常1.0〜10.0モルの範囲を例示できるが、好ましくは2.0〜6.0モルの範囲が良く、より好ましくは2.0〜4.0モルの範囲であることが良い。
反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制および経済効率等の観点から、−20℃〜50℃(すなわち、マイナス20℃〜プラス50℃)、好ましくは−10℃〜30℃(すなわち、マイナス10℃〜プラス30℃)の範囲を例示できる。
本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制および経済効率等の観点から、0.5時間〜120時間、好ましくは1時間〜72時間、より好ましくは1時間〜48時間、さらに好ましくは1時間〜24時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は当業者により適切に調整されることができる。
化合物(I)は、公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、式(ia)の化合物を、適切な溶媒中でジエチルアミンと塩基存在下で反応させることにより、目的とする式(I)の化合物を得ることができる。
ジエチルアミンの使用量は、反応が進行する限りは特に制限されない。収率、副生成物の抑制および経済効率等の観点から、式(I)の原料1モルに対して、通常は0.8〜3.0モル、好ましくは0.9〜2.0モル、より好ましくは0.9〜1.5モルの範囲を例示することができる。
使用することができる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩等の無機塩基類、ピリジン類、キノリン類、イソキノリン類、3級アミン類、2級アミン類、1級アミン類、芳香族アミン類、環状アミン類、カルボン酸アルカリ金属塩、カルボン酸アルカリ土類金属塩等の有機塩基類が挙げられるが、これらに限定されない。
使用することができる溶媒系としては、例えば、芳香族炭化水素誘導体類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ニトリル類、アミド類、アルキル尿素類、スルホキシド類、スルホン類、ケトン類、カルボン酸エステル類、カルボン酸類、芳香族複素環類、水およびこれらの2種以上の組み合わせを、任意の割合で混合した混合溶媒系が挙げられる。
溶媒系を形成する溶媒の使用量としては、反応系の撹拌が十分にできる限りは特に制限されない。反応性、副生成物の抑制および経済効率等の観点から、式(I)の原料1モルに対して、水の量が通常は0(ゼロ)〜10.0L(リットル)、好ましくは0.01〜10.0L、より好ましくは0.1〜5.0L、さらに好ましくは0.2〜3.0Lの範囲を例示することができる。さらに、同様の観点から、式(I)の原料1モルに対して、水以外の上記した溶媒の量が、通常は0(ゼロ)〜10.0L(リットル)、好ましくは0.01〜10.0L、より好ましくは0.1〜5.0L、さらに好ましくは0.2〜3.0Lの範囲を例示することができる。なお、水および水以外の溶媒の混合割合は、反応が進行する限りは特に制限されない。水以外の2種以上の溶媒を用いる場合は、溶媒の混合割合は、反応が進行する限りは特に制限されない。
反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物の抑制および経済効率等の観点から、通常は10℃〜100℃、好ましくは40℃〜95℃、より好ましくは45℃〜85℃、さらに好ましくは50℃〜70℃の範囲を例示することができる。
反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物の抑制および経済効率等の観点から、通常は0.5時間〜48時間、好ましくは0.5時間〜24時間、より好ましくは1時間〜12時間の範囲を例示することができる。
式(i’)で表される化合物またはその立体異性体をアミノ化反応に付すことにより、式(II)で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩をワンポットで製造することができる。
例えば、式(i’)で表される化合物またはその立体異性体をハロゲン化反応に付した後、ジエチルアミンと反応させ、続いてトリエチルシリルクロライドと反応させることにより、式(II)で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩をワンポットで製造することができる。
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(i’)に対して、通常1〜5モルである。
ジエチルアミンの使用量は、反応が進行する限りは特に制限されない。収率、副生成物の抑制および経済効率等の観点から、式(i’)の原料1モルに対して、通常は0.8〜3.0モル、好ましくは1.0〜2.0モルである。
本発明の化合物(II)のワンポット反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン等)、エーテル類(例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等)、エステル類(酢酸メチル、酢酸エチル等)、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等)、ピリジン等が用いられる。これら溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常-10℃〜30℃、好ましくは、0℃〜25℃である。反応時間は、通常30分間〜20時間である。
下記の図で示されるように、式(II)(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)の化合物に対して、式(III)(式中、Mは、Li、Na、K、Mg、Ca、Ti、Zr、Ni、Cu、Zn、Al、Snより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。)で表される金属有機化合物を用いて、1,4付加反応を進行させることにより、シクロペンテノンの3位に側鎖が導入される。それと同時にシクロペンテノン誘導体の2位にメチリデン化がおこり、効率よく式(IV)で表されるプロスタグランジン誘導体等の中間体に導くことができる。さらに式(IV)化合物に対して、式(V)(式中、M’は、Li、Na、K、Mg、Ca、Ti、Zr、Ni、Cu、Zn、Al、Snより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。)で表される有機金属化合物を用いて、1,4付加反応を進行させることにより、式(VI)で表される化合物式に導くことができる。式(VI)の化合物のシリル基を除去することにより、式(VII)で示されるPGE1誘導体を製造することができる。
また、前記反応工程における1,4付加反応は、例えば、非特許文献4および非特許文献5に記載された方法に準じて、行うことができる。
なお、使用される化合物(VI)のシリル基の切断剤としては、好適には、ピリジニウムトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸、メタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、希塩酸、希硫酸のような希鉱酸、またはテトラブチルアンモニウムフルオライドのようなアンモニウムフルオライドであり、より好適には、パラピリジニウムトルエンスルホン酸である。使用される不活性溶剤は、例えば、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンまたはメチルイソブチルケトン(MIBK)等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ−テル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類および任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。好適には、アセトンと水の混合溶媒である。反応温度は、通常0℃〜80℃(好適には、10℃〜40℃)であり、反応時間は、通常10分間〜24時間(好適には、30分間〜8時間)である。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
(R)2-(ジエチルアミノ)メチル)-4-(トリエチルシリル)オキシ)シクロペント-2-エン-1-オン
アルゴン雰囲気下、0℃で三臭化リン(19.7μL, 0.208 mmol)を(R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1-オン(66.5 mg, 0.519 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.7 mL)を加え、同温度で20分間攪拌した後、トリエチルシリルクロリド(0.22 mL, 1.35 mmol)とトリエチルアミン(0.29 mL, 2.08 mmol)と室温で1.5時間攪拌した。次いでジエチルアミン(0.16 mL, 3.12 mmol)と炭酸カリウム水溶液(0.1M, 1.7 mL)を加え、20分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1→1:2)で精製し、(R)-2-(ジエチルアミノ)メチル)-4-(トリエチルシリル)オキシ)シクロペント-2-エン-1-オン(45.4 mg, 29%)を淡黄色の油状物質として得た。
[α]D = +18.7 (c = 1.0 in CHCl3); 1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 0.65 (dd, J = 8.0, 15.8 Hz, 6H), 0.96-1.04 (m, 15H), 2.32 (dd, J = 2.0, 18.4 Hz, 1H), 2.47-2.53 (m, 4H), 2.77 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.90-4.92 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H); 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ 4.8, 6.9 12.1, 45.9, 47.4, 47.5, 68.8, 145.1, 158.9, 206.2; IR(neat): 1147, 1716, 2960 cm-1; HRMS (m/z): ([M + H]+) C16H32NO4Si2 calcd. for 298.2197, found 298.2196
製造方法2
(R)-2-(ジエチルアミノ)メチル)-4-(トリエチルシリル)オキシ)シクロペント-2-エン-1-オン
アルゴン雰囲気下、0℃で三臭化リン(42μL, 0.445 mmol)を(R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1-オン(163 mg, 1.27 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.2 mL)を加え、同温度で45分間攪拌した後、ジエチルアミン(0.26 mL, 2.54 mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。次いでトリエチルアミン(0.73 mL, 5.08 mmol)とトリエチルシリルクロリド(0.54 mL, 3.18 mmol)を加え、30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1→1:2)で精製し、(R)-2-((ジエチルアミノ)メチル)-4-(トリエチルシリル)オキシ)シクロペント-2-エン-1-オン(219 mg, 42%)を淡黄色の油状物質として得た。各スペクトルデータは製造方法1と一致した。
製造方法3
(R)-2-((ジエチルアミノ)メチル)-4-(トリエチルシリル)オキシ)シクロペント-2-エン-1-オン
アルゴン雰囲気下、0℃で三臭化リン(59μL, 0.62 mmol)を(R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1-オン(227 mg, 1.77 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.9 mL)を加え、同温度で20分間攪拌した後、トリエチルアミン(0.49 mL, 3.54 mmol)とジエチルアミン(0.37 mL, 3.54 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。次いでトリエチルシリルクロリド(0.39 mL, 2.30 mmol)を加え、20分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1→1:2)で精製し、(R)-2-((ジエチルアミノ)メチル)-4-(トリエチルシリル)オキシ)シクロペント-2-エン-1-オン(219 mg, 42%)を淡黄色の油状物質として得た。各スペクトルデータは製造方法1と一致した。
アルゴン雰囲気下、-78℃でn-BuLi(0.25 mL, 0.39 mmol, 1.55 M)をヨウ化ビニル(145 mg, 0.39 mmol)のジエチルエーテル溶液(1.3 mL)に加え、同温度で2時間攪拌した。次いで、LiCu(CN)(2-Th)(1.57 mL, 0.39 mmol, 0.25 M)を加え、30分攪拌した後、(R)-2-((ジエチルアミノ)メチル)-4-(トリエチルシリル)オキシ)シクロペント-2-エン-1-オン(106 mg, 0.35 mmol)のジエチルエーテル溶液(1.5 mL)を加え、-78℃で20分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60:1→40:1)で精製し、(3R,4R)-2-メチレン-4-[(トリエチルシリル)オキシ]-3-{(S,E)-3-[(トリエチルシリル)オキシ]オクト-1-エン-1-イル}シクロペンタン-1-オン(114 mg, 70%)を淡黄色の油状物質として得た。
Rf = 0.33; [α]D = -40.8 (c = 0.30 in CHCl3); 1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 0.56-0.62 (m, 12H), 0.88 (t, J =6.8 Hz, 3H), 0.93-0.97 (m, 18H), 1.26-1.51 (m, 8H), 2.34 (dd, J = 6.4, 17.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 6.4, 17.8 Hz, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 2H), 5.24-5.25 (m, 1H), 5.45-5.65 (m, 2H), 6.12-6.13 (m, 1H); 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ 4.9, 5.1, 6.9, 7.0, 14.2, 22.8, 25.2, 32.0, 38.7, 47.1, 54.6, 72.79, 72.83, 77.4, 119.5, 127.6, 137.7, 146.8, 203.7; HRMS (m/z): ([M + Na]+) C26H48O3Si2Na calcd. for 487.3034, found 487.3029
アルゴン雰囲気、トリエチルボラン(46.7μL, 0.047 mmol)を(3R,4R)-2-メチレン-4-[(トリエチルシリル)オキシ]-3-{(S,E)-3-[(トリエチルシリル)オキシ]オクト-1-エン-1-イル}シクロペンタン-1-オン(210 mg, 0.47 mmol)とトリブチルスズ(0.38 mL, 1.40 mmol)のトルエン溶液(1.5 mL)に-20℃で加え、3時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチル=50:1→20:1)で精製し、メチル7-((1R,2R,3R)-5-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-2-((S,E)-3-((トリエチルシリル)オキシ)オクト-1-エン-1-イル)シクロペンチル)ヘプタノエート(158 mg, 56%)を無色油状物質として得た。
[α]D = -29.0 (c = 0.24 in CHCl3); 1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 0.55-0.62 (m, 12H), 0.88 (t, J =6.8 Hz, 3H), 0.92-0.99 (m, 18H), 1.21-1.63 (m, 18H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 8.0, 18.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 1.2, 7.2, 18.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.1-4.13 (m, 2H), 5.49-5.61 (m, 2H); 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ 4.9, 5.1, 6.7 6.9, 7.1, 14.2, 22.8, 25.1, 25.2, 26.8, 28.0, 29.1, 29.3, 29.7, 32.0, 34.2, 38.7, 51.6, 53.2, 53.9, 73.0, 77.4, 129.0, 136.3, 174.4, 216.5; HRMS (m/z): ([M + Na]+) C33H64O5Si2Na calcd. for 619.4184, found 619.4203
パラピリジニウムトルエンスルホン酸(PPTS、0.63 mg, 2.51μmol)をメチル7-((1R,2R,3R)-5-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)-2-((S,E)-3-((トリエチルシリル)オキシ)オクト-1-エン-1-イル)シクロペンチル)ヘプタノエート(50mg, 0.0837 mmol)のアセトン(0.83 mL)と水(0.17 mL)の混合溶液に加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/メタノール=50:1)で精製し、PGE1-メチルエステル(25.2 mg, 82%)を無色のあめ状物質として得た。
[α]D = -46.8 (c = 0.93 in MeOH); 1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 0.89 (t, J =6.4 Hz, 3H), 1.21-1.69 (m, 18H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.17-2.38 (m, 5H), 2.73 (ddd, J = 1.2, 7.2, 18.4 Hz, 1H), 3.22 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.01-4.14 (m, 2H), 5.52-5.70 (m, 2H); 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ 14.2, 22.8, 25.0, 25.3 26.7, 27.8, 29.0, 29.5, 31.8, 34.1, 37.5, 51.6, 54.6, 54.9, 72.0, 73.1, 131.9, 136.9, 174.5, 214.8; HRMS (m/z): ([M + Na]+) C21H36O5Na calcd. for 391.2455, found 391.2459
アルゴン雰囲気下、4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(5.83 g, 45.5 mmol)の乾燥アセトン(30 mL)と酢酸ビニル(60 mL)の混液にPPL(豚膵臓リパーゼ)(2.91 g, 50w/w%)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過した後、有機溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:2)で精製し、4-ヒドロキシ-2-(アセトキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(3.02 g, 36%)を淡黄色の油状物質として得た。また、4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(1.45 g, 25%)を淡黄色の油状物質として回収した。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 2.11 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 2.0, 18.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 6.4, 18.4 Hz, 1H), 4.78-4.79 (m, 1H), 5.02 (bra, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ = 20.9, 45.1, 57.8, 68.8, 142.7, 185.1, 170.7, 204.0 ppm. HR-MS (ESI-TOF): m/z C8H10O4Na ([M + Na]+) calcd. for 193.0471, found 193.0471
アルゴン雰囲気下、クロロトリエチルシラン(1.29 mL, 7.63 mmol)、トリエチルアミン(2.23 mL, 16.4 mmol)およびDMAP(71 mg 0.587 mmol)を4-ヒドロキシ-2-(アセトキシメチル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(1.0 g, 5.87 mmol)の無水ジクロロメタン溶液に加え、室温で0.5〜1時間攪拌した。原料の消失をTLCで確認した後、テトラヒドロフラン(5 mL)、0.1M炭酸カリウム水溶液(15 mL)およびジエチルアミン(3.05 mL, 29.4 mmol)を加え、さらに40分間室温で攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1→1:2)で精製し、2-(ジエチルアミノメチル)-4-(トリエチルシリルオキシ)シクロペンタ-2-エン-1-オン(1.45 g, 83%)を淡黄色の油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 0.65 (dd, J = 8.0, 15.8 Hz, 6H), 0.96-1.04 (m, 15H), 2.32 (dd, J = 2.0, 18.4 Hz, 1H), 2.47-2.53 (m, 4H), 2.77 (dd, J = 6.0, 18.2 Hz, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.90-4.92 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ = 4.8, 6.9 12.1, 45.9, 47.4, 47.5, 68.8, 145.1, 158.9, 206.2 ppm. HR-MS (ESI-TOF): m/z C16H32NO4Si2 ([M + H]+) calcd. for 298.2197, found 298.2196
(3R,4R)および(3S,4S)-3-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-2-メチレン-4-((トリエチルシリル)オキシ)シクロペンタン-1-オン
アルゴン雰囲気下、ノルマルブチルリチウム(1.25 mL, 1.93 mmol)を(S)-tert-ブチルジメチル-(オクト-1-イン-3-イロキシ)シラン(500 mg, 2.08 mmol)の乾燥トルエン溶液(4 mL)に0℃で加え、30分間攪拌させた後、塩化ジエチルアルミニウムヘキサンの溶液(1.0M)(2.08 mL, 2.08 mmol)を加え、室温でさらに30分間攪拌させた。調製した有機アルミニウム試薬を-78℃に冷却し、2-(ジエチルアミノメチル)-4-(トリエチルシリルオキシ)シクロペンタ-2-エン-1-オン(412 mg, 1.38 mmol)の乾燥トルエン溶液(5 mL)を滴下した。同温度で30分間攪拌した後、さらに室温で1時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50:1)で精製し、(3R,4R)および(3S,4S)-3-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-2-メチレン-4-((トリエチルシリル)オキシ)シクロペンタン-1-オン(トランス体)(408 mg, 64%)を淡黄色の油状物質として、(3S,4R)および(3R,4S)-3-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-2-メチレン-4-((トリエチルシリル)オキシ)シクロペンタン-1-オン(シス体)(156 mg, 24%)を淡黄色の油状物質として得た。
トランス体
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 0.091 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.64 (dd, J = 7.6, 15.4 Hz, 6H), 0.87-0.99 (m, 21H), 1.28-1.69 (m, 8H), 2.34 (dd, J = 7.2, 18.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 6.4, 18.0 Hz, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 5.55-5.56 (m, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm. HR-MS (ESI-TOF): m/z C26H48O3Si2Na ([M + Na]+ ) calcd. for 487.3034, found 487.3029
シス体
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 0.010 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.61 (dd, J = 8.0, 16.4 Hz, 6H), 0.88-0.97 (m, 21H), 1.26-1.69 (m, 8H), 2.41-2.44 (m, 2H), 3.68-3.69 (m, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.52-4.54 (m, 1H), 5.56-5.60 (m, 1H), 6.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm. 1HR-MS (ESI-TOF): m/z C26H48O3Si2Na ([M + Na]+) calcd. for 487.3034, found 487.3030
メチル7-((1R,2S,3R)-2-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-5-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタノエートの製造
アルゴン雰囲気下、1,4付加体(310 mg, 0.661 mmol)、メチル6-ヨードヘキサノエート(508 mg, 1.98 mmol)、トリブチルスズ(0.53 mL, 1.98 mmol)およびAIBN(10.8 mg, 0.0661 mmol)の脱酸素トルエン溶液(1.3 mL)を80℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30:1→20:1)で精製し、メチル7-((1R,2S,3R)-2-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-5-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート(160 mg, 40%)(トランス体)を淡黄色の油状物質として、メチル7-((1S,2S,3R)-2-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-5-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート(40.9 mg, 10%)(シス体)を淡黄色の油状物質として得た。
トランス体
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 0.090 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.63 (dd, J = 7.6, 15.8 Hz, 6H), 0.87-0.98 (m, 21H), 1.28-1.63 (m, 18H), 2.15-2.31 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.6, 2H), 2.68-2.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H) ppm. 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ = 4.9, 6.9, 13.7, 14.2, 16.5, 18.4, 22.7, 25.05, 21.1, 25.9, 26.8, 26.9, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 31.6, 34.2, 38.9, 42.3, 47.6, 51.6, 55.1, 55.2, 63.2, 73.5, 84.0, 85.0, 174.4, 215.5 ppm. HR-MS (ESI-TOF): m/z C33H62O5Si2Na ([M + Na]+) calcd. for 617.4028, found 617.4027
シス体
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 0.061 (s, 3H), 0.070 (s, 3H), 0.59 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 6H), 0.85-0.96 (m, 21H), 1.26-1.79 (m, 18H), 2.19 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 4.8, 18.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 6.8, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ = 4.5, 6.9, 14.1, 18.4, 22.7, 24.2, 25.0, 25.1, 25.9, 26.1, 27.7, 27.8, 29.2, 29.4, 31.5, 31.53, 32.5, 33.6, 33.94, 34.2, 38.9, 41.4, 46.0, 49.4, 51.6, 51.7, 63.1, 63.2, 72.4, 80.5, 88.0, 174.4, 217.5 ppm. HR-MS (ESI-TOF): m/z C33H62O5Si2Na ([M + Na]+) calcd. for 617.4028, found 617.4028
メチル7-((1R,2S,3R)-2-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート(脱TES体)の製造
メチル7-((1R,2S,3R)-2-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-5-オキソ-3-((トリエチルシリル)オキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート(10.0 mg, 0.0169 mmol)を酢酸-THF-H2O(3:1:1)の混液(1.0 mL)に加え、1.5時間攪拌した。H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を少量のシリカゲルで溶出し、メチル7-((1R,2S,3R)-2-((S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)オクト-1-イン-1-イル)-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート(8.0 mg, 99%)を無色の油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.87-91 (m, 12H), 1.20-1.68 (m, 18H), 2.19-2.37 (m, 5H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.28-4.38 (m, 2H) ppm
アルゴン雰囲気下、ノルマルブチルリチウム(0.198 mL, 0.308 mmol)を(S,E)-トリエチル((1-ヨードオクト-1-エン-3-イル)オキシ)シラン(113 mg, 0.308 mmol)のジエチルエーテル溶液(1.0 mL)に-78℃で加え、2時間攪拌した。次いで2-チエニルシアノクプラート(0.25M, 1.23 mL, 0.308 mmol)を-78℃で加え、さらに30分間攪拌した。調製したビニルクプラートに2-(ジエチルアミノメチル)-4-(トリエチルシリルオキシ)シクロペンタ-2-エン-1-オン(48.5 mg, 0.154 mmol)のジエチルエーテル溶液(1.5 mL)を加えた。50分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40:1)で精製し、(3R,4R)および(3S,4R)-2-メチレン-4-((トリエチルシリル)オキシ)-3-((S,E)-3-((トリエチルシリル)オキシ)オクト-1-エン-1-イル)シクロペンタン-1-オン(41.6 mg, 60%)を淡黄色の油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ = 0.55-0.63 (m, 12H), 0.86-0.97 (m, 21H), 1.23-1.50 (m, 8H), 2.35 (dd, J = 3.2, 18.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 6.0, 18.4 Hz, 1H), 3.22-3.35 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 5.24-5.27 (m, 1H), 5.44-5.65 (m, 2H), 6.11-6.12 (m, 1H) ppm. 13C NMR (100 Mz, CDCl3) δ = 4.9, 5.1, 6.9, 14.2, 14.2, 22.8, 25.0, 31.9, 32.0, 38.6, 47.3, 54.6, 54.7, 72.8, 73.2, 119.5, 127.6, 137.7, 146.8, 203.5 ppm. HR-MS (ESI-TOF): m/z C26H48O3Si2Na ([M + Na]+) calcd. for 487.3034, found 487.3029
Claims (22)
- 式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩。 - 式(i’)
で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩の製造方法。 - 式(i’)で表される化合物またはその立体異性体をアミノ化反応に付すことを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。
- 式(i’)
で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、式(VII)
(式中、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物またはその立体異性体の製造方法。 - 式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩を用いることを特徴とする、
式(VII)
(式中、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物の製造方法。 - 式(II)で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩を1,4付加反応に付すことを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。
- 式(i’)
で表される化合物またはその立体異性体を式(II)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Etは、エチル基を示す。)
で表される化合物またはその立体異性体またはそれらの塩に変換することを含むことを特徴とする、式(VII)
(式中、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物またはその立体異性体の製造方法。 - Rは、水素原子またはメチルである、請求項4〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(IV)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示す。)で表される化合物またはその立体異性体。 - 式(VI)
(式中、TESは、トリエチルシリル基を示し、Rは、水素原子またはアルキルを示す。)で表される化合物またはその立体異性体。 - 式(I):
(式中、R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なって置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。但し、R1はtert-ブチル基であり、R2およびR3は、メチル基である場合を除く。)で表される化合物またはその立体異性体。 - R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なって置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基である、請求項11に記載の化合物またはその立体異性体。
- R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なってメチル基、エチル基またはプロピル基である、請求項11に記載の化合物またはその立体異性体。
- R1、R2およびR3は、エチル基である、請求項11に記載の化合物またはその立体異性体。
- 式(i)で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、式(I)で表される化合物またはその立体異性体(ここで、R1、R2およびR3は、それぞれ同一または異なって置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアリールアルキル基である。)の製造方法。
- 式(i)で表される化合物またはその立体異性体をシリルハライドと反応させた後、ジエチルアミンと反応させ、式(I)で表される化合物またはその立体異性体を得ることを特徴とする、請求項15に記載の製造方法。
- シリルハライドが、トリエチルシリルクロライドである、請求項16に記載の製造方法。
- 式(I)で表される化合物またはその立体異性体(ここで、R1、R2およびR3は、請求項11で定義した通りである。)を用いることを特徴とする、PGE1またはその誘導体の製造方法。
- 式(I)で表される化合物またはその立体異性体を1,4付加反応に付すことを特徴とする、請求項18に記載の製造方法。
- 式(i):
で表される化合物またはその立体異性体。 - 式(i')で表される化合物またはその立体異性体を酵素と反応させることを特徴とする、式(i)で表される化合物またはその立体異性体の製造方法。
- 式(i)で表される化合物またはその立体異性体を用いることを特徴とする、PGE1またはその誘導体の製造方法。
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Title |
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