JPH04270294A - α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法 - Google Patents
α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法Info
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- JPH04270294A JPH04270294A JP3054019A JP5401991A JPH04270294A JP H04270294 A JPH04270294 A JP H04270294A JP 3054019 A JP3054019 A JP 3054019A JP 5401991 A JP5401991 A JP 5401991A JP H04270294 A JPH04270294 A JP H04270294A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医農薬品の中間体、特
にプロスタグランジン類の合成中間体として有用なα−
メチレンシクロペンタノン誘導体及びその製造法に関す
る。
にプロスタグランジン類の合成中間体として有用なα−
メチレンシクロペンタノン誘導体及びその製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】α−メ
チレンシクロペンタノン誘導体類は医農薬中間体として
注目されており、特に強力な生理活性を有するプロスタ
グランジン類の合成中間体として有用である。
チレンシクロペンタノン誘導体類は医農薬中間体として
注目されており、特に強力な生理活性を有するプロスタ
グランジン類の合成中間体として有用である。
【０００３】従来、プロスタグランジン類を製造する反
応の１つとして、次式（Ｐ）で表わされる共役付加反応
によるプロスタグランジンの合成法が知られている〔ジ
ー・スターク等、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・
ソサイヤティ（Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
）、９７、４７４５，６２６０（１９７５）。〕
応の１つとして、次式（Ｐ）で表わされる共役付加反応
によるプロスタグランジンの合成法が知られている〔ジ
ー・スターク等、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・
ソサイヤティ（Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
）、９７、４７４５，６２６０（１９７５）。〕
【００
０４】
０４】
【化４】
【０００５】前記合成法は化合物〔ＩＶａ〕からの式（
Ｐ）のプロスタグランジンの収率が高く、しかも共役付
加の試薬を選択することによりα鎖部分を自由に変更す
ることができる特徴を有している。
Ｐ）のプロスタグランジンの収率が高く、しかも共役付
加の試薬を選択することによりα鎖部分を自由に変更す
ることができる特徴を有している。
【０００６】しかしながら、従来知られている共役付加
試薬は、置換基としてＣＯ２Ｒ７，ＣＮ，ＯＯＣＲ８（
但し、式中Ｒ７，Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示
す）などの有機金属試剤と反応し易い基を含むことがで
きず、このためこのような置換基を変換により形成させ
ていた。例えば、上記式（Ｐ）のプロスタグランジンの
合成においても−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ２Ｈ５基を脱離さ
せてアルコールに変換し、これを更に有毒なクロム系酸
化剤で酸化することによってカルボン酸に誘導するとい
う迂遠な方法を用いており、工業的製法としては安全性
、簡便性など種々問題があった。
試薬は、置換基としてＣＯ２Ｒ７，ＣＮ，ＯＯＣＲ８（
但し、式中Ｒ７，Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示
す）などの有機金属試剤と反応し易い基を含むことがで
きず、このためこのような置換基を変換により形成させ
ていた。例えば、上記式（Ｐ）のプロスタグランジンの
合成においても−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ２Ｈ５基を脱離さ
せてアルコールに変換し、これを更に有毒なクロム系酸
化剤で酸化することによってカルボン酸に誘導するとい
う迂遠な方法を用いており、工業的製法としては安全性
、簡便性など種々問題があった。
【０００７】そこで、上述の従来直接導入できなかった
置換基を有し、かかる置換基を直接導入し得る共役付加
試剤を用い、工業的に有利にプロスタグランジン類を製
造する方法として、本発明者らは下記式〔ＩＶｂ〕で表
わされるα−メチレンシクロペンタノン誘導体と下記一
般式〔Ｖ〕で表わされる有機亜鉛試剤とをシアン化第１
銅及びハロゲン化トリアルキルシランの存在下で共役付
加反応させ、所望により加水分解することにより、α鎖
の置換基としてＣＯ２Ｒ７，ＣＮ，ＯＯＣＲ８などを有
するプロスタグランジン前駆体を直接合成する方法を提
案した（特願平２−１８４４８７号）。
置換基を有し、かかる置換基を直接導入し得る共役付加
試剤を用い、工業的に有利にプロスタグランジン類を製
造する方法として、本発明者らは下記式〔ＩＶｂ〕で表
わされるα−メチレンシクロペンタノン誘導体と下記一
般式〔Ｖ〕で表わされる有機亜鉛試剤とをシアン化第１
銅及びハロゲン化トリアルキルシランの存在下で共役付
加反応させ、所望により加水分解することにより、α鎖
の置換基としてＣＯ２Ｒ７，ＣＮ，ＯＯＣＲ８などを有
するプロスタグランジン前駆体を直接合成する方法を提
案した（特願平２−１８４４８７号）。
【０００８】
【化５】
【０００９】また、先に述べたジー・スターク等の方法
は化合物〔ＩＶａ〕の合成収率が低く、使用する試薬が
高価であり、また、得られる化合物〔ＩＶａ〕もラセミ
体である例が多く、光学活性体で得るのが難しいという
欠点を有していた〔上掲文献；ディ・アール・モートン
等、ジャーナル・オルガニック・ケミストリィ（Ｊ．Ｏ
ｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、４３、２１０２（１９７８）
；エー・ビー・コジコフスキィー等、ジャーナル・オル
ガニック・ケミストリィ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．）、４９、２３０１（１９８４）〕。そこで更に、
工業的有利にプロスタグランジン中間体〔ＩＶａ〕，〔
ＩＶｂ〕を製造する新しい方法として、本発明者らは下
記一般式〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロ
ペンテノン誘導体と有機金属試剤とを共役付加反応させ
て高収率で化合物〔ＩＶａ〕，化合物〔ＩＶｂ〕等を得
る方法を提案した（特開平２−１２８号公報）。この方
法は安価な原料から高収率でしかも光学活性体が簡単な
操作で容易に得られる優れた方法である。
は化合物〔ＩＶａ〕の合成収率が低く、使用する試薬が
高価であり、また、得られる化合物〔ＩＶａ〕もラセミ
体である例が多く、光学活性体で得るのが難しいという
欠点を有していた〔上掲文献；ディ・アール・モートン
等、ジャーナル・オルガニック・ケミストリィ（Ｊ．Ｏ
ｒｇ． Ｃｈｅｍ．）、４３、２１０２（１９７８）
；エー・ビー・コジコフスキィー等、ジャーナル・オル
ガニック・ケミストリィ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．）、４９、２３０１（１９８４）〕。そこで更に、
工業的有利にプロスタグランジン中間体〔ＩＶａ〕，〔
ＩＶｂ〕を製造する新しい方法として、本発明者らは下
記一般式〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロ
ペンテノン誘導体と有機金属試剤とを共役付加反応させ
て高収率で化合物〔ＩＶａ〕，化合物〔ＩＶｂ〕等を得
る方法を提案した（特開平２−１２８号公報）。この方
法は安価な原料から高収率でしかも光学活性体が簡単な
操作で容易に得られる優れた方法である。
【００１０】
【化６】
【００１１】一方、１３−デヒドロプロスタグランジン
類の生理活性の強力さや興味深さは良く知られている（
例えば、ジェー・フリード等、ジャーナル・メディシナ
ル・ケミストリィ（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．
、 ２３、 ２３４（１９８０））。従来、この
１３−デヒドロプロスタグランジン類の合成は、（１）
エポキシドの開環反応を利用する方法（例えば、ジェー
・フリード等、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、 ３８９９（１９７３
）） （２）１４−ハロゲン置換プロスタグランジン類を脱ハ
ロゲン化水素反応させる方法（例えば、柴崎等、ジャー
ナル・オルガニック・ケミストリィ（Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、 ５３、 １２２７（１９８８）
）などの方法で行なわれているが、合成の容易な中間体
の開発が望まれる。
類の生理活性の強力さや興味深さは良く知られている（
例えば、ジェー・フリード等、ジャーナル・メディシナ
ル・ケミストリィ（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．
、 ２３、 ２３４（１９８０））。従来、この
１３−デヒドロプロスタグランジン類の合成は、（１）
エポキシドの開環反応を利用する方法（例えば、ジェー
・フリード等、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、 ３８９９（１９７３
）） （２）１４−ハロゲン置換プロスタグランジン類を脱ハ
ロゲン化水素反応させる方法（例えば、柴崎等、ジャー
ナル・オルガニック・ケミストリィ（Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．、 ５３、 １２２７（１９８８）
）などの方法で行なわれているが、合成の容易な中間体
の開発が望まれる。
【００１２】本発明は、上記事情に鑑みなされたもので
、医薬品、特にプロスタグランジン類の中間体として有
用なα−メチレンシクロペンタノン誘導体及びその工業
的に有利な製造法を提供することを目的とする。
、医薬品、特にプロスタグランジン類の中間体として有
用なα−メチレンシクロペンタノン誘導体及びその工業
的に有利な製造法を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは、
上記目的を達成するため鋭意検討を行なった結果、下記
一般式〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロペ
ンテノン誘導体と下記一般式〔ＩＩＩ〕で表わされる有
機アルミニウム化合物とを反応させることにより、下記
〔Ｉ〕式のα−メチレンシクロペンタノン誘導体を有毒
な反応試剤を用いることなく短工程で効率良く合成でき
ること、そしてこの一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なα
−メチレンシクロペンタノン誘導体が医農薬品、特にプ
ロスタグランジン類、中でも１３−デヒドロプロスタグ
ランジン類の中間体として有用であることを見い出し、
本発明をなすに至った。
上記目的を達成するため鋭意検討を行なった結果、下記
一般式〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロペ
ンテノン誘導体と下記一般式〔ＩＩＩ〕で表わされる有
機アルミニウム化合物とを反応させることにより、下記
〔Ｉ〕式のα−メチレンシクロペンタノン誘導体を有毒
な反応試剤を用いることなく短工程で効率良く合成でき
ること、そしてこの一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なα
−メチレンシクロペンタノン誘導体が医農薬品、特にプ
ロスタグランジン類、中でも１３−デヒドロプロスタグ
ランジン類の中間体として有用であることを見い出し、
本発明をなすに至った。
【００１４】
【化７】
【００１５】
【化８】
【００１６】
【化９】
【００１７】以下、本発明につき更に詳述すると、本発
明の新規なα−メチレンシクロペンタノン誘導体は下記
一般式〔Ｉ〕で示されるものである。
明の新規なα−メチレンシクロペンタノン誘導体は下記
一般式〔Ｉ〕で示されるものである。
【００１８】
【化１０】
【００１９】ここで、上記一般式〔Ｉ〕において、Ｘは
（α−ＯＺ，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，β−ＯＺ）であり
、Ｚは水酸基の保護基であるが、この場合、Ｚの水酸基
の保護基としては、アリールメチル基（例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基）、トリアルキルシリル基
（例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基）、アルコキシアルキル基（例えばメトキシメチル
基）、アラルキルオキシアルキル基（例えばベンジルオ
キシメチル基）、トリチル基、更にはテトラヒドロピラ
ニル（ＴＨＰ）基等が挙げられる。また、Ｕは（α−Ｈ
，β−Ｒ１）又は（β−Ｒ１，α−Ｈ）であり、Ｒ１は
下記式（Ｍ）である。
（α−ＯＺ，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，β−ＯＺ）であり
、Ｚは水酸基の保護基であるが、この場合、Ｚの水酸基
の保護基としては、アリールメチル基（例えばベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基）、トリアルキルシリル基
（例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基）、アルコキシアルキル基（例えばメトキシメチル
基）、アラルキルオキシアルキル基（例えばベンジルオ
キシメチル基）、トリチル基、更にはテトラヒドロピラ
ニル（ＴＨＰ）基等が挙げられる。また、Ｕは（α−Ｈ
，β−Ｒ１）又は（β−Ｒ１，α−Ｈ）であり、Ｒ１は
下記式（Ｍ）である。
【００２０】
【化１１】
【００２１】上記式（Ｍ）において、Ｒ２は保護された
水酸基、炭素数１〜１５の置換もしくは未置換のアルキ
ル基、炭素数２〜１５の置換もしくは未置換のアルケニ
ル基、炭素数２〜１５の置換もしくは未置換のアルキニ
ル基又は炭素数６〜１５の置換もしくは未置換のアリー
ル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、Ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、Ｉ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オク
チル基、ノニル基、デシル基、２−メチルヘキシル基、
２−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロヘキシルメチル基、ヘキサ−４−イン−２−イ
ル基、ヘプタ−４−イン−２−イル基、２，６−ジメチ
ル−ヘプタ−５−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン
−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ヘキサ
−１−エン−２−イル基、３−エトキシ−２−メチル−
プロパン−２−イル基、エトキシエチル基、５−メトキ
シヘキシル基、２−（トリメチルシリルオキシ）−２−
ヘキシル基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化ｎ−ブチ
ル基、ハロゲン化ｎ−ペンチル基、ハロゲン化ノニル基
、フェニル基、ベンジル基、ハロゲン化フェニル基、ｎ
−ペンチルオキシメチル基、１−エトキシ−２−メチル
−プロパン−２−イル基、フェノキシメチル基、ベンジ
ロキシメチル基、ｐ−クロルフェノキシメチル基、２−
フェニルエチル基、ベンジロキシエチル基、ｐ−フルオ
ロフェノキシメチル基、フェニルアセチレニル基、ｍ−
クロルフェノキシメチル基、ｍ−トリフルオロメチル−
フェノキシメチル基、１−ブチル−シクロプロピル基、
３−エチル−シクロペンチル基、ベンゾチオフェノン−
５−イル基、２−オクテニル基、３−メトキシカルボニ
ルプロピル基、ビニル基等が挙げられる。Ｚ’は水酸基
の保護基であり、前記Ｚと同様の保護基を例示すること
ができる。また、ｋは０又は１である。
水酸基、炭素数１〜１５の置換もしくは未置換のアルキ
ル基、炭素数２〜１５の置換もしくは未置換のアルケニ
ル基、炭素数２〜１５の置換もしくは未置換のアルキニ
ル基又は炭素数６〜１５の置換もしくは未置換のアリー
ル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、Ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、Ｉ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オク
チル基、ノニル基、デシル基、２−メチルヘキシル基、
２−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロヘキシルメチル基、ヘキサ−４−イン−２−イ
ル基、ヘプタ−４−イン−２−イル基、２，６−ジメチ
ル−ヘプタ−５−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン
−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ヘキサ
−１−エン−２−イル基、３−エトキシ−２−メチル−
プロパン−２−イル基、エトキシエチル基、５−メトキ
シヘキシル基、２−（トリメチルシリルオキシ）−２−
ヘキシル基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化ｎ−ブチ
ル基、ハロゲン化ｎ−ペンチル基、ハロゲン化ノニル基
、フェニル基、ベンジル基、ハロゲン化フェニル基、ｎ
−ペンチルオキシメチル基、１−エトキシ−２−メチル
−プロパン−２−イル基、フェノキシメチル基、ベンジ
ロキシメチル基、ｐ−クロルフェノキシメチル基、２−
フェニルエチル基、ベンジロキシエチル基、ｐ−フルオ
ロフェノキシメチル基、フェニルアセチレニル基、ｍ−
クロルフェノキシメチル基、ｍ−トリフルオロメチル−
フェノキシメチル基、１−ブチル−シクロプロピル基、
３−エチル−シクロペンチル基、ベンゾチオフェノン−
５−イル基、２−オクテニル基、３−メトキシカルボニ
ルプロピル基、ビニル基等が挙げられる。Ｚ’は水酸基
の保護基であり、前記Ｚと同様の保護基を例示すること
ができる。また、ｋは０又は１である。
【００２２】本発明の上記〔Ｉ〕式のα−メチレンシク
ロペンタノン誘導体は、下記一般式〔ＩＩ〕で表わされ
るα−アミノメチルシクロペンテノン誘導体と下記一般
式〔ＩＩＩ〕で表わされる有機アルミニウム化合物とを
反応させることで製造することができる。
ロペンタノン誘導体は、下記一般式〔ＩＩ〕で表わされ
るα−アミノメチルシクロペンテノン誘導体と下記一般
式〔ＩＩＩ〕で表わされる有機アルミニウム化合物とを
反応させることで製造することができる。
【００２３】この場合、第１の出発原料である下記一般
式〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロペンテ
ノン誘導体は既知の化合物であり、特開平２−１２８号
公報に記載された方法などにより容易に製造することが
できるものである。
式〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロペンテ
ノン誘導体は既知の化合物であり、特開平２−１２８号
公報に記載された方法などにより容易に製造することが
できるものである。
【００２４】
【化１２】
【００２５】上記〔ＩＩ〕式において、Ｘは（α−ＯＺ
，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，β−ＯＺ）を示し、Ｚは前記
と同様の水酸基の保護基である。また、Ｒ３及びＲ４は
それぞれ炭素数１〜１０、好ましくは１〜５の置換もし
くは未置換のアルキル基又はフェニル基であり、具体的
にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、Ｉ−プロピ
ル基等のアルキル基、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル
基などの置換アルキル基、フェニル基、ｐ−クロロフェ
ニル基などの置換フェニル基等が挙げられ、Ｒ３とＲ４
とは互いに同一でも異なっていてもよい。
，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，β−ＯＺ）を示し、Ｚは前記
と同様の水酸基の保護基である。また、Ｒ３及びＲ４は
それぞれ炭素数１〜１０、好ましくは１〜５の置換もし
くは未置換のアルキル基又はフェニル基であり、具体的
にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、Ｉ−プロピ
ル基等のアルキル基、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル
基などの置換アルキル基、フェニル基、ｐ−クロロフェ
ニル基などの置換フェニル基等が挙げられ、Ｒ３とＲ４
とは互いに同一でも異なっていてもよい。
【００２６】また、第２の出発原料は下記一般式〔ＩＩ
Ｉ〕で表わされる有機アルミニウム化合物である。
Ｉ〕で表わされる有機アルミニウム化合物である。
【００２７】
【化１３】
【００２８】ここで、上記一般式〔ＩＩＩ〕において、
Ｒ２は前記と同様である。またＲ５及びＲ６はそれぞれ
炭素数１〜１０のアルキル基であり、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、Ｉ−プ
ロピル基などが挙げられる。Ｒ５とＲ６は互いに同一で
あっても異なっていてもよい。更に、Ｚ’，ｋは前記と
同様である。
Ｒ２は前記と同様である。またＲ５及びＲ６はそれぞれ
炭素数１〜１０のアルキル基であり、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、Ｉ−プ
ロピル基などが挙げられる。Ｒ５とＲ６は互いに同一で
あっても異なっていてもよい。更に、Ｚ’，ｋは前記と
同様である。
【００２９】上記式〔ＩＩＩ〕で表わされる有機アルミ
ニウム化合物は種々の方法により調製できるが、例えば
本発明者らが先に提案した方法（佐藤等、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３０ ７０８３（１
９８９））により好適に調製できる。即ち、まず下記一
般式〔ＶＩ〕で表わされるアセチレン化合物にｎ−ブチ
ルリチウムなどのアルキルリチウムを加えて、リチオ化
し、さらに下記一般式〔ＶＩＩ〕で表わされるハロゲン
化アルキルアルミニウムを加えて調製する。
ニウム化合物は種々の方法により調製できるが、例えば
本発明者らが先に提案した方法（佐藤等、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３０ ７０８３（１
９８９））により好適に調製できる。即ち、まず下記一
般式〔ＶＩ〕で表わされるアセチレン化合物にｎ−ブチ
ルリチウムなどのアルキルリチウムを加えて、リチオ化
し、さらに下記一般式〔ＶＩＩ〕で表わされるハロゲン
化アルキルアルミニウムを加えて調製する。
【００３０】
【化１４】
【００３１】この場合、〔ＶＩ〕式のアセチレン化合物
のリチオ化は、溶媒の存在下、アルキルリチウムをアセ
チレン化合物に対して０．６〜１．１当量、特に０．８
〜１当量の割合で添加して行なうことが好ましい。溶媒
としては上記反応を阻害しないものなら種々のものが使
用可能であり、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、ジエチ
ルエーテル等の１種又は２種以上を混合して使用するこ
とができる。リチオ化の反応温度は、溶媒の凝固点、沸
点にもよるが、−４０〜６０℃、特に−２０〜３０℃の
範囲が好ましい。次いで、〔ＶＩＩ〕式のハロゲン化ア
ルキルアルミニウムとしては、塩化ジメチルアルミニウ
ム，塩化ジエチルアルミニウム，塩化ジイソブチルアル
ミニウム等が例示される。ハロゲン化アルキルアルミニ
ウムの使用量はアセチレン化合物に対して０．８〜１．
２当量、特に０．９〜１．０５当量とすることが好まし
い。更に、この反応もリチオ化と同様に溶媒の存在下で
行なわれ、反応温度は、溶媒の凝固点、沸点にもよるが
、−４０〜６０℃、特に−２０〜３０℃であることが好
ましい。なお、これらの温度は、添加時は反応熱を考慮
して低目に、添加終了後は反応を完結させるため高目に
コントロールすることが望ましい。
のリチオ化は、溶媒の存在下、アルキルリチウムをアセ
チレン化合物に対して０．６〜１．１当量、特に０．８
〜１当量の割合で添加して行なうことが好ましい。溶媒
としては上記反応を阻害しないものなら種々のものが使
用可能であり、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、ジエチ
ルエーテル等の１種又は２種以上を混合して使用するこ
とができる。リチオ化の反応温度は、溶媒の凝固点、沸
点にもよるが、−４０〜６０℃、特に−２０〜３０℃の
範囲が好ましい。次いで、〔ＶＩＩ〕式のハロゲン化ア
ルキルアルミニウムとしては、塩化ジメチルアルミニウ
ム，塩化ジエチルアルミニウム，塩化ジイソブチルアル
ミニウム等が例示される。ハロゲン化アルキルアルミニ
ウムの使用量はアセチレン化合物に対して０．８〜１．
２当量、特に０．９〜１．０５当量とすることが好まし
い。更に、この反応もリチオ化と同様に溶媒の存在下で
行なわれ、反応温度は、溶媒の凝固点、沸点にもよるが
、−４０〜６０℃、特に−２０〜３０℃であることが好
ましい。なお、これらの温度は、添加時は反応熱を考慮
して低目に、添加終了後は反応を完結させるため高目に
コントロールすることが望ましい。
【００３２】而して、本発明の製造法では、上記一般式
〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロペンテノ
ン誘導体と上記一般式〔ＩＩＩ〕で表わされる有機アル
ミニウム化合物とを反応させることで上記一般式〔Ｉ〕
で表わされるα−メチレンシクロペンタノン誘導体を得
るもので、具体的には下記式Ａで表わされる反応が行な
われる。
〔ＩＩ〕で表わされるα−アミノメチルシクロペンテノ
ン誘導体と上記一般式〔ＩＩＩ〕で表わされる有機アル
ミニウム化合物とを反応させることで上記一般式〔Ｉ〕
で表わされるα−メチレンシクロペンタノン誘導体を得
るもので、具体的には下記式Ａで表わされる反応が行な
われる。
【００３３】
【化１５】
【００３４】この反応において、有機アルミニウム化合
物の使用量はα−アミノメチルシクロペンテノン誘導体
に対して０．５〜４当量、特に０．８〜２当量とするこ
とが好ましい。また上記反応は溶媒を用いて行なうこと
が好ましく、溶媒としては反応を阻害しないものであれ
ばよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げら
れる。なお、反応温度は溶媒の凝固点、沸点にもよるが
、通常−２０〜６０℃、特に１０〜４０℃であることが
好ましい。また、有機アルミニウム試剤〔ＩＩＩ〕の調
製と本反応とを一連の操作で行なうこともでき、この場
合は両反応の溶媒系を共通にしておくことが好ましい。
物の使用量はα−アミノメチルシクロペンテノン誘導体
に対して０．５〜４当量、特に０．８〜２当量とするこ
とが好ましい。また上記反応は溶媒を用いて行なうこと
が好ましく、溶媒としては反応を阻害しないものであれ
ばよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げら
れる。なお、反応温度は溶媒の凝固点、沸点にもよるが
、通常−２０〜６０℃、特に１０〜４０℃であることが
好ましい。また、有機アルミニウム試剤〔ＩＩＩ〕の調
製と本反応とを一連の操作で行なうこともでき、この場
合は両反応の溶媒系を共通にしておくことが好ましい。
【００３５】上記反応で得られる一般式〔Ｉ〕のα−メ
チレンシクロペンタノン誘導体は３位の置換様式が４位
の置換基に対し下記式〔Ｉａ〕，〔Ｉｄ〕のトランス体
と下記式〔Ｉｂ〕，〔Ｉｃ〕のシス体との混合物になる
が、トランス体が主に生成し、トランス体とシス体の分
離も化合物の極性が大きく異なるので容易である。なお
、トランス体とシス体との分離は通常の方法、例えばカ
ラムクロマトグラフィー等で行なうことができる。従っ
て、本発明方法は１３−デヒドロプロスタグランジン類
に適した中間体〔Ｉａ〕の製造に有利である。
チレンシクロペンタノン誘導体は３位の置換様式が４位
の置換基に対し下記式〔Ｉａ〕，〔Ｉｄ〕のトランス体
と下記式〔Ｉｂ〕，〔Ｉｃ〕のシス体との混合物になる
が、トランス体が主に生成し、トランス体とシス体の分
離も化合物の極性が大きく異なるので容易である。なお
、トランス体とシス体との分離は通常の方法、例えばカ
ラムクロマトグラフィー等で行なうことができる。従っ
て、本発明方法は１３−デヒドロプロスタグランジン類
に適した中間体〔Ｉａ〕の製造に有利である。
【００３６】
【化１６】
【００３７】なお、化合物〔Ｉａ〕は先に述べた本発明
者らの方法（特願平２−１８４４８７号）で１３−デヒ
ドロプロスタグランジン類に導くことが可能である。
者らの方法（特願平２−１８４４８７号）で１３−デヒ
ドロプロスタグランジン類に導くことが可能である。
【００３８】
【発明の効果】本発明の上記〔Ｉ〕式のα−メチレンシ
クロペンタノン誘導体は、医薬品の中間体、特にプロス
タグランジン類の合成中間体として有用である。更に、
本発明製造法によれば、〔Ｉ〕式のα−メチレンシクロ
ペンタノン誘導体、例えばプロスタグランジン類の合成
中間体として使用される下記〔Ｉａ〕式の化合物を有毒
な反応試剤を用いるといった不都合なく、かつ短工程で
高収率に、即ち工業的有利に製造することができる。
クロペンタノン誘導体は、医薬品の中間体、特にプロス
タグランジン類の合成中間体として有用である。更に、
本発明製造法によれば、〔Ｉ〕式のα−メチレンシクロ
ペンタノン誘導体、例えばプロスタグランジン類の合成
中間体として使用される下記〔Ｉａ〕式の化合物を有毒
な反応試剤を用いるといった不都合なく、かつ短工程で
高収率に、即ち工業的有利に製造することができる。
【００３９】
【化１７】
【００４０】
【００４１】
【化１８】
【００４２】３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−１−オクチン（１）１．０８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を
ベンゼン９ｍｌに溶かしておき、氷水冷下でｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１．６６Ｍ）２．３５ｍｌ（
３．９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。この混合
液に氷水冷下で塩化ジエチルアルミニウムのヘキサン溶
液（０．９７Ｍ）４．６４ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）を加
え、室温に戻し、さらに３０分間撹拌して有機アルミニ
ウム化合物（〔ＩＩＩ〕）を調製した。
−１−オクチン（１）１．０８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を
ベンゼン９ｍｌに溶かしておき、氷水冷下でｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１．６６Ｍ）２．３５ｍｌ（
３．９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。この混合
液に氷水冷下で塩化ジエチルアルミニウムのヘキサン溶
液（０．９７Ｍ）４．６４ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）を加
え、室温に戻し、さらに３０分間撹拌して有機アルミニ
ウム化合物（〔ＩＩＩ〕）を調製した。
【００４３】これに（Ｒ）−２−〔（ジエチルアミノ）
メチル〕−４−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
〕−２−シクロペンテノン〔ＩＩ〕８８９ｍｇ（３．０
ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍｌに溶かした溶液を室温下
で加え、１５分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液と３Ｎ塩酸とヘキサンを撹拌した中へ反応液
を滴下し、有機層を分液し、水層からヘキサンで再抽出
したものと合せた。さらに飽和重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し油状物を得た
。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、α
−メチレンシクロペンタノン誘導体のトランス体〔Ｉ〕
１．１４（収率８２％）とシス体〔Ｉ〕０．１９ｇ（収
率１４％）を得た。これらの物性値を以下に示す。
メチル〕−４−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
〕−２−シクロペンテノン〔ＩＩ〕８８９ｍｇ（３．０
ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍｌに溶かした溶液を室温下
で加え、１５分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液と３Ｎ塩酸とヘキサンを撹拌した中へ反応液
を滴下し、有機層を分液し、水層からヘキサンで再抽出
したものと合せた。さらに飽和重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し油状物を得た
。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、α
−メチレンシクロペンタノン誘導体のトランス体〔Ｉ〕
１．１４（収率８２％）とシス体〔Ｉ〕０．１９ｇ（収
率１４％）を得た。これらの物性値を以下に示す。
【００４４】〔実施例２〜７〕実施例１と同様の操作で
（Ｒ）−２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−４−〔（
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕−２−シクロペン
テノン〔ＩＩ〕と表１，２に示す各種の有機アルミニウ
ム試剤〔ＩＩＩ〕とを反応させて各種のα−メチレンシ
クロペンタノン誘導体〔Ｉ〕を製造した。結果を実施例
１と合せて表１，２にまとめた。得られた化合物の物性
値をその下に示す。なお、表においてＪ及びＣの添字１
１，１２はプロスタグランジンの番号付けを示す。
（Ｒ）−２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−４−〔（
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕−２−シクロペン
テノン〔ＩＩ〕と表１，２に示す各種の有機アルミニウ
ム試剤〔ＩＩＩ〕とを反応させて各種のα−メチレンシ
クロペンタノン誘導体〔Ｉ〕を製造した。結果を実施例
１と合せて表１，２にまとめた。得られた化合物の物性
値をその下に示す。なお、表においてＪ及びＣの添字１
１，１２はプロスタグランジンの番号付けを示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【化１９】
【００４８】
【化２０】
【００４９】
【化２１】
【００５０】
【化２２】
【００５１】
【化２３】
【００５２】
【化２４】
【００５３】
【化２５】
【００５４】
【化２６】
【００５５】
【化２７】
【００５６】
【化２８】
【００５７】
【化２９】
【００５８】
【化３０】
〔実施例７〕
【００５９】
【化３１】
【００６０】実施例１と同様の操作で上記反応式に示す
とおり反応させたところ、上記のα−メチレンシクロペ
ンタノン誘導体〔Ｉ〕，〔Ｉ〕が得られ、これら化合物
の物性値は下記の通りであった。
とおり反応させたところ、上記のα−メチレンシクロペ
ンタノン誘導体〔Ｉ〕，〔Ｉ〕が得られ、これら化合物
の物性値は下記の通りであった。
【００６１】
【化３２】
【００６２】
【化３３】
〔参考例〕
【００６３】
【化３４】
【００６４】アルゴン雰囲気下、〔ＶＩＩＩ〕式のヨー
ド〔５−メトキシカルボニルペンチル〕亜鉛（ＩＩ）の
ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ，１．６Ｎ，０．８ｍｍｏｌ）
に−７８℃でＣｕＣＮ・２ＬＩＣｌのＴＨＦ溶液（１．
１ｍｌ，０．８８Ｎ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下後、１
０分間撹拌した。続いて、−７８℃で〔Ｉ１ｔ〕式のα
−メチレンシクロペンタノン誘導体（１８６ｍｇ，０．
４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルクロリド（０．０９ｍ
ｌ，０．７２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）
溶液を滴下し、３時間かけて室温まで昇温した。さらに
室温で８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０
ｍｌ）を加え、ヘキサン（２×８ｍｌ）で抽出した。得
られた有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過後減圧
下に濃縮した。このものに０℃でメタノール（１．５ｍ
ｌ），ＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ），１Ｎ塩酸水溶液（１
．５ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。ヘキサン（１０
ｍｌ）を加え、分液後、得られた有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５ｍｌ）
で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過
後減圧下に濃縮して、粗生成物（約３００ｍｇ）を得た
。これをＳＩＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、
〔ＩＸ〕式の化合物（２０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）
を収率８０％で得た。化合物〔ＩＸ〕の分析値を以下に
示す。
ド〔５−メトキシカルボニルペンチル〕亜鉛（ＩＩ）の
ＴＨＦ溶液（０．５ｍｌ，１．６Ｎ，０．８ｍｍｏｌ）
に−７８℃でＣｕＣＮ・２ＬＩＣｌのＴＨＦ溶液（１．
１ｍｌ，０．８８Ｎ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下後、１
０分間撹拌した。続いて、−７８℃で〔Ｉ１ｔ〕式のα
−メチレンシクロペンタノン誘導体（１８６ｍｇ，０．
４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルクロリド（０．０９ｍ
ｌ，０．７２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）
溶液を滴下し、３時間かけて室温まで昇温した。さらに
室温で８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０
ｍｌ）を加え、ヘキサン（２×８ｍｌ）で抽出した。得
られた有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過後減圧
下に濃縮した。このものに０℃でメタノール（１．５ｍ
ｌ），ＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ），１Ｎ塩酸水溶液（１
．５ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。ヘキサン（１０
ｍｌ）を加え、分液後、得られた有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（１０ｍｌ）、続いて飽和食塩水（５ｍｌ）
で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過
後減圧下に濃縮して、粗生成物（約３００ｍｇ）を得た
。これをＳＩＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、
〔ＩＸ〕式の化合物（２０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）
を収率８０％で得た。化合物〔ＩＸ〕の分析値を以下に
示す。
【００６５】
【化３５】
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式〔Ｉ〕で表わされるα−メ
チレンシクロペンタノン誘導体。 【化１】 - 【請求項２】 下記一般式〔ＩＩ〕で表わされるα−
アミノメチルシクロペンテノン誘導体と下記一般式〔Ｉ
ＩＩ〕で表わされる有機アルミニウム化合物とを反応さ
せる請求項１記載のα−メチレンシクロペンタノン誘導
体の製造法。 【化２】 【化３】
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3054019A JP2917552B2 (ja) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法 |
| US07/834,348 US5380900A (en) | 1991-02-26 | 1992-02-12 | α-methylenecyclopentanone derivative and process for producing the same |
| DE69212860T DE69212860T2 (de) | 1991-02-26 | 1992-02-25 | Alpha-Methylencyclopentanon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES92103193T ES2093125T3 (es) | 1991-02-26 | 1992-02-25 | Derivados de alfa-metilenciclopentanona y su procedimiento de preparacion. |
| EP92103193A EP0501426B1 (en) | 1991-02-26 | 1992-02-25 | Alpha-methylenecyclopentanone derivative and process for producing the same |
| AT92103193T ATE141583T1 (de) | 1991-02-26 | 1992-02-25 | Alpha-methylencyclopentanon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU9200629A HU212807B (en) | 1991-02-26 | 1992-02-26 | Process for producing alpha-methylenecyclopentanone derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3054019A JP2917552B2 (ja) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04270294A true JPH04270294A (ja) | 1992-09-25 |
| JP2917552B2 JP2917552B2 (ja) | 1999-07-12 |
Family
ID=12958878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3054019A Expired - Lifetime JP2917552B2 (ja) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | α−メチレンシクロペンタノン誘導体の製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380900A (ja) |
| EP (1) | EP0501426B1 (ja) |
| JP (1) | JP2917552B2 (ja) |
| AT (1) | ATE141583T1 (ja) |
| DE (1) | DE69212860T2 (ja) |
| ES (1) | ES2093125T3 (ja) |
| HU (1) | HU212807B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087724A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | α,β,γ-置換シクロペンタノン誘導体の製造法 |
| WO2018109872A1 (ja) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | 国立大学法人東北大学 | シクロペンテノン誘導体およびその製造方法 |
| WO2018220888A1 (ja) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 国立大学法人東北大学 | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2156304A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Fumie Sato | Process for producing intermediate for 13,14-didehydroprostaglandin e |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4149006A (en) * | 1977-01-24 | 1979-04-10 | G. D. Searle & Co. | Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain |
| AU529883B2 (en) * | 1978-09-04 | 1983-06-23 | Australian National University, The | Substituted cyclopentenones |
| US5283349A (en) * | 1985-09-13 | 1994-02-01 | Teijin Limited | 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo(3.3.0)-octanes, and process for production thereof |
| US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| JP2696933B2 (ja) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法 |
| EP0325869B1 (en) * | 1988-01-28 | 1992-11-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel processes and intermediates |
| JPH03176464A (ja) * | 1989-12-05 | 1991-07-31 | Daiso Co Ltd | 光学活性シクロペンタノン誘導体の製法 |
| JPH078815B2 (ja) * | 1989-12-05 | 1995-02-01 | ダイソー株式会社 | 光学活性２―メチレンシクロペンタノン誘導体とその中間体及びそれらの製法 |
| JP2897068B2 (ja) * | 1990-07-12 | 1999-05-31 | 日産化学工業株式会社 | α，β―置換シクロペンタノン誘導体の製造法 |
-
1991
- 1991-02-26 JP JP3054019A patent/JP2917552B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-12 US US07/834,348 patent/US5380900A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-25 AT AT92103193T patent/ATE141583T1/de active
- 1992-02-25 ES ES92103193T patent/ES2093125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-25 EP EP92103193A patent/EP0501426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-25 DE DE69212860T patent/DE69212860T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-26 HU HU9200629A patent/HU212807B/hu unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087724A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | α,β,γ-置換シクロペンタノン誘導体の製造法 |
| WO2018109872A1 (ja) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | 国立大学法人東北大学 | シクロペンテノン誘導体およびその製造方法 |
| WO2018220888A1 (ja) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 国立大学法人東北大学 | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 |
| WO2018220730A1 (ja) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 国立大学法人東北大学 | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 |
| JPWO2018220888A1 (ja) * | 2017-05-31 | 2020-05-07 | 国立大学法人東北大学 | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 |
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|---|---|
| HUT60709A (en) | 1992-10-28 |
| ATE141583T1 (de) | 1996-09-15 |
| EP0501426A1 (en) | 1992-09-02 |
| DE69212860T2 (de) | 1997-03-27 |
| ES2093125T3 (es) | 1996-12-16 |
| JP2917552B2 (ja) | 1999-07-12 |
| HU9200629D0 (en) | 1992-05-28 |
| DE69212860D1 (de) | 1996-09-26 |
| EP0501426B1 (en) | 1996-08-21 |
| US5380900A (en) | 1995-01-10 |
| HU212807B (en) | 1996-11-28 |
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