JPH03123780A

JPH03123780A - ２Ｈ―ベンゾ［ｂ］キノリジン誘導体

Info

Publication number: JPH03123780A
Application number: JP25999489A
Authority: JP
Inventors: Atsuro Terajima; 孜郎寺島; Shoichi Saito; 斉藤　昭一; Fuyuhiko Matsuda; 松田　冬彦; Kazuhiko Nakatani; 和彦中谷; Katsunori Tanaka; 克典田中; Kaoru Yamada; 薫山田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1989-10-06
Publication date: 1991-05-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は制癌活性を有する新規な２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キ
ノリジン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

優れた制癌剤の開発には社会からの強力な要請があり、
強力な制癌活性を有する新規な化合物を剥製することは
優れた制癌剤開発におい゛ζ大変重要な位置を占めてい
る。−最に化合物の制癌活性と制癌スペクトルはその化
学構造に大きく依存することから、既知のものとは異な
る新規な構造を有する制癌活性化合物から現在、実用に
供せられている制癌剤より優れた特徴を有する制癌剤が
開発されるｏＪ能性は極めて大きい。

（本発明が解決しようとする課題〕本発明の目的は、制癌剤としての用途が期待される新規
な化合物であるＺＨ−ベンゾ（ｂ’３キノリジン誘導体
を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は−饅式記式（１）の対掌体が得られる（参考例および実施例参照）（式中、Ｒは水素原子又は炭素数１から５の直鎖状もし
くは分枝状低級アシル基である。）で表される新規な２
日−ベンゾ（ｂｌキノリジン誘導体およびその対掌体に
関する。

前記−数式（１）で表される２　［（−ベンゾｒｂ）キ
ノリジン誘導体及びその対７体は以下の反応式にｋって
合成することができる０便宜上、前記式Ｎ）で表される
２　Ｈ−一、ンゾ（ｂ）キノリジン誘導体の合成につい
てのみ説明するが、第６エ程で４−０−ベンジル−２，
３−０−イソプロピリデン−し−スレオースの代わりに
その対掌体である４−０−ベンジル−２，３−イソプロ
ピリデンＤ−スＬ／」−スを用いれば、式（■）、（Ｉ
Ｘ）、（Ｘ）、（Ｘり、（ＸＩ）の幻７体を経て、前（
Ｖｌ）ＣＨｓ（■）ＣＨｓ（■） ■ （式中、Ｒ＋は炭素数１から５の直鎖状あるいは分枝状
低級アシル基である）。

〔第１工程〕本工程は、前記−喰式（ＩＩ）で表される２−ブロモ−
１−メチル−３−メトキシベンゼンのベンジル位を臭素
化し、ついでベンジル位臭素を置換することにより、ニ
トリル基を導入するものである。本工程の原料である２
−ブロモー１−メチル−３−メトキシベンゼンは公知の
方法により合成できる化合物である（Ｓ、Ｉｎｏｕｅ＋
ｅｔ　ａｌ、＋Ｊ、Ｃｈｅｓ＋、５ｏｃ−Ｐｅｒｋｉｎ
　ｔｒａｎｓ、Ｉ、２０９７（１’１７４））、本工程
の臭素化は、臭素化剤として例えばＮ−プ【コモサクシ
ンイミド、臭素等を用いることができる。臭素化を行う
には溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジクロロメ
タン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒を用い
ることができる０反応温度は一２０℃〜１００℃で円滑
に進行する。得られた臭素化物のベンジル位臭素のニト
リル基による置換は例えばシアン化ナトリウム、シアン
化カリウム等を用いることができる０本置換反応は溶媒
中で行うことが望ましく、例えばジメチルスルホキシド
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルム°１ミド等の非プロトン性ｉ媒を用
いることができる０反応は０℃〜１００℃で円滑に進行
する。

〔第２工程〕本工程は、前記第１工程で得られる前記式（ｍ）で表さ
れる２−ブロモー３−メトキシ−フェニルアセトニトリ
ルのニトリル基を加水分解後、エステル化し、前記式（
ｒＶ）で表される２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル
酢酸メチルを製造するものである０本工程の加水分解は
、塩基として例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等を用いることができる。加水分解は溶媒中で行うこ
とが望ましく、例えば、メタノール、エタノール等の含
水アルコール系溶媒を用いることができる。得られたカ
ルボン酸誘導体のエステル化は、エステル化剤としてメ
タノールと塩酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などの
酸触媒、ジアゾメタン等を用いることができる。エステ
ル化は溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用
いることができる０反応は０℃〜１００℃で円滑に進行
する。

〔第３工程〕本工程は、前記第２工程で得られる前記式（ＩＶ）で表
される２−ブロモ−３−メトキシ−フェニル酢酸メチル
のリチウム塩に５−ペンジルオキシペンタナールを付加
させ、前記式（Ｖ）で表される７−ベンジルオキシ−２
−（（２−ブロモー３−メトキシ）フェニルツー３−ヒ
ドロキシ−へブタン酸メチルを製造するものである９本
工程の原料である５−ベンジルオキシペンタナールは公
知の方法により合成できる化合物である（Ｈ，Ｎａｇａ
ｏｋａ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、＋
　２６＋５０５３（１９８５）Ｌ２−ブロモー３−メト
キシ−フェニル酢酸メチルのリチウム塩は、２−ブロモ
−３−メトキシ−フェニル酢酸メチルにリチウムジイソ
プロピルアミドなどを反応させることにより、容易に調
整できる。リチウム塩の調整およびそれに引き続いた付
加反応は溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を
用いることができる。いずれの反応も一７８℃〜０℃で
円滑に進行する。

〔第４工程〕本工程は、前記第３工程で得られる前記式（Ｖ）で表さ
れる７−ベンジルオキシ−２−（（２−ブロモ−３−メ
トキシ）フェニルツー３−ヒドロキシ−へブタン酸メチ
ルを酸化後、脱メトキシカルボニル化して、前記式（Ｖ
ｌ）で表される６−ベンジルオキシ−１−（（２−ブロ
モ−３−メトキシ）フェニルゴー２−ヘキサノンを製造
するものである。

本工程の酸化は、酸化剤として、例えば、クロム酸、三
酸化クロム／ピリジン混合系酸化剤等を用いることがで
きる。酸化は溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素溶
媒を用いることができる０反応温度は０℃〜５０℃で円
滑に進行する。

引き続いて行われる脱メトキシカルボニル化は塩化ナト
リウム−水−ジメチルスルホキシドの混合物、シアン化
ナトリウム−水−ジメチルスルホキシドの混合物等を用
いて行うことができる０反応温度は１００℃〜２００℃
で円滑に進行する。

〔第５工程〕本工程は前記第４工程で得られる前記式（ＶＴ）で表さ
れる６−ベンジルオキシ−１−（（２−ブロモー３−メ
トキシ）フェニルゴー２−ヘキサノンをエノール化させ
、前記式（■）で表される６−ベンジルオキシ−１−（
（２−ブロモ−３−メトキシ）フェニルツー２−メトキ
シ−１（Ｅ）−ヘキセンを製造するものであるエノール
化はオルトギ酸メチルとメタノールの混合物中、酸触媒
として例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ｄｌ−カンフ
ァー−１０−スルホン酸等を用いて行うことができる０
反応温度は０℃〜８０℃で円滑に進行す〔第６エ程〕本工程は前記第５工程で得られる前記式（■）で表され
る６−ベンジルオキシ−１−（（２−ブロモー３−メト
キシ）フェニルツー２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセン
のリチウム塩に４−０−ベンジル−２，３−０−イソプ
ロピリデン−スレオースを付加させ、前記式（■）で表
される１−［（２−（（４３，５３）−５−ベンジルオ
キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
ヒドロキシメチルツー３−メトキシ〕フエニル］−６−
ベンジルオキシ−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセンを
製造するものである０本工程の原料である４−０−ベン
ジル−２，３−０−イソプロピリデン−Ｌ−スレオース
は公知の方法によりＬ−酒石酸より合成できる化合物で
ある（Ｔ、Ｍｕｋａｉｙａｍａ＋ａｔ　ａｌ、、Ｃｈｅ
ｍ、Ｌｅｔｔ、、９２９（１９７８）、）　、　６−ベ
ンジルオキシ−１−（（２−ブロモ−３−メトキシ）フ
ェニルツー２−メトキシ−１（Ｅ）ヘキセンリチラム塩
は、６−ベンジルオキシ−１−（（２−プロモー３−メ
トキシ）フェニルツー２−メトキシ１　（Ｅ）−ヘキセ
ンにｎ−ブチルリチウム、Ｓ　−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムなどを反応させることにより容易にａｌ
整できる。リチウム塩の副整とそれに引き続いた付加反
応は、溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒を用いることができる。いずれの反応も一７８
℃〜０℃で円滑に進行する。

本工程において、４−０−ベンジル−２，３イソプロピ
リデン−Ｌ−スレオースのかわりに公知の方法により（
Ｔ、Ｍｕｋａｌｙａｍａｔ　ｅｔ　ａｌ、＋ｃｈｅｍ、
Ｌｅｔｔ、。

９２９（１９７Ｂ）、）　Ｄ−酒石酸より合成した４−
０−ベンジル−２，３−０−イソプロピリデン−Ｄ−ス
レオースを用いれば、前記式（■）で表される化合物の
対掌体を得ることができる（参考例７参照）。

〔第７エ程〕本工程は、前記第６エ程で得られる前記式（■）で表さ
れる１−［（２−（（４３，５３）−５−ベンジルオキ
シ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ヒ
ドロキシメチル〕−３−メトキシ〕フェニルコー６−ペ
ンジルオキシ−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセンを酸
化後、エノールエーテル基を加水分解し、次いで環化さ
せることにより前記式（ＩＸ）で表される３−（４−ベ
ンジルオキシブチル”）−１−（（４Ｓ、５３）−５−
ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕−８−メトキシイソキノリンを製造す
るものである。

本工程の酸化は、酸化剤として、例えば、クロム酸、二
酸化クロム−ピリジン混合系酸化剤、ジメチルスルホキ
シド−オキザリルクロリド−トリエチルアミン混合系酸
化剤などを用いることができる。酸化は溶媒中で行うこ
とが望ましく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン化炭化水素系溶媒を用いることができる０
反応温度は一７８℃〜３０℃で円滑に進行する。

本工程のエノールエーテルの加水分解は希塩酸、希硫酸
、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒を用いて行われ
る０反応は溶媒中で行われ、好適には、含水メタノール
、含水エタノール、含水テトラヒドロフラン、含水ジオ
キサンなどの含水溶媒が用いられる０反応は０゛Ｃ〜３
０℃で円滑に進行する。

本工程のイソキノリン誘導体への環化反応は、アンモニ
ア、酢酸アンモニウム等を用いて行われる。Ｗ化反応は
溶媒中で行うことが望ましく、例えば、メタノール、エ
タノール等のアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒中で行うこ
とができる。

反応は０℃〜３０℃で円滑に進行する。

本工程を前記式（■）で表される化合物の対掌体を用い
て行うと、前記式（ＩＸ）で表される化合物の対掌体を
全く同様にして得ることができる（参考例９＃照）。

〔第８工程］本工程は、前記第７エ程で得られる前記式（ＩＸ）で表
される３−（４−ベンジルオキシブチル）−１−［（４
Ｓ、５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２゜２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルツー８−メトキシイソ
キノリンを還元後アミノ基の保護基を導入し、次いでジ
オールの保ｍ基を除去することにより、前記式（Ｘ）で
表される３−（４−ベンジルオキシブチル）−１−（（
ＩＳ。

２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−３−ベンジルオキシ−
１−プロピルゴー８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２
（ＩＨ）　−イソキノリンカルボン酸１．１−ジメチル
エチルを製造するものである。

本工程の還元は、還元剤としては、例えば水素化ホウ衆
ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等を用い
て行うことができる。還元は酸性溶媒中で行うことが望
ましく、例えば、塩酸、硫酸などを少是含有するメタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒中で行われる。

本工程のアミノ基の保護に用いられる保！ｉ基としては
、次の第９工程、第１Ｏ工程で脱離することなく安定に
存在し、第１１工程に於いて、他の部位を頃なうことな
く除去できるものが用いられる０本目的に合致したもの
としては、ｔ−ブトキシカルボニル基を選択することが
できる。アミノ基のｔ−ブトキシカルボニル基による保
護は炭酸ｔ−ブチル無水物、２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルなど
を用いて行われる０反応は溶媒中で行うことが望ましく
、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、又はこれらハロゲン化炭化水素系溶
媒と水との混合溶媒系を用いることができる０反応は５
０℃〜１００℃で円滑に進行する。

本工程のジオールの保護基の除去は希塩酸、酢酸、ｐ　
−トルエンスルホン酸等を用いることができる０反応は
溶媒中で行うことが望ましく、例えば、メタノール、エ
タノール等のアルコール系溶媒を用いることができる０
反応は室温〜６ｏ℃で円滑に進行する。

本工程を前記式（ＬＸ）　で表される化合物の対７体を
用いて行うと、前記式（Ｘ）で表される化合物の対掌体
を全く同様に得ることができる（参考例１１参照）。

〔第９工程〕本工程は前記第８工程で得られる（Ｘ）で表される３−
（４−ベンジルオキシブチル）−１−（（Ｉｓ、２３）
　・−１，２−ジヒドロキシ−３−ベンジルオキシ−１
−プロピルツー８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（
ＩＨ）−イソキノリンカルボン酸−１，１−ジメチルエ
チルを酸化的に切断し、次いで還元することにより、前
記式（ＸＩ）で表される（Ｉｓ、３３）−３−（４−ベ
ンジルオキシブチル）−１−ヒドロキシメチル−８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−イソキノリン
カルボン酸−１，１−ジメチルエチルを製造するもので
ある。

本工程の酸化的切断は、酸化剤として例えば、過ヨウ素
酸、過ヨウ素酸ナトリウム、クロム酸、四節酸鉛等用い
て行うことができる０反応は溶媒中で行うことが望まし
く、例えば酸化剤として過ヨウ素酸ナトリウムを用いる
場合にはメタノール、エタノール等の含水アルコール系
溶媒を、また、酸化剤としてクロム酸、四節酸鉛を用い
る場合には、アセトン、酢酸などを用いることができる
。

反応は０℃〜室温で円滑に進行する。

本工程の還元は還元剤として、例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等を用いる
ことができる０反応シよ溶媒中で行うことが望ましく、
例えばメタノール、エタノール等の含水アルコール系溶
媒を用いることができる０反応はＯ℃〜室温で円滑に進
行する。

本工程を前記式（Ｘ＞で表される化合物の対掌体を用い
て行うと、前記式（Ｘｉ）で表される化合物の対掌体を
全（同様に得ることができる（参考例１３参照）。

〔第１０工程〕本工程は前記第９工程で得られる前記式（ＸＩ）で表さ
れる（Ｉｓ、３Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシブチル
）−１−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルボン酸−１，１
−ジメチルエチルの１位側鎖水酸基を保護することによ
り、前記式（ＸＩ［）で表される（Ｉｓ、３Ｓ）　　−
３−（４−ペンジルオキシブチル）−１−（（メトキシ
メトキシ）メチルツー８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−２（ＩＨ）イソキノリンカルボン酸−１，１−ジメチ
ルエチルを製造するものである。

水酸基の保護基としては次の第１１工程において、３位
側鎖上のベンジル基の除去及び生成した１級アルコール
のアルデヒドの酸化の工程中は、脱離することな（安定
に存在し、かつ２位のむ一ブトキシカルボニルと同時に
他の部位を損なうことなく除去できるものが用いられる
０本目的に合致した水酸基の保護基としては、メトキシ
メチル基を選択することができる。保ｆｌ！基の導入は
トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの
３級アミン存在下塩化メトキシメチル客を用いて行われ
る０反応は溶媒中で行うことが望ましく、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系ＩＩを
用いることができる０反応は０℃〜室温で円滑に進行す
る。

本工程を前記式（Ｘりで表される化合物の対車体を用い
て行うと、前記式（Ｘ１１）で表される化合物の体重体
を全く同様に得ることができる（参考例１５参照）。

〔第１１工程〕本工程は前記第１０工程で得られる前記式（ＸＩＩ）で
表される（１３．３３）−３−（４−ベンジルオキシブ
チル）−１−（（メトキシメトキシ）メチルツー８−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリン
カルボン酸−１，１−ジメチルエチルの３位側鎖水酸基
の保護基であるベンジル基を除去し、生成した１級アル
コールをアルデヒドに酸化後、１位側鎖上の水酸基の保
！！！基であるメトキシメチル基と２位アミノ基の保１
１基であるｔ−ブトキシカルボニル基を同時に除去し、
次いでニトリルを付加することにより本発明の前記式（
Ｉａ）で表される２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジン誘導体
を製造するものである。

３位側鎖水ａ基の保護基であるベンジル基の除去は、パ
ラジウム炭素等を触媒に用いた加水素分解により行うこ
とができる０反応は溶媒中で行うことが望ましく、例え
ばエタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、酢酸
エチル等の酢酸エステル系溶媒を用いることができる０
反応は室温で円滑に進行する。

３位側鎖水Ｍ基のアルデヒド基への酸化は、例えばジメ
チルスルホキシド−オキザリルクロリド−トリエチルア
ミン混合系酸化剤、二酸化クロム−ピリジン混合系酸化
剤等を用いることができる。

反応は溶媒中で行うことが望ましく、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を用
いることができる０反応は一り８℃〜室温で円滑に進行
する。

２位側鎖水酸基の保護基であるメトキシメチル基および
２位アミノ基の保ａｍ基であるｔ−ブトキシカルボニル
基を同時に除去するにあたっては、トリメチルブロモシ
ラン、トリメチルロードシラン等を用いることができる
０本反応は溶媒中で行うことが望ましく、例えばクロロ
ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒
を用いることができる０反応は０℃〜室温で円滑に進行
する。

ニトリルの導入はシアン化カリウム、シアン化ナトリウ
ム等を用いることができる０反応は溶媒中で行うことが
望ましく、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル系溶媒を用いることができる０反応温度は一２０〜５
０℃で円滑に進行する。

本工程を前記式（ＸＩ［）で表される化合物の対掌体を
用いて行うと、前記式（Ｉａ）で表される化合物の対掌
体を全く同様に得ることができる〔第１２工程〕本工程は前記第１１工程で得られる前記式（Ｉ　ａ）で
表される２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジン誘導体の６位ヒ
ドロキシメチル基をアシル化し、本発明の前記式（ｌｂ
）で表される２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジン誘導体を製
造するものである。

アシル化はアルコールから対応するエステルを製造する
のに通常用いられる方法によって行われ、例えば、ギ酸
酢酸無水物、酢酸炭酸モノメチル無水物、無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水酪酸などの酸無水物とピリジン、
４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンなどの３級塩基を用い
る方法、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニ
ル、塩化ブチリル、塩化３−メチルブチリル、塩化ベニ
タノイルなどの酸塩化物とピリジン、４−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチ
ルジイソプロピルアミンなどの３級塩基を用いる方法、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２−メチルプロピオン酸、
酪酸、２−メチル酪酸、３−メチル酪酸、ペンタン酸、
２，２−ジメチルプロピオン酸などのカルボン酸とＮ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、アシルジイミダ
ゾールなどの縮合剤を用いる方法などによって行われる
。アシル化は無溶媒又は溶媒中で行われ、溶媒としては
反応に関与しないものであればいがなるものも使用でき
るが、好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる０
反応は一２０ｔ〜５０℃で円滑に進行する。

本工程を前記式（Ｉ　ａ）で表される化合物の対掌体を
用いて行うと、前記式（Ｉｂ）で表される化合物の対掌
体を全く同様に得ることができる（実施例４参照）。

以上の如くして得られる前記式（Ｉ　ａ）および＜ｌｂ
）で表される２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジン誘導体およ
びそれらの対掌体について悪性腫瘍細胞増殖抑制試験を
行い、それらの化合物が制癌剤としてのを用件を有する
ことを確認した。

試験はマウスのリンパ性白血病細胞（Ｐ２Ｓ５）を用い
、常法に従って実施し、抑制率を求めた。

以下参考例、実施例、および試験例により本発明の詳細
な説明するが、本発明はこれに限定されるものではない
。

参考例１ＩＩ３文献記載（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　ｔｒ
ａｎｓ　Ｉ＋２０９７（１９７４））の方法で合成した
２−ブロモ−１−メチル−３−メトキシベンゼン３７．
３ｇを四塩化炭素３００　ｍ　ｌに溶かしＮ−ブロムコ
ハク酸イミド３３．２ｇと触媒量の過酸化ベンゾイルを
加え、１３時間加熱還流した。不溶物を濾別後、亜硫酸
ナトリウム溶液で洗浄、水洗を行い硫酸マグネシウムで
乾燥し濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド２００
ｍ１に溶解し、シアン化ナトリウム９．６ｇを室温で加
え一時間攪拌後水にあけ、エーテル抽出した。有機僧を
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗ニトリル体
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により１５．３ｇ（３６，４％）の２−ブロム−３−メ
トキシフエニルアセトニトリルを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０１１Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）　　　６３
．８５（２Ｒ，ｓ）、３．９０（３８，ｓ）、　６．９
０（ＩＨ，ｄｄ）、７．１３（ＩＨ，ｄｄ）、７．０３
（ＩＨ，ｔ）。

参考例２２−ブロム−３−メトキシフェニルアセトニトリ・ル１
５．３ｇをメタノール２００ｍ１に溶かし、６Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水を１００ｍ１加え１２時間加熱還流した。冷却後
、濃塩酸を加えｐＨ２とし、そのままｔａｉｌし酢酸エ
チルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後ｆＪＥｆｉマグネ
シウムで乾燥し、濃縮して１５．６ｇ　（９４，１％）
の２−ブロム−３−メトキシフェニル酢酸を得た。これ
をエーテル４００　ｍ　ｌに溶解し、あらかじめエーテ
ル１５０ｍ１、水５０ｍ１．可性ソーダ２０ｇ中に０℃
でメチルニトロソウレア１５ｇを加えて調製しておいた
ジアゾメタンのエーテル溶液をピペットを用いて０℃で
滴下した。徐々に室温として１時間攪拌してから黄色が
消えるまで酢酸を加えて過剰のジアゾメタンをつぶした
。そのまま反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。

ＣＨａｘ：Ａｃ０Ｂｔ−４：１）２−ブロム−３−メトキシフェニル酢酸メチル１４．９
ｇを無色結晶として得た（９０．１！）ｌｉ）　。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　　δ３．７
１（３１，ｓ）、３．８３（２Ｈ。

ｓ）＋　３．９０（３Ｈ，ｓ）、　６．８４（ＩＨ，ｄ
）、６．９２（１Ｂ、ｄ）。

７．２６（ＩＮ、　ｔ）。

参考例３ジイソプロピルアミン０．４７ｍ１をテトラヒドロフラ
ン１０ｍ１に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（
１，６Ｍへキサン溶液）１．６５ｍ１を滴下してリチウ
ムジイソプロピルアミドを＆ｌｌｉ製し、そこに２−ブ
ロム−３−メトキシフェニル酢酸メチル０．５６５ｇの
１０ｍ！テトラヒドロフラン溶液を一７８℃で滴下した
。１時間攪拌した後、テトラメチルエチレンジアミンを
一７８℃で加えさらに３０分撹拌した。そこに文献記＠
　（ＴｔｓｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ　　２６．５０
５３（１９８５））の方法で合成した５−ベンジルオキ
シペンタナール４ｍｌテトラヒドロフラン溶液を一７８
℃で滴下して２時間攪拌した。そこに少量の飽和食塩水
を滴下し、エーテル１００ｍ１を加え徐々に室温とした
。エーテル層は３Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより（Ｈｅｘ＋
Ａｃ０Ｅｔ−５：ｌ）目的とする７−ベンジルオキシ−
２−〔（２−ブロモー３−メトキシ）フェニルツー３−
ヒドロキシ−へブタン酸メチル０．７６５　ｇ　（７７
，８％）がジアステレオマーの混合物として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＩｉｚ、ＣＤＣｌ５）　　１．１
〜１．８（６Ｈ，ｓ＋）、２．５５゜３．１５（ＩＨ，
ｄ）、３．３〜３．５（２Ｈ，−）、３．６６（３Ｈ，
ｓ）。

３．８９（３Ｂ、ａ）、４．４５．４．４８（２１，ｓ
）、６．７〜７．０（２Ｈ。

働）、７．１〜７．４（６Ｈ，ｍ）。

参考例４７−ベンジルオキシ−２−（（２−ブロモ−３−メトキ
シ）フェニルツー３−ヒドロキシ−へブタン酸メチル２
．ＯＯｇをアセトン６０ｍ１に溶解し室温でＪｏｎｓ’
ａ試薬３ｍｌ試薬３九ｌ反応液はオレンジ色が残るまで
加えＴＬＣにおいて反応を追跡する０反応終了後、イソ
プロピルアルコールを加え酸化剤を分解した後、重曹を
加えセライト濾過を行った。濃縮後、ＤＭＳ０２０ｍｌ
に溶解し塩化ナトリウム０．２９ｇを加え真空ポンプを
用いて脱気する。その後、水０．１６ｇを加えアルゴン
雰囲気中１４０℃〜１６０℃で２時間攪拌した。

冷却後エーテルを加え水、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｈ１！Ｘ：＾ｃＯＥｔ−
１０：１）で精製し１．５６ｇの６−ベンジルオキシ−
１−（（２−ブロモ−３−メトキシ）フェニルツー２−
ヘキサノンを無色のオイルとして得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＩｌｚ、ＣＤＣＩｇ）　　１．５
〜１．９（４Ｌｍ）、２．３〜２．７（２Ｈ，ｍ）、３
．４６（２１１，ｔ（Ｊ−９Ｈｚ））、３．８６（２８
，ｓ）。

３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．４９（３Ｈ，ｓ）、６．８
０（２Ｈ，ｄ（Ｊ−８Ｈｚ））。

７．２３（ＩＨ，ｔ（Ｊ−８Ｈｚ））、７．３２（５８
，ａ）。

参考例５ＯＣＵ。

６−ベンジルオキシ−１−（（２−ブロモー３−メトキ
シ）フェニルツー２−ヘキ？／７１．５１５ｇをメタノ
ール３０ｍ１に溶解しオルトギ酸メチル１５ｍ１を加え
０℃でｄｉ−カルフｙ−ＬＯ−スルホン酸を０．１８ｇ
加え室温で７２時間攪拌した０反応液をｔａ縮して得ら
れたアセタールにオルトギ酸メチル１５ｍ１を加え３時
間加熱還流した。

冷却後エーテルを加え飽和重曹水で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製することにより目的とする６
−ベンジルオキシ−１−（（２−ブロモ−３−メトキシ
）フェニル〕−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセン９７
７■（６２％）が得られた。また（Ｚ）体も３６３ｍｇ
　（２３％）で副生じた。

’ＩＩ−ＮＭＲ（δＣＤＣ１５，９０ＭＨｚ）（Ｅ）体
１．４〜１．８（４）１．■）、２．１〜２．４（２１
＋、ｓ＋）。

３．３〜３．５（２Ｈ，＋ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）
、３．８９（３Ｈ，ｓ）。

４．４５（２Ｈ，ｓ）、５．５８（ＩＨ，ｓ）、６．７
３（ＩＩＩ、ｄ（Ｊ−９１（ｚ））。

６．８５（ＩＩＩ、ｄ（Ｊ−９Ｈｚ））、７．１９（Ｉ
Ｈ，ｔ（Ｊ−９Ｈｚ））。

７．３１（５Ｈ，ｓ）。

（Ｚ）体１．５〜１．９（４Ｌｍ）、２．１〜２．５（
２Ｌ鵠）。

３．４〜３．６（２１，ｍ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、
３．８７（３１１，ｓ）。

４．５２（２Ｈ，ｓ）、５．７２（１８，ｓ）、６．７
０（ＩＨ，ｄｄ）。

７．１６（ＩＦＩ、　ｔ）、７．３１（５Ｈ，ｓ）、７
．４５（ＩＨ，ｄｄ）。

参考例６ＣＨｚ６−ベンジルオキシ−１−（（２−ブロモ−３−メトキ
シ）フェニル〕−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセン２
９２■をエーテル５０ｍ１に溶解し、−７８℃でｎ−ブ
チルリチウム（１，６Ｍ　５ｏｌｕ　１ｎＲｅｘａｎａ
）　　１．０７　ｍ　ｌを滴下し、３０分攪拌した。

そこに文献記載（Ｃｈｅｓ、Ｌａｔｔ、　９２９（１９
８２）、）の方法で合成した４−０−ベンジル−２，３
−０−イソプロピリデン−Ｌ−スレオース４４７■のエ
ーテル１０　ｍ　ｌ溶液を一７８℃で加えそのまま３０
分攪拌後０℃に昇温しさらに１時間攪拌した。その後水
３ｍｌを加え過剰のアルデヒドがなくなるまで水素化ホ
ウ素ナトリウムを加えエーテルで希釈し、水、飽和食塩
水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥しｔｉｅした。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（Ｈｅｘ：
Ａｃ０Ｈｔ−５：１）で分離精製し、１−　［（２−（
（４Ｓ、５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−ハイドロキシメチル〕
−３−メトキシ〕フェニル］−６−ベンジルオキシ−２
−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセンを２種のジアステレオ
マーとして４１Ｍした。それぞれの収率は１８２■（４
２，８％）および５７．６■（１３，９％）であった。

’！（−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　ＣＤＣ１＊　　δ）（
主成績体）７．２　〜７．４ＣＩＯＮ、ｓ）、７．１５（ＩＩｌ、
ｔ、Ｊ−７，９１１ｚ）。

６．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，９）１ｘ）、５．６２（
１８，ｓ）、４．９５（１Ｎ。

ｄｄ、　Ｊ−８，６Ｈｚ、　１１．０）１ｇ）　、　４
．６４　（２Ｈ，ｓ）　、　４．４４　（２Ｈ。

ａ）　、４．３５（ＩＲ，ｄｄｄ、ＪＪ、０．２．８．
６．２Ｈｚ）　、４．２３（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８，０Ｈｚ
）＋３．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１，０Ｈｚ）＋３．８
０（３）１．ｓ）、３．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，８
，１０，３１１ｚ）、３．６８（１８，ｄｄ、　Ｊ−６
，２，１０，３１１２）　、　３．６１　（３８，ｓ）
　、　３．３７〜３．４２（２１１，醜）、２．０８　
〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．５４　〜１．６２（４Ｈ
，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ａ）
。

（副成繊体）７．１５〜７．３６（ｌＯＨ，ｓ＋）、７．１３（ＩＨ
，ｔ、Ｊ−８，０Ｈｚ）。

６．７３（ＩＨ１ｄ＋Ｊ−８，０１４ｚ）＋６．６９（
ＩＨｏｄ、Ｊ−８，０１１ｚ）。

５．５８（ＩＨ，ｓ）、５．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１
０，３，７，５Ｈｚ）。

４．４４（２Ｈ，ｓ）、４．３３（ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，
５１１ｚ）、４．３３７（ＬＨ。

ｄ、Ｊ−１２，４１１ｚ）、４．３３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１２，４Ｈｚ）、３．８９（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−７，
５，２，３，４，８Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ａ）。

３．７２（１Ｂ、ｄ、Ｊ−１０，３Ｈｚ）、３．６０（
３Ｈ，ｓ）、３．３９（２Ｈ。

−）、２．９６　〜３．０４（２Ｍ４）、２．１０　〜
２．１６（２Ｈ，ｓ）。

１．５２〜１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．４６（３ｊｌ、
ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）（主成績体）３５５０、２９５０．２８７５．１６４０．１５９０．
１５？５．１４５０゜１３７０　（ロー１）６（副成繊体）３５５０．２９５Ｇ、２８Ｔ５．１６４０．１５９０．
１５’７５．１４５０゜１３７０（ｃ漏■−−１）。

Ｍａｓｓ軸／ｚ）（主成績体）５６ＭＭ”　−ＯＨ５）　、　５４５（Ｍ”　−ＯＨ５
Ｏ）（副成繊体）５７７（Ｍ”　＋ｌ）１５４５（Ｍ”−０ＣＨｓ）比旋
光度（主成績体）（α）ｇ’−＋５２．３°（Ｃ−１，０１、ＣＨＣｌｄ
（副成繊体）〔α〕６°−＋３８．９°（Ｃ＝　１．０５　、ＣＨＣ
ｌ＊）参考例７ＯＣＩ（ｔ６−ベンジルオキシ−１−（（２−プロモー３−メトキ
シ）フェニル〕−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセン３
９０確と、４−０−ベンジル−２゜３−インプロピリデ
ン−Ｄ−スレオース６１０■を参考例６と同様の条件で
反応し、１−［（２（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルオ
キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
ハイドロキシメチル〕−３−メトキシ〕フェニル］−６
−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセン
を２種のジアステレオマーとして単離した。

それぞれ３３５＊　（６０％ｉ）および８１■（１４％
）であった、　’ＩＩ−ＮＭＲ，ｆＲ，およびＭａｓｓ
スペクトルは参考例６と一致した。

比旋光度（主成績体）〔α〕も’−−４８．７゜（副成繊体）（Ｃ＝　１．０４　、ＣｌＩＣ１ｓ）参考例８二酸化クロム２．２６５ｇを塩化メチレン６０ｍ１に溶
解しピリジン５．０５ｇを室温で加えさらにモレキエシ
ーシーブス３Ａの粉末を２．２ｇ加えた。

そコニ、１−［（２−（（４３，５３）−５−ベンジル
オキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−ハイドロキシメチルツー３−メトキシ〕フエニル］−
６−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセ
ン６５１．７■の塩化メチレン２２ｍ１溶液を加え室温
で３０分攪拌後フロリジルを加えエーテル希釈しセライ
ト濾過をした。濾液を濃縮しテトラヒドロフラン６０ｍ
１に再度溶解させＩＮ−塩酸５ｍｌを室温で加え１時間
攪拌した。そこにアンモニア水Ｉ　Ｑ　ｍ　１を加えさ
らに室温で５時間攪拌した。エーテルを加え飽和食塩水
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を濃縮した。残
留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製し、２７８■（４５，４％）の３−（４−ベンジルオ
キシブチル）−１＝（（４３，５３）−５−ベンジルオ
キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イルツー８−メトキシ−イソキノリンを得た。

直Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　　ＣＤＣｌ５　　　　δ
　　）１．５９（３１１，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）
、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．
８５（２Ｈ，ｄｔ（Ｊ−１４，９Ｈｚ、Ｊ−７，５Ｈｚ
）。

２．９３（２［１，ｄｔ（Ｊ−１４，９Ｈｚ、Ｊ−７，
５１１ｚ）　、３．４９（２Ｍ。

ｔ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、３．７０（１８，ｄｄ（Ｊ−６
，２Ｈｚ、Ｊ−１０，７Ｈｚ））。

３．７７（ＩＨ，ｄｄ（Ｊ−２，９Ｈｚ、Ｊ−１０，７
ｔｌｚ））、３．９５（３Ｂ。

ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、
５．２２（ＩＨ，ｄｄｄ（Ｊ−２，９Ｈｚ、Ｊ−６，２
ｔｌｘ、Ｊ−８，２Ｈｚ））、６．０７（ＬＨ，ｄ。

（Ｊ−８，２Ｈｚ））、６．８４（ＩＨ，ｄ、　（Ｊ−
７，９Ｈｚ））、７．１６〜７．３６（１２Ｈ４）　、
７．４８（１Ｂ、　ｉｔ　（Ｊ−７，９Ｈｚ））。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）　　５４２（Ｍ”＋１）、　５２６
（Ｍ’−ＣＤ５）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　２９５０．２８？５．１６２０，１
５６５，１４５５，１３７０゜１３１０ｃｍ−’ 〔α〕も０噛−６０，４°　（Ｃ−１，０１、ＣｌＩＣ
ｌ５）参考例９１−　［（２−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシ
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ハイ
ドロキシメチルツー３−メトキシ〕フエニル］−６−ベ
ンジルオキシ−２−メトキシ−１（Ｅ）−ヘキセン３３
５■より、参考例８に従い、１３０ｇ（４２％）の３−
（４−ベンジルオキシブチル）−１−（（４Ｒ，５Ｒ）
−５−ベンジルオキシー２．２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イルツー８−メトキシイソキノリンを
得た。

’Ｈ−Ｎ）’ＩＲ，ＩＲおよびＭａａｓスペクトルは参
考例８と一致した。

比旋光度（α）”−＋５９．７°　（Ｃ＝　１．０１　、ＣＨＣ
ｌ５）参考例１０１　　　　　　　　　０Ｂｎ３−（４−ベンジルオキシブチル）−１−（（４３，５
３）−５−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イルツー８−メトキシイソキノリ
ン２９５■を０．ＩＮ−塩酸メタノールに溶解し、シア
ン化水素化ホウ素ナトリウムを原料が薄層クロマトグラ
フィーで見えなくなるまで加えた０次に濃塩酸３　ｍ　
ｌを加え室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し５　ｍ　ｌ
の水を加え重曹で中和後、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液をｐＨ１０になるまで加えクロロホルム１５ｍ１を加
え攪拌した。そこに炭酸ｔ−ブチル無水物２９７■を加
え加熱還流を５時間行った。冷却後クロロホルムを加え
飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製
しくＷａｘ：Ａｃ０ｆｌｔ−３：１）３１５■（９５，
５％）の（Ｉｓ、　３３）　−３−（４−ベンジルオキ
シ）　−１−（（Ｉｓ、２３）−１，２−ジヒドロキシ
−３−ベンジルオキシ−１−プロピル〕−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロ−２（１）１）−イソキノリンカル
ボン酸−１゜ｌ−ジメチルエチルを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　ＣＤＣｈ　　δ）７．２
４〜７．３７（１０１１，曽）、７．１９（１１１，ｄ
ｄ、Ｊ−８，２゜７．３Ｈｚ）、６．７９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−８，２Ｈｚ）、６．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，３Ｈ
ｚ）、５．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０，９ｆｌｚ）、４
．５７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１２，０Ｈｚ）、４．５９（１１１，ｄ、Ｊ−１２
，０Ｈｚ）、４．４９７（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−１２，０１１ｚ）、４．４９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１２，０１１ｚ）、３．９９〜４．０６（ＬＨ，＋ｗ
）、３．８２５（３Ｈ，ｓ）、３．６３　〜３．３７（
４Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５０（２１１，ｍ）、３．
３０（ＩＩＩ、ｄｄ。

Ｊ−１５，３，６，５Ｈｚ）、２．６７＜ＩＩＩ、ｄｄ
、Ｊ−１５，３，１１，５Ｈｚ）。

２．３８（１８，ｄ、Ｊ−１０，４Ｈｚ）、１．９６〜
２．１０（ＩＨ，ｍ）。

１．３５〜１．７０（５８，―）、１．４５（９１，ｓ
）。

Ｍａｓａ（ｍ／ｚ）　　　４２４（ＩＨ”−１８１）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０．２９５Ｑ、２８Ｔ０．１６
６０．１６００．１４８０゜１４５０．１４０Ｇ、１３
６５．１３３５３−’〔α〕も”−＋１９．４°（Ｃ−
１，０１、ＣＨＣｌ５）参考例１１３−（４−ベンジルオキシブチル）−１−（（４Ｒ，５
Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２，２Ｂｎ −ジメチルー１．３−ジオキソラン−４−イル〕−８−
メトキシイソキノリン２３０■より参考例１Ｏに従い、
（ＩＲ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシブチル）−
１−（（ＩＲ，２Ｒ）−１゜２−ジヒドロキシ−３−ベ
ンジルオキシ−１−プロピル〕−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−２（１８）−イソキノリンカルボン酸−１
，１−ジメチルエチル１８９ｍ（７４％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ％ＩＲ，およびＭａｓｓスペクトルは参考
例１Ｏと一敗した。

比旋光度〔α）ｇ”−−１９，４°（ｃ−０，９９１＋ＣＨＣｌ
５）参考例１２１　　　　　　　　　　０ＢｎＨ０Ｂｎ（ｉｓ、３Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシブチル’）
−１−（（ｉｓ、２３）−１，２−ジヒドロキシ−３−
ベンジルオキシ−１−プロピル）−８−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルボン酸１
．１−ジメチルエチル２２５■をメタノール２５−１に
溶解し、メタ遇ヨウ素酸ナトリウム２７９■と水２．５
ａ＋１を室温で加え６時間攪拌した。その後０℃に冷却
し水素化ホウ素ナトリウムを原料が薄層クロマトグラフ
ィーで消失するまで加えそのまま３０分攪拌した０反応
後、酢酸エチルを加え水、亜硫酸ナトリウムで洗浄しさ
らに飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（ＩＩ＠
）ｌ：＾ｃ０１１ｔ−４：１）精製し、１５２．８ｗ　
（９０，ｊχ）の（Ｉｓ、３Ｓ）−３−（４−ベンジル
オキシブチル）−１−ヒドロキシメチル−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチルを得た。

１日−ＮＭＲ（４００Ｍむ　ＣＤＣｌ５　　　δ　）７
．２４〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．１７（１）１．ｔ
、Ｊ−７，９Ｈｚ）。

６．７４（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，９１１ｚ）、５．６２　
〜５．７０（ＩＨ，ｂｒ）。

４．５０（２Ｈ，ｓ）、４．１０〜４．２０（１１１，
ｂｒ）、３．９２（１Ｂ。

ｂｒ、ｄｄ、Ｊ−１０，５，４，５Ｈｚ）、３．８３（
３Ｈ，ａ）、３．５９（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−１０，５，９，３Ｈｚ）、３．４９（３Ｂ、
　ｔ、Ｊ−６，４１１ｚ）。

２．９９（１１１，ｄｄ、Ｊ−１５，９，６，９Ｈｚ）
、　２．７１（１ｔ１．ｄｄ。

Ｊ−１５，９，７，２Ｈｚ）、１．８６〜１．９６（１
１１，−）、１．４４　〜１．７２（５１１，ｍ）、１
．４７（９Ｈ，ｓ）。

Ｍａｓｓ（ｓ＋／ｚ）　　４２４（Ｍ”−ＣＩｌｍＯＨ
）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　３４５０．２９４０．２８６０．１
６７０．１５９Ｇ、１４６０゜１３９０．１３６０．１
２６０ｃｍ−’〔α〕　も・−−１０，６＠　（Ｃ−１
，０６，ＣＨＣｌ＊）参考例１３（ＩＲ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシブチル）−
１−（（ＩＲ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−３−ベ
ンジルオキシ−１−プロピル）−８−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−２（ＩＨ）−インキノリンカルボン酸−１
，１−ジメチルエチル１９０■より参考例１２に従い（
ＩＲ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシブチル）−１
−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−２（１８）−イソキノリンカルボン酸−１，１−ジメ
チルエチル１４２■（９９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲ，およびＭａｓｓスペクトルは参考
例１２と一致した。

比旋光度〔α〕６°−＋９．９２°　（Ｃ＝　１．０２　、ＣＨ
Ｃｈ）参考例１４Ｈ０Ｂｎ（Ｉｓ、３Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシブチル）−
１−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−３，４−ジヒド
ロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルボン酸−１，１−ジ
メチルエチル１５２．８■をテトラヒドロフラン４ｍｌ
に溶解しジイソプロピルエチルアミン３．２１を０℃で
加え、更にクロルメチルメチルエーテル３．２ｍｌを加
え室温で２時間攪拌した０重曹を加え酢酸エチルで希釈
し３Ｎ−塩酸で洗浄、さらに重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｈｅｗ：
Ａｃ０Ｅｔ−４：１）　１６９．３４１　（９９％）の
（Ｉｓ、３３）−３−（４−ベンジルオキシブチル）−
１−（（メトキシメトキシＨｚルツー８−メトキシ−３
，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルボン酸
−１，１−ジメチルエチルを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ１ｌｚ　ＣＤＣｌ５　　δ）７
．２４〜７．３６（５８，ｓ）、７．１５（ＬＨ，ｔ、
Ｊ−７，９Ｈｚ）。

６．７３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、５．６６〜
５．９４（ＩＨ，ｂｒ）４．６４　（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ
−６，５Ｈｚ）　、　４．５７　（ＩＨ，ｄ、　６．５
Ｈｚ）　。

４．５０（２１１，ｓ）、３．９０〜４．１６（１８，
ｂｒ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）。

３．７１〜３．７７（ＩＨｌ−）、３．６３〜３．６９
（ＩＨ，ｓ＋）、３．４９（２８，ｔ　、Ｊ−６，５１
１ｚ）、２．９９（ＩＨ，ｂｒ、ｄｄ、Ｊ−１５，９６
，９Ｈｚ）、２．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１５，９Ｈｚ
、８．３Ｈｚ）、１．９７〜２．０８（ＩＨ４）、１．
４０　−１．８０（５Ｈ，置）、１．４５（９Ｈ，ｓ　
）。

Ｍａｓｓ（ｓ／ｚ）　　４９９（Ｍ”−１）、　　４２
４（Ｍ”−ＣＩｈＯＭＯＭ）。

ＩＲ（ｎｅａ　ｔ）　３４５０．２９５０．２８７０．
１６９０．１５９０．１４７０゜１３９０．１３６５．
１２６０ｃｎ−’参考例１５Ｂｎ３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルボン
酸−１，１−ジメチルエチル１６２■より参考例１４に
従い、（ＩＲ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシブチ
ル）−１−（（メトキシメトキシ）メチル〕−８−メト
キシー３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカ
ルボン酸−１゜１−ジメチルエチルエステル６８■（９
０％）を得た。

’Ｈ−１１ＭＲ％ＩＲ，およびＭａｓｓスペクトルは参
考例１４と一致した。

比旋光度〔α〕ドーー８．７９°　（Ｃ−１，１８、ＣＨＣｌ５
）（ＩＲ３Ｒ）−３（４−ベンジルオキシブチル）−１−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−実施例
１（Ｉｓ、３Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシブチル）−
１−（（メトキシメトキシ）メチルツー８−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルボン
酸−１，１−ジメチルエチル５６．１ｍをメタノールｌ
Ｑｍｌに溶解しＰｄ（ＯＲ）＊−Ｃを少量加えフラスコ
内を水素置換し室温で２時間攪拌後エーテルを加えセラ
イト濾過し濾液を濃縮した。減圧下放置した後、４ｍｌ
の塩化メチレンを加え、あらかじめ１０１．３μｉのオ
キザリルクロリドを９．４ｍｌの塩化メチレンに溶解し
一７８℃で１６２μｌのジメチルスルホキシドの塩化メ
チレン１４０μｍ溶液を滴下したものに一７８℃で加え
そのまま３０分攪拌後、０℃にして３０分攪拌した。エ
ーテルを加え水洗、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウム乾燥し７１１Ｗした。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｈｅｘ　：　Ａｃ０Ｅ　ｔ−２：ｌ
）で精製し、３９．４■の粗アルデヒドを得た。

これを塩化メチレン２．４ｍｌに溶解し、１％トリメチ
ルブロモシランジクロロメタン溶液３　ｍ　ｌを室温で
加えた。１０分間攪拌し、９５％ＭｅＯＨ水７ｍｌを加
え５分間攪拌した後、ロータリーエノ＜ボレーターで濃
縮した。そこにベンゼン５ｍｌとメタノール２．５ｍｌ
を加え、ロータリーエノイボレーターで濃縮する作業を
３回行い、減圧上放置後、メタノールに溶解しエバポレ
ーターでＷＩ４ＷＭする作業を３回行った。その後１２
ｍ１のメタノールに溶解し、シアン化ナトリウム４８■
を室温で加え１時間攪拌した。溶媒を濃縮後そのままｆ
ｊｉＪｉクロマトグラフィーにて精製（”Ｈｓｘ：Ａｃ
０１！ｔ−１：１）　１．１８■（５９％）の（４３，
６３，１１ａＳ）　−４−シアノ−６−ヒドロキシメチ
ルー７−メトキシー１　３．４，６，１１．１ｌａ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジンを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５．δ）７．１
３（１８，ｔ、　Ｊ−’？、９Ｈｚ）　、６．７３（Ｉ
Ｌｄ、Ｊ−７，９＋１ｇ）　。

６．６８（１Ｂ、ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、４．１９　〜
４．２３（２Ｈ，ｍ）。

３．８２（３８，ｓ）、３．７５（１１１，ｄｔ、Ｊ−
１０，９，４，２，４，２１（ｚ）。

３．５６（１Ｍ、ｄｄｄ、Ｊ−１０，９，４，１，７，
９Ｈｚ）、２．７２〜２．８１（Ｅ、ｍ）、２．５６　
〜２．６８（ＩＨ，ｍ）、２．３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−
４，２，７，９Ｈｚ）、１．７０　〜２．０６（５８，
−）、１．３８（ＩＨ。

ｄｄｄｄ、Ｊ−４，６，１０，７，１２，７，１２，７
１１２）。

Ｍａｓｓ軸／ｚ）　　２Ｔ３（Ｍ’　＋　１）　、　２
４４（Ｍ”−ＣＩＩｔＣＬ）　。

２４１（Ｍ’−ＣＨｇＯＨ）。

ｒＲ（ｎｅａｔ）　３５００．２９５０，２２２０．１
５９０．１４７５，１３８５，１２６０゜１０８０．１
０６０．７５０　ａｍ−’比旋光度（α）　５’−＋　１７．４°（Ｃ＝１．３４．　Ｃｌ
Ｃｌ５）。

実施例２ＨＯＢｎ　　　　　　□ ハ（ＩＲ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシブチル）−
１−（（メトキシメトキシ）メチルツー８−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２（ＬＨ）−インキノリンカルボン
酸−１，１−ジメチルエチル２８．９■より実施例１に
従い（４Ｒ，６Ｒ１１ａＲ）−４−シアノ−６−ヒドロ
キシメチルー７−メトキシー１，３．４，６．１１．１
ｌａ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンツ゛（ｂ）キノリジン
を９．３ＩＩＩｒ（５９％）得た。

’）ｌ−ＮＭＲ，ＩＲ，及び）ｌａｓｓスペクトルは実
施例１と一致した。

比旋光度実施例３ＨＨ（４Ｓ、６Ｓ、１１ａＳ）−４−シアノ−６−ヒドロキ
シメチルー７−メトキシーＬ、３．４゜６．１１，１ｌ
ａ−ヘキサヒト０−２８−ベンゾ（ｂ）キノリジン２弯
をピリジン５滴に溶解し、無水酢酸２滴を加え室温で終
夜攪拌した。その後、メタノールを加えさらにエーテル
を加えＩＮ＝塩酸で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾液をｔ！縮しシリカゲル薄層
クロマトグラフィーにて分離精製を行い、（Ｈｅｗ：Ａｃ０ｔｔｔ−７：３）　２　、Ｉ　Ｑ　＊
　（９１，０％）の（４Ｓ。

６３．１１ａＳ）−６−アセドキシメチルー４−シアノ
−７−メトキシ１．３．４，６．１１゜１１ａ−へキサ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジンを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣ１，、δ）７．１
５（ｌｉｌ、　ｔ、Ｊ−７，９Ｈｚ）　、６．７２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）　。

６．６９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、４．２８〜４
．３５（２Ｈ，ｍ）。

４．２４（ＩＨ，ｂｒ、　ｔ、Ｊ−３，５Ｈｚ）、４．
０Ｏ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−６，８゜１１．４Ｈｚ）、３．
８１（３Ｈ，ｓ）、２．６５　〜２．７５（１）１．ｓ
）。

２．５５〜２．６５（ＬＨ，＠）、２．０２（３Ｈ，ｓ
）、１．６０〜１．９９（５Ｈ，ｍ）、１．３１（ＩＨ
，ｄｄｄｄ、Ｊ〜４．４．１０．４．１２．９゜１２．
９Ｈｚ）。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）　　２８７（Ｍ”−ＨＣＮ）、　　
２４１（Ｍ”−０Ａｃ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　２９５０，１７４０．１５９５．１
４６０．１３８０．１２６０．１２２５゜１０９５．１
Ｑ６０．７８０　ｃＩＩ−’比旋光度〔α）　ｖ”　”　　１６．５　’　（、Ｃ−０，７９
８９ＭｅＯＨ）　。

比旋光度（α）　ｒ：、輸”　１６．３　”　（Ｃ−０，５８９
１ＭｅＯＨ）　一実施例４試　験　例　（癌細胞増殖阻害試験）ＨＨ（４Ｒ，６Ｒ，１１ａＲ）−４−シアノ−６−ヒトロキ
シメチルーフーメトキシー１．３，４゜６．１１，１ｌ
ａ−ヘキサヒト０−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジン５．
８■より実施例３に従い、（４Ｒ，６Ｒ，１１ａＲ）−
６−アセドキシメチルー４−シアノ−７−メドキシー１
．３，４，６゜１１１１ａ−ヘキサヒトｔｌｌｌ−２Ｈ
−ベンゾ（ｂ）キノリジン５．９■（８８％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲ，及び門ａｓｓスペクトルは実施例３
に一致した。

マウスリンパ性白血病細胞（Ｐ２Ｓ５）を１０％仔牛脂
児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え、培養細
胞数を５Ｘ１０’個／１ｍｌに調整し、本発明の４−シ
フノー７−メトキシ−１゜３．４．６，１１，１ｌａ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）キノリジン誘導体（
１）を所定の濃度になるように添加し、３７℃で２日間
培養した。コールタ−カウンターを用い、浮遊細胞数を
計数して、対照区に対する増殖阻害率から、５０％細胞
増殖阻害濃度ｒＣｓａを求めた結果を第−票に示す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼−（ I ）で表される２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕キノリジン誘導体および
その対掌体（式中、Ｒは水素原子又は炭素数１から５の
直鎖状もしくは分枝状低級アシル基である）。