JPS63303962A - イソカルバサイクリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なイソカルバサイクリン類およびその製造
法に関する。

更に詳細には、本発明はプロスタグランジンＩ、の６，
９位の酸素原子がメチン基（−ＨＣ＝　）で６（９α） 置換された９　（Ｏ）−メタノ−へ　　−プロスタグラ
ンジン１．　（イソカルバサイクリン）の合成中間体で
あり、それ自体も新規なイソカルバサイクリン鰐導体お
よびその製造法に関する。

〈従来技術〉 プロスタグランジンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生されろ局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている〔クリ
ニカル＠７アーマコａシイ−・オグＯプロスタサイクリ
ン（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏ
ｆＰｒｏａｔａｃｙｃＬｉｎ　　）＊　Ｒａｖｅｎ　　
Ｐｒｅｓｓｓ　　Ｎ、　　Ｙ、＊　　１９８１）。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールニーデル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン酵導体が内外で
鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの６．９位の酸素原子をメチ
レン基で置換した誘導体、すなわち９（Ｏ）−メタノプ
ロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性
を十分に満足するプロスタサイクリン類とし℃知られて
おり〔プロスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｅｙｃｌｌｎ
　）　＋　Ｊ、　Ｒ，Ｖａｎｅａｎｄ　Ｓ、　Ｂｅｒｇ
ｓｔｒｏｍ、　Ｂ　ｄａ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒ５５ｍ＋
　Ｎ、　Ｙ。

ｐ３１−４１参照〕医薬品として期待されている。

しかしこの６．９　（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン
は七〇生柳活性が天然のプロスタサイクリンよりも弱く
、しかもその作用選択性は特異的とは言えず、必ずしも
好ましい化合物とは言えな（１゜ 近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、１（Ｉα） ９　（Ｏ）−メタノ−△　　−プロスタグランジン！１
類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を
示すことが発見され、医薬品としての応用カー期待され
るようになった〔池上らテトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）＋２４．３４９３
（１９８３）、特開昭５９−１３７４４５号公報〕。

６（＠α） 従来かかるＳ　（Ｏ）−メタノ−Δ　　−プロスタグラ
ンジンＩ、　（イソカルバサイクリン）の製造に関して
は以下のものが知られている。

＋１１　　池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ＊ｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　＊　　２４　
、３４９３（１９８３）およびケミストリー・レターズ
（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ＠ｒｓ　）　＊　　１
９８４　、１υ６９：鍵中間体　　　　　　　　　　　
イッヵ７．バヶイ２，７（２）　　池上ら、テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ　）＋　２　Ｌ　３４９７（１９８３）： （３）　　池上ら、ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・
フサイエディー。ケミカル・コミュニケーション（Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、　ＳｏａＩＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕ
ｎｉ−ｃａｔｉｏｎｓ　）＊　１９８４＋　１６０２：
イソカルバサイクリン （４）　　柴崎ら、デトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　＋　２５　＋
　５０８７（１９８４ン　： 鍵中間体 イソカルバサイクリン （５）　　柴崎ら、デトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　ｈａｔｔｅｒｓ　）　＊　２５．１
０６７（１９８４）： （６）　　小島ら、ケミカル・アンド・７アーマシユー
テイカル・ブレティン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ）ｅ３２．２８６６（１９８４）： 鍵中間体　　　　　（ｄｊ）−イソカルバサイクリン（
７）小島ら特開昭６０−２８９４３号公報：これら７種
類の方法のうち、方法＋１１と方法（５）はｐｃｇ、を
出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さらに数
工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るもので
工業的な製法とはいいがたい。

また、方法（２）と方法（３）は、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために＾価なコーリーラ
クトンから多段階の工程を要し、通算収率も高（なく、
必ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点が
ある。なお方法（６）および方法（７）は最終生成物が
　６１体でしか得られず医薬品化を意図する製法とし℃
は好ましくない方法である。

最後に、方法（４）は、その出発原料が本発明者らの方
法により光学活性な（Ｒ）　−４−ヒドロキシ−２−シ
クロベンテノンから容易に得られるばかりでなく（特開
昭５７−１５５１１６号公報）、その出発原料から鍵中
間体へのり導も工業的に何ら問題もなくできる方法であ
る。しかし、鍵中間体から最終のイソカルバサイクリン
類へ到る工程において、有機水銀化合物の使用や１位置
特異性の喪失、さらには分離不可能の副生成物の混入等
の数々の難点のために全収皐が低くなり実用的、工業的
製造法とはなりえないという大きな難点がある。

本発明者らは上述した諸点に着目し、９（Ｏ）＠（Ｉα
） 一メタノーΔ　　−プロスタグランジンＩ、類（イソカ
ルバサイクリン類）およびその製造法を見出すぺ（鋭意
研究したＭ米、本発明Ｋ　′！Ａ違したものである。

本発明によれば、下記式（１） で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物であるＪ７Ｉｉａなイソカルバサイク
リン類及びその製造法が提供される。

上記式ＣＩ）においてｉ（ｌは水素原子又はＣ３〜Ｃ６
のフルキル基もしくはアルケニル基を表わす。

Ｒ１のＣ１〜Ｃ４のアルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基など力を挙げられ、アルケ
ニル基としては２−プａペン基、３−ズテン基などが挙
げられるが、これらの中ではメチル基、２−プロペン基
が好ましい。

上記式ＣＩ）　においてＲ２およびＲ１は同一もしくは
異なり、水素原子、）Ｕ（Ｃ１〜ｃｙ）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにア七タール結合を形
成する基を表わす。

）　リ（Ｃ，〜ＣＶ）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイ
ソプロピルシリルＡ、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うな）　！ｌ　（Ｃ，〜Ｃ４）フルキルシリル４；　ｔ
７グチルジ７エ二ルシリル基のようなジフェニル（Ｃ，
〜Ｃ４）アルキルシリル基；ジメチルフェニル基のよう
な：）（Ｃ，〜Ｃ４）フルキルフェニル基；またはトリ
ベンジルシリル基などを好ましいものとして挙げろこと
ができる。これらの中でもトリ（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキル
シリル基、ジフェニル（Ｃ７〜Ｃ４）アルキルシリル基
、フェニル：）（ｃ、〜Ｃ１）アルキルシリル基が好ま
しく、なかでもｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基が特に好ましい。

また水酸基の酸素原子と共にアセタールＭ合を形成する
基としては、例えば、メトキシメチル基、ｌ−エトキシ
エチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキ
シ−２−プロピル基、（２−メ）＋ジェトキシ）メチル
基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニ
ル基、２−デトラヒドｏ７ラニル基、または６．６−シ
メチルー３−オキサ−２−オキソビシｙ　ｏ　（３，１
，０）へキス−４−イル基を挙げることができる。２−
デトラヒドσピラニル基、２−デトラヒドロフラニル基
、１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル
基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、６．６−シメ
チルー３−オキサ−２−オキシビシクロ（３，１，０３
へキス−４−イル基が荷に好ましい。なかでも２−テト
ラヒドロピラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保握基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。

上記式ＣＩ）においてＲ４は水素原子、メチル基、また
はビニル基を表わす。

上記式（Ｉ）においてＶは５！累原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝鎖のＣ３〜Ｃ，のフルキル基；置換
もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換の７
エノキシ基；置換もしくは非置換のＣ１〜ＣＩＯシクロ
アルキル基；またはｃＩ〜Ｃ，アルコキシ基、を換され
ていてもよい７エ二ル基、置換されていてもよいフェノ
キシ基もしくは置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１゜シク
ロアルキル基で置換されている［鎖もしくは分枝鎖ｃ、
　−ｃ、　フルキル基を表わす。

酸素原子で中断されていてもよい未置換の直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ１〜Ｃ，アルキル基としては、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘ
キシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２−メチルブ
チル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基
。

２．２−ジメチルヘキシル基が好ましい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、及びＣ１〜Ｃ８゜
の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハロ
ゲン原子、保護された水酸基（例えばシリルオキシ基Ｉ
　Ｃ，〜Ｃ＠　７　ルコキシ基など）、Ｃ１〜Ｃ，アル
キル基などが挙げられろ。

Ｃ，〜Ｃ１゜のジクロフルキル基としては、例えば、シ
クロプルピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基、シクロデシル基などを挙げろことができろ。こ
れらの中でもシクロペンチル基、シクロヘキシル基が好
ましい。

Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基、　ｆｉｔｖ４されていてもよ
いフェニル基、を換されていてもよいフェノキシ基、も
しくは置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキ
ル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ，ア
ルキル基において、Ｃ１〜Ｃ６アルフキシ基としては、
例えばメトキシ基、エトキシ基−ブロピルオキシ基、イ
ンプロピルオキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘ
キシルオキシ基などが挙げられる。置換されていてもよ
いフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、も
しくは置換されていてもよいＣ１〜ＣＩ。

シクロアルキル基の置換基およびＣ，〜ｃｎ　シクロア
ルキル基としては前述の例示と同じものを挙げることが
できる。直鎖もしくは分枝＠　Ｃ，〜Ｃ，フルフルキル
基ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ンプａビル基、グチル基、インブチル基、　　５ｅｅ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを挙げること
ができる。

かかるＲ′としてはブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキ
シル基、２−メチルグチル基―２−メチルペンチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フ
ェノキシ基。

シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など
を好ましいものとして挙げることかで＠る。なお、置換
基はその任意の位置に結合してい工もよい。

上記式（Ｉ）においてｎはＯまたはｌを表わす。

Ａｒ　　は置換もしくは非置換のフェニル基を表わし、
その置換基の例としては酌述したものが挙げられるが、
好ましくはフェニル基、ｐ−）リル基などを挙げること
ができる。

また上記式ＣＩ）で表わされる化合物においてビシクロ
（３，３，０３オクタン環自身およびそのビシクロ（３
，３，０）オクタン環上に結合している置換基の結合し
ている炭素（ω鏡上の水酸基が置換した炭素）が不斉な
環境のために立体異性体が存在するが、本発明ではいず
れの立体異性体をも含むものであり、またこれらの任意
の割合の立体異性体混合物でもさしつかえない。

これらの中でも式であられされた立体構造を有する化合
物が最も好ましいものとしてあげられる。

本発明において提供される上記式（Ｉ）で表わされる３
＋６＊７−三置換ビシクロ（３，３，０）　−２−オク
テン類の好ましい具体例としては下記に示した化合物を
挙げろことができろ。

（１１（Ｉｓ、５８，６Ｓ、７Ｒ）−３−（４−カルボ
メトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブチル）−
６−Ｃ（ｇ、３８）−３−ヒドロキシ−１−オクデニル
〕−７−ヒドロ中シビシクロ（３，３，０）　−２−オ
クテン＋２１　　ＣＩｓ、５８．６８．７Ｒ）−３−（
４−カルポメ）＝？クシ−，２−ビスフェニルスルホニ
ルメチル）−６−（（Ｅ、３８）　−３−ヒドロキシ−
１−ノネニル〕−７−ヒトロキシビシグロ（３，３，０
）　−２−オフフン＋３１　　（Ｉｓ、５８，６Ｓ、７
Ｒ）−３−（４−カルボメトキシ−２，２−ビスフェニ
ルスルホニルブチル）−ｓ−（（ＩＥ、　　３ｓ）−３
−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニルターフ−ヒ
ドロキシビシクロ（３，３，０）　−２−オクテン ＋４１　　　（ｉｓ、　　５８．　６　　Ｓ、　　７Ｒ
）−３−（４−カルボメトキシ−２，２−ビスフェニル
スルホニルブチル）−６−（（１３８）−３−ヒトクキ
シー４，４−ジメチル−１−オクデニル〕−７−辷ドロ
キシビククロ（３，３，０）−２−オクテン ＋５１（１且、５旦、６且、７旦）−３−（４−カルボ
メトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルグチル）−
６−（（ｇ、３８）−３−ヒトクキシー５−メチル−１
−オクテニル〕−７−ヒトロキシビシクｄ　（３，３，
０）　−２−オクテン （６）　　（Ｉｓ、５８．６８，７Ｒ）−３−（４−カ
ルボメトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブチル ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ（　３．３．０　３　−　２−オクテン カルポメトキシ−２．２−ビスフェニルスルホニルブチ
ル）−６−（（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−シク
ロペンチル−１−プロペニル〕−７−ヒドロキシビシク
ロ（　３．３．０　）−２−オクテン ＋１１　　　ＣＩｓ，　　５８．　　６８，　　７Ｒ）
−３−（４　−カルボメトキシ−２．２−ビスフェニル
スルホニルグチル ドロキシ−３−シクロヘキシル−１−プロペニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ［　３，３．０　）−２−オクテ
ン ＱＤ　　　（Ｉｓ．　　５Ｓ，　　６８．　　７Ｒ）−
３−（４　−カルボメト千シー２，２ービスフェニルス
ルホニルプ＋ル）　　６　　（（Ｅ．３Ｓ）−３−ｔド
ロキシ−３−シクロへキシル−！ーグデニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ（　３，３．０　）　−２−オクテン （１３　　　（Ｉｓ．　　５８．　　６８．　　７Ｒ）
−３−（４　−カルボメトキシ−２．２−ビスフェニル
スルホニルブチル）−６−（（ＩＥ．３８）−３−ヒト
ａキシ−５−７二ノキシー１−ベンゾニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ（　３．３．０　３　−２　−オクテン Ｑ３　　　（Ｉｓ，　　５８，　　６８．　　７Ｒ）−
３−（４　−カルボメトキシ−２．２−ビスフェニルス
ルホニルブチル）−６−（（Ｅ，３８）−３−ヒトａキ
シ−５−エトキシ−１−ベンゾニル〕ー７ーヒドｐキシ
ビシクロ［　３．３．０　）　−　２　−オクテン （１４　　　（Ｉｓ．　　５８．　　６８，　　７Ｒ）
−３−（４　−カルボメト−？シー２．２ービスフェニ
ルスルホニルブチル）−６−（（ｇ．４ｓ）−４−ヒド
ロキシ−４−メチル−１−オクデニル〕−７−ヒドクキ
シビシクロ（　３，３．０　）　−　２−オクテン （ハ）　（ｌ見，５見．６且．７旦）−３−（４−カル
ボメト中シー２．２ービスフェニルスルホニルグチル）
−６−（（Ｅ．４ＦＬ）−４−ヒトｏｆシー４ーメチル
ー１ーオクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ（　３．
３．０　）　−２−オクテン αｅ　　　（Ｉｓ．　　５ｓ，　　１５ｓ．　　７Ｒ）
−３−（４　−カルボメトキシ−２．２−ビスフェニル
スルホニルブチル）　−　６　−　（　（Ｅ）　−　４
−ヒドロキシ−４−ビニル−ｌ−オクデニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ（　３，３，０　）　−　２−オクデ
ンカルボメトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニルブ
チル）−６−（ＤＥ）−３−ヒドロキシ−１−ヘブデン
ー７−インー１−イル〕−７−ヒドロキシビシクロ（３
，３，Ｏ）　−２−オクテン Ｑｌ　　　（Ｉｓ、　　５８．　６８．　７Ｒ）−３−
（４−カルボメトキシ−２，２−ビスフェニルスルホニ
ルブチル）−６−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オク
テン−６−イン−１−イル〕−７−ヒドロキシビシクロ
（３，３，０）　−２−オクテン α９（１）〜舖の３−（４−カルボメトキシ−１−ｐ　
−）リスルホニルメチル）体 ■　（１１〜員のメチルエステルがカルボン酸である化
合物 Ｑη　（１）〜輪のメチルニスデルがアリルエステルで
ある化合物 （至）（１）〜Ｑ１）の７位の水酸基および６位の置換
基上の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 ｇ３（１１〜０１）の７位及び６位の置換基上の水酸基
が２−デトラヒドａピラニル基で保護された化合物 ＠（１）〜口の化合物の鏡像体 ＠（１）〜＠の化合物の１位、５位、６位、７位及び６
位の置換基上の水酸基が置換した不斉縦索の立体異性体 上記式ＣＩ）で表わされる新規なイソカルバサイクリン
類は下記式〔ＩＩ〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式〔川
−ａ〕 ０Ｒ″１ で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である３、６．７−三置換ビシクｃ＋
　（３，３，０）　−２−オフツノ類を、パラジウム化
合物の存在下、位置特異的に反応せしめ、必要に応じて
脱保護反応、加水分解反応を行うことにより得られる。

同様に、上記式ＣＩ）で餞わされる新規なイソカルバサ
イクリンは、下記式（ｌ［） 〔式中、Ｒ”　＋　Ａｒは前記定義に同じである。〕で
表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式（ＩＴ
−ａ〕 口 で懺わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である３−メチレン−２，６，７−三
置換ビシクロ（３，３，ＯＪ−オクタン類をパラジウム
化合物存在下位置特異的に反応せしめ、さらに必’ＩＫ
応じて脱保鏝反応、加水分解反応を行うことにより得ら
れる。

式ＣＩ）のイソカルバサイクリン類は、式〔徂−ｂ） ■ で截わされる化合物、七の鏡儂体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である３ｔ６＊７−三置換ビシクロ（
３，３，０）　−２−オクテン類を、前記式（ＩＩ） 〔式中、Ａｒ及びＲ１１は前記の通り。〕で表わされる
化合物と、パラジウム化合物の存在下で、位置特異的に
反応せしめ、必要に応じて脱保護反応、加水分解反応を
行なうことによっても、製造することができる。

前記式ＣＩ）のイソカルバサイクリン類は、更に、式〔
ＩＶ−ｂ） で弄わされる化合物、その鏡儂体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である３−メチレン−２，６，７−三
置換ビシクロ［３，３，０）−オクタン類を、前記式［
ＩＩ）で表わされる化合物と、パラジウム化合物の存在
下で、位置特異的に反応せしめ、必要に応じて脱保護反
応、加水分解反応を行なうことによっても、製造するこ
とができる。

本反応の原料である上記式（ｉｌ）で表わされるビス７
リールスルホニル化合物においてＲ”　　はＣＩ〜Ｃ４
のフルキル基もしくはアルケニル基を表わす。かかる基
としてはＩＩＪ記式（Ｉ）のＲ１として例示したアルキ
ル基もしくはアルケニル基と同じ基が好ましいものとし
てあげることができるが、峙にメチル基が好ましい。

上記式（ＩＩ）において　Ａｒは置換もしくは非置換の
フェニル基を我わす。かかる基としては前記式（Ｉ）の
Ａｒ　として例示したものと同じ基を挙げることができ
るが、特にフェニル基−ｐ　−トリル基が好ましい。

本反応のもう一方の原料である上記式（１１１−１〕ま
たはｌ／−ａ〕で表わされる７リルアシロキシ体及び（
ｉ［１−ｂ）または（１’／−ｂ）で表わされるカルボ
ネート体において、Ｒ”およびＢＪＩは同一もしくは異
なり、トＵ　（Ｃ，〜ａｙ）炭化水素シリル基または水
酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
表わす。かかるトリ（Ｃ，〜Ｃ９）炭化水素シリル基ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基としては、前記式ＣＩ）の８３あるいはＲ１で例示
したものと同じ基が好ましいものとしてあげることがで
きる。

上記式（１１１ａ〕、　　（ｌＶ−ａ〕　、　　（Ｉｌ
ｌ　−ｂ）またはＣＩ＋／−ｂ）においてＲ４は水素原
子、メチル基、またはビニル基を表わし、ａｌは酸素原
子で中断されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜
Ｃ，アルキル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置
換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換の
フェノキシ基；ｔｉ！換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１，
シクａアルキル基；またはＣ，−％−Ｃ，アルコキシ基
、置換されていてもよいフェニル基。

置換されていてもよいＣ８〜Ｃ１゜ジクロフルキル基で
置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ８〜Ｃ。

アルキル基を表わし、いずれも前述の式（Ｉ）のＰで例
示したものとｌｉ１様のものが好ましくあげられる。

式（ｎｌ−ａ〕、　　（■−ａ〕、　　（ＩＩＩ−ｂ）
または〔ＩＶ−ｂ）においてｎはＯまたはｌを表わす。

式（ｉｎ−Ｃ３または〔ＩＶ−ａ〕におけろＲ６はＣ０
〜Ｃ１の炭化水素基を表わし、メチル基、工＋　ル基。

ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基。

ペンチル基等を挙げることができるがメチル基が好まし
い。

式（ｌ［１−ｂ）また會工〔ＩＶ−ｂ〕に８けるＲ１は
Ｃ，〜Ｃ３の炭化水素基を餞わし、メチル基、エチル基
。

ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等を挙げる
ことができるが、メチル基が好ましくあげられる。

かかる式（ｎｉ−ａ〕、　　（１１ｂ）で代表される３
、６＊７−三置換−ビシクロ［３，３，０）　−２−オ
クテン類は、例えば、柴崎ら；テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｓｒａ　）　、
　２５．５０８７（１９８４）記載の方法と同様にして
又は、それに準じて製造されるがその製造工程を簡単に
紹介すると次の工程図のようになる。すなわち、ＯＲ”
　　　　　　　　　　　υに一゛の製造工程である。

一方、式〔ＩＶ−ａ〕又は〔ＩＶ−ｂ）で代置される３
−メチレン−２，６，７−三置換ビシクロ［３，３゜０
］−オクタン類は、たとえば、上述の引用文献（テトラ
ヘドロン・レターズ、２５，５０８７゜（１９８４））
の方法およびそれに準じた方法により製造される６、７
−二置換−３−ヒト−キシメチルビシクロ（３，３，０
３−２−オクテン類を出発物質とする既知の合成経路（
ルー）Ａ）Ｋよって、または本発明で提示する光学活性
な４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノンを出発物とし
て得られるアセチレン鱒導体の塩化反応（ルー）Ｂ）に
よって、得られる。下記にその反応経路を簡単に示す。

く　ル　−　ト　Ａ　〉 〔ＩＶ−ａ〕 〈　ル　−　ト　Ｂ　〉 すに−０ 〔ＩＶ−ｂ） 最終ステップのアシル化反応はＲ・Ｃ０ＣＪ　（Ｒ・は
前記定義に同じ〕ごとき酸クロリド又は（、Ｒ’ＣＯ）
、０　　のごとき酸無水物とアリルアルコール体とを塩
基存在下反応せしめることによって得られる。一方カル
ポネート化反応はＣＪＣＯＯＲ’（ｎｔは前記定義に同
じ〕のごときクール蟻酸−導体とアリルアルコール体と
を塩基存在下反応せしめることにより得られる。塩基と
してはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基が好ましく用いられる。

かくして（ｍ　　ａ〕＝　（■−ａ〕　　のフルコキシ
体又は〔徂−ｂ）、〔ＩＶ−ｂ）のカーボネート体が得
られる。

上記式（ｉ［−ｍ）または（ｆｆ−ａ〕で表わされる７
シａ−ｆシ体から前記式ＣＩ）で表わされる４、４−ビ
スアリールスルホニルイソ力ルバサイクリン類への合成
は、前記式（ｎ）で表わされるビスアリールスルホニル
化合物を塩基で処理したものを、パラジウム存在下で、
上記式（ＩＩＩ−ｍ）または〔ＩＶ−ａ〕で表わされる
アシロキシ体と、反応せしめることにより行なわれる。

かかる前記式〔…〕で表わされるビスアリールスルホニ
ル化合物は、上記式（１１１−ａ〕または（ＩＩ／−ａ
〕で表わされるアシロキシ体に対し、０．５〜３０当量
、好ましくは１〜５当量用いられる。ビスアリールスル
ホニル化合物を処理するための塩基としては、有機アル
カリ金属か又は水素化アルカリ金属、例えばｎ−メチル
リチウム、　　５ｅｅ−ブチルリチウム、ｔ−グチルリ
チウム、フェニルリチウム、メチルリチウム、ナフチル
リチウム、トリチルリチウム、水素化リチウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム。

ンジウムメトキシド、ソジクムエトキシドなどが用いら
れるが、好ましくは水素化ナトリウムが用いられる。塩
基の使用量は、上記式（ＩＩ）で異わされるビス１リー
ルスルホニル化ｆ＊に対して０．５〜３０当盆、好まし
くは１〜１０幽盆であるが、原則的には１当量である。

かかる塩形成反応の反応温度は一１００℃〜１００℃、
好ましくは一７８℃〜２℃であり、反応時間は５分から
５０時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反
応は有機溶媒中で行なわれ、温媒としては、エーテル、
デトラヒドロフラン。

ジオキサン等の如きエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ベ
ンゼンなどの如き炭化水素系溶媒、その他ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯなどが用いられるが、好ましくはデトラヒドａ７ラ
ンを用いる。

かくして得られた反応混合物は、その中からビスアリー
ルスルホニル化合物のアルカリ金属塩を単離することな
く、これに上記式〔瓜−ａ〕または〔ＩＶ−ａ〕で表わ
されろアリルアシロキシ体を添加して、反応を進行させ
ることができろ。

この反応はパラジウム存在下に行なうが、パラジウム化
合物としては例えばＴｅｔｒａｈｓｄｒｏｎ　Ｖｏ’ｌ
。

４２．４１６．ｐｐ、４３６１　　ｔｏ　４４０１．１
９８６；Ａｃｃｏｕｎｔｓ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　　Ｒ＠５ｅａｒｃｈ　　Ｖｏｌ、１３゜Ａｌｌ、ｐ
ｐ３８５　ｔｏ　３９３，１９８０；及び’　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｗｉｔｈ　Ｐａｌｌａｄ
ｉｕｍ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’Ｊ、　Ｔｓｕｊｉ　＋　
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−’１０ｒ１ｍｇ　（１９８０）　　
記載の種々のパラジウム錯体を用いることが可能である
。好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）　、　ビス〔ビス（１，２−ジフェニル
ホスフィノ）−エタン〕パラジウム（Ｏ）　、　　ビス
〔ビス（１，３−ジフェニルホスフイン）−プロパンク
パラジウム（Ｏ）を用いるが、これに限定されるもので
はない。使用量は上記式（ｍ−ＩＬ）又は（■−ａ〕で
表わされるアセテート化合物に対して０．００１〜１当
量、好ましくは０．０１〜０．２当量である。反応温度
は一３０℃から２００℃、好ましくはθ℃〜Ｚｏｏ℃で
あり、反応時間は１０分から１００時間であり、好まし
くは１時間から２４時間である。反応は有機溶媒中で行
なわれるが、先の塩形成反応時と同一溶媒で差しつかえ
無い。

上記式〔出−ｂ〕または〔ＩＶ−ｂ）で表わされるカル
ボネートから前記式（１）で懺わされる４、４−ビスア
リールスルホニルイソカルバサイクリン類への合成は、
前記式（ＩＩ）で表わされるビス７リールスルホニル化
合物を、パラジウム存在下で、上記式（ｍ−ｂ）または
〔ＩＶ−ｂ）で表わされるカルボネートと、反応せしめ
ることにより行なわれる。

かかる前記式（ｎ）で懺わされるビスアリールスルホニ
ル化合物は、上記式（Ｉｆ−ｂ）または〔ＩＶ−ｂ）で
表わされるカルボネート類に対し、０．５〜３０当量、
好ましくは１〜５当値用いられる。この反応はパラジウ
ム錯体存在下に行なうが、用いるパラジウム化合物とし
ては前記したものが好ましく用いられる。

使用量は、上記式（１１１−ｂ）又は〔ＩＶ−ｂ）で我
わされるカルボネート化合物に対して０．００１〜１尚
量、好ましくは０．０１〜０．２当量である。

反応温度は一３０℃から２００℃、好ましくは０℃〜１
００℃であり、反応時間は１０分から１００時間であり
、好ましくは０．５時間から２４時間である。溶媒とし
ては、エーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等の
如きエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどの如
き炭化水素系溶媒、その他ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど力を用
いられるが、好ましくはテトラヒトミフランを用いる。

特に〔瓜−ｂ〕または〔ＩＶ−ｂ）のごときカルボネー
ト体を用いる反応の利点は １）　　Ｐａ（Ｏ）　Ｋよる脱炭酸反応を伴うので反応
が不可逆的に進行し、反応条件が温和である。

２）脱炭酸に伴ってフルキルオキシ７ニオン（例えばＭ
・Ｏｅ）が発生し、これがメチル−４，４′−ビスフェ
ニルスルホニルブタノエートの水素を引きぬき を発生せしめるので反応系にあらかじめ塩基（例えばＮ
ａＨ）を加えなくても反応は進行すること Ｋある。

かくして得られた反応液は、通常行なわれる方法に準じ
て後処理すればよい。例えばヘキサン、ペンタン、エチ
ルエーテル、酢酸エチルなどの如き水Ｋ１１ｌ溶の有機
溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応じて食塩水など
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸力トリウム
などの如き乾燥剤にて範燥後、有機溶媒を減圧下除云し
て粗生成物が得られる。粗生成物は、所望によりカラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体ク
ロマトグラフィーなどの如き精製手段により、精製する
ことができる。

次いで、得られた生成物を必要に応じて脱保護反応、加
水分解に付すと、位置Ｉ！＾的に反応は進行し、最終的
に前記式ＣＩ）で表わされる新規なイソカルバサイクリ
ン類が得られる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共に７セタ一ル結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽
イオン交換ｗ脂等を触媒として使用し、ａｎｄ例えば水
、テトラヒトミフラン、エチルエーテル、ジオキサン、
７セトン、アセトニトリル等を反応＃媒として使用し、
通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日間程
度処理することによって行われる。また、保護基が）！
Ｊ（Ｃ，〜Ｃｔ）炭化水素シリル基の場合には、例えば
６％ｍ、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシ
ウムフルオライド、７ツ化水素水ｏｒ　　ピリジン−７
フ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒中で同様
の温度で同様の時間処理することによって、保護基は除
去される。

エステル類の加水分解は通常の方法、すなわち水または
水を含む溶媒中で水酸化リチウム。

水酸化ナトリウム０「　水酸化カリウムと一４０℃〜１
００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲でｌＯ分〜
２４時間反応せしめろことにより行なわれる。

かくしてイソカルバサイクリン骨格を有する上記式ＣＩ
）で表わされる化合物が製造される。

式〔ＩＶ−ＩＬ）の３−メチレン−２，６９７−３置換
ビシクロ（３，３，０）−オクタン類の製法として前記
したルートＢの方法は特にプロパルギルシクロペンタン
類の環化反応以降の合成工程は工業的に重要であるので
、以下にこれＫついて詳述する。

下記式（Ｖ） で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
類は、金属種を用いろ還元剤によって環化反応せしめら
れ、また必Ｊｊ＆により脱保腫反応せしめられることに
より、下記式で狭わされる化合物およびその鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物である６、７−二置換
−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシグロ（３，３，０
）オクタン類を生成する。

環化反応に用いられる還元剤の金属種とし【、アルカリ
金属のリチウムナトリウム、カリウムなどをあげること
ができるが、ナトリウムとリチウムが特に好ましい。ま
た、還元剤の金属種として、アルカリ土類金属のカルシ
ウム、マグネシウムなどもあげることができる。かかる
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、式（
Ｖ）で代表されるプロパルギルシクロペンタン類１モル
に対して１．０〜２０．０倍モル、好ましくは１．２〜
１０．０倍モルである。

かかるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の還元剤は
、アニオンラジカル溶液として環化反応に用いられる。

アニオンラジカル溶液の溶媒としては、ナフタレン−１
（ＮＵＮ−ジメチルアミノ）−す７タレンまたは４．４
′−ジーｔ　−ブチルビフェニルをアルカリ金属または
アルカリ土類金属と等モル以上に含有している、ジエチ
ルエーテル、デトラヒドａ７ラン、ジメトキシエタンな
どの如き、エーテル系溶媒、或いは液体アンモニアが好
ましく、なかでもす７タレンまたは４，４′−ジ−ｔ−
ブチルビフェニルを含有しているテトラヒドロ７ランが
最も好ましい。

その使用量は反応を円滑に進行させるに十分な輩があれ
ば良く、通常は原料化合物のｌ〜ｉｏ。

倍容量、好ましくは２〜２０倍容鷺が用いられる。

反応温度は−１ｏｏ℃−１００℃、好ましくは一７８℃
〜５０℃、脣に好ましくは一り８℃〜Ｏ′ｃ程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度によつ【異なる
が、通常−７８℃〜０℃で数時間以内に反応は終了する
。

また還元剤として用いられろ金属種として亜鉛も好まし
く用いられる。かかる亜鉛による環化反応は通常トリメ
チルクロルシランと塩基の共存下に実施される。かかる
亜鉛の使用量は、式（Ｖ）で代表されるプロパルギルシ
クロペンタンｇ１モルに対して１〜５０倍モル、好まし
くは１０〜３０倍モルである。また亜鉛は塩酸や銅、銀
、水銀等によって活性化されたものが用いられる。また
トリメチルクミルシランは式（Ｖ）で代表される化合物
に対し１〜２０倍モル好ましくは５〜１０倍モル用いら
れる。また塩基としては２．６−ルチジンが好ましく用
いられる。塩基は式（Ｖ）で代表される化合物に対して
１〜ｌＯ倍モル、好ましくは１〜５倍モル用いられる。

かかる環化反応の溶媒としてはジエチルニーデル、デト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの如きエーテル
系溶媒が好ましく、なかでもデトラヒドロ７ランが最も
好ましい。その使用量は、反応を円滑に進行させるに充
分な量があればよく、通常は原料化合物の１〜１００倍
容量、好ましくは２〜２０倍容量が用いられる。

反応温度はθ℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃
程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度によ
って異なるが通常２０℃〜８０℃で３０分から２４時間
以内で反応は終了する。

かくして得られた生成物は飽和塩化アンモニウム水を用
いたクエンチ、抽出等を行な５ことによって粗生成物と
して反応系からとり出すことができる。粗生成物は所望
により、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィー。

液体クロマトグラフィー、再結晶等の精製手段によりｎ
裏することができる。

か（し℃亜鉛を用いた環化反応によって得られた生成物
は下記式 で異わされる化合物およびその境儂体あるいは゛それら
の任意の割合の混合物となっている。

このようにして生成した６、７−二ｌｉｌ侠−３−メチ
レン−２−トリメチルシリルオキシビシクａ　（３，３
，０）オクタン類の２位のトリメチルシリルエーテルを
加水分解して２−ヒドロキシ体にする方法としては、通
常のトリメチルシリルエーテル切断用試剤たとえばｒト
ラグチルアンモニウム７０リドＣＩ！！！媒デトラヒド
ロ７ラン）。

ｐ−）ルエンスルホン＃（溶媒メタノール）。

炭鈑カリウム（溶媒メタノール）、クエン酸（溶媒メタ
ノール）、ｐ−）ルエンスルホン酸−ピリジン（溶媒メ
タノール）などｔ用いて実施することかできる。すなわ
ち、下＋１［１８″１″る脱保護反応と同様に反応を行
うことにより目的とする化＠−物に質換することができ
る。

式（Ｖ）で代減されるプロパルギルシクロペンタン類お
よび６．７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビ
シクｏ　（３，３，０）オクタン類の７位および６位の
３′位（あるいは４′位）が保護された水＃１基の場合
には、必責に応じて脱保護することによって遊離の水酸
基とすることができる。

水１１１基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素系
′子と共に７セタ一ル結合を形成する基の場合には、例
えば酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸のピリジニウム塩ま
たは陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、デトラ
ヒドロ７ラン。

エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、７セトニトリ
ル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。反
応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日
間程度行なわれろ。

また、保護基が）！Ｊ（Ｃ，〜ｃｙ）炭化水素シリル基
の場合には、例えば酢酸、ブトラグチルアンモニウムフ
ルオライド、セシウムフルオライド。

フン化水素、ピリジン−フッ化水素の存在下に、上記し
たような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施され
る。

また上記式（Ｖ）および（ＶＩ）で表わされる化合物に
おいてシクロペンタン環およびビシクロ（３，３，０）
オクタン環自身およびそれらの環上Ｋｗ！台している置
換基の結合している炭素は不蒼な環境のために立体異性
体が存在するが、木兄Ｅ９４はいずれの立体異性体をも
包含するものであり、またこれらの任意の割合の立体異
性体混合物でもさしつかえない。また式で代表される化
合物とはこれらの立体異性体すべて、およびそれらの異
性体の任意の割合の混合物をあられすが、式であられさ
れた立体構造を有する化合物が最も好ましいものとして
あげられる。

かくして、前記式ＣＩ）で表わされるイソカルバサイク
リン類を得る本発明の方法は、（１）　　工業的に入手
容易な出発ｆＩＫ科が用いられる。

（２）　　本発明方法の骨格合成が位ｔ４Ｉ異的に進行
し、轟収軍である。

などの利点を有している。さらに本発明で得られる上記
式（１）で表わされる新規なイソカルバサイクリン類は
それ自体イルカルバサイクリン様活性例えば血小板凝集
抑制作用、血管拡張作用、降圧作用、Ｊａｌ胞保護作用
等を有することが期待されるし、また医薬品として有望
視されているイソカルバサイクリンを合成する中間体と
しても有用な化合物である。

即ち、前記式ＣＩ）で表わされる化合物、その鏡像体、
あるいはそれらの任意の割合の混合物である４、４−ビ
ス（アリールスルホニル）イソカルバサイクリン類は、
それを還元剤と反応せしめ、必要に応じて脱保護反応及
び／又は加水分解反応に附することにより、下記式〔■
〕Ｒ１ で表わされる化合物、そのｆＲ儂体あるいはそれらの割
合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン
類に変換することができる。

この脱スルホン反応は、上記式ＣＩ〕の化合物を還元剤
としてのアルカリ金＾アマルガムと反応せしめることに
より達成される。この反応は藷本的には、トロスト（Ｔ
ｒｏｌｔ　）ら、デトラヘドロン・レターズ（Ｔ＊ｔｒ
ａｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌ＠ｔｔ、　）　ｅ３４７７（１９７
６）の方法に準じ″Ｃ夾施される。

すなわち、アルカリ金Ｘ７マルガムとしてはナトリウム
アマルガムが好適に用いられ、ナトリウム含量が１〜２
０％、好ましくは２〜１０％のものがとくに好適に用い
られる。その使用量は上記式（１）で代表される５−ア
リールスルホニルイソカルバサイクリン類１モルに対し
てナトリウムとして５〜５００モル倍、好ましくは５０
〜５００モル倍用いる。反応温度は一７８℃〜１００℃
、好ましくは一４０℃〜３０℃の範囲で行なわれ、反応
時間は反応温度により異なり、例えば−１０℃では４時
間程度反応せしめれば十分である。この反応においては
１〜１０モル倍のリン酸２ナトリウムを共存させて行う
。

かかる反応は有機媒体中で行なわれる。かかる有機媒体
としてはへキサン、ベンゼン、トルエン、エーテル、テ
トラヒドロフラン。ジメトキシエタン、ジオキサン、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー
ルなどが用いられるが、メタノールが好ましく用いられ
る。

その使用量は反応が円滑に進行する量であれば良く、通
常、反応物質の容量に対して１．０〜１００容量、好ま
しくは５．０〜５０谷菫用いる。

かくして得られた反応液は、通常行なわれる方法Ｋｍじ
て後処理すればよい。例えばヘキサン、ペンタン、石油
エーテル、エチルエーテル。

酢酸エチルなどの如き水に難溶の有機ｓｇを加えて得ら
れた混合物を、必要に応じて食塩水などで洗浄し、無水
硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カル
シウムなどの如き乾燥剤にて乾燥後、有機媒体を減圧除
去して粗生成物が得られる。粗生成物は、所望により、
カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
液体クロマトグラフィーなどの精製手段により、精製す
ることが出−来る。

一方、前記したような、前記式ＣＩ）から前記式〔■〕
への脱スルホン化反応は、アルカリ金属アマルガムの代
わりにマグネシウム金属を用いる方法〔基本的にはＡ、
　Ｃ，Ｂｒｏｗｎ、　ａｔｅ　ａｌ。

Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５０．１７４９（１９８
５）　　に準じる〕によっても行なうことができる。こ
の場合。

反応液の後処理も前記の場合と同様に行なえばよい。

本発明方法では、さらにここで得られた生成物を、必要
に応じて脱保護反応、加水分解反応に付することにより
最終的に前記式〔■〕で表わされる化合物、その鏡像体
あるいはそれらの任意の割合の混合物であるイソカルバ
サイクリン類が製造されろ。

Ｒ■がＣ１〜Ｃ４のアルキル基またはアルケニル基であ
るときの具体例は、上記式ＣＩ）におけるＲ１に例示し
たものと同一である。

Ｂ＊＊　、　Ｂｍ＊　　が水酸基の保護基であるときの
具体例は上記式（Ｉ）におけるａｍ　、　Ｒｍに例示し
たものと同一である。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共に７セタ一ル結合を形成する基の場合には、例えばｃ
ｙ酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または
陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、デトラヒド
ｃｙ７ラン。

エチルエーテル、ジオキサン、７セトン、アセトニトリ
ル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。反
応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲でｌＯ分〜３日
間楊度行なわれる。

また、保護基が）！Ｊ（Ｃ，−Ｃ，）炭化水素シリル基
の場合には、例えば酢酸、テトラグチルアンモニウムフ
ルオライド、セシタムフルオライド。

フッ化水素水、ピリジン−７フ化水素の存在下に、上記
したような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施さ
れる。

かくして上記式（１）で代表されるアリールスルホニル
イソカルバサイクリン類を出発物質として本発明方法に
より上記式（ｎ）で代表されるイソカルバサイクリン類
が得られる。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例により丈にＷｍＫ説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。尚、実施例中−
ｏｚは一０８ｉ−ｔＢｕｄ＠＠　（ｔ−ブチル・ジメチ
ルシリルオキシ基）を弐わし、−〇ｚ′は−Ｏ８ｉＭｅ
、　（）ジメチルシリルオキシ基）を狭わす。

＜４．４−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイ
クリン類の製造〉 実施例１ メチル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタノエ
ート５９　ａｉｌ　（１，０５ｍｍｏｌ　）の０．８ｄ
Ｔ）ＩＦ＠液に１２１累気流下ＮａＨ（６０％　ｉｎ　
ｏｉｌ　）６．２　ｑ　（Ｏ，１５ｍｍｏｌ　）を０℃
にて加え１時間撹拌したーここに上記式（１）で表わさ
れるア七デート体６８４　（Ｏ，１２ｍｍｏｌ　）のＯ
，１ｌＩＩｊＴＨＦ溶液を加え、次いでビス〔ビス（１
，２−ジフェニル７オスフイノ）エタン〕パラジウム（
Ｏ）　６．３〜（Ｏ，００７ｍｍｏｌ　）を加え、室温
で３時間、６０℃で４時間攪拌した。反応波飽和塩化ア
ンモノ水浴液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で況浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）Ｋ供し、４，
４−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイクリン
−１１，１５−ビス（１−ブチルジメチルシリル）エー
テルメチルエステル（２）を６４ダ（５９％）０回収ア
セテート２３η（３４％）を得た。

工Ｒ（ｃｙｘ−”　ｅ　ｎ＠ａｔ　）　；２９５０．２
ｇ６０．１７４０．１５８０，１４６０゜１４４０．１
３３０．１３１０．１２５５．１１４０ＮＭＲ（δｐ、
ＣＤＣ１５）： ０．９（ｓ＋ｍ、２１Ｈ）。

１．２〜２．４　（ｍ、　　１４　Ｍ　）。

２．６〜３．１　（ｍ、７Ｈ）、３．７　（ｓ、３ｋｌ
）。

３．７５（ｍ、ＩＨ）、４．０５（ｍ、ＩＨ）。

５．４（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、ＩＨ）。

７．１〜８．０　（ｍ、　　１０　Ｋ　）実施例２ ＋２１　　　　　　　　　　（３１ ジシリル体ｔ２１８７　Ｗ　（Ｏ，１０ｍｍｏｌ　）を
２Ｍｌの乾燥デトラヒドロフラン＜２１１ｔ）ｆｌｊｇ
にし、デトラズチルアンモニウムフルオライド（１，Ｏ
Ｍテトラヒドロフラｙ＋？！Ｉｅｊ、）　ｋ　４７０　
ｐｉ　（Ｏ，４７ｍｍｏｌ　）を加え、室温で１０時間
攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥したのち溶媒を減圧下留去した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、２
％メタノール）Ｋ供し脱シリル体（３）５１１１９（７
９％）を得た。

ＮＭＩ（（δ−，ＣＤＣｌ５　）　？ ０．９（ｒｎ、　３Ｈ）、　１．２〜２．４（ｍｏ　１
４）１）。

２．６〜３１（ｍ、７）ｔ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。

３．６５〜４．０５　（！！１．２１（）。

５．４（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、ＩＫ）。

７．１〜８．０　（ｍ、　１０Ｈ） 窒素気流下Ｎａｆ（８，８Ｑ　（６０％ｉｎ　ｏｉｌ　
。

０．２２　ｍｍｏｌ　）で処理したメチル−４，４−ビ
ス（フェニルスルホニル）ブタノニー）　＋４１８４　
Ｉｆ（Ｏ，２２ｍｍｏｌ　）の１ｊｌｌｊＴ）ＩＦ浴溶
液上記式（５）で表わされるアセデー）　１１６　”Ｉ
Ｆ　Ｃ０，２ｍｍｏｌ　）の１ｄＴＨＦ＃ｇを加え、久
いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ
）　１３　ｍ９（Ｏ，０１１ｍｍｏｌ　）を加え、６０
Ｃで７時間攪拌した。反応後飽和塩化アン七ン水浴液で
反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水
、飽和食塩水で況浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧上濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１
０：１）に供し、１７　（Ｓ）、　２０−ジメチル−４
，４−ビス（７エ二ルスルホニル）イソカルバサイクリ
ンのジシリルエーテル、メチルエステル体（５）を１２
８ダ（７１％）得た。

ＮＭＲ（δ騨、　ＣＬ）Ｃｄｓ　）　；０．９（ｓ＋ｍ
、２１Ｈ）。

１．０〜２．４　（ｍ、　　１８　Ｈ）。

２．６〜３．１　（ｍ、７）１）、３．６５　（ｓ、３
Ｈ）。

３．７〜４．１　（ｍ、　　２　Ｈ）　。

５．３〜５．６　（ｍ、　　３　Ｈ）　。

７．１〜８．０　（ｍ、　　ｌ　ＯＨ）実施例４ 窒素気流ＴＮａＨ６，８＃　（６０％ｉｎ　ｏｉｌ　ｅ
Ｏｏｌ　７　ｍｍｏｌ　）で処理したメチル−４，４−
ビス（フェニルスルホニル）ブタノニー）　ｔ６＋　６
５　Ｊｌ１９（Ｏ，１７ｍｍｏｌ　）の１１１ｊＴＨＦ
’浴液に対し、上記式（７）で表わされるアセテート７
８１１９（Ｏ，１５ｍｍｏｌ　）の１ｊｌｊＴ）ＩＦ’
溶液、次いでビス〔ビス（１，２−ジフェニル７オスフ
イノ）エタン〕バラジウム（Ｏ）　７．２１９（Ｏ，０
０８ｍｍｏｌ　）を加えて８０℃で１０時間攪拌した。

途中、５時間目にさらに上記パラジウム（Ｏ）　７．２
■（ｏ、ｏ　ｏ　ｓｍｍｏｌ　）を加えた。反応後飽和
塩化７ンモン水浴液で反応を終結させ、酢酸エチルにて
抽出した。

有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下ｍｉｓした。粗生成物ケシリカゲ
ルカラムククマトグラフイ−（ｎ−へキサン：酢酸エチ
ル＝２０：ｌ→１０：１）に供し、成績体ｔ７１９２〜
（７３％）ｔｔ得た。

ＮＭＩ（（δμ、　ＣＤＣｌ５　）　”０．９　（ｓ十
ｍ、　　１２１（）。

１．１〜２．４　（ｍ、　１４　Ｈ）。

１．１　（ｓ、　３Ｈ）、　２．６〜３．１　（ｍ、７
Ｍ）。

３．６５（ａ、３Ｈ）、３．８（ｍ、ＩＨ）。

５．３〜５．６　（ｍ、　３　ｋｌ　）　。

７．１〜８．０　（ｍ、　１０　Ｈ） 実施例５ 窒素気流中、Ｎａ１（９Ｗ　（Ｏ，２３ｍｍｏｌ　、　
　６０％ｉｎ　ｏｉｌ　）　　で処理したメチル−４，
４−ビス（フェニルスルホニル）ブタノエート（８１８
４Ｍｇ（Ｏ，２２ｍｒｎｏｌ　）の１ｄＴｆ（Ｆ’浴溶
液対し、上記式（９）で表わされるアセテート体１１０
ダ（Ｏ，２ｍｍｏｌ　）の１ｍＤＭＦ溶液を加え、次い
でビス〔ビス（１，２−ジフェニル７オスフイノ）エタ
ン〕パラジウム（Ｏ）　９　ｊ’！　（Ｏ，０１ｍｍｏ
ｌ　）を加え。

６０℃で５時間攪拌した。反応波飽和塩化７ン七ン水溶
液で反応を終結させ、酢酸エチル忙て抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２０
：ｌ→１０：　１）に供し、成績体＋９）　１１３ダ（
６５％）ｔｔ得た。

Ｎ〜ｉＲ（δ鱗、　ＣＤ（Ｊ、　）　：０．９　（ｓ、
　　１８Ｈ）、　　１．０〜２．４　（ｍ、　　１５Ｈ
）。

２．６〜３．０　（ｍ、　７）ｉ）、　３．７０　（ｓ
、　３１（）。

３．６〜４．１　（ｍ、　２　Ｈ）　。

５．３〜５．６　（ｍｌ　３１（）！ ７．１〜８．０　（ｍ、　１０　Ｈ） 実施例６ （３）　　　　　　　　　　　αＱ ４．４−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイク
リンメチルエステル（３１４８＃　（Ｏ，０７５ｍｍｏ
ｌ　）をデトラヒドロフラン（３ｉｕ）、メタノール（
１，５１１７）、水（ｌＷＬｌ）の混合溶媒に溶かし、
その中に水酸化リチウム水和物６０４を加えて室温で２
０時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶欣を加えた後、
溶媒を減圧留去し、希塩酸で酸性＜ｐＨ３〜４）とした
後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で
洗浄後、ｉＩｔ、燥（Ｍｇ５ｏ、）　Ｉ濃縮して粗生成
物を得た。このものをカラムクロマドグラフイー（ヘキ
サン：酢酸＝１：４）に付して精製し、カルボン酸体１
１１４０ｍ９（８５％）を得た。

ＮＭＲ（δ？　、　ＣＤＣ４）　： ０．９　（ｍ、　　３Ｈ）、　　１．２〜２．４　（ｍ
、　　１４　Ｈ）。

２．６〜３．１　（ｍ、　７）Ｌ）。

３．６〜４．１　（ｍｓ　２Ｈ）１５．４　（ｍｅ　２
Ｈ）１５．６（ｍ、　ＩＨ）、　７．１〜８．０（ｍ、
　］　０）１）実施例７ ０υ　　　　　　　　　ａり 窒素気流下ＮａＨ６Ｊｌｐ（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ　。

ｏ、１５　ｍｍｏｌ　）で処理したメチル−４，４−ビ
ス（フェニルスルホニル）ブタノニー１１ｕ５７１ｖ（
Ｏ，１５ｍｍｏｌ　）の０，８ｍＴＨＦｌ？１［Ｋ対し
、上記式（）で表わされるアセテート体７０ａｇ（Ｏ，
１３ｍｍｏｌ　）の０．８ｄＴＨＦＩＩｇを加え、次い
でビス〔ビス（１，２−ジフェニルホスフィノ）エタン
〕パラジウム（Ｏ）　６，３１１９　（Ｏ，００７ｍｍ
ｏｌ　）を加えた。反応混合物を７０℃で１５時間攪拌
した。反応後飽和塩化７ン七ン水溶液で反応を終結させ
、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮
した。粗生成物なシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：ｌ）に供
し、成績体α３８９〜（７９％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ａ　ＰＩ’　−ＣＤＣｌ５　）　ｐＯ，９
（ｓ＋ｍ、　ｌ　２Ｈ）。

１．１〜２．４　（ｍ、　１４　Ｈ）　。

２．６〜３．１　（ｍ、　７Ｈ）、　３．６５　（ｓ、
　３Ｈ）。

３．８　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４．７〜５．６　（ｍ、
　６　Ｈ）。

７．１〜８．０　（ｍ、　１０　Ｈ） 実施例８〜ｌＯ 実施例７と同様にして、それぞれ相当する７４Ｆ−）体
、！−メチルー４．４−ビス（フェニ／ｌ、スルホニル
）ブタノエートより下記の化合物を会成した。

実施例８ すＬ ｌＦ３ ＮＭＲ（ａ　ｒｖａ　、ＣＤＣ４）； ０．９　（ｓ＋ｍ、　　２１　Ｋ）。

１．０〜２．４　（ｍ、　　１６Ｈ）、　　１．１３　
（ｓ、　　６ｋＸ）Ｃ３，６５（＠、　　３Ｈ）、　　
３．７〜４．１　（ｍ、　　２Ｈ）。

５．３〜５．６　（ｍ、　　３Ｈ）。

７．１〜８．０　（ｍ、　　１０　Ｈ）実施例９ ＮＭＲ（δ騨、ＣＤＣｊｓ　）： ０．９　（ｓ、　　１８Ｈ）、　　１．０〜２．４　（
ｍ、　　１７Ｈ）。

２．６〜３．０　（＋ｎ、７）Ｉ）、３．７０　（ｓ、
３Ｍ）。

３．６〜４．１　（ｍ、　　２　Ｋ　）　。

５．３〜５．６　（ｍ、　　３　）１　）　。

７．１〜８．０　（ｎｌ、　　１０　Ｈ）実施例１０ Ｃ６ （へ） ＮＭＲ（δ−，ＣＤＣ１，）； ０．９　（ｓ＋ｍ、　　２１　Ｈ）。

１．０〜２．４　（ｍ、　　１８　Ｈ）。

２．６〜３．１　（ｍ、　　７Ｈ）、　　３．６５　（
ａ、　　３ｆ（）。

３．７〜４．１　（ｍ、２Ｈ）、５．３〜５．６　（ｍ
、３Ｈ）。

７．１〜８．０　（ｍ、　　１０　Ｈ）実施例１１ 傾　　　　　　　　　　（２） メチルカルボニルジオ千シ体α９７３ダ（Ｏ，１３ｍｍ
ｏｌ　）及びメチル−４，４−ビス（フェニルスルホニ
ル）ブタノエート５フダ（Ｏ，１５ｍｍｏｌ　）とビス
〔ビス（ｌ、２−ジフェニル７オスフイノ）−エタン〕
パラジウム（Ｏ）　５．８　ｍｌ（Ｏ，００６５ｍｍｏ
ｌ　）のｘｄＴＨＦｌｌｊｌＫを鼠素気流下５０℃で４
時間攪拌した。反応後飽年塩化アンモノ水ｌＷ液で反応
を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１
）に供し、４．４−ビス（フェニルスルホニル）イソカ
ルバサイクリン−１１１１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテルメチルエステル（２）を７６１９（
６８％）得た。

ＩＲ（ｃｍ　　＋　ｎｅａｔ　）　、’２９５０．２８
６０．１７４０．１５８０．１４６０゜１４４０．１３
３０．１３１０．１２５５，１１４ＯＮＭＲ（ａｙｐａ
、　ＣＤ（Ｊｓ）； ０．９　（ｓ＋ｍ、　２１　ｋｌ）。

１．２〜２．４　（ｒｎ、　１４　Ｈ）。

２．６〜３．１　（ｍ、　７１）、　３．７（ｓ、　３
）１）。

３．７５（ｍ、ＩＨ）、４．０５（ｍ、ＩＨ）。

５．４（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、ＩＨ）。

７．１〜８．０　（ｍ、　１０　ｆ（）実施例１２ メチル−４，４−ビス（フェニルスルホニル）ブタノエ
ートα？）　４００１ｖ（１，０５ｍｍｏｌ　）の２−
ＴＨＦｆｌｊ漱に窒素気流下Ｎａｊ（（６０％ｉｎ　ｏ
目）４４１９　（１，１ｍｍｏｌ　）を０℃にて加え１
４間攪拌した。ここに上記式（１）で表わされるアセテ
ート体４５０　Ｍｇ　（Ｏ，８２ｍｍｏｌ　）のｚｘｌ
ＴＨＦ浴ｆｌをＭＬ、　ｔＫ、いでビス〔ビス（１ｗ２
−シ７二二ル７オスフイノ）−エタン〕パラジウム（ｏ
）　ｓ　Ｏ＃（Ｏ，０９ｍｍｏｌ　）を加え、６０℃に
加熱して５時間攪拌した。反広後飽和塩化７ンモン水浴
漱で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：ｌ→
１０：１）Ｋ供し、４．４−ビス（フェニルスルホニル
）イソカルバサイクリン−１１，１５−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルメチルエステル（２）を４
９３ダ（７０％）得た。

Ｉ　Ｒ（ａｍ−”、　ｎ＠ａｔ　）　；２９５０．２８
６０．１７４０．１５８０．１４６０゜１４４０．１３
３０．１３１０．　１２５５．１１４ＯＮＭＲ（δｔｎ
　、　　ＣＤＣｌ５　）　ｙｏ、９　（ｓ＋ｍ、　　２
１　Ｈ）。

１．２〜２．４　（ｍ、　　１４　Ｈ）ｔ２．６〜３．
１　（ｍｅ　　７Ｈ）、３．７　（ｓ、３）１）。

３．７５（ｒｎ、ＩＨ）、４．０５（ｍ、ＩＨ）。

５．４（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｍ、ＩＨ）。

７．１〜８．０　（ｍ、　　１０　Ｈ）実施例１３ ＵＩＪ　　ｔ２１ 上記式（Ｉ８で表わされろアリルアルコール２２５Ｍ９
（Ｏ，４４ｍｍｏｌ　）の２ｄ塩化メチレン済液を０℃
に冷却し、ピリジｙ　？ＦＪｌ　６０　ｐｉ　（２ｍｍ
ｏｌ　）を加え、次いでクロａｇｌ！１！メチル７８ｐ
ｌ　（１ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌し、次
いで室温で２時間攪拌した。水にて反応を終結させ、エ
ーテルで抽出した。有機層を億醒水素カリウム水溶敵、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：１）に供し、メトキシカルボ
ニルオキシ体σ９２４６ダ（９８％）を得た。

ＩＲ（ａｌ　　＊　ｎ５ａｔ）； ２９５Ｇ、２８６０．１７５５．１４６０，１４４０゜
１３６０．１２６０．１１２Ｏ ＮＭＲ（δμ、　ＣＤＣｌ５　）　； ０．８５　（畠ｔ　９Ｈ）、０．９（ＩＩ　９Ｈ）。

０．８〜１．０　（ｍ、　３　）１　）　。

１．０〜１．８（ｍ、８Ｈ）。

１．８〜２．５（ｍ、６Ｈ）、３．０（ｍ、１）（）。

３．８（ｓ、３ｋｌ）、３．７〜４．２（ｍ、２Ｈ）。

４．７（ｂｒ、＋ｓ＊２Ｈ）、　　５．５（ｍ、　　２
１（）。

５．７　（ｂら、Ｓ＋　Ｉ　Ｋ　） 久いで得られたメトキシカルボニルオキシ体Ｈ３４０Ｗ
　（Ｏ，６ｍｍｏｌ　）と、メチル−４，４−ビス（フ
ェニルスルホニル）ゾタノエート　２９８ダ（Ｏ，７８
市ｏｆ　）とビス〔ビス（ｌ、２−ジフェニルホスフィ
ノ）エタン〕パラジウム（Ｏ）　４５＃　（Ｏ，０５ｍ
ｍｏｌ　）の混合物のＴ）ＬＦ（４Ｗｌｌ）溶成を窒素
気流下５０℃で６時間攪拌した。反応後飽和塩化７ン七
ン水浴辰で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。

有機ノーを水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：ユ→１０：ｌ）に供し、４．４−ビス（フェニルス
ルホニル）イソカルバサイクリン−１１，１５−ビス（
１−ブチルジメチルシリル）エーテルメチルエステル（
２）を１５７■（３０％）得た。

ＩＲ（ｃＩＬ、ｎ＠ａｔ）； ２９５０．２８６０．１７４０．１５８０．１４６０゜
１４４０．１３３０，１３１０，１２５５，１１４ＯＮ
ＭＲ（δｒｎ　、　ＣＤＣ１５）　　ｐｏ、９　（ｓ＋
ｍ、　２１　ｆ（）。

１．２〜２．４　（ｍ、　１４　）！　）。

２．６〜３．１　（ｍ、　７Ｍ）。

３．７（ｓ、３Ｋ）、３．７５（ｍ、ＩＨ）。

４．０５（ｍ、１）１）、５．４（ｍ、２Ｋ）。

５．５５　（ｍ、　ＩＨ）、　７．１〜８．０　（ｍ、
　１０Ｈ）実施例１４〜２１ 実施例１３と同様にして、実施例１３における化合物の
水酸素の保護基（ｔ−ブチルジメチルシリル基）とは異
なる保護基な有する化合物でも同様に反応が進行した。

保護基の例を表１に示す。

表　１ 〈アセチレンアルデヒド類の環化反応〉実施例２２ 金属リチウム１５１９とナフタレン２６６■をテトラヒ
ドロ７ラン７ｄに加えて、室温で２時間攪拌し濃緑色の
アニオンラジカル溶液を１ｉＩＩ！ｌする。これを−５
０℃に冷却し、ここに（至）５０ダのテトラヒドロフラ
ン３８１＠液を加える。５分波塩化アンモニウム飽和水
浴液を加えてクエンチし、ｒｎｆＲエチルでの抽出も飽
和食塩水での有機相洗浄後、硫酸マグネシウムでの乾燥
後溶媒を減圧濃縮して粗生成に４ＩＪ３４６ダを得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキ
サン−酢酸エチル９：ｌの混合溶媒で溶出させＱυ３４
ダを得た。収車６７％。このＣ１１）は下記の（Ｃ７１
）α）１４■と（Ｇｌｌｌβ〕２０ダよりなる。

スペクトルデータ ＣＤＣ′！ｓ）　　（（２υα〕〔３υβ〕共通ＮＭＲ
（δＴＭＳ ０．８〜１．Ｏ（２１Ｈ，ｍ　）。

３．５〜４．２（４Ｈ，ｂｒ　）、　　４．９１　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ　）。

５．０１（ＩＨ，ｂｒｓ）、５．４３（２Ｈ，ｍ）Ｒｆ
値（シリカゲル薄層クロマト、展開＃！謀ｎ−ヘキサン
ー酢酸エチル４：１） ＣＱＤａ〕　０，４３　、　　（Ｃ！Ｉ）β）　０．３
０実施例２３ 金属リチウム１５ダと４．４′−ジ−ｔ−グチルビフェ
ニル５５３ｍｇとデトラヒドロ７ラン５―を０℃で１８
時間攪拌し、議緑色のにオンラジカル溶液をｖ４裂する
。これを−５０℃に冷却しく７）５０，６１９のデトラ
ヒドＩ：１７ラン３ｍ浴１１ｉを加える。５分径実施例
１と同様にクエンチ後処理、ｎ製し、０１）　３０１１
９　（（Ｏｌｌａ〕　１１　Ｎ、　　（Ｃ１’ｌｌ／）
１９ｍｇ）を得た。収車５９％。

実施例２４ 金属ナトリウム１４〜とす７タレン８５ダ。

デトラヒドＩ：１７ラン２ｄを室温で２．５時間攪拌し
アニオンラジカル溶液をｖ４製する。これを−７０’Ｃ
Ｋ冷却後ＣＬ！！Ｊ５１ダのデトラヒドク７ラン１．２
　ｍ浴液をＷえた。−７０Ｃで１時間攪拌ｍ、ｍｗ塩化
アン七ニウム水でクエンチし、実施例１と同じ操作で後
処理、梢製し′ＣＱυ２５ダ（（Ｃ１ｌｌａ〕　７　Ｎ
９．　　（Ｃ７１）／）　１８　Ｗ　）　ｋ得た。収Ｓ
４２％。

実施例２５ 窒素ガス雰囲気下金属ナトリウム２８■を入れたフラス
コを一７０℃に冷却し献体アンモニアｊＦＪ７ｉｕをと
り攪拌しながら濃縮した。−４５℃でＣＡ３１ｊｌＦの
デトラしドロ７ラン３．５−浴衣をこれに加え、そのま
ま５０分攪拌した。この後安息香酸ナトリウム４３２ｗ
９を加えて室温で２０分攪拌しアンモニア気化させた。

水を加え、エーテルで２回抽出後有機相な飽和重曹水、
飽和塩化アンモニウム水１食塩水の順で洗浄し、硫酸マ
グ不シクムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して４８ダの粗生
ｊｊ５１．物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル９７，５　：　
２，５の混合溶媒で溶出させ（財）（（Ｃ１ｌｌβ〕の
み）　１０３Ｉ９を得た。収皐２ｏ％。

実施例２６ ｚ Ｑυ 亜鉛末を１０％塩酸中５分攪拌する。上澄みをデカンテ
ーションで除いた後、水（１回）。

アセトン（３回）、エーテル（２回）で洗浄後真空で２
時間４１！：燥活性化させた。（１）５３岬にこの亜鉛
末１３８ダを加えさらにトリメチルクールシラン６８ダ
のデトラヒドａ７ラン１−溶液を加える。更に２．６−
ルチジン３２Ｍ９を加えて４時間加熱還流させる。デカ
ンデージョンで固体と液体を分離し、成体側にジエチル
エーテル１０ｍを加えろ。有機層を飽和硫酸水素カリウ
ム水、飽和型１水９食塩水の埴で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾ｇｋ後、減圧で溶媒を除去した。

こうして得た口を含む粗生成物をメタノール３−に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン敏ピリジン少々を加えて室温
で１０分間攪拌する。ここに飽和重曹水を加え、メタ／
−ルを減圧＊ａした後エーテル抽出を行なう。有機相を
食塩水で況い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーでｎ−ヘキサン−ｒｎＩ！ｌ！エチル１９対１０混
合浴謀を用い、浴出させＱυ１１．８■を得た。収車２
３％。

実施例２７ 亜鉛末を３％塩酸で１分間攪拌する。この洗浄を４回繰
返す。蒸留水で５回洗浄した後、２％硫硫酸水水溶液２
回洗浄、次いで蒸留水（５回）、無水エタノール（４回
）、シエｆ　ルエーテル（５回）の順序で洗い９１：１
ｇガス気流下にガラスフィルターでｆ過し、減圧で４時
間乾燥させて活性化した。

ｃｌｉｊ５３＃Ｋ、この亜鉛％１３８ｍ＋ｐとトリメチ
ルクロルシラン６８■のテトラヒドロ７ランｌｄ溶ｆＫ
、　　２．６−ルチジン３２〜を加え、４時間加熱還流
させた。

実施例５と同様の後処理、脱シリル化、精製を行なって
？２υを１６〜得た。収率３１％。

実施例２８ 亜鉛末３５０■を１０％塩酸で４分間攪拌後デカンデー
ジョンで上澄みを除く。７セトン。

エーテルの顔で洗浄した後酢酸１ｉ１１２ダの１．７ｄ
沸騰酢＃ｌ懸濁液を加え１分間攪拌した。注射器で上澄
みを除いた後、酢酸１ｊｌｊ、エーテル２ｍ（３回）、
メタノール２Ｎ、エーテル２ｄ（４回）、テトラヒドロ
フラン２ｄ（４回）の順で洗浄後、真空で３時間乾燥さ
せて活性化した。

■５３ダに、この亜鉛末１３８ダとトリメチルクロルシ
ラン６８１１９のテトラヒドロフラン１’　ｍ　ｆｌ　
＊　２　＋６　、　ルチジン３２Ｊ１９’ｔ’加え、４
時間加熱還流させた。実施例５と同様の＊＠埋、脱シリ
ル、ｔＲ製を行なってｅｌｌを１８Ｍ９得た。収車３４
％０ 実施例２９ 亜鉛末４．１２　、ｕを１０％塩酸で２分間攪拌し、上
澄みを除去した。ａ＊水５ｄによる洗浄を４回行なった
後塩化第２水＠　ｏ、ｓ　１ｉを５ｄの沸騰水ｔｃｌ液
を加えて１０分間攪拌した。上置みを除いた後、蒸留水
５ｍ、エタノール５−（７回ノエーテル５−（７回）の
順で洗浄した。３時間真！乾燥させて活性化亜鉛を調製
した。

＠５３叩に、この亜鉛末１３８ｍ９とトリメチルクロル
シラン６８ダのテトラヒドロフラン１−溶液、２，６−
ルチジン３２ダを加え４時間加熱還流させた。実施例５
と同様の後処理、脱シリル、精製を行なって圓を１７〜
を得た。収率３２％。

実施例３０ ピリジン５，０５ｘｌを５ＯＮの塩化メチレンに浴解し
、三酸化クロム３．１２　ｊＩを加え２０分間室温で攪
拌した。ここに８１，３０　＆の塩化メチレン３−溶液
を加え、室温で１５分攪拌した。

エーテル１５Ｑｍを加え、セライト吸引ｆ過し固体を除
去した。有機相を飽和硫散水素カリウム水、飽和重１水
１食塩水（２回）の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧で溶媒を濃縮して１，３２　Ｊ？の粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
楕！！！するとｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１９対ｌ）
の浴出部にＣ１ｊｌ、０１，９を得た。収率７７％。

ＱυのＮＭＲスペクトルデータ 、　ＣＤＣＪ、　、工 ＭＳ ０．８８（２１Ｈ）、２．８７（ＬＨ，ｍ）。

３．７〜４．３　（２Ｈ，ｍ）、　５．４３　（２Ｈ，
ｍ　）。

９．９７　（１１（、ｄ、　Ｊ＝３ム）実施例３１ 〔（財）α）　　　　　　　　　　（Ｇυβ〕リチウム
のミネラルオイルディスパージョン（含ｔ２ｓ％；１％
のカトリウムな含む）１５．３ｊｌ　（５５２ｍｍｏｌ
　）にデトラヒドａ７５７５５０ｄを加え、水冷、窒素
雰囲気下刃７タレン７０．３１　（５５０ｍｍｏｌ　）
をＪえた。水冷下２時間攪拌し＃Ｉ緑色のアニオンラジ
カル＃故を調製した。

７七チレンアルデヒドＱυ２５．１　ｊ／　（５０ｍｍ
ｏｌ　）およびｔ−ブタノールｌ　８，７ｍ１（３２０
ｍｍｏｌ　）をデトラヒドａ７ラン１２０１に浴解し一
７０ｔｌｌ：ＩＣ冷却した後、−７０℃に冷却した上記
７ニオンラジカル浴ＵＫ加えた。−７０℃で１５分間攪
拌後、塩化アンモニウム５０＆を加え、さらにエタノー
ルゲ７ニオンラジカルの＃緑色が消えるまで加えた。飽
和塩化アンモニウム水爵液９００１Ｌｌを加えた後、酢
酸エチルで抽出（２Ｘ７００１ｊ）　した。合わせた有
機層を飽和食塩水で２１ｇ１洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減ＥＥｌｌ去した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分ｔａｓ
ｔ！ｌすると、ヘキサン−ｔｎａエチル＝１９：１溶出
部に５．３４　＃　（収率２１％）の〔（財）α〕を、
またへキサ７　１！ｒＦ＃ｉ工＋ｚｋ＝９　：　１　浴
出部に１２．９５ｙ（収率５１％）の〔Ｑυβ〕を得た
。

スペクトルデーター ＤＣｌｍ （圓α）ＯＮＭＲ（Ｊ　　　　） ＭＳ ０．８〜１．０（２１）１）。

３．８６（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６ｈ）。

４．０５（ＩＨ，ｂｒ）。

４．３８　（Ｉ　Ｈ，ｂｔ、　Ｊ＝８ｈ）。

４．９６　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ　）。

５．０８（ＩＨ，ｂｒｓ）、５．４５（２Ｈ，ｍ）ＯＩ
Ｒ（液膜） ３３５０．３０８０．１６６２．１２５５゜１１１５．
１００２．９６８，９３５゜８３５．７７２　　α−１ ０Ｍ５　５０８（Ｍ”）、４９１（Ｍ−１７）。

４５１（Ｍ−５７） ＤＣ４ （ｔ２１１β）ＯＮＭＲ（Ｊ　　　　　）ＭＳ ０．８〜１．０（２１）１）。

３．７７（ＩＨ，ｒａ〕。

４．０５（ｌ）ｔ、ｂｒ　　）。

４．１５　（１１（、ｂｒｓ　）。

４．９５　（１ｋｌ、　　ｂｒｓ　）。

５．０７（ＩＨ，ｂｒｓ）。

５．４６（２Ｈ，ｍ） ＯＩＲ（液膜） ３３５０．３０８０．　１６６２．　１２５５゜１１１
５、　１００２．９６８，９３７゜８３５．７７２　　
ａａ−’ ＯＭＳ　　５０８（Ｍ”）、４９１（Ｍ−１７）。

４５１（Ｍ−５７） 〈カーボネートからのイソカルバサイクリンの合成〉実
施例３２ 舗 ｃｌｌＪ　　　　　　　　　　　　員 （Ｉｓ、５８，６８，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メ
チレン−６−（（Ｅ、３８）　−３−ｔ−プチルジメチ
ルシリルオ中シー１−オクテニル）−７−ｔ−プチルジ
メチルシリルオキシビシクｏ　（３，３，０３オクＩ　
７６１４４００＃（Ｏ，７９ｍｍｏｌ　）の塩化メチレ
ン溶液（４Ｎｔ）に窒素気流下−２０℃（てピリジン約
２５０μ！（約４当ｔ）を加え、次いでクロロ蟻酸メチ
ル１２２μ！（１，６ｍｍｏｌ　）を加えそのまま１時
間攪拌し、久いで０℃にて３０分間攪拌した。水にて反
応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸水
素カリクム水浴欲、飽和炭酸水素ナトリウム水浴液、協
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。減圧下ｆ＃媒ｔｗ去した後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５　：　ｌ
　）に供し、２−メチルカルボニルジオキシ体＜１８３
７７ＩＩ９（８５％）を得た。

工Ｒ（ｍ　　＊　ｎ＠ａｔ）； ２９５０．２８６０．１７５０．１４６０．１４４０゜
１３６０、　１２６０．　１１２Ｏ ＮＭＲ（δＩＰ　、　　ＣＤＣｌ５　）　　ｐＯ，８５
（ａ、９Ｈ）、０．８７（ｍ、９Ｈ）。

０．８〜２．６　（ｍ、　　１８Ｈ）、　　３．７５　
（ｍ、　　１　ｆ（）。

３．８（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、ＩＨ）。

５．０（ｓ、ＩＨ）、５．１５（ｓ、ＩＨ）。

５．３（ｓ、ＩＨ）、５．５（ｍ、ＩＭ）実施例３３ 異なる化合物を合成した。

実施例３４ Ｒ４ が異なる化合物を合成した。

実施例３５ ＯＲ１′ 異なる化合物を合成した。

〈脱スルホン化反応によるイソカルバサイクリンの合成
〉 実施例３６ ４．４−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイク
リンメチルエステル−１１１１５（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテル（２）　６２　＃（Ｏ，０７１ｍｍｏ
ｌ　）の無水メタノール（１，５１１４）溶液に窒素気
流下無水リン１１！２ナトリウム４１■（Ｏ，２９ｍｍ
ｏｌ　）を加え、−３０℃に冷却した。

ここにナトリウムアマルガム（６％ｉｎＭ９）６００ダ
を加え、２時間攪拌した。さらにナトリウムアマルガム
ｚｏｏｑを加えて３時間攪拌した。反応を塩化アンモニ
クム水＃ｌ液で終結させ、ニーデル抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を減圧して留去した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５
０：ｌ→１０：１）に供し、イソカルバサイクリンメチ
ルエステル−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）エーテル３６ダ（８６％）を得た。このものは別
途合成した標品ｔｔＴＬＣ，スペクトルデーターが一致
した。

ＮＭＲ（δ−，ＣＬＪＣ１＆　）　： ０．９　（ｍ＋ｍ、　　２１　Ｈ）。

１．２〜２．５（ｍ、２２Ｈ）、３．０（ｍ、ＩＨ）。

３．７　（ｍ、３Ｈ）、３．７〜４．１　（ｍ、２Ｈ）
。

５．３（ｍ、ＩＨ）、５．５５（ｍ、２Ｈ）ＴＬＣ：　
Ｒｆ　＝　０．７５　（ｎ　＝へキサン：酢酸エチル＝
４　：　１　） かくして得られたイソカルバサイクリンメチルニスデル
−１１９１５−ビス（ｔ−、”チルジメチルシリル）エ
ーテル３５　ｑｉ）　（Ｏ，０６ｍｍｏｌ　）の乾燥Ｔ
ＨＦ（３＋＋＋ｊ）溶液に、０℃にてデトラプチルアン
モニウムフルオライト（Ｉ　Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ）４００
　ｔｓｌ　（Ｏ，４ｍｍｏｌンを加え、３０分後室温に
して１４時間攪拌した。水で反応を終結させ、り酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーい−へ中
サン：酢酸エチル＝ｌ：１→１：２）に供し、イソカル
バサイクリンメチルニスデルｇ３１８３９（８５％）を
得た。このものは別途合成した標品とＨＰＬＣ。

ＴＬＣ，スペクトルデーターが一致した。

ＮＭＲ（δ−，ＣＤＣＩｍ　）　： ０．９（ｍ、３Ｈ）、１．２〜２．５（ｍ、２４Ｈ）。

３．０（ｍ、ＩＨ）、３．７（ｓ、３Ｈ）。

３．７〜４．１　（ｍ、　２Ｈ）、　５．３　（ｍ、　
ＩＨ）。

５．５５（ｍ、２Ｈ） ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．５　（ｒｓ　−ヘキサン：酢酸エ
チル＝　１　二　４　） ＨＰ　ＬＣ：　（Ｚｏｒｂａｘ−８Ｉ　Ｌ　２．５％エ
タノールヘキサン　ｌ、３ｓｕ／分） 保持時間　２４分 略施例３７ １７　（Ｓ）　、　２０−ジメチル−４，４−ビス（フ
ェニルスルホニル）イソカルバサイクリンメチルエステ
ル−１１，１５ビス（ｔ−７’チルジメチルシリル）エ
ーテル１５１４５　ｍ？　（Ｏ，０５ｍｍｏｌ　）の無
水メタノール（１，５１１１７）！液に音素気流下無水
リン酸２ナトリウム２８３１９　（Ｏ，２ｍｍｏｌ　）
を加え、−３０℃に冷却した。ここにナトリウムアマル
ガム（６％１ｎｔｉ９）６００■を加え、６時間攪拌し
た。

反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、エーテル抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を減圧下誓去した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：
酢酸エチル＝ＳＯ：ｔ→１０：１）に供し、１７　（Ｓ
）　。

２０−ジメチルイソカルバサイクリンメチルエステル−
１１１１５−ビス（ｔ−７’チルジメチルシリル）エー
テル（ハ）２４１９（７９％）を得た。

このものは別途合成した標品をＴＬＣ，スペクトルデー
ターが一致した。

ＮＭＲ（δ岬、　ｃｏｃｊｓ　）　： ０．９　（ｓ＋ｍ、　２１　Ｈ）。

１．０〜２．５　（ｍ、　２６Ｈ八３．０　（ｍ、　ｌ
　Ｈ）。

３．７　（ｓ、３Ｈ）、３．７〜４．１　（ｍ、２Ｈ）
。

５．３（ｍ、１）１）、５．５５（ｍ、２Ｈ）ＴＬＣ：
　Ｒｆ＝０．７５　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル　−４
二　　１　） 実施例３８ （６）＠ １５−デオ千シー１６−メチルー１６−ヒドロキシ−４
，４−ビス（フェニルエルホニルンイン力ルバサイクリ
ンメチルエスデルー１１−を−、／チルジメチルシリル
エーテルー１６−）！１メチルシリルニーデル（６）　
３４ダ（Ｏ，０４ｍｍｏｌ　）の無水メタノール（１ｄ
）溶液に窒素気流下無水リン１１１２ナトリウム２４　
＃　（Ｏ，１７ｍｍｏｌ　）を加え、−３０℃に冷却し
た。ここにナトリウムアｆｆ　ルガム（６％ｔｎｔ１９
）４ｏｏ＊を加え、７時間攪拌した。反応を塩化アンモ
ニウムム水溶液で終結させ、エーテル抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を減圧して傭去した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキｔ７：６６１＄＋ル
＝５０　：　１−ｅｌ　Ｏ：　１　）Ｋ供し、１５−デ
オキシ−１６−メチル−１６−ヒドｐキシイソカルバサ
イクリンメチルニスデル−１１−ｔ−、；／チルジメチ
ルシリルエーテルー１６−）リメチルシリルエーテルｇ
ｓ１７ｑ（７５％）を得た。このものは別途合成した標
品とＴＬＣ，スペクトルデーターが一致した。

ＮＭＲ（δ解、　ＣＩ）Ｃ１ｓン： ０．９　（ｍ＋ｍ、　ｌ　２ｆ（）、　１．１　（ａ、
　３Ｈ）。

１．２〜２．５（ｍ、２２Ｈ）、３．０（ｍ、ＩＨ）。

３．６５　（ｓ、　３ｆ（）、　３．８〜４．０　（ｍ
、　１）１）。

５．３（ｍ、　１ｆ（）、　５．５５（ｍ、　２Ｈ）Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．７５　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４　：　１　） 実施例３９ １６ｖ１７ｅ１８＊１９ｓ２０−ペンタノルー１５−シ
クロペンチル−４，４−ビス（フェニルスルホニルツイ
ソカルバサイクリンメチルニスデル−１１，１５−ビス
（ｔ−７’チルジメチルシリル）エーテル（９１１５＊
　（Ｏ，０５９ｍｍｏｌ　）の無水メタノール（１，５
ｍ）溶液に音素気流下無水リン酸２ナトリウム３６ダ（
Ｏ，２５ｍｍｏｌ　）を加え、−３０℃に冷却した。こ
こにナトリウムアマルガム（６％Ｉｎ）［９）６００Ｍ
ｇを加え、５時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム水
ＩＷ叡で終結させ、エーテル抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上でＥ燥し、溶媒
を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：ｆｎ醗エチル＝５０：１
→１０：ｌ）Ｋ供し、１６゜１７１１８．１９．２０−
ペンタノルー１５−シクロヘンチルイソカルバサイクリ
ンメチルニスデル−１１１１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル＠２５ｊ９（７２％）を得た。こ
のものは別途合成した標品とＴＬＣ，スペクトルデータ
ーが一致した。

ＭＮＲ（δ卿、　ＣＤＣＪＩ　）　： ０．９　（１，１８）１）、　１．０〜２．５　（ｍｅ
　２３）Ｉ）。

３、ｏ　（ｍｅ目ｔ）、　３．７　（１３Ｈ）。

３．７〜４．１（ｍ、２Ｈ）、５．３（ｍ、ＩＨ）。

５．５５　（ｍ、　２　Ｈ） ＴＬＣ：Ｒｆ　−０，７５（ｎ−ヘキサン：酢１１エチ
ル＝：） 実施例４０ 実施例３７〜３９で得られたジシリル体を実施例３５と
同様にして脱保護した。

以下くそのＮＭＲスペクトルを記す。

すｎ （δ鱗、ｃｏｃｌｓ　） ０．９　（ｍ、３Ｍ）、１．０〜２．５　（ｍ、２８Ｈ
）。

０．３（ｍ、ＩＨ）、３．７（ｓ、３Ｈ）。

３．０〜４．１　（ｍ、２Ｈ）、５．３　（ｍ、ＩＫ）
。

５．５５（ｍ、２Ｈ） （ｉｉ） ０．９　（ｍ、３Ｈ）、１．１　（ｓ、３Ｈ）。

１．２〜２．５　（ｍ、２４　）Ｉ）、３．０　（ｍ、
ＩＨ）。

３．６５　（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．８＝４．０　（
ｍ、　　Ｉ　Ｈ）。

５．３（ｍ、１３（）、５．５５（ｍ、ＩＨ）（ｔｉｌ
ｌ １．０〜２．５（ｍ、２５Ｈ）、３．０（ｍ、ＩＭ）。

３．７（ｓ、　　３ｆ（）、　　３．７〜４．１　（ｍ
、　　２１（）。

５．３（ｍ、ＩＨ）、５．５５（ｍ、１）１）実施例４
１ 金属マグネシウム３，３１．９　（Ｏ，１４グラム原子
）Ｋ乾燥メタノール９０ｊｌＪ？を加え窒素雰囲気下室
温で攪拌後、ビススルホン体（２１１１，９、ｐ（１３
，６ｍｍｏｌ　）の乾燥メタノール（１８０１１７）溶
液を加えた。オイルバスで温めながら攪拌し、溶媒がリ
フラックスするようになったらオイルバスを取り除き、
室温で溶媒を自然にす７ラツクスさせながら３０分間攪
拌した。飽和塩化アンモニウム水＋１１’［４５０１Ｌ
ｔを加え、酢酸エチルで抽出（２Ｘ６００ｄ）した。合
わせた有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液（３００１
１１４）。

飽和重曹水（３００ｍ＋７）、飽和食塩水（３００ｍ）
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒な留去後、得られた粗生成物（８，２３／　）をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離積装するとヘ
キサン−酢酸エチル＝９＝１溶出部Ｋ　６．５２　Ｎ　
（収車８１％）の脱スルホン体＠を得た。

スペクトルデーター ＣＤ（Ｊ。

ＮＭＲ（δ　　　） ＭＳ ０．８〜１．０（２１Ｈ）、２．８８（ＩＨ，ｍ）。

３．６７（３）１．ａ〕、３．７４（ＩＨ，ｍ）。

４．０６（１）１．　　ｂｒ　）、　　５．２５　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ　）。

５．４８（２１（、ｍ） ｖｉ庁出出原人帝人株式会社 ンニノ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、 Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もし
   くはアルケニル基を表わし： Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルキル基；置換もしくは非置換のフ
   ェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換も
   しくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていても
   よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基も
   しくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿６シクロ
   アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１
   〜Ｃ＿５アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わし： Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   。 ２、Ｒ＾１が水素原子、メチル基、又はアリル基である
   特許請求の範囲第１項記載の新規なイソカルバサイクリ
   ン類。 ３、Ｒ＾２とＲ＾３が同一もしくは異なり、水素原子、
   トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、
   テトラヒドロピラニル基またはメトキシメチル基である
   特許請求の範囲第１項記載の新規なイソカルバサイクリ
   ン類。 ４、Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第１項記載
   の新規なイソカルバサイクリン類。 ５、Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプ
   チル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基
   、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロ
   ペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキ
   シ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシル
   メチル基である特許請求の範囲第１項記載の新規なイソ
   カルバサイクリン類。 ６、ｎが０である特許請求の範囲第１項記載の新規なイ
   ソカルバサイクリン類。 ７、Ａｒがフェニル基またはｐ−トリル基である特許請
   求の範囲第１項記載の新規なイソカルバサイクリン類。 ８、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、 Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアル
   ケニル基を表わし： Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式〔I
   V−ａ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔IV−ａ〕 〔式中、 Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１は同一若しくは異なり、トリ（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）炭化水素シリル基、または水酸基
   の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルキル基；置換もしくは非置換のフ
   ェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換も
   しくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていても
   よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基も
   しくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロ
   アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わし： Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿６の炭化水素基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である３−メチレン−２，６，７−三
   置換ビシクロ〔３，３，０〕−オクタン類を、パラジウ
   ム化合物存在下、位置特異的に反応せしめ、さらに必要
   に応じて脱保護反応及び加水分解反応を行うことを特徴
   とする下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、 Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もし
   くはアルケニル基を表わし、 Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   、 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａｒおよびｎは前記定義に同じである
   。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   の製造法。 ９、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、 Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアル
   ケニル基を表わし、 Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物と、下記式〔IV−ｂ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔IV−ｂ〕 〔式中、 Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ＾２＾１
   、Ｒ＾３＾１は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子とと
   もにアセタール結合を形成する基を表わし： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルキル基；置換もしくは非置換のフ
   ェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換も
   しくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていても
   よいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基も
   しくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロ
   アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である３−メチレン−２，６，７−三
   置換ビシクロ〔３，３，０〕−オクタン類を、パラジウ
   ム化合物存在下、位置特異的に反応せしめ、さらに必要
   に応じて脱保護反応、加水分解反応を行うことを特徴と
   する下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、 Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もし
   くはアルケニル基を表わし： Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａｒおよびｎは前記定義に同じである
   。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   の製造法。 １０、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、 Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアル
   ケニル基を表わし、 Ａｒは置換または非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記式〔I
   II−ａ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III−ａ〕 〔式中、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子
   とともにアセタール結合を形成する基を表わし： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキル基；置換もしくは非置換
   のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
   換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル
   基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されてい
   てもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ
   基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わし： Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿６の炭化水素基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である３，６，７−三置換ビシクロ〔
   ３，３，０〕−２−オクテン類をパラジウム化合物存在
   下、位置特異的に反応せしめ、必要に応じて脱保護反応
   、加水分解反応を行うことを特徴とする下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、 Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアルケニ
   ル基を表わし： Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子
   とともにアセタール結合を形成する基を表わし： Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａｒまたはｎは前記定義に同じである
   。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   の製造方法。 １１、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、 Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアル
   ケニル基を表わし、 Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物と、下記式〔III−ｂ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔III−ｂ〕 〔式中、 Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基であり、 Ｒ＾２＾１及びＲ＾３＾１は同一もしくは異なり、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキル基；置換もしくは非置換
   のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
   換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル
   基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されてい
   てもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ
   基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である３，６，７−三置換ビシクロ〔
   ３，３，０〕−２−オクテン類をパラジウム化合物存在
   下、位置特異的に反応せしめ、必要に応じて脱保護反応
   、加水分解反応を行うことを特徴とする下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくは
   アルケニル基を表わし： Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子
   とともにアセタール結合を形成する基を表わし： Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａｒおよびｎは前記定義に同じである
   。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
   の製造方法。 １２、上記式〔II〕においてＲ＾１＾１がメチル基であ
   る特許請求の範囲第８〜１１項いずれかに記載の新規な
   イソカルバサイクリン類の製造法。 １３、塩基が有機アルカリ金属であるか水素化アルカリ
   金属である特許請求の範囲第８項または第１０項記載の
   新規なイソカルバサイクリン類の製造法。 １４、パラジウム化合物がパラジウム（Ｏ）化合物であ
   る特許請求の範囲第８項〜第１１項記載のいずれかのイ
   ソカルバサイクリンの製造法。 １５、式〔IV−ａ〕の化合物が、下記式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔Ｖ〕 〔式中、 Ｒ＾２＾１及びＲ＾３＾１は同一もしくは異なり、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキル基；置換もしくは非置換
   のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
   換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル
   基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されてい
   てもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ
   基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
   類を金属種を用いる還元剤によって環化反応せしめて、
   下記式〔VI〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔VI〕 〔式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びｎは前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６，７−二置換−２−ヒドロ
   キシ−３−メチレンビシクロ〔３，３，０〕オクタン類
   を得、次いでアシル化することによって得られるもので
   ある特許請求の範囲第８項記載の製造法。 １６、式〔IV−ｂ〕の化合物が下記式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔Ｖ〕 〔式中、 Ｒ＾２＾１及びＲ＾３＾１は同一もしくは異なり、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキル基；置換もしくは非置換
   のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
   換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル
   基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されてい
   てもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ
   基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
   類を金属種を用いる還元剤によって環化反応せしめて、
   下記式〔VI〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔VI〕 〔式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びｎは前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６，７−二置換−２−ヒドロ
   キシ−３−メチレンビシクロ〔３，３，０〕オクタン類
   を得、次いでアルコキシカルボニル化することによって
   得られるものである特許請求の範囲第９項記載の製造法
   。 １７、環化反応をＣ＿１〜Ｃ＿４のアルコールの存在下
   で行う特許請求の範囲第１５項または第１６項記載の方
   法。 １８、アルコールがｔ−ブチルアルコールである特許請
   求の範囲第１７項の方法。 １９、還元剤として用いる金属種がアルカリ金属である
   特許請求の範囲第１５または１６項記載の方法。 ２０、還元剤として用いられるアルカリ金属がナトリウ
   ムまたはリチウムである特許請求の範囲第１９項記載の
   方法。 ２１、還元剤として用いられる金属種がアルカリ土類金
   属である特許請求の範囲第１５または１６項記載の方法
   。 ２２、還元剤として用いられるアルカリ土類金属がカル
   シウムまたはマグネシウムである特許請求の範囲第２１
   項記載の方法。 ２３、還元剤として用いられる金属種が亜鉛である特許
   請求の範囲第１５または１６項記載の方法。 ２４、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔但し、式中、 Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基もしくはアルケニ
   ル基を表わし： Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子
   とともにアセタール結合を形成する基を表わし： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキル基；置換もしくは非置換
   のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
   換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル
   基；またはＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ基、置換されてい
   てもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ
   基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わし： Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である４，４−ビス（アリールスルホ
   ニル）イソカルバサイクリン類を還元剤と反応せしめ、
   必要により脱保護反応及び／又は加水分解反応に付すこ
   とを特徴とする下記式〔VII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔VII〕 〔式中、 Ｒ＾１＾２は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
   もしくはアルケニル基を表わし： Ｒ＾２＾２及びＲ＾３＾２は同一もしくは異なり、トリ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の
   酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし
   ： Ｒ＾４は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
   ： Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８のアルキル基；置換もしくは非置換
   のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
   換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル
   基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されてい
   てもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ
   基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体あるいはそれらの割合
   の混合物であるイソカルガサイクリン類の製造法。 ２５、還元剤としてアルカリ金属アマルガムを用いる特
   許請求の範囲第２４項記載のイソカルバサイクリン類の
   製造法。 ２６、アルカリ金属アマルガムがナトリウムアマルガム
   である特許請求の範囲第２５項記載のイソカルバサイク
   リン類の製造法。 ２７、還元剤としてマグネシウム金属を用いる特許請求
   の範囲第２４項記載のイソカルバサイクリン類の製造法
   。 ２８、Ａｒがフェニル基である特許請求の範囲第２４項
   記載のイソカルバサイクリン類の製造法。 ２９、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第２４項
   記載のイソカルバサイクリン類の製造法。 ３０、ｎが０であり、Ｒ＾４が水素原子で、Ｒ＾５がｎ
   −ペンチル基、２−メチルヘキシル基、シクロヘキシル
   基又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第２４項
   記載のイソカルバサイクリン類の製造法。 ３１、ｎが１であり、Ｒ＾４がメチル基で、Ｒ＾５がｎ
   −プロピル基である特許請求の範囲第２４項記載のイソ
   カルバサイクリン類の製造法。