NO172537B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluor-mevalonsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluor-mevalonsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO172537B
NO172537B NO883074A NO883074A NO172537B NO 172537 B NO172537 B NO 172537B NO 883074 A NO883074 A NO 883074A NO 883074 A NO883074 A NO 883074A NO 172537 B NO172537 B NO 172537B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
aryl
meaning given
mol
group
Prior art date
Application number
NO883074A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883074D0 (no
NO883074L (no
NO172537C (no
Inventor
Andreas Bergmann
Wilhelm Bartmann
Gerhard Beck
Hans-Hermann Lau
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO883074D0 publication Critical patent/NO883074D0/no
Publication of NO883074L publication Critical patent/NO883074L/no
Publication of NO172537B publication Critical patent/NO172537B/no
Publication of NO172537C publication Critical patent/NO172537C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluormevalon-syrederivater.
Hyperkolesterolemi er en av de vesentlige primære risiko-faktorene for en av de hyppigste hjertekretsløpssykdommene, aterosklerosen (Kannel et al., "Am. Intern. Med." 74 (1971 Påvirkningen av aktiviteten til nøkkelenzymet for denne humane kolesterolbiosyntesen. HMG-Coa-reduktasen, gjelder derfor i dag som en rasjonell måte å oppdage nye medikamenter for behandling av aterosklerose.
I året 1976 fant Endo et al. ("J. Antibiotics", 29 (1976) 1346) og Brown et al. ("J. Chem. Soc." Perkin I 1976, 1165) en potent, kompetitiv inhibitor av HMG-CoA-reduktasen i dyrkningsvaesker fra mikroorganismer, kompaktinet, en forbindelse som stammer fra 3-desmetylmevalonsyre. EP-A-0 216 127 beskriver kompaktinderivater, som har substituerte fenoksyrester i 6-stilling. I EP-A-0 217 092 beskrives kompaktinderivater, som har egnet substituerte benzyl- eller benzylidenrester i 6-stilling, deres frie karboksylsyrer, estere og salter.
I DE-OS 36 32 893 foreslås kompaktinderivater, som er sammenknyttet med substituert tiofenoksy, deres sulfoksyder og sulfoner, som inhibitorer av HMG-CoA-reduktasen.
Selv om det er kjent, at små endringer i substitusjons-mønsteret i kompaktinlaktonskjelettet kan føre til drastiske reduksjoner av inhibitorvirkningen på HMG-CoA-reduktasen (for eksempel Stokker et al., "J. Org. Chem." 51 (1986) 4931, eller EP-søknad 142 146), er det nå overraskende hos kompaktinanaloger, som oppviser et fluor-atom i 4 stilling i lakton-skjelettet, funnet en sterk inhibitorvirkning av disse forbindelsene på kolesterolbiosyntesen.
Foreliggende oppfinnelse gjelder som nevnt ovenfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-desmetyl-4-fluormevalonsyre-derivater med den generelle formel I
samt de tilsvarende frie dihydroksykarboksylsyrer med formel
II
der
Y-X-R betyr:
A) Gruppen med formelen
der Y-X er CHg-S-gruppen og
R<1> og R<5> er like eller forskjellige og betyr a) halogen, b) en rett eller forgrenet C^.^alkylrest, hvorved alkylresten på sin side kan være substituert 1 eller 2 ganger med fenyl som kan være substituert med halogen,
R<2> og R<4> betyr hydrogen og
R^ betyr halogen,
B) Gruppen med formel V
der X-Y er lik CH=CH eller CH2CH2,
A er lik CH eller N, og
R1<0> er forgrenet C3_^,alkyl,
R<11> er fenyl som kan være substituert en eller to ganger med
halogen,
R<12> betyr fenyl som kan være substituert en eller to ganger
med halogen,
samt disses farmasøytisk godtagbare salter og estere.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I henholdsvis formel II karakteriseres ved at fluorsynton med den generelle formel VII
der R<20> betyr en mot baser og svake syrer stabil beskyttel-sesgruppe, R<21> betyr en ved hjelp av svak syre avspaltbar acetalbeskyttelsesgruppe som benzyl, metyl, etyl og fluor-atomet har enten R- eller S-konfigurasjon, l)a) omsettes med tiofenoler med den generelle formel VIII der R<1> til R<5> har den i formel I angitte betydning og X betyr svovel, til etere med formel IX der R<1> til R<5> har den i formel I, R<20> og R21 den i formel VII og X den i formel VIII angitte betydning, b) hydrolyserer eteren med formel IX til de tilsvarende halvacetaler med formelen X der R<1> til R<5> har den under formel I, R<20>, den under formel VII og X den under formel VIII angitte betydning, c) oksyderer halvacetalet med formel X til de tilsvarende lactoner med formel XI der R<*> til R^ har den under formel I, R<20> den under formel VII og X den under formel VIII angitte betydning, og d) overfører de beskyttede hydroksylactoner med formel Xi til forbindelser med formel I
(Y-X-R = gruppe med formel III),
eventuelt overfører de oppnådde forbindelser med formel I til de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrer med
formel II
deres salter eller estere,
eventuelt overfører oppnådde salter og estere til de frie dihydroksykarboksylsyrer eller eventuelt de frie karboksylsyrer til saltene eller estrene,
2)a) omsettes med trifenylfosfin til fosfoniumsaltene med formel XII,
der R<2>^ og R<21> har den under formel VII angitte betydning,
b) omsetter fosfoniumsaltene med formel XII i en Wittig-Teaksjon med aromatiske aldehyder med formel XIII, der R har den under formel I, B til C angitte betydning, til 4-fluor-5-aryletensubstituerte desmetylmevalonsyre-derivater med formel XIV der R har den under formel I, B til C og R2° og R<21> den under formel VII angitte betydning, c) hydrolyserer R<21> acetalfunksjonen i en forbindelse med den generelle formel XIV på sur måte og hydrolyserer R<20 >beskyttelsesgruppen surt eller fjerner den oksydativt eller spalter den av hydrogenolytisk til et lactol med formel XV, der R har den under formel I, B til C angitte betydning, oksyderer forbindelsen med den generelle formel XV til et lacton med formel I,
der R har den under formel I, B til C angitte betydning,
e) eventuelt hydrerer en forbindelse med den generelle formel I der X-Y er en (-CH=CH-)-gruppe til en forbindelse med
den generelle formel I der X-Y er en CH2CH2-gruppe, hvorved hydreringen også kan skje ved forbindelser med formlene XIV til XV til tilsvarende forbindelser der X-Y betyr (-CH2-CH2-)-gruppen,
eventuelt overfører et hydroksylakton I til den tilsvarende frie hydroksysyre II henholdsvis dennes salter, eller eventuelt fremstiller den tilsvarende ester fra de frie hydroksysyrer II henholdsvis fra hydroksylactonet I.
Inhiberingen av HMG-CoA-reduktase-aktiviteten ved forbindelsene med de generelle formler I og II ble bestemt på solubiliserte enzympreparater fra rotte-levermikrosomer.
Ef ter omstilling av rottene i dag-natt-rytmen, ble enzym-dannelsen med Cholestyramin (^)Cuemid) indusert. Som substrat tjente (S,R) <14>C-HMG-CoA, konsentrasjonen av NADPH ble opprettholdt under inkubasjonen ved et regenererende system. Separeringen av <14>C-mevalonat fra substrat og andre produkter (for eksempel <14>C-HMG) foregikk ved søyleeluering, hvorved elueringsprofilen ble beregnet for hver enkeltprøve. Det ble renonsert på den stadige medføringen av <3>H-mevalonat, fordi det ved bestemmelsen dreier seg om en relativ angivelse av inhiberingsvirkningen. I en forsøksrekke ble den enzymfrie kontrollen, den enzymholdige normalsatsen (= 100 % >) og slike med preparattilsetninger behandlet sammen. Hver enkeltverdi ble dannet som middelverdi av tre parallellprøver. Signi-fikansen for middelverdiforskjellene . mellom preparatfrie og preparatholdige prøver ble bedømt efter t-testen.
Ifølge den ovenfor beskrevne metoden ble de inhiberings-verdier på HMG-CoA-reduktasen som er angitt i tabell I for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, beregnet (IC5Q-verdi M = den molare konsentrasjon av forbindelsen, som er nødvendig for en 50 #-ig hemming. Angitt er likeledes IC50~verdiene f°r de optisk rene forbindelsene I i den foretrukne absoluttkonfigurasjonen).
Med utvalgte forbindelser ble dessuten kolesterol-biosyntese-inhiberingen i cellekulturer testet ved <l4>C-forløperinn-bygging i kolesterol.
Monosjikt av HEP G2-celler i lipoproteinfritt næringsmedium ble inkubert med forskjellige konsentrasjon av prøvesub-stansene i 1 time. Efter tilsetning av den <14>C-markerte forløperen <14>C-natriumacetat ble inkubasjonen fortsatt i 3 timer. Derefter ble 3H-kolesterol tilsatt som inert standard og en del av cellene forsåpet alkalisk. Lipidene fra de forsåpede cellene ble ekstrahert med kloroform:metanol. Denne lipidblandingen ble efter tilsetning av bærer-kolesterol preparativt separert tynnsjiktskromatografisk, kolesterol-båndene isolert efter synliggjøring med jod-damper og den mengde <14>C-kolesterol som ble dannet fra <14>C-forløperen, bestemt scintigrafisk. I en alikvot del av cellene ble celleprotein bestemt, slik at den i en tidsenhet pr. celleprotein dannede mengde ^<4>C-kolesterol fra ^<4>C-forløperen kan beregnes. For sammenligning av den inhiberende virkning av et tilsatt prøvepreparat tjener oppløsningsmiddel-kontrollen, slik at inhiberingen av kolesterol-biosyntesen ved en bestemt molar konsentrasjon av prøvepreparatet i mediet kan angis. I en alikvot andel av cellekulturen ble den uteblivende cellebeskadigelsen ved preparat-innvirkning fastslått morfologisk (lysmikroskop). ICsg-verdiene for prøvepreparatet i mol/l (i tabell II) og deres relative virkningsstyrke angis, sammenlignet med mevinolin-natriumsalt henholdsvis mevinolin-lakton (sammenligning av ICsø-verdier).
Forbindelsene med de generelle formlene I og II utmerker seg ved sterk inhibering av HMG-CoA-reduktasen7 det hastighets-bestemmende enzymet ved kolesterol-biosyntesen. Enzymet HMG-CoA-reduktase er vidt utbredt i naturen. Det katalyserer dannelsen av mevalonsyre fra HMG-CoA. Det katalyserer dannelsen av mevalonsyre fra HMG-CoA. Denne reaksjonen er et sentralt trinn i kolesterol-biosyntesen (se J.R. Sabine i "CRC Series in Enzyme Biology: 3-hydroksy-3-metylglutararyl Coenzym A Reduktase", CRC-Press Inc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1).
Høyt kolesterolspeil er satt i forbindelse med en rekke sykdommer, for eksempel koronaer hjertesykdom eller arterio-sklerose. Derfor er senkningen av forhøyet kolesterolspeil et terapeutisk mål for forebyggelse og behandling av slike sykdommer.
Et ansatspunkt for dette liger i inhiberingen av den endogene kolesterolbiosyntesen. Inhibitorer for HMG-CoA-reduktase blokkerer kolesterolbiosyntesen på et tidlig stadium.
Den kolesterolsenkende virkningen ble undersøkt på kaniner i den følgende testen: Normolipidemiske New Zealand-hannkaniner (vekt 3-3,5 kg, 4-6 dyr pr. testgruppe) fikk testforbindelsene, suspendert i en 1 #-ig, vandig karboksymetylcelluloseløsning (<®> Tylose) daglig hver morgen ved hjelp av en svelgsonde. Kontrollgruppene fikk bare Tylose-løsning. Venøst blod ble uttatt hver tredje til fjerde dag 20 timer efter oral tilsetning av løsningene. I disse prøvene ble totalkolesterolinnholdet bestemt enzymatisk med test-kombinasjonen til Boehringer-Mannheim (CHOD-PAP-high performance method). Serum-kolesterol-speilet i gruppen som var behandlet med testforbindelser, ble sammenlignet med speilene for kontrollgruppen. Efter behandlingstiden fulgte et tidsrom, i hvilket det ikke ble gitt flere testforbindelser .
I dette forsøket ble det ved tilsetning av forbindelsen fra eksempel 34 (10 mg/kg/dag) i løpet av 3 dager oppnådd en totalkolesterolsenkning på 40 %, som i løpet av tilførsels-varigheten forble konstant uten å frembringe unormale henholdsvis syklige forandringer av leverenzymverdiene. Efter seponering av preparatet (efter 20 dager) nådde serum-kolesterolverdiene i løpet av 3 dager igjen sin utgangsverdi.
Forbindelsene me de generelle formlene I og II egner seg derfor som hypolipidemika og for terapi henholdsvis profy-lakse av arteriosklerotiske forandringer.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen idet ekseplene I til XVI beskriver fremstilling av mellomprodukter mens eksemplene 1 til 9 beskriver fremstilling av slutt-produkter .
Eksempel I
cx-D-metylglukosid-4,6-di-O-benzylidenacetal (skjema 1, formel
XXIV)
2,3 mol (446 g) a-metylglukosid (skjema 1, formel XXIII) ble oppløst 1 4,6 liter tørt DMF, tilsatt 3,0 mol (455 g) benzaldehyddimetylacetal og 0,023 mol (4,4 g) p-toluensulfonsyremonohydrat og holdt under fuktighetslukkelse i 12 timer ved 40 mm Hg og 90°C, hvorved metanol ble avdestillert ved hjelp av en destillasjonsoppsats.
Efter avkjøling og tilsetning av 60 g NaHCC>3 ble blandingen omrørt kraftig i 1 time, bunnfallet suget av, oppTøsnings-midlet destillert av og resten tatt opp i diklormetan og vasket med mettet NaHC03-løsning. Derefter ble den organiske fasen tørket med Na£S04 og filtrert. Efter inndamping av filtratet ble resten revet med petroleter, suget av og vasket med mye petroleter.
Det ble oppnådd 519 g (1,84 mol) (tilsvarende 80 <$ > utbytte) hvitt faststoff, smeltepunkt 162-163°C (EtOH).
Eksempel II
2,3-di-0-mesyl-4,6,O-benzyliden-a-D-metylglukosid (skjema 1, formel XXV). 1 mol (282 g) av forbindelsen fra eksempel 1 ble oppløst i 2,5 1 metylenklorid, tilsatt 2,5 mol (253 g) trietylamin og 0,14 mol (17 g) 4-dimetylaminopyridin. Til denne oppløsningen ble det under fuktighetsutelukkelse ved 0°C dryppet 2,5 mol (286 g) mesylklorid og det hele ble omrørt i 2 timer ved denne temperatur, derefter i 2 dager ved romtemperatur. Derefter ble den organiske fasen vasket 2 ganger med 1,25 1 vannm tørket over Na2S0<4> og dampet inn. Resten ble revet med metanol, det ble suget av og dampet inn. Det ble oppnådd 390 g (0,89 mol) = 89 5é hvitt faststoff, smp. 189-190°C (MeOH).
%-NMR (200 MHz, CDCI3: S = 3,0 (s, 3H, S02CE3), 3,2 (s, 3E, S02CH3), 3,5 (s, 3H, 0CH3, 3,7-4,0 (m, ABM-system, 3H, 6-H2 og 5-H), 4,33 (dd, j = 4,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H, 4-H), 4,65 8dd, J = 4,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H, 3-H), 4,9-5,2 (m, 2H, 2-H og 1-H, 5,56 (s, 1H, O-CH-0), 7,3-7,5 (m, 5-H, aryl-H).
Eksempel III
2,3-anhydro-4,6,0-benzyliden-oc-metyl-D-allosid (skjema 1, formel XXVI) 1 mol (439 g) av forbindelsen fra eksempel 2 ble oppløst i 6.5 1 metylenklorld, tilsatt 8 mol (432 g) natriummetanolat og oppvarmet til fullstendig omsetning, ca. 3 timer under tilbakeløp (DC: cykloheksan:etylacetat:toluen = 1:2:1, Rf(XXVI) = 0,47). Derefter ble det vasket med vann, tørket over Na2SC"4 og dampet inn. Resten ble revet med eter, bunnfallet suget av og tørket (80e, 1 mm Hg).
Det ble oppnådd 209 g (0,79 mol) = 79 1° av et hvitt fast stoff, smp. 201-202°C (aceton). l-H-NMR (60 MHz, CDCI3): S = 3,5 (s, 3H, 0CH3), 3,4-4,5 (m, 6H, 2-H, 3-H, 4-H, 5-H, 6-H2), 4,8 (d, J = 2,0 Hz, 1H, 1-H), 5.6 (s, 1H, benzyliden-H), 7,2-7,6 (m, 5H, aryl-H).
Eksempel IV
3-0-benzyl-4,6-0-benzyliden-2-desoksy-a-metyl-D-allopyranosid (skjema 1, formel XVII).
Forbindelsen ble fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter i to trinn fra forbindelsen fra eksempel III. Fra 1 mol (264 g) av forbindelsen ifølge eksempel IV oppnås ved litiumalanat-reduksjon tilsvarende A.C.Richardson, "Carbohydr. Res." 4,
(1967) 422, 224 g (0,84 mol) = 84 % 4,6-0-benzyliden-2-desoksy-a-metyl-D-allopyranosid med smp. 130-131°C (EtOH/- petroleter = 1:4. Alkyleringen av denne forbindelsen efter Brimacombe (J.S.Brimacombe et al., "J.Chem.Comm.Perkin I", 1977, 643) med benzylbromid 1 dimetylformamid ga 207 g (0,58 mol) = 69 % av forbindelsen med formel XVII, smp. 98-100° C (cykloheksan);
[oc]D = 60° (C = 0,7, CHC13).
<1>H-NMR (200 MHz, [D]6-DMS0): S = 1,9 (ddd, J = 15 Hz, J = 4Hz, J = 6Hz, 1H, 2-Hax), 2,15 (dd, J = 15Hz, J = 3Hz, 1H, 2-Heq), 3,3 (s, 3H, 0CH3), 3,6-3,8 (m, 2H, 6-H, 5-H), 3,9 (ddd, J = 3Hz, J = 3Hz, J = 4Hz, 1H, 3-H), 4,1-4,3 (m, 2H, 6-H, 4-H), 4,6 (AB-system, 2H, benzyl-H2), 4,7 (d, J = 5Hz, 1H, 1-H), 5,7 (s, 1H, benzyliden-H); 7,2-7,5 (m, 10H, aryl-H).
ms (70 eV): m/e = 356 (M<+>), 324 (M<+->CH30H), 91 (benzyl).
DC (cykloheksan:etylacetat = 1:1, kiselgel 60 F254/0,25 mm, Riedel de Haen):
Rf (XXVI) = 0,28, Rf (XVII) = 0,46.
Eksempel V
6-0-acetyl - 3-0-benzyl-2-desoksy-a-metyl-D-allopyranosid
(skjema 1, formel XIX)
a) 0,1 mol (35,6 g) av forbindelsen fra eksempel IV ble oppløst i 70 ml diklormetan, tilsatt 3 ml 70 #-ig, vandig
trifluoreddiksyre og omrøring kraftig i 1 time. DC (cykloheksan:etylacetat = 1:1): Rf (XVII) = 0,46, Rf (3-0-benzyl-cx-metyl-D-allopyranosid) = 0,08. Det ble tilsatt 20 ml mettet natriumhydrogenkarbokatoppløsning og omrørt kraftig i 10 minutter. Efter faseoppdeling og tørking av den organiske fasen ble denne dampet inn og utfelt benzaldehyd ble destillert av i høyvakuum. Det ble oppnådd 23 g (0,08 mol) = 84 % farveløs olje. b) Det oppnådde produktet ble oppløst i 320 ml diklormetan, tilsatt 2,5 ekvivalenter pyridin og avkjølt til 0°C. Det
ble dryppet til 0,088 mol (9 g) acetanhydrid og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Derefter ble det vasket med mettet NaHC03-løsning og vann, tørket og dampet inn.
Rensing foregikk ved SC på silikagel, cykloheksan:etylacetat 1:1. Det ble oppnådd 16 g (0,054 mol) = 67 # XIX som farveløs olje, Rf (cykloheksan:etylacetat 1:1) = 0,28.
<i>H-NMR (170 MHz, CDC13): S = 1,78 (ddd, J2f2 = 15,0, J2, l = 4,5, J2>3 = 3,5Hz, 1H, 2-Hax), 2,10 (s, 3H, COCH3), 2,35 (ddd, J = 15,0Hz, <J>2>3 <=> 3,0Hz, J2>1 - 1,0Hz, 1H, 2-Heq), 2,65 (d, J = 10Hz, 1H, OH), 3,37 (s, 3H, OCH3), 3,58 (dt, <J>5>6 = 10,0Hz, J5>4 = 4,2Hz, 1H, 5-H), 3,89 (ddd, J32 = <3,>0 <=><J>3>4 = 3,0, J3j2ax = 3m5Hz, 1H, 3-H), 4,08 (ddd, J4f4 <= >10,0, J4>5 = 4,2, J4j3 = 3,0 Hz, 4-H), 4,34 (m, ÅB-del, 2H, 6-H), 4,39 og 4,82 (AB-system, 2H, benzyl-CH2), 4,75 (d, J = 4,5Hz, 1H, 1-H), 7,30-7,45 (m, 5H, aryl-H).
Eksempel VI
6-0-acetyl-3-o-benzyl-4-0-desoksy-4-fluor-oc-metyl-D-gulopyranosid (skjema 1, formel XXa). 16 g (0,052 mol) fra forbindelsen fra eksempel V og 0,15 mol (19 g) etyl-di-isopropylamin ble under nitrogen satt til 500 ml absolutt toluen. Under omrøring ble det ved -10°C under N2 dryppet til 0,10 mol (16,76) g) dietylaminosvoveltrifluorid (DAST, Merck-Schuchardt), slik at temperaturen forble under 0°C. Det ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen, blandingen fikke vende tilbake til romtemperatur og ble så oppvarmet i 2 timer til 80°C. Oppløsningen ble ved romtemperatur tilsatt iskald, mettet NaHCOs-løsning under sterk omrøring, til det ikke lenger kunne fastslås noen gassutvikling. Fasene ble så separert, den vandige fasen ekstrahert med metylenklorid, de organiske fasene tørket og dampet inn på en rotasjonsfordamper. Rensing foregikk ved preparativ søylekromatografi på silikagel ((<R>)AMIC0N 35-70>i, 60Å, cykloheksan:etylacetat = 1:1). Det ble oppnådd 9,6 g (0,031 mol) = 59 % av en svakt gul olje.
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3): S = 1,95 (dd, J2>2 = 14,0, J2>3 = 3,<5,> J2>1 = 2,0Hz, 2H, 2-Hax)<;> 2,08 (dddd, J2>2 = <1>4,0, J2>3
= 4,0, J2>1 = 4,5, J2>4 = 2,5Hz, 1H, 2Heq), 2,10 (s, 3H, C0CE3), 3,42 (s, 3H, OCH3), 3,81 (dddd, J3>F = 8»°> J3,2 <= ><J>3,2 <=><J>3,4= 4,0Hz, 1H, 3-H), 4,15-4,35 (m, 3H, 6-H2, 5-H), 4,50 (dd, J4jF = 48,0, J4>3 = 4,0Hz, 1H, 4-H), 4,65 (mc, AB-system, 2H, benzyl-H), 4,80 (dd, J1>2 = 2,0, <J>1>2<=> 4,5Hz, 1H, 1-H), 7,25-7,45 (m, 5H, benzyl-H).
ms (70 eV); m/e = 311 (m<+->H), 281 (M<+->0CH3), 220, 145, 91, 43.
DC (kiselgel 60, cykloheksan:etylacetat = 1:1): Rf (XIX) = 0,28, Rf (XXa) = 0,53.
DC (cykloheksan:etylacetat = 6:1): Rf (edukt fra trinn a) = 0,11, Rf (produkt fra trinn b) = 0,49, Rf (t-Bu Pn2SiCl) = 0,74. [cOd = +38,5° (c = 1, CHCI3).
%-NMR (400 MHz, CDCI3): S = 1,10 (s, 9H, C(CH3)3), 1,71 (ddd, J = 14,6, J2>3 = 4,0, J2>1 = 2,0Hz, 1H, 2-Hax), lm87 (dddd, J = 14,6, J2fl = 4,5, J23 <=> 4,0, J2>7 = 1,5Hz, 1H, 2-<H>ekv), 2,09 (s, 3H, OAc), 3,40 (s, 3H, OCH3), 4,09 (dddd, J=8,0, J=4,0, J=4,0, J=5,0Hz, 1H, 3-H), 4,19 (dd, J6>6=11,5, <J>6>6=5,5Hz, 1H, 6-Ha), 4,28 (dd, J6>6=11,5, J6)5=<7,>0Hz, 1H, 6-Hb), 4,32 (ddd, J4jF=48,0, J4>3=5,0Hz, J4>5=l,0Hz, 1H, 4-H), 4,41 (ddd, J5>F=31,0, J5>6=7,<0,> J5>6=5,5Hz, 1H, 5-H), 4,7 (dd, J1>2=2,0Hz, J1>2=4,5Hz, 1H, 1-H), 7,30-7,50 (m, 5H, aryl-H), 7,60-7,80 (m, aryl-H).
1<3>C-NMR (100 MHz, COCI3): S = 19,14 (s, C(CH3)3, 20,7 (q, COCH3), 26,7 (q, C(CH3)3), 31,6 (dd, C-2), 54,9 (q, CH3), 63,1 (t, d, J6fH = 131Hz, J6>F=6,5Hz, C-6), 63,6 (dd, <J>5>H=146<H>z, J5)F=17,6Hz, C-5), 65,6 (dd, J3>H=156Hz, <J>3>F=28,9Hz, C-3), 87,8 (dd, J4>H=156, J4?F=<1>82,3Hz, C-4 ), 97,7 (d, Jc>H=166Hz, C-l), 133,3 (s, C-l' = , 127,6, 127,7 (d, C-3'), 129,7, 129,9 (d, C-4'), 135,6, 135,8 (d, C-2'), 170,60 (s, C=0).
<19>F-NMR (94,2 MHz, CDC13): S = 204,87;
ms (70 eV/150°): m/e = 461 (M<+>), 403 (M<+> - C4Hg), 371 (403-
CH30H), 343 (403 - CH3COOH), 213 ((Ph)2S10CH3), 199 ((Ph)2Si-OE), 177, 135, 43. c) 3-0-tertiær-butyldifenylsilyl-2,4-dldeoksy-4-fluor-6-desoksy-6-jod-a-metyl-D-gulopyranosid. a) 17,4 mmol (8,0 g) av acetatet fra trinn b) ble oppløst i 17,4 ml metanol, avkjølt til 0° og tilsatt 0,35 ml av en IM løsning av NaOMe i MeOE. Det ble omrørt i 6 timer ved denne temperaturen, filtrert over 10 g sur ionebytter som er forhåndssvellet i metanol (for eksempel (<®>Amberlyst 15), vasket med metanol og dampet inn fullstendig.
Eksempel VII
3-0-tertiær-butyldifenylsilyl-2,4-didesoksy-4(R)-f luor-6-desoksy-6-jod-a-metyl-D-gulopyranosid (formel VII med R<21> = CH3R20 = t-BuPh2Si).
a) 6-0-acetyl-4-desoksy-4-f luor-cx-metyl-D-gulopyranosid 19,5 g (0,062 mol) av forbindelsen fra eksempel VI ble tilsatt 2,0
g forhydrert katalysator, 10 % Pd/kull, i 30 ml metanol og hydrert til opptak av 1,4 1 H2 under normaltrykk i en rystemaskin. DC (cykloheksan:etylacetat = 1:1): Rp (XXa) = 0,51, Rf (produkt) = 0,27. Katalysatoren ble separert og resten dampet inn. Det ble oppnådd 12,9 (0,058 mol) = 93 % av en farveløs olje.
%-NMR (270 MHz, CDC13): S = 1,9 (J = 14Hz, 1H, 2-Eax), 2,10 (s, 3H, OAc), 2,18 (dddd, J = 15Hz, J=J=J = 4,0Hz, 1H, 2-<H>ekv)» 3'40 (s' 3H» 0CE3), 3,60 (d, J = lOEz, 1E, OE), 4,04 (m (br), 1E, 3-E), 4,13-4,38 (m, 3E, 5-E, 6-E2), 4,49 (dd, J=48Ezm J=4Ez, 1H, 4-H), 4,90 (d, J=4Ez, 1E, 1-E).
b) 6-0-acetyl-3-0-tertiærbutyldifenylsilyl-2,4-didesoksy-4-fluor-a-metyl-D-gulopyranosid. 21 mmol (4,9 g) av alkoholen fra trinn a, tørket over CaCl2, ble oppløst i 50 ml absolutt DMF, tilsatt 11 ml trietylamin og tilsatt 1 g (8 mmol) 4-DMAP under nitrogen og omrørt ved RT. Til blandingen ble det dråpevis satt 1,5 ekvivalenter (0,032 mol, 8,43 ml) tertiaer-butylfenylklorsilan. Blandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur, så oppvarmet i 6 timer til 60° C. Derefter ble blandingen dampet inn fullstendig tatt opp i 100 ml CH2CI2, ekstrahert med to ganger 100 ml iskald IN HC1 og en gang med 50 ml mettet NaHC03-løsning. Fasene ble separert, den organiske fasen tørket over Na2S04 og dampet inn. Rensing ved .kromatografi på 200 g silikagel 60, cykloheksan:etylacetat (6:1): eluering av 200-800 ml. Det ble oppnådd 9,5 g (21 mmol) = 100 H> av en svakt gul olje.
Det ble oppnådd 6,8 g (16,3 mmol) = 94 $ > farveløs olje. DC (cykloheksan:etylacetat = 6:1): Rf (edukt fra trinn b) = 0,52, Rf (produkt fra trinn a) = 0,25.
<p>) Oljen ble oppløst i 40 ml pyridin:diklormetan (1:1) og tilsatt 24 mmol (4,6 g) p-toluensulfonsyreklorid og omrørt i 2 dager under fuktighetsutelukkelse. Derefter ble det hele dampet inn, tatt opp i eter, filtrert og dampet inn. Det oppnådde råproduktet (8,7 g) ble omsatt videre uten rensing.
"Y) Det ble oppløst i 120 ml absolutt DMF, tilsatt 36 g (0,24 mol) natriumjodid og komponentene ble omrørt i 3 timer ved 110° under nitrogen. Rf (VII, R<21> = CH3, R<20> = t-Bu Ph2Si) = 0,61 (cykloheksan:etylacetat = 6:1), Rf (VII) = 0,32 (toluen:cykloheksan = 7:3).
Derefter ble det hele dampet inn, tatt opp i diklormetan, vasket med vann, den organiske fasen tørket og dampet inn. Det ble renset ved kromatografi (silikagel, toluen:cykloheksan = 7:3). Produktfraksjonene ble dampet inn og inneholdt 5,8 g (11 mmol) svakt gul olje VII (R<21> = CH3, R20 = t-Bu Ph2Si) = 67 9é.
MS (70 eV): m/e = 528 (M<+>), 471 (M<+->C4Hg), 367 (M<+->CH30E-HJ), 213, 167, 129, 91, 41.
<i>NMR (270 MHz, CDCI3): S = 1,10 (s, 9H, C(CE3)3), 1,66 (ddd, J2>2=14'5' J2.3"4'0» <J>2,l=2,0Hz, 1H, 2-Hax), 1,85 (ddd, J=14,5, J2j3=4,0, J2>i=4,5Hz, 1H, 2-Hekv), 3,28 (d, J=7,0Hz, 2H, 6-CH2), 3,47 (s, 3H, 0CH3), 4,07 (dddd, J3>2=8,0, <J>3>4<=J>3>F=4,0Hz, 1H, 3-H), 4,35 (dt, J5>6=7,0, <J>5>F<=>29,0Hz, 1H, 5-H), 4,47 (dd, J4>3=4,0, <J>4>F=47,0Hz, 1H, 4-H), 4,71 (dd, J1>2=4»5» Ji)2=2'0Hz' 1H» 7,30-7,50 (m, 5H, aryl-H), 7,60-7,80 (m, 5H, aryl-H).
Eksempel VIII
2,4-diklor-6-(bis-4-fluorfenyl-metyl)-tiofenol (formel VIII med X = S, R1, R<2> = Cl, R<2>= H, R<4> = H, R<5> = bis-4-fluorfenyl-metyl).
a) 2,4-diklor-6-(bis-4-fluorfenyl-metyl)-fenol)
6,4 g (34 mmol) 1,2-dibrometan ble dryppet til til 0,85 g
(35 mmol) magnesiumspon i dietyleter og oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. Denne løsningen ble dryppet til en Grignardløsning av 0,85 g (35 mmol) magnesium og 6 g (34 mmol) 4-fluorbrombenzen i dietyleter, derefter ble det tilsatt 7 g (19,5 mmol) 4,6-diklor-2-(4-fluorbenzoyl)-fenol (sml. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 7/2a, 1973) og oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp. Derefter ble det hydrolysert med is/HCl, ekstrahert med eter, den organiske fasen tørket og oppløsningsmiddel destillert av. Det ble oppnådd 8,3 g (16 mmol) (84 %) produkt, som ble oppløst i 500 ml iseddik og tilsatt 5 ml konsentrert HC1. Efter tilsetning av 1 g katalysator (10 Pd/kull) ble det hydrert i en rysteanordning inntil opptak av den teoretiske mengde hydrogen. DC-kontroll: Rf (Grignard-produkt) = 0,16, Rf (fenol) = 0,38 (cykloheksan:etylacetat 5:1).
Det ble renset ved kromatograf i på ca. 1000 g silikagel (cykloheksan: etylacetat = 5:1). Utbytte 6,9 g (83 %) hvit fenol.
MS (70 eV): m/e = 364 (M<+>), 269 (M<+->95), 161.
XE (60 MHz, CDC123): S = 5,2 (s, 1H, OH), 5,8 (s, 1H, benzyl-H), 6,6-7,4 (m, 10H, aryl-H). b) N,N-dimetyl-4,6-diklor-{2-[bis-(4-fluorfenyl)]-metyl)-fenyl-tiokarbamldsyreester. 3,6 g 50 5é-ig natriumhydrid ble suspendert i 60 ml absolutt DMF. 29,2 g (80 mmol, 1 ekvivalent) 4,6-diklor-{2-[bis-(4-fluorfenyl)]-metyl)-fenol fra trinn a) ble tilsatt under isavkjøling, oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og avkjølt til 0°C. En oppløsning av 12,4 g (1,25 ekvivalenter) dimetyltiokarbamidsyreklorid (Aldrich) i 20 ml DMF ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved 80°C. Efter avkjøling ble det fortynnet med 500 ml eter, vasket 2 ganger med vann og 1 gang med kaliumhydrogen-karbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat og løsnings-midlet trukket av. Resten ble omkrystallisert fra metanol. Det ble oppnådd 32,3 g (89 % utbytte) av esteren, smp. 178-179°C. MS: C22H17C12N0S, 451/453 (M<+>), 416 (M<+->C1), 347/349 1H-NMR (CDC13, 60 MHz): S = 3,0 (s, 3H, CH3), 3,5 (s, 3H, CH3), 5,6 (s, 1H, CH), 6,7 (d, 1H, arom.H), 7,0 (s, 4H, arom.H), 7,1 (s, 4H, arom.H), 7,4 (d, 1H, arom.H). c) S-<4,6-diklor-{2-[bis-(4-fluorfenyl)]-metyl)fenyl>-N,N-dimetyltiokarbamat. 32 g av forbindelsen fra trinn b ble oppløst i 320 ml sulfolan, oppvarmet under nitrogen til fullstendig omsetning ved 250°C (ca. 2 timer), efter avkjøling tilsatt 100 ml vann og ekstrahert med eter. Den tørkede organiske fasen 25,5 g (80 5é) av tittelforbindelsen, smp. 130-131°C (heksan).
1-NMR (CDC13, 60 MHz): S = 3,0 (s, 6H, N(CH3)2), 6,1 (s, 1H, CH), 6,85 (d, 1H, aryl-H), 6,95 (s, 4H, aryl-H), 7,1 (s, 4H, aryl-H), 7,5 (d, 1H, aryl-H).
d) 4,6-diklor-{2-[bis-(4-fluorfenyl)]-metyl>tiofenol.
Til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydroksyd i
absolutt eter ble det under isavkjøling en oppløsning av 6,2 g S-[4,6-diklor-(2-bis-(4-fluorfenyl)-metyl)fenyl]-N,N-dimetyl-tiokarbamat fra trinn a) i eter. Det ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur og hydrolysert under isavkjøling med 2N svovelsyre (pH 3). Det ble ekstrahert flere ganger med eter, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet dampet av. Tilfenolen ble igjen som rest (5,3 g seig olje, 100 % utbytte) og var ifølge DC (100 # toluen, Rf = 0,66), ren, smp. 95° C.
MS: CigH12Cl2F2S, 380/382 (M<+>), 283/285.
<1->H-NMR (CDC13, 60MHz): S = 4,0 (s, 1H, 5H), 5,6 (s, 1H), metin-H), 6,55 (d, J=2,5Hz, 1H, arom.-H), 6,85 (s, 4H, arom.-H), 6,95 (s, 4H, arom.-H), 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H, arom.-H).
Eksempel IX 2 , 4 , 6-tri-desoksy-6-(2,4-diklor-6-(bisparafluorfenyl-metyl)-fenyltio )-4(R)-fluor-3(S)-0-tertiærbutyl-difenylsilyl-a-metyl-D-gulopyranosid ((formel IX, med X = S, R<20> = t-butyldifenylsilyl, R<21> = metyl, R<1>, R<3> = Cl, R<2>, R4 = H, R5 = bis-4-fluorfenyl-metyl).
1,40 g (0,0037 mol) tiofenol fra eksempel VIII og 1,40 g (0,0037 mol) jodid VII fra eksempel VII ble satt til 50 ml DMSO, tilsatt 1,00 g (0,0078 mol) tørt K2C03 og omrørt i 6 timer ved 50°C og ytterligere 6 timer ved 80°C. Derefter ble det dampet inn, resten ble fordelt mellom eter og vann, den organiske fasen tørket og dampet inn på en rotasjonsfordamper. Det ble oppnådd 1,73 g (0,0027 mol) = 73 ^ av en svakt gul olje; DC (toluen, silikagel); Rf (tittelforbindelse IX) = 0,21, Rf (VII, forbindelse fra eksempel VII) 0,19, Rf (tiofenol) = 0,75.
1-H-NMR (60 MHz, CDC13): S = 1,1 (s, 9H, C(CH3)3), 2,6-3,0 (m, 4H, 2-H2, 6-H2), 3,40 (s, 3H, 0CH3), 4,0-4,5 (m, 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 4,7 (dd, J=4,5, J=2,5Hz, 1H, 1-H), 6,5 (s, 1H, benzyl-H), 6,8 (d, J=4Hz, 1H, aryl-H), 6,9-7,0 (m, AA'BB' - system og d, J=4Hz, 9H, aryl-H), 7,3-7,5 (m, 5H, aryl-H), 7,6-7,8 (m, 5H, aryl-H).
MS (DC/isobutan): m/e = 749 (M<+->0CH3), 575, 378, 199, 93.
Eksempel X
2,4,6-tri-desoksy-6-(2, 4-diklor-6-(bisparafluorfenylmetyl )-fenyltio )-4(R)-fluor-3(Sj-O-tertiærbutyl-difenylsilyl-D-gulopyranose (formel X med X = S, R<20> = t-C^g Ph2Si, R<1> = R3 = Cl, R<2> = R<4> = H, R<5> = bis-4-fluorfenylmetyl).
I, 25 g (0,0016 mmol) laktoleter f re eksempel IX (formel IX) ble satt til 40 ml tetrahydrofuran, tilsatt 10 ml vann og 12 ml konsentrert saltsyre og omrørt i 10 timer ved 60°C. Derefter ble det nøytralisert med fast NaHCC^, ikke-oppløste stoffer filtrert fra og oppløsningen dampet inn på en rotasjonsfordamper. Den gjenværende oljen ble renset ved kromatografi (200 g silikagel 60, cykloheksan:etylacetat = 4:1). Det ble oppnådd 413 mg (0,00054 mol) = 33 56 av en olje. DC (silikagel 60, cykloheksan:etylacetat = 4:1): Rf (IX fra eksempel IX) = 0,61, Rf (tittelforbindelse) 0,32 og 0,33.
^H-NMR (270 MHz, CDCI3): S = 1,06, 1,08 (s, 9H, C(CH3)3), 1,50-2,05 (m, 2H, 2-H2), 2,70-2,90 (m, 2H, 6-H2), 3,90-4,40 (m, 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 4,95-5,30 (m, 2H, 1-H og 0H), 6,45, 6,46 (s, 1H, benzyl-H), 6,79 og 6,83 (d, J=4Hz, 0,6 og 0,4H, aryl-H), 6,90-7,05 (m, AÅ'BB'-system, 8-H, aryl-H), 7,30-7,75 (m, aryl-H).
MS (70 eV): m/e = 748 (M<+->H20), 709 (M<+->C4Hg), 691 (748-C4H9), 561, 378, 283, 199, 109.
Eksempel XI
6-(2,4-diklor-6-(bisparafluorfenylmetyl)-fenyltio)-4(R)-fluor-5(S)-hydroksy-3(S )-tertiærbutyldifenylsilyloksy-
heksansyre-lakton (formel XI med X = S, R<1>, R<3> = Cl, R<2>, R<4> = H, R<5> = bis-4-fluorfenylmetyl, R<20> = t-Bu-Ph2Si).
0,54 mmol (0,413 g) av halvacetalen fra eksempel X 1 10 ml absolutt diklormetan ble dryppet til en suspensjon av 3,2 mmol (6 ekvivalenter) N-jodsuccinimin og 0,6 mmol (1 ekvivalent) tetrabutylammoniumjodid i 10 ml diklormetan ved romtemperatur. Efter 15 minutter var reaksjonen avsluttet.
Det ble fortynnet med 30 ml diklormetan, ekstrahert med 2 ganger 50 ml 10 %- ig natriumtiofosfatoppløsning, den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat, dampet inn og renset ved kromatografi (silikagel, cykloheksan:etylacetat = 4:1). Produksjonsfraksjonene (180 - 400 ml) ble dampet inn. Det ble oppnådd 333 mg (0,44 mmol) = 81 % av en f arveløs olje, Rf (cykloheksan:etylacetat) = 0,40.
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13):
S = 1,00 (s, 9H, C(CH3)3), 2,51 (ddd, J2 12=17, 0Hz, J2, S = 3,0Hz = <J>2fF» 1H, 2Hax), 2,64 (ddd, J2>2=17,0, J2,3<=>4'0Hz = J2>4, 1H, 2-Eekv), 2,87 (dd, J6>6=13,0Hz, J6>5=<8,>0Hz, 1H, 67-Ea), 3,05 (dd, J6f6-13,0, J6>5=<6,>0Hz, 1H, 6-Hb), 4,28 (dddd, J3>2 = 3,0, J3)2 = 4,0Hz <=><J>3>4 <=><J>3>F, 1H, 3-H), 4,44 (ddd, J4,F= 47'°» J4,3= 4»°»<J>4,5= 1,5Hz, 1H, 4-H), 4,71 (dddd, J5>F = 31,0, J5>6 = 8,0, J5>6 = 6,0, J5>4 = 1,5HZ, 1H, 5-H), 6,45 (s, 1H, benzyl-H), 6,82 (d, J=2Hz, 1H, aryl-H), 6,95-7,05 (m, 9H, aryl-H), 7,35-7,65 (m, 10H, aryl-H).
MS (DCI(isobutan): 765 (M<+>+H), 707
(M<+->C4Hg), 687 (707-HF), 378 (tiofenolfragment), 309, 225, 198 (100 #, (Ph)2 + -BnSiO<+>).
Eksempel XII
3-0-benzyl-2,4,6-tri-desoksy-4(R)-fluor-6-jod-a-metyl-D-gulopyranosid (formel VII med R<20> = benzyl, R<21> = CH3, 4(R)-fluor).
Syntesen av tittelforbindelsen ble gjennomført analogt med eksemplene I til VII med den forskjell, at syntesetrinnene ifølge eksempel VII, trinnene a og b, faller bort. Utbyttet til det tilsvarende syntesetrinn i eksempel VIIc, a, p, y, går over 3 trinn opp til 60 %. Tittelforbindelsen oppnås som svakt gul olje.
DC:Ef (cykloheksan:etylacetat = 4:1) = 0,37, Rf (toluen/- cykloheksan = 7:3) = 0,11. l-H-NMR (270 MHz, C6D6): S = 1,55-1,80 (m, ABMX-system, AB-del; 2H, 2-H2), 2,93 (dd, J6f6 = 11,0, J6>5 = 5,5Hz, 1E, 6-Ha), 3,18 (ddd, J6>6 = 11,<0,><J>6>5 = 9,0Hz, J = 1,2Hz, 1H, 6Hij), 3,23 (s, 3H, 0CE3), 3,52 (dddd, J3)F = <1>0,0, J3>2 <= >J3,2~J3,4=4 »0Hz' 1H» 3" H)» 4,19 (ddd, J5>F=30,0, <J>5>6<=>5,5, J5>6=>9,0Hz, 1H, 5-H), 4,27 (m, AB-system, benzyl-CH2), 4,34 (dd, J4fF=47,0, J4>3=4,0Hz, 1H, 4H), 4,46 (dd, J1>2=2,5, J1>2=4,5Hz, 1H, 2-H), 7,05-7,3 (m, 5H, aromat-H). Eksempel XIII 2,4,6-tridesoksy-3-0-benzyl-4,6-di-0-acetal-2-desoksy-D-gulopyranosid (formel VII med R<20> = t-But Ph2Si, R<21> = CH3). a) a) metyl-3-0-benzyl-4,6-di-0-acetal-2-desoksy-D-gulano-pyranosid (formel XXI, skjema 1) 3,10 g (10 mmol) vannfritt sukker XIX fra eksempel V, 5,25 g (20 mmol) trifenylfosfin) og 1,84 g (10 mmol) vannfritt sinkacetat ble satt til 40 ml absolutttoluen under nitrogen, avkjølt til 0°C og omrørt kraftig (suspensjon). Dertil ble det dråpevis satt 20 mmol (3,48 g, 3,15 ml) dietylazodi-karboksylat og blandingen fikk komme til romtemperatur. Efter 4 timer ble, på grunn av ufullstendig reaksjon, nok en gang 10 mmol Zn (0Ac)2 og 20 mmol azodikarboksylat tilsatt og omrørt i 15 timer. Derefter ble 40 ml eter og 10 ml heksan tilsatt, uoppløste stoffer filtrert fra og filtratet renset ved kromatografi (20 g silikagel, cykloheksan:etylacetat = 2:1). Det ble oppnådd 2,3 g (6,5 mmol) = 65 % farveløs olje,
Rf (tittelforbindelse) = 0,47, Rf (XIX fra eksempel V) = 0,33 (cykloheksan:etylacetat = 1:1).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 1,95 (mc, 2H, 2-H2), 2,05, 2,10 (s, 6H, COCH3), 3,41 (s, 3H, 0CH3), 3,63 (ddd, J3,2=J3,2=J3,4=4Hz» 1H> 3-H), 4,12 (mc, 2H, 6-H2), 4,47 (dt, J5>6=7Hz, J5>4=lHz, 1H, 5-H), 4,65 (AB-system, benzyl-CH2<0>), 4,79 (dd, J4>3<=>4Hz, J4>5=lHz, 1H, 4-H), 4,93 (dd, Jlj2=<3,>5, Jlt2-1.5Hz, 1H, 1-H), 7,30-7,45 (m, 5H, aryl-H).
b) Forbindelsen fra trinn a) ble ved avspalting av acetat-beskyttelsesgruppene analogt eksempel VII, trinn c/a og
acetylering av 6-OH-funksjonen ifølge eksempel V, omdannet til 6-monoacetat XXII med invers konfigurasjon ved C-4 og ble så tilsvarende eksemplene VI og VII overført til 4(S)-fluorderivatet (a-fluor).
Eksempel XIV
3-hydroksymetyl-2-isopropyl-4-p-fluorfenyl-6-fenyl-pyridin.
Forbindelsen ble fremstilt fra den tilsvarende pyridin-3-karboksylsyreesteren ved reduksjon med LiAIH<4>. Pyridin-3-karboksylsyreesteren ble oppnådd ved' Michael-addisjon av 4-metyl-3-keto-pentasyreetylesteren til 1-fenyl-3-parafluor-fenyl -prop-2-enon og omsetning av produktet med ammonium-acetat/FeCi3/iseddik tilsvarende forskriften til F. Rehherg, F. Krohnke, "Lieb. Ann.Chem." 717 (1968) 91. 14 g (0,039 mol) 2-isopropyl-4-parafluorfenyl-6-fenyl-pyridin-3-karboksylsyreetylester ble satt til en 2 liters trehalskolbe i 300 ml absolutt THF og tilsatt 1,4 g (0,039 mol) LiAlH4 under utelukkelse av fuktighet. Det ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur til fullstendig omsetning. Derefter ble 100 ml vann dryppet til forsiktig og blandingen ble ekstrahert med eter. Efter tørking av eterfasen (MgS04) og inndamping ble det krystallisert fra cykloheksan.
Utbytte: 8 g (0,025 mol) = 64 % hvite krystaller med smp. 165°C.
DC: Ef (ester) = 0,51, Rf (alkohol) = 0,23)
(Etylacetat:cykloheksan = 1:4).
Eksempel XV
2- i sopropyl -4 -paraf luor f enyl -6-f enyl-pyr i din-3-aldehyd (formel XIII b, R<10> = isopropyl, R<11> = p-fluorfenyl, R<12> = fenyl, A = CH).
13,3 g (0,062 mol) pyridiniumklorkromat og 10 g malt molekylsikt 4Å ble satt til 200 ml absolutt CH2C12. Ved romtemperatur ble 10 g (0,031 mol) pyridinalkohol fra eksempel 21 tilsatt og blandingen omrørt i 1 time til fullstendig omsetning (DC). Det ble tilsatt 500 ml tørr eter og filtrert gjennom ca. 100 g Florisil (søyle 4 x 30 cm) og vasket med 200 ml CH2C12. De forenede organiske fasene ble dampet inn, resten krystallisert fra isopropanol.
Utbytte: 8 g (0,025 mol) = 81 % hvite nåler med smp. 98°C.
1-H-NMR (60 MHz, CDC13): S = 1,40 (d, 7=7,0Hz, 6H, CH(CH3)2), 4,0 (hep, J=7,0Hz, 1H, CH Me2), 7,6-7,0 (m, 8H, aryl-H), 8,4-8,0 (m, 2H, aryl-H), 10,1 (S, 1H, CHO).
MS (EJ): m/e = 319 (M<+>), 290 (M<+->CH0), 276 (M<+->C3H7), 263 (276-CH).
Eksempel XVI 4 ,6-0-benzyliden-2-desoksy-3-0-parametoksybenzyl-a-metyl-D-allopyranosid (formel XVII, R<20> = p-metoksybenzyl, R<21> = metyl).
Til 70,0 g (1,6 mol) av en 55 %- ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje i 3,8 liter absolutt DMF ble det ved romtemperatur (også forkortet som RT) under nitrogen porsjonsvis satt 150 g (0,56 mol) 4,6-0-benzyliden-2-desoksy-a-metyl-D-allopyranosid fra eksempel IV, omrørt i 30 minutter ved 45°C, avkjølt til romtemperatur og dryppet til 107,0 ml (123,6 g 0,79 mol) para-metoksybenzylklorid. Det ble omrørt i 3 timer ved 80°C, ble avkjølt, forsiktig tilsatt 30 ml vann og løsningsmidlet destillert av under høyvakuum (0,1 mm, 40°C). Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og dampet inn. Resten ble krystallisert fra diisopropyleter. Det ble oppnådd 190 g (0,49 mol ) = 87 % farveløse krystaller, smp. 85-86° C. Rf (produkt) = 0,49, Rf (edukt) = 0,27 (cykloheksan:etylacetat = 1:1). [a]D<20> = + 42,7°, c 1,15, CHC13.
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3): S = 1,90 (ddd, J=15Hz, J=4Hz, J=6Hz, 1H, 2-Hax), 2,17 (dd, J=15Hz, J=3Hz, 1H, 2-Heq), 3,40 (s, 3H, 1- a-0CH3), 3,60-3,75 (m, 2H, 6-H2), 3,80 (s, 3H, aryl-0CH3), 3,94 (ddd, J=J=3Hz, J=4Hz, 1H, 3-H), 4,31 (dd, J=10Hz, J=6Hz, 1H, 4-H), 4,43 (m, 1H, 5-H), 4,70 (d, J=5Hz, 1H, 1-H), 4,75 (AB-system, 2H, aryl-C^), 5,56 (s, 1H, benzyliden-H), 6,85 og 7,30 (AA'BB'-system, 4H), 7,30-7,60.
Eksempel XVII
2- desoksy-3-0-parametoksybenzyl-a-metyl-D-allopyranosid (formel XVIII, R<20> = p-metoksybenzyl, R21 = metyl).
Til 50 g (0,13 mol) benzylidenacetal fra eksempel 25 i 1 liter absolutt metanol ble det ved romtemperatur satt 0,19 g (0,001 mol, det vil si en 1 mM løsning = 0,02 vekt-#-ig oppløsning) av p-toluensulfonsyremonohydrat og omrørt i 20 timer. Det ble nøytralisert med 5 ml trietylamin og dampet inn under vakuum. Det ble renset ved SC (silikagel 60, cykloheksan:etylacetat = 1:4 (1,2 1), etylacetat (2 1)). Det ble oppnådd 38 g (0,127 mol) = 98 % av en olje. Rf (produkt) = 0,17, Rf (edukt) = 0,62 (cykloheksan:etylacetat = 1:4).
[a]D<20> = 146,3°, c = 1,0, CHC13.
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 1,75 (ddd, J=15Hz, J=6Hz, J=4Hz, 1H, 2-Hax), 2,05 (t, J=6Hz, 1H, 6-OH), 2,33 (dd, J=15Hz, J=4Hz, 1H, 2-Hekv.), 2,60 (d, J=12Hz, 1H, 4-0H), 3,39 (s, 3H, I-OC-OCH3), 3,58 (dt, J=10Hz, J=4Hz, 1H, 5-H), 3,82 (s, 3H, aryl-0CH3), 3,70-4,00 (m, 4H, 3H, 4H, 6-H2), 4,33 og 4,75 (AB-system, 2H, aryl-CH20), 4,74 (d, J=5Hz, 1H, cx-l-H), 6,90 og 7,4 (mc, AA'BB'-system, 4H, aryl-H).
Eksempel XVIII
6-0-acetyl-2-desoksy-3-0-parametoksybenzyl-oe -metyl -D-allopyranosid (formel XIX, R<20> = p-metoksybenzyl, R<21 >metyl, R<22> = acetyl).
■
TII 29,5 g (0,099 mol) desoksyglykoksid fra eksempel XVII, nytørket i metylenklorld over kalsiumklorid, ble det satt 33 ml (0,24 mol) trietylamin og 420 ml absolutt diklormetan. Til denne oppløsningen ble det dryppet 10,3 ml (0,11 mol) acetanhydrid under utelukkelse av fuktighet og omrørt i ytterligere 16 timer. Derefter ble det vasket med vann, den organiske fasen ble tørket over MgS04 og dampet inn. Efter rensing ved kromatograf! (500 g silikagel, cykloheksan:etylacetat = 1:2) ble det oppnådd 27 g (0,079 mol) 81 % farveløs olje. Rf (produkt) = 0,47, Rf (edukt) = 0,17 (cykloheksan:-etylacetat = 1:4). [a]]}20 = +143,5°, c = 1,0, CHC13.
<i>H-NMR (270 MHz, CDCI3): S = 1,77 (ddd, J=15Hz, J=4,5Hz, J=3,5Hz, 1H, 2 Hax), 2,10 (s, 3H, COCH3), 2,33 (ddd, J=15Hz, J=3Hz, J=lHz, 1H, 3-Hekv>), 2,64 (d (br), J=10Hz, 1H, OH), 3,38 (s, 3H, 1-a-OCH<3>), 3,57 (td, J=10Hz, J=4,2Hz, 1H, 5-H), 3,82 (s, 3H, aryl-0CH3), 3,87 (dt, J=3,5Hz, J=3,0Hz, 1H, 1-H), 4,06 (ddd, J=10,0Hz, J=4,2Hz, J=3,0Hz, 1H, 4-H), 4,36 (mc, 3H, 6-H2 og A-andel av AB-systemet aryl-CH2-0), 4,74 (d, J=4,5Hz, 1H, a-l-H), 4,75 (mc, B-del av AB-systemet aryl-CH20), 6,90 og 7,30 (mc, AA'BB<*->system, 4H, aryl-H).
Eksempel XIX
6-0-acetyl-2,4-0-bisdesoksy-4(R)-fluor-3-0-parametoksybenzyl-a-metyl-D-gulopyranosid (formel XXa, R<20> = p-metoksybenzyl, R<21> = metyl, R<22> = acetyl).
Til 27 g (0,079 mol) allopyranosid fra eksempel XVIII, 102 ml etyldiisoopropylamin og 500 ml absolutt toluen ble det under omrøring og fuktighetsutelukkelse ved -20°C dryppet 19,3 g (0,120 mol) dietylaminosvoveltrifluorid (DAST), omrørt i 10 minutter og så, i løpet av en halv time, oppvarmet til 80°C. Ved denne temperaturen ble det omrørt i 4 timer. Derefter ble det avkjølt til 0°C og forsiktig dryppet til 50 ml metanol. Derefter ble det ekstrahert 3 ganger med vann. Den organiske fasen ble tørket over MgS04bg dampet inn. Rensing foregikk ved SC på 1 kg silikagel (cykloheksan:etylacetat = 2:1). Det ble oppnådd 17,3 g (0,051 mol) = 64 % av en svakt gul olje. Rf (produkt) = 0,47, Rf (edukt) = 0,20 (cykloheksan etylacetat = 1:1=. [a]D<20> = +76,5°, c = 1,0, CHC13.
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 1,93 (ddd, J=15Hz, J=5Hz, J=3Hz, 1H, 2-Hax), 2,05 (dddd, J=15Hz, J=5Hz, H=3Hz, 1H, 2-hekv.), 2,10 (s, 3H, COCH3), 3,39 (s, 3H, a-0CH3), 3,78 (ddd, J=5Hz, J=4Hz, J=5Hz, 1H, 3-H), 6,90 og 7,30 (AB-system, 4H, aryl-H), 3,80 (s, 3H, aryl-0CH3), 4,10-4,30 (m, 3H, 5-H, 6-H2), 4,48 (dd, J=46Hz, 1H, 4-H), 4,55 (AB-system, 2H, aryl-CH20), 4,79 (dd, J=3,0Hz, J=2,5Hz, 1H, a-l-H).
<19>F-NMR (94 MHz, CDCI3, CFCI3 int. standard, S (ppm) = 0). S 206,0 (ddd, J=47Hz, J=35Hz, J=10Hz, 1F, 4(R)-F).
MS (DCJ, isobutan): m/e = 341 (M-H), 310 (M-CH3OH), 2,95 (310
- CH3) 121 (CH3O - CH2<+>).
Eksempel XX
2,4 - 0 -b i s de soksy-4(R)-fluor-3-0-parametoksybenzyl-a-metyl-D-gulopyranosid.
Til 26,9 g (0,079 mol) av 6-0-acetyl-gulopyranosidet fra eksempel XIX i 320 ml absolutt metanol ble det ved RT satt 88,7 ml av en IM metanolisk natriummetylatløsning og omrørt i 1 time. Oppløsningen ble så tilsatt 100 ml svakt sur ionebytter ©Amberlite CG 50-11, omrørt kraftig i 2 minutter og filtrert av. Filterresten ble vasket med metanol og de forenede løsningene dampet inn.
Det ble oppnådd 21,4 g (0,071 mol) = 90 % av en f arveløs olje, Rf (produkt) = 0,23, Rf (edukt) = 0,43 (cykloheksan:-etylacetat = 1:1=. [cx]d<20> = +76,5°, c = 1,0, CHC13. l-H-NMR (270 MHz, CDCI3): 5 = 1,95 (ddd, J=15Hz, J=5Hz, J=3Hz), 1H, 2-Hax), 2,05 (dddd, J=15Hz, J=5Hz, J=5Hz, J=3Hz, 1H, 2-Hekv>), 3,41 (s, 3H, a-0CH3), 3,70-3,92 (m, 6H, 3-H, 6-H2 og aryl-0CH3), 4,19 (ddd, J=32Hz, J=8Hz, J=4Hz, 1H, 5-H), 4,49 (dd, J=46Hz, J=5Hz, 1H, 4-H), 4,56 (mc, AB-system, 2H, aryl-CH20), 4,81 (dd, J=3,0Hz, J=2,5Hz, 1H, a-l-H), 6,90 og 7,30 (AA'BB'-system, 4H, aryl-H). Eksempel XXI 2 ,4,6-0-tris-desoksy-4(R )-fluor-6-jod-3-0-parametoksy-benzyl-a-metyl-D-gulopyranosid (formel VII), R<20> = para-metoksybenzyl, R<21> = metyl).
10,5 g (0,035 mol) 4(R)-fluor-3-0-metoksybenzyl-a-metyl-D-gulopyranosid fra eksempel XX ble oppløst i 150 ml absolutt DMF, tilsatt 11 ml pyridin og ble ved -20°C under argon, tilsatt 24 g (0,053 mol) metyl-tri-fenoksyfosfoniumjodid under utelukkelse av fuktighet. Det ble omrørt ved denne temperaturen i 3 timer. Det oppsto et polart mellomprodukt, Rf (cykloheksan:etylacetat = 1:1) = 0,16. Dette fikk oppvarme seg til RT og omrørt i ennå 2 timer. Hovedproduktet med Rf =
0,56, Rf (eduktet) = 0,21 (cykloheksan: etylacetat = 1:1) oppsto. Ved 0"C hie det dryppet til 15 ml metanol, efter 30 minutter hie det dampet inn med vakuum (<0,1 mm, 40"C). Resten hie tatt opp i eter, vasket med iskald IN natronlut, 10 #-ig Na£S0203-oppløsning og vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2SC>4 og dampet inn. Rensing ved kromatograf i på 200 g silikagel (toluen:cykloheksan:etylacetat = 7:4:1). Det ble oppnådd 11,6 g (0,028 mol) = 81 % av en svakt gul olje.
%-NMR (270 MHz, CDC13), S = 1,89 (ddd, J=15Hz, J=5Hz, J=3Hz, 1H, 2-Hax), 2,01 (dddd, J=15Hz, J=5Hz, J=5Hz, J=3Hz, 1H, 2-<H>ekv.)» 3»29 (d>J=6Hz, 2H, 6-H2), 3,46 (s, 3H, l-a-0CH3), 3,70-3,85 (m, 1H, 3-H), 3,80 (s, 3H, aryl-0CH3), 4,22 (dt, J=6Hz, J=30Hz, 1H, 5-H), 4,58 (dd, J=47Hz, J=4,0Hz, 1H, 4-H), 4,55 (AB-system, 2H, aryl-CH2-0), 4,79 (dd, J=4,5Hz, J=2,5Hz, 1H, a-l-H), 6,90 og 7,30 (AA'BB'-system; 4H, aryl-H).
MS (FAB, 3-NBA, LiJ): m/e = 417 (M<+>+Li).
Eksempel XXII 2 ,4 ,6-tris-desoksy-4(R )-f luor-3-0-parametoksybenzyl-6-(trifenyl)-fosfonium-a-metyl-D-gulopyranosid-jodid (formel XII, R<2>0 = para-metoksybenzyl, R<21> = metyl).
9,5 g (0,023 mol) 6-jod-gulosid fra' eksempel XXI og 15 g (0,057 mol) trifenylfosfin ble blandet og omrørt i 4 timer ved 110°C. Derefter ble det avkjølt, oppløst i metanol og ekstrahert en gang med cykloheksan. Den metanol iske løsningen ble dampet inn og renset ved kromatograf! (SiCtø, etylacetat:-metanol = 10:1). Det ble oppnådd 12,5 g (0,19 mol) = 81 56 av et svakt gult faststoff, Rf (produkt) = 0,02, Rf (edukt) = 0,79 (cykloheksan:etylacetat = 1:1). Rf (produkt) = 0,43, (Rf (edukt) = 0,98 (CHC13:CH30H = 4:1). [oc]D<20> = +8,5°, c = 1,1, CHCI3.
<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3): S = 1,78 (ddd, J=15Hz, J=5Hz, J=3Hz, 1H, 2-Hax), 2,00 (dddd, J=15Hz, J=5Hz, J=5Hz, J=3Hz,
1H, 2-Hekv>), 2,58 (s, 3H, oc-l-OCH3), 3,60 (dt, J=15,5Ez, J=J=ll,0Ez, 1H, 6-Ha), 3,78 (mc, 1E, 3-E), 3,80 (s, 3E, aryl-OCE3), 4,53 (dd, J=5,0, J=2,3Ez, 1E, a-l-E), 4,67 (AB-system, 2E, aryl-CE20), 4,8-4,6 (m, 1E, 5-E), 5,22 (dt, J=J=15,5Ez, J=3,5Ez, 1E, 6-Hb), 5,34 (dd, J=47Ez,'J=4,5Ez, 1E, 4-E), 6,87 (AA'BB'-system, 4E, aryl-E) og 7,28, 7,60 (m, 15E, aryl-E), 7,95.
Eksempel XXIII
4(-(R)-fluor-7-(2-1sopropyl-4-parafluorfenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl)-3-0-parametoksybenzyl-2 ,4,6 ,7-tetradesoksy-a-metyl-D-gulo-hept-6-E-enopyranosld (formel XIV, R<20> = para-metoksy-benzyl, R<21> = metyl, R = 2-isopropyl-4-parafluoffenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl).
Til 1,9 ml (1,37 g = 0,0136 mol) diisopropylamin (destillert over LiAlH4) i 400 ml TEF (nydestillert over LiAlE4) ble det ved -70°C under argon satt 18,0 ml av en 1,6 M n-BuLi-løsning i heksan (0,0288 mol). Blandingen fikk varme seg opp til romtemperatur, ble omrørt i 5 minutter og avkjølt til -70°C, tilsatt 200 ml absolutt heksametylfosforsyretriamid (EMPA). Til denne løsningen ble det raskt dryppet 10,0 g (0,149 mol) fosfoniumjodid, oppløst i 15 ml absolutt TEF, fra eksempel XXII. 1 minutt efter avsluttet tilsetning ble det raskt dryppet til en oppløsning av 7,1 g (0,0222 mol) pyridin-aldehyd fra eksempel XV og omrørt i 30 minutter ved denne temperatur. Derefter fikk løsningen varme seg opp til RT i løpet av 45 minutter. Det ble forsiktig tilsatt vann og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og dampet inn. Rensing ved kromatografi på silikagel (200 g Amicon 35-70jjm, cykloheksan:etylacetat = 19:1). Det ble oppnådd 7,3 g (0,0125 mol) = 84 % svakt gul olje, Rf = 0,42 (toluen:cykloheksan:etylacetat = 7:2:1), Rf = 0,36 (cykloheksan:etylacetat = 4:1).
%-NMR (270 MEz, CDCI3): S = 1,36 (dd, J=7Ez, J=2Ez, 6E, CH(CE3)2, 1,92 (ddd, J=15Ez, J=5Hz, J=5Ez, 1E, 2-Hax), 2,02
(dddd, J=15Hz, J=5Hz, J=5Hz, J=3Hz, 1H, 2-Hekv>), <3,>37 (s, 3H, CX-I-OCH3), 3,49 (hept, J=7Hz, 1H, CH(CE3)2), 3,78 (dddd, J=10Hz, J=J=J=4Hz, 1H, 3-H), 3,82 (s, 3H, aryl-0CH3), 4,26 (dd, J=46Hz, J=4Hz, 1H, 4-H), 4,54 (mc, AB-system, 2H, aryl-CH20), 4,57 (dd, J=30Hz, J=6Hz, 1H, 5-H), 4,79 (dd, J=4Hz, J02Hz, 1H, a-l-H), 5,55 (dd, J=16Hz, J=6Hz, 1H, 6-H), 6,66 (dd, J=16Hz, J=2Hz, 1H, 7-H), 6,89 (mc = 2H, aryl-H), 7,08 (mc, 3H, aryl-H), 7,20-7,50 (m, 7H, aryl-H), 8,12 (mc, 2H, aryl-H).
MS (DCJ, isobutan): m/e = 586 (M+H<+>=, 554 (M<+->0CH3), 464 (M<+->CH3-C6H4-CH2), 316 (3-etenol-pyridiniumkation), 121 (CH30-C6H4CH2+).
Eksempel XXIV 4 -(R ) - fluor-7-(2-isopropyl-4-parafluorfenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl )-2,4,6,7-tetra-desoksy-D-gulo-hept-6-E-eno-pyranose (formel XV, R = 2-isopropanyl-4-parafluorfenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl).
4,3 g (0,0073 mol) D-gulo-heptenpyranosid fra eksempel XXIII ble oppløst i 150 ml aceton, avkjølt til -20°C og ved denne temperatur tilsatt 150 ml 27 % HC1.. Det ble omrørt ennå 1 time ved 0°C og 3 timer ved RT. Det ble nå nøytralisert under isavkjøling med fast Na2C03, bunnfallet suget av og vasket med aceton. Den organiske fasen ble dampet inn, tatt opp i CH2C12, vasket med vann, tørket over MgS04 og dampet inn. Rensing foregikk ved omkrystallisering fra toluen. Det ble oppnådd 2,4 g (0,0053 mol) = 73 5é hvite krystaller med smp. 180°C, Rf (edukt) = 0,42, Rf (halvacetol) = 0,15, Rf (produkt) = 0,04 (toluen:cykloheksan:etylacetat = 7:2:1).
1-H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 1,35 (d, J=7Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,92 (d (br), J=15Hz, 1H, 2-Hax), 2,11 (d (br), J=15Hz, 1H 2-<E>ekv.)» 3,40 (m, 1H, OH), 3,49 (hept., J=7Hz, 1H, CH(CH3)2), 4,10 (m, 1H, 3-H), 4,21 (dd, J=47Hz, J=4Hz, 1H, 4=H), 4,79 (dd, J=32Hz, J=6Hz, 1H, 5-H), 5,43 (s (br), H, 1-H), 5,57
(dd, J=16Hz, J=6Hz, 1H, 6-E), 6,68 (d, J=16Hz, 1H, 7-E), 7,05-7,5 (m, 8E, aryl-E), 8,10 (m, 2E, aryl-H).
ES (DCJ, isobutan): m/e = 452 (M+H<+>), 434 (M<+->0E), 316 (2-isopropyl-3-etenyl-4-p-fluorfenyl-6-fenyl-pyridiniumkation).
Eksempel XXV
5- f ormyl-4-isopropyl-6-parafluorfenyl-2-fenyl-1,3-diazin (formel XHIb, A=N, R<10>= isopropyl, R<11> = para-f luor-fenyl, R<12> = fenyl).
Det tilsvarende substituerte pyrimidin-5-aldehydet ble fremstilt ved reduksjon fra den tilsvarende etylesteren (CE2C12, -78°C, Ar, 3 ekvivalenter DIBAH, 2 timer -78°, 0,5 timer 0°C, 77 # utbytte) og efterfølgende oksydasjon (CH2C1, PCC, 3 timer RT, kromatografi, 87 % utbytte).
Evitt faststoff, smp. 119-121<*>C.
<1->E-NMR (60 MBz, CDC13): S = 1,4 (d, J=7Ez, 6E, CE( CE3 )3), 4,0 (hept., J=7Ez, 1E, CE(CE3)3), 7,2-8,.0 (m, 6H, aryl-H), 8,6 (mc, 2H, aryl-E), 10,1 (s, 1E, CEO).
Utgangsmaterialet for pyrimidin-5-karboksylsyreesteren var handelsvanlig benzamidinhydroklorid såvel som 4-karboetoksy-l-metyl-5-parafluorfenyl-pent-4-en-3-on, som ble oppnådd ved aldolkonsentrasjon på isobuturyletylacetat og parafluorbenz-aldehyd. Komponentene ble omsatt tilsvarende forskriften til E.F.Silversmith, "J.Org.Chem." 27 (1962) 4090 og det oppståtte dihydropyrimidinet aromatisert ved oppvarming med DDQ eller Mn02 i toluen.
Eksempel 1
6- (2 ,4-diklor-(6-bisparafluorfenyl-metyl )-fenyltio )-3(R), 5-(S)-dihydroksy-4(R)-fluor-heksansyre-lakton (formel I, X-Y = S-CE2, R = 2-(bis-(4-fluorfenyl)-metyl-4,6-diklorfenyl).
200 mg (0,26 mmol) lakton fra eksempel XI ble oppløst i 10 ml THF, tilsatt 1,6 mmol (0,094 g = 0,089 ml) iseddik og 0,8 mmol (0,252 g) tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat og omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Derefter ble det hele dampet inn, tatt opp i 2 ml metylenklorid og renset ved kromatografi (20 g silikagel 50, cykloheksan:etylacetat = 2:1). Produktfraksjonene (240-360 ml) ble forenet:
Utbytte 130 mg (0,25 mmol) = 95 %, hvitt faststoff,
Smp. 75° (eter); [a]D = + 7,3 (c = 1, CHC13).
RF (cykloheksan:etylacetat = 1:1) = 0,36.
1-H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 2,61 (dddd, <J>2>2 " 17»8>J2,3 = 3,0 = J3>F, <J>2>4 = 0,8Ez, 1H, 2-Hax), 2,86 (ddd, J2>2 = <1>7»8> <J>2>3 = 4,5, J2>oH' 3,5Hz, 1H, 2-Hekv), 2,98 (dd, J6>6<=> 14,0, <J>6>5 = 7,0 Hz, 1H, 6-Hb), 3,02 (ddd, J6>6 = 14,0, J6>5<=> 7,0, <J>6>F = 1,0Hz, 1H, 6-Hb), 4,41 (dddd, J3>2 = 4,5, J3>2 = 3,0, <J>3,4 = 4»°» <J>4,F 5,0Hz, 1H, 3-H), 4,45 (dddt, J5>6= 7,0, J5>4 = 1,5, J5>F = 31,0Hz, 1H, 5-H), 4,67 (dddd, J4>F = 47,0, J4,3 4»0' J4,5 = !»5f J4,2 = 0»8Hz, 1H, 4-H), 6,40 (s, 1H, aryl-H), 6,82 (D, J = 2, 0Hz, 1H, aryl-H), 7,00 (AA'BB' - system, 8H, aryl-H), 7,44 (d, J=2Hz, 1H, aryl-H).
<19>F-NMR (CDC13, CFC13 standard, 282 MHz):
S = -115,83 (tt, J=6,9, J=7,0Hz, 1F, aryl-F), -115,92 (tt, J=6,9, J=6,9Hz, 1F, aryl-F9), -207,25 (ddddd, J=46,8, J=30,4, J=5,l, J=3,5, J=3,4Hz, 1F, 4-F).
<13>C-NMR (CDC13, 100,6 MHz): S = 34,4 (C-6), 35,2 (C-2, J<13>C,F) = 5Hz), 53,9 (benzyl-C), 65,9 (C-3, J3>F = 28Hz), 75,8 (C-5, J5fF = 18Hz), 86,0 (C-4, <J>4>F <=> 182Hz), 115,5, 115,6, 115,7, 115,8, 128,9, 129,1, 130,9, 131,0, 135,7, 138,1, 138,2, 151,7 (aromat-C), 167,0 (C=0).
Eksempel 2
6(S)-[2,4-diklor-6-(bis-4-fluorfenyl-metyl)fen-l-yl]-tio-4(R )- f luor-3(S)-hydroksy-5(S)-hydroksy-heksansyrenatriumsalt (formel II, Na-salt).
0,044 mol (0,0232 g) lakton I fra eksempel 1 ble oppløst i 2 ml etanol, tilsatt 0,044 mmol (44 pl av en IM NaOH) natrium-hydroksydløsning og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Derefter ble blandingen dampet inn fullstendig og tørket under høyvakuum. Det ble oppnådd 25,0 mg (0,044 mmol) = 100 % natriumsalt som faststoff.
DC (kloroformrmetanol = 4:1): Rf (I) = 0,77, Rf (II natriumsalt) = 0,22.
Eksempel 3
6-(2,4-diklor-6-(bisparafluorfenylmetyl)-fenyltio)-3(S),5(S)-dihydroksy-4(R)-fluor-heksansyrelakton (formel I, med X-Y = S-CH2, R = 2,4-diklor-6-(bisparafluorfenylmetyl)-fenyl). 4 ,6-di-0-acetyl-3-0-benzyl-2-desoksy-oc-metyl-D-gulopyranosid fra eksempel XHIa ble, tilsvarende eksemplene VI, VII, IX, X, XI, 1, overført til fluorlaktonet. Farveløs olje, Rf = 0,36 (cykloheksan:etylacetat = 1:1).
1- H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 2,6 (m, 2H, 2-Hax), 9,9 (m, 1H, 2- Hekv), 3,0 (m, 2H, 6-H2), 4,4 (m, 1H, 1-H), 6,4 (s, 1H, aryl-H), 6,8 (m, 1H, aryl-H), 7,0 (m, AÅ'BB'-system, 8H, aryl-H), 7,4 (m, 1H, aryl-H).
Eksempel 4
3(S ), 5(R )-dihydroksy-4(R)-fluor-7-(2-isopropyl-4-parafluor-fenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl)hept-6-E-ensyre-lakton (formel I, X-Y = E-CH=CH, R = 2-isopropyl-4-para-fluorfenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl).
7,6 g (0,017 mol) av halvacetalen fra eksempel 33, 19 g (0,085 mol) N-jodsuccinimid og 12,7 g (0,034 mol) tetrabutylammoniumjodid i 380 ml absolutt CH2C12 ble omsatt tilsvarende eksempel XI. Reaksjonstid 6 timer. Det ble oppnådd 6,2 g (0,014 mol) = 81 5é hvitt, krystallinsk produkt med smelte-
punkt 145-14VC. Rf (produkt) = 0,36, Rf (edukt) = 0,38 (cykloheksan:etylacetat = 1:1).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 1,36 (d, J=7Hz, 3E, CH(CH3), 1,39 (d, J=7Hz, 3H, CH(CH3), 2,24 (d, J=4Hz, 1H, OH), 2,66 (ddd, J=18Hz, J=3Hz, 1H, 2-Eax), 2,93 (ddd, J=18Ez, J=5Hz, J=4Ez, 1E, 2-Hekv.), 3,46 (hept., J=7Ez, 1E, CE(CH3)2), 4,37 (mc, 1E, 3-E), 4,44 (ddd, J=52Hz, J=4,5Ez, J=l,5Ez, 1E, 4-H), 5,15 (dddd, J=30Ez, J=7Hz, J=lHz, J=lEz, 1E, 5-H), 5,58 (dd, J=16Hz, J=7Ez, 1E, 6-E), 6,79 (dd, J=16Hz, J=lHz, 1H, 7-H), 7,12 (m, 2E, aryl-E), 7,23-7,5 (m, 6H, aryl-H), 8,10 (m, 2H, aryl-E).
MS (CDJ, isobutan): m/e = 450 (M+E<+>), 432 (M<+->0E), 405 (M<+->C02), 316.
UV (CE2C<1>2)<:> Xmax (lg E) = 254 (4,40, 300 nm (4,15)sh.
[a]D<20> = 22,3°, c = 1, CEC13.
<19>F-NMR (339 MHz, CDC13, CFC13 indre standard):
S = -114,77 (m, 1F, aryl-F), -203,71 (ddddd, J=46Hz, J=30Hz, J=6Hz, J=6Ez, E=3Hz, 1 F, 4-(R)-F).
Eksempel 5
3(S ) , 5 (R)-dihydroksy-4-(R)-fluor-7-(2-isopropyl-4-parafluor-fenyl-6-f enyl - pyr idin-3-yl ) -hept-3-E-ensyre-natriumsal t (formel II, x-y = E-CH=CH, R = 2-isopropyl-4-para-fluorfenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl) C02Na istedenfor C02H).
17,4 mg (3,9 x IO-<5> mol) lakton fra eksempel 4 ble oppløst i 3,9 ml etanol p.a., dertil ble det satt 39 pl av en IN NaOE-oppløsning og omrørt ved RT i 1 time. Derefter ble det forsiktig dampet inn (rotasjonsfordamper) og tatt opp i 3,9 ml vann. Den således fremstilte oppløsningen ble anvendt for enzymtesten (leverhomogenat) og for undersøkelsen av
biosyntesehemmingen i HEP-G 2 celler. DC-analyse: Rf (lakton) = 0,79, Rf (Na-salt) =0,16 (CHC13:CH30H = 4:1).
Eksempel 6
3(S ) , 5(R)-dihydroksy-4-(R)-fluor-7-(2-isopropyl-4-parafluor-fenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl)-heptansyrelakton (formel I, x-y = CH2-CH2, R = 2-lsopropyl-4-para-fluorfenyl-6-fenyl-pyridln-3-yi).
0,5 g katalysator (10 % Pd(C)) ble forhydrert i 30 minutter i etylacetat. Til denne oppløsningen ble det i en rysteanordning satt 0,100 g (0,22 x 10~<3> mol) lakton fra eksempel 4 og hydrert til opptak av 5 ml H2. Derefter ble" katalysatoren frafUtrert, filterkaken ble vasket med etylacetat, tørket (MgS04) og dampet inn. Det ble oppnådd 0,098 g (2,17 x IO"<4> mol) = 98 # farveløs olje. Rf (produkt) = 0,33, Rf (edukt) = 0,33 (cykloheksan:etylacetat = 1:1).
1-H-NMR (270 MHz, CDCI3): S = 1,39 (d, J=7Hz, 3H, CH(CH3)2), 1,42 (d, J=7Hz, 3H, CH(CH3)2), 1,70-1,88 (m, 1H, 6-H), 1,92-2,08 (m, 1H, 6-H), 2,18 (d, J=5Hz, 1H, OH), 2,59 (ddd, J=18Hz, J=3Hz, J=3Hz, 1H, 2-H), 2,70 (m, 1H, 7-H), 2,88 (ddd, J=18Hz, J=5Hz, J=4Hz, 1H, 2-H), 2,89 (m, 1H, 7-H), 3,37 (hept., J=7Hz, 1H, CH(CH3)2), 4,30-4,55 (m, 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 7,10-7,50 (m, 8H, aryl-H), 8,10 (m, 2H, aryl-H).
MS (DCJ, isobutan): m/e = 452 (M+H<+>),318 (2-isopropyl-3-etyl-4-fluorfenyl-6-fenyl-pyridinium-kation).
Eksempel 7
3(S ) , 5 (R ) -dihydroksy-4 (R ) -f luor-7- [6-paraf luorfenyl-4-i sopropyl-2-f enyl-1,3-diazin-5-yl]-hept-6-E-en-syrelakton (formel I, x-y = E-CH=CH, R = 6-parafluorfenyl-4-isopropyl-2-fenyl-1,3-diazin-5-yl).
0,75 g (0,011 mol) fosfoniumjodid fra eksempel XXII, 40 ml THF, 1,2 ml 1,6 nBuLi, 0,13 ml diisopropylamin, 20 ml HMPA og
0,72 g (0,0025 mol) 1,3-diazinaldehyd fra eksempel XXV ble omsatt i en Wittig-reaksjon tilsvarende eksempel XXIII, så omdannet videre til laktonet tilsvarende eksemplene XXIV og 4. Det ble oppnådd 194 mg (0,43 x 10"<3> mol) = 39 <$ > lakton, Rf = 0,35 (cykloheksan:etylacetat = 1:1).
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13): S = 1,34 (d, J=7Hz, 3H, CE(CH3)2), I, 38 (d, J=7Hz, 3H, (CH3)2), 2,69 (ddd, J=18Hz, J=3Ez, J=3Hz, 1H, 2-H), 2,95 (ddd, J=18Hz, J=5Hz, J=4Hz, 1H, 2-H), 3,43 (hept., J=7Hz, 1H, CH(CH3)2), 4,41 (m, 1H, 3-H), 4,55 (ddd, J=47Hz, J=4Hz, Ja:lHz, 1H, 4-H), 5,22 (dddd, J=30Hz, J=7Hz, J=JxlHz, 1H, 5-H), 5,71 (dd, J=16Hz, J=7Hz, 1H, 6-H), 6,89 (dd, J=16Hz, JslHz, 1H, 7-H), 7,12 (mc, 2H, aryl-H), 7,35 (mc, 1H, aryl-H), 7,49 (mc, 2H, aryl-H), 7,71 (mc, 2H, aryl-H), 8,58 (mc, 2H, aryl-H).
MS (DCJ, isobutan): m/e = 451 (M+H<+>), 433 (M<+->0H), 406 (M°-C02), 363 (406-CHMe2), 3,17 (5-etenyl-4-isopropyl-6-para-fluorfenyl-2-fenyl-l,3-diazin).
Eksempel 8
3(S ) , 5 (R )-dihydroksy-4 (R )-fluor-7-(2-isopropyl-4-parafluor-fenyl-6-f enyl-pyr i din-3-yl )-heptansyre-natriumsalt (formel II, x-y = CH2-CH2, R = 2-isopropyl-4-para-fluorfenyl-6-fenyl-pyridin-3-yl).
Forbindelsen ble fremstilt som 10~<2> molar vandig oppløsning tilsvarende eksempel 5 fra laktonet i eksempel 6.
Eksempel 9 3 ( S ) , 5 (R ) - dihydroksy-4 (R )-fluor-7-(6-paraf luorf enyl-4-i sopropyl - 2-fenyl-1,3-diazin-5-yl )-hept-6-E-en-syre-natriumsalt (formel II, x-y = E-CH-CH, R = 6-paraf luorfenyl-4-isopropyl-2-fenyl-l,3-diazin-5-yl).
Forbindelsen ble fremstilt tilsvarende eksempel 5 fra laktonet fra eksempel 7 som IO"<2> molar vandig oppløsning.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluormevalosyrederivater med den generelle formel I samt de tilsvarende frie dihydroksykarboksylsyrer med formel II der Y-X-R betyr: A) Gruppen med formelen der Y-X er CE2-S-gruppen og R<*> og R<5> er like eller forskjellige og betyr a) halogen, b) en rett eller forgrenet C^.-j^alkylrest, hvorved alkylresten på sin side kan være substituert 1 eller 2 ganger med fenyl som kan være substituert med halogen,R<2> og R<4> betyr hydrogen og R<3> betyr halogen, B) Gruppen med formel V der X-Y er lik CB>CH eller CH2CH2, A er lik CH eller N, ogR1<0> er forgrenet C3_^,alkyl, R<1!> er fenyl som kan være substituert en eller to ganger med
    halogen, R<12> betyr fenyl som kan være substituert en eller to ganger
    med halogen, samt disses farmasøytisk godtagbare salter og estere,karakterisert ved at fluorsynton med den generelle formel VII der R<20> betyr en mot baser og svake syrer stabil beskyttel-sesgruppe, R<21> betyr en ved hjelp av svak syre avspaltbar acetalbeskyttelsesgruppe som benzyl, metyl, etyl og fluor-atomet har enten R- eller S-konfigurasjon, l)a) omsettes med tiofenoler med den generelle formel VIII der R<1> til R<5> har den i formel I angitte betydning og X betyr svovel, til etere med formel IX der R<1> til R<5> har den i formel I, R20 og R21 den i formel VII og X den i formel VIII angitte betydning, b) hydrolyserer eteren med formel IX til de tilsvarende
    halvacetaler med formelen X
    der R<1> til R<5> har den under formel I, R<20>, den under formel VII og X den under formel VIII angitte betydning, c) oksyderer halvacetalet med formel X til de tilsvarende
    lactoner med formel XI
    der R<1> til R<5> har den under formel I, R<20> den under formel VII og X den under formel VIII angitte betydning, og d) overfører de beskyttede hydroksylactoner med formel X til forbindelser med formel I (Y-X-R = gruppe med formel III), eventuelt overfører de oppnådde forbindelser med formel I til de tilsvarende åpenkjedede dihydroksykarboksylsyrer med formel II deres salter eller estere, eventuelt overfører oppnådde salter og estere til de frie dihydroksykarboksylsyrer eller eventuelt de frie karboksylsyrer til saltene eller estrene, 2)a) omsettes med trifenylfosfin til fosfoniumsaltene med formel XII, der R<20> og R<21> har den under formel VII angitte betydning, b) omsetter fosfoniumsaltene med formel XII i en Wittig-reaksjon med aromatiske aldehyder med formel XIII,
    der R har den under formel I, B til C angitte betydning, til 4-fluor-5-aryletensubstituerte desmetylmevalonsyre-derivater med formel XIV
    der R har den under formel I, B til C og R2° og R<21> den under formel VII angitte betydning, c) hydrolyserer R<21> acetalfunksjonen i en forbindelse med den generelle formel XIV på sur måte og hydrolyserer R<20 >beskyttelsesgruppen surt eller fjerner den oksydativt eller spalter den av hydrogenolytisk til et lactol med
    formel XV,
    der R har den under formel I, B til C angitte betydning, oksyderer forbindelsen med den generelle formel XV til et lacton med formel I,
    der R har den under formel I, B til C angitte betydning, e) eventuelt hydrerer en forbindelse med den generelle formel I der X-Y er en (-CH=CH-)-gruppe til en forbindelse med den generelle formel I der X-Y er en CH2CH2 -gruppe, hvorved hydreringen også kan skje ved forbindelser med formlene XIV til XV til tilsvarende forbindelser der X-Y betyr (-CH2-CH2-)-gruppen,
    eventuelt overfører et hydroksylakton I til den tilsvarende frie hydroksysyre II henholdsvis dennes salter, eller eventuelt fremstiller den tilsvarende ester fra de frie hydroksysyrer II henholdsvis fra hydroksylactonet I.
NO883074A 1987-07-10 1988-07-08 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluor-mevalonsyrederivater NO172537C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873722809 DE3722809A1 (de) 1987-07-10 1987-07-10 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883074D0 NO883074D0 (no) 1988-07-08
NO883074L NO883074L (no) 1989-01-11
NO172537B true NO172537B (no) 1993-04-26
NO172537C NO172537C (no) 1993-08-04

Family

ID=6331294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883074A NO172537C (no) 1987-07-10 1988-07-08 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluor-mevalonsyrederivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4898868A (no)
EP (1) EP0302253B1 (no)
JP (1) JPS6438086A (no)
KR (1) KR890002084A (no)
AT (1) ATE87916T1 (no)
AU (1) AU612665B2 (no)
CA (1) CA1319363C (no)
DE (2) DE3722809A1 (no)
DK (1) DK383388A (no)
ES (1) ES2054738T3 (no)
FI (1) FI883250A (no)
HU (1) HU205071B (no)
IE (1) IE62528B1 (no)
IL (1) IL87037A (no)
NO (1) NO172537C (no)
NZ (1) NZ225345A (no)
PH (1) PH26770A (no)
PT (1) PT87930B (no)
ZA (1) ZA884922B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5149834A (en) * 1990-03-07 1992-09-22 Fujirebio Inc. 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
GB9013699D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Rhone Poulenc Sante New process
CN102086184A (zh) * 2011-03-03 2011-06-08 上海应用技术学院 5位氟取代的4-羟基-3,4,5,6-四氢-2h-吡喃-2-酮类化合物及其制备方法
CN102153463A (zh) * 2011-03-03 2011-08-17 上海应用技术学院 4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物及其制备方法
CN104262248A (zh) * 2014-09-03 2015-01-07 上海应用技术学院 5位取代的4,4-二氟-3,5-二羟基羧酸及其金属盐的制备方法
CN104351190A (zh) * 2014-10-23 2015-02-18 上海应用技术学院 4位偕二氟取代的3,5二羟基羧酸化合物在害虫防治中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3530797A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
EP0216127B1 (de) * 1985-08-29 1990-09-26 Hoechst Aktiengesellschaft 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte
DE3530798A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Hoechst Ag 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3669874D1 (de) * 1985-08-29 1990-05-03 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte.
US4812460A (en) * 1986-03-25 1989-03-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine
DE3632893A1 (de) * 1986-09-27 1988-04-07 Hoechst Ag 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3854854D1 (de) * 1987-07-10 1996-02-15 Hoechst Ag 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US6622253B2 (en) * 2001-08-02 2003-09-16 Scientific-Atlanta, Inc. Controlling processor clock rate based on thread priority

Also Published As

Publication number Publication date
IE62528B1 (en) 1995-02-08
DK383388D0 (da) 1988-07-08
EP0302253B1 (de) 1993-04-07
PT87930B (pt) 1995-03-01
CA1319363C (en) 1993-06-22
NO883074D0 (no) 1988-07-08
ES2054738T3 (es) 1994-08-16
ATE87916T1 (de) 1993-04-15
EP0302253A1 (de) 1989-02-08
IL87037A (en) 1995-03-30
HU205071B (en) 1992-03-30
DE3722809A1 (de) 1989-01-19
FI883250A (fi) 1989-01-11
AU1888388A (en) 1989-01-12
KR890002084A (ko) 1989-04-08
FI883250A0 (fi) 1988-07-07
HUT51221A (en) 1990-04-28
NO883074L (no) 1989-01-11
ZA884922B (en) 1989-01-17
JPS6438086A (en) 1989-02-08
IE882100L (en) 1989-01-10
DE3880041D1 (de) 1993-05-13
PT87930A (pt) 1989-06-30
IL87037A0 (en) 1988-12-30
DK383388A (da) 1989-01-11
AU612665B2 (en) 1991-07-18
PH26770A (en) 1992-09-28
US4898868A (en) 1990-02-06
NO172537C (no) 1993-08-04
NZ225345A (en) 1991-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0033536B1 (en) 6(r)-(2-(8&#39;-etherified-hydroxy-2&#39;,6&#39;-dimethylpolyhydro-naphthyl-1&#39;)-ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones, the hydroxy acid form of said pyranones, the salts of said acid form, process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same
DK170616B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 3-desmethylmevalonsyrederivater
NO172537B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-desmetyl-4-fluor-mevalonsyrederivater
US4293496A (en) 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones
US20010041674A1 (en) C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US4963538A (en) 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
US4946860A (en) Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5130306A (en) 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
NO154229B (no) Analogifremgangsmùte ved fremstilling av antihypercholeste rolemiske forbindelser.
JPH0665267A (ja) リン含有ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤および新規中間体
AU2925989A (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors
NO762107L (no)
US4119727A (en) Novel 11-desoxy-prostaglandin F2 derivatives
AU619563B2 (en) 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
WO1998039010A1 (en) Tricyclic and tetracyclic pyrones
US4219483A (en) 4-Pyrone prostaglandin antagonists
CA2007233A1 (en) New substituted pyrido (2,3,-d) pyrimidines
US5177104A (en) 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
NO863460L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-fenoksymetyl-4-hydroksytetrahydropyran-2-on, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse som legemiddel, farmasoeytiske preparater og mellomprodukter.
HUT62254A (en) Process for producing 6-(hydronaphthyl-1-ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-ones and the corresponding hydroxy acids
US5216015A (en) Compounds having hypocholesterolemic properties
US5089523A (en) Fluorinated derivatives of mevinic acids
IE862302L (en) Demethylmevalonic acid derivatives
US5286746A (en) Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
AU616997B2 (en) Process for the manufacture of benzopyran derivatives