JP2872468B2 - イソカルバサイクリン誘導体、その製造法および光親和性標識法 - Google Patents
イソカルバサイクリン誘導体、その製造法および光親和性標識法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の技術分野】本発明は新規イソカルバサイクリ
ン誘導体、その製造法ならびに本誘導体の用途に関す
る。さらに詳細には医薬品あるいはプロスタサイクリン
（ＰＧＩ2 ）受容体タンパク質の光親和性標識剤として
有用な新規イソカルバサイクリン誘導体およびその製造
法、用途に関する。
ン誘導体、その製造法ならびに本誘導体の用途に関す
る。さらに詳細には医薬品あるいはプロスタサイクリン
（ＰＧＩ2 ）受容体タンパク質の光親和性標識剤として
有用な新規イソカルバサイクリン誘導体およびその製造
法、用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタサイクリンは生体において主と
して動脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その生理活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性
等により生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、
このものを直接医薬品として供する試みが行なわれてい
る［クリニカル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタ
サイクリン（Clinical Pharmacology of Prostacycli
n)、Raven Press, N.Y.,１９８１］。
して動脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その生理活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性
等により生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、
このものを直接医薬品として供する試みが行なわれてい
る［クリニカル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタ
サイクリン（Clinical Pharmacology of Prostacycli
n)、Raven Press, N.Y.,１９８１］。
【０００３】しかし天然プロスタサイクリンは分子内に
非常に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有す
るため、中性または酸性条件では容易に失活し、医薬品
としてはその化学的不安定性のため好ましい化合物とは
いえない。このため天然プロスタサイクリンと同様の生
理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイクリン
誘導体が内外で鋭意検討されている。
非常に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有す
るため、中性または酸性条件では容易に失活し、医薬品
としてはその化学的不安定性のため好ましい化合物とは
いえない。このため天然プロスタサイクリンと同様の生
理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイクリン
誘導体が内外で鋭意検討されている。
【０００４】中でもプロスタサイクリンの６，９―位の
酸素原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
（Ｏ）―メタノプロスタサイクリン（カルバサイクリ
ン）は化学的安定性を十分に満足するプロスタサイクリ
ン類として知られており［プロスタサイクリン（Prosta
cyclin), J.R. Vane and S.Bergstrom, Eds. Raven Pre
ss, N.Y., pp３１―４１参照］、医薬品として期待され
ている。しかしこの６，９（Ｏ）―メタノプロスタサイ
クリンはその生物活性が天然のプロスタサイクリンより
も弱くしかもその作用選択性は特異的とは言えず、必ず
しも好ましい化合物とは言えない。
酸素原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
（Ｏ）―メタノプロスタサイクリン（カルバサイクリ
ン）は化学的安定性を十分に満足するプロスタサイクリ
ン類として知られており［プロスタサイクリン（Prosta
cyclin), J.R. Vane and S.Bergstrom, Eds. Raven Pre
ss, N.Y., pp３１―４１参照］、医薬品として期待され
ている。しかしこの６，９（Ｏ）―メタノプロスタサイ
クリンはその生物活性が天然のプロスタサイクリンより
も弱くしかもその作用選択性は特異的とは言えず、必ず
しも好ましい化合物とは言えない。
【０００５】一方、カルバサイクリンの二重結合異性体
の一種であるイソカルバサイクリン、すなわち、９
（Ｏ）―メタノ―Δ 6(9α）―プロスタグランジンＩ1
類が血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、医薬品
としての応用が期待されるようになった［池上らテトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.)，２４，３４
９３（１９８３）、特開昭５９―１３７４４５］。
の一種であるイソカルバサイクリン、すなわち、９
（Ｏ）―メタノ―Δ 6(9α）―プロスタグランジンＩ1
類が血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、医薬品
としての応用が期待されるようになった［池上らテトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.)，２４，３４
９３（１９８３）、特開昭５９―１３７４４５］。
【０００６】しかしながら、プロスタサイクリンの受容
体タンパク質に関する研究はほとんど進展していない。
それは、プロスタサイクリン受容体タンパク質の細胞膜
上の密度が小さいことや、有用なアンタゴニストが無い
こと、あるいは受容体の活性を保持したまま受容体タン
パク質をホモジネートに可溶化することが困難であるこ
とに起因する。
体タンパク質に関する研究はほとんど進展していない。
それは、プロスタサイクリン受容体タンパク質の細胞膜
上の密度が小さいことや、有用なアンタゴニストが無い
こと、あるいは受容体の活性を保持したまま受容体タン
パク質をホモジネートに可溶化することが困難であるこ
とに起因する。
【０００７】
【発明の目的】本発明者らは上述した諸点に着目し、医
薬品あるいは光親和性標識剤あるいは診断等に有用な新
規な９（Ｏ）―メタノΔ 6(9α）―プロスタグランジン
Ｉ1 類（イソカルバサイクリン）を見出すべく鋭意研究
した結果、ω鎖にフェニル基を導入したイソカルバサイ
クリン類がかかる目的を達成し得ることを見出し、本発
明に到達したものである。
薬品あるいは光親和性標識剤あるいは診断等に有用な新
規な９（Ｏ）―メタノΔ 6(9α）―プロスタグランジン
Ｉ1 類（イソカルバサイクリン）を見出すべく鋭意研究
した結果、ω鎖にフェニル基を導入したイソカルバサイ
クリン類がかかる目的を達成し得ることを見出し、本発
明に到達したものである。
【０００８】
【発明の構成】本発明は、下記式［Ｉ］
【０００９】
【化７】
【００１０】［式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5
の低級アルキル基を表わし、Ｘは水素原子またはトリチ
ウム原子を表わし、Ｙは水素原子、アジド基、トリチル
保護されたアミノ基またはアミノ基を表わし、ｎは１〜
７を表わす。］で表わされる化合物およびその１５エピ
マーならびにそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物であるイソカルバサイクリン誘導体が提供さ
れる。
の低級アルキル基を表わし、Ｘは水素原子またはトリチ
ウム原子を表わし、Ｙは水素原子、アジド基、トリチル
保護されたアミノ基またはアミノ基を表わし、ｎは１〜
７を表わす。］で表わされる化合物およびその１５エピ
マーならびにそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物であるイソカルバサイクリン誘導体が提供さ
れる。
【００１１】上記式［Ｉ］において、Ｒ1 は水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキル基を表わす。Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチ
ル基などを挙げることができる。Ｒ1 としては、水素原
子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基が好ましく、特に水素
原子またはメチル基が好ましい。
たはＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキル基を表わす。Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチ
ル基などを挙げることができる。Ｒ1 としては、水素原
子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基が好ましく、特に水素
原子またはメチル基が好ましい。
【００１２】上記式［Ｉ］において、Ｘは水素原子また
はトリチウム原子を表わす。上記式［Ｉ］において、Ｙ
は水素原子、アジド基、トリチル保護されたアミノ基ま
たはアミノ基を表わす。その好ましいものとしては水素
原子またはアジド基を挙げることができ、アジド基の置
換位置としてはメタ位またはパラ位が好ましく、特にメ
タ位が好ましい。
はトリチウム原子を表わす。上記式［Ｉ］において、Ｙ
は水素原子、アジド基、トリチル保護されたアミノ基ま
たはアミノ基を表わす。その好ましいものとしては水素
原子またはアジド基を挙げることができ、アジド基の置
換位置としてはメタ位またはパラ位が好ましく、特にメ
タ位が好ましい。
【００１３】上記式［Ｉ］において、ｎは１〜７を表わ
すが、好ましくはｎが２〜４であり、特に好ましくはｎ
が４である。
すが、好ましくはｎが２〜４であり、特に好ましくはｎ
が４である。
【００１４】また上記式［Ｉ］で表わされる化合物にお
いて、ビシクロ〔３．３．０〕オクタン環自身およびそ
のビシクロ〔３．３．０〕オクタン環上に結合している
置換基の結合している炭素；ω鎖上の水酸基が置換した
炭素等は不斉な環境のために立体異性体が存在するが本
発明ではいずれの立体異性体をも含むものであり、また
これらの任意の割合の立体異性混合物でもさしつかえな
い。また、式で代表される化合物とはこれらの立体異性
体すべて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合物
を表わすが、式で表わされた立体構造を有する化合物が
最も好ましいものとして挙げられる。
いて、ビシクロ〔３．３．０〕オクタン環自身およびそ
のビシクロ〔３．３．０〕オクタン環上に結合している
置換基の結合している炭素；ω鎖上の水酸基が置換した
炭素等は不斉な環境のために立体異性体が存在するが本
発明ではいずれの立体異性体をも含むものであり、また
これらの任意の割合の立体異性混合物でもさしつかえな
い。また、式で代表される化合物とはこれらの立体異性
体すべて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合物
を表わすが、式で表わされた立体構造を有する化合物が
最も好ましいものとして挙げられる。
【００１５】本発明において提供される上記式［Ｉ］で
表わされる新規なイソカルバサイクリン類の好ましい具
体例としては下記に示した化合物を挙げることができ
る。 （１）１７―フェニル―１８，１９，２０―トリノルイ
ソカルバサイクリン （２）１８―フェニル―１９，２０―ジノルイソカルバ
サイクリン （３）１９―フェニル―２０―ノルイソカルバサイクリ
ン （４）２０―フェニル―イソカルバサイクリン （５）１７―（３―アジドフェニル）―１８，１９，２
０―トリノルイソカルバサイクリン （６）１８―（３―アジドフェニル）―１９，２０―ジ
ノルイソカルバサイクリン （７）１９―（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソ
カルバサイクリン （８）２０―（３―アジドフェニル）―イソカルバサイ
クリン （９）１７―（４―アジドフェニル）―１８，１９，２
０―トリノルイソカルバサイクリン （１０）１８―（４―アジドフェニル）―１９，２０―
ジノルイソカルバサイクリン （１１）１９―（４―アジドフェニル）―２０―ノルイ
ソカルバサイクリン （１２）２０―（４―アジドフェニル）―イソカルバサ
イクリン （１３）１７―（３―トリチルアミノフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン （１４）１８―（３―トリチルアミノフェニル）―１
９，２０―ジノルイソカルバサイクリン （１５）１９―（３―トリチルアミノフェニル）―２０
―ノリイソカルバサイクリン （１６）２０―（３―トリチルアミノフェニル）―イソ
カルバサイクリン （１７）１７―（４―トリチルアミノフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン （１８）１８―（４―トリチルアミノフェニル）―１
９，２０―ジノルイソカルバサイクリン （１９）１９―（４―トリチルアミノフェニル）―２０
―ノルイソカルバサイクリン （２０）２０―（４―トリチルアミノフェニル）―イソ
カルバサイクリン （２１）１７―（３―アミノフェニル）―１８，１９，
２０―トリノルイソカルバサイクリン （２２）１８―（３―アミノフェニル）―１９，２０―
ジノルイソカルバサイクリン （２３）１９―（３―アミノフェニル）―２０―ノルイ
ソカルバサイクリン （２４）２０―（３―アミノフェニル）―イソカルバサ
イクリン （２５）１７―（４―アミノフェニル）―１８，１９，
２０―トリノルイソカルバサイクリン （２６）１８―（４―アミノフェニル）―１９，２０―
ジノルイソカルバサイクリン （２７）１９―（４―アミノフェニル）―２０―ノルイ
ソカルバサイクリン （２８）２０―（４―アミノフェニル）イソカルバサイ
クリン （２９）（１）〜（２８）のメチルエステル体 （３０）（１）〜（２９）の１５Ｒ体 （３１）（１）〜（３０）の鏡像体 等を挙げることができるが、これらに限定されるもので
はない。
表わされる新規なイソカルバサイクリン類の好ましい具
体例としては下記に示した化合物を挙げることができ
る。 （１）１７―フェニル―１８，１９，２０―トリノルイ
ソカルバサイクリン （２）１８―フェニル―１９，２０―ジノルイソカルバ
サイクリン （３）１９―フェニル―２０―ノルイソカルバサイクリ
ン （４）２０―フェニル―イソカルバサイクリン （５）１７―（３―アジドフェニル）―１８，１９，２
０―トリノルイソカルバサイクリン （６）１８―（３―アジドフェニル）―１９，２０―ジ
ノルイソカルバサイクリン （７）１９―（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソ
カルバサイクリン （８）２０―（３―アジドフェニル）―イソカルバサイ
クリン （９）１７―（４―アジドフェニル）―１８，１９，２
０―トリノルイソカルバサイクリン （１０）１８―（４―アジドフェニル）―１９，２０―
ジノルイソカルバサイクリン （１１）１９―（４―アジドフェニル）―２０―ノルイ
ソカルバサイクリン （１２）２０―（４―アジドフェニル）―イソカルバサ
イクリン （１３）１７―（３―トリチルアミノフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン （１４）１８―（３―トリチルアミノフェニル）―１
９，２０―ジノルイソカルバサイクリン （１５）１９―（３―トリチルアミノフェニル）―２０
―ノリイソカルバサイクリン （１６）２０―（３―トリチルアミノフェニル）―イソ
カルバサイクリン （１７）１７―（４―トリチルアミノフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン （１８）１８―（４―トリチルアミノフェニル）―１
９，２０―ジノルイソカルバサイクリン （１９）１９―（４―トリチルアミノフェニル）―２０
―ノルイソカルバサイクリン （２０）２０―（４―トリチルアミノフェニル）―イソ
カルバサイクリン （２１）１７―（３―アミノフェニル）―１８，１９，
２０―トリノルイソカルバサイクリン （２２）１８―（３―アミノフェニル）―１９，２０―
ジノルイソカルバサイクリン （２３）１９―（３―アミノフェニル）―２０―ノルイ
ソカルバサイクリン （２４）２０―（３―アミノフェニル）―イソカルバサ
イクリン （２５）１７―（４―アミノフェニル）―１８，１９，
２０―トリノルイソカルバサイクリン （２６）１８―（４―アミノフェニル）―１９，２０―
ジノルイソカルバサイクリン （２７）１９―（４―アミノフェニル）―２０―ノルイ
ソカルバサイクリン （２８）２０―（４―アミノフェニル）イソカルバサイ
クリン （２９）（１）〜（２８）のメチルエステル体 （３０）（１）〜（２９）の１５Ｒ体 （３１）（１）〜（３０）の鏡像体 等を挙げることができるが、これらに限定されるもので
はない。
【００１６】上記式［Ｉ］で代表される本発明の新規イ
ソカルバサイクリンは次のように製造される。
ソカルバサイクリンは次のように製造される。
【００１７】すなわち下記式［II］
【００１８】
【化８】
【００１９】［式中、Ｙａは水素原子、トリチル保護ア
ミノ基またはアジド基を表わし、ｎは１〜７を表わ
す。］で表わされるHorner-Emmons 試薬と下記式［III
］
ミノ基またはアジド基を表わし、ｎは１〜７を表わ
す。］で表わされるHorner-Emmons 試薬と下記式［III
］
【００２０】
【化９】
【００２１】［式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキル
基を表わす。］で表わされる化合物と塩基存在下で反応
せしめ、下記式［IV］
基を表わす。］で表わされる化合物と塩基存在下で反応
せしめ、下記式［IV］
【００２２】
【化１０】
【００２３】［式中、Ｒ2 ，ｎ，Ｙａは上記定義に同じ
である。］で表わされる化合物を得、次いで還元反応、
さらに必要に応じたトリチル保護アミンの脱保護反応、
アミンのアジド化反応さらに必要に応じた加水分解反応
に付し、下記式［Ｉ］
である。］で表わされる化合物を得、次いで還元反応、
さらに必要に応じたトリチル保護アミンの脱保護反応、
アミンのアジド化反応さらに必要に応じた加水分解反応
に付し、下記式［Ｉ］
【００２４】
【化１１】
【００２５】［式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5
の低級アルキル基を表わし、Ｘは水素原子またはトリチ
ウム原子を表わし、Ｙは水素原子、アジド基、トリチル
保護されたアミノ基またはアミノ基を表わし、ｎは１〜
７を表わす。］で表わされる化合物およびその１５エピ
マーならびにそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物であるイソカルバサイクリンを製造するもの
である。
の低級アルキル基を表わし、Ｘは水素原子またはトリチ
ウム原子を表わし、Ｙは水素原子、アジド基、トリチル
保護されたアミノ基またはアミノ基を表わし、ｎは１〜
７を表わす。］で表わされる化合物およびその１５エピ
マーならびにそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割
合の混合物であるイソカルバサイクリンを製造するもの
である。
【００２６】上記式［II］の化合物と上記式［III ］の
化合物の反応は、［II］で表わされるホスホネート化合
物を塩基、例えばＮａＨ、ＮａＮＨ2 、ＬｉＮ（ｉＰ
ｒ）2 、ＣＨ3 ＯＮａなどで処理した後［III ］で表わ
されるアルデヒド化合物と反応せしめる、いわゆるHorn
er-Emmons 反応（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；
丸善）をすることにより行なわれる。この際反応に用い
られる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
化合物の反応は、［II］で表わされるホスホネート化合
物を塩基、例えばＮａＨ、ＮａＮＨ2 、ＬｉＮ（ｉＰ
ｒ）2 、ＣＨ3 ＯＮａなどで処理した後［III ］で表わ
されるアルデヒド化合物と反応せしめる、いわゆるHorn
er-Emmons 反応（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；
丸善）をすることにより行なわれる。この際反応に用い
られる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
【００２７】ホスホネート化合物［II］に対して、塩基
は０．１〜１０倍当量、好ましくは０．９〜１．４倍当
量、アルデヒド化合物［III ］は０．１〜１０倍当量、
好ましくは０．９〜１．４倍当量用いればよい。反応温
度は０〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１０〜８
０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分〜
２４時間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロマ
トグラフィー等の通常の後処理により前記化合物［IV］
が得られる。原料となるアルデヒド体［III ］は下記チ
ャート１に示すように、例えばイソカルバサイクリンメ
チルエステル（１）のシャープレス（Sharpless)酸化、
水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル化に
よりテトラオール体（４）を得、このもののＮａＩＯ4
による酸化的開裂によりアルデヒド体（５）を得ること
ができる。
は０．１〜１０倍当量、好ましくは０．９〜１．４倍当
量、アルデヒド化合物［III ］は０．１〜１０倍当量、
好ましくは０．９〜１．４倍当量用いればよい。反応温
度は０〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１０〜８
０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分〜
２４時間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロマ
トグラフィー等の通常の後処理により前記化合物［IV］
が得られる。原料となるアルデヒド体［III ］は下記チ
ャート１に示すように、例えばイソカルバサイクリンメ
チルエステル（１）のシャープレス（Sharpless)酸化、
水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル化に
よりテトラオール体（４）を得、このもののＮａＩＯ4
による酸化的開裂によりアルデヒド体（５）を得ること
ができる。
【００２８】
【化１２】
【００２９】
【化１３】
【００３０】次のHorner-Emmons 反応にはアルデヒド体
（５）を直接用いてもよいが、４の酸化によって系内に
生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用いて
もよい。
（５）を直接用いてもよいが、４の酸化によって系内に
生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用いて
もよい。
【００３１】前記式［II］のHorner-Emmons 試薬は相当
するエステル化合物により、例えばチャート２に示すル
ートにて合成できる。
するエステル化合物により、例えばチャート２に示すル
ートにて合成できる。
【００３２】
【化１４】
【００３３】得られた６をこの後、脱トリチル化を経て
サンドマイヤー（Sand meyer）反応によりアジド体に導
くことができる。Horner-Emmons 反応には６ばかりでな
く７も用いることができる。
サンドマイヤー（Sand meyer）反応によりアジド体に導
くことができる。Horner-Emmons 反応には６ばかりでな
く７も用いることができる。
【００３４】かくして前記式［IV］で表わされる化合物
を得ることができる。かかる化合物［IV］は次いで還元
反応、あるいは必要に応じたトリチル保護アミンの脱保
護反応、アミンのアジド化反応、あるいは必要に応じた
加水分解反応に付すことができる。
を得ることができる。かかる化合物［IV］は次いで還元
反応、あるいは必要に応じたトリチル保護アミンの脱保
護反応、アミンのアジド化反応、あるいは必要に応じた
加水分解反応に付すことができる。
【００３５】還元反応はそれ自体公知の方法で行なうこ
とができる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合
物が用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化ア
ルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物等が挙げら
れる。水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリ
チウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水
素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ―
ｔ―ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウ
ム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキ
シアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２―メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。水
素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水素化
ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウ
ム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カ
ルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、
水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げられ
る。還元反応の試薬としては、これらの金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素
化ホウ素ナトリウムが好ましい。
とができる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合
物が用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化ア
ルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物等が挙げら
れる。水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリ
チウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水
素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ―
ｔ―ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウ
ム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキ
シアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２―メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。水
素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水素化
ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウ
ム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カ
ルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、
水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げられ
る。還元反応の試薬としては、これらの金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素
化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００３６】水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応
は塩化ランタニド類の存在下で行なうのが好ましい。か
かる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化
サマリウム、三塩化ユーロビウム等が挙げられ、特に三
塩化セリウムが好ましく用いられる。
は塩化ランタニド類の存在下で行なうのが好ましい。か
かる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化
サマリウム、三塩化ユーロビウム等が挙げられ、特に三
塩化セリウムが好ましく用いられる。
【００３７】還元反応は、上記式［II］で表わされる２
―クロロ―４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類１
当量に対して、金属水素錯化合物が発生し得る水素化物
イオンにして１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量
の範囲で行なわれる。
―クロロ―４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類１
当量に対して、金属水素錯化合物が発生し得る水素化物
イオンにして１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量
の範囲で行なわれる。
【００３８】水素化ホウ素ナトリウムと共に用いられる
塩化ランタニド類は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに
対し、塩化ランタニド類０．２〜５０モル、好ましくは
０．５〜１０モルが用いられる。
塩化ランタニド類は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに
対し、塩化ランタニド類０．２〜５０モル、好ましくは
０．５〜１０モルが用いられる。
【００３９】反応溶媒は、用いる還元反応試薬により異
なるが、通常メタノール、エタノール、２―プロパノー
ル、ｔ―ブチルアルコール等のアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；水、アセト
ニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、２―プロパノ
ール、ｔ―ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
なるが、通常メタノール、エタノール、２―プロパノー
ル、ｔ―ブチルアルコール等のアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；水、アセト
ニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、２―プロパノ
ール、ｔ―ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
【００４０】還元反応の反応温度は、用いる試薬、反応
溶媒によって異なるが、好ましくは−１００〜１００
℃、特に好ましくは−２０〜５０℃の範囲である。
溶媒によって異なるが、好ましくは−１００〜１００
℃、特に好ましくは−２０〜５０℃の範囲である。
【００４１】還元反応の反応時間は使用する試薬、反応
溶媒、反応温度によって異なるが、通常５時間以内の範
囲で行なわれ、好ましくは１分〜１時間の範囲である。
溶媒、反応温度によって異なるが、通常５時間以内の範
囲で行なわれ、好ましくは１分〜１時間の範囲である。
【００４２】トリチル保護アミンの脱保護反応には例え
ば、酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ―
トルエンスルホネート、陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、メタノール、エタノールまたは、水、メ
タノール、エタノール等を共存させたテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニ
トリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施され
る。反応温度は通常−７８℃〜＋５０℃の温度範囲で１
０分〜３日間程度行なわれる。
ば、酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ―
トルエンスルホネート、陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、メタノール、エタノールまたは、水、メ
タノール、エタノール等を共存させたテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニ
トリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施され
る。反応温度は通常−７８℃〜＋５０℃の温度範囲で１
０分〜３日間程度行なわれる。
【００４３】アミンのアジド化反応はそれ自体公知の方
法であるサンドマイヤー（Sand meyer）タイプの反応
（新実験化学講座 １４，ｐ．１６６５；丸善）によっ
て行なうことができる。
法であるサンドマイヤー（Sand meyer）タイプの反応
（新実験化学講座 １４，ｐ．１６６５；丸善）によっ
て行なうことができる。
【００４４】エステルの加水分解反応は、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムの水溶液若しくは水―アルコール混合溶液、
あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶
液中で加水分解せしめることにより実施することができ
る。
ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムの水溶液若しくは水―アルコール混合溶液、
あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶
液中で加水分解せしめることにより実施することができ
る。
【００４５】目的物の単離精製は通常の方法、すなわち
抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によって行
なうことができる。
抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によって行
なうことができる。
【００４６】かくして得られた本発明におけるイソカル
バサイクリン誘導体は、ＰＧＩ2 （プロスタサイクリ
ン）受容体タンパクに対して親和性を示すことが明らか
にされた。
バサイクリン誘導体は、ＰＧＩ2 （プロスタサイクリ
ン）受容体タンパクに対して親和性を示すことが明らか
にされた。
【００４７】従って本発明の式［Ｉ］で表わされる化合
物のうち、Ｙとしてアジド基が入った化合物については
プロスタサイクリン（ＰＧＩ2 ）の受容体タンパクを光
親和性標識化することが可能であり、生化学的な受容体
タンパクの評価に有用な化合物であり、一方では診断等
への有用性も期待できる化合物である。
物のうち、Ｙとしてアジド基が入った化合物については
プロスタサイクリン（ＰＧＩ2 ）の受容体タンパクを光
親和性標識化することが可能であり、生化学的な受容体
タンパクの評価に有用な化合物であり、一方では診断等
への有用性も期待できる化合物である。
【００４８】なお、本発明の化合物のうちＹにアジド基
が入らない物は、少なくとも、Ｙにアジド基が入った化
合物の原料として有用である。
が入らない物は、少なくとも、Ｙにアジド基が入った化
合物の原料として有用である。
【００４９】以下、本発明の実施例によりさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定される
ものではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定される
ものではない。
【００５０】
【実施例１】１５―オキソ―１７―（３―（トリチルア
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステルの合成；
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステルの合成；
【００５１】
【化１５】
【００５２】１３，１４―ジヒドロキシ―１３，１４―
ジヒドロイソカルバサイクリンメチルエステル２４．０
mg（０．０６mmol）のメタノール（０．１ml）、エーテ
ル（１ml）溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム１３０mg
（０．６１mmol）の０．８ml水溶液を加え１時間室温に
て攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチルにて抽
出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ
〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエ
ートの粗生成物を得、次の反応に供した。
ジヒドロイソカルバサイクリンメチルエステル２４．０
mg（０．０６mmol）のメタノール（０．１ml）、エーテ
ル（１ml）溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム１３０mg
（０．６１mmol）の０．８ml水溶液を加え１時間室温に
て攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチルにて抽
出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ
〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエ
ートの粗生成物を得、次の反応に供した。
【００５３】２―オキソ―４（４―（トリチルアミノ）
フェニル）ブチルホスホン酸ジメチル５２．３mg（０．
１０mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１、１．
５ml）溶液にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）４mg
（０．０８mmol）を加え１０分間攪拌した。次いで上記
で得られたメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）
―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．
０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエートの粗生
成物のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１、１．５ml）
溶液を加え室温にて１０分間攪拌した。反応系に水を加
え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１５―オキソ―１
７―（３―（トリチルアミノ）フェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル２６．５mg（５９％）を得た。
フェニル）ブチルホスホン酸ジメチル５２．３mg（０．
１０mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１、１．
５ml）溶液にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）４mg
（０．０８mmol）を加え１０分間攪拌した。次いで上記
で得られたメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）
―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．
０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエートの粗生
成物のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１、１．５ml）
溶液を加え室温にて１０分間攪拌した。反応系に水を加
え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１５―オキソ―１
７―（３―（トリチルアミノ）フェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル２６．５mg（５９％）を得た。
【００５４】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,19H), 3.0-3.1(m,1H), 3.66
(s,3H), 3.87(dd,1H,J=9.4, 7.0Hz), 5.00(br.s,1H),
5.30(br.s,1H), 6.08(d,1H.J=15.8Hz), 6.15(s,1H), 6.
21(d,1H,J=7.4Hz), 6.39(d,1H,J=7.4Hz), 6.63(dd,1H,J
=15.8, 8.4Hz), 6.82(t,1H,J=7.4Hz).
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,19H), 3.0-3.1(m,1H), 3.66
(s,3H), 3.87(dd,1H,J=9.4, 7.0Hz), 5.00(br.s,1H),
5.30(br.s,1H), 6.08(d,1H.J=15.8Hz), 6.15(s,1H), 6.
21(d,1H,J=7.4Hz), 6.39(d,1H,J=7.4Hz), 6.63(dd,1H,J
=15.8, 8.4Hz), 6.82(t,1H,J=7.4Hz).
【００５５】
【実施例２】１７―（３―（トリチルアミノ）フェニ
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成
【００５６】
【化１６】
【００５７】１５―オキソ―１７―（３―（トリチルア
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル２６．５mg（０．０３５
mmol）を塩化セリウム（III ）７水和物１３．０mg
（０．０３５mmol）のメタノール（０．５ml）溶液に溶
かし、ここに水素化ホウ素ナトリウム１．５mg（０．０
４０mmol）を加え、１分間室温にて攪拌した。反応系に
水を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し１７
―（３―（トリチルアミノ）フェニル）―１８，１９，
２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステルの
粗生成物を得た。得られた油状物はそのまま次の反応に
使用した。
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル２６．５mg（０．０３５
mmol）を塩化セリウム（III ）７水和物１３．０mg
（０．０３５mmol）のメタノール（０．５ml）溶液に溶
かし、ここに水素化ホウ素ナトリウム１．５mg（０．０
４０mmol）を加え、１分間室温にて攪拌した。反応系に
水を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し１７
―（３―（トリチルアミノ）フェニル）―１８，１９，
２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステルの
粗生成物を得た。得られた油状物はそのまま次の反応に
使用した。
【００５８】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,20H), 2.85-3.10(m,1H), 3.6
5(s,3H), 3.70-3.75(m,1H), 3.85-3.90(m,1H), 4.98-4.
99(br.s,1H), 5.28(s,1H), 5.40-5.55(m,2H), 6.16(s,1
H), 6.21(d,1H,J=7.9Hz), 6.39(d,1H,J=6.9Hz), 6.83
(t,1H,J=7.9Hz).
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,20H), 2.85-3.10(m,1H), 3.6
5(s,3H), 3.70-3.75(m,1H), 3.85-3.90(m,1H), 4.98-4.
99(br.s,1H), 5.28(s,1H), 5.40-5.55(m,2H), 6.16(s,1
H), 6.21(d,1H,J=7.9Hz), 6.39(d,1H,J=6.9Hz), 6.83
(t,1H,J=7.9Hz).
【００５９】
【実施例３】１７―（３―アミノフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
【００６０】
【化１７】
【００６１】実施例２で得られた１７―（３―（トリチ
ルアミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステルの粗生成物をメタノ
ール（０．２ml）、エーテル（０．５ml）の混合溶媒に
溶かし、ここに酢酸―水（９：１）０．３mlを加えた。
２時間室温にて攪拌した後、炭酸水素ナトリウムにて中
和し反応を終結させた。反応系に水を加え酢酸エチルに
て抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２→１：５））に供し、１７―（３―（アミノ
フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサ
イクリンメチルエステル４．７mg（高極性）、（１５
Ｒ）―１７―（３―アミノフェニル）―１８，１９，２
０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステル４．
２mg（低極性）およびこれらの混合物３．７mgを得た。
全収量１２．６mg（７０％２段階）であった。
ルアミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステルの粗生成物をメタノ
ール（０．２ml）、エーテル（０．５ml）の混合溶媒に
溶かし、ここに酢酸―水（９：１）０．３mlを加えた。
２時間室温にて攪拌した後、炭酸水素ナトリウムにて中
和し反応を終結させた。反応系に水を加え酢酸エチルに
て抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２→１：５））に供し、１７―（３―（アミノ
フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサ
イクリンメチルエステル４．７mg（高極性）、（１５
Ｒ）―１７―（３―アミノフェニル）―１８，１９，２
０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステル４．
２mg（低極性）およびこれらの混合物３．７mgを得た。
全収量１２．６mg（７０％２段階）であった。
【００６２】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：１５Ｓ体：1.2-2.8(m,20H), 2.9-3.1(m,
1H), 3.67(s,3H), 3.77(dd,1H,J=9.4, 6.9Hz), 4.11(d
d,1H,J=12.9, 5.4Hz), 5.28(s,1H), 5.55-5.65(m,2H),
6.53(d,1H), 6.55(s,1H), 6.60(d,1H,J=7.4Hz), 7.07
(t,1H,J=7.4Hz).１５Ｒ体：1.2-2.8(m,20H), 2.9-3.1
(m,1H), 3.67(s,3H), 3.7-3.8(m,1H), 4.13(dd,1H,J=1
2.5, 5.5Hz), 5.29(br.s,1H), 5.55-5.68(m,2H),6.54
(d,1H), 6.56(s,1H), 6.62(d,1H,J=7.4Hz), 7.07(t,1H,
J=7.4-7.9Hz).
７０ＭＨｚ）：１５Ｓ体：1.2-2.8(m,20H), 2.9-3.1(m,
1H), 3.67(s,3H), 3.77(dd,1H,J=9.4, 6.9Hz), 4.11(d
d,1H,J=12.9, 5.4Hz), 5.28(s,1H), 5.55-5.65(m,2H),
6.53(d,1H), 6.55(s,1H), 6.60(d,1H,J=7.4Hz), 7.07
(t,1H,J=7.4Hz).１５Ｒ体：1.2-2.8(m,20H), 2.9-3.1
(m,1H), 3.67(s,3H), 3.7-3.8(m,1H), 4.13(dd,1H,J=1
2.5, 5.5Hz), 5.29(br.s,1H), 5.55-5.68(m,2H),6.54
(d,1H), 6.56(s,1H), 6.62(d,1H,J=7.4Hz), 7.07(t,1H,
J=7.4-7.9Hz).
【００６３】
【実施例４】（１５Ｒ）―１７―（３―アジドフェニ
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成
【００６４】
【化１８】
【００６５】（１５Ｒ）―１７―（３―アミノフェニ
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステル４．２mg（０．００８２mmol）をエー
テル（０．１ml）、メタノール（０．５ml）、酢酸―水
（９：１；０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系を０
℃に冷却した。ここに亜硝酸ナトリウム１１．２mg
（０．１６mmol）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。
この時反応液は濃黄色となっていた。次いでアジ化ナト
リウム１０．６mg（０．１６mmol）を加え、０℃にてさ
らに１５分間攪拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反応を行ない、酢
酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：３）に供し、（１５Ｒ）―１７―
（３―アジドフェニル）―１８，１９，２０―トリノル
イソカルバサイクリンメチルエステル３．７mg（８４
％）を得た。
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステル４．２mg（０．００８２mmol）をエー
テル（０．１ml）、メタノール（０．５ml）、酢酸―水
（９：１；０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系を０
℃に冷却した。ここに亜硝酸ナトリウム１１．２mg
（０．１６mmol）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。
この時反応液は濃黄色となっていた。次いでアジ化ナト
リウム１０．６mg（０．１６mmol）を加え、０℃にてさ
らに１５分間攪拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反応を行ない、酢
酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：３）に供し、（１５Ｒ）―１７―
（３―アジドフェニル）―１８，１９，２０―トリノル
イソカルバサイクリンメチルエステル３．７mg（８４
％）を得た。
【００６６】Ｒｆ：０．２６（１：２／ヘキサン／酢酸
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1712,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,15H), 2.2-2.9(m,5H), 2.9-3.1(m,1
H), 3.67(s,3H), 3.76(dd,1H,J=8.4, 16.8Hz), 4.0-4.3
(m,1H), 5.29(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,1H,J=
8.1Hz), 7.18(d,1H,J=8.1Hz).
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1712,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,15H), 2.2-2.9(m,5H), 2.9-3.1(m,1
H), 3.67(s,3H), 3.76(dd,1H,J=8.4, 16.8Hz), 4.0-4.3
(m,1H), 5.29(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,1H,J=
8.1Hz), 7.18(d,1H,J=8.1Hz).
【００６７】
【実施例５】１７―（３―アジドフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
【００６８】
【化１９】
【００６９】１７―（３―アミノフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル４．７mg（０．００９２mmol）をエーテル（０．１m
l）、メタノール（０．５ml）、酢酸―水（９：１；
０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系を０℃に冷却し
た。ここに亜硝酸ナトリウム１１．２mg（０．１６mmo
l）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。この時反応液
は濃黄色となっていた。次いでアジ化ナトリウム１０．
６mg（０．１６mmol）を加え、０℃にてさらに１５分間
攪拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和反応を行ない、酢酸エチルにて
抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：３）に供し、１７―（３―アジドフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル２．６mg（５２％）を得た。
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル４．７mg（０．００９２mmol）をエーテル（０．１m
l）、メタノール（０．５ml）、酢酸―水（９：１；
０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系を０℃に冷却し
た。ここに亜硝酸ナトリウム１１．２mg（０．１６mmo
l）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。この時反応液
は濃黄色となっていた。次いでアジ化ナトリウム１０．
６mg（０．１６mmol）を加え、０℃にてさらに１５分間
攪拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和反応を行ない、酢酸エチルにて
抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：３）に供し、１７―（３―アジドフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル２．６mg（５２％）を得た。
【００７０】Ｒｆ：０．２０（１：２／ヘキサン／酢酸
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1712,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,15H), 2.2-2.9(m,5H), 2.9-3.1(m,1
H), 3.67(s,3H), 3.76(dd,1H,J=8.4, 16.8Hz), 4.0-4.3
(m,1H), 5.29(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,1H,J=
8.1Hz), 7.18(d,1H,J=8.1Hz).
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1712,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,15H), 2.2-2.9(m,5H), 2.9-3.1(m,1
H), 3.67(s,3H), 3.76(dd,1H,J=8.4, 16.8Hz), 4.0-4.3
(m,1H), 5.29(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,1H,J=
8.1Hz), 7.18(d,1H,J=8.1Hz).
【００７１】
【実施例６】１７―（３―アジドフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンの合成
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンの合成
【００７２】
【化２０】
【００７３】１７―（３―アジドフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル２．６mg（０．００４８mmol）のメタノール（０．５
ml）溶液に３Ｎ水酸化リチウム０．１mlを加え、室温に
て３時間攪拌した。硫酸水素ナトリウム水溶液にて反応
系を酸性にし、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：５→１：
１０）に供し、１７―（３―アジドフェニル）―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン１．９mg
（７５％）を得た。
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル２．６mg（０．００４８mmol）のメタノール（０．５
ml）溶液に３Ｎ水酸化リチウム０．１mlを加え、室温に
て３時間攪拌した。硫酸水素ナトリウム水溶液にて反応
系を酸性にし、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：５→１：
１０）に供し、１７―（３―アジドフェニル）―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン１．９mg
（７５％）を得た。
【００７４】Ｒｆ：０．２５（１：４／ヘキサン／酢酸
エチル、シリカゲル） 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,12H), 2.2-2.5(m,4H), 2.5-2.8(m,2
H), 2.9-3.1(br,1H), 2.3-3.1(br,2H), 3.76(dt,1H,J=
7.4, 7.4Hz), 4.06(dd,1H,J=6.8, 13.8Hz), 5.29(br.s,
1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.85(s,2H), 6.98(d,1H,J=7.9H
z), 7.26(t,1H,J=8.2Hz).
エチル、シリカゲル） 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,12H), 2.2-2.5(m,4H), 2.5-2.8(m,2
H), 2.9-3.1(br,1H), 2.3-3.1(br,2H), 3.76(dt,1H,J=
7.4, 7.4Hz), 4.06(dd,1H,J=6.8, 13.8Hz), 5.29(br.s,
1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.85(s,2H), 6.98(d,1H,J=7.9H
z), 7.26(t,1H,J=8.2Hz).
【００７５】
【実施例７】１５―オキソ―１７―（４―（トリチルア
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステルの合成
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステルの合成
【００７６】
【化２１】
【００７７】２―オキソ―４―（４―（トリチルアミ
ノ）フェニル）ブチルホスホン酸ジメチル３１．０mg
（０．０６mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：
１、１．５ml）溶液にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）
３mg（０．０６mmol）を加え１０分間攪拌した。次いで
メチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホル
ミル―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オ
クテン―３―イル｝ペンタノエート６．４mg（０．０２
４mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１；０．５
ml）溶液を加え室温にて１０分間攪拌した。反応系に水
を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１５―オキ
ソ―１７―（４―（トリチルアミノ）フェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル７．６mg（４２％）を得た。
ノ）フェニル）ブチルホスホン酸ジメチル３１．０mg
（０．０６mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：
１、１．５ml）溶液にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）
３mg（０．０６mmol）を加え１０分間攪拌した。次いで
メチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホル
ミル―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オ
クテン―３―イル｝ペンタノエート６．４mg（０．０２
４mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１；０．５
ml）溶液を加え室温にて１０分間攪拌した。反応系に水
を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１５―オキ
ソ―１７―（４―（トリチルアミノ）フェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル７．６mg（４２％）を得た。
【００７８】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.2-2.8(m,20H), 3.0-3.25(m,1H), 3.66
(s,3H), 3.88(dd,1H,J=16.0, 9.0Hz), 4.93(br.s,1H),
5.30(s,1H), 6.15(d,1H,J=15.8Hz), 6.27(d,2H,J=8.4H
z), 6.69(dd,1H,J=15.8, 8.9Hz), 6.73(d,2H,J=8.4Hz),
7.15-7.45(m,15H).
７０ＭＨｚ）：1.2-2.8(m,20H), 3.0-3.25(m,1H), 3.66
(s,3H), 3.88(dd,1H,J=16.0, 9.0Hz), 4.93(br.s,1H),
5.30(s,1H), 6.15(d,1H,J=15.8Hz), 6.27(d,2H,J=8.4H
z), 6.69(dd,1H,J=15.8, 8.9Hz), 6.73(d,2H,J=8.4Hz),
7.15-7.45(m,15H).
【００７９】
【実施例８】１７―（４―（トリチルアミノ）フェニ
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成
ル）―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成
【００８０】
【化２２】
【００８１】１５―オキソ―１７―（４―（トリチルア
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル７．６mg（０．０１０mm
ol）を塩化セリウム（III ）７水和物６．０mg（０．０
１６mmol）のメタノール（０．５ml）溶液に溶かし、こ
こに水素化ホウ素ナトリウム１．０mg（０．０２６mmo
l）を加え、５分間室温にて攪拌した。反応系に水を加
え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た１７―（４―（トリチルアミノ）フェニル）―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの粗生成物７．３mgはそのまま次の反応に使用し
た。
ミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル７．６mg（０．０１０mm
ol）を塩化セリウム（III ）７水和物６．０mg（０．０
１６mmol）のメタノール（０．５ml）溶液に溶かし、こ
こに水素化ホウ素ナトリウム１．０mg（０．０２６mmo
l）を加え、５分間室温にて攪拌した。反応系に水を加
え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
た１７―（４―（トリチルアミノ）フェニル）―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの粗生成物７．３mgはそのまま次の反応に使用し
た。
【００８２】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,20H), 2.90-3.05(m,1H), 3.6
6(s,3H), 3.70-3.75(m,1H), 4.90(br.s,1H), 5.28(s,1
H), 5.50-5.60(m,2H), 6.28(d,2H,J=8.4Hz), 6.73(d,2
H,J=8.4Hz), 7.15-7.45(m,15H).
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,20H), 2.90-3.05(m,1H), 3.6
6(s,3H), 3.70-3.75(m,1H), 4.90(br.s,1H), 5.28(s,1
H), 5.50-5.60(m,2H), 6.28(d,2H,J=8.4Hz), 6.73(d,2
H,J=8.4Hz), 7.15-7.45(m,15H).
【００８３】
【実施例９】１７―（４―アミノフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
【００８４】
【化２３】
【００８５】実施例８で得られた１７―（４―（トリチ
ルアミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステルの粗生成物７．３mg
（０．００９７mmol）をメタノール（０．１ml）、エー
テル（０．３ml）の混合溶媒に溶かし、ここに酢酸―水
（９：１）０．５mlを加えた。２時間室温にて攪拌した
後、炭酸水素ナトリウムにて中和し反応を終結させた。
反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：２→
１：４）に供し、１７―（４―アミノフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル４．０mg（８０％；１５Ｒ，１５Ｓ体の混合
物）を得た。
ルアミノ）フェニル）―１８，１９，２０―トリノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステルの粗生成物７．３mg
（０．００９７mmol）をメタノール（０．１ml）、エー
テル（０．３ml）の混合溶媒に溶かし、ここに酢酸―水
（９：１）０．５mlを加えた。２時間室温にて攪拌した
後、炭酸水素ナトリウムにて中和し反応を終結させた。
反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：２→
１：４）に供し、１７―（４―アミノフェニル）―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル４．０mg（８０％；１５Ｒ，１５Ｓ体の混合
物）を得た。
【００８６】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,21H), 2.95-3.10(m,1H), 3.6
7(s,3H), 3.70-3.80(m,1H), 5.29(s,1H), 5.50-5.70(m,
2H), 6.64(d,2H,J=7.5Hz), 6.99(d,2HmJ=7.5Hz).
７０ＭＨｚ）：1.2-2.7(m,21H), 2.95-3.10(m,1H), 3.6
7(s,3H), 3.70-3.80(m,1H), 5.29(s,1H), 5.50-5.70(m,
2H), 6.64(d,2H,J=7.5Hz), 6.99(d,2HmJ=7.5Hz).
【００８７】
【実施例１０】１７―（４―アジドフェニル）―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの合成
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの合成
【００８８】
【化２４】
【００８９】１７―（４―アミノフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリン４．０mg
（０．００７８mmol １５Ｒ，１５Ｓ体の混合物）をエ
ーテル（０．０５ml）、メタノール（０．０５ml）、酢
酸―水（９：１；０．１ml）の混合溶媒に溶かし、反応
系を０℃に冷却した。ここに亜硝酸ナトリウム１０mg
（０．１４mmol）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。
次いでアジ化ナトリウム２０mg（０．３mmol）を加え、
０℃にてさらに１５分間攪拌した。反応系を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反応を
行ない、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３―１：２）に供し、１
７―（３―アジドフェニル）―１８，１９，２０―トリ
ノルイソカルバサイクリンメチルエステル２．２mg（８
６％；１５Ｒ，１５Ｓ体の混合物）を得た。
９，２０―トリノルイソカルバサイクリン４．０mg
（０．００７８mmol １５Ｒ，１５Ｓ体の混合物）をエ
ーテル（０．０５ml）、メタノール（０．０５ml）、酢
酸―水（９：１；０．１ml）の混合溶媒に溶かし、反応
系を０℃に冷却した。ここに亜硝酸ナトリウム１０mg
（０．１４mmol）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。
次いでアジ化ナトリウム２０mg（０．３mmol）を加え、
０℃にてさらに１５分間攪拌した。反応系を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反応を
行ない、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３―１：２）に供し、１
７―（３―アジドフェニル）―１８，１９，２０―トリ
ノルイソカルバサイクリンメチルエステル２．２mg（８
６％；１５Ｒ，１５Ｓ体の混合物）を得た。
【００９０】Ｒｆ：０．３４と０．４５（１：２ ヘキ
サン／酢酸エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1730,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.3-1.7(m,8H), 1.7-2.1(m,7H), 2.32(t,2H,J=7.
2Hz), 2.4-2.5(m,1H), 2.68(t,2H,J=6.9Hz), 2.9-3.1
(m,1H), 3.67(s,3H), 3.7-3.9(m,1H), 4.0-4.2(m,1H),
5.29(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,2H,J=8.4Hz),
7.19(d,2H,J=8.4Hz).
サン／酢酸エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1730,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.3-1.7(m,8H), 1.7-2.1(m,7H), 2.32(t,2H,J=7.
2Hz), 2.4-2.5(m,1H), 2.68(t,2H,J=6.9Hz), 2.9-3.1
(m,1H), 3.67(s,3H), 3.7-3.9(m,1H), 4.0-4.2(m,1H),
5.29(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,2H,J=8.4Hz),
7.19(d,2H,J=8.4Hz).
【００９１】
【実施例１１】１７―（４―アジドフェニル）―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンの合成
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンの合成
【００９２】
【化２５】
【００９３】１７―（４―アジドフェニル）―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル３．６mg（０．００６７mmol １５Ｒ，１５Ｓ体の混
合物）をメタノール（０．２ml）溶液に３Ｎ水酸化リチ
ウム０．０４mlを加え、室温にて３時間攪拌した。硫酸
水素ナトリウム水溶液にて反応系を酸性にし、酢酸エチ
ルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２→１：５→１：１０）に供し、１７―
（４―アジドフェニル）―１８，１９，２０―トリノル
イソカルバサイクリン２．４mg（６８％；１５Ｒ，１５
Ｓ体の混合物）を得た。
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル３．６mg（０．００６７mmol １５Ｒ，１５Ｓ体の混
合物）をメタノール（０．２ml）溶液に３Ｎ水酸化リチ
ウム０．０４mlを加え、室温にて３時間攪拌した。硫酸
水素ナトリウム水溶液にて反応系を酸性にし、酢酸エチ
ルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２→１：５→１：１０）に供し、１７―
（４―アジドフェニル）―１８，１９，２０―トリノル
イソカルバサイクリン２．４mg（６８％；１５Ｒ，１５
Ｓ体の混合物）を得た。
【００９４】Ｒｆ：０．２３と０．１８（１：４ ヘキ
サン／酢酸エチル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1712,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,15H), 2.2-2.9(m,5H), 2.9-3.1(m,1
H), 3.76(dd,1H,J=8.4, 16.8Hz),4.0-4.3(m,1H), 5.29
(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,2H,J=8.1Hz), 7.18
(d,2H,J=8.4Hz).
サン／酢酸エチル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2108, 1712,1605, 1506 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-2.1(m,15H), 2.2-2.9(m,5H), 2.9-3.1(m,1
H), 3.76(dd,1H,J=8.4, 16.8Hz),4.0-4.3(m,1H), 5.29
(br.s,1H), 5.4-5.7(m,2H), 6.95(d,2H,J=8.1Hz), 7.18
(d,2H,J=8.4Hz).
【００９５】
【実施例１２】１５―オキソ―１９―（３―（トリチル
アミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン
メチルエステルの合成
アミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン
メチルエステルの合成
【００９６】
【化２６】
【００９７】１３，１４―ジヒドロキシ―１３，１４―
ジヒドロイソカルバサイクリン２４．０mg（０．０６mm
ol）をテトラヒドロフランとエーテルの混合溶媒（１：
１）１mlに溶かし、ここにメタ過ヨウ素酸ナトリウム１
４０mg（０．６５mmol）の０．５ml水溶液を加え２時間
室温にて攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチル
にて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，
５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビ
シクロ〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペン
タノエートの粗生成物を得、そのまま次の反応に供し
た。
ジヒドロイソカルバサイクリン２４．０mg（０．０６mm
ol）をテトラヒドロフランとエーテルの混合溶媒（１：
１）１mlに溶かし、ここにメタ過ヨウ素酸ナトリウム１
４０mg（０．６５mmol）の０．５ml水溶液を加え２時間
室温にて攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチル
にて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，
５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビ
シクロ〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペン
タノエートの粗生成物を得、そのまま次の反応に供し
た。
【００９８】２―オキソ―６（３―（トリチルアミノ）
フェニル）ヘキシルスルホン酸ジメチル６５．６mg
（０．１２mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：
１、１ml）溶液にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）７mg
（０．１４mmol）を加え１０分間攪拌した。次いでメチ
ル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル
―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オクテ
ン―３―イル｝ペンタノエート粗生成物のＤＭＥ―トル
エン混合溶媒７：１；１ml）溶液を加え室温にて１５分
間攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行
なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）に供し、１５―オキソ―１９―（４―（トリチルア
ミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメ
チルエステル３９．３mg（８４％）を得た。
フェニル）ヘキシルスルホン酸ジメチル６５．６mg
（０．１２mmol）のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：
１、１ml）溶液にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）７mg
（０．１４mmol）を加え１０分間攪拌した。次いでメチ
ル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル
―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オクテ
ン―３―イル｝ペンタノエート粗生成物のＤＭＥ―トル
エン混合溶媒７：１；１ml）溶液を加え室温にて１５分
間攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行
なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）に供し、１５―オキソ―１９―（４―（トリチルア
ミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメ
チルエステル３９．３mg（８４％）を得た。
【００９９】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.2-2.5(m,23H), 3.0-3.15(m,1H), 3.67
(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 4.97(br.s,1H), 5.31(s,1
H), 6.1-6.2(m,3H), 6.37(d,1H,J=7.9Hz), 6.72(dd,1H,
J=15.8, 7.4Hz), 6.80(t,1H,J=7.5Hz), 7.15-7.40(m,15
H).
７０ＭＨｚ）：1.2-2.5(m,23H), 3.0-3.15(m,1H), 3.67
(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 4.97(br.s,1H), 5.31(s,1
H), 6.1-6.2(m,3H), 6.37(d,1H,J=7.9Hz), 6.72(dd,1H,
J=15.8, 7.4Hz), 6.80(t,1H,J=7.5Hz), 7.15-7.40(m,15
H).
【０１００】
【実施例１３】１９―（３―（トリチルアミノ）フェニ
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
の合成
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
の合成
【０１０１】
【化２７】
【０１０２】１５―オキソ―１９―（３―（トリチルア
ミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメ
チルエステル３１．９mg（０．０４１mmol）を塩化セリ
ウム（III ）７水和物１５．０mg（０．０４mmol）のメ
タノール（０．８ml）溶液に溶かし、ここに水素化ホウ
素ナトリウム２．０mg（０．０５３mmol）を加え、１分
間室温にて攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて
抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた１９―（３―
（トリチルアミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバ
サイクリンメチルエステルの粗生成物３３．５mg（１５
Ｒ，１５Ｓ体の混合物）はそのまま次の反応に使用し
た。
ミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメ
チルエステル３１．９mg（０．０４１mmol）を塩化セリ
ウム（III ）７水和物１５．０mg（０．０４mmol）のメ
タノール（０．８ml）溶液に溶かし、ここに水素化ホウ
素ナトリウム２．０mg（０．０５３mmol）を加え、１分
間室温にて攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて
抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた１９―（３―
（トリチルアミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバ
サイクリンメチルエステルの粗生成物３３．５mg（１５
Ｒ，１５Ｓ体の混合物）はそのまま次の反応に使用し
た。
【０１０３】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.20-2.50(m,24H), 2.95-3.10(m,1H),
3.66(s,3H), 3.65-3.85(m,1H), 3.95-4.10(m,1H), 4.85
-5.05(br.s,1H), 5.29(s,1H), 5.45-5.60(m,2H), 6.14
(s,1H), 6.18(d,1H,J=7.4Hz), 6.37(d,1H,J=7.4Hz), 6.
81(t,1H,J=7.9Hz), 7.15-7.40(m,15H).
７０ＭＨｚ）：1.20-2.50(m,24H), 2.95-3.10(m,1H),
3.66(s,3H), 3.65-3.85(m,1H), 3.95-4.10(m,1H), 4.85
-5.05(br.s,1H), 5.29(s,1H), 5.45-5.60(m,2H), 6.14
(s,1H), 6.18(d,1H,J=7.4Hz), 6.37(d,1H,J=7.4Hz), 6.
81(t,1H,J=7.9Hz), 7.15-7.40(m,15H).
【０１０４】
【実施例１４】１９―（３―アミノフェニル）―２０―
ノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
ノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】実施例１３で得られた１９―（３―（トリ
チルアミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイク
リンメチルエステルの粗生成物３３．５mg（０．０４１
mmol）をメタノール（０．２ml）、エーテル（０．５m
l）の混合溶媒に溶かし、ここに酢酸―水（９：１）
０．５mlを加えた。７時間室温にて攪拌した後、炭酸水
素ナトリウムにて中和し反応を終結させた。反応系に水
を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：５）に供し、１
９―（３―アミノフェニル）―２０―ノルイソカルバサ
イクリンメチルエステル６．６mg（高極性）およびこの
１５Ｓ体と（１５Ｒ）―１９―（３―アミノフェニル）
―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル（低
極性）との混合物１３．３mgを得た。全収量１９．９mg
（８６％２段階）であった。
チルアミノ）フェニル）―２０―ノルイソカルバサイク
リンメチルエステルの粗生成物３３．５mg（０．０４１
mmol）をメタノール（０．２ml）、エーテル（０．５m
l）の混合溶媒に溶かし、ここに酢酸―水（９：１）
０．５mlを加えた。７時間室温にて攪拌した後、炭酸水
素ナトリウムにて中和し反応を終結させた。反応系に水
を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：５）に供し、１
９―（３―アミノフェニル）―２０―ノルイソカルバサ
イクリンメチルエステル６．６mg（高極性）およびこの
１５Ｓ体と（１５Ｒ）―１９―（３―アミノフェニル）
―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル（低
極性）との混合物１３．３mgを得た。全収量１９．９mg
（８６％２段階）であった。
【０１０７】混合物をさらにシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供することにより１５Ｒ体（低極性）８．
０mg、１５Ｓ体（高極性）２．５mgおよびこれらの混合
物０．９mgを得た。
グラフィーに供することにより１５Ｒ体（低極性）８．
０mg、１５Ｓ体（高極性）２．５mgおよびこれらの混合
物０．９mgを得た。
【０１０８】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：１５Ｓ体：1.2-2.6(m,24H), 2.90-3.10
(m,1H), 3.67(s,3H), 3.66-3.85(m,1H),4.05-4.15(m,1
H), 5.28(s,1H), 5.45-5.65(m,2H), 6.45-6.65(m,3H),
7.06(dd,1H,J=8.4, 7.4Hz). １５Ｒ体：1.20-2.60(m,24H), 2.95-3.10(m,1H), 3.67
(s,3H), 3.66-3.80(m,1H), 4.05-4.15(m,1H), 5.28(s,1
H), 5.45-5.65(m,2H), 6.45-6.65(m,3H), 7.06(dd,1H,J
=8.4, 7.4Hz).
７０ＭＨｚ）：１５Ｓ体：1.2-2.6(m,24H), 2.90-3.10
(m,1H), 3.67(s,3H), 3.66-3.85(m,1H),4.05-4.15(m,1
H), 5.28(s,1H), 5.45-5.65(m,2H), 6.45-6.65(m,3H),
7.06(dd,1H,J=8.4, 7.4Hz). １５Ｒ体：1.20-2.60(m,24H), 2.95-3.10(m,1H), 3.67
(s,3H), 3.66-3.80(m,1H), 4.05-4.15(m,1H), 5.28(s,1
H), 5.45-5.65(m,2H), 6.45-6.65(m,3H), 7.06(dd,1H,J
=8.4, 7.4Hz).
【０１０９】
【実施例１５】１９―（３―アジドフェニル）―２０―
ノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
ノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
【０１１０】
【化２９】
【０１１１】１９―（３―アミノフェニル）―２０―ノ
ルイソカルバサイクリン４．５mg（０．０１０mmol）を
エーテル（０．１ml）、メタノール（０．５ml）、酢酸
―水（９：１；０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系
を０℃に冷却した。ここに亜硝酸ナトリウム１０mg
（０．１５mmol）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。
次いでアジ化ナトリウム１０mg（０．１５mmol）を加
え、０℃にてさらに１５分間攪拌した。反応系を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反
応を行ない、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に供し、１９―
（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイク
リンメチルエステル４．１mg（８８％）を得た。
ルイソカルバサイクリン４．５mg（０．０１０mmol）を
エーテル（０．１ml）、メタノール（０．５ml）、酢酸
―水（９：１；０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系
を０℃に冷却した。ここに亜硝酸ナトリウム１０mg
（０．１５mmol）を加え、０℃にて１５分間攪拌した。
次いでアジ化ナトリウム１０mg（０．１５mmol）を加
え、０℃にてさらに１５分間攪拌した。反応系を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反
応を行ない、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に供し、１９―
（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイク
リンメチルエステル４．１mg（８８％）を得た。
【０１１２】Ｒｆ：０．２８（１：２ ヘキサン／酢酸
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2210, 1730,1604 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.8(m,13H), 1.8-2.1(m,4H), 2.1-2.4(m,5
H), 2.61(t,2H,J=7.7Hz), 2.9-3.1(br,1H), 3.67(s,3
H), 3.77(dd,1H,J=8.9, 17.8Hz), 4.08(dd,1H,J=5.7, 1
1.4Hz), 5.28(s,1H), 5.4-5.6(m,2H), 6.83(s,1H), 6.8
5(d,1H,J=8.9Hz), 6.95(d,1H,J=7.4Hz), 7.26(t,1H,J=
7.4Hz).
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2210, 1730,1604 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.8(m,13H), 1.8-2.1(m,4H), 2.1-2.4(m,5
H), 2.61(t,2H,J=7.7Hz), 2.9-3.1(br,1H), 3.67(s,3
H), 3.77(dd,1H,J=8.9, 17.8Hz), 4.08(dd,1H,J=5.7, 1
1.4Hz), 5.28(s,1H), 5.4-5.6(m,2H), 6.83(s,1H), 6.8
5(d,1H,J=8.9Hz), 6.95(d,1H,J=7.4Hz), 7.26(t,1H,J=
7.4Hz).
【０１１３】
【実施例１６】（１５Ｒ）―１９―（３―アジドフェニ
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
の合成
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
の合成
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】（１５Ｒ）―１９―（３―アミノフェニ
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
４．０mg（０．００９１mmol）をエーテル（０．１m
l）、メタノール（０．５ml）、酢酸―水（９：１；
０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系を０℃に冷却し
た。ここに亜硝酸ナトリウム１０mg（０．１５mmol）を
加え、０℃にて１５分間攪拌した。次いでアジ化ナトリ
ウム１０．０mg（０．１５mmol）を加え、０℃にてさら
に１５分間攪拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反応を行ない、酢酸
エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）に供し、（１５Ｒ）―１９―（３
―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン
メチルエステル４．１mg（９６％）を得た。
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
４．０mg（０．００９１mmol）をエーテル（０．１m
l）、メタノール（０．５ml）、酢酸―水（９：１；
０．５ml）の混合溶媒に溶かし、反応系を０℃に冷却し
た。ここに亜硝酸ナトリウム１０mg（０．１５mmol）を
加え、０℃にて１５分間攪拌した。次いでアジ化ナトリ
ウム１０．０mg（０．１５mmol）を加え、０℃にてさら
に１５分間攪拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和反応を行ない、酢酸
エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）に供し、（１５Ｒ）―１９―（３
―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン
メチルエステル４．１mg（９６％）を得た。
【０１１６】Ｒｆ：０．１４（１：２ ヘキサン／酢酸
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2210, 1730,1604 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.8(m,13H), 1.8-2.1(m,4H), 2.2-2.5(m,5
H), 2.61(t,2H,J=7.7Hz), 2.9-3.1(br,1H), 3.67(s,3
H), 3.76(ddd,1H), 4.10(dd,1H,J=5.4, 10.8Hz), 5.29
(s,1H), 5.4-5.6(m,2H), 6.83(s,1H), 6.85(d,1H,J=7.9
Hz), 6.95(d,1H,J=7.9Hz), 7.26(t,1H,J=7.9Hz).
エチル、シリカゲル） ＩＲ（cm-1，ＣＨＣｌ3 ）2210, 1730,1604 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.8(m,13H), 1.8-2.1(m,4H), 2.2-2.5(m,5
H), 2.61(t,2H,J=7.7Hz), 2.9-3.1(br,1H), 3.67(s,3
H), 3.76(ddd,1H), 4.10(dd,1H,J=5.4, 10.8Hz), 5.29
(s,1H), 5.4-5.6(m,2H), 6.83(s,1H), 6.85(d,1H,J=7.9
Hz), 6.95(d,1H,J=7.9Hz), 7.26(t,1H,J=7.9Hz).
【０１１７】
【実施例１７】１９―（３―アジドフェニル）―２０―
ノルイソカルバサイクリンの合成
ノルイソカルバサイクリンの合成
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】１９―（３―アジドフェニル）―２０―ノ
ルイソカルバサイクリンメチルエステル４．１mg（０．
００８８mmol）をメタノール（０．５ml）溶液に３Ｎ水
酸化リチウム０．１mlを加え、室温にて２．５時間攪拌
した。硫酸水素ナトリウム水溶液にて反応系を酸性に
し、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し黄色油状
物１９―（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソカル
バサイクリン４．０mg（１００％）を得た。
ルイソカルバサイクリンメチルエステル４．１mg（０．
００８８mmol）をメタノール（０．５ml）溶液に３Ｎ水
酸化リチウム０．１mlを加え、室温にて２．５時間攪拌
した。硫酸水素ナトリウム水溶液にて反応系を酸性に
し、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し黄色油状
物１９―（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソカル
バサイクリン４．０mg（１００％）を得た。
【０１２０】Ｒｆ：０．２８（１：４ ヘキサン／酢酸
エチル） 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.7(m,13H), 1.8-2.2(m,4H), 2.2-2.4(m,5
H), 2.66(t,2H,J=7.4Hz), 2.9-3.1(br,1H), 3.73(ddd,1
H,J=6.9, 13.8, 13.8Hz), 4.03(dd,1H,J=6.4, 12.8Hz),
5.33(s,1H), 5.4-5.6(m,2H), 6.91(br.s,2H), 7.04(d,1
H,J=7.4Hz), 7.32(t,1H,J=7.4Hz).
エチル） 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.7(m,13H), 1.8-2.2(m,4H), 2.2-2.4(m,5
H), 2.66(t,2H,J=7.4Hz), 2.9-3.1(br,1H), 3.73(ddd,1
H,J=6.9, 13.8, 13.8Hz), 4.03(dd,1H,J=6.4, 12.8Hz),
5.33(s,1H), 5.4-5.6(m,2H), 6.91(br.s,2H), 7.04(d,1
H,J=7.4Hz), 7.32(t,1H,J=7.4Hz).
【０１２１】
【実施例１８】（１５Ｒ）―１９―（３―アジドフェニ
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンの合成
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンの合成
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】（１５Ｒ）―１９―（３―アジドフェニ
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
４．１mg（０．００８８mmol）のメタノール（０．５m
l）溶液に３Ｎ水酸化リチウム０．１mlを加え、室温に
て２．５時間攪拌した。硫酸水素ナトリウム水溶液にて
反応系を酸性にし、酢酸エチルにて抽出を行なった。有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を
留去し黄色油状物（１５Ｒ）―１９―（３―アジドフェ
ニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン４．０mg（１
００％）を得た。
ル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
４．１mg（０．００８８mmol）のメタノール（０．５m
l）溶液に３Ｎ水酸化リチウム０．１mlを加え、室温に
て２．５時間攪拌した。硫酸水素ナトリウム水溶液にて
反応系を酸性にし、酢酸エチルにて抽出を行なった。有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を
留去し黄色油状物（１５Ｒ）―１９―（３―アジドフェ
ニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン４．０mg（１
００％）を得た。
【０１２４】Ｒｆ：０．３５（１：４ ヘキサン／酢酸
エチル） 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.7(m,13H), 1.8-2.2(m,4H), 2.2-2.5(m,3
H), 2.33(t,2H,J=7.4Hz), 2.66(t,2H,J=7.4Hz), 2.9-3.
1(br,1H), 3.6-3.8(m,1H), 4.05(dd,1H,J=5.4, 10.8H
z),5.34(s,1H), 5.5-5.7(m,2H), 6.91(br.s,2H), 7.03
(d,1H,J=7.9Hz), 7.31(dt,1H, 1.8, 7.9Hz).
エチル） 1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）：1.2-1.7(m,13H), 1.8-2.2(m,4H), 2.2-2.5(m,3
H), 2.33(t,2H,J=7.4Hz), 2.66(t,2H,J=7.4Hz), 2.9-3.
1(br,1H), 3.6-3.8(m,1H), 4.05(dd,1H,J=5.4, 10.8H
z),5.34(s,1H), 5.5-5.7(m,2H), 6.91(br.s,2H), 7.03
(d,1H,J=7.9Hz), 7.31(dt,1H, 1.8, 7.9Hz).
【０１２５】
【実施例１９】１５―オキソ―１７―フェニル―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの合成
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの合成
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】２―オキソ―４―フェニルブチルホスホン
酸ジメチル５．０mg（０．０２mmol）のＤＭＥ―トルエ
ン混合溶媒（７：１、０．２ml）溶液にＮａＨ（５０％
ｉｎ ｏｉｌ）１mg（０．０２１mmol）を加え２０分
間攪拌した。次いでメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６
Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ
〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエ
ート１．７３mg（０．００６５mmol）のＤＭＥ―トルエ
ン混合溶媒（７：１；０．２ml）溶液を加え室温にて１
０分間攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出
を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：２）に供し、１５―オキソ―１７―フェニル―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル１．８mg（７０％）を得た。
酸ジメチル５．０mg（０．０２mmol）のＤＭＥ―トルエ
ン混合溶媒（７：１、０．２ml）溶液にＮａＨ（５０％
ｉｎ ｏｉｌ）１mg（０．０２１mmol）を加え２０分
間攪拌した。次いでメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６
Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ
〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエ
ート１．７３mg（０．００６５mmol）のＤＭＥ―トルエ
ン混合溶媒（７：１；０．２ml）溶液を加え室温にて１
０分間攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出
を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：２）に供し、１５―オキソ―１７―フェニル―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル１．８mg（７０％）を得た。
【０１２８】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.20-2.50(m,14H), 2.80-3.00(m,5H),
3.00-3.15(m,1H), 3.67(s,3H), 3.80-3.95(m,1H), 6.18
(d,1H,J=15.8Hz), 6.72(dd,1H,J=15.8, 8.9Hz), 7.10-
7.40(m,5H).
７０ＭＨｚ）：1.20-2.50(m,14H), 2.80-3.00(m,5H),
3.00-3.15(m,1H), 3.67(s,3H), 3.80-3.95(m,1H), 6.18
(d,1H,J=15.8Hz), 6.72(dd,1H,J=15.8, 8.9Hz), 7.10-
7.40(m,5H).
【０１２９】
【実施例２０】１７―フェニル―１８，１９，２０―ト
リノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
リノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】１５―オキソ―１７―フェニル―１８，１
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル１．８mg（０．００４５mmol）を塩化セリウム（III
）７水和物２．０mg（０．００５mmol）のメタノール
（０．２ml）溶液に溶かし、ここに水素化ホウ素ナトリ
ウム０．２mg（０．００５mmol）を加え、５分間室温に
て攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行
なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。得られた１７―フェニル―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの粗生成物（１５Ｒ，１５Ｓ体混合物）はそのまま
次の反応に使用した。
９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ル１．８mg（０．００４５mmol）を塩化セリウム（III
）７水和物２．０mg（０．００５mmol）のメタノール
（０．２ml）溶液に溶かし、ここに水素化ホウ素ナトリ
ウム０．２mg（０．００５mmol）を加え、５分間室温に
て攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行
なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。得られた１７―フェニル―１８，
１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルの粗生成物（１５Ｒ，１５Ｓ体混合物）はそのまま
次の反応に使用した。
【０１３２】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.20-2.50(m,18H), 2.60-2.85(m,2H),
2.90-3.10(m,1H), 3.66(s,3H), 3.65-3.85(m,1H), 4.05
-4.20(m,1H), 5.29(s,1H), 5.50-5.70(m,2H), 7.15-7.4
0(m,5H).
７０ＭＨｚ）：1.20-2.50(m,18H), 2.60-2.85(m,2H),
2.90-3.10(m,1H), 3.66(s,3H), 3.65-3.85(m,1H), 4.05
-4.20(m,1H), 5.29(s,1H), 5.50-5.70(m,2H), 7.15-7.4
0(m,5H).
【０１３３】
【実施例２１】１７―フェニル―１８，１９，２０―ト
リノルイソカルバサイクリンの合成
リノルイソカルバサイクリンの合成
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】実施例２０で得られた１７―フェニル―１
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステルの粗生成物（０．００４５mmol１５Ｒ，１５Ｓ
体混合物）のメタノール（０．２ml）溶液に６Ｎ水酸化
リチウム０．０２mlを加え、室温にて１６時間攪拌し
た。硫酸水素ナトリウム水溶液にて反応系を酸性にし、
酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し１７―フェニ
ル―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン
１．７mg（９８％ １５Ｒ，１５Ｓ体混合物）を得た。
８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステルの粗生成物（０．００４５mmol１５Ｒ，１５Ｓ
体混合物）のメタノール（０．２ml）溶液に６Ｎ水酸化
リチウム０．０２mlを加え、室温にて１６時間攪拌し
た。硫酸水素ナトリウム水溶液にて反応系を酸性にし、
酢酸エチルにて抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去し１７―フェニ
ル―１８，１９，２０―トリノルイソカルバサイクリン
１．７mg（９８％ １５Ｒ，１５Ｓ体混合物）を得た。
【０１３６】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.20-2.85(m,20H), 2.90-3.10(m,1H),
3.65-3.85(m,1H), 4.05-4.20(m,1H), 5.29(s,1H), 5.50
-5.70(m,2H), 7.15-7.40(m,5H).
７０ＭＨｚ）：1.20-2.85(m,20H), 2.90-3.10(m,1H),
3.65-3.85(m,1H), 4.05-4.20(m,1H), 5.29(s,1H), 5.50
-5.70(m,2H), 7.15-7.40(m,5H).
【０１３７】
【実施例２２】１５―オキソ―１９―フェニル―２０―
トリノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
トリノルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】１３，１４―ジヒドロキシ―１３，１４―
ジヒドロイソカルバサイクリン２４．０mg（０．０６mm
ol）をエーテル（１ml）とメタノール（０．１ml）の混
合溶媒に溶かし、ここにメタ過ヨウ素酸ナトリウム２６
０mg（１．２１mmol）の０．８ml水溶液を加え５時間室
温にて攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチルに
て抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，５
Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシ
クロ〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタ
ノエートの粗生成物を得た。得られた油状物はそのまま
次の反応に供した。
ジヒドロイソカルバサイクリン２４．０mg（０．０６mm
ol）をエーテル（１ml）とメタノール（０．１ml）の混
合溶媒に溶かし、ここにメタ過ヨウ素酸ナトリウム２６
０mg（１．２１mmol）の０．８ml水溶液を加え５時間室
温にて攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチルに
て抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，５
Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシ
クロ〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタ
ノエートの粗生成物を得た。得られた油状物はそのまま
次の反応に供した。
【０１４０】２―オキソ―６―フェニルヘキシルホスホ
ン酸ジメチル２９．０mg（０．１０mmol）のＤＭＥ―ト
ルエン混合溶媒（７：１、１ml）溶媒にＮａＨ（５０％
ｉｎ ｏｉｌ）４．８mg（０．１０mmol）を加え１０
分間攪拌した。次いでここに上記で得られたメチル―５
―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―
ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オクテン―３
―イル｝ペンタノエートの粗生成物のＤＭＥ―トルエン
混合溶媒（７：１、１ml）溶液を加え室温にて１５分間
攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行な
った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラリー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→
３：１）に供し、１５―オキソ―１９―フェニル―２０
―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステル１９．
４mg（７６％）を得た。
ン酸ジメチル２９．０mg（０．１０mmol）のＤＭＥ―ト
ルエン混合溶媒（７：１、１ml）溶媒にＮａＨ（５０％
ｉｎ ｏｉｌ）４．８mg（０．１０mmol）を加え１０
分間攪拌した。次いでここに上記で得られたメチル―５
―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―
ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オクテン―３
―イル｝ペンタノエートの粗生成物のＤＭＥ―トルエン
混合溶媒（７：１、１ml）溶液を加え室温にて１５分間
攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行な
った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラリー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→
３：１）に供し、１５―オキソ―１９―フェニル―２０
―トリノルイソカルバサイクリンメチルエステル１９．
４mg（７６％）を得た。
【０１４１】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.20-2.70(m,23H), 3.00-3.15(m,1H),
3.67(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 5.30(s,1H), 6.18(d,1
H,J=15.8Hz), 6.76(dd,1H,J=15.8, 8.4Hz), 7.10-7.35
(m,5H).
７０ＭＨｚ）：1.20-2.70(m,23H), 3.00-3.15(m,1H),
3.67(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 5.30(s,1H), 6.18(d,1
H,J=15.8Hz), 6.76(dd,1H,J=15.8, 8.4Hz), 7.10-7.35
(m,5H).
【０１４２】
【実施例２３】１９―フェニル―２０―ノルイソカルバ
サイクリンメチルエステルの合成
サイクリンメチルエステルの合成
【０１４３】
【化３７】
【０１４４】１５―オキソ―１９―フェニル―２０―ノ
ルイソカルバサイクリンメチルエステル１９．４mg
（０．０４６mmol）を塩化セリウム（III ）７水和物１
７．０mg（０．０４６mmol）のメタノール（０．５ml）
溶液に溶かし、ここに水素化ホウ素ナトリウム２．０mg
（０．０５３mmol）を加え、１分間室温にて攪拌した。
反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。得られた１９―フェニル―２０―ノルイソカル
バサイクリンメチルエステル粗生成物（１５Ｒ，１５Ｓ
体の混合物）はそのまま次の反応に使用した。
ルイソカルバサイクリンメチルエステル１９．４mg
（０．０４６mmol）を塩化セリウム（III ）７水和物１
７．０mg（０．０４６mmol）のメタノール（０．５ml）
溶液に溶かし、ここに水素化ホウ素ナトリウム２．０mg
（０．０５３mmol）を加え、１分間室温にて攪拌した。
反応系に水を加え酢酸エチルにて抽出を行なった。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。得られた１９―フェニル―２０―ノルイソカル
バサイクリンメチルエステル粗生成物（１５Ｒ，１５Ｓ
体の混合物）はそのまま次の反応に使用した。
【０１４５】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.20-2.70(m,23H), 2.90-3.10(m,1H),
3.67(s,3H), 3.65-3.80(m,1H), 3.95-4.15(m,1H), 5.28
(s,1H), 5.40-5.60(m,2H), 7.10-7.35(m,5H).
７０ＭＨｚ）：1.20-2.70(m,23H), 2.90-3.10(m,1H),
3.67(s,3H), 3.65-3.80(m,1H), 3.95-4.15(m,1H), 5.28
(s,1H), 5.40-5.60(m,2H), 7.10-7.35(m,5H).
【０１４６】
【実施例２４】１９―フェニル―２０―ノルイソカルバ
サイクリンの合成
サイクリンの合成
【０１４７】
【化３８】
【０１４８】実施例２３で得られた１９―フェニル―２
０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステルの粗生成
物（０．０４６mmol １５Ｒ，１５Ｓ体の混合物）のメ
タノール（０．５ml）溶液に３Ｎ水酸化リチウムを７滴
加え、室温にて２時間攪拌した。硫酸水素ナトリウム水
溶液にて反応系を酸性にし、酢酸エチルにて抽出を行な
った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→
１：５→１：１０）に供し、１９―フェニル―２０―ノ
ルイソカルバサイクリン１４．５mg（７６％ ２段階、
１５Ｒ体、１５Ｓ体の混合物）を得た。
０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステルの粗生成
物（０．０４６mmol １５Ｒ，１５Ｓ体の混合物）のメ
タノール（０．５ml）溶液に３Ｎ水酸化リチウムを７滴
加え、室温にて２時間攪拌した。硫酸水素ナトリウム水
溶液にて反応系を酸性にし、酢酸エチルにて抽出を行な
った。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→
１：５→１：１０）に供し、１９―フェニル―２０―ノ
ルイソカルバサイクリン１４．５mg（７６％ ２段階、
１５Ｒ体、１５Ｓ体の混合物）を得た。
【０１４９】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.20-1.70(m,12H), 1.80-2.10(m,4H),
2.20-2.50(m,5H), 2.50-2.65(m,2H), 2.90-3.10(m,1H),
3.65-3.80(m,1H), 3.95-4.15(m,1H), 5.28(s,1H), 5.4
0-5.60(m,2H), 7.10-7.35(m,5H).
７０ＭＨｚ）：1.20-1.70(m,12H), 1.80-2.10(m,4H),
2.20-2.50(m,5H), 2.50-2.65(m,2H), 2.90-3.10(m,1H),
3.65-3.80(m,1H), 3.95-4.15(m,1H), 5.28(s,1H), 5.4
0-5.60(m,2H), 7.10-7.35(m,5H).
【０１５０】
【実施例２５】１５―オキソ―１９―（３―アジドフェ
ニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
ニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの合成
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】１３，１４―ジヒドロキシ―１３，１４―
ジヒドロイソカルバサイクリンメチルエステル４５．０
mg（０．１１mmol）のＴＨＦ―エーテル混合溶媒（１：
１、１．５ml）溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム２４１
mg（１．１mmol）の０．５ml水溶液を加え１時間室温に
て攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチルにて抽
出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ
〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエ
ートの粗生成物を得、次の反応に供した。
ジヒドロイソカルバサイクリンメチルエステル４５．０
mg（０．１１mmol）のＴＨＦ―エーテル混合溶媒（１：
１、１．５ml）溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム２４１
mg（１．１mmol）の０．５ml水溶液を加え１時間室温に
て攪拌した。ついで反応系に水を加え酢酸エチルにて抽
出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下溶媒を留去しメチル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミル―７―ヒドロキシビシクロ
〔３．３．０〕―２―オクテン―３―イル｝ペンタノエ
ートの粗生成物を得、次の反応に供した。
【０１５３】２―オキソ―６（３―アジドフェニル）ブ
チルホスホン酸ジメチル５４．０mg（０．１６５mmol）
のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１、２．０ml）溶液
にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）８mg（０．１６mmo
l）を加え１０分間攪拌した。次いで上記で得られたメ
チル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミ
ル―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オク
テン―３―イル｝ペンタノエートの粗生成物のＤＭＥ―
トルエン混合溶媒（７：１、０．５ml）溶液を加え室温
にて１０分間攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルに
て抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラリー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）に供し、１５―オキソ―１９―（３―アジド
フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエ
ステル４７．２mg（９２％）を得た。
チルホスホン酸ジメチル５４．０mg（０．１６５mmol）
のＤＭＥ―トルエン混合溶媒（７：１、２．０ml）溶液
にＮａＨ（５０％ ｉｎ ｏｉｌ）８mg（０．１６mmo
l）を加え１０分間攪拌した。次いで上記で得られたメ
チル―５―｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）―６―ホルミ
ル―７―ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕―２―オク
テン―３―イル｝ペンタノエートの粗生成物のＤＭＥ―
トルエン混合溶媒（７：１、０．５ml）溶液を加え室温
にて１０分間攪拌した。反応系に水を加え酢酸エチルに
て抽出を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラリー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）に供し、１５―オキソ―１９―（３―アジド
フェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエ
ステル４７．２mg（９２％）を得た。
【０１５４】 1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ，２
７０ＭＨｚ）：1.2-2.70(m,23H), 3.00-3.15(m,1H), 3.
67(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 5.30(s,1H), 6.18(d,1H,J
=15.8Hz), 6.72(dd,1H,J=15.8, 8.9Hz), 6.83(s,1H),
6.85(d,1H,J=7.9Hz), 6.95(d,1H,J=7.9Hz), 7.26(t,1H,
J=7.9Hz).
７０ＭＨｚ）：1.2-2.70(m,23H), 3.00-3.15(m,1H), 3.
67(s,3H), 3.85-4.00(m,1H), 5.30(s,1H), 6.18(d,1H,J
=15.8Hz), 6.72(dd,1H,J=15.8, 8.9Hz), 6.83(s,1H),
6.85(d,1H,J=7.9Hz), 6.95(d,1H,J=7.9Hz), 7.26(t,1H,
J=7.9Hz).
【０１５５】
【実施例２６】［１５― 3Ｈ］―１９―（３―アジドフ
ェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンの合成
ェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンの合成
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】１９―（３―アジドフェニル）―１５―オ
キソ―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
を実施例１３と同様の手法により［ 3Ｈ］ＮａＢＨ4 ―
ＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ（６０Ｃｉ／mmol）で処理し、次
いでＨＰＬＣで精製し［１５― 3Ｈ］―１９―（３―ア
ジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（６６．７μＣｉ，４．４nmol）を得た。こ
のものをメタノール（２ml）溶液とし、ここに５Ｎ水酸
化ナトリウム（０．１２ml）を加え、２５℃にて４時間
攪拌した。反応後、硫酸水素ナトリウム１０mgを加えて
ｐＨ３年、水（４ml）、酢酸エチル（３ml）を加えて抽
出操作を行なった。さらに酢酸エチル（１ml）で水層を
２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、［１５―3Ｈ］―１９―（３
―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン
（６６．４μＣｉ、９９．６％）を得た。
キソ―２０―ノルイソカルバサイクリンメチルエステル
を実施例１３と同様の手法により［ 3Ｈ］ＮａＢＨ4 ―
ＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ（６０Ｃｉ／mmol）で処理し、次
いでＨＰＬＣで精製し［１５― 3Ｈ］―１９―（３―ア
ジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（６６．７μＣｉ，４．４nmol）を得た。こ
のものをメタノール（２ml）溶液とし、ここに５Ｎ水酸
化ナトリウム（０．１２ml）を加え、２５℃にて４時間
攪拌した。反応後、硫酸水素ナトリウム１０mgを加えて
ｐＨ３年、水（４ml）、酢酸エチル（３ml）を加えて抽
出操作を行なった。さらに酢酸エチル（１ml）で水層を
２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、［１５―3Ｈ］―１９―（３
―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリン
（６６．４μＣｉ、９９．６％）を得た。
【０１５８】
【実施例２７】光親和性標識法によるＰＧＩ2 受容体タ
ンパク質の分子量の同定を以下の通り行なった。
ンパク質の分子量の同定を以下の通り行なった。
【０１５９】ＰＧＩ2 受容体タンパク質が多く存在する
ガン化肥満細胞（mastocytoma P-815 cell）の細胞膜画
分に、実施例２６で合成した［１５― 3Ｈ］―１９―
（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイク
リンを加え、インキュベートした後に紫外線を照射し
た。紫外線照射体の硫酸ドデシルナトリウム・ポリアク
リルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ―ＰＡＧＥ）を行な
い、そのフルオログラフィーから分子量４３Ｋ付近に明
確なバンドを認めることができた。このバンドの強度は
ＧＴＰｒＳの添加により減少し、イロプロストの添加に
よりほぼ完全に消失した。以上の結果よりＰＧＩ2 受容
体タンパク質の分子量を４３Ｋと同定した。
ガン化肥満細胞（mastocytoma P-815 cell）の細胞膜画
分に、実施例２６で合成した［１５― 3Ｈ］―１９―
（３―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイク
リンを加え、インキュベートした後に紫外線を照射し
た。紫外線照射体の硫酸ドデシルナトリウム・ポリアク
リルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ―ＰＡＧＥ）を行な
い、そのフルオログラフィーから分子量４３Ｋ付近に明
確なバンドを認めることができた。このバンドの強度は
ＧＴＰｒＳの添加により減少し、イロプロストの添加に
よりほぼ完全に消失した。以上の結果よりＰＧＩ2 受容
体タンパク質の分子量を４３Ｋと同定した。
【０１６０】
【実施例２８】アジドフェニル誘導体（実施例６，１
１，１７，１８）のプロスタサイクリン受容体タンパク
質（マストサイトーマ Ｐ―８１５細胞）に対する結合
能評価を以下の通り行なった。
１，１７，１８）のプロスタサイクリン受容体タンパク
質（マストサイトーマ Ｐ―８１５細胞）に対する結合
能評価を以下の通り行なった。
【０１６１】マストサイトーマＰ―８１５細胞の細胞膜
成分２００μｇ（橋本ら、Prostagulandins 1990, 40,
491 ）を１ｍＭ―ＥＤＴＡと１０ｍＭのＭｇＣｌ2 （１
００μＬ、ｐＨ６．０）を含むＫ3 ＰＯ4 緩衝液中、［
3Ｈ］イロプロスト（２０ｎＭ，０．００２８μＣｉ）
と種々の濃度のアジドフェニル誘導体（実施例番号６，
１１，１７，１８）存在下３０℃にて６０分間インキュ
ベートした。インキュベーション後手早くグラスフィル
ター（Whatman ＧＦ／Ｃ）で濾過し、フィルターを使用
した緩衝液（２ml）で４回洗浄した。この時のグラスフ
ィルターの放射活性は［ 3Ｈ］イロプロストの総結合量
を表わす。［ 3Ｈ］イロプロストの非特異的な結合は、
上記と同様な条件下１０μＭのイロプロストを用いたと
きのグラスフィルターの放射活性がそれに相当する。［
3Ｈ］イロプロスト受容体のタンパク質に対する特異的
な結合量は、総結合量から非特異的な結合量を差し引く
ことによって得られる。アジドフェニル誘導体のプロス
タサイクリン受容体タンパク質に対する結合能は、［ 3
Ｈ］イロプロストの受容体に対する結合に対する本化合
物の阻害活性を測定することにより評価した。本評価系
での評価の結果、実施例番号１７の化合物［１９―（３
―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリ
ン］が最も強い結合能を有していることがわかった。
（Ｉ．Ｃ５０ ３ｎＭ）
成分２００μｇ（橋本ら、Prostagulandins 1990, 40,
491 ）を１ｍＭ―ＥＤＴＡと１０ｍＭのＭｇＣｌ2 （１
００μＬ、ｐＨ６．０）を含むＫ3 ＰＯ4 緩衝液中、［
3Ｈ］イロプロスト（２０ｎＭ，０．００２８μＣｉ）
と種々の濃度のアジドフェニル誘導体（実施例番号６，
１１，１７，１８）存在下３０℃にて６０分間インキュ
ベートした。インキュベーション後手早くグラスフィル
ター（Whatman ＧＦ／Ｃ）で濾過し、フィルターを使用
した緩衝液（２ml）で４回洗浄した。この時のグラスフ
ィルターの放射活性は［ 3Ｈ］イロプロストの総結合量
を表わす。［ 3Ｈ］イロプロストの非特異的な結合は、
上記と同様な条件下１０μＭのイロプロストを用いたと
きのグラスフィルターの放射活性がそれに相当する。［
3Ｈ］イロプロスト受容体のタンパク質に対する特異的
な結合量は、総結合量から非特異的な結合量を差し引く
ことによって得られる。アジドフェニル誘導体のプロス
タサイクリン受容体タンパク質に対する結合能は、［ 3
Ｈ］イロプロストの受容体に対する結合に対する本化合
物の阻害活性を測定することにより評価した。本評価系
での評価の結果、実施例番号１７の化合物［１９―（３
―アジドフェニル）―２０―ノルイソカルバサイクリ
ン］が最も強い結合能を有していることがわかった。
（Ｉ．Ｃ５０ ３ｎＭ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 215/68 Ｃ０７Ｃ 215/68 247/12 247/12 (72)発明者 根岸 学 京都府宇治市五ケ庄西田３番―１ グラ ンドムール宇治木幡413号 (72)発明者 橋本 均 大阪府豊中市桜の町３丁目11−２−103 (72)発明者 市川 厚 大阪府高槻市別所本町10番１号−608 (72)発明者 伊藤 誠二 滋賀県草津市野村５丁目18―７ (56)参考文献 特開 昭62−29548（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−44819（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキ
ル基を表わし、Ｘは水素原子またはトリチウム原子を表
わし、Ｙは水素原子、アジド基、トリチル保護されたア
ミノ基またはアミノ基を表わし、ｎは１〜７を表わ
す。］で表わされる化合物およびその１５エピマーなら
びにそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合
物であるイソカルバサイクリン誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子またはメチル基である請
求項１記載のイソカルバサイクリン誘導体。 - 【請求項３】 ｎが２〜４である請求項１，２のいずれ
か１項記載のイソカルバサイクリン誘導体。 - 【請求項４】 Ｙがアジド基である請求項１〜３のいず
れか１項記載のイソカルバサイクリン誘導体。 - 【請求項５】 Ｙが水素原子である請求項１〜３のいず
れか１項記載のイソカルバサイクリン誘導体。 - 【請求項６】 下記式［II］ 【化２】 ［式中、Ｙａは水素原子、トリチル保護アミノ基または
アジド基を表わし、ｎは１〜７を表わす。］で表わされ
るHorner-Emmons 試薬と下記式［III ］ 【化３】［式中、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキル基を
表わす。］ で表わされる化合物と塩基存在下で反応せしめ、下記式
［IV］ 【化４】 ［式中、Ｒ2 ，ｎ，Ｙａは上記定義に同じである。］で
表わされる化合物を得、次いで還元反応、さらに必要に
応じたトリチル保護アミンの脱保護反応、さらに必要に
応じたアミンのアジド化反応、さらに必要に応じた加水
分解反応に付すことによる、下記式［Ｉ］ 【化５】 ［式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキ
ル基を表わし、Ｘは水素原子またはトリチウム原子を表
わし、Ｙは水素原子、アジド基、トリチル保護されたア
ミノ基またはアミノ基を表わし、ｎは１〜７を表わ
す。］で表わされる化合物およびその１５エピマーなら
びにそれらの鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合
物であるイソカルバサイクリン誘導体の製造法。 - 【請求項７】 下記式［Ｉ′］ 【化６】 ［式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキ
ル基を表わし、Ｘは水素原子またはトリチウム原子を表
わし、Ｙｂはアジド基を表わし、ｎは１〜７を表わ
す。］で表わされるイソカルバサイクリン誘導体を用い
ることを特徴とするプロスタサイクリン受容体タンパク
質の光親和性標識法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3353175A JP2872468B2 (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | イソカルバサイクリン誘導体、その製造法および光親和性標識法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3353175A JP2872468B2 (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | イソカルバサイクリン誘導体、その製造法および光親和性標識法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163194A JPH05163194A (ja) | 1993-06-29 |
| JP2872468B2 true JP2872468B2 (ja) | 1999-03-17 |
Family
ID=18429067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3353175A Expired - Lifetime JP2872468B2 (ja) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | イソカルバサイクリン誘導体、その製造法および光親和性標識法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2872468B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087395A (en) * | 1997-10-21 | 2000-07-11 | Japan Science And Technology Corporation | Isocarbacyclin derivatives as apoptosis inhibitors |
| JP2007302694A (ja) * | 2007-08-13 | 2007-11-22 | Japan Science & Technology Agency | イソカルバサイクリン誘導体標識剤 |
-
1991
- 1991-12-18 JP JP3353175A patent/JP2872468B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05163194A (ja) | 1993-06-29 |
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