JP2000109497A - スピロ環式ｃ―グリコシド - Google Patents
スピロ環式ｃ―グリコシドInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 次の一般構造：
【化１】
［式中、記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通り
である。］を有するスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を
提供することを課題とする。 【解決手段】 上記のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物
およびその新規誘導体の製造のための改良された合成経
路および新たな合成経路を提供することにより、該課題
を解決することができる。
である。］を有するスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を
提供することを課題とする。 【解決手段】 上記のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物
およびその新規誘導体の製造のための改良された合成経
路および新たな合成経路を提供することにより、該課題
を解決することができる。
Description
【０００１】本発明は、１９９８年９月３０日に提出し
た米国仮出願第６０／１０２,４００号の優先権を主張
する。
た米国仮出願第６０／１０２,４００号の優先権を主張
する。
【０００２】
【発明の属する技術分野】本発明は、スピロ環式Ｃ−グ
リコシドおよびその新規誘導体の製造方法に関する。
リコシドおよびその新規誘導体の製造方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】スピロ環式Ｃ−グリコシドは、パピュラ
カンジン化合物および関連アナログのキーとなる構造成
分の１つである。パピュラカンジンは、Ｐapularia sph
aerosperma(ＮＲＲＬ ８０８６)の特定の菌株の培養に
より得られる二次代謝産物であって、３つの副成分であ
るＣ、Ｄ、およびＥに加えて、２つの一次成分Ａおよび
Ｂから成る。パピュラカンジン天然物および関連アナロ
グは、それらの抗真菌活性(例えば、米国特許第４,２７
８,６６５号および同第５,０９１,４１３号；並びにＴr
axler, Ｐ.ら，“Ｐapulacandins，Ａ Ｎew Ｆamily of
Ａntibiotics with Ａntifungal Ａctivity／Ｓtructu
res of Ｐapulacandins Ａ，Ｂ，Ｃ andＤ”，Ｊ. Ａnt
ibiotics，ＸＸＸＩＩＩ(９)，９６７−９７８（１９８
０）を参照)および抗ニューモシスチス活性(例えば、米
国特許第５,０８９,４７８号を参照)により、過去２０
年間にわたり注目されてきた。スピロ環が開いたパピュ
ラカンジンファミリーに関係のある他の化合物、すなわ
ち、ケティアカンジン(chaetiachandin)(Ｋomori, Ｔ.
ら，“Ｃhaetiacandin，Ａ Ｎovel ＰapulacandinＩＩ.
Ｓtructure Ｄetermination”，Ｊ. Ａntibiotics，Ｘ
ＸＸＶＩＩＩ(４)，５４４−５４６（１９９５）を参
照)およびフサカンジン(fusacandins)もまた知られてい
る。フサカンジンは、抗真菌活性(例えば、米国特許第
５,７７３,４２１号および同第５,５８５,２５１号；並
びにＨochlowski, Ｊ. Ｅ.ら，“Ｆusacandins Ａ and
Ｂ；Ｎovel Ａntifungal Ａntibiotics of the Ｐapula
candinＣlass from Ｆusarium sambucinum ＩＩ. Ｉsol
ation and Ｓtructural Ｅlucidation”，Ｊ. of Ａnti
biotics，４８(７)，６１４−６１８（１９９５）を参
照)を有するものとして報告された。
カンジン化合物および関連アナログのキーとなる構造成
分の１つである。パピュラカンジンは、Ｐapularia sph
aerosperma(ＮＲＲＬ ８０８６)の特定の菌株の培養に
より得られる二次代謝産物であって、３つの副成分であ
るＣ、Ｄ、およびＥに加えて、２つの一次成分Ａおよび
Ｂから成る。パピュラカンジン天然物および関連アナロ
グは、それらの抗真菌活性(例えば、米国特許第４,２７
８,６６５号および同第５,０９１,４１３号；並びにＴr
axler, Ｐ.ら，“Ｐapulacandins，Ａ Ｎew Ｆamily of
Ａntibiotics with Ａntifungal Ａctivity／Ｓtructu
res of Ｐapulacandins Ａ，Ｂ，Ｃ andＤ”，Ｊ. Ａnt
ibiotics，ＸＸＸＩＩＩ(９)，９６７−９７８（１９８
０）を参照)および抗ニューモシスチス活性(例えば、米
国特許第５,０８９,４７８号を参照)により、過去２０
年間にわたり注目されてきた。スピロ環が開いたパピュ
ラカンジンファミリーに関係のある他の化合物、すなわ
ち、ケティアカンジン(chaetiachandin)(Ｋomori, Ｔ.
ら，“Ｃhaetiacandin，Ａ Ｎovel ＰapulacandinＩＩ.
Ｓtructure Ｄetermination”，Ｊ. Ａntibiotics，Ｘ
ＸＸＶＩＩＩ(４)，５４４−５４６（１９９５）を参
照)およびフサカンジン(fusacandins)もまた知られてい
る。フサカンジンは、抗真菌活性(例えば、米国特許第
５,７７３,４２１号および同第５,５８５,２５１号；並
びにＨochlowski, Ｊ. Ｅ.ら，“Ｆusacandins Ａ and
Ｂ；Ｎovel Ａntifungal Ａntibiotics of the Ｐapula
candinＣlass from Ｆusarium sambucinum ＩＩ. Ｉsol
ation and Ｓtructural Ｅlucidation”，Ｊ. of Ａnti
biotics，４８(７)，６１４−６１８（１９９５）を参
照)を有するものとして報告された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】パピュラカンジン化合
物およびそれらのアナログの現在行われている研究は、
主として、天然物の単離および修飾から起こった；従っ
て、その化合物の誘導体化は制限される。その結果、ス
ピロ環式Ｃ−グリコシドを含む、またはスピロ環式Ｃ−
グリコシドから誘導される、可能性のある医薬的に活性
な物質を評価する際により多くの融通性を与える、重要
な中間体を製造するのに有効な方法に対する必要性があ
る。
物およびそれらのアナログの現在行われている研究は、
主として、天然物の単離および修飾から起こった；従っ
て、その化合物の誘導体化は制限される。その結果、ス
ピロ環式Ｃ−グリコシドを含む、またはスピロ環式Ｃ−
グリコシドから誘導される、可能性のある医薬的に活性
な物質を評価する際により多くの融通性を与える、重要
な中間体を製造するのに有効な方法に対する必要性があ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、スピロ環式Ｃ
−グリコシド化合物（Ｉ）：
−グリコシド化合物（Ｉ）：
【化１５】 ［式中、Ｐは、Ｈ、アルキル(例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニ
ル、アリル等)、アシル(例えば、アセチル)、または保
護基であり；Ｘは、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｎ3、またはＮＨ
n(Ｒ1)2-n（ｎ＝０または１）であり；およびＲ1は、Ｐ
と同じであるか、または糖部分である。］およびその新
規誘導体の改良された製造方法を提供する。
ル、プロピル、ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニ
ル、アリル等)、アシル(例えば、アセチル)、または保
護基であり；Ｘは、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｎ3、またはＮＨ
n(Ｒ1)2-n（ｎ＝０または１）であり；およびＲ1は、Ｐ
と同じであるか、または糖部分である。］およびその新
規誘導体の改良された製造方法を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の一態様では、一般構造Ｉ
Ａ：
Ａ：
【化１６】 で表されるスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の製造方法
であって、 （ｉ）−７８℃で、ジエチルエーテル中の化合物 １
(ｂ)：
であって、 （ｉ）−７８℃で、ジエチルエーテル中の化合物 １
(ｂ)：
【化１７】 ［式中、Ｐは、保護基である。］の溶液に、アルキルリ
チウム(例えば、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、
t−ブチルリチウム等)を混合して、リチウムアニオン溶
液を形成し； （ｉｉ）−７８℃で、そのリチウムアニオン溶液を、−
７８℃まで冷却したジエチルエーテル中の化合物 １
(ａ)：
チウム(例えば、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、
t−ブチルリチウム等)を混合して、リチウムアニオン溶
液を形成し； （ｉｉ）−７８℃で、そのリチウムアニオン溶液を、−
７８℃まで冷却したジエチルエーテル中の化合物 １
(ａ)：
【化１８】 ［式中、Ｐは、保護基である。］の溶液と混合し； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の混合物を急速に室温まで温め
(約１時間)；そして （ｉｖ）所望のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を単離
する；という工程を含んでなる方法を提供する。
(約１時間)；そして （ｉｖ）所望のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を単離
する；という工程を含んでなる方法を提供する。
【０００７】本発明の別の態様では、一般構造ＩＢ：
【化１９】 ［式中、Ｘは、ＯＰ、ＳＰ、またはアジド基であり；お
よびＰは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アシル、または保護基である。］で表されるスピロ
環式Ｃ−グリコシド化合物の製造方法であって、 （ｉ）ヨード化合物 １(ａ)：
よびＰは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アシル、または保護基である。］で表されるスピロ
環式Ｃ−グリコシド化合物の製造方法であって、 （ｉ）ヨード化合物 １(ａ)：
【化２０】 ［式中、Ｐは、上と同じ意味を有する。］を、化合物
１(ｂ)：
１(ｂ)：
【化２１】 ［式中、Ｐは、上と同じ意味を有し；およびＬは、脱離
基である。］と縮合して、エステル１(ｃ)：
基である。］と縮合して、エステル１(ｃ)：
【化２２】 ［式中、ＰおよびＬは、上と同じ意味を有する。］を形
成し； （ｉｉ）該エステル１(ｃ)をアルキルリチウムで処理
し；そして （ｉｉｉ）場合により、工程（ｉｉ）の間に除去された
かもしれないＰ基（これらは、同じであっても異なって
いてもよい。）のいずれをも元に戻し、構造Ｉで表され
る該スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を形成する；とい
う工程を含んでなる方法を提供する。
成し； （ｉｉ）該エステル１(ｃ)をアルキルリチウムで処理
し；そして （ｉｉｉ）場合により、工程（ｉｉ）の間に除去された
かもしれないＰ基（これらは、同じであっても異なって
いてもよい。）のいずれをも元に戻し、構造Ｉで表され
る該スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を形成する；とい
う工程を含んでなる方法を提供する。
【０００８】「脱離基」という用語は、結合している酸
素から除去して、酸素アニオンまたはヒドロキシル基を
形成する(脱離基の除去に関する条件に依存する。)こと
ができる基をいう。適当な脱離基には、Ｔ. Ｗ. Ｇreen
e，“Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s”，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork，Ｎ. Ｙ.，
(第２版、１９９１)に記載されているような、当業者に
知られている脱離基がいずれも含まれる。好ましい脱離
基はアセチル基である。
素から除去して、酸素アニオンまたはヒドロキシル基を
形成する(脱離基の除去に関する条件に依存する。)こと
ができる基をいう。適当な脱離基には、Ｔ. Ｗ. Ｇreen
e，“Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s”，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork，Ｎ. Ｙ.，
(第２版、１９９１)に記載されているような、当業者に
知られている脱離基がいずれも含まれる。好ましい脱離
基はアセチル基である。
【０００９】本発明のまた別の態様では、ベンジルアル
コールと上の化合物 １(ｂ)との間での縮合の後、ヨー
ド置換基を芳香族環上に導入する。
コールと上の化合物 １(ｂ)との間での縮合の後、ヨー
ド置換基を芳香族環上に導入する。
【００１０】本明細書中に記載する方法により製造した
スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物は、パピュラカンジン
化合物およびそのアナログの製造のための中間体として
使用することができる。その改良された方法は、以前に
文献で報告されているより高い収率を与える。その新た
な合成スキームは、現在文献に記載されている別の経路
より少ない工程、さらにはまた、現在文献に記載されて
いる別の経路より良い収率を有する。加えて、その新規
合成スキームは、存在している報告されている方法を使
用して、より困難であろう分子のアリールおよび炭水化
物部分の両方への、新たな官能性および保護基の含有を
可能とする。
スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物は、パピュラカンジン
化合物およびそのアナログの製造のための中間体として
使用することができる。その改良された方法は、以前に
文献で報告されているより高い収率を与える。その新た
な合成スキームは、現在文献に記載されている別の経路
より少ない工程、さらにはまた、現在文献に記載されて
いる別の経路より良い収率を有する。加えて、その新規
合成スキームは、存在している報告されている方法を使
用して、より困難であろう分子のアリールおよび炭水化
物部分の両方への、新たな官能性および保護基の含有を
可能とする。
【００１１】本明細書中に記載する方法は、以下の構造
Ｉ：
Ｉ：
【化２３】 ［式中、Ｐは、Ｈ、アルキル(例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニ
ル、アリル等)、アシル(例えば、アセチル)、または保
護基であり；Ｘは、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｎ3、またはＮＨ
n(Ｒ1)2-n（ｎ＝０または１）であり；およびＲ1は、Ｐ
に関して定義したものと同じであるか、または糖部分で
ある。］で表されるスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の
製造のための改良された方法および新たな合成経路を与
える。
ル、プロピル、ブチル等)、アルケニル(例えば、ビニ
ル、アリル等)、アシル(例えば、アセチル)、または保
護基であり；Ｘは、ＯＲ1、ＳＲ1、Ｎ3、またはＮＨ
n(Ｒ1)2-n（ｎ＝０または１）であり；およびＲ1は、Ｐ
に関して定義したものと同じであるか、または糖部分で
ある。］で表されるスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の
製造のための改良された方法および新たな合成経路を与
える。
【００１２】本明細書中で使用する「保護基」という用
語は、反応を化合物上の他の官能基で行う間、ヒドロキ
シ、チオール、またはアミノ官能性をブロックまたは保
護するのに使用する部分をいう。ヒドロキシ保護基とし
て使用する場合の置換基は、エーテル(例えば、メチ
ル、メトキシメチル、もしくはベンジルオキシメチルエ
ーテル)、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリルオ
キシもしくはt−ブチルジメチルシロキシ)、エステル
(例えば、アセトキシ、ベンジルオキシカルボニル、も
しくはt−ブトキシカルボニル)、またはスルホネート部
分(例えば、メタンスルホネートもしくはp−トルエンス
ルホネート)を形成し得る。ヒドロキシ保護基の厳密な
部類および種類は、誘導体化されたヒドロキシ基がその
後の反応条件に安定であって、残りの分子を破壊するこ
となく、保護基を適当な時点で除去することができる限
り、重要ではない。好ましいヒドロキシ保護基はアセチ
ルである。ヒドロキシおよびチオール保護基の具体的な
例は、Ｔ. Ｗ. Ｇreene，“Ｐrotective Ｇroups in Ｏ
rganic Ｓynthesis”，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew
Ｙork，Ｎ. Ｙ.，(第２版、１９９１)に記載されてい
る。
語は、反応を化合物上の他の官能基で行う間、ヒドロキ
シ、チオール、またはアミノ官能性をブロックまたは保
護するのに使用する部分をいう。ヒドロキシ保護基とし
て使用する場合の置換基は、エーテル(例えば、メチ
ル、メトキシメチル、もしくはベンジルオキシメチルエ
ーテル)、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリルオ
キシもしくはt−ブチルジメチルシロキシ)、エステル
(例えば、アセトキシ、ベンジルオキシカルボニル、も
しくはt−ブトキシカルボニル)、またはスルホネート部
分(例えば、メタンスルホネートもしくはp−トルエンス
ルホネート)を形成し得る。ヒドロキシ保護基の厳密な
部類および種類は、誘導体化されたヒドロキシ基がその
後の反応条件に安定であって、残りの分子を破壊するこ
となく、保護基を適当な時点で除去することができる限
り、重要ではない。好ましいヒドロキシ保護基はアセチ
ルである。ヒドロキシおよびチオール保護基の具体的な
例は、Ｔ. Ｗ. Ｇreene，“Ｐrotective Ｇroups in Ｏ
rganic Ｓynthesis”，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew
Ｙork，Ｎ. Ｙ.，(第２版、１９９１)に記載されてい
る。
【００１３】アミノ保護基として使用する場合の置換基
は、ｎが０に等しい場合、環状イミド(例えば、フタル
イミドおよびテトラクロロフタルイミド)を形成し得
る。ｎが１に等しい場合、その保護基は、カルバメート
(例えば、メチル、エチル、および９−フルオレニルメ
チルカルバメート)、またはアミド(例えば、Ｎ−ホルミ
ルおよびＮ−アセチルアミド)を形成し得る。アミノ保
護基の厳密な部類および種類は、誘導体化されたアミノ
基が中間分子の他の位置に対するその後の反応条件に安
定であって、他のアミノ保護基をいずれも含め、残りの
分子を破壊することなく、保護基を適当な時点で選択的
に除去することができる限り、重要ではない。好ましい
アミノ保護基は、t−ブトキシカルボニル(t−Ｂoc)、ア
リルオキシカルボニル、フタルイミド、およびベンジル
オキシカルボニル(ＣbＺ)である。
は、ｎが０に等しい場合、環状イミド(例えば、フタル
イミドおよびテトラクロロフタルイミド)を形成し得
る。ｎが１に等しい場合、その保護基は、カルバメート
(例えば、メチル、エチル、および９−フルオレニルメ
チルカルバメート)、またはアミド(例えば、Ｎ−ホルミ
ルおよびＮ−アセチルアミド)を形成し得る。アミノ保
護基の厳密な部類および種類は、誘導体化されたアミノ
基が中間分子の他の位置に対するその後の反応条件に安
定であって、他のアミノ保護基をいずれも含め、残りの
分子を破壊することなく、保護基を適当な時点で選択的
に除去することができる限り、重要ではない。好ましい
アミノ保護基は、t−ブトキシカルボニル(t−Ｂoc)、ア
リルオキシカルボニル、フタルイミド、およびベンジル
オキシカルボニル(ＣbＺ)である。
【００１４】「糖部分」は、次の一般構造：
【化２４】 ［式中、Ｒは、それぞれの場合独立して、水素、アジ
ド、Ｏ−Ｐ、ＮＨnＰ2-n（ｎは、０もしくは１であ
る。）、フッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または別の糖部分
であり；およびＰは、Ｈ、アルキル(例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル等)、アルケニル(例えば、ビ
ニル、アリル等)、アシル(例えば、アセチル)、または
保護基である。］を有する糖化合物の残基をいう。
ド、Ｏ−Ｐ、ＮＨnＰ2-n（ｎは、０もしくは１であ
る。）、フッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または別の糖部分
であり；およびＰは、Ｈ、アルキル(例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル等)、アルケニル(例えば、ビ
ニル、アリル等)、アシル(例えば、アセチル)、または
保護基である。］を有する糖化合物の残基をいう。
【００１５】文献は、以下のスキーム１に説明する合成
スキームによって、Ｘがヒドロキシ基であるスピロ環式
Ｃ−グリコシド化合物の合成を記載している；しかしな
がら、報告されている収率は僅か約３４％である(Ｂarr
ett, Ａ.ら，Ｊ. ＯrganicＣhemistry，６１(３)，１０
８２（１９９６）を参照)。出願人がＢarrettに記載さ
れている方法を追試した場合、５〜２０％の範囲にある
収率が観察された。明らかに、この低い収率は、その物
質を中間体として使用すべき場合には許容され得ない。
スキームによって、Ｘがヒドロキシ基であるスピロ環式
Ｃ−グリコシド化合物の合成を記載している；しかしな
がら、報告されている収率は僅か約３４％である(Ｂarr
ett, Ａ.ら，Ｊ. ＯrganicＣhemistry，６１(３)，１０
８２（１９９６）を参照)。出願人がＢarrettに記載さ
れている方法を追試した場合、５〜２０％の範囲にある
収率が観察された。明らかに、この低い収率は、その物
質を中間体として使用すべき場合には許容され得ない。
【００１６】
【化２５】
【００１７】Ｂarrettに記載されている方法を使用し
て、スピロ環式Ｃ−グリコシドの収率を改良しようとす
る試みが幾つか成された。出願人は、最終収率にかなり
の影響を与える幾つかの条件を発見した。例えば、１
(ｂ−１)のリチウムアニオンをグルコノラクトン １(ａ
−１)に加える時の温度、さらにはまた、その反応を行
う溶媒が重要な役割を果たす。１(ｂ−１)のリチウムア
ニオンを形成して、室温でグルコノラクトン １(ａ−
１)の溶液に−７８℃で加える場合、生成物の混合物が
観察され、これは、両方の試薬を−７８℃で混合しなけ
ればならないことを示す。しかしながら、その反応は、
−７８℃では起こらない(以下の実施例１を参照)。試薬
を−７８℃で混合したら、次いで、その混合物の温度を
急速に上昇させて、反応を開始する。その反応混合物を
約１時間以内に室温まで温めるのが好ましい。より長い
反応時間は、スピロケタール １(ｄ−１)のより低い収
率(２０％〜４０％)を結果的にもたらした。その反応が
完了した後、当業者によく知られている標準的な単離方
法を使用して、反応生成物を単離することができる。例
えば、典型的には、溶媒を除去した後、残留物を分取ク
ロマトグラフィーによって精製する。
て、スピロ環式Ｃ−グリコシドの収率を改良しようとす
る試みが幾つか成された。出願人は、最終収率にかなり
の影響を与える幾つかの条件を発見した。例えば、１
(ｂ−１)のリチウムアニオンをグルコノラクトン １(ａ
−１)に加える時の温度、さらにはまた、その反応を行
う溶媒が重要な役割を果たす。１(ｂ−１)のリチウムア
ニオンを形成して、室温でグルコノラクトン １(ａ−
１)の溶液に−７８℃で加える場合、生成物の混合物が
観察され、これは、両方の試薬を−７８℃で混合しなけ
ればならないことを示す。しかしながら、その反応は、
−７８℃では起こらない(以下の実施例１を参照)。試薬
を−７８℃で混合したら、次いで、その混合物の温度を
急速に上昇させて、反応を開始する。その反応混合物を
約１時間以内に室温まで温めるのが好ましい。より長い
反応時間は、スピロケタール １(ｄ−１)のより低い収
率(２０％〜４０％)を結果的にもたらした。その反応が
完了した後、当業者によく知られている標準的な単離方
法を使用して、反応生成物を単離することができる。例
えば、典型的には、溶媒を除去した後、残留物を分取ク
ロマトグラフィーによって精製する。
【００１８】出願人はまた、トルエンおよびテトラヒド
ロフラン(ＴＨＦ)といったような反応溶媒が生成物を結
果的に少ししかもたらさない、または全くもたらさない
ことも観察した。好ましい溶媒はジエチルエーテルであ
る。加えるブロミド(例えば、ブロミド １(ｂ−１))の
当量もまた、最終収率に影響を及ぼした。例えば、等モ
ル量のブロミドおよびグルコノラクトン(例えば、グル
コノラクトン １(ａ−１))は、過剰のブロミドを使用す
る場合より低い収率(３０−４０％)のスピロケタール化
合物(例えば、スピロケタール １(ｄ−１))を与えた。
好ましくは、１.０当量以上のブロミドをグルコノラク
トンに加える。たとえ２.０当量の添加が収率に効果を
与えないらしいとしても、好ましくは、ブロミドを約
１.５当量のレベルで加えて、費用を減らす。スピロケ
タール(スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物)を６０％の収
率で与える改良された方法のより詳細な記述に関して
は、以下の実施例１を参照。
ロフラン(ＴＨＦ)といったような反応溶媒が生成物を結
果的に少ししかもたらさない、または全くもたらさない
ことも観察した。好ましい溶媒はジエチルエーテルであ
る。加えるブロミド(例えば、ブロミド １(ｂ−１))の
当量もまた、最終収率に影響を及ぼした。例えば、等モ
ル量のブロミドおよびグルコノラクトン(例えば、グル
コノラクトン １(ａ−１))は、過剰のブロミドを使用す
る場合より低い収率(３０−４０％)のスピロケタール化
合物(例えば、スピロケタール １(ｄ−１))を与えた。
好ましくは、１.０当量以上のブロミドをグルコノラク
トンに加える。たとえ２.０当量の添加が収率に効果を
与えないらしいとしても、好ましくは、ブロミドを約
１.５当量のレベルで加えて、費用を減らす。スピロケ
タール(スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物)を６０％の収
率で与える改良された方法のより詳細な記述に関して
は、以下の実施例１を参照。
【００１９】一般構造Ｉ：
【化２６】 を有するスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の製造のため
の改良された方法には、 （ｉ）−７８℃で、ジエチルエーテル中の化合物 １
(ｂ)：
の改良された方法には、 （ｉ）−７８℃で、ジエチルエーテル中の化合物 １
(ｂ)：
【化２７】 ［式中、Ｐは、保護基である。］の溶液に、アルキルリ
チウム(例えば、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、
t−ブチルリチウム等)を混合して、リチウムアニオン溶
液を形成し； （ｉｉ）−７８℃で、そのリチウムアニオン溶液を、−
７８℃まで冷却したジエチルエーテル中の化合物 １
(ａ)：
チウム(例えば、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、
t−ブチルリチウム等)を混合して、リチウムアニオン溶
液を形成し； （ｉｉ）−７８℃で、そのリチウムアニオン溶液を、−
７８℃まで冷却したジエチルエーテル中の化合物 １
(ａ)：
【化２８】 ［式中、Ｐは、保護基である。］の溶液と混合し； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の混合物を急速に室温まで温め
(約１時間)；そして （ｉｖ）所望のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を単離
する；ことが含まれる。
(約１時間)；そして （ｉｖ）所望のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を単離
する；ことが含まれる。
【００２０】スキーム２は、Ｘがヒドロキシ基であるス
ピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の製造のための新たな合
成経路を説明する。Ｂraun, Ｃ. Ｅ.ら，Ｏrganic Ｓyn
thesis，４１，７９（１９６１）に記載されている方法
を使用して、出発物質であるペンタアセチルヘキサン酸
塩を合成することができる。
ピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の製造のための新たな合
成経路を説明する。Ｂraun, Ｃ. Ｅ.ら，Ｏrganic Ｓyn
thesis，４１，７９（１９６１）に記載されている方法
を使用して、出発物質であるペンタアセチルヘキサン酸
塩を合成することができる。
【００２１】
【化２９】
【００２２】スキーム３は、Ｘがヒドロキシ基であるス
ピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の合成のための別の経路
を説明する。スキーム３では、ヨード置換基を合成のよ
り早い段階で合成スキームに導入する。アセチル化ヘキ
サン酸との縮合より前に、ヨウ素をフェニル環に加え
る。これに反して、スキーム２では、アセチル化ヘキサ
ン酸との縮合の後、ヨウ素をフェニル環上に導入した。
ピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の合成のための別の経路
を説明する。スキーム３では、ヨード置換基を合成のよ
り早い段階で合成スキームに導入する。アセチル化ヘキ
サン酸との縮合より前に、ヨウ素をフェニル環に加え
る。これに反して、スキーム２では、アセチル化ヘキサ
ン酸との縮合の後、ヨウ素をフェニル環上に導入した。
【００２３】
【化３０】
【００２４】スキーム４は、Ｘがアジドまたはアミノ基
であるスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の合成を説明す
る。
であるスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の合成を説明す
る。
【００２５】
【化３１】
【００２６】スキーム５は、二糖のスピロ環式Ｃ−グリ
コシド化合物の合成を説明する。
コシド化合物の合成を説明する。
【００２７】
【化３２】
【００２８】当業者は、スキーム１、２、３、４、およ
び５、並びに以下の実施例が本発明の方法を説明するの
に役立ち、そして同様の方法を使用して、構造Ｉで表さ
れる他のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を合成するこ
とができることが分かるであろう。
び５、並びに以下の実施例が本発明の方法を説明するの
に役立ち、そして同様の方法を使用して、構造Ｉで表さ
れる他のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を合成するこ
とができることが分かるであろう。
【００２９】
【実施例】特に示さない限り、化学物質は全て、商業的
に(すなわち、Ａldrich Ｃhemical，Ｓigma等から)試薬
グレードまたはそれ以上のグレードで入手することがで
きる。
に(すなわち、Ａldrich Ｃhemical，Ｓigma等から)試薬
グレードまたはそれ以上のグレードで入手することがで
きる。
【００３０】本明細書中で使用する頭字語は、対応する
意味を有する：ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリルを
いう。ＴＭＳは、トリメチルシリルをいう。ＴＢＤＭＳ
は、t−ブチルジメチルシリルをいう。ＤＭＦは、ジメ
チルホルムアミドをいう。ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドをいう。ＮＩＳは、Ｎ−ヨードスクシンイミド
をいう。ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンをいう。
ＥＤＣは、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド 塩酸塩をいう。
意味を有する：ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリルを
いう。ＴＭＳは、トリメチルシリルをいう。ＴＢＤＭＳ
は、t−ブチルジメチルシリルをいう。ＤＭＦは、ジメ
チルホルムアミドをいう。ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドをいう。ＮＩＳは、Ｎ−ヨードスクシンイミド
をいう。ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンをいう。
ＥＤＣは、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ
チルカルボジイミド 塩酸塩をいう。
【００３１】一般的製法 Ｂraun, Ｃ. Ｅ.，Ｏrganic Ｓynthesis，４１，７９
（１９６１）に記載されている方法を使用して、次の実
施例で使用して、以下に説明するペンタアセチルヘキサ
ン酸を製造する。
（１９６１）に記載されている方法を使用して、次の実
施例で使用して、以下に説明するペンタアセチルヘキサ
ン酸を製造する。
【化３３】
【００３２】２,３,４,６−テトラ−Ｏ−(トリメチルシ
リル)−Ｄ−グルコノ−１,５−ラクトン １(ａ)は、Ｈo
rton, Ｄ.およびＷ. Ｐriebe，Ｃarbohydrate Ｒes.，
９４，２７（１９８１）に記載されているように製造す
ることができる。
リル)−Ｄ−グルコノ−１,５−ラクトン １(ａ)は、Ｈo
rton, Ｄ.およびＷ. Ｐriebe，Ｃarbohydrate Ｒes.，
９４，２７（１９８１）に記載されているように製造す
ることができる。
【化３４】
【００３３】Ｎ2下、無水ピリジン９４０ml中のＤ−グ
ルコノラクトン(１００ｇ、５６１mmol)の透明な溶液
に、ヘキサメチルジシラザン(４７４ml、２２４７mmol)
およびＴＭＳＣl(新たに蒸留したもの、１４３ml、１１
２７mmol)を連続して加える。白色の固体が直ちに現わ
れた。６０分後、ピリジンを除去して、白色の固体を得
る。その固体をＣＨ2Ｃl2(１Ｌ)に縣濁させて、セライ
トを通して濾過する。ケーキをより多くのＣＨ2Ｃl2(５
００ml)で洗浄する。溶媒を蒸発させて、その結果得ら
れた橙色の油状物質を高減圧(１１０−１１３℃／０.０
８mmＨg)で蒸留して、所望の生成物２５６ｇ(９７.７
ｇ)を淡黄色の油状物質として得る。
ルコノラクトン(１００ｇ、５６１mmol)の透明な溶液
に、ヘキサメチルジシラザン(４７４ml、２２４７mmol)
およびＴＭＳＣl(新たに蒸留したもの、１４３ml、１１
２７mmol)を連続して加える。白色の固体が直ちに現わ
れた。６０分後、ピリジンを除去して、白色の固体を得
る。その固体をＣＨ2Ｃl2(１Ｌ)に縣濁させて、セライ
トを通して濾過する。ケーキをより多くのＣＨ2Ｃl2(５
００ml)で洗浄する。溶媒を蒸発させて、その結果得ら
れた橙色の油状物質を高減圧(１１０−１１３℃／０.０
８mmＨg)で蒸留して、所望の生成物２５６ｇ(９７.７
ｇ)を淡黄色の油状物質として得る。
【００３４】ブロミド １(ｂ)は、３,５−ジヒドロキシ
ベンゾエートで出発して、Ｂarrett, Ａ.，Ｊ. Ｏrg.
Ｃhem.，６１(３)，１０８２−１１００（１９９６）に
記載されているように製造することができる。
ベンゾエートで出発して、Ｂarrett, Ａ.，Ｊ. Ｏrg.
Ｃhem.，６１(３)，１０８２−１１００（１９９６）に
記載されているように製造することができる。
【化３５】
【００３５】３,５−ビス[(トリイソプロピルシリル)オ
キシ]安息香酸メチル：無水ＤＭＦ(２００ml)中の３,５
−ジヒドロキシ安息香酸メチル(４１.４ｇ、２５０.４m
mol)、ＴＩＰＳＣl(９９.５ｇ、５１６.０５mmol)、イ
ミダゾール(４５.８ｇ、６７２.７mmol)、およびＤＭＡ
Ｐ(１.０４ｇ)の無色の溶液を室温で２４時間攪拌し
た。水(４００ml)および酢酸エチル(４００ml)を加え
て、その混合物をさらに３０分間攪拌した。その混合物
をデカント用漏斗に移して、有機層を水(３×１２０ml)
で洗浄して、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過および濃縮に
より、油状物質１１８.１ｇ(定量的)を得、これを精製
することなく次の工程で使用した。
キシ]安息香酸メチル：無水ＤＭＦ(２００ml)中の３,５
−ジヒドロキシ安息香酸メチル(４１.４ｇ、２５０.４m
mol)、ＴＩＰＳＣl(９９.５ｇ、５１６.０５mmol)、イ
ミダゾール(４５.８ｇ、６７２.７mmol)、およびＤＭＡ
Ｐ(１.０４ｇ)の無色の溶液を室温で２４時間攪拌し
た。水(４００ml)および酢酸エチル(４００ml)を加え
て、その混合物をさらに３０分間攪拌した。その混合物
をデカント用漏斗に移して、有機層を水(３×１２０ml)
で洗浄して、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過および濃縮に
より、油状物質１１８.１ｇ(定量的)を得、これを精製
することなく次の工程で使用した。
【００３６】試料をクロマトグラフィーにより精製し
て、所望の生成物(９３％)(９５／５のヘキサン／酢酸
エチル中、Ｒf ０.５)を無色の油状物質として、および
少量(３％)の一保護された化合物(９５／５のヘキサン
／酢酸エチル中、Ｒf ０.１９)を無色の油状物質として
得た。
て、所望の生成物(９３％)(９５／５のヘキサン／酢酸
エチル中、Ｒf ０.５)を無色の油状物質として、および
少量(３％)の一保護された化合物(９５／５のヘキサン
／酢酸エチル中、Ｒf ０.１９)を無色の油状物質として
得た。
【００３７】３,５−ビス[(トリイソプロピルシリル)オ
キシ]ベンジルアルコール：冷却器および滴加漏斗を備
えた２リットルの丸底フラスコ中、エチルエーテル(８
００ml)中の微粉化ＬiＡlＨ4(９.３２ｇ、２４５.６mmo
l)の縣濁液に、エチルエーテル(８００ml)中の粗原料
(１１８.１ｇ)の溶液をＮ2下に０℃で滴加した(発熱反
応)。最初に、混合物は黄色に変わり、その色が消失し
て、白色の縣濁液を得た。添加が完了した後、次いで、
その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その縣濁液を
氷浴中で０℃まで冷却した後、水(２００ml)を漏斗によ
り非常にゆっくりと加えた。ＫＯＨ １Ｍ(１００ml)の
溶液を加えて、その混合物を２０分間攪拌した。その結
果得られたスラリー混合物を、セライトを通して濾過し
た。ケーキをより多くのエチルエーテル(１５０ml)で洗
浄した。濾過は非常に遅かった。層を分離して、無色の
有機層をＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過および濃縮によ
り、無色の油状物質を得た。ベンゼン(５０ml)を加え
て、再び蒸発させて、アルコール１０５.８ｇ(９５％)
(９５／５のヘキサン／酢酸エチル中、Ｒf ０.１５)を
無色の油状物質として得、これを精製することなく次の
工程で使用した。
キシ]ベンジルアルコール：冷却器および滴加漏斗を備
えた２リットルの丸底フラスコ中、エチルエーテル(８
００ml)中の微粉化ＬiＡlＨ4(９.３２ｇ、２４５.６mmo
l)の縣濁液に、エチルエーテル(８００ml)中の粗原料
(１１８.１ｇ)の溶液をＮ2下に０℃で滴加した(発熱反
応)。最初に、混合物は黄色に変わり、その色が消失し
て、白色の縣濁液を得た。添加が完了した後、次いで、
その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その縣濁液を
氷浴中で０℃まで冷却した後、水(２００ml)を漏斗によ
り非常にゆっくりと加えた。ＫＯＨ １Ｍ(１００ml)の
溶液を加えて、その混合物を２０分間攪拌した。その結
果得られたスラリー混合物を、セライトを通して濾過し
た。ケーキをより多くのエチルエーテル(１５０ml)で洗
浄した。濾過は非常に遅かった。層を分離して、無色の
有機層をＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過および濃縮によ
り、無色の油状物質を得た。ベンゼン(５０ml)を加え
て、再び蒸発させて、アルコール１０５.８ｇ(９５％)
(９５／５のヘキサン／酢酸エチル中、Ｒf ０.１５)を
無色の油状物質として得、これを精製することなく次の
工程で使用した。
【００３８】２−ブロモ−３,５−ビス[(トリイソプロ
ピルシリル)オキシ]−ベンジルアルコール：無水ＣＣl4
(７９０ml)中のアルコール(１０５.８ｇ、２３３.６mmo
l)の溶液に、ＮＢＳ(４３.６６ｇ、２４５.３mmol)を４
回に分けて(１５分間隔で)加えた。添加が完了した後、
その混合物を４時間攪拌して、次いで、水(１５０ml)で
クエンチして、もう１０分間攪拌した。有機層をデカン
トし、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過および蒸発により、
淡黄色の油状物質１２４ｇ(９９％)(９０／１０のヘキ
サン／酢酸エチル中、Ｒf ０.４)を得た。
ピルシリル)オキシ]−ベンジルアルコール：無水ＣＣl4
(７９０ml)中のアルコール(１０５.８ｇ、２３３.６mmo
l)の溶液に、ＮＢＳ(４３.６６ｇ、２４５.３mmol)を４
回に分けて(１５分間隔で)加えた。添加が完了した後、
その混合物を４時間攪拌して、次いで、水(１５０ml)で
クエンチして、もう１０分間攪拌した。有機層をデカン
トし、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過および蒸発により、
淡黄色の油状物質１２４ｇ(９９％)(９０／１０のヘキ
サン／酢酸エチル中、Ｒf ０.４)を得た。
【００３９】tert−ブチル{[２−ブロモ−３,５−ビス
[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−ベンジル]オキシ}
ジメチルシラン １(ｂ)：無水ＣＨ2Ｃl2(１３００ml)中
の粗製のブロモアルコール(１２４.３ｇ、２３３.２mmo
l)、イミダゾール(４７.７ｇ、６９９.７mmol)、ＴＢＤ
ＭＳＣl(４２.２ｇ、２７９.７mmol)、およびＤＭＡＰ
(５１５mg)を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し
て、ＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ(７５０ml／７５０ml)を加えた。
１０分間激しく振盪した後、分離した有機層を飽和水性
ＮaＣl(２×１５０ml)で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ
て、蒸発させた。その混合物をカラムクロマトグラフィ
ー(９８／２のヘキサン／酢酸エチル)により精製して、
ＴＢＤＭＳアルコール１３７.８ｇ(９２％)(ヘキサン
中、Ｒf ０.２６)を淡黄色の油状物質として得た。
[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−ベンジル]オキシ}
ジメチルシラン １(ｂ)：無水ＣＨ2Ｃl2(１３００ml)中
の粗製のブロモアルコール(１２４.３ｇ、２３３.２mmo
l)、イミダゾール(４７.７ｇ、６９９.７mmol)、ＴＢＤ
ＭＳＣl(４２.２ｇ、２７９.７mmol)、およびＤＭＡＰ
(５１５mg)を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し
て、ＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ(７５０ml／７５０ml)を加えた。
１０分間激しく振盪した後、分離した有機層を飽和水性
ＮaＣl(２×１５０ml)で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ
て、蒸発させた。その混合物をカラムクロマトグラフィ
ー(９８／２のヘキサン／酢酸エチル)により精製して、
ＴＢＤＭＳアルコール１３７.８ｇ(９２％)(ヘキサン
中、Ｒf ０.２６)を淡黄色の油状物質として得た。
【００４０】実施例１に記載する改良された合成と比較
するために、次の比較実施例をＢarrettら，Ｊ. Ｏrg.
Ｃhem.，６１(３)，１０８２−１１００（１９９６）に
記載の方法により行った。
するために、次の比較実施例をＢarrettら，Ｊ. Ｏrg.
Ｃhem.，６１(３)，１０８２−１１００（１９９６）に
記載の方法により行った。
【００４１】比較実施例 −７８℃で、Ｅt2Ｏ(８５ml)中のブロミド １(ｂ)(８
ｇ、１２.１mmol)に、tert−ブチルリチウム(ペンタン
中の１.７Ｍ、１５.６５ml、２.２当量)を加えて、その
混合物を０.５時間攪拌した後、カニューレによって、
−７８℃で、Ｅt2Ｏ(８５ml)中のラクトン １(ａ)(５.
６６ｇ、１２.１mmol)に加えた。そのカニューレをドラ
イアイスパックで−７８℃に維持した。その混合物を−
７８℃で１２時間攪拌した後、室温まで温め、水(１０
０ml)でクエンチして、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を
ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮した。そ
の結果得られた黄色の油状物質をＭeＯＨ(１５０ml)に
溶解して、アンバーライト ＩＲ１２０(７５ｇ)を加え
た。１６時間攪拌した後、そのアンバーライトを濾過に
より除去して、ＭeＯＨを蒸発させた。油状物質をＥtＯ
Ａcに溶解して、水(２×)およびブラインで抽出した。
有機層を乾燥させて、グラジエントクロマトグラフィー
(ＣＨＣl3中の５−１０％ ＭeＯＨ)により精製して、標
記テトラオール１(ｄ)(３.０４ｇ、３４％)を油状物質
として得た。
ｇ、１２.１mmol)に、tert−ブチルリチウム(ペンタン
中の１.７Ｍ、１５.６５ml、２.２当量)を加えて、その
混合物を０.５時間攪拌した後、カニューレによって、
−７８℃で、Ｅt2Ｏ(８５ml)中のラクトン １(ａ)(５.
６６ｇ、１２.１mmol)に加えた。そのカニューレをドラ
イアイスパックで−７８℃に維持した。その混合物を−
７８℃で１２時間攪拌した後、室温まで温め、水(１０
０ml)でクエンチして、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を
ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮した。そ
の結果得られた黄色の油状物質をＭeＯＨ(１５０ml)に
溶解して、アンバーライト ＩＲ１２０(７５ｇ)を加え
た。１６時間攪拌した後、そのアンバーライトを濾過に
より除去して、ＭeＯＨを蒸発させた。油状物質をＥtＯ
Ａcに溶解して、水(２×)およびブラインで抽出した。
有機層を乾燥させて、グラジエントクロマトグラフィー
(ＣＨＣl3中の５−１０％ ＭeＯＨ)により精製して、標
記テトラオール１(ｄ)(３.０４ｇ、３４％)を油状物質
として得た。
【００４２】実施例１ 実施例１は、スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の合成の
ための改良された方法を説明する。
ための改良された方法を説明する。
【００４３】化合物 １(ｄ)の製造：
【化３６】
【００４４】Ｎ2下、ブロミド １(ｂ)(１１.６ｇ、１
８.０mmol、１.５当量)をエチルエーテル３０mlに溶解
して、その溶液を、外部ＣＯ2−アセトン浴を備えた滴
加漏斗に移す。その冷却溶液に１.７Ｍ t−ＢuＬi溶液
(２２.２ml、３７.８mmol)を滴加する。−７８℃で３５
分後、−７８℃まで冷却したエチルエーテル４０ml中の
グルコノラクトン １(ａ)(６ｇ、１２.０mmol)の溶液
に、冷アニオン溶液を一度に(１０−２０秒)加える。−
７８℃で１.５時間後、そのＣＯ2−アセトン浴を取り外
して、その反応混合物を１時間かけて急速に室温まで温
める。次いで、その反応を水でクエンチし、ＥtＯＡcで
抽出し、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させて、蒸
発乾固させる。その粗原料をＭeＯＨ １６０mlに溶解し
て、予め洗浄しておいた(ＭeＯＨ)アンバーライト(８０
ｇ)で１６時間処理する。その反応混合物を濾過して、
溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー
(ＥtＯＡc、Ｒf ０.４)により精製して、純粋な生成物
１(ｄ)４.７ｇ(収率 ６０％)を白色の固体として得る。
８.０mmol、１.５当量)をエチルエーテル３０mlに溶解
して、その溶液を、外部ＣＯ2−アセトン浴を備えた滴
加漏斗に移す。その冷却溶液に１.７Ｍ t−ＢuＬi溶液
(２２.２ml、３７.８mmol)を滴加する。−７８℃で３５
分後、−７８℃まで冷却したエチルエーテル４０ml中の
グルコノラクトン １(ａ)(６ｇ、１２.０mmol)の溶液
に、冷アニオン溶液を一度に(１０−２０秒)加える。−
７８℃で１.５時間後、そのＣＯ2−アセトン浴を取り外
して、その反応混合物を１時間かけて急速に室温まで温
める。次いで、その反応を水でクエンチし、ＥtＯＡcで
抽出し、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させて、蒸
発乾固させる。その粗原料をＭeＯＨ １６０mlに溶解し
て、予め洗浄しておいた(ＭeＯＨ)アンバーライト(８０
ｇ)で１６時間処理する。その反応混合物を濾過して、
溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー
(ＥtＯＡc、Ｒf ０.４)により精製して、純粋な生成物
１(ｄ)４.７ｇ(収率 ６０％)を白色の固体として得る。
【００４５】−７８℃で１.５時間後、アリコートを水
に直接移し、ＥtＯＡcでの抽出、乾燥、および蒸発させ
た場合には、出発物質の混合物である油状物質が得ら
れ、痕跡の中間ケトンも検出されなかった。このこと
は、その反応が−７８℃では行われないことを確認す
る。
に直接移し、ＥtＯＡcでの抽出、乾燥、および蒸発させ
た場合には、出発物質の混合物である油状物質が得ら
れ、痕跡の中間ケトンも検出されなかった。このこと
は、その反応が−７８℃では行われないことを確認す
る。
【００４６】実施例２ 実施例２は、新たな合成経路を使用して、上の構造Ｉ
［式中、Ｐは、アリル基である。］で表されるスピロ環
式Ｃ−グリコシドの製造を説明する。
［式中、Ｐは、アリル基である。］で表されるスピロ環
式Ｃ−グリコシドの製造を説明する。
【００４７】化合物 ２(ａ)の製造：
【化３７】
【００４８】アセトン中の炭酸カリウム(２６.２２ｇ、
１９０mmol)および３,５−ジヒドロキシベンジルアルコ
ール(６.６４ｇ、４７.４mmol)の攪拌混合物に、アリル
ブロミド(１１.４８ｇ、９５mmol)を一度に加える。そ
の混合物を４８時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去す
る。残留物を水(１００ml)とジエチルエーテル(１５０m
l)との間で分配する。有機層を分離し、水、ブラインで
洗浄した後、硫酸マグネシウム(ＭgＳＯ4)で乾燥させ
る。減圧下に濃縮して、黄色の油状物質１０.５ｇを
得、これを、ヘキサン中の１０％ 酢酸エチル(ＥtＯＡ
c)、続いて、２０％、２５％、そして最終的には３０％
のＥtＯＡcで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、構造 ２(ａ)と一致した1Ｈ−ＮＭ
Ｒを有する無色の油状物質５.５ｇを得る。
１９０mmol)および３,５−ジヒドロキシベンジルアルコ
ール(６.６４ｇ、４７.４mmol)の攪拌混合物に、アリル
ブロミド(１１.４８ｇ、９５mmol)を一度に加える。そ
の混合物を４８時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去す
る。残留物を水(１００ml)とジエチルエーテル(１５０m
l)との間で分配する。有機層を分離し、水、ブラインで
洗浄した後、硫酸マグネシウム(ＭgＳＯ4)で乾燥させ
る。減圧下に濃縮して、黄色の油状物質１０.５ｇを
得、これを、ヘキサン中の１０％ 酢酸エチル(ＥtＯＡ
c)、続いて、２０％、２５％、そして最終的には３０％
のＥtＯＡcで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、構造 ２(ａ)と一致した1Ｈ−ＮＭ
Ｒを有する無色の油状物質５.５ｇを得る。
【００４９】化合物 ２(ｂ)の製造：
【化３８】
【００５０】クロロホルム(ＣＨＣl3)５０ml中の化合物
２(ａ)(２.５ｇ、１１.８mmol)の溶液に、Ｎ−ヨード
スクシンイミド(５.１６ｇ、２３mmol)を一度に加え
る。その混合物を暗所にて室温で４８時間攪拌する。次
いで、溶媒を減圧下に除去する。残留物をジエチルエー
テルと水との間で分配する。有機層を１Ｎ チオ硫酸ナ
トリウム、水、およびブラインで洗浄した後、ＭgＳＯ4
で乾燥させる。乾燥させた有機層を減圧下に濃縮して、
構造 ２(ｂ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する桃色の固体
３.９ｇ(収率 １００％)を得る。
２(ａ)(２.５ｇ、１１.８mmol)の溶液に、Ｎ−ヨード
スクシンイミド(５.１６ｇ、２３mmol)を一度に加え
る。その混合物を暗所にて室温で４８時間攪拌する。次
いで、溶媒を減圧下に除去する。残留物をジエチルエー
テルと水との間で分配する。有機層を１Ｎ チオ硫酸ナ
トリウム、水、およびブラインで洗浄した後、ＭgＳＯ4
で乾燥させる。乾燥させた有機層を減圧下に濃縮して、
構造 ２(ｂ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する桃色の固体
３.９ｇ(収率 １００％)を得る。
【００５１】化合物 ２(ｃ)の製造：
【化３９】
【００５２】無水塩化メチレン(ＣＨ2Ｃl2)４０ml中の
ペンタアセチルヘキサン酸(４.９ｇ、１２mmol)、化合
物 ２(ｂ)(３.８ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン(ＤＭＡＰ)１０mgの攪拌溶液に、ＥＤＣ(２.３
ｇ、１２mmol)を一度に加える。その混合物を窒素雰囲
気下に１６時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去して、残
留物をジエチルエーテルと水との間で分配する。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ 塩酸、水、次いで、ブ
ラインで洗浄する。その溶液をＭgＳＯ4で乾燥させた
後、減圧下に濃縮する。残留物を、ヘキサン中の酢酸エ
チル(３０％、４０％、５０％)のグラジエントで溶出す
るシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、化合物 ２(ｃ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する化合
物６.７ｇ(収率８３％)を得る。
ペンタアセチルヘキサン酸(４.９ｇ、１２mmol)、化合
物 ２(ｂ)(３.８ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン(ＤＭＡＰ)１０mgの攪拌溶液に、ＥＤＣ(２.３
ｇ、１２mmol)を一度に加える。その混合物を窒素雰囲
気下に１６時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去して、残
留物をジエチルエーテルと水との間で分配する。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ 塩酸、水、次いで、ブ
ラインで洗浄する。その溶液をＭgＳＯ4で乾燥させた
後、減圧下に濃縮する。残留物を、ヘキサン中の酢酸エ
チル(３０％、４０％、５０％)のグラジエントで溶出す
るシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、化合物 ２(ｃ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する化合
物６.７ｇ(収率８３％)を得る。
【００５３】化合物 ２(ｄ)の製造：
【化４０】
【００５４】化合物 ２(ｃ)をベンゼン１００mlに溶解
し、減圧下に濃縮し、アルゴンを加えて減圧を解除し、
高減圧下にさらに一晩乾燥させることにより、使用前に
乾燥させる。無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１２５ml
中の化合物 ２(ｃ)(４.０ｇ、５.４６mmol)の攪拌溶液
に、ヘキサン(６.８ml、１０.９mmol)中のn−ブチルリ
チウム(１.６Ｍ)の溶液をアルゴン下に−７８℃で滴加
すると、黄色になる。その混合物を−７８℃で３０分間
攪拌した後、メタノール２００mlを加え、その後、冷却
浴を取り外す。その混合物を室温で１６時間攪拌した
後、Ｄowex ５０×８−１００ イオン交換樹脂(予めメ
タノールで洗浄しておいた)３０ｇを加える。その混合
物をさらに１６時間攪拌した後、濾過して、減圧下に濃
縮する。残留物をピリジン１００mlに溶解した後、無水
酢酸(６０ml)を加える。１６時間後、その混合物を減圧
下に濃縮して、残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣlとの間
で分配する。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、水、
およびブラインで洗浄し、次いで、ＭgＳＯ4で乾燥させ
た後、減圧下に濃縮する。残留物を、ヘキサン中の４０
％ 酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、構造 ２(ｄ)と一致した1Ｈ−
ＮＭＲを有する無色の油状物質１.９５ｇ(収率６６％)
を得る。
し、減圧下に濃縮し、アルゴンを加えて減圧を解除し、
高減圧下にさらに一晩乾燥させることにより、使用前に
乾燥させる。無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１２５ml
中の化合物 ２(ｃ)(４.０ｇ、５.４６mmol)の攪拌溶液
に、ヘキサン(６.８ml、１０.９mmol)中のn−ブチルリ
チウム(１.６Ｍ)の溶液をアルゴン下に−７８℃で滴加
すると、黄色になる。その混合物を−７８℃で３０分間
攪拌した後、メタノール２００mlを加え、その後、冷却
浴を取り外す。その混合物を室温で１６時間攪拌した
後、Ｄowex ５０×８−１００ イオン交換樹脂(予めメ
タノールで洗浄しておいた)３０ｇを加える。その混合
物をさらに１６時間攪拌した後、濾過して、減圧下に濃
縮する。残留物をピリジン１００mlに溶解した後、無水
酢酸(６０ml)を加える。１６時間後、その混合物を減圧
下に濃縮して、残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣlとの間
で分配する。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、水、
およびブラインで洗浄し、次いで、ＭgＳＯ4で乾燥させ
た後、減圧下に濃縮する。残留物を、ヘキサン中の４０
％ 酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、構造 ２(ｄ)と一致した1Ｈ−
ＮＭＲを有する無色の油状物質１.９５ｇ(収率６６％)
を得る。
【００５５】実施例３ 実施例３は、前に記載した構造Ｉで表されるスピロ環式
Ｃ−グリコシド化合物の製造をさらに説明する。
Ｃ−グリコシド化合物の製造をさらに説明する。
【００５６】化合物 ３(ａ)の製造：
【化４１】
【００５７】実施例２で化合物 ２(ｃ)の製造に関して
記載した方法と同じ一般的方法を使用し、次の物質を対
応する量で使用して、化合物 ３(ａ)を製造する。 ペンタアセチルヘキサン酸： １６.６ｇ、４０.９mmol ３,５−ジメトキシベンジルアルコール： ４.５ｇ、４５.０mmol ＥＤＣＩ： ９.４ｇ、４５.０mmol Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン： １５０ml 塩化メチレン： １００ml 水性後処理および減圧下での濃縮の後、粗製の物質をヘ
キサン中の２０％ 酢酸エチルで２回トリチュレートす
る。次いで、残留物を、１００％ 塩化メチレン、塩化
メチレン中の１８％ 酢酸エチル、および塩化メチレン
中の２０％ 酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、構造３(ａ)と一致し
た1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の油状物質(これは、放置す
ると凝固する)１６.６ｇ(収率 ７５％)を得る。
記載した方法と同じ一般的方法を使用し、次の物質を対
応する量で使用して、化合物 ３(ａ)を製造する。 ペンタアセチルヘキサン酸： １６.６ｇ、４０.９mmol ３,５−ジメトキシベンジルアルコール： ４.５ｇ、４５.０mmol ＥＤＣＩ： ９.４ｇ、４５.０mmol Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン： １５０ml 塩化メチレン： １００ml 水性後処理および減圧下での濃縮の後、粗製の物質をヘ
キサン中の２０％ 酢酸エチルで２回トリチュレートす
る。次いで、残留物を、１００％ 塩化メチレン、塩化
メチレン中の１８％ 酢酸エチル、および塩化メチレン
中の２０％ 酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、構造３(ａ)と一致し
た1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の油状物質(これは、放置す
ると凝固する)１６.６ｇ(収率 ７５％)を得る。
【００５８】化合物 ３(ｂ)の製造：
【化４２】
【００５９】クロロホルム中の化合物 ３(ａ)(１.５１
ｇ、２.７mmol)およびＮ−ヨードスクシンイミド(６７
２mg、３.０mmol)の溶液を５０℃まで２４時間加熱す
る。冷却した紫色の混合物を水、１Ｎ チオ硫酸ナトリ
ウム、飽和水性重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗
浄する。有機層をＭgＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃
縮して、構造 ３(ｂ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白
色の固体１.８ｇを得る。その物質はまた、未反応の出
発物質も約１５％含む。その混合物をさらに精製するこ
となく次の合成工程で使用した。
ｇ、２.７mmol)およびＮ−ヨードスクシンイミド(６７
２mg、３.０mmol)の溶液を５０℃まで２４時間加熱す
る。冷却した紫色の混合物を水、１Ｎ チオ硫酸ナトリ
ウム、飽和水性重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗
浄する。有機層をＭgＳＯ4で乾燥させた後、減圧下に濃
縮して、構造 ３(ｂ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白
色の固体１.８ｇを得る。その物質はまた、未反応の出
発物質も約１５％含む。その混合物をさらに精製するこ
となく次の合成工程で使用した。
【００６０】化合物 ３(ｃ)の製造：
【化４３】
【００６１】実施例２で２(ｄ)の製造に関して記載した
方法と同じ方法を使用して、化合物３(ｃ)を製造する。
単離された化合物の1Ｈ−ＮＭＲは、構造 ３(ｃ)と一致
する。
方法と同じ方法を使用して、化合物３(ｃ)を製造する。
単離された化合物の1Ｈ−ＮＭＲは、構造 ３(ｃ)と一致
する。
【００６２】実施例４ 実施例４は、前に記載した構造Ｉで表されるスピロ環式
Ｃ−グリコシド化合物の新規アミノアナログの合成を説
明する。
Ｃ−グリコシド化合物の新規アミノアナログの合成を説
明する。
【００６３】化合物 ４(ａ)の製造：
【化４４】
【００６４】ピリジン２０ml中の１,２,５,６−ジアセ
トン−Ｄ−アロフラノン(５.０７ｇ、１９.５mmol)の溶
液に、塩化トシル(３.９０ｇ、２０.５mmol)を加える。
その混合物を室温で１６時間攪拌する。残留物を氷水に
注ぎ入れると、沈殿が形成される。その沈殿を濾過し
て、減圧デシケーター中、五酸化リンで一晩乾燥させ
る。1Ｈ−ＮＭＲは、対応するトシレートの形成を確認
する。次いで、固体をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)１
００mlに溶解して、アジ化ナトリウム(１２.８ｇ)を加
える。その混合物を還流温度まで４８時間加熱すると、
その混合物が黒色となる。次いで、その混合物を冷却し
て、減圧下に濃縮する。残留物を水と酢酸エチルとの間
で分配する。有機層を水で２回、続いて、ブライン溶液
で洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥させる。濃縮物を、ヘキ
サン中の１０％ 酢酸エチルで溶出するシリカでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、構造 ４(ａ)と
一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の油状物質２.６３ｇ
(収率 ４５％)を得る。
トン−Ｄ−アロフラノン(５.０７ｇ、１９.５mmol)の溶
液に、塩化トシル(３.９０ｇ、２０.５mmol)を加える。
その混合物を室温で１６時間攪拌する。残留物を氷水に
注ぎ入れると、沈殿が形成される。その沈殿を濾過し
て、減圧デシケーター中、五酸化リンで一晩乾燥させ
る。1Ｈ−ＮＭＲは、対応するトシレートの形成を確認
する。次いで、固体をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)１
００mlに溶解して、アジ化ナトリウム(１２.８ｇ)を加
える。その混合物を還流温度まで４８時間加熱すると、
その混合物が黒色となる。次いで、その混合物を冷却し
て、減圧下に濃縮する。残留物を水と酢酸エチルとの間
で分配する。有機層を水で２回、続いて、ブライン溶液
で洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥させる。濃縮物を、ヘキ
サン中の１０％ 酢酸エチルで溶出するシリカでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、構造 ４(ａ)と
一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の油状物質２.６３ｇ
(収率 ４５％)を得る。
【００６５】化合物 ４(ｂ)の製造：
【化４５】
【００６６】Ｄowex ５０×８−１００ 樹脂６００mgを
含む水２ml中、化合物 ４(ａ)(４００mg、１.４mmol)を
６０℃まで１６時間加熱する。その混合物を冷却し、濾
過して、減圧下に濃縮して、構造 ４(ｂ)と一致した1Ｈ
−ＮＭＲを有する白色の固体２６０mg(収率 ９２％)を
得る。
含む水２ml中、化合物 ４(ａ)(４００mg、１.４mmol)を
６０℃まで１６時間加熱する。その混合物を冷却し、濾
過して、減圧下に濃縮して、構造 ４(ｂ)と一致した1Ｈ
−ＮＭＲを有する白色の固体２６０mg(収率 ９２％)を
得る。
【００６７】化合物 ４(ｃ)の製造：
【化４６】
【００６８】メタノール２０ml中のヨウ素(２.８５ｇ)
の溶液を４０℃まで温めた後、メタノール５ml中の化合
物 ４(ｂ)の溶液を加える。熱を取り去って、メタノー
ル３３ml中の水酸化カリウムの溶液を１０分かけて滴加
する。さらに１０分後、メタノール２５ml中の水酸化カ
リウムの溶液を滴加した後、２０分間攪拌する。メタノ
ール中のヨウ化バリウム(２.５ｇ)の溶液を滴加した
後、１０分間攪拌する。形成された沈殿を遠心分離し、
メタノールに再び縣濁させ、再び遠心分離した後、高減
圧下に２４時間乾燥させて、固形物質(構造 ４(ｃ))１.
４ｇを得る。
の溶液を４０℃まで温めた後、メタノール５ml中の化合
物 ４(ｂ)の溶液を加える。熱を取り去って、メタノー
ル３３ml中の水酸化カリウムの溶液を１０分かけて滴加
する。さらに１０分後、メタノール２５ml中の水酸化カ
リウムの溶液を滴加した後、２０分間攪拌する。メタノ
ール中のヨウ化バリウム(２.５ｇ)の溶液を滴加した
後、１０分間攪拌する。形成された沈殿を遠心分離し、
メタノールに再び縣濁させ、再び遠心分離した後、高減
圧下に２４時間乾燥させて、固形物質(構造 ４(ｃ))１.
４ｇを得る。
【００６９】化合物 ４(ｄ)の製造：氷浴中で冷却した
無水酢酸１４mlに、７０％ 水性過塩素酸(１.４５ｇ)
を、その温度を２０℃以下のままとするような添加速度
を維持しつつ攪拌しながら滴加する。その混合物に、化
合物４(ｃ)(１.４ｇ、２.４mmol)を、その温度を４０℃
以下に維持しつつ滴加する。次いで、その混合物を４０
℃まで２０分間加熱した後、冷却し、氷水１０mlに注ぎ
入れて、１時間攪拌する。その混合物をＣＨＣl3(３×
５０ml)で抽出して、合わせた抽出物を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮して、白色
の固体(構造 ４(ｄ))１.８ｇを得る。
無水酢酸１４mlに、７０％ 水性過塩素酸(１.４５ｇ)
を、その温度を２０℃以下のままとするような添加速度
を維持しつつ攪拌しながら滴加する。その混合物に、化
合物４(ｃ)(１.４ｇ、２.４mmol)を、その温度を４０℃
以下に維持しつつ滴加する。次いで、その混合物を４０
℃まで２０分間加熱した後、冷却し、氷水１０mlに注ぎ
入れて、１時間攪拌する。その混合物をＣＨＣl3(３×
５０ml)で抽出して、合わせた抽出物を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮して、白色
の固体(構造 ４(ｄ))１.８ｇを得る。
【００７０】化合物 ４(ｅ)の製造：
【化４７】
【００７１】化合物 ２(ｃ)の製造に関して実施例２で
記載した方法と同じ一般的方法を使用し、次の物質を対
応する量で使用して、化合物 ４(ｅ)を製造する。 実施例１から得られた化合物 ２(ｂ)： ５.０ｇ、１４.５mmol 化合物 ４(ｄ)： ９.１ｇ、２３.４mmol ＥＤＣ： ４.２ｇ、２１.９mmol Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン： ８８mg、０.７２mmol 塩化メチレン： １５０ml ヘキサン中の２５％〜３０％ 酢酸エチルで溶出するシ
リカでのカラムクロマトグラフィーを使用して、粗製の
物質を精製して、構造 ４(ｅ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを
有する化合物８.１ｇおよび不純な化合物２.０ｇを得
る。
記載した方法と同じ一般的方法を使用し、次の物質を対
応する量で使用して、化合物 ４(ｅ)を製造する。 実施例１から得られた化合物 ２(ｂ)： ５.０ｇ、１４.５mmol 化合物 ４(ｄ)： ９.１ｇ、２３.４mmol ＥＤＣ： ４.２ｇ、２１.９mmol Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン： ８８mg、０.７２mmol 塩化メチレン： １５０ml ヘキサン中の２５％〜３０％ 酢酸エチルで溶出するシ
リカでのカラムクロマトグラフィーを使用して、粗製の
物質を精製して、構造 ４(ｅ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを
有する化合物８.１ｇおよび不純な化合物２.０ｇを得
る。
【００７２】化合物 ４(ｆ)の製造：
【化４８】
【００７３】化合物 ４(ｅ)をベンゼン１００mlに溶解
し、減圧下に濃縮し、アルゴンを加えて減圧をし、高減
圧下にさらに一晩乾燥させることにより、使用前に乾燥
させる。無水ＴＨＦ ２０ml中の化合物 ４(ｅ)(６５０m
g、０.９１mmol)の溶液に、ヘキサン(１.６ml、１.８２
mmol)中のn−ブチルリチウム(１.１３ml)をアルゴン下
に−７８℃で１０分かけて滴加し、添加の間、その溶液
をフラスコ壁の内側に沿って流下させる。−７８℃で２
０分間攪拌した後、メタノール２０mlを加えて、冷却浴
を取り外す。その混合物を周囲温度まで温めて、１６時
間攪拌する。次いで、その混合物のpＨをＤowex ５０×
８ １００ (Ｈ＋型) イオン交換樹脂の添加によって１
−２に調節して、その混合物をさらに３時間攪拌する。
その混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、ピリジン１６
mlおよびＡc2Ｏ ８mlを加える。その混合物を１６時間
攪拌し、減圧下に濃縮して、残留物を、ヘキサン中の２
５％〜３０％ ＥtＯＡcのグラジエントで溶出するシリ
カでのクロマトグラフィーにかけて、構造 ４(ｆ)と一
致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の油状物質２２０mg(収
率 ４１％)を得る。
し、減圧下に濃縮し、アルゴンを加えて減圧をし、高減
圧下にさらに一晩乾燥させることにより、使用前に乾燥
させる。無水ＴＨＦ ２０ml中の化合物 ４(ｅ)(６５０m
g、０.９１mmol)の溶液に、ヘキサン(１.６ml、１.８２
mmol)中のn−ブチルリチウム(１.１３ml)をアルゴン下
に−７８℃で１０分かけて滴加し、添加の間、その溶液
をフラスコ壁の内側に沿って流下させる。−７８℃で２
０分間攪拌した後、メタノール２０mlを加えて、冷却浴
を取り外す。その混合物を周囲温度まで温めて、１６時
間攪拌する。次いで、その混合物のpＨをＤowex ５０×
８ １００ (Ｈ＋型) イオン交換樹脂の添加によって１
−２に調節して、その混合物をさらに３時間攪拌する。
その混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、ピリジン１６
mlおよびＡc2Ｏ ８mlを加える。その混合物を１６時間
攪拌し、減圧下に濃縮して、残留物を、ヘキサン中の２
５％〜３０％ ＥtＯＡcのグラジエントで溶出するシリ
カでのクロマトグラフィーにかけて、構造 ４(ｆ)と一
致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の油状物質２２０mg(収
率 ４１％)を得る。
【００７４】化合物 ４(ｇ)の製造：
【化４９】
【００７５】無水ＴＨＦ １５ml中の化合物 ４(ｆ)(１
５０mg、０.２８mmol)の溶液をアルゴンでパージして、
Ｐd(ＰＰh3)4 ３３mg(０.０３mmol)をアルゴン下に加え
た後、モルホリン４６５mg(５.６７mmol)を加える。そ
の混合物をアルゴン下に周囲温度で６時間攪拌した後、
減圧下に濃縮する。残留物をＥtＯＡcと１Ｎ ＨＣlとの
間で分配して、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣl、ブライン
で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させて、減圧下に濃縮する。
残留物をピリジン４mlに溶解して、Ａc2Ｏ ２mlを加え
た後、周囲温度で１６時間攪拌する。次いで、その混合
物を減圧下に濃縮して、残留物を、ヘキサン中の４０％
ＥtＯＡcで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに
かけて、構造 ４(ｇ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無
色の油状物質１０８mg(収率 ７２％)を得る。
５０mg、０.２８mmol)の溶液をアルゴンでパージして、
Ｐd(ＰＰh3)4 ３３mg(０.０３mmol)をアルゴン下に加え
た後、モルホリン４６５mg(５.６７mmol)を加える。そ
の混合物をアルゴン下に周囲温度で６時間攪拌した後、
減圧下に濃縮する。残留物をＥtＯＡcと１Ｎ ＨＣlとの
間で分配して、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣl、ブライン
で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させて、減圧下に濃縮する。
残留物をピリジン４mlに溶解して、Ａc2Ｏ ２mlを加え
た後、周囲温度で１６時間攪拌する。次いで、その混合
物を減圧下に濃縮して、残留物を、ヘキサン中の４０％
ＥtＯＡcで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに
かけて、構造 ４(ｇ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無
色の油状物質１０８mg(収率 ７２％)を得る。
【００７６】化合物 ４(ｈ)の製造：
【化５０】
【００７７】予めＮ2でパージしておいたＥtＯＨ １０m
l中の化合物 ４(ｇ)(６２mg、０.１２mmol)および１０
％ Ｐd／Ｃ １００mgの激しく攪拌した混合物を、１気
圧のＨ 2下での水素化に３０分間かける。その混合物を
Ｎ2で再びパージし、濾過して、減圧下に濃縮して、構
造 ４(ｈ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の粉末４
２mg(収率 ７２％)を得る。
l中の化合物 ４(ｇ)(６２mg、０.１２mmol)および１０
％ Ｐd／Ｃ １００mgの激しく攪拌した混合物を、１気
圧のＨ 2下での水素化に３０分間かける。その混合物を
Ｎ2で再びパージし、濾過して、減圧下に濃縮して、構
造 ４(ｈ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の粉末４
２mg(収率 ７２％)を得る。
【００７８】実施例５ 実施例５は、二糖のスピロ環式Ｃ−グリコシド化合物の
製造を説明する。
製造を説明する。
【００７９】化合物 ５(ａ)の製造：
【化５１】
【００８０】化合物 ４(ｅ)をベンゼン１００mlに溶解
し、減圧下に濃縮し、アルゴンを加えて減圧を解除し、
高減圧下にさらに一晩乾燥させることにより、使用前に
乾燥させる。無水ＴＨＦ １５０ml中の実施例４から得
られた化合物 ４(ｅ)４.５ｇ(６.３mmol)の溶液に、ヘ
キサン(１.６ml、１２.６mmol)中のn−ブチルリチウム
(７.９ml)をアルゴン下に−７８℃で１０分かけて滴加
し、添加の間、その溶液をフラスコ壁の内側に沿って流
下させる。−７８℃で２０分間攪拌した後、メタノール
１５０mlを加えて、冷却浴を取り外す。その混合物を周
囲温度まで温めて、１６時間攪拌する。次いで、その混
合物のpＨをＤowex ５０×８ １００ (Ｈ＋型) イオン
交換樹脂の添加によって１−２に調節して、その混合物
をさらに３時間攪拌する。その混合物を濾過し、減圧下
に濃縮して、残留物を、ＣＨＣl3中の３％〜５％ メタ
ノールの溶媒グラジエントで溶出するシリカでのクロマ
トグラフィーにかけて、構造 ５(ａ)と一致した1Ｈ−Ｎ
ＭＲを有する淡黄色の固体１.０５ｇ(収率 ４２％)を得
る。
し、減圧下に濃縮し、アルゴンを加えて減圧を解除し、
高減圧下にさらに一晩乾燥させることにより、使用前に
乾燥させる。無水ＴＨＦ １５０ml中の実施例４から得
られた化合物 ４(ｅ)４.５ｇ(６.３mmol)の溶液に、ヘ
キサン(１.６ml、１２.６mmol)中のn−ブチルリチウム
(７.９ml)をアルゴン下に−７８℃で１０分かけて滴加
し、添加の間、その溶液をフラスコ壁の内側に沿って流
下させる。−７８℃で２０分間攪拌した後、メタノール
１５０mlを加えて、冷却浴を取り外す。その混合物を周
囲温度まで温めて、１６時間攪拌する。次いで、その混
合物のpＨをＤowex ５０×８ １００ (Ｈ＋型) イオン
交換樹脂の添加によって１−２に調節して、その混合物
をさらに３時間攪拌する。その混合物を濾過し、減圧下
に濃縮して、残留物を、ＣＨＣl3中の３％〜５％ メタ
ノールの溶媒グラジエントで溶出するシリカでのクロマ
トグラフィーにかけて、構造 ５(ａ)と一致した1Ｈ−Ｎ
ＭＲを有する淡黄色の固体１.０５ｇ(収率 ４２％)を得
る。
【００８１】化合物 ５(ｂ)の製造：
【化５２】
【００８２】無水ＤＭＦ ８０ml中の化合物 ５(ａ)(４.
９０ｇ、１２.１mmol)およびアニスアルデヒド ジメチ
ルアセタール(２.８６ｇ、１５.７mmol)の溶液に、p−
トルエンスルホン酸(２３０mg、１.２mmol)を一度に加
える。その混合物を減圧下に０.５時間攪拌した後、ト
リエチルアミン１０mlを加える。溶媒を減圧下に除去し
て、残留物をピリジン６０mlに溶解する。Ａc2Ｏ(３０m
l)を加えて、その混合物を周囲温度で１６時間攪拌す
る。次いで、その混合物を減圧下に濃縮して、粗製の生
成物６.５１ｇを得る。粗製の物質の一部(３ｇ)をＡcＯ
Ｈ ２４mlおよび水６mlに溶解して、周囲温度で２時間
攪拌する。次いで、その混合物を減圧下に濃縮して、残
留物を、３：２のＥtＯＡc：ヘキサンで溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製して、構造 ５(ｂ)
と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体１.１３ｇ
(収率 ４５％)を得る。
９０ｇ、１２.１mmol)およびアニスアルデヒド ジメチ
ルアセタール(２.８６ｇ、１５.７mmol)の溶液に、p−
トルエンスルホン酸(２３０mg、１.２mmol)を一度に加
える。その混合物を減圧下に０.５時間攪拌した後、ト
リエチルアミン１０mlを加える。溶媒を減圧下に除去し
て、残留物をピリジン６０mlに溶解する。Ａc2Ｏ(３０m
l)を加えて、その混合物を周囲温度で１６時間攪拌す
る。次いで、その混合物を減圧下に濃縮して、粗製の生
成物６.５１ｇを得る。粗製の物質の一部(３ｇ)をＡcＯ
Ｈ ２４mlおよび水６mlに溶解して、周囲温度で２時間
攪拌する。次いで、その混合物を減圧下に濃縮して、残
留物を、３：２のＥtＯＡc：ヘキサンで溶出するシリカ
でのクロマトグラフィーにより精製して、構造 ５(ｂ)
と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体１.１３ｇ
(収率 ４５％)を得る。
【００８３】化合物 ５(ｃ)の製造：
【化５３】
【００８４】無水ＣＨ2Ｃl2 ２ml中の化合物 ５(ｂ)(１
０１mg、０.２２mmol)の攪拌溶液に、２,４,６−コリジ
ン(５４mg、０.４４mmol)をアルゴン下に−７８℃で加
えた後、ＡcＣl(１８mg、０.２２mmol)を加える。その
混合物を６時間かけて周囲温度まで温めて、さらに１０
時間攪拌する。次いで、その混合物を１Ｎ ＨＣl、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮
する。残留物を、１：１のＥtＯＡc：ヘキサンで溶出す
るシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、構造
５(ｃ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体８６
mg(収率 ７８％)を得る。
０１mg、０.２２mmol)の攪拌溶液に、２,４,６−コリジ
ン(５４mg、０.４４mmol)をアルゴン下に−７８℃で加
えた後、ＡcＣl(１８mg、０.２２mmol)を加える。その
混合物を６時間かけて周囲温度まで温めて、さらに１０
時間攪拌する。次いで、その混合物を１Ｎ ＨＣl、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮
する。残留物を、１：１のＥtＯＡc：ヘキサンで溶出す
るシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、構造
５(ｃ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体８６
mg(収率 ７８％)を得る。
【００８５】化合物 ５(ｄ)の製造：
【化５４】
【００８６】ピリジン１００ml中の１,２,３,４−ジイ
ソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース２５.０ｇ(９
６mmol)の攪拌溶液に、塩化トシル(１９.２ｇ、０.１０
mol)を一度に加える。その混合物を周囲温度で４８時間
攪拌する。次いで、その混合物を氷水に注ぎ入れて、Ｅ
tＯＡcで抽出する。有機抽出物を１Ｎ ＨＣl、飽和水性
重炭酸ナトリウム、および水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて、減圧下に濃縮する。粗製の生成物(４
１.０ｇ)をＤＭＦ １５０mlに溶解し、アジ化ナトリウ
ム(２５ｇ、０.３９mol)を加えて、その混合物を１４０
℃まで１６時間加熱する。アジ化ナトリウム(２５ｇ、
０.３９mol)をさらに加えて、その混合物を１４０℃ま
でさらに７２時間加熱した後、冷却して、濾過する。濾
液を減圧下に濃縮して、残留物をＥtＯＡcと水との間で
分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減
圧下に濃縮して、褐色の油状物質２５.５ｇを得、これ
をさらに精製することなくその後の工程で使用する。
ソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース２５.０ｇ(９
６mmol)の攪拌溶液に、塩化トシル(１９.２ｇ、０.１０
mol)を一度に加える。その混合物を周囲温度で４８時間
攪拌する。次いで、その混合物を氷水に注ぎ入れて、Ｅ
tＯＡcで抽出する。有機抽出物を１Ｎ ＨＣl、飽和水性
重炭酸ナトリウム、および水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて、減圧下に濃縮する。粗製の生成物(４
１.０ｇ)をＤＭＦ １５０mlに溶解し、アジ化ナトリウ
ム(２５ｇ、０.３９mol)を加えて、その混合物を１４０
℃まで１６時間加熱する。アジ化ナトリウム(２５ｇ、
０.３９mol)をさらに加えて、その混合物を１４０℃ま
でさらに７２時間加熱した後、冷却して、濾過する。濾
液を減圧下に濃縮して、残留物をＥtＯＡcと水との間で
分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減
圧下に濃縮して、褐色の油状物質２５.５ｇを得、これ
をさらに精製することなくその後の工程で使用する。
【００８７】化合物 ５(ｅ)の製造：
【化５５】
【００８８】予めＮ2でパージしておいたＭeＯＨ １５
０ml中の化合物 ５(ｄ)(３.０ｇ、１０.５mmol)および
１０％ Ｐd／Ｃ １ｇの激しく攪拌した混合物を、１気
圧のＨ2下での水素化に１６時間かける。その混合物を
Ｎ2で再びパージし、濾過して、減圧下に濃縮する。残
留物をＣＨ2Ｃl2 ２５mlに溶解して、２,４,６−コリジ
ン２.２ml(１６.６mmol)を加えた後、酸クロリド(２.２
ｇ、１０.２mmol)を滴加する。その混合物を１６時間攪
拌した後、１Ｎ ＨＣlに注ぎ入れて、有機層を分離し、
飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて、減圧下に濃縮して、所望のアミド４.１
ｇ(収率 ９４％)を得る。その物質をさらに精製するこ
となく次の工程で使用する。
０ml中の化合物 ５(ｄ)(３.０ｇ、１０.５mmol)および
１０％ Ｐd／Ｃ １ｇの激しく攪拌した混合物を、１気
圧のＨ2下での水素化に１６時間かける。その混合物を
Ｎ2で再びパージし、濾過して、減圧下に濃縮する。残
留物をＣＨ2Ｃl2 ２５mlに溶解して、２,４,６−コリジ
ン２.２ml(１６.６mmol)を加えた後、酸クロリド(２.２
ｇ、１０.２mmol)を滴加する。その混合物を１６時間攪
拌した後、１Ｎ ＨＣlに注ぎ入れて、有機層を分離し、
飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて、減圧下に濃縮して、所望のアミド４.１
ｇ(収率 ９４％)を得る。その物質をさらに精製するこ
となく次の工程で使用する。
【００８９】化合物 ５(ｆ)の製造：
【化５６】
【００９０】化合物 ５(ｅ)(３.１ｇ、５.８mmol)を水
８０mlに縣濁させて、Ｄowex ５０×８ １００ (Ｈ＋
型) イオン交換樹脂１５ｇを加える。その混合物を８０
℃まで１６時間加熱した後、反応はほとんど起こらなか
った。次いで、ＴＨＦ(４０ml)を加えて、固体を溶解し
て、その混合物を８０℃まで４８時間加熱する。その混
合物を冷却し、濾過して、減圧下に濃縮する。残留物を
ピリジン４０mlに溶解して、Ａc2Ｏ ２０mlを加える。
その混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。次いで、そ
の混合物を減圧下に濃縮して、１：１のＥtＯＡc：ヘキ
サンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけ
て、構造 ５(ｆ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の
油状物質１.６ｇ(収率 ４１％)を得る。
８０mlに縣濁させて、Ｄowex ５０×８ １００ (Ｈ＋
型) イオン交換樹脂１５ｇを加える。その混合物を８０
℃まで１６時間加熱した後、反応はほとんど起こらなか
った。次いで、ＴＨＦ(４０ml)を加えて、固体を溶解し
て、その混合物を８０℃まで４８時間加熱する。その混
合物を冷却し、濾過して、減圧下に濃縮する。残留物を
ピリジン４０mlに溶解して、Ａc2Ｏ ２０mlを加える。
その混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。次いで、そ
の混合物を減圧下に濃縮して、１：１のＥtＯＡc：ヘキ
サンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけ
て、構造 ５(ｆ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する無色の
油状物質１.６ｇ(収率 ４１％)を得る。
【００９１】化合物 ５(ｇ)の製造：
【化５７】
【００９２】ＡcＯＨ １.６mlおよびＡc2Ｏ ０.８ml中
の化合物 ５(ｆ)(１.５０ｇ、２.８mmol)の混合物に、
酢酸(４ml)中の３３％ ＨＢrを０℃で５分かけて加え
る。０℃で０.５時間攪拌した後、その混合物を周囲温
度まで温める。さらに２時間攪拌した後、ＣＨ2Ｃl2 １
０mlを加えて、有機層を分離し、氷冷水、氷冷飽和水性
重炭酸ナトリウム(×３)で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させて、減圧下に濃縮して、構造 ５(ｇ)と一致し
た1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の粉末１.４８ｇ(収率９５
％)を得る。
の化合物 ５(ｆ)(１.５０ｇ、２.８mmol)の混合物に、
酢酸(４ml)中の３３％ ＨＢrを０℃で５分かけて加え
る。０℃で０.５時間攪拌した後、その混合物を周囲温
度まで温める。さらに２時間攪拌した後、ＣＨ2Ｃl2 １
０mlを加えて、有機層を分離し、氷冷水、氷冷飽和水性
重炭酸ナトリウム(×３)で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させて、減圧下に濃縮して、構造 ５(ｇ)と一致し
た1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の粉末１.４８ｇ(収率９５
％)を得る。
【００９３】化合物 ５(ｈ)の製造：
【化５８】
【００９４】アルコール ５(ｃ)(５５０mg、０.１１mmo
l)、およびブロモ糖 ５(ｇ)(７４０mg、１.３５mmol)の
混合物をベンゼン１０mlに溶解して、各々の場合につい
て、アルゴンを加えて減圧を解除しつつ、減圧下に濃縮
する(２回繰り返す)ことにより乾燥させる。火炎乾燥さ
せた粉末化 ４Ａ モレキュラーシーブ(２ｇ)を加えた
後、無水ＣＨ2Ｃl2 １０mlを加えて、その混合物をアル
ゴン下に０.５時間攪拌する。次いで、トリフルオロメ
タンスルホン酸銀(４０３mg、１.５７mmol)を加えて、
その混合物を暗所にてアルゴン下に１６時間攪拌する。
アセトン(１０ml)を加えて、その混合物を濾過して、
１：１のＣＨ2Ｃl2：アセトンで洗浄する。合わせた濾
液および洗浄物を減圧下に濃縮して、残留物を、トルエ
ン中の３０％〜３５％ ＥtＯＡcのグラジエントで溶出
するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、二
糖 ５(ｈ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体８
１０mg(収率 ７６％)を得る。
l)、およびブロモ糖 ５(ｇ)(７４０mg、１.３５mmol)の
混合物をベンゼン１０mlに溶解して、各々の場合につい
て、アルゴンを加えて減圧を解除しつつ、減圧下に濃縮
する(２回繰り返す)ことにより乾燥させる。火炎乾燥さ
せた粉末化 ４Ａ モレキュラーシーブ(２ｇ)を加えた
後、無水ＣＨ2Ｃl2 １０mlを加えて、その混合物をアル
ゴン下に０.５時間攪拌する。次いで、トリフルオロメ
タンスルホン酸銀(４０３mg、１.５７mmol)を加えて、
その混合物を暗所にてアルゴン下に１６時間攪拌する。
アセトン(１０ml)を加えて、その混合物を濾過して、
１：１のＣＨ2Ｃl2：アセトンで洗浄する。合わせた濾
液および洗浄物を減圧下に濃縮して、残留物を、トルエ
ン中の３０％〜３５％ ＥtＯＡcのグラジエントで溶出
するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、二
糖 ５(ｈ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体８
１０mg(収率 ７６％)を得る。
【００９５】化合物 ５(ｉ)の製造：
【化５９】
【００９６】ジオキサン４mlおよび水２ml中の化合物
５(ｈ)(４００mg、０.４２mmol)の溶液に、ＬiＯＨ.Ｈ2
Ｏ(１５０mg、３.６mmol)を加える。その混合物を周囲
温度で１６時間攪拌する。その混合物のpＨをＤowex ５
０×８ １００ (Ｈ＋型) イオン交換樹脂の添加により
４まで酸性とした後、濾過して、減圧下に濃縮して、構
造 ５(ｉ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体３
１０mg(収率 ９９％)を得る。
５(ｈ)(４００mg、０.４２mmol)の溶液に、ＬiＯＨ.Ｈ2
Ｏ(１５０mg、３.６mmol)を加える。その混合物を周囲
温度で１６時間攪拌する。その混合物のpＨをＤowex ５
０×８ １００ (Ｈ＋型) イオン交換樹脂の添加により
４まで酸性とした後、濾過して、減圧下に濃縮して、構
造 ５(ｉ)と一致した1Ｈ−ＮＭＲを有する白色の固体３
１０mg(収率 ９９％)を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーブン・アンドリュー・ヒッチコッ ク アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ストーミー・リッジ・コート1484番 (72)発明者 アルムデナ・ルビオ・エステバン アメリカ合衆国インディアナ州カーメル、 アーバー・ドライブ468番 (72)発明者 コンセプシオン・サンチェス−マルティネ ス スペイン28529マドリッド、リバス・バシ アマドリッド、アベニダ・カンピリョ・ デ・サン・イシドロ49番
Claims (8)
- 【請求項１】 一般構造Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｐは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アシル、または保護
基であり；Ｘは、ＳＲ1、Ｎ3、またはＮＨn(Ｒ1)
2-n（ｎ＝０または１）であり；およびＲ1は、Ｐと同じ
であるか、または糖部分である。］を有するスピロ環式
Ｃ−グリコシド化合物。 - 【請求項２】 該糖部分が一般構造ＩＩまたはＩＩＩ： 【化２】 ［式中、 Ｒは、それぞれの場合独立して、水素、フッ素、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、アジド、Ｏ−Ｐ、ＮＨnＰ2-n（ｎは、０
もしくは１であるか、または別の糖部分である。）であ
り；およびＰは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アシル、
または保護基である。］で表される、請求項１に記載の
スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物。 - 【請求項３】 一般構造ＩＡ： 【化３】 ［式中、Ｐは、保護基である。］を有するスピロ環式Ｃ
−グリコシド化合物を製造する方法であって、 （ｉ）−７８℃で、ジエチルエーテル中の化合物 １
(ｂ)： 【化４】 ［式中、Ｐは、保護基である。］の溶液に、アルキルリ
チウムを混合して、リチウムアニオン溶液を形成し； （ｉｉ）−７８℃で、該リチウムアニオン溶液を、−７
８℃まで冷却したジエチルエーテル中の化合物 １
(ａ)： 【化５】 ［式中、Ｐは、保護基である。］の溶液と混合し； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の該混合物を急速に室温まで温
め；そして （ｉｖ）該スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を単離す
る；という工程を含んでなる方法。 - 【請求項４】 該化合物 １(ｂ)が少なくとも１.５当量
に等しい量で存在する、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 一般構造ＩＢ： 【化６】 ［式中、 Ｘは、ＯＰ、ＳＰ、またはアジド基であり；およびＰ
は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アシ
ル、または保護基である。］で表されるスピロ環式Ｃ−
グリコシド化合物を製造する方法であって、 （ｉ）ヨード化合物 １(ａ)： 【化７】 ［式中、Ｐは、上と同じ意味を有する。］を、化合物
１(ｂ)： 【化８】 ［式中、 Ｐは、上と同じ意味を有し；およびＬは、脱離基であ
る。］と縮合して、エステル１(ｃ)： 【化９】 ［式中、ＰおよびＬは、上と同じ意味を有する。］を形
成し； （ｉｉ）該エステル１(ｃ)をアルキルリチウムで処理
し；そして （ｉｉｉ）場合により、工程（ｉｉ）の間に除去された
かもしれないＰ基（これらは、同じであっても異なって
いてもよい。）のいずれをも元に戻し、構造Ｉで表され
る該スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を形成する；とい
う工程を含んでなる方法。 - 【請求項６】 Ｘがアジドである場合、該アジド基をア
ミノ基に還元するという工程をさらに含んでなる、請求
項５に記載の方法。 - 【請求項７】 一般構造Ｉ： 【化１０】 ［式中、 Ｘは、ＯＰ、ＳＰ、またはアジド基であり；およびＰ
は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アシ
ル、または保護基である。］で表されるスピロ環式Ｃ−
グリコシド化合物を製造する方法であって、 （ｉ）化合物 １(ａ)： 【化１１】 ［式中、Ｐは、上と同じ意味を有する。］を、化合物
１(ｂ)： 【化１２】 ［式中、 Ｐは、上と同じ意味を有し；およびＬは、脱離基であ
る。］と縮合して、エステル１(ｃ)： 【化１３】 ［式中、ＰおよびＬは、上と同じ意味を有する。］を形
成し； （ｉｉ）化合物 １(ｃ)をＮ−ヨードスクシンイミドで
処理して、ヨード化合物１(ｄ)： 【化１４】 ［式中、ＰおよびＬは、上と同じ意味を有する。］を形
成し； （ｉｉｉ）該エステル１(ｄ)をアルキルリチウムで処理
し；そして （ｉｖ）場合により、工程（ｉｉｉ）の間に除去された
かもしれないＰ基（これらは、同じであっても異なって
いてもよい。）のいずれをも元に戻し、構造Ｉで表され
る該スピロ環式Ｃ−グリコシド化合物を形成する；とい
う工程を含んでなる方法。 - 【請求項８】 Ｘがアジドである場合、該アジド基をア
ミノ基に還元するという工程をさらに含んでなる、請求
項７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10240098P | 1998-09-30 | 1998-09-30 | |
| US60/102400 | 1998-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000109497A true JP2000109497A (ja) | 2000-04-18 |
Family
ID=22289644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11274173A Withdrawn JP2000109497A (ja) | 1998-09-30 | 1999-09-28 | スピロ環式ｃ―グリコシド |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6069238A (ja) |
| EP (1) | EP0997472A3 (ja) |
| JP (1) | JP2000109497A (ja) |
| CA (1) | CA2278960A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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