CN1278825A - 可用于稳定微管的珊瑚素和五加苷素 - Google Patents

可用于稳定微管的珊瑚素和五加苷素 Download PDF

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Abstract

利用固相和溶液相化学过程合成的珊瑚素A和B、五加苷素及其生物活性类似物(A)。所述合成方法利用将普通前体,例如化合物1880或200连接在固体支持物上,产生共轭物230和240然后进行标准化学处理。用改性的C－8酯、C－15酯和C－4缩酮官能基构建珊瑚素和五加苷素类似物的组合库并筛选对微管蛋白聚合的活性和对抗肿瘤细胞(包括紫杉醇耐受的细胞系)的细胞毒活性。与其相应的天然产物相比,化合物600、610、630、660—700、730、760、850和920的生物活性相同或更好。

Description

可用于稳定微管的珊瑚素和五加苷素
技术领域
本发明分别涉及珊瑚素(sarcodictyin)A和B、五加苷素(eleutherobin)及其衍生物，并且涉及其制备方法。具体来说，本申请涉及珊瑚素和五加苷素的类似物并涉及其合成和使用以及含有这些化合物的药物组合物。
政府权利
本发明受政府支持，国家卫生协会(National Institutes of Health)给予授权号CA46446。美国政府对本发明拥有一定的权利。
背景技术
珊瑚素A(7)和B(8)(合成方案1)是由Pietra等人在地中海多茎目珊瑚Sarcodictyon roseum中发现的并是在1987年第一次报告的(D’Ambrosio等人，瑞士化学学报1987，70，2019—2027；D’Ambrosio等人，瑞士化学学报1988，71，964—976)。珊瑚素C—F随后由相同的人员公开(D’Ambrosio等人，瑞士化学学报1988，71，964—976)。合成方案1：紫杉醇TM(1)、epothilones A(2)和B(3)、五加苷素(4)、eleuthosides A(5)和B(6)和珊瑚素A(7)和B(8)(Ac=乙酰基，Bz=苯甲酰基)的分子结构
Figure 9881050200151
五加苷素是由Fenical等人从Eleutherobia种的软珊瑚(可能是E．albiflora Alcynacea，Alcyoniidea，采集自靠近澳大利亚西部Bennett’s沙洲的印度洋)中分离的并且于1995第一次进行了报道(Fenical等人，美国专利5473057，1995年12月5日)。
eleuthosidesA(5)和B(6)是从Eleutherobia aurea种的软珊瑚(采集自南非Kwazula—Natal海岸附近)中分离的并且是由Kashman等人报道的(Ketzinel等人，J．Nat．Prod．1996，59，873—875)。这些物质与五加苷素(4)密切相关。
valdivone(6)是由Kennart和Watson第一次报道的(Lin等人，四面体，1993，49，7977—7984)。这些物质从结构上和其生物作用上也都与五加苷素(4)相关并且与eleuthosidesA(5)和B(6)也相关(合成方案1)。
上述所有四种海洋衍生的天然产物(4—8)都与土壤衍生(粘细菌)的epothilonesA(2)和B(3)和存在于森林中的紫杉醇_(1)(合成方案1)具有相同的作用机制(Lindel等人，美国化学会志，1997，119，8744—8745；Long等人，癌症研究，1988，58，1111—1115)。该机制包括微管蛋白聚合和微管稳定。
所需要的是具有增强生物活性的珊瑚素A和B以及五加苷素的合成类似物，和生产这些天然产物及其生物活性类似物的合成方法。
本发明概述
本发明涉及五加苷素、eleuthosides A和B以及珊瑚素A和B的生物活性类似物，并且涉及其合成方法和促进微管蛋白装配和／或稳定微管的用途。
尤其是，本发明的一个重要方面涉及五加苷素、eleuthosides A和B以及珊瑚素A和B的类似物。优选的类似物由下式[A]表示：
Figure 9881050200162
上述结构中优选的R1基团包括基团—OH和—OAc(Ac=乙酰基)或任何由下列结构表示的基团：
优选的R2基团包括下列基团：—OH、—O(C1—C6烷基)、—OCH2CF3、—O— 异丙基、—O—叔丁基、—O—苄基、—OCH2CH=CH2、—OCH2CCH、—O(CH2)2—OH、—NHMe、—NMe2、—NHEt、—NEt2、—NH—正丙基、—N—(丙基)2、—NH—异丙基、—N—(丁基)2、—NH—苄基、—N—苄基2、—SH、—SMe、—SEt、—S—正丙基、— S—异丙基、—S—正丁基、—S—苄基和—S—苯基(Me=甲基、Et=乙基)。
优选的R3基团包括下列基团：—CH2OC(O)CH3、—CH2OC(O)—苯基、—CH2OC(O)O—CH3、—CH2OC(O)NH—苯基、—CH2—OH、—CH(O)、—CH2—O—三异丙基甲硅烷基、—CH2O—Ac、—CH2—F、—CH2N3、—OHNAc、—CH2NBz、—C(O)—O(C1—C6烷基)、—C(O)—CH2CF3、—C(O)—CH2CHCH2、—C(O)—O—CH2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH(CH3)、—C(O)CH2Ph、—C(O)CH2—苯基—OMe、—CH2—O—四氢吡喃、—CH2—O—C(O)CHCl2、—CH2—O—C(O)—CCl3、—CH2—O—C(O)CHBr2、—CH2—O—C(O)—CF3、—CH2—O—C(O)CHPh2、EtC(O)—O—CH2—、CH2=CHC(O)—O—CH2—、HCCC(O)—O—CH2—、正丙基—C(O)—O—CH2—、i—PrC(O)—O—CH2—、环丙基—C(O)—O—CH2—、n—BuC(O)—O—CH2—、i—BuC(O)—O—CH2—、t—BuC(O)—O—CH2—、环—C6H11C(O)—O—CH2—、苯基—O—CH2—、2—呋喃基—C(O)—O—CH2—、PhCH=CHC(O)—O—CH2—、2—噻吩—C(O)—O—CH2—、(C1— C6烷基)—O—CH2—、异丙基—O—CH2—、烯丙基—O—CH2—、苄基—O—CH2—、AcOCH2CH2—O—CH2—、—COOH、—COO—(C1—C6烷基)、—COO—异丙基、—COO—叔丁基、—COO—苄基、—COOCH2CH=CH2、—COOCH2CCH、—COO—环C6H11、—CONHBn、—CONH(C1—C6烷基)、—CONH—丙基和—COO—C8H17；以及选自下列结构所表示的基团：(Me=甲基、Et=乙基、Ac=乙酰基、Bz=Bn=苄基、i—Pr=异丙基、n—Bu=正丁基、i—Bu=异丁基、t—Bu=叔丁基)
优选的R4基团包括下列基团：—OH、—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HCCC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—。
优选的R5基团包括—OAc和—OH。
优选的R6基团包括—OAc和—OH。
优选的R7基团包括—H和甲基。优选的R8基团包括—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HCCC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—。然而，存在下列条件：a．如果R1是
Figure 9881050200191
并且R2为—OH，那么R3不能同时为—CO2—甲基或—CO2—乙基；b．如果R1是
Figure 9881050200192
并且R2为—O—甲基，那么R3不能为
Figure 9881050200193
其中R4是—OAc，R5是羟基，R6是羟基，并且R7是氢；如果R1是 并且R2为—OH，那么R3不能为
Figure 9881050200195
其中R4是—OAc，R5是羟基，R6是—OAc，并且R7是氢；和d．如果R1是
Figure 9881050200196
并且R2为—OH，那么R3不能为
其中R4和R5是—OAc，R6是—OH，并且R7是氢。
本发明的另一方面涉及由下列结构表示的第一高级中间体(具体参见化合物Ⅲ*，见下文中的合成方案2)：优选的R1和R3基团定义与上文珊瑚素A和B以及五加苷素的类似物中的定义相同，只是没有附加条件。
本发明的另一方面涉及由下列结构表示的第二高级中间体(尤其是化合物Ⅱ*，见下文中的合成方案2)：
Figure 9881050200202
优选的R1和R3基团定义与上文珊瑚素A和B以及五加苷素的类似物中的定义相同，只是没有附加条件。
本发明的另一方面涉及一种环化上文所述的第一高级中间体(尤其是化合物Ⅲ*，见下文中的合成方案2)产生上文所述的第二高级中间体(尤其是化合物Ⅱ*，见下文中的合成方案2)的方法。该方法采用了环化第一高级中间体产生第二高级中间体的步骤。
本发明的另一方面涉及一种环化上文所述的第二高级中间体(尤其是化合物Ⅱ*，见下文中的合成方案2)产生第三高级中间体(尤其是化合物Ⅰ，合成方案2)的方法。第三高级中间体可由下列结构来表示：
Figure 9881050200203
优选的R1和R3基团定义与上文珊瑚素A和B以及五加苷素的类似物中的定义相同，只是没有附加条件。该方法采用了环化第二高级中间体产生第三高级中间体的步骤。然后，五加苷素、eleuthosides A和B、珊瑚素A和B的优选类似物可通过在第三高级中间体上进行R2取代来产生。本发明详述
本发明涉及珊瑚素A和B、五加苷素、珊瑚素类似物、五加苷素类似物、珊瑚素和五加苷素类似物二者的数据库，和利用固相和溶液相化学制备这些化合物的方法。本发明提供在珊瑚素A和B、五加苷素和eleuthosides A(5)和B(6)的全合成中产生的类似物，五加苷素(4)的绝对立体化学和大量这些化合物的类似物的构造。本发明的另一实施方案涉及固相化学，它提供组合的珊瑚素数据库及其生物学评价，由此发现了比那些天然产品具有更高的抗肿瘤功效的类似物。所获得的知识提供了关于结构活性与珊瑚素—五加苷素分子结构的关系的重要信息并确定了本领域进一步前进的方向。
在本公开中，下列缩写具有下列含义：Me表示甲基；Et表示乙基；i—Pr是异丙基；n—Pr是正丙基；t—Bu、tert—Bu或tBu表示叔丁基；i—Bu是异丁基；Bz是苄基；Ph是苯基；c—Pro是环丙基；c—Bu是环丁基；Ac是乙酰基；其它缩写在本文中使用时是不言而喻的或毋须解释的。
优选地，本发明涉及式[A]化合物，其中：R1是
Figure 9881050200211
R2是选自—O—Me、—O—Et和—O—CH2CF3的基团；并且
R3是选自—C(O)—O—Me、—C(O)—O—Et、—C(O)—O—正丙基、—C(O)—O—正丁基、—C(O)—(CH2)3—CH2—Phe、—C(O)—O—CH2CH2OBn、—C(O)—NHMe、—C(O)— 蒽—9—基、—C(O)—O—CH2CH=CH2、—C(O)—O—(CH2)2CH2Cl和—C(O)—NH—苄基的基团。
更优选地，本发明涉及式[A]化合物，其中R1如上段所定义，
R2是选自—O—Me、—O—Et和—O—CH2CF3的基团；并且R3是选自—C(O)—O—Me、—C(O)—O—Et、—C(O)—O—正丙基、—C(O)—O—CH2CH=CH2、—C(O)—O—(CH2)2CH2Cl和—C(O)—NH—苄基的基团。
更优选地，本发明涉及式[A]化合物，其中R1是R2是—O—甲基或—O—乙基，并且R3是—C(O)—甲基、—CH(OMe)2或—C(O)—NH—苄基。更优选地，本发明也涉及式[A]化合物，其中R1是
Figure 9881050200222
R2是—O—甲基或—O—乙基，并且
R3是—C(O)—O—甲基、—C(O)—O—乙基、—C(O)—O—正丙基、—C(O)—O—正丁基、—C(O)—O—CH2CH2Cl、—C(O)—O—(CH2)3—CH2—苯基、—C(O)—O—CH2CH2—O—苄基、—C(O)—O—CH2CH=CH2、CH(OMe)2、—C(O)—NH—甲基或—C(O)—O—蒽—9—基甲基。
最优选地，本发明涉及实施例中所描述的化合物600、730—750和／或850，或者实施例中所描述的化合物600、610、630、660—700、730、760、850和／或920。最优选的是化合物600、610、670和／或680。
式〔A〕化合物，包括它们的盐(如果存在任何成盐基团)，也可以以水合物的形式得到，或者例如，它们的结晶中可包括结晶用的溶剂。
本发明也涉及制备方法，其中在该方法的任何步骤中可作为中间体获得的化合物被用作原料并且进行剩余的工艺步骤，或者其中在反应条件下形成原料或使用其衍生物形式，例如其保护形式或其盐的形式，或者在工艺条件下产生通过本发明方法可获得的化合物并在现场进一步处理。在本发明的方法中，优选使用那些产生本文一开始作为特别有价值的化合物描述的式Ⅰ化合物的原料。具体优选类似于实施例中描述的反应条件。药物制剂
本发明也涉及治疗温血动物疾病的方法，所述温血动物患增殖疾病，特别是肿瘤疾病并且特别是对抑制微管蛋白解聚有响应的疾病，该方法包括给予需要该治疗作用的温血动物抑制肿瘤有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，或者利用式Ⅰ化合物治疗。本发明也涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐在抑制温血动物蛋白激酶C中的应用或在制备用于治疗人或动物疾病的药物组合物中的应用。依赖于物种、年龄、个体条件、给药方式和特定临床图象，给予体重大约70kg的温血动物的有效剂量，例如每日剂量大约为0．01—1000mg，特别是0．1—500mg。
本发明也涉及药物组合物，它包含有效量特别是有效预防或治疗上述疾病之一量的活性组分和可药用载体，所述载体适用于局部、肠内例如口服或直肠，或非肠道给药并且可以是无机或有机的固体或液体。用于口服给药的制剂特别是片剂或明胶胶囊剂，后者包含活性组分和稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和／或甘油，和／或润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和／或聚乙二醇。片剂也可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉，如玉米淀粉、小麦淀粉或大米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和／或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，可以包含崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠，和／或泡腾混合物，或吸附剂，染料，矫味剂和甜味剂。具有药理活性的本发明化合物也可以以非肠道给药的组合物形式使用或以输注液形式使用。优选地，例如，该溶液是单独或与载体如甘露糖醇一起包含活性组分的冻干组合物在使用前配制成的等渗水溶液或悬浮液。所述药物组合物可以是灭菌的和／或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和／或乳化剂、加溶剂、调节渗透压的盐和／或缓冲剂。用本身已知的方法，例如通过常规的混合、制粒、调制、溶解或冻干方法来制备本发明药物组合物，如果需要，该药物组合物中可包含其它具有药理活性的物质如抗生素，并且包含大约1％—100％，特别是大约1％—大约20％的活性组分。
下列实施例用于说明本发明—它们不以任何方式限制本发明范围。实施例Ⅰ．珊瑚素A和B的全合成
该实施例提供具有微管蛋白聚合和微管稳定性质的细胞毒性海洋天然产品珊瑚素A(7)和B(8)的全合成。已发现两种与这些靶分子有关的方法，它们都是利用(+)—香芹酮(9)作为起始物质。第一种方法涉及炔属醛27(参见下面合成方案4)的立体选择性构造，而第二种方法是通过对类似的中间体36(参见下面合成方案6)更直接的但选择性较差的顺序进行的。两种策略都涉及在碱性条件下，将炔属醛前体闭环得到10元环，然后将炔键加工和选择性还原得到顺式双键。这促进桥接以便形成所需要的珊瑚素的三环骨架(参见下面合成方案7中27→37→38→39→4，并参见下面合成方案9中37→44→45→46→47→42)和(参见下面合成方案10中36→4→45)。通过用混合的酸酐52酯化，得到(E)—N(6’)—甲基尿刊酸残基的结构，而C—3酯部分是通过标准的脱保护、氧化和酯化方法安置的。逆合成分析和策略：
珊瑚素(Ⅰ*，合成方案2)的一般结构的特征是其上有许多侧枝的刚性三环骨架。合成方案2：五加苷素(4)、eleuthosides A(5)和B(6)以及珊瑚素A(7)和B(8)核心结构的逆合成分析。Ra—C(O)—O—优选具有与式[A]定义的R3相应的含义；Rb—O—优选具有与式[A]定义的R2相应的含义；并且Rc—O—优选具有与式[A]定义的R1相应的含义。(A)=乙炔化物醛加成；(B)=乙炔化物酮加成；并且(C)=诺文葛耳缩合反应：
Figure 9881050200251
这些侧基中主要是C—3位的羧酸盐基团、C—4位的羟基和载有(E)—N(6)—甲基尿刊酸残基的C—8位的酯基。包含在C—4位上的内半缩醛官能基中的桥接氧允许策略性断开，解开Ⅰ的[6．2．1]双环结构形成10—元环Ⅱ*。按合成方向，后一结构预期能自动折叠恢复成Ⅰ*。Ⅱ*中的5，6—顺式—双键可由相应的乙炔部分衍生，通过逆乙炔化物—醛加成使C4—C5断开而导致开链的炔属醛Ⅲ*。结构式Ⅲ*中经过逆乙炔化物—酮加成和诺文葛耳缩合反应进行两次进一步的断开产生中间体Ⅳ*，其结构高度启示(+)—香芹酮(9)。
该逆合成分析产生合成策略，其实施有效地全合成珊瑚素A(7)和B(8)。该过程可分为三步：构建关键的环化前体、环化并形成三环骨架以及构建剩余的侧链。构建环化前体27和36
该合成方案要求首先构建通式(Ⅲ*，合成方案2)的环化前体。考虑保护基和可能的途径来确定作为子靶的结构27(参见下文合成方案4)和作为其构建所需关键中间体的化合物14(参见下文合成方案3)。Trost等人在美国化学会志，1991，113，670—672中的研究进一步加强了(+)—香芹酮(9)作为该合成起始物质的要求，该文献描述了将所述起始物质转化为化合物13(合成方案3)。因此，通过对文献中所述方法的改进，按照合成方案3所示的方法制备13。合成方案3：合成关键中间体(14)。试剂和条件：a)1．2当量H2O2，0．3当量NaOH，甲醇，2小时，0℃；b)H2，0．005当量PtO2，乙醇，12小时，25℃，两步总产率：87％；c)1．4当量LDA，5．0当量CH2O，THF，—78—0℃，2小时；d)1．2当量TBSCl，4．0当量三乙胺，二氯甲烷，12小时，两步总产率：53％；e)1．2当量L—selectride，THF，—78℃，2小时，93％；f)1．2当量MsCl，2．5当量三乙胺，二氯甲烷，0℃，0．5小时；g)5．0当量萘基钠，THF，0℃，0．5小时，两步总产率：85％；h)40当量CH3C(OEt)3，0．1当量正丁酸，170℃，72小时，74％；i)1．2当量DIBAL，二氯甲烷，—78℃，0．5小时，97％。LDA=二异丙基氨化锂，TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基，MsCl=甲磺酰氯，DIBAL=二异丁基氢化铝：
Figure 9881050200261
在碱性过氧化氢条件下，将(+)—香芹酮环氧化，然后，将该外向环双键氢化得到10，总产率87％。用LDA(缩写参见合成方案的说明)处理10，然后用甲醛猝灭并将所得到的醇甲硅烷基化得到甲硅烷基醚11，总产率53％。将11中的酮官能团进行立体选择性L-Selectride_还原，得到12(93％)。接着甲磺酰基化，然后用萘基钠还原得到烯丙基醇13(总产率85％)。最后，将13暴露到CH3C(OEt)3和n—PrCO2H中，通过克莱森重排作用得到预期的乙基酯，将其用DIBAL还原得到醛14(两步总产率72％)。
合成方案4显示将14立体选择性转化为27。合成方案4：第一种合成乙炔—醛化合物27的方法。试剂和条件：a)1．5当量(EtO)2P(O)CH2CO2Et，2．0当量NaH，THF，0℃，1小时，然后25℃，4小时，100％；b)4．0当量DIBAL，二氯甲烷，—78℃，2小时，91％；c)0．2当量Ti(OiPr)4，0．24当量L—酒石酸二乙酯，2．0当量t—BuOOH，4_MS，二氯甲烷，—20℃，8小时，91％；d)5．0当量MsCl，6．0当量三乙胺，二氯甲烷，—20℃，1小时；e)5．0当量萘基钠，THF，0℃，10分钟，两步总产率90％；f)5．0当量PMBOC(=NH)CCl3，1．0当量PPTS，二氯甲烷，25℃，48小时；在大约50％转化率的基础上产率为89％；g)1．1当量Hg(OAc)2，甲醇，25℃，12小时；然后1．0当量Li2PdCl4，3．0当量CuCl2，甲醇，55℃，3小时，65％；h)15当量HCCMgBr(0．5M的THF溶液)，二氯甲烷：THF(3∶1)，—78—25℃，12小时；i)4．0当量TBAF，THF，25℃，1小时，两步总产率72％，ds比大约为7∶1；j)1．5当量Dess—Martin过碘烷(periodinane)，20当量吡啶，20当量碳酸氢钠，二氯甲烷，0—25℃，4小时；k)30当量NCCH2COOEt，4．0当量β—丙氨酸，95％乙醇，25℃，72小时；l)5．0当量TMSOTf，10当量iPr2NEt，二氯甲烷，—78℃，10分钟，三步的总产率：71％；m)10当量DIBAL，二氯甲烷，—78℃，4小时，然后—40℃1小时，80％；n)10当量TIPSOTf，20当量乙基—二异丙基胺，二氯甲烷，—78℃，1小时，91％。TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基；DIBAL=二异丁基氢化铝；PMB=对甲氧基苄基；PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓；TMS=三甲基甲硅烷基；TIPS=三异丙基甲硅烷基；Ms=甲磺酰基；TBAF=四—正丁基氟化铵；D—M[O]=Dess—Martin氧化；Tf=三氟甲磺酸盐；MS=分子筛；THF=四氢呋喃：
Figure 9881050200281
Figure 9881050200291
因此，在NaH存在下，将醛14用膦酰基乙酸三乙酯定量烯化，得到乙基酯15。将15进行DIBAL还原，得到烯丙醇16，产率91％，并接着进行Sharpless不对称环氧化(L—酒石酸二乙酯)，得到环氧化物17(产率91％)。通过甲磺酸酯18，将环氧化物17转化为烯丙醇19，总产率90％。19被保护成PMB醚[PMBOC(=NH)CCl3，PPTS，基于约50％转化率的产率为89％]，然后依次用Hg(OAc)2和Li2PdCl4—CuCl2l8处理产生甲基酮21(产率65％)。HCCMgBr(过量)螯合受控加成为酮21，然后用TBAF脱甲硅基化获得作为主要非对映异构体的炔属二醇22(产率72％，约7∶1de)。用过量的Dess—Martin试剂试图将醇22氧化为醛23形成内酯Z(合成方案5)，m．p．5120—121C(乙醚—己烷)，产率60％。合成方案5：合成Z(高级中间体22的绝对立体化学是由Z的X—射线图推断的)。a)3．0当量的Dess—Martin过碘烷、20当量的碳酸氢钠、二氯甲烷0—25℃，12小时，70％：
Figure 9881050200292
该结晶化合物的意外制得允许相对立体化学在22和随后的中间体中排布(通过X—射线结晶学分析)。
在吡啶和碳酸氢钠存在下用1．5当量的Dess—Martin试剂控制氧化22以好的产率产生所需的醛23。在β—丙氨酸存在下用氰基乙酸乙酯使醛23进行诺文葛耳缩合反应，用TMSOTf和i—Pr2NEt甲硅烷基化后，经24产生(E)—α，β—不饱和氰基酯25(总产率为71％)。通过成功闭环为中间体37(参见下文合成方案7)来证实具有双键的氰基酯的几何形状。用DIBAL高度区域选择性地还原25的氰基酯部分以80％的产率产生羟基醛26。最后，用TMSOTf和i—Pr2NEt保护26中的伯醇以91％的产率产生靶向保护的炔属醛前体27。
如合成方案6所示，也可进行第二种环化前体炔属醛36的途径(立体选择性小但更直接)。合成方案6：第二种合成乙炔—醛化合物36的方法。试剂和条件：a)2．0当量CH2=CH(OEt)，1．8当量t—BuLi(1．7M的THF溶液)，THF，—78℃—0℃，1小时，然后冷却至—78℃并加入14的THF溶液；然后缓慢温热至40℃；b)浓H2SO4，乙醚，25℃，2分钟，两步总产率：82％，大约1．25∶1非对映异构体混合物；c)5．0当量溴化乙炔镁(0．5M THF溶液)，THF，—78℃—20℃，14小时，76％，29(43℃)加7，8—非对映异构体(33％)；d)29，2．0当量TBAF(1．0M的THF溶液)，TdF，0℃—25℃，1小时92％；e)5．0当量TESOTf，10当量三乙胺，二氯甲烷，25℃，2小时；100％；f)0．1当量PPTS，甲醇∶二氯甲烷(3∶1)，25℃，45分钟，98％；g)0．05当量TPAP，1．5当量NMO，二氯甲烷，4_MS，1．5小时，98％；h)30当量氰基乙酸乙酯，4．0当量β—丙氨酸，95％乙醇，72小时，50℃，95％；i)10当量DIBAL，己烷，—78℃，6小时，然后—40℃1小时，然后—10℃1小时，90％；j)5．0当量TIPSOTf，10当量iPr2NEt，二氯甲烷，—78℃，1小时，93％。THF=四氢呋喃，TBAF=四—正丁基氟化铵，TESOTf=三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯，PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓，TPAP=四—正丙基过钌酸铵，NMO=4—甲基吗啉N—氧化物，MS=分子筛；DIBAL=二异丁基氢化铝，TIPSOTf=三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯：
Figure 9881050200311
因此，将醛14(Nicolaou等人，美国化学会志，1997，119，11353—11354)与1—乙氧基乙烯基锂反应，然后暴露到酸中，得到1．25∶1的C8—差向异构羟基酮28的混合物，总产率82％。然后通过立体选择性方法，将该混合物与过量溴化乙炔基镁反应，得到可通过色谱方法分离的两种差向异构炔属二醇29(产率43％)及其C7、C8—非对映异构体(产率33％)的混合物。通过暴露到TBAF中除掉29的甲硅烷基保护基，在闪式柱色谱层析后，得到纯三醇30(92％)。通过与由22(如上所述，其结构可通过X—射线分析明确地证明)得到的可信样品比较来确定30的特性。
30转化为醛33需要由中间体31(用TESOTf—三乙胺过甲硅烷基化(persilylation)，产率100％)和32(用PPTS的甲醇溶液选择性脱甲硅基化，产率98％)确定的步骤和将后一化合物用TPAP—NMO在二氯甲烷中氧化(产率98％)。如上对33所述，通过将33与氰基乙酸乙酯平稳地进行诺文葛耳缩合反应，得到(E)—α，β—不饱和—氰基酯34(产率95％)，将其进行DIBAL还原，得到区域选择性羟基醛35(产率90％)。将35用TIPSOTf和i—Pr2NEt甲硅烷基化，最终得到所需要的炔属醛前体36，产率93％。环化并形成三环骨架：
第一种合成珊瑚素的方法涉及关键中间体27且其最初的子靶为三环化合物42(合成方案7)。合成方案7：第一种合成珊瑚素三环核心结构42的方法。试剂和条件：a)、1．5当量LiHMDS，THF，25℃，10分钟；b)、2．5当量Dess—Martin过碘烷，20当量碳酸氢钠，二氯甲烷，0—25℃，4．5小时，两步总产率：85％；c)、1．0当量PPTS，甲醇，25℃，30分钟，94％；d)、0．3当量Lindlar’s催化剂，H2，甲苯，25℃，20分钟，75％的40，加上15％的5，6—二氢类似物；e)、1．0当量PPTS，甲醇，25℃，10分钟，100％；f)、10当量Na—液态NH3，—78℃；然后加入41的THF—乙醇溶液，5分钟，产率：95％，42与5，6—二氢—类似物43的大约2∶1的混合物。THF=四氢呋喃；LiHMDS=双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓；Lindlar催化剂=Pd／CaCO3／Pb。42∶43=大约2∶1∶
通过在25℃下，在THF中的LiHMDS作用，将27闭环，得到预期的10—元环状醇(两种异构体的混合物)，将其用Dess—Martin试剂氧化得到烯炔酮37，总产率85％。然后通过暴露到PPTS的甲醇溶液中，将37的TMS基除掉，得到醇38，产率94％。将烯炔酮38在Lindlar催化剂存在下氢化，形成三环体系40(产率75％)，据推测，这是由最初形成的二烯酮39自发折叠形成的。通过暴露到PPTS的甲醇溶液中，半缩酮40定量地转化为它的甲氧基衍生物41。为了连接侧链，用液态NH3(THF—乙醇)中的Na除掉41上的PMB基并得到目标三环体系42及其C5—C6饱和的对应物，化合物43(总产率95％，比例大约为2∶1)。
合成方案9显示的是略加改进的步骤。合成方案9：制备三环核心42的另一途径。试剂和条件：a)、2．0定量DDQ，二氯甲烷：H2O(18∶1)，25℃，0．5小时，80％；b)、1．0当量PPTS，甲醇，25℃，1小时，80％；c)、0．05当量[Rh(nbd)(dppb)]BF4，H2，丙酮，25℃，10分钟；d)、0．5当量PPTS，甲醇，25℃，10分钟，两步总产率80％。DDQ=2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌；PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓；nbd=2，5—降冰片二烯，dppb=1，4—二(二苯基膦)丁烷：
特别地，在用DDQ的二氯甲烷水溶液处理后，除掉37的PMP—醚，得到羟基炔酮44，产率80％。通过加入PPTS的甲醇溶液游离出炔丙基羟基部分，得到二醇45，产率80％。用[Rh(nbd)(dppb)]BF4作为氢化反应的催化剂证明是有益的，因为在形成甲基缩酮官能团(PPTS，甲醇)后，分离到三环醇42，产率80％。
在第一种方法中C5—C6双键还原的显著程度(在将38氢化为40的反应中可见)加速制备第二种合成珊瑚素方法的进行，所述第二种方法涉及携带易于除掉的不同保护基的中间体36(合成方案10)，合成方案10详细描述了将所述中间体转化为关键性二羟基炔酮45的方法。合成方案10：第二种合成炔酮45的方法。试剂和条件：a)、2．0当量LiHMDS，THF，—20℃，20分钟；b)、Dess—Martin氧化：2．0当量Dess—Martin过碘烷，6．0当量碳酸氢钠，6．0当量吡啶，二氯甲烷，0℃，1小时，两步总产率：89％；c)、5．0当量三乙胺·3HF，THF(1∶5)，25℃，1．5小时，78％。LiHMDS=双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；THF=四氢呋喃：
因此，如上所述，在—20℃下，在THF中，用LiHMDS处理36，得到10—元环状醇48(非对映异构体的混合物)，将其立即用Dess—Martin试剂氧化，得到烯炔酮49(两步总产率89％)。通过暴露到三乙胺·3HF中，选择性除掉两个TES基(产率78％)，得到二醇45并确定选择性氢化和内部环化步骤。
为此，利用炔属底物37(合成方案7)，38(合成方案7)和45(合成方案10)和各种氢化条件进行合成方案8和表1中所概述的试验。合成方案8和表1：构建珊瑚素三环核心的选择性氢化研究。试剂和条件：(A)(=表1中的条件)；a)、1．0当量PPTS，甲醇，25℃，30分钟，94％；b)、Lindlar’s cat．=Pd／CaCO3／Pb；PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓；nbd=2，5—降冰片二烯；dppb=1，4—二(二苯基膦)丁烷。合成方案8：
Figure 9881050200371
表1：
底物 条件(A) 产物(比例) 产率(％)
38∶R=PMB，Rg=H Lindlar’s催化剂，甲醇 40∶49(大约2∶1) 50(40的产率)
38∶R=PMB，Rg=H Lindlar’s催化剂，二氯甲烷 40∶49(大约3∶1) 60(40的产率)
38∶R=PMB，Rg=H Lindlar’s催化剂，乙酸乙酯 40∶49(大约3∶1) 60(40的产率)
38∶R=PMB，Rg=H Lindlar’s催化剂，甲苯；然后PPTS，甲醇 41∶49(大约5∶1) 75(两步，41的总产率)
38∶R=PMB，Rg=H Pd／BaSO4，吡啶 40∶49(大约3—5∶1) 74(40的产率)
45∶R=H，Rg=H Lindlar’s催化剂，甲苯；然后PPTS，甲醇 42∶49(大约2—3∶1) 52(两步，42的总产率)
45∶R=H，Rg=H [Rh(nbd)(dppb)]BF4，丙酮；然后PPTS，甲醇 42∶49(大约＜10∶1) 80(两步，42的总产率)
该研究很快引导用在丙酮溶液中的铑复合物[Rh(nbd)(dppb)]BF4作为选用的催化剂(约＞10∶1的比例有利于以80％产率获得所需产物42)。现在解决了还原问题，唯一剩下的任务是在达到最终目标之前构建侧链。构建侧链和完成合成：
采用混合酸酐方法连接C—8酯官能团(参见Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1997，36，2520—2524)，参见合成方案11。合成方案11：珊瑚素A(7)和B(8)的全合成；a)、1．05当量LiOH·H2O，THF：H2O，1∶1，25℃，12小时，100％；b)、1．1当量t—BuC(O)Cl，THF，25℃，12小时，75％；c)、2．0当量的52，20当量的三乙胺，1．0当量的4—DMAP，二氯甲烷，25℃，48小时，83％；d)、2．0当量TBAF，THF，25℃，2小时，100％；e)、2．0当量Dess—Martin过碘烷，10当量碳酸氢钠，二氯甲烷，25℃，0．5小时，100％；f)、6．0当量NaClO2，6．0当量NaH2PO4，50当量2—甲基—2—丁烯，THF，t—BuOH，H2O，2小时；g)、过量CH2N2，乙醚，10分钟，两步总产率88％；h)、过量CH3CH2N2，乙醚，0．5小时，两步总产率89％；i)、2．0当量CSA，二氯甲烷：H2O(10∶1)，25℃，48小时，7的产率为80％，8的产率为86％。THF=四氢呋喃，4—DMAP=4—(N，N’—二甲基氨基)吡啶；TBAF=四—正丁基氟化铵；CSA=10—樟脑磺酸：
Figure 9881050200381
Figure 9881050200391
为此，通过加入NaOH(THF—H2O，100％)将(E)—N(6)—甲基尿刊酸乙酯(50，合成方案11；Viguerie等人，杂环，1994，37，1561—1576)按顺序转化为其钠盐51并通过用t—BuCOCl的THF溶液处理转化为叔丁基混合酸酐52(产率75％)。在三乙胺和4—DMAP存在下，将42与52反应得到酯53，产率83％。
为了在C—3上连接侧链，如下在该位置上形成羧酸基：(ⅰ)用TBAF脱甲硅基化得到醇54，产率100％；(ⅱ)Dess—Martin氧化得到醛55；和(ⅲ)进一步用NaClO2氧化55得到56。将羧酸暴露到CH2N2或CH3CHN2中得到甲氧基—珊瑚素A(57，从54得到的总产率为88％)或甲氧基—珊瑚素B(58，从54得到的总产率为86％)。最后，通过用CSA的二氯甲烷—H2O溶液处理，分别从其甲氧基衍生物中得到珊瑚素A(7)和B(8)(7的产率为80％并且8的产率为86％)。
为了评价珊瑚素的C5—C6双键在生物活性方面的重要性，将C5—C6二氢珊瑚素A(61)作为化学合成的目标。合成方案12概述了从中间体45合成61的有效途径。合成方案12：合成C5，C6—二氢—珊瑚素A 61。试剂和条件：a)、1．0当量5％Pd／BaSO4，EtOAc，25℃，1小时；b)、2．0当量PPTS，甲醇，25℃，6小时，两步总产率64％；c)、5．0当量的52，20当量的三乙胺，2．0当量的4—DMAP，二氯甲烷，25℃，48小时，83％；d)、2．0当量TBAF，THF，25℃，2小时，100％；e)、2．5当量Dess—Martin过碘烷，10当量碳酸氢钠，二氯甲烷，25℃，0．5小时；f)、6．0当量NaClO2，3．0当量NaH2PO4，50当量2—甲基—2—丁烯，THF，t—BuOH，H2O；g)、过量CH2N2，乙醚，三步总产率88％。PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓，4—DMAP=4—(N，N’—二甲基氨基)吡啶，TBAF=四—正丁基氟化铵，D—M[O]=Dess—Martin氧化：
Figure 9881050200411
因此，通过将45在含5％Pd／BaSO4的EtOAc中氢化，然后暴露到PPTS的甲醇溶液中，得到其中C5—C6键完全还原的三环化合物43(总产率64％)。如对化合物42(合成方案9)所述并通过化合物59和60平稳地构建两个侧链，以极好的总产率得到所需二氢珊瑚素A(61)(参见合成方案12)。珊瑚素A(7)和B(8)以及C5—C6二氢—珊瑚素A(61)：
两种方法利用分子内乙炔化物—醛加成来构建10—元环，其加工和选择性氢化形成过渡的羟基—二烯酮，它自动产生珊瑚素A和B的三环体系。然后在C—8和C—15位适当地连接侧基来完成合成。所设计的策略允许固相合成、特定类似物构建和组合库产生。在下列实施例Ⅱ中描述了珊瑚素A和B及其类似物的固相合成方法。这些研究有利于进行珊瑚素及其相关化合物的化学生物研究。实施例Ⅱ：组合珊瑚素库的固相和溶液相合成和生物学评价
在该实施例中，我们公开了(a)珊瑚素A(7)和B(8)的第一个全合成方法，它是溶液和固相方法的组合，通过将共同的前体1880或200结合在固体载体上，由此产生共轭物230和240，然后进行常规的化学处理；(b)通过溶液和固相化学法修饰C—8酯、C—15酯和C—4缩酮官能基来构建珊瑚素的组合库，由此产生通式330、370和400的类似物；(c)此库中物质的微管蛋白聚合特性；和(d)选定数目的这些化合物对各种肿瘤细胞(包括紫杉醇耐受的细胞系)的细胞毒性作用。与天然产物比较，证实了某些合成的类似物具有相同或更好的生物活性(如，600、610、630、660—700、730、760、850、920)，表明在癌症化疗领域中具有进一步开发的前景。分子多样性设计，固相策略
检查珊瑚素A(7)和B(8)的结构揭示分子的多样化可能有三个分支；它们来源于骨架碳C—3、C—4和C—8(编号参见合成方案2结构Ⅰ*)。而且，与固体载体结合的合适的共同中间体的易得性和在C—3、C—4和C—8位官能基的潜在反应活性对于在结构Ⅰ**中描述的珊瑚素总库的设计和构建来说具有吸引力(合成方案13)。合成方案13说明珊瑚素库(Ⅰ)的逆合成分析。(A)反式—缩酮化开裂；(B)官能基加工；(C)FG化学；(D)酯或碳酸酯形成；(E)装载。优选地，R—O—具有任意的与式[A]定义的R1相应的意思；R’—O—具有任意的与式[A]定义的R2相应的意思；并且R”’具有任意的与式[A]定义的R3相应的意思：
Figure 9881050200421
因此，通过用各种醇进行反式缩酮化作用并同时从树脂Ⅱ**上断裂下来，得到化合物Ⅰ**，然而，可通过在指定部位进行各种官能基(FG)处理由Ⅲ**来制备后一结构(Ⅱ*)。可通过形成酯键或氨基甲酸酯键从Ⅳ**得到结构Ⅲ**。最后，将共轭物Ⅳ**断开使得可能的前体、珊瑚素的骨架(scaffold)Ⅴ**、适宜的连接剂Ⅵ**和式Ⅶ**彼此解开(合成方案13)。构建用于连接的树脂和底物：
在固相合成珊瑚素A(7)和B(8)及其库的过程中，如合成方案14所示设计和构建官能化树脂10、12和14(Nicolaou等人．自然(London)1997，387，268—272；Nicolaou等人，美国化学会志1998，120，5132—5133；Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1997，36，2097—2103)。合成方案14：合成用于在固相上装载珊瑚素核心的树脂100、120和140。试剂和条件：a)、戊二酸酐(4．0当量)，三乙胺(5．0当量)，二氯甲烷，25℃，8小时；b)、t—BuCOCl(3．0当量)，三乙胺(5．0当量)，二氯甲烷，25℃，6小时，两步总产率＞90％；c)、1，4—丁二醇(4．0当量)，NaH(4．0当量)，碘化四丁基铵(“n—BuNI”)(0．1当量)，DMF，25℃，15小时，99％；d)、I2(4．0当量)，PH3P(4．0当量)，咪唑(4．0当量)，二氯甲烷，0℃，4小时，＞95％；e)、PH3P(10．0当量)，100℃，15小时，＞95％；f)、LiHMIDS(1．3当量)，THF，25℃，2小时，＞90％。LiHMDS=二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；THF=四氢呋喃；●=聚苯乙烯：
Figure 9881050200441
在三乙胺存在下，将羟甲基聚苯乙烯树脂(90)与过量戊二酸酐反应，然后在相同的条件下，用新戊酰氯封端，得到树脂100，总产率＞90％。另一方面，将Merrifield树脂(110)与过量1，4—丁二醇的一钠醇盐反应，得到树脂120，产率99％。将后者(12)用I2—Ph3P—咪唑碘化，得到碘化物130(产率＞95)，通过在100℃下用Ph3P处理将所述碘化物转化为其鏻盐(产率95％)并因此通过加入LiHMDS得到正膦140(产率＞90％)(缩写参见合成方案的描述)。将这些树脂与适宜的珊瑚素骨架如160、170、180和200偶联(合成方案15)。如合成方案15所示，从先前合成的中间体47开始制备后者。合成方案15：从47开始合成所限定的珊瑚素核心160、170、180和200。试剂和条件：a)、PPTS(1．0当量)，二醇∶二氯甲烷(2∶1)，25℃，2小时，1，2—乙二醇的产率91％，1，4—丁二醇的产率92％；b)、乙酸酐(3．0当量)，吡啶(5．0当量)，二氯甲烷，25℃，1小时，96％；c)、PPTS(1．0当量)，1，6—己二醇(10当量)，二氯甲烷，92％；d)、Dess—Martin过碘烷(2．0当量)，吡啶(5．0当量)，碳酸氢钠(10当量)，二氯甲烷，2小时，96％。PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓：因此，在PPTS存在下，将47与乙二醇或1，4—丁二醇偶联，分别得到化合物160(91％)和170(94％)。另一方面，将47乙酰化得到180(96％)，将其在PPTS存在下与1，6—己二醇反应，得到190(92％)。将190用Dess—Martin试剂氧化，得到所需要的醛200，产率96％。将珊瑚素骨架装载到固体支持物上。
出乎意料地，珊瑚素衍生物160和170与过量官能化树脂100在三乙胺和4—DMAP存在下反应分别得到共轭物210和220，产率＞95％。衍生物160和170是通过它们的仲羟基而不是伯羟基连接到树脂上的惊人事实显而易见于210和220对酸性条件下断开的抵抗力和在碱性条件下重新获得这些骨架的容易性。这引导我们去研究树脂120和140，参见合成方案16。合成方案16：将珊瑚素核心装载到固体支持物上。试剂和条件：a)、100(5．0当量)，三乙胺(10．0当量)，4—DMAP(0．5当量)，二氯甲烷，25℃，8小时，＞95％；然后甲醇(20当量)；b)、120(10当量)，PPTS(1．0当量)，4_MS，二氯甲烷，25℃，48小时，50％；然后用MOM—Cl(20当量)／iPr2NEt(20当量)封端，DMF，25℃，24小时；c)、140(5．0当量)，THF，—78—25℃，4小时，＞95％；然后用CH3CHO(20当量)封端。4—DMAP=4—(二甲基氨基)吡啶；PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓，MOM—Cl=甲氧基甲基氯；DMF=二甲基甲酰胺；THF=四氢呋喃；灰色的环=聚苯乙烯：
Figure 9881050200471
因此，在PPTS存在下，将180结合到树脂120上得到230，尽管尝试用脱水剂驱动反应完成，但产率只有50％。相反，平稳地进行醛200与树脂140的偶联，然后用乙醛封端，得到共轭物240，产率＞95％，使得该树脂成为进一步的化学研究更有吸引力的起点。固相合成珊瑚素A和B。
因为我们手头上现有树脂230和240，所以我们研究它们在合成珊瑚素库中的应用。作为库构建的开始和为了发展该合成所需要的化学过程，我们首先瞄准天然存在的珊瑚素A(7)和B(8)。如合成方案17中所证明的，两种树脂可同等好地完成合成任务。合成方案17：固相合成珊瑚素A(7)和B(8)。a)、NaOMe(5．0当量)，甲醇：THF(1∶3)，25℃，12小时，＞95％；b)、260(5．0当量)，三乙胺(10当量)，4—DMAP(2．0当量)，二氯甲烷，25℃，48小时，大约90％；c)、TBAF(10当量)，THF，25℃，8小时，＞95％；d)、Dess—Martin过碘烷(5．0当量)，碳酸氢钠(15当量)，吡啶(15当量)，二氯甲烷，25℃，2小时，95％；e)、NaClO2(12当量)，NaH2PO4(12当量)，2—甲基—2—丁烯(50当量)，THF∶t—BuOH∶H2O(5∶5∶1)，25℃，48小时，＞95％；f)、甲醇(10当量)，DDC(10当量)，4—DMAP(5．0当量)，DMF，25℃，48小时，大约90％；g)、CSA(3．0当量)，二氯甲烷∶H2O(2∶1)，25℃，40小时，大约75％。珊瑚素A的总产率：从240开始合成大约为51％并且从230开始合成大约为44％。珊瑚素B的总产率：从240开始合成大约为48％并且从230开始合成大约为42％。4—DMAP=4—(二甲基氨基)吡啶；TBAF=四正丁基氟化铵；DCC=二环己基碳化二亚胺；THF=四氢呋喃；灰色的环=聚苯乙烯：
Figure 9881050200481
Figure 9881050200491
因此，NaOMe诱导230或240脱乙酰化平稳得到250(＞95％)，将其在三乙胺和4—DMAP存在下与混合酸酐260偶联，得到共轭物270，产率大约为90％。将270脱甲硅基化(＞95％)，然后进行Dess—Martin氧化(＞95％)，有效得到醛280。将280用NaClO2进一步氧化(＞95％)并将所得到的羧酸在DCC存在下，用甲醇或乙醇酯化，分别得到珊瑚素A和B共轭物290和300，产率大约为90％。最后，通过暴露到CSA的二氯甲烷∶H2O(2∶1)溶液中，从相应的树脂上得到天然物质(7和8)。珊瑚素A(7)的总产率：从240开始合成大约为51％并且从230开始合成大约为44％；珊瑚素B(8)的总产率：从240开始合成大约为48％并且从230开始合成大约为42％。7和8的光谱性能与先前在实验室通过溶液全合成得到的可信样品所显示光谱性能相同。构建珊瑚素组合库。
在下面合成方案20和表2中所显示的珊瑚素库是通过联合固相(合成方案18)和溶液(合成方案19)方法构建的。对于固相化学来说，使用树脂240，因为它在其形成、功效和反应性能方面是杰出的。应用两种平行的和组合的技术，后者利用Radiofrequency EncodedCombinatorial(REC)化学(Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1995，34，2289—2291；Moran等人，美国化学会志，1995，117，10787—10788；Niclaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1997，36，2097—2103)。合成方案18：在固相上合成珊瑚素库。试剂和条件：a)、NaOMe(5．0当量)，甲醇：THF(1∶3)，25℃，12小时，＞95％；b1)、LG—Rm(5．0当量)，三乙胺(10当量)，4—DMAP(2．0当量)，DMF，50℃，48小时，90—95％；b2)、LG—Rm(10当量)，DCC(10当量)，4—DMAP(2．0当量)，DMF，50℃，48小时，90—95％；c)、TBAF(10当量)，THF，25℃，8小时，＞95％；d)、LG—Rn(10当量)，三乙胺(10当量)，4—DMAP(2．0当量)，二氯甲烷，25℃，20小时，70—95％；e)、PPTS(3．0当量)，甲醇，25℃，24小时，60—90％；f)、Dess—Martin过碘烷(5．0当量)，碳酸氢钠(15当量)，吡啶(15当量)，二氯甲烷，25℃，2小时，95％；g)、NaClO2(25当量)，KH2PO4(25当量)，2—甲基—2—丁烯(50当量)，THF∶t—BuOH∶H2O(5∶5∶1)，25℃，48小时，＞95％；h)、HO—Rp(10当量)，DEAD(10当量)，Ph3P(10当量)，THF，0—25℃，12小时，＞95％；i)、H2N—Rp(10当量)，DCC(10当量)，4—DMAP(5当量)，DMF，25℃，20小时，＞95％；j)、CSA(3．0当量)，HO—Ro，25℃，15小时，60—90％；k)、(PhO)2PON3(10当量)，DEAD(10当量)，Ph3P(10当量)，THF，0—25℃，4小时，＞95％；l)、Ph3P(10当量)，H2O(30当量)，THF，25℃，8小时，＞95％；m)、LG—Rq(10当量)，三乙胺(15当量)，二氯甲烷，25℃，10小时，＞90％。LG=离去基团；4—DMAP=4—(二甲基氨基)吡啶；TBAF=四—正丁基氟化铵；DEAD=偶氮二羧酸二乙酯；DCC=二环己基碳化二亚胺；THF=四氢呋喃；DMF=二甲基甲酰胺；灰色环=聚苯乙烯：
Figure 9881050200501
Figure 9881050200511
下列合成方案18(a)—18(e)是对上述部分反应的详细描述 ：下列合成方案18(f)—18(i)是对上述部分反应的详细描述 ：下列合成方案18(j)—18(k)是对上述部分反应的详细描述 ：
Figure 9881050200531
在合成方案18〔包括18(A)，18(B)，18(C)和18(a)—18(k)〕中，
Ro代表H、O—Me、O—Et、O—CH2CF3和O—正丙基；
O—Rp代表—Me、O—Et、O—正丙基、O—丁基、O—CH2CF3、或代表HN—Me、HN—正丙基、
因此，利用装有树脂250或装有含树脂250的IRORI MicrokanesTM21的各烧瓶实施合成方案18中所描述的化学过程。因此，在适宜的偶联条件下，将250(由240脱乙酰化产生)与LG—Rn[酸酐、酰氯、羧酸或异氰酸酯]反应，得到一系列酯和氨基甲酸酯(90—95％)，将其用TBAF脱保护得到羟基酯310(＞95％)。在适宜的偶联条件下，将部分反应物(树脂或MicrokansTM，310)用LG—Rn[酸酐、酰氯或异氰酸酯]处理，在HO—Ro存在下用PPTS诱导断裂后，通过共轭物320得到一系列珊瑚素330(60—90％)(参见合成方案18(A))。
将第二部分反应物310进行Dess—Martin氧化，得到醛树脂340，产率＞95％。将340进一步用NaClO2氧化得到羧酸树脂350(＞95％)，将其在Mitsunobu条件下与醇[HO—Rp]或在DCC／4—DMAP条件下与胺[H2N—Rp]进行偶联反应。然后，在HO—Ro中将所得到的酯或酰胺(360)暴露到酸(CSA)中，断裂后得到子库370(60—90％)(参见合成方案18(B))。
通过(PhO)2PON3，DEAD和Ph3P的作用，将第三部分反应物31转化为叠氮化物380，产率＞95％。将380的叠氮基用Ph3P—H2O还原，得到相应的胺(95％)，将其与LG—Rq[酸酐或酰氯]偶联，得到酰胺衍生物390。然后通过暴露到HO—Ro存在下的PPTS中，从树脂390得到化合物400(60—90％)。得到的各库成分大约为1—5mg并通过硅胶色谱层析(闪式柱色谱层析或薄层色谱层析)或HPLC纯化。更宽范围的断裂产率取决于动力学原因和／或各产品由于延长在酸性条件下的暴露时间所引起的不稳定性。
由于在固相进行DCC偶联得到的产品的产率低，所以，通过常规溶液方法制备许多珊瑚素类似物。特别是，如合成方案19所述，合成珊瑚素420—540。合成方案19：在溶液中合成珊瑚素类似物480—540。试剂和条件：a)、酸Ar—Ⅰ或Ar—Ⅱ或Ar—Ⅲ(1．3当量)，DCC(2．0当量)，4—DMAP(0．5当量)，二氯甲烷，25℃，36小时；b)、TBAF(2．0当量)，THF，25℃，1小时，420两步的总产率为73％，430两步的总产率为61％，440两步的总产率为79％；c)、Dess—Martin过碘烷(2．5当量)，碳酸氢钠(大约10当量)，二氯甲烷，25℃，0．5小时，450的产率为44％，460的产率为40％，470的产率为8496；d)、NaClO2(6．0当量)，NaH2PO4(3．0当量)，2—甲基—2—丁烯(50当量)，THF∶t—BuOH∶H2O(5∶5∶1)，0℃，2小时；e)、CH2N2或CH3CH2N2，0℃，10分钟，480两步的总产率为43％，490两步的总产率为71％，500两步的总产率为87％；f)、乙酸酐(5．2当量)，三乙胺(6．8当量)，4—DMAP(1．6当量)，二氯甲烷，25℃，2小时，100％；g)、CSA(催化剂，10％mol)，二氯甲烷∶H2O(10∶1)，25℃，72小时，95％；h)、DAST(2．0当量)，二氯甲烷，—78℃，3小时，99％；i)、Ph3PCHCO2Me(1．5当量)，苯，80℃，95—98％；j)、LiOH(3．0当量)，THF∶H2O(1∶1)，25℃，100％。DCC=二环己基碳化二亚胺；4—DMAP=4—(二甲基氨基)吡啶；TBAF=四—正丁基氟化铵；THF=四氢呋喃；CSA=樟脑磺酸；DAST=二乙基氨基硫三氟化物*)美国化学会志，34，8661—73(1998)：
Figure 9881050200551
Figure 9881050200561
因此，在C—8位引入许多酯侧链并且改性在C—4位的侧基以包括CH2OH、CH2OAc和CH2F。因此，DCC／4—DMAP协助410与羧酸Ar—Ⅰ、Ar—Ⅱ和Ar—Ⅲ(通过维蒂希烯化—皂化反应，由相应的已知吡啶、噻唑(Nicolaou等人，美国化学会志，1997，119，7960—7973；Nicolaou等人，美国化学会志，1997，119，7974—7991)和噁唑(Kende等人，四面体通讯，1995，36，4741—4744)醛衍生，产率高)偶联，在TBAF消除硅保护基后，分别得到酯420(73％)、430(61％)和440(79％)。将这些羟基酯进行Dess—Martin氧化，分别得到醛450(44％)、460(40％)和470(84％)。
进一步用NaClO2氧化450、460和470并用CH2N2或CH3CH2N2处理所得到的羧酸，分别得到珊瑚素480(43％)、490(71％)和500(87％)。通过DAST的作用，从先前合成的化合物51(K．C．Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．1998，37，1418—1421)得到氟化珊瑚素52(K．C．Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．1998，37，1418—1421)(99％)，同时，如合成方案19所示，通过在二氯甲烷∶H2O中，相继用乙酸酐／三乙胺／4—DMAP和CSA处理，从化合物54开始制备乙酸酯53(K．C．Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．1998，37，1418—1421)和54。珊瑚素的生物学评价。
利用在37℃下过滤比色测定和100μM化合物来筛选所合成的用于诱导微管蛋白聚合的珊瑚素库(如合成方案20所示)(结果列于表3中；Bollag等人，癌研究，1995，55，2325—2333)。合成方案20和表2：珊瑚素类似物的各种结构和微管蛋白聚合性。
Figure 9881050200571
表2：珊瑚素类似物(X1)—(X20)的微管蛋白聚合性能
结构 化合物 ％微管蛋白聚合
 X1  7：R=Me  67
 X1  8：R=Et  71
 X2  780：R=OH  2
 X2  540：R=OAc  34
 X3  940：R=CO2Bn  1
 X3  950：R=CONHMe  3
 X3  960：R=CONHBn  2
 X3  970：R=CH2NHAc  6
 X3  980：R=CH2NHBz  5
 X3  990：R=CO2Me  6
 X3  1000：R=p-MeOBnNH-C(O)-  3
 X4  510：R=OH  37
 X4  520：R=F  27
 X4  530：R=OAc  37
 X4  550：R=OBz  12
 X4  560：R=N3  24
 X4  570：R=OCONPh  24
 X4  580：R=NHAc  30
 X4  590：R=NHBz  5
 X5  790：R=(CH2)2)CH2Cl  22
 X5  800：R=CH2CH2Cl  21
 X5  810：R=正丁基  23
 X5  820：R=CH2Ph  38
 X5  830：R=(CH2)3-CH2-Ph  1
 X5  840：R=丙基  21
 X6  1010：R=CO2Me  4
 X6  1020：R=CONHMe  2
 X6  1030：R=CONHBn  2
 X6  1040：R=CO2Bn  1
 X6  1050：R=CH2NHAc  1
 X6  1060：R=CH2NHBz  2
 X7  600：R=Me  72
 X7  610：R=Et  46
 X7  620：R=Bn  61
 X7  630：R=CH2CH2Cl  40
 X7  640：R=(CH2)2-CH2-Cl  30
 X7  650：R=CH2CF3  31
 X7  660：R=(CH2)3CH2Ph  38
 X7  670：R=正丁基  52
 X7  680：R=正丙基  69
 X7  690：R=CH2CH2OBn  54
 X7  700：R=CH2CH=CH2  51
 X7  710：R=(CH2)2CH(CH3)2  10
 X8  850：R=Me  85
 X8  860：R=CH2CH2OBn  28
 X8  870：R=(CH2)2CH(CH3)2  20
 X9  480  18
 X10  880  22
 X11  430  5
 X12  720R=CHO  4
 X12  730R=CH(OMe)2  74
 X13  890：R=Me  26
 X13  900：R=Et  18
 X14  490  42
 X15  740  47
 X16  910  16
 X17  500：R=CO2Et  4
 X17  470：R=CHO  9
 X18  750：R=NHBn  75
 X18  760：R：NHMe  52
 X18  770：R：NH—正丙基 15
 X19  920：R=Me  48
 X19  930：R=Et  24
 X20  1070：R=CO2Me  0
 X20  1080：R=CH2NHAc  4
 X20  1090：R=CHO  3
在上述研究后，用卵巢癌细胞(1A9)(包括两个紫杉醇耐受系(1A9PTX10和1A9PTX22；Giannakakou等人，生物化学杂志，1995，272，17118—17125)进行细胞毒性研究。表3列出了在任何实验细胞系中都显示出IC50值低于2000nM的实验。表3列出了具有下列微管蛋白聚合作用的珊瑚素的细胞毒性数据和珊瑚素的细胞毒性：(a)、除了调节药物浓度(100μM)和孵育时间(90分钟)外，在37℃下测定微管蛋白聚合作用。(b)、如上所述，进行细胞毒性实验(参见Giannakakou等人，生物化学杂志，1995，272，17118—17125：Nicolaou等人，Angew．chem．Int．Ed．En91．1997，36，2097—2103)。表3：珊瑚素的微管蛋白聚合和细胞毒性：
微管蛋白聚合的诱导 癌细胞生长的抑制IC 50(nM)
化合物 ％微管蛋白聚合 1A9  1A9PTXl0  1A9PTX22
 1紫杉醇 65  2  50  40
 2 epothilone A  73  2  19  4
 3 epothilone B  97  0．04  0．035  0．04
 7珊瑚素A  67  240  140  360
 8珊瑚素B  71  2  160  80
 480  18  430  1800 ＞2000
 490  42  300  244  180
 500  4 ＞2000  800  385
510  37  800 ＞2000 ＞2000
 520  27  1850 ＞2000 ＞2000
 530  37  1050 ＞2000  1620
 540  34  1400 ＞2000 ＞2000
 560  24 ＞2000 ＞2000  1800
 580  30  800  1600  1200
 600  72  70  4  84
 610  46  2  1  60
 620  61  360  1210  540
 630  40  95  85  100
 640  30  200  350  290
 660  38  110  90  120
 670  52  25  35  31
 680  69  3  4  5
 690  54  80  91  85
 700  51  9  12  10
 720  4  600  400  600
 730  74  30  45  60
 740  47 ＞2000 ＞2000  1800
 750  75  500  1400  700
 760  52  45  65  60
 850  85  110  13  160
 860  28  110  400  440
 870  20  500  1240  1000
 880  22  1400  1300  1400
 890  26  640  1300  900
 920  48  110  90  130
数据揭示了各种重要的结构活性之间的关系(SARs)。因此，优选的化合物600、730—750和850显示优于珊瑚素A(7)或B(8)的微管蛋白聚合特性。在细胞毒性研究中，特别优选的化合物600、610、630、660—700、730、760、850和920显示与天然物质(7和8)类似的或更高的效力。格外惊人的是更优选化合物600、610、670、680对紫杉醇耐受的肿瘤细胞系的细胞毒性，并且广义地来说也包括730、760、850和920。感兴趣的是，这些化合物中的某些的微管蛋白聚合能力不总是与其细胞毒性作用一致(如，化合物610和700)。这些观察结果暗示这些化合物有另外的作用机制如DNA烷基化作用。
C—8酯侧链的重要性因可多次取代而变得明显。因此，用乙酸酯(化合物1070，合成方案2，表2)或氨基甲酸苯基酯(化合物1010)替代天然尿刊酸侧链导致活性的高度丧失。同样地，用苯基取代杂环同时保持酯侧链的α，β—不饱和部分仅仅产生可忽略不计的生物活性(化合物990)。甚至对于吡啶(化合物480，合成方案20，表2和3)、噻唑(化合物490)或噁唑(化合物500)部分而言咪唑衍生的天然取代基的更敏感取代使活性明显丧失，因此暗示在其作用机制中天然产物的两个氮原子起作用。相对地，C—4缩酮中心的改性对生物活性来说似乎更耐受。因此，天然产物的羟基用OMe部分取代增强对紫杉醇耐受细胞系的活性(化合物600和610)，而用O—nPr或OCH2CF3取代总体上使细胞毒性下降(化合物740和840)。
C—15还原的化合物及其衍生物(如化合物510—530和550—590，合成方案20，表2和3)不显示强微管蛋白聚合或细胞毒性特性，而C—15位还原并且糖基化的五加苷素(4)显示强的生物活性，这确实是有趣的。感兴趣的是，C—15醛缩二甲醇(化合物730)显示与天然产物(7和8)类似的生物活性，由此表明酯官能度对活性来说不是必需的。与天然产物相比，C—2酯基醇组分的改性对这些化合物的生物活性产生明显的调节作用。因此，用乙基(化合物610)、正丙基(化合物680)或烯丙基(化合物700)取代甲基(化合物600)增强生物活性。注意到用庞大的取代基如正丁基(化合物630)或异戊基(化合物710)使趋势反转。然而，有趣的是，庞大部分的蒽基(化合物920)、苄氧基乙基(化合物690)和4—丁基苯基(化合物660)显示与天然产物类似或更好的细胞毒性(尽管其微管蛋白聚合能力是适度的)。合成方案21概要地描述了迄今在珊瑚素类化合物中所获得的SARs。合成方案21：珊瑚素的结构活性关系(SARs)。a)用乙酸酯、氨基甲酸苯基酯或肉桂酰酯置换侧链不能耐受。b)吡啶、噻唑或噁唑置换取代的咪唑杂环使活性降低。c)对甲基和乙基缩酮具有好的耐受性，而对丙基或三氟乙基缩酮不是这样。d)酯比相应的酰胺的活性更强；对酯基的取代具有好的耐受性；将酯还原为醇及其衍生物不能耐受(五加苷素4除外)。a．侧链对活性是决定性的b．两个氮原子都是重要的c．对缩酮取代具有好的耐受性d．酯比酰胺优选；将酯还原为醇不能耐受
在本实施例中，我们举例说明开发固相化学方法用于化学合成天然存在的珊瑚素A(7)和B(8)并将其应用于构建珊瑚素组合库。该库用溶液方法合成的化合物来补充并用微管蛋白聚合作用和细胞毒性进行生物评价。该结果对于此类新结构化合物的新合成方法开发和结构活性关系都是有用的。而且，本文所描述的化学方法表明在化学生物研究中使用REC化学方法(Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1995，34，2289—2291；Moran等人，美国化学会志，1995，117，10787—10788；Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1995，36，2097—2103)并且为在癌症化疗领域中进一步开发奠定了基础。实施例Ⅲ．合成五加苷素和eleuthosides A和B：
该实施例描述细胞毒性的海洋天然产物五加苷素(4)和eleuthosides A(5)和B(6)的全合成方法。合成方案包括用阿拉伯糖—衍生的三氯亚氨代乙酸酯(trichloroacetimidate)900(合成方案23，参见下文)将(+)—香芹酮衍生的中间体35糖苷化，然后在碱性条件下诱导闭环并加工而产生二羟基烯炔酮1900。选择性氢化1900产生二烯酮2000，其分子内折叠得到2100并由此产生具有靶向分子所需结构骨架的22。最后，用混合的酸酐2400酯化然后脱去保护产生用作eleuthosides A(5)和B(6)前体的五加苷素(4)。五加苷素α—糖苷端基异构体，化合物2700(参见下文合成方案25)也通过使用开发的化学方法来合成，表明在产生设计的用于生物筛选的类似物时顺序的灵活性。逆合成分析和策略
除了D—阿拉伯糖基吡喃糖部分外，五加苷素(4)和eleuthosides A(5)和B(6)的结构特征类似于珊瑚素(7、8)。其总的合成策略来自类似的逆合成分析，对碳水化合物单元的引入具有合适的前提。合成方案2(参见上文)描述了五加苷素(4)和eleuthosides(5，6)核心结构的逆合成分析。因此，从靶向结构(Ⅰ*)中除去(E)—N(6)—甲基尿刊酸残基并拆开中心双环核的氧桥产生10—元环二羟基二烯酮Ⅱ*，其原料可追溯到开链炔属醛Ⅲ*。如合成方案23(见下文)所示，进一步的碳—碳键开裂和逆糖苷化产生羟基乙炔35，它与(+)—香芹酮的关系是显然的。令人鼓舞的是知道虽然选择香芹酮(+)—对映体作为最初原料，但在天然物质的绝对立体化学需要时，也使用(—)—对映体。全合成方法中所需的三氯亚氨代乙酸酯900追溯到D—阿拉伯糖四乙酸酯1000。按下文所述方法进行五加苷素(4)和eleuthosides A(5)和B(6)的全合成。五加苷素(4)的全合成
在上文的实施例中已经描述了构建(+)—香芹酮衍生的羟基醛片段35(参见下文的合成方案23)。所以，我们这里将从必要的片段，三氯亚氨代乙酸酯900的合成(合成方案22)开始。合成方案22：构建糖苷供体900。试剂和条件：a)1．1当量的NaH，DMF，0℃，30分钟；然后1．2当量的PMB—Cl，2小时，93％；b)0．1当量的TsOH·H2O，乙二醇—甲醇(1∶10)，25℃，6小时，84％；c)4．0当量的TBS—OTf，10当量的三乙胺，二氯甲烷，10℃，2小时，97％；d)3．4当量的NBS，11当量的吡啶，丙酮—H2O(93∶7)，80％(约2∶1比例的端基异构体)；e)0．1当量的NaH，5．0当量的Cl3CCN，二氯甲烷，25℃，3．5小时，93％。Ts=对甲苯磺酰基，TBSOTf=叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐，NBS=N—溴代琥珀酰亚胺，PMB=对甲氧基苄基：
因此，通过最近来自这些实验室报道的顺序，将阿拉伯糖四乙酸酯(1000)有效地转化为硫代糖苷1100(Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1997，36，2520—2524)。然后，在NaH存在下通过PMB—Cl作用来将1100的羟基保护为PMB的醚(93％产率)并且通过在乙二醇：甲醇(1∶10)中用TsOH处理来去掉所得化合物1200的丙酮化物基团，以84％的产率产生二醇1300。然后将1300中的两个羟基甲硅烷基化(TBSOTf—三乙胺，1400的产率为97％)并且通过在含水丙酮中由NBS—吡啶作用使端基异构的位置游离，产生内半缩醛1500(产率80％，约为2∶1的端基异构体混合物)。最后，用NaH处理1500，然后加入Cl以93％的产率获得作为主要异构体的所需三氯亚氨代乙酸酯900(纯度大于95％)。通过用短柱进行闪式色谱层析(二氧化硅，10％乙醚／己烷，含有1％三乙胺)纯化这种敏感的中间体。
下一任务是确定用阿拉伯糖衍生的碳水化合物供体900立体特异性地糖苷化羟基醛35的合适条件。为此，进行合成方案24和表4的研究：合成方案24和表4：五加苷素(4)全合成中的关键中间体条件。糖部分结合的研究。a)原料浓度为0．1M，TMSOTf(2—5％)，1．5当量亚氨酸酯；b)原料浓度为0．07M，TMSOTf(2—5％)，2．5当量亚氨酸酯；c)通过NMR确定两种端基异构体的比例。TES=三乙基甲硅烷基，PMB=对甲氧基苄基，TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基，NIS=N—碘代琥珀酰亚胺：
Figure 9881050200681
Figure 9881050200692
表4：五加苷素(4)全合成中的关键中间体条件：
条件 产物(比例25∶26)c 产率(％)
二氯甲烷，—78℃a 1∶3 52(2500和2600的混合物)
己烷，—78℃a 1∶8 34(2500和2600的混合物)
乙腈，—35℃a 1∶4 62(2500和2600的混合物)
乙醚，—80℃a 2∶1 65(2500和2600的混合物)
乙醚，0℃a 2．5∶1  54(2500)
乙醚，25℃a 3∶1 60(2500和2600的混合物)
二噁烷∶甲苯(1∶1)，0℃b 7∶1  67(2500)
二噁烷∶甲苯(2∶1)，0℃b 8∶1  75(2500)
二噁烷∶甲苯(3∶1)，0℃b 7∶1  70(2500)
的确，通过改变实验条件逆转形成的糖苷键的立体选择性是可能的。因此，虽然在TMSOTf作为催化剂存在下于—78℃用己烷中的900与35反应获得α—端基异构体2600占优势的约8∶1比例的糖苷(总产率75％)，但使用二噁烷∶甲苯(2∶1)作为溶剂于0℃下产生所需β—端基异构体2500占优势的约8∶1比例的产物(闪式色谱层析纯化后，产率为75％)。闪式色谱层析产生的纯2500为下一步备用。
在THF中于—30℃温度下，纯β—端基异构体2500与LiHMDS反应而平稳环化，其间经乙炔化物的形成并且分子内攻击醛基产生中间体仲醇(非对映异构体的混合物)，立即用Dess—Martin试剂氧化为二烯酮1600(合成方案23；Chen等人，Angew．Chem．Int．Ed．1998，37，789—792)。合成方案23：五加苷素(4)的全合成。试剂和条件：a)900，TMS—OTf，参见图25；b)2．0当量的LiHMDS，THF，—30℃，20分钟；c)2．0的Dess—Martin过碘烷，10当量的碳酸氢钠，10当量的吡啶，二氯甲烷，0℃，15分钟，两步的产率93％；d)2．2当量的DDQ，二氯甲烷：H2O(20∶1)，25℃，91％；e)12当量的乙酸酐，16当量的三乙胺，0．5当量的4—DMAP，二氯甲烷，25℃，1小时，95％；f)三乙胺·3HF∶THF(1∶7)，25℃，3小时，81％；g)H2，50摩尔％Lindlar’s催化剂，PhCH3，25℃，20分钟；h)0．2当量的PPTS，甲醇，25℃，20分钟，两步产率76％；i)10当量的2400，15当量的三乙胺，2．0当量的4—DMAP，二氯甲烷，25℃，18小时，97％；j)17当量的TBAF，4．0当量的AcOH，THF，25℃，2．5小时，96％。TMSOTf=三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐，LiHMDS=锂六甲基—二硅氮烷，DDQ=2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌，4—DMAP=4—二甲基—氨基吡啶，Lindlar’s催化剂=Pd／CaCO3／Pb，PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓，TBAF=四正丁基氟化铵：
Figure 9881050200711
Figure 9881050200712
Figure 9881050200721
现在要将乙酸酯基团结合到吡喃糖环的C—2位上。用DDQ从1600上选择性地去除PMB基团以91％的产率形成相应的羟基化合物1700(合成方案23)。然后进行常规的乙酰化形成乙酸酯1800(产率95％)。通过THF中的Et3N3HF于25℃下的识别作用从1800上去掉两个TES基团而没有损害TBS基团来产生二醇1900。
合成中的下一个目的是产生关键性的二烯酮2000，它是短暂的中间体，期望它易于折叠成它的桥连异构体2100(合成方案23)。的确，乙炔部分的选择性氢化(Lindlar催化剂，H2，甲苯，25℃)后，化合物1900产生期望获得的内半缩醛2100，明确证实它转化为甲氧基缩酮2200(甲醇，PPTS，从1900的产率为76％)。
在二氯甲烷中的三乙胺和4—DMAP存在下于25℃温度下醇2200与混合的酸酐2400反应将(E)—N(6)—甲基尿刊酸残基结合到靶向分子的主结构上(Yang等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1997，36，166—168；Nicolaou等人，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1997，36，525—526)，产生酯化的产物2300(产率97％)。最后，将2300暴露于THF中的TBAF—AcOH使TBS基团裂解并且以96％的产率释放五加苷素(4)。合成的五加苷素(4)显示与天然物质相同的物理数据。而且，旋光性[α]D—67(c=0．2，甲醇)与天然五加苷素相同，后者的绝对立体化学对应于(+)—香芹酮和结构4。
 通过下列与4相同的途径(合成方案23所示)由α—端基异构体2600(合成方案24)合成五加苷素的α—糖苷类似物2700(合成方案25)。合成方案25：合成五加苷素α—端基异构体(2700)，即，将2600转化为2700。反应条件如合成方案23所示：
Figure 9881050200731
该构建中所涉及步骤的产率类似于五加苷素步骤中的产率。eleuthosides的全合成
按合成方案26所示方法由五加苷素(4)合成eleuthosidesA(5)和B(6)。合成方案26：合成eleuthosidesA(5)和B(6)(合成方案26(A))和衍生物3100和3200(合成方案26(B))。试剂和条件：a)1．1当量的乙酸酐，3．0当量的三乙胺，0．2当量的4—DMAP，0℃，1小时，2800的产率16％，2900和3000混合物的产率为73％(经NMR测定，比例为2．2∶1)；b)2．0当量的CSA，二氯甲烷∶H2O(10∶1)，25℃，48小时，5和6混合物的产率为80％(基于原料87％转化率计算)；c)4．0当量的TBAF，THF，25℃，6小时，4(22％)，3100(60％)和3200(8％)。4—DMAP=4—二甲基氨基吡啶，CSA=10—樟脑磺酸：
Figure 9881050200751
因此，在过量三乙胺和0．2当量的4—DMAP存在下，在二氯甲烷中于0℃下，将4暴露于1．1当量的乙酸酐形成三乙酸酯2800(12％的产率)和二乙酸酯2900和3000(75％的产率，经1H—NMR测定，约为1∶2的混合物，2900占多数)，外加某些未反应的原料(13％)。将二乙酸酯的不能分离混合物(2900和3000)暴露于在潮湿二氯甲烷中的CSA，产生eleuthosidesA和B(5+6)的混合物(合成方案26(A))。不能通过常规的色谱层析法分离该混合物并且其特征是在所有方面都与天然的eleuthosidesA(5)和B(6)的数据相同。双—TBS醚2300(或4)与TBAF在THF中于25℃下混合使2—位乙酸酯基团缓慢迁移至4—羟基上，形成异构五加苷素3100(60％产率)以及脱乙酰作用产生脱乙酰氧基五加苷素3200(8％产率)(合成方案26B)。3100的结构通过NMR波谱法来确定(1H 1D—和2D—COSY)并与4和2300比较。
因此，简而言之，实施例Ⅲ教导了一种类似于实施例Ⅰ和Ⅱ中对珊瑚素A和B所述的合成方案；通过在闭环之前将阿拉伯糖吡喃糖苷部分结合到分子中，完成海洋天然产物五加苷素(4)和eleuthosidesA(5)和B(6)的全合成。另外，描述了化学合成糖苷键定向在α—位的异构体五加苷素(2700)以及eleuthoside类似物2800—3200。所描述的化学方法不仅允许制备稀有的天然产物，而且也允许制备设计的类似物和用于生物筛选目的的组合库。与其吸引人的微管蛋白聚合作用和微管稳定作用的机制相结合，所描述的技术使五加苷素s和eleuthosides用作一类新的潜在抗癌剂成为吸引人的建议。
应当注意按照与合成方案20和表2所示化合物所述的相同条件合成合成方案27—33所述的化合物。
尽管本发明的优选形式显示在附图中并进行了描述，但由于优选形式的改变对本领域技术人员来说是显而易见的，因此本发明应当不受所示和所描述的具体形式的限制，而是按权利要求书中所描述的内容来解释。实验详述
一般技术·除非另外说明，所有反应在无水条件下，在氩气氛和干燥新蒸馏溶剂中进行。四氢呋喃(THF)、甲苯和乙醚是从二苯酮钠中蒸馏得到的，并且二氯甲烷是从氢化钙中蒸馏得到的。无水溶剂也可以通过将它们通过市售氧化铝得到。除非另外说明，产率是指色谱和光谱(1H NMR)均质材料。除非另外说明，所购试剂具有最高产品品质并且不必进一步纯化即可使用。通过在0．25mmE．Merck硅胶板(60F—254)上进行的薄层色谱层析监测反应，用UV光作为显影剂(visualizingagent)并且用7％乙醇化磷钼酸或对茴香醛溶液和加热作为展开剂。E．Merck硅胶(60，粒度0．040—0．063mm)用于闪式柱色谱层析。在0．25、0．50或1mm E．Merck硅胶板(60F—254)上进行制备型薄层色谱层析(PTLC)分离。在Bruker DRX—600、AMX—500或AMX—400仪器上记录NMR谱并且利用残余非氘代溶剂作为内参考进行校正。下列缩写用于解释多重性：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，sept=七重峰，m=多重峰，br=宽峰。在Perkin—Elmer 1600系列的FT—IR光谱仪上测定IR谱。在Perkin—Elmer241旋光仪上记录旋光度。在VG ZAB—ZSE质谱仪上于快速原子轰击(FAB)条件下用NBA作为基质来测定高分辨质谱(HRMS)。熔点(mp)未经校正并且在Thomas Hoover Unimelt毛细管熔点仪上测定。按合成方案3所述从S—(+)—香芹酮开始合成环氧化物10
在0℃下，将4N NaOH溶液(48ml，192．0mmol，0．3当量)缓慢地加到S—(+)—香芹酮(100．0g，665mmol，1．0当量)的甲醇(1000ml)溶液中，然后用3小时的时间滴加35％过氧化氢溶液(70．0ml，792．6mmol，1．2当量)。通过TLC分析确定反应完成后，通过缓慢地加入饱和Na2SO3溶液(200ml)中止反应并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，得到不必进一步纯化即可应用的香芹酮过氧化物。将该过氧化物(101．8g，612．4mmol，1．0当量)和PtO2(0．72g，3．18mmol，0．095当量)的乙醇(500ml)溶液在25℃氢气氛(1 atm)下搅拌12小时。然后，将该反应混合物通过Celite_(硅藻土，Celite Corp．)垫过滤，用乙醚洗脱并浓缩。将粗品通过闪式色谱层析纯化(硅胶，5％EtOAc／己烷)，得到环氧化物10(97．8g，两步的总产率为87％)的无色油状物。Rf=0．4(硅胶，EtOAc—己烷，1∶10)；FTIR(纯净)vmax 2959，2873，1708，1466，1438，1369，1111，884和814cm—1。按合成方案3所示通过甲醛的醛醇缩合反应合成11。
在78℃下，向二异丙胺(14．06ml，107．26mmol，1．2当量)的THF(400ml)溶液中，加入1．6M n—BuLi的己烷溶液(67．1ml，107．3mmol，1．2当量)。将该反应物温热至0℃并搅拌30分钟，然后在—78℃下，用1．5小时的时间，通过套管滴加酮10(15．0g，89．2mmol，1．0当量)的THF(100ml)溶液并继续搅拌30分钟。将通过在140℃下裂解多聚甲醛(33．0g，1．10mol，12．2当量)并在—78℃下，将所得到的气体鼓泡吹过THF(500ml)45分钟制备的甲醛溶液在—78℃下，用1小时的时间，通过套管加到烯醇盐溶液中。然后，将反应混合物温热至0℃，通过加入饱和NH4Cl溶液(100ml)猝灭并用乙醚(3×300ml)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过短的二氧化硅垫过滤并用10％EtOAc／己烷洗脱，得到相应的醇(大约10．9g，大约63％)。在0℃下，向该醇(10．9g，55．0mmol，1．0当量)、三乙胺(46ml，330mmol，6．0当量)和4—DMAP(328mg，2．68mmol，0．05当量)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入TBSCl(9．9g，66．0mmol，1．2当量)。将该反应混合物在25℃下搅拌12小时并且在通过TLC分析确定反应完成后，通过加入甲醇(10ml)和水(100ml)猝灭。将有机层分离，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过闪式色谱层析纯化(硅胶，3％EtOAc／己烷)，得到甲硅烷基醚11(8．21g，两步的总产率为53％)。Rf=0．7(硅胶，EtOAc—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax 2958，2931，2856，1705，1471，1254，1109，882，835，777cm—1。按合成方案3所示通过对映体选择性还原酮11合成12。
在1．5小时内，通过套管将1．0M在THF中的L—Selectride(73．7ml，73．7mmol，1．2当量)加到—78℃温度下的酮11(19．2g，61．4mmol)的THF(300ml)溶液中。在同样的温度下将反应混合物再搅拌30分钟，并且通过TLC确定起始酮完全消耗之后，加入饱和NH4Cl溶液(100ml)使反应停止并允许反应物温热到0℃。然后加入过量的35％过氧化氢(8．0ml，79．8mmol，1．3当量)溶液并在0℃下将混合物搅拌1小时。用EtOAc(3×200ml)萃取反应混合物，有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，5％乙酸乙酯／己烷)纯化粗产物产生仲醇12(18．0g，93％)，为淡黄色油状物。Rf=0．32(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)3553，3506，2955，2882，1471，1436，1388，1266，1255，1092，1068，1006，960，905，836，776cm—1。按合成方案3所述通过相应的甲磺酸酯合成烯丙醇13。
在1小时内，将甲磺酰氯(8．2ml，106．3mmol，1．15当量)滴加到0℃的醇12(29．0g，92．2mmol，1．0当量)和三乙胺(33．8ml，243．0mmol，2．6当量)的二氯甲烷(250ml)溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌2小时(通过TLC监测反应的进程)，通过加入盐水中止反应并用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。硫酸钠干燥合并的有机萃取物并浓缩。将产物用乙醚洗脱滤过硅胶短垫产生期望的甲磺酸酯，它不用进一步纯化立即用于下一步骤中。通过将金属钠(12．3g，535．6mmol， 5．8当量)加到萘(80．3g，627．1mmol，6．8当量)的THF溶液(1800ml)中并将混合物搅拌2小时来制备NaC10H8，在0℃温度下，通过套管将甲磺酸酯的THF溶液(300ml)滴加到NaC10H8中。将反应混合物搅拌30分钟(用TLC监测)，通过加入饱和氯化铵溶液(200ml)使反应中止，用盐水处理并用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。硫酸钠干燥有机萃取物。通过闪式色谱层析(硅胶，10％乙醚／己烷，然后是10％乙酸乙酯／己烷)纯化粗品制得烯丙醇13(24．2g，85％，两步)，为无色油状物。Rf=0．53(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax3351，2956，2931，2857，1468，1254，1095，1058，837，776cm—1。按合成方案3所述合成关键中间体醛14。
将醇13(1．61g，5．42mmol，1．0当量)，原乙酸三乙基酯(39．6ml，216．8mmol，40．0当量)和丙酸(0．04ml，0．542mmol，0．1当量)的混合物在170℃温度下加热72小时。通过真空蒸馏(25mmHg)除去过量的原乙酸三乙基酯，并且通过闪式色谱层析(硅胶，3％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物以产生期望的乙基酯(1．50g，74％)，它不用进一步纯化即可用于下一步。逐渐将1．0M DIBAL的二氯甲烷溶液(4．6ml，4．60mmol，1．2当量)加到—78℃温度下的乙基酯(1．41g，3．83mmol，1．0当量)的二氯甲烷(19ml)溶液中并在该温度下搅拌反应混合物30分钟。通过加入饱和的氯化铵溶液(20ml)并在室温下搅拌2小时使反应中止。分出有机层，硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，5％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物获得醛14(1．20g，97％)，无色油状物。乙基酯的数据：Rf=0．34(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶30)；FT—IR(纯净)vmax 2929，2857，1738，1470，1369，1255，1156，1100，837，775cm—1。按合成方案4所述合成α，β—不饱和酯15。
在0℃下，通过套管向氢化钠(60％w／w的矿物油溶液，542mg，13．55mmol， 2．0当量)的THF(30ml)溶液中逐渐加入膦酰基乙酸三乙酯(2．7ml，13．55mmol，2．0当量)的THF(10ml)溶液。加完后，在冷却回到0℃之前，将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟。在0℃下，通过套管将醛(2．20g，6．78mmol，1．0当量)的THF溶液(15ml)缓慢地加到该反应混合物中，并在相同的温度下将该反应混合物搅拌1小时，在25℃下搅拌4小时。通过TLC确定该反应完成后，通过加入饱和NH4Cl溶液(50ml)将该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。并且通过闪式色谱层析(硅胶，2％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到α，β—不饱和酯15(2．67g，100％)的无色油状物。Rf=0．53(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax 2956，1722，1651，1465，1367，1258，1159，1078，841cm—1。按合成方案4所述从酯15合成烯丙醇16。
在—78℃下，将1．0M DIBAL(12．20ml，12．20mg，4．0当量)的二氯甲烷溶液逐渐加到α，β—不饱和乙酯15(1．2g，3．05mmol，1．0当量)的二氯甲烷(15ml)溶液中，并在相同的温度下，将该反应混合物搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl溶液(30ml)将该反应混合物猝灭，在室温下剧烈搅拌2小时，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，10％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到烯丙醇16(980mg，91％)的淡黄色油状物。Rf=0．21(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax 3326，2925，1464，1385，1253，1106，1005，836，774，668cm—1。按合成方案4所述从烯丙醇16合成环氧化物17。
在—20℃下，向L—酒石酸二乙酯(0．28ml， 1．50mg，0．2当量)和粉末状4_分子筛(MS)(6．8g)的二氯甲烷(90ml)溶液中加入异丙氧化钛(Ⅳ)(0．4ml，1．25mmol，0．2当量)，然后加入5．0M叔丁基过氧化氢溶液(2．7ml．13．5mmol，2．0当量)。将该混合物在相同的温度下搅拌40分钟后，通过套管滴加烯丙醇16(2．38g，6．75mmol，1．0当量)的二氯甲烷(5ml)溶液。将该混合物在相同的温度下搅拌8小时，进一步用二氯甲烷(150ml)稀释并通过加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)猝灭。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗脱并将有机相分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，10％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到环氧醇17(2．25g，91％)的无色油状物。Rf=0．47(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax 3442，2927，1465，1387，1253，1104，838，775，668cm—1。按合成方案4所述通过相应的甲磺酸酯合成烯丙醇19。
在—20℃下，向环氧醇17(1．05g，2．82mmol，1．0当量)和三乙胺(2．4ml，16．9mmol，6．0当量)的二氯甲烷(28ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1．4ml，18．08mmol，4．9当量)。1小时后(TLC监测)，通过加入饱和NH4Cl溶液(20ml)将反应混合物猝灭，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过短硅胶垫过滤，用二氯甲烷洗脱，浓缩并不用进一步纯化立即用于下一步中。在0℃下，通过套管将甲磺酸酯的THF(28ml)溶液加到用与合成烯丙醇13所述相同的方法产生的0．3M萘钠(4．7ml，14．1mmol，5．0当量)的THF溶液中。10分钟后，通过加入饱和NH4Cl溶液(50ml)将反应混合物猝灭，用乙醚(2×50ml)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，5％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到烯丙醇19(895mg，90％)的无色油状物。Rf=0．34(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax 3420，2955，1464，1387，1254，1073，837，775cm—1。按合成方案4所述合成PMB—醚20。
在25℃下，向烯丙醇19(445mg，1．57mmol，1．0当量)和对甲氧基苄基—2，2，2—三氯亚氨代乙酸酯(2．22g，7．85mmol，5．0当量)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(395mg，0．31mmol，0．2当量)。将该反应混合物在相同的温度下搅拌48小时，通过TLC确定反应完成后，将反应混合物通过加入碳酸氢钠溶液(10ml)猝灭。分离有机相并将含水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—戊烷，1∶99)纯化残余物，得到PMB—醚20(240mg，根据50％转化计算，产率为89％)的淡黄色油状物。Rf=0．61(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax 2954，1614，1514，1464，1250，1080，837，775cm—1。按合成方案4所述合成甲酮21。
在25℃下，将PMB—醚20(135mg，0．285mmol，1．0当量)和醋酸汞(100mg，3．4mmol，1．2当量)的甲醇(2ml)溶液搅拌12小时。然后通过套管将反应混合物转移到LiCl(24．1mg，0．568mmol，2．0当量)、PdCl2(50．5mg，0．285mmol，1．0当量)和CuCl2(0．115mg，0．855mmol，3．0当量)的甲醇(1ml)溶液中并且在55℃下再搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，并将该产品用乙醚(20×3ml)萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过闪式色谱层析(硅胶，6％EtOAc／己烷)纯化，得到甲酮21(90．5mg，65％)的无色油状物。Rf=0．34(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶15)；FT—IR(纯净)vmax 2956，1714，1514，1249，1081，836cm—1。按合成方案4所述合成炔丙醇22。
在78℃搅拌下，用15分钟的时间，通过注射器向甲酮21(180mg，0．369mmol，1．0当量)的二氯甲烷：THF(3∶1，20ml)溶液中加入溴化乙炔镁(0．5M的THF溶液，11．8ml，5．40mmol，14．6当量)。将该反应混合物在该温度下搅拌6小时，然后将其温热至25℃。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10ml)猝灭。分离水层并用乙醚(3×20ml)萃取，将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在THF(2ml)中并在25℃下用1．0M TBAF的THF溶液(1．47ml，1．47mmol，4．0当量)处理。2小时后(TLC监测)，将反应物用水猝灭并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，5％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到二醇22(106mg，两步的总产率为72％)的无色油状物。Rf=0．24(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)；FT—IR(纯净)vmax 3305，2958，1614，1514，1248，1090，1035，820cm—1。按合成方案4所述通过氧化—诺文葛耳缩合保护反应合成氰基酯25。
将碳酸氢钠(504mg，5．99mmol，20．0当量)，吡啶(0．485ml，5．99mmol，20．0当量)，Dess—Martin过碘烷(191mg，0．449mmol，1．5当量)和二醇22(0．120g，0．300mmol，1．0当量)的混合物在25℃温度下搅拌4小时。然后，向该反应物中加入饱和碳酸氢钠溶液(15ml)，并将产品用乙醚(3×25ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过硅藻土过滤，用乙醚洗脱并浓缩，得到不必进一步纯化即可用于下一步中的醛23。向该醛23的95％乙醇(1．8ml)溶液中加入氰基乙酸乙酯(0．963ml，9．00mmol，30当量)和β—丙氨酸(107mg，1．20mmol，4．0当量)。在25℃下72小时后，将反应混合物通过硅胶垫过滤，用乙醚洗脱并浓缩，得到不必进一步纯化即可在下一步中使用的α，β—不饱和氰基酯24。将24的残余物溶解在二氯甲烷中，并加入N，N—二异丙基乙胺(0．522ml，2．99mmol，10当量)。将该反应物冷却至—78℃并用15分钟的时间加入TMSOTf(0．288ml，1．49mmol，5．0当量)。2小时后，将该反应物用过量甲醇(1．0ml)猝灭并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，6％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到25(0．12g，三步的总产率为71％)。Rf=0．27(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax 2959，2231，1730，1614，1513，1248，1078，1022，842cm—1。按合成方案4所述合成α，β—不饱和醛27。
在—78℃下，向氰基酯25(280mg，0．497mmol，1．0当量)的己烷(25ml)溶液中滴加1．0M DIBAL(5．0ml，5．0mmol，10．0当量)的THF溶液。在—78℃下7小时并在—40℃下1小时后，加入EtOAc(5ml)并温热至25℃。加入水(30ml)并在室温下搅拌1小时完成处理过程。将该反应混合物用乙醚(3×50ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，10％乙酸乙酯／己烷)纯化该产品，得到醇26(210mg，80％)。向26(50．0mg，0．0949mmol，1．0当量)的二氯甲烷(0．95ml)溶液中加入N，N—二异丙基乙胺(0．33ml，1．90mmol，20．0当量)，并将所得到的混合物冷却至—78℃，然后滴加TIPSOTf(0．26ml，0．95mmol，10．0当量)。1小时后(TLC监测)，将该反应物通过加入甲醇(0．2ml)猝灭。10分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)并将混合物温热至25℃，乙醚(10ml)萃取并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，2％乙酸乙酯／己烷)纯化残余物，得到TIPS醚27(58．8mg，91％)的无色油状物。Rf=0．33(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax 3470，3300，2957，2360，2337，1672，1613，1513，1418，1370，1302，1250cm—1。按合成方案6所述合成非对映异构的二醇29。
在—78℃下，向乙基乙烯基醚(1．16g，16．0mmol，2．0当量)的THF(70．0ml)溶液中加入1．7M叔丁基锂的己烷溶液(8．5ml，14．4mmol，1．8当量)，并将该溶液温热至0℃。接着，反应发生颜色变化，从黄色到无色。然后将所得到的乙烯基—阴离子溶液冷却至—78℃并滴加醛14(2．60g，8．02mmol，1．0当量)的THF(25ml)溶液，然后将该反应混合物在—78℃下再搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl溶液(40ml)将该反应物猝灭并用乙醚(3×150ml)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品溶解在乙醚中并在分液漏斗中用浓H2SO4处理同时剧烈振摇。水解并通过TLC确定反应完成后，用水(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过闪式色谱层析(硅胶，10％—15％乙醚／己烷)纯化该残余物，得到羟基酮28的不可分离立体异构体混合物(通过NMR可知比例大约为1．25∶1)。在—78℃下，向混合物28的THF(78ml)溶液中加入溴化乙炔基镁(0．5M的THF溶液，70．8ml，35．0mmol，4．4当量)，并将该反应混合物在—78℃下搅拌6小时，然后缓慢地温热至—10℃。通过加入饱和NH4Cl溶液(50ml)将该反应物猝灭并用乙醚(3×100ml)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，通过闪式色谱层析(硅胶，10％—25％乙醚／己烷)纯化残余物，得到所需要的异构体29(1．39g，44％)及其C—7，C—8立体异构体(1．04g，33％)。29：Rf=0．40(硅胶，乙醚∶己烷，1∶3)。按合成方案6所述合成三醇30。
在0℃下，向二醇29(0．63g，1．59mmol，1．0当量)的THF(16ml)溶液中加入TBAF(1．0M的THF溶液，3．18ml，3．18mmol，2．0当量)，并用1小时的时间将该反应混合物温热至25℃。通过TLC确定反应完成后，通过加入NH4Cl(50ml)将溶液猝灭并用乙醚(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并在硅胶上过滤将残余物纯化，得到三醇30(0．45g，100％)的淡黄色油状物。Rf=0．12(硅胶，乙醚—己烷，3∶1)；FT—IR(纯净)vmax 3385，2958，1448，1368，1078，946cm—1。按合成方案6所述合成三甲硅烷基醚31。
向三醇30(0．45g，1．59mmol，1．0当量)的二氯甲烷(16ml)溶液中加入三乙胺(2．3ml，16．5mmol，10．3当量)，并将该溶液冷却至0℃。然后加入TESOTf(2．10g，8．00mmol，5．0当量)并将该反应混合物温热至25℃。通过TLC确定起始物三醇消失后，通过加入饱和NH4Cl(50ml)将溶液猝灭并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶(25％乙醚／己烷)纯化，得到三甲硅烷基醚31(0．99g，100％)的淡黄色油状物。Rf=0．6(硅胶，乙醚—己烷，1∶9)；FT—IR(纯净)vmax 3308，2956，2876，1459，1414，1378，1239，1115，1006cm—1。按合成方案6所述将伯氢氧化物(primary hydroxide)选择性脱保护制备醇32。
向三甲硅烷基醚31(1．48g，2．37mmol，1．0当量)在3∶1甲醇／二氯甲烷(20ml)的溶液中加入催化量PPTS(45mg，0．24mmol，0．1当量)。反应完成后(TLC监测)，通过加入饱和碳酸氢钠(50ml)将反应混合物处理并用乙醚(3×150ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶过滤纯化，用乙醚洗脱，得到醇32(1．18g，98％)的无色油状物。Rf=0．12(硅胶，乙醚∶己烷，1∶9)；FT—IR(纯净)vmax 3490，3308，2955，2876，1459，1414，1378，1238，1109，1072，1004cm— 1。按合成方案6所述合成醛33。
向醇32(1．24g，2．43mmol，1．0当量)和粉末状活性4_MS(0．5g)的二氯甲烷(16ml)溶液中加入NMO(0．43g，3．64mmol，1．5当量)并将该反应混合物搅拌10分钟。然后加入TPAP(0．043g，0．181mmol，0．07当量)并将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将该多相溶液通过短硅胶垫过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩后，得到醛33(1．20g，98％)的无色油状物。Rf=0．42(硅胶，乙醚∶己烷，1∶9)；FT—IR(纯净)vmax 3309，2955，2876，1719，1458，1414，1378，1238，1073，1004cm—1。按合成方案6所述合成α，β—不饱和氰基酯34。
将醛33(1．14g，2．25mmol，1．0当量)，氰基乙酸乙酯(7．63g，67．0mmol，30当量)和β—丙氨酸(0．080g，9．00mmol，4．0当量)的乙醇(15ml)溶液在50℃下搅拌72小时。然后将该反应混合物浓缩并通过短硅胶垫过滤，用10％乙醚／己烷洗脱。得到氰基酯34(1．28g，95％)的无色油状物。Rf=0．40(硅胶，乙醚∶己烷，1∶9)；FT—IR(纯净)vmax 3308，2958，2878，2201，1735，1619，1461，1370，1249，1117，1008cm— 1。按合成方案6所述合成羟基醛35。
在—78℃下，向氰基酯34(101mg，0．168mmol，1．0当量)的己烷(8．4ml)溶液中加入DIBAL(1．0M的甲苯溶液，1．7ml，1．70mmol，10．0当量)。将反应混合物在—78℃下搅拌6小时。将该溶液用乙酸乙酯(0．2ml)猝灭，加入饱和NH4Cl(10ml)溶液，并将反应混合物搅拌2小时，然后将其通过短硅藻土垫过滤，用乙醚洗脱并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过闪式色谱层析(硅胶，10％乙醚／己烷)纯化，得到羟基醛35(79．8mg，90％)的淡黄色油状物。Rf=0．42(硅胶，乙醚∶己烷，1∶1)；FT—IR(纯净)vmax3447，3307，2957，2877，1677，1459，1414，1380，1239，1117，1008cm—1。按合成方案6所述合成三甲硅烷基醚36。
在—78℃下，向羟基醛35(930．0mg，1．65mmol，1．0当量)和iPr2NEt(2．8ml，16．07mmol，9．7当量)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TIPSOTf(2．2ml，8．25mmol，5．0当量)，并将该溶液在室温下搅拌1小时。通过加入甲醇(0．5ml)将该反应混合物猝灭，然后加入饱和NH4Cl(10ml)溶液。然后将该反应混合物用乙醚(10ml)萃取，并合并有机萃取物，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得到的残余物通过闪式色谱层析(硅胶，2％乙酸乙酯—己烷)纯化，得到三甲硅烷基醚36(1．10g，93％)的淡黄色油状物。Rf=0．33(硅胶，己烷)；FT—IR(纯净)vmax 3309，2957，2872，2361，1675，1462，1381，1239，1167，1117，1007，882，819，741cm—1。按合成方案7所述通过分子内乙炔化物与醛27加成合成炔酮37。
在25℃下，将LiHMDS(1．0M的THF溶液，0．037ml，0．037mmol，当量)的溶液滴加到醛27(17．0mg，0．025mmol，1．0当量)的IHF(1．2ml)溶液中。10分钟后(TLC监测)，通过加入饱和NH4Cl(5ml)溶液将反应混合物猝灭，用乙醚(2×10ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(1．0ml)中，在0℃下，将碳酸氢钠(41．8mg，0．497mmol，20当量)加到该溶液中。40分钟后，在相同的温度下，将Dess—Martin过碘烷(10．6mg，0．025mmol，1．0当量)加到该反应混合物中，并将该溶液温热至25℃。在室温下搅拌4小时后，将该反应混合物用乙醚(5ml)稀释并通过连续加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和硫代硫酸钠五水合物(Na2S2O3·5H2O，65mg，0．26lmmol，10．4当量)猝灭。将所得到的溶液用乙醚(2×10ml)萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过闪式色谱层析(硅胶，1％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到烯炔酮37(14．4mg，两步总产率85％)的无色油状物。Rf=0．46(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax 2961，2361，2197，1650，1611，1512，1461，1384，1461，1384，1248，1175，1095，1035，841，760，685cm—1。按合成方案7所述合成炔丙醇38。
在25℃下，向三甲基甲硅烷基醚37(3．2mg，0．0047mmol，1．0当量)的甲醇(1ml)溶液中加入PPTS(1．18mg，0．0047mmol，1．0当量)，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入饱和碳酸氢钠溶液(1ml)将该反应物猝灭并用乙醚(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过闪式色谱层析(硅胶，15％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到醇38(2．7mg，94％)的无色油状物。Rf=0．45(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)。按合成方案7所述合成基本三环核心40。
在25℃氩气下，向炔酮38(6．2mg，0．0135mmol，1．0当量)的甲苯(1ml)溶液中加入5％在用Pb处理的CaSO4上的Pd(Lindlar催化剂，14．0mg，0．00675mmol，0．5当量)。然后在H2环境中(1大气压)于相同温度下，将悬浮液搅拌20分钟，并经Celite_过滤反应混合物并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗残余物(硅胶，10％乙酸乙酯—己烷)产生半缩酮40(6．2mg，75％)，为无色油状物，以及它的5，6—二氢类似物(1．5mg，15％)。Rf=0．55(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax3418，2866，1615，1515，1463，1248，1017cm—1。按合成方案7所述合成甲基缩酮41。
在半缩酮40(4．0mg，0．0066mmol，1．0当量)的甲醇(0．5ml)溶液中加入PPTS(1．65mg，0．0066mmol，1．0当量)。10分钟后，通过加入饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)使反应停止。然后用二氯甲烷萃取两相体系(3×10ml)并合并有机萃取液，硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化产物(硅胶，5％乙酸乙酯—己烷)产生缩酮41(4．5mg，100％)，为淡黄色油状物。Rf=0．68(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax2957，2866，1614，1514，1463，1250，1064cm—1。按合成方案7所述由PMB醚41合成醇42。
将醚41(5．0mg，0．0080mmol，1．0当量)的THF(1ml)溶液和乙醇(2滴)加到—78℃温度下的液氨(2ml)中。然后加入钠(1．8mg，0．078mmol，9．8当量)，并在—78℃温度下将反应物搅拌20分钟。经TCL确证脱保护结束后，通过加入固体氯化铵(50mg)使反应停止，温热到室温来蒸去氨，用乙醚萃取(3×10ml)，硫酸钠干燥，浓缩并通过闪式色谱层析纯化(硅胶，15％乙酸乙酯／己烷)产生醇42以及它的5，6—二氢类似物43，为不可分离的混合物(约2∶1，3．8mg，95％)。按合成方案9所述由羟基炔酮45合成醇42。
在25℃氢气环境下，将[Rh(nbd)(dppb)]BF4(1．9mg，0．0027mmol，0．05当量)加到α，β—炔酮45(26．8mg，0．055mmol，1．0当量)的丙酮(3ml)溶液中。然后将反应烧瓶抽空并用氢气处理(1大气压)。10分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠(10ml)使反应中止，用乙醚萃取(3×10ml)，硫酸钠干燥并浓缩为粗残余物。于25℃温度下，将PPTS(6．9mg，0．027mmol，0．5当量)加到该残余物的甲醇(6ml)溶液中。10分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠(10ml)使反应中止，用乙醚萃取(3×20ml)，硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化残余物(硅胶，15％乙酸乙酯／己烷)产生甲基缩酮42(22．2mg，80％，两步产率)，为无色油状物。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax3456，2940，2866，1466，1366，1047，881cm—1。按合成方案12所述由羟基炔酮45合成5，6—二氢类似物43。
在酮45(4．5mg，0．0092mmol，1．0当量)的乙酸乙酯(0．5ml)溶液中加入5％在硫酸钡上的Pd(19．6mg，0．0092mmol，1．0当量)。在氢气环境中(1大气压)于25℃温度下，将悬浮液搅拌1小时。然后，经celite_过滤反应混合物并通过蒸发而浓缩。将PPTS(4．6mg，0．018mmol，2．0当量)加到该粗残余物的甲醇(0．5ml)溶液中，并在25℃温度下搅拌6小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(5ml)，并用乙醚萃取反应混合物(3×10ml)，硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗残余物(硅胶，15％乙酸乙酯／己烷)产生5，6—二氢甲基缩酮类似物43(3．0mg，64％，两步)。Rf=0．50(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax3422，2961，2865，2361，1464，1383，1122，1047，882，684cm—1。按合成方案9所述合成双环醇44。
在PMB—醚37(31．0mg，0．045mmol，1．0当量)的二氯甲烷(4．6ml)和水(0．3ml)溶液中加入DDQ(21．0mg，0．091mmol，2．0当量)，并且在25℃温度下将反应物搅拌30分钟。通过TLC证实原料消失后，通过加入饱和碳酸氢钠(3ml)使反应混合物猝灭，用乙醚(3×10ml)萃取，并且用硫酸钠干燥。通过闪式色谱层析纯化粗残余物(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶99)产生醇44(20．4mg，80％)，为无色油状物。Rf=0．57(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax3490，2959，2866，2197，1651，1464，1384，1252，1122，1095，1021，864，843cm—1。按合成方案10所述合成炔酮49。
在—20℃下，向醛36(243．0mg，0．338mmol，1．0当量)的THF(17ml)溶液中滴加1．0M LiHMDS(0．68ml，0．68mmol，2．0当量)的THF溶液。在该温度下将反应混合物搅拌20分钟，然后通过用饱和NH4Cl溶液(30ml)使反应混合物猝灭，用乙醚(2×50ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品残余物。在0℃下，将该残余物的二氯甲烷溶液(9ml)加到碳酸氢钠(170．0mg，2．0mmol，5．9当量)、吡啶(0．16ml，2．0mmol，5．9当量)和Dess—Martin试剂(286．0mg，0．67mmol，2．0当量)的二氯甲烷(9ml)溶液中。在该温度下，将反应物搅拌1小时，然后通过连续加入饱和碳酸氢钠(20ml)和Na2S2O3·5H2O(1．17g，4．7mmol，13．9当量)将其猝灭。将其再搅拌30分钟，用乙醚(2×50ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。然后将该粗品残余物通过闪式色谱层析(硅胶，0．5％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到二环炔酮49(216mg，两步的总产率为89％)的淡黄色油状物。Rf=0．74(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶10)；FT—IR(纯净)vmax2957，2362，1652，1460，1383，1212，1114，1004，883，732，684cm—1。按合成方案10所述合成二醇45。
在25℃下，向三甲硅烷基醚49(200mg，0．28mmol，1．0当量)的THF(1ml)溶液中加入三乙胺·3HF(0．23ml，1．40mmol，5．0当量)。1．5小时后，将反应混合物冷却至0℃，通过加入饱和碳酸氢钠(10ml)使反应混合物猝灭，用乙醚(3×10ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。得到粗品残余物。将该残余物通过闪式色谱层析(硅胶，25％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到二醇45(107mg，78％)的无色油状物。Rf=0．26(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；FT—IR(纯净)vmax 3411，2941，2867，2202，1650，1465，1385，1207，1089，1018，883，757，685cm—1。按合成方案1l所述合成芳族侧链52的混合酸酐。
在25℃下，向乙酯50(750mg，4．16mmol，1．0当量)的(1∶1)THF：水(32．0ml)溶液中加入LiOH·H2O(192mg，4．57mmol，1．1当量)并在相同的温度下，将反应混合物搅拌12小时。减压除掉溶剂，将固体与苯(5ml×5)共沸并在高真空下干燥。该酸盐51不必进一步纯化即可使用。在25℃下，向51的THF(40ml)溶液中加入新戊酰氯(0．54ml，4．58mmol，1．1当量)并在相同的温度下将该反应混合物搅拌12小时。通过TLC判断反应完成后，将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩并在高真空下干燥，得到酸酐52(698mg，75％)。将该酸酐以0．2M二氯甲烷溶液的形式储存并以该形式用于酯化反应中。通过连接芳族侧链合成53(合成方案11)。
在25℃下，将醇42(61．0mg，0．120mmol，1．0当量)、4—DMAP(14．7mg，0．120mmol，1．0当量)、三乙胺(0．3ml，2．15mmol，17．9当量)和混合酸酐52(6．0ml 0．2M二氯甲烷溶液，1．22mmol，10．0当量)的混合物搅拌22小时。将该反应混合物浓缩并通过闪式色谱层析(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到酯53(75．0mg，98％)。Rf=0．42(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 2940，2864，1704，1639，1465，1384，1269，1154，1060，994cm—1。按合成方案11所述合成醇54。
向甲硅烷基醚53(75．0mg，0．117mmol，1．0当量)的THF(2ml)溶液中加入1．0MTBAF的THF溶液(0．22ml，0．22mmol，1．9当量)并将该反应物在25℃下搅拌1小时。反应完成后(薄层色谱层析监测)，将该反应混合物浓缩并通过闪式色谱层析(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到醇54(50．0mg，89％)。Rf=0．23(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 3380，2961，2361，1700，1636，1450，1382，1269，1156，1036，731cm—1。按合成方案11所述合成醛55。
向烯丙醇54(50mg，0．104mmol，1．0当量)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入碳酸氢钠(88．0ml，0．595mmol，10．0当量)和Dess—Martin试剂(84．8mg，0．20mmol，2．0当量)，并将该反应物在室温下搅拌30分钟，然后加入异丙醇(0．1ml)和乙酸乙酯(10ml)。将沉淀过滤掉并将滤液浓缩和通过闪式色谱层析(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到醛55(49．5mg，100％)。Rf=0．43(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)。按合成方案11所述合成甲酯57，中间经过酸56。
在0℃下，向醛55(14．0mg，0．0291mmol，1．0当量)的t—BuOH∶H2O(5∶1，总共1．2ml)溶液中加入2．0M2—甲基—2—丁烯的THF溶液(1ml，2．0mmol，68．7当量)、NaH2PO4(10．5mg，0．087mmol，2．9当量)和NaClO2(15．7mg，0．174mmol，6．0当量)。将该反应物在相同的温度下搅拌2小时，然后加入CH2N2的乙醚溶液(过量)并将反应物在25℃下再搅拌10分钟。将过量的CH2N2用氢气流除掉，将反应物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品残余物浓缩并通过闪式色谱层析(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到甲酯57(13．1mg，两步总产率88％)。Rf=0．42(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 3410，2960，1711，1637，1435，1384，1269，1155，1048，732cm—1。按合成方案11所述合成珊瑚素A(7)。
向甲酯57(6．0mg，0．0117mmol，1．0当量)的10∶1二氯甲烷∶水(1．1ml)溶液中加入CSA(10mg，0．043mmol，6．4当量)并将该反应物在25℃下搅拌16小时，然后加入三乙胺并将反应物浓缩。将所得到的粗品混合物通过闪式色谱层析(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到珊瑚素A(7)(4．6mg，79％)的白色固体。Rf=0．32(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 2958，2361，1711，1636，1244，1153，1050cm—1。按合成方案11所述合成乙酯58。
在0℃下，向醛55(27．8mg，0．058mmol，1．0当量)的t—BuOH∶H2O(5∶1，总共1．2ml)溶液中加入2．0M 2—甲基—2—丁烯的THF溶液(1ml，2．0mmol，34．4当量)、NaH2PO4(20．9mg，0．174mmol，3．0当量)和NaClO2(31．5mg，0．340mmol，2．9当量)。将该反应物在相同的温度下搅拌2小时，然后加入过量CH3CHN2的乙醚溶液并将反应物在25℃下再搅拌10分钟。将过量的CH3CHN2用氩气流除掉，将反应物用乙醚(2×15ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品残余物浓缩并通过闪式色谱层析(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到乙酯58(27．0mg，两步总产率89％)。Rf=0．41(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 2963，2960，1708，1636，1269，1154，1048cm—1。按合成方案11所述合成珊瑚素B(8)。
向乙酯58(3．5mg，0．0067mmol，1．0当量)的10∶1二氯甲烷∶水(1．1ml)溶液中加入CSA(10．0mg，0．043mmol，6．4当量)并将该反应物在25℃下搅拌24小时，然后加入三乙胺并将反应物浓缩。将所得到的粗品混合物通过闪式色谱层析(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到珊瑚素B(8)(3．0mg，86％)的白色固体。Rf=0．32(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 3348，2926，2855，1708，1637，1458，1383，1299，1271，1244，1156，1051cm— 1。按合成方案12所述合成C5，C6—饱和的类似物61。
按照两个天然产物(53，54，55，56，57，58)相同的反应步骤，从醇43开始合成类似物61。Rf=0．32(硅胶，10∶10∶1，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 2959，1711，1638，1451，1247，1159，1043cm—1。按合成方案14所述合成混合酸酐树脂100：
在25℃下，将羟甲基聚苯乙烯(5．00g，4．00mmol，1．0当量)的二氯甲烷(50ml)悬浮液用三乙胺(2．79ml，20．0mmol，5．0当量)和戊二酸酐(1．87g，16．0mmol，4．0mmol)处理。将反应混合物在25℃下轻轻搅拌(＜300rpm)8小时，然后将其倾入玻璃漏斗中，用二氯甲烷(50ml)、甲醇(50ml)、二氯甲烷(3×50ml)和乙醚(2×200ml)洗涤并在高真空下干燥至恒重。将所得到的树脂在25℃下重新悬浮在二氯甲烷(50ml)中并用三乙胺(2．79ml，20．0mmol，5．0当量)处理，然后用新戊酰氯(1．44g，12．0mmol，3．0当量)处理。将该反应混合物在25℃下轻轻搅拌6小时，然后，将其倾入玻璃漏斗中并在氢气氛下用下列蒸馏的溶剂洗涤：二氯甲烷(50ml)、乙醚(50ml)、二氯甲烷(3×50ml)和乙醚(2×200ml)并在高真空下干燥至恒重(5．60g)。通过用苄醇滴定混合酸酐树脂测定两步的总产率＞90％。因此，在三个分离试验中，将混合酸酐树脂(300mg，0．207mmol，1．0当量)用苄醇(15．6mg，0．145mmol，0．7当量)、(20．1mg，0．186mmol，0．9当量)和(24．5mg，0．227mmol，1．1当量)处理，然后用三乙胺(43．2mg，0．310mmol，1．5当量)和4—DMAP(5．0mg，0．041mmol，0．2当量)处理。反应混合物的TLC分析证实，苄醇的总消耗为0．7和0．9当量的试验，其产率至少为90％。按合成方案14所述合成羟基树脂120：
在0℃下，向NaH(60％的矿物油悬浮液，1．76g，44．0mmol，4．0当量)的DMF(100ml)悬浮液中加入1，4—丁二醇(3．86ml，44．0mmol，4．0当量)并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。将Merrifield树脂(10．0g，11．0mmol，1．0当量)加到该反应混合物中，然后加入碘化四正丁基铵(400mg，0．11mmol，0．1当量)并将该混合物轻轻搅拌(小于300rpm)12小时。将树脂倾入玻璃漏斗中，用HCl水溶液(1N，200ml)、DMF(2×300ml)、甲醇(200ml)、二氯甲烷(300ml)、甲醇(200ml)、二氯甲烷(2×300ml)和乙醚(2×200ml)洗涤并在高真空下干燥至恒重(9．98g，产率99％)。将该树脂的样品在25℃下悬浮在二氯甲烷中并用Fmoc—Cl(5．0当量)和吡啶(5．0当量)处理6小时。在25℃下，用10％三乙胺的二氯甲烷溶液处理Fmoc—树脂8小时，通过光度测定法，从释放的Fmoc发色团量来确定反应性羟基的量。按合成方案14所述合成碘代树脂130：
在0℃下，将羟基树脂120(9．00g，9．39mmol，1．0当量)的二氯甲烷(100ml)悬浮液相继用咪唑(2．55g，37．6mmol，4．0当量)、Ph3P(9．85g，37．6mmol，4．0当量)和碘(9．55g，37．6mmol，4．0当量)处理。将该反应混合物在0℃下轻轻搅拌4小时，然后将其倾入玻璃漏斗中，用二氯甲烷(3×200ml)、甲醇(200ml)、二氯甲烷(2×200ml)和乙醚(2×200ml)洗涤并在高真空下干燥至恒重(9．95g，产率＞95％)。将该树脂按照合成120中所描述的方法进行Fmoc测定，结果表明醇已经完全消耗。按合成方案14所述合成正膦树脂140：
将碘化物树脂130(5．00g，4．45mmol，1．0当量)和Ph3P(11．7g，44．5mmol，10当量)在DMF(30ml)中的混合物在100℃下轻轻搅拌15小时，然后将其倾入玻璃漏斗中，用温热的(100℃)DMF(3×200ml)、二氯甲烷(2×200ml)和乙醚(3×300ml)洗涤并干燥至恒重6．10g(基于质量增加的产率＞95％)。在25℃下，将部分该树脂(2．2g，1．57mmol，1．0当量)再悬浮在THF(15ml)中，加入LiHMDS(1．0M的THF溶液，2．04ml，2．04mmol，1．3当量)，并将该反应在室温下搅拌2小时，然后树脂变成深红色。通过套管插入术将上清液溶剂除掉，将树脂用THF(3×15ml)洗涤并且所得到的树脂不必再进行任何处理即可用于下一步中(产率＞90％)。按照下列方法测定产率。将内鎓盐用苯甲醛(5．0当量，25℃，6小时)猝灭并将所得到的树脂进行臭氧分解(二氯甲烷，—78℃，30分钟)，然后进行还原处理(Me2S)。通过用可信的苯甲醛样品校准的HPLC吸收作用确定所回收的苯甲醛的量。按合成方案15所述合成乙酸酯180。
在25℃下，将羟基化合物47(0．404g，0．806mmol，1．0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液用吡啶(0．322g，4．03mmol，5．0当量)和乙酸酐(0．246g，2．42mmol，3．0当量)处理。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后进行TLC分析，结果表明反应完成。将该反应混合物倾入乙醚(150ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得到的粗品混合物通过闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)纯化，得到纯乙酸酯180(0．421g，产率96％)。Rf=0．20(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；[α]D 25+47．8(c=2．32，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2942，2866，2363，2334，1739，1720，1459，1364，1239，1034cm—1。按合成方案15所述合成羟基缩酮190。
在25℃下，将缩酮180(0．421g，0．774mmol，1．0当量)的二氯甲烷(5ml)溶液用1，6—己二醇(0．913g，7．74mmol，10当量)和PPTS(0．194g，0．774mmol，1．0当量)处理。将该反应混合物在25℃下搅拌4小时，然后进行TLC分析，结果表明反应完成。将该反应混合物装载到短的硅胶柱上并用乙酸乙酯—己烷(1∶2)洗脱，得到纯羟基缩酮190(0．450g，产率92％)。Rf=0．15(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶2)；[α]D 25+36．5(c=1．0，C6H6)；FT—IR(纯净)vmax 3427，2936，2864，1742，1465，1368，1238，1051，1032，880cm—1。按合成方案15所述合成醛缩酮200。
在25℃下，向Dess—Martin过碘烷(0．451g，1．07mmol，1．5当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入吡啶(0．280g，3．56mmol，5．0当量)和碳酸氢钠(0．598g，7．12mmol，10当量)。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。加入醇190(0．450g，0．712mmol，1．0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液。15分钟后，将该反应混合物从冷却浴中取出并在25℃下再搅拌2小时，然后进行TLC分析，结果表明反应完成。将该反应混合物装载到短的硅胶柱上并用乙酸乙酯—己烷(1∶3)洗脱，得到纯品200(0．430g，产率96％)。Rf=0．18(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)；[α]D 25+29．0(c=1．0，C6H6)；FT—IR(纯净)vmax 2940，2865，1939，1458，1369，1238，1032，996，880cm—1。按合成方案16所述通过缩酮转移作用(transketalization)将珊瑚素核心180连接到树脂120上。在25℃下，向含火焰干燥的4_分子筛(0．30g)的树脂120(0．563g，0．54mmol，10当量)的二氯甲烷(3ml)悬浮液中加入缩酮180(28mg，0．054mmol，1．0当量)的二氯甲烷(1ml)溶液，然后加入PPTS(13mg，0．054mmol，1．0当量)。将该反应混合物在室温下在腕式(wrist)振荡器上轻轻搅拌48小时，然后过滤并用无水二氯甲烷(2×5ml)洗涤。将在合并滤液中未反应的原料纯化，回收14mg纯180(按照所回收的原料计算，产率为50％)。通过在室温下将树脂重新悬浮在DMF(3ml)中24小时，然后加入MOM—Cl(88mg，0．054mmol，20当量)和iPr2NEt(126mg，1．1mmol，20当量)而掩盖树脂上过量的醇。将树脂在玻璃漏斗中过滤，用含1％三乙胺的二氯甲烷(3×50ml)和乙醚(2×50ml)洗涤并在高真空下干燥至恒重0．56g(0．039mmol／g珊瑚素核心)。按合成方案16所述方法通过维蒂希反应将珊瑚素核心200连接到树脂140上。
向冷却至—78℃下的内鎓盐140(0．75mmol，7．0当量)的THF(2ml)悬浮液中加入醛200(67．6mg，0．107mmol，1．0当量)的THF(5ml)溶液。将该反应用2小时的时间缓慢升温至室温并在25℃下再搅拌2小时，然后进行TLC分析，结果表明，醛已经全部消耗掉(产率＞95％)。通过加入乙醛(99mg，2．25mmol，21当量)，将过量的内鎓盐猝灭，在玻璃漏斗上收集树脂，用含1％三乙胺的THF(3×50ml)和乙醚(2×50ml)洗涤并在高真空下干燥至恒重836mg(0．128mmol／g珊瑚素核心)。在断裂示范试验中，将该树脂的样品(225mg，28．8mmol，1．0当量)在25℃下用PPTS(14．3mg，57．6mmol，2．0当量)的甲醇(0．5ml)溶液处理30小时，纯化(硅胶，闪式柱色谱层析)后，得到14．2mg相应的甲基缩酮(两步的总产率为90％)。按合成方案17所述水解乙酸酯240和制备与聚合物结合的醇250。
向树脂240(3．12g，0．40mmol，1．0当量)的THF(20ml)悬浮液中加入NaOMe(0．5M的甲醇溶液，4．0ml，2．0mmol，5．0当量)。在室温下，将该反应混合物在腕式振荡器上搅拌12小时。将树脂过滤掉并用含1％三乙胺的甲醇(100ml)、含1％三乙胺的二氯甲烷(100ml)和乙醚(100ml)洗涤并在高真空下干燥。用PPTS(大约3当量)的甲醇溶液将产物从树脂上断裂下来后，通过TLC分析证实反应已经结束。将断裂得到的粗品产物进行NMR分析，可见与先前报道的产物410(合成方案19)相一致的单一化合物，产率＞95％。尽管本发明仅提供了用树脂240合成珊瑚素A(7)和B(8)的确切方法，但对于树脂230来说，使用类似的方法并且得到类似的结果。按合成方案17所述连接尿刊酸侧链和合成树脂270。
在50℃和Et3N(0．357ml，2．56mmol，10当量)和4—DMAP(62mg，0．512mmol，2．0当量)存在下，将羟基树脂250(2．0g，0．256mmol，1．0当量)的DMF(6ml)悬浮液用混合酸酐260(0．302g，1．28mmol，5．0当量)处理24小时。将树脂过滤掉，用含1％三乙胺的二氯甲烷(2×25ml)、乙醚(100ml)、含1％三乙胺的二氯甲烷(2×25ml)和乙醚(3×20ml)洗涤并在高真空下干燥。将产物从树脂上断裂下来后，通过加入PPTS(大约3当量)和甲醇，进行TLC分析，结果证明反应已经结束(该结果也证明，含5—10％弱极性副产物，据推测是由试剂260中的杂质产生的)。将断裂得到的粗品产物进行NMR分析，证明它与16相符并且估计产率为90％。醇270的脱甲硅基作用和氧化作用。按合成方案17所述合成固体负载的醛280
在25℃温度下，用TBAF(1．0M，在THF中，384mmol，10当量)处理树脂270(300mg，38．4mmol，1．0当量)的THF(1．5ml)悬浮液8小时。过滤树脂，用含有1％三乙胺的THF(4×10ml)和乙醚(3×10ml)洗涤，然后在高真空下干燥。通过PPTS(约3当量)和甲醇作用使产品从树脂样品上裂解后，用TLC分析证实反应完成。NMR分析如此获得的粗产品来对其进行证实并确证脱保护步骤中的产率＞95％。树脂(250mg，32mmol，1．0当量)被再悬浮在含有吡啶(12．8mg，160mmol，5．0当量)的二氯甲烷(1．0ml)中并用预先形成的在二氯甲烷(1．5ml)中的Dess—Martin过碘烷(67．2mg，160mmol，5．0当量)、碳酸氢钠(40．3mg，480mmol，15当量)和吡啶(25．6mg，64mmol，5．0当量)的悬浮液处理。允许混合物在室温下反应2小时。然后过滤树脂，用二氯甲烷(4×10ml)，水(3×10ml)，甲醇(2×5ml)，二氯甲烷(2×5ml)，乙醚(3×5ml)洗涤并在高真空下干燥。用CSA(约3当量)和甲醇使树脂样品裂解之后，通过TLC和NMR分析证实反应完成、所得产品的一致性和反应产率(＞95％)。醛280的氧化和所得羧酸的酯化。按合成方案17所述合成与聚合物结合的珊瑚素A(290)和B(300)
树脂280(220mg，28．2mmol，1．0当量)、亚氯酸钠(63．3mg，704mmol，25当量)、磷酸二氢钾(83．7mg，704mmol，25当量)和异丁烯(2M，在THF中，1．40mmol，50当量)在THF∶叔丁醇∶水(4∶4∶1)中的混合物在室温下反应48小时。将所得树脂过滤，用水(3×10ml)、甲醇(2×10ml)、0．5M PPTS的二氯甲烷(3×10ml)、二氯甲烷(2×10ml)和乙醚(2×10ml)洗涤，然后在高真空下干燥。用CSA(约3当量)的甲醇溶液使酸产品从树脂上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率＞95％。然后将树脂分成两份(每份100mg，12．8mmol，1．0当量)并且每份用含DCC(26mg，128mmol，10当量)和4—DMAP(7．7mg，64mmol，5．0当量)的DMF(0．5ml)溶液处理。向第一份树脂中加入甲醇(4．0mg，128mmol，10当量)并且向第二份树脂中加入乙醇(5．9mg，128mmol，10当量)。将反应容器在腕式振荡器上搅拌48小时，然后将各树脂过滤并用二氯甲烷(4×5ml)，甲醇(2×5ml)，二氯甲烷(3×5ml)，乙醚(3×5ml)洗涤。用CSA(约3当量)和甲醇使各酯产品的样品从固体支持物上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率＞90％。用CSA／H2O裂解与聚合物结合的珊瑚素A和B。按合成方案17所述合成珊瑚素A(7)和B(8)
在25℃下，将树脂290(92mg，11．7mmol，1．0当量)或300(90mg，11．5mmol，1．0当量)的二氯甲烷／水(2∶1，2．0ml)悬浮液用CSA(8mg，35．1mmol，3．0当量)处理并剧烈搅拌40小时。然后将反应混合物用碳酸氢钠(9．8mg，117mmol，10当量)猝灭，过滤并将水层用二氯甲烷(3×1ml)洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩，将产品通过PTLC(3％甲醇／二氯甲烷)纯化，得到3．0mg天然珊瑚素A(7)(从290合成，产率大约为75％，从240合成，总产率大约为51％)或2．6mg珊瑚素B(8)(从300合成，产率大约为75％，从240合成，总产率大约为44％)。树脂250与反式—肉桂酰氯的反应。为了按合成方案18所述合成肉桂酸酯310。
向树脂250(600mg，0．077mmol)的DMF(5．0ml)悬浮液中加入肉桂酰氯(128mg，0．77mmol，10当量)、三乙胺(0．215ml，1．54mmol，20当量)和4—DMAP(46．5mg，0．385mmol，5．0当量)并将该反应混合物在50℃下加热12小时。然后将树脂过滤，用含1％三乙胺的二氯甲烷(5×20ml)和乙醚(2×100ml)洗涤，然后在高真空下干燥。用PPTS(约3当量)的甲醇溶液使酯从固体支持物上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率＞95％。DCC—介导的树脂250与噻唑酸侧链Ar—Ⅱ的酯化反应。为了按合成方案18所述合成噻唑酯310。
向树脂250(200mg，0．026mmol)的DMF(3．0ml)悬浮液中加入噻唑酸侧链Ar—Ⅱ(合成方案5和6)(48mg，0．26mmol，10当量)、DCC(52mg，0．26mmol，10当量)和4—DMAP(6．3mg，0．052mmol，2．0当量)并将该反应混合物在50℃下加热48小时。然后将树脂过滤，用含1％三乙胺的二氯甲烷(5×20ml)和乙醚(2×100ml)洗涤，然后在高真空下干燥。用PPTS(约3当量)的甲醇溶液使酯从固体支持物上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率为90—95％。醇250与异氰酸苯酯的反应。为了按合成方案18所述合成氨基甲酸苯酯310。
向树脂250(500mg，0．064mmol，1．0当量)的DMF(4．0ml)悬浮液中加入异氰酸苯酯(77mg，0．64mmol，10当量)和4—DMAP(39mg，0．32mmol，5．0当量)并将该反应混合物在腕式振荡器上振荡10小时。将树脂过滤，用含1％三乙胺的二氯甲烷(3×15ml)和乙醚(2×15ml)洗涤，然后在高真空下干燥。用PPTS(约3当量)／甲醇使底物从树脂上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率＞95％。一般的去甲硅基方法。按合成方案18所述合成羟基树脂310。
在25℃下，将甲硅烷基化树脂(1．0当量)的THF悬浮液与TBAF(10当量，1．0M的THF溶液)反应6小时。然后将树脂过滤，用含1％三乙胺的THF、二氯甲烷(含1％三乙胺)和乙醚洗涤，然后在高真空下干燥。在PPTS(约3当量)和甲醇的作用下使相应的醇从树脂上裂解之后，证实反应完成，由此估计产率＞95％。羟基树脂310官能化的一般方法。按合成方案18(A)所述合成化合物320。
在25℃下，将树脂310(1．0当量)的二氯甲烷悬浮液用三乙胺(10当量)、4—DMAP(2．0当量)和乙酸酐(10当量)或苯甲酰氯(10当量)或氯甲酸甲酯(10当量)或异氰酸苯酯(10当量)处理。15小时后，将树脂过滤，用含1％三乙胺的二氯甲烷和乙醚洗涤并在高真空下干燥。在PPTS(约3当量)和甲醇裂解之后，通过TLC分析所得到的产品，由此监测反应。可见平稳地酰化、苯甲酰化和形成氨基甲酸酯(＞95％)，其中形成碳酸酯的产率为70％，并形成两种弱极性未经确认的副产品。固体支持的羟基树脂310进行Dess—Martin氧化的一般方法。按合成方案18(B)所述合成醛树脂340。
向羟基树脂310(1．0当量)的含吡啶(5．0当量)二氯甲烷悬浮液中加入预先制成的Dess—Martin过碘烷(5．0当量)、碳酸氢钠(15当量)和吡啶(10当量)的二氯甲烷悬浮液。将该混合物在室温下反应2小时。然后将树脂过滤，用二氯甲烷、水、甲醇、乙醚洗涤并后在高真空下干燥。用CSA(约3当量)和甲醇处理使产品裂解之后，通过TLC分析估计产率＞95％。亚氯酸钠氧化醛树脂340的一般方法。按合成方案18(B)所述合成羧酸350。
将醛树脂340(1．0当量)、亚氯酸钠(25当量)、磷酸二氢钾(25当量)和异丁烯(2M的THF溶液，50当量)在THF∶t—BuOH∶H2O(4∶4∶1)中的混合物在室温下反应48小时。将所得到的树脂过滤，用水、甲醇、0．5MPPTS的二氯甲烷溶液、二氯甲烷、乙醚洗涤并在高真空下干燥。用CSA(约3当量)的甲醇溶液使酸产品从树脂上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率＞95％。DCC／4—DMAP—介导形成酯或酰胺珊瑚素类似物360的一般方法。
向按合成方案18(B)所述的树脂350(1．0当量)的DMF悬浮液中加入DCC(10当量)、4—DMAP(5．0当量)、醇或胺(10当量，胺以HCl或PPTS盐形式使用)并将反应混合物在室温下反应20小时。将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇和乙醚洗涤并在高真空下干燥。用CSA(约3当量)和甲醇处理使产品裂解之后，通过TLC分析估计产率＞85％。Ph3P／DEAD—介导形成酯珊瑚素类似物360的一般方法，如合成方案18(B)所述。
将树脂350(1．0当量)在含Ph3P(10当量)和醇(10当量)的THF中的悬浮液冷却至0℃。然后滴加DEAD(10当量)并将反应混合物温热至25℃。12小时后，将树脂过滤，用二氯甲烷和乙醚洗涤并在高真空下干燥。用CSA(约3当量)的甲醇溶液使酯从树脂上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率＞90％。按合成方案18(C)所述通过Mitsunobu反应合成叠氮化物380的一般方法。
将树脂310(1．0当量)在含Ph3P(10当量)和(PhO)2P(O)N3(10当量)的THF中的悬浮液冷却至0℃并用DEAD(10当量，滴加)处理。加完后，并将反应混合物温热至25℃。4小时后，将树脂过滤，用二氯甲烷(含1％三乙胺)和乙醚洗涤并在高真空下干燥。用PPTS(约3当量)和甲醇使叠氮化物产品从固体支持物上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成。通过NMR分析证实产率＞95％(见化合物560的光谱数据)。Ph3P／H2O—介导还原叠氮化物380的一般方法。为了按合成方案18(C)所述合成酰胺390。
将树脂380(1．0当量)在含Ph3P(10当量)和水(50当量)的THF中的悬浮液加热至50℃并在该温度下搅拌8小时。然后将树脂过滤，用含1％三乙胺的二氯甲烷和乙醚洗涤并在高真空下干燥。用PPTS(约3当量)和甲醇使胺产品从固体支持物上裂解之后，通过TLC分析证实反应完成，由此估计产率＞95％。按合成方案18(C)所述合成酰胺390的一般方法。
在25℃下，将与树脂结合的胺(1．0当量)的二氯甲烷悬浮液用三乙胺(15当量)和乙酸酐(10当量)或在室温下用苯甲酰氯(10当量)处理10小时。然后将树脂过滤，用含1％三乙胺的二氯甲烷和乙醚洗涤并在高真空下干燥。用PPTS(约3当量)和甲醇处理使产品裂解之后，通过TLC分析估计产率＞90％。用PPTS／ROH裂解的一般方法。按合成方案18所述合成珊瑚素类似物330和400。
在25℃下，将树脂320或390(1．0当量)的ROH悬浮液用PPTS(3．0当量)处理。15小时后。将反应用固体碳酸氢钠(10当量)猝灭并过滤，用二氯甲烷和甲醇洗涤。将合并的滤液浓缩并将产品通过PTLC纯化(60—90％，见补充材料中各化合物的精确总产率)。用CSA／H2O裂解的一般方法。按合成方案18(B)所述合成珊瑚素类似物370。
在25℃下，将树脂290或300(1．0当量)的二氯甲烷／水(2∶1)悬浮液用CSA(3．0当量)处理。40小时后。将反应用固体碳酸氢钠(10当量)猝灭并过滤，用二氯甲烷洗涤。收集所合并滤液的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩并将产品通过PTLC纯化(60—90％，见补充材料中各化合物的精确总产率)。用CSA／ROH进行缩酮转移作用的一般方法。按合成方案18(C)所述合成珊瑚素类似物370。
在25℃下，将树脂360的ROH(0．5ml)悬浮液用CSA(3．0当量)处理。15小时后。将树脂用碳酸氢钠(10当量)猝灭、过滤并用二氯甲烷和甲醇洗涤。将合并的滤液浓缩并将产品通过PTLC纯化(60—90％，见补充材料中各化合物的精确总产率)。按合成方案19所述制备吡啶羧酸Ar—Ⅰ：
向2—吡啶羧甲醛(2．0g，18．7mmol，1．0当量)的苯(37ml)溶液中加入Ph3PCHCO2Me(9．36g，28．0mmol，1．5当量)，并将反应混合物加热回流2小时。证实反应结束后(TLC)，将溶剂减压蒸发并将粗品通过闪式色谱层析(硅胶，乙醚—己烷，1∶1，Rf=0．26)纯化，得到预期α，β—不饱和甲酯(2．9g，产率95％)。在室温下，将所制备的甲酯(1．5g，9．2mmol，1．0当量)在THF∶H2O(1∶1，30ml)中用LiOH·H2O(1．16g，27．6mmol，3．0当量)处理3小时，证实反应结束(TLC)。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(3×20ml)萃取，并将合并的水萃取液用1MHCl酸化至pH 4并进一步用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。将合并的有机溶液浓缩，以定量产率得到基本纯羧酸Ar—Ⅰ(1．4g，产率100％)。Rf=0．35(硅胶，乙酸乙酯)；mp141—142℃(乙酸乙酯)；FT—IR(纯净)vmax3434，3091，1700，1644，1595，1568，1464，1319，1224，1016，980cm—1。按合成方案19所述制备噻唑羧酸Ar—Ⅱ：
按照合成吡啶衍生物Ar—Ⅰ所描述的方法，将相应的噻唑醛(2．0g，16mmol，1．0当量)与Ph3PCHCO2Me(8．0g，24．0mmol，1．5当量)在苯(32ml)中反应，在层析纯化(硅胶，乙醚—己烷，3∶1)后，得到预期α，β—不饱和噻唑甲酯(2．8g，产率97％)。Rf=0．42(硅胶，乙醚—己烷，3∶1)；FT—IR(纯净)vmax 3095，3048，1707，1631，1431，1300，1275，1170，1125，980cm—1。如上吡啶酸Ar—Ⅰ中所描述的，通过在THF∶H2O(1∶1，7ml)中的LiOH·H2O(0．33g，8．19mmol，3．0当量)的作用，将所制备的甲酯(0．50g，2．73mmol，1．0当量)皂化，得到噻唑酸Ar—Ⅱ(0．46g，产率100％)的白色结晶固体。Rf=0．35(硅胶，乙酸乙酯)；mp 172—173℃(乙酸乙酯)；FT—IR(纯净)vmax 3413，2919，1690，1672，1625，1496，1414，1308，1273，1196，1137cm—1。按合成方案19所述制备噁唑羧酸Ar—Ⅲ：
按照合成吡啶衍生物Ar—Ⅰ所描述的方法，将相应的噁唑醛(0．7g，6．3mmol，1．0当量)与Ph3PCHCO2Me(3．16g，9．45mmol，1．5当量)在苯(13ml)中反应，在层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)后，得到预期α，β—不饱和噁唑甲酯(2．7g，产率96％)。Rf=0．61(硅胶，乙酸乙酯)；FT—IR(纯净)vmax 3132，3088，1716，1646，1439，1388，1336，1298，1209，1166，976，916，866，814cm—1。如上吡啶羧酸Ar—Ⅰ中所描述的，通过在THF∶H2O(1∶1，15ml)中的LiOH·H2O(0．22g，5．4mmol，3．0当量)的作用，将该酯(0．3g，1．80mmol，1．0当量)皂化，以定量产率得到噻唑酸Ar—Ⅲ(0．28g，100％)的白色结晶固体。Rf=0．33(硅胶，乙酸乙酯)；mp 165—166℃(乙酸乙酯)；FT—IR(纯净)vmax 3085，2938，2546，1668，1636，1598，1566，1429，1404，1274，1219，1105，981，915，870，796，692，637cm—1。连接吡啶侧链并脱甲硅基化。按合成方案19所述合成化合物420。
在25℃下，向羟基化合物410(23．0mg，0．046mmol，1．0当量)的二氯甲烷(2．2ml)溶液中加入4—DMAP(2．8mg，0．023mmol，0．5当量)、吡啶羧酸Ar—Ⅰ(10．2mg，0．068mmol，1．5当量)和DCC(18．8mg，0．091mmol，2．0当量)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，然后浓缩。将粗品混合物通过闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4，Rf=0．28)纯化，得到相应的酯(24．5mg，85％)。如下将后一化合物脱甲硅基：将甲硅烷基醚(24．5mg，0．083mmol，1．0当量)的THF(1ml)溶液用TBAF(1．0M的THF溶液，77ml，2．0当量)处理并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。减压除掉溶剂并将粗品通过闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)纯化，得到醇420(16．1mg，87％)。Rf=0．10(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)；[α]D 25—13．75(c=0．8，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax3410，2961，1713，1647，1583，1468，1434，1319，1160，1034，986，786，752cm—1。连接噻唑侧链并脱甲硅基化。按合成方案19所述合成化合物430。
按照上述化合物420中所描述的方法，在25℃下，向羟基化合物410(15mg，0．030mmol，1．0当量)的二氯甲烷(1．8ml)溶液中加入4—DMAP(1．8mg，0．015mmol，0．5当量)、噻唑羧酸Ar—Ⅱ(6．5mg，0．039mmol，1．3当量)和DCC(11．3mg，0．055mmol，1．7当量)。闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，l∶4)后，得到相应的酯(12mg，产率61％)。将后一化合物(6．0mg，9．1mmol，1．0当量)在THF(1ml)中用TBAF(1．0M的THF溶液，18ml，2．0当量)脱甲硅基，闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶2)后，得到醇430(5．5mg，100％)。Rf=0．18(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶2)；[α]D 25+19．6(c=0．55，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax3414，2961，1711，1636，1450，1270，1158，1038cm—1。连接噁唑侧链并脱甲硅基化。按合成方案19所述合成化合物440。
按照上述化合物420中所描述的方法，将醇410(21mg，0．042mmol，1．0当量)用4—DMAP(2．5mg，0．020mmol，0．5当量)、噁唑羧酸Ar—Ⅲ(8．4mg，0．055mmol，1．3当量)和DCC(16．9mg，0．082mmol，2．0当量)的二氯甲烷(2ml)溶液处理，层析纯化(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4，Rf=0．43)后，得到所需要的酯(23mg，86％)。按照上述化合物420中所描述的方法，通过TBAF(1．0M的THF溶液，72ml，2．0当量)的作用，将后一化合物(23mg，0．036mmol，1．0当量)脱保护，层析纯化(闪式柱色谱层析，硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)后，得到醇440(16mg，92％)。Rf=0．21(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)；[α]D 25+8．1(c=1．6，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 3410，2961，2865，1712，1651，1451，1302，1258，1160，1106，1035，998cm—1。氧化醇440。按合成方案19所述合成醛470。
向醇440(16mg，0．033mmol，1．0当量)的二氯甲烷(2．0ml)溶液中加入碳酸氢钠(20mg，0．238mmol，大约7当量)和Dess—Martin过碘烷(25mg，0．060mmol，大约2当量)的二氯甲烷(1．5ml)溶液并将该反应混合物在25℃下搅拌50分钟，然后加入异丙醇(过量)和乙酸乙酯(2．0ml)。通过短的硅胶垫将沉淀过滤掉并将滤液浓缩和通过闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)纯化，得到所需要的醛470(13．3mg，84％)。Rf=0．56(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)；[α]D 25+85．0(c=1．3，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2962，1697，1650，1450，1301，1256，1160，1107cm—1。按合成方案19所述制备珊瑚素类似物480：
按照上述合成化合物470中所描述的方法，将醇420(16．0mg，0．033mmol，1．0当量)用碳酸氢钠(26．6mg，0．334mmol，大约10当量)和Dess—Martin过碘烷(35．4mg，0．083mmol，大约2．5当量)的二氯甲烷(1．5ml)溶液处理，层析纯化(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4，Rf=0．35)后，得到相应的醛(7．0mg，44％)。在0℃下，在THF∶t—BuOH∶H2O(5∶5∶1，2．2ml)中，将所得到的醛450(7．0mg，0．015mmol，1．0当量)用2—甲基—2—丁烯(2．0M的THF溶液，1．5ml)、磷酸二氢钠(5．3mg，0．044mmol，大约3当量)和NaClO2(8．0mg，0．088mmol，大约6当量)处理。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入CH2N2的乙醚溶液(过量)并在25℃下再连续搅拌10分钟。通过氩气流将过量的CH2N2除掉并将反应混合物用乙醚(3×8ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品残余物通过闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4)纯化，得到珊瑚素类似物480(3．2mg，两步总产率43％)。Rf=0．56(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)；[α]D 25—37．14(c=0．07，CHCl3)。按合成方案19所述制备珊瑚素类似物490。
按照上述合成化合物470中所描述的方法，向醇430(5．0mg，0．010mmol，1．0当量)的二氯甲烷(1．0ml)溶液中加入碳酸氢钠(6．7mg，0．080mmol，8．0当量)和Dess—Martin过碘烷(8．5mg，0．02mmol，2．0当量)并将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，闪式层析纯化(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4，Rf=0．45)后，得到相应的醛460(2．0mg，40％)，该醛可直接用于下一步中。因此，在0℃下，在t—BuOH∶H2O(5∶1，0．6ml)中，将醛460(2．0mg，0．004mmol，1．0当量)用2—甲基—2—丁烯(2．0M的THF溶液，0．5ml，1．0mmol)、磷酸二氢钠(1．4mg，0．012mmol，3．0当量)和NaClO2(2．2mg，0．024mmol，6．0当量)处理。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入CH2N2的乙醚溶液(过量)并在25℃下再连续搅拌10分钟。通过氩气流将过量的CH2N2除掉并将反应混合物用乙醚(3×5ml)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品残余物通过闪式色谱层析(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4)纯化，得到珊瑚素类似物490(1．5mg，两步总产率71％)。Rf=0．45(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4)；[α]D 25—13．4(c=0．10，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2960，2360，2337，1714，1636，1436，1268，1157cm—1。按合成方案19所述制备珊瑚素类似物500。
按照上述合成化合物490中所描述的方法，在t—BuOH∶H2O(5∶1，1．2ml)中，将醛470(8．5mg，0．017mmol，1．0当量)用2—甲基—2—丁烯(2．0M的THF溶液，1．0ml)、磷酸二氢钠(6．3mg，0．053mmol，大约3当量)和NaClO2(9．6mg，0．106mmol，大约6当量)处理。在二偶氮基乙烷处理和层析纯化(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶2)后，得到珊瑚素类似物500(8．0mg，两步总产率87％)。Rf=0．35(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶2)；[α]D 25+3．6(c=0．8，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2963，1713，1650，1449，1301，1250，1158，1049cm—1。按合成方案19所述制备珊瑚素类似物520
用DAST[(二乙基氨基)硫三氟化物](1．3ml，0．010mmol，约2当量)处理—78℃温度下的醇510(2．mg，0．0052mmol，1．0当量)的二氯甲烷(1．0ml)溶液并在该温度下搅拌3小时。通过加入固体碳酸氢钠(30mg)使反应混合物猝灭，温热到25℃，浓缩并通过闪式色谱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇，10∶10∶1)；Rf=0．31(硅胶，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇，10∶10∶1)；[α]D 25—32．4(c=0．25，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2961，1762，1637，1451，1384，1269，1156，1037，980cm—1。按合成方案19所述制备珊瑚素类似物530
在醇410(5．0mg，0．01mmol，1．0当量)的二氯甲烷(1．0ml)溶液中加入乙酸酐(5．0mg，0．052mmol，5．2当量)，三乙胺(10ml，0．07mmol，6．8当量)和4—DMAP(2．0mg，0．016mmol，1．6当量)并在室温下将混合物搅拌2小时。确证(TLC)反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液(2×2ml)猝灭，减压下除去溶剂并闪式色谱层析进行纯化(硅胶，乙酸乙酯)定量产生珊瑚素类似物530(5．2mg，100％)。Rf=0．4l(硅胶，乙酸乙酯)；[α]D 25—16．2(c=0．55，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2961，1737，1704，1638，1450，1381，1233，1155，1039cm—1。按合成方案19所述制备珊瑚素类似物540
在室温搅拌下的缩酮530(5．2mg，0．01mmol，1．0当量)的二氯甲烷∶水(10∶1)溶液中加入催化量的CSA(10％mol)并将搅拌继续72小时。通过TLC确证反应完成后(40小时)，用固体碳酸氢钠使反应中止，过滤并色谱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，获得珊瑚素类似物540(5．1mg，95％)。Rf=0．37(硅胶，乙酸乙酯)；[α]D 25—28．9(c=0．35，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 3348，2962，1737，1704，1638，1233，1155cm—1。按合成方案22所述合成苯基硫代糖苷1200
在0℃温度下的NaH(60％，在矿物油中，0．408g，10．2mmol，1．2当量)DMF(20ml)溶液中加入1100(2．55g，8．67mmol，1．0当量；Nicolaou等人，四面体，1997，53，8751—8778；Lindle，T．Angew．Chem．Iht．Ed．1998，110，806—808)的DMF(30．0ml)溶液中并将混合物在0℃温度下搅拌30分钟，此后，加入PMB—Cl(1．6ml，11．0mmol，1．1当量)。然后在室温下将反应物搅拌2小时并加入饱和氯化铵(10ml)使反应停止，用乙醚(3×50ml)萃取，硫酸镁干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(硅胶，20％乙酸乙酯／己烷)产生丙酮化合物1200(3．26g，93％)。Rf=0．64(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶2)；[α]D+40．4(c=1．0，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2986，2934，1612，1514，1379，1243，1074，833，745cm—1。按合成方案22所述合成苯基硫代糖苷二醇1300
将丙酮化合物1200(3．26g，8．11mmol，1．0当量)的甲醇(100ml)溶液加到乙二醇(10ml)中。然后，将溶液冷却到0℃，加入TsOH·H2O(150mg，0．80mmol，0．1当量)并将反应物温热到25℃，搅拌5小时。反应完成后(TLC分析)，加入三乙胺(1．0ml)，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液(30．0ml)。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机萃取物并用硫酸钠干燥。浓缩后，通过闪式色谱层析纯化产物(硅胶，乙酸乙酯—己烷，3∶2)产生二醇1300(2．47g，84％)。Rf=0．54(硅胶，乙酸乙酯—己烷，2∶1)；[α]D—25．9(c=1．0，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax3369，2908，1613，1514，1249，1079，822cm—1。按合成方案22所述合成苯基硫代糖苷二—TBS醚1400
在0℃温度下的二醇1300(1．26g，3．48mmol，1．0当量)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三乙胺(4．7ml，33．5mmol，9．6当量)，然后加入TBS—OTf(3．1ml，13．5mmol，3．9当量)，在该温度下搅拌反应混合物2小时。完成后(TLC分析)，加入水(5ml)使反应物猝灭并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。盐水洗涤合并的萃取物，硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗残余物(硅胶，乙醚—己烷，1∶30)产生甲硅烷基醚1400(2．00g，97％)。Rf=0．60(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶5)；[α]D—40．42(c=1．0，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2930，2856，1612，1514，1472，1253，1109，840cm—1。按合成方案22所述合成二—TBS醚缩醛1500
在0℃温度的1400(1．66g，2．81mmol)的含水丙酮(93％丙酮，7％水)(40ml)溶液中加入N—溴代琥珀酰亚胺(3．3当量，1．65g，9．27mmol)，然后加入吡啶(11当量，30．9mmol，2．5ml)。所得溶液在0℃下搅拌4小时并通过加入饱和亚硫酸钠溶液猝灭。用乙醚(3×5ml)萃取反应混合物，盐水洗涤有机萃取物并在浓缩前用硫酸钠干燥。通过闪式色谱层析纯化粗残余物(硅胶，10％乙酸乙酯／己烷)产生1500(1．12g，80％，为约2∶1的两种端基异构体混合物)。Rf=0．37，0．46(硅胶，乙醚—己烷，1∶1)；FT—IR(纯净)3456，2930，2857，1513，1469，1253，1096，1034，836cm—1。按合成方案22所述合成三氯亚氨代乙酸酯900
在0℃的端基异构混合物1500(0．218g，437mmol)和CCl3CN(0．220ml，2．20mmol，5．0当量)的二氯甲烷(5．0ml)溶液中加入NaH(0．002g，41．7mmol，0．1当量)并在室温下搅拌反应混合物3．5小时(TLC分析)，此后，将其浓缩并通过闪式色谱层析纯化残余物(硅胶，33％乙酸乙酯／己烷，含有2％三乙胺)产生900(0．261g，93％)。Rf=0．76(硅胶，乙醚—己烷，1∶3)；[α]D—69．7(c=1．0，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 3348，2930，2857，1670，1514，1252，1113，1006，837cm—1。按合成方案23所述合成烯炔酮1600
在—30℃下，将LiHDMS的溶液(1．0M的THF溶液，0．150ml，0．150mmol，2．0当量)滴加到35(77．5mg，0．0742mmol，1．0当量)的THF(4．0ml)溶液中并将该反应物在—30℃下搅拌10分钟。通过TLC分析证实反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(5ml)并将所得到的两相混合物用乙醚(3×30ml)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过短柱色谱层析(硅胶，10％乙酸乙酯／己烷)纯化。然后将纯化的异构体混合物立即用于下一步中。在0℃下，向该混合物的二氯甲烷(4．0ml)溶液中加入碳酸氢钠(62．3mg，0．742mmol，10．0当量)和吡啶(60ml，0．742mmol，10．0当量)，将所得到的溶液冷却至0℃并搅拌10分钟。加入Dess—Martin试剂(63．0mg，0．149mmol，2．0当量)，并将该反应物在0℃下再搅拌15分钟。通过TLC分析证实反应完成后，通过加入饱和Na2S2O3(2ml)将其猝灭。将该混合物用二氯甲烷(3×30ml)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过短柱色谱层析(硅胶，5％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到1600(72．0mg，两步总产率为93％)。Rf=0．80(硅胶，乙醚—己烷，1∶3)；[α]D—11．5(c=0．46，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2954，2878，1663，1512，1462，1250，1115，1037，1004，834，777，741cm—1。按合成方案22所述合成烯炔酮醇1700
在0℃下，向PMB—醚1600(202mg，0．194mmol，1．0当量)的二氯甲烷(7．0ml)溶液中加入DDQ(98．0mg，0．432mmol，2．3当量)并将所得到的溶液温热至25℃并搅拌20分钟。TLC分析证实反应完成后，通过加入饱和Na2S2O3溶液(2ml)和碳酸氢钠溶液(2．0ml)将其猝灭。将该混合物用二氯甲烷(3×40ml)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过短柱色谱层析(硅胶，10％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到醇1700(163mg，93％)。Rf=0．6(硅胶，乙醚—己烷，1∶5)；[α]D—0．167(c=1．6，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2955，2929，2203，1663，1462，1336，1252，1214，1118，1076，1004，835，740cm—1。按合成方案23所述合成烯炔酮乙酸酯1800
在0℃下，向醇1700(163mg，0．177mmol，1．0当量)的二氯甲烷(5．0ml)溶液中加入三乙胺(400ml，2．86mmol，16．1当量)、4—DMAP(10．0mg，0．0818mmol，0．46当量)和乙酸酐(0．2ml，2．12mmol，12．0当量)并将该反应物温热至25℃并搅拌l小时。TLC分析证实反应完成后，通过加入饱和碳酸氢钠溶液(2．0ml)将反应物猝灭。将该混合物用二氯甲烷(3×40ml)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，10％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到乙酸酯1800(162mg，95％)。Rf=0．57(硅胶，乙醚—己烷，1∶5)；[α]D—0．34(c=1．4，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2956，1746，1661，1461，1371，1237，1119，1004cm—1。按合成方案23所述合成烯炔酮二醇1900
在0℃下，向甲硅烷基醚1800(161mg，0．167mmol，1．0当量)的THF(4．2ml)溶液中加入三乙胺·3HF(0．6ml，3．68mmol，22．0当量)并将该反应混合物温热至25℃并搅拌4小时。反应完成(TLC分析)后，通过在0℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(2．0ml)将反应物猝灭。将该两相混合物用乙醚(3×40ml)萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，50％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到二醇1900(100mg，81％)。Rf=0．40(硅胶，乙醚—己烷，3∶1)；[α]D—53．5(c=0．85，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 3410，2929，2856，1744，1652，1370，1254，1123，1063，1037，837，777cm—1。按合成方案23所述合成三环核心化合物2200。
将烯炔酮1900(103mg，0．140mmol，1．0当量)和Lindlar催化剂(148mg，0．069mmol，0．5当量)的非均相混合物用氢(1 atm)处理，并将反应物在25℃下搅拌20分钟。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醚洗脱并浓缩，得到不必进一步纯化即可使用的粗品残余物。将该残余物溶解在甲醇(4．0ml)中，加入PPTS(7．0mg，0．028mmol，0．2当量)，并将该反应混合物在25℃下搅拌20分钟。反应完成(TLC监测)后，通过加入饱和碳酸氢钠溶液(2．0ml)将反应物猝灭。然后将反应混合物用乙醚(3×20ml)萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，50％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到甲基缩酮2200(80．1mg，76％)。Rf=0．74(硅胶，乙醚—己烷，3∶1)；[α]D—38．61(c=0．65，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 3448，2929，2856，1748，1254，1144，1038，837，775cm—1。按合成方案23所述合成五加苷素双—TBS醚2300。
向醇2200(64mg，0．0871mmol，1．0当量)的二氯甲烷(0．4ml)溶液中加入三乙胺(0．177ml，1．27mmol，15．0当量)和4—DMAP(21mg，0．0017mmol，0．02当量)。将该溶液冷却至0℃并加入0．2M混合酸酐2400的二氯甲烷溶液(4．2ml，0．84mmol，9．6当量，如上实施例2中所述)。将该反应物温热至25℃并搅拌18小时。证实(TLC分析)反应完成后，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将反应物猝灭并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，67％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到尿刊酸的酯2300(73．0mg，97％)。Rf=0．35(硅胶，乙醚—己烷，1∶3)；[α]D—61．3(c=0．6，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2929，2856，2362，2338，1746，1707，1639，1468，1367，1296，1253，1150，1062，1038，1001，886，837，775cm—1。按合成方案23所述合成五加苷素(4)。
在0℃下，向二甲硅烷基醚2300(15．5mg，0．017mmol，1．0当量)的THF(0．4ml)溶液中加入乙酸(1．0M的THF溶液，0．070ml，0．070mmol，4．1当量)和TBAF(1．0M的THF溶液，0．30ml，0．30mmol，17．6当量)。将该反应物温热至25℃并搅拌2．5小时。然后加入水(1．0ml)和饱和碳酸氢钠溶液(1．0ml)并将该混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，含1％三乙胺的2％甲醇／二氯甲烷)纯化，得到五加苷素4(11．0mg，96％)。Rf=0．22(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶20)；[α]D—67(c=0．15，甲醇)；FT—IR(纯净)vmax 3386，2933，2851，1735，1708，1637，1247，1162，1039，998cm—1。按合成方案24所述合成β—糖苷2500。
将醇7000(20．0mg，0．0355mmol，1．0当量)和亚氨酸酯9000(62．1mg，0．0966mmol，2．7当量)在2∶1二噁烷∶甲苯(6．0ml)中的溶液冷却至0℃，加入TMSOTf(0．05M的乙醚溶液，40ml，0．002mmol，0．05当量)并将该反应混合物在0℃下并搅拌10分钟，然后加入三乙胺(20ml)和碳酸氢钠溶液(3ml)。然后将反应混合物用乙醚(3×20ml)萃取，并将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，3％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到2500(27．9mg，75％)。Rf=0．56(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶5)；[α]D—27．7(c=1．0，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2954，1676，1612，1512，1461，1364，1250，1114，1038，835，740cm—1。按合成方案24所述合成五加苷素的α—端基异构体(2700)。
按照合成方案23所描述的反应步骤，从化合物2600开始构建五加苷素(4)的α—端基异构体。Rf=0．1(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶20)。按合成方案26(A)所述合成双—乙酰氧基五加苷素(2800)和Eleuthoside A和B的甲基—缩酮前体(2900+3000)。
在0℃下，向天然五加苷素(4)(10．0mg，0．015mmol，1．0当量)、三乙胺(6．0ml，0．043mmol，3．0当量)和4—DMAP(0．40mg，0．0033mmol，0．2当量)的二氯甲烷(0．6ml)溶液中加入乙酸酐(1．0M的二氯甲烷溶液，0．017ml，0．017mmol，1．1当量)，并将该反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。然后通过加饱和碳酸氢钠溶液(0．50ml)将反应混合物猝灭并用二氯甲烷(5×20ml)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，2％甲醇／二氯甲烷)纯化，得到三乙酸酯2800(1．8mg，16％)和不可分离的eleuthosides2900和3000的混合物(7．8mg，73％)并回收到1(0．5mg，5％)。2800。Rf=0．44(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶20)；[α]D—67．3(c=1．2，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2962，1746，1644，1634，1372，1226，1156，1068，759，668，617cm—1。按合成方案26(A)所述合成eleuthoside A和B(5+6)。
在25℃下，向2700和2800混合物(7．8mg，0．011mmol，1．0当量)的二氯甲烷(2．0ml)和水(0．20ml)溶液中加入CSA(5．2mg，0．022mmol，2．0当量)并将该反应物在相同的温度下搅拌48小时。反应完成(TLC监测)后，通过加饱和碳酸氢钠溶液(0．50ml)将反应物猝灭并用二氯甲烷(5×20ml)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品残余物，将其通过闪式色谱层析(硅胶，3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到不可分离的eleuthoside A(5)和B(6)的混合物(5．3mg，80％)。5和6混合物的数据：5和6混合物的Rf=0．32(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，1∶20)；FT—IR(纯净)vmax 3734，3628，2962，2928，2866，1734，1700，1684，1652，1646，1636，1558，1456，1374，1252，1160，1065，1037，986，884，874cm—1。合成区域异构体(regioisomeric)五加苷素(3100)和脱乙酰基(deaceto)五加苷素(3200)(合成方案26(B))。
向二甲硅烷基醚2300(5．4mg，6．1mmol)的THF(350ml)溶液中加入TBAF(1．0M的THF溶液，20ml，20mmol，3．3当量)并将该反应混合物在室温下搅拌6小时。反应完成(TLC分析)后，将粗品残余物立即通过柱色谱层析(用2—10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，逐渐增加洗脱剂的量)纯化，得到五加苷素4(22％)，副产品(migrationproduct)3100(60％)和三醇3200(8％)。3100．Rf=0．28(硅胶，×2，甲醇∶二氯甲烷，1∶20)；FT—IR(纯净)vmax 3355，2964，2925，1704，1638，1260，1070，800cm—1。如合成方案20和表2所示关键化合物的选定数据：化合物550
在制备型TLC纯化后分离得到2．8mg(从24开始总产率为79％)。Rf=0．68(硅胶，乙酸乙酯)；[α]D 25—21．5(c=0．20，CHCl3)；Rf=0．15(硅胶，乙酸乙酯—己烷，l∶3)；FT—IR(纯净)max 2961，1711，1637，1451，1271，1154，1068，1037，980，715cm—1。化合物560
在制备型TLC纯化后分离得到2．4mg(从24开始总产率为64％)。Rf=0．56(硅胶，乙酸乙酯—己烷，4∶1)；[α]D 25—43．8(c=0．5，CHCl3)；FT—IR(纯净)vmax 2962，2104，1703，1639，1450，1270，1156cm—1。化合物570
在制备型TLC纯化后分离得到1．5mg(从24开始总产率为41％)。Rf=0．52(硅胶，乙酸乙酯)；FT—IR(纯净)vmax 3333，2961，1709，1639，1543，1445，1315，1220，1160，1048cm—1。化合物580
在制备型TLC纯化后分离得到3．9mg(从24开始总产率为71％)。Rf=0．32(硅胶，3％甲醇／二氯甲烷)。化合物590
在制备型TLC纯化后分离得到2．2mg(从24开始总产率为59％)。化合物620
在制备型TLC纯化后分离得到2．3mg(从24开始总产率为64％)。Rf=0．41(硅胶，乙酸乙酯)。化合物630
在制备型TLC纯化后分离得到0．7mg(从24开始总产率为20％)。Rf=0．42(硅胶，乙酸乙酯)。化合物640
在制备型TLC纯化后分离得到1．9mg(从24开始总产率为55％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物650
在制备型TLC纯化后分离得到0．5mg(从24开始总产率为14％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物660
在制备型TLC纯化后分离得到1．8mg(从24开始总产率为46％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物670
在制备型TLC纯化后分离得到2．0mg(从24开始总产率为58％)。Rf=0．40(硅胶，乙酸乙酯)。化合物680
在制备型TLC纯化后分离得到2．0mg(从24开始总产率为61％)。Rf=0．44(硅胶，乙酸乙酯)。化合物690
在制备型TLC纯化后分离得到2．1mg(从24开始总产率为54％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物700
在制备型TLC纯化后分离得到2．3mg(从24开始总产率为69％)。Rf=0．40(硅胶，乙酸乙酯)。化合物710
在制备型TLC纯化后分离得到0．7mg(从24开始总产率为42％)。Rf=0．62(硅胶，乙酸乙酯)。化合物730
在制备型TLC纯化后分离得到2．0mg(从24开始总产率为61％)。Rf=0．39(硅胶，乙酸乙酯)。化合物740
在制备型TLC纯化后分离得到1．9mg(从24开始总产率为56％)。Rf=0．38(硅胶，3％甲醇／二氯甲烷)。化合物750
在制备型TLC纯化后分离得到1．6mg(从24开始总产率为55％)。Rf=0．40(硅胶，乙酸乙酯)。化合物760
在制备型TLC纯化后分离得到2．9mg(从24开始总产率为62％)。Rf=0．40(硅胶，乙酸乙酯)。化合物770
在制备型TLC纯化后分离得到1．1mg(从24开始总产率为56％)。Rf=0．51(硅胶，乙酸乙酯)。化合物790
在制备型TLC纯化后分离得到1．3mg(从24开始总产率为33％)。Rf=0．40(硅胶，乙酸乙酯)。化合物800
在制备型TLC纯化后分离得到1．0mg(从24开始总产率为26％)。Rf=0．38(硅胶，乙酸乙酯)。化合物810
在制备型TLC纯化后分离得到1．3mg(从24开始总产率为34％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物820
在制备型TLC纯化后分离得到1．1mg(从24开始总产率为28％)。Rf=0．45(硅胶，乙酸乙酯)。化合物830
在制备型TLC纯化后分离得到1．1mg(从24开始总产率为28％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物840
在制备型TLC纯化后分离得到1．2mg(从24开始总产率为32％)。Rf=0．39(硅胶，乙酸乙酯)。化合物850
在制备型TLC纯化后分离得到2．2mg(从24开始总产率为69％)。Rf=0．32(硅胶，3％甲醇／二氯甲烷)；[α]D 25—1．9(c=0．21，乙醇)；FT—IR(纯净)max 2960，1712，1637，1435，1385，1299，1269，1245，1155，1050cm—1。化合物860
在制备型TLC纯化后分离得到2．0mg(从24开始总产率为50％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物870
在制备型TLC纯化后分离得到0．8mg(从24开始总产率为46％)。Rf=0．74(硅胶，乙酸乙酯)。化合物880
在制备型TLC纯化后分离得到2．1mg(从24开始总产率为54％)。Rf=0．42(硅胶，乙酸乙酯)。化合物890
在制备型TLC纯化后分离得到1．8mg(从24开始总产率为45％)。Rf=0．43(硅胶，乙酸乙酯)。化合物900
在制备型TLC纯化后分离得到1．3mg(从24开始总产率为32％)。Rf=0．40(硅胶，乙酸乙酯)。化合物910
在制备型TLC纯化后分离得到1．0mg(从24开始总产率为25％)。Rf=0．42(硅胶，乙酸乙酯)。化合物920
在制备型TLC纯化后分离得到1．7mg(从24开始总产率为40％)。Rf=0．38(硅胶，乙酸乙酯)。化合物930
在制备型TLC纯化后分离得到1．0mg(从24开始总产率为23％)。Rf=0．41(硅胶，乙酸乙酯)。化合物940
在制备型TLC纯化后分离得到0．5mg(从24开始总产率为17％)。Rf=0．74(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)。化合物950
在制备型TLC纯化后分离得到0．5mg(从24开始总产率为20％)。Rf=0．11(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)。化合物960
在制备型TLC纯化后分离得到1．7mg(从24开始总产率为62％)。Rf=0．46(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)。化合物970
在制备型TLC纯化后分离得到2．2mg(从24开始总产率为68％)。Rf=0．31(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)。化合物980
在制备型TLC纯化后分离得到1．6mg(从24开始总产率为51％)。Rf=0．28(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶2)；Rf=0．31(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)。化合物990
在制备型TLC纯化后分离得到2．2mg(从24开始总产率为68％)。Rf=0．50(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)。化合物1000
在制备型TLC纯化后分离得到1．5mg(从24开始总产率为40％)。Rf=0．38(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶3)。化合物1010
在制备型TLC纯化后分离得到0．7mg(从24开始总产率为28％)。Rf=0．52(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)。化合物1020
在制备型TLC纯化后分离得到0．5mg(从24开始总产率为20％)。Rf=0．32(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)。化合物1030
在制备型TLC纯化后分离得到1．5mg(从24开始总产率为42％)。Rf=0．35(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)。化合物1040
在制备型TLC纯化后分离得到0．5mg(从24开始总产率为17％)。Rf=0．51(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)。化合物1050
在制备型TLC纯化后分离得到1．9mg(从24开始总产率为60％)。Rf=0．31(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)。化合物1060
在制备型TLC纯化后分离得到2．2mg(从24开始总产率为57％)。Rf=0．31(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶1)。化合物1070
在制备型TLC纯化后分离得到1．8mg(从24开始总产率为68％)。Rf=0．39(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4)；[α]D 25—2．1(c=0．10，CHCl3)；FT—IR(纯净)max 2960，1739，1719，1436，1370，1236，1049cm—1。化合物1080
在制备型TLC纯化后分离得到2．6mg(从24开始总产率为79％)。Rf=0．28(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4)。化合物1090
在制备型TLC纯化后分离得到1．7mg(从24开始总产率为61％)。Rf=0．44(硅胶，乙酸乙酯—己烷，1∶4)。1600的α—端基异构体的数据：
[α]D+38．0(c0．40，CHCl3)；FT—IR(纯净)max 2955，2879，2205，1736，1653，1613，1513，1461，1366，1250，1049，1037，1004，835，777，740cm—1。1700的α—端基异构体的数据：
[α]D+36．6(c0．80，CHCl3)；FT—IR(纯净)max 3471，2955，2879，2206，1653，1600，1461，1255，1159，1114，1091，1027，1004，834，777，740cm—1。1800的α—端基异构体的数据：
[α]D+56．7(c0．76，CHCl3)；FT—IR(纯净)max 2956，2878，2206，1757，1659，1465，1368，1231，1116，1004，836，778，740cm—1。1900的β—端基异构体的数据：
[α]D+42．8(c0．46，CHCl3)；FT—IR(纯净)max 3440，2957，2930，2856，2205，1739，1652，1468，1368，1254，1230，1168，1091，1057，1037，836，778cm—1。2200的β—端基异构体的数据：
[α]D+47．1(c0．95，CHCl3)；FT—IR(纯净)max 3427，2957，2930，2856，1747，1469，1366，1254，1233，1096，1056，1038，837，777cm—1。23的β—端基异构体的数据：
[α]D+23．1(c1．1，CHCl3)；FT—IR(纯净)max 2956，2929，2856，1748，1705，1639，1439，1468，1367，1253，1154，1095，1037，836，776cm—1。合成方案27：五加苷素核中间体15111的一般合成。PG 1=保护基(三—低级烷基甲硅烷基)；R3=低级烷基：
Figure 9881050201221
Figure 9881050201231
2111：将3N氢氧化钠(0．15当量)溶液缓慢加到0℃温度下的S—(+)—香芹酮(1．0当量，0．7M)的甲醇溶液中，并在3小时内滴加35％过氧化氢溶液(1．3当量)。通过加入饱和亚硫酸钠溶液使反应混合物猝灭并用二氯甲烷萃取。硫酸钠干燥萃取物并浓缩以产生环氧化物(92％)。
3111：在室温下，用H2处理2111(1．0当量，1．3M)和PtO2(0．5％)的乙醇溶液6小时。然后经Celite_垫过滤反应混合物并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，5％乙酸乙酯／己烷)产生3111(95％)。
4111：通过将1．6M BuLi的己烷溶液(1．1当量)加到—78℃的二异丙基胺(1．2当量)的THF溶液中产生LDA溶液。然后将溶液温热到0℃并搅拌30分钟，此后，在—78℃和1．5小时内经套管滴加3111(1．0当量，1．0M)的THF溶液。将所得溶液搅拌30分钟。通过在140℃下裂开多聚甲醛(10．0当量)并在45分钟内使所得气体冒泡经过—78℃下的THF来制备甲醛溶液。然后在—78℃温度下和1小时内经套管将甲醛溶液加到烯醇盐溶液中。通过加入饱和氯化铵溶液使反应物猝灭，允许温热到室温，并用乙醚萃取。硫酸钠干燥萃取物并浓缩。通过闪式色谱层析纯化脆产品(二氧化硅，10％乙酸乙酯／己烷)产生4111(63％)。
5111：在温度为0℃的4111(1．0当量，0．25M)，三乙胺(6．0当量)和DMAP(0．05当量)的二氯甲烷溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3．0当量)。在室温下将反应混合物搅拌12小时并通过加入水使之猝灭。分出有机层，硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，3％乙酸乙酯／己烷)产生5111(84％)。
6111：在温度为—78℃的5111(1．0当量，0．2M)的THF溶液中通过套管在1．5小时内加入1．0M L—selectride的THF溶液(1．2当量)。再搅拌反应混合物30分钟并通过加入饱和氯化铵溶液使之猝灭并允许其温热到0℃。然后加入过量的35％过氧化氢溶液并在0℃下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硫酸钠干燥萃取物并浓缩。闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，5％乙酸乙酯／己烷)产生6111(100％)。
7111：在1小时内，将甲磺酰氯(1．2当量)滴加到0℃温度下的6111(1．0当量，0．4M)和三乙胺(2．5当量)的二氯甲烷溶液中。在0℃温度下搅拌反应混合物2小时，通过加入盐水使之猝灭并用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥合并的萃取物并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，10％乙酸乙酯／己烷)产生7111(91％)。
8111：通过将金属钠(5．0当量)加到萘(5．0当量)的THF溶液中并将混合物搅拌2小时来制备0．4M的NaC10H8溶液。然后在0℃温度下经套管滴加7111(1．0当量，0．2M)的THF溶液。搅拌反应混合物30分钟并通过加入饱和氯化铵溶液使之猝灭。将反应物倾入盐水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥萃取物并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，10％EtO2／己烷，然后10％乙酸乙酯／己烷)产生8111(96％)。
9111：将8111(1．0当量，0．1M)，原乙酸三乙基酯(40．0当量)和丙酸(0．1当量)在170℃温度下加热4天。通过真空蒸馏除去过量的原乙酸三乙基酯，并且通过闪式色谱层析纯化剩余的残余物(二氧化硅，3％乙酸乙酯／己烷)产生酯9111(74％)。
10111：将1．0M二异丁基氢化铝(1．0当量)的二氯甲烷溶液逐渐加入—78℃温度下的乙基酯9111(1．0当量，0．2M)的二氯甲烷溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵溶液使反应混合物猝灭并在室温下搅拌2小时。分出有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化残余物(二氧化硅，5％乙酸乙酯／己烷)获得醛10111(92％)。
11111：在温度为—78℃的乙基乙烯基醚(1．0当量，0．4M)的THF溶液中加入1．7M叔丁基锂的己烷溶液(1．8当量)，并将溶液温热到0℃，此时溶液颜色从黄色变为无色。然后将溶液冷却到—78℃并滴加10111(1．0当量)的THF溶液，此后将反应混合物在—78℃温度下再搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵溶液使反应物猝灭并用乙醚萃取。硫酸镁干燥萃取物并浓缩。然后将粗产品溶解在乙醚中并在剧烈振摇下用浓硫酸处理。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙醚溶液，硫酸镁干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化残余物(二氧化硅，10％—15％乙醚／己烷)获得11111(98％)。
12111：在温度为—78℃的11111(1．0当量，0．1M)的THF溶液中加入0．5M乙炔基溴化镁(4．5当量)并在—78℃的温度下将反应混合物搅拌12小时，同时缓慢温热到—10℃。通过加入饱和氯化铵溶液使反应混合物猝灭并用乙醚萃取。萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，通过闪式色谱层析纯化残余物(二氧化硅，10％—25％乙醚／己烷)产生所需的12111(56％)。
13111：在温度为0℃的12111(1．0当量，0．1M)的THF溶液中加入1M TBAF(2．0当量)并将反应混合物温热到25℃。通过加入饱和氯化铵使反应物猝灭并用乙醚萃取。浓缩萃取物并经硅胶过滤纯化残余物而获得13111(100％)。
14111：在13111(1．0当量，0．1M)的二氯甲烷溶液中加入2，6—二甲基吡啶(6．0当量)并将溶液冷却到0℃。然后加入一部分三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(trialkylsilyltriflate)(如，叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)(3．0当量)并将反应混合物温热到25℃。通过加入饱和氯化铵使反应物猝灭并用二氯甲烷萃取。硫酸镁干燥萃取物并浓缩。经二氧化硅(25％乙醚／己烷)过滤纯化残余物而获得14111(100％)。
15111：在14111(1．0当量，0．1M)的甲醇溶液中加入催化量的PPTS(0．1当量)。通过加入饱和碳酸氢钠处理反应混合物并用乙醚萃取。用硫酸镁干燥萃取物并浓缩。经硅胶过滤纯化残余物而获得15111(98％)。合成方案28：五加苷素核24111的一般合成，PG=保护基
Figure 9881050201281
16111．在醇15111(1．0当量，0．1M)和活化4_分子筛的二氯甲烷溶液中加入NMO(1．5当量)并将该反应混合物搅拌10分钟。然后将TPAP(0．05当量)加到该反应混合物中，并在室温下搅拌。将反应混合物通过硅胶过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩后获得醛15111(98％)。
17111．将醛16111(1．0当量，0．2M)、氰基乙酸乙酯(40．0当量)和α—丙氨酸(4．0当量)的乙醇溶液在50℃下搅拌72小时。然后将该反应混合物浓缩并通过硅胶(10％乙醚／己烷)过滤纯化，获得17111(95％)。
18111．在—78℃下，在氰基酯17111(1．0当量，0．6M)的己烷溶液中加入1 M DIBAL的甲苯溶液(10．0当量)。将该反应混合物在—78℃下搅拌6小时，然后缓慢地温热至—10℃并保持2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过加入饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液浓缩并通过闪式色谱层析(二氧化硅，10％乙醚／己烷)纯化，获得18111(67％)。
19111．在醇18111(1．0当量，0．2M)的二氯甲烷溶液中加入碱(3．0当量)和三烷基甲硅烷基氯(3．0当量)并将所得到的溶液在25℃下搅拌。通过加入饱和氯化铵溶液将反应物猝灭并浓缩。将残余物通过闪式色谱层析(二氧化硅，2％乙酸乙酯／己烷)纯化，获得TIPS醚19111。
20111．在25℃下，将1．0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(1．5当量)滴加到醛19111(1．0当量，0．1M)的THF溶液中。10分钟后，通过加入饱和氯化铵溶液将反应物猝灭，用乙醚萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。
21111：在0℃下，将化合物20111溶解在二氯甲烷中并将碳酸氢钠加到该溶液中。10分钟后，在相同的温度下，将Dess—Martin高碘酸盐(periodinate)加到该反应混合物中，然后将反应混合物温热至25℃。4小时后，将反应混合物用乙醚稀释并将饱和碳酸氢钠水溶液加到该混合物中，然后加入硫代硫酸钠五水合物。将所得到的溶液用乙醚萃取，将萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过闪式色谱层析(二氧化硅，1％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到21111的被保护醇(85％)。
22111：在25℃下，在21111的THF溶液中加入三乙胺·3HF(5∶1，THF／试剂，0．1M)。搅拌后，将反应混合物浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
23111：在氩气环境下，在小烧瓶中加入Lindlar’s催化剂(0．5当量)。然后将22111(1．0当量)的甲苯溶液加到该催化剂中，并在室温下将反应混合物用H2处理。20分钟后，将反应混合物通过Celite_过滤并浓缩，得到23111。
24111：在23111(1．0当量)的甲醇溶液中加入PPTS(1当量)。然后将该反应混合物浓缩并将残余物通过闪式色谱层析(二氧化硅，50％乙醚／己烷，含1％的三乙胺)纯化，得到24111(77％)。合成方案29：引入侧链并合成珊瑚素及其类似物，其中Rs由合成方案31和32中制备的产物表示；Rr由合成方案33制备的产物表示；Rt包括下列基团：H、Me、Et、n—Pr、i—Pr、n—Bu、t—Bu、Bn、CH2CH=CH2、CH2CCH、c—C6Hn、C8H17和HO(CH2)2；Rv=THP、Ac、2—Cl—Ac、CCl3C(O)、2—Br—Ac、CF3C(O)、2—PhAc、EtC(O)、CH2=CHC(O)、HCCC(O)、n—PrC(O)、i—PrC(O)、环—PrC(O)、n—BUC(O)、i—BuC(O)、t—BuC(O)、Lev、环—C6H11C(O)、Bz、2—呋喃基C(O)、PhCH=CHC(O)、2—噻吩C(O)=Me、Et、n—Pr、i—Pr、All、Prop、n—Bu、Bn、AcOCH2CH2；Rw：H，Me，Et，n—Pr，i—Pr，n—Bu，t—Bu，Bn，CH2CH=CH2，CH2CCH，c—C6H11，C8H17(All=烯丙基，Bn=苄基，Ac=乙酰基，Pr=Prop=丙基，Bu=丁基，Ph=苯基，Me=甲基，Et=乙基，THP=四氢吡喃基)。反应条件：a．DCC，4—DMAP，CH2Cl2，25℃。b．混合的酸酐，三乙胺，4—DMAP，CH2Cl2，23℃。c．TBAF，THF，25℃；d—NH3，THF，乙醇，—78℃。e．DDQ，CH2Cl2，H2O，25℃。f．3，4—二氢—2H—吡喃，CSA，THF，25℃。g．Rv—OH，三乙胺，4—DMAP，CH2Cl2，25℃。h．Rv—OH，三乙胺，CH2Cl2，25℃。i．Rv—I，NaH，DMF，25℃。I．CSA，CHCl3，Rt—OH。m．Rr—OC(NH)CCl3，TMS—OTf，乙醚，0℃。n．Dess—Martin过碘烷，NaHCO3，吡啶，CH2Cl2，25℃。o．NaClO2，NaH2PO4，2—甲基—2—丁烯，THF，叔丁醇，H2O：
Figure 9881050201311
32111：将化合物28111(1．0当量)溶于二氯甲烷并将碳酸氢钠(10当量)加到0℃温度下的该溶液中。10分钟后，将Dess—Martin过碘烷(2．5当量)加到相同温度下的反应混合物中，并将反应混合物温热到25℃。1小时后，用乙醚稀释反应混合物并将饱和的碳酸氢钠水溶液加到混合物中，然后加入硫代硫酸钠五水合物。用乙醚萃取所得溶液，萃取物用硫酸钠干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，10／10／1=乙酸乙酯／二氯甲烷／甲醇)产生醛32111(100％)。
33111：在0℃温度下，将NaH2PO4(3．0当量)和NaClO2(6．0当量)加到32111(1．0当量)和2．0M在THF中的2—甲基—2—丁烯(70当量)的叔丁醇／水(5／1)溶液中。搅拌反应混合物2小时，然后在其中加入CH2N2(过量)的乙醚溶液。浓缩反应混合物并通过闪式色谱层析纯化残余物(二氧化硅，10／10／1=乙酸乙酯／二氯甲烷／甲醇)产生酯33111(71％)。合成方案30：另外的五加苷素和珊瑚素类似物，其中XRx选自下列基团：MeHN，Me2N，EtHN，Et2N，n—PrHN，n—Pr2N，i—PrHN，i—Pr2N，n—Bu2N，BnHN，Bn2N，HS，MeS，EtS，n—PrS，i—PrS，n—Bu，PhS和BnS。26111转化为36111，28111转化为37111并且37111转化为38111和39111。反应条件：p．CSA，CHCl3，Rx—XH。q．Rx—XX—Rx，PPh3，THF。r．DAST，CH2Cl2，0℃。s．在下述方法O中的试剂、条件。t．CSA，CHCl3，Rt—OH：
Figure 9881050201331
合成方案31：合成式[A]中R1的R1侧链酸和酸酐。原料：49111：参见有机化学杂志44，2250—6(1979)和有机化学杂志58，4494—6(1993)；53111和57111：参见有机化学杂志61，4623—33(1996)。反应条件：u．LiOH，THF，H2O，25℃。v．Ph3=CHCO2Me，PhH，25℃。w．DIBAL—H，CH2Cl2，—78℃。x．(CH3)3—C(O)Cl，THF，25℃。y．Ph3=CMeCO2Me溶剂，25℃：
42111：在41111(1．0当量，0．3M)的THF溶液中加入新戊酰氯(2．0当量)和三乙胺(2．0当量)。在室温下将反应物搅拌过夜。然后经Celite_过滤溶液，浓缩并溶解在二氯甲烷中产生0．2M储液。合成方案32：进一步描述式[A]中R1侧链酸和酸酐的合成。原料：61111：有机化学杂志61，4623—33(1996)；66111和73111：可从Aldrich处购得。反应条件：s．试剂条件参见下文方法O。u．LiOH，THF，H2O，25℃。v．Ph3P=CHCO2Me，PhH，25℃。w．DIBAL—H，CH2Cl2，—78℃。z．NaSMe，乙醇。
Figure 9881050201371
合成方案33：合成R2(式[A]中)侧链亚氨酸酯，和进行偶合后的设计步骤，其中R40选自Ac，2—Cl—Ac，CCl3C(O)，2—Br—Ac，CF3C(O)，2—PhAc，EtC(O)，CH2=CHC(O)，HCCC(O)，n—PrC(O)，i—PrC(O)，c—PrC(O)，n—BuC(O)，i—BuC(O)，t—BuC(O)，环C6H11C(O)，Bz，2—呋喃基C(O)，PhCH=CHC(O)和2—噻吩C(O)。反应条件：a．NaH，PMB—Cl，DMF，25℃。b．p—TsOH，(CH2OH)2，甲醇，25℃。c．TBS—OTf，三乙胺，二氯甲烷，25℃。d．NBS，吡啶，丙酮，水，0℃。e．Cl3CCN，NaH，CH2Cl2，25℃。f．：方法E(参见说明部分)。g．方法G(参见说明部分)。h．方法H(参见说明部分)。I．方法I(参见说明部分)。j．方法C(参见说明部分)。k．TBS—Cl，咪唑，DMF，25℃。I．(R40)2O，三乙胺，4—DMAP，二氯甲烷。m．叔丁醇钾，DMSO。n．HgCl2，HgO，丙酮，H2O。*)=偶合后
77111：在0℃温度下，将76111(1．0当量，0．30M)的DMF溶液加到NaH(1．2当量，0．51M)的DMF溶液中并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，此后，加入PMBCl(1．3当量)。然后在室温下搅拌反应物2小时并通过加入饱和氯化铵使之猝灭，用乙醚萃取，硫酸镁干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，20％乙酸乙酯／己烷)获得77111(93％)。
78111：在室温下，将CSA(0．1当量)加到77111(1．0当量，0．07M)的甲醇和乙二醇(甲醇∶乙二醇=10∶1)溶液中，并在室温下将混合物搅拌2小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠使混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥并浓缩．通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，60％乙酸乙酯／己烷)获得78111(84％)。
79111：在0℃温度下，将TBDMSOTf(4当量)加到78111(1．0当量，0．14M)和三乙胺(10．0当量)的二氯甲烷溶液中，并在0℃下将反应混合物搅拌2小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠使混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，3％乙醚和1％三乙胺／己烷)获得79111(93％)。
80111：在0℃温度下，将N—溴代琥珀酰亚胺(3．3当量)和吡啶(11．0当量)加到79111(1．0当量，0．07M)的含水丙酮(93％丙酮，7％水)溶液中。在0℃下将所得溶液搅拌4小时，然后通过加入饱和亚硫酸钠溶液使之猝灭。用乙醚萃取反应混合物，并用盐水洗涤萃取物，硫酸镁干燥并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，10％乙酸乙酯／己烷)获得80111(80％)。
81111：在0℃温度下，将NaH(0．1当量)加到80111(1．0当量，0．09M)和CCl3CN(5．0当量)的二氯甲烷溶液中并在室温下将反应物搅拌3．5小时，此后浓缩并通过闪式色谱层析纯化残余物(二氧化硅，33％乙酸乙酯／己烷，含有2％三乙胺)获得81111(93％)。
87111：如由76111合成81111所述由82111合成。
89111：在醇88111(1．0当量，0．1M)的DMF溶液中加入咪唑(6．0当量)和TBDMSCl(2．4当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
90111：在醇89111(1．0当量，0．1M)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(3．0当量)，4—DMAP(0．3当量)和酸酐(如，乙酸酐)(2．0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
91111：在温度为0℃的90111(1．0当量，0．1M)的含水丙酮(93％丙酮，7％水)溶液中加入N—溴代琥珀酰亚胺(3．3当量)和吡啶(11．0当量)。然后将所得溶液在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
92111：在温度为0℃的91111(1．0当量，0．1M)和CCl3CN(5．0当量)的二氯甲烷溶液中加入NaH(0．1当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
94111：在醇93111(1．0当量，0．1M)的DMF溶液中加入咪唑(6．0当量)和TBDMSCl(2．4当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
95111：在0℃温度下，在NaH(1．2当量，0．5M)的THF溶液中加入
94111(1．0当量，0．3M)的THF溶液并在0℃温度下搅拌反应混合物30分钟。然后加入PMBCl(1．3当量)。在室温下将反应混合物搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
96111：在醇95111(1．0当量，0．1M)的DMSO溶液中加入叔丁醇钾(0．3当量)。在室温下搅拌反应混合物，猝灭，浓缩并通过闪式色谱层析纯化产生C—1乙烯基醚。然后在所得乙烯基醚(1．0当量，0．1M)的THF和水(THF∶水=20∶1)溶液中加入HgCl2(0．3当量)。在70℃温度下将反应混合物搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
97111：在温度为0℃的96111(1．0当量，0．1M)和CCl3CN(5．0当量)的二氯甲烷溶液中加入NaH(0．1当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法A(合成方案29中的(a))：在醇(如，24111)(1．0当量)的二氯甲烷溶液中加入DCC(1．8当量)，4—DMAP(0．5当量)和含有羧酸官能基的侧链前体(1．5当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法B(合成方案29中的(b))：在醇(如，24111)(1．0当量)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(10．0当量)，4—DMAP(2．0当量)和侧链的混合酸酐(5．0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法C(合成方案29中的(c)，合成方案33中的(j))：在乙醚(如，27111)(1．0当量)的THF溶液(0．1M)中加入TBAF(4．0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时、用水猝灭、用二氯甲烷萃取，浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法D(合成方案29中的(d))：将27111(1．0当量)的THF∶乙醇(20∶1，0．1M)溶液加入到液氨(0．05M)中，然后加入金属钠(10当量)并在—78℃温度下将反应物搅拌20分钟。用固体氯化铵使反应混合物猝灭，用乙醚稀释，过滤并浓缩，通过闪式色谱层析纯化。
方法E(合成方案29中的(e)，合成方案33中的(f))：将27111(1．0当量)的二氯甲烷∶水(18∶1，0．01M)溶液加入到DDQ(2．0当量)中，并在室温下将反应物搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物猝灭，用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过闪式色谱层析纯化。
方法F(合成方案29中的(f))：25℃温度下，在28111(1．0当量，0．1M)的THF溶液中加入3，4—二氢—2H—吡喃(10．0当量)和CSA(1．0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法G(合成方案29，合成方案33中的(a))：在醇28111(1．0当量，0．1M)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(3．0当量)，4—DMAP(0．3当量)和酸酐(如，乙酸酐)(2．0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法H(合成方案29，合成方案33中的(h))：在28111(1．0当量，0．1M)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(3．0当量)和氯化物(如，BzCl)(2．0当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法I(合成方案29，合成方案33中的(i))：0℃温度下，在28111(1．0当量，0．1M)的DMF溶液中加入NaH(1．3当量)并将反应混合物搅拌30分钟。0℃温度下，在此混合物中加入碘化物(如，MeI)，然后将所得混合物在室温下搅拌、猝灭、浓缩并通过闪式色谱层析纯化。
方法J(合成方案29中的(j))：在酸33111(1．0当量)的THF(0．1M)溶液中加入CH2N2(过量)的乙醚溶液。通过TLC监测反应。原料消失后，将反应混合物浓缩并通过闪式色谱层析纯化残余物(二氧化硅，10／10／1=乙酸乙酯／二氯甲烷／甲醇)以高产率产生酯34111。
方法K(合成方案29中的(k))：在酸33111(1．0当量)的二氯甲烷(0．1M)溶液中加入醇R5OH(2．0当量)，DMAP(0．5当量)和DCC(1．5当量)。通过TLC监测反应。原料消失后，将反应混合物浓缩，用水洗涤，用二氯甲烷萃取并浓缩，通过闪式色谱层析纯化残余物以高产率产生酯34111。
方法L(合成方案30中的(p))：室温下，在26111(1．0当量)的氯仿(0．1M)溶液中加入醇R6OH(2．0当量)，然后加入催化量的CSA(0．1当量)并通过TLC监测反应的进度。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠并用乙醚萃取有机层，硫酸钠干燥并浓缩，通过闪式色谱层析纯化残余物以高产率产生缩醛36111。
方法M(合成方案30中的(q))：—20℃温度下，在26111(1．0当量)的乙醚(0．1M)溶液中加入BF3·乙醚(1．0当量)，然后加入硫醇RX—SH(1．2当量)并通过TLC监测反应的进度。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠并用乙醚萃取有机层，硫酸钠干燥并浓缩，通过闪式色谱层析纯化残余物以高产率产生硫缩醛36111。
方法N(合成方案30中的(r))：0℃温度下，在醇28111(1．0当量)的二氯甲烷(0．1M)溶液中加入DAST(1．2当量)，然后使溶液温热到室温。通过TLC监测反应的进度。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠并用乙醚萃取有机层，硫酸钠干燥并浓缩，通过闪式色谱层析纯化残余物以高产率产生氟化物37111。
方法O(合成方案30，合成方案32中的(s))：0℃温度下，在28111(1．0当量，0．4M)和三乙胺(2．5当量)的二氯甲烷溶液中经1小时滴加甲磺酰氯(1．2当量)。在0℃温度下搅拌反应混合物2小时，通过加入盐水使之猝灭并用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥合并的萃取物并浓缩。通过闪式色谱层析纯化粗产品(二氧化硅，10％乙酸乙酯／己烷)产生相应的甲磺酸酯(91％)。室温下，在甲磺酸酯(1．0当量)的DMF(0．1M)溶液中加入预先干燥的CsF(1．2当量)，并使溶液温热到50℃。通过TLC监测反应的进度。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠并用乙醚萃取有机层，硫酸钠干燥并浓缩，通过闪式色谱层析纯化残余物以高产率产生氟化物37111。
方法P(合成方案31，合成方案32中的(u))：在酯(1．0当量，0．4M)的THF／水(3∶4)溶液中加入氢氧化钠(1．1当量)，并在室温下将反应混合物搅拌12小时。然后将溶液浓缩并在高真空下干燥12小时产生酸的盐。
方法Q(合成方案31，合成方案32中的(v))：在醛(1．0当量，0．2M)的苯溶液中加入Ph3P=CHCO2Me(1．5当量)，并将反应混合物加热到80℃。完成后，浓缩反应混合物并通过闪式色谱层析纯化残余物。
方法R(合成方案31，合成方案32中的(W))：—78℃温度下，在酯(1．0当量，0．2M)的二氯甲烷溶液中加入1．0M DIBAL(1．0当量)的二氯甲烷溶液。通过加入饱和氯化铵溶液使反应猝灭，用乙醚萃取，浓缩并通过闪式色谱层析纯化。

Claims (13)

1、一种下列结构[A]表示的化合物：其中：R1选自基团—OH、OAc和由下列结构表示的基团：R2选自基团—OH、—O(C1—C6烷基)、—OCH2CF3、—O—异丙基、—O—叔丁基、—O—苄基、—OCH2CH=CH2、—OCH2CCH、—O(CH2)2—OH、—NHMe、—NMe2、—NHEt、—NEt2、—NH—正丙基、—N—(丙基)2、—NH—异丙基、—N—(丁基)2、—NH—苄基、—N—苄基2、—SH、—SMe、—SEt、—S—正丙基、—S—异丙基、—S—正丁基、—S—苄基和—S—苯基；
R3选自基团—CH2OC(O)CH3、—CH2OC(O)—苯基、—CH2OC(O)O—CH3、— CH2OC(O)NH—苯基、—CH2—OH、—CH(O)、—CH2—O—三异丙基甲硅烷基、—CH2O—Ac、—CH2—F、—CH2N3、—CH2NAc、—CH2NBz、—C(O)—O(C1—C6烷基)、—C(O)—CH2CF3、—C(O)—CH2CHCH2、—C(O)—O—CH2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH(CH3)、—C(O)CH2Ph、—C(O)CH2—苯基—OMe、—CH2—O—四氢吡喃、—CH2—O—C(O)CHCl2、—CH2—O—C(O)—CCl3、—CH2—O—C(O)CHBr2、—CH2—O—C(O)—CF3、—CH2—O—C(O)CHPh2、EtC(O)—O—CH2—、CH2=CHC(O)—O—CH2—、HCCC(O)—O—CH2—、正丙基—C(O)—O—CH2—、i—PrC(O)—O—CH2—、环丙基—C(O)—O—CH2—、n—BuC(O)—O—CH2—、i—BuC(O)—O—CH2—、t—(BuC(O)—O—CH2—、环—C6H11C(O)—O—CH2—、苯基—O—CH2—、2—呋喃基—C(O)—O—CH2—、PhCH=CHC(O)—O—CH2—、2—噻吩—C(O)—O—CH2—、(C1—C6烷基)—O—CH2—、异丙基—O—CH2—、烯丙基—O—CH2—、苄基—O—CH2—、AcOCH2CH2—O—CH2—、—COOH、—COO—(C1—C6烷基)、—COO—异丙基、—COO—叔丁基、—COO—苄基、—COOCH2CH=CH2、—COOCH2CCH、—COO—环C6H11、—CONHBn、—CONH(C1-C6烷基)、—CONH—丙基和—COO—C8H17以及由下列结构所表示的基团：
其中R4选自基团—OH、—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HCCC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—；
R5选自基团—OAc和—OH；
R6选自基团—OAc和—OH；
R7选自基团—H和甲基；
R8选自基团—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HC CC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—；然而，存在下列条件：
a．如果R1是
Figure 9881050200042
并且R2为—OH，那么R3不能同时为—CO2—甲基或—CO2—乙基；
b．如果R1是 并且R2为—O—甲基，那么R3不能为 其中R4是—OAc，R5是羟基，R6是羟基，并且R7是氢；
c．如果R1是 并且R2为—OH，那么R3不能为
其中R4是—OAc，R5是羟基，R6是—OAc，并且R7是氢；和
d．如果R1是
Figure 9881050200052
并且R2为—OH，那么R3不能为
Figure 9881050200053
其中R4和R5是—OAc，R6是—OH，并且R7是氢。
2、根据权利要求l的化合物，其中：R1为
Figure 9881050200054
R2选自基团—O—Me、—O—Et和—O—CH2CF3；并且
R3选自基团—C(O)—O—Me、—C(O)—O—Et、—C(O)—O—正丙基、—C(O)—O—正丁基、—C(O)—(CH2)3—CH2—Phe、—C(O)—O—CH2CH2OBn、—C(O)—NHMe—、— C(O)—蒽—9—基甲基、—C(O)—O—CH2CH=CH2、—C(O)—O—(CH2)2CH2Cl、—CH(OMe)2和—C(O)—NH—苄基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R1如上所述，
R2选自基团—O—Me、—O—Et和—O—CH2CF3；并且
R3选自基团—C(O)—O—Me、—C(O)—O—Et、—C(O)—O—正丙基、—C(O)—O—CH2CH=CH2、—C(O)—O—(CH2)2CH2Cl和—C(O)—NH—苄基。
4、一种由下列结构表示的高级中间体
Figure 9881050200055
其中：R1选自—O—对甲氧基苄基、—O—三乙基甲硅烷基和由下列结构表示的基团：
Figure 9881050200061
R3选自基团—CH2OC(O)CH3、—CH2OC(O)—苯基、—CH2OC(O)O—CH3、— CH2OC(O)NH—苯基、—CH2—OH、—CH(O)、—CH2—O—三异丙基甲硅烷基、—CH2O—Ac、—CH2—F、—CH2N3、—CH2NAc、—CH2NBz、—C(O)—O(C1—C6烷基)、—C(O)—CH2CF3、—C(O)—CH2CHCH2、—C(O)—O—CH2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH(CH3)、—C(O)CH2Ph、—C(O)CH2—苯基—OMe、—CH2—O—四氢吡喃、—CH2—O—C(O)CHCl2、—CH2—O—C(O)—CCl3、—CH2—O—C(O)CHBr2、—CH2—O—C(O)—CF3、—CH2—O—C(O)CHPh2、EtC(O)—O—CH2—、CH2=CHC(O)—O—CH2—、HC CC(O)—O—CH2—、正丙基—C(O)—O—CH2—、i—PrC(O)—O—CH2—、环丙基—C(O)—O—CH2—、n—BuC(O)—O—CH2—、i—BuC(O)—O—CH2—、t—BuC(O)—O—CH2—、环—C6H11C(O)—O—CH2—、苯基—O—CH2—、2—呋喃基—C(O)—O—CH2—、PhCH=CHC(O)—O—CH2—、2—噻吩—C(O)—O—CH2—、(C1—C6烷基)—O—CH2—、异丙基—O—CH2—、烯丙基—O—CH2—、苄基—O—CH2—、AcOCH2CH2—O—CH2—、—COOH、—COO—(C1—C6烷基)、—COO—异丙基、—COO—叔丁基、—COO—苄基、—COOCH2CH=CH2、—COOCH2CCH、—COO—环C6H11、—CONHBn、—CONH(C1—C6烷基)、—CONH—丙基和—COO—C8H17以及由下列结构所表示的基团：
Figure 9881050200071
其中：R4选自基团—OH、—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HCCC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—、和2—噻吩—C(O)O—；
R5选自基团—OAc和—OH；
R6选自基团—OAc和—OH；
R7选自基团—H和甲基；和
R8选自基团—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HC CC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—。
5、—种由下列结构表示的高级中间体
Figure 9881050200081
其中：R1选自—O—对甲氧基苄基、—O—三乙基甲硅烷基和由下列结构表示的基团：
Figure 9881050200082
R3选自基团—CH2OC(O)CH3、—CH2OC(O)—苯基、—CH2OC(O)O—CH3、—CH2OC(O)NH—苯基、—CH2—OH、—CH(O)、—CH2—O—三异丙基甲硅烷基、—CH2O—Ac、—CH2—F、—CH2N3、—CH2NAc、—CH2NBz、—C(O)—O(C1—C6烷基)、—C(O)—CH2CF3、—C(O)—CH2CHCH2、—C(O)—O—CH2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH(CH3)、—C(O)CH2Ph、—C(O)CH2—苯基—OMe、—CH2—O—四氢吡喃、—CH2—O—C(O)CHCl2、—CH2—O—C(O)—CCl3、—CH2—O—C(O)CHBr2、—CH2—O—C(O)—CF3、—CH2—O—C(O)CHPh2、EtC(O)—O—CH2—、CH2=CHC(O)—O—CH2—、HC CC(O)—O—CH2—、正丙基—C(O)—O—CH2—、i—PrC(O)—O—CH2—、环丙基—C(O)—O—CH2—、n—BuC(O)—O—CH2—、i—BuC(O)—O—CH2—、t—BuC(O)—O—CH2—、环—C6H11C(O)—O—CH2—、苯基—O—CH2—、2—呋喃基—C(O)—O—CH2—、PhCH=CHC(O)—O—CH2—、2—噻吩—C(O)—O—CH2—、(C1—C6烷基)—O—CH2—、异丙基—O—CH2—、烯丙基—O—CH2—、苄基—O—CH2—、AcOCH2CH2—O—CH2—、—COOH、—COO—(C1—C6烷基)、—COO—异丙基、—COO—叔丁基、—COO—苄基、—COOCH2CH=CH2、—COOCH2CCH、—COO—环C6H11、—CONHBn、—CONH(C1—C6烷基)、—CONH—丙基和—COO—C8H17以及由下列结构所表示的基团：
Figure 9881050200091
其中：R4选自基团—OH、—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HCCC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—；
R5选自基团—OAc和—OH；
R6选自基团—OAc和—OH；
R7选自基团—H和甲基；并且
R8选自基团—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HC CC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—。
6、一种将第一中间体环化为第二中间体的方法，其中第一中间体是权利要求2中所描述的化合物，第二中间体是权利要求3中所描述的化合物，该方法包括下列步骤：将第一中间体环化用于产生第二中间体。
7、一种将第一中间体环化为第二中间体的方法，其中第一中间体是权利要求3中所描述的化合物，第二中间体由下列结构表示：
Figure 9881050200101
其中：R1选自—O—对甲氧基苄基、—O—三乙基甲硅烷基和由下列结构表示的基团：
Figure 9881050200102
R3选自基团—CH2OC(O)CH3、—CH2OC(O)—苯基、—CH2OC(O)O—CH3、— CH2OC(O)NH—苯基、—CH2—OH、—CH(O)、—CH2—O—三异丙基甲硅烷基、—CH2O—Ac、—CH2—F、—CH2N3、—CH2NAc、—CH2NBz、—C(O)—O(C1—C6烷基)、—C(O)—CH2CF3、—C(O)—CH2CHCH2、—C(O)—O—CH2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH2Cl、—C(O)O(CH2)2CH(CH3)、—C(O)CH2Ph、—C(O)CH2—苯基—OMe、—CH2—O—四氢吡喃、—CH2—O—C(O)CHCl2、—CH2—O—C(O)—CCl3、—CH2—O—C(O)CHBr2、—CH2—O—C(O)—CF3、—CH2—O—C(O)CHPh2、EtC(O)—O—CH2—、CH2=CHC(O)—O—CH2—、HC CC(O)—O—CH2—、正丙基—C(O)—O—CH2—、i—PrC(O)—O—CH2—、环丙基—C(O)—O—CH2—、n—BuC(O)—O—CH2—、i—BuC(O)—O—CH2—、t—BuC(O)—O—CH2—、环—C6H11C(O)—O—CH2—、苯基—O—CH2—、2—呋喃基—C(O)—O—CH2—、PhCH=CHC(O)—O—CH2—、2—噻吩—C(O)—O—CH2—、(C1—C6烷基)—O—CH2—、异丙基—O—CH2—、烯丙基—O—CH2—、苄基—O—CH2—、AcOCH2CH2—O—CH2—、—COOH、—COO—(C1—C6烷基)、—COO—异丙基、—COO—叔丁基、—COO—苄基、—COOCH2CH=CH2、—COOCH2CCH、—COO—环C6H11、—CONHBn、—CONH(C1—C6烷基)、—CONH—丙基和—COO—C8H17以及由下列结构所表示的基团：
其中：R4选自基团—OH、—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HCCC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—；
R5选自基团—OAc和—OH；
R6选自基团—OAc和—OH；
R7选自基团—H和甲基；并且
R8选自基团—OAc、2—Cl—AcO—、CCl3C(O)O—、2—Br—AcO—、CF3C(O)O—、2—苯基—AcO—、(C1—C6烷基)—C(O)O—、CH2=CHC(O)O—、HC CC(O)O—、异丙基—C(O)O—、环丙基—C(O)O—、异丁基—C(O)O—、叔丁基—C(O)O—、环—C6H11—C(O)O—、苯基—O—、2—呋喃基—C(O)O—、PhCH=CHC(O)O—和2—噻吩—C(O)O—；
该方法包括下列步骤：将第一中间体环化用于产生第二中间体。
8、促进微管蛋白装配的方法，该方法包括下列步骤：将微管蛋白与用于促进微管蛋白装配的权利要求1所述化合物接触。
9、稳定众多微管的方法，该方法包括下列步骤：将微管蛋白与用于稳定众多微管的权利要求1所述化合物接触。
10、治疗肿瘤疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗的病人足够治疗所述肿瘤疾病量的根据权利要求1的式[A]化合物。
11、根据权利要求1至3中任一项的式[A]化合物在治疗肿瘤疾病中的用途。
12、用于诊断或治疗温血动物疾病的根据权利要求1至3中任一项的式[A]化合物。
13、一种包含根据权利要求1至3中任一项的式[A]化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
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