JP2001521037A - 微小管の安定に有用なサルコジクチンおよびエレウセロビン - Google Patents

微小管の安定に有用なサルコジクチンおよびエレウセロビン

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JP2001521037A JP2000517972A JP2000517972A JP2001521037A JP 2001521037 A JP2001521037 A JP 2001521037A JP 2000517972 A JP2000517972 A JP 2000517972A JP 2000517972 A JP2000517972 A JP 2000517972A JP 2001521037 A JP2001521037 A JP 2001521037A
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フロリス・バンデルフト
誠二郎 細川
サンジー・キム
ティアンフ・リ
孝志 大嶋
ジェフ・フェファーコーン
ディオニシオス・バウアルーミス
ジン−ユ・シュ
ニコラス・ウィンシンガー
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Abstract

(57)【要約】 サルコジクチンＡおよびＢ、エレウセロビンおよびその生物活性アナログを、固相および溶液相化学を使用して合成する。合成法は、標準化学操作に従った、接合体２３０および２４０の産生のための固相支持体上での一般的前駆体、例えば、化合物１８８０または２００の結合を用いる。サルコジクチンおよびエレウセロビンアナログの組合わせライブラリーは、修飾Ｃ−８エステル、Ｃ−１５エステルおよびＣ−４ケタール官能性を伴って構築され、チューブリン重合化および、タキソール耐性系を含む腫瘍細胞に対する細胞毒性活性の活性に関してスクリーニングする。化合物６００、６１０、６３０、６６０−７００、７３０、７６０、８５０および９２０はその対応する天然産物と比較して、同等のまたは優れた生物学的活性を有すると同定される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (技術分野) 本発明は、サルコジクチンＡおよびＢ、エレウセロビンおよびそれらの誘導体
、および各々、それらの製造法に関する。より具体的に、本出願は、サルコジク
チンおよびエレウセロビンのアナログ、それらの合成および使用、ならびにこれ
らの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】 (政府の権利) 本発明は、国立衛生研究所により認められた許可番号CA46446の下、政府の支 援を受けて成された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】 (背景技術) サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)(スキーム１)は、Pietra et al.により、 地中海ステロニフェランサンゴSarcodictyon roseumから発見され、最初に１９ ８７年(D'Ambrosio et al., Helv. Chim. Acta 1987, 70, 2019-2027; D'Ambros
io et al. Helv. Chim. Acta 1988, 71, 964-976)に報告された。サルコジクチ ンＣ−Ｆは、続いて、同じグループにより報告された(D'Ambrosio et al. Helv.
Chim. Acta 1988, 71, 964-976)。
【０００４】 スキーム１：タキソール(登録商標)、エポシロンＡ(２)およびＢ(３)、エレウセ
ロビン(４)、エレウソシドＡ(５)およびＢ(６)およびサルコジクチンＡ(７)およ
びＢ(８)の分子構造(Ａｃ＝アセチル、Ｂｚ＝ベンゾイル)。
【化２０】
【０００５】 エレウセロビンは、軟サンゴのEleutherobia種(恐らく、オーストラリア西部 のベネッツ・ショール付近のインド洋で採取されたE. albiflora Alcynacea, Al
cyoniidea)からFenical et al.により単離され、最初に１９９５年に報告された
(Fenical et al., 米国特許第５,４７３,０５７号、１９９５年１２月５日)。
【０００６】 エレウソシドＡ(５)およびＢ(６)は、軟サンゴのEleutherobia aurea種(南ア フリカのクワズラ−ナタル・コースト近くで採取)から単離され、Kashman et al
.(Ketzinel et al. J. Nat. Prod. 1996, 59, 873-875)により報告された。これ
らの物質は、エレウセロビン(４)と密接に関係する。
【０００７】 バルジボン(６)は、最初にKennartおよびWatson(Lin et al., Tetrahedron 19
93, 49, 7977-7984)により報告された。これらの物質は、また、構造的およびそ
の生物学的作用に関する両方共、エレウセロビン(４)およびエレウソシドＡ(５)
およびＢ(６)に関連する(スキーム１)。
【０００８】 全４つの上記海洋由来天然産物(４−８)は、土壌由来(粘液細菌)エポシロンＡ
(２)およびＢ(３)および森林残留物タキソール(登録商標)(１)と同じ作用機構を
共有する(スキーム１)。(Lindel et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8744-
8745; Long et al., Cancer Res. 1998, 58, 1111-1115)。この機構は、チュー ブリン重合化および微小管安定化に関与する。
【０００９】 必要なのは、促進された生物活性を有するサルコジクチンＡおよびＢ、ならび
にエレウセロビンのアナログの合成アナログ、およびこれらの天然産物およびそ
れらの生物活性アナログの製造のための合成法である。
【００１０】 (発明の要約) 本発明は、エレウセロビン、エレウソシドＡおよびＢ、およびサルコジクチン
ＡおよびＢの生物活性アナログ、およびそれらの合成、およびチューブリン集合
および／または微小管安定化の促進のための使用に関する。
【００１１】 より具体的に、本発明の重要な態様は、エレウセロビン、エレウソシドＡおよ
びＢ、サルコジクチンＡおよびＢのアナログに関する。好ましいアナログは、以
下の式[Ａ]：
【化２１】 により示される。
【００１２】 上記構造の好ましいＲ1基は、基−ＯＨおよび−ＯＡｃ(Ａｃ＝アセチル)また は以下の構造により示される基を含む：
【化２２】
【００１３】 好ましいＲ2基は以下のものを含む：−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ ＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−tert−ブチル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＯＣＨ2ＣＣＨ、−Ｏ(ＣＨ2)2−ＯＨ、−ＮＨＭｅ、−Ｎ Ｍｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ2、−ＮＨ−ｎ−プロピル、−Ｎ−(プロピル)2、 −ＮＨ−イソプロピル、−Ｎ−(ブチル)2、−ＮＨ−ベンジル、−Ｎ−ベンジル2 、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−Ｓ−ｎ−プロピル、−Ｓ−イソプロピル、−
Ｓ−ｎ−ブチル、−Ｓ−ベンジルおよび−Ｓ−フェニル(Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝ エチル)。
【００１４】 好ましいＲ3基は以下のものを含む：−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)
−フェニル、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、− ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(Ｏ)、−ＣＨ2−Ｏ−トリ−イソプロピルシリル、−ＣＨ2 Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2Ｎ3、−ＣＨ2ＮＡｃ、−ＣＨ2ＮＢｚ、Ｃ(Ｏ) −Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＣＨＣＨ2、
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ
Ｈ2)2ＣＨ(ＣＨ3)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−フェニル−ＯＭｅ、−
ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2−Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−ＣＣｌ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ
Ｆ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＰｈ2、ＥｔＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2＝ＣＨ Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＣＣＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−プロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ
−ＣＨ2−、ｉ−ＰｒＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ 2 −、ｎ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｔ−Ｂｕ Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ− ＣＨ2−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ 2 −、２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−ＣＨ2 −、ｉ−プロピル−Ｏ−ＣＨ2−、アリル−Ｏ−ＣＨ2−、ベンジル−Ｏ−ＣＨ2 −、ＡｃＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル)、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ベンジル、 −ＣＯＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＣＨ、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ6Ｈ 11 、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ−プロピルお
よび−ＣＯＯ−Ｃ8Ｈ17；および以下の構造により示される群から選択される基 ：
【化２３】 (Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｚ＝Ｂｎ＝ベンジル、ｉ− Ｐｒ＝イソプロピル、ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル、ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、ｔ−Ｂｕ
＝tert−ブチル)。
【００１５】 好ましいＲ4基は以下のものを含む：−ＯＨ、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ− 、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ−ＡｃＯ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−
ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣ Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブ
チル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フ ェニル−Ｏ−、２−フリルＣ(Ｏ)Ｏ−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−および２−チ
オフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−。
【００１６】 好ましいＲ5基は−ＯＡｃおよび−ＯＨを含む。 好ましいＲ6基は−ＯＡｃおよび−ＯＨを含む。
【００１７】 好ましいＲ7基は−Ｈおよび−メチルを含む。好ましいＲ8基は−ＯＡｃ、２−
Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ−ＡｃＯ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、
２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ
)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ
)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリルＣ(Ｏ)Ｏ−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−
、および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を含む。しかし、以下の但し書きを含む： ａ．Ｒ1が
【化２４】 およびＲ2が−ＯＨである場合、Ｒ3は同時に−ＣＯ2−メチルまたは−ＣＯ2−エ
チルではない； ｂ．Ｒ1が
【化２５】 およびＲ2が−Ｏ−メチルである場合、Ｒ3は
【化２６】 〔式中、Ｒ4は−ＯＡｃ、Ｒ5はヒドロキシ、Ｒ6はヒドロキシおよびＲ7は水素〕
ではない； ｃ．Ｒ1が
【化２７】 およびＲ2が−ＯＨである場合、Ｒ3は
【化２８】 〔式中、Ｒ4は−ＯＡｃ、Ｒ5はヒドロキシ、Ｒ6は−ＯＡｃおよびＲ7は水素〕 ではない；そして、 ｄ．Ｒ1が
【化２９】 およびＲ2が−ＯＨである場合、Ｒ3は
【化３０】 〔式中、Ｒ4およびＲ5は−ＯＡｃ、Ｒ6は−ＯＨおよびＲ7は水素〕 ではない。
【００１８】 本発明の他の態様は、以下の構造式：
【化３１】 で示される第１段階中間体(特に化合物III*、スキーム２、下記参照)に関する。 好ましいＲ1およびＲ3基は、但し書きを含まない以外、上記のサルコジクチン
ＡおよびＢおよびエレウセロビンのアナログに関して上記のものである。
【００１９】 本発明の他の態様は、以下の構造式：
【化３２】 で示される第２段階中間体(特に化合物II*、スキーム２、下記参照)に関する。 好ましいＲ1およびＲ3基は、但し書きを含まない以外、上記のサルコジクチン
ＡおよびＢおよびエレウセロビンのアナログに関して上記のものである。
【００２０】 本発明の他の態様は、上記第２段階中間体(特に化合物II*、スキーム２)を製 造するための上記の第１段階中間体(特に化合物III*、スキーム２、下記参照)の
環化法に関する。本方法は、第２の中間体を製造するための第１段階中間体の環
化の段階を用いる。
【００２１】 本発明の他の態様は、第３段階中間体(特に化合物Ｉ*、スキーム２)を製造す るための上記第２段階中間体(特に化合物II*、スキーム２、下記参照)の環化法 に関する。第３段階中間体は、以下の構造式で示され得る：
【化３３】
【００２２】 好ましいＲ1およびＲ3基は、但し書きを含まない以外、上記のサルコジクチン
ＡおよびＢおよびエレウセロビンのアナログに関して上記のものである。本方法
は、第３段階中間体を製造するための第２段階中間体の環化の段階を用いる。エ
レウセロビン、エレウソシドＡおよびＢ、サルコジクチンＡおよびＢの好ましい
アナログは、第３段階中間体上のＲ2の置換により製造し得る。
【００２３】 (発明の詳細な記載) 本発明は、サルコジクチンＡおよびＢ、エレウセロビン、サルコジクチンアナ
ログ、エレウセロビンアナログ、サルコジクチンおよびエレウセロビンアナログ
の両方のライブラリー、および固相および液相化学を使用したこのような化合物
の製造法に関する。本発明は、サルコジクチンＡおよびＢ、エレウセロビンおよ
びエレウソシドＡ(５)およびＢ(６)の全合成由来のアナログ、エレウセロビン( ４)の絶対立体化学、およびこれらの化合物の多くのアナログの構造に関する。 本発明の更なる態様は、組合わせサルコジクチンライブラリーの生産および天然
産物より高い抗腫瘍特性を有するアナログの発見を導くその生物学的評価に関す
る。獲得した知識は、サルコジクチン−エレウセロビン分子フレームワーク内の
構造活性関係に関する重要な情報を提供し、本分野での更なる進歩の段階を準備
する。
【００２４】 本明細書において、以下の略語は以下の意味を有する：Ｍｅはメチルを意味す
る；Ｅｔはエチルを意味する；ｉ−Ｐｒはイソプロピル；ｎ−Ｐｒはｎ−プロピ
ル；ｔ−Ｂｕ、tert−ＢｕまたはtＢｕはtert−ブチルを意味する；ｉ−Ｂｕは イソブチル；Ｂｚはベンジル；Ｂｎはベンジル；Ｐｈはフェニル；ｃ−Ｐｒｏは
シクロプロピル；ｃ−Ｂｕはシクロブチル；Ａｃはアセチル；更なる略語は自明
であるか、本明細書でそれらを使用する場所で説明する。
【００２５】 好ましくは、本発明は、式中： Ｒ1は
【化３４】 Ｒ2は−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔおよび−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択され る基；そして Ｒ3は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−プロピル 、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)3−ＣＨ2−Ｐｈｅ、−Ｃ(Ｏ) −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)−アントラセン−９−
イル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌお よび−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ベンジルからなる群から選択される基： である式[Ａ]の化合物に関する。
【００２６】 より好ましくは、本発明は、式中、Ｒ1が前段落で定義の通り、 Ｒ2が−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔおよび−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択され る基： Ｒ3が−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−プロピル 、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌおよ び−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ベンジルからなる群から選択される基である、式[Ａ]の化合
物に関する。
【００２７】 より更に好ましくは、本発明は、Ｒ1が
【化３５】 Ｒ2が−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、そして Ｒ3が−Ｃ(Ｏ)−メチル、−ＣＨ(ＯＭｅ)2または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ベンジルであ
る式[Ａ]の化合物に関する。
【００２８】 より好ましくは、本発明はまたＲ1が
【化３６】 Ｒ2が−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−エチル、そして Ｒ3が−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−メチル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−エチル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−プロ ピル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)
−Ｏ−(ＣＨ2)3−ＣＨ2−フェニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ベンジル 、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ(ＯＭｅ)2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−メチ ルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アントラセン−９−イルメチルである式[Ａ]の化合物に
関する。
【００２９】 最も好ましくは、本発明は実施例に記載の化合物６００、７３０−７５０およ
び／または８５０、または実施例に記載の化合物６００、６１０、６３０、６６
０−７００、７３０、７６０、８５０および／または９２０に関する。最も好ま
しいのは化合物６００、６１０、６７０および／または６８０である。 塩形成基が存在する場合、その塩も含む式[Ａ]の化合物は、水和物の形でも得
られ得、またはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。
【００３０】 本発明はまた、方法の任意の段階でえら得る化合物を出発物質として使用し、
残りの段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するまたは誘導体の形、
例えば、保護形または塩の形で使用する方法、または、本発明に従って得られる
化合物を方法条件下で産生し、更にその場で加工する方法を含む。本発明の方法
において、好ましくは、最初に特に有効であると記載した化合物をもたらす出発
物質を使用する。具体的な選択は、実施例に記載のものと類似の反応条件である
。
【００３１】 医薬製剤 本発明は、処置を必要とする温血動物に、腫瘍阻害に有効な量の式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、増殖性、特に腫瘍疾病
、特に、チューブリン脱重合化の阻害に応答する疾病に罹患している温血動物の
処置法、またはこのような処置への式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明はま
た温血動物のプロテインキナーゼＣの阻害における、またはヒトまたは動物の治
療的処置に使用するための医薬組成物の製造における式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩の使用に関する。種、年齢、個々の状態、投与形態、および
具体的な臨床像に依存して、有効量、例えば、約０.０１−１０００mg、特に０.
１−５００mgの１日量が、約７０kg体重の温血動物に投与される。
【００３２】 本発明は、有効量、特に、上記疾病の一つの予防または処置に有効な量の活性
成分を、局所、経腸、例えば、経口または経直腸、または非経口投与に適し、無
機または有機、固体または液体であり得る薬学的に許容される担体と共に含む医
薬組成物にも関する。活性成分を希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース
、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリセ
ロール、および／または滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸または
ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなその塩および／またはポリ
エチレングリコールと共に含む、経口投与用、特に錠剤またはゼラチンカプセル
に使用される。錠剤は、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ト
ウモロコシ、小麦またはコメ澱粉のような澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、
および所望により、崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはアルギン酸
ナトリウムのようなその塩および／または沸騰性混合物、または吸着剤、色素、
香味剤および甘味剤を含み得る。本発明の薬理学的活性化合物を、非経口投与組
成物の形、または輸液の形で使用することも可能である。このような溶液は、好
ましくは等張性水溶液または懸濁液であり、これは、例えば、活性成分を単独ま
たは担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に製
造できる。医薬組成物は滅菌し得および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定
化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩および／または緩
衝剤を含み得る。所望により、抗生物質のような他の薬学的活性物質を含み得る
本医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖菓剤
製造、溶解または凍結乾燥処理の手段により製造し、約１％から１００％、特に
約１％から約２０％の活性成分を含む。
【００３３】 以下の実施例は本発明を説明する−これらは如何なる意味でも範囲を限定する
ものと考えてはならない。
【００３４】 実施例Ｉ．サルコジクチンＡおよびＢの全合成 本実施例は、チューブリン重合化および微小管安定化特性を有する細胞毒性海
洋天然産物であるサルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の全合成を提供する。これ
らの標的分子への二つの関連する試みが開発され、両方とも出発物質として(＋)
−カルボン(９)を出発物質として使用する。最初の試みは、アセチレン無水物２
７の立体選択的構築物を含むが(スキーム４、下記参照)、第２の試みは、同様の
中間体３６への、より管理された、しかし選択性が低い順序を介して処理される
。両方の概念は、アセチレン無水物前駆体の１０員環への塩基性条件下での閉環
、続くアセチレン結合のシス２重結合への同化および選択的還元を含む。これは
、サルコジクチンの必要な３環式骨格の形成のための架橋を促進する(２７→３ ７→３８→３９→４、スキーム７、下記参照および３７→４４→４５→４６→４
７→４２、スキーム９、下記参照および３６→４→４５、スキーム１０、下記参
照)。(Ｅ)−Ｎ(６')−メチルウロカニン酸残基の設置は、混合無水物５２による
エステル化により達成されるが、Ｃ３エステル部分は、標準脱保護、酸化および
エステル化法により設置する。
【００３５】 レトロシンセシス分析および概念： サルコジクチン(Ｉ*、スキーム２)の一般構造は、多くの付属基が出ている正 確な３環式フレームワークにより特徴付けられる。
【００３６】 スキーム２：エレウセロビン(４)、エレウソシドＡ(５)およびＢ(６)およびサル
コジクチンＡ(７)およびＢ(８)のコア構造のレトロシンセシス分析。Ｒａ−Ｃ( Ｏ)−Ｏ−は好ましくは式[Ａ]で定義されたＲ3の対応する意味を有する；Ｒｂ−
Ｏ−は好ましくは式[Ａ]で定義されたＲ2の対応する意味を有する；そしてＲｃ −Ｏ−は好ましくは式[Ａ]で定義されたＲ1の対応する意味を有する。(Ａ)＝ア セチリドアルデヒド添加；(Ｂ)＝アセチリドケトン添加；および(Ｃ)＝クネーフ
ェナーゲル縮合：
【化３７】
【００３７】 これらの付属基の中で卓越したものは、Ｃ−３のカルボキシレート基、Ｃ−４
のヒドロキシル基および(Ｅ)−Ｎ(６)−メチルウロカニン酸残基を担持するＣ−
８のエステル基である。Ｃ−４のラクトール官能性に関与する架橋酸素は、Ｉの
[６.２.１]−２環式構造を、１０員環II*にほぐす計画的分離を可能にする。後 者の構造は、合成方向で、本質的に分解しＩ*に戻ると予期される。II*の５,６ −シス−２重結合は、対応するアセチレン部分から由来し得、そのＣ４−Ｃ５で
の逆アセチリド−アルデヒド付加を介した分離が、開鎖アセチレンアルデヒドII
I*を導く。逆アセチリド−ケトン付加およびクネーフェナーゲル縮合を介して構
造III*で示される二つの更なる分離は、中間体IV*をもたらし、その構造は(＋) −カルボン(９)を非常に暗示させる。
【００３８】 レトロシンセシス分析は、その実行がサルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の両
方の優れた全合成をもたらす概念をもたらす。順番は、３つの連続部分に分ける
ことができる：重要な環化前駆体の構築、３環式フレームワークの環化および形
成ならびに残りの側鎖の構築。
【００３９】 環化前駆体２７および３６の構築 合成プランは、一般式(III*、スキーム２)の環化前駆体の最初の構築を要求す
る。保護基の縮合および可能な経路は、サブターゲットとしての構造式２７(ス キーム４、下記参照)およびその構築に必要な重要中間体としての化合物１４(ス
キーム３、下記参照)を定義する。この合成の出発物質としての(＋)−カルボン(
９)の興味は、化合物１３(スキーム３)への変換を記載したTrost et al., J. Am
. Chem. Soc. 1991, 113, 670-672の研究により相当促進する。従って、以下の 連絡プロトコール１３の修飾を、スキーム３に示すように準備する。
【００４０】 スキーム３：重要中間体(１４)の合成。試薬および条件：ａ)１.２等量のＨ2Ｏ2 、０.３等量のＮａＯＨ、メタノール、２時間、０℃；ｂ)Ｈ2、０.００５等量の
ＰｔＯ2、エタノール、１２時間、２５℃、２段階で８７％；ｃ)１.４等量のＬ ＤＡ、５.０等量のＣＨ2Ｏ、ＴＨＦ、−７８から０℃、２時間；ｄ)１.２等量の
ＴＢＳＣｌ、４.０等量のトリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、１２時間、２段階で ５３％；ｅ)１.２等量のＬ−セレクトリド、ＴＨＦ、−７８℃、２時間、９３％
；ｆ)１.２等量のＭｓＣｌ、２.５等量のトリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃ 、０.５時間；ｇ)５.０等量のＮａ−ナフタレニド、ＴＨＦ、０℃、０.５時間、
２段階で８５％；ｈ)４０等量のＣＨ3Ｃ(ＯＥｔ)3、０.１等量のｎ−酪酸、１７
０℃、７２時間、７４％；ｉ)１.２等量のＤＩＢＡＬ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃、
０.５時間、９７％。ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＴＢＳ＝tert− ブチルジメチルシリル、ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド、ＤＩＢＡＬ＝
ジイソブチルアルミニウムヒドライド：
【化３８】
【００４１】 塩基性過酸化水素条件下での(＋)−カルボンのエポキシ化、続くこの環外２重
結合の水素化により、８７％の全体的収率で、１０を得る。１０のＬＤＡ(略語 に関してはスキームの記載参照)での処理、続くホルムアミドでの停止および得 られたアルコールのシリル化は、５３％の全体的収率で、シリルエーテル１１を
もたらす。１１におけるケトン官能性の立体選択的Ｌ−セレクトリド(登録商標)
還元は、１２を導く(９３％)。続くメシル化、その後のナトリウムナフタレニド
での還元は、アリルアルコール１３を提供する(全体的に８５％)。最後に、１３
のＣＨ3Ｃ(ＯＥｔ)3およびｎ−ＰｒＣＯ2Ｈへの暴露は、クライゼン転位を介し て、予期されるエチルエステルをもたらし、それはＤＩＢＡＬで完全に還元され
、アルデヒド１４を産生する(収率７４％、２段階)。
【００４２】 １４から２７への立体選択的変換をスキーム４に示す。 スキーム４：アセチレン−アルデヒド化合物２７の第１世代合成。試薬および条
件：ａ)１.５等量の(ＥｔＯ)2Ｐ(Ｏ)ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、２.０等量のＮａＨ、ＴＨ
Ｆ、０℃で１時間、次いで２５℃で４時間、１００％；ｂ)４.０等量のＤＩＢＡ
Ｌ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃、２時間、９１％；ｃ)０.２等量のＴｉ(ＯｉＰｒ)4 、０.２４等量のＬ−酒石酸ジエチル、２.０等量のｔ−ＢｕＯＯＨ、４Å ＭＳ
、ＣＨ2Ｃｌ2、−２０℃、８時間、９１％；ｄ)５.０等量のＭｓＣｌ、６.０等 量のトリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、−２０℃、１時間；ｅ)５.０等量のナトリ
ウムナフタレニド、ＴＨＦ、０℃、１０分、２段階で９０％；ｆ)５.０等量のＰ
ＭＢＯＣ(＝ＮＨ)ＣＣｌ3、１.０等量のＰＰＴＳ、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、４８時
間、約５０％変換を基本にして８９％；ｇ)１.１等量のＨｇ(ＯＡｃ)2、メタノ ール、２５℃、１２時間；次いで１.０等量のＬｉ2ＰｄＣｌ4、３.０等量のＣｕ
Ｃｌ2、メタノール、５５℃、３時間、６５％；ｈ)１５等量のＨＣＣＭｇＢｒ( ＴＨＦ中０.５Ｍ)、ＣＨ2Ｃｌ2：ＴＨＦ(３：１)、−７８から２５℃、１２時間
；ｉ)４.０等量のＴＢＡＦ、ＴＨＦ、２５℃、１時間、２段階で７２％、ｄｓ比
率約７：１；ｊ)１.５等量のデス−マーチンペルヨージナン(periodinae)、２０
等量のピリジン、２０等量のＮａＨＣＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2、０から２５℃、７２時 間；ｋ)３０等量のＮＣＣＨ2ＣＯＯＥｔ、４.０等量のβ−アラニン、９５％エ タノール、２５℃、７２時間；ｌ)５.０等量のＴＭＳＯＴｆ、１０等量のｉＰｒ 2 ＮＥｔ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃、１０分、３段階で７１％；ｍ)１０等量のＤＩ
ＢＡＬ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃で７時間、次いで−４０℃で１時間、８０％；ｎ
)１０等量のTIPSOTf、２０等量のエチル−ジイソプロピルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、
−７８℃、１時間、９１％。ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＤＩＢＡＬ＝
ジイソブチルアルミニウムハイドライド；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；ＰＰ
ＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＩ
ＰＳ＝トリイソプロピルシリル；Ｍｓ＝メタンスルホニル；ＴＢＡＦ＝テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；Ｄ−Ｍ[Ｏ]＝デス−マーチン酸化；Ｔｆ＝
トリフルオロメタンスルホネート；ＭＳ＝モレキュラーシーブス；ＴＨＦ＝テト
ラヒドロフラン：
【００４３】
【化３９】
【００４４】 従って、アルデヒド１４のトリエチルホスホノアセテートによるオレフィン化
は、ＮａＨの存在下、定量的に進み、エチルエステル１５を得る。１５のＤＩＢ
ＡＬ還元は、収率９１％でアリルアルコール１６を与え、続くシャープルズ非対
称エポキシド化(Ｌ−酒石酸ジエチル)は、エポキシド１７をもたらす(収率９１ ％)。エポキシド１７のアリルアルコール１９への転換は、メシレート１８を介 して、９０％の全体的収率で達成される。１９のＰＭＢ−エーテルとしての保護
[ＰＭＢＯＣ(＝ＮＨ)ＣＣｌ3、ＰＰＴＳ、約５０％変換を基本にして収率８９％
]、続くＨｇ(ＯＡｃ)2およびＬｉ2ＰｄＣｌ4−ＣｕＣｌ2１8での連続処理は、メ
チルケトン２１をもたらす(収率６５％)。ＨＣＣＭｇＢｒ(過剰)のケトン２１へ
のキレート化制御付加、続くＴＢＡＦでの脱シリル化は、主要ジアステレオ異性
体(収率７２％、約７：１de)としてアセチレンジオール２２を与える。アルコー
ル２２のアルデヒド２３への過剰デス−マーチン試薬での酸化の試みは、ラクト
ンＺ(スキーム５)、m.p.５１２０−１２１Ｃ(ジエチルエーテル−ヘキサン)の形
成を、収率６０％でもたらす。
【００４５】 スキーム５：Ｚの合成(進行段階中間体２２の絶対立体化学は、ＺのＸ線図から 推測)。ａ)３.０等量のデス−マーチンペルヨージナン、２０等量の炭酸水素ナ トリウム、塩化メチレン、０から２５℃、１２時間、７０％：
【化４０】
【００４６】 この結晶化合物の思いがけない製造は、２２内および続く中間体の相対的立体
化学の割り当てを可能にする(Ｘ線結晶学的分析による)。
【００４７】 １.５等量のデス−マーチン試薬でのピリジンおよびＮａＨＣＯ3存在下の２２
の制御酸化は、良好な収率で所望のアルデヒド２３を導く。アルデヒド２３は、
β−アラニン存在下でのシアノ酢酸エチルでのクネーフェナーゲル縮合に付され
、ＴＭＳＯＴｆおよびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔでのシリル化後、２４を介して(Ｅ)−α,
β−不飽和シアノエステル２５を導く(全体的収率７１％)。シアノエステル担持
２重結合の幾何学は、中間体３７(下記参照、スキーム７)への十分な閉環により
確認される。２５のシアノエステル部分の非常に部位特異的還元がＤＩＢＡＬに
より行われ、収率８０％でヒドロキシ−アルデヒド２６を提供する。最後に、２
６の１級アルコールのTIPSOTfおよびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔでの保護は、収率９１％で
、標的保護アセチレンアルデヒド前駆体２７を与える。
【００４８】 第２の、あまり立体選択的でないが、より直接的な、環化前駆体アセチレンア
ルデヒド３６への経路が、スキーム６に示すようにまた行われる。
【００４９】 スキーム６：アセチレン−アルデヒド化合物３６の第２世代合成。試薬および条
件：ａ)２.０等量のＣＨ2＝ＣＨ(ＯＥｔ)、１.８等量のｔ−ＢｕＬｉ(ＴＨＦ中 １.７Ｍ)、ＴＨＦ、−７８から０℃、１時間；次いで−７８℃に冷却およびＴＨ
Ｆ中の１４を添加；次いで、−４０℃にゆっくり加温；ｂ)濃Ｈ2ＳＯ4、ジエチ ルエーテル、２５℃、２分、ジアステレオ異性体約１.２５：１混合物として２ 段階で８２％；ｃ)５.０等量のエチニルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中０.５Ｍ
)、ＴＨＦ、−７８から２０℃、１４時間、７６％、２９(４３％)＋７,８−ジア
ステレオ異性体(３３％)；ｄ)２９、２.０等量のＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)、 ＴＨＦ、０から２５℃、１時間、９２％；ｅ)５.０等量のTESOTf、１０等量のト
リエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、４５分、９８％；ｇ)０.１等量のＰＰＴ
Ｓ、メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2、(３：１)、２５℃、４５分、９８％；ｇ)０.０５
等量のＴＰＡＰ、１.５等量のＮＭＯ、ＣＨ2Ｃｌ2、４Å ＭＳ、１.５時間、９
８％；ｈ)３０等量のシアノ酢酸エチル、４.０等量のβ−アラニン、９５％エタ
ノール、７２時間、５０℃、９５％；ｉ)１０等量のＤＩＢＡＬ、ヘキサン、− ７８℃で６時間、次いで−４０℃で１時間、次いで−１０℃で１時間、９０％；
ｊ)５.０等量のTIPSOTf、１０等量のｉＰｒ2ＮＥｔ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃、１
時間、９３％。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオリド、TESOTf＝トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリ
ル、ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ＴＰＡＰ＝過ルテニウム
酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、ＮＭＯ＝４−メチルモルホリンＮ−オキ
サイド、ＭＳ＝モレキュラーシーブス、ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド、TIPSOTf＝トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリ ル：
【化４１】
【００５０】 従って、アルデヒド１４(Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1
1353-11354)を１−エトキシビニルリチウムと反応させ、続いて酸に曝し、Ｃ８ −エピマーヒドロキシケトン２８を、８２％の全体的収率で得る。次いで、この
混合物を過剰のエチニルマグネシウムブロミドと立体選択的方法で反応させ、二
つのエピマーアセチレンジオールのクロマトグラフィー的に分離可能な混合物で
ある２９(収率４３％)を、そのＣ７,Ｃ８−ジアステレオ異性体(収率３３％)に 加えて得る。シリル保護基の２９からの除去は、ＴＢＡＦへの暴露により達成さ
れ、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、純粋トリオール３０(９２％)をも
たらす。３０の同一性は、２２から得た確実なサンプル(その構造は、上記のよ うにＸ線分析により明白に証明されている)との比較により確認される。
【００５１】 ３０のアルデヒド３３への変換は、中間体３１(TESOTf−トリエチルアミンで の過シリル化、収率１００％)および３２(メタノール中のＰＰＴＳによる選択的
脱シリル化、収率９８％)、および後者の化合物のＣＨ2Ｃｌ2中のＴＰＡＰ−Ｎ ＭＯでの酸化(収率９８％)により定義される順番を必要とする。３３のシアノ酢
酸エチルでのクネーフェナーゲル縮合は、上記で３３に関して記載のように滑ら
かに進行し、(Ｅ)−α,β−不飽和シアノエステル３４(収率９５％)をもたらし 、そのＤＩＢＡＬ還元は、部位特異的にヒドロキシアルデヒド３５(収率９０％)
を与える。３５のTIPSOTfおよびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔでのシリル化は、最後に、所望
のアセチレンアルデヒド前駆体３６を、収率９３％で導く。
【００５２】 ３環式フレームワークの環化および形成： サルコジクチンへの最初の試みは、重要中間体２７に関し、その最初のサブタ
ーゲットとして３環式化合物４２を有する(スキーム７)。
【００５３】 スキーム７：サルコジクチン３環式コア構造４２の第１世代合成。試薬および条
件：ａ)１.５等量のLiHMDS、ＴＨＦ、２５℃、１０分；ｂ)２.５等量のデス−マ
ーチンペルヨージナン、２０等量のＮａＨＣＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2、０から２５℃、 ４.５時間、２段階で８５％；ｃ)１.０等量のＰＰＴＳ、メタノール、２５℃、 ３０分、９４％；ｄ)０.３等量のリンドラー触媒、Ｈ2、トルエン、２５℃、２ ０分、４０に関して７５％、加えて、５,６−ジヒドロアナログに関して１５％ ；ｅ)１.０等量のＰＰＴＳ、メタノール、２５℃、１０分、１００％；ｆ)１０ 等量のＮａ−液体ＮＨ3、−７８℃；次いでＴＨＦ−エタノール中の４１を添加 、５分、収率９５％、４２と５,６−ジヒドロアナログ４３の約２：１混合物。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；LiHMDS＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；リンドラー触媒＝Ｐｄ／Ｃａ
ＣＯ3／Ｐｂ。４２：４３＝約２：１：
【化４２】
【００５４】 ２７の閉環は、ＴＨＦ中のLiHMDSの作用により、２５℃で行い、予期される１
０員環アルコール(二つの異性体の混合物)を製造し、そのデス−マーチン試薬で
の酸化は、エネイノン(eneynone)３７を８５％の全体的収率で導く。次いで、Ｔ
ＭＳ基をメタノール中のＰＰＴＳへの暴露により３７から除去し、収率９４％で
アルコール３８をもたらす。エネイノン３８のリンドラー触媒存在下での水素化
は、恐らく、最初に形成されたジオン３９の本質的な崩壊を介して、３環式系４
０の形成(収率７５％)をもたらす。ヘミケタール４０のそのメトキシ誘導体４１
への定量的変換は、メタノール中のＰＰＴＳへの暴露により行う。側鎖結合のた
めの４１からのＰＭＢ基の除去は、液体ＮＨ3(ＴＨＦ−エタノール)中のＮａに より行い、標的３環式系４２を、そのＣ５−Ｃ６飽和対応物である化合物４３と
共にもたらす(合わせた収率９５％、約２：１比)。
【００５５】 わずかに修飾した順番をスキーム９に示す。 スキーム９：３環式コア４２への別経路。試薬および条件：ａ)２.０等量のＤＤ
Ｑ、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(１８：１)、２５℃、０.５時間、８０％；ｂ)１.０等量
のＰＰＴＳ、メタノール、２５℃、１時間、８０％；ｃ)０.０５等量の[Rh(nbd)
(dppb)]BF4、Ｈ2、アセトン、２５℃、１０分；ｄ)０.５等量のＰＰＴＳ、メタ ノール、２５℃、１０分、２段階で８０％。ＤＤＱ＝２,３−ジクロロ−５,６−
ジシアノ−１,４−ベンゾキノン；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ ウム；ｎｂｄ＝２,５−ノルボルナジン、ｄｐｐｂ＝１,４−ビス(ジフェニルホ スフィノ)ブタン：
【化４３】
【００５６】 具体的に、３７からのＰＭＰ−エーテルの除去は、水性ＣＨ2Ｃｌ2中でのＤＤ
Ｑとの処理の後に達成され、収率８０％でのヒドロキシイノン(ynone)４４の形 成をもたらす。プロパルギルヒドロキシ部分の遊離は、メタノール中のＰＰＴＳ
の作用により行い、収率８０％でジオール４５をもたらす。水素化触媒としての
[Rh(nbd)(dppb)]BF4の使用は、３環式アルコール４２が、メチルケタール官能性
の形成後(ＰＰＴＳ、メタノール)、８０％収率で単離されるため、有益であると
証明される。
【００５７】 ３８から４０への水素化において観察される、第１の試みにおけるＣ５−Ｃ６
２重結合の還元の有意な程度は、容易な除去のための異なる保護基を担持する中
間体３６(スキーム１０)に関連するサルコジクチンへの第２の一般的試みを思い
つかせた。その重要ジヒドロキシイノン４５への変換は、スキーム１０に詳述す
る。
【００５８】 スキーム１０：アルキノン４５の第２世代合成。試薬および条件：ａ)２.０等量
のLiHMDS、ＴＨＦ、−２０℃、２０分；ｂ)デス−マーチン酸化：２.０等量のデ
ス−マーチンペルヨージナン、６.０等量のＮａＨＣＯ3、６.０等量のピリジン 、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃、１時間、２段階で８９％：ｃ)５.０等量のトリメチルアミ
ン・３ＨＦ、ＴＨＦ(１：５)、２５℃、１.５時間、７８％。LiHMDS＝リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン：
【化４４】
【００５９】 従って、３６の、ＴＨＦ中のLiHMDSでの−２０℃での処理は、前記のように、
１０員環アルコール４８(ジアステレオ異性体の混合物)の形成をもたらし、それ
は直ぐにデス−マーチン試薬でエネイノン４９に酸化する(２段階で収率８９％)
。両方のＴＥＳ基の選択的除去は、トリエチルアミン・３ＨＦへの暴露により達
成し(７８％収率)、ジオール４５をもたらし、選択的水素化および内部環化のた
めの段階を設定する。 この目的のために、スキーム８および第１表に要約した実験を、アセチレン基
質３７(スキーム７)、３８(スキーム７)および４５(スキーム１０)および、種々
の水素化条件を使用して条件行う。
【００６０】 スキーム８および第１表：サルコジクチン３環式コアの構築のための選択的水素
化実験。試薬および条件：(Ａ)(＝第１表の条件)；ａ)１.０等量のＰＰＴＳ、メ
タノール、２５℃、３０中、９４％；ｂ)リンドラー触媒＝Ｐｄ／ＣａＣＯ3／Ｐ
ｄ；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ｎｂｄ＝２,５−ノルボ ルナジン；ｄｐｐｂ＝１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン。 スキーム８：
【化４５】
【００６１】
【表１】
【００６２】 探求は、アセトン溶液中のロジウム錯体[Rh(nbd)(dppb)]BF4の、選り抜きの触
媒としての採用を直ぐに導く(収率８０％で得られる所望の生産物４２のために 、約＞１０：１比)。考慮中の還元問題の解決に関して、唯一の残った仕事は、 最終標的に到達する前の側鎖の構築である。
【００６３】 側鎖の構築および合成の完了： Ｃ−８エステル官能性の結合、混合無水物プロトコールを採用する(Nicolaou
et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2520-2524)、スキーム１１参
照。
【００６４】 スキーム１１：サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の全合成；ａ)１.０５等量の
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ、１：１、２５℃、１２時間、１００％；ｂ) １.１等量ｔ−ＢｕＣ(Ｏ)Ｃｌ、ＴＨＦ、２５℃、１２時間、７５％；ｃ)２.０ 等量の５２、２０等量のトリエチルアミン、１.０等量の４−ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2、２５℃、４８時間、８３％；ｄ)２.０等量のＴＢＡＦ、ＴＨＦ、２５℃、 ２時間、１００％；ｅ)２.０等量のデス−マーチンペルヨージナン、１０等量の
ＮａＨＣＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、０.５時間、１００％；ｆ)６.０等量のＮａ
ＣｌＯ2、３.０等量のＮａＨ2ＰＯ4、５０等量の２−メチル−２−ブテン、ＴＨ
Ｆ、ｔ−ＢｕＯＨ、Ｈ2Ｏ、２時間；ｇ)過剰のＣＨ2Ｎ2、ジエチルエーテル、１
０分、２段階で８８％；ｈ)過剰のＣＨ3ＣＨ2Ｎ2、ジエチルエーテル、０.５時 間、２段階で８９％；ｉ)２.０等量のＣＳＡ、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(１０：１)、 ２５℃、４８時間、７に関して８０％、８に関して８６％。ＴＨＦ＝テトラヒド
ロフラン；４−ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミノ)ピリジン；ＴＢＡＦ＝
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；ＣＳＡ＝１０−カンファースルホ
ン酸：
【化４６】
【００６５】 この目的のために、(Ｅ)−Ｎ(６)−メチルウロカニン酸エチル(５０、スキー ム１１；Viguerie et al., Heterocycles 1994, 37, 1561-1576)を連続してＮａ
ＯＨ(ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ、１００％)の作用によりそのナトリウム塩５１に、そこか らＴＨＦ中のｔ−ＢｕＣＯＣｌの処理によりtert−ブチル混合無水物５２に(収 率７５％)変換する。トリエチルアミンおよび４−ＤＭＡＰの存在下での４２と ５２の反応は、収率８３％でエステル５３の形成をもたらす。
【００６６】 Ｃ−３の側鎖を完了する目的で、カルボン酸基を以下のようにこの位置で形成
する：(ｉ)ＴＢＡＦで脱シリル化して収率１００％でアルコール５４を得る；(i
i)デス−マーチン酸化してアルデヒド５５を得る；そして(iii)５５のＮａＣｌ Ｏ2での更なる酸化により５６をもたらす。カルボン酸のＣＨ2Ｎ2またはＣＨ3Ｃ
ＨＮ2への暴露は、メトキシ−サルコジクチンＡ(５７、５４からの全体的収率８
８％)またはメトキシサルコジクチンＢ(５８、５４からの全体的収率８６％)を もたらす。最後に、サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)をその各々のメトキシ誘
導体から、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｈ2Ｏ中のＣＳＡでの処理により産生する(７に関して収
率８０％およびＢに関して８６％)。
【００６７】 生理学的活性のためのＣ５−Ｃ６ ２重結合の重要性を評価するために、Ｃ５
−Ｃ６ジヒドロサルコジクチンＡ(６１)を化学合成の標的とする。スキーム１２
は中間体４５からの６１への有効な経路を要約する。
【００６８】 スキーム１２：Ｃ５,Ｃ６−ジヒドロ−サルコジクチンＡ６１の合成。試薬およ び条件：ａ)１.０等量の５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4、ＥｔＯＡｃ、２５℃、１時間； ｂ)２.０等量のＰＰＴＳ、メタノール、２５℃、６時間、２段階で６４％；ｃ) ５.０等量の５２、２０等量のトリエチルアミン、２.０等量の４−ＤＭＡＰ、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、２５℃、４８時間、８３％；ｄ)２.０等量のＴＢＡＦ、ＴＨＦ、２５
℃、２時間、１００％；ｅ)２.５等量のデス−マーチンペルヨージナン、１０等
量のＮａＨＣＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、０.５時間；ｆ)６.０等量のＮａＣｌＯ 2 、３.０等量のＮａＨ2ＰＯ4、５０等量の２−メチル−２−ブテン、ＴＨＦ、ｔ
−ＢｕＯＨ、Ｈ2Ｏ；ｇ)過剰のＣＨ2Ｎ2、ジエチルエーテル、３段階で８８％。
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、４−ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ' −ジメチルアミノ)ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル オリド、Ｄ−Ｍ[Ｏ]＝デス−マーチン酸化：
【化４７】
【００６９】 従って、ＥｔＯＡｃ中の５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4存在下での４５の水素化、続く メタノール中のＰＰＴＳへの暴露は、Ｃ５−Ｃ６結合が完全に還元された３環式
化合物４３の形成をもたらす(全体的収率６４％)。二つの側鎖の構築は、化合物
４２に関して既に記載のように(スキーム９)、化合物５９および６０を介して滑
らかに進み、所望のジヒドロサルコジクチンＡ(６１)を優れた全体的収率でもた
らす(スキーム１２参照)
【００７０】 サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)およびＣ５−Ｃ６ジヒドロサルコジクチンＡ
(６１)： 二つの試みが、１０員環を構築するための分子内アセチリド−アルデヒド付加
に利用され、その同化および選択的水素化が一過性ヒドロキシ−ジエノンの形成
をもたらし、それは本質的にサルコジクチンＡおよびＢの３環式環系に崩壊する
。Ｃ−８およびＣ−１５への適当な付属基結合は、次いで、合成の完了を導く。
設計概念は、固相合成、特異的アナログ構築および組合わせライブラリー発生を
可能にする。サルコジクチンＡおよびＢおよびそれらのアナログの固相合成は、
以下の実施例IIに記載する。これらの研究は、サルコジクチンおよび関連化合物
の化学生物学の調査を促進する。
【００７１】 実施例II：固相および液相合成および組合わせサルコジクチンライブラリーの生
物学的評価： 本実施例において、(ａ)液および固相の組合わせによる、共通前駆体１８８０
または２００の固相への結合、従って、産生接合体２３０および２４０、続く標
準化学操作を介したサルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の第１全合成；(ｂ)Ｃ−
８エステル、Ｃ−１５エステルおよびＣ−４ケタール官能性を修飾する、および
従って、一般構造３３０、３７０および４００のアナログを産生する液および固
相化学によるサルコジクチンの組合わせライブラリーの構築；(ｃ)ライブラリー
のメンバーのチューブリン重合化特性；および(ｄ)タキソール−耐性系を含む多
くの腫瘍細胞に対する、選択した数のこれらの化合物の細胞毒性作用を記載する
。数個の合成アナログは、天然産物と同程度か、優れた生物活性(例えば、６０ ０、６１０、６３０、６６０−７００、７３０、７６０、８５０、９２０)とし て同定され、癌化学療法の分野における更なる開発の段階を用意する。
【００７２】 分子多様性設計。固相概念。 サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の構造の調査は、可能な分子多様性の３つ
の枝を確認する；骨格炭素Ｃ−３、Ｃ−４およびＣ−８から伸びるもの(番号付 けに関して、スキーム２、構造Ｉ*参照)。更に、固相への適当な一般的中間体の
容易な利用可能性およびＣ−３、Ｃ−４およびＣ−８の官能基の可能性のある反
応性が、構造Ｉ**下に記載した一般的サルコジクチンライブラリーの設計および
構築に関する魅力ある機会を提示する(スキーム１３)。
【００７３】 スキーム１３はサルコジクチンライブラリー(Ｉ)のレトロシンセシス分析を説明
する。(Ａ)トランスケタール化開裂；(Ｂ)官能基操作；(Ｃ)ＦＧ化学；(Ｄ)エス
テルまたはカーボネート形成；(Ｅ)導入。好ましくは、Ｒ−Ｏ−は式[Ａ]で定義
のＲ1に対応する意味を有する；Ｒ'−Ｏ−は式[Ａ]で定義のＲ2に対応する意味 を有する；およびＲ'"は式[Ａ]で定義のＲ3の対応する意味を有する：
【化４８】
【００７４】 従って、化合物Ｉ**は、種々のアルコールとの、樹脂II**との同時開裂により
得、一方後者の構造(II**)は、指示した位置での種々の官能基(ＦＧ)操作により
、III**から調製できる。構造III**は、次ぎに、エステルまたはカルバメート結
合形成により、式IV**から得られる。最後に、接合体IV**の切断は、可能な前駆
体であるサルコジクチン骨格Ｖ**、適当なリンカーVI**および樹脂VII**をほぐ す(スキーム１３)。
【００７５】 樹脂および結合用基質の構築： サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の固相合成、およびライブラリーの調製に
おいて、官能化樹脂１０、１２および１４を、スキーム１４に記載のように設計
し、構築する(Nicolaou et al., Nature (London) 1997, 387,268-272; Nicolao
u et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5132-5133, Nicolaou et al., Angew
. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2097-2103)。
【００７６】 スキーム１４：固相でのサルコジクチンコアの導入のための樹脂１００、１２０
および１４０の合成。試薬および条件：ａ)グルタール酸無水物(４.０等量)、ト
リエチルアミン(５.０等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、８時間；ｂ)ｔ−ＢｕＣＯＣ
ｌ(３.０等量)、トリエチルアミン(５.０等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、６時間、
２段階で＞９０％；ｃ)１,４−ブタンジオール(４.０等量)、ＮａＨ(４.０等量)
、テトラブチルアンモニウムヨウジド(“ｎ−ＢｕＮＩ”)(０.１等量)、ＤＭＦ 、２５℃、１５時間、９９％；ｄ)Ｉ2(４.０等量)、Ｐｈ3Ｐ(４.０等量)、イミ ダゾール(４.０等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃、４時間、＞９５％；ｅ)Ｐｈ3Ｐ(１０
.０等量)、１００℃、１５時間、＞９５％ｓ；ｆ)LiHMDS(１.３等量)、ＴＨＦ、
２５℃、２時間、＞９０％。LiHMDS＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；●＝ポリスチレン：
【化４９】
【００７７】 従って、ヒドロキシメチルポリスチレン樹脂(９０)を過剰のグルタール酸無水
物とトリエチルアミン存在下反応させ、続いて、同じ条件下で塩化ピバロイルで
キャッピングし、樹脂１００を全体的収率＞９０％で得る。他方、メリフィール
ド樹脂(１１０)と過剰の１,４−ブタンジオールの１ナトリウムアルコキシドの 反応は、収率９９％での樹脂１２０の形成をもたらす。後者(１２)のＩ2−Ｐｈ3 Ｐ−イミダゾールでのヨウ素化は、次いで、ヨージド１３０(＞９５％収率)をも
たらし、それをＰｈ3Ｐでの１００℃での処理によりホスホニウム塩に(収率９５
％)、そこからLiHMDSの作用によりホスホラン１４０(収率＞９０％)に変換する(
略語に関して、スキームの記載参照)。これらの樹脂は、次いで、１６０、１７ ０、１８０および２００のような適当なサルコジクチン骨格と容易に結合する( スキーム１５)。後者の化合物は、スキーム１５に示すような先の合成中間体４ ７から製造する。
【００７８】 スキーム１５：繋ぎ鎖サルコジクチンコア１６０、１７０、１８０および２００
の４７からの合成。試薬および条件：ａ)ＰＰＴＳ(１.０等量)、ジオール：ＣＨ 2 Ｃｌ2(２：１)、２５℃、２時間、１,２−エタンジオールに関して９１％、１,
４−ブタンジオールに関して９４％；ｂ)酢酸無水物(３.０等量)、ピリジン(５.
０等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、１時間、９６％；ｃ)ＰＰＴＳ(１.０等量)、１,
６−ヘキサンジオール(１０等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、９２％；ｄ)デス−マーチンペ ルヨージナン(２.０等量)、ピリジン(５.０等量)、ＮａＨＣＯ3(１０等量)、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2、２時間、９６％。ＰＰＴＳ＝ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネー
ト：
【化５０】
【００７９】 従って、４７のエチレングリコールまたは１,４−ブタンジオールとの、ＰＰ ＴＳ存在下での結合は、各々化合物１６０(９１％)および１７０(９４％)の形成
をもたらす。他方、４７のアセチル化は、１８０(９６％)をもたらし、その１, ６−ヘキサンジオールとのＰＰＴＳ存在下での反応は１９０(９２％)をもたらす
。１９０のデス−マーチン試薬での酸化は、所望のアルデヒド２００を９６％収
率で与える。
【００８０】 固相支持体へのサルコジクチン骨格の充填。 トリエチルアミンおよび４−ＤＭＡＰの存在下の過剰官能化樹脂１００とサル
コジクチン誘導体１６０および１７０の反応は、予期しないことに、接合体２１
０および２２０を、各々、収率＞９５％で導く。誘導体１６０および１７０が、
それ自体、１級よりむしろ２級ヒドロキシル基を介して、樹脂に結合するという
驚くべき事実は、酸性条件化で開裂に付した２１０および２２０の耐性、および
これらの骨格の塩基性条件下での回収の容易さにより明らかである。これは、樹
脂１２０および１４０の調査を導いた、スキーム１６参照。
【００８１】 スキーム１６：固相支持体へのサルコジクチンコアの導入。試薬および条件：ａ
)１００(５.０等量)、トリエチルアミン(１０.０等量)、４−ＤＭＡＰ(０.５等 量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、８時間、＞９５％、次いでメタノール(２０等量)； ｂ)１２０(１０等量)、ＰＰＴＳ(１.０等量)、４Å ＭＳ、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃
、４８時間、５０％；次いでＭＯＭ−Ｃｌ(２０等量)でキャップ、ｉＰｒ2ＮＥ ｔ(２０等量)、ＤＭＦ、２５℃、２４時間；ｃ)１４０(５.０等量)、ＴＨＦ、−
７８から２５℃、４時間、＞９５％；次いで、ＣＨ3ＣＨＯ(２０等量)でキャッ プ。４−ＤＭＡＰ＝４−(ジメチルアミノ)ピリジン；ＰＰＴＳ＝ピリジニウム−
ｐ−トルエンスルホネート、ＭＯＭ−Ｃｌ＝メトキシメチルクロライド；ＤＭＦ
＝ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；灰色丸＝ポリスチレン
：
【化５１】
【００８２】 従って、１８０の樹脂１２０への接合は、ＰＰＴＳの存在下で達成され、２３
０を、脱水試薬での反応の完了を導く幾つかの試みにもかかわらず僅か５０％の
収率であるが、提供する。対照的に、アルデヒド２００の樹脂１４０への結合は
、アセトアルデヒドでのキャッピングに続き、滑らかに進行して接合体２４０を
＞９５％収率で提供し、この樹脂を更なる化学実験のより魅力的な出発点とする
。
【００８３】 サルコジクチンＡおよびＢの固相合成。 研究中の樹脂２３０および２４０で、サルコジクチンライブラリーの合成への
それらの使用の調査を行う。ライブラリー構築の前置きとして、そして、操作に
必要な化学の開発のために、最初に天然に存在するサルコジクチンＡ(７)および
Ｂ(８)を標的にする。スキーム１７に証明されるように、療法の樹脂は同等に十
分に機能する。
【００８４】 スキーム１７：サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の固相合成。ａ)ＮａＯＭｅ(
５.０等量)、メタノール：ＴＨＦ(１：３)、２５℃、１２時間、＞９５％；ｂ) ２６０(５.０等量)、トリエチルアミン(１０等量)、４−ＤＭＡＰ(２.０等量)、
ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、４８時間、約９０％；ｃ)ＴＢＡＦ(１０等量)、ＴＨＦ、 ２５℃、８時間、＞９５％；ｄ)デス−マーチンペルヨージナン(５.０等量)、Ｎ
ａＨＣＯ3(１５等量)、ピリジン(１５等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、２時間、９ ５％；ｅ)ＮａＣｌＯ2(１２等量)、ＮａＨ2ＰＯ4(１２等量)、２−メチル−２−
ブテン(５０等量)、ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(５：５：１)２５℃、４８時 間、＞９５％；ｆ)メタノール(１０等量)、ＤＣＣ(１０等量)、４−ＤＭＡＰ(５
.０等量)、ＤＭＦ、２５℃、４８時間、約９０％；ｇ)ＣＳＡ(３.０等量)、ＣＨ 2 Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(２：１)、２５℃、４０時間、約７５％。サルコジクチンＡの全 体的収率：２４０から約５１％および２３０から約４４％。サルコジクチンＢの
全体的収率：２４０から約４８％および２３０から約４２％。４−ＤＭＡＰ＝４
−(ジメチルアミノ)ピリジン；ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラ
ン；灰色丸＝ポリスチレン：
【化５２】
【００８５】 従って、ＮａＯＭｅは２３０または２４０の脱アセチル化を誘導し、滑らかに
２５０(＞９５％)を導き、それはトリエチルアミンおよび４−ＤＭＡＰの存在下
で混合無水物２６０と結合し、収率約９０％で接合体２７０を提供する。２７０
の脱シリル化(＞９５％)、続くデス−マーチン酸化(＞９５％)は、効率的にアル
デヒド２８０を導く。２８０のＮａＣｌＯ2での更なる酸化(＞９５％)および得 られたカルボン酸のメタノールまたはエタノールでのＤＣＣ存在下でのエステル
化は、収率約９０％で、各々サルコジクチンＡおよびＢ接合体２９０および３０
０をもたらす。最後に、対応する樹脂からの天然物質(７および８)の産生は、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(２：１)中のＣＳＡへの暴露により達成される。サルコジクチ ンＡ(７)の全体的収率は２４０から約５１％または２３０から約４４％、および
サルコジクチンＢ(８)のは、２４０から４８％または２３０から４２％である。
７および８のスペクトル特性は、溶液全合成によりこれらの研究室で先に得た確
実なサンプルにより示されるものと同一である。
【００８６】 サルコジクチン組合わせライブラリーの構築。 両方とも下記のスキーム２０および第２表に示されるサルコジクチンライブラ
リーは、固相(スキーム１８)および溶液(スキーム１９)法の組合わせにより構築
される。固相化学に関して、樹脂２４０を、化成、能率および反応性能の観点の
優れた特性により、使用する。並行および組合わせ法を両方適用し、後者はラジ
オフレキュエンシー・エンコーデッド・コンビナトリアル(REC)化学(Nicolaou e
t al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2289-2291; Moran et al., J.
Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10787-10788; Nicolaou et al., Angew. Chem. In
t. Ed. Engl. 1997, 36, 2097-2103)を利用する。
【００８７】 スキーム１８：固相上へのサルコジクチンライブラリーの合成。試薬および条件
：ａ)ＮａＯＭｅ(５.０等量)、メタノール：ＴＨＦ(１：３)、２５℃、１２時間
、＞９５％；ｂ１)ＬＧ−Ｒｍ(５.０等量)、トリエチルアミン(１０等量)、４−
ＤＭＡＰ(２.０等量)、ＤＭＦ、５０℃、４８時間、９０−９５％；ｂ２)ＬＧ−
Ｒｍ(１０等量)、ＤＣＣ(１０等量)、４−ＤＭＡＰ(２.０等量)、ＤＭＦ、５０ ℃、４８時間、９０−９５％；ｃ)ＴＢＡＦ(１０等量)、ＴＨＦ、２５℃、８時 間、＞９５％；ｄ)ＬＧ−Ｒｎ(１０等量)、トリエチルアミン(１０等量)、４− ＤＭＡＰ(２.０等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、２０時間、７０−９５％；ｅ)ＰＰ
ＴＳ(３.０等量)、メタノール、２５℃、２４時間、６０−９０％；ｆ)デス−マ
ーチンペルヨージナン(５.０等量)、ＮａＨＣＯ3(１５等量)、ピリジン(１５等 量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、２時間、９５％；ｇ)ＮａＣｌＯ2(２５等量)、ＫＨ2 ＰＯ4(２５等量)、２−メチル−２−ブテン(５０等量)、ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨ ：Ｈ2Ｏ(５：５：１)２５℃、４８時間、＞９５％；ｈ)ＨＯ−Ｒｐ(１０等量)、
ＤＥＡＤ(１０等量)、Ｐｈ3Ｐ(１０等量)、ＴＨＦ、０から２５℃、１２時間、 ＞９５％；ｉ)Ｈ2Ｎ−Ｐｒ(１０等量)、ＤＣＣ(１０等量)、４−ＤＭＡＰ(５等 量)、ＤＭＦ、２５℃、２０時間、＞９５％；ｊ)ＣＳＡ(３.０等量)、ＨＯ−Ｒ ｏ、２５℃、１５時間、６０−９０％、ｋ)(ＰｈＯ)2ＰＯＮ3(１０等量)、ＤＥ ＡＤ(１０等量)、Ｐｈ3Ｐ(１０等量)、ＴＨＦ、０から２５℃、４時間、＞９５ ％；ｌ)Ｐｈ3Ｐ(１０等量)、Ｈ2Ｏ(３０等量)、ＴＨＦ、２５℃、８時間、＞９ ５％；ｍ)ＬＧ−Ｒｑ(１０等量)、トリエチルアミン(１５等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、 ２５℃、１０時間、＞９０％。ＬＧ＝脱離基；４−ＤＭＡＰ＝４−(ジメチルア ミノ)ピリジン；ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；ＤＥ ＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；灰色丸＝
ポリスチレン：
【化５３】
【００８８】 以下のスキーム１８(ａ)から１８(ｅ)は、上記の部分反応の詳細を示す
【化５４】
【００８９】 以下のスキーム１８(ｆ)から１８(ｉ)は、上記の部分反応の詳細を示す
【化５５】
【００９０】 以下のスキーム１８(ｊ)から１８(ｋ)は、上記の部分反応の詳細を示す
【化５６】
【００９１】 スキーム１８[１８(Ａ)、１８(Ｂ)、１８(Ｃ)および１８(ａ)から１８(ｋ)を 含む]において、 Ｒｏは＝Ｈ、Ｏ−Ｍｅ、Ｏ−Ｅｔ、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3およびＯ−ｎ−プロピルを意
味する； Ｏ−Ｒｐは＝−Ｍｅ、Ｏ−Ｅｔ、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ＣＨ 2 ＣＦ3、
【化５７】 またはＨＮ−Ｍｅ、ＨＮ−ｎ−プロピル、
【化５８】 を意味する。
【００９２】 従って、樹脂２５０または樹脂２５０を含むIRORI Microkans(登録商標)21の 個々のフラスコを、スキーム１８に要約の化学を行うために利用する。従って、
２５０(２４０の脱アセチル化に由来)は、適当な結合条件下でＬＧ−Ｒｎ[酸無 水物、酸塩化物、カルボン酸またはイソシアネート]と反応し、エステルおよび カルバメートのシリーズを提供し(９０−９５％)、これはＴＢＡＦで脱保護し、
ヒドロキシエステル３１０を導く(＞９５％)。反応物(樹脂またはMicrokans(登 録商標)、３１０)の一部をＬＧ−Ｒｎ[酸無水物、酸塩化物またはイソシアネー ト]と適当な結合条件化で処理し、ＨＯ−Ｒｏ存在下のＰＰＴＳ−誘導開裂後(６
０−９０％)、３２０の結合体を介して一連のサルコジクチン３３０を提供する(
スキーム１８(Ａ)参照)。
【００９３】 反応物３１０の一部の２番目をデス−マーチン酸化に付し、収率＞９５％でア
ルデヒド樹脂３４０を提供する。３４０のＮａＣｌＯ2での更なる酸化は、カル ボン酸樹脂３５０(＞９５％)をもたらし、これはミツノブ条件下のアルコール[ ＨＯ−Ｒｐ]またはＤＣＣ／４−ＤＭＡＰ条件下のアミン[Ｈ2Ｎ−Ｒｐ]との結合
反応に付す。得られたエステルまたはアミド(３６０)を次いで、ＨＯ−Ｒｏ中で
酸(ＣＳＡ)開裂条件下に曝し、サブライブラリー３７０を得る(６０−９０％)( スキーム１８(Ｂ)参照)。
【００９４】 反応物３１の一部の３番目を、(ＰｈＯ)2ＰＯＮ3、ＤＥＡＤおよびＰｈ3Ｐの 作用により、収率＞９５％でアジド３８０に変換する。３８０のアジド基のＰｈ 3 Ｐ−Ｈ2Ｏでの還元は、対応するアミン(９５％)を与え、これをＬＧ−Ｒｑ[無 水物または酸塩化物]と結合させてアミド誘導体３９０を得る。次いで、化合物 ４００を、ＨＯ−Ｒｏ中のＰＰＴＳに曝すことにより、樹脂３９０から放出させ
る(６０−９０％)。各ライブラリーメンバーを、約１−５mgスケールで得、シリ
カゲルクロマトグラフィー(フラッシュカラムまたは薄層)またはＨＰＬＣにより
精製する。開裂のむしろ広い範囲の収率は、動態的理由および／または産生条件
下での長い暴露の個々の生産物の不安定性に帰する。
【００９５】 固相でのＤＣＣ結合生産物で得られた低い収率のため、多くのサルコジクチン
アナログを慣用の溶液法で製造する。具体的に、サルコジクチン４２０−５４０
は、スキーム１９に概略のように合成する。
【００９６】 スキーム１９：溶液中のサルコジクチンアナログ４８０−５４０の合成。試薬お
よび条件：ａ)酸Ａｒ−ＩまたはＡｒ−IIまたはＡｒ−III(１.３等量)、ＤＣＣ(
２.０等量)、４−ＤＭＡＰ(０.５等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、３６時間；ｂ)Ｔ
ＢＡＦ(２.０等量)、ＴＨＦ、２５℃、１時間、２段階にわたり７２０に関して ７３％、２段階にわたり７３０に関して６１％、２段階にわたり４４０に関して
７９％；ｃ)デス−マーチンペルヨージナン(２.５等量)、ＮａＨＣＯ3(約１０等
量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、０.５時間、４５０に関して４４％、４６０に関して
４０％、４７０に関して８４％；ｄ)ＮａＣｌＯ2(６.０等量)、ＮａＨ2ＰＯ4(３
.０等量)、２−メチル−２−ブテン(５０等量)、ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(
５：５：１)、０℃、２時間；ｅ)ＣＨ2Ｎ2またはＣＨ3ＣＨ2Ｎ2、０℃、１０分 、２段階にわたり４８０に関して４３％、２段階にわたり４９０に関して７１％
、２段階にわたり５００に関して８７％；ｆ)酢酸無水物(５.２等量)、トリエチ
ルアミン(６.８等量)、４−ＤＭＡＰ(１.６等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、２時間
、１００％；ｇ)ＣＳＡ(触媒、１０％mol)、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(１０：１)、２ ５℃、７２時間、９５％；ｈ)ＤＡＳＴ(２.０等量)、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃、３
時間、９９％；ｉ)ＰＨ3ＰＣＨＣＯ2Ｍｅ(１.５等量)、ベンゼン、８０℃、９５
−９８％；ｊ)ＬｉＯＨ(３.０等量)、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ(１：１)、２５℃、１００ ％。ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；４−ＤＭＡＰ＝４−(ジメチル アミノ)−ピリジン；ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド； ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＣＳＡ＝カンファースルホン酸；ＤＡＳＴ＝ジエ
チルアミノスルファートリフルオリド*)J. Am. Chem. Soc. 34, 8661-73 (1998)
:
【化５９】
【化６０】
【００９７】 従って、多くのエステル側鎖がＣ−８に挿入され、Ｃ−４の付属基は、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2ＯＡｃおよびＣＨ2Ｆを含むように修飾される。従って、ＤＣＣ／４
−ＤＭＡＰにより助けられる４１０とカルボン酸Ａｒ−Ｉ、Ａｒ−IIおよびＡｒ
−III(対応する既知のピリジン、チアゾ−ル(Nicolaou et al., J. Am. Chem. S
oc. 1997, 119, 7960-7973; Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
7974-7991)およびオキサゾール(Kende et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4
741-4744)アルデヒドから、優れた収率でヴィティヒオレフィン化−サポニン化 連続により由来)の結合は、シリコン保護基のＴＢＡＦ除去後、エステル４２０(
７３％)、４３０(６１％)および４４０(７９％)を各々与える。これらのヒドロ キシエステルのデス−マーチン酸化は、各々アルデヒド４５０(４４％)、４６０
(４０％)および４７０(８４％)を導く。
【００９８】 ４５０、４６０および４７０のＮａＣｌＯ2での更なる酸化および得られたカ ルボン酸のＣＨ2Ｎ2またはＣＨ3ＣＨ2Ｎ2での処理は、各々サルコジクチン４８ ０(４３％)、４９０(７１％)および５００(８７％)を導く。フルオロサルコジク
チン５２(K. C. Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1418-142
1)は、先に合成した化合物５１(K. C. Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed
. 1998, 37, 1418-142)からＤＡＳＴの作用により産生され(９９％)、一方アセ テート５３(K. C. Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1418-1
421)および５４は、５１から、スキーム１９に示すように、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ 中の酢酸無水物／トリエチルアミン／４−ＤＭＡＰおよびＣＳＡとの連続処理に
より製造する。
【００９９】 サルコジクチンの生物学的評価 合成サルコジクチンライブラリー(スキーム２０に示す)を、濾過比色アッセイ
および１００μＭ化合物を３７℃で使用して、チューブリン重合化の誘導に関し
てスクリーニングする(結果は表３に記載する；Bollag et al., Cancer Res. 19
95, 55, 2325-2333)。
【０１００】 スキーム２０および第２表：サルコジクチンアナログの種々の構造およびチュー
ブリン重合化特性。 スキーム２０：
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【０１０１】 第２表：サルコジクチンアナログ(Ｘ１)−(Ｘ２０)のチューブリン重合化特性
【表２】
【表３】
【０１０２】 これらの研究の後、二つのタキソール耐性系(1A9PTX10および1A9PTX22；Giann
akakou et al., J. Biol. Chem. 1995, 272, 17118-17125)を含む卵巣癌細胞で 細胞毒性実験を行う。試験した細胞系で２０００nM以下のＩＣ50値を示す実験を
、第３表に表にする。
【０１０３】 第３表は、サルコジクチンの以下のチューブリン重合化および細胞毒性特性を有
するサルコジクチンの細胞毒性を表にする：(ａ)チューブリン重合化測定は、医
薬濃度(１００μM)の調節およびインキュベーション時間(９０分)以外、３７℃ で行う。(ｂ)細胞毒性実験は、先に記載のように行う(Giannakakou et al., J.
Biol. Chem. 1995, 272, 17118-17125; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. E
d. Engl. 1997, 36, 2097-2103参照)。 第３表：サルコジクチンのチューブリン重合化および細胞毒性特性：
【表４】
【０１０４】 本データは、多くの重要な構造活性関係(ＳＡＲ)を示す。従って、好ましい化
合物６００、７３０−７５０および８５０は、サルコジクチンＡ(７)またはＢ( ８)のものよりも優れたチューブリン重合化特性を示す。細胞毒性研究において 、特に好ましい化合物６００、６１０、６３０、６６０−７００、７３０、７６
０、８５０および９２０は、天然物質(７および８)のものと同等か、それよりも
高い有効性を示す。特に顕著なのは、より好ましい化合物６００、６１０、６７
０、６８０および広い意味で、また７３０、７６０、８５０および９２０のタキ
ソール耐性腫瘍細胞系への細胞毒性である。興味深いことに、これらの化合物の
いくつかのチューブリン重合化特性は、その細胞毒性作用と常に調和している訳
ではない(例えば、６１０および７００)。これらの観察は、これらの化合物の作
用のＤＮＡアルキル化のような付加的機構を示す。
【０１０５】 Ｃ−８エステル側鎖の重要性は多くの置換により明らかになっている。従って
、天然ウロカニン酸側鎖のアセテート(化合物１０７０、スキーム２０、第２表)
またはフェニルカルバメート(化合物１０１０)への置換は、活性の大きな損失を
もたらす。同様に、エステル側鎖のα,β−不飽和部分を残しながらのヘテロ環 のフェニル基への置換は、ごくわずかな生物活性のみを導く(化合物９９０)。イ
ミダゾール由来天然置換基のピリジン(化合物４８０、スキーム２０、第２およ び３表)、チアゾール(化合物４９０)またはオキサゾール(化合物５００)部分へ のより微細な置換でさえ、活性のかなりの損失を導き、それにより天然産物のそ
の作用機構における窒素原子の役割が示される。比較して、Ｃ−４ケタール中心
の修飾は、生物活性により耐容性であるように見える。従って、天然産物のＯＨ
基のＯＭｅ部分への置換は、タキソール耐性細胞系への促進された生物活性をも
たらすが(化合物６００および６１０)、一方Ｏ−ｎＰｒまたはＯＣＨ2ＣＦ3での
置換は、細胞毒性の全体的減少をもたらす(化合物７４０および８４０)。
【０１０６】 強いチューブリン重合化または細胞毒性特性を示すことができないＣ−１５還
元化合物およびその誘導体(例えば、化合物５１０−５３０および５５０−５９ ０、スキーム２０、第２および３表)は、むしろ興味をそそることに、Ｃ−１５ 位が還元され、グリコシル化されたエレウセロビン(４)の強い生物活性を与える
。興味深いことに、Ｃ−１５ジメチルアセタール(化合物７３０)は、天然産物( ７および８)と同等な生物活性を示し、従って、エステル官能性が活性に必須で ないことを証明する。Ｃ−２エステル基のアルコール成分の修飾は、天然産物と
比較して、これらの化合物の生物活性の有意な修飾をもたらす。従って、メチル
(化合物６００)のエチル(化合物６１０)、ｎ−プロピル(化合物６８０)またはア
リル基(化合物７００)への置換は、生物活性の促進をもたらす。傾向の逆転は、
ｎ−ブチル(化合物６３０)またはイソペンチル(化合物７１０)のようなバルキエ
ール(bulkier)置換基で示される。興味深いことに、しかし、アントラセニル(化
合物９２０)、ベンジルオキシエチル(化合物６９０)および４−ブチルフェニル(
化合物６６０)の大きな部分は、天然産物と同程度か、または良好な細胞毒性を 示す(そのチューブリン重合能が中程度であってさえ)。スキーム２１は、現在ま
で得られたサルコジクチンファミリーの化合物内のＳＡＲを要約する。
【０１０７】 スキーム２１：サルコジクチンの構造活性関係(ＳＡＲ)。ａ)側鎖のアセテート 、フェニルカルバメートまたはシンナモイルエステルでの置換は耐容性でない。
ｂ)置換イミダゾールヘテロ環のピリジン、チアゾールまたはオキサゾールでの 置換は、減少した活性を導く。ｃ)メチルおよびエチルケタールは十分耐容性で あるが、プロピルまたはトリフルオロエチルケタールは耐容性でない。ｄ)エス テルは対応するアミドよりも活性である；エステル基の置換は十分耐容性である
；エステルのアルコールおよびその誘導体への還元は、耐容性でない(エレウセ ロビン４以外)。
【化６４】
【０１０８】 本実施例において、天然に存在するサルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の化学
合成のための固相化学の開発およびそのサルコジクチン組合わせライブラリーの
構築への適用を説明する。本ライブラリーは、溶液法で合成された化合物により
補われ、チューブリン重合化および細胞毒性に関する生物学的評価に付される。
結果は、新規合成法開発および本新規構造クラスの化合物の構造活性関係の観点
の両方に有用である。更に、本明細書に記載の化学は、化学生物学実験における
ＲＥＣ化学(Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2289-2
291; Moran et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10787-10788; Nicolaou et
al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2097-2103)の使用を証明し、癌
化学両方の分野での更なる開発の段階を準備する。
【０１０９】 実施例III．エレウセロビンおよびエレウソシドＡおよびＢの合成： 本実施例は、細胞毒性海洋天然産物エレウセロビン(４)およびエレウソシドＡ
(５)およびＢ(６)の全合成を記載する。本方法は、(＋)−カルボン−由来中間体
３５の、アラビノース−由来トリクロロアセトイミデート９００(スキーム２３ 、下記参照)でのグリコシド化、続く塩基−誘導閉環および同化を含み、ジヒド ロキシエネイノン１９００を提供する。１９００の選択的水素化は、ジエノン２
０００の産生および分子内崩壊を導き、２１００、そこから２２を、標的分子の
必要な構造フレームワークと共にもたらす。最後に、混合無水物のエステル化、
続く脱保護は、エレウソシドＡ(５)およびＢ(６)の前駆体として働くエレウセロ
ビン(４)を提供する。エレウセロビンのα−グリコシドアノマーである化合物２
７００(スキーム２５、下記参照)は、また開発した化学の提供により合成し、生
物学的スクリーニングのための所望のアナログを産生する順番の柔軟性を証明す
る。
【０１１０】 レトロシンセシス分析および方法 Ｄ−アラビノピラノース部分以外、エレウセロビン(４)およびエレウソシドＡ
(５)およびＢ(６)の構造特性は、サルコジクチン(７、８)と類似である。その全
合成の方法は、炭水化物単位の導入のための適当な但し書きを含む類似のレトロ
シンセシス分析から考案される。スキーム２(上記参照)は、エレウセロビン(４)
およびエレウソシド(５、６)のコア構造のレトロシンセシス分析を概説する。従
って、標的構造(Ｉ*)からの(Ｅ)−Ｎ(６)−メチルウロカニン酸残基の除去およ び中心２環式コアの酸素架橋の分解は、１０員環ジヒドロキシジエノンII*を導 き、その起源は開鎖アセチレン無水物III*から追跡できる。スキーム２３(下記 参照)に示すように、更なる炭素−炭素結合切断および逆グリコシド化は、ヒド ロキシアセチレン３５を導き、その(＋)−カルボンとの関係は明白である。カル
ボンの(＋)−エナンチオマーが最初の出発物質として選択されるが、(−)−エナ
ンチオマーがまた天然物質の完全立体化学がそれを必要とする場合、利用可能で
あることを知ることは容易である。計画された全合成に必要なトリクロロアセト
イミデート９００は、Ｄ−アラビノーステトラアセテート１０００をたどる。エ
レウセロビン(４)およびエレウソシドＡ(５)およびＢ(６)の全合成の実行は、下
記のように行う。
【０１１１】 エレウセロビン(４)の全合成 (＋)−カルボン由来ヒドロキシアルデヒドフラグメント３５(スキーム２３、 下記参照)の構築は、先の実施例に記載されている。従って、ここでは必須フラ グメントであるトリクロロアセトイミデート９００の合成から始める(スキーム ２２)。
【０１１２】 スキーム２２：グリコシドドナー９００の構築。試薬および条件：ａ)１.１等量
のＮａＨ、ＤＭＦ、０℃、３０分；次いで１.２等量のＰＭＢ−Ｃｌ、２時間、 ９３％；ｂ)０.１等量のＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ、エチレングリコール−メタノール(１
：１０)、２５℃、６時間、８４％；(ｃ)４.０等量のＴＢＳ−ＯＴｆ、１０等量
のトリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃、２時間、９７％；(ｄ)３.４等量のＮ ＢＳ、１１等量のピリジン、アセトン−Ｈ2Ｏ(９３：７)、８０％(約２：１比の
アノマー)；(ｅ)０.１等量のＮａＨ、５.０等量のＣｌ3ＣＣＮ、ＣＨ2Ｃｌ2、２
５℃、３.５時間、９３％。Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル、ＴＢＳＯＴｆ＝ter
t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロ モスクシンイミド、ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル：
【化６５】
【０１１３】 従って、アラビノーステトラアセテート(１０００)は、近年これらの研究室(N
icolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2520-2524)から報告
される順番により、チオグリコシド１１００に有効に変換される。１１００のヒ
ドロキシル基は、次いで、ＰＭＢとしてＰＭＢ−Ｃｌの作用により、ＮａＨ存在
下保護され(収率９３％)、得られた化合物１２００のアセトニド基は、エチレン
グリコール：メタノール(１：１０)中のＴｓＯＨでの処理により除去され、収率
８４％でジオール１３００をもたらす。１３００中のヒドロキシル基を、次いで
シリル化(ＴＢＳＯＴｆ−トリエチルアミン、１４００の収率９７％)し、アノマ
ー位を、水性アセトン中のＮＢＳ−ピリジンの作用により遊離し、ラクトール１
５００(収率８０％、アノマーの約１：２の混合物)を得る。最後に、ＮａＨでの
１５００の処理、続くＣｌ3ＣＣＮの添加により、所望のトリクロロアセトイミ デート９００を、収率９３％で主要異性体として(９５％以上の純度)を得る。こ
の感受性中間体の精製は、短いカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより
達成する(シリカ、１％トリエチルアミン含有ヘキサン中１０％ジエチルエーテ ル)。
【０１１４】 次ぎの仕事は、ヒドロキシアルデヒド３５の、アラビノース由来カルボヒドレ
ートドナー９００での立体特異的グリコシド化の適当な条件の定義である。この
目的のために、スキーム２４および第４表の実験を行う：
【０１１５】 スキーム２４および第４表：エレウセロビン(４)の全合成のための重要中間体条
件。糖部分の結合の実験。ａ)出発物質の濃度は０.１Ｍ、ＴＭＳＯＴｆ(２−５ ％)、１.５等量のイミデート；ｂ)出発物質の濃度は０.０７Ｍ、ＴＭＳＯＴｆ( ２−５％)、２.５等量のイミデート；ｃ)二つのアノマーの割合はＮＭＲで決定 。ＴＥＳ＝トリエチルシリル、ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、ＴＢＳ＝ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ＮＩＳ＝Ｎ−ヨウドスクシンイミド：
【化６６】
【０１１６】 第４表：エレウセロビン(４)の全合成のための重要中間体条件：
【表５】
【０１１７】 実際、実験条件を変化することにより、形成されたグリコシド結合の立体選択
性を逆転することが可能である。従って、３５と９００の、触媒としてのＴＭＳ
ＯＴｆ存在下、−７８℃での反応は、α−アノマー２６００が優性で約８：１の
比率のグリコシドを提供するが(合わせた収率７５％)、溶媒としてのジオキサン
：トルエン(２：１)の０℃での使用は、所望のβ−アノマー２５００が優性で約
８：１の生産物の比率を導く(クロマトグラフィー精製後の純度７５％)。フラッ
シュクロマトグラフィー法は、次ぎの段階のために準備がされた純粋２５００を
産生する。
【０１１８】 純粋β−アノマー２５００の、ＴＨＦ中、−３０℃でのLiHMDSとの反応は、ア
セチリド形成を介した滑らかな結晶化をもたらし、アルデヒド基の分子内攻撃は
、中間体２級アルコール(ジアステレオマーの混合物)を提供し、これは直ぐにデ
ス−マーチン試薬でジエノン１６００に酸化される(スキーム２３；Chen et al.
, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 789-792)。
【０１１９】 スキーム２３：エレウセロビン(４)の全合成。試薬および条件：ａ)９００、Ｔ ＭＳＯＴｆ、図２５参照；ｂ)２.０等量のLiHMDS、ＴＨＦ、−３０℃、２０分；
ｃ)２.０等量のデス−マーチンペルヨージナン、１０等量のＮａＨＣＯ3、１０ 等量のピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃、１５分、２段階で９３％；ｄ)２.２等量の
ＤＤＱ、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(２０：１)、２５℃、９１％；ｅ)１２等量の酢酸無
水物、１６等量のトリエチルアミン、０.５等量の４−ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、 ２５℃、１時間、９５％；ｆ)トリエチルアミン・３ＨＦ：ＴＨＦ(１：７)、２ ５℃、３時間、８１％；ｇ)Ｈ2、５０mol％、リンドラー触媒、ＯｈＣＨ3、２５
℃、２０分；ｈ)０.２等量のＰＰＴＳ、メタノール、２５℃、２０分、２段階で
７６％；ｉ)１０等量の２４００、１５等量のトリエチルアミン、２.０等量の４
−ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃、１８時間、９７％；ｊ)１７等量のＴＢＡＦ 、４.０等量のＡｃＯＨ、ＴＨＦ、２５℃、２.５時間、９６％。ＴＭＳＯＴｆ＝
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、LiHMDS＝リチウムヘキサメ
チルジシラザン、ＤＤＱ＝２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾ キノン、４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、リンドラー触媒＝Ｐｄ／
ＣａＣＯ3／Ｐｂ、ＰＰＴＳ＝ピリジウムｐ−トルエンスルホネート、ＴＢＡＦ ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド：
【化６７】
【０１２０】 ここで、ピラノース環のＣ−２位への挿入をする。ＰＭＢ基の１６００からの
ＤＤＱでの選択的除去は、収率９１％で対応するヒドロキシ化合物１７００(ス キーム２３)の形成を導く。標準アセチル化は、次いで、アセテート１８００(収
率９５％)を導く。両方のＴＥＳ基を、次いで１８００から、ＴＨＦ中のＥｔ3Ｎ 3 ＨＦの区別される作用により、ＴＢＳ基に損傷を与えることなく除去し、ジオ ール１９００をもたらす。
【０１２１】 合成の次ぎの目的は、重要ジエノン２０００の産生であり、一過性の中間体は
その架橋異性体２１００に容易に崩壊されることが予期される(スキーム２３)。
実際、アセチレン部分の選択的水素化により(リンドラー触媒、Ｈ2、トルエン、
２５℃)、化合物１９００が予期されるラクトール２１００を産生させ、そのメ トキシケタール２２００への変換は直接であることが証明される(メタノール、 ＰＰＴＳ、１９００からの収率７６％)。
【０１２２】 (Ｅ)−Ｎ(６)−メチルウロカニン酸残基の標的分子の主フレームワークへの結
合は、ＣＨ2Ｃｌ2中のトリエチルアミンおよび４−ＤＭＡＰ存在下の２５℃での
アルコール２２００と混合無水物２４００の反応により達成され(Yang et al.,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166-168; Nicolaou et al., Angew. C
hem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 525-526)、エステル化産物２３００を導く(収 率９７％)。最後に、２３００の、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ−ＡｃＯＨへの暴露は、 ＴＢＳ基の開裂および、収率９６％でエレウセロビン(４)の放出をもたらす。合
成エレウセロビン(４)は、天然物質で報告されているものと同一の物理学的デー
タを示す。更に、その回転の徴候[α]D−６７(ｃ＝０.２、メタノール)は、天然
エレウセロビンで報告されているものと同じであり、後者の(＋)−カルボンおよ
び構造４に対応する、完全立体化学を確立する。
【０１２３】 エレウセロビンのα−グリコシドアナログ２７００(スキーム２５)は、４と同
じ経路に従って、α−アノマー２６００(スキーム２４)から合成される(スキー ム２３に示す)。
【０１２４】 スキーム２５：エレウセロビンのα−アノマー(２７００)の合成、即ち２６００
から２７００への変換。反応条件は、スキーム２３の通り：
【化６８】 構築に関連する段階の収率は、エレウセロビン順序のものと類似である。
【０１２５】 エレウソシドの全合成 エレウソシドＡ(５)およびＢ(６)を、スキーム２６に示すようにエレウセロビ
ン(４)から合成する。
【０１２６】 スキーム２６：エレウソシドＡ(５)およびＢ(６)(スキーム２６(Ａ))および誘導
体３１００および３２００(スキーム２６(Ｂ))の合成。試薬および条件：ａ)１.
１等量の酢酸無水物、３.０等量のトリエチルアミン、０.２等量の４−ＤＭＡＰ
、０℃、１時間、１６％の２８００と７３％の２９００と３０００の混合物(Ｎ ＭＲにより２.２：１)；ｂ)２.０等量のＣＳＡ、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(１０：１) 、２５℃、４８時間、８０％の５と６の混合物(出発物質の８７％変換に基づく)
；ｃ)４.０等量のＴＢＡＦ、ＴＨＦ、２５℃、６時間、４(２２％)、３１００( ６０％)および３２００(８％)。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、 ＣＳＡ＝１０−カンファースルホン酸：
【化６９】
【０１２７】 スキーム２６(Ｂ)
【化７０】
【０１２８】 ＣＨ2Ｃｌ2中、過剰のトリエチルアミンおよび０.２等量の４−ＤＭＡＰ存在 下で、０℃での４の１.１等量の酢酸無水物への暴露は、トリアセテート２８０ ０(収率１２％)およびジアセテート２９００および３０００(1Ｈ−ＮＭＲで２９
００が優性で約１：２混合物として収率７５％)、加えて幾分かの未反応出発物 質(１３％)をもたらす。分けることができないジアセテートの混合物(２９００ および３０００)を、湿潤ＣＨ2Ｃｌ2のＣＳＡに曝し、エレウソシドＡおよびＢ の混合物(５＋６)をもたらす(スキーム２６(Ａ))。この混合物は、慣用のクロマ
トグラフィー法で分離できず、これ自体、全てに関して、天然エレウソシドＡ( ５)およびＢ(６)で報告されているデータと適合すると特徴付けられる。ＴＨＦ 中のビス−ＴＢＳエーテル２３００(または４)とＴＢＡＦの２５℃での暴露は、
アセテート基の２位から４−ヒドロキシ基へのゆっくりした移動を引き起こし、
異性体エレウセロビン３１００(収率６０％)を導き、およびデアシル化はデアセ
トキシエレウセロビン３２００(収率８％)を導く(スキーム２６(Ｂ))。３１００
の構造は、ＮＭＲ分光法により確立され(１Ｈ １Ｄ−および２Ｄ−ＣＯＳＹ)、
４と２３００と比較される。
【０１２９】 従って、要約として、実施例IIIは実施例ＩおよびIIのサルコジクチンＡおよ びＢの記載と類似の方法を教示する；閉環前の分子へのアラビノースピラノシド
部分の挿入により、海洋天然産物エレウセロビン(４)およびエレウソシドＡ(５)
およびＢ(６)が達成されている。加えて、グリコシド結合がα−位に位置してい
る異性体エレウセロビン(２７００)およびエレウソシドアナログ２８００−３２
００の化学合成が記載される。報告された化学は、珍しい天然に存在する物質だ
けでなく、設計アナログおよび生物学的スクリーニング目的の組合わせライブラ
リーへの接近を可能にする。チューブリン重合化および微小管安定化の興味をそ
そる機構と組合わせて、記載の方法は、可能性のある新規クラスの抗癌剤として
、エレウセロビンおよびエレウソシドを魅力的な物とする。
【０１３０】 スキーム２７−３３に記載の化合物は、スキーム２０および第２表に記載の化
合物と同じ条件に従って合成する。 本発明の好ましい形を図面に示し、記載するが、好ましい形のバリエーション
は当業者に明白であるため、本発明は、示し、記載する特定の形に限定されると
解釈すべきではなく、特許請求の範囲の通りである。
【０１３１】 詳細な実験 一般法。全ての反応は、特記しない限り、乾燥させた、新たに蒸留した溶媒で、
無水条件下、アルゴン雰囲気下で行う。テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、トルエン
およびエチルエーテル(エーテル)をナトリウム−ベンゾフェノンから、および塩
化メチル(ＣＨ2Ｃｌ2)を水素化カルシウムから蒸留する。無水溶媒はまたそれら
を商品として入手可能なアルミナカラムを通して得る。収率は、特記しない限り
、クロマトグラフィーおよび分光学的(1Ｈ ＮＭＲ)に均質な物質に関する。試 薬は、特記しない限り、最高の商品品質を購入し、更なる精製無しに使用する。
反応は、０.２５mm E. Merkシリカゲルプレート(60F-254)で、可視化剤として ＵＶ光および７％エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド
溶液を使用し、展開剤として加熱して行う薄層クロマトグラフィーで監視する。
E. Merkシリカゲル(６０、粒子サイズ０.０４０−０.０６３mm)をフラッシュカ ラムクロマトグラフィーに使用する。分取薄層クロマトグラフィー(ＰＴＬＣ)分
離を、０.２５、０.５０または１mm E. Merkシリカゲルプレート(60F-254)で行 う。ＮＭＲスペクトルをBruker DRX-600、AMX-500またはAMX-400装置に記録し、
内部対象として残余非重水素化溶媒を使用して計算する。以下の略語を多重度の
説明のために使用する：ｓ＝１重、ｄ＝２重、ｔ＝３重、ｑ＝４重、sept＝７重
、ｍ＝多重、br＝ブロード。ＩＲスペクトルをPerkin−Elmer 1600シリーズFT-I
Rスペクトロメーターに記録する。光学的回転をPerkin-Elmer 241偏光計に記録 する。高分解能マススペクトル(ＨＲＭＳ)をVG ZAB-ZSEマススペクトロメーター
に、マトリックスとしてのＮＢＡによる高速原子衝撃(ＦＡＢ)条件下、記録する
。融点(mp)は未補正であり、トーマス・フーバー・ユニメルト毛細管融点装置で
記録する。
【０１３２】 スキーム３に説明するような、Ｓ−(＋)−カルボンからのエポキシド１０の合成
。 ４Ｎ ＮａＯＨの溶液(４８ml、１９２.０mmol、０.３等量)を、メタノール( １０００ml)中のＳ−(＋)−カルボン(１００.０ｇ、６６５mmol、１.０等量)の 溶液に、０℃でゆっくり添加し、続いて、３５％過酸化水素溶液(７０.０ml、７
９２.６mmol、１.２等量)を３時間にわたり滴下する。ＴＬＣ分析で確認して反 応が完了した後、飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液(２００ml)のゆっくりした添加により停止
させ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回３００ml)で抽出する。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濃縮してカルボンエポキシド産物を得、それを更に精製することなく使用す
る。エタノール(５００ml)中の本エポキシド(１０１.８ｇ、６１２.４mmol、１.
０等量)およびＰｔＯ2(０.７２ｇ、３.１８mmol、０.０９５等量)の溶液を水素 雰囲気(１atm)下、２５℃で１２時間撹拌する。次いで、反応混合物を、ジエチ ルエーテルで溶出してCelite(登録商標)(珪藻土、Celite Corp.)パッドを通して
濾過し、濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘ キサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、エポキシド１０(９７.８ｇ、８７％、２ 段階)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.４０(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５９、２８７３、１７０８、１４６
６、１４３８、１３６９、１１１１、８８４および８１４cm-1。
【０１３３】 スキーム３に説明するような、ホルムアルデヒドアドール反応を介した１１の合
成 ＴＨＦ(４００ml)中のジイソプロピルアミン(１４.０６ml、１０７.２６mmol 、１.２等量)の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液(
６７.１ml、１０７.３mmol、１.２等量)を添加する。次いで、反応物を０℃に温
め、３０分撹拌し、その後、ＴＨＦ(１００ml)中のケトン１０(１５.０ｇ、８９
.２mmol、１.０等量)の溶液を、カニューレを介して−７８℃で１.５時間にわた
り滴下し、その後撹拌を３０分続ける。１４０℃で熱分解し、得られたガスを−
７８℃で４５分、ＴＨＦ(５００ml)を通してバブリングして製造したホルムアル
デヒド(３３.０ｇ、１.１０mol、１２.２等量)の溶液を、カニューレを介して、
１時間にわたり−７８℃でエノレート溶液に添加する。次いで、反応混合物を０
℃に温め、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(１００ml)の添加により停止し、ジエチルエーテ ル(３回３００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃
縮する。粗生産物をシリカの短いパッドを通して濾過し、ヘキサン中の１０％Ｅ
ｔＯＡｃで溶出して対応するアルコール(約１０.９ｇ、約６３％)を得る。ＣＨ2 Ｃｌ2(２００ml)中の本アルコール(１０.９ｇ、５５.０mmol、１.０等量)、トリ
エチルアミン(４６ml、３３０mmol、６.０等量)および４−ＤＭＡＰ(３２８mg、
２.６８mmol、０.０５等量)の溶液に、ＴＢＳＣｌ(９.９ｇ、６６.０mmol、１. ２等量)を０℃で添加する。反応混合物を、２５℃で１２時間撹拌し、反応の終 りをＴＬＣ分析で確認した後、メタノール(１０ml)および水(１００ml)の添加に
より停止させる。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物
をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ)によ
り精製してシリルエーテル１１(８.２１ｇ、５３％、２段階)を得る。Ｒf＝０. ７０(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax ２９５８、２９３１、２８５６、１７０５、１４７１、１２５４、１１０９、８
８２、８３５、７７７cm-1。
【０１３４】 スキーム３に説明するような、ケトン１１のエナンチオ選択的還元を介した１２
の合成 ＴＨＦ(３００ml)中のケトン１１(１９.２ｇ、６１.４mmol)の溶液に、−７８
℃で、ＴＨＦ(７３.７ml、７３.７mmol、１.２等量)の１.０Ｍ Ｌ−セレクトリ
ドを、カニューレを介して１.５時間にわたり添加する。反応混合物を同じ温度 で更に３０分撹拌し、出発ケトンの完全な消費をＴＬＣで確認した後、飽和ＮＨ 4 Ｃｌ溶液(１００ml)の添加により停止させ、０℃に温める。次いで、過剰の３ ５％過酸化水素(８.０ml、７９.８mmol、１.３等量)溶液を添加し、混合物を０ ℃で１時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３回２００ml)で抽出し、有機抽
出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、２級アルコール１２( １８.０ｇ、９３％)を明黄色油状物として得る。Ｒf＝０.３２(シリカゲル、Ｅ ｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)３５５３、３５０６、２９ ５５、２８８２、１４７１、１４３６、１３８８、１２６６、１２５５、１０９
２、１０６８、１００６、９６０、９０５、８３６、７７６cm-1。
【０１３５】 スキーム３に説明するような、対応するメシレートを介したアリルアルコール１
３の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(２５０ml)中のアルコール１２(２９.０ｇ、９２.２mmol、１.０等
量)およびトリエチルアミン(３３.８ml、２４３.０mmol、２.６等量)の溶液に、
０℃でメタンスルホニルクロライド(８.２ml、１０６.３mmol、１.１５等量)を １時間にわたり滴下する。反応混合物を、０℃で２時間(反応の進行をＴＬＣで 監視しながら)撹拌し、食塩水の添加により停止し、ＥｔＯＡｃ(３回３００ml) で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。生産物を
ジエチルエーテルで溶出してシリカゲルの短パッドで濾過し、予期されるメシレ
ートを得、それを直ぐに更に精製することなく次の段階に使用する。Ｎａ−金属
(１２.３ｇ、５３５.６mmol、５.８等量)の、ＴＨＦ(１８００ml)中のナフタレ ン(８０.３ｇ、６２７.１mmol、６.８等量)への添加および混合物の２時間の撹 拌により調製した、ＮａＣ10Ｈ8の溶液に、ＴＨＦ中のメシレート(３００ml)の 溶液を、カニューレを介して０℃で滴下する。反応混合物を３０分(ＴＬＣ監視)
撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ溶液(２００ml)の添加により停止させ、食塩水で処理し、Ｅ ｔＯＡｃ(３回３００ml)で抽出する。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮
する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１０ ％Ｅｔ2Ｏ、続いてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)により精製し、アリルアルコー
ル１３(２４.２ｇ、８５％、２段階)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.５３(シ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３５１、
２９５６、２９３１、２８５７、１４６８、１２５４、１０９５、１０５８、８
３７、７７６cm-1。
【０１３６】 スキーム３に説明するような、重要中間体アルデヒド１４の合成 アルコール１３(１.６１ｇ、５.４２mmol、１.０等量)、オルト酢酸トリエチ ル(３９.６ml、２１６.８mmol、４０.０等量)およびプロピオン酸(０.０４ml、 ０.５４２mmol、０.１等量)の混合物を１７０℃で７２時間加熱する。過剰のオ ルト酢酸トリエチルを真空蒸留(２５mmHg)により除去し、残りの残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ)で精製して予期
されるエチルエステル(１.５０ｇ、７４％)を産生し、それを更に精製すること なく次ぎの段階に使用する。ＤＩＢＡＬの１.０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液(４.６ml、 ４.６０mmol、１.２等量)を、ＣＨ2Ｃｌ2(１９ml)中のエチルエステル(１.４１ ｇ、３.８３mmol、１.０等量)の溶液に−７８℃で徐々に添加し、反応混合物を ３０分、その温度で撹拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(２０ml)の添加および２時間 の環境温度での撹拌により停止を行う。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
て濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中５ ％ＥｔＯＡｃ)で精製し、アルデヒド１４(１.２０ｇ、９７％)を無色油状物とし
て得る。エチルエステルのデータ：Ｒf＝０.３４(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘ キサン、１：３０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９２９、２８５７、１７３８、１
４７０、１３６９、１２５５、１１５６、１１００、８３７、７７５cm-1。
【０１３７】 スキーム４に説明するような、α,β−不飽和エステル１５の合成 水素化ナトリウム(鉱物油中６０％ｗ／ｗ、５４２mg、１３.５５mmol、２.０ 等量)のＴＨＦ(３０ml)懸濁液に、ＴＨＦ(１０ml)中のホスホノ酢酸トリエチル(
２.７ml、１３.５５mmol、２.０等量)の溶液を徐々に、カニューレを介して０℃
で添加する。添加が完了した後、反応混合物を、０℃に再び冷却する前に２５℃
で２０分撹拌する。ＴＨＦ(１５ml)中のアルデヒド１４(２.２０ｇ、６.７８mmo
l、１.０等量)の溶液を、反応混合物にカニューレを介して０℃で添加し、反応 混合物を同じ温度で１時間、および２５℃で４時間撹拌する。反応の終了がＴＬ
Ｃで確認された後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(５０ml)の添加により停止 させ、ジエチルエーテル(２回１００ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮
する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中２％Ｅｔ ＯＡｃ)で精製し、α,β−不飽和エステル１５(２.６７ｇ、１００％)を無色油 状物として得る。Ｒf＝０.５３(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１０)
；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５６、１７２２、１６５１、１４６５、１３６７ 、１２５８、１１５９、１０７８、８４１cm-1。
【０１３８】 スキーム４に説明するような、エステル１５からアリルアルコール１６の合成 ＤＩＢＡＬの１.０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液(１２.２ml、１２.２０mmol、４.０等 量)を、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ml)中のα,β−不飽和エチルエステル１５(１.２０ｇ、
３.０５mmol、１.０等量)の溶液に−７８℃で徐々に添加し、反応物を２時間、 同じ温度で撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(３０ml)の添加により 停止させ、環境温度で２時間激しく撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2(３回５０ml)で抽出し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリ カゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)で精製し、アリルアルコール１６(９８０
mg、９１％)を明黄色油状物として得る。Ｒf＝０.２１(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３２６、２９２５、１４６４
、１３８５、１２５３、１１０６、１００５、８３６、７７４、６６８cm-1。
【０１３９】 スキーム４に説明するような、アリルアルコール１６からエポキシド１７の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(９０ml)中のＬ−酒石酸ジエチル(０.２８ml、１.５０mmol、０.２
等量)および粉末化４Åモレキュラーシーブ(ＭＳ)(６.８ｇ)の懸濁液に、チタン
(IV)イソプロポキシド(０.４０ml、１.２５mmol、０.２等量)を−２０℃で、続 いて、tert−ブチルヒドロペルオキシドの５.０Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液(２.７ml、 １３.５mmol、２.０等量)を添加する。混合物を４０分、同じ温度で撹拌した後 、ＣＨ2Ｃｌ2(５ml)中のアリルアルコール１６(２.３８ｇ、６.７５mmol、１.０
等量)の溶液を、カニューレを介して滴下する。反応混合物を８時間、同じ温度 で撹拌した後、更にＣＨ2Ｃｌ2(１５０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１０
０ml)の添加により停止させる。次いで、混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出してCelit
e(登録商標)パッドを通して濾過し、有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シ リカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)で精製し、エポキシアルコール１７(２
.２５ｇ、９１％)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.４７(シリカゲル、ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４４２、２９２７、１４６
５、１３８７、１２５３、１１０４、８３８、７７５、６６８cm-1。
【０１４０】 スキーム４に説明するような、対応するメシレートを介したアリルアルコール１
９の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(２８ml)中のエポキシアルコール１７(１.０５ｇ、２.８２mmol、 １.０等量)およびトリエチルアミン(２.４０ml、１６.９mmol、６.０等量)の溶 液に、メタンスルホニルクロライド(１.４ml、１８.０８mmol、４.９等量)を− ２０℃で滴下する。１時間(ＴＬＣ監視)後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(２
０ml)の添加により停止し、ＣＨ2Ｃｌ2(２回５０ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥させて濃縮する。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出して短シリカゲルパッドを介して
濾過し、濃縮し、更に精製することなく次段階に直ぐに使用する。ＴＨＦ中のメ
シレートの溶液(２８ml)を、カニューレを介して、アリルアルコール１３の合成
に関して記載したのと同じ方法で産生したナトリウムナフタレニドの０.３Ｍ ＴＨＦ溶液(４.７ml、１４.１mmol、５.０等量)に０℃で添加する。１０分後、 反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(５０ml)の添加により停止させ、ジエチルエー テル(２回５０ml)で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中５％ＥｔＯＡ ｃ)で精製し、アリルアルコール１９(８９５mg、９０％)を無色油状物として産 生する。Ｒf＝０.３４(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１０)；ＦＴ−
ＩＲ(正味)νmax３４２０、２９５５、１４６４、１３８７、１２５４、１０７ ３、８３７、７７５cm-1。
【０１４１】 スキーム４に説明したような、ＰＭＢ−エーテル２０の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(８ml)中のアリルアルコール１９(４４５mg、１.５７mmol、１.０ 等量)およびｐ−メトイベンジル(methoybenzyl)−２,２,２−トリクロロアセト イミデート(２.２２ｇ、７.８５mmol、５.０等量)を、ｐ−トルエンスルホン酸 ピリジニウム(３９５mｇ、０.３１mmol、０.２等量)に２５℃で添加する。反応 混合物を４８時間、同じ温度で撹拌し、反応の終了をＴＬＣで確認した後、飽和
ＮａＨＣＯ3溶液(１０ml)の添加により停止させる。有機相を分離し、水性相を ＣＨ2Ｃｌ2(２回１０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で抽出し
、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ− ペンタン、１：９９)で精製し、ＰＭＢ−エーテル２０(２４０mg、５０％変換を
基本にして８９％)を明黄色油状物として産生する。Ｒf＝０.６１(シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５４、１６１４、
１５１４、１４６４、１２５０、１０８０、８３７、７７５cm-1。
【０１４２】 スキーム４に説明したような、メチルケトン２１の合成 メタノール(２ml)中のＰＭＢ−エーテル２０(１３５mg、０.２８５mmol、１. ０等量)および酢酸水銀(１００mg、３.４mmol、１.２等量)の溶液を２５℃で１ ２時間撹拌する。次いで、反応混合物をメタノール(１ml)中のＬｉＣｌ(２４.１
mg、０.５６８mmol、２.０等量)、ＰｄＣｌ2(５０.５mg、０.２８５mmol、１.０
等量)およびＣｕＣｌ2(０.１１５mg、０.８５５mmol、３.０等量)の溶液に、カ ニューレを介して移し、更に５５℃で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3(５ml) を添加し、生産物をジエチルエーテル(２０回３ml)で抽出する。有機抽出物をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シ リカゲル、ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ)で精製し、メチルケトン２１(９０.５mg 、６５％)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.３４(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン、１：１５)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５６、１７１４、１５１４、１
２４９、１０８１、８３６cm-1。
【０１４３】 スキーム４に説明するような、プロパルギルアルコール２２の合成 ＣＨ2Ｃｌ2：ＴＨＦ(３：１、２０ml)中のメチルケトン２１(１８０mg、０.３
６９mmol、１.０等量)の撹拌した溶液に、エチニルマグネシウムブロミド(ＴＨ Ｆ中０.５Ｍ、１１.８ml、５.４０mmol、１４.６等量)を、シリンジを介して、 １５分にわたり添加する。反応物を６時間、その温度で撹拌し、その後、２５℃
に温める。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(１０ml)で停止させる。水性相を分 離し、ジエチルエーテル(３回２０ml)で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥させて濃縮する。残渣をＴＨＦ(２ml)に取りこみ、ＴＢＡＦの１.０Ｍ Ｔ ＨＦ溶液(１.４７ml、１.４７mmol、４.０等量)で２５℃で処理する。２時間後(
ＴＬＣ監視)、反応を水で停止させ、酢酸エチル(３回２０ml)で抽出する。合わ せた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ)で精製し、ジオール２２(１ ０６mg、７２％、２段階)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.２４(シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３０５、２９５８、
１６１４、１５１４、１２４８、１０９０、１０３５、８２０cm-1。
【０１４４】 スキーム４に説明するような、酸化−クネーフェナーゲル縮合−保護順序を介し
たシアノエステル２５の合成 ＮａＨＣＯ3(５０４mg、５.９９mmol、２０.０等量)、ピリジン(０.４８５ml 、５.９９mmol、２０.０等量)、デス−マーチンペルヨージナン(１９１mg、０. ４４９mmol、１.５等量)およびジオール２２(０.１２０ｇ、０.３００mmol、１.
０等量)の混合物を、２５℃で４時間撹拌する。次いで、本反応物に、飽和Ｎａ ＨＣＯ3溶液(１５ml)を添加し、生産物をジエチルエーテル(３回２５ml)で抽出 する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ジエチルエーテルで溶出してCe
lite(登録商標)で濾過し、濃縮してアルデヒド２３を得、それを更に精製するこ
となく次段階に使用する。９５％エタノール中のアルデヒド２３(１.８ml)の溶 液に、シアノ酢酸エチル(０.９６３ml、９.００mmol、３０等量)およびβ−アラ
ニン(１０７mg、１.２０mmol、４.０等量)を添加する。７２時間、２５℃の後、
反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで溶出し、
濃縮してα,β−不飽和シアノエステル２４を得、をれを更に精製することなく 次段階に使用する。２４の残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル エチルアミン(０.５２２ml、２.９９mmol、１０等量)を添加する。反応物を−７
８℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ(０.２８８ml、１.４９mmol、５.０等量)を１５分 にわたり添加する。２時間後、反応を過剰のメタノール(１.０ml)で停止させ、 濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、６％Ｅ ｔＯＡｃ、ヘキサン)で精製し、２５(０.１２ｇ、７１％、３段階)を得る。Ｒf ＝０.２７(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νm
ax２９５９、２２３１、１７３０、１６１４、１５１３、１２４８、１０７８、
１０２２、８４２cm-1。
【０１４５】 スキーム４に説明するような、α,β−不飽和アルデヒド２７の合成 ヘキサン(２５ml)中のシアノエステル２５(２８０mg、０.４９７mmol、１.０ 等量)の溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液(５.０ml、５.０m
mol、１０.０等量)を滴下する。７時間、−７８℃および１時間、−４０℃の後 、ＥｔＯＡｃ(５ml)を添加し、反応混合物を２５℃で温める。水(３０ml)の添加
および１時間の環境温度での撹拌により、後処理を完了させる。反応混合物をジ
エチルエーテル(３回５０ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。生産
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)
で精製し、アルコール２６(２１０mg、８０％)を得る。ＣＨ2Ｃｌ2(０.９５ml) 中の２６(５０.０mg、０.０９４９mmol、１.０等量)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(０.３３ml、１.９０mmol、２０.０等量)を添加し、得られ た混合物を−７８℃に冷却し、その後、TIPSOTf(０.２６ml、０.９５mmol、１０
.０等量)を滴下する。１時間後(ＴＬＣ監視)、反応混合物をメタノール(０.２ml
)の添加により停止させる。１０分後、水性飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(５ml)を添加し、
混合物を２５℃に温め、ジエチルエーテル(１０ml)で抽出して濃縮する。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ)で精製
し、ＴＩＰＳエーテル２７(５８.８mg、９１％)を無色油状物として得る。Ｒf＝
０.３３(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νm
ax３４７０、３３００、２９５７、２３６０、２３３７、１６７２、１６１３、
１５１３、１４１８、１３７０、１３０２、１２５０cm-1。
【０１４６】 スキーム６に説明するような、ジアステレオ異性体ジオール２９の合成 ＴＨＦ(７０.０ml)中のエチルビニルエーテル(１.１６ｇ、１６.０mmol、２. ０等量)の溶液に、−７８℃でヘキサン中の１.７Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ(８.５ml、１
４.４mmol、１.８等量)を添加し、溶液を０℃に温める。反応を黄色から無色へ の色の変化により追跡する。得られたビニル−アニオン溶液を次いで−７８℃に
冷却し、ＴＨＦ(２５ml)中のアルデヒド１４(２.６０ｇ、８.０２mmol、１.０等
量)の溶液を滴下し、その後、反応混合物を更に３０分、−７８℃で撹拌する。 反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(４０ml)の添加により停止させ、ジエチルエーテル(３
回１５０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する
。次いで、粗生産物をジエチルエーテルに溶解し、激しく撹拌しながら、分液漏
斗中で、濃Ｈ2ＳＯ4で処理する。加水分解の進行をＴＬＣで追跡し、完了したら
、ジエチルエーテル溶液を水(２０ml)および飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２０ml)で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル、ヘキサン中１０％から１５％ジエチルエーテル)で精製し、ヒドロ キシケトン２８を立体異性体の分けることができない混合物(ＮＭＲにより約１.
２５：１)として得る。ＴＨＦ(７８ml)中の混合物２８の溶液に、−７８℃で、 エチニルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中０.５Ｍ、７０.８ml、３５.０mmol、４
.４等量)を添加し、本溶液を−７８℃で６時間撹拌し、次いでゆっくり−１０℃
まで温める。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(５０ml)の添加により停止し、 ジエチルエーテル(３回１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ ル、ヘキサン中１０％から２５％ジエチルエーテル)で精製し、所望の異性体(１
.３９ｇ、４４％)を、そのＣ−７、Ｃ−８立体異性体(１.０４ｇ、３３％)と共 に得る。２９：Ｒf＝０.４０(シリカゲル、ジエチルエーテル：ヘキサン、１： ３)。
【０１４７】 スキーム６に説明するような、トリオール３０の合成 ＴＨＦ(１６ml)中のジオール２９(０.６３ｇ、１.５９mmol、１.０等量)の溶 液に、０℃でＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、３.１８ml、３.１８mmol、２.０等量)
を添加し、反応混合物を１時間にわたり２５℃に温める。反応の完了がＴＬＣで
確認された後、溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ(５０ml)の添加により希釈し、ジエチル エーテル(３回１００ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリ
カゲルを通して濾過し、トリオール３０(０.４５ｇ、１００％)を明黄色油状物 として得る。Ｒf＝０.１２(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、３：１)
；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３８５、２９５８、１４４８、１３６８、１０７８ 、９４６cm-1。
【０１４８】 スキーム６に説明するような、トリシリルエーテル３１の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(１６ml)中のトリオール３０(０.４５ｇ、１.５９mmol、１.０等量
)の溶液に、トリエチルアミン(２.３ml、１６.５mmol、１０.３等量)を添加し、
溶液を０℃に冷却する。次いで、TESOTf(２.１０ｇ、８.００mmol、５.０等量) を添加し、反応混合物を２５℃に温める。出発物質トリオールの消滅がＴＬＣで
確認された後、溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ(５０ml)の添加により希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2(
３回１００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮す
る。残渣をシリカゲルを通して濾過し(ヘキサン中２５％ジエチルエーテル)、ト
リシリルエーテル３１(０.９９ｇ、１００％)を明黄色油状物として得る。Ｒf＝
０.６２(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、１：９)；ＦＴ−ＩＲ(正味
)νmax３３０８、２９５６、２８７６、１４５９、１４１４、１３７８、１２３
９、１１１５、１００６cm-1。
【０１４９】 スキーム６に説明するような、アルコール３２を製造するための１級ヒドロキシ
ドの選択的脱保護 ３：１メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2(２０ml)中のトリシリルエーテル３１(１.４８
ｇ、２.３７mmol、１.０等量)の溶液に、触媒量のＰＰＴＳ(４５mg、０.２４mmo
l、０.１等量)を添加する。その完了後(ＴＬＣ監視)、反応混合物を飽和ＮａＨ ＣＯ3(５０ml)の添加により後処理し、ジエチルエーテル(３回１５０ml)で抽出 する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をシリカゲ ルを通して濾過し、ジエチルエーテルで溶出して、アルコール３２(１.１８ｇ、
９８％)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.１２(シリカゲル、ジエチルエーテル
：ヘキサン、１：９)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４９０、３３０８、２９５５、
２８７６、１４５９、１４１４、１３７８、１２３８、１１０９、１０７２、１
００４cm-1。
【０１５０】 スキーム６に説明するような、アルデヒド３３の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(１６ml)中のアルコール３２(１.２４ｇ、２.４３mmol、１.０等量
)および粉末活性化４Å ＭＳ(０.５ｇ)の溶液に、ＮＭＯ(０.４３ｇ、３.６４m
mol、１.５等量)を添加し、反応混合物を１０分撹拌する。次いで、ＴＰＡＰ(０
.０４３ｇ、０.１８１mmol、０.０７等量)を添加し、反応混合物を２５℃で３０
分撹拌する。不均質溶液をシリカゲルの短パッドを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で
洗浄する。濃縮後、アルデヒド３３(１.２０ｇ、９８％)を無色油状物として得 る。Ｒf＝０.４２(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、１：９)；ＦＴ−
ＩＲ(正味)νmax３３０９、２９５５、２８７６、１７１９、１４５８、１４１ ４、１３７８、１２３８、１０７３、１００４cm-1。
【０１５１】 スキーム６に説明するような、α,β−不飽和シアノエステル３４の形成 エタノール(１５ml)中のアルデヒド３３(１.１４ｇ、２.２５mmol、１.０等量
)、シアノ酢酸エチル(７.６３ｇ、６７.０mmol、３０等量)およびβ−アラニン(
０.０８０ｇ、９.００mmol、４.０等量)の溶液を、５０℃で７２時間撹拌する。
次いで、反応混合物を濃縮し、ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルで溶出して
シリカゲルの短パッドを通して濾過し、シアノエステル３４(１.２８ｇ、９５％
)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.４０(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキ
サン、１：９)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３０８、２９５８、２８７８、２２０
１、１７３５、１６１９、１４６１、１３７０、１２４９、１１１７、１００８
cm-1。
【０１５２】 スキーム６に説明するような、ヒドロキシアルデヒド３５の合成 ヘキサン(８.４ml)中のシアノエステル３４(１０１mg、０.１６８mmol、１.０
等量)の溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ(トルエン中１.０Ｍ、１.７ml、１.７０m
mol、１０.０等量)を添加する。反応混合物を６時間、−７８℃で撹拌し、次い でゆっくり−１０℃に２時間で温める。溶液を次いで酢酸エチル(０.２ml)で希 釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ(１０ml)溶液を添加し、反応を２時間撹拌し、その後、ジ エチルエーテルで溶出して短Celite(登録商標)パッドを通して濾過し、酢酸エチ
ル(３回１０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１０％ジエチルエーテル)で精製し、ヒドロ
キシアルデヒド３５(７９.８mg、９０％)を明黄色油状物として製造する。Ｒf＝
０.４２(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、１：１)；ＦＴ−ＩＲ(正味
)νmax３４４７、３３０７、２９５７、２８７７、１６７７、１４５９、１４１
４、１３８０、１２３９、１１１７、１００８cm-1。
【０１５３】 スキーム６に説明するような、トリシリルエーテル３６の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(８ml)中のヒドロキシアルデヒド３５(９３０.０mg、１.６５mmol 、１.０等量)およびｉＰｒ2ＮＥｔ(２.８ml、１６.０７mmol、９.７等量)の溶液
に、−７８℃でTIPSOTf(２.２ml、８.２５mmol、５.０等量)を添加し、溶液をそ
の温度で１時間撹拌する。反応混合物をメタノール(０.５ml)の添加および続く 飽和ＮＨ4Ｃｌ(１０ml)の添加により停止させる。次いで、混合物をジエチルエ ーテル(１０ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮す
る。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、２％ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサン)で精製し、トリシリルエーテル３６(１.１０ｇ、９３％)を明黄色
油状物として得る。Ｒf＝０.３３(シリカゲル、ヘキサン)；ＦＴ−ＩＲ(正味)ν
max３３０９、２９５７、２８７２、２３６１、１６７５、１４６２、１３８１ 、１２３９、１１６７、１１１７、１００７、８８２、８１９、７４１cm-1。
【０１５４】 スキーム７に説明するような、アルデヒド２７への分子内アセチリド付加による
アルキノン３７の合成 LiHMDS(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.０３７ml、０.０３７mmol、１.５等量)の溶液を
、ＴＨＦ(１.２ml)中のアルデヒド２７(１７.０mg、０.０２５mmol、１.０等量)
の溶液に２５℃で添加する。１０分後(ＴＬＣ監視)、反応混合物を水性飽和ＮＨ 4 Ｃｌ溶液(５ml)の添加により停止させ、ジエチルエーテル(２回１０ml)で抽出 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2(１.０ml)に再溶解し 、ＮａＨＣＯ3(４１.８mg、０.４９７mmol、２０等量)を本溶液に０℃で添加す る。４０分後、デス−マーチンペルヨージナン(１０.６mg、０.０２５mmol、１.
０等量)を反応混合物に同じ温度で添加し、本溶液を２５℃に温める。４時間、 環境温度で撹拌後、反応混合物をジエチルエーテル(５ml)で希釈し、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ3溶液(５ml)およびチオ硫酸ナトリウム５水和物(Ｎａ2Ｓ2Ｏ3・５Ｈ2Ｏ
、６５mg、０.２６１mmol、１０.４等量)の連続した添加により停止する。得ら れた溶液をジエチルエーテル(２回１０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ 2 ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ カゲル、ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃ)で精製し、エニネオン(enyneone)３７(１４
.４mg、８５％、２段階)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.４６(シリカゲル、 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６１、２３６１
、２１９７、１６５０、１６１１、１５１２、１４６１、１３８４、１４６１、
１３８４、１２４８、１１７５、１０９５、１０３５、８４１、７６０、６８５
cm-1。
【０１５５】 スキーム７に説明するような、プロパルギルアルコール３８の合成 メタノール(1ml)中のトリメチルシリルエーテル３７(３.２mg、０.００４７mm
ol、１.０等量)の溶液に、２５℃で、ＰＰＴＳ(１.１８mg、０.００４７mmol、 １.０等量)を添加し、反応混合物を環境温度で３０分撹拌する。反応を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液(１ml)の添加により停止し、ジエチルエーテル(２回１０ml)で抽出 する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ)で精製し
、アルコール３８(２.７mg、９４％)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.４５(シ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)。
【０１５６】 スキーム７に説明するような、基本３環式コア４０の合成 トルエン(１ml)中のアルキノン３８(６.２mg、０.０１３５mmol、１.０等量) の溶液に、Ｐｂで処理したＣａＳＯ4上の５％Ｐｄ(リンドラー触媒、１４.０mg 、０.００６７５mmol、０.５等量)を２５℃でアルゴン下添加する。本懸濁液を Ｈ2雰囲気(１atm)下、同じ温度で２０分撹拌し、反応混合物をCelite(登録商標)
を通して濾過し、濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ ル、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで精製し、ヘミケタール４０(６.２mg、７５％
)を無色油状物として、その５,６−ジヒドロアナログ(１.５mg、１５％)と共に 得る。Ｒf＝０.５５(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ
(正味)νmax３４１８、２８６６、１６１５、１５１５、１４６３、１２４８、 １０１７cm-1。
【０１５７】 スキーム７に説明するような、メチルケタール４１の合成 メタノール(０.５ml)中のヘミケタール４０(４.０mg、０.００６６mmol、１. ０等量)の溶液に、ＰＰＴＳ(１.６５mg、０.００６６mmol、１.０等量)を添加す
る。１０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(５ml)の添加により停止する。次い で、２相系をＣＨ2Ｃｌ2(３回１０ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ2Ｓ Ｏ4で乾燥させて濃縮する。生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、ケタール４１(４.５mg、１００％)を明
黄色として得る。Ｒf＝０.６８(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；
ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５７、２８６６、１６１４、１５１４、１４６３、 １２５０、１０６４cm-1。
【０１５８】 スキーム７に説明するような、ＰＭＢエーテル４１からアルコール４２の合成 ＴＨＦ(１ml)およびエタノール(２滴)中のエーテル４１(５.０mg、０.００８ ０mmol、１.０等量)の溶液に、液体ＮＨ3(１ml)を−７８℃で添加する。次いで 、ナトリウム(１.８mg、０.０７８mmol、９.８等量)を添加し、反応を−７８℃ で２０分撹拌する。脱保護の終了がＴＬＣで確認された後、反応を固体ＮＨ4Ｃ ｌ(５０mg)の添加により停止し、環境温度に温めてＮＨ3を発生させ、ジエチル エーテル(３回１０ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、フラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、分離できない混
合物としてアルコール４２を、その５,６−ジヒドロアナログ４３と共に(約２：
１、３.８mg、９５％)得る。
【０１５９】 スキーム９に説明するような、ヒドロキシアルキノン４５からアルコール４２の
合成 アセトン(３ml)中のα,β−アルキノン４５(２６.８mg、０.０５５mmol、１. ０等量)の溶液に、[Rh(nbd)(dppb)]BF4(１.９mg、０.００２７mmol、０.０５等 量)を２５℃でアルゴン下添加する。次いで、反応フラスコを排気し、水素ガス(
１atm)で処理する。１０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3(１０ml)の添加により停 止させ、ジエチルエーテル(３回１０ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、粗残
渣に濃縮する。メタノール(６ml)中の本残渣の溶液に、ＰＰＴＳ(６.９mg、０. ０２７mmol、０.５等量)を２５℃で添加する。１０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ 3 (１０ml)の添加により停止させ、ジエチルエーテル(３回２０ml)で抽出し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ ゲル、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、メチルケタール４２(２２.２mg 、８０％、２段階)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.４３(シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４５６、２９４０ ２８６
６、１４６６、１３６６、１０４７、８８１cm-1。
【０１６０】 スキーム１２に説明するような、ヒドロキシアルキノン４５から５,６−ジヒド ロアナログ４３の合成 酢酸エチル(０.５ml)中のケトン４５(４.５mg、０.００９２mmol、１.０等量)
の溶液に、ＢａＳＯ4上の５％Ｐｄ(１９.６mg、０.００９２mmol、１.０等量)を
添加する。本懸濁液を、水素雰囲気(１atm)下、２５℃で１時間撹拌する。次い で、反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、蒸発により濃縮する。メタ
ノール(０.５ml)中の粗残渣の溶液に、ＰＰＴＳ(４.６mg、０.０１８mmol、２. ０等量)を添加し、混合物を６時間、２５℃で撹拌する。ＮａＨＣＯ3(５ml)の飽
和溶液を添加し、反応混合物をジエチルエーテル(３回１０ml)で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製し、５,６−ジヒドロメチルケター
ルアナログ４３(３.０mg、６４％、２段階)を得る。Ｒf＝０.５０(シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４２２、２９６１、
２８６５、２３６１、１４６４、１３８３、１１２２、１０４７、８８２、６８
４cm-1。
【０１６１】 スキーム９に説明するような、２環式アルコール４４の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(４.６ml)およびＨ2Ｏ(０.３ml)中のＰＭＢ−エーテル３７(３１. ０mg、０.０４５mmol、１.０等量)の溶液に、ＤＤＱ(２１.０mg、０.０９１mmol
、２.０等量)を添加し、反応を２５℃で３０分撹拌する。出発エーテルの消滅が
ＴＬＣで確認された後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3(３ml)の添加により停止 させ、ジエチルエーテル(３回１０ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。粗残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１： ９９)で精製し、アルコール４４(２０.４mg、８０％)を無色油状物として得る。
Ｒf＝０.５７(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正 味)νmax３４９０、２９５９、２８６６、２１９７、１６５１、１４６４、１３
８４、１２５２、１１２２、１０９５、１０２１、８６４、８４３cm-1。
【０１６２】 スキーム１０に説明するような、アルキノン４９の合成 ＴＨＦ(１７ml)中のアルデヒド３６(２４３.０mg、０.３３８mmol、１.０等量
)の溶液に、LiHMDSの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液(０.６８ml、０.６８mmol、２.０等量
)を−２０℃で添加する。反応混合物を２０分、その温度で撹拌し、ついで、飽 和ＮＨ4Ｃｌ溶液(３０ml)で停止し、ジエチルエーテル(２回５０ml)で抽出し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、粗残渣に濃縮する。本残渣のＣＨ2Ｃｌ2(９ml)中の溶液
を、ＣＨ2Ｃｌ2(９ml)中のＮａＨＣＯ3(１７０.０mg、２.０mmol、５.９等量)、
ピリジン(０.１６ml、２.０mmol、５.９等量)およびデス−マーチン試薬(２８６
.０mg、０.６７mmol、２.０等量)の溶液に０℃で添加する。反応を１時間同じ温
度で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3(２０ml)およびＮａ2Ｓ2Ｏ3・５Ｈ2Ｏ(１
.１７ｇ、４.７mmol、１３.９等量)の連続的添加により停止させる。更に３０分
撹拌し、ジエチルエーテル(２回５０ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮
する。次いで、本粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサ ン中０.５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、２環式アルキノン４９(２１６mg、８９％、 ２段階)を明黄色油状物として得る。Ｒf＝０.７４(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン、１：１０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５７、２３６２、１６５２、１
４６０、１３８３、１２１２、１１１４、１００４、８８３、７３２、６８４cm -1 。
【０１６３】 スキーム１０に説明するような、ジオール４５の合成 ＴＨＦ(１ml)中のトリシリルエーテル４９(２００mg、０.２８mmol、１.０等 量)の溶液に、トリエチルアミン・３ＨＦ(０.２３ml、１.４０mmol、５.０等量)
を２５℃で添加する。１.５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3( １０ml)の添加により停止させ、ジエチルエーテル(３回１０ml)で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ)により精製し、ジオール４５(１０７mg、７８％
)を無色油状物として得る。Ｒf＝０.２６(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、
１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４１１、２９４１、２８６７、２２０２、１
６５０、１４６５、１３８５、１２０７、１０８９、１０１８、８８３、７５７
、６８５cm-1。
【０１６４】 スキーム１１に説明するような、芳香族側鎖の混合物無水物５２の合成 (１：１)ＴＨＦ：水(３２.０ml)中のエチルエステル５０(７５０mg、４.１６m
mol、１.０等量)の溶液に、２５℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(１９２mg、４.５７mmol
、１.１等量)を添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌する。溶
媒を減圧下除去し、固体をベンゼンと共沸し(５ml５回)、最後に高真空下で乾燥
させる。酸塩５１を更に精製することなく使用する。ＴＨＦ中の５１の溶液(４ ０ml)に、２５℃で、塩化ピバロイル(０.５４ml、４.５８mmol、１.１等量)を添
加し、反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌する。ＴＬＣで判断して完了後、反
応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、高真空下乾燥させて無水物５２(６９ ８mg、７５％)を得る。無水物をＣＨ2Ｃｌ2中の０.２Ｍ溶液として貯蔵し、この
形でエステル化に使用する。
【０１６５】 芳香族側鎖の結合による５３の合成(スキーム１１) アルコール４２(６１.０mg、０.１２０mmol、１.０等量)、４−ＤＭＡＰ(１４
.７mg、０.１２０mmol、１.０等量)、トリエチルアミン(０.３ml、２.１５mmol 、１７.９等量)および混合無水物５２(ＣＨ2Ｃｌ2中０.２Ｍ溶液６.０ml、１.２
２mmol、１０.０等量)の混合物を２５℃で２２時間撹拌する。次いで、反応混合
物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１０：１０：１、Ｅ ｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)で精製し、エステル５３(７５.０mg、９８ ％)を得る。Ｒf＝０.４２(シリカゲル、１０：１０：１、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃ ｌ2：メタノール)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９４０、２８６４、１７０４、１ ６３９、１４６５、１３８４、１２６９、１１５４、１０６０、９９４cm-1。
【０１６６】 スキーム１１に説明するような、アルコール５４の合成 ＴＨＦ(２ml)中のシリルエーテル５３(７５.０mg、０.１１７mmol、１.０等量
)の溶液に、ＴＨＦ中の１.０Ｍ ＴＢＡＦ(０.２２ml、０.２２mmol、１.９等量
)を添加し、反応物を１時間２５℃で撹拌する。完了後(薄層クロマトグラフィー
監視)、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１０
：１０：１、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)で精製し、アルコール５４(
５０.０mg、８９％)を得る。Ｒf＝０.２３(シリカゲル、１０：１０：１、Ｅｔ ＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３８０、２９６１
、２３６１、１７００、１６３６、１４５０、１３８２、１２６９、１１５６、
１０３６、７３１cm-1。
【０１６７】 スキーム１１に説明するような、アルデヒド５５の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(２ml)中のアリルアルコール５４(５０mg、０.１０４mmol、１.０ 等量)の溶液に、ＮａＨＣＯ3(８８.０mg、０.５９５mmol、１０.０等量)および デス−マーチン試薬(８４.８mg、０.２０mmol、２.０等量)を添加し、反応物を ３０分、環境温度で撹拌し、その後、イソプロパノール(０.１ml)、続いて酢酸 エチル(１０ml)を添加する。沈殿を濾取し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、１０：１０：１、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノー ル)で精製し、アルデヒド５５(４９.５mg、１００％)を得る。Ｒf＝０.４３(シ リカゲル、１０：１０：１、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)。
【０１６８】 スキーム１１に説明するような、酸５６を仲介するメチルエステル５７の合成 ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(５：１)中のアルデヒド５５(１４.０mg、０.０２９１mm
ol、１.０等量)の溶液に、ＴＨＦ中の２.０Ｍ ２−メチル−２−ブテン(１ml、
２.０mmol、６８.７等量)、ＮａＨ2ＰＯ4(１０.５mg、０.０８７mmol、２.９等 量)およびＮａＣｌＯ2(１５.７mg、０.１７４mmol、６.０等量)を０℃で添加す る。反応物を同じ温度で２時間撹拌し、その後ＣＨ2Ｎ2のジエチルエーテル溶液
(過剰)を添加し、反応物を更に１０分、２５℃で撹拌する。過剰のＣＨ2Ｎ2をア
ルゴン流で除去し、反応物を酢酸エチル(３回１５ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させて濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１０ ：１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)で精製し、メチルエステル ５７(１３.１mg、８８％、２段階)を得る。Ｒf＝０.４２(シリカゲル、１０：１
０：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４１
０、２９６０、１７１１、１６３７、１４３５、１３８４、１２６９、１１５５
、１０４８、７３２cm-1。
【０１６９】 スキーム１１に説明するような、サルコジクチンＡ(７)の合成の完了 １０：１ ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(１.１ml)中のメチルエステル５７の溶液に、Ｃ
ＳＡ(１０mg、０.０４３mmol、６.４等量)を添加し、反応物を２５℃で１６時間
撹拌し、その後、トリエチルアミンを添加し、反応混合物を濃縮する。粗混合物
をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１０：１０：１、ＥｔＯＡｃ： ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)で精製し、サルコジクチンＡ(７)(４.６mg、７９％)を
白色固体として得る。Ｒf＝０.３２(シリカゲル、１０：１０：１、ＥｔＯＡｃ ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５８、２３６１、１７
１１、１６３６、１２４４、１１５３、１０５０cm-1。
【０１７０】 スキーム１１に説明するような、エチルエステル５８の合成 ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(５：１、合計１.２ml)中のアルデヒド５５(２７.８mg、
０.０５８mmol、１.０等量)の溶液に、ＴＨＦ中の２.０Ｍ ２−メチル−２−ブ
テン(１ml、２.０mmol、３４.４等量)、ＮａＨ2ＰＯ4(２０.９mg、０.１７４mmo
l、３.０等量)およびＮａＣｌＯ2(３１.５mg、０.３４０mmol、２.９等量)を０ ℃で添加する。反応物を同じ温度で２時間撹拌し、その後、過剰のＣＨ3ＣＨＮ2 のジエチルエーテル溶液を添加し、反応物を更に１０分、２５℃で撹拌する。過
剰のＣＨ3ＣＨＮ2をアルゴン流により除去し、反応をジエチルエーテル(２回１ ５ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマ トグラフィー(シリカゲル、１０：１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノ ール)で精製し、エチルエステル５８(２７.０mg、８９％、２段階)を得る。Ｒf ＝０.４１(シリカゲル、１０：１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール
)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６３、１７０８、１６３６、１２６９、１１５４
、１０４８cm-1。
【０１７１】 スキーム１１に説明するような、サルコジクチンＢ(８)の合成の完了 １０：１ ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(１.１ml)中のエチルエステル５８(３.５mg、０
.００６７mmol、１.０等量)の溶液に、ＣＳＡ(１０.０mg、０.０４３mmol、６. ４等量)を添加し、反応物を２５℃で２４時間撹拌し、その後、トリエチルアミ ンを添加し、反応混合物を濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、１０：１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)で精製し
、サルコジクチンＢ(８)を白色固体として得る(３.０mg、８６％)。Ｒf＝０.３ ２(シリカゲル、１０：１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)；ＦＴ
−ＩＲ(正味)νmax３３４８、２９２６、２８５５、１７０８、１６３７、１４ ５８、１３８３、１２９９、１２７１、１２４４、１１５６、１０５１cm-1。
【０１７２】 スキーム１２に説明するような、Ｃ５,Ｃ６−飽和アナログ６１の合成 アナログ６１は、アルコール４３から二つの天然産物(５３、５４、５５、５ ６、５７、５８)に従った同じ反応順序で合成する。Ｒf＝０.３２(シリカゲル、
１０：１０：１、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νm
ax２９５９、１７１１、１６３８、１４５１、１２４７、１１５９、１０４３cm -1 。
【０１７３】 スキーム１４に説明するような、混合無水樹脂１００の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(５０ml)中のヒドロキシメチルポリスチレン樹脂(５.００ｇ、４. ００mmol、１.０等量)の懸濁液を、２５℃で、トリエチルアミン(２.７９ml、２
０.０mmol、５.０等量)およびグルタール酸無水物(１.８７ｇ、１６.０mmol、４
.０mmol)で処理する。反応混合物を穏やかに(＜３００rpm)８時間にわたり２５ ℃で撹拌し、その後、フリット漏斗に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(５０ml)、メタノール( ５０ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(３回５０ml)およびジエチルエーテル(２回２００ml)で洗 浄し、高真空下、一定重量になるまで乾燥する。得られた樹脂をＣＨ2Ｃｌ2(５ ０ml)中に２５℃で再懸濁し、トリエチルアミン(２.７９ml、２０.０mmol、５. ０等量)、続いて塩化ピバロイル(１.４４ｇ、１２.０mmol、３.０等量)で処理す
る。反応混合物をおだやかに６時間にわたり２５℃で撹拌し、その後、フリット
漏斗に注ぎ、以下の蒸留溶媒で、アルゴン雰囲気下洗浄する：ＣＨ2Ｃｌ2(５０m
l)、ジエチルエーテル(５０ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(３回５０ml)およびジエチルエーテ
ル(２回２００ml)および高真空下、一定重量(５.６０ｇ)になるまで乾燥する。 ＞９０％の２段階収率が、ベンジルアルコールでの混合無水樹脂の力価測定によ
り決定される。従って、３つの別の実験において、混合無水樹脂(３００mg、０.
２０７mmol、１.０等量)をベンジルアルコール(１５.６mg、０.１４５mmol、０.
７等量)、(２０.１mg、０.１８６mmol、０.９等量)および(２４.５mg、０.２２ ７mmol、１.１等量)、続いてトリエチルアミン(４３.２ml、０.３１０mmol、１.
５等量)および４−ＤＭＡＰ(５.０mg、０.０４１mmol、０.２等量)で処理する。
反応混合物のＴＬＣ分析は、０.７および０.９等量のベンジルアルコールでの実
験に関してベンジルアルコールの完全な消費を確認し、少なくとも９０％の収率
を概算する。
【０１７４】 スキーム１４に説明するような、ヒドロキシ樹脂１２０の合成 ＤＭＦ(１００ml)中のＮａＨ(鉱物油中６０％、１.７６ｇ、４４.０mmol、４.
０等量)の懸濁液に、０℃で、１,４−ブタンジオール(３.８６ml、４４.０mmol 、４.０等量)を添加し、反応混合物を１時間、０℃で撹拌する。次いで、メリフ
ィールド樹脂(１０.０ｇ、１１.０mmol、１.０等量)、その後テトラ−ｎ−ブチ ルアンモニウムヨージド(４００mg、０.１１mmol、０.１等量)を添加し、混合物
を１２時間にわたり穏やかに(＜３００rpm)撹拌する。樹脂をフリット漏斗に注 ぎ、水性ＨＣｌ(１Ｎ、２００ml)、ＤＭＦ(２回３００ml)、メタノール(２００m
l)、ＣＨ2Ｃｌ2(３００ml)、メタノール(２００ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(２回３００ml)
およびジエチルエーテル(２回２００ml)で洗浄し、高真空下、一定重量になるま
で乾燥する(９.９８ｇ、収率９９％)。本樹脂のサンプルを、ＣＨ2Ｃｌ2中に２ ５℃で懸濁させ、Fmoc−Ｃｌ(５.０等量)およびピリジン(５.０等量)で６時間処
理する。反応性ヒドロキシル基をFmoc−樹脂のＣＨ2Ｃｌ2中１０％トリエチルア
ミンで２５℃、８時間の処理により放出したFmoc発色団の量から光度的に定量す
る。
【０１７５】 スキーム１４に説明するような、ヨード樹脂１３０の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(１００ml)中のヒドロキシ樹脂１２０(９.００ｇ、９.３９mmol、 １.０等量)の懸濁液を、０℃で、連続してイミダゾール(２.５５ｇ、３７.６mmo
l、４.０等量)、Ｐｈ3Ｐ(９.８５ｇ、３７.６mmol、４.０等量)およびヨウ素(９
.５５ｇ、３７.６mmol、４.０等量)で処理する。反応混合物を穏やかに０℃で４
時間撹拌し、その後、フリット漏斗に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回２００ml)、メタノ
ール(２００ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(２回２００ml)およびジエチルエーテル(２回２０ ０ml)で洗浄し、一定重量になるまで高真空下で乾燥させる(９.９５ｇ、＞９５ ％収率)。１２０の合成において記載したように、樹脂をFmocアッセイに付して 、アルコールの完全な消費が示される。
【０１７６】 スキーム１４に説明するような、ホスホラン樹脂１４０の合成 ＤＭＦ(３０ml)中のヨウ素樹脂１３０(５.００ｇ、４.４５mmol、１.０等量) およびＰｈ3Ｐ(１１.７ｇ、４４.５mmol、１０.０等量)の混合物を、おだやかに
１００℃で１５時間撹拌し、その後、フリット漏斗に注ぎ、暖かい(１００℃)Ｄ
ＭＦ(３回２００ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(２回２００ml)およびジエチルエーテル(３回 ３００ml)で洗浄し、６.１０ｇの一定重量になるまで乾燥させる(増加質量を基 にして、収率＞９５％)。樹脂の一部(２.２ｇ、１.５７mmol、１.０等量)をＴＨ
Ｆ(１５ml)に２５℃で再懸濁し、LiHMDS(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２.０４ml、２.０４
mmol、１.３等量)を添加し、反応物を２時間環境温度で撹拌し、その後、樹脂は
深赤色となる。上清溶媒をカニューレ挿入により除去し、樹脂をＴＨＦ(３回１ ５ml)で洗浄し、得られた樹脂を更に処理することなく次段階に使用する(収率＞
９０％)。収率は下記のように決定する。イリド(ylide)をベンズアルデヒド(５.
０等量、２５℃、６時間)で希釈し、得られた樹脂をオゾン分解(ＣＨ2Ｃｌ2、−
７８℃、３０分)、続いて還元的後処理(Ｍｅ２Ｓ)に付す。回収されたベンズア ルデヒドの量を、確実なベンズアルデヒドサンプルから計算したＨＰＬＣ吸収に
より定量する。
【０１７７】 スキーム１５に説明するような、アセテート１８０ ＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)中のヒドロキシ化合物４７(０.４０４ｇ、０.８０６mmol 、１.０等量)の溶液を、２５℃でピリジン(０.３２２ｇ、４.０３mmol、５.０等
量)および酢酸無水物と処理する。反応混合物を１時間、２５℃で撹拌し、その 後、ＴＬＣ分析は完全な反応を示す。反応混合物をジエチルエーテル(１５０ml)
に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ3(３回１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて
濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、Ｅｔ ＯＡｃ−ヘキサン、１：３)で精製し、純粋アセテート１８０(０.４２１ｇ、収 率９６％)を得る。Ｒf＝０.２０(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３) ；[α]D25＋４７.８(ｃ＝２.３２、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９４ ２、２８６６、２３６３、２３３４、１７３９、１７２０、１４５９、１３６４
、１２３９、１０３４cm-1。
【０１７８】 スキーム１５に説明するようなヒドロキシケタール１９０ ＣＨ2Ｃｌ2(５ml)中のケタール１８０(０.４２１ｇ、０.７７４mmol、１.０等
量)の溶液を、２５℃で、１,６−ヘキサンジオール(０.９１３ｇ、７.７４mmol 、１０等量)およびＰＰＴＳ(０.１９４ｇ、０.７７４mmol、１.０等量)で処理す
る。反応混合物を４時間、２５℃で撹拌し、その後、ＴＬＣ分析は反応の完了を
示す。反応混合物を短シリカカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１：２)で
溶出し、純粋ヒドロキシケタール１９０(０.４５０ｇ、収率９２％)を得る。Ｒf ＝０.１５(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２)；[α]D25＋３６.５(ｃ
＝１.０、Ｃ6Ｈ6)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４２７、２９３６、２８６４、１ ７４２、１４６５、１３６８、１２３８、１０５１、１０３２、８８０cm-1。
【０１７９】 スキーム１５に説明するようなアルデヒドケタール２００ ＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)中のデス−マーチンペルヨージナン(０.４５１ｇ、１.０ ７mmol、１.５等量)の溶液に、２５℃で、ピリジン(０.２８０ｇ、３.５６mmol 、５.０等量)およびＮａＨＣＯ3(０.５９８ｇ、７.１２mmol、１０等量)を添加 する。混合物を１５分環境温度で撹拌し、次いで０℃に冷却する。アルコール１
９０(０.４５０ｇ、０.７１２mmol、１.０等量)をＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)中の溶液 として添加する。反応混合物を１５分後に冷却浴からだし、更に２時間、２５℃
で撹拌し、その後、ＴＬＣ分析は完全な反応を示す。粗混合物を短シリカゲルカ
ラムに充填し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１：３)で溶出して、純粋生産物２００( ０.４３０ｇ、収率９６％)を得る。Ｒf＝０.１８(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘ キサン、１：３)；[α]D25＋２９.０(ｃ＝１.０、Ｃ6Ｈ6)；ＦＴ−ＩＲ(正味)ν
max２９４０、２８６５、１９３９、１４５８、１３６９、１２３８、１０３２ 、９９６、８８０cm-1。
【０１８０】 スキーム１６に説明するような、トランスケタール化による樹脂１２０へのサル
コジクチンコア１８０の結合 火炎乾燥４Åモレキュラーシーブ(０.３０ｇ)を含むＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中の樹 脂１２０(０.５６３ｇ、０.５４mmol、１０等量)の懸濁液に、２５℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2(１ml)中のケタール１８０(２８mg、０.０５４mmol、１.０等量)、続いて ＰＰＴＳ(１３mg、０.０５４mmol、１.０等量)を添加する。反応混合物を、リス
トシェーカーで環境温度で４８時間穏やかに撹拌し、次いで濾過し、無水ＣＨ2 Ｃｌ2(２回５ml)で洗浄する。合わせた濾液中の未反応出発物質を精製し、純粋 １８０(回収された出発物質を基にして収率５０％)を回収する。樹脂上の過剰の
アルコールをＤＭＦ(３ml)中に樹脂を再懸濁し、続いてＭＯＭ−Ｃｌ(８８mg、 ０.０５４mmol、２０等量)およびｉＰｒ2ＮＥｔ(１２６mg、１.１mmol、２０等 量)を、２４時間、環境温度で添加することによりキャップする。樹脂をフリッ ト漏斗で濾過し、１％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2(３回５０ml)、ジエチル
エーテル(２回５０ml)で洗浄し、高真空下で０.５６ｇの一定重量になるまで乾 燥させる(サルコジクチンコア上に充填した０.０３９ｍmmol／ｇ)。
【０１８１】 スキーム１６に説明するような、ヴィティヒ反応による、樹脂１４０上へのサル
コジクチンコア２００の結合 −７８℃に冷却したＴＨＦ(２ml)中のイリド１４０(０.７５mmol、７.０等量)
の懸濁液に、ＴＨＦ(５ml)中のアルデヒド２００(６７.６mg、０.１０７mmol、 １.０等量)の溶液を添加する。反応混合物をゆっくり２時間にわたり環境温度に
温め、更に２時間２５℃で撹拌し、その後、ＴＬＣ分析はアルデヒドの完全な消
費を示す(収率＞９５％)。過剰のイリドをアセトアルデヒド(９９mg、２.２５mm
ol、２１等量)の添加により消費させ、樹脂をフリット漏斗で回収し、１％トリ エチルアミン含有ＴＨＦ(３回５０ml)、ジエチルエーテル(２回５０ml)で洗浄し
、高真空下、８３６mgの一定重量になるまで乾燥させる(サルコジクチンコア上 に充填した０.１２８mmol／ｇ)。開裂証明実験において、本樹脂のサンプル(２ ２５mg、２８.８mmol、１.０等量)を、メタノール(０.５ml)中のＰＰＴＳ(１４.
３mg、５７.６mmol、２.０等量)で２５℃で３０時間処理し、精製後(シリカゲル
、フラッシュカラムクロマトグラフィー)、対応するメチルケタール１４.２mgが
回収される(２段階で９０％)。
【０１８２】 スキーム１７に説明するような、アセテート２４０の加水分解およびポリマー結
合アルコール２５０の形成 ＴＨＦ(２０ml)中の樹脂２４０(３.１２ｇ、０.４０mmol、１.０等量)の懸濁 液に、ＮａＯＭｅ(メタノール中０.５Ｍ、４.０ml、２.０mmol、５.０等量)を添
加する。反応混合物をリストシェーカーで１２時間、環境温度で撹拌する。樹脂
を濾過し、１％トリエチルアミン含有メタノール(１００ml)、１％トリエチルア
ミン含有ＣＨ2Ｃｌ2(１００ml)およびジエチルエーテル(１００ml)で洗浄し、高
真空下で乾燥させる。反応の完了が、メタノール中のＰＰＴＳ(約３等量)での樹
脂からの生産物の開裂後に確認される。開裂から得た粗生産物のＮＭＲ分析は、
先に報告された生産物４１０(スキーム１９)に対応する単一化合物を示し、それ
により＞９５％の収率が確認される。サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)を導く
反応の順番の正確な方法は、樹脂２４０に関してしか記載していないが、同様な
方法が樹脂２３０で行われ、同じ結果である。
【０１８３】 スキーム１７に説明するような、ウロカニン酸側鎖の結合および樹脂２７０の合
成 ＤＭＦ(６ml)中のヒドロキシ樹脂２５０(２.０ｇ、０.２５６mmol、１.０等量
)の懸濁液を、Ｅｔ3Ｎ(０.３５７ml、２.５６mmol、１０等量)および４−ＤＭＡ
Ｐ(６２mg、０.５１２mmol、２.０等量)の存在下、混合無水物２６０(０.３０２
ｇ、１.２８mmol、５.０等量)で２４時間、５０℃で処理する。樹脂を濾過し、 １％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2(２回２５ml)、ジエチルエーテル(２５ml)
、１％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2(２回２５ml)およびジエチルエーテル( ３回２０ml)で洗浄し、次いで高真空下で洗浄する。ＰＰＴＳ(約３等量)および メタノールの作用による、樹脂からの生産物の開裂の後、反応の完了がＴＬＣ分
析で確認される(これはまた、恐らく試薬２６０の不純性に由来する、５−１０ ％の極性の小さい副産物の存在も確認する)。開裂から得た粗生産物のＮＭＲ分 析は、その同一性１６を確認し、収率９０％の概算を導く。
【０１８４】 アルコール２７０の脱シリル化および酸化。スキーム１７に説明するような、固
体支持アルデヒド２８０の合成 ＴＨＦ(１.５ml)中の樹脂２７０(３００mg、３８.４mmol、１.０等量)を、Ｔ ＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、３８４mmol、１０等量)で８時間、２５℃で処理する 。樹脂を濾過し、１％トリエチルアミン含有ＴＨＦ(４回１０ml)およびジエチル
エーテル(３回１０ml)で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。ＰＰＴＳ(約３ 等量)およびメタノールの作用によるサンプルの樹脂からの生産物の開裂の後、 反応の完了が、ＴＬＣ分析で確認される。このようにして得た生産物のＮＭＲ分
析は、その同一性を確認し、脱保護段階に関する＞９５％の収率を概算する。樹
脂(２５０mg、３２mmol、１.０等量)をピリジン(１２.８mg、１６０mmol、５.０
等量)含有ＣＨ2Ｃｌ2(１.０ml)に再懸濁し、予め形成したＣＨ2Ｃｌ2(１.５ml) 中のデス−マーチンペルヨージナン(６７.２mg、１６０mmol、５.０等量)、Ｎａ
ＨＣＯ3(４０.３mg、４８０mmol、１５等量)およびピリジン(２５.６mg、６４mm
ol、１０等量)の懸濁液で処理する。混合物を２時間環境温度で反応させる。樹 脂を、次いで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2(４回１０ml)、Ｈ2Ｏ(３回１０ml)、メタノー ル(２回５ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(２回５ml)、ジエチルエーテル(３回５ml)で洗浄し、
高真空下乾燥させる。反応の完了、得られた生産物の同一性および反応の収率( ＞９５％)をＴＬＣおよびＮＭＲにより、樹脂のサンプルをＣＳＡ(約３等量)お よびメタノールでの開裂に付した後に確認する。
【０１８５】 アルデヒド２８０の酸化および得られるカルボン酸のエステル化。スキーム１７
に説明するような、ポリマー結合サルコジクチンＡ(２９０)およびＢ(３００)の
合成 ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(４：４：１)中の樹脂２８０(２２０mg、２８. ２mmol、１.０等量)、亜塩素酸ナトリウム(６３.３mg、７０４mmol、２５等量) 、ＫＨ2ＰＯ4(８３.７mg、７０４mmol、２５等量)およびイソブチレン(ＴＨＦ中
２Ｍ、１.４０mmol、５０等量)の混合物を、４８時間、環境温度で反応させる。
得られる樹脂を濾過し、水(３回１０ml)、メタノール(２回１０ml)、ＣＨ2Ｃｌ2 中０.５Ｍ ＰＰＴＳ(３回１０ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(２回１０ml)およびジエチルエ ーテル(２回１０ml)で洗浄し、次いで高真空下乾燥させる。反応の完了を、樹脂
からのメタノール中のＣＳＡ(約３等量)による酸生産物の開裂後にＴＬＣにより
確認し、それにより、＞９５％の収率を概算する。次いで、樹脂を二分し(各々 １００mg、１２.８mmol、１.０等量)、各々をＤＣＣ含有ＤＭＦ(０.５ml)および
４−ＤＭＡＰ(７.７mg、６４mmol、５.０等量)で処理する。樹脂の最初の部分に
メタノール(４.０mg、１２８mmol、１０等量)を、第２の部分にエタノール(５. ９mg、１２８mmol、１０等量)を添加する。反応容器をリストシェーカーで４８ 時間撹拌し、その後、各樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2(４回５ml)、メタノール(２ 回５ml)、ＣＨ2Ｃｌ2(３回５ml)、ジエチルエーテル(３回５ml)で洗浄する。反 応の完了が、ＣＳＡ(約３等量)およびメタノールの作用による固体支持体からの
各エステル生産物のサンプルの解離後、ＴＬＣにより確認され、それにより、＞
９０％の収率が確認される。
【０１８６】 ポリマー結合サルコジクチンＡとＢのＣＳＡ／Ｈ2Ｏによる開裂。スキーム１７ に説明するような、サルコジクチンＡ(７)およびＢ(８)の合成 ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ(２：１、２.０ml)中の樹脂２９０(９２mg、１１.７mmol、
１.０等量)または３００(９０mg、１１.５mmol、１.０等量)の懸濁液を、２５℃
で、ＣＳＡ(８mg、３５.１mmol、３.０等量)で処理し、４０時間にわたり激しく
撹拌する。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ3(９.８mg、１１７mmol、１０等量)
で停止させ、濾過し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2(３回１ml)で洗浄する。合わせた有機
相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、ＰＴＬＣ(ＣＨ2Ｃｌ2中３％)で精製し、３.
０mgの天然サルコジクチンＡ(７)(２９０からの収率約７５％、２４０からの全 体的収率約５１％)または２.６mgのサルコジクチンＢ(８)(３００からの収率約 ７５％、２４０からの全体的収率約４４％)を得る。
【０１８７】 樹脂２５０と塩化trans−シンナモイルとの反応。スキーム１８に説明するよう な、シンナモエートエステルの合成への方向。 ＤＭＦ(５.０ml)中の樹脂２５０(６００mg、０.０７７mmol)の懸濁液に、塩化
シナモイル(１２８mg、０.７７mmol、１０等量)、トリエチルアミン(０.２１５m
l、１.５４mmol、２０等量)および４−ＤＭＡＰ(４６.５mg、０.３８５mmol、５
.０等量)を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間加熱する。次いで、樹脂を濾
過し、１％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2(５回２０ml)およびジエチルエーテ
ル(２回１００ml)で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。反応の完了を、メタ
ノール中のＰＰＴＳ(約３等量)により固体支持体からのエステルの開裂後、ＴＬ
Ｃ分析により確認し、それにより＞９５％の収率を概算する。
【０１８８】 チアゾール酸側鎖Ａｒ−IIによる樹脂２５０のＤＣＣ介在エステル化。スキーム
１８に説明するような、チアゾールエステル３１０の合成への方向。 ＤＭＦ(３.０ml)中の樹脂２５０(２００mg、０.０２６mmol)の懸濁液に、チア
ゾール酸側鎖Ａｒ−II(スキーム５および６)(４８mg、０.２６mmol、１０等量) 、ＤＣＣ(５２mg、０.２６mmol、１０等量)および４−ＤＭＡＰ(６.３mg、０.０
５２mmol、２.０等量)を添加し、反応混合物を５０℃で４８時間加熱する。次い
で、樹脂を濾過し、１％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2(５回２０ml)およびジ
エチルエーテル(２回１００ml)で洗浄し、反応混合物を５０℃で４８時間加熱す
る。次いで、樹脂を濾過し、１％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2(５回２０ml)
およびジエチルエーテル(２回１００ml)で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させ
る。反応の完了を、メタノール中のＰＰＴＳ(約３等量)処理による固体支持体か
らのエステルの開裂の後確認し、それにより９０−９５％の収率を概算する。
【０１８９】 アルコール２５０とイソシアン酸フェニルの反応。スキーム１８に説明するよう
な、カルバミン酸フェニル３１０の合成への方向。 ＤＭＦ(４.０ml)中の樹脂２５０(５００mg、０.０６４mmol、１.０等量)の懸 濁液に、イソシアン酸フェニル(７７mg、０.６４mmol、１０等量)および４−Ｄ ＭＡＰ(３９mg、０.３２mmol、５等量)を添加し、反応混合物をリストシェーカ ーで１０時間振盪する。樹脂を濾過し、１％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2( ３回１５ml)およびジエチルエーテル(２回１５ml)で洗浄し、次いで、高真空下 で乾燥させる。反応の完了を、樹脂からの基質のＰＰＴＳ(約３等量)／メタノー
ル開裂により得た産物のＴＬＣ分析により確認し、それにより＞９５％の収率を
概算する。
【０１９０】 一般的脱シリル化法。スキーム１８に説明するような、ヒドロキシ樹脂３１０の
合成。 ＴＨＦ中のシリル化樹脂(１.０等量)の懸濁液を、ＴＢＡＦ(１０等量、ＴＨＦ
中１.０Ｍ)と、２５℃で６時間反応させる。次いで、樹脂を濾過し、１％トリエ
チルアミン含有ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2(１％トリエチルアミン含有)およびジエチル
エーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させる。反応の完了を、ＰＰＴＳ( 約３等量)およびメタノールの影響下、樹脂からの対応するアルコールの開裂に より証明し、それにより＞９５％の収率を概算する。
【０１９１】 ヒドロキシ樹脂３１０の官能化の一般法。スキーム１８(Ａ)に説明するような、
化合物３２０の合成 ＣＨ2Ｃｌ2中の樹脂３１０(１.０等量)の懸濁液を、トリエチルアミン(１０等
量)、４−ＤＭＡＰ(２.０等量)および酢酸無水物(１０等量)または塩化ベンゾイ
ル(１０等量)またはクロロギ酸メチル(１０等量)またはフェニルイソシアネート
(１０等量)で処理する。１５時間後、樹脂を濾過し、１％トリエチルアミン含有
ＣＨ2Ｃｌ2およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。反応をＰ
ＰＴＳ(約３等量)／メタノール開裂後に得た生産物のＴＬＣ分析により監視する
。アシル化、ベンゾイル化およびカルバメートの形成は、滑らかであるように見
え(＞９５％)、一方カルボネート形成は二つの極性の低い未同定副産物と共に収
率７０％で形成する。
【０１９２】 固体支持体ヒドロキシ樹脂３１０のデス−マーチン酸化の一般法。スキーム１８
(Ｂ)に説明するような、アルデヒド樹脂３４０の合成 ピリジン(５.０等量)含有ＣＨ2Ｃｌ2中のヒドロキシ樹脂３１０(１.０等量)の
懸濁液に、予め形成したＣＨ2Ｃｌ2中のデス−マーチンペルヨージネート(５.０
等量)、ＮａＨＣＯ3(１５等量)およびピリジン(１０等量)の懸濁液を添加する。
次いで、樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｈ2Ｏ、メタノール、ジエチルエーテルで 洗浄し、高真空下、乾燥させる。樹脂のＣＳＡ(約３等量)およびメタノールでの
処理により得られた開裂生産物の＞９５％の収率が、ＴＬＣ分析により概算され
る。
【０１９３】 アルデヒド樹脂３４０の亜塩素酸ナトリウム酸化の一般法。カルボン酸３５０の
合成(スキーム１８(Ｂ)) ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(４：４：１)中のアルデヒド樹脂３４０(１.０ 等量)、亜塩素酸ナトリウム(２５等量)、ＫＨ2ＰＯ4(２５等量)およびイソブチ レン(ＴＨＦ中２Ｍ、５０等量)の混合物を、４８時間、環境温度で反応させる。
得られた樹脂を濾過し、水、メタノール、ＣＨ2Ｃｌ2中の０.５Ｍ ＰＰＴＳ、 ＣＨ2Ｃｌ2、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。反応の完了を
、メタノール中のＣＳＡ(約３等量)での樹脂からの酸生産物の開裂の後に確認し
、それにより＞９５％の収率を概算する。
【０１９４】 ＤＣＣ／４−ＤＭＡＰ介在エステルまたはアミドサルコジクチンアナログ３６０
の形成の一般法 ＤＭＦ中のスキーム１８(Ｂ)に説明するような樹脂３５０(１.０等量)の懸濁 液に、ＤＣＣ(１０等量)、４−ＤＭＡＰ(５.０等量)、アルコールまたはアミン(
１０等量、アミンはＨＣｌまたはＰＰＴＳ塩として使用する)を添加し、反応混 合物を環境温度で２０時間反応させる。次いで、樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2、メ
タノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。樹脂のＣＳ
Ａ(約３等量)およびメタノールの処理により得た開裂産物のＴＬＣ分析により収
率＞８５％が概算される。
【０１９５】 スキーム１８(Ｂ)に説明するような、エステルサルコジクチンアナログ３６０の
Ｐｈ3Ｐ／ＤＥＡＤ−介在形成の一般法 Ｐｈ3Ｐ(１０等量)およびアルコール(１０等量)含有ＴＨＦ中の樹脂３５０の 懸濁液を０℃に冷却する。次いで、ＤＥＡＤ(１０等量)を滴下し、反応混合物を
２５℃に温める。１２時間後、樹脂を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2およびジエチルエーテ
ルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。反応の完了を、メタノール中のＣＳＡ(約 ３等量)での樹脂からのエステルの開裂後にＴＬＣ分析により確認し、それによ り＞９０％の収率を概算する。
【０１９６】 スキーム１８(Ｃ)に説明するような、ミツノブ反応を介したアジド３８０の形成
の一般法 Ｐｈ3Ｐ(１０等量)および(ＰｈＯ)2Ｐ(Ｏ)Ｎ3(１０等量)含有ＴＨＦ中の樹脂 ３１０(１.０等量)の懸濁液を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ(１０等量、滴下)で処理 する。添加の完了後、反応混合物を２５℃に温める。４時間後、樹脂を濾過し、
ＣＨ2Ｃｌ2(１％トリエチルアミン含有)、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下
乾燥させる。反応の完了を、ＰＰＴＳ(約３等量)およびメタノールの作用により
、固体支持体からアジド生産物を開裂した後、ＴＬＣにより確認する。開裂生産
物のＮＭＲ分析は、収率＞９５％を確認する(スペクトルデータに関して、化合 物５６０参照)。
【０１９７】 アジド３８０のＰｈ3Ｐ／Ｈ2Ｏ−介在還元のための一般法。スキーム１８(Ｃ)に
説明するような、アミド３９０の合成の方向 Ｐｈ3Ｐ(１０等量)およびＨ2Ｏ(５０等量)含有ＴＨＦ中の樹脂３８０(１.０等
量)の懸濁液を、５０℃に加熱し、その温度で８時間撹拌する。次いで、樹脂を 濾過し、１％トリエチルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2およびジエチルエーテルで洗浄し
、高真空下、乾燥させる。反応の完了を、ＰＰＴＳ(約３等量)およびメタノール
の作用による固体支持体からのアミン生産物の開裂の後、ＴＬＣ分析により確認
し、それにより＞９５％の収率を概算する。
【０１９８】 スキーム１８(Ｃ)に説明するような、アミド３９０の合成の一般法 ＣＨ2Ｃｌ2中の樹脂結合アミン(１.０等量)の懸濁液を、２５℃でトリエチル アミン(１５等量)および酢酸無水物(１０等量)または塩化ベンゾイル(１０等量)
で、１０時間、環境温度で処理する。次いで、樹脂を濾過し、１％トリエチルア
ミン含有ＣＨ2Ｃｌ2、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。＞９
０％の収率が、樹脂のＰＰＴＳ(約３等量)およびメタノールでの処理により得ら
れた開裂産物のＴＬＣ分析により概算される。
【０１９９】 ＰＰＴＳ／ＲＯＨでの開裂の一般法。スキーム１８に説明するような、サルコジ
クチンアナログ３３０および４００の合成 ＲＯＨ中の樹脂３２０または３９０(１.０等量)の懸濁液を、ＰＰＴＳ(３.０ 等量)で処理する。１５時間後、反応を固体ＮａＨＣＯ3(１０等量)で停止させ、
濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2およびメタノールで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、次い
で生産物をＰＴＬＣで精製する(６０−９０％、正確な全体的収率に関しては、 追加的材料における個々の化合物参照)。
【０２００】 ＣＳＡ／Ｈ2Ｏでの開裂の一般法。スキーム１８(Ｂ)に説明するような、サルコ ジクチンアナログ３７０の合成 ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ(２：１)中の樹脂２９０または３００(１.０等量)の懸濁液
を、２５℃で、ＣＳＡ(３.０等量)で処理する。４０時間後、反応を固体ＮａＨ ＣＯ3(１０等量)で停止させ、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。合わせた濾液の 有機相を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、生産物をＰＴＬＣで精製する(６
０−９０％、正確な全体的収率に関しては、追加的材料における個々の化合物参
照)。
【０２０１】 ＣＳＡ／ＲＯＨでのトランスケタール化の一般法。スキーム１８(Ｃ)に説明する
ような、サルコジクチンアナログ３７０の合成 ＲＯＨ(０.５ml)中の樹脂３６０の懸濁液を、２５℃でＣＳＡ(３.０等量)で処
理する。１５時間後、樹脂をＮａＨＣＯ3(１０等量)で停止させ、濾過し、ＣＨ2 Ｃｌ2およびメタノールで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、生産物をＰＴＬＣ で精製する(６０−９０％、正確な全体的収率に関しては、追加的材料における 個々の化合物参照)。
【０２０２】 スキーム１９に説明するような、ピリジンカルボン酸Ａｒ−Ｉの製造 ベンゼン(３７ml)中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド(pyridinecarboxald
ehyde)(２.０ｇ、１８.７mmol、１.０等量)の溶液に、Ｐｈ3ＰＣＨＣＯ2Ｍｅ(９
.３６ｇ、２８.０mmol、１.５等量)を添加し、反応混合物を環流温度で２時間加
熱する。反応の終了が確認(ＴＬＣ)された後、溶媒を減圧下蒸発させ、粗生産物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキ サン、１：１、Ｒf＝０.２６)で精製し、予期された、α,β−不飽和メチルエス
テル(２.９ｇ、収率９５％)を得る。このように製造したメチルエステル(１.５ ｇ、９.２mmol、１.０等量)を、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ(１：１、３０ml)とＬｉＯＨ・Ｈ 2 Ｏ(１.１６ｇ、２７.６mmol、３.０等量)で、環境温度で３時間処理し、その後
、反応の終了を確認(ＴＬＣ)する。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3(３回２０
ml)で抽出し、合わせた水性抽出物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、更に ＥｔＯＡｃ(４回２０ml)で抽出する。合わせた有機溶液の濃縮は、定量的収率で
、本質的に純粋なカルボン酸Ａｒ−Ｉ(１.４ｇ、収率１００％)をもたらす。Ｒf ＝０.３５(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)；ｍｐ１４１−１４２℃(ＥｔＯＡｃ)；Ｆ Ｔ−ＩＲ(正味)νmax３４３４、３０９１、１７００、１６４４、１５９５、１ ５６８、１４６４、１３１９、１２２４、１０１６、９８０cm-1。
【０２０３】 スキーム１９に説明するような、チアゾールカルボン酸Ａｒ−IIの製造 ピリジン誘導体Ａｒ−Ｉの合成に関して記載の方法に従って、対応するチアゾ
ールアルデヒド(２.０ｇ、１６mmol、１.０等量)を、ベンゼン(３２ml)中のＰｈ 3 ＰＣＨＣＯ2Ｍｅ(８.０ｇ、２４.０mmol、１.５等量)と反応させ、クロマトグ ラフィー精製(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、３：１)後、予期され
たα,β−不飽和チアゾールメチルエステル(２.８ｇ、収率９７％)を得る。Ｒf ＝０.４２(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、３：１)；ＦＴ−ＩＲ(正
味)νmax３０９５、３０４８、１７０７、１６３１、１４３１、１３００、１２
７５、１１７０、１１２５、９９８cm-1。このように得たメチルエステル(０.５
０ｇ、２.７３mmol、１.０等量)を、上記ピリジン酸Ａｒ−Ｉに関して記載のよ うに、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ(１：１、７ml)中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(０.３３ｇ、８.１９m
mol、３.０等量)の作用によりケン化し、白色結晶性固体としてチアゾール酸Ａ ｒ−II(０.４６ｇ、収率１００％)を産生する。Ｒf＝０.３２(シリカゲル、Ｅｔ
ＯＡｃ)；ｍｐ１７２−１７３℃(ＥｔＯＡｃ)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４１３
、２９１９、１６９０、１６７２、１６２５、１４９６、１４１４、１３０８、
１２７３、１１９６、１１３７cm-1。
【０２０４】 スキーム１９に説明するような、オキサゾールカルボン酸Ａｒ−IIIの製造 上記ピリジン誘導体Ａｒ−Ｉの合成に関して記載した方法に従って、対応する
オキサゾールアルデヒド(０.７ｇ、６.３mmol、１.０等量)を、ベンゼン(１３ml
)中のＰｈ3ＰＣＨＣＯ2Ｍｅ(３.１６ｇ、９.４５mmol、１.５等量)と反応させ、
クロマトグラフィー精製(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)後、予期したα,β−不飽和 オキサゾールメチルエステル(２.７ｇ、９６％)を得る。Ｒf＝０.６１(シリカゲ
ル、ＥｔＯＡｃ)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３１３２、３０８８、１７１６、１６
４６、１４３９、１３８８、１３３６、１２９８、１２０９、１１６６、９７６
、９１６、８６６、８１４cm-1。本エステル(０.３ｇ、１.８０mmol、１.０等量
)を、ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ(１：１、１５ml)中のＬｉＯＨ：Ｈ2Ｏ(０.２２ｇ、５.４mm
ol、３.０等量)の作用により、ピリジンカルボン酸Ａｒ−Ｉに関して記載のよう
にケン化し、チアゾールカルボン酸Ａｒ−III(０.２８ｇ、１００％)を定量的収
率で、白色結晶性固体として得る。Ｒf＝０.３３(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)；ｍ
ｐ１６５−１６６℃(ＥｔＯＡｃ)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３０８５、２９３８ 、２５４６、１６６８、１６３６、１５９８、１５６６、１４２９、１４０４、
１２７４、１２１９、１１０５、９８１、９１５、８７０、７９６、６９２、６
３７cm-1。
【０２０５】 ピリジン側鎖の結合および脱シリル化。スキーム１９に説明するような、化合物
４２０の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(２.２ml)中のヒドロキシ化合物４１０(２３.０mg、０.０４６mmol
、１.０等量)の化合物の溶液に、４−ＤＭＡＰ(２.８mg、０.０２３mmol、０.５
等量)、ピリジンカルボン酸Ａｒ−Ｉ(１０.２mg、０.０６８mmol、１.５等量)お
よびＤＣＣ(１８.８mg、０.０９１mmol、２.０等量)を２５℃で添加する。反応 混合物を、２０時間、その温度で撹拌し、次いで濃縮する。粗混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４、Ｒf＝０. ２８)で精製し、対応するエステル(２４.５mg、８５％)を得る。後者の化合物を
下記のように脱シリル化する：ＴＨＦ(１ml)中のシリルエーテル(２４.５mg、０
.０３８mmol、１.０等量)の溶液をＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、７７ml、２.０等
量)で処理し、反応混合物を１時間、２５℃で撹拌する。溶媒を減圧下除去し、 粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン 、１：１)で精製し、アルコール４２０(１６.１mg、８７％)を得る。Ｒf＝０.１
０(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)；[α]D25−１３.７５(ｃ＝０.
８、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４１０、２９６１、１７１３、１６ ４７、１５８３、１４６８、１４３４、１３１９、１１６０、１０３４、９８６
、７８６、７５２cm-1。
【０２０６】 チアゾール側鎖の結合および脱シリル化。スキーム１９に説明するような、化合
物４３０の合成 上記化合物４２０の記載の方法に従って、ＣＨ2Ｃｌ2(１.８ml)中のヒドロキ シ化合物４１０(１５mg、０.０３０mmol、１.０等量)の溶液に、４−ＤＭＡＰ( １.８mg、０.０１５mmol、０.５等量)、チアゾールカルボン酸Ａｒ−II(６.５mg
、０.０３９mmol、１.３等量)およびＤＣＣ(１１.３mg、０.０５５mmol、１.７ 等量)を、２５℃で添加し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン、１：４)後、対応するエステル(１２mg、収率６１％)を得る。 ＴＨＦ(１ml)中の、後者の化合物(６.０mg、９.１mmol、１.０等量)のＴＢＡＦ(
ＴＨＦ中１.０Ｍ、１８ml、２.０等量)による脱シリル化は、フラッシュクロマ トグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２)の後、アルコール４
３０(５.５mg、１００％)をもたらす。Ｒf＝０.１８(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン、１：２)；[α]D25＋１９.６(ｃ＝０.５５、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(
正味)νmax３４１４、２９６１、１７１１、１６３６、１４５０、１２７０、１
１５８、１０３８cm-1。
【０２０７】 オキサゾール側鎖の結合および脱シリル化。スキーム１９に説明するような、化
合物４４０の合成 化合物４２０の合成に記載の方法に従って、アルコール４１０(２１mg、０.０
４２mmol、１.０等量)を、ＣＨ2Ｃｌ2(２ml)中の４−ＤＭＡＰ(２.５mg、０.０ ２０mmol、０.５等量)、オキサゾールカルボン酸Ａｒ−III(８.４mg、０.０５５
mmol、１.３等量)およびＤＣＣ(１６.９mg、０.０８２mmol、２.０等量)で処理 し、クロマトグラフィー精製(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４、Ｒf ＝０.４３)後、所望のエステル(２３ｍｇ、８６％)を得る。後者の化合物(２３m
g、０.０３６mmol、１.０等量)を、化合物４２０に関して上記の方法に従って、
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、７２ml、２.０等量)の作用により脱保護し、クロマ
トグラフィー精製(フラッシュカラム、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１ ：１)後、アルコール４４０(１６mg、９２％)を得る。Ｒf＝０.２１(シリカゲル
、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)；[α]D25＋８.１(ｃ＝１.６、ＣＨＣｌ3)； ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４１０、２９６１、２８６５、１７１２、１６５１、 １４５１、１３０２、１２５８、１１６０、１１０６、１０３５、９８８cm-1。
【０２０８】 アルコール４４０の酸化。スキーム１９に説明するようなアルデヒドの合成 ＣＨ2Ｃｌ2(２.０ml)中のアルコール４４０(１６mg、０.０３３mmol、１.０等
量)の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(１.５ml)中のＮａＨＣＯ3(２０mg、０.２３８mmol、 約７等量)およびデス−マーチンペルヨージナン(２５mg、０.０６０mmol、約２ 等量)を添加し、反応混合物を５０分、２５℃で撹拌し、その後イソプロパノー ル(過剰)、続いてＥｔＯＡｃ(２.０ml)を添加する。沈殿物をシリカの短プラグ を通して濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)により精製し、所望のアルデヒド４７０(１３. ３mg、８４％)を得る。Ｒf＝０.５６(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：
１)；[α]D25＋８５.０(ｃ＝１.３、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６
２、１６９７、１６５０、１４５０、１３０１、１２５６、１１６０、１１０７
cm-1。
【０２０９】 スキーム１９に説明するような、サルコジクチンアナログ４８０の製造 化合物４７０に関して上記の方法に従って、アルコール４２０(１６.０mg、０
.０３３mmol、１.０等量)を、ＣＨ2Ｃｌ2(１.５ml)中のＮａＨＣＯ3(２６.６mg 、０.３３４mmol、約１０等量)およびデス−マーチンペルヨージナン(３５.４mg
、０.０８３mmol、約２.５等量)で処理し、クロマトグラフィー精製(シリカゲル
、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４、Ｒf＝０.３５)後、対応するアルデヒド(７. ０mg、４４％)を得る。このようにして得たアルデヒド４５０(７.０mg、０.０１
５mmol、１.０等量)を、ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(５：５：１、２.２ml)中
の２−メチル−２−ブテン(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１.５ml)、ＮａＨ2ＰＯ4(５.３mg
、０.０４４mmol、約３等量)およびＮａＣｌＯ2(８.０mg、０.０８８mmol、約６
等量)で０℃で処理する。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、その後、ジエチ ルエーテル中のＣＨ2Ｎ2の溶液(過剰)を添加し、撹拌を更に１０分、２５℃で続
ける。過剰のＣＨ2Ｎ2をアルゴン流で除去し、反応混合物をジエチルエーテル( ３回８ml)で抽出し、過剰のＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗残渣をフラッ シュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４)で精製し
、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４)
で精製し、サルコジクチンアナログ４８０(３.２mg、２段階で４３％)を得る。 Ｒf＝０.５６(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)；[α]D25−３７.１
４(ｃ＝０.０７、ＣＨＣｌ3)。
【０２１０】 スキーム１９に説明するような、サルコジクチンアナログ４９０の製造 化合物４７０の合成に関する上記の方法に従って、ＣＨ2Ｃｌ2(１.０ml)中の アルコール４３０(５.０mg、０.０１０mmol、１.０等量)の溶液に、ＮａＨＣＯ3 (６.７mg、０.０８０mmol、８.０等量)およびデス−マーチンペルヨージナン(８
.５mg、０.０２mmol、２.０等量)を添加し、反応混合物を３０分、２５℃で撹拌
し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１： ４；Ｒf＝０.４５)後、対応するアルデヒド４６０(２.０mg、４０％)を得、それ
を直接次段階に使用する。従って、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(５：１、０.６ml)中の
アルデヒド４６０(２.０mg、０.００４mmol、１.０等量)を、２−メチル−２− ブテン(ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.５ml、１.０mmol)、ＮａＨ2ＰＯ4(１.４mg、０.０
１２mmol、３.０等量)およびＮａＣｌＯ2(２.２mg、０.０２４mmol、６.０等量)
で０℃で処理する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、ジエチルエーテ
ル中のＣＨ2Ｎ2(過剰)の溶液を添加し、撹拌を更に１０分、２５℃で続ける。過
剰のＣＨ2Ｎ2をアルゴン流により除去し、反応混合物をジエチルエーテル(３回 ５ml)で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマ トグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４)で精製し、サルコジ
クチンアナログ４９０(１.５mg、２段階で７１％)を得る。Ｒf＝０.４５(シリカ
ゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４)；[α]D25−１３.４(ｃ＝０.１０、ＣＨ Ｃｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６０、２３６０、２３３７、１７１４、１ ６３６、１４３６、１２６８、１１５７cm-1。
【０２１１】 スキーム１９に説明するような、サルコジクチンアナログ５００の製造 化合物４９０の合成に関する上記の方法に従って、アルデヒド４７０(８.５mg
、０.０１７mmol、１.０等量)を、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ(５：１、１.２ml)中の(
２−メチル−２−ブテン(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１.０ml)、ＮａＨ2ＰＯ4(６.３mg、
０.０５３mmol、約３等量)およびＮａＣｌＯ2(９.６mg、０.１０６mmol、約６等
量)で処理し、ジアゾエタン処理およびクロマトグラフィー精製(シリカゲル、Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２)後、サルコジクチンアナログ５００(８.０mg、２ 段階で８７％)を得る。Ｒf＝０.３５(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：
２)；[α]D25＋３.６(ｃ＝０.８、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６３
、１７１３、１６５０、１４４９、１３０１、１２５０、１１５８、１０４９cm -1 。
【０２１２】 スキーム１９に説明するような、サルコジクチンアナログ５２０の製造 ＣＨ2Ｃｌ2(１.０ml)中のアルコール５１０(２.５mg、０.００５２mmol、１. ０等量)を、−７８℃でＤＡＳＴ[(ジエチルアミン)サルファートリフルオリド](
１.３ml、０.０１０mmol、約２等量)で処理し、その温度で３時間撹拌する。反 応混合物を固体ＮａＨＣＯ3(３０mg)の添加により停止させ、２５℃に温め、濃 縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2： メタノール、１０：１０：１)で精製し、所望のサルコジクチンアナログ５２０(
２.５mg、収率９９％)を得る。Ｒf＝０.３１(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃ
ｌ2：メタノール、１０：１０：１)；[α]D25−３２.４(ｃ＝０.２５、ＣＨＣｌ 3 )；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６１、１７６２、１６３７、１４５１、１３８ ４、１２６９、１１５６、１０３７、９８０cm-1。
【０２１３】 スキーム１９に説明するような、サルコジクチンアナログ５３０の製造 ＣＨ2Ｃｌ2(１.０ml)中のアルコール４１０(５.０mg、０.０１mmol、１.０等 量)の溶液に、酢酸無水物(５.０mg、０.０５２mmol、５.２等量)、トリエチルア
ミン(１０ml、０.０７mmol、６.８等量)および４−ＤＭＡＰ(２.０mg、０.０１ ６mmol、１.６等量)を添加し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌する。反応の
完了が確認された後(ＴＬＣ)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２回２ml)で停止させ、減 圧下での溶媒除去およびフラッシュクロマトグラフィー精製(シリカゲル、Ｅｔ ＯＡｃ)により、定量的収率でサルコジクチンアナログ５３０を得る(５.２mg、 １００％)。Ｒf＝０.４１(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)；[α]D25−１６.２(ｃ＝０
.５５、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６１、１７３７、１７０４、１
６３８、１４５０、１３８１、１２３３、１１５５、１０３９cm-1。
【０２１４】 スキーム１９に説明するような、サルコジクチンアナログ５４０の製造 ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ(１０：１)中のケタール５３０(５.２mg、０.０１mmol、１
.０等量)の撹拌した溶液に、環境温度で触媒量のＣＳＡ(１０mol％)を添加し、 撹拌を７２時間続ける。反応の完了がＴＬＣで確認された後(４０時間)、固体Ｎ
ａＨＣＯ3での停止、濾過、クロマトグラフィー精製(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ) により、サルコジクチンアナログ５４０を得る(５.１mg、収率９５％)。Ｒf＝０
.３７(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)；[α]D25−２８.９(ｃ＝０.３５、ＣＨＣｌ3) ；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３４８、２９６２、１７３７、１７０４、１６３８ 、１２３３、１１５５cm-1。
【０２１５】 スキーム２２に説明するような、フェニルチオグリコシド１２００の合成 ＤＭＦ(２０ml)中のＮａＨ(鉱物油中６０％、０.４０８ｇ、１０.２mmol、１.
２等量)の液に、ＤＭＦ(３０.０ml)中の１１００(２.５５ｇ、８.６７mmol、１.
０等量；Nicolaou et al., Tetrahedron 1997, 53, 8751-8778; Lindle, T. Ang
ew. Chem. Int. Ed. 1998, 110, 806-808)の溶液を添加し、反応混合物を３０分
、０℃で撹拌し、その後、ＰＭＢ−Ｃｌ(１.６ml、１１.０mmol、１.１等量)を 添加する。次いで、反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ(１０ml)の添 加により停止させ、ジエチルエーテル(３回５０ml)で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥 させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキ サン中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製し、アセトニド１２００(３.２６ｇ、９３％)を
得る。Ｒf＝０.６４(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２)；[α]D＋４０.４
(ｃ １.０、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９８６、２９３４、１６１ ２、１５１４、１３７９、１２４３、１０７４、８３３、７４５cm-1。
【０２１６】 スキーム２２に説明するような、フェニルチオグリコシドジオール１３００の合
成 メタノール(１００ml)中のアセトニド１２００(３.２６ｇ、８.１１mmol、１.
０等量)の液に、エチレングリコール(１０ml)を添加する。次いで、溶液を０℃ に冷却し、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ(１５０mg、０.８０mmol、０.１等量)を添加し、反 応物を２５℃に温め、５時間撹拌する。反応が完了した後(ＴＬＣ分析)、トリエ
チルアミン(１.０ml)、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液(３０.０ml)を添加する。次 いで、反応混合物を酢酸エチル(３回２００ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。濃縮後、生産物をフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３：２)で精製し、ジオール
１３００(２.４７ｇ、８４％)を得る。Ｒf＝０.５４(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン、２：１)；[α]D−２５.９(ｃ １.０、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味
)νmax３３６９、２９０８、１６１３、１５１４、１２４９、１０７９、８２２
cm-1。
【０２１７】 スキーム２２に説明するような、フェニルチオグリコシドビス−ＴＢＳエーテル
１４００の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(２５ml)中のジオール１３００(１.２６ｇ、３.４８mmol、１.０等
量)の溶液に、０℃で、トリエチルアミン(４.７ml、３３.５mmol、９.６等量)、
続いてＴＢＳ−ＯＴｆ(３.１ml、１３.５mmol、３.９等量)を添加し、反応混合 物を同じ温度で２時間撹拌する。完了後(ＴＬＣ分析)、反応を水(５ml)の添加に
より停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2(２回５０ml)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、ヘキサン中ジエチルエーテル、１：３０)で精製し、シリルエ
ーテル１４００(２.００ｇ、９７％)を得る。Ｒf＝０.６０(シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン、１：５)；[α]D−４０.４２(ｃ １.０、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ− ＩＲ(正味)νmax２９３０、２８５６、１６１２、１５１４、１４７２、１２５ ３、１１０９、８４０cm-1。
【０２１８】 スキーム２２に記載のような、ビス−ＴＢＳエーテルアセタール１５００の合成 湿潤アセトン(９３％アセトン、７％水)(４０ml)中の１４００(１.６６ｇ、２
.８１mmol)の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド(３.３等量、１.６５ｇ 、９.２７mmol)、続いてピリジン(１１等量、３０.９mmol、２.５ml)を添加する
。得られる溶液を４時間、０℃で撹拌し、飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液の添加により停止
させる。反応混合物をジエチルエーテル(３回５ml)で抽出し、有機抽出物を食塩
水で洗浄し、濃縮前にＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。粗残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)で精製し、１５００(１.１
２ｇ、二つのアノマーの約２：１混合物として８０％)を得る。Ｒf＝０.３７、 ０.４６(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、１：１)；ＦＴ−ＩＲ(正味
)３４５６、２９３０、２８５７、１５１３、１４６９、１２５３、１０９６、 １０３４、８３６cm-1。
【０２１９】 スキーム２２に説明するような、トリクロロアセトアミドの９００の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(５.０ml)中のアノマー混合物１５００(０.２１８ｇ、４３７mmol)
およびＣＣｌ3ＣＮ(０.２２０ml、２.２０mmol、５.０等量)の溶液に、０℃で、
ＮａＨ(０.００２、４１.７mmol、０.１等量)を添加し、反応混合物を室温で３.
５時間(ＴＬＣ分析)撹拌し、その後、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、２％トリエチルアミン含有ヘキサン中に３３％ＥｔＯＡｃ)で
精製し、９００(０.２６１ｇ、９３％)を得る。Ｒf＝０.７６(シリカゲル、ジエ
チルエーテル−ヘキサン、１：３)；[α]D−６９.７(ｃ １.０、ＣＨＣｌ3)； ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３４８、２９３０、２８５７、１６７０、１５１４、 １２５２、１１１３、１００６、８３７cm-1。
【０２２０】 スキーム２３に説明するような、エニノン１６００の合成 ＬｉＤＭＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.１５０ml、０.１５０mmol、２.０等量)の溶
液を、ＴＨＦ(４.０ml)中の３５(７７.５mg、０.０７４２mmol、１.０等量)の液
に−３０℃で滴下し、反応物を１０分、−３０℃で撹拌する。反応がＴＬＣ分析
で示されて完了した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(５ml)を添加し、得られた２相混合 物をジエチルエーテル(３回３０ml)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、それを短カラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)で精製する。次いで、異性体
の精製混合物を直ぐに次段階に使用する。ＣＨ2Ｃｌ2(４.０ml)中の本混合物の 溶液に、０℃でＮａＨＣＯ3(６２.３mg、０.７４２mmol、１０.０等量)およびピ
リジン(６０ml、０.７４２mmol、１０.０等量)を添加し、得られた溶液を０℃に
冷却し、１０分撹拌する。デス−マーチン試薬(６３.０mg、０.１４９mmol、２.
０等量)を添加し、反応物を更に１５分、０℃で撹拌する。反応がＴＬＣ分析で 示されるように完了した後、それを飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3(２ml)の添加により停止さ せる。混合物をＣＨ2Ｃｌ2(３回３０ml)で抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4 で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカ
ゲル、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、１６００(７２.０mg、２段階で９ ３％)を得る。Ｒf＝０.８０(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、１：３
)；[α]D−１１.５(ｃ ０.４６、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５４
、２８７８、１６６３、１５１２、１４６２、１２５０、１１１５、１０３７、
１００４、８３４、７７７、７４１cm-1。
【０２２１】 スキーム２２に示すような、エニノンアルコール１７００の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(７.０ml)および水(０.３５ml)中のＰＭＢ−エーテル１６００(２ ０２mg、０.１９４mmol、１.０等量)の溶液に、ＤＤＱ(９８.０mg、０.４３２mm
ol、２.３等量)を添加し、得られた溶液を２５℃に温め、２０分撹拌する。ＴＬ
Ｃ分析により完了したら、反応を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液(２.０ml)および飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液(２.０ml)の添加により停止させる。次いで、反応混合物をＣＨ2Ｃ ｌ2(３回４０ml)で抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して 粗残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１ ０％ＥｔＯＡｃ)で精製してアルコール１７００(１６３mg、９１％)を得る。Ｒf ＝０.６(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：５)；[α]D＝−０.１７６(ｃ
１.６、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５５、２９２９、２２０３、
１６６３、１４６２、１３６６、１２５２、１２１４、１１１８、１０７６、１
００４、８３５、７４０cm-1。
【０２２２】 スキーム２３に説明するような、エニノンアセテート１８０の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(５.０ml)中のアルコール１７００(１６３mg、０.１７７mmol、１.
０等量)の溶液に、０℃でトリエチルアミン(４００ml、２.８６mmol、１６.１等
量)、４−ＤＭＡＰ(１０.０mg、０.０８１８mmol、０.４６等量)および酢酸無水
物(０.２ml、２.１２mmol、１２.０等量)を添加し、反応物を２５℃に温め、１ 時間撹拌する。完了がＴＬＣ分析で確認された後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(
２.０ml)の添加により停止させる。次いで、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(３回４０m
l)で抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、そ
れをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)
で精製し、アセテート１８００(１６２mg、９５％)を得る。Ｒf＝０.５７(シリ カゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、１：５)；[α]D−０.３４(ｃ １.４、 ＣＨＣｌ3；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５６、１７４６、１６６１、１４６１、
１３７１、１２３７、１１１９、１００４cm-1。
【０２２３】 スキーム２３に説明するような、エニノンジオール１９００の合成 ＴＨＦ(４.２ml)中のシリルエーテル１８００(１６１mg、０.１６７mmol、１.
０等量)の溶液に、０℃でトリエチルアミン・３ＨＦ(０.６０ml、３.６８mmol、
２２.０等量)を添加し、反応混合物を２５℃に温め、４時間撹拌する。完了後( ＴＬＣ分析)、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２.０ml)の０℃での添加により停止 させる。次いで、２相混合物をジエチルエーテル(３回４０ml)で抽出し、合わせ
た抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ)で
精製し、ジオール１９００(１００mg、８１％)を得る。Ｒf＝０.４０(シリカゲ ル、ジエチルエーテル−ヘキサン、３：１)；[α]D−５３.５(ｃ ０.８５、Ｃ ＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４１０、２９２９、２８５６、１７４４、 １６５２、１３７０、１２５４、１１２３、１０６３、１０３７、８３７、７７
７cm-1。
【０２２４】 スキーム２３に説明するような、３環式コア化合物２２００の合成 エネイノン１９００(１０３mg、０.１４０mmol、１.０等量)およびリンドラー
触媒(１４８mg、０.０６９mmol、０.５等量)の異種混合物を水素(１atm)で処理 し、反応物を２５℃で２０分撹拌する。次いで、反応混合物を、ジエチルエーテ
ルで溶出してCelite(登録商標)パッドを通して濾過して濃縮し、粗残渣を得、そ
れを更に精製することなく使用する。本残渣をメタノール(４.０ml)に溶解し、 ＰＰＴＳ(７.０mg、０.０２８mmol、０.２等量)を添加し、反応混合物を２５℃ で２０分撹拌する。完了したら(ＴＬＣ監視)、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２. ０ml)の添加により停止させる。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(３回２
０ml)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃 縮して粗残渣を得それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン 中５０％ＥｔＯＡｃ)で精製し、メチルケタール２２００(８０.１mg、７６％)を
得る。Ｒf＝０.７４(シリカゲル、ジエチルエーテル−ヘキサン、３：１)；[α] D −３８.６１(ｃ ０.６５、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３４４８、２ ９２９、２８５６、１７４８、１２５４、１１４４、１０３８、８３７、７７５
cm-1。
【０２２５】 スキーム２３に説明するような、エレウセロビンビス−ＴＢＳエーテル２３００ ＣＨ2Ｃｌ2(０.４ml)中のアルコール２２００(６４mg、０.０８７１mmol、１.
０等量)の溶液に、トリエチルアミン(０.１７７ml、１.２７mmol、１５.０等量)
および４−ＤＭＡＰ(２１mg、０.００１７mmol、０.０２等量)を添加する。次い
で、溶液を０℃に冷却し、混合無水物２４００の０.２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液を添 加する(４.２ml、０.８４mmol、９.６等量；上記実施例２の通り)。次いで、反 応混合物を２５℃に温め、１８時間撹拌する。反応が確認された後(ＴＬＣ分析)
、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加により停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2(３回２０ml) で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得
、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中６７％ＥｔＯ Ａｃ)で精製してウロカニン酸エステル２３００(７３.０mg、９７％)を得る。Ｒ f ＝０.３５(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；[α]D−６１.３(ｃ ０.６、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９２９、２８５６、２３６２、
２３３８、１７４６、１７０７、１６３９、１４６８、１３６７、１２９６、１
２５３、１１５０、１０６２、１０３８、１００１、８８６、８３７、７７５cm -1 。
【０２２６】 スキーム２３に説明するような、エレウセロビン(４)の合成 ＴＨＦ(４.０ml)中のジシリルエーテル２３００(１５.５mg、０.０１７mmol、
１.０等量)の溶液に、０℃で酢酸(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.０７０mｌ、０.０７０m
mol、４.１等量)およびＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.３０ml、０.３０mmol、 １７.６等量)を添加する。反応混合物を２５℃に温め、２.５時間撹拌し、その 後水(１.０ml)および飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１.０ml)を添加し、混合物をＣＨ2Ｃ
ｌ2(３回２０ml)で抽出する。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し て粗残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１％トリエ チルアミン含有ＣＨ2Ｃｌ2中２％メタノール)で精製して、エレウセロビン４(１
１.０mg、９６％)を得る。Ｒf＝０.２２(シリカゲル、メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2 、１：２０)；[α]D−６７(ｃ ０.１５、メタノール)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax
３３８８、２９３３、２８５１、１７３５、１７０８、１６３７、１３６７、１
２４７、１１６２、１０３９、９９８cm-1。
【０２２７】 スキーム２４に説明するような、β−グリコシド２５００の合成 ２：１ジオキサン：トルエン(６.０ml)中のアルコール７０００(２０.０mg、 ０.０３５５mmol、１.０等量)およびイミデート９０００(６２.１mg、０.０９６
６mmol、２.７等量)の溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ(ジエチルエーテル中 ０.０５Ｍ、４０ml、０.００２mmol、０.０５等量)を添加し、反応混合物を０℃
で１０分撹拌し、その後トリエチルアミン(２０ml)、続いてＮａＨＣＯ3(３ml) を添加する。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(３回２０ml)で抽出し、合
わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、
それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンナか３％ＥｔＯＡ ｃ、１：５)で精製し、２５００(２７.９mg、７５％)を得る。Ｒf＝０.５６(シ リカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：５)；[α]D−２７.７(ｃ １.０、ＣＨ Ｃｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９５４、１６７６、１６１２、１５１２、１ ４６１、１３６４、１２５０、１１１４、１０３８、８３５、７４０cm-1。
【０２２８】 スキーム２４に説明するような、エレウセロビンのα−アノマー(２７００)の合
成 エレウセロビンのα−アノマーは、化合物２６００からスキーム２３に記載の
反応順序に従って構築する。Ｒf＝０.１(シリカゲル、メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2 、１：２０)。
【０２２９】 スキーム２６(Ａ)に説明するような、ビス−アセトキシエレウセロビン(２８０ ０)およびエレウソシドＡおよびＢのメチル−ケタール前駆体(２９００＋３００
０) ＣＨ2Ｃｌ2(０.６０ml)中の天然エレウセロビン(４)(１０.０mg、０.０１５mm
ol、１.０等量)、トリエチルアミン(６.０ml、０.０４３mmol、３.０等量)およ び４−ＤＭＡＰ(０.４０mg、０.００３３mmol、０.２等量)の溶液に、０℃で酢 酸無水物(ＣＨ2Ｃｌ2中１.０Ｍ、０.０１７ml、０.０１７mmol、１.１等量)を添
加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌する、次いで、反応混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液(０.５０ml)の添加により停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2(５回２０ml)で抽出
する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、をれ
をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中２％メタノール)で
精製してトリアセテート２８００(１.８mg、１６％)を分離できない混合物エレ ウソシド２９００および３０００(７.８mg、７３％)ならびに回収された１(０. ５mg、５％)と共に得る。２８００。Ｒf＝０.４４(シリカゲル、メタノール−Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、１：２０)；[α]D−６７.３(ｃ １.２、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正
味)νmax２９６２、１７４６、１７４０、１６４４、１６３４、１３７２、１２
２６、１１５６、１０６８、７５９、６６８、６１７cm-1。
【０２３０】 スキーム２６(Ａ)に説明するような、エレウソシドＡおよびＢ(５＋６)の合成 ＣＨ2Ｃｌ2(２.０ml)およびＨ2Ｏ(０.２０ml)中の２７００および２８００混 合物(７.８mg、０.０１１mmol、１.０等量)の溶液に、２５℃でＣＳＡ(５.２mg 、０.０２２mmol、２.０等量)を添加し、反応物を同じ温度で４８時間撹拌する 。完了したら(ＴＬＣ監視)、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(０.５０ml)の添加によ
り停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2(５回２０ml)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2 ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中３％メタノール)で精製し、エレウソシドＡ(５)およ びＢ(６)の混合物(５.３mg、８０％)を得る。５と６の混合物のデータ：５と６ の混合物Ｒf＝０.３２(シリカ、メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2、１：２０)；ＦＴ−Ｉ
Ｒ(正味)νmax３７３４、３６２８、２９６２、２９２８、２８６６、１７３４ 、１７００、１６８４、１６５２、１６４６、１６３６、１５５８、１４５６、
１３７４、１２５２、１１６０、１０６５、１０３７、９８６、８８４、８７４
cm-1。
【０２３１】 領域異性体エレウセロビン(３１００)およびデアセトエレウセロビン(３２００)
の合成(スキーム２６(Ｂ)) ＴＨＦ(３５０ml)中のジシリルエーテル２３００(５.４mg、６.１mmol)の溶液
に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２０ml、２０mmol、３.３等量)を添加し、反応
混合物を６時間、環境温度で撹拌する。完了後(ＴＬＣ分析)、粗残渣を直ぐにカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2中のメタノールを２から１０ ％に徐々に上昇)で精製してエレウセロビン４(２２％)、移動産物３１００(６０
％)およびトリオール３２００(８％)を得る。Ｒf＝０.２８(シリカ、×２、メタ
ノール：ＣＨ2Ｃｌ2、１：２０)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３５５、２９６４、
２９２５、１７０４、１６３８、１２６０、１０７０、８００cm-1。
【０２３２】 スキーム２０および第２表に示す重要化合物の選択データ： 化合物５５０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.８mg(２４から全体的に７９％)。Ｒf＝０.６８(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)：[α]D25−２１.５(ｃ＝０.２０、ＣＨＣｌ3)；Ｒf＝
０.１５(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max２
９６１、１７１１、１６３７、１４５１、１２７１、１１５４、１０６８、１０
３７、９８０、７１５cm-1。
【０２３３】 化合物５６０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.４mg(２４から全体的に６４％)。Ｒf＝０.５６(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４：１)；[α]D25−４３.８(ｃ＝０.５、 ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax２９６２、２１０４、１７０３、１６３９ 、１４５０、１２７０、１１５６cm-1。
【０２３４】 化合物５７０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.５mg(２４から全体的に４１％)。Ｒf＝０.５２(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)；ＦＴ−ＩＲ(正味)νmax３３３３、２９６１、１７０
９、１６３９、１５４３、１４４５、１３１５、１２２０、１１６０、１０４８
cm-1。
【０２３５】 化合物５８０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率３.９mg(２４から全体的に７１％)。Ｒf＝０.３２(
シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中３％メタノール)。 化合物５９０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.２mg(２４から全体的に５９％)。 化合物６２０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.３mg(２４から全体的に６４％)。Ｒf＝０.４１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物６３０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.７mg(２４から全体的に２０％)。Ｒf＝０.４２(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物６４０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.９mg(２４から全体的に５５％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。
【０２３６】 化合物６５０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.５mg(２４から全体的に１４％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物６６０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.８mg(２４から全体的に４６％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物６７０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.０mg(２４から全体的に５８％)。Ｒf＝０.４０(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。
【０２３７】 化合物６８０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.０mg(２４から全体的に６１％)。Ｒf＝０.４４(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物６９０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.１mg(２４から全体的に５４％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物７００ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.３mg(２４から全体的に６９％)。Ｒf＝０.４０(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物７１０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.７mg(２４から全体的に４２％)。Ｒf＝０.６２(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物７３０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.０mg(２４から全体的に６１％)。Ｒf＝０.３９(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物７４０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.９mg(２４から全体的に５６％)。Ｒf＝０.３８(
シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中３％メタノール)。
【０２３８】 化合物７５０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.６mg(２４から全体的に５５％)。Ｒf＝０.４０(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物７６０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.９mg(２４から全体的に６２％)。Ｒf＝０.４０(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物７７０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.１mg(２４から全体的に５６％)。Ｒf＝０.５１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物７９０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.３mg(２４から全体的に３３％)。Ｒf＝０.４０(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。
【０２３９】 化合物８００ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.０mg(２４から全体的に２６％)。Ｒf＝０.３８(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８１０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.３mg(２４から全体的に３４％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８２０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.１mg(２４から全体的に２８％)。Ｒf＝０.４５(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８３０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.１mg(２４から全体的に２８％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８４０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.２mg(２４から全体的に３２％)。Ｒf＝０.３９(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８５０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.２mg(２４から全体的に６９％)。Ｒf＝０.３２(
シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中３％メタノール)；[α]D25−１.９(ｃ＝０.２１、エ タノール)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max２９６０、１７１２、１６３７、１４３５、１
３８５、１２９９、１２６９、１２４５、１１５５、１０５０cm-1。 化合物８６０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.０mg(２４から全体的に５０％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８７０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.８mg(２４から全体的に４６％)。Ｒf＝０.７４(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８８０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.１mg(２４から全体的に５４％)。Ｒf＝０.４２(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物８９０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.８mg(２４から全体的に４５％)。Ｒf＝０.４３(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。
【０２４０】 化合物９００ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.３mg(２４から全体的に３２％)。Ｒf＝０.４０(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物９１０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.０mg(２４から全体的に２５％)。Ｒf＝０.４２(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物９２０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.７mg(２４から全体的に４０％)。Ｒf＝０.３８(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)。 化合物９３０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.０mg(２４から全体的に２３％)。Ｒf＝０.４１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)。 化合物９４０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.５mg(２４から全体的に１７％)。Ｒf＝０.７４(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)。
【０２４１】 化合物９５０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.５mg(２４から全体的に２０％)。Ｒf＝０.１１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)。 化合物９６０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.７mg(２４から全体的に６２％)。Ｒf＝０.４６(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)。 化合物９７０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.２mg(２４から全体的に６８％)。Ｒf＝０.３１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)。 化合物９８０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.６mg(２４から全体的に５１％)。Ｒf＝０.２８(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２)；Ｒf＝０.３１(シリカゲル、Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン、１：３)。 化合物９９０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.２mg(２４から全体的に６８％)。Ｒf＝０.５０(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)。
【０２４２】 化合物１０００ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.５mg(２４から全体的に４０％)。Ｒf＝０.３８(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３)。 化合物１０１０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.７mg(２４から全体的に２８％)。Ｒf＝０.５２(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)。 化合物１０２０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.５mg(２４から全体的に２０％)。Ｒf＝０.３２(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)。 化合物１０３０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.５mg(２４から全体的に４２％)。Ｒf＝０.３５(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)。 化合物１０４０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率０.５mg(２４から全体的に１７％)。Ｒf＝０.５１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)。
【０２４３】 化合物１０５０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.９mg(２４から全体的に６０％)。Ｒf＝０.３１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)。 化合物１０６０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.２mg(２４から全体的に５７％)。Ｒf＝０.３１(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１)。 化合物１０７０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.８mg(２４から全体的に６８％)。Ｒf＝０.３９(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４)；[α]D25−２.１(ｃ＝０.１０、 ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max２９６０、１７３９、１７１９、１４３６、 １３７０、１２３６、１０４９cm-1。 化合物１０８０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率２.６mg(２４から全体的に７９％)。Ｒf＝０.２８(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４)。 化合物１０９０ 分取ＴＬＣ精製後単離収率１.７mg(２４から全体的に６１％)。Ｒf＝０.４４(
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４)。
【０２４４】 １６００のα−アノマーのデータ [α]D＋３８.０(ｃ ０.４０、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max２９５５、２ ８７９、２２０５、１７３６、１６５３、１６１３、１５１３、１４６１、１３
６６、１２５０、１０９４、１０３７、１００４、８３５、７７７、７４０cm-1 。 １７００のα−アノマーのデータ [α]D＋３６.６(ｃ ０.８０、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max３４７１、２ ９５５、２８７９、２２０６、１６５３、１６００、１４６１、１２５５、１１
５９、１１１４、１０９１、１０２７、１００４、８３４、７７７、７４０cm-1 。 １８００のα−アノマーのデータ [α]D＋５６.７(ｃ ０.７６、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max２９５６、２ ８７８、２２０６、１７５７、１６５９、１４６５、１３６８、１２３１、１１
１６、１００４、８３６、７７８、７４０cm-1。 １９００のβ−アノマーのデータ [α]D＋４２.８(ｃ ０.４６、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max３４４０、２ ９５７、２９３０、２８５６、２２０５、１７３９、１６５２、１４６８、１３
６８、１２５４、１２３０、１１６８、１０９１、１０５７、１０３７、８３６
、７７８cm-1。 ２２００のβ−アノマーのデータ [α]D＋４７.１(ｃ ０.９５、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max３４７２、２ ９５７、２９３０、２８５６、１７４７、１４６９、１３６６、１２５４、１２
３３、１０９６、１０５６、１０３８、８３７、７７７cm-1。 ２３のβ−アノマーのデータ [α]D＋２３.１(ｃ １.１、ＣＨＣｌ3)；ＦＴ−ＩＲ(正味)max２９５６、２９ ２９、２８５６、１７４８、１７０５、１６３９、１４３９、１４６８、１３６
７、１２５３、１１５４、１０９５、１０３７、８３６、７７６cm-1。
【０２４５】 スキーム２７：エレウセロビンコア中間体１５１１１の一般的合成。ＰＧ１＝保
護基(トリ−低級アルキルシリル)；Ｒ3＝低級アルキル：
【化７１】
【化７２】
【０２４６】 ２１１１：３Ｎ ＮａＯＨ(０.１５等量)の溶液を、メタノール中のＳ−(＋) −カルボン(１.０等量、０.７Ｍ)に、０℃でゆっくり添加し、３５％過酸化水素
溶液(１.３等量)を３時間にわたり滴下する。反応混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ3溶液 の添加により停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ
、濃縮してエポキシドを得る(９２％)。
【０２４７】 ３１１１：エタノール中の２１１１(１.０等量、１.３Ｍ)およびＰｔＯ2(０. ５％)の溶液を、Ｈ2で室温で６時間処理する。次いで、反応混合物をCelite(登 録商標)パッドで濾過し、濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(
シリカ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、３１１１を得る(９５％)。
【０２４８】 ４１１１：ヘキサン中の１.６Ｍ ＢｕＬｉ(１.１等量)を、ＴＨＦ中のジイソ
プロピルアミン(１.２等量)の溶液に−７８℃で添加することにより、ＬＤＡの 溶液を産生する。次いで、溶液を０℃に温め、３０分撹拌し、その後ＴＨＦ中の
３１１１(１.０等量、１.０Ｍ)の溶液をカニューレを介して−７８℃で１.５時 間にわたり滴下する。次いで、得られる溶液を３０分撹拌する。ホルムアルデヒ
ドの溶液を、１４０℃でホルムアルデヒド(１０.０等量)を熱分解して調製し、 得られたガスをＴＨＦを通して−７８℃で４５分にわたりバブリングする。次い
で、このホルムアルデヒド溶液をカニューレを介して−７８℃で１時間にわたり
エノレート溶液に添加する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停止させ、 室温に温め、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃
縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ)で精製し、４１１１を得る(６３％)。
【０２４９】 ５１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中の４１１１(１.０等量、０.２５Ｍ)、トリエチルアミ
ン(６.０等量)およびＤＭＡＰ(０.０５等量)の溶液に、０℃でｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド(３.０等量)を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌 し、水の添加により停止させる。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮
する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中３％Ｅｔ ＯＡｃ)で精製し、５１１１を得る(８４％)。
【０２５０】 ６１１１：ＴＨＦ中の５１１１(１.０等量、０.２Ｍ)の溶液に、ＴＨＦ中１. ０mＬ−セレクトリド(１.２等量)をカニューレを介して１.５時間添加する。反 応混合物を更に３０分撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停止させ、０℃ に温める。次いで、過剰の３５％過酸化水素溶液を添加し、混合物を０℃で１時
間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ
て濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中５ ％ＥｔＯＡｃ)で精製し、６１１１(１００％)を得る。
【０２５１】 ７１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中の６１１１(１.０等量、０.４Ｍ)およびトリエチルア
ミン(２.５等量)の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロライド(１.２等量)を１
時間にわたり滴下する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、食塩水の添加により
停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃
縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ)で精製し、７１１１を得る(９１％)。
【０２５２】 ８１１１：ＮａＣ10Ｈ8の０.４Ｍ溶液を、ＴＨＦ中のナフタレン(５.０等量) へのＮａ金属(５.０等量)の添加により調製し、混合物を２時間撹拌させる。次 いで、ＴＨＦ中の７１１１(１.０等量、０.２Ｍ)の溶液をカニューレを介して０
℃で滴下する。反応混合物を３０分撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停 止させる。次いで、反応物を食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シ リカ、ヘキサン中１０％ＥｔＯ2、続いてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)で精製し
て８１１１を得る(９６％)。
【０２５３】 ９１１１：８１１１(１.０等量、０.１Ｍ)、オルト酢酸トリエチル(４０.０等
量)およびプロピオン酸(０.１等量)を１７０℃で４日加熱する。過剰のオルト酢
酸トリエチルを真空蒸留により除去し、残っている残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ)で精製してエステル９１１１を得
る(７４％)。
【０２５４】 １０１１１：ジイソブチルアルミニウムハイドライドの０.１Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2 溶液(１.０等量)に、ＣＨ2Ｃｌ2中のエチルエステル９１１１(１.０等量、０.２
Ｍ)の溶液を−７８℃で添加し、反応混合物を３０分撹拌する。反応混合物を飽 和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停止させ、室温で２時間撹拌する。有機相を分離 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー( シリカ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ)で精製し、アルデヒド１０１１１を得る(９
２％)。
【０２５５】 １１１１１：ＴＨＦ中のエチルビニルエーテル(１.０等量、０.４Ｍ)の溶液に
、−７８℃でヘキサン中の１.７Ｍ tert−ＢｕＬｉ(１.８等量)を添加し、溶液
を０℃に温めると黄色から無色に変化する。次いで、溶液を−７８℃に冷却し、
ＴＨＦ中の１０１１１(１.０等量)の溶液を滴下し、その後反応混合物を更に３ ０分、−７８℃で撹拌する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停止させ、 ジエチルエーテルで抽出する。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する。次い で、粗生産物をジエチルエーテル中に溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4で激しく撹拌しながら
処理する。ジエチルテール溶液を水および飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘ
キサン中１０％から１５％ジエチルエーテル)で精製し、１１１１１を得る(９８
％)。
【０２５６】 １２１１１：ＴＨＦ中の１１１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に、−７８℃
で０.５Ｍエチニルマグネシウムブロミド(４.５等量)を添加し、反応混合物を−
７８℃で１２時間、−１０℃にゆっくり暖めながら撹拌する。反応混合物を飽和
ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停止させ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、
ヘキサン中１０％から２５％ジエチルエーテル)で精製し、所望の１２１１１を 得る(５６％)。
【０２５７】 １３１１１：ＴＨＦ中の１２１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に、０℃で１
Ｍ ＴＢＡＦ(２.０等量)を添加し、反応混合物を２５℃に温める。反応を飽和 ＮＨ4Ｃｌの添加により停止させ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を濃縮 し、残渣をシリカゲルを通して濾過し、１３１１１を得る(１００％)。
【０２５８】 １４１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中の１３１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に、２, ６−ルチジン(６.０等量)を添加し、溶液を０℃に冷却する。次いで、トリアル キルシリルトリフレート(例えば、tert−ブチルジメチルシリルトリフレート)( ３.０等量)の一部を添加し、反応混合物を２５℃に温める。反応を飽和ＮＨ4Ｃ ｌの添加により停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥さ せて濃縮する。残渣をシリカを通して濾過し(ヘキサン中２５％ジエチルエーテ ル)、１４１１１を得る(１００％)。
【０２５９】 １５１１１：メタノール中の１４１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に、触媒
量のＰＰＴＳ(０.１等量)を添加する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3の添加およ
びジエチルエーテルでの抽出により後処理する。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ て濃縮する。残渣をシリカゲルを通した濾過により精製し、１５１１１を得る( ９８％)。
【０２６０】 スキーム２８：エレウセロビンコア２４１１１の一般的合成。ＰＧ＝保護基：
【化７３】
【化７４】
【０２６１】 １６１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール１５１１１(１.０等量、０.１Ｍ)およ
び活性化４Åモレキュラーシーブの溶液に、ＮＭＯ(１.５等量)を添加し、反応 混合物を１０分撹拌する。次いで、ＴＰＡＰ(０.０５等量)を反応混合物に添加 し、それを室温で撹拌する。次いで、反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、
ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。濃縮後、アルデヒド１５１１１を得る(９８％)。
【０２６２】 １７１１１：エタノール中のアルデヒド１６１１１(１.０等量、０.２Ｍ)、エ
チルシアノアセテート(４０.０等量)およびα−アラニン(４.０等量)の溶液を、
５０℃で７２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲルを通して
濾過し(ヘキサン中１０％ジエチルエーテル)、１７１１１を得る(９５％)。
【０２６３】 １８１１１：ヘキサン中のシアノエステル１７１１１(１.０等量、０.６Ｍ)の
溶液に、−７８℃でトルエン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ(１０.０等量)を添加する。反 応混合物を６時間−７８℃で撹拌し、次いでゆっくり−１０℃に２時間温める。
次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停 止させ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカ、ヘキサン中１０％ジエチルエーテル)で精製し、１８１１１を得る( ６７％)。
【０２６４】 １９１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール１８１１１(１.０等量、０.２Ｍ)の溶
液に、塩基(３.０等量)およびトリアルキルシリルクロライド(３.０等量)を添加
し、得られる溶液を２５℃で撹拌する。反応を水性飽和塩化アンモニウム溶液の
添加により停止させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ 、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ)で精製してＴＩＰＳエーテル１９１１１を得る。
【０２６５】 ２０１１１：リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１.０ＭＴＨＦ溶液(１
.５等量)を、ＴＨＦ中のアルデヒド１９１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に２
５℃で添加する。１０分後、反応混合物を水性飽和塩化アンモニウム溶液の添加
により停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する
。 ２１１１１：化合物２０１１１をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3を溶液に ０℃で添加する。１０分後、デス−マーチンペルヨージネートを反応混合物に同
じ温度で添加し、次いで、反応混合物を２５℃に温める。４時間後、反応混合物
をジエチルエーテルで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液を混合物に添加
し、次いでチオ硫酸ナトリウム５水和物を添加する。得られる溶液をジエチルエ
ーテルで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃ)で精製し、２１１
１の保護アルコールを得る(８５％)。
【０２６６】 ２２１１１：ＴＨＦ中の２１１１１の溶液に、２５℃でトリエチルアミン・３
ＨＦ(５：１、０.１ＭとなるＴＨＦ／試薬)を添加する。撹拌後、反応混合物を 濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２６７】 ２３１１１：小フラスコに、リンドラー触媒(０.５等量)をアルゴン下添加す る。トルエン中の２２１１１(１.０等量)の溶液を次いで触媒に添加し、反応混 合物をＨ2で室温で処理する。２０分後、反応混合物をCelite(登録商標)で濾過 し、濃縮して２３１１１とする。
【０２６８】 ２４１１１：メタノール中の２３１１１(１.０等量)の溶液に、ＰＰＴＳ(１等
量)を添加する。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラ フィー(シリカ、１％トリエチルアミン含有ヘキサン中５０％ジエチルエーテル)
で精製し、２４１１１を得る(７７％)。
【０２６９】 スキーム２９：側鎖の導入および、Ｒｓがスキーム３１および３２で形成された
生産物により示される；Ｒｒがスキーム３３で形成された生産物により示される
；ＲｔがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、Ｃ
Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＣＣＨ、ｃ−Ｃ6Ｈ11、Ｃ8Ｈ17およびＨＯ(ＣＨ2)2から なる群から選択される基を含む；Ｒｖ＝ＴＨＰ、Ａｃ、２−Ｘｌ−Ａｃ、ＣＣｌ 3 Ｃ(Ｏ)、２−ＰｈＡｃ、ＥｔＣ(Ｏ)、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)、ＨＣＣＣ(Ｏ)、ｎ−
ＰｒＣ(Ｏ)、ｉ−ＰｒＣ(Ｏ)、シクロ−ＰｒＣ(Ｏ)、ｎ−ＢｕＣ(Ｏ)、ｉ−Ｂｕ
Ｃ(Ｏ)、ｔ−ＢｕＣ(Ｏ)、Ｌｅｖ、シクローＣ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)、Ｂｚ、２−フリル Ｃ(Ｏ)、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)、２−チオフェンＣ(Ｏ)、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ
、ｉ−Ｐｒ、Ａｌｌ、Ｐｒｏｐ、ｎ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＡｃＯＣＨ2ＣＨ2；Ｒｗ：Ｈ
、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、ＣＨ2ＣＨ＝ ＣＨ2、ＣＨ2ＣＣＨ、ｃ−Ｃ6Ｈ11、Ｃ8Ｈ17(Ａｌｌ＝アリル、Ｂｎ＝ベンジル 、Ａｃ＝アセチル、Ｐｒ＝Ｐｒｏｐ＝プロピル、Ｂｕ＝ブチル、Ｐｈ＝フェニル
、Ｍｅ＝メチル、ｅｔ＝エチル、ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル)であるサルコ ジクチンおよびアナログの合成。 反応条件：ａ．ＤＣＣ、４−ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃。ｂ．混合無水物、
トリエチルアミン、４−ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、２３℃。ｃ．ＴＢＡＦ、ＴＨＦ
、２５℃；ｄ−ＮＨ3、ＴＨＦ、エタノール、−７８℃。ｅ．ＤＤＱ、ＣＨ2Ｃｌ 2 、Ｈ2Ｏ、２５℃。ｆ．３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ＣＳＡ、ＴＨＦ、２ ５℃。ｇ．Ｒｖ−ＯＨ、トリエチルアミン、４−ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃
。ｈ．Ｒｖ−Ｃｌ、トリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃。ｉ．Ｒｖ−Ｉ、Ｎ
ａＨ、ＤＭＦ、２５℃。ｌ．ＣＳＡ、ＣＨＣｌ3、Ｒｔ−ＯＨ。ｍ．Ｒｒ−ＯＣ(
ＮＨ)ＣＣｌ3、ＴＭＳ−ＯＴｆ、ジエチルエーテル、０℃。ｎ．デス−マーチン
ペルヨージナン、ＮａＨＣＯ3、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃。ｏ．ＮａＣｌ Ｏ2、ＮａＨ2ＰＯ4、２−メチル−２−ブテン、ＴＨＦ、tert−ブタノール、Ｈ2 Ｏ：
【化７５】
【化７６】
【０２７０】 ３２１１１：化合物２８１１１(１.０等量)をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣ Ｏ3(１０等量)を溶液に０℃で添加する。１０分後、デス−マーチンペルヨージ ナン(２.５等量)を反応混合物に同じ温度で添加し、次いで、反応混合物を２５ ℃に温める。１時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水性飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を混合物に添加し、次いでチオ硫酸ナトリウム５水和物を添
加する。得られた溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥
させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０／１ ０／１＝ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール)で精製し、アルデヒド３２１１ １を得る(１００％)。
【０２７１】 ３３１１１：ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ(５／１)中の３２１１１(１.０等量)および
ＴＨＦ中２−メチル−２−ブテン２.０Ｍ(７０等量)の溶液に、ＮａＨ2ＰＯ4(３
.０等量)およびＮａＣｌ2(６.０等量)を０℃で添加する。反応混合物を２時間撹
拌し、次いでジエチルエーテル中ＣＨ2Ｎ2(過剰)の溶液を添加する。反応混合物
を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１０／１０／１＝Ｅ ｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール)で精製し、エステル３３１１１を得る(７１
％)。
【０２７２】 スキーム３０：更なるエレウセロビンおよび、ＸＲｘがＭｅＨＮ、Ｍｅ2Ｎ、Ｅ ｔＨＮ、Ｅｔ2Ｎ、ｎ−ＰｒＨＮ、ｎ−Ｐｒ2Ｎ、ｉ−ＰｒＨＮ、ｉ−Ｐｒ2Ｎ、 ｎ−Ｂｕ2Ｎ、ＢｎＨＮ、Ｂｎ2Ｎ、ＨＳ、ＭｅＳ、ＥｔＳ、ｎ−ＰｒＳ、ｉ−Ｐ
ｒＳ、ｎ−Ｂｕ、ＰｈＳおよびＢｎＳからなる群から選択される基であるサルコ
ジクチンアナログ。２６１１１から３６１１１への変換、２８１１１から３７１
１１への変換および３７１１１から３８１１１および３９１１１への変換。反応
条件：ｐ．ＣＳＡ、ＣＨＣｌ3、Ｒｘ−ＸＨ。ｑ．Ｒｘ−ＸＸ−Ｒｘ、ＰＰｈ3、
ＴＨＦ。ｒ．ＤＡＳＴ、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃。ｓ．下記の方法Ｏに記載の試薬、条
件。ｔ．ＣＳＡ、ＣＨＣｌ3、Ｒｔ−ＯＨ。
【化７７】
【０２７３】 スキーム３１：式[Ａ]のＲ1に関するＲ1側鎖酸および無水物。出発物質：４９１
１１：J. Org. Chem. 44, 2250-6 (1979)およびJ. Org. Chem. 58, 4494-6 (199
3)参照；５３１１１および５７１１１：J. Org. Chem. 61, 4623-33 (1996)参照
。反応条件：ｕ．ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、２５℃。ｖ．Ｐｈ3＝ＣＨＣＯ2Ｍ ｅ、ＰｈＨ、２５℃。ｗ．ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃。ｘ．(ＣＨ3 )3−Ｃ(Ｏ)Ｃｌ、ＴＨＦ、２５℃。ｙ．Ｐｈ3＝ＣＭｅＣＯ2Ｍｅ溶媒、２５℃：
【化７８】
【化７９】
【０２７４】 ４２１１１：ＴＨＦ中の４１１１１(１.０等量、０.３Ｍ)の溶液に、塩化ピバ
ロイル(２.０等量)およびトリエチルアミン(２.０等量)を添加する。反応物を一
晩室温で撹拌する。次いで、溶液をCelite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、
ＣＨ2Ｃｌ2に溶解して０.２Ｍ貯蔵溶液を作る。
【０２７５】 スキーム３２：式[Ａ]に関するＲ1側鎖酸および無水物の合成の更なる説明。出 発物質：６１１１１：J. Org. Chem. 61, 4623-33 (1996)；６６１１１および７
３１１１：Aldrichから商品として入手可能。反応条件：ｓ．試薬条件は下記方 法Ｏ参照。ｕ．ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、２５℃。ｖ．Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯ2Ｍ ｅ、ＰｈＨ、２５℃。ｗ．ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃。ｚ．ＮａＳ
Ｍｅ、エタノール。
【化８０】
【０２７６】 スキーム３３：Ｒ40がＡｃ、２−Ｃｌ−Ａｃ、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)、２−Ｂｒ−Ａｃ 、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)、２−ＰｈＡｃ、ＥｔＣ(Ｏ)、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)、ＨＣＣＣ(Ｏ)
、ｎ−ＰｒＣ(Ｏ)、ｉ−ＰｒＣ(Ｏ)、ｃ−ＰｒＣ(Ｏ)、ｎ−ＢｕＣ(Ｏ)、ｉ−Ｂ
ｕＣ(Ｏ)、ｔ−ＢｕＣ(Ｏ)、シクロＣ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)、Ｂｚ、２−フリルＣ(Ｏ)、 ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)および２−チオフェンＣ(Ｏ)からなる群から選択されるＲ 2 (式[Ａ]の)側鎖イミダートの合成および結合後の計画段階。反応条件：ａ．Ｎ ａＨ、ＰＭＢ−Ｃｌ、ＤＭＦ、２５℃。ｂ．ｐ−ＴｓＯＨ、(ＣＨ2ＯＨ)2、メタ
ノール、２５℃。ｃ．ＴＢＳ−ＯＴｆ、トリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃
。ｄ．ＮＢＳ、ピリジン、アセトン、Ｈ2Ｏ、０℃。ｅ．Ｃｌ3ＣＣＮ、ＮａＨ、
ＣＨ2Ｃｌ2、２５℃。ｆ．方法Ｅ(記載参照)。ｇ．方法Ｇ(記載参照)。ｈ．方法
Ｈ(記載参照)。ｉ．方法Ｉ(記載参照)。ｊ．方法Ｃ(記載参照)。ｋ．ＴＢＳ−Ｃ
ｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、２５℃。ｌ．(Ｒ40)2Ｏ、トリエチルアミン、４− ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2。ｍ．カリウム−tert−ブチレート、ＤＭＳＯ。ｎ．Ｈｇ
Ｃｌ2、ＨｇＯ、アセトン、Ｈ2Ｏ。*)＝結合後
【化８１】
【化８２】
【０２７７】 ７７１１１：ＤＭＦ中のＮａＨ(１.２等量、０.５１Ｍ)の溶液に、ＤＭＦ中の
７６１１１(１.０等量、０.３０Ｍ)の溶液を０℃で添加し、反応混合物を０℃で
３０分撹拌し、その後ＰＭＢＣｌ(１.３等量)を添加する。次いで、反応物を室 温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌの添加により停止させ、ジエチルエー テルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマ トグラフィー(シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ)で精製して７７１１１を得
る(９３％)。
【０２７８】 ７８１１１：メタノールおよびエチレングリコール(メタノール：エチレング リコール＝１０：１)中の７７１１１(１.０等量、０.０７Ｍ)の溶液に、室温で ＣＳＡ(０.１等量)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨ ＣＯ3の添加により停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮
する。粗生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中６０％Ｅ ｔＯＡｃ)で精製して７８１１１を得る(８４％)。
【０２７９】 ７９１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中の７８１１１(１.０等量、０.１４Ｍ)およびトリエ
チルアミン(１０.０等量)の溶液に、０℃でTBDMSOTf(４等量)を添加し、反応混 合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3の添加により停止させ、酢 酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッシュク ロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中３％ジエチルエーテルおよび１％トリエ チルアミン)で精製し、７９１１１を得る(９３％)。
【０２８０】 ８０１１１：湿潤アセトン(９３％アセトン、７％水)中の７９１１１(１.０等
量、０.０７Ｍ)の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド(３.３等量)および ピリジン(１１.０等量)を添加する。得られた溶液を４時間０℃で撹拌し、飽和 Ｎａ2ＳＯ3溶液の添加により停止させる。反応混合物をジエチルエーテルで抽出
し、抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)で精製し、
８０１１１を得る(８０％)。
【０２８１】 ８１１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中の８０１１１(１.０等量、０.０９Ｍ)およびＣＣｌ 3 ＣＮ(５.０等量)の溶液に、ＮａＨ(０.１等量)を添加し、反応を室温で３.５時
間撹拌し、その後濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、２％ トリエチルアミン含有ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ)で精製し、８１１１１を得 る(９３％)。 ８７１１１：８１１１１から７６１１１のように、８２１１１から合成する。
【０２８２】 ８９１１１：ＤＭＦ中のアルコール８８１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に
、イミダゾール(６.０等量)およびTBDMSCl(２.４等量)を添加する。次いで、反 応混合物を室温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで
精製する。 ９０１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール８９１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶
液に、トリエチルアミン(３.０等量)、４−ＤＭＡＰ(０.３等量)および無水物( 例えば、酢酸無水物)(２.０等量)を添加する。次いで、反応混合物を室温で撹拌
し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２８３】 ９１１１１：湿潤アセトン(９３％アセトン、７％水)中の９０１１１(１.０等
量、０.１Ｍ)の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンアミド(３.３等量)およびピ リジン(１１.０等量)を添加する。得られた溶液を室温で撹拌し、停止させ、濃 縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２８４】 ９２１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中の９１１１１(１.０等量、０.１Ｍ)およびＣＣｌ3 ＣＮ(５.０等量)の溶液に、０℃でＮａＨ(０.１等量)を添加する。次いで、反応
混合物を室温で撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２８５】 ９４１１１：ＤＭＦ中のアルコール９３１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に
、イミダゾール(６.０等量)およびTBDMSCl(２.４等量)を添加する。次いで、反 応混合物を室温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで
精製する。
【０２８６】 ９５１１１：ＴＨＦ中のＮａＨ(１.２等量、０.５Ｍ)の溶液に、ＴＨＦ中の９
４１１１(１.０等量、０.３Ｍ)を添加し、反応混合物を０℃で３０分撹拌し、そ
の後PMBCl(１.３等量)を添加する。次いで、反応混合物を室温で撹拌し、停止さ
せ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２８７】 ９６１１１：ＤＭＳＯ中のアルコール９５１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液
に、ｔ−ブトキシドカリウム(０.３等量)を添加する。次いで、反応混合物を室 温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製してＣ−
１ビニルエーテルを得る。得られたＴＨＦおよび水(ＴＨＦ：水＝２０：１)中の
ビニルエーテル(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に、ＨｇＣｌ2(０.３等量)を添加す
る。次いで、反応混合物を７０℃で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィーで精製する。
【０２８８】 ９７１１１：ＣＨ2Ｃｌ2中の９６１１１(１.０等量)およびＣＣｌ3ＣＮ(５.０
等量)の溶液に、ＮａＨ(０.１等量)を添加する。次いで、反応混合物を室温で撹
拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２８９】 方法Ａ(スキーム２９の(ａ))：ＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール(例えば、２４１１ １)(１.０等量)の溶液に、ＤＣＣ(１.８等量)、４−ＤＭＡＰ(０.５等量)および
カルボン酸官能性を有する側鎖前駆体(１.５等量)を添加する。次いで、反応混 合物を室温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製
する。
【０２９０】 方法Ｂ(スキーム２９の(ｂ))：ＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール(例えば、２４１１ １)(１.０等量)の溶液に、トリエチルアミン(１０.０等量)、４−ＤＭＡＰ(２. ０等量)および側鎖の混合無水物(５.０等量)を添加する。次いで、反応混合物を
室温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２９１】 方法Ｃ(スキーム２９の(ｃ)およびスキーム３３の(ｊ))：ＴＨＦ(０.１Ｍ)中 のジエチルエーテル(例えば、２７１１１)(１.０等量)の溶液に、ＴＢＡＦ(４. ０等量)を添加する。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ2Ｏで停止さ
せ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２９２】 方法Ｄ(スキーム２９の(ｄ))：ＴＨＦ：エタノール(２０：１、０.１Ｍ)中の ２７１１１(１.０等量)の溶液を、液体ＮＨ3(０.０５Ｍ)に添加し、続いてＮａ 金属(１０等量)を添加し、反応物を２０分、−７８℃で撹拌する。次いで、反応
混合物を固体ＮＨ4Ｃｌで停止させ、ジエチルエーテルで希釈し、濾過し、濃縮 してフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２９３】 方法Ｅ(スキーム２９の(ｅ)、スキーム３３の(ｆ))：ＣＨ2Ｃｌ2：水(１８： １、０.０１Ｍ)中の２７１１１(１.０等量)の溶液に、ＤＤＱ(２.０等量)を添加
し、反応混合物を室温で３０分撹拌する。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ 3 溶液で停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、 濃縮してフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２９４】 方法Ｆ(スキーム２９の(ｆ))：ＴＨＦ中の２８１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の
溶液に、２５℃で３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１０.０等量)およびＣＳＡ( １.０等量)を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィーで精製する。
【０２９５】 方法Ｇ(スキーム２９、スキーム３３の(ａ))：ＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール２８
１１１(１.０等量、０.１Ｍ)の溶液に、トリエチルアミン(３.０等量)、４−Ｄ ＭＡＰ(０.３等量)および無水物(例えば、酢酸無水物)(２.０等量)を添加する。
次いで、反応混合物を室温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフィーで精製する。
【０２９６】 方法Ｈ(スキーム２９、スキーム３３の(ｈ))：ＣＨ2Ｃｌ2中の２８１１１(１.
０等量、０.１Ｍ)の溶液に、トリエチルアミン(３.０等量)および塩化物(例えば
、ＢｚＣｌ)(２.０等量)を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、停止させ、濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２９７】 方法Ｉ(スキーム２９、スキーム３３の(ｉ))：ＤＭＦ中の２８１１１(１.０等
量、０.１Ｍ)の溶液に、０℃でＮａＨ(１.３等量)を添加し、反応混合物を３０ 分撹拌する。この混合物に、ヨウ化物(例えば、ＭｅＩ)を０℃で添加し、得られ
た混合物を室温で撹拌し、停止させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで
精製する。
【０２９８】 方法Ｊ(スキーム２９の(ｊ))：ＴＨＦ(０.１Ｍ)中の酸３３１１１(１.０等量)
の溶液に、ジエチルエーテル中のＣＨ2Ｎ2(過剰)の溶液を添加する。反応をＴＬ
Ｃで監視する。出発物質の消滅の後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ、１０／１０／１＝ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／メタノ ール)で精製してエステル３４１１１を高収率で得る。
【０２９９】 方法Ｋ(スキーム２９の(ｋ))：ＣＨ2Ｃｌ2(０.１Ｍ)中の３３１１１(１.０等 量)の溶液に、アルコールＲ5ＯＨ(２.０等量)、ＤＭＡＰ(０.５等量)およびＤＣ
Ｃ(１.５等量)を添加する。反応をＴＬＣで監視する。出発物質の消滅後、反応 混合物を濃縮し、水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、濃縮し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製してエステル３４１１１を高収率で得る。
【０３００】 方法Ｌ(スキーム３０の(ｐ))：ＣＨＣｌ3(０.１Ｍ)中の２６１１１(１.０等量
)の溶液に、環境温度でＲ6ＯＨ(２.０等量)、続いて触媒量のＣＳＡ(０.１等量)
を添加し、反応の進行をＴＬＣで監視する。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ 3 を添加し、有機相をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮 し、フラッシュクロマトグラフィーで精製してアセタール３６１１１を高収率で
得る。
【０３０１】 方法Ｍ(スキーム３０の(ｑ))：ジエチルエーテル(０.１Ｍ)中の２６１１１(１
.０等量)の溶液に、−２０℃でＢＦ3・ジエチルエーテル(１.０等量)、続いてチ
オールＲＸ−ＳＨ(１.２等量)を添加し、反応の進行をＴＬＣで監視する。反応 が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、有機相をジエチルエーテルで抽出し 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製してチ
オアセタール３６１１１を高収率で得る。
【０３０２】 方法Ｎ(スキーム３０の(ｒ))：ＣＨ2Ｃｌ2(０.１Ｍ)中のアルコール２８１１ １(１.０等量)の溶液に、ＤＡＳＴ(１.２等量)を添加し、溶液を室温まで温める
。反応の進行をＴＬＣで監視する。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加 し、有機相をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィーで精製してフッ素化化合物３７１１１を高収率で得る
。
【０３０３】 方法Ｏ(スキーム３０、スキーム３２の(ｓ))：ＣＨ2Ｃｌ2中の２８１１１(１.
０等量、０.４Ｍ)およびトリエチルアミン(２.５等量)の溶液に、０℃でメタン スルホニルクロライド(１.２等量)を１時間にわたり滴下する。反応混合物を０ ℃で２時間撹拌し、食塩水の添加により停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わ
せた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮する。粗生産物をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)で精製して対応するメシレー
トを得る(９１％)。ＤＭＦ(０.１Ｍ)中のメシレート(１.０等量)の溶液に、環境
温度で予め乾燥させたＣｓＦ(１.２等量)を添加し、溶液を５０℃に温める。反 応の進行をＴＬＣで監視する。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、 有機相をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィーで精製してフッ素化化合物３７１１１を高収率で得る。
【０３０４】 方法Ｐ(スキーム３１、スキーム３２の(ｕ))：ＴＨＦ／水(３：４)中のエステ
ル(１.０等量、０.４Ｍ)の溶液に、ＮａＯＨ(１.１等量)を添加し、反応混合物 を室温で１２時間撹拌する。次いで、溶液を濃縮し、高真空下で１２時間乾燥さ
せて酸塩を得る。
【０３０５】 方法Ｑ(スキーム３１、スキーム３２の(ｖ))：ベンゼン中のアルデヒド(１.０
等量、０.２Ｍ)の溶液に、Ｐｈ3＝ＣＨＣＯ2Ｍｅ(１.５等量)を添加し、反応混 合物を８０℃に加熱する。反応が完了したら、混合物を濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製する。
【０３０６】 方法Ｒ(スキーム３１、スキーム３２の(ｗ))：ＣＨ2Ｃｌ2中のエステル(１.０
等量、０.２Ｍ)の溶液に、−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2中の１.０Ｍ ＤＩＢＡＬ(１. ０等量)を添加する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により停止させ、ジエチル
エーテルで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/443 Ａ６１Ｋ 31/443 31/7048 31/7048 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フロリス・バンデルフト アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ンディエゴ、ロンバード・プレイス・ナン バー206、8933番 (72)発明者 細川 誠二郎 アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ンディエゴ、ジェネシー・アベニュー・ナ ンバー67、8148番 (72)発明者 サンジー・キム アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ンディエゴ、チャーマント・ドライブ・ナ ンバー1729、7556番 (72)発明者 ティアンフ・リ アメリカ合衆国92126カリフォルニア州サ ンディエゴ、プレーリー・ウッド・ドライ ブ11462番 (72)発明者 大嶋 孝志 アメリカ合衆国92121カリフォルニア州サ ンディエゴ、ジェネシー・アベニュー・ナ ンバー143、8148番 (72)発明者 ジェフ・フェファーコーン アメリカ合衆国92121カリフォルニア州サ ンディエゴ、ジェネシー・アベニュー・ナ ンバー11、9675番 (72)発明者 ディオニシオス・バウアルーミス アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ンディエゴ、ノーベル・ドライブ・ナンバ ー39、4249番 (72)発明者 ジン−ユ・シュ アメリカ合衆国92037カリフォルニア州 ラ・ジョラ、ビア・アリカンテ3187−ビー 番 (72)発明者 ニコラス・ウィンシンガー アメリカ合衆国92037カリフォルニア州 ラ・ジョラ、グラビラ・ストリート643番 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 JJ60 4C071 AA03 AA07 BB01 BB05 CC11 DD40 EE05 FF18 GG01 HH05 HH28 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA01 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H049 VN01 VP01 VR23 VR41 VU06 VW01

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式[Ａ]： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、基−ＯＨおよび−ＯＡｃ(Ａｃ＝アセチル)および以下の構造に より示される基： 【化２】 からなる群から選択される基； Ｒ2は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−イソプロピ ル、−Ｏ−tert−ブチル、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＯＣＨ2 ＣＣＨ、−Ｏ(ＣＨ2)2−ＯＨ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ2 、−ＮＨ−ｎ−プロピル、−Ｎ−(プロピル)2、−ＮＨ−イソプロピル、−Ｎ− ブチル2、−ＮＨ−ベンジル、−Ｎ−ベンジル2、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、
    −Ｓ−ｎ−プロピル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−ｎ−ブチル、−Ｓ−ベンジル
    および−Ｓ−フェニルからなる群から選択される基； Ｒ3は、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−フェニル、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ
    )Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(Ｏ)、−
    ＣＨ2−Ｏ−トリ−イソプロピルシリル、−ＣＨ2Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ2−Ｆ、−Ｃ Ｈ2Ｎ3、−ＣＨ2ＮＡｃ、−ＣＨ2ＮＢｚ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ
    (Ｏ)−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＣＨＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ
    、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−フェニル−ＯＭｅ、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラ ン、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＣｌ3、−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ
    ＨＰｈ2、ＥｔＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＣＣ
    Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−プロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−ＰｒＣ(Ｏ)−
    Ｏ−ＣＨ2−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ
    Ｈ2−、ｉ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｔ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、シクロ −Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−ＣＨ2−、２−フリル−Ｃ(Ｏ) −Ｏ−ＣＨ2−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)
    −Ｏ−ＣＨ2−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−プロピル−Ｏ−ＣＨ2 −、アリル−Ｏ−ＣＨ2−、ベンジル−Ｏ−ＣＨ2−、ＡｃＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−Ｃ
    Ｈ2−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル 、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ベンジル、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−
    ＣＯＯ−ＣＨ2ＣＣＨ、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮ
    Ｈ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ−プロピルおよび−ＣＯＯ−Ｃ8Ｈ17；およ び以下の構造により示される群から選択される基： 【化３】 からなる群から選択される基； Ｒ4は、−ＯＨ、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂ
    ｒ−ＡｃＯ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル
    )−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ
    (Ｏ)Ｏ−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル
    −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリル−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からな る群から選択される基； Ｒ5は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ6は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ7は、−Ｈおよび−メチルからなる群から選択される基； Ｒ8は、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ−Ａｃ
    Ｏ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ
    )Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−
    、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル−Ｃ(Ｏ)
    Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)Ｏ− 、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からなる群か
    ら選択される基； および以下の但し書き： ａ．Ｒ1が 【化４】 およびＲ2が−ＯＨである場合、Ｒ3は同時に−ＣＯ2−メチルまたは−ＣＯ2−エ
    チルではない； ｂ．Ｒ1が 【化５】 およびＲ2が−Ｏ−メチルである場合、Ｒ3は 【化６】 (式中、Ｒ4は−ＯＡｃ、Ｒ5はヒドロキシ、Ｒ6はヒドロキシおよびＲ7は水素) ではない； ｃ．Ｒ1が 【化７】 およびＲ2が−ＯＨである場合、Ｒ3は 【化８】 (式中、Ｒ4は−ＯＡｃ、Ｒ5はヒドロキシ、Ｒ6は−ＯＡｃおよびＲ7は水素) ではない；そして、 ｄ．Ｒ1が 【化９】 およびＲ2が−ＯＨである場合、Ｒ3は 【化１０】 (式中、Ｒ4およびＲ5は−ＯＡｃ、Ｒ6は−ＯＨおよびＲ7は水素) ではない： を含む〕 で示される化合物。
  2. 【請求項２】 式中、 Ｒ1が 【化１１】 Ｒ2は−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔおよび−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択され る基； Ｒ3は−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−プロピル 、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)3−ＣＨ2−Ｐｈｅ、−Ｃ(Ｏ) −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＢｎ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)−アントラセン−９−
    イルメチル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)2ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＨ(ＯＭｅ)2および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ベンジルからなる群から選択さ れる基： である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ1が定義の通り、 Ｒ2が−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔおよび−Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3からなる群から選択され る基： Ｒ3が−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ｎ−プロピル 、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌおよ び−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ベンジルからなる群から選択される基である、請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 以下の構造式： 〔式中、 Ｒ1は、−Ｏ−パラメトキシベンジル、−Ｏ−トリエチルシリルおよび以下の構 造式により示される基： 【化１２】 からなる群から選択される基； Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−フェニル、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｏ −ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(Ｏ)、−Ｃ Ｈ2−Ｏ−トリ−イソプロピルシリル、−ＣＨ2Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2 Ｎ3、−ＣＨ2ＮＡｃ、−ＣＨ2ＮＢｚ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ
    )−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＣＨＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、 −Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ 2 Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−フェニル−ＯＭｅ、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン 、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＣｌ3、−ＣＨ2− Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ
    Ｐｈ2、ＥｔＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＣＣＣ
    (Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−プロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−ＰｒＣ(Ｏ)−Ｏ
    −ＣＨ2−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ 2 −、ｉ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｔ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、シクロ− Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−ＣＨ2−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)− Ｏ−ＣＨ2−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)−
    Ｏ−ＣＨ2−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−プロピル−Ｏ−ＣＨ2− 、アリル−Ｏ−ＣＨ2−、ベンジル−Ｏ−ＣＨ2−、ＡｃＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ 2 −、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、 −ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ベンジル、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
    ＯＯ−ＣＨ2ＣＣＨ、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ
    (Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ−プロピルおよび−ＣＯＯ−Ｃ8Ｈ17；および 以下の構造により示される群から選択される基： 【化１３】 からなる群から選択される基； Ｒ4は、−ＯＨ、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ
    −ＡｃＯ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル) −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリルＣ(Ｏ
    )Ｏ−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からなる 群から選択される基； Ｒ5は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ6は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ7は、−Ｈおよび−メチルからなる群から選択される基；そして Ｒ8は、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ−Ａｃ
    Ｏ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ
    )Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−
    、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル−Ｃ(Ｏ)
    Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)Ｏ− 、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からなる群か
    ら選択される基である〕 で示される、進行段階中間体。
  5. 【請求項５】 以下の構造式： 【化１４】 〔式中、 Ｒ1は、−Ｏ−パラメトキシベンジル、−Ｏ−トリエチルシリルおよび以下の構 造式により示される基： 【化１５】 からなる群から選択される基； Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−フェニル、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｏ −ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(Ｏ)、−Ｃ Ｈ2−Ｏ−トリ−イソプロピルシリル、−ＣＨ2Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2 Ｎ3、−ＣＨ2ＮＡｃ、−ＣＨ2ＮＢｚ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ
    )−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＣＨＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、 −Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ 2 Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−フェニル−ＯＭｅ、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン 、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＣｌ3、−ＣＨ2− Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ
    Ｐｈ2、ＥｔＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＣＣＣ
    (Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−プロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−ＰｒＣ(Ｏ)−Ｏ
    −ＣＨ2−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ 2 −、ｉ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｔ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、シクロ− Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−ＣＨ2−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)− Ｏ−ＣＨ2−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)−
    Ｏ−ＣＨ2−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−プロピル−Ｏ−ＣＨ2− 、アリル−Ｏ−ＣＨ2−、ベンジル−Ｏ−ＣＨ2−、ＡｃＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ 2 −、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、 −ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ベンジル、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
    ＯＯ−ＣＨ2ＣＣＨ、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ
    (Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ−プロピルおよび−ＣＯＯ−Ｃ8Ｈ17；および 以下の構造により示される群から選択される基： 【化１６】 からなる群から選択される基； Ｒ4は、−ＯＨ、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ
    −ＡｃＯ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル) −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリル−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からな る群から選択される基； Ｒ5は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ6は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ7は、−Ｈおよび−メチルからなる群から選択される基；そして Ｒ8は、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ−Ａｃ
    Ｏ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ
    )Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−
    、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル−Ｃ(Ｏ)
    Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)Ｏ− 、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からなる群か
    ら選択される基である〕 で示される、進行段階中間体。
  6. 【請求項６】 第１中間体が請求項２記載の化合物であり、第２中間体が請
    求項３記載の化合物であり、以下の段階： 第２中間体の製造のための、第１中間体の環化 を含む、第１中間体から第２中間体への環化の方法。
  7. 【請求項７】 第１中間体が請求項３記載の化合物であり、第２中間体が以
    下の構造式： 【化１７】 〔式中、 Ｒ1は、−Ｏ−パラメトキシベンジル、−Ｏ−トリエチルシリルおよび以下の構 造式により示される基： 【化１８】 からなる群から選択される基； Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)−フェニル、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｏ −ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ(Ｏ)、−Ｃ Ｈ2−Ｏ−トリ−イソプロピルシリル、−ＣＨ2Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2 Ｎ3、−ＣＨ2ＮＡｃ、−ＣＨ2ＮＢｚ、Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ
    )−ＣＨ2ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＣＨＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、 −Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ 2 Ｐｈ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−フェニル−ＯＭｅ、−ＣＨ2−Ｏ−テトラヒドロピラン 、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＣｌ3、−ＣＨ2− Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ
    Ｐｈ2、ＥｔＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＣＣＣ
    (Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−プロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−ＰｒＣ(Ｏ)−Ｏ
    −ＣＨ2−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｎ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ 2 −、ｉ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、ｔ−ＢｕＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、シクロ− Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、フェニル−Ｏ−ＣＨ2−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)− Ｏ−ＣＨ2−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−、２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)−
    Ｏ−ＣＨ2−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｏ−ＣＨ2−、ｉ−プロピル−Ｏ−ＣＨ2− 、アリル−Ｏ−ＣＨ2−、ベンジル−Ｏ−ＣＨ2−、ＡｃＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ 2 −、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＯ−ｉ−プロピル、 −ＣＯＯ−ｔ−ブチル、−ＣＯＯ−ベンジル、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ
    ＯＯ−ＣＨ2ＣＣＨ、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ
    (Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ−プロピルおよび−ＣＯＯ−Ｃ8Ｈ17；および 以下の構造により示される群から選択される基： 【化１９】 からなる群から選択される基； Ｒ4は、−ＯＨ、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ
    −ＡｃＯ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル) −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリルＣ(Ｏ
    )Ｏ−、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からなる 群から選択される基； Ｒ5は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ6は、−ＯＡｃおよび−ＯＨからなる群から選択される基； Ｒ7は、−Ｈおよび−メチルからなる群から選択される基；そして Ｒ8は、−ＯＡｃ、２−Ｃｌ−ＡｃＯ−、ＣＣｌ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−Ｂｒ−Ａｃ
    Ｏ−、ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｏ−、２−フェニル−ＡｃＯ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ
    )Ｏ−、ＣＨ2＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−、ＨＣＣＣ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−プロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−
    、シクロプロピル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｉ−ブチル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ｔ−ブチル−Ｃ(Ｏ)
    Ｏ−、シクロ−Ｃ6Ｈ11Ｃ(Ｏ)Ｏ−、フェニル−Ｏ−、２−フリル−Ｃ(Ｏ)Ｏ− 、ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−および２−チオフェン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−からなる群から
    選択される基である〕 で示される化合物であり、以下の段階： 第２中間体の製造のための、第１中間体の環化 を含む、第１中間体から第２中間体への環化の方法。
  8. 【請求項８】 チューブリンと請求項１記載の化合物を、チューブリン集合
    の促進のために接触させる段階を含む、チューブリン集合を促進する方法。
  9. 【請求項９】 チューブリンと請求項１記載の化合物を、微小管の複数性の
    安定化のために接触させる段階を含む、微小管の複数性を安定化する方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物[Ａ]を、処置を必要とする患者に腫
    瘍疾病の処置に十分な量で投与することを含む、腫瘍疾病の処置法。
  11. 【請求項１１】 腫瘍疾病の処置のための、請求項１から３のいずれかに記
    載の式[Ａ]の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 温血動物の診断または治療的処置に使用するための、請求
    項１から３のいずれかに記載の式[Ａ]の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１から３のいずれかに記載の式[Ａ]の化合物と、少
    なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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