PT87930B - Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-4-fluor-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-4-fluor-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Wilhelm Bartmann
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Hoechst Ag
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Description

-Λ * / SSlH κ ^ΐϋί« —'Λ
Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-623O Frankfurt am Main 80, Rep&blica Federal Alema, (inventores: Dr. Andreas Bergmann, Prof. Dr· Wilhelm Bartmann, Di» Gerhard Beck e Dr· Hans-Hermann Lau, residentes na Alemanha Oci dental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE HCI- DO 3-desmetil-4-fl0or-mevalóni- CO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM11·
MEMÓRIA DESCRITIVA A hipercolesterol4mia 4 um dos factoree de ris co primSrio essenciais para uma das actualmente mais frequentes doenças cardiovasculares, a arteriosclerose (Kannel et al» Am. Indern. Med. 74 (1971) 1)· A influencia sobre a activida— de do enzima chave da biosíntese do colesterol no homem, a HMG-CoA-reductase, prevalece pois hoje em dia como a via mais racional para a descoberta de novos medicamentos para o trata mento da arteriosclerose.
Em 1976 Endo et al (J. Antibiotics, 29 (1976) 1346) e Brown et al (J· Chem. Soe. Perkin I 1976, H65) descobriram um potente inibidor competitivo da HMG—CoA-reductase nas caídas de cultura de microorganismos, a compactina, um de 1
rivado do ácido 3—desmetilmeval6nico. A memória publicada ale ma 3 53O 798 (correspondente à patente EP—A-0 216 127j Pedido de patente americana n2 de série 900 848) descreve derivados de compactina que suportam na posição 6 radicais fenoxi substituídos. Na especificação publicada alema 3 530 797 (correspondente à especificação EP—A—0 217 092Í Pedido de patente americana n& de série 900 887) sao descritos derivados de com pactina que transportam na posição 6 radicais benzilo ou ben— benzilideno apropriadamente substituídos» os respectivos ácidos livres e os seus ésteres e sais. Na especificação publica da alema 3 632 893 sao ainda descritos derivados de compacti-| na que estão acoplados» no átomo de carbono em posição 6, com tiofenoxi substituído» os respectivos sulfóxidos e sulfonas» que sao propostos como inibodores da HMG—CoA—reductase.
Se bem que seja bem conhecido o facto de alte rações insignificantes na configuração de substituição do radical compactina-lectona possam conduzir a reduções drásticas da acçao inibitéria sobre a HMG—CoA—reductase (ver por exemplo Stokker et al, Org. Chem. £1 (1986) 4 93J-1 ou Pedido de patente europeia EP-A-0 142 146) descobrimos agora» surpreendentemente» em compostos análogos de compactina que possuem na posição 4 do resíduo de lactona um átomo de fltor» uma for te acçao de inibição destes compostos sobre a biossíntese do colesterol.
A presente invenção refere—se pois a derivados do ácido 3-desmetil-4-flfior-meval6nico de fórmula geral I
assim como dos correspondentes ácidos dihidroxicarboxllicos livres de férmula II
BAD ORIGINAL
2
HO F
X
CO H 2 OH
R
II e aos seus sais e Isteres farmaceuticamente aceitáveis» Nas fórmulas I e II Y—X-R representa A) o grupo de fórmula
Y
(III)
] j i I na qual Y—X representa os grupos CH O— ou Ctí S- e
i í I R* e R^ sao iguais ou diferentes e representam a) hidrogénio ou halogéneo, b) cicloalquilo com 4 a 8 átomos de carbono, ou um radical fenilo que pode estar substituido no nócleo 1 até 3 vezes por halogéneo, trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, ou c) um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 18 átomos de carbono, ou um radical alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a l8 átomos de carbono, podendo por sua vez os radicais alquilo ou alcenilo estarem substituidos 1 até 3 vezes por 0() radicais alcoxi de cadeia livear ou ramificada tendo até 10 átomos de carbono, ou radicais cicloalcoxi com 3^7 ato mos de carbono, ou radicais alceniloxi ou alciniloxi de ca deia linear ou ramificada com 3 a 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbo j substituidos, ou Γ BAD ORIGINAL. /9) halogéneo, hidroxi, cicloalquilo com 3 a no, radicais fenilo, <X— ou /9-tienilo nao - - 3 - Λ •Γ
ρ radicais fenilo, 0(- ou /3-tienilo que por sua vez estão sub stituidos no nficleo 1 atê 3 vezes por halogêneo, triíluor-raetilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» ; $) radicais fenoxi > benziloxi, (l··— ou /^-tieniloxi nao substituídos, ou radicais fenoxi» benziloxi, #(- ou ^-tieniloxi que por sua vez estão substitui do s no nficleo 1 atê 3 vezes por halogêneo» trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, 0 í $) o grupo— 0—C— , em que R representa! um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramifica da tendo atê 8 átomos de carbono, ou um radical cicloalqui— ; lo ou cicloalcenilo tendo em cada caso 3 a 8 átomos de car bono» ou um radical fenilo nao substituído ou um radical fenilo que por sua vez está substituído no nficleo 1 atê 3 vezes por halogêneo, trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi i
I com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical 3—piridilo, j 2 4- R e R sao iguais ou diferentes e represen- 5 tam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono» halogêneo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, e i o ' RJ representa hidrogénio, halogêneo, alquilo ou alcenilo tendo atê 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 | i átomos de carbono, ou fenilo que pode estar substituído 1 atê 3 vezes por halogêneo ou por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ,
B) o grupo de formula IV /
Y /
X
IV r BAD ORIGINAI, ft - 4
em que X — Y representa CH=CH ou CH^—CH^, Z representa uma ligaçao simples ou CHe R^ representa um radical de hidrocarboneto cicloalifatico com 3 a 7 átomos de carbono, um radical fenilo que pode estar substituido no níicleo 1 até 3 vezes por halogeneo ,trifluor metilo) alquilo ou alcoxi, tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono ou por hidroximetilo, ou um radical furilo, tieni— lo ou piridilo, podendo os radicais heteroaromaticos estar substituídos 1 ou 2 vezes por halogêneo» trifluormetilo, alquilo ou alcoxi tendo cada um destes 1 a 6 átomos de car bono, e Ο Λ R e R representam hidrogénio, halogêneo, trifluormetilo, a^l quilo ou alcoxi tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono,
C) 0 grupo de fSrmula V
V i em que X—Y representa CH=CH ou CH^,—CH^» i ! t A representa CH ou N, e R^^Mpresenta hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3a 6 átomos de carbono, trifluormetilo ou perfluorisopropilo, R^’^’ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 4 ! i átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 ' átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbo— j no no anel, fenilo que pode estar substituido uma ou duas ! vezes por alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de car bono, por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogêneo ou por trifluormetiloj 12 R representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 4
BAD ORIGINAL CL 5 - ,1^ h I <D* átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquH° com 5 a 8 átomos de carbo no no anel fenilo que por sua vez pode estar substituido uma ou duas vezes por alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo ou por halog neo.
D) 0 grupo de fórmula VI /
R 13 R
VI 16 que X-Y representa CH=CH ou CH^—Cdg representa as seguintes sequências a ) N-C (1H—pirrol—2—ilo) b) S-0 (t i o f eno— 2— i lo ) c) C-N (1H—pirro1—3—ilo ) d) C-0 (furano-3—ϋο ) e) C-S (tiofeno—3~ilo) R ^ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a ^ átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3a 6 átomos de carbono, trifluormetilo, halogeneo, fenilo que está eventualmente substituido uma ou duas vezes por flóor, cloro ou metilo, l4 R representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com la H átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3a 6 átomos de carbono, trifluormetilo, halogeneo ou fenilo, representa hidrogénio, cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono no anel, alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 ato mos de carbono, fenilo que por sua vez pode estar substituído uma ou duas vezes por alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, halogêneo ou por trifluormetilo, e - 6 - BAD ORIGINAL ã
16 Ψ. ***11·1·1 mt m ii i S
R representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3 a átomos de carbono, cicloalquilo com 5 a ® átomos de carbo no no anel, trifluormetilo, fenilo que por sua vez pode es tar substituído uma ou duas vezes por alquilo de cadeia li near com 1 a 3 átomos de carbono, halogeneo ou por triflu ormetilo, e 14 16 R e R em conjunto também representam um radical insatura- do conjugado, com 4 átomos de carbono, de modo que R e 16 , R formem um anel aromatico condensado.
Os substituintes R^, R^^ estão ausentes nos heteroátomos que possuem nas posiçoes correspondentes oxigénio ou enxofre. A invenção refere—se aos enantiómeros puros com a configuração absoluta indicada na fórmula geral I 3S, 4R ou 4S, 5R, possuindo os ácidos carboxilicos de cadeia aber ta de fórmula II derivados daqueles, ou os seus ésteres e os seus sais, a mesma configuração absoluta·
Como sais farmacologicamente aceitáveis dos correspondentes ácidos dihidroxicarboxilicos de fórmula geral II referem—se os sais de metais alcalinos ou os sais de amónio j os ésteres farmaceuticamente aceitáveis sao por exemplo ésteres alquilicos com 1 a 4 átomos de carbono, ésteres fení— licos, ésteres benzllicos ou também ésteres de 2,3—dihidroxi— propilo- A) No caso de Y—X—R representar o grupo de fórmula III os sub stituintes tem de preferencia os seguintes significados!
X—Y representa OCH ou S—CH
M íL R1 e R^ sao iguais ou diferentes e representam: a) hidrogénio ou halogéneo, r
BAD ORIGINAL - - 7 -
5‘
' ---- I I
b) cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono» fenilo o qual pode estar substituido no n&cleo 1 atê 3 vezes por halo— gêneo» trifluormetilo e/ou alquilo ou alquiloxi com 1 a 4 átomos de carbono em cada um» ou c) 10— alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada ten do atê 12 átomos de carbono» podendo por sua vez o ra dical alquilo ou alcoxi estar substituido 1 ou 2 vezes por radicais fenilo que por sua vez podem estar substituídos no n&cleo 1 atê 3 vezes por halogêneo» trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» 6
20- alquilo de cadeia linear* substituido por 0—C—R II 0 de f&rmula 0 -(CH2)nO-C-R6 na qual n e 1 ate 3 e R representa um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada tendo atê 8 átomos de carbono» um radical cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono» ou um radical fenilo o qual por sua vez pode estar substituido no núcleo 1 atê 3 vezes por halogêneo» trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» 3Q— alquilo de cadeia linear substituido por OR^, de fêr mula 17 — ( CH ) OR"*·^ Δ n 17 na qual n ê 1 atê 3 e R representa hidrogénio ou um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada tendo atê 8 átomos de carbono» um radical cicloalquilo com 5 a 6 átomos de carbono» ou um radical fenilo òu benzilo os"quais por sua vez podem estar substituídos no nficleo aromático 1 atê 3 vezes por halogêneo» trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» R2 e representam hidrogénio, a RJ representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
- 8 - I
BAD ORIGINAL
t—butilo, 1—propenilo» alilo, flfior ou cloro.
Os substituintes tem muito preferivelmente os seguintes significados: X—Y> representa OCH^ ou SCH^ R·*- e R^» podendo R^ e R^ ser iguais ou diferentes» representam 1) hidrogénio» metilo» etilo» propilo» alilo, 1—propenilo, b-—butilo, isopropenilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclohexi lo, p—fluorfenilo, p—clorofenilo, 3—metil—4—fluorfeni1°, 0 6
2) o grupo _(CH ) em 9ue n é 1 até 3, e no qual R 2 n representa metilo, etilo, propilo, isopropilo» n-butilo, isobutilo, t—butilo» fenilo ou fenilo substituido no n&cleo 1 até 3 vezes por halogéneo, metilo ou metoxi» ou 17 17 3) o grupo —(CH^J^OR ', em que n ê 1 até 3i e R representa hidrogénio» metilo, alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 5 átomos de carbono» ciclopentilo, ciclohexiloj fenilo ou benzilo, os quais podem estar substituídos no n&cleo aromático 1 até 3 vezes por fl&or» cio ro, metilo» metoxi ou 4) um grupo alquilo de férmula —(CH ) CHRl8R19 2 m , , l8 19 ~ na qual m e 0 ate 2 e R e R sao iguais ou diferentes e re presentam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, alilo, isopropi lo» n—butilo, isobutilo, t-butilo, ciclohexilo, ciclopentilo, benzilo ou fenilo, podendo os n&cleos aromáticos estarem subs tituidos 1 até 3 vezes por fl&or» cloro» metilo ou metoxi, 2 4 R e R representam hidrogénio,
O RJ representa hidrogénio, metilo, cloro, fléor, p—fluorfeni1λ B) No caso de Y—X—R representar o grupo de férmula IV os subs tituintes tem de preferencia os seguintes significados: BAD ORlGItjJAl Pl - 9 -
Z representa uma ligaÇao sim X-Y representa CH=CH, ou CH -CH , <L £ pies, R^ representa ciclopentilo, ciclohexilo ou um radical fenilo que pode estar substituido no nficleo 1 até 3 vezes por halogéneo , trifluormetilo» hidroximetilo, alquilo ou alcoxi tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono» um radical furilo, tienilo ou piridilo, podendo os radicais heteroaromáticos estarem substituídos 1 ou 2 vezes por halogênio» trifluor-metilo» alquilo ou alcoxi tendo cada um 1 a 4 átomos de car bono ,
R 8 9 R representam hidrogénio» halogéneo, trifluormetilo, quilo ou alcoxi tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono» a 1— 7
Entre os substituintes R sao especialmente preferidos os que se mencionam a seguirJ j
ciclopentilo» ciclohexilo ou o radical fenilo nao substituido» ou um radical fenilo substituido 1 ou 3 vezes por halogéneo» trifluormetilo, hidroximetilo, alquilo ou alcoxi tendo cada um 1 a 4 átomos de carbono, ou significa radicais furilo, tieni- j lo ou piridilo, podendo os radicais heteroaromáticos estarem substituídos 1 ou 2 vezes por halogéneo, trifluormetilo, al— I quilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos j !
de carbono, especialmente os radicais! I i ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4—cloro—fenilo, 2—clorofe— ! nilo, 3—clorofenilo, 4—bromofenilo, 4—fluorfenilo, 4—metilfe-nilo, 3~*irifluormetilfenilo , 4— trifluormetilfenilo , 4—metoxi- . i fenilo, 3—metoxi fenilo , 3—metilfenilo , 3 »4,5— trimetoxif enilo , 3—furilo, 2—furilo, 2—tienilo, 3“ti®nilo, 3~Piridilo» 4—piri— dilo, 2,6—dimetil—4—piridilo» 3—hidroxi—meti 1—fenilo, 3—etil~ fenilo, 3“i*opropilfenilo, 3—isobutilfenilo, 3—t—butilfenilo, j 1 2—cloro—3—tienilo.
Entre os substituintes
R 9 -sao especialmen
I
I te preferidos: hidrogénio, 2—metilo, 2—trifluormetilo, 2,4—dimetilo, 2,4-bis trifluormetilo, 2—etilo, 2-isopropilo, 2—isobutilo, 2—cloro, r
BAD ORIGINAL 10
2-flóor, 2—bromo, 2,4-dicloro, 2,4—diflóor, 2—metoxi, 4—meto-xij 2,4-dimetoxi. C) No caso de Y—X—R representar o grupo de fórmula V, 88° pre feridos entre os substituintes! X—Y representa CH=CH ou CH^-CH^, A representa CH ou azoto R^ representa hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono e alquilo de cadeia ramificada com 3 a 4 átomos de carbono( R^ representa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo que pode estar substituido uma ou duas vezes por flóor, cloro> alqui lo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono ou tri— fluormetilo» 12 R representa metilo, alquilo de cadeia ramificada com 3 e 5 átomos de carbono,ciclopentilo» ciclohexilo, fenilo que por sua vez pode estar substituido uma ou duas vezes por metilo, trifluormetilo, cloro ou flóor·
Entre os substituintes R^ sao especialmente pre ferido s· metilo, isopropilo, trifluormetilo» cloro e flóor.
Entre os substituintes R^^ sao especialmente preferido s : ciclohexilo, fenilo, 4—fluorfenilo» 3-«etil—4—fluorfenilo, 2--clorofenilo » 3—cloro fenilo , 4—cloro fenilo , 2—metilfenilo » 3— -metilfenilo , 4—metilfenilo , 3~®e'ti 1—4—trifluormetilfenilo. 12 **
Entre os substituintes R sao especialmente preferidos: metilo, trifluormetilo, isopropilo, isobutilo» ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4—fluor fenilo , 3—metil— 4— f luorfenilo , 2— -clorofenilo, 3-clorofenilo, 4—trifluorfenilo. D) No caso de Y—X—R representar o grupo de fórmula VI sao pre ^eridos os seguintes significados!
BAD ORIGINAL â 11 - i
X— Y representa os grupos CH=CH ou — CH —CH — » G—E tem as sequências de átomos segundo c) e e)« 13
Entre os substituintes R sao preferidos: hidrogénio, metilo, etilo» propilo» isopropilo» t—butilo»tri fluormetilo· 14
Entre os substituintes R sao preferidos: alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono» alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 átomos de carbono» trifluorme— tilo ou fenilo. 15
Entre os substituintes R sao preferidos: cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono no anel, fenilo, qua por sua vez pode estar substituído 1 ou 2 vezes por metilo, etilo, cloro, bromo, fláor» trifluormetilo. 16 **
Entre os substituintes R sao preferidos: alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 átomos de carbono, trifluorme— tilo» fenilo que por sua vez pode estar substituído 1 ou 2 ve zes por metilo, etilo, propilo, trifluormetilo, cloro ou flfior
Entre os substituintes R sao especialmente preferidos os referidos a seguir: metilo, isopropilo, t—butilo e trifluormetilo. 14 —
Entre os substituintes R sao especialmente preferidos: metilo, isopropilo, t-butilo, trifluormetilo e fenilo. 15 ~
Entre os substituintes R sao especialmente preferidos: ciclohexilo, fenilo, 2—metilfenilo, 3-metilfenilo, 4—metilfe-nilo, 4-fluorfenilo , 3-fl&or-fenilo , 2-flfior-fenilo , 3-metil-—4—fl6or—fenilo, 2—metil—4—fluorfenilo, 4—trifluormetilfenilo, 3-trifluormetilfenilo, 2-trifluormetilfenilo, 3-trifluormetil- - 12 - —1^ΟΓ~ fenilo , 2,4—diclorofenilo, 2—meti 1-4—clorofenilo, 3— —meti1—4—clorofenilo.
Entre os substituintes R sao especialmente preferidos! metilo, isopropilo, t—butilo, trifluormetilo, fenilo t 4—fluor fenilo, 4-trifluorfenilo, 3—metil—4—fluorfenilo» 2,4—dicloro— feni lo.
A invenção refere—se ainda a um processo para a preparaÇao dos compostos de fSrmula geral I ou II , o qual ê caracterizado pelo facto de se fazer reagir fluorsintona de fórmula geral VII
20 R O
F
0R ^ J 21
VII na qual R^ representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos fracos e às bases» de preferencia benzilo» p—metoxibenzi— lo ou p—butildifenilsililo» R representa um grupo de bloqueio de acetal dissociavel por ácidos fracos, como benzilo» metilo» etilo» e o átomo de flóor tem a configuração R ou S,
l)a) com fenois ou tiofenois de fórmula geral VIII
na qual R1 até R-5 tem os significados indicados para a fórmu- | la I e X representa oxigénio ou enxofre, obtendo—se eteres de j fórmula IX
BAD ORIGINAL 13 -
em que até R“* tem os significados indicados para a fórmula 20 2 X λ I» R e R tem os significados indicados para a fórmula VII e X tem o significado indicado para a fórmula VIII,
b) se hidrolisarem os éteres de fórmula IX aos correspondentes hemiacetais de fórmula X
20 I e R tem o significado indicado para a fórmula VII, e Xtem o significado indicado para a fórmula VIII,
c) se oxidarem os hemiacetais de fórmula X às correspondentes lactonas de fórmula XI 14 - bad original
15 -
ou nos seus sois ou estores* eventualmente *e transformarem os seis ou ésteres assim obtidos nos ácidos dihidroxicarboxí-licos livres» ou eventualmente se transformarem os ácidos cer boxliicos livres nos seis ou ésteres» 2)a) se fazer reagir com trifenilídefina» obteudo—se sais de fosfônio de fórmula XII i i
I
I p
OP 21
XII
PlC6Vj 20 2 X a na qual f e Π tem os significados indicados para a fórmula VII, b) se fazerem reagir os ssis de fosfónio de fórmula XII, numa reacçao de Wlttig, com aldeídos aromáticos de fórmula
XIII R -
XIII
na qual R tem o significado indicado para a fórmula I em D até D, obtendo—se derivados de ácido desmetilmevalónlco substitui dos por 4—flóor—5—ariletano de fórmula XIV
BAD ORIGINAL 16 - κ2ϋο
21
OR
XIV
R na qual R tem o significado indicado para a fórmula I em B até 20 2 X a ! D, R e R tem os significados indicados para a fórmula VII, c) num composto de fórmula geral XIV se hidrolisar em meio áci 1 21 ~ do a função R -acetal» e se eliminar o grupo de bloqueio R ou por hidrólise ócida, ou por oxidaçao, ou de dissociar hidrogenoliticamente com obtenção de um lactol de fórmula XV |
HO*. -J OH 1
^ XV
R na qual R tem os significados indicados para a fórmula I em B até D ,
d) se oxidar o composto de fórmula XV obtendo—se uma lactona de fórmula I .0
«O na qual R tem os significados indicados para a fórmula I em B até D , e) eventualmente se hidrogenar um composto de fórmula geral I na qual X—Y representa um grupo (—CH=CH—) com obtenção de um composto de fórmula geral I na qual X—Y representa um
BAD OR
GINAL à - 17 -
grupo (—CH —CH -), podendo também realizar—se a hidrogenaçao ; 2 2 j em compostos de fórmulas XIV ou XV obtendo-se os corresponden j tes compostos em que Y-X representa o grupo (-CH -CH -), even ! tualmente se transformar uma hidroxilactona de fórmula I no í correspondente hidroxiácido livre de fórmula II, ou nos seus I sais, ou eventualmente se obterem os correspondentes ésteres a partir dos hidroxiácidos livres de fórmula II ou das hidro— í xilactonas de fórmula I· i i
0 processo 1) ê preferivelmente realisade nas ! condiçoes que sao descritas no Pedido de patente europeia com o nfi de Publicação 0 216 127* As condiçoes da reacçao apropria das, particularmente para a preparaÇao de compostos em que X ] representa enxofre, podem ser obtidas também no Pedido de Patente aleraa P 3 632 893*6« í
Os aldeídos arométicos de fórmula XIII transportam como substituintes R os grupos que estão indicados para a fórmula I em B) até D). Aqueles correspondem essencialmente às seguintes fórmulas:
XIII a XIII b XIII c A preparaÇao dos sais de fosfónio XII em que e R^"^ tém os significados indicados para a fórmula VII, ê realizada de preferência por fusão simultânea da fluorsintona de fórmula VII com trifenilfosfina a uma temperatura elevada, de preferência de 50 a 110°C. A realizaÇao da reacçao de Wittig para a preparaÇao de compostos de fórmula geral XIV ê realizada por exem
BAD ORIGINAL 18 - pio de acordo com Wittig e Haagi Chem* Ber. 88 (1955) 165^» consistindo uma variante de realizaÇao preferida em se dissol ver ou por em suspensão o sal de fosfónio de fórmula XII num dissolvente» como por exemplo tetrahidrofurano» sulfóxido de dimetilo» dimetoxietano» a temperaturas compreendidas entre -78°C e -10°C, e se por em forma livre o correspondente fos— forano por meio de uma base forte apropriada» tal como por ! exemplo hidreto de sódio» t—butilato de potássio ou butil—litro» em se adicionar em seguida o aldeído de fórmula XIII e se deixar reagir a -60°C até +20°C durante 1 a 6 h. 1 !
I
Os derivados de ácido dimetilmevalónico de fór mula XIV sao neste caso obtidos» na maior parte dos casos» na forma de uma mistura de olefinas E/Z» que eventualmente podem : ser separadas cromatograficamente· As olefinas Z puras podem» como se descreve em G. Drefahl» Chem· Ber. 9^ (1967) 907» ser obtidas por iluminaÇao da mistura E/Z em dissolventes» como | por exemplo em tolueno ou nitrobenzenoj as correspondentes ole j finas E puras podem ser preparadas da forma descrita por De Tar et al em J. Am. Chem. Soc. 7^ (1955) ^7^» por aquecimento das misturas E/Z numa solução na presença de iodo. A hidrólise dos compostos de fórmula XIV as— m 20 w sim como a dissociação dos grupos de bloqueio R sao realiza das em condiçoes correntes. A oxidaÇao dos compostos de fórmu la XV às lactonas de fórmula I ê realizada iguelmente em con- í dições - descritas na literatura. Os compostos de fórmula I assim obtidos» nos quais X—Y representa um grupo (CH=CH)» podem ser hidrogenados de acordo com métodos gerais correntes» preferivelmente a temperaturas compreendidas entre 20 e 40°C, com hidrogénio» na presença de um catalisador metálico» de preferencia paládio» platina» óxido de platina ou óxido de paládio»; a compostos de fórmula I nos quais X-Y representa um grupo j (CH -CH ). Neste caso pode proceder-se à hidrogenaÇao à pres- | „2 2 j sao normal e em dissolventes correntes» como por exemplo te— trahidrofurano» acetato de etilo» álcoois de baixo peso molecular» ácido acético» clorofórmio» ciclohexano» ou em autocla 19 -
BAD ORIGINAL
ves a pressão elevada de 2 a 50 atmosferas. A hidrogenaÇao das duplas ligações pode também ser realizada em passos anteriores.
As fluorsintonas de fórmula VII sao novas e representam importantes produtos intermediários para a prepa— raçao dos compostos de fórmula I. A invenção refere—se pois também aos compostos de fórmula VII, assim como aos correspondentes compostos
M 20 2 X nao bloqueados de fórmula VII (R e R representam ambos hi drogénio) bem como a um processo para a preparaçao destes com postos.
O processo para a preparaçao dos compostos de fórmula geral VII, ou dos correspondentes compostos isentos de grupos de bloqueio, é caracterizado pelo facto de a) se transformar o glicósido de fórmula XVII
XVII 20 21 λ
na qual R e R tem os significados indicados para a fórmula VII, num composto de fórmula XVIII
OH
0R 21
b) Se acilar o composto de fórmula XVIII coro um agente de aci j laÇao obtendo—se um composto de fórmula XIX - 20 - BAD ORIGINAL /¾ 22
XIX
22 XIX OR
v OR 21 20 2 X a na qual R e R tem os significados indicados para a fôrmu- 22 . ,
Ia VII e R representa um grupo —C—alquilo com 1 a ^ átomos
II 0 de carbono no grupo alquilo, ou o grupo benzilo e
c) 1) Ou se fazer reagir o composto de acilo de fórmula XIX com um reagente fluorado, obtendo-se um composto de fór mula XXa OR 22
21 XX a
, 20 „21 „22 λ J na qual R , R e R tem os significados indicados, 2) Ou se transformar o composto de acilo de fórmula XIX, por inversão da configuração da função álcool secundário, de forma conhecida por si, na presença de um ácido 22 ,
que transporte o substituinte R , num glicósido de fór mula XXI OR RO R 20
OR 22 21
se eliminar de um composto de fórmula XXI, por hidrólise alca lina, o grupo de bloqueio de acilo e se eliminar este de forma selectiva obtendo—se um composto de fórmula XXII
f 21
BAD ORIGINAL
XXII e se transformar o composto de fórmula XXIIj por reacçao com um reagente fluorado, num composto de fórmula XXb
XX b 22 e d) Se dissociar o grupo acilo R num derivado fluorado de for mula XX a ou b, por processos correntes, e se transformar a função élcool primério num iodeto primério de fórmula j
Vila ou Vllb, por exemplo por preparaçao do correspondente j éster de ócido p-toluenossulfónico e a sua reacçao com io— | deto de sódio, ou por reacçao de acordo com Moffatt, J. !
Org. Chem. 35 (1970), 2319, com iodeto de metil—trifenoxi— ! 20 1 —fosfónio, e eventualmente se eliminarem os grupos R e ! R*^ hidroliticamente.
Os glicósidos de fórmula XVII ou estão jó des ! critos na literatura» ou podem ser preparados analogamente a métodos descritos (ver por exemplo Prugh et ai, J. Org· Chem. 51 (1986) 648). Assim» se se partir» na síntese do glicósido ! XVII, de íK-metilglicósido de fórmula XXIII, a preparação da fluorsintona de fór?ula VII decorre de acordo com o seguinte | esquema reactivo
BAD ORIGINAL 22
I
A preparaçao é realizada convenientemente da forma descrita a seguir· 0 0C-roetilglicósido XXIII - ê levado a reagir com benzaldeldo—dimetilacetal num dissolvente orgânico, de preferência dimetilformamida, em condições de catálise ácida, por exemplo com ácido para—toluenos sulfónico ou ácido sulfórico» a uma pressão reduzida e a tem peratura elevada (cerca de 6θ a 100°C) obtendo—se o benzal-deido-acetal XXIV". - este é levado a reagir com cloreto do ácido metanossulfóni co num dissolvente orgânico halogenado, como por exemplo di clorometano, com adiçao de aminas terciárias como por exemplo piridina ou trietilamina, ao metanossulfonato de fórmula XXV, e faz—se reagir este numa transesterificaçao catali sada por base, seguida por uma substituição intramolecular com obtenção do epóxido de fórmula XXVI (ver N. K. Richtme— yer, C. S. Hudson, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 1727) e este epóxido é transformado por um processo conhecido (A. C. Ri— chardson, Carbhydr. Res. 4_ (1967) 422) no correspondente 3--Λ-hidroxi—2—desoxi—açócar no qual o álcool secundário é al quilado, por exemplo com halogenetos de benzilo, de metoxi— benzilo ou de sililo, de preferência com cloreto de p—meto-xibenzilo ou cloreto de t—butildifenilsililo, de acordo com mltodos correntes. (J« S. Brimacombe et al, J. Chem. Soc. Perkin I, 1977 643) obtendo-se o 2-desoxi-«-D-alopirenósido XVII. Por eliminação do grupo de bloqueio benzilideno em condiçoes ácidas (Prugh et al, J. Org· Chem. 51 (1986) 5i
652) o glicósido de fórmula XVII é transformado em 2-desoxi OQ 3-0-R -OC-D-metilalósido de fórmula XVIII que por acila- çao selectiva com cloretos de ácido ou anidridos de ácido, de preferência com anidrido acético ou cloreto de ácido pi— válico, em dissolventes orgânicos inertes como por exemplo éter dietllico, tetrahidrofurano, éter metil—t—butilico, dimetilformamida, tolueno, diclorometano, acetonitrilo ou di clorometano, mediante catálise por uma base terciária como 20 trietilamina ou piridina, é transformado no 3—0-R -o—0--acil-^—D—me ti la ló si do de fórmula XIX*
r BAD ORIGINAL 23 -
Este composto 4 transformado com um reagente fluorante, como tetrafluoreto de enxofre» ou trifluoreto de diaIquilarainoenxofre (ver W. J. Middleton, J. Org« Chem. 40 (I975) 574, Merck—Schuchardt MS—Xnfo 85—7) de preferência tri fluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) num dissolvente orgânico inerte como diclorometano» dicloroetano, 1,1,1-difluorclo-ro-2»2>2-fluordicloroetano> tetrahidrofurano» tolueno» éter dietilico» éter metil—t—butilico> com adiçao de uma base auxi liar como piridina» trietilamina» diisopropiletailamina» tri— ! etilamina» a uma temperatura elevada de preferência 80°C, num 11 composto substituído por (4R)—flóor de fórmula XXa» com inver sao da configuraÇao do grupo x4S )—hidroxi original. A inversão da configuraÇao da função álcool secundária em compostos XIX de acordo com Mitsunobu (Buli. j
Chem. Soc. Japan 44 (1971) 3427) com transformação no 4-aceta j to de fórmula XXI» ou no correspondente 4-formiato ou 4-ben- ; zoato, saponificoçao do grupo de bloqueio no composto de fór- j mula XXI de acordo com métodos correntes» de preferencia com metanolato de sódio em metanol» eventualmente o bloqueio da j função 6—hidroxi por conversão no correspondente éster de ace tilo ou pivaloilo de fórmula XXII e a fluoraÇao do grupo (4r)— —hidroxi como descrito anteriormente» conduz ao composto (4S)-j —fluorado de fórmula XXb. A partir dos derivados fluorados de J fórmula XXa e XXb, por dissociação dos grupos de bloqueio 6--0—acilo de acordo com processos correntes, das funções álcool primário, depois de transformaÇao no éster de ácido p-tolue-nossulfónico em dissolventes halogenados» de preferencia em diclorometano, com catálise por uma base azotada terciária co—j i mo piridina ou txietilamina, mediante a reacçao com iodetos in j orgânicos, de preferência iodeto de sódio, em dissolventes co mo acetona ou dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre 50 e 110°C, obtêm—se os iodo—lactois de fórmula VII. j tes podem eventualmente ser purificados por cromatografia ou ser levados directamente à reacçao com trifenilfosfina» por exemplo em fase fundida a·temperatura elevada, de preferência 80 a 110°C, sendo assim levados a reagir aos respectivos sais
BAD ORIGINAL 24 -
de fo sfónio de fórmula XXI«
PreparaÇao dos compostos de partida
Os fenóis de fórmula geral VIII em que X re— j ! presenta oxigénio» utilizados como compostos de partida,ou fo i ram já descritos na literatura, ou sao preparados por analo- j gia com os processos descritos (ver por exemplo Pedido de Patente Europeia com o n® de publicação O 216 127^·
Os tiofenóis de fórmula VIII em que X representa enxofre ou foram também jé descritos na literatura ou podem ser preparados por analogia com os processos descritos (ver por exemplo J. Org. Chem. 3980 (1966) e Pedido de Pa tente Alemã P 3 632 893* 96)·
A preparaçao dos aldeídos aromáticos substituídos de fórmula XHIa parte dos correspondentes halogenetos de benzi lo de fórmula XXVII
R7-Z CH2-Hal
R 8
XXVII
R' T Q Λ f na qual R até R e Z tem os significados indicados para a for mula I e Hal representa cloro, bromo ou iodo· Um processo pa~ ra a preparaçao de halogenetos de benzilo de fórmula XXVII e^s tá descrito no Pedido de Patente Europeia com o n^ de publica ção 0 217 092. Os halogenetos de fórmula XXVII sao oxidados aos correspondentes benzaldeídos de fórmula XlIIa com DMSO na presença de ioes de prata—I e trietilamina, como se descreve em B. Ganem, R. K. Boeckman, Tetrahedron Lett. 197^ > 917* A síntese pode também ser realizada de acordo com o método de S. Murahashi, como está descrito por exemplo por G. E. Stokker et al, J. Med. Chem. 29 (1986) 173-\ - 25 -
BAD ORIGINAL
Um processo para a preparaçao de piridino-3— —carbaldeídos e pirimidino—5—carbaldeídos de fórmula geral XlIIb parte dos correspondentes álcoois hetaroaril—metílicos de fórmula XXVIII
R 11
XXVIII em que até RJ e A tem os signnicsaos inaicaaos para a fórmula V. Estes álcoois podem ser preparados a partir dos cor respondentes ésteres por redução com redutores correntes» de preferência aluminohidreto de lítio. Estes pirimidino— ou pi— ridino—carboxilatos sao susceptíveis de obtenção segundo processos conhecidos da literatura /Pyridine nach F. Rehberg und F. Krohnke, Liebigs. Ann. Chem 717 (1968) 91> Pyrimidine: E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27_ (1962) 4θ9θ7· Também se pro-poe um processo para a preparaÇao dos álcoois de fórmula XXVIII no Pedido de Patente Alemã P 3 722 8θ8.0 de 10 de Julho de 1987.
Por oxidaçao dos álcoois de acordo com mêto— 1 dos convencionais, de preferência com clorocromato de piridi— nio em dissolventes orgânicos inertes, preferivelmente diclo-rometano, mediante a acçao catalítica de crivo molecular de acordo com o método de J. Herscovici e K« Antonakis (J. Chem. Comm. I98O, 561) obtém—se o aldeído de fórmula XlIIb. A preparaçao de aldeídos aromáticos heterocí-clicos de fórmula geral XIIIc é realizada por exemplo por redução dos correspondentes carboxilatos de acordo com um processo corrente, ao álcool de fórmula XXIX.
26 -
XXIX
BAD ORIGINAL h
mula I, e a sua subsequente oxidaçao ao aldeído de fórmula XIIIc de acordo com um processo corrente * como por exemplo o processo descrito por A. J. Mancuso et al> J. Org· Chem. 43 (1978) 2480j a preparaçao dos carboxilatos está descrita na i literatura· a) por exemplo quando G—E representa S-C: J. M. Spragur et al» J. Am. Chem. Soc 56 (1934) 2665» Heterocyclic Compounds Vol. 44^, Parte 1» Thiophene and Derivativee, J. Wiley & Sons, N.Y. 1985i especialmente a pág. 197} b) quando G—E representa C—S: S. Gronowitz et ai» Acta Pharm. i Sued. 2 < 1972) 301. c) quando G—E representa C—Oí F. Boberg et al» Liebigs Anm.
Chem. 1984, 233» ! j d) quando G—E representa C—Ni Pedido de Patente Europeia j 0 221 025-A 1 j ou ê realizada de acordo com métodos análogos. No Pedido de !
Patente Alemã P 3 722 8θ6.4 de 10 de Julho de 1987 e no Pedi— ^ í do de Patente Europeia 0 221 025 Al propoe—se igualmente a pre ; paraÇao destes aldeídos.
Além dos compostos descritos nos exemplos de acordo com o processo da presente invenção preparam—se também os seguintes compostos: E— 6r— /2— ( 2- (4-fl(xor-3-metil-fenil)-4,6-dimetilfenil )-etenil7- — 5(P)—fl6or—4(S)—hidroxi—3 »4,5 »6—tetrahidro—2H—pirano—2—ona E-ÓR-/2-(3-(4-fluorfenil)-l-isopropil)-lH-indol-2-il)-etenil7~ — 5(R)—fl6or—4(S)—hidroxi—3 »4)5» 6—tetrahidro—2H-pirano—2-ona E-6R-/2-(l-fenil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3—il)_j -etenil7-5(R)-flfior-4(S)-hidroxi-3)4,5,6-tetrahidro-2H-pirano —2—ona
r ^ BAD ORIGINAL
E—6R—/2—(2-(4—fluorfenil)-4-fenil-6—isopropi 1-feni1)-etenil7- ! — 5(R)— flG.or-4 (S )—hidroxi-3 »4» 5 »6— tetrahidro— 2H— pirano— 2— ona 27
Ε- 6η-/2- ( 2- ( 4-fluorfenil )-4- f eni 1-6-i sopropi 1- feni 1 )-eti 1_ /-- 5 (R )-f lCior-4 ( S )-hidroxi- 3 >4 > 5 > 6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona j 6r_/1_(2-(4-fluorfeni1)-4-feni1-6-isopropi1-fenoxi)-metii/-_5 (R) - f iCior—4 ( S )-hidroxi-3 »4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona 6S_/i_ ( 2- (4-f luorfenil )-4-fenil-6—isopropil-feniltio )-metil/--5(R)-fl6or-4(S)-hidroxi-3i4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona E-6R-/2- (4- (4-fluorfenil )-2-i sopropi 1-6-feni l-piridino-3-i-L )--etenil7-5(R)-fl6or-4(S)-hidroxi-3 >4i516-tetrahidro-2H-pira-no-2-ona E—6R—/2— (4- ( 4-f luorfenil)-2- i sopropi 1-6- fenil-piridino- 3-il)--etil7-5(R)-flfior-4(S)-hidroxi-3 >4 »5 > 6-1etrahidro-2H-pirano--2-ona E-6R-/2- (4- (4-fluorfenil)-6-isopropi 1-2-feni 1-piridazino-11 3--5-il)-etenil7-5(B)-fl6or-4(S)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-—pirano—2—ona E-6R-/2- (4-(4- f luor feni 1)- 6- i sopropi 1-2- fenil—piridazino-1,3-il) — etil/— 5(R) — fláor—4(S)—hidroxi—3 >4,5 j6—tetrahidro—2H— —pirano—2—ona E— ÓR—/2—(2i5—di—t—buti1-4-feni1-tio feno—3-il)-etenil7— 5(R)~ —fl6or—4(S)—hidroxi-3>4>5i6—tetrahidro-2H-pirano-2-ona (a numeraçao respeita a nomenclatura dos piranos). A inibição da actividade da HMG—CoA-reductase pelos compostos de fármulas gerais I e II foi determinada em preparações enzimaticas de micoses do fígado de rato solubili zadas.
Depois da alteraçao do ritmo dia—noite dos ra tos induziu—se a formaÇao de enzimas com colestiramina ( Cue 14 — mida). Como substracto serviu (S,R) C-HMG-CoA, sendo a concentração de NADPH mantida no valor correcto durante a incuba ~ _ 24 ~ çao por meio de um sistema regenerador. A separaÇao de C-me 14 ~ valonato do substrato e de outros produtos (por exemplo C— —HMG) foi realizada por eluiçao em coluna 8) sendo determinado o perfil de eluiçao de cada amostra individual. Prescindiu—se da introdução contínua de H-nevalonato porque se trata da de terminação de valores relativos da acçao de inibição. Numa sê 28 - ΓBAD ORIGIN,
AL
j rie de ensaios trataram—se em cada caso os controles isentos j de enzimas? o preparado normal contendo o enzima (=100%) e os j que contêm adiçao do preparado. Cada valor individual foi deli terminado como um valor medio de 3 amostras paralelas. A si— !! il gnificaçao das diferenças das médias entre amostras isentas
Ij j! do preparado e amostras contendo o preparado foi avaliada de j acordo com o teste t. I De acordo com os métodos descritos acima de- i ! terminaram—se para os compostos de acordo com a invenção os H valores de inibição sobre HMG—CoA—reducta se indicados no qua- i dro I (valores IC_.-. M= concentraÇao molar do composto que ê
5U necesséria para uma inibição de 5^%· Estão indicados em cada caso os valores IC,_q Pera os compostos I opticamente puros na sua configureÇao absoluta preferida).
Quadro I
índice IC^^- M
Compostos do Exemplo 12 2 X 10 18 3,2 X 10~ 35 8,5 X 10" 4l 2,0 X 10" 42 3,6 X 10" 43 6,3 X 10" kk 9,8 X 10" -b
Com compostos seleccionados ensaiou—se adicio nalmente a inibição da biosslntese de colesterol em culturas ~ 14 celulares por meio da inserção de C—precursores no coleste— ro 1.
Monocamadas de células HEP G2 num meio nutriente isento de lipoproteínas foram incubadas com diversas con centraçoes da substancia de ensaio durante 1 h. Depois da adi Γ - 29 -
BAD ORIGINAlL
14 14 ção do precursor marcado com C, C-acetato de sodioi deixou—se prosseguir a incubaçao ainda durante 3 h· Seguidamente O ^ adicionou-se ^H—colesterol como padrao interno e uma parte das células foi saponificada em meio alcalino. Os lipidos das células saponificadas foram extraídas com clorofórmio—metanol. Êsta mistura de lipidos, depois da adiçao de suporte-coleste-rcl, foi separada em cromatografia de camada delgada preparativa, a banda de colesterol foi isolada depois de ter sido tor nada visível com vapor de iodo e determinou-se nela por meios 14 cintilograficos a quantidade de C-colesterol formaoa a partir do 14C- precursor. Numa parte alíquota das células determinou—se a proteína celular de modo que se pudesse calcular a 14 1 quantidade de C-colesterol formada a partir do C—precur sor na unidade de tempo/mg de proteína celular. Para comparação da acçao de inibição de um preparado de ensaio adicionado serviu o controle de dissolvente, de modo que pudesse ser indicada a inibição da biossintese de colesterol para uma determinada concentração molar do preparado de ensaio no meio. Numa fracçao alíquota da cultura celular avaliou-se morfologica mente (microscópio óptico) a lesão celular residual por acçao dos preparados. Estão indicados os valores Idos preparados do ensaio em mole/litro (no quadro II) e a sua intensidade de acçao relativa comparada com o sal de sódio de mevinoli na ou mevinolina-lactona (comparaçao dos valores IC^).
Quadro II
Composto do Exemplo Índice IC^ inibição da biossintese /ínol/1/ 12 5,5 X IO'6 18 3,2 X 10" 7 38 2,5 X 10" 7 34 1,1 X IO"7 guem—se por uma Os compostos de fórmulas gerais I e forte inibição da HMG-CoA-reductase, II distin o enzima
BAD ORIGINAL - 30 - I determinante da velocidade da biossintese do colesterol· 0 en j zima HMG—CoA—reductase está amplamente disseminado na natureza· Catalisa a formaçao de ácido meval6nico a partir de HMG— -CoA. Esta reacçao ê um passo fundamental da biossintese do |i colesterol (ver J.R· Sabine em CRC Series in Enzyme Biology· ij 3~Hydroxy—3—methylgluteril Coenzym A Reduktase» CRC Press Inc. 1' Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551)).
Os niveis elevados do colesterol estão associados a uma série de doenças, como por exemplo doenças cardíacas das coronárias ou arterosclerose· Por esta razao» a re duçao de niveis elevados de colesterol para a profilaxia e tra j tamento destas doenças constitui um objectivo terapêutico.
I
I j Um ponto essencial consiste pois na inibição | ou na redução da síntese endógena do colesterol. Os inibido-! roe de HMG—CoA—reductase bloqueiam a biossintese do colesterol nas primeiras fases. A eficácia de redução do nivel de colesterol 11 foi investigada em coelhos no seguinte ensaio:
Coelhos de Neuseeland machos normolipidémicos (peso 3 — 3»5 kg, 4—6 animais por grupo de ensaio) receberam os compostos em ensaio postos em suspensão numa solução a 1% aquosa de car (R) ~ ~ boximetilcelulose ( Tylose) todos os dias de manha por meio | de uma sonda de esófago} o grupo de controle recebeu apenas a solução de carboximetilcelulose. Retirou—se sangue venoso a intervalos de 3 a 4 dias 20 horas depois da administraçao oral das soluçoes. Nestas amostras determinou-se o teor total de !i colesterol por via enzimática com o teste de combinaÇao de
Boehringer-Mannheim (CHOD-PAP-high perfomance method). 0 nivel de colesterol no soro do grupo tratado com os compostos de en saio foi comparado com o do grupo de controle. Ao instante do tratamento seguiu—se um período de tempo no qual nao foi admi nistrado qualquer composto ensaiado.
Neste ensaio, por administraçao do composto do i 1 I ! Γ"
BAD ORIGINAL 1 31 “
exemplo 34 (10 mg/kg/dia) no decurso de 3 dias conseguiu—se uma redução total do colesterol de 40%, que se manteve cons-I tante durante todo o período de administraÇao sem causar modi í ficaçoes anormais ou patológicas do nível enzimático do fíga-j do. Depois da degradaçao das composiçoes (após 10 dias) os in dices de colesterol no soro retomaram os seus valores origi-
I nais ao fim de 3 dias. e II pres-tratamento
Os compostos de fórmulas gerais I tam-se pois como agentes hipolipidêmicos e para o ou profilaxia de perturbações arterioscleróticas. A invenção refere—se pois também a composiçoes farmacêuticas à base destes compostos» assim como à sua utili zaçao como medicamentos» especialmente como agentes hipolipi— dêmicos e para a profilaxia de perturbações arterioscleróticas.
j A utilização dos compostos de fórmulas I e II |J como agentes hipolipidêmicos e agentes antiarterioscleróticos ê realizada em doses orais de 3 a 2500 mg» de preferencia» po rém» em intervalos de dosagzm de 10 a 500 mg. Estas doses diá rias podem» consoante as necessidades» ser também repartidas em 2 a 4 doses individuais» ou ser administradas numa forma ! retardada. 0 esquema de dosagem pode depender do tipo» idade» peso» sexo e estado médico do paciente.
Consegue—se um efeito adicional de redução do colesterol por administraÇao simultânea dos compostos de acor do com a invenção com substancias capazes de ligar os ácidos | biliares» como por exemplo resinas permutadoras de anioes. A elevada separaçao de ácidos biliares conduz a uma nova síntese reforçada e consequentemente a uma mais elevada formaçao de colesterol (ver M.S. Brown» P.T. Koranen e. J.C. Goldstein» Science 212» 628 (I98l)j M.S. Brown» J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985* .1» 96).
Os compostos de acordo com a invenção podem BAD ORIGINA!
32 -
! ser utilizados na forma de ^-lactonaS) como ácidos livres ou j na forma dos seus sais orgânicos ou inorgânicos fisiológica— mente aceitáveis» ou como ésteres. Os ácidos e sais ou os ésteres podem ser aplicados na forma das suas soluçoes ou sus— j pensões aquosas ou também dissolvidos ou postos em suspensão |j em dissolventes orgânicos farmacologicamente aceitáveis» como !! álcoois monofuncionais ou polifuncionais» como por exemplo eta !:no1, etilenoglicol ou glicerina» em triacetina» em misturas j álcool+acetaldeido+diacetais, em éleos como por exemplo 6leo jj de girassol ou 6leo de fígado de bacalhau» em éteres como por ij exemplo éter dietilenoglicol—dimetilico ou também em poliéte— jjres, como por exemplo po liet i lenog licol» ou também na presen— i ça de outros suportes polimêricos farmacologicamente aceitá— ! veis» como por exemplo polivinilpirrolidona> ou em composiçoes I sólidas.
I j Para os compostos de fórmula geral I e XI sao preferidas formas de composiçoes sólidas para a administraçao por via oral» as quais podem conter as substancias auxiliares correntes. Sao preparadas de acordo com métodos convencionais. ji Como composiçoes para «plicaçao oral prestam— j —se sobretudo comprimidos» drageias ou cápsulas. Uma unidade de dosagem contêm de preferencia 10 a 500 mg da substância ac tiva. j Exemplo 1 jÇ-D— metilglicósido-4,6-di—0—benzi li deno— acetal (esquema 1» fór mula XXIV) 2,3 moles (446 g) de CX-metilglicósido (esque-jj ma 1, fórmula XXIII) sao dissolvidos em 4,6 1 de dimetilforma |mida anidra, misturam-se com 3,0 moles (455 g) de benzaldeido j—dimetilaceta1, e 0,023 moles (4,4 g) de monohidrato do ácido p—toluenosulfónico e mantém—se a mistura, na ausência de humi i dade, durante 12 h a 40 mm Hg e 90°C, eliminando—se o metanol por destilação com auxilio de um aparelho de destilação.
BAD ORIGINAL 33 ~
Depois do arrefecimento e mistura com 6θ g de ;hidrogenocarbonato de sódio agita-se durante 1 h vigorosamen-| te, filtra-se para separaÇao do sedimento, elimina-se o dis-! solvente por destilaÇao» toma-se o resíduo em diclorometano e |! lava-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. | Seguidamente seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio e filtra—se. Depois da concentração do filtrado tritura—se o re síduo com éter de petróleo, filtra—se e lava—se abundantemen— ; te cora bastante èter de petróleo, ii íj Obtêm—se 519 g (1,84 moles) (correspondentes a 80% de rendimento) de um sólido branco, pf. l62-l63°C (eta-I no 1). í j : .. |Exemplo 2 2,3-di-0—mesil-4,6-0-benzilideno-iXr-D-metifglicósido (esquema i 1, fórmula XXV) 1 mole (282 g) do composto do exemplo 1 sao dissolvidos em 2,5 1 de cloreto de metileno, misturados com 2,5 moles (253 g) de trietilamina e 0,14 moles (17 g) de 4—di metilaminopiridina. A esta solução adiciona—se gota a gota, na ausência de humidade e a 0°C, 2,5 moles (286 g) de cloreto I de mesilo e agita—se durante 2 h a esta temperatura, e em seguida 2 dias a temperatura ambiente. Seguidamente lava—se a fase orgânica 2 vezes com 1,25 1 de água, seca—se com sulfato de sódio e concentra-se. 0 resíduo ê triturado com metanol, filtra-se e concentra-se. Obtêm-se 390 g (0,89 moles) = 89% de um sólido branco, pf. 189—190°C ( metano1). iH-NMR (200 MHz, CDCl^): = 3i0 (si 3H, SO^H^), 3,2 (sj 3H, S02CH3), 3 > 5 (s} 3H, 0CH3), 3,7 - 4,0 (mi ABM Sistema} 3H, 6-H2 e 5-H); 4,33 (dd, J= 4,0 Hz, J= 9,0 Hz} 1H, 4-H)} 4,65 (dd, J= 4,0 Hz, J= 9i0 Hzi 1H, 3-H)} 4,9~5i2 (mi 2H, 2-H e 1—H), 5*56 (si 1H, 0-CH-0)} 7,3-7»5 (mi 5-H, Aril-H).
Exemplo 3
BAD ORIGINAL - 34 -
j 2,3-anidro-4,6-0-benzilideno-A-metil-P-alósido (esquema 1» | fórmula XXVI) > ! ! | I 1 mole (439 g) do composto do exemplo 2 sao ! | ; dissolvidos em 6*5 1 de cloreto de metileno, misturados com 8 j
moles (432 g) de metanolato de sódio e aquece-se a mistura ao I refluxo até ao termo da reacçao, cerca de 3 H (DCJciclohexano· · i acetato de etiloItolueno = 1:2:1, Rf(XXVl)= 0,47)· Seguidamen te lava-se com ígua) seca-se com sulfato de sódio e concentra j —se. 0 resíduo ê triturado com éter. o sedimento ê separado |
I por filtraçao e seco (80°C, 1 mm Hg) j I : i
Obtêm-se 209 g (0,79 moles) = 79% de um sólido branco pf. 201—202°C (acetona) iH-NMR (60 MHz, CDCl^): c$=3,5 (si 3«, OCH^), 3,4-4,5(m; 6H, 2—H, 3-H, 4-h, 5-h; 6—H ), 4,8 (d, J= 2,0 Hz) 1H, 1—H)j 5,6 ! j (sj 1H, Benzilideno-H)j 7,2-7,6 (mj 5H Aril-H). ; i
Exemplo 4 1 j 3—Q—benzi 1—4,6-0-benzilideno-2—desoxi-^C—metil—D—alopiranósido | ; (esquema 1, fórmula XXVII) 0 composto foi preparado em dois passos a par tir do composto do exemplo 3, de acordo com um processo conhe eido. A partir de 1 mole (264 g) do composto do exemplo 3, através de uma redução com alanato de lltio de forma correspondente à descrita por A. C. Richardson, Carbohydr. Res. 4_ (1967) 422, obtêm-se 224 g (0,84 moles)= 84% de 4,6-0-benzili deno—2—desoxi—metil—D—alopiranósido de pf. 130—131°C (eta— nol/éter de petróleo = 1:4). A alquilaÇao deste composro de acordo com Brimacombe (J.S.Brimecombe et al, J.Chem.Comm.Per— i kin I, 1977, 643) com brometo de benzilo em dimetilformamida i produziu 207 g (0,58 moles) = 69% do composto de fórmula XVII, ponto de fusão 98—100°C (ciclohexano)j ΓοΟD = +63° (C= 0,7, CHCl ). ' H-NMR (200 MHz, ΓD_76~DMSO): <§ = 1,9 (ddd, J= 15 Hz, J= 4 Hz, 35 - BAD ORIGINAL $
J= 6 Hz; 1H, 2—H ), 2,15 (dd, J= 15 Hz, J= 3 Hz} 1H, 2-H ); 3,3 (s; 3H, OCH3); 3,6-3,8 (m; 2H, 6-h, 5-h); 3.9 (ddd, J= 3
Hz, J= 3 Hz, J= 4 Hz; ih, 3-H); 4,1-4,3 (m; 2H, 6-h, 4-h); 4.6 AB—Sistemaj 2Η, Benzilo—H^)} 4,7 (d, J= 5 Hz} 1Η» 1—H); 5.7 (s: 1H, Benzilideno-H) } 7,2-7,5 (m: 10H, Aril—H). j ms (70 eV): m/e= 356 (M+), 324 (M^CH^OH) , 91 (Benzilo). DC (Ciclohexano:acetato de etilo = 1:1, Sílica gel 60 ^54^ I 0,25 mm, Riedel de Haen):
Rf (XXVI) = 0,28, Rf (XVII) = 0,46.
Exemplo 5 i l! 6—0-acetil— 3—0—benzi 1—2—desoxi—(/-metil-D—a lopiranósido (esque j ma I, fórmula XIX) a) 0,1 moles (35,8 g) do composto do exemplo 4 sao dissolvidos em 70 ml de diclorometano, misturados com 3 ml de áci- j do trifluoracêtico em solução aquosa a 70% e agitados vigQ rosamente durante 1 hora· DC(ciclohexano/acetato de etilo= 1: 1) : Rf (XVII)= 0,46, Rf ( 3-0-Benzi l-í(-met i 1-D-a lopiranó-sido)= 0,08. Mistura—se com 20 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agita—se 10 minutos vigorosa j| mente. Depois da separaÇao das fases e secagem da fase orgânica concentra—se esta e destila—se o benzaldeido precipitado em alto vácuo. Obtêm—se 23 g (0,08 moles) = 84% de um óleo incolor. b) 0 produto obtido foi dissolvido em 320 ml de diclorometano, misturado com 2,5 equivalentes de piridina e arrefecido até 0°C. Adiciona—sé gota a gota 0,088 moles (9 g) de anidrido acético e agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Seguidamente lava—se com solução aquosa saturada de hidro— genocarbonato de sódio e com água, seca—se e concentra-se, A purificação foi realizada por cromatografia em coluna através de sílica-gel, com ciclohexano/acetato de etilo lil Obtêm—ee .l6 g (0,054 moles) 67% do composto XIX na forma de um óleo incolor, Rf (ciclohexano/acetato de etilo l:l)= - 36 -
BAD ORIGINAL
= 0,28. 1H-NMR (270MHz, CDCl^: (§=1,78 (ddd, ^2>2= 15,0, J2^χ= j 4,5, j2j3= 3,5 Hz; 1H, 2- Haxi 2,10 (s; 3«, COCH,^); 2,35 | (ddd, J= 15 »0 Hz, J_ = 3,0 Hz, J0 .= 1,0 HzJ 1H, 2-Heq); 2,65 (d, J= 10 Hz; 1H, OH); 3,37 (s; 3H, och3>; 3158 (dt, j ,= 10,0 Hz, J_ .=4,2 Hz; 1Η, 5-H) i 3*89 (ddd, J „=3,0= 5,0 5 »** 3»^ j 4= 3,0, J3í2aX= 3,5 Hz; 1H, 3-H); 4,08 (ddd, J^4 = 10,0, j, = 4,2, J. _ = 3,0 Hz; 4-H); 4,34 (m, AB—Tei1; 2H, 6-H); I 4,39 e 4,82 (AB-SistemaJ 2H, Benzilo-CH2); 4,75 (d, J= 4,5 Hz; 1H, 1—H), 7,30-7,45 (m; 5H, Ar±l-H). j ! 1 ! j | F.xemP lo 6
I
I ή-0-acetil- 3—0-benzi 1— 4-0-desoxi-4-f lóor-Λ-metil-D-gulopira- j no si do (esquema 1, fórmula XXa) j ί | 16 g (0,052 moles) do composto do exemplo 5 e 0,15 moles (19 g) de etil—di—isopropilamina foram incorporados, sob atmosfera de azoto, em 500 ml de tolueno absoluto. Mediante agitaçao adicionou-se gota a gota, a -10°C e sob atmosfera de azoto, 0,10 moles (16,76 g) de trifluoreto de di etilaminoenxofre (DAST, Merck—Schuchardt) de modo que a tempe ! ratura permanecesse inferior a 0°C. Agitou-se ainda durante 30 min. a esta temperatura, deixou-se vir a temperatura ambiente e aqueceu—se durante 2 h a 80°C. A solução foi misturada à tem peratura ambiente com solução saturada e arrefecida por gelo de hidrogenocarbonato de sódio mediante forte agitaçao atê não se observar a libertaçeo de gases. Seguidamente separaram —se as fases e extraiu—se a fase aquosa com cloreto de metile no, secou—se a fase orgânica que se concentrou num evaporador rotativo. A purificaÇao foi realizada por cromatografia prepa (R) ~ rativa em coluna através de sílica—gel ( AMIC0N 35~70 , 60 j X; ciclohexano:acetato de etilo = l:l). Obtiveram-se 9,6 g (0,031 moles) = 59% de um óleo levemente amarelado. ΑΗ—NMR (270 MHz, CDC13) : (5=1,95 (ddd, Jg ^ g= l4,0, d2>3= 3,5, • Jn 2,0 Hz; 2H, 2—H )í 2.08 (dddd, J_ 0= 14,0, JQ = 4,0, ^)i ax c» ^ á & * j ; J_ 4,5, J0 .= 2,5 Hz; 1H, 2H ); 2,10 (s; 3H, C0CH„); 6)1 eq j - 37
BAD ORIGINAL 1 3,42 (s; 3H, OCH3>; 3>8l (dddd, J3,F= J3,2 = J3,2 = j = 4,0 Hz; 1H, 3-H); 4,15-4,35 (m; 3H, 6-H2, 5-H); 4,50 (dd, J4 F = 48,0 J4}3 = 4,0 Hzj 1H, 4-H); 4,65 (mc, AB-Systei* 2H, Benzyl-H); 4,8o’(dd, 2,0, Jij2 = 4,5 «zJ 1H, 1-H); 7,25-7,45 (m; 5H, Benzyl-H). ms (70 eV); m/e = JL1 (M+-H), 281 (M+-0CH3), 220 145, 91, 43. DC (sílica gel 60, Ciclohexeno/acetato de etilo= l:i): Rf (XIX) = 0,28, Rf (XXa) =0,53
Exemplo 7 O-t-buti ldifeni Isi li 1-2,4-didesoxi-4 (R)- f l&or—.6—desoxi—6- ^- — - ' ' 21 . -iodo-#-metil-D-gulopiranosido (fórmula VII com R =metilo R^=t—butiIdi fenilsili lo) a ) 6—0—acetil—4-desoxi-4—fl&or—p(-metil—D-gulopiran6sido 19,5 g (0,002 moles) do composto do exemplo 6 foram misturados em 30 ml de metanol com o catalisador prehi— drogenado, paládio/carvao a 10%, e hidrogenou—se até a absorção de 1,4 1 de hidrogénio à pressão normal num aparelho com agitaÇaoj DC (ciciohexanoJacetato de etilo = l:l): Rf (XXa) = 0,51, Rf (do produto)= 0,27· Filtrou—se para remoção do catalisador e concentrou—se. Foram obtidos 12,9 g (0,058 moles)= 93% de um óleo incolor. 1H-NMR (270 MHz, CDC1„): = 1,9 (d, J= l4 Hz; 1H, 2-H ), J 0Λ 2,10 (sj 3H, OAc); 2,18 (dddd, J= 15 Hz; J=J=J= 4,0 Hz; 1H, 2-H )j 3,40 (s; 3H, 0CHo); 3,60 (d, J= 10 Hz, 1H, 0H); ! 4,04 (rn (br); 1H, 3-H); 4,13-4,38 (rn; 3H, 5-h, 6-H2); 4,49 j (dd, J= 48 Hz, J= 4 Hz; 1H, 4-H); 4,90 (d, J= 4 Hz; 1H, 1-H); 6 ) 6—0—a cetil— 3— 0— t— buti ldi feni lsi li 1—2,4—didesoxi—4— f lúo r— -metil-D-gulopiranósido 21 milimoles (4,9 g) do álcool do passo a^ secos com cloreto de cálcio foram dissolvidos em 50 ml de dime— lilformamida absoluta, misturados com 11 ml de trietilamina, - 38 -
BAD ORIGINAL
e adicionaram—se—lhes em atmosfera de azoto 1 g (8 miiimoles) ! s ! i! de 4-DM AP e agitou—se à temperatura ambiente· Adicionaram-se '
I gota a gota 1,5 equivalentes (0,032 moles* 8*43 ml) de t—bu— i [ tiIdifenilclorosilano. Agitou—se durante 15 horas a temperatu J ra ambiente* aqueceu-se depois durante 6 horas a 90°C. Seguidamente concentrou—se completamente* tomou-se o resíduo em i! 100 ml de diclorometano * extraiu—se 2 vezes utilizando de ca- j j da vez 100 ml de ácido clorídrico IN arrefecido por gelo* e j i depois uma vez com 50 ml de solução saturada de hidrogenocar— II Λ jj bonato de sodio. Separaram—se as fases* secou—se a fase orga— ! nica com sulfato de sódio e concentrou—se. Purificação por cr o matografia em 200 g de sílica-gel 60, ciclohexano:acetato de j etilo (6:1): eluiçao com 200—800 ml. Obtiveram—se 9»5 g (21 j ! ! milimoles)= 100% de um óleo levemente amarelado. j ! i ! 1 DC (Ciclohexano/Acetato de etilo= 6:1): Rf (Edueto do passo a) ! H = 0*11* Rf (Produto do passo b) = 0,49, Rf (t—Bu Ph^SiCl)=0,74 \ Γά7Ώ = +38,5° (c= 1, chci3). jj 1H-NMR (400 MHz, CDC13): = 1,10 (s; 9H, C(CH3)3), 1,71 (ddd, i J= 14,6, J0 = 4*0 J = 2,0 Hz; 1H, 2—H ), 1,87 (dddd * J = | »j ax ;i 14,6* J_ , = 4*5» 4*0 J = 1*5 Hz j 1H, 2— H )* 2*09 (s* ji » Ϊ j 3H, OAc) , 3*40 (si 3H, 0CH3), 4,09 (dddd, J= 8,0, J= 4,0, J= 4,0, J= 5»0 Hzi 1H, 3-H), 4,19 (dd, J6 6= 11,5» J6>6= 5,5 Hz’ 1H, 6-Ha), 4,28 (dd, J6í6= 11,5» J6 3=*7 »0 Hzi 1H, ó-f^), | 4,32 (ddd, J^F= 48,0, 5 »0 Hz! 1»0 Hz; 1H, 4-H), ! 4,41 (ddd, J5_F= 31»0 , J5>6= 7»0, j 5»5 Hz; 1H, 5-«), 4.7 (dd, 2,0 Hz,J^2 = 4,5 Hzj 1H, 1—H), 7 »30— 7 »50 (mj 5H, Aryl—Η), 7»6θ-7»8θ (m} Aryl—H). 13C-NMR (100 MHz,CoC13) : = 19»l4 (s} Ç(CH3)3» 20,7 (q,C0_ÇH3), 26.7 (q» C(CH3)3), 31» 6 (dd, C—2) , 54,9 (q» CH3) , 63,! (t, d, J^H= 131 Hz, J6iF= 8,5 Hzj C-6)i 63,6 (dd, J55h= χ46 Hz, J_ * 17»6 Hzi C-5)} 65,6 (dd, J = 156 Hz, J_ F= 28,9 Hzi C-3); 87,8 (dd, J4íH= 156 Hz, J4 » 182,3 Hzi C-4); 97»7 (d, J = 166 Hzi c-l), 133,3, 133,4*(s; C-l*), 127»6, I27»7 (d, C *11 C-3), 129*8, 129»9 (d, C-4), 135,6, 135,8 (d, C—2' ), 170,60 39 -
BAD ORIGINAL
(s, C=0). | A9F-NM1í (94,2 MHz, CDCJ^): 204,87; | ms (70 eV/150’): m/e= 46l (M+), 403 (M+ - C^H^), 371 (403- CH^OH), 3^3 (403 “ CH^COOH), | 213 ((Ph) SiOCH ), i99 ((Ph) SiOH), 177,
λ j d. I 135, 43- |
c) 3-0-t-butildií eniIsili 1—2 .4—di de soxi—4— flóor—6—desoxi-6— J -iodo- gK-metil-D-gulopiranósi do iX ) 17,4 milimoles (8,0 g) do acetato do passo b) foram dissol vidos em 17,4 ml de metanol, arrefeceu—se a 0°C e misturou —se com 0,35 ml de uma solução 1M de metilato de sódio em metanol. Agitou—se durante 6 horas a esta temperatura, fil trou-se através de 10 g de um permutador de ioes ácido prè ( R ) ™ viamente embebido em metanol (por exemplo ( ^Amberlyst 15) lavou—se repetidamente com metanol e concentrou—se comple— j tamente. j
I i
Obtiveram-se 6,8 g (16,3 milimoles)= 94% de um | óleo incolor.
I DC(ciclohexano:acetato de etilo= 6:l): Rf (educto do passo I b)= 0,52, Rf(produto do passo ΰ0= 0,25· |
I P)) 0 óleo foi dissolvido em 40 ml de piridina/diclorometano 1 i (l:l), misturou—se com 24 milimoles (4,6 g) de cloreto do ácido p—toluenossulfónico e foi agitado dois dias com exclusão de humidade. Seguidamente concentrou—se, tomou—se em éter, filtrou—se e concentrou—se. 0 produto bruto obtido (8,7 g) foi submetido a reacçao seguinte sem purificação j posterior. [ f) Este produto foi dissolvido em 120 ml de dimetiIformamida j absoluta, misturado com 38 g (0,24 moles) de iodeto de sódio e agitaram—se os componentes 3 horas a 110°C sob atmos j fera de azoto. Rf(VII, R = metilo, R =t-butildifenilsili lo)=0,6l (ciclohexano/acetato de etilo= 6:l), Rf (VII)=0^32 (tolueno/ci clohexano= 7,3)· j— ·*&· - BAD QR?C."’
40 -
Seguidamente concentrou-se, tomou-se em diclo rometano, lavou-se com água» secou—se a fase organica e concentrou—se. Purificou—se por cromatografia (sílica—gel» tolue j no;ciclohexano= 7:3)· As fracçoes do produto foram concentra- | i das e continham 5*8 S (H mmoles) de um óleo levemente amare— n| 20 lado; Rf VII (R = metilo, R =t-butiIdifeniIsili lo)= 67% MS (70 eV): m/e= 528 (M+), 471 (Μ+-0^Η9> , 367 (M^CH^OH-HJ) , 213» 167, 129» 9% 4l. 1NMR (270MHz, CDCl.^): = 1,10 (sj 9H, CÍCH^), 1,66 (ddd, J2,2~ l4’5’
Jo = 4,0 J0 .= 2,0 Hzj 1H, 2—H ), 1,85 (ddd, ώ í j £>1 J= 14,5, 0o 8,0, J0 .= 4,5 Hz; 1H, 2—H ), 3,28 (d, J= 7,0 ώίJ eq
Hz; 2H, 6-CH ), 3,47 (s; 3«, OCH ), 4,07 (dddd, J = 8,0, £ J J í * J- o = J-, K-= 4,0 Hz> 1H’ 3-H), 4,35 (dt, J ,= 7,0, 3 , ** 3,2 3 , r 3,0 5,F‘ = 29,0 Hz; 1H, 5-H), 4,47 (dd, J^3 = 4,0, J4,F= 47,0 Hz’ 1H’ 4-H), 4,71 (dd, J. „= 4,5, j, „= 2,0 Hz} 1H, 1-H), 7,30-7,50 X j £ 1 f ú (mj 5H, Aryl-H), 7,60-7,80 (m} 5H, Aryl—H).
Exemolo 8 2,4—di cloro—6-(bi s—4— fluorfeni1—metil)—tio feno 1 (fórmula VIII 12 2 4 com X=enxofre, R , R = cloro, R = hidrogénio, R = hidrogénio, R^ = bi s—4-f luorfeni 1—metilo ) a) 2,4—dicloro-6—(bis—4-fluorfeni1—metil)-feno 1
Adicionam—se gota a gota 6,4 g (34 mmoles) de 1,2-dibromoetano a 0,85 g (35 mmoles) de aparas de magnésio em éter dietílico e aquece-se durante 1 hora ao refluxo. Esta so luçao é adicionada gota a gota a uma solução de Grignerd obti da a partir de 0,85 g (35 mmoles) de magnésio e 6 g (34 mmoles) de 4—fluorbromobenzeno em éter dietílico, seguidamente adicionam-se 7 g (19,5 mmoles) de 4,6-dicloro-2-(4-fluorben— zoil)—fenol (ver Houben—Weyl» Methoden der organischen Chemie, vol 7/2a, I973) e aquece—se ao refluxo durante 4 h. Seguida-mente hidroliza—se com gelo/ácido clorídrico, extrai—se com éter, seca—se a fase orgânica e elimina—se o dissolvente por 4l - BAU UHÍGINAI.
L
destilaÇao. Obtêm-se 8,3 g ( l6 mmoles) (84%) <j0 pr0duto que ê depois dissolvido em 500 ml de ácido acético e misturado com 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Depois da adição de 1 g | do catalisador (paládio/carvao a 10%) procede-se à hidrogena-çao num aparelho de agitaÇao até a absorçao da quantidade teô rica de hidrogénio. Controle por DC: Rf (produto de Grignard) = =0,ló, Rf (feno 1)= 0,38 ( ciclohexano:acetato de etilo: 5:1). | í !
Purifica-se por cromatografia através de cerca de 1000 g de sílica-gel (ciclohexano:acetato de etilo= 5;l) Rendimentoί 6,9 g (83^) de fenol branco MS (70 eV): m/e= 364 (M+),~269 (M+-95)> l6l. iH (60 MHz, CDC13): = 5>2 (sj 1H, 0H), 5,8 (s; 1H,
Benzil-H), 6,6-7>4 (m; 10H, Aril-H). b ) tiocarbamidato de N ,N-dimet i 1-4,6-dicloro—-{2/bis-( 4-f láor-fenil) 7-metil}-fenilo 3,6 g de hidreto de sódio a 50% são postos em suspensão em Ó0 ml de diraetilformamida absoluta. Incorporam— j , -se depois mediante arrefecimento por gelo 29,2 g (80 mmoles, ji equivalente) de 4,6—dicloro-|2-/bis—(4-fluorfeni1) 7-metil^-I—fenol do passo a), a solução ê agitada 30 min. à temperatura
1 Q
í ambiente e é depois arrefecida até 0 C. Adicionou-se a solução de 12,4 g (1,25 equivalentes) de cloreto do ácido dimetil tiocarbamico (Aldrich) em 20 ml de dimetilformamida e a mistu ra reactiva é agitada 2 h a 80°C. Depois do arrefecimento dilui—se com 5OO ml de éter, lava-se 2 vezes com água e 1 vez com uma solução de hidrogenocarbonato de potássio, seca—se com sulfato de magnésio e finalmente extrai—se o dissolvente. 0 resíduo é recristalisado em metanol. Obtem—se 32,3 S (89% de rendimento) do éster com pf. 178—179°C Με: c22Hi7Ci2N0S’ 451/^53 (M+), 4l6 (M+-Cl), 3^7/3^9 1H-NMR (CDC1 , 60 MHz): = 3,0 (s, 3H, CH^)} 3,5 (s, 3H, CH^), 5*6 (s, 1H, CH), 6,7 (d, 1H, arom. Η), 7i0 (s, 4H, arom. H), 7il (s, 4H, arom. H), 7»4 (d, 1H, arom. H) BAD ORIGINAL L·. 42 -
c) N ,Ν-dimetiltiocarbamato de S-^4,6—dicloro- ^2- /bis- (4-fluor j fen i 1) 7-me t i l\ - feni lo^> *" " i 32 g do composto do passo b sao dissolvidos em 32O ml de sulfolano, aquece-se a 250°C sob atmosfera de azo to até a reacçao estar terminada (cerca de 2 h), depois do ar refecimento mistura-se com 100 ml de êgua e extrai-se com éter. A fase orgânica depois de seca ê concentrada 1 e ê cristaliza-| da em hexano. Obtem—se 25»5 g (80%) do composto de titulo com o pf. 130-131°C (hexano). iH-NMR (CDC13> 60MHZ): 3,0 (s, ÓH, NÍCH.^); 6,1 (s, 1H, CH); 6,85 (d, 1H, Aril-H); 6,95 (s, 4H, Aril-H); 7,1 (s, 4h, Aril-H); 7,5 (d, 1H, Aril-H). d) 4 , 6— dicloro— ^2— /bis- (4-f luorfeni 1) ~/— metill— tiofenil λ suspensão de 0,8 g de aluminohidreto de li-tio em éter absoluto adicionam—se gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, a solução de 6,2 g de N,N-dimetil—tiocar-bamato de S—/¾,6—dicloro-(2—bis—(4—fluorfeni1)—meti1)—fenilo/ do passo a) em éter. Agita—se durante 90 min. à temperatura ambiente e hidrolisa—se, mediante arrefecimento por gelo, com ácido sulfúrico 2N (pH 3). Extrai-se várias vezes com éter, seca—se com sulfato de magnésio e extrai—se o dissolvente. 0 tiofenol fica como resíduo (5,3 g de um 6leo viscoso, 100% de rendimento) e ê puro de acordo com um cromatograma em camada delgada (100% de tolueno, Rf= 0,66); pf. 95°C. MS: C19H12Ci2F2S’ 380/382 (M+), 283/285 1H-NMR (CDC13, 60 MHz): {$= 4,0 (s, 1H, 5H) , 5*6 (s, 1H), Metino-H); 6,55 (d, J= 2,5 Hz, 1H, arom.-H), 6,85 Cs, 4H, ! i arom.-H), 6,95 (s, 4H, arom.-H), 7,25 (d, J= 2,5 Hz, 1H, arom. —H)
Exemplo 9 2,4,6-1ri-de soxi-6-/2,4-dicloro-6-(bisparafluorfenil-metil)-
BAD ORJG 43 -
! -f eniltio7-4(R) — flóor—3-(S)—0—t—butiI—di fenilsili 1—X-meti1—D— -gulopiranósido (fórmula IX com X = enxofre» R =t—butiIdife— | nilsililo , R^^= raetilo , R^,R"^ = cloro, R^ , R^= hidrogénio, R^ = j ; bis-4-fluorfenil-metilo). i 1 ; j 1,40 g (0,0037 moles) do tiofenol do exemplo j 8 e 1,40 g (0,0037 moles) do iodeto VII do exemplo 7 foram in j corporados em 50 ml de sulfóxido de dimetilo absoluto, misturados com 1,00 g (0,0078 moles) de carbonato de potássio ani— j dro e agitou-se a mistura durante 6 h a 50 C e depois mais 6 j h a 80°C. Seguidamente concentrou—se, repartiu—se o resíduo entre éter e égua, e secou—se a fase orgânica que se concentrou depois num evaporador rotativo. Foram assim obtidos 1,73 | g (0,0028 moles) =73% de um óleo levemente amarelado} DC (to-lueno, silica—gel)} Rf (composto de título IX)= 0,21, Rf (VII, composto do exemplo 7) 0,19, Rf (tiofenol)= 0,75* i iH-NMR (60 MHz, CDCl^): ¢) = 1,1 (s} 9H, CÍCH^)^), 2,6-3,0 I (m} 4H, 2—Hg, 6—Hg) , 3,4o (s} 3«, 00^), 4,0-4,5 (m; 3«, 3-H, |: 4-H, 5-H), 4,7 (dd, J= 4,5, J= 2,5 Hz} 1H, 1-H), 6,5 |! (s} 1H, Benzil-H) , 6,8 (d, J= 4Hz} 1H, Aril-H), 6,9-7,0 (m, AA'BB'Sistema e d, J= 4Hz} 9H, Aril-H), 7,3-7,5 (m} 5H, Aryl--H), 7,6-7,8 (m} 5H, Aryl-H). MS (DC/Isobutano): m/e= 749 (M+-0CH ), 575, 378, 199, 93· i
Exemplo 10 2,4,6-tri-desoxi-6-(2,4-dicloro-6—(bispara fluorfenilmetil)- -feniltio)-4(R)—flóor—3(S)-0-t-butil-di fenilsili1-D—guiopira- —--—-2D-j— nose (fórmula X xom X= enxofre, R =t-butildifenilsililo, R = =RJ=cloro, R =R =hidrogênio, R =bis-4-fluorfeniimetilo). 1,25 S (0,00l6 moles) do lactol—éter do exemplo 9 (fórmula IX) foram incorporados em 40 ml de tetrahidro-furano, misturados com 10 ml de égua e 12 ml de écido clorídrico concentrado e agitou—se durante 10 h a 60°C. Seguidamen te neutralisou—se com hidrogenocarbonato de sódio sólido, fil trou—se para remover os insolóveis e concentrou—se o filtrado 44 - QRíGINAL ^ num evaporador rotativo. 0 6ieo que ficou como resíduo foi pu rificado por cromatografia (200 g de sílica-gel 60, ciclohexa no:acetato de etilo= 4:l). Obtiveram-se 413 mg (0,00054 moles) =33% de um óleo. DC(silica-gel 60, ciclohexano:acetato de eti lo= 4:1): Rf (IX do exemplo 9)= 0,6l, Rf (composto de título) j 0,32 e 0,33- 1H-NMR (270 MHz, CDCl^): <£ = 1,06, 1,08 (si 9H, CÍCH^), 1,50-2,05 (mj 2H, 2-1^) , 2,70-2,90 (mi 2H, 6-H2), 3,90-4,40 (mi 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 4,95-5 , 30 (mi 2H, 1—H e OH), 6,45, 6,46 (sj 1H, Benzyl-H), 6,79 e 6,83 (d, J= 4 HzJ 0,6 e 0,4H, Aryl-H), 6,90-7,05 (mi AA·BB'-System, 8-H, Aryl-H), 7,30-7,75 (mj Aryl-H). MS (70 eV): m/e= 748 (M+-H20), 709 (M+-C^H9), 691 (748-C^), 561, 378, 283, 199, 109.
Exemplo 11 lactona do ácido 6-(2,4-dicloro-6—(bispara fluorfenilmetil)- — f eni It io ) —4 (R ) — f lCior—5 ( S )—hidroxi— 3 ( S )—t—but i 1—di f eni lsilil- 1 1 13 2 oxi-hexanoico (fórmula XI com X= enxofre, R , R = cloro, R , 5 20 R = hidrogénio, R - bis—4—flóorfenilmetilo, R =t—butildife— nilsili lo ) 0,54 mmoies (0,413 g) do hemiacetal do exemplo 10 em 10 ml de diclorometano absoluto foram adicionados gota a gota a uma suspensão de 3*2 mmoies (6 equivalentes) de N-iodosuccinimida e 0,6 mmoies (1 equivalente) de iodeto de tetrabutilamónio em 10 ml de diclorometano, à temperatura ambiente. Depois de 15 min a reacçao estava terminada. Diluiu— -se com 30 ml de diclorometano, extraiu-se duas vezes com 50 ml de cada vez de solução a 10% de tiossulfato de sódio, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, e concentrou-—se a mesma que se purificou depois por cromatografia (silica —gel, ciclohexano:acetato de etilo= 4:l). As fracçoes do produto (180-400 ml) foram concentradas. Foram assim obtidos 333 mg (0,44 nmoles)= 8l% de um óleo incolor, Rf (ciclohexano:ace tato de etilo)= 0,40. - 45 -
BAD OHIlàiNmL ç,í, .-,* * Ϋ η * · f-<I—I>---'—·'Τγ,7, y
^Η— ΝΜ! (270 ΜΗζ , CDC1 ): (5= 1,00 (si 9H,C(CH ) , 2,51 (ddd, J = 17*0 Hz, J = n A 1 . 1IT J 1 2,2 2*3 3,0 Hz- J2}p, 1H, 2 Ηβχ), 2,b4 (ddd, J2}2= 17,0 J 2 ^ = 4,0 Hz = J2^i 1H, 2-H^), 2,87 (dd, J6)6= 13,0 Hz, 1^= 8,0 Hzi 1H, 6-Ha), 3,05 (dd, J6 6= 13,0, J6’ = 6,0 Hz} 1H, 6-H ), 4,28 (dddd, J3>2= 3,0, i3j2= 4,0 Hz * = J k = J3?pi 1H, 3-H), 4,44 (ddd, J4,F= 47,0, j4j3= 4,0, j4j5= 1,5 HZ, 1H, 4-h), 4,71 (dddd, J5jF= 31,0, J5^6= 8,0 J5|6= 6,0, J5j4 1,5 Hzi 1H, 5-H), 6,45 (ei 1H, Benzyl-H), 6,82 (d, J 2 Hz} 1H, Aryl--H), 6,95-7,05 (m; 9H, Aryl-H), 7,35-7,65 (tni 10H, Aryl-H). MS (DCI/Isobutano): 765 (M++H)i 707 (M+-C4H9), 687 (707-HF), 378 (fragmento de tiofenol), 309, 225, 198 (100 % (Ph)2 + _BnSiO+).
Exemplo 12
Lactona do acido 6—(2,4—dicloro—6—(bispara fluorfeni1—meti1)--feniltio)—3(R),5(S)-dihidroxi—4(R)—flúor—hexanoico (fórmula -*· ’ X-Y=S-CH2, R=2— ( bis— 4-fluorfenil)—metil— 4,6— diclorofenilo ). 200 mg (0,26 mmoles) da lactona do exemplo 11 foram dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano, misturados com 1,6 mmoles (0,094 g = 0,089 ml) de acido acético e com 0,8 mmoles (0,252 g) de fluoreto de tetrabutilamónio trihidratado e agitou—se a temperatura ambiente durante 4 h. Seguidamente tomou—se o resíduo em 2 ml de cloreto de metileno e purificou -se depois por cromatografia (20 g de silica-gel 60, ciclohe-xanoJacetato de etilo= 2:1). As fracçoes do produto (240—360 ml) foram reunidas:
Rendimento 130 mg (0,25 mmoles)= 95%, sólido branco, pf. 75°C (éter)i /^7^= + 7,3 (c = l, clorofórmio).
Rf (ciclohexano:acetato de etilo= l:l)= 0,36. ^H-NMR (270MHz, CDC1 ): à = 2,6l (dddd, = 17,8, 3 =
3 ^ ^ i <- ^ í J 3,0 = J3,F’ J2,4= 0,8 Hzi 1H’ 2-HaX>’ 2,86 (ddd’ J2,2= 17,8, J2,3= 4’5’ J2,0H= 3>5 Hzi 1H> 2l98 (dd’ J6,6= l4’° 7,0 Hzj 1H, 6—Hb), 3,02 (ddd, = 14,0, 3β^^ = 7,0,
BAD Oniun,ML 46 -
J. _S 1,0 Hz; 1H, 6—Hb), 4,4l (dddd, J = 4,5, J, 0= 3,0, CM r J > λ j ^ J3,4= 4,°’ J4,F= 5,0 Hzi 1H’ 3-H)» 4,45 (dddt, 1^= 7,0, ' 1,5» dc -= 31,0 Hz; 1H, 5-H), 4,67 (dddd, J, = 47,0, ;í5»^ ? 1 “ li J4,3= 4,°’ J4,5= 1,5ί J4,2= 0,8 Hz’ 1H’ 4_H) 6,40 (s’ 1H’ I Aryl-H), 6,82 (D, J 2,0 Hz; 1H, Aryl-H), 7,00 (AA·BB'-System, i 8H, Aryl-H), 7,44 (d, J 2HzJ 1H, Aryl-H) | 19F-NMR (CDCl^, CFCly Standard, 282 MHz): t§ = -115,83 (tt, J= 6,9, J= 7,0 Hzi 1F, Aryl-F), -115,92 (tt, J= 6,9, J= 6,9 Hz; 1F, Aryl-F9, -207,25 (ddddd, J= 46,8, j= 30,4, J= 5,1, j= 3,5, j= 3,4 Hz; 1F, 4-f). í3C-NMR (CDCl^ , 100,6 MHz): = 34,4 (C-6), 35,2 (C-2, J(i3C,F)= 5 Hz), 53,9 (Benzyl-c), 65,9 (C-3, J3jF= 28 Hz), 75,8 (C-5, J5)F= 18 Hz), 86,0 (C-4, J^p= 182 Hz), 115,5, 115,6, 115,7, 115,8, 128,9, 129,1, 130,9, 131,0, 135,7, 138,1, 138,2, 151,7 (Aromat.-C), 167,0 (C=0).
Exemplo 13 6(S)—/2,4—dicloro—6—(bis—4—fluorfenil—metil)—feno—1—il7—tio— -4(R)—flóor—3(S)—hidroxi-5(S)—hidroxi—hexanoato de s6dio (f6r j mula II, sal de s6dio) j ! 0,044 mmoles (0,0232 g) da lactona I do exemplo 12 foram dissolvidos em 2 ml de etanol, misturados com 0,044 mmoles (44 /il) de uma solução 1M de hidróxido de sódio e agitou—se à temperatura ambiente durante 2 h. Seguidamente concentrou—se completamente e secou—se em alto vacuo- Foram obtidos 25,0 mg (0,044 mmole)= 100% do sal de sódio na forma sólida· DC (clorofórmio: metano 1= 4:1): Rf (I) = 0,77,
Rf (II, sal de sódio) = 0,22.
Exemplo 14 3—0—benzil—2,4,6— tri— desoxi— 4(R)—f l&or— 6— iodo— Ct-meti 1— D— guio—
20 2 X piranósido (fórmula VII com R =benzilo, R =metilo, 4(R)-— flóor) BAD UniUll,rtL U-_____ 47 -
j A síntese do composto de título foi realizada ! i > π analogamente aos exemplos 1 a 7, com a diferença de se omiti— i | rem os passos de síntese do exemplo 7j passos e Js. 0 rendi-jj mento nos correspondentes passos de síntese dos exemplos tc, li oO /3 e 'C ’ ascende no final dos 3 passos a 60%. Obtêm—se o com 1 posto de titulo na forma de um óleo levemente amarelado.
I J DC:Rf (ciclohexano:acetato de etilo= 4:1) = 0,37, Rf (tolueno/ ciclohexano= 7:3)= 0,11 ; 1H-NMR (270 MHz, CgD^: ώ = 1,55-1,80 (m, ABMX System, AB- ! -Teil; 2H, 2-H2), 2,93 (dd, ^6?6= H,0, J6^ = 5,5 Hzj 1H, | 6-H ), 3,18 (ddd, Jr £ = 11,0, Jr _S 9,0 Hz; J= 1,2 Hzj 1H, | a 0,0 b,5 6-H ), 3,23 (si 3H, OCH ), 3,52 (dddd, J = 10,0, J = J_ = o J 3 »* 3»2 J, 2 =J3í4= 4,0 Hz; 1H, 3-H), 4,19 (ddd, J5>F= 30,0, J5>6= 5,5, β= 9,0 Hzj 1H, 5—H), 4,27 (mj AB—System; Benzyl-CH^), 4,34 (dd, J4}F= 47,0, J4>3= 4,0 Hz; 1H, 4H), 4,46 (dd, Jií2= = 2,5, J. 0= 4,5 Hz; 1H, l-H), 7,05-7,3 (m; 5H Aromat.-H). A , ώ
Exemplo 15 ii X-metil—D—gulopiranSsido—iodeto de 3— 0-benzil— 2,4,6— tridesoxi-jj — 4 (R )— f l6or— 6— tri f eni lfo sf6nio (fórmula XII com R*^= benzi lo, i R^^= metilo ). 1,0 g (0,0026 moles) do 6—iodo—D—gulósido do exemplo 14 foram fundidos, mediante agitaçao, com uma quantidade equivalente de trifenilfosfina e a esta temperatura (80° C) agitou—se sib atmosfera de azoto atê estar completada a re acçao. Seguidamente tomou—se o resíduo num pouco de diclorome tano e fez—se precipitar o sal por adiçao de tolueno. Depois da filtraçao o sal obtido (1,6 g) 95%, foi seco em alto vficuo. | DC (clorofórmio!metanol= 10,1)= 0,4l. 1H—NMR (270MHz, CDC1 ): S = 1,75-1,90 (m; 1H, 2-H ), 3 ex 1,95-2,10 (m; 1H, 2-H ), 2,35 (sj 0,35x3H, /5-0CH„) , 2,59 eq 3 (s; 0,65x3H,A-och ), 3,50-3,70 (mi 1H, 6-H ), 3,75-3»95 3 a (m, 1H, 6-H), 4,27 (dd, J= 6 Hzj J= 7 Hz; 0,35 H,/3-l-H), 4,52 (dd, J= 3, J= 5 Hz; 0,65 H, aí-l-H), 4,75 (AB-System; */-U_ 48 - 1 iivjíj 1H, 5-H), 5,38 ( dd, 5H, Aryl-H), 7,60-
Benzyl-CHgO), 5»19 (dd’ J_ 3’ J_ 31 Hz’ J= 4 , J= 47 Hzi J-H’ 7,10-7,40 (m, -7,95 (mi 15H, Aryi-H). MS (70eV): m/e= (5^-5, M ), 2Ó2, 183.
Exemplo l6 2— butil—4,6—diclorobepzaldeldo (fórmula XlIIa com Z= ligaçao simples, R7= butilo, R =R9=cloro). ji A síntese foi realizada analogamente ao pro— ; cesso indicado na literatura (Stokkes et ai, J. Med. Chem. 2^ (1986) 173) partindo-se de 2,4—diclorobenzaldeido, reacçao com anilina para se obter a correspondente anilida, transformação desta com um complexo de paládio e acoplamento com brometo de butilmagnêsio mediante a adiçao de trifenilfosfina- Depois do termo do acoplamento a quantidade principal de trifenilfos fina foi separada por arrefecimento da solução rectiva em éter atê -78°C, obtendo-se um produto analiticamente puro por cro-matografia (silica-gel 6θ, ciclohexano:acetato de etilo = 100:1). DC (ciclohexano/acetato de etilo= 4:1): Rf= 0,56. ^-NMR (60 MHz, CDCl^): ^ = 0,7-1,1 (t, J 6 HzJ 3H, CH^), 1,5 (m ; 4H, CH -CH ), 2,9 (t, J 7 HzJ Benzyl-0Ho), 7»1-7,5 C 2 Λ Δ (mj 2H, Aromat.-H), 10,6 (sj 1H, CHO).
Exemplo 17 3— 0—benzil—7- ( 2-n—but i 1-4,6—diclorofenil)—6,7— didesoxi—4 (R)- — f lóor—çÇ— me til— D— guio— hep ta—E— 6— enopiranósido (fórmula XIV, 20 21 R=2—n—butil—4,6—diclorofenilo, R = benzilo, R =metilo) 1 mmole (0,643 g) do sal de fosfónio do exemplo 15 foram dissolvidos, após secagem em alto vácuo, em 5,0 ml de THF/HMPTA (2;1 v/v) arrefeceu—se sob atmosfera de azoto a -60°C e misturou—se gota a gota com 1 mmole de n-butil-lí-tio (0,72 ml de uma solução aproximadamente 1,4 M em hexano). - 49 -
BAU OflIUiiWK
Passados 30 seg. depois de terminada a adiÇao do butil—litio adicionou—se gota a gota durante 1 min. 1*5 mmoles (0,347 g) do aldeido (do exemplo 16) e deixou—se aquecer durante 45 min. até -10°C. | Misturou—se depois com 20 ml de éter de petrô | leo (líl), filtrou—se, concentrou—se e purificou-se por croma tografia (silica—gel 6θ, hexano/acetato de etilo= 5·1)* As fracçoes com o produto, de Rf= 0,4l (ciclohexano/acetato de etilo= 4:1) foram reunidas e concentradas. Obtiveram-se 215 mg (0,46 mmoles)= 46% de um 6leo incolor. DC: Rf (sal de fosfônio, exemplo 15) = 0,01, Rf (aldeido do
I ! exemplo l6) = 0,56, Rf (produto) = 0,4l (ciclohexano:acetato | de etilo= 4 í1)· j ^H-NMR (270 MHz, CDC13): j = 0,92 (t, J= 7 Hzi 3«, CH3) 1,25-1,45 (mi 2H, CH2), 1,45-160 (mi 2H, CH2), 2,00 (ddd, JQ „= 14 Hz, J = 4Hz, J. .= 2,5 Hz i 1H, 2 H ), 2,11 (mc; 1H, 2-Heq), 2,63 (dd, J= 6 Hz, J= 8«; 2H,
Benzyl-H2), 3^3 (sj 3H, 0CH3), 3,88 (dddd, J ρ= 10 Hz, J = 4 Hz, j,. 0= 4Hz, J ,= 4 Hz i 1H, 3-H), 4.40-4,55 (mi 3»2 J1‘ 1 > “ 1H, 5-H), 4.68 (AB-Systemi 2H, Aryl-CH20), 4,69 (dd,
Jk F= 47 Hz, J4j3= ^Hzi 4-H), 4.89 (dd, J= 4,5 Hz,
Jl’2= 2,5 Hzi 1H, 1—H), 5,94 (dd, J6i5= 6Hz, Jtrans= IbHzi 1η! 6-H) , 6,64 (d, J. ^ = 16 Hzi 1H, 7-H) , 7,08 (mi 1H, x ran s
Aryl-H), 7,20-7j40 (mj ÓH, Aryl-H).
Exemplo l8
Lactona do ácido 7- ( 2-n-buti 1-4,6-diclorofeni 1)-3 (S) , 5(R)~ -dihidroxi-4(R)-fl6or-E-bepta-6-enoico(f6rmula I com X=Y= CH= =CH, R=2-butil-4,6-diclorofeno-l-ilo). A eliminaÇao do grupo de bloqueio benzilo sem saturaçao da dupla ligaÇao, foi realizada com um catalisador de Pearlmman de forma correspondente ao processo da literatura (Prugh et al, J. Org. Chem. $1 (1986) 60, 651» 654) de acordo com o seguinte processo: 50 -
BAU UniuiKnJ
A partir de 467 mg (1,0 mmoles) do composto do ! exemplo 17 foram obtidos, por aquecimento ao refluxo durante 50 h em 20 ml de etanol, com adiçao de hidróxido de paládio/ carvno a 20% (100 mg) e depois de concentração e cromatogra- ! fia, 168 mg (0,43 mmole)= 43% do composto desbenzila do. Este j composto foi submetido a reacçao sem qualquer outra purificação, da forma correspondente ao exemplo 10 e o produto obtido | (150 mg) foi oxidado mediante utilização de N-iodosuccinimida/j iodeto de tetrabutilamónio de forma correspondente à descrita j 1
no exemplo II, obtendo-se a lactona do composto de titulo. I DC (ciclohexanoJacetato de etilo= 4:1), Rf (exemplo 17)= 0,4l,: Rf (composto de título)= 0,01. \ iH-NMR (60 MHz, CDCl^): S = 0,9 (t, 7 Hz; 3H, CH^), 1,2-1,6 (mi 4h, CH2-CH2), 2,5-3,1 (mi 4h, 2-H2, Benzyl-^), 4,3-4,5 j (mi 2H, 3-H, 5-H), 4,7 (d, J= 47 Hz; 1H, 4-H), 6,0 (dd, J= | 16 Hz, J= 6 Hzi 1H, ó-H), 6,6 (d, J= 16 Hz} 1H, 7-H), 7»1-7>2 (mi 2H, Aryl-H).
Exemplo 19
I l
I 2,4,6—t ri desoxi— 3—0—t—but i 1— di f eni Isi li 1— 4 (S )—f lóor—6—iodo—QÇ—
20 I —meti 1—D—gulopiranSsido (fórmula VII com R = t—butiidifeni1— | 21 x ! sililo, R = metilo) a ) 00 metil-3-0-benzil-4,6-di-0-acetil-2-desoxi-D-gulopiran6-sido (fórmula XXI, esquema l) 3,10 g (10 mmoles) do açócar anidro de fórmula XIX do exemplo 5, 5,25 g (20 mmoles) de trifenilfosfina e | 1,84 g (10 mmoles) de acetato de zinco anidro foram incorpora j dos sob atmosfera de azoto em 40 ml de tolueno absoluto, arre j feceu—se a 0°C e agitou—se vigorosamente (suspensão). Adicionou—se a esta, gota a gota, 20 mmoles (3*48 g, 3»I5 ml) de azo dicarboxilato de dietilo e deixou-se vir à temperatura ambien te. Passadas 4 h, como a reacçao nao estava ainda terminada, adicionaram—se novamente 10 mmoles de acetato de zinco e 20 51 -
BAD 0RIGJNAL t
|i mmoles de azodicarboxilato e agitou—se durante 15 b. Seguida mente misturou—se com 40 ml de Iter e 10 ml de hexano» fil trou—se para remover os insolúveis e purificou—se por cromato grafia (200 g de silica—gel* ciclohexano:acetato de etilo-2:1). Obtiveram-se 2,3 g (6,5 mmoles)= 65% de um 6leo incolor?j Rf= (composto de título)= 0,47» Rf (XIX do exemplo 5) = 0,33 : (ciclohexano:acetato de etilo= 1:1). | ; iH-NMR (270 MHz, CDCl^): q$ = 1,95 (mc» 2H, 2-Hg), 2,05, 2,10 | | (sj ÓH, COCH^), 3,41 (s; 3H, 0CH3), 3 »63 (ddd, J3,2=J3,2= j J3>4= 4 Hz j 1H, 3-H), 4,12 (mci 2H, 6-H^, 4-,47 (dt , J5j6= 7 Hz; J5 1 Hz; 1H, 5-H), 4,65 (AB—System; Benzy1-CH20), !! 4,79 (ddi J, = 4 Hz, J. _= 1 Hz; 1H, 4-H) , 4,93 (dd, J, 2 = *4,3 A »5 ’ 3,5, J. = 1,5 Hz; 1H, 1—H), 7,30-7,45 (m; 5H, Aryl-H). 1 > 2 b) 0 composto, do exemplo a, por dissociaÇao dos grupos de blo queio acetato, analogamente ao exemplo 7, passo c/X e ace— tilaÇao da função 6—OH de acordo com o exemplo 5b» foi con | vertido no 6—monoacetato de fórmula XXII com configuração j invertida no Stomo de carbono em posição 4, e foi depois j transformado, de forma correspondente aos exemplos 6 e 7» no derivado em 4(S)—flúor ((X— flúor).
Exemplo 20
Lactona do Scido 6-(2,4-dicloro-6-(bisparafluorfenilmetil)-feniltio)—3(S),5(S)-dihidroxi—4(R)—flúor-hexanoico (fórmula I com X-Y=S-CH2, R=2,4-dicloro-6-(bisparafluorfenilmetil)-feni-lo) 0 4,6—di-0-acetil—3-0—benzil-2-desoxi—Ot-metil j —D—gulopiranósido do exemplo 19a foi transformado, de forma ( correspondente aos exemplos 6, 7» 9» 10, H e 12, na fluorla— ctone· ôleo incolor, Rf= 0,36 (ciclohexano:acetato de etilo= l:i) ^H-NMR (270 MHz, CDC13) <*.= 2,6 (m; 1H, 2—H ) , 9,9 (m, 1H, 2-H ), 3,0 (m; 2H, 6-H ) , ax eq ^ 4,4 (m; 1H, 1—H), 6,4 (s; 1H, Aryl-H), 6,8 (m; 1H, Aryl-H),
Bau bniun«/,L - 52 - i
7*0 (m , A A' BB-*-—Sy st e } 8H * Aryl—H), 7*4 (m » 1H* Aryl—H). I i ! j : Exemplo 21 |
; I : 3~8i droximet i 1— 2—i sopro pi 1— 4—p— f luor f eni 1— 6— leni 1—pi ri dina j i! | j | 0 composto foi preparado a partir dos corres- j! pondentes piridino-3-carboxilato de etilo por redução com alu j || minohidreto de lítio. 0 piridino-3-carboxilato de etilo foi | j obtido por adiçao de Michael de 4—metil—3—ceto—pentanoato de I etilo a 1— feni1— 3-parafluorfeni1—propa—2—enona e reacçao do | produto com acetato de ginônio/cloreto de ferro/ácido acético j | i I de forma correspondente ao processo de F. Rehoerg, F. Krohnke* j I j |
Lieb. Am. Chem. 717 (1968) 91·
' I 14 g (0*039 moles) de 2—isopropi1-4-parafluor j feni 1-6-feni 1-piridino-3-carboxi la to de etilo foram incorpora dos em 300 ml de tetrahidrofurano absoluto num balao de 3 tubuladuras de 2 1 de capacidade 1 e mediante exclusão absoluta j da humidade foram misturados com 1*4 g (0*039 moles) de alumi j nohidreto de lítio. Agitou—se 4 h a temperatura ambiente até j a reacçao estar terminada. Seguidamente adicionou—se gota a gota* cuidadosamente* 100 ml de água e extraiu—se com éter.De pois da secagem da fase em éter com sulfato de magnésio e con centraçao cristalizou—se em ciclohexano.
Rendimento: 8 g (0,025 moles) = 64 % de cristais brancos com o pf. 165°C. DC: Rf (éster)= 0,51* Rf (élcool)= 0*23 (acetato de etilo:ci clohexano= 1:4). !
I
Exemplo 22 2-isopropil-4-parafluorfeni1-6-feni1-piridina-3-aldeído (fôr-! mula XlIId, R^^= isopropilo, R^^= p-f luor feni lo * R^= fenilo, j A=CH).
Em 200 ml de diclorometano absoluto introduzi
BAD ORIGINAL 53 -
j ram-se 13,3 S (0,062 moles) de clorocromato de piridínio e 10 j g de crivo molecular 4 % moido. Adicionaram—se a temperatura I ambiente 10 g (0,031 mole) do élcool de piridina do exemplo | 21 e, agitou—se 1 h repetidamente até ao termo da reacçao (DC). | Misturou—se com 500 ml de éter anidro e filtrou—se através de J cerca de 100 g de Florisil (coluna 4 x 30 cm) e lavou—se com I; 200 ml de diclororaetano. As fases orgânicas depois de reuni— i| das foram concentradas e o residuo foi cristalizado em isopro ; panol
Rendimento: 8 g (0,025 moles)= 8l % de agulhas brancas com o ji pf. 98° C
; I í iH-NMR (60 MHz, CDCl^): 1,40 (d, J = 7>0 Hz; 6H, CHÍCH^), 4,0 (hep, J = 7 »0 HzJ 1H, CH Me2), 7>6 - 7>0 (mi 8H, Aryl-H), j 8,4 - 8,0 (m; 2H, Aryl-H), 10,1 (S; 1H, CHO). MS (EJ): m/e = 319 (M+), 290 (M+-CH0), 276 (Μ+-^Η?), 263 (276 - CH). | i 1 !
Exemplo 23 i 2,4—dimeti1-6-parafiuorfeni1—benzaldeído (fórmula XlIIa, R = ! !; -8.9! ij para f luorfenilo , Z= ligaçao simples, R = o — metilo, R = me— i jj tilo) ; i 0 composto foi preparado da forma descrita por j Stokker, G. E. et al» J. Med. Chem. 2_9 (1986) 170-l8l. | i
Rendimento· 79%» pf· 80-8l°C (sublimado) XH-NMR (6θ MHz, CDCl^): Ò= 2,32 (S; 3H, CH^), 2,58 (s; 3«, ch3), 6,7 — 7»2 (mj 6Η, Aryl-CH) 9,65 (Si 1H, CHO). j
Exemplo 24 2-para-fluorfeni 1-6— isopropi 1-4-feni 1-benzaldeído ( fórmula
7 S
XlIIa R = isopropilo, Z= ligaçao simples, R = o - para-fluor- fenilo, R = fenilo). - 54
BAD ORIGINAL
1
| O composto foi preparado a partir de 4— fenil— j benzaldeído (Aldrich) por adiçao repetida? catalisada por tri | fenilfosfina? de brometo de 4—fluorfenilmagnésio ou bromero de j isopropilmagnésio ao diacetato de paládio da correspondente :
anilinoimina, de acordo com o método de Murahashi, J· Org. I
Chem. II978) 4099» como ê descrito por Stokker, G. E. , J.
Med, Chem. 29. (1986) 170-l8l. |
Rendimento: 75 %, agulhas brancas com o pf· 109—HO C ; 1H-NMR (60 MHz, CDCl^): 1,30 (d, J 0 7,0 Hzi 6H, j | CH(ÇH )2)i ! 3,90 (sept. , J = 7>0 Hz, 1H, j
ÇH(CH > ) I 3 * > 1 7,70 - 6,70 m; 11H, Aryl-H, 9,75 (Sj 1H, CHO). ! | Exemplo 25 4,6—0—benzilideno—2—desoxi— 3—0—para—metoxibenzi!—*·*—meti 1—D— -ha lopiranó sido (fórmula XVII, R^=p—metoxibenzilo , R =meti-lo ). A 70,0 g (1,6 moles) de uma suspensão a 55% de hidreto de sódio (em óleo mineral) em 3,8 litros de dimetil— formamida absoluta adicionaram-se à temperatura ambiente (tam bêm designado abreviadamente TA) sob atmosfera de azoto e às porçoes 150 g (0,56 mole) de 4,6— O— benzilideno— 2-desoxi—¢(,- me— til—D—alopiranósido do exemplo 4, agitou—se 30 minutos a 45°C, arrefeceu—se até à temperatura ambiente e adicionou—se gota a gota 107,0 ml (,23,6 g = 0,79 moles) de cloreto de para-meto- j xibenzilo. Agitou—se durante 3 horas a 80 C, deixou-se arrefe j 1 ! cer, misturou—se cuidadosamente com 30 ml de água e eliminou— í -se o dissolvente por destilaÇao a alto vácuo (0,1 mm, 40°C). j O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se. 0 resíduo foi cristalizado em éter diisopropllico. Foram obtidos 190 g (0,49 moles) = 87% de cristais incolores com o ponto de fusão 85—86°C. Rf (produto)= 0,49, Rf (educto)= 55 - BAD ORIGINAL Oi =0,27 (ciclohexano:acetato de etilo= lJl) \ fk7*°= + 42,7°» c = 1,15» CHC13. 1H NMR (270 MHz, CDCl^): ^ = 1,90 (ddd, J = 15 Hz, J= 4 Hz, j J= 6 Hz} 1H, 2-Hax), 2,17 (dd, J= 15 Hz, J= 3 Hz; 1H, 2-Heq), i 3,4o (S; 3H, i-o<^CCH3), 3»6o - 3,75 (m; 2H, 6-H2), 3,80 (s; | 3H, Ary1—OCH ), 3 > 94 (ddd,J=J=3 Hz, J= 4Hz} 1H, 3-H), 4,31 \ 3 ! (dd, J= 10 Hz, J= 6 Hz; 1H, 4-H), 4,43 (m; 1H, 5-H), 4,70 (d, J= 5 Hz; 1H, 1—H), 4.75 (AB-System; 2H, Aryl-CH2), 5,56 (S, 1H, Benzyliden—H), 6,85 e 7 » 30 (AA'BB'-Sistema 4H), 7 »30— - 7,60 (mj 5H, Aryl—H).
Exemplo 26 -E- | 2—desoxi—3—O—parametoxibenzil—&-metil—D—alopiranósido (f6rmu— | 20 21 ! la XVIII, R = p-metoxibenzilo, R = metilo). j i
I A 50 g (0,13 moles) de acetato de benzilideno do exemplo 25 num litro de metanol absoluto adicionaram—se à temperatura ambiente 0,19 g (0,001 moles, isto ê, uma solução i 1 mM= 0,2% em peso da solução) de ácido p-toluenosulfónico mo j ~ i nohidratado e agitou—se durante 20 horas. Neutralisou—se com \ 5 ml de trietilamina e concentrou—se em vácuo. Purificou—se ! por cromatografia em coluna (silica—gel 60 , ciclohexano:aceta to de etilo= 1:4 (1,2 litros) acetato de etilo (2 litros)). Foram obtidos 38 g (0,127 moles) = 98% de um 6leo. Rf (produ— to)= 0,17, Rf (educto)= 0,62 (ciclohexano:acetato de etilo= 1:4). /5^7^ = 146,3° , c= 1,0, clorofórmio. 1H-NMR (270 MHz, CDC13): é = 1»75 (ddd, J= 15 Hz, J= 6 Hz, J= 4 Hzi 1H, 2-Hax), 2,05 (t, J= 6Hzi 1H, 6 - 0H), 2,33 (dd, J= 15 Hz, J= 4 Hz} 1H, 2-Heq), 2,60 (d, J= 12 Hz} 1H; 4-0H) , 3,39 (s; 3H, l-a-0CH3), 3»58 (dt, J= 10 Hz, J= 4 Hz} 1H, 5-H), 3,82 (s; 3H, Aryl—0CH3), 3»70-4,00 (mi 4H, 3H, 4H, 6-H2), 4,33 e 4,75 (AB-System; 2H, Aryl-CHgO), 4,74 (d, J= 5 Hz} 1H, —1—H), 6,90 e 7,4 (mc> AA’BB*—System} 4H Aryl—H).
BAD ORIGINAL - 56 -
Exemplo 27 6—0—a ceti 1—2— de soxl— 3— 0—p arame t oxi benzi 1—X—me t i 1— D— a lopiran6~ 20 21 22 , · sido (Fórmula XIX) R =p—metoxibenzilo) R =metilo, R =aceti lo ). A 29)5 g (0)099 moles) de desoxiglicósido do exemplo 26) recém—desidratado em cloreto de metileno com cloreto de cálcio) adicionaram-se 33 ml (0)24 moles) de trietil-amina e 420 ml de diclorometano absoluto. A esta solução adicionou—se gota a gota) mediante rigorosa exclusão de humidadet 10)3 ml (0)11 moles) de anidrido acético e agitou—se ainda du j rante l6 horas. Seguidamente lavou—se com água) secou—se a fn j; se orgânica com sulfato de magnésio e concentrou—se. Ap6s pu—
Ij rificaçao por cromatogra fia (500 g de silice-gel) ciclohexa-noíacetato de etilo= 1:2) obtiveram—se 27 g (0)079 moles)=8l%
I de um óleo incolor. Rf (produto)= 0)47, Rf (educto)= 0)17 (ci clohexano: acetato de etilo= 1:4). /~0í7^°= +143)5°) c = 1)0) cloroférmio. 1H-NMR (270 MHz, CDCl.^): ^ = 1,7 (ddd, J= 15 Hz, J= 4,5 rfz, ! J= 3,5 Hz; 1H, 2 Hax), 2,10 (S; 3H) COCH^), 2,33 (ddd, J =
| 15 Hz, J= 3 Hz, J= 1 Hz; 1H, 2—Heq), 2,64 (d (br) , J= 10 HzJ j 1H, 0H), 3>38 (S; 3H, 1—oC—OCH^), 3,57 (td, J= 10 Hz, J= 4,2
Hz; 1H, 5-H), 3»82 (s; 3H, Aryl-OCH^), 3,87 (dt, J= 3,5 Hz, J= 3,0 Hz; 1H, 1-H), 4)06 (ddd, J= 10,0 Hz, J= 4,2 Hz, J= 3,0
Hz, ÍH, 4—H), 4,36 (m^J 3H, 6-H2 e A—Teil des AB—Systems
Aryl-CH2-0), 4,74 (d, J= 4,5 Hz; 1H, ^Ui-H), 4,75 (m ; B-Teil c des AB—Systems Aryl-CHgO), 6,90 e 7,30 (m , AA’BB *-System; 4h, Aryl-H).
Exemplo 26 8~,0~e cet i 1—2_)^-0—bisdesoxi—4 (R )—f lóor— 3—0—par ame t oxi benzi 1—¢^- -metil-D-ffulopiranésido (fórmula XXa, R2°=p-metoxibenzilo, 21 22 c R =metilo , R =acetiio). A 27 g (0,079 moles) do alopiranósido do exem BAD OhíGINal - 57
pio 27? 102 ml de etildiisopropilamina e 500 ml de tolueno ab i soluto adicionaram-se gota a gota mediante agitaçao e exclu— j sao da humidade? a -20°C, 19,3 S (0,120 moles) de trifluoreto de dietilamino—enxofre (DAST), agitou—se 10 minutos consecuti vamente e aqueceu-se depois durante meia hora a 80°C. A esta temperatura agitou-se durante 4 horas. Seguidamente arrefeceu -se até 0°C e adicionaram-se gota a gota cuidadosamente 50 ml | de metanol. Seguidamente extraiu—se 3 vezes com água. A fase ]; orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. A pu rificaçao foi realizada por cromatografia de coluna com 1 kg || de silica—gel (ciclohexano: acetato de etilo= 2:1). Foram obti jj dos 17)3 g (0.,051 moles)= 64% de um óleo levemente amarelado. | ;; Rf (produto)= 0,47, Rf (educto)( 0,20 (ciclohexano:acetato de J 1' etilo= 1:1). = +76)5°) c= 1)0) clorofórmio. | :! 1H-NMR (270 MHz, CDCl^) : 1,93 (ddd, J= 15 Hz, J= 5 Hz, J= 3 Hzj 1H, 2-Hax), 2,05 (dddd, J= 15 Hz, J= 5Hz, J= 3Hz} 1H, 2-Heq), 2,10 (si 3«, COCH^, 3,39 (S; 3«, (X-OCH^, 3,78 (ddd, J= 5 Hz, J= 4Hz, J= 5 Hz} 1H, 3-H), 6,90 e 7,30 (AB--System; 4H, Aryl-H). 3,80 (S; 3H, Aryl-OCH^), 4,10 - 4,30 (mj 3H, 5-H, 6-H2), 4,48 (dd, J = 46 Hz, J = 5 Hz; 1H, 4—H), | 4,55 (AB—System; 2H, Aryl-CH20), 4,79 (dd, J= 3,0 Hz, J= 2,5 ;
Hz; 1H, (X— 1—Η) , I ί
I ^F— NMR (94 MHz, CDCl^, CFCl^ int. Standard, eí (ppm)= 0); í - 206,0 (ddd, J= 47 Hz, J= 35 Hz, J= 10 Hz; 1F, 4(R)-F). MS (DCJ, Isobutano): m/e = 34l (M__H), 310 (M-CH^OH) , 295 (310 - CH3), 121 (CH30 - CH2 +.
Exemplo 29 2,4-0—bi sdesoxi—4(R) —fléor— 30—pwrametoxibenzi 1—ff—metil—D—gu— lopiranósido A 26,9 g (0,079 moles) do 6-0-acetil-gulopi-ranósido do exemplo 28 em 320 ml de metanol absoluto adiciona ram—se à temperatura ambiente 88,7 ml de uma solução metanóli BAD Urtiw
L - 58 _ κ 6!
ca 1Μ de metilato de sódio e agitou-se repetidamente durante 1 hora. A solução foi depois misturada com 100 ml de um perrau (R) *” tador iónico fracamente ácido Amberlite CG 50-11, agitou- —se fortemente durante 2 minutos e filtrou-se. 0 resíduo da filtraçao foi lavado repetidamente com metanol e a solução de pois de reunificada foi concentrada.
Obtiveram—se 21,4 g (0,071 moles)= 90% de um óleo incolor Rf (produto)= 0)23» Rf (educto)= 0)43 (ciclohexa noíacetato de etilo= Ul). / (X = +76)5°» c= 1)05 clorofórmio. iH-NMR (270 MHz, CDCl.^): <£ = 1,95 (ddd, J= 15 Hz, J= 5 Hz, | J= 3 Hz} 1H, 2-Hax), 2,05 (dddd, J= 15 Hz, J= 5 Hz, J= 5 Hz, í J= 3 Hz} 1H, 2-Heq), 3,4l (S} 3«, Λ-OCH^), 3,70 - 3,92 (m, 6H, 3-H, 6-H2 e Aryl 0CH3), 4,19 (ddd, J= 32 Hz, J= 8 Hz, J= 4 Hz} 1H, 5-H), 4,49 (dd, J= 46 Hz, J= 5 Hz} 1H, 4-H), 4,56 (m , AB—System} 2H, Aryl—CH 0), 4,8l (dd, J= 3,0 Hz, J= 2,5 C “
Hz} 1H, 04-1-H), 6,90 e 7,30 (AA· BB*-System} 4H, Aryl-H). j í Exemplo 30 i I 2,4,6—O—tris—desoxi—4 (R)— f lóor—6—iodo— 3—0—Parametoxibenzi 1— — —metil—D—gulopiranósido (fórmula VII, R^=para—metoxibenzilo, R =metilo). 10,5 g (0,035 moles) do 4(R)-fl6or-3-0-p-me- toxibenzil-O^-metil-D-gulopiranósido do exemplo 29 foram dissolvidos em I50 ml de dimetilformamida absoluta» misturados com 11 ml de piridina e a —20 C, mediante atmosfera de árgon, adicionaram—se 24 g (0,053 moles) de iodeto de metil-tri—feno xifosfónio sob exclusão de humidade. Agitou—se a esta tempera tura durante 3 horas repetidamente. Formou-se um produto intermediário polar. Rf (ciclohexano!acetato de etilo= 1:1)= 0,l6. Deixou—se aquecer até a temperatura ambiente e agitou— -se ainda durante 2 horas, fertnando-se o produto principal com Rf= 0,56, Rf (educti)= 0,21 (ciclohexano:acetato de etilo= i:l). Adicionou-se gota a gota a 0 C 15 ml de metanol, e pas-
BAD OHlUiiMAL 59 -
sados 30» minutos concentrou—se em vácuo (<0,1 mm , 40 C). 0 j resíduo foi tomado em éter e lavado com soda cáustica IN arre j fecida por gelo, solução a 10% de Na2S2°3 e COm ®sua* Secou- ! —se a fase orgânica com sulfato de sódio e concentrou—se. Purificou-se por cromatografia através de 200 g de sílica—gel j (tolueno:ciclohexanoίacetato de etilo= 7:4:l). Obtiveram-se | 11,6 g (0,028 moles)= 8l% de ura óleo levemente amarelado. j
I XH-NMR (270 MHz, CDCl^): = 1,89 (ddd, J= 15 Hz, J= 5 |
Hz, J = 3 Hz ; 1H, 2-Hax), 2,01 (dddd, J = 15 Hz, J = 5
Hz, J = 5 Hz, J = 3 Hzj 1H, 2-Heq), \
I 3,29 (d, J = 6 Hz; 2H, 6-H2), 3,46 (S; 3H, l-rt-OCH ),
3 I 3,70 - 3,85 (m; 1H, 3-H), ! 3,80 (s; 3H, Aryl-OCH^), 4,22 (dt, J = 6 Hz, J = 30 Hzi 1 Η, 5-H), 4,58 (dd, J = 47 Hz, J = 4,0 Hzj 1H, 4-H), 4,55 (AB-System; 2H Aryl-CH^-O), 4,79 (dd, J = 4,5 Hz, J = 2,5 Hz} 1H, (X-l-H), í6,90 e 7,30 (AA'BB'—System; 4H Aryl-H). !' MS (FAB, 3—NBA, Lij): m/e = 417 (M++Li). i í
I
Exemplo 31 ¢4-metil—D-gulopiranósido-iodeto de 2,4,6—t ri s-de soxi-4 (R )- -flóor-3-0— parametoxibenzil— 6— (trifeni 1) — fosfónio (fórmula 20 21 XII, R = para-metoxibenzilo, R = metilo) 9,5 g (0,023 moles) do 6—iodo-gulósido do exem pio 30 e 15 g (0,057 moles) de trifenilfosfina foram misturados e agitados durante 4 horas a 110°C. Seguidamente arrefe— ceu-se, dissolveu—se em metanol e extraiu—se uma vez com ci- j clohexano. A solução metanólica foi concentrada e purificada por cromatografia (sílica—gel, acetato de etilo:metano1=10:1). Foram assim obtidos 12,5 g (0,19 moles)= 8l% de um sólido le— • vemente amarelado, Rf (produto)= 0,82, Rf (educto)= 0,79 (ci-. clohexano:acetato de etilo= 1:1). Rf (produto= 0,43, Rf (edu- - 60
bni> urniuiftAL i L. I cto)= 0,98 (clorofórmio íraetano1= 4ί1)· ~ ’ c-^’^’ ; chci^. iH-NWR (270 MHz, CDCl^): ¢) = 1,78 (ddd, J = 15 Hz, J = 5 Hz, J = 3 Hz} 1H, 2-Hax), 2.00 (dddd, J = 15 Hz, J= 5 Hz, J = 5 Hz, J = 3 H zj | 1H, 2- Heq), 2,58 (S J 3H, (X-l-OCH^), 3»60 (dt, J = 15,5 Hz, J = J = 11,0 Hz; 1 H, 6-Ha), , 3,78 (mc; 1H, 3-H), j 3,80 (S; 3H, Aryl-OCH^), 4,53 (dd, J = 5,0, J = 2,3 Hz} 1H, A-l-H), 4,67 (AB—System} 2H, Aryl-CH 0), |4,8 - 4,6 (mi 1H, 5-H), 5,22 (dt, J = J = 15,5 Hz, J = 3,5 Hz} 1 H, 6-Hb), 5,34 (dd, J = 47 Hz, J = 4,5 Hz} 1H, 4-H), 6,87 (AA'BB*-Systemj 4H, Aryl—H), e 7,28 7,60 - (m; 15H, Aryl-H). ! 7,95 í
Exemplo 32 1! 4(-(R)-fl6or-7- ( 2—isopropil—4—para fluorfenil—6—fenil-piridino— j - 3— i 1)— 3— 11)— 3— 0— par ame t oxi benzi 1-2,4,6,7— t etradesoxi—P^r-met i 1— 20 1-D—guio-hepta—6—E-enopiranésido (fórmula XIV, R = para—meto— I 21 3
Ixibenzilo, R = metilo, RJ 2—isopropi1—4—parafluorfeni1—6—fe— ni 1-piridino-3“Ho )# | A 1,9 ml (1,37 g = 0,0136 moles) de diisopro- pilamina (destilada através de aluminohidreto de lítio) em 400 ml ee tetrahidrofurano (recêm-destilado através de aluminohidreto de lítio) adicionaram-se a -70°C sob atmosfera de argon, 18.0 ml de uma solução 1,6 molar de n—buti1—lítio em hexano (0,0288 mol). Deixou—se aquecer até a temperatura ambiente, agitou-se durante 5 minutos e arrefeceu-se até -70°C, misturando—se depois com 200 ml de triamida do écido hexametilfos— bnu 6l -
fórico absoluta (HMPA). A esta solução adicionaram-se rápida- j mente gota a gota 10,0 g (0,0149 mol) de iodeto de fosfónio, ! dissolvidos em 15 ml de tetrahidrofurano absoluto, do exemplo j 31· Um minuto depois de terminada esta adiçBO adicionou-se go | ta a gota e rapidamente uma solução de 7,1 g (0,0222 mol) de j piridino-aldeído do exemplo 22 e agitou-se 30 minutos a esta | temperatura. Seguidamente deixou-se aquecer atê à temperatura j ambiente no decurso de 45 minutos. Adicionou-se então cuidado j samente égua e extraiu-se com éter. A fase organica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. A purificação por cro-matografia em sílica-gel (200 g, Amicon 35-70 jim, ciclohexano: acetato de etilo= 19;l)« Obtiveram—se 7)3 g (0,0125 mol)= 84®'ó de um óleo levemente amarelado, Rf= 0,42 (toiueno:ciclohexano: acet ato de et ilo= 7:2:1) , Rf= 0,36 (ciclohexano:acet lo = 4:1). iH-NHR (27O MHz, CDC1 ): é = 1,36 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz; 6h, ch(çh )2, 1,92 ( ddd 1 J = 15 Hz, J = 5 Hz , J = 3 Hzí 1H, 2—Hax) 2,02 (dddd, J = 15 Hz, J = 5 Hz, J = 5 Hz, J = 3 Hz; 1Η, 2—Heq ), 3,37 (s; 3H , ^-i-och3), 3,49 (hep t, J = 7 Hz} 1H CH(CH ) ) , 3,78 (dddd, J = 10 Hz, J = J = J = 4 Hz, 1H, 3-H), 3,82 ( s} 3H , Aryl-OCH^), 4,26 (dd, J = 46 Hz, J = 4 Hz; 1H, 4-H) , 4,54 (m , c AB- System} 2H, Ary Ι ch2o) J 4,57 (dd, J = 30 Hz, J = ό Hzj 1Η, 5-H), 4,79 (dd, J = 4Hz, J = 2 Hz; 1 HJKrPH) , 5,55 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz; 1H, 6-h) , 6,66 (dd, J = 16 Hz, J = 2 Hz; 1H, 7-H), 6,89 (m } c 2H, Aryl-H), 7,08 (m ; C 3 H , Aryl-H), 7,20 - 7, 50 ( mj 7H, Aryl- -H) , 8,12 Xmci 2H, ^ryi-H). - MS (DCJ, Isobutano): m/e = 586 (M+H +), 554 (m+-och3) 464 (M+ - CH - 3 c6h4 - CV’ 1 62 -
BAD ORIGINAL 316 121
(ch3o-c6h4ch2+).
Exemplo 33 4—(R) — f16or—7—(2—i sopropi1—para flúorfeni1— 6— feni1—piridino— -3-i1)-2,4,6,7—tetra—de soxi—D—guio-hepta-6—E-enopiranose (fór mula XV, R= 2-isopropi1—4—parafluorfeni1-6—feni1-piridino—3— — ilo ). 4,3 g (0,0073 moles) do D-guio—heptenopiranô-sido do exemplo 32 foram dissolvidos em 150 ml de acetona e | arrefecidos até -20°C, e a esta temperatura foram misturados i com 150 ml de ácido clorídrico a 27%* Agitou—se ainda durante | 1 hora a 0°C e 3 horas a temperatura ambiente. Neutralizou—se, mediante arrefecimento por gelo, com carbonato de sódio sólido, filtrou—se para remover os sedimentos e lavou-se com acetona. A fase orgânica foi concentrada, tomada em diclorometa-no, lavada com água, seca com sulfato de magnésio e concentra da. A purificação foi realizada por recristalizaçao em tolue— no. Foram obtidos 2,4 g (0,0053 moles) = 73 % de cristais bran !cos com o ponto de fusão l80°C, Rf (educto) = 0,42 Rf (hemia-cetal) = 0,15, Rf (produto) = 0,04 (tolueno:ciclohexano:aceta to de etilo = 7*2:1). | 1H—NMR (270 MHz, CDCl^): C$ = j 1,35 (d, J = 7 Hz} 6H, CH(CH3)2), 1,92 (d (br), J = 15 Hz} 1H, 2-Hax), 2,11 (d (br), J = 15 Hz} 1 H 2-Heq), 3,40 (m} 1H, OH), 3,49 (hept. , J = 7 Hz} 1H, ÇHÍCH^) , 4,10 (mi 1H, 3-H) 4,21 (dd, J = 47 Hz, J = 4 Hz} 1H, 4-H), 4,79 (dd, J = 32 Hz} J = 6 Hz} 1H, 5-H), 5,43 (S (br)} 1H, 1—H), i 5,57 (dd, J=i6Hz, J = 6 Hz, 1H, 6-H), 6,68 (d, J = 16 Hz} 1H, 7-H), BAD ORIGINAL $ 7,05 - 7,5 (m; 8H, Aryl-H), 63 -
8,10 (mi 2H, Aryl-H). MS (DCJ, Isobutano): m/e = 452 (M+H+), 434 (M+-0H, 316 (ca t ia o 2— I s opropi1— 3—et eni1-4—p— fluorfeni1— 6— feni1—piridinio
Exemplo 34 lactona do êcido 3 ( S ) , 5 (R ) — dihidroxi—4— (R )— f lCior— 7— ( 2— i sopro-pi 1-4-par a f luorf'eni 1- 6—feni1-piri dino- 3-i 1)—hepta-6-E-enoico (fórmula I, X—Y = E—CH=CH, R = 2—isopropi1—4—parafluorfeni1— -6— feni1-piri dino-3-ilo). 7,6 g (0,017 moles) do hemiacetal do exemplo 331 19 g (0,085 moles) de N-iodossuccinimida e 12,7 g (0,034 moles) de iodeto de tetrabutilamónio em 380 ml de diclorometa no absoluto foram submetidos a reacçeo de forma idêntica à descrita no exemplo 11, tempo de reacçao 6 horas. Obtiveram-— se 6,2 g (0,014 moles) =8l % de um produto cristalino branco com o pf. l45-l47°C. Rf (produto) = 0,35, Rf (educto)= 0,38 (ciclohexano:aceta to de etilo= l:l). ^H-NMR (270 MHz, CDCl^): J = 1,36 (d, J = 7 Hz} 3H, CH(CH^), 1,39 d, J = 7 Hz} 3H, CH(CH ^), 2,24 (d, J = 4 Hz} 1H, OH), 2,66 (ddd, J = 18 Hz, J = 3 Hz, J = 3 Hz; 1H, 2-Hax) , 2,93 ( ddd, J = 18 Hz, J = 5 Hz, J = 4 Hz; 1H, 2-Heq), 3,^6 (hept . , J = 7 Hz} 1H, CH(CH0)„ ), 4,37 (m ; c 1H, 3-H) , 4,44 ( ddd, J = 52 Hz, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz} 1H, 4-H), 5,15 (dddd , J = 30 Hz, J = 7 Hz, J = 1 H z, J = 1 Hz; 1H, 5-H), 5,58 (dd, J = 16 Hz, J = 7 Hz; 1H, 6-H), 6,79 (dd, J = 16 Hz, J = 1 Hz} 1H, 7-H), 7,12 (m} 2H, Aryl-H), 7,23 - 7,5 (mj 6H, Aryl-H), 8,10 (m} 2H, Aryl-H). r bad Original 64 -
MS ( (CD J , Isobutano): tn/e = 450 (M+H+), 432 (K+-0H), 405 (m+-co2), 316 UV (CH„C1 ): λ (lg E) = 254 (4,40), 300 nm (4,15)sh. 2 2 max foÇ/l° = + 22,3°» c = 1, CHC13. 19F-NMR (339 MHz, CDCl^, CFCl^ int. Standard): (£= - 114,77 (mi 1F» Aryl-F), - 203,71 (ddddd, J = 46 Hz, J = 30 Hz, J = 6 Hz, J = 6 Hz, H = 3 Hzj 1 F, 4-(R)-F).
Exemplo 35 3(S),5(R)—dihidroxi—4-(R)—fl6or—7—(2—isopropil-4-para—fluorfe— nil-6-fenil—piridino—3—il)—HePta-6—E—enoato de sódio (fórmula II, X-Y=E-CH=CH, R=2—isopropil-4-para-fluorfenil-6-fenil-pi-ridino—3—ilo) COgNa em vez de C02H). 17,4 mg (3,9 x 10 ^ moles) da lactona do exem pio 34 foram dissolvidos em 3»9 ml de etanol p.a., adicionaram—se—lhes 39 yul de uma solução 1 N de hidróxido de sódio e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Seguidamente con centrou—se·cuidadosemente (eveporador rotativo) e tomou—se o resíduo em 3,9 ml de égua* A solução assim preparada foi uti-lisada para o teste do enzima (homogeneizado de fígado) e para o ensaio da inibição da biosíntese em células HEP—G2. DC analítica! Rf (lactona) = 0,79, Rf (sal de sódio)= O,l6 (cloro fórmio ! metano 1= 4: l).
Exemplo 36
Lactona do écido 3(S), 5(R)-dihidroxi-4-(R)-fl6or-7-(2-isopro-pi1—4—para—fluorfeni1—6— feni1—piridino— 3~11)~heptanoi co (fórmula I, X-Y = CH -CH , R= 2—isopropil—4—para—fluorfeni 1—6—fe— 2 2 nil—piridino— 3— ilo )* 0,5 g de catalisador (palédio/carvao a 10 %)
_ 65 - BAD ORIGINAL 'Ά
foram prèviamente hidrogenados durante 30 min. em acetato de etilo. Λ esta solução adicionaram-se, num aparelho de agitaçao, 0,100 g (0,22 x 10~^ moles) da lactona do exemplo 3¾ e procedeu-se à hidrogenação até à absorçao de 5 ml de hidrogénio. Seguidamente filtrou-se para recuperação do catalisador, lavou—se o bolo de filtraÇao com acetato de etilo, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Obtiveram-se assim 0,098 g (2,17 x 10"4 moles) = 98% de um 6leo incolor, Rf (produto)= 0,33, Rf (educto)= 0,33 (ciclohexano=acetato de etilo= 1:1). 1H—NMR (270 MHz, CDCl^): (£ - 1,39 (d, J = 7 Hz i 3H, > ch(çh3)2 ) , 1,42 (d, J = 7 Hz i 3Hi ► CH(ÇH )2 ), 1,70 - 1, 88 (mj 1H 6- -H) , 1,92 - 2, 08 (m: 1H 6- -H) , 2,18 (d, J = 5 Hz j 1H, , 0H), 2,59 (ddd 1» J - 18 Hz, J = 3 Hz, J = 3 Hzi 1H, 2—H ) 2,70 (mi 1H, 7- H) , 2,88 (ddd ., J = 18 Hz, J = 5 Hz, J = 4 Hzj 1H, 2-H ) 2,99 (m j 1H, 7- H) , 3 »37 (hept. , J = 7 Hzi 1H, CH( CH ) 2 ) 4,30 - 4,55 (m; 3H, 3- H, 4-H, 5-H), 7,10 - 7,50 (m i 8h, Aryl- H) , 8,10 (mi 2H, Aryl- H) , MS (DCJ, 1 so butano ) : m/e = 452 (M+H+ * 318 (catiao pi 1- 3-Et il-4-f luorfenil-6- fenilpiridinio
Exemplo 37 3- formil-4—isopropil-6-parafluorfenil—2-fenil-l, 3—diaza ( fórmula XlIIb, A=azoto, R^=isopropilo , R^=parafluorfenilo , R^2=fenilo). 0 piridino—5—aldeído convenientemente substituído foi obtido a partir do correspondente éster etílico por 66 - vmulNAl. Ói !\
:,Γ'-»τΐ . redução (diclorometano, —78°C, árgon» 3 equivalentes de DIBAH, 2 h» —7Ô°C» 0,5 h 0°C) 77% de rendimento) e em seguida oxida— çao (diclorometano, PCC, 3 h à temperatura ambiente» cromato-grafia» 87% de rendimento). Sólido branco com ponto de fusão 119— 121°C. ^-NMR (60 MHz, CDCl^) : é = i»4 (d, J = 7 Hz; 6h, ch(ch^)^)» 4,0 (hept., J = 7 Hz; 1H CHÍCH^)^), 7,2 - 8,0 (m; 6H, Aryl-H), 8,6 (m 5 2H, Aryl-H), c 10,1 (s; 1H, CHO). 0 produto de partida para o pirimidino—5~car— boxilato de etilo foi o produto comercial cloridrato de benzi midina, bem como 4-carboetoxi-1-meti1—5-para-fluorfeni1-penta -4-eno-3-ona, que foi obtido por condensação de aldol a partir de acetato de isobutirilo e para-fluorbenzaldeído. Os com' ponentes foram levados a reagir de forma correspondente ao pro cesso de E. F. Silversmith, J. Org- Cnem. 27 (1962^ 4090, e a correspondente dihidropirimidina foi convertida em composto aromático por aquecimento com DDQ ou MnO^ em tolueno.
Exemplo 38
Lactona do ácido 3 (S ) , 5 (R)-dihidroxi-4-(R )-f l6or-7-/£>-para-f luor feni 1—4— isopropi 1-2- f eni 1—1,3— diazino— 5— il__7— hep ta— 6— E— -enáico (fórmula I» X—Y=E-CH=CH, R= 6—parafluorfeni1-4-isopro pi 1-2-feni 1-1,3-diazino-5-ilo ). 0,75 S (0,0011 moles) do iodeto de fosfônio do exemplo 31, 40 ml de tetrahidrofurano, 1,2 ml de solução de 1,6 molar de n-buti1-litio, 0,13 ml de diisopropilamina, 20 ml de HMPA, e 0,72 g (0,0025 moles) de 1,3-diazino-aldeído do exemplo 37 foram submetidos a reacçao de acordo com o exem pio 32, numa reacçao de Wittig, em seguida foram convertidos na lactona de forma correspondente aos exemplos 33 e 34. Obti
- 67 - BAD
veram-se 194 mg (0,43 x 10~3 moles) = 39 % de lactona, Rf=0>35 (ciclohexano·acetato de etilo= 1:1). 1H-NMR (270 MHz, CDCl^): qJ = 1,34 1, 38 (d, (d, J = J = 7 Hz; 3H, ch(ch^)2), 7 Hz; 3 H(CH )_), -2 ^ = l8 Hz, J s= 3 Hz, J = 3 Hz; 2,69 (ddd , J 1H, 2—H), 2,95 (ddd , J = l8 Hz, J = 5 Hz, J = 4 HzJ 1H, 2—H), 3 >43 4,4i (hept , J (mi 1H, = 7 Hz; 1H, ch(ch3)2), 3-H), 4,55 (ddd , J = 47 hz, J = 4 Hz, J^l Hz; 1H, 4-H) , 5 , 22 (dddd, J = 30 Hz, J = 7 Hz, J = J /yj 1 Hz; 1H, 5 5,71 (dd, J = 16 Hz, J = 7 Hz; 1H, 6—H), 6,89 (dd, J = 16 Hz, J^1 HzJ 1H, 7—H), 7,12 (m ; c 2H, Aryl-H), 7,35 (m ; c 1H, Aryl-H), 7,49 (m ; c 2H, Aryl-H), 7,71 (m ; c 2H, Aryl-H), 8,58 (m ; c 2H, Aryl-H), MS (DCJ, Isobutano): m/e = 451 (M+H+), 433 (M+—OH) , 4θ6 (M+-C02), 363 (4θ6-CHMe2) , 3,17 (5-Etenil—4—Isopropil-6—para— fluorfeni1—2—feni1— 1, 3—diazina.
Exemplo 39
Lactona do &cido 3(S), 5(R)—dihidroxi—4(R)—flúor—7-/2—isopro— pi 1—4—feni1—6—para fluorfeni1—feno—1—i1/—hepta—6—E—enoico (fôr— -- — ----- _ - — - - - - «— - - mula I) X— Y=E-CH=CH, R=2— i sopropi 1—4— feni 1—6— para f luor— feni lo). 1,0 g (0,0015 moles) do iodeto de l'osf6nio do exemplo 3i foram submetidos a uma reacçao de Wifctig com l,9ml de solução 1,6 molar de n—butil—lítio, 0,9 ml de diisopropil— amina, 40 ml de tetrahidrofurano e 20 ml de HMPA, bem como 0,6 g (0,0019 moles) do aldeído do exemplo 24, em seguida proce- - 68 - deu—se à hidrólise do grupo de bloqueio e oxidaçao do hemiace tal de forma correspondente aos exemplos 32, 331 3^· Foram obtidos 222 mg (0,0005 moles) = 33 % da lactonai Rf= 0,42 (ci clonexano:acetato de etilo= l!l)« 1H-NMR (270 MHz, CDCl^): <$ = 1.31 (d, J = 7 Hzi 3«, CH(CH^)2), 1,33 (d, J = 7 Hz; 3H, CH(CH^)2), 1,62 (ddd, J = 18 Hz, J = 3 Hz, J = 3 Hz; 1H, 2-H), 2,91 (ddd, J = 18 Hz, J = 5 Hz, J = 4 Hz; 1H, 2-H), 3.32 (hept, J = 7 Hz; 1H, CHMe^), 4,30 (m; 1H, 3-H), 4,39 (ddd, J = 47 Hz, J = 4 Hz, J = 1 Hz; 1H, 4-H), 5,11 (dd, J = 28 Hz, J = 6 Hz; 1H, 5—H), 5,53 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz; 6-h), 6,80 (d, J = 16 Hz; 1 H, 7—H), 7,05 - 7,65 (m; 11H, Aryl-H).
Exemplo 40
Lactona do ácido 3(S), 5 (R )-8ihidroxi-4(R)-f lóor-7-( 2 >4-dime-til-6—parafluorfeni 1— feno— 1— i 1 )—hep ta— 6—E—enói co ( fórmula I, X—Y=E—CH=CH, P = 2,4-dimeti1—6-p—flóor—feni1—fenilo). 1,0 g (0,0015 moles) do iodeto de fosfónio do exemplo foram submetidos a reacçao com 1,85 ml de solução 1.6 molar de n-butillítio, 0,9 ml de diisopropilamina, 40 ml de tetrahidrofurano, 20 ml de HMPA, bem como 0,69 g (0,003 mo les) do benzaldeido substituído do exemplo 23, segundo uma re acçao de Wittig, e depois da hidrólise do grupo de bloqueio e oxidaÇao do hemiacetal de forma correspondente aos exemplos 32, 33 e 3^> obtiveram-se 0,193 g (0,00054 moles)= 36% da lac tona, Rf= 0,44 (ciclohexanoiacetato de etilo= i:l). 1H-NMR (60 MHz, CDCl^): (J = 2,3 (S; 3H, Aryl-CH^), 2.6 (S; 3H, Aryl-CH^),
BAD Ul-IIUIINML L·... - 69 -
2,6 (m j 1H, 2—H), 2,09 (d, J = 18 Hz ; 1H, 2-H), 4.3 (mj 1H, 3-H), 4.4 (d, J = 46 HZ; ih, 4-H), 5,1 (dd, J = 30 Hz, J = 6 Hz; 1H, 5-H), 5.5 (dd, J = 18 Hz, J = 6 Hz; 1H, 6-H), 6,8 (d, J = 18 Hz; 1H, 7-H), 7,0 - 7i7 (m; 6 H, Aryl-H).
Exemplo 4l 3(S), 5(R)-dihidroxi-4-(R)-flfror-7-(2-isopropi1-4-paraflóor-fenil—6—fenil—piridino—6—il)-heptanoato de s6dio (fórmula II X—Υ=0Η^— CH^ R = 2—isopropi 1—4—para— fluorfeni1-6— feni1—piridino--3-ilo). 0 composto foi preparado como solução aquosa 10 molar de forma correspondente ao exemplo 35 a partir da lactona do exemplo 36.
Exemplo 42 3(S) , 5(R) — dihidroxi-4(R)-flóor-7—/5—parafluorfeni1-4—isopro-pi1—2—feni1—1,3—diazino—5-ii)~hepta-6—E—enoato de s6dio (fórmula II X-Y=E-CH=CH, R= 6-parafluorfeni1-4-isopropi1-2-feni1--1,3-diazino-5-iio). 0 composto foi preparado de forma correspondente ao exemplo 35 a partir da lactona do exemplo 381 na for - —2 ~ ma de uma solução aquosa 10 molar·
Exemplo 43 3(S), 5(R)—dihidroxi-4(R)-flóor-7—/2—isopropi1—4—fenil—6—pa-rafluorfenil-feno-l-i^-hepta-ó-E-enoato de sódio (fórmula II, X—Y=E—CH=CH, R= 2-i sopropi 1-4-f eni 1-6-p-f luor fenil-feni Io. 0 composto foi preparado de forma correspon— BA u Uniyjii %r\ 1 \..... 70 -

Claims (2)

  1. li
    H I R t II nas quais Y—X—R representa I A) o grupo de fórmula i!
    (III) na qual Y-X representa os grupos CH 0- ou CH S- e R·1· e R5 sao iguais ou diferentes e representam a) hidrogénio ou halogéneo, b) cicloalquilo com k a 8 étomos de carbono ou um radical fenilo que pode estar substituído no nécleo 1 até 3 vezes por halogéneo, trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi pos suindo cada um 1 a 4 étomos de carbono» ou c) um radical alqui lo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 18 étomos de carbono» ou um radical fenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a l8 étomos de carbono» podendo por sua vez os radicais alquilo ou alcenilo estarem substituídos uma até 3 vezes por (X) radicais alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo até 10 étomos de carbono» ou radicais cicloalcoxi com 3 a 7 étomos de carbono» ou radicais alceniloxi ou alciniloxi de cadeia linear ou ramificada com 3 a 6 étomos de carbono. fi) halogéneo» hidroxi, cicloalquilo com 3 a 7 étomos de carbono, radicais fenilo, (X- ou ^-tienilo não substituídos, ou radicais fenilo, 0r ou /^-tienilo que por sua vez estão subs tituidos no nécleo uma até 3 vezes por halogéneo, trifluor- BAU υηιοιίΊπ. ^ -- 72 - 4 átomos de carbono metilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a t> radicais fenoxi» benziloxi» (λ— ou /^-tieniloxi nao substituídos » ou radicais fenoxi» benziloxii ou/J-tieniloxi t que por sua vez estão substituídos no nácleo uma atê 3 vezes por halogêneo» trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 &tomos de carbono 0 "6 6 . o grupo —0—C—R em que R representa· I um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada tendo atê 8 átomos de carbono» ou um radical cicloal-quilo ou cicloalcenilo tendo em cada caso 3 a 8 átomos de carbono» ou um radical fenilo nao substituído ou um radical fenilo que por sua vez está substituído no nficleo uma atê 3 vezes por halogêneo» trifluormetilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono» ou um radical 3—piridi lo. B) 0 grupo de fórmula IV
    IV i i em que X — Y representa CH=CH ou CH^—CH^ Z representa uma ligaÇao simples ou CH e n ^ R representa um radical de hidrocarboneto cicloalifático com 3 a 7 átomos de carbono» um radical fenilo que pode estar sub stituido no nficleo uma atê 3 vezes por halogêneo» trifluorme— I I tilo» alquilo ou alcoxi» tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono ou por hidroximetilo» ou um radical furilo» tienilo ou pi— ridilo» podendo os radicais heteroaromáticos estar substituídos uma ou duas vezes por halogêneo» trifluormetilo» alquilo ou alcoxi tendo cada um la 6 átomos de carbono» e ô Q R » R~ representam hidrogénio» halogêneo» trifluormetilo» alquilo ou alcoxi tendo cada um 1 a 6 átomos de carbono* 73 -
    em que X—Y representa CH=CH ou CH^—CH^ A representa CH ou N, e R^ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 4 I átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 ato mos de carbono, trifluorometilo ou perfluorisopropilo, | representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 ato mos de carbono, cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono no anel, fenilo que pode estar substituído uma ou duas vezes por alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, por a 1— coxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogêneo ou por trifluorme tilo i R representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 áto mos de carbono, cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono no anel, fenilo que pode por sua vez poder estar substituido uma ou duas vezes por alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo ou por halogêneo. D) O grupo de férmula VI
    VI em que X—Y representa CH=CH ou CH^—CH^ G-E representa as seguintes sequências atómicas - 74 - BAD UHlGlNAL
    a) N—C ( 1H—pirrol—2—ilo ) j b) S—C (tiofeno—2—ilo) c) C—N ( 1H—pirrol—3-ilo ) d) C—0 (furano-3—ilo) e) C—S (tiofeno-3-ilo) R"^ representa hidrogénio , alquilo de cadeia linear com 1 a ^ átomos de carbono» alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 fito mos de carbono» trifluormetilo» halogêneo» fenilo que está | eventualmente substituido uma ou duas vezes por flfior» cloro ou metilo» R^ representa hidrogénio » alquilo de cadeia linear com la ^ átomos de carbono» alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 áto mos de carbono» trifluormetilo» halogêneo ou fenilo» R^ representa hidrogénio» cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono no anel» alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 átomos de carbono» fenilo que por sua vez pode estar substituido uma ou duas vezes por alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono» halogêneo ou por trifluormetilo» e R^ representa hidrogénio» alquilo de cadeia linear com 1 a 3 átomos de carbono» alquilo de cadeia ramificada com 3 a 6 áto mos de carbono» cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono no anel» trifluormetilo» fenilo que por sua vez pode estar substituido uma ou duas vezes por alquilo de cadeia linear com 1 j a 3 átomos de carbono» halogêneo ou por trifluormetilo» e j R^ e R^^ em conjunto também representam um radical insatura— ! 14 15 j do conjugado» com k átomos de carbono» de modo que R e R j formem um anel aromático condensado» assim como dos seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis» caracterizado pelo facto de se fazer reagir fluorsinto-na de férmula geral VII j 20
    21 VII
    • em que R representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos fracos e às bases» 75 - BAD ORIGINAL Ê
    21 + λ R representa um grupo de bloqueio de acetal dissociavc-l por eidos fracos, como por exemplo benzilo, metilo, etiloi e o tomo de flfior tem a configuração R ou S, 1) a) Com fenois ou tiofenois de fórmula geral VIII XH
    mula I e X representa oxigénio ou enxofre, obtendo-se ête res de fórmula IX
    em que R até R^ tem os significados indicados para a fór í τ t>20 d21 muxa x, κ e K possuem os significados indicados para a fórmula VII, e X tem o significado indicado para a fórmula VIII, b) Se hidrolizarem éteres de fórmula IX aos correspondentes hemiacetais de fórmula X
    em que R1 atl R^ têm os significados indicados para a fór mula I e R^ tem o significado indicado para a fórmula VII e X tem o significado indicado para a fórmula VIII} c) Se oxidarem os hemiacetais de fórmula X as correspondentes lactonas de fórmula XI
    XI na qual R"
    >20 mula I e R“~ tem o significado indicado na fórmula VII e X tem o significado indicado para a fórmula VIII, e d) Se transformarem as hidroxilactonas protegidas de fórmula XI em compostos de fórmula I
    ! (Y—X—R = grupo de fórmula III) eventualmente se transformarem os compostos de fórmula I j assim obtidos nos correspondentes ácidos dihidroxicarboxí | licos de cadeia aberta de fórmula II BAD ORIGlh/AL. 77 - i II ι I
    ou nos seus sais ou ésteres* eventualmente se transformarem os sais ou ésteres obtidos nos ácidos dihidroxicarbo-xllicos livres* ou eventualmente se transformarem os ácidos carboxilicos livres nos sais ou ésteres* 2)a) Se fazer reagir com trifenilfosfina* obtendo—se sais de fosfónio de fórmula XII XII P(C6H5)3 | ] i
    20 21 λ na qual R e R têm os significados indicados para a fórmula VII* b) Se fazerem reagir os sais de fosfónio de fórmula XII numa reacçao de Wittig* com aldeídos aromáticos de fórmula XIII R i' I
    XIII na qual R tem o significado indicado para a fórmula I em B até D, obtendo—se derivados de ácido desmetilmevalónico substituídos por 4—flóor—5“arileteno de fórmula XIV BAD ORIGINAL - 78 - 20 F R
    0R
    21 XIV R na qual R tem o significado indicado para a fórmula I em 20 2 X B até Di R e R tem os significados indicados para a fórmula VII, c) Num composto de fórmula geral XIV, se hidrolisar em meio écido a função R —acetal, e se eliminar o grupo de blo— 20 queio R ou por hidrólise ácida, ou por oxidaÇao» ou se dissociar hidrogenaliticamente com obtenção de um lactol de fórmula XV
    OH XV R na qual R tem os significados indicados para a fórmula I em B até D, d) Se oxidar o composto de fórmula XV obtendo-se uma lacto-na de fórmula I
    R I na qual R tem os signi em B até D, xficados indicados para a fórmula I e) Eventualmente hidrogenar· I no qual X—Y representa -.se um composto de fórmula geral , um grupo (— CH=CH—) com obtenção
    BAD ORIGINAL L__ 79 -
    de um composto de fórmula geral I no qual X—Y representa um grupo (—CH —CH —)» podendo também realiza—se a hidro— w 6 genaçao em compostos de fórmulas XIV ou XV obtendo-se os correspondentes compostos em que Y—X representa o grupo (-CH^-CH^-), eventualmente se transformar uma hidroxilac-tona de fórmula I no correspondente hidroxi—ácido livre de fórmula II» ou nos seus sais» ou eventualmente se obte rem os correspondentes ésteres a partir dos hidroxi—ácidos livres de fórmula II ou das hidroxilactonas de fórmu la I. - 2* - Processo para a preparaçao de uma fluorsinto— na de fórmula geral VII
    VII 20 na qual R representa um grupo de bloqueio estável aos ácidos ' 21 fracos e as bases» e R representa um grupo de bloqueio de acetal dissociável por ácidos fracos» e o átomo de flfior possui a configuração R ou S» assim como dos correspondentes com ~ 20 21 ”* postos nao protegidos» nos quais R e R representam hidrogénio» caracterizado pelo facto de a) se transformar o glicósido de fórmula XVII
    0R 21 XVII 20 21 a na qual R e R tem os significados indicados para a fórmula VII» num composto de fórmula XVIII BAD ORIGINAL QX i____ - 80 -
    b) se acilar o composto de fórmula XVIII com um agente de alei laÇao obtendo—se um composto de fórmula XIX OR 22 R
    OF XIX 21 20 2 X na qual R e R , têm os significados indicados para a f£r 22 — mula VII, e R representa um grupo -C-C..-C,-alquilo ou 0 ·» ·· * benzoilo e se fazer reagir o composto de acilo de fórmula XIX com reagente fluorado, obtendo—se um composto de fórmula XX a 20 21 22 λ na qual R , R e R têm os significados indicados, ou se transformar o composto de acilo de fórmula XIX por inversão da configuraÇao da função álcool secundário, de forma conhecida por si, na presença de um ácido que trens 22 " porta o substituinte R , num glicósido de fórmula XXI i í grupo c ) 1) ou um XXa
  2. 2)
    se eliminar um composto de fórmula XXI por hidrólise alcalina o grupo de bloqueio de acilo e se acilar este de forma selectiva a um composto de fórmula XXII OR R
    'OR21 .22 XXII e se transformar o composto XXII> por reacçao com um reagente fluorado» num composto de fórmula XXb 22 OR R
    n 21 OR XX b .22 d) se dissociar o grupo acilo R num derivado fluorado de fór mula XXa ou b» por processos correntes e se transformar a função ólcool primório no correspondente iodeto primório (idêntico a fluorsintona) de fórmula VII e eventualmente se 20 21 eliminar hidroliticamente os grupos R e R - V Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica» caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto quando obtido de acordo com os processos da reivindicação 1> obtendo—se uma forma apropriada j para administraÇao farmacêutica· ! A requerente declara que o primeiro pedido Γ
    BAD ORIGINAL 82 - desta patente foi apresentado na Repôblica Federal Alema em ! 10 de Julho de 1987» sob o na P 37 22 8θ9·9· Lisboa» 7 de Julho de 1988. • agente OFICIAL BA PROPrtIEOADE INCHJST*!*.
    BAD ORIGINAL
    RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ACIDO 3“ -DESMETIL-4-FLUOR-MEVALÔNICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A invenção refere—se a um processo para a pre I paraçao de derivados de Acido 3“<leBinetil-4— flúor—meval6nico de fórmula geral I j
    X I R assim como dos correspondentes Ácidos dihidroxicarbóxllicos livres de fórmula II HO /-i II C02H OH H X I R assim como dos seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitA-veis» que compreende fazerí-se reagir fluorsintona de fórmula geral VII R200 OR21 VII 1) a) Com fenois ou tiofenois de fórmula geral VIII BAD ORIGINAI]
    obtendo-se éteres de fórmula XX
    b) hidrolisarem—se éteres de fórmula IX aos correspondentes hemiacetais de fórmula X
    É
    carboxilicos livres nos sais ou ésteres» se sais de 2)a) fazer-se reagir com trifenilfosfina» obtendo-fosfónio de fórmula XII 21 XII \piCgH ) ( + )J(-) b) fazerem-se reagir os sais de fosfónio de fórmula XII numa reacção de Wittig, com aldeídos arométicos de fórmula XIII, XIII R - C Ή obtendo-se derivados de écido desmetilmevalónico substituídos por 4—flóor-5—arileteno de fórmula XIV
    OR V/ .21 XIV 1 c) Num compo.to de fírmul. geral XIV, hidroli.ar-.e em 1 f.20 meio - . , _ „21 „,+*1, e se eliminar o grupo de blo- ácido a função R -acetau * j,*liee écida» ou por oxidaÇao» ou se queio R ou por hidro-ii"' r , . . i t^cainente com obtenção de um lactol dissociar hidrogenaliticem * de fórmula XV /OH XV S R , Ao fórmula XV obtendo—se uma lactona d) oxidar-se o composto ae ê BAD ORIGINAL l
    de fórmula I e) Eventualmente hidrogenar—se um composto de fórmula geral I com obtenção de um composto de fórmula geral I no qual X—Y representa um grupo ( —CHg—CHg—)» podendo também reali zar—se a hidrogenaçao em compostos de fórmulas XIV ou XV obtendo—se os correspondentes compostos em que Y—X representa o grupo (—CH2—CH2_), eventualmente transformar-se uma hidroxilactona de fórmula I no corresponsente hidroxi —écido livre de fórmula II» ou nos seus sais» ou eventual mente se obterem os correspondentes ésteres a partir dos hidroxi-éeidos livres de fórmula II ou das hidroxilactona s de fórmula I. BAD ORIGINAL U. .
PT87930A 1987-07-10 1988-07-07 Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-4-fluor-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem PT87930B (pt)

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DE19873722809 DE3722809A1 (de) 1987-07-10 1987-07-10 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte

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