JPS58183683A - ５−ハロ−７−ヒドロキシプロスタグランジンｉ↓１類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−ハｑ　−７−ヒドロキシプロスタグランジ
ン１１類、およびその製造法に関する。

更に詳細には、本発明は７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＩｔＭの合成中間体として有用であり、また％異な
生理活性を有する化合物として期待される５−ハロー７
−ヒドロキシプロスタグランジン１１類、およびその製
造法に関する。

天然のプロスタグランジンＭａｔ生物学的および薬理学
的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知られており
、それ故にそれらの誘導体に関する研究も数多く行なわ
れ−（いる。天然型プロスタグランジン類の中でも、プ
ルスタブラン・ジンＩ、は強〜・血小板凝寒抑制作用、
血管平滑筋　６− 弛緩作用等の挿にの生理活性を有しており、血栓症等の
心脈管系の病気の治療剤として期待される化合物である
（例えば、ジュー。７−ル。

ヴエイン（Ｊ、Ｒ，Ｖａｎｅ　）ら、プロスタサイクリ
ン（Ｐｒｏｇｔａｃｙｃｌｉｎ）　、　　Ｒａｖｅｎ　
Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、　１９７９：ジャーナル　オプ
　メデイシナルケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｂｅｍ、
　）　　ｖｏｌ　２３．　Ｎｏ　６．　６月、１９８０
゜５９１〜５９３負参照）。

しかし、プロスタグランジン■、は、生理的ｐＨにおい
て半減期がわずかに数分間程度というような不安定な化
合物であるために、医薬品としての安定性の点で問題が
ある。プロスタグランジンＩ、の不安定性は、化学的に
けがの二重結合を含むビニルエーテル構造が容易に水和
されて６−オキソプロスタグランジンＦ、αに変化した
り、あるいは生体内では１５位脱水素酵素によってすみ
やかに代謝されることによると考えられている。他方、
プロスタグラ／ジン■２０墓理作用において血小板凝集
抑制作用と血圧隣下作用が薬用量においてほぼ同等であ
るなど、医薬品として作用選択性において劣ると考えら
れる面も有している。

従来、このプロスタグランジンＩ、の欠点を克服する。

Ｌうな、プロスタグランジン１１類の構造を持つ類似化
合物が種々の方法により合成されている（例えば、ニス
、エム、ｐバージ（Ｓ、Ｍ。

Ｒｏｂｅｒｔａ　）ら、ケミストリー、バイオケミスト
リー７ンドフアーマコロジカルアクテイビイテイーオブ
ブρスタグランンンズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｐｂａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ）＋　Ｐａｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　ｏ
ｘｆｏｒｄ。

１９７９参照）。

また特に、プロスタグランジン■２の△１位の二重結合
を単結合に変えたいわゆるプロスタグランジン１１類と
して以下のものが知られている。

（１１プロスタグラン、ジン１１類１（−、ジエー。

コーリイー（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ　）ら、ジャーナルオ
プ　アメリカン　ケミカル　ソザイエテイー　（Ｊ、入
ｍｅｒ、ｃｈｅｍ、８ｏｃ、）、ｊｌ−９，２（１（１
６（ＩＬ７７）：７−ル、ニー、ジョンソン（Ｒ，Ａ、
Ｊｏｈａｏｎ　）ら、ジャーナル　オブ　アメリカン　
ケミカル　ンサイエテイー（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、　）　　。

−色９　、４１８２（＋９７７）　　：クー。シー、ニ
コラウ（Ｋ、Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕ　）ら、ジャー　ｆ
　ｚ＋−オーｙケミカル　ソサイエテイー　ケミカル　
コミュニケーション（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ
、Ｃｏｍｍｕｎ　Ｌ１９７７．６３０参照）。

（２）　　△４−プロスタグランジノ１１類（イー、ジ
エー、コーリイ（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ　）ら、ジャーナ
ル　オブ　アメリカン　ケミカル　ンサイエテイ−（Ｊ
、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、　）、　ｊｌ（１，２
００６（１９７７）：クー。シー、ニコラウ（Ｋ、Ｃ，
Ｎ１ｃｏｌａｏｕ　）ら、ジャーナル　オプ　ケミカル
　ソサイエテイー　ケミカル　コミュニケーション（Ｊ
、Ｃｈｅｍ。

８ｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、）　、　１９７７．
３３１参照）。

（３）　　△７−ブ「１スタグランンンＩ、類（ジエー
、シ、−、シー（Ｊ、Ｃ，Ｓｉｈ　）ら、ジャーナル　
オブオルガニツク　　ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、　）４３．３７９８（１９７８）参照）。

＋４１　１１．１１−チアプロスタグランジン■１類（
ケー。

　９− シー　二コラウ（Ｋ、Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕ　）ら、ジ
ャーナル　オプ　ケミカル　ンサイエケイー　ケミカル
　′−】ミュニグーション（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｃｈａｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、１９７８．３８５参照）
。

（５１６１９−７−リーゾ曜Ｊスタグランジン１１類（
チェー。エル、７゛ンデイ（Ｇ、Ｌ、ｌ３ｕｎｄｙ　）
ら、テトラ／＼ドｃ＋７　　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　）、　　１１１７８．　１３
７１参照）。

（６１５−ヒ１′「ＪキソプロスタグランジンＩ、類（
ジェー　シー、シー（Ｊ、Ｃ，Ｓｉｈ　）ら、プロスタ
グランディン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｌｎｇ　）、　
１５゜４０９（１９７８）参照）。

（７）５−ブロモプロスタグランジン■、類（シイ−、
コバッｔｔ　ス（Ｇ、Ｋｏｙ／ｃｏ　）ら、テトラヘド
ロン　レテクーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒａ、）。

１９７７．２６２７　：クー。シー、ニコラウ（Ｋ。

Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕ　）ら、ジャーナル　オブ　ケミ
カル　ンザイエテイー（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｎｃ、Ｃｈｅ
ｍ。

Ｃｏｍｍｏｎ、）、１９７７．６３０　　：イー、ジェ
ー。

□コーリー（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ　）ら、ジャーナル　
オ　ｌＯ− ブ　アメリカン　グミカル　ソサイエテイ−（Ｊ、Ａｍ
ｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９９．２００６（１９７７
）参照）。

（８）５−ヨウドブロスタグランジン■、類（シイ−、
フバックス（Ｇ、Ｋｏｖａｅａ　）ら、テトラヘトｏ７
Ｖターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
）　。

１９７７、２６２７　：グー。シー、ニコラウ（Ｋ。

Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕ　）ら、ジャー　ｆ　ルオブ　ケ
ミカル　ソサイエテイー　ケミカル　コミュニケーショ
ン（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕ
ｎ　、　）　。

１９７７．６３０：アール、ニー、ジョンソン（Ｒ，Ａ
、Ｊｏｈｎｓｏｎ　）ら、ジャーナル　オプ　アメリカ
ン　ケミカル　ソサイエテイー（Ｊ。

Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）、　９９．４１８２
　（１９７７）参照）。

１９１　５−フェニルキレニルブｐスタグランジン■１
類（グー、シー、ニコラウ（Ｋ、Ｃ，ＮＩｃｏｌａｏｕ
）ら、ジャーナル　オプ　グミカル　ソサイエティー　
ケミカル　コミュニケーション（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、８ｏｅ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ　）、　１
４１７７．３３１参照）。

αＩ　５−ヒドロキシ−７−プロモプロスタグランンン
１１類（グー。オフ　（Ｋ、０ｈｎｏ　）ら、テトラ・
＼ドロン　レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ、　）、　Ｓ　９７９．３４８１参照）。

これらのうち、上記例（７）に示された５−ブロモプロ
スタグランジン■、類および上記例（８）に示された５
−りｐロプロスタグラ／ジン１１類はともにプロスタグ
ランジンＦ１α類を親電子性ハロゲン化試薬でハロゲン
化することにより得られている。また、上記例＋ＩＩ　
Ｋ示された５−ヒドロキシーフープロモブ「Ｊスタブラ
ンジン１１類は、５−ヒドロキシ−が−プロスタグラン
ジンＦＩａを親電子ハロゲン化試薬で・・ログフ化する
ことによりイ４多られている３、シかしながら、７位が
ヒ＋’ｐ−＋シル化すわた５−へロ−７−ヒドロキシプ
ロスタグランジンＩ、類は、本発明者の知る限りにおい
て知られておらず、また、７位に水酸基が存在するブー
スタグランシフＦ、α類と親電子性ハロゲン化試薬との
反応も知られていない。

一方、プロスタグランジン１１のへ５の二重結合を残し
たままビニルエーテル結合を安定化しているブースタグ
ランジンＩ２＃Ｉ似化合物として、式 で表わされる如き新規７−ヒドロキシプロスタグランジ
ンＩ、類を、本発明者らは先に提案した（＠願昭５５−
１７２５４３．特願昭５６−５３１２７）。

かかる」規７−ヒドρキノプａスタグランジ／Ｉ、Ｍは
化学的安定性において優れていることに加え各種のプロ
スタグランジン■２類似化合物に変換し得るため合成中
間体としても極めて有用な化合物である。

そこで本発明者は、かかる新規７−ヒドｐキシプロスタ
グランジ／■、類合成のための新たな中間体を得ること
を目的として鋭意研究した結果、７位に水酸基を有する
プロスタグランジン１３− Ｆ、α類と親電子性ハーゲ／化試薬とを反応せしめると
、上記に例示した公知のプロスタグランジン１１類とけ
異なる新規な５−ハｏ　−７−ヒトロキンプロスタグラ
ンジ／■、類が得られ、該化合物が」二重７−ヒドロキ
シプロスタグランジンＩ、類の好適な合成中間体となり
得ること、更には特異ｔ（生理活性を有する化合物どし
て期待されることを知見し本発明に到達したものである
。

しかして本発明は、下記式（１） で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
体、あるいはそれらの任意の割合いの混合物である５−
ハロー７−ヒトロキシプρスタグラソジンＩ、類及びそ
の製造法である。

上記式ＣＩ）中、Ｒ１は水素原子又はＣ３〜ｃ４のアル
キル基を表わす。０１〜Ｃ４のアルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、　　ｎ　−ブチル基
等をあげることができ、なかでも水素原子、メチル基、
エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ４は
Ｃ４〜ｃ８の直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロペン
チル基もしくはシクロヘキシル基を置換基として有する
Ｃ３〜Ｃ１のアルキル基又はシクロヘキシル基もしくは
シフ［Ｊペンチル基を表わす。ここでｃ４〜Ｃ，の直鎖
状又は分枝状アルキル基としては、例えばｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基。

２−ヘキシル基、２−ヘプチル基、２−メチル−１−ヘ
キシル基、２，２−ジメチル−１−ヘキシル基などが挙
げられる。シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基
を置換基として有する０１〜Ｃ４のアルキル基としては
、例えばシクロヘギシルメチル基、シクロペンチルメチ
ル基、２−シクロヘキシルエチル基などが挙げられる。

なかでもｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキジ
ル基、２−メチル−１−ヘキシル基。

シクロヘキシルメチル基、シクロペンチル基。

シクロヘキシル基が好ましく、特にｎ−ぺ／チル基、２
−メチルー１−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。

Ｒ”　、　ＲＪは同一も１−７＜は異なり、水率原子、
トＩＪ　（Ｃ，〜Ｃ７）炭化水素−シリル基又は水酸基
の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基を表わす
。かかる）　！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ，＞　Ｗ化水素−シリル
基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などの）　！Ｊ　
（Ｃ，〜ｃ、）フルキルシリル基ニジフェニルメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのジフェニ
ル（Ｃ，〜ｃｍ　）アルキルシリル基；又はトリベンジ
ルシリル基などを挙げることができる。水酸基の酸素原
子と共に７セタ一ル結合を形成する基としては、例えば
メトキシメチル基、ｌ−エトギシエチル基、ｌ−エトキ
シ−２−ブーピル基、メトキシエトキシメチル基、メチ
ルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒド
ロピラン−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イ／１−Ａｌ１−メトキシプロパン−２−（／
Ｌ４゜６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビ
シクロ（３，１，Ｑ　）ヘキサ−４−イル基などが挙げ
られる。これらのなかでもＲ４は水ｌＡ原子。

ｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラン−２
−イル基、４−メトキシテトラヒドー１７− ビラノー４−イル基、２−メトキシプロパン−２−イル
基、６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシ
クロ（ａ、１．ｏ　）ヘキサ−４−イル基が好ましく、
特に水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テ１ラヒ
ドロビクンー２−イル基、２−メトキシプロパン−２−
イル基が好ましい。

Ｘはハロゲン原子を表わし、例えばヨウ素原子、臭ｍｉ
子、又は塩素原子が挙げられ、なかでもヨウ素原子、臭
素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。

上記式ＣＩ）において、５位、６位及び７位の炭素原子
のまわりの配置はそれぞれＲ配置、Ｓ配置あるいｉｔ両
者が任意の割合で共存するものである。５位、６位及び
７位の炭素原子のまわりの配置によって上記Ｅ　（Ｉ）
の化合物を例示すれば以下の如くになる。すなわち下記
式（Ｉａ）。

（Ｉｂ　）　、　　ＣＩｃ　）　、　　（Ｉｄ　）　、
　　（Ｉｓ　）　、　　ＣＩｆ　）　。

（Ｉｇ　）　、　　（Ｉｈ　）、 １８− （Ｉａ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）（Ｉｓ）　
　　　　　　　　　　（Ｉｆ）（Ｉｇ）　　　　　　　
　　　　（Ｉｈ）で表わされる化合物とし【例示される
。本発明にあってはこれらの式（Ｉａ）〜（Ｉｈ　）で
表わされるそれぞれの化合物の１５−エビ体、それらの
鏡像体、およびそれらの任意の割合いの混合物を包含す
る。

本発明により提供される上記式〔Ｉ〕の５−・・ロー７
−ヒドロキンプロスタグランジンＩ、　ｆｉ　１７）具
体例を示せば以Ｆの通りである。

ｆｌ）５−−ヨウド　７−ヒドロキシプロスタグランジ
ンＩ。

（２）５−ヨウＦニー７−ヒドロキシー１６−メチルプ
ロスタグランジン１１ （３）５−ヨウドー７−ヒドロキシー（ＢＲ）−１７，
２０−ジメチルプロスタグランジン■１（４）５−ヨウ
ドー７−ヒドｐキシ−（１７Ｓ）−１７，２０−ジメチ
ルプロスタグランジノ１１（５）５−ヨウドー７−ヒド
ロギシー１６．１７．１８゜１９．２０−ペンタノルー
１５−シクロヘキシルプロスタグランジンＩ。

（６）５−ヨウドー７−ヒドロキシ−１６，１７，１Ｂ
。

１９．２０−ペンタノルー１５−シクロベンチルブ（コ
スタグランジン１１ （７）　　５−ブロモ−７−ヒドロキシプロスタグラン
ジン■１ （８）５−ブロモ−７−ヒドロキン−１６−メチルプロ
スタグランジン■１ （９）５−ブロモ−７−ヒドロキシ−（１７Ｒ）−１７
，２０−ジメチルプロスタグランジン１１αＩ　５−ブ
ロモ−７−ヒドーキシー（１７Ｓ）−１７，２０−ジメ
チルプロスタグランジノ１１０１１　５−ノロモー７−
ヒドｐキシ−１６，１７，１８゜１９．２０−−＜フタ
ノル−１５−シクロヘキシルプロスタグランジン１１ ０邊　５−プロモー７−ヒドロキ／−１６，１７，１８
゜２１　− １９．２０−ペンタノルー１５−シクロペンチルプロス
タグランジンＩ。

０１　５−クロｑ　−７−ヒドロキシプロスタグランジ
ン■１ ０荀　５−りｐロー７−ヒドロキシ−１６−メチルプロ
スタグランジン１１ ａ！９５−クロロ−７−ヒドｒｘキシ−（１７Ｒ）−１
７，２０−ジメチルプロスタグランジンＩ。

Ｑｌ　　５−りμロー　７−ヒドｐキシ−（１７８）−
１７，２０−′）メチルプロスタグランジン■１０η　
５〜りｐロー７−ヒドロキシ−１６，１７，１８゜１９
．２０−−ペンタノルー１５−シクロヘキシルプロスタ
グランジン■１ α梯　５−クロロ−７−ヒドロキシ−１６，１７，１８
゜１９．２０−ペンタノルー１５−シクロペンチルプロ
スタグランジン■１ α→　（１）〜α均の化合物のメチルエステルＧ！Ｉ　
　（１１〜員の化合物の１１位および］５位の水酸基が
、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テト□　　ラヒドロピ
ランー２−イル基、２−メトキシ２２− プロパン−２−イルａ、ｉ−メｌ−キンテトラヒドロビ
ラン−４−イル基、６，６−シメチルー３−オキサ−２
−オギソーヒシク＋ｉ　（３，１，０）１ヘキサ−４−
イル基のうちの１種類又は２種類の保鰻基によって保護
された化合物、等が挙げられるが、こねに限定されるも
のではない。

本発明の上記式ＣＩ）の５−・・ｏ　−７−ヒドーキシ
ブｐスタグランジン１１類は、下記式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物、その＋５−エビ体、それらの鏡像体、ある
いはそれらの任意の割合いの混合物である７−ヒドｐキ
シプロスタグランジンＦ２α類と親電子性ハロゲン化試
薬とを、塩基性化合物の存在下又は非存在下に、ハロゲ
ン化反応せしめ、次いで必要に応じて脱保画反応及び、
／又は加水分解反応を付すことによって製造される。

原料化合物である７一ヒドｐ士シブロスタグランジンＦ
１２α類は特開昭５５−１５３７２５号公報に記載され
た如き方法及び本発明者らが先に提案した方法（％願昭
１ｉ６−１９５５９０号）等により、すなわち下記フロ
ーシートで表わされる方法によって得られる。

ＯＨＯＨ 上記式（ＩＩ）中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒａ、　Ｒ’、点
＠−、、、オヨヒ太線−の定義は上記式ＣＩ）に同じで
ある。上記式（ＩＩ）で表わされる化合物は、７位の炭
素原子のまわりの配置によって下記式（ｌＩａ）、　　
（ＩＩｂ）２５− （Ｉｆａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｎｂ
）で表わされる化合物として例下される。本発明にあっ
ては、これらの式（ＩＩａ）、　　ＣＩＩｂ）で表わさ
れるそれぞれの化合物の１５−エビ体、それらの鏡像体
、およびそれらの任意の割合いの混合物を包含する。

７−ヒドロキンプロスタグランジンＦ、α類の具体例は
生成物であろ５−・・−一７−ヒドロキシフｐノ、タグ
ランジン類に対応する式Ｃｌ１）で表わされろものがそ
のままあげられる。

□上記・・−ゲン化反応に用いられる親電子性・・２６
　− ｐゲン化試業の例としては、例えばヨウ素、三ヨウ化力
ＩＪｒ７ム、−塩化ヨウ累、Ｎ−ヨウトコハク酸イきド
などのヨウ素化合物；臭素、ジオキサンージブロミド、
ビリジニウムヒドロブロミ　ドパーブロミ　ド、　　Ｎ
、Ｎ’−ジブロモジメチルヒダントイン、Ｎ−プーモア
セト７ミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフ
タル酸イミド、ｔ−ブチル・・イボプロミドなどの臭素
化合物；Ｎ−クーロコＩ・り酸イミド、Ｎ−クロロフタ
ル酸イミド、　　Ｎ、Ｎ’−ジクロロヒダントイン。

トリクロロイソシアヌル酸、ｔ−ブチルノーイボクロリ
ドなどの塩素化合物があり、中でもヨウ素、三ヨウ化カ
リウム、Ｎ−ヨウドコノ・り酸イミド、　　Ｎ、Ｎ’−
ジブロモジメチルヒダントイン。

Ｎ−ブロモコハク酸イミ　ド、ｔ−ブチルノ＼イポブｃ
１　ミ　ト、Ｎ−クロｐコノ・り酸イミ　ド、　ト　リ
クロロイソシアヌル酸、ｔ−ブチルノ・イボクロリドが
好ましく、特にヨウ素、Ｎ−ブロモコノ・り酸イミドが
好ましい。

本発明においては、塩基性化合物の存在下又は非存在下
にハロゲン化反応を行なうが、生成物であるＦ記式（Ｉ
）で表わされる５−へロー７−ヒドロキシブａスタグラ
ンジンＩ、類は酸性条件下ではエーテル結合が加水分解
により破壊され易いという不安定性を有しているために
、上記ハロゲン化反応は塩基性化合物の存在下で好適に
行なわれろ。ここで用いられる塩基性化合物としては、
例えばトリエチルアミン、ピリジンあるいは炭酸水素す
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩叫
が好ましく挙げられろ。

上記ハロゲン化反応において、親電子性ハロゲン化試薬
の使用量は、７−ヒドロキソプロスタグランジンＦ、α
類（ＩＴ）に対し、化学量論的には婢モルでよいが、通
常７−ヒドｐキシプロスタグランジンＦｔａ類〔■〕に
対し、１．０〜５０倍モル、好ましくは、１．０〜５倍
モルが用いられる。ｋＭ基性化合物の使用量は必要に応
じて、親電子性ハロゲン化試薬に対し、２０倍モルまで
の葉が通常用いられる。

上記式（ＩＩ）で表わされる７−ヒドロキソプロスタグ
ランジンＦ、αと親電子性ハロゲン化試薬とを塩基性化
合物の存在下又は非存在下に・・ロゲフ化反応せしめる
際に用いられる溶媒は、反応に対し不活性な溶媒であれ
ばいかなるものでも良く、好ましくは塩化メチレン、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、ｌ、２−ジメトキシエタン等の一エーテル類等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
ヘキ・トン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；酢
酸エチル等のエステル類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等
が用いられる。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行さ
せるのに十分な量があれば良く、通常は原料に対して１
〜５００倍容量、好ましくは２〜２００倍容量が用いら
れる。

反応温度は、原料化合物、使用する親電子性ハロゲン化
試薬、溶媒などの量ある（・は種類によって異なるが、
通常−１００℃から溶媒の還２９− 流温度の範囲、好ましくは一８０℃〜５０℃の範囲であ
る。反応時間は反応温度及び原料化合物、用いる試薬、
溶媒等によって異なるが、通常０．１〜４８時間程度が
好ましく、さらに好ましくは０．１〜２０時間程度であ
る。

反応の進行は通常薄層クロマトグラフィー等の方法によ
り追跡され、通常原料の消失をもって終ｒとみなすこと
ができる。反応後、上記式〔Ｉ〕テ示すれる５−ハロー
７−ヒドロキシプロスタグランジン１１類は、反応液を
通常の方法で処理することにより分離精製される。すな
わち、例えば抽出、洗浄、蒸貿、クロマトグラフィー等
の組合わせによる方法により分ｌ１ａｎ製する。

上記ハロゲン化反応により生成ｌ−た目的物は、次いで
必要に応じて脱保護反応および／または加水分解反応に
付される。

脱保護反応および／または加水分解反応は、・・ロゲン
化反応が終了しｔこ反応混合物中で実施することもでき
、また上記の如くして単離し、もしくは単離精製した目
的物について実施する＝３０− こともできる。

水酸基の保護基（ｆｔＲおよび／またはＲ３）の脱保峡
は、保護基が水酸基の酸素原子と共に７セク一ル結合を
形成する基の場合には、例えば酢Ｍ、＋１−）ルエンス
ルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂環を触
媒とし、例えば水。

テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキザン、ア
セトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより
好適に実施される。かかる脱保護反応は通常−７８℃〜
＋３０℃の温度範囲でｌＯ分〜３日間程度行なわれる。

また、保護基がト！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ７）炭化水素−シリ
ル基の場合には、例えば酢酸、ケトラブチルアンモニウ
ムフルオリド、セシウムフルオリド等、好ましくはテト
ラブチルアンモニウムフルオリドあるいはセシウムフル
オリドのいスレ力と、上記ハロゲン化反応によって得ら
れる目的物とを、好ましくは前記した如きトリエチルア
ミン等の塩基性化合物の存在下に脱保護反応を行なうこ
とができる。ここで用いられる溶媒は、上記脱保護反応
で用いられる溶媒がそのまま用いられるが、なかでも水
塊外の溶媒が好ましい。

反応温度及び反応時間は、上記脱保護反応とほぼ同様で
ある３、 目的物の１位のエステル基の加水分解反応、すなわちカ
ルボキシル基の保護基（Ｒ’）の除去は、例えばリパー
ゼ等の酵素を用い上記した如き反応溶媒中で−１（１℃
〜＋１００　”Ｃの温度範囲でｌＯ分〜２４時間程度で
行なわれる。

反応後、通常の方法により後処理した後、クロー７トグ
ラフイー号の分＊ｉ作を行なうことにより、脱保護及び
／又は加水分解された５−ハｑ　−７−ヒドｐキシプロ
スタグランジンＩ、類が得られる。

以上のような方法により製造される上記式〔ｌ）で表わ
される５−ハロー７−ヒトロキシプｐスタグランジンＩ
、類は、プロスタグランジンＩ、に見られな（・安定性
を持っており、特異な生理活性が期待される化合物であ
る。また上記式ＣＩ）の化合物は、下記フローシートで
示されるように、このものを脱ハロゲン化水素反応に供
する、−とにより７−ヒドロキンプロスタグランジンＩ
、類に変換することかできる。

そして、７−ヒトロキシブｐスタグランジン■、類はプ
ロスタグランジン■、様の生理作用を有し、かつまた他
の有用なプロスタグランジンＩ。

類似化合物合成の中間体となり５るものである。

従って本発明の５−ハｑ　−７−ヒトロキシプｐスタグ
ランジン■、類は７−ヒドロキシプロスタグランジンＩ
ｔＭ合成の中間体としても極めて有用である。

以下実施例をあげ、本発明を更に具体的に説明する。

３３　− 実施例１ ７−ヒトロキシブρスタグランジンＦ、αメチルエステ
ル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル２６１＋９（４２μｍｏｌ　）に無水炭酸カリウムｌ
ｏ　ｏｌｖ（ｏ、ｙ　２ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃に
冷却し１．ヨウ素１２，９１ｖ（５１Ｉｔｍｏｌ　）の
塩化ブチルｙ　Ｏ，Ｔ　ｔｓ１ｍ液を加え、−２０℃で
２２時間攪拌［−だ。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ｒ過譲縮後シリカゲルカラムクｐマドグラ
フィー（シリカゲル４９゜溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル−１０７１）Ｋ供し、５−ヨウドー７−ヒドロ
キシプｐスタグランジンＩ、メチルエステル１１．１５
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの５位及び
６位の炭素原子に関する２種の立異性体の混合物７ダ（
収率２２係）を得た。さらにこの混合物をシリカゲル薄
層クロマトグラブイ−に供し、低極性異性体１．２■お
よびＡＭ性異性体５．８■□を得た。すなわちこれらの
もののスペクトルデ３４　− −タは以下の通りであった。

低極性化合物 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ／、溶液）； ３４７０．１７２５，１２４７，８３０ｃＩｎ−’ＮＭ
Ｒ（Ｃ１）Ｃ６１３，ａ　）　； ０〜ｏｙ＋　（ｍ、　１２Ｈ）、　ｏ、ｓ　７　（８，
９Ｈ）、　０．９０（ｓ、　９Ｈ）、　０．７５〜＋、
１　（ｍ、　３Ｈ）、　１．１〜２．５（ｍ、　１９Ｈ
）、　３．６８　（８，３Ｈ）、　３．４〜３．８５（
ｍ、　ＩＨ）、　３．９〜４．５　（ｍ、　４Ｈ）、　
４．５〜４．８５（ｍ、ＩＨ）、５．４５〜ｓ、ａ（ｍ
、２Ｈ）マススペクトル（２０ｅＶ、　　Ｍ／ｅ　）　
：６１１１　（Ｍ＋−Ｃ，Ｈ，） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩＩ、溶液）； ３４５０．１？２５，１２５０，８３３ｃｒｎ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ５．δ）； ｏ　〜ｏ４　（ｍ、　　１２Ｈ）、　　０．８７　（ａ
、　　９Ｈ）、　　０．８９（ｓ、　　９Ｈ）、　　０
．７５〜１．１　　（ｍ、　　３　Ｈ）　。

１．１〜２．５　（ｍ、　　］　９Ｈ）、　　３．６７
　（８，ａＨ）。

３．４〜３．８　（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．９〜４．
５　（ｍ、　　４Ｈ）。

４．５〜４．８５　（ｍ、　　ＩＨ）、　　５．４５〜
５．６　（ｍ、　　２Ｈ）マススペクトル（２０ｅＶ、
　Ｍ／　ｅ　）　：ｓ　８　］　（Ｍ　−Ｃ，Ｈ，） 実施例２ 実施例１と同様のハｐゲン化反応方法により、７−ヒド
＋コ；ｐ　シー　　（＋　７８　）　−１７，２０−ジ
、’チルプロスタグランジンＦ２αメチルエステル１１
．１５−ビス（テトラヒト−ビラン−２−イルエーテル
）４０〜から５−日つ１′−７−ヒドｐキシ−（１７Ｂ
）　−１７，２０−ジメチルブースタグランジン１１メ
チルエステル１１．１５−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルエーテル）の５位及び６位の炭素原子に関する
２種の立体異性体の混合物７■（収率１４係）を得た。

すなわち、このもののスペクトルデータは以下の通りで
ある。

ＩＲ（ｇ膜）： ３４８０、１７３５．８３７ｍ−１ ＨＭＲ（ｃＤｃｚａ　、δ）： ０．８〜１．２（ｍ、　６Ｈ）、　１，１〜２．８（ｍ
、　３２Ｈ）。

３．６８　（ａ、　　３Ｈ）、　　３．２〜４．５　（
ｍ、　　９Ｈ）。

４．５〜４．８５　（ｍ、　　３Ｈ）、　　６．４〜５
．８　（ｍ、　　２Ｈ）マススペクトル（２０ｅＶ、　
Ｍ／　ｅ　）　ｒ７０６（Ｍ　　） 実施例３ ７−ヒトロキシブρスタグランジンＦ、αメチルエステ
ル１１，１．５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル１４４　ｍｇ　（、２ｇ　５　μｍｍｏｌ　）を塩
化メチレン５０ｍ１に溶がし、無水炭酸カリウム＋　４
　ａｍｐ　（ｌｒｎｍｏｌ）を加え、−５０℃に冷却し
、Ｎ−ブロモスクシンイミド４７　ｔｒｙ　（２ａ　ｏ
　μｍｏｌ　）の塩化メチレン３　ｍｌ溶液を加え、−
５０”Ｃで９０分間攪拌した。ｆ過し、濃縮した後シリ
カゲルカラムクロマドグラフイー（シリカゲルｌｏ　＆
　、　溶出Ｐａ　媒ｒベンゼン：酢酸エチル−４０：１
から２０　：　１　）Ｉｃ供し、５−ブロモ−７−ヒド
ｐキシプロスタグランジンＩ、メチルエステル１１．１
５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの５位及
び６位の炭素原子に関する＝３７− ２種の立体異性体の混合物を１２３１ｎ９（収率７６チ
）得た。すなわち、このもののスペクトルデータは以下
の通りであった。

ＩＲ（液膜）； ３４８０、１７４２．１２５７．８３８ｍ−１ＨＭＲ（
ＣＤＣｌ、、　、δ）； ０〜Ｑ、１　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．８７　（ａ、　
９Ｈ）、　０．８９（８，９Ｈ）、　０．７５〜１．１
　（ｍ、　３Ｈ）、　１．１〜２．７（ｍ、　１９Ｈ）
、　３．６７　（ａ、　３Ｔ（）、　３．５−３．９（
ｍ、　ｌＨ）、　３．８〜４．４　（ｍ、　４ＴＩ）、
　４．４〜５．０（ｍ、　ＩＨ）、　５．４〜５．７　
（ｍ、　２Ｈ）’Ｖ　ススベクトル；　（２０ｅＶ、　
Ｍ／ｅ　）　；実施例４ 実施例３と同様の・・μゲン化反応方法により、７−ヒ
ドＩＪ：？シー１６．ＩＴ、１８，１９．２０−ペンタ
ノルー１５−シクロベンチルプロスタグランジンＦ、α
メチルニスデル１１．１５−ビス−ｔ−ブチル、　　ジ
メチルシリルエーテルＢＯダから５−ブロモ３８− −７−ヒトロキンー１６．１７．１Ｂ、１９．２０−ペ
ンタノルー１５−シクロペンチルブースタグランジンＩ
、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルの５位及び６位の炭素原子に関する２
ｗｉの異性体の混合物３１■（収率３４悌）を得た。す
なわち、このもののスペクトルデータは以下の通りであ
った。。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ５溶液）； ３４５０．１７２２，１２６０，８３７ｃＩｎ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３．δ）； ０〜０．１　（ｍ、　１２Ｈ）、　０．８７　（８，９
Ｈ）、　０．８９（ｓ、９Ｈ）、　１．ｌ〜ｚ、ｓ（ｍ
、２０Ｈ）、３．６８（３，３Ｈ）、　３．５〜３．９
　（ｍ、　１Ｂ）、　３．Ｂ　〜４．４（ｍ、　４Ｈ）
、　４．４〜５．０　（ｍ、　ＩＨ）、　５．４〜５．
７（ｍ、２Ｈ） マススペクトル；　（２０ｅＶ、　Ｍ／ｅ　）　；６３
３．６３ＨＭ＋−Ｃ４Ｈ，） 実施例５ 実施例３と同様の・・ｐグン化反応方法により、７−ヒ
ドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
ー１５−シクロヘキシルプロスタグランジンＦ、αメチ
ルエステル１ｌ−（２−メトキシプロノくソー２−イル
エーテル）−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
７０１９かＩ−）５−フロモー７−ヒドロキシ−１６，
１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１５−シクロヘ
キシルプロスタグランジンＦ！αメチルエステル１ｔ−
（２−メトキップロバンー２−イルエーテル）−１５−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの５位及び６位の炭
素原子に関する２種の異性体の混合＊ａＺダ（収率４０
％）を得た。すなわち、このもののスペクトルデータは
以下の通りであった。

ＩＲ（液膜）： ３４７０．１７２Ｂ、１２６０．１１１７礪−１ＨＭＲ
（ＣＤＣら、δ）； ０〜０．１　（ｍ、　６Ｈ）、　０．８９　（ｆｉ、　
９Ｈ）、　１．３（ｓ、　６Ｈ）、　１．１〜２．７（
ｍ、　２２Ｈ）、　３．２（８゜ａＨ）、　３．６８　
（８，３Ｈ）、　３．５〜３．９　（ｍ、　ｔＨ）。

ａ、ａ　〜４．４　（ｍ、　４Ｈ）、　４，４〜ｓ、ｏ
　（ｍ、　ｔＨ）。

５．４〜５．７　（ｍ、　　２Ｈ） ７７、　スベクｌ−ル（２０ｅＶ、　Ｍ／　ｅ　）　；
６１１５．６０３（Ｍ　　−Ｃ，Ｈｏ）参考例 実施例１で得られた５−ヨウドー７−ヒド１キシプａス
タグランジン１１メチ−１７エステル１１゜１５−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの２種の立体異性
体の混合物２．５　ｍｇ　（３，４μｍｏｌ　）をトル
エン１１ＩＩｔＫ＠かし、１，５−ジ７ザビシクｒｙ　
（４，３，０）ノナ−５−エンｔ　ｏ　ｒｒｑ　（８０
μｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。飽和食塩
水を加えエーテルで抽出し、無水炭酸カリウムおよび無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過濃縮後シリカゲル
カラムクーマドグラフィー（）ρリジルｏ、５ｇ、溶出
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン−１ｏ
　ｏ　：　１：　ｏ、１）に供り、７−ビトロキンプロ
スタグラ／ジン■。

メチルエステル１１．１５−ビス−１−ブチルジメチル
シリルエーテル１．６〜（収率７７チ）を得４１− た。すなわち、このもののスペクトルデータは以１の通
りであった。

ＮＭＲ（Ｃ（Ｊ４．δ）； ｏ　〜ｏ、ｌ（ｍ、　１２Ｈ）、　０．８７　（ｓ、　
９Ｈ）、　ｏ、９゜（ｓ、　９Ｈ）、　０．７５−ｓ、
１（ｍ、　３Ｈ）、　１．１〜２．５（ｍ、１９Ｈ）、
ａ、５ｏ（ａ、１３Ｈ）、Ｌ６〜４．０（ｍ、　２■）
、　３．９〜４．５　（ｍ、　２Ｈ）、　４．５〜４．
９（ｍ、ＩＨ）、５，４５〜ｓ、ａ（ｍ、２Ｈ）ｉ　、
Ｗ　スペクトル（２０ｅＶ、　Ｍ／　６　）　＋６１０
（Ｍ　　） ４２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式ＣＩ） Ｒ”ＯＯＲ。 で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体、あるいはそれらの任意の割合いの混合物である５−
   ハ９−７−ヒトロキシプｐスタグラ／ジンＩ、類。 ２　上記式ＣＩ）において　Ｒ１が水ｌＡ原子、メチル
   基又はエチル基である特許請求の範囲第１項記載の６−
   ハＩ：Ｉ−７−ヒドｐキシプρスタグランジ７Ｉ、類。 ３、　上記式（Ｉ）にお〜１て　Ｒ４がｎ−ペンチル基
   。 ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチル−１−ヘ
   キシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチル基
   又はシクロヘキシル基□である特１ｆｆ−請求の範囲第
   １項又は第２項紀載の５−ハ＋＝＋−７−ヒドロキシプ
   ロスタグランジン１１類。 ４　上記式〔Ｉ）において、Ｒ１、Ｒａが水素原子であ
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１．ＩＪ！
   記載の５−ハロー７−ヒドロキシプロスタグランジン１
   １類。 ５　上記式〔Ｉ〕において、Ｒ１、Ｒ８がｔ−７’チル
   ジメチルシリル基、テトラヒドロビラン−２−イル基、
   ４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル基、２−メ
   トキシプロパン−２−イル基又は６，６−シメチルー３
   −オキサ−２−オキソ−ビシクロ（”＋１＋ｏ）ヘキサ
   −４−イル基である特許請求の範囲第１項〜第３項のい
   ずれか１１ＩＪ記載の５−ハｑ　−７−ヒドロキンプロ
   スタグランジンＩ、ｄ。 ６　下記式〔■〕 で表わされる化合？！＋、　その１５−エビ体、それら
   の鏡像体、あるいはそれらの任意の割合いの混合物であ
   る７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ−類と、親電子
   性ハｐグン化試架とを、塩基性化合物の存在下又は非存
   在下に、ハｐゲン化反応せしめ、次いで必要に応じて脱
   保−反工ｔ、及び／又は加水分解反応に付すことを特徴
   とする下記式〔１〕 ＯＲ” ｌじである。 で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体、あるいはそれらの任意の割合いの混合物である５−
   ハロー７−ヒＦＯキシプロスタグランジン■１類の製造
   法。 ７　親電子性ハロゲン化試薬が、ヨウ素、三ヨウ化カリ
   ウム、−塩化ヨウ素、Ｎ−ヨウドフハク飯イミド、臭素
   、ジオキザンージブロミト、ピリジニウムヒドロフ′ロ
   ミドバーフ゛ロミト、　Ｎ、Ｎ’−ジブロモジメチルヒ
   ダントイン。 Ｎ−プロ七アセトアミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
   Ｎ−フロ七フタル酸イミド、　　ｔ　−プチルハイボプ
   ロミ）、Ｎ−クロルコハク酸イミ　ド、Ｎ−クロロフタ
   ル酸イミ　ド、　　Ｎ、Ｎ’　−ジクロロヒダントイン
   、）ｌＩクーロイソシアヌル酸又はｔ−ブチルハイポク
   ロリドである特許請求の範囲第６項記載の５−ハｃＪ−
   ７−ヒドロキシプロスタグランジノＩ、類の製造法。 ＆！ｌ！電子性ハｐゲン化試粟がヨウ素又はＮ　−プｐ
   モコハク醒イミドであるｔ￥ｊｉ！ｌ−請求の範囲一　
   目　− 第６項ロ己載の５−へロー７−ヒドロキシプロスググラ
   ７ジン１１類の１ｉ！造法。 ９　アルカリ金輌の炭酸塩存在下で行なう特許請求の範
   囲第６項〜第８項のいずれか１項記載の５−ハｒＪ−７
   −ヒドロギシプロスタグランジンＩ、類の製造法。