JPH0665267A - リン含有ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤および新規中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 コレステロール生合成の抑制剤として使用さ
れ、低コレステロール血剤として有用なリン含有化合
物、該リン含有化合物の中間体および該リン含有化合物
を含有する医薬組成物を提供する。 【構成】 式、 (式中、Ｘは−(ＣＨ₂)a−等、aは１、２または３;Ｒは
ＯＨまたは低級アルコキシ;Ｒ^Xはアルカリ金属、低級ア
ルキルまたはＨ;Ｒ¹とＲ²の一方は置換フェニルで、他
方は低級アルキル;およびＲ³とＲ⁴は共に合して、−(Ｃ
Ｈ＝ＣＨ)₂または−(ＣＨ₂)₄−を構成して６員炭素環基
を形成する基である)で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はリン含有ＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ抑制剤および新規中間体、更に詳しくは、
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ[Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ]リダクターゼの活性を抑制して、コレス
テロール生合成の抑制に有用な新規リン含有化合物、該
リン含有化合物を含有する低コレステロール血症用組成
物、該リン含有化合物の製造で形成される新規中間体並
びに該リン含有化合物の用途に関する。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明は、酵素３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル−補酵素Ａリダクターゼ[ＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ]を抑制して、低コレステロール
血症剤とし有用なリン含有化合物を提供するものであ
り、かかる本発明化合物は、下記式: (式中、Ｘは−(ＣＨ₂)a−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ
≡Ｃ−;aは１、２または３;Ｚは式:

【化１６】 の基;Ｒ¹とＲ²の一方は置換フェニル(置換基としてハロ
または低級アルキルを含有)で、他方は低級アルキル;
およびＲ³とＲ⁴は共に合して、−(ＣＨ＝ＣＨ)₂−また
は−(ＣＨ₂)₄−を構成して６員炭素環基を形成する基で
あり、すなわち、Ｚは式:

【化１７】 の基である)の成分を含有する。

【０００３】好ましい具体例において、本発明化合物は
下式[Ｉ]で示され、その医薬的に許容しうる塩を包含す
る。

【化１８】 (式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ;Ｒ^Xはアルカリ
金属、低級アルキルまたはＨ;ＸはＣＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂
−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ
≡Ｃ−;Ｚは式:

【化１９】 の基である) なお、上記「塩」とは、無機および有機塩基によって形成
される塩基性塩を指称する。かかる塩としては、アンモ
ニウム塩; リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属塩(これらが好ましい); カルシウムおよび
マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩; アミンなどの
有機塩基による塩、たとえばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒ
ドラバミン塩; アルギニン、リシンなどのアミノ酸によ
る塩等が挙げられる。非毒性の医薬的に許容しうる塩が
好ましいが、他の塩も目的生成物の単離または精製に使
用しうる。

【０００４】すなわち、本発明化合物[Ｉ]は、下式で示
される化合物に分類される。

【化２０】

【０００５】本明細書において、単独または他の基の一
部として用いる各種語句の定義は、以下の通りである。
「低級アルキル」または「アルキル」とは、ノルマル鎖に１
〜１２個、好ましくは１〜７個の炭素を含有する直鎖お
よび分枝鎖炭化水素基の両方を指称し、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、
２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル、これらの分枝鎖異性体、並びにかか
る炭化水素基であってハロ置換基(たとえばＦ、Ｂr、Ｃ
lまたはＩ)またはＣＦ₃、アルコキシ置換基、アリール
置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換
基、シクロアルキル置換基、アルキルシクロアルキル置
換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ置換基、アル
カノイルアミノ置換基、アリールカルボニルアミノ置換
基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チオール置換基また
はアルキルチオ置換基を含有するものが挙げられる。

【０００６】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１２、
好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基を指称し、たと
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロデシルおよびシクロドデシルが挙げられ、これらの
基は１または２個のハロゲン、１または２個の低級アル
キル、１または２個の低級アルコキシ、１または２個の
ヒドロキシ、１または２個のアルキルアミノ、１または
２個のアルカノイルアミノ、１または２個のアリールカ
ルボニルアミノ、１または２個のアミノ、１または２個
のニトロ、１または２個のシアノ、１または２個のチオ
ール、および／または１または２個のアルキルチオで置
換されていてもよい。

【０００７】「アリール」または「Ａr」とは、環部に６〜
１０個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳香族基
を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、置換フェニル
または置換ナフチルが挙げられ、上記置換フェニルまた
は置換ナフチルの置換基は、１、２または３個の低級ア
ルキル、ハロゲン(Ｃl、ＢrまたはＦ)、１、２または３
個の低級アルコキシ、１、２または３個のヒドロキシ、
１、２または３個のフェニル、１、２または３個のアル
カノイルオキシ、１、２または３個のベンゾイルオキ
シ、１、２または３個のハロアルキル、１、２または３
個のハロフェニル、１、２または３個のアリル、１、２
または３個のシクロアルキルアルキル、１、２または３
個のアダマンチルアルキル、１、２または３個のアルキ
ルアミノ、１、２または３個のアルカノイルアミノ、
１、２または３個のアリールカルボニルアミノ、１、２
または３個のアミノ、１、２または３個のニトロ、１、
２または３個のシアノ、１、２または３個のチオール、
および／または１、２または３個のアルキルチオであっ
てよく、３個の置換基を含有するアリールが好ましい。

【０００８】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル
基でアリール置換基を有するものを指称し、たとえばベ
ンジルが挙げられる。

【０００９】「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリ
ールオキシ」または「アラルコキシ」とは、上述の低級ア
ルキル、アルキル、アラルキルまたはアリールが酸素原
子に結合したものを指称する。

【００１０】「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、
「アリールチオ」または「アラルキルチオ」とは、上述の低
級アルキル、アルキル、アラルキルまたはアリールが硫
黄原子に結合したものを指称する。

【００１１】「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミ
ノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミ
ノ」とは、上述の低級アルキル、アルキル、アリールま
たはアリールアルキルが窒素原子に結合したものを指称
する。

【００１２】「アルカノイル」とは、上述の低級アルキル
がカルボニル基に結合したものを指称する。

【００１３】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素およびＣＦ₃を指称し、塩素または
フッ素が好ましい。

【００１４】本発明化合物[Ｉ]において、下式[ＩＩ]の
化合物が好ましい。

【化２１】 (式中、ＲがＯＨ、ＯＬiまたはＯＣＨ₃;Ｒ^XがＬiまたは
Ｈ;Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡
Ｃ−; およびＺが

【化２２】 の基であって、該基において、Ｒ¹とＲ²の一方がフェニ
ルまたはアルキル置換基および／またはハロ置換基を有
するフェニルで、他方が低級アルキル(たとえばイソプ
ロピル)である)

【００１５】本発明化合物[Ｉ]は、以下に示す反応工程
に従って製造することができる。

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【００１６】上記反応工程Ａで示されるように、本発明
化合物[Ｉ]は、以下の手順にしたがって製造することが
できる。先ず、式:

【化３４】 のヨージド[Ａ]および式: Ｐ(Ｏ・アルキル)₃ [ＩＩＩ] のホスファイトを標準アルブゾブ(arbuzｏv)条件および
操作で加熱する、アルブゾブ反応に付して、式:

【化３５】 のホスホネートを形成する。次にホスホネート[ＩＶ]を
アルゴンなどの不活性雰囲気下、塩化メチレンなどの不
活性有機溶剤に溶解し、該溶液をビス(トリメチルシリ
ル)トリフルオロアセトアミド(ＢＳＴＦＡ)およびトリ
メチルシリルブロミドで連続して処理する、亜リン酸エ
ステル開裂に付し、式:

【化３６】 のホスホン酸化合物[Ｖ]を形成する。ホスホン酸化合物
[Ｖ]を乾燥ピリジン中、低級アルキルアルコール(たと
えばメタノール)およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ドで処理してエステル化を行い、得られる反応混合物を
アルゴンなどの不活性雰囲気下で撹拌して、ホスホン酸
モノアルキルエステル化合物[ＶＩ]を形成する。このホ
スホン酸モノエステル化合物[ＶＩ]を塩化メチレン、ベ
ンゼンまたはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性
有機溶剤に溶解し、トリメチルシリルジエチルアミンで
処理し、アルゴンなどの不活性雰囲気下で撹拌し、混合
物を蒸発し、次いで塩化メチレン(または他の適当な不
活性有機溶剤)に溶解する。得られる溶液を約−１０〜
＋１０℃の温度に冷却し、塩化オキサリルおよび触媒の
ジメチルホルムアミドで処理し、次いで蒸発して粗ホス
ホノクロリデート[ＶＩＩ]を得る。ホスホノクロリデー
ト[ＶＩＩ]をトルエン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ
などの不活性有機溶剤に溶解し、溶液を約−９０〜０
℃、好ましくは約−８５〜−３０℃の温度に冷却し、次
いで式: のアセチレン化合物をヘキサンまたは他の不活性溶媒
中、n−ブチルリチウムなどのリチウム源で処理して形
成されるアセチレン化合物[Ｘ]のリチウムアニオンの冷
溶液(上記ホスホノクロリデート[ＶＩＩ]の溶液と同範
囲の温度に冷却)で、ホスホノクロリデート[ＶＩＩ]と
アセチレン化合物[Ｘ]のモル比が約３:１〜１:１、好ま
しくは約１．５:１〜２:１となるように処理して、式:

【化３７】 のアセチレン系ホスフィネート[ＸＩ](新規中間体)を形
成する。

【００１７】次いで、アセチレン系ホスフィネート[Ｘ
Ｉ]を用いて、各種の本発明化合物を製造することがで
きる。その手順は以下の通りである。アセチレン系ホス
フィネート[ＸＩ]をテトラヒドロフランなどの不活性有
機溶媒中、氷酢酸およびテトラブチルアンモニウムフル
オライドで処理する、シリルエーテル開裂に付して、
式:

【化３８】 のアセチレン系ホスフィネート[ＩＡ¹]に変換し、次い
で該アセチレン系ホスフィネート[ＩＡ¹]をアルゴンな
どの不活性雰囲気下、ジオキサン、テトラヒドロフラン
または他の不活性有機溶媒中、２５℃にて水酸化リチウ
ムなどの強塩基で、強塩基とアセチレン系ホスフィネー
ト[ＩＡ¹]のモル比が約１:１〜１．１:１となるように
処理して加水分解を行い、対応する式:

【化３９】 の塩基性塩[ＩＡ²]または酸化合物(すなわち、Ｒ^Ｘがア
ンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アミン
などであるＲ^Xa)を形成する。次に化合物[ＩＡ²]をＨＣ
ｌなどの強酸で処理して、対応する式:

【化４０】 の酸化合物[ＩＡ³]を形成する。

【００１８】アセチレン系ホスフィネート[ＩＡ¹]を５
０〜６０℃にて強塩基で、強塩基とアセチレン系ホスフ
ィネート[ＩＡ¹]のモル比が約２:１〜４:１となるよう
に処理して、対応する式:

【化４１】 のジ塩基性塩[ＩＡ⁴]に変換してもよい。ジ塩基性塩[Ｉ
Ａ⁴]をＨＣlなどの強酸で処理して、対応する酸化合物
[ＩＡ]に変換してもよい。

【００１９】Ｘが(シス)−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明の
ホスフィネート化合物、すなわちジ酸化合物[ＩＢ]は、
アセチレン系ホスフィネート[ＸＩ]を選択的還元に付す
ことにより形成される。たとえば、アセチレン系ホスフ
ィネート[ＸＩ]を、パラジウム／炭素、パラジウム／炭
酸バリウムなどの還元触媒およびメタノールなどの不活
性有機溶媒の存在下、Ｈ₂で処理して、式:

【化４２】 のシリルエーテル[ＸＩＩ](新規中間体)を形成する。次
いで、シリルエーテル[ＸＩＩ]を上述のシリルエーテル
開裂および加水分解に付して、式:

【化４３】 のエステル化合物[ＩＢ¹]、式:

【化４４】 の塩基姓塩[ＩＢ²]、式:

【化４５】 の酸化合物[ＩＢ³]、式:

【化４６】 のジ塩基性金属塩[ＩＢ⁴]および対応ジ酸化合物[ＩＢ]
を形成する。

【００２０】Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である本発明のホスフ
ィネート化合物、すなわちジ酸化合物[ＩＤ]は、アセチ
レン系ホスフィネート[ＸＩＩ]を接触還元に付すことに
より形成される。たとえば、アセチレン系ホスフィネー
ト[ＸＩＩ]をパラジウム／炭素などの還元触媒およびメ
タノールなどの不活性有機溶媒の存在下、５０psiにて
Ｈ₂で処理して、式:

【化４７】 のシリルエーテル[ＸＩＩＩ](新規中間体)を形成する。
次いでシリルエーテル[ＸＩＩＩ]を上述のシリルエーテ
ル開裂および加水分解に付して、式:

【化４８】 のエステル化合物[ＩＤ¹]、式:

【化４９】 の塩基姓塩[ＩＤ²]、式:

【化５０】 の酸化合物[ＩＤ³]、式:

【化５１】 のジ塩基性塩[ＩＤ⁴]および対応ジ酸化合物を形成す
る。

【００２１】次に上記反応工程Ｂにおいて、リン原子と
疎水性の基Ｚ間のＸ結合基が(トランス)−ＣＨ＝ＣＨ−
である本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順に従って製造す
ることができる。すなわち、アセチレン化合物[Ｘ]およ
び(n−Ｃ₄Ｈ₉)₃ＳnＨの混合物をアゾビスイソブチリル
ニトリル(ＡＩＢＮ)、過酸化水素、過酸化ベンゾイルな
どのラジカル開始剤で処理し、得られる溶液をアルゴン
などの不活性雰囲気下、約１００〜１４０℃の温度に加
熱して、式:

【化５２】 のビニルスタンナン(stannane)化合物[ＸＶ]を形成す
る。ビニルスタンナン化合物[ＸＶ]をエチルエーテル、
塩化メチレンまたはクロロホルムなどの有機溶剤に溶解
し、該溶液をアルゴンなどの不活性雰囲気下で撹拌しな
がらヨウ素で処理して、式:

【化５３】 のヨウ化ビニル化合物[ＸＶＩ]を形成する。ヨウ化ビニ
ル化合物[ＸＶＩ]の乾燥有機溶剤(たとえばテトラヒド
ロフランまたはエチルエーテル)の冷溶液(−７８〜４０
℃)を、ヘキサンなどの不活性有機溶媒中のn−ブチルリ
チウムなどのメタレーション剤で処理し、混合物をアル
ゴンなどの不活性雰囲気下、−７８〜−４０℃の温度に
冷却する。かかるアニオンを、ホスホノクロリデート
[ＶＩＩ]のテトラヒドロフランまたはエチルエーテルな
どの乾燥不活性有機溶剤の冷溶液(−７８〜−４０℃)
に、ヨウ化ビニル化合物[ＸＶＩ]とホスホノクロリデー
ト[ＶＩＩ]のモル比が約１:１〜２:１、好ましくは約
１:１〜１．５:１となるように加えて、式:

【化５４】 のシリルエーテル[ＸＶＩＩ](新規中間体)を形成する。
シリルエーテル[ＸＶＩＩ]をシリルエーテル開裂に付
し、すなわち、シリルエーテル[ＸＶＩＩ]のテトラヒド
ロフランまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶剤の
溶液を、氷酢酸および(n−Ｃ₄Ｈ₉)₄ＮＦ／不活性有機溶
剤(たとえばテトラヒドロフラン)溶液で処理して、式:

【化５５】 のヒドロキシジエステル[ＩＣ¹]を形成する。次いでヒ
ドロキシジエステル[ＩＣ¹]を上述の如く加水分解し
て、式:

【化５６】 の塩基性塩[ＩＣ²]、式:

【化５７】 の酸化合物[ＩＣ³]、式:

【化５８】 の塩基性塩[ＩＣ⁴]および対応する式:

【化５９】 のジ酸化合物[ＩＣ]を形成する。

【００２２】上記反応工程Ｃで示される他の方法におい
て、リン原子と疎水性の基Ｚ間のＸ結合基が(トランス)
−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順
に従って製造することができる。すなわち、式: のアルデヒドを、テトラヒドロフランまたはエチルエー
テルなどの有機溶剤中のジアルキルメチルホスホネート
およびブチルリチウムの冷溶液(−９０〜０℃)[ＬiＣＨ
₂ＰＯ(アルキル)₂]による縮合反応に付して、式: のβ−ヒドロキシホスホネートを形成する。次いで、β
−ヒドロキシホスホネート[ＸＸ]を、約５０〜１２０
℃、好ましくは還流温度に加熱しながら、ベンゼンまた
はトルエン中のp−トルエンスルホン酸で処理して脱水
を行い、式:

【化６０】 のトランス−オレフィン[ＸＸＩ]を形成し、これをジオ
キサンまたは他の不活性有機溶媒中、ＬiＯＨなどの水
性水酸化アルカリ金属、次いで塩化水素酸などの酸で処
理して加水分解を行い、式:

【化６１】 のモノ酸エステル[ＸＸＩＩ]を形成する。モノ酸エステ
ル[ＸＸＩＩ]の乾燥塩化メチレンの溶液を、トリメチル
シリルジエチルアミンで処理する。混合物を蒸発し、得
られる油状物を０℃に冷却した乾燥塩化メチレンに溶か
し、アルゴンなどの不活性雰囲気下、塩化オキサリルお
よび触媒量のジメチルホルムアミドで処理して、式:

【化６２】 のホスホノクロリデート[ＸＸＩＩＩ]を形成する。ホス
ホノクロリデート[ＸＸＩＩＩ]をテトラヒドロフランな
どの不活性有機溶媒中、−９０〜−４０℃の低温にて、
メチルアセトアセテートジアニオンなどのアルキルアセ
トアセテートジアニオンと共に、ホスホノクロリデート
[ＸＸＩＩＩ]とジアニオンのモル比が約１:１〜０．７
５:１となるように縮合せしめ、式:

【化６３】 のケトホスホネート[ＸＸＩＶ](新規中間体)を形成し、
これをエタノールなどのアルコール中、ホウ水素化ナト
リウムなどの還元剤で処理して還元を行い、式:

【化６４】 のホスフィネート[ＩＣ¹]を形成する。次いで、ホスフ
ィネート[ＩＣ¹]を上述の如く加水分解して、式:

【化６５】 の塩基性塩[ＩＣ²]、式:

【化６６】 の酸化合物[ＩＣ³]、式:

【化６７】 の塩基性塩[ＩＣ⁴]および対応ジ酸化合物[ＩＣ]を形成
する。

【００２３】上記反応工程Ｄにおいて、Ｘが−(ＣＨ₂)a
−およびaが１、２または３、すなわちＸが−ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−である本発
明化合物[Ｉ]は、出発物質として上記アルデヒド[ＶＩ
ＩＩ]を用い、これを通常の方法でのハライドに変換す
ることによって製造することができる。たとえば、アル
デヒド[ＶＩＩＩ]をエタノールの存在下、ＮaＢＨ₄で還
元して、対応する式: のアルコールを形成し、該アルコール[ＶＩＩＩa]をト
リエチルアミンなどの有機塩基および塩化メチレンなど
の溶媒の存在下、塩化メシルで処理して、クロリド[Ｘ
ＸＶ](a＝１)を形成する。クロリド[ＸＸＶ]を縮合反応
に付し、すなわち、クロリド[ＸＸＶ]を約１００〜１５
０℃の温度にて、ホスファイト[ＩＩＩ]でホスファイト
[ＩＩＩ]とクロリド[ＸＸＶ]のモル比が約１:１〜１０:
１となるように処理して、ホスホネートジエステル[Ｘ
ＸＶＩ]を形成する。ホスホネートジエステル[ＸＸＶ
Ｉ]のジオキサンなどの溶剤溶液を、水酸化アルカリ金
属(たとえばＬiＯＨ)などの強塩基で処理して、対応す
るモノエステルを形成し、これをジメチルホルムアミド
などの不活性有機溶媒中、塩化オキサリルで処理して、
対応するホスホノクロリデート[ＸＸＶＩＩ]を形成す
る。ホスホノクロリデート[ＸＸＶＩＩ]をテトラヒドロ
フランなどの不活性有機溶媒中、約−９０〜−４０℃の
温度にて、メチルアセトアセテートジアニオンなどのア
ルキルアセトアセテートジアニオンと共に、ホスホノク
ロリデート[ＸＸＶＩＩ]とジアニオンのモル比が約１:
１〜０．７５:１となるように縮合せしめ、ケトホスフ
ィネート[ＸＸＶＩＩＩ](新規中間体)を形成する。次い
で、ケトホスフィネート[ＸＸＶＩＩＩ]を還元して、対
応するホスフィネート[ＩＤ¹]、[ＩＥ¹]および[ＩＦ¹]
とし、これらをそれぞれ、上記反応工程Ｃに関して述べ
た操作に従って加水分解を行い、対応するジ酸化合物
[ＩＤ]、[ＩＥ]および[ＩＦ]を形成する。

【００２４】出発物質である、Ｒ³とＲ⁴が共に合して−
(ＣＨ＝ＣＨ)₂−を構成するアセチレン化合物[Ｘ]は、
以下の手順に従って製造することができる。すなわち、
対応する式: のアルデヒドをヴィッティッヒ反応に付し、たとえば、
アルデヒド[ＶＩＩＩ]／トリフェニルホスフィンおよび
塩化メチレンなどの不活性有機溶剤の冷溶液(−２５〜
０℃)を、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中のテト
ラブロモメタン[ＣＢr₄]の溶液で処理して、式: のビニルジブロミドを形成する。ビニルジブロミド[Ｉ
Ｘ]を脱ハロゲン化水素反応に付し、すなわち、不活性
雰囲気下、ヘキサンなどの不活性有機溶媒中n−ブチル
リチウムで処理して、アセチレン化合物[Ｘ]を得る。

【００２５】別法として、アルデヒド[ＶＩＩＩ]を直接
アセチレン化合物[Ｘ]に変換することができる。すなわ
ち、アルデヒド[ＶＩＩＩ]を不活性雰囲気下テトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒中(−７８〜＋２５℃)、カリ
ウムt−ブトキシドの存在下ジメチルジアゾメチルホス
ホネートで処理する。

【００２６】上記反応工程Ａ'で示されるように、Ｒ³と
Ｒ⁴が共に合して−(ＣＨ₂)₄−を構成する場合、出発物
質のアセチレン化合物[Ｘa]は以下の手順で製造しう
る。すなわち、アルデヒド[ＶＩＩＩ']およびクロロホ
ルムの溶液をアルゴンなどの不活性雰囲気下、約−８０
〜−５０℃の低温にて、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)な
どの乾燥不活性有機溶媒中、ＴＨＦなどの不活性有機溶
剤中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液
で、アルデヒド[ＶＩＩＩ']とリチウムビス(トリメチル
シリル)アミドのモル比が約０．９:１〜１:１となるよ
うに処理する。反応生成物[ＶＩＩＩ'a]をピリジンの存
在下、無水酢酸で処理して、化合物[ＶＩＩＩ']を形成
する。化合物[ＶＩＩＩ']のジメチルホルムアミドの溶
液をアルゴンなどの不活性雰囲気下、ＰbＣl₂およびア
ルミニウム箔の細かく切った片で、化合物[ＶＩＩＩ']
とＰbＣl₂のモル比が約１:０．１〜１:０．２、ＰbＣl₂
とＡlのモル比が約１:１〜１:１．２となるように処理
して、化合物[ＩＸa]を形成する。次いで化合物[ＩＸa]
をＴＨＦまたはヘキサンなどの不活性有機溶媒中、約−
８０〜−５０℃の低温にてn−ブチルリチウムなどのリ
チウム源で処理して、アセチレン化合物[Ｘa]を形成す
る。なお、上述の反応において、アセチレン化合物[Ｘ]
の代わりにアセチレン化合物[Ｘa]を使用してもよい。
上記方法は、アセチレン化合物[Ｘa]を製造する新しい
方法である。

【００２７】出発物質のヨウ化物[Ａ]は、出発物質とし
て式: のブロミド(該ブロミド[Ｃ]は、「Ｔetrahedron Ｌet
t．」(２６、２９５１頁、１９８５年)に記載の操作に従
って製造される)を用い、以下の手順に従って製造する
ことができる。すなわち、ブロミド[Ｃ]をイミダゾール
および４−ジメチルアミノピリジンと共に、ジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)に溶解し、得られる溶液をアルゴン
などの不活性雰囲気下、t−ブチルジフェニルシリルク
ロリドで処理して、式:

【化６８】 のシリルエーテル[Ｄ]を形成する。シリルエーテル[Ｄ]
のメチルエチルケトンまたはＤＭＦなどの不活性有機溶
剤の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ヨウ化ナ
トリウムで処理して、ヨウ化物[Ａ]を形成する。

【００２８】出発物質のアルデヒド[ＶＩＩＩ]は、公知
の化合物である。各種の中間体[ＸＩ]、[ＸＩＩ]、[Ｘ
ＩＩＩ]、[ＸＶＩＩ]および[ＸＸＩＶ]は、本発明の一
部を構成する。これらの新規中間体(その全ての立体異
性体を含む)は、下記一般式: (式中、Ｚは前記と同意義)で示すことができる。

【００２９】本発明化合物はラセミ混合物として製造す
ることができ、また後で分割して好ましいＳ−異性体を
得ることができる。しかしながら、本発明化合物は、本
明細書および後記実施例に記載の如く、それらのＳ−異
性体形状で直接製造することもできる。

【００３０】本発明化合物は、３−ヒドロキシ−３−メ
チル−グルタリル−補酵素Ａ[ＨＭＧ−ＣoＡ]リダクタ
ーゼの抑制剤であって、コレステロール生合成の抑制に
有用であり、これらの有用性は下記実験によって証明さ
れる。

【００３１】 １)ラット肝のＨＭＧ−ＣoＡリダクターゼ活性 ラット肝のＨＭＧ−ＣoＡリダクターゼ活性を、エドワ
ーズ, Ｐ.Ａ.らの「Ｊ．Ｌipid Ｒes．」(２０、４０、
１９７９年)に記載の方法を改変して測定する。酵素源
としてラット肝ミクロソームを用い、¹⁴Ｃ−ＨＭＧ−Ｃ
oＡ基質の¹⁴Ｃ−メバロン酸への変換を測定して、酵素
活性を判定する。

【００３２】a．ミクロソームの調製 コレスチラミンを与え、断頭した２〜４匹のスプラーグ
・ダウレイラットから肝臓を摘出し、ホスフェート緩衝
剤Ａ(リン酸カリウム０．０４Ｍ、pＨ７．２;ＫＣl
０．０５Ｍ; スクロース０．１Ｍ; ＥＤＴＡ０．０３
Ｍ; アプロチニン５００ＫＩ単位／ml)に均質化する。
均質物を１６０００×gにて４℃で１５分間回転させ
る。上層液を取出し、同条件下で再度瞬間的に遠心分離
する。２回目の１６０００×g上層液を、１０００００
×gにて４℃で７０分間回転させる。ペレット成形した
ミクロソームを最小量の緩衝剤Ａ(肝臓１個当り３〜５m
l)に再懸濁し、ガラス／ガラスホモジナイザーで均質化
する。ジチオトレイトールを加え(１０mＭ)、調製物か
らアリコートを分取し、素早くアセトン／ドライアイス
に凍結し、−８０℃で貯蔵する。最初のミクロソームア
リコートの固有活性は０．６８nモルのメバロン酸／プ
ロティン(mg)／分であった。

【００３３】b．酵素検定 下記表示最終濃度の成分を含有する０．２５ml内で、リ
ダクターゼの力価を検定する。 成分 濃度 リン酸カリウム(pＨ７．０) ０．０４Ｍ ＫＣl ０．０５Ｍ スクロース ０．１０Ｍ ＥＤＴＡ ０．０３Ｍ ジチオトレイトール ０．０１Ｍ ＮaＣl ３．５mＭ ジメチルスルホキシド １％ ミクロソームプロティン ５０〜２００μg ¹⁴Ｃ−[ＤＬ]ＨＭＧ−ＣoＡ(０．０５μＣi、 ３０〜６０mＣi／ミリモル) １００μＭ ＮＡＤＰＨ(ニコチンアミドアデニンジヌク レオチドホスフェート) ２．７mＭ 反応混合物を３７℃で培養する。上述の条件下で、酵素
活性は３００μgミクロソームプロティン／反応混合物
まで直線的に増大し、この活性は３０分内の培養時間に
対して直線的である。薬物研究で選んだ標準培養時間は
２０分で、この培養時間によって、ＨＭＧ−ＣoＡ基質
はメバロン酸プロダクトへ１２〜１５％変換した。[Ｄ
Ｌ]ＨＭＧ−ＣoＡ基質は、同条件下で酵素を飽和にする
のに必要な濃度の２倍の、１００μＭで用いた。ＮＡＤ
ＰＨは、最大酵素速度を達成するのに必要な濃度の２．
７倍レベルで過剰に用いた。

【００３４】以下の方法に従って、抑制剤を評価する規
格検定を行う。ミクロソーム酵素をＮＡＤＰＨの存在
下、３７℃にて１５分間培養する。試験化合物の有無条
件下でＤＭＳＯビヒクルを加え、さらに混合物を３７℃
にて１５分間培養する。酵素検定は、¹⁴Ｃ−ＨＭＧ−Ｃ
oＡ基質を加えて開始する。３７℃で２０分の培養後、
２５μlの３３％ＫＯＨを加えて反応を停止する。³Ｈ−
メバロン酸(０．０５μＣi)を加え、反応混合物を室温
で３０分間静置せしめる。５０μlの５Ｎ−ＨＣlを加え
て、メバロン酸をラクトン化する。pＨ指示薬としてブ
ロモフェノールブルーを加え、pＨの適切な低下を監視
する。ラクトン化は、室温で３０分間進行せしめる。反
応混合物を２８００rpmで１５分間遠心分離する。上層
液を２gのＡＧ １−Ｘ８アニオン交換樹脂(ビオラッ
ド、ホルメート型)に層状に付与し、０．７cm(id)のガ
ラスカラムに注ぎ、２．０mlのＨ₂Ｏで溶離する。最初
の０．５mlを捨て、次の１．５mlを集め、１０．０mlの
オプチ流出(Ｏpti−fluor)シンチレーション流体中の、
トリチウムおよび１４炭素の両方をカウントする。結果
は、２０分当りに生成するnモルメバロン酸として算出
し、トリチウムの１００％回収に修正する。薬効は、表
示の９５％信頼間隔を持つ複合投与量応答データから誘
導される、Ｉ₅₀値(酵素活性の５０％抑制をもたらす薬
物濃度)で表わす。ラクトン形の薬物のそのナトリウム
塩への変換は、該ラクトンをＤＭＳＯに可溶化し、１０
倍モル過剰のＮaＯＨを加え、混合物を室温で１５分間
静置せしめることにより行う。次いで混合物を、１Ｎ−
ＨＣlで部分的に中和し(pＨ７．５〜８．０)、酵素反応
混合物に希釈する。

【００３５】 ２)新たに単離したラット肝細胞のコレステロール合成 ＨＭＧ−ＣoＡリダクターゼの抑制剤としての活性を証
明する化合物について、キャプジィ, Ｄ．Ｍ．およびマ
ーゴリス, Ｓ．の「Ｌipids」(６、６０２、１９７１年)
に最初に記載された方法により、新たに単離したラット
肝細胞懸濁液への¹⁴Ｃ−アセテートの組込みを抑制する
能力を評価する。

【００３６】a．ラット肝細胞の単離 スプラーグ・ダウレイラット(１８０〜２２０g)に、ネ
ムブトール(Ｎembutol)(５０mg／kg)を用いて麻酔をか
ける。腹部を開き、門脈の第１枝を縛って閉鎖する。腹
部の大静脈に直接、ヘパリン(１００〜２００単位)を注
射する。門脈の末端部を１本の縫合糸で閉鎖し、門脈の
縫合糸と第１分枝脈管間にカニューレを挿入する。大静
脈を切断して流出液を排泄せしめた後、予め加温(３７
℃)した酸素添加緩衝剤Ａ(カルシウムまたはマグネシウ
ムを含まない０．５mＭのＥＤＴＡ含有ＨＢＳＳ)を肝臓
に２０ml／分の速度で灌流する。さらに肝臓に、２００
mlの予め加温した緩衝剤Ｂ(０．０５％の細菌コラゲナ
ーゼ含有ＨＢＳＳ)を灌流する。この緩衝剤Ｂの灌流に
続いて、肝臓を切除し、６０mlのウェイマウス培地(Ｗa
ymouths' medium)中で被膜剥離を行って、遊離細胞を培
地に分散せしめる。室温にて５０×gの低速遠心分離を
３分間行って、肝細胞を単離する。ペレット成形した肝
細胞をウェイマウス培地中で１回洗い、カウントし、ト
リパンブルー排除で生存力を検定する。これらの肝細胞
を豊富に含む細胞懸濁液は一般に、７０〜９０％の生存
力を示す。

【００３７】 b．¹⁴Ｃ−アセテートのコレステロールへの組込み 肝細胞を培養培地(ＩＭ)[トリス−ＨＣl(pＨ７．４)
０．０２Ｍ; ＫＣl ０．１Ｍ; ＭgＣl₂ ０．３３mＭ;
クエン酸ナトリウム０．２２mＭ; ニコチンアミド６．
７mＭ; ＮＡＤＰ０．２３mＭ; グルコース−６−ホスフ
ェート１．７mＭ]において、２．０ml当り５×１０⁶の
細胞数で再懸濁する。試験化合物は一般にＤＭＳＯまた
はＤＭＳＯ／Ｈ₂Ｏ(１:３)に溶解して、ＩＭに加える。
ＩＭ中の最終ＤＭＳＯ濃度は≦１．０％で、コレステロ
ール合成に大きな影響はない。¹⁴Ｃ−アセテート(５８m
Ｃi／ミリモル、２μＣi／ml)を加え、次いで細胞懸濁
液(２．０ml)を３７℃で３５mm組織培養皿に２．０時間
載せることにより、培養を開始する。この培養に続い
て、細胞懸濁液をガラス遠心分離管に移し、室温にて５
０×gで３分間回転させる。細胞ペレットを再懸濁し、
１．０mlのＨ₂Ｏに溶解し、氷浴につける。

【００３８】ブライ, Ｅ.Ｇ.およびＷ.Ｊ.ダイアーの
「Ｃan.Ｊ.Ｂiochem and Ｐhysiol」(３７、９１１、１９
５９年)の記載に従って、脂質を実質的に抽出する。下
の有機相を取出し、窒素流下で乾燥し、残渣をクロロホ
ルム／メタノール(２:１)(１００μl)に再懸濁する。全
サンプルをシリカゲル(ＬＫ６Ｄ)の薄層プレートにスポ
ットし、ヘキサン／エチルエーテル／酢酸(７５:２５:
１)中で発育させる。ビオスキャン(ＢioＳcan)自動式走
査装置を用いて、プレートを走査し、カウントする。コ
レステロールピーク(ＲＦ０．２８)の放射性標識を判定
し、総カウント／ピークでの、全脂質抽出物の標識百分
率で表わす。対照培養のコレステロールピークは一般
に、８０〜１０００cpmを含有し、これは全脂質抽出物
に存在する標識の９〜２０％である。なお、キャプジイ
らと相いれる結果は、コレステロールの抽出標識の９％
を示す。薬効(コレステロール合成の抑制率％)は、対照
培養と薬物処理培養のコレステロール中の標識％を比較
して判定する。２回以上の実験の複合データから、投与
量応答カーブを作成し、結果を９５％の信頼間隔を持つ
Ｉ₅₀値で表わす。

【００３９】 ３)人体皮膚線維芽細胞のコレステロール合成 肝組織における大きな抑制活性を支持する化合物の選択
は、コレステロール合成抑制剤の属性となる。従って、
肝細胞におけるコレステロール合成抑制剤の評価に加え
て、これらの化合物について、培養した線維芽細胞にお
けるコレステロール合成の抑制剤としての活性も試験す
る。

【００４０】a．人体皮膚線維芽細胞培養 人体皮膚線維芽細胞(通過７−２７)を、牛胎児の血清１
０％を含有するイーグル(Ｅagle)の最小必須培地(ＥＭ)
で発育させる。各実験に際し、保存培養をトリプソ処理
して、細胞単層を分散せしめ、カウントし、３５mm組織
培養溜めに入れる(５×１０⁵の細胞数／２．０ml)。Ｃ
Ｏ₂ ５％／加湿室内空気９５％中、３７℃で１８時間培
養する。血清含有培地を除去し、細胞単層を洗い、脂肪
酸の無い牛血清アルブミン１．０％を含有する１．０ml
のＥＭを加え、次いでさらに２４時間培養することによ
り、コレステロール生合成酵素を誘発する。

【００４１】 b．¹⁴Ｃ−アセテートのコレステロールへの組込み 誘発した線維芽細胞培養をＥＭＥＭ１００[エアール(Ｅ
arl)の最小必須培地]で洗う。試験化合物をＤＭＳＯま
たはＤＭＳＯ／ＥＭ(１:３)に溶解し(細胞培養の最終Ｄ
ＭＳＯ濃度≦１．０％)、培養物に加え、培養物をＣＯ₂
５％／加湿室内空気９５％中、３７℃で３０分間予備
培養する。薬物との予備培養に続いて、[１−¹⁴Ｃ]Ｎa
アセテート(２．０μＣi／ml、５８mＣi／ミリモル)を
加え、再度４時間培養する。培養後、培養培地を除去
し、細胞単層(２００μg細胞プロティン／培養)を１．
０mlのＨ₂Ｏに捨てる。溶解細胞懸濁液中の脂質を、肝
細胞懸濁液の場合に記載したクロロホルム／メタノール
に抽出する。有機相を窒素下で乾燥し、残渣をクロロホ
ルム／メタノール(２:１)(１００μl)に再懸濁し、総サ
ンプルをシリカゲル(ＬＫ６Ｄ)の薄層プレートにスポッ
トし、肝細胞の場合と同様に分析する。対照培養と薬物
処理培養のコレステロールピークの標識百分率を比較し
て、コレステロール合成の抑制を判定する。結果はＩ₅₀
値で表わし、これは２回以上の実験の複合投与量応答カ
ーブから誘導される。また複合投与量応答カーブから、
Ｉ₅₀値の９５％信頼間隔を算出する。

【００４２】本発明の他の特徴は、本発明化合物[Ｉ]の
少なくとも１種と、医薬用ビヒクル(または希釈剤)の組
合せから成る医薬組成物である。この医薬組成物は、通
常の固体または液体ビヒクル(または希釈剤)と医薬用添
加剤を用い、所定の投与法に適するタイプの剤形で配合
することができる。本発明化合物は、経口投与剤形、た
とえば錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤の形状で投与
でき、あるいは注射製剤の形状の非経口法で投与でき、
これらの投与製剤は治療用途の場合、投与１回当り１〜
２００mgの活性化合物を含有する。なお、投与量は、単
位用量、症状、並びに患者の年令および体重に基づく。
本発明化合物[Ｉ]は、人間、イヌ、ネコなどの哺乳動物
において、コレステロール生合成の抑制用途が提案され
ている公知化合物(たとえばロバスタチン)と同様な方法
で、投与されてよい。すなわち、本発明化合物は、１日
当り１回投与または２〜４回の分割投与において４〜２
０００mgの用量で、好ましくは１日２〜４回の分割投与
において１回量が１〜１００mg、より適切には０．５〜
５０mgの４〜２００mgの用量で、または徐放性製剤にお
いて４〜２００mgの用量で投与することができる。

【００４３】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。他に特別な指示がなければ、全ての温度は℃
で表わす。フラッシュクロマトグラフィーは、メルク
(Ｍerck)６０シリカゲルまたはウォットマン(Ｗhatman
n)ＬＰＳ−１シリカゲルのいずれかで行った。逆相クロ
マトグラフィーは、三菱(株)製のＣＨＰ−２０ＭＣＩゲ
ルレジンで行った。なお、実施例中で用いる略語「Ｅt₂
Ｏ」、「ＥtＯＡc」、「ＭeＯＨ」および「ＥtＯＨ」はそれぞ
れ、エチルエーテル、酢酸エチル、メタノールおよびエ
タノールを指称する。

【００４４】実施例１ (Ｓ)−４−[[[１−(４−フルオロフェニル)−３−(１−
メチルエチル)インドリジン−２−イル]エチニル]メト
キシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メチルエ
ステルの製造:− Ａ．４−メチル−３−オキソ−２−(２−ピリジニルメ
チレン)ペンタン酸エチルエステル 乾燥ベンゼン(１００ml)中のエチルイソブチリルアセテ
ート(１５．７８g、９９．７ミリモル)およびピリジン
−２−カルボキシアルデヒド(１０．７g、９９．９ミリ
モル)の溶液にアルゴン下室温にて、酢酸(０．３０ml、
５．２ミリモル)およびピペリジン(０．８０ml、８．１
ミリモル)を加える。室温で１時間および還流温度で３
時間撹拌後、冷却した混合物を水、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液
および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、減
圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルにて、酢酸エチル
(ＥtＯＡc)／ヘキサン(１:９)で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、標記Ａ化合物をオレンジ
色粘稠油状物で得(２０．６１g、８３％)、これを静置
させて晶出せしめ半固体物とする。m．p．５３〜５５
℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．３９お
よび０．３３(異性体混合物)

【００４５】Ｂ．β−(４−フルオロフェニル)−α−
(２−メチル−１−オキソプロピル)−２−ピリジンプロ
ピオン酸エチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３００ml)中の２．０
Ｍ−p−フルオロフェニルマグネシウムブロミド−ジエ
チルエーテル(Ｅt₂Ｏ)(４０．０ml、８０．０ミリモル)
の溶液にアルゴン下０℃にて、ヨウ化銅(０．８４g、
４．４ミリモル)を加える。０℃で２〜５分間撹拌後、
混合物を−７８℃(浴温)に冷却し、乾燥ＴＨＦ(１００m
l)中の上記Ａ化合物(１８．２８g、７４．０ミリモル)
の溶液で５分にわたって滴下処理する。得られる溶液を
−５０℃まで加温せしめ、−５０〜−５５℃で１時間維
持し、さらにヨウ化銅(０．８３g)で処理し、２時間に
わたり−２０℃までゆっくりと加温せしめる。次いで飽
和ＮＨ₄Ｃl溶液(１２５ml)を加えて反応を抑え、分離し
た有機相を飽和ＮＨ₄Ｃl、飽和ＮaＨＣＯ₃および飽和Ｎ
aＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。
粗生成物(オレンジ色油状物)をシリカゲルにて、ＥtＯ
Ａc／ヘキサン(１:９)で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、標記Ｂ化合物をオレンジ色粘稠油
状物で得(２１．８４g、８６％)、これを静置させて晶
出せしめ半固体物とする。m．p．１０６〜１０８℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．６８お
よび０．６１(異性体混合物)

【００４６】Ｃ．１−(４−フルオロフェニル)−３−
(１−メチルエチル)−２−インドリジンカルボン酸エチ
ルエステル 乾燥トルエン(２００ml)中の上記Ｂ化合物(２２．７３
g、６９．９ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、無
水トリフルオロ酢酸(２０．０ml、１４２ミリモル)を加
え、得られる混合物を８５〜９０℃(浴温)で２時間加熱
する。得られる淡褐色溶液を元の容量の約半分に蒸発せ
しめ、ＥtＯＡc(１００ml)で稀釈し、飽和ＮaＨＣＯ
₃(１００ml×３)および飽和ＮaＣl溶液で注意深く洗
い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。残渣をシリカ
ゲルにて、トルエン／ヘキサン(２:３〜１:１)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｃ化
合物を赤味がかった油状物で得る(１８．６１g、８６
％)。冷ヘキサンと共にトリチュレートを行い、純粋な
標記Ｃ化合物をサーモン色結晶で得る(１７．４６g、８
１％)。m．p．９９〜１００℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．６２ 元素分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＮＯＦとして) 計算値:Ｃ７３．８３、Ｈ６．２０、Ｎ４．３０、Ｆ
５．８４ 実測値:Ｃ７３．５２、Ｈ６．２１、Ｎ４．１６、Ｆ
５．６８

【００４７】Ｄ．１−(４−フルオロフェニル)−３−
(１−メチルエチル)−２−インドリジンメタノール 乾燥ＴＨＦ(１２５ml)中のＬiＡlＨ₄(２．５０g、６
５．８ミリモル)の懸濁液にアルゴン下０℃にて、ＴＨ
Ｆ(５０ml)中の上記Ｃ化合物(６．５０g、２０．０ミリ
モル)の溶液を滴下する。０℃で３０分および室温で２
時間撹拌後、混合物を再度氷浴に入れ、Ｈ₂Ｏ(２．５m
l)、１５％ＮaＯＨ(２．５ml)およびＨ₂Ｏ(７．５ml)で
連続して処理し、次いで室温まで加温せしめる。得られ
る懸濁液をセライト(Ｃelite)で濾過し、蒸発乾固し
て、標記Ｄ化合物を黄色泡状物で得る(５．８３６g)。
粗生成物をＥt₂Ｏ／ヘキサンより晶出させて、純粋な標
記Ｄ化合物を黄色結晶で得る(５．５９３g、９９％)。
m．p．９０〜９２℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．３８

【００４８】Ｅ．１−(４−フルオロフェニル)−３−
(１−メチルエチル)−２−インドリジンカルボキシアル
デヒド 乾燥ＴＨＦ(１００ml)中の上記Ｄ化合物(４．６３０g、
１６．３６ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、
３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド／Ｅt₂Ｏ(５．４
５ml、１６．３５ミリモル)を注射器で滴下する。滴下
が終了すると、混合物を室温まで加温せしめる。室温で
３０分間撹拌後、得られる懸濁液を、乾燥ＴＨＦ(５０m
l)中の１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(４．
３９５g、１７．４４ミリモル)の溶液で滴下処理する。
室温で２時間撹拌後、飽和ＮaＣl溶液(１００ml)で反応
を抑える。有機相を分離し、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発
乾固する。残渣をＥtＯＡc／ヘキサン(１:１、２００m
l)に溶かし、濾過し、濾液を蒸発して黄色泡状物とす
る。粗生成物をシリカゲルにて、Ｅt₂Ｏ／ヘキサン(３:
１００)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、標記Ｅ化合物を黄色泡状物で得る(４．１２７
g、９０％)。粗生成物を冷ヘキサンより晶出させて、純
粋な標記Ｅ化合物を黄色結晶で得る(４．０４６g、８８
％)、m．p．９４〜９５℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．５１ 元素分析(Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮＯＦとして) 計算値:Ｃ７６．８５、Ｈ５．７３、Ｎ４．９８、Ｆ
６．７５ 実測値:Ｃ７６．７２、Ｈ５．７３、Ｎ５．０４、Ｆ
６．６４

【００４９】Ｆ．２−(２,２−ジブロモエテニル)−２
−(４−フルオロフェニル)−３−(１−メチルエチル)イ
ンドリジン 乾燥ＣＨ₂Ｃl₂(１００ml)中の上記Ｅ化合物(３．８９０
g、１３．８４ミリモル)およびトリフェニルホスフィン
(１４．５１g、５５．４ミリモル)の溶液にアルゴン下
−３０〜−２５℃(浴温)にて、ＣＨ₂Ｃl₂(３０ml)中の
四臭化炭素(９．１８g、２７．７ミリモル)の溶液を３
０分にわたって滴下する。−２５℃でさらに１時間撹拌
後、混合物を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液(５０ml)で処理し、室
温まで加温せしめる。有機相を分離し、乾燥(Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄)し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルにて、Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂／ヘキサン(５:９５)で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して、標記Ｆ化合物を黄色半固体
で得る(４．１６４g、６９％)。粗生成物をヘキサンよ
り晶出させて、純粋な標記Ｆ化合物を淡黄色結晶で得る
(３．７８８g、６３％)。m．p．１３４．５〜１３５
℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:４),Ｒf＝０．３９

【００５０】Ｇ．(Ｓ)−４−(ヒドロキシメトキシホス
フィニル)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニル
シリル]オキシ]ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキ
シルアミン(１:１)塩 (１) (Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステル (１)(a) [Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２,３,４−トリヒドロキ
シブタン酸カルシウム塩・水和物「 Ｃarbohydrate Ｒesearch」(７２、３０１〜３０４
頁、１９７９年)を参照。 Ｈ₂Ｏ(６２５ml)中のＤ−イソアスコルビン酸(４４．０
g、２５０ミリモル)の溶液に、炭酸カルシウム(５０g)
を加え、懸濁液を０℃(氷浴)に冷却し、３０％Ｈ₂Ｏ
₂(１００ml)を少量づつ加えて処理する。混合物を３０
〜４０℃(油浴)で３０分間撹拌する。ダルコ(Ｄarco)
(１０g)を加え、黒色懸濁液を、Ｏ₂の発生が停止するま
で、スチーム浴で加熱する。懸濁液をセライトで濾過
し、減圧蒸発する(浴温４０℃)。残渣をＨ₂Ｏ(５０ml)
に溶かし、スチーム浴で加温し、溶液が濁ってくるまで
ＣＨ₃ＯＨを加える。沈澱したゴム状固体を濾取、風乾
して３０．８３６g(７５．２％)の所望カルシウム塩を
粉末白色固体で得る。 ＴＬＣ(i−ＰrＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:１),Ｒf
＝０．１９、ＰＭＡ

【００５１】(１)(b) [Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−２,４−ジ
ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル ボック,Ｋらの「Ａcta Ｓcandinavica (Ｂ)」(３７、３
４１〜３４４頁、１９８３年)を参照。 上記(１)(a)のカルシウム塩(３０g)を、３０〜３２％Ｈ
Ｂr／酢酸(２１０ml)に溶解し、室温で２４時間撹拌す
る。次いでこの褐色溶液にメタノール(９９０ml)を加
え、一夜撹拌する。混合物を蒸発してオレンジ色油状物
とし、ＣＨ₃ＯＨ(７５ml)に溶かし、２．０時間還流
し、蒸発する。残渣をＥtＯＡc(１００ml)とＨ₂Ｏ間に
分配し、有機相をＨ₂Ｏ(２回)および塩水で洗い、次い
で無水Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して２２．８３g(９
０．５％)の粗ジブロミドを淡オレンジ色油状物で得
る。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．６９、
ＵＶおよびＰＭＡ

【００５２】(１)(c) (Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロ
キシブタン酸メチルエステル 上記(１)(b)の製造に用いた文献を参照。 ＥtＯＡc(３７０ml)および氷酢酸(３７ml)中の上記(１)
(b)のジブロミド(２０．８０g、７５．４ミリモル)およ
び無水ＮaＯＡc(２１．０g)のアルゴンでパージした溶
液を、５％Ｐd／Ｃ(１．３０g)で処理し、黒色懸濁液を
Ｈ₂下(１気圧)で撹拌し、その間Ｈ₂吸収を監視する。
２．０時間後にＨ₂吸収が終了し、混合物をセライトで
濾過し、濾液を飽和ＮaＨＣＯ₃および塩水で洗い、次い
で無水ＭgＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して粗ジブロモエステ
ルを褐色油状物で得る。この粗油状物を他のバッチ(３
６．７７gのジブロミドを出発原料)とコンバインし、真
空蒸留して２５．７７g(６１．３％)の所定の標記(１)
(c)ブロモエステルを無色油状物で得る。b．p．７９〜
８０℃(１．０mmＨg)。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．４４、
ＰＭＡ 元素分析(Ｃ₅Ｈ₉Ｏ₃Ｂrとして) 計算値:Ｃ３０．４８、Ｈ４．６０、Ｂr４０．５６ 実測値:Ｃ２９．７６、Ｈ４．５０、Ｂr３９．８６

【００５３】(２) (Ｓ)−４−ブロモ−３−[[(１,１−
ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]ブタン酸メ
チルエステル 乾燥ＤＭＦ(４０ml)中の上記(１)ブロモヒドリン(４．
０g、２０．４ミリモル)、イミダゾール(６．９４g、
５．０当量)および４−ジメチルアミノピリジン(４−Ｄ
ＭＡＰ)(１２mg、０．００５当量)の溶液を、t−ブチル
ジフェニルシリルクロリド(５．８４ml、１．１当量)で
処理し、均質混合物をアルゴン下室温にて一夜撹拌す
る。混合物を５％ＫＨＳＯ₄とＥtＯＡc間に分配し、有
機相をＨ₂Ｏおよび塩水で洗い、無水Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥
し、蒸発して９．３２g(１００％)の粗シリルエーテル
を無色粘稠油状物で得る。 ＴＬＣ(ヘキサン／ＥtＯＡc＝３:１),Ｒf＝(シリルエー
テル)＝０．７５、Ｕ．Ｖ．およびＰＭＡ

【００５４】(３) (Ｓ)−４−ヨード−３−[[(１,１−
ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]ブタン酸メ
チルエステル メチルエチルケトン(６０ml、４Åシーブス上で乾燥)
中、上記(２)の粗ブロミド(９．３２g、２０１ミリモ
ル)の溶液を、ヨウ化ナトリウム(１５．０６g、１０
０．５ミリモル、５．０当量)で処理し、黄色懸濁液を
アルゴン下５．０時間還流する。混合物を冷却し、Ｅt
ＯＡcで希釈し、濾過し、濾液を希ＮaＨＳＯ₃で洗い(無
色になるまで)、減圧蒸発して１０．１７gの黄色油状物
を得る。粗油状物をシリカゲル(６００g)にて、ヘキサ
ン／ＣＨ₂Ｃl₂(３:１)で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製する。生成物画分をコンバインし、蒸発
して所望の標記(３)ヨウ化物を透明無色粘稠油状物で得
る[７．６９１g(両工程の全収率７４．２％)]。 ＴＬＣ(ヘキサン／ＥtＯＡc＝３:１),Ｒf(生成物)＝
０．７５、Ｕ．Ｖ．およびＰＭＡ(注:生成物ヨウ化物は
出発ブロミドと共にスポットする)

【００５５】(４) (Ｓ)−４−ジイソプロピルオキシホ
スフィニル−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニ
ルシリル]オキシ]ブタン酸メチルエステル 上記(３)ヨウ化物(４５．１ミリモル、２１．７０g)を
高減圧下で３０分間撹拌する。新たに蒸留したトリイソ
プロピルホスファイト(０．４５１モル、９３．９２g、
１１３．３７ml)を一度に加え、反応混合物をアルゴン
下で撹拌し、１５５℃の油浴で１６．５時間加熱する。
次いで混合物を室温まで冷却する。短路蒸留(１０mmＨ
g)、次いでキュゲルロール(Ｋugelrohr)蒸留(０．５０m
mＨg、１００℃、８時間)を行って、過剰のトリイソプ
ロピルホスファイトと揮発反応物を除去する。さらに生
成物をフラッシュクロマトグラフィー[９５mm直径カラ
ム、６インチメルクシリカゲル、溶離剤:ヘキサン／ア
セトン／トルエン＝６:３:１、流速２インチ／分、５０
ml画分]で精製して、１７．６８g(３３．９６ミリモ
ル、収率７５％)の標記(４)イソプロピルホスホネート
を透明粘稠油状物で得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／アセトン／トルエン＝
６:３:１),Ｒf＝０．３２¹ Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ ７．７０〜７．６５(m,４Ｈ) ７．４５〜７．３５(m,６Ｈ) ４．５７〜４．４４(m,３Ｈ) ３．５９(s,３Ｈ) ２．９４および２．８８(２×d,１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈz) ２．６５および２．６０(２×d,１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈz) ２．２４〜１．８７(一連のm,２Ｈ) １．１９および１．１２(２×d,１２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈ
z) １．０１(s,９Ｈ)

【００５６】(５) (Ｓ)−４−(ヒドロキシメトキシホ
スフィニル)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニ
ルシリル]オキシ]ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘ
キシルアミン(１:１)塩 上記(４)イソプロピルホスホネート(３０．５ミリモ
ル、１０．６６g)を８０mlの乾燥ＣＨ₂Ｃl₂中、アルゴ
ン下室温にて撹拌する。この溶液をビストリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミド(ＢＳＴＦＡ)(３２．８ミ
リモル、８．４４g、８．７１ml)で滴下処理(５分)した
後、トリメチルシリルブロミド(ＴＭＳＢr)(５１．３ミ
リモル、７．８４g、６．７５ml)を滴下する(１０分)。
室温で２０時間撹拌後、反応混合物に２００mlの５％水
性ＫＨＳＯ₄を加えて反応を抑え、１５分間激しく撹拌
する。水性層を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物
をコンバインし、塩水で１回洗い、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥
し、減圧濃縮する。残渣を５０mlのトルエンと２回共沸
する。形成した沈澱物をトルエンに懸濁し、濾過する。
濾液を濃縮し、共沸／濾過プロセスを繰返す。得られる
濾液を減圧蒸発し、次いで高減圧下で５時間ポンプ吸引
する。得られる粘稠透明油状物を５０mlの乾燥ピリジン
中、アルゴン下室温にて撹拌する。この溶液にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(２２．６ミリモル、
４．６５g)を一度に加えて処理した後、メタノール(４
１．０ミリモル、１．３１g、１．６７ml)を加える。室
温で２０時間撹拌後、反応混合物を焼結ガラス漏斗内の
セライトパッドで濾過する。セライトを酢酸エチルで洗
い、コンバインした濾液を減圧蒸発する。残渣を酢酸エ
チルに再溶解し、５％水性ＫＨＳＯ₄で２回、塩水で１
回洗う。有機抽出物をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、
濾液を濃縮し、トルエンと２回共沸し、トルエンに懸濁
し、濾過する。得られる濾液を再度、濃縮し、共沸し、
濾過し、濾液を減圧蒸発し、高減圧下に６時間置いて、
ホスホネートモノエステルを透明粘稠油状物で得る(１
０．２g、収率＞１００％)。ＴＬＣ(シリカゲル、n−Ｐ
rＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:１),Ｒf＝０．５０。 上記ホスホネートモノエステル[１．２１gを高減圧下で
４時間ポンプ吸引して、１．１６g(２．５７ミリモル)
を得る]を、１０mlの乾燥エチルエーテルに溶解し、ジ
シクロヘキシルアミン(２．６５ミリモル、０．４８１
g、０．５２８ml)で滴下処理する。得られる均質溶液を
室温で７時間保存して、重要な結晶形成を起す。混合物
を−２０℃で１６時間貯蔵し、次いで室温まで加温し、
濾過する。結晶を冷乾燥エチルエーテルで洗い、次いで
高減圧下Ｐ₂Ｏ₅上で１８時間ポンプ吸引する。続いて結
晶を高減圧下４５℃にて４時間ポンプ吸引して、１．２
５g(１．９８ミリモル、収率７７％)の標記(５)ジシク
ロヘキシルアミン塩を白色粉末固体で得る。m．p．１５
５〜１５６℃。 ＴＬＣ(シリカゲル、２０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₂),Ｒf＝
０．５７¹ Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＣＤＣl₃): δ ７．７１〜７．６５(m,４Ｈ) ７．４０〜７．３２(m,６Ｈ) ４．０２(m,１Ｈ) ３．５２(s,３Ｈ) ３．２８および３．２２(m,１Ｈ) ３．１１(d,３Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz) ２．７７〜２．６４(m,２Ｈ) ２．６２〜２．５６(m,１Ｈ) １．９２−１．０８(一連のm,２２Ｈ) １．００(s,９Ｈ) 質量分析:(ＦＡＢ)６３２(ＭおよびＨ)⁺ ＩＲ(ＫＢr):３４６６〜３４５７(ブロード),３０４６,
３０１６,２９９７,２９３７,２８５８,２８３６,２７
９８,２７２１,２７０４,２６３３,２５３３,２４４７,
１７３６,１４４９,１４３５,１４２６,１３７９,１２
４３,１２３１,１１９１,１１０７,１０７４,１０６１,
１０５１,８２０cm^-1 元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｏ₆ＰＳi・Ｃ₁₂Ｈ₂₃Ｎとして) 計算値:Ｃ６４．６３、Ｈ８．６１、Ｎ２．２２ 実測値:Ｃ６４．５１、Ｈ８．４９、Ｎ２．１８

【００５７】Ｈ．(Ｓ)−４−(クロロメトキシホスフィ
ニル)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニシリ
ル]オキシ]ブタン酸メチルエステル 上記Ｇの塩化合物(３．０２８g、４．８０ミリモル)を
ＥtＯＡc／５％ＫＨＳＯ₄(各１００ml)間に分配する。
有機相を５％ＫＨＳＯ₄(５０ml×４)および飽和ＮaＣl
溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発して無色粘稠油
状物とする。かかる遊離酸化合物を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂(１５
ml)に溶かし、トリメチルシリルジエチルアミン(１．８
５ml、９．７７ミリモル)で処理する。アルゴン下室温
で１．５時間撹拌後、混合物を蒸発乾固し、乾燥ベンゼ
ン(１０ml)に溶かし、再度蒸発乾固する。粗シリルエス
テルをＣＨ₂Ｃl₂(１５ml)に溶かし、アルゴン下氷浴に
入れ、塩化オキサリル(０．４５ml、５．１６ミリモル)
およびＤＭＦ(１滴)で処理する。０℃で１５分および室
温で１時間撹拌後、混合物を蒸発乾固する。残渣をベン
ゼン(１５ml)に溶かし、焼結ガラスで濾過し、蒸発乾固
して、粗標記Ｈ化合物(約４．８０ミリモル)を淡黄色粘
稠油状物で得る。

【００５８】Ｉ．(Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]−４−[[１−(４−フルオ
ロフェニル)−３−(１−メチルエチル)−２−インドリ
ジニル]エチニル]メトキシホスフィニル]ブタン酸メチ
ルエステル 乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の１．６Ｍ−n−Ｃ₄Ｈ₉Ｌi／ヘキ
サン(３．８５ml／６．１６ml)の溶液にアルゴン下−７
８℃にて、ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｆ化合物(１．３１
１g、３．００ミリモル)の溶液を１５分にわたって滴下
する。−７８℃で１時間撹拌後、このアニオン溶液をカ
ニューレで乾燥ＴＨＦ(１５ml)中の上記Ｈ化合物(約
４．８０ミリモル)の−７８℃溶液に移す。−７８℃で
１時間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃl(１０ml)を滴下して反応を
抑え、室温まで加温せしめる。混合物を飽和ＮaＨＣＯ₃
で塩基性とし、ＥtＯＡcで抽出する。抽出物を飽和Ｎa
ＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)
し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルにて、ＥtＯ
Ａc／ヘキサン(２:３)で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、標記Ｉ化合物を黄色泡状物で得る
(１．９４３g、上記Ｆ化合物に対し９１％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．５１

【００５９】Ｊ．(Ｓ)−４−[[[１−(４−フルオロフェ
ニル)−３−(１−メチルエチル)インドリジン−２−イ
ル]エチニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｉ化合物(１．８１７g、
２．５６ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、氷酢
酸(０．５９ml、１０．３ミリモル)および１．０Ｍ−(n
−Ｃ₄Ｈ₉)₄ＮＦ／ＴＨＦ溶液(７．７０ml、７．７０ミ
リモル)を加える。室温で４０時間撹拌後、混合物をＥt
ＯＡc(５０ml)で稀釈し、１Ｎ−ＨＣl(５０ml×３)およ
び飽和ＮaＣl溶液で連続して洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)
し、蒸発乾固する。残渣をＣＨ₂Ｃl₂(８ml)／Ｅt₂Ｏ(２
５ml)に溶かし、氷浴で冷却し、過剰のエーテル性ジア
ゾメタンで処理する。エーテルの蒸発で得られる残渣を
シリカゲルにて、アセトン／ヘキサン(３５:６５)で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記
エステルを黄色ガラス状物で得る(１．１２６g、９３
％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．２８

【００６０】実施例２ (Ｓ)−４−[[[１−(４−フルオロフェニル)−３−(１−
メチルエチル)インドリジン−２−イル]エチニル]ヒド
ロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ジリチ
ウム塩の製造:− ジオキサン(６ml)中の実施例１エステル(０．５０５g、
１．０７ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、１Ｎ
−ＬiＯＨ溶液(３．２ml、３．２ミリモル)を加える。
室温で３時間撹拌後、混合物を蒸発乾固する。粗生成物
をＣＨＰ−２０(床容量２０ml、直径１インチ)にて、水
(３００ml)、次いでＣＨ₃ＯＨ／水(５０:５０、３００m
l)で溶離して精製する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発乾固する。固体残渣を水／アセトニトリルと共
にトリチュレートして、純粋な標記塩化合物を淡黄色固
体で得る(０．４６４g、９０％)。m．p．２８７〜２８
８℃(分解)、[α]_D＝＋４．５°(Ｃ＝０．５７、ＣＨ₃
ＯＨ)。 ＴＬＣ(i−Ｃ₃Ｈ₇ＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:
１),Ｒf＝０．５２ 元素分析(１．５モルＨ₂Ｏの水和物として) 計算値:Ｃ５７．２８、Ｈ５．０２、Ｎ２．９１、Ｆ
３．９４、Ｐ６．４２ 実測値:Ｃ５７．３２、Ｈ５．０９、Ｎ２．９８、Ｆ
３．７７、Ｐ６．２３

【００６１】実施例３ (Ｓ)−４−[[[３−(４−フルオロフェニル)−１−(１−
メチルエチル)−２−インドリジニル]エチニル]メトキ
シホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メチルエス
テルの製造:− Ａ．３−(４'−フルオロフェニル)−３−オキソプロピ
オン酸エチルエステル 炭酸ジエチル(８８ml、０．７２６モル)中の水素化ナト
リウム(２９．５gの６０％油状分散体、ヘキサンで洗っ
て油状物をとる)の懸濁液にアルゴン下室温にて、p−フ
ルオロアセトフェノン(５０．０g、０．３６２モル)を
３０分にわたって滴下する。滴下中エタノール(０．１m
l)を加えて、反応を開始する。上記ケトン化合物の２／
３を滴下した後、白色固体が分離し、Ｅt₂Ｏ(６００ml)
を加えて、撹拌を容易にする。滴下が終了すると、混合
物を３時間還流する。次いで混合物を氷浴に入れ、水
(１００ml)および５％ＫＨＳＯ₄溶液(１００ml)を滴下
して、反応を抑える。混合物を１０％Ｈ₂ＳＯ₄で酸性化
し、有機相を分離し、飽和ＮaＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl
溶液で洗い、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、蒸発する。残渣を減圧
蒸留して、標記Ａ化合物を無色液体で得る(５９．６６
g、７８％)。b．p．１１５〜１１８℃(１mmＨg)。 ＴＬＣ(ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン＝４:１),Ｒf＝０．３０

【００６２】Ｂ．３−(４'−フルオロフェニル)−３−
オキソ−２−(２−ピリジニルメチレン)プロピオン酸エ
チルエステル 上記Ａ化合物(１５．７５g、７５ミリモル)およびピリ
ジン−２−カルボキシアルデヒド(８．０３g、７５ミリ
モル)の混合物にアルゴン下室温にて、ピペリジン(３
滴)を加える。室温で１６時間および８０℃(浴温)で４
時間撹拌後、混合物が晶出する。冷却した混合物をＥt₂
Ｏと共にトリチュレートし、結晶生成物を吸引収集し、
Ｅt₂Ｏで洗液が無色となるまで洗い、粗標記Ｂ化合物を
灰色固体で得る(１９．６８g、８８％)。粗生成物をＥt
ＯＡc／ヘキサンより再結晶して(活性炭)、純粋な標記
Ｂ化合物を淡黄色固体で得る(１８．９８g、８５％)。
m．p．１２８〜１２９℃。 ＴＬＣ(Ｅt₂Ｏ／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．２１(上記
Ａ化合物のＲf＝０．３０)

【００６３】Ｃ．２−(４'−フルオロベンゾイル)−３
−(１−メチルエチル)−３−(２−ピリジン)プロピオン
酸エチルエステル 乾燥ＴＨＦ(２００ml)中の２．０Ｍイソプロピルマグネ
シウムクロリド(１９．０ml、３８．０ミリモル)の溶液
にアルゴン下０℃にて、ヨウ化銅(０．４０g、２．１ミ
リモル)を加える。０℃で２〜５分間撹拌後、混合物を
−７８℃(浴温)に冷却し、乾燥ＴＨＦ(７５ml)中の上記
Ｂ化合物(１０．４５g、３４．９ミリモル)の溶液で５
分にわたって滴下処理する。得られる溶液を−５０℃に
加温せしめ、−５０〜−５５℃で１時間維持し、別途ヨ
ウ化銅(０．４０g)で処理し、室温まで加温せしめる。
室温で３時間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃl溶液(１００ml)で反
応を抑える。有機相を分離し、飽和ＮＨ₄Ｃl、飽和Ｎa
ＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)
し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルにて、ＥtＯ
Ａc／ヘキサン(１５:８５)で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、標記Ｃ化合物を緑色粘稠油状
物で得る(９．７６５g、８１．５％)。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．４４お
よび０．３８(異性体混合物)(上記Ｂ化合物のＲf＝０．
３０)

【００６４】Ｄ．３−(４−フルオロフェニル)−１−
(１−メチルエチル)−２−インドリジンカルボン酸エチ
ルエステル 無水酢酸(１２０ml)中の上記Ｃ化合物(９．７６５g、２
８．５ミリモル)の溶液を、アルゴン下で２．５時間還
流する。得られる黒色溶液を蒸発乾固する。残渣をシリ
カゲルにて、Ｅt₂Ｏ／ヘキサン(３:１００)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｄ化合
物を淡黄色油状物で得(３．８２０g、４１％)、これを
静置させて晶出せしめる。m．p．５１〜５２℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．５８

【００６５】Ｅ．３−(４−フルオロフェニル)−１−
(１−メチルエチル)−２−インドリジンメタノール 乾燥ＴＨＦ(４０ml)中のＬiＡlＨ₄(０．９０g、２３．
７ミリモル)の懸濁液にアルゴン下０℃にて、ＴＨＦ(１
５ml)中の上記Ｄ化合物(２．１０g、６．４６ミリモル)
の溶液を滴下する。０℃で３０分および室温で３時間撹
拌後、混合物を再度、氷浴に入れ、Ｈ₂Ｏ(０．９ml)、
１５％ＮaＯＨ(０．９ml)およびＨ₂Ｏ(２．７ml)で連続
して処理し、次いで室温まで加温せしめる。得られる懸
濁液をセライトで濾過し、蒸発乾固して、標記Ｅ化合物
を黄色泡状物で得る(１．７９６g)。粗生成物をＥt₂Ｏ
／ヘキサンより晶出させて、純粋な標記Ｅ化合物を黄色
結晶で得る(１．７０８g、９３％)。m．p．９４〜９５
℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．４７ 元素分析(Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＮＯＦとして) 計算値:Ｃ７６．３０、Ｈ６．４０、Ｎ４．９４、Ｆ
６．７１ 実測値:Ｃ７６．１４、Ｈ６．３５、Ｎ４．９１、Ｆ
６．４７

【００６６】Ｆ．３−(４−フルオロフェニル)−１−
(１−メチルエチル)−２−インドリジンカルボキシアル
デヒド 乾燥ＴＨＦ(３５ml)中の上記Ｅ化合物(１．５６７g、
５．５４ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、３．
０Ｍメチルマグネシウムブロミド／Ｅt₂Ｏ(１．９０m
l、５．７０ミリモル)を注射器で滴下する。滴下の終了
時、混合物を室温まで加温せしめる。室温で３０分間撹
拌後、混合物を乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の１,１'−(アゾ
ジカルボニル)ジピペリジン(１．５５０g、６．１５ミ
リモル)の溶液で滴下処理する。室温で３時間撹拌後、
飽和ＮaＣl溶液(３０ml)で反応を抑える。有機相を分離
し、飽和ＮaＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥
(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。残渣をＥt₂Ｏ／ヘキサ
ン(１:１、１００ml)に溶かし、濾過し、濾液を蒸発さ
せて黄色泡状物にする。この粗生成物をシリカゲルに
て、Ｅt₂Ｏ／ヘキサン(３:１００)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｆ化合物を黄色
泡状物で得る(１．４４９g、９３％)。粗生成物をヘキ
サンより晶出させて、純粋な標記Ｆ化合物を黄色結晶で
得る(１．４１１g、９１％)。m．p．９７〜９８℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．６０ 元素分析(Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮＯＦとして) 計算値:Ｃ７６．８５、Ｈ５．７３、Ｎ４．９８、Ｆ
６．７５ 実測値:Ｃ７６．６９、Ｈ５．７３、Ｎ５．０２、Ｆ
６．６２

【００６７】Ｇ．２−(２,２−ジブロモエテニル)−３
−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルエチル)イ
ンドリジン 乾燥ＣＨ₂Ｃl₂(２０ml)中の上記Ｆ化合物(１．３５１
g、４．８１ミリモル)およびトリフェニルホスフィン
(５．０４g、１９．２ミリモル)の溶液にアルゴン下−
３０〜−２５℃(浴温)にて、ＣＨ₂Ｃl₂(１５ml)中の四
臭化炭素(３．１９g、９．６２ミリモル)の溶液を３０
分にわたって滴下する。−２５℃でさらに１時間撹拌
後、暗緑色混合物を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液(２５ml)で処理
し、室温まで加温せしめる。有機相を分離し、乾燥(Ｎa
₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルに
て、ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン(５:９５)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｇ化合物を黄色
泡状物で得る(１．６７２g、８０％)。粗生成物をヘキ
サンより晶出させて、純粋な標記Ｇ化合物を淡黄色結晶
で得る(１．５９０g、７６％)。m．p．１１８．５〜１
１９．５℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:４),Ｒf＝０．６６ 元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＮＢr₂Ｆとして) 計算値:Ｃ５２．２０、Ｈ３．６９、Ｎ３．２１、Ｂr３
６．５０、Ｆ４．３４ 実測値:Ｃ５２．１２、Ｈ３．７１、Ｎ３．２０、Ｂr３
６．６０、Ｆ４．３９

【００６８】Ｈ．(Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル)オキシ]−４−[[[３−(４−フル
オロフェニル)−１−(１−メチルエチル)−２−インド
リジニル]エチニル]メトキシホスフェニル]ブタン酸メ
チルエステル 乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の１．６Ｍ−n−Ｃ₄Ｈ₉Ｌi／ヘキ
サン(３．８５ml／６．１６ml)の溶液にアルゴン下−７
８℃にて、ＴＨＦ(１５ml)中の上記Ｇ化合物(１．３１
０g、３．００ミリモル)の溶液を１５分にわたって滴下
する。−７８℃で１．５時間撹拌後、かかるアニオン溶
液をカニューレで、乾燥ＴＨＦ(１５ml)中の実施例１／
Ｈ化合物(約４．８０ミリモル)の−７８℃溶液に移す。
−７８℃で１．５時間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃl(２０ml)を
滴下して反応を抑え、室温まで加温せしめる。混合物を
ＥtＯＡcで抽出し、抽出物を５％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮaＨ
ＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)
し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルにて、ＥtＯ
Ａc／ヘキサン(３:７)で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、標記Ｈ化合物を黄色泡状物で得る
(１．８６１g、上記Ｇ化合物に対して８０％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．５６

【００６９】Ｉ．(Ｓ)−４−[[[３−(４−フルオロフェ
ニル)−１−(１−メチルエチル)−２−インドリジニル]
エチニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｈ化合物(１．８５１g、
２．６１ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、氷酢
酸(０．５９ml、１０．３ミリモル)および１．０Ｍ−(n
−Ｃ₄Ｈ₉)₄ＮＦ／ＴＨＦ溶液(７．７０ml、７．７０ミ
リモル)を加える。室温で４０時間撹拌後、混合物をＥt
ＯＡc(５０ml)で稀釈し、１Ｎ−ＨＣl(５０ml×３)およ
び飽和ＮaＣl溶液で連続して洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)d、
蒸発乾固する。残渣をＣＨ₂Ｃl₂(８ml)／Ｅt₂Ｏ(３０m
l)に溶かし、氷浴で冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメ
タンで処理する。エーテルの蒸発で得られる残渣をシリ
カゲルにて、アセトン／ヘキサン(３:７)で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記エステル
を黄色ガラス状物で得る(１．０７６g、８７％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．２３

【００７０】実施例４ (Ｓ)−４−[[[３−(４−フルオロフェニル)−１−(１−
メチルエチル)−２−インドリジニル]エチニル]ヒドロ
キシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウ
ム塩の製造:− ジオキサン(８ml)中の実施例３化合物(１．０７６g、
２．２８ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、１Ｎ
−ＬiＯＨ溶液(６．８ml、６．８ミリモル)を加える。
室温で３時間撹拌後、混合物を蒸発乾固する。粗生成物
を水に懸濁し、ＣＨＰ−２０のショートパッド(床容量
３０ml、直径１インチ)に適用し、水(２００ml)で溶離
した後、ＣＨ₃ＯＨ／水(２５:７５、２００ml)およびＣ
Ｈ₃ＯＨ／水(５０:５０、２００ml)で溶離する。生成物
含有画分をコンバインし、蒸発乾固する。固体残渣を水
／アセトニトリルと共にトリチュレートして、純粋な標
記化合物を淡黄色固体で得る(１．０５６g、９１％)。
m．p．２９０〜２９４℃(分解)。[α]_D＝＋５．２°(Ｃ
＝０．６０、ＣＨ₃ＯＨ)、[α]₄₃₆＝＋１６．３°(Ｃ＝
０．６０、ＣＨ₃ＯＨ)。 ＴＬＣ(i−Ｃ₃Ｈ₇ＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:
１:１),Ｒf＝０．４４元素分析(３．０モルＨ₂Ｏの水和
物として) 計算値:Ｃ５４．２４、Ｈ５．３４、Ｎ２．７５、Ｆ
３．７３、Ｐ６．０８ 実測値:Ｃ５４．３８、Ｈ５．３７、Ｎ２．８６、Ｆ
３．７２、Ｐ６．１８

【００７１】実施例５ (Ｓ)−４[[[１−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,８
−テトラヒドロ−３−(１−メチルエチル)インドリジン
−２−イル]エチニル]メトキシホスフェニル]−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチルエステルの製造:− Ａ．１−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−３−(１−メチルエチル)−２−インドリジン
カルボン酸エチルエステル ＥtＯＡc(３５ml)／ＣＨ₃ＯＨ(７０ml)中の実施例１／
Ｃ化合物(６．５０g、２０．０ミリモル)の溶液に、１
０％Ｐd／Ｃ(１．５g)を加え、得られる混合物を５０ps
iのパール(Ｐarr)装置にて２０時間水素添加する。触媒
をセライトで濾去し、濾液を蒸発して無色粘稠油状物と
する。この粗生成物をヘキサンより晶出させて、純粋な
標記Ａ化合物を白色結晶で得る(６．２９２g、９６
％)。m．p．８５．５〜８６．５℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．３８(実
施例１／Ｃ化合物のＲf＝０．４３) 元素分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＮＯ₂Ｆとして) 計算値:Ｃ７２．９２、Ｈ７．３４、Ｎ４．２５、Ｆ
５．７７ 実測値:Ｃ７２．７５、Ｈ７．４０、Ｎ４．２８、Ｆ
５．７３

【００７２】Ｂ．１−(４−フルオロフェニル)−５,６,
７,８−テトラヒドロ−３−(１−メチルエチル)−２−
インドリジンメタノール 乾燥ＴＨＦ(１００ml)中のＬiＡlＨ₄(２．３０g、６
０．５ミリモル)の懸濁液にアルゴン下０℃にて、ＴＨ
Ｆ(２０ml)中の上記Ａ化合物(６．００g、１８．２ミリ
モル)の溶液を滴下する。０℃で１５分、室温で２時間
および６０〜６５℃(浴温)で２時間撹拌後、混合物を再
度、氷浴に入れ、Ｈ₂Ｏ(２．３ml)、１５％ＮaＯＨ
(２．３ml)およびＨ₂Ｏ(６．９ml)で連続して処理し、
次いで室温まで加温せしめる。得られる懸濁液をセライ
トで濾過し、蒸発乾固して、粗標記Ｂ化合物を白色固体
で得る(５．４９２g)。粗生成物をヘキサンより晶出さ
せて、純粋な標記Ｂ化合物を白色結晶で得る(５．２７
４g、１００％)。m．p．９７〜９９℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．４６

【００７３】Ｃ．１−(４−フルオロフェニル)−５,６,
７,８−テトラヒドロ−３−(１−メチルエチル−２−イ
ンドリジンカルボキシアルデヒド 乾燥ＴＨＦ(９０ml)中の上記Ｂ化合物(４．７８３g、１
６．６６ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、３．
０Ｍメチルマグネシウムブロミド／Ｅt₂Ｏ(５．６０m
l、１６．８ミリモル)を注射器で滴下する。滴下の終了
時、混合物を室温まで加温せしめる。室温で３０分間撹
拌後、得られる混合物を乾燥ＴＨＦ(３５ml)中の１,１'
−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(４．４１０g、１
７．５ミリモル)の溶液で滴下処理する。室温で２．５
時間撹拌後、飽和ＮaＣl溶液(５０ml)で反応を抑える。
有機相を分離し、飽和ＮaＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液
で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。残渣をＥt
₂Ｏ／ヘキサン(１:１、１００ml)に溶かし、濾過し、濾
液を蒸発して無色泡状物とする。この粗生成物をシリカ
ゲルにて、Ｅt₂Ｏ／ヘキサン(１:９)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、冷ヘキサンより晶出
させて、純粋な標記Ｃ化合物を白色結晶固体で得る
(３．７０９g、７８％)。m．p．１４５〜１４６℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．４６

【００７４】Ｄ．１−(４−フルオロフェニル)−５,６,
７,８−テトラヒドロ−３−(１−メチルエチル)−α−
(トリクロロメチル)−２−インドリジンメタノール・ア
セテートエステル 乾燥ＴＨＦ(２０ml)中で上記Ｃ化合物(１．２９２g、
４．５３ミリモル)およびクロロホルム(１．８０ml、２
２．５ミリモル)の溶液にアルゴン下−７８℃(浴温)に
て、１．０Ｍリチウムビス(トリメチルシリル)アミド／
ＴＨＦ溶液(５．０ml、５．０ミリモル)を注射器で３５
分にわたって滴下する(注射器をポンプ吸引)。−７８℃
でさらに４５分間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃl溶液(１０ml)を
加えて反応を抑え、室温まで加温せしめる。混合物をＥ
tＯＡc(５０ml)で抽出し、抽出物を水、５％ＫＨＳ
Ｏ₄、飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発
乾固する。粗生成物を直ちに無水酢酸(６ml)／ピリジン
(４ml)に溶かす。６０〜６５℃(浴温)で４時間および室
温で１６時間撹拌後、混合物を蒸発乾固する。粗生成物
をシリカゲルにて、Ｅt₂Ｏ／ヘキサン(５:１００)で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記
Ｄ化合物を淡黄色粘稠油状物で売る。（１.７１９ｇ、
８５％）。粗生成物をＥt₂Ｏ／ヘキサンより晶出させ
て、純粋な標記Ｄ化合物を白色結晶で得る(１．６８５
g、８３％)。m．p．１５０−１５２℃(分解)。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．６０(上
記Ｃ化合物のＲf＝０．４４、トリクロロカルビノール
中間体のＲf＝０．５５)

【００７５】Ｅ．２−(２,２−ジクロロエテニル)−１
−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−３−(１−メチルエチル)インドリジン 乾燥ＤＭＦ(１５ml)中の上記Ｄ化合物(１．６５７g、
３．７１ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、ＰbＣ
l₂(０．１０３g、０．３７ミリモル)およびアルミニウ
ム箔の細かい切断片(０．１２０g、４．４５ミリモル)
を加える。室温で２０分間撹拌後、発熱反応が起る。さ
らに４時間撹拌後、溶液を未反応のアルミニウム箔から
デカントし、ＥtＯＡc／５％ＫＨＳＯ₄間に分配する。
有機相を水、５％ＫＨＳＯ₄および飽和ＮaＣl溶液で洗
い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。粗生成物をシ
リカゲルにて、ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン(５:９５)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｅ化
合物を白色固体で得る(１．１３７g、８７％)。ヘキサ
ンと共にトリチュレートを行い、純粋な標記Ｅ化合物を
白色結晶で得る(１．１０５g、８５％)。m．p．１１８
〜１２０℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:４),Ｒf＝０．５５

【００７６】Ｆ．(Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]−４−[[[１−(４−フル
オロフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−(１
−メチルエチル)−２−インドリジニル]エチニル]メト
キシホスフィニル]ブタン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ(１５ml)中、１．６Ｍ−n−ブチルリチウム
／ヘキサン(３．６５ml、５．８４ミリモル)の溶液にア
ルゴン下−７８℃にて、ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｅ化合
物(１．００３g、２．８５ミリモル)の溶液を１５分に
わたって滴下する。−７８℃で１時間撹拌後、かかるア
ニオン溶液をカニューレで、乾燥ＴＨＦ(１５ml)中の実
施例１／Ｈ化合物(約４．８０ミリモル)の−７８℃溶液
に移す。−７８℃で１時間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃl(１０m
l)を滴下して反応を抑え、室温まで加温せしめる。混合
物をＥtＯＡc(１００ml)で抽出し、抽出物を水、５％Ｋ
ＨＳＯ₄、飽和ＮaＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗
い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。粗生成物をシ
リカゲルにて、ＥtＯＡc／ヘキサン(１:１)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｆ化合
物を淡黄色泡状物で得る(１．８０１g、上記Ｅ化合物に
対して８９％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．３８

【００７７】Ｇ．(Ｓ)−４−[[[１−(４−フルオロフェ
ニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−(１−メチル
エチル)インドリジン−２−イル]エチニル]メトキシホ
スフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｆ化合物(１．７９０g、
２．５１ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、氷酢
酸(ＡcＯＨ)(０．５９ml、１０．３ミリモル)および
１．０Ｍ−(n−Ｃ₄Ｈ₉)₄ＮＦ／ＴＨＦ溶液(７．７０m
l、７．７０ミリモル)を加える。室温で３６時間撹拌
後、混合物をＥtＯＡc(１００ml)で稀釈し、１Ｎ−ＨＣ
l(５０ml×４)および飽和ＮaＣl溶液で連続して洗い、
乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。残渣をＣＨ₂Ｃl
₂(８ml)／Ｅt₂Ｏ(３０ml)に溶かし、氷浴で冷却し、過
剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する。エーテルの蒸
発で得られる残渣をシリカゲルにて、アセトン／ヘキサ
ン(２:３)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、標記エステルを無色ガラス状物で得る(１．
０４３g、８７％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．２６

【００７８】実施例６ (Ｓ)−４−[[[１−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,
８−テトラヒドロ−３−(１−メチルエチル)インドリジ
ン−２−イル]エチニル]ヒドロキシホスフィニル]−３
−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩の製造:− ジオキサン(６ml)中の実施例５化合物(０．６１７g、
１．３０ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、１Ｎ
−ＮaＯＨ溶液(４．０ml、４．０ミリモル)を加える。
室温で３時間撹拌後、混合物を蒸発乾固する。粗生成物
をＣＨＰ−２０(床容量２０ml、直径１インチ)にて、水
(３００ml)、次いでＭeＯＨ／水(３:７、３００ml)で溶
離して精製する。生成物含有画分をコンバインし、蒸発
乾固する。残渣を水(２ml)に溶かし、アセトニトリル
(２０ml)で希釈する。溶液をゴム状沈澱物からデカント
し、廃棄する。残渣を水に溶かし、濾過し、凍結乾燥し
て、純粋な標記化合物を毛羽立った白色固体で得る
(０．６２１g、９４％)。 [α]_D＝＋４．９°(Ｃ＝０．５１、ＣＨ₃ＯＨ)、[α]
₃₆₅＝＋１９．６°(Ｃ＝０．５１、ＣＨ₃ＯＨ) ＴＬＣ(i−Ｃ₃Ｈ₇ＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:
１),Ｒf＝０．４６ 元素分析(１．０３モルＨ₂Ｏの水和物として) 計算値:Ｃ５４．１６、Ｈ５．３５、Ｎ２．７５、Ｆ
３．７３、Ｐ６．０７ 実測値:Ｃ５４．１４、Ｈ５．５２、Ｎ２．７７、Ｆ
３．８１、Ｐ６．４０

【００７９】実施例７ (Ｓ)−４−[[２−[１−(４−フルオロフェニル)−５,
６,７,８−テトラヒドロ−３−(１−メチルエチル)−２
−インドリジニル]エチル]メトキシホスフィニル]−３
−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの製造:− ＭeＯＨ(４０ml)中の実施例６化合物(０．４１４g、
０．８７２ミリモル)の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ(０．１
６g)を加え、得られる混合物を３５psiのパール装置に
て４．５時間水素添加する。触媒をセライトで濾去し、
濾液を蒸発して、粗標記エステルを無色泡状物で得る
(０．４２２g、１００％)。ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン
＝１:１),Ｒf＝０．３５(実施例６化合物のＲf＝０．４
２)

【００８０】実施例８ (Ｓ)−４−[[２−[１−(４−フルオロフェニル)−５,
６,７,８−テトラヒドロ−３−(１−メチルエチル)−２
−インドリジニル]エチル]ヒドロキシホスフィニル]]−
３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩の製造:− ジオキサン(５ml)中の実施例７化合物(０．４２２g、約
０．８７２ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、１
Ｎ−ＬiＯＨ溶液(２．６ml、２．６ミリモル)を加え
る。室温で１時間および６０〜６５℃(浴温)で２時間撹
拌後、混合物を蒸発乾固する。粗生成物を水(５ml)に懸
濁し、ＣＨＰ−２０(床容量２０ml、直径１インチ)に
て、水(２００ml)、次いでＭeＯＨ／水(１:１、２００m
l)で溶離して精製する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発乾固する。残渣をアセトニトリル／水と共にト
リチュレートして、純粋な標記化合物を白色固体で得る
(０．３５７g、８３％)。m．p．３００〜３１０℃(分
解)。 [α]_D＝−３．９°(Ｃ＝０．５４、ＣＨ₃ＯＨ)、[α]
₄₃₆＝−９．５°(Ｃ＝０．５４、ＣＨ₃ＯＨ) ＴＬＣ(i−Ｃ₃Ｈ₇ＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:
１),Ｒf＝０．５８ 元素分析(１．５モルＨ₂Ｏの水和物として) 計算値:Ｃ５６．３１、Ｈ６．５８、Ｎ２．８６、Ｆ
３．８７、Ｐ６．３１ 実測値:Ｃ５６．３７、Ｈ６．６３、Ｎ２．８０、Ｆ
４．０４、Ｐ６．５９

【００８１】実施例９ (Ｓ)−４−[[[３−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,
８−テトラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−２−イン
ドリジニル]エチニル]メトキシホスフィニル]−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチルエステルの製造:− Ａ．３−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−２−インドリジン
カルボン酸エチルエステル ＣＨ₃ＯＨ(５０ml)中の実施例３／Ｄ化合物(２．１９３
g、６．７５ミリモル)の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ(０．５
２g)を加え、得られる混合物をpsiのパール装置にて、
７時間水素添加する。触媒をセライトで濾去し、濾液を
蒸発して、粗標記Ａ化合物を無色粘稠油状物で得る
(２．１１６g、９５％)。粗生成物をＣＨ₃ＯＨ／水より
晶出させて、純粋な標記Ａ化合物を白色結晶で得る
(２．０９７g、９４％)。m．p．７６〜７８℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．５１(実
施例３／Ｄ化合物のＲf＝０．５７)

【００８２】Ｂ．３−(４−フルオロフェニル)−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−２−
インドリジンメタノール 乾燥ＴＨＦ(２５ml)中のＬiＡlＨ₄(０．７９０g、２
０．８ミリモル)の懸濁液にアルゴン下０℃にて、ＴＨ
Ｆ(１０ml)中の上記Ａ化合物(２．０５０g、６．２３ミ
リモル)の溶液を滴下する。０℃で１５分、室温で１時
間および６０〜６５℃(浴温)で２時間撹拌後、混合物を
再度氷浴に入れ、Ｈ₂Ｏ(８ml)、１５％ＮaＯＨ(０．８m
l)およびＨ₂Ｏ(２．４ml)で連続して処理し、次いで室
温まで加温せしめる。得られる懸濁液をセライトで濾過
し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルにて、Ｅt₂Ｏ
／ヘキサン(１５:８５)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、標記Ｂ化合物を無色油状物で得
る(１．７７７g、９９％)。粗生成物をヘキサンより晶
出させて、純粋な標記Ｂ化合物を白色結晶で得る(１．
５３２g、８６％)。m．p．７５〜７８℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．５０

【００８３】Ｃ．３−(４−フルオロフェニル)−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−２−
インドリジンカルボキシアルデヒド 乾燥ＴＨＦ(３５ml)中の上記Ｂ化合物(１．７２７g、
６．０２ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、３．
０Ｍメチルマグネシウムブロミド／Ｅt₂Ｏ(２．０２m
l、６．０６ミリモル)を注射器で滴下する。滴下の終了
時、混合物を室温まで加温せしめる。室温で３０分間撹
拌後、得られる混合物を、乾燥ＴＨＦ(３５ml)中の１,
１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(１．５９５g、
６．３３ミリモル)の溶液で滴下処理する。室温で２時
間撹拌後、飽和ＮaＣl溶液(５０ml)で反応を抑える。有
機相を分離し、ＥtＯＡc(５０ml)で稀釈し、飽和ＮaＨ
ＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)
し、蒸発乾固する。残渣をＥt₂Ｏ／ヘキサン(１:１、１
００ml)に溶かし、濾過し、濾液を蒸発して無色泡状物
とする。粗生成物をシリカゲルにて、Ｅt₂Ｏ／ヘキサン
(１:９)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、純粋な標記Ｃ化合物を無色油状物で得る(１．
５１９g、８９％)。精製生成物をヘキサンより晶出させ
て、純粋な標記Ｃ化合物を白色結晶で得る(１．４５０
g、８４．５％)。m．p．１００〜１０１℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．６４

【００８４】Ｄ．３−(４−フルオロフェニル)−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−α−
(トリクロロメチル)−２−インドリジンメタノール・ア
セテートエステル 乾燥ＴＨＦ(２０ml)中の上記Ｃ化合物(１．３５６g、
４．７６ミリモル)およびクロロホルム(１．９０ml、２
３．７ミリモル)の溶液にアルゴン下−７８℃(浴温)に
て、１．０Ｍリチウムビス(トリメチルシリル)アミド／
ＴＨＦ溶液(５．２５ml、５．２５ミリモル)を注射器で
４０分にわたって滴下する(注射器のポンプ吸引)。−７
８℃でさらに４０分間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃl溶液(１０m
l)を加えて反応を抑え、室温まで加温せしめる。混合物
をＥtＯＡc(５０ml)で抽出し、抽出物を水、５％ＫＨＳ
Ｏ₄、飽和ＮaＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾
燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。粗生成物を直ちに無
水酢酸(６ml)／ピリジン(４ml)に溶かす。６０〜６５℃
(浴温)で３時間および室温で１６時間撹拌後、混合物を
蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルにて、Ｅt₂Ｏ／ヘ
キサン(５:１００)で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、標記Ｄ化合物を無色泡状物で得る
(１．９３４g、９１％)。粗生成物をヘキサンより晶出
させて、純粋な標記Ｄ化合物を白色結晶で得る(１．８
０９g、８５％)。m．p．１５３〜１５４℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝３:７),Ｒf＝０．６０(上
記Ｃ化合物のＲf＝０．４９、トリクロロカルビノール
中間体のＲf＝０．５６)

【００８５】Ｅ．２−(２,２−ジクロロエテニル)−３
−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１−(１−メチルエチル)インドリジン 乾燥ＤＭＦ(１５ml)中の上記Ｄ化合物(１．７６７g、
３．９６ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、ＰbＣ
l₂(０．１１０g、０．３９６ミリモル)およびアルミニ
ウム箔の細かい切断片(０．１２８g、４．７４ミリモ
ル)を加える。室温で２０分間撹拌後、発熱反応が起
る。さらに３時間撹拌後、溶液を未反応のアルミニウム
箔からデカントし、ＥtＯＡc／５％ＫＨＳＯ₄間に分配
する。有機相を水、５％ＫＨＳＯ₄および飽和ＮaＣl溶
液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。粗生成
物をシリカゲルにて、ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン(５:９５)で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標
記Ｅ化合物を無色ガラス状物で得る(１．２５８g、９０
％)。精製生成物をＣＨ₃ＣＮ／水より晶出させて、純粋
な標記Ｅ化合物を白色結晶で得る(１．１８９g、８５
％)。m．p．９７〜９８℃。 ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:４),Ｒf＝０．６４

【００８６】Ｆ．(Ｓ)−４−(クロロメトキシホスフィ
ニル)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリ
ル]オキシ]ブタン酸メチルエステル 実施例１／Ｇのジシクロヘキシルアミン塩(３．４２０
g、５．４０ミリモル)をＥtＯＡc／５％ＫＨＳＯ₄(各１
００ml)間に分配する。有機相を５％ＫＨＳＯ₄(５０ml
×４)および飽和ＮaＣl溶液で洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)
し、蒸発して無色粘稠油状物とする。この遊離酸化合物
を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂(１５ml)に溶かし、トリメチルシリル
ジエチルアミン(２．０８ml、１１．０ミリモル)で処理
する。アルゴン下室温で１．５時間撹拌後、混合物を蒸
発乾固し、乾燥ベンゼン(１０ml)に溶かし、再度蒸発乾
固する。この粗シリルエステルを、アルゴン下氷浴内の
ＣＨ₂Ｃl₂(１５ml)に溶かし、塩化オキサリル(０．５０
ml、５．７３ミリモル)およびＤＭＦ(８５μl、１．１
ミリモル)で処理する。０℃で１５分および室温で１時
間撹拌後、混合物を蒸発乾固する。残渣をベンゼン(１
５ml)に溶かし、焼結ガラスで濾過し、蒸発乾固して、
粗標記Ｆ化合物を淡黄色粘稠油状物で得る(約５．４０
ミリモル)。

【００８７】Ｇ．(Ｓ)−３[[(１,１−ジメチルエチル)
ジフェニルシリル]オキシ]−４−[[[３−(４−フルオロ
フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−(１−メ
チルエチル)−２−インドリジニル]エチニル]メトキシ
ホスフィニル]ブタン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ(１５ml)中の１．６Ｍ−n−Ｃ₄Ｈ₉Ｌi／ヘキ
サン(４．１５ml、６．６４ミリモル)の溶液にアルゴン
下−７８℃にて、ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｅ化合物
(１．１４２g、３．２４ミリモル)の溶液を１５分にわ
たって滴下する。−７８℃で１．５時間撹拌後、かかる
アニオン溶液をカニューレで、乾燥ＴＨＦ(２０ml)中の
上記Ｆ化合物(約５．４０ミリモル)の−７８℃溶液に移
す。−７８℃で４５分間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃl(１０ml)
を滴下して反応を抑え、室温まで加温せしめる。混合物
をＥtＯＡc(１００ml)で抽出し、抽出物を水、５％ＫＨ
ＳＯ₄、飽和ＮaＨＣＯ₃および飽和ＮaＣl溶液で洗い、
乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、蒸発乾固する。粗生成物をシリカ
ゲルにて、ＥtＯＡc／トルエン(１５:８５)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記Ｇ化合
物を淡黄色ガラス状物で得る(１．８７３g、上記Ｄ化合
物に対して８１％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．５６

【００８８】Ｈ．(Ｓ)−４−[[[３−(４−フルオロフェ
ニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−(１−メチル
エチル)−２−インドリジニル]エチニル]メトキシホス
フィニル]−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ(６ml)中の上記Ｇ化合物(１．８５９g、２．
６１ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、氷酢酸
(０．６１ml、１０．７ミリモル)および１．０Ｍ−(n−
Ｃ₄Ｈ₉)₄ＮＦ／ＴＨＦ溶液(８．０ml、８．０ミリモル)
を加える。室温で４０時間撹拌後、混合物をＥtＯＡc
(１００ml)で稀釈し、１Ｎ−ＨＣl(５０ml×４)および
飽和ＮaＣl溶液で連続して洗い、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、
蒸発乾固する。残渣をＣＨ₂Ｃl₂(８ml)／Ｅt₂Ｏ(３０m
l)に溶かし、氷浴を冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメ
タンで処理する。エーテルの蒸発で得られる残渣をシリ
カゲルにて、アセトン／ヘキサン(３:７)で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記エステル
を無色ガラス状物で得る(１．０７６g、８５％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．２８

【００８９】実施例１０ (Ｓ)−４−[[[３−(４−フルオロフェニル)−５,６,７,
８−テトラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−２−イン
ドリジニル]エチニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−
ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩の製造:− ジオキサン(６ml)中の実施例９化合物(０．６３３g、
１．３３ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、１Ｎ
−ＬiＯＨ溶液(４．０ml、４．０ミリモル)を加える。
室温で２時間撹拌後、混合物を蒸発乾固する。粗生成物
をＣＨＰ−２０(床容量２０ml、直径１インチ)にて、水
(３００ml)、次いでＣＨ₃ＯＨ／水(３:７、３００ml)で
溶離して精製する。生成物含有画分をコンバインし、蒸
発乾固する。残渣をアセトニトリルと共にトリチュレー
トして、純粋な標記化合物を白色固体で得る(０．５７
８g、８９％)。m．p．２６５℃(分解)。 [α]_D＝＋３．０°(Ｃ＝０．５９、ＣＨ₃ＯＨ)、[α]
₄₃₆＝＋６．４°(Ｃ＝０．５９、ＣＨ₃ＯＨ) ＴＬＣ(i−Ｃ₃Ｈ₇ＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:
１),Ｒf＝０．４５ 元素分析(１．５モルＨ₂Ｏの水和物として) 計算値:Ｃ５６．８１、Ｈ５．８０、Ｎ２．８８、Ｆ
３．９１、Ｐ６．３７ 実測値:Ｃ５６．９９、Ｈ５．７０、Ｎ２．８６、Ｆ
３．８８、Ｐ５．９９

【００９０】実施例１１ (Ｓ)−４−[[２−[３−(４−フルオロフェニル)−５,
６,７,８−テトラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−２
−インドリジニル]エチル]メトキシホスフィニル]−３
−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの製造:− ＣＨ₃ＯＨ(４０ml)中の実施例９化合物(０．４１３g、
０．８６９ミリモル)の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ(０．１
６g)を加え、得られる混合物を５０psiのパール装置に
て、４時間水素添加する。触媒をセライトで濾去し、濾
液を蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲルにて、イソプ
ロパノール／ヘキサン(１:９)で溶離して精製し、標記
エステルを無色泡状物で得る(０．３５９g、８６％)。 ＴＬＣ(アセトン／ヘキサン＝１:１),Ｒf＝０．３２(実
施例９化合物のＲf＝０．３７)

【００９１】実施例１２ (Ｓ)−４−[[２−[３−(４−フルオロフェニル)−５,
６,７,８−テトラヒドロ−１−(１−メチルエチル)−２
−インドリジニル]エチル]ヒドロキシホスフィニル]−
３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩の製造:− ジオキサン(５ml)中の実施例１１化合物(０．３５９g、
０．７４９ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、１
Ｎ−ＬiＯＨ溶液(２．７ml、２．７ミリモル)を加え
る。６０〜６５℃(浴温)で１時間撹拌後、混合物を蒸発
乾固する。粗生成物をＣＨＰ−２０(床容量２０ml、直
径１インチ)にて、水(２００ml)、次いでＣＨ₃ＯＨ／水
(３:７、２００ml)で溶離して精製する。生成物含有画
分をコンバインし、蒸発乾固する。残渣をアセトニトリ
ル／水と共に、次いでＥt₂Ｏと共にトリチュレートし
て、純粋な標記化合物を白色固体で得る(０．３０４g、
８３％)。m．p．３１０〜３３０℃(分解)。 [α]_D＝−６．５°(Ｃ＝０．５４、ＣＨ₃ＯＨ)、[α]
₄₃₆＝−１３．２°(Ｃ＝０．５４、ＣＨ₃ＯＨ) ＴＬＣ(i−Ｃ₃Ｈ₇ＯＨ／濃ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝７:２:
１),Ｒf＝０．４９ 元素分析(１．５モルＨ₂Ｏの水和物として) 計算値:Ｃ５６．３１、Ｈ６．５８、Ｎ２．８６、Ｆ
３．８７、Ｐ６．３１ 実測値:Ｃ５６．２４、Ｈ６．３４、Ｎ２．５７、Ｆ
３．９１、Ｐ６．１１

【００９２】実施例１３〜１７ 前記実施例に記載の操作法に従って、下記式並びに表１
および２で示される他の本発明化合物を製造することが
できる。

【化６９】

【表１】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ａ 7537−4Ｈ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｘは−(ＣＨ₂)a−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ
   ≡Ｃ−;aは１、２または３;ＲはＯＨまたは低級アルコ
   キシ;Ｒ^Xはアルカリ金属、低級アルキルまたはＨ;Ｒ¹と
   Ｒ²の一方は置換フェニルで、他方は低級アルキル; お
   よびＲ³とＲ⁴は共に合して、−(ＣＨ＝ＣＨ)₂−または
   −(ＣＨ₂)₄−を構成して６員炭素環基を形成する基であ
   る)で示される化合物。
2. 【請求項２】 式、 【化２】 で示される請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式、 【化３】 で示される請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である請求項１に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ(Ｅ)−である請求項１
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である請求項１に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 ＲがＯＨである請求項１に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹が低級アルキルで、Ｒ²が置換フェニ
   ルである請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹が置換フェニルで、Ｒ²が低級アルキ
   ルである請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹とＲ²の一方がハロまたは低級アル
    キルで置換したフェニルである請求項１に記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】 フェニル環上の置換基がｏ−、m−ま
    たはp−位置にある請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 (Ｓ)−４−[[[１−(４−フルオロフェ
    ニル)−３−(１−メチルエチル)−インドリジン−２−
    イル]エチニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロ
    キシブタン酸あるいはそのエステルもしくは塩; (Ｓ)−
    ４−[[[３−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチル
    エチル)−２−インドリジニル]エチニル]ヒドロキシホ
    スフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸あるいはそのエ
    ステルもしくは塩; (Ｓ)−４−[[[１−(４−フルオロフ
    ェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−(１−メチ
    ルエチル)インドリジン−２−イル]エチニル]ヒドロキ
    シホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸あるいはそ
    のエステルもしくは塩; (Ｓ)−４−[[２−[１−(４−フ
    ルオロフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３−
    (１−メチルエチル)−２−インドリジニル]エチル]ヒド
    ロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸あるい
    はそのエステルもしくは塩; (Ｓ)−４−[[２−[３−(４
    −フルオロフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
    −(１−メチルエチル)−２−インドリジニル]エチル]ヒ
    ドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタン酸ある
    いはそのエステルもしくは塩; または(Ｓ)−４−[[[３
    −(４−フルオロフェニル)−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−１−(１−メチルエチル)−２−インドリジニル]エ
    チニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−ヒドロキシブタ
    ン酸あるいはそのエステルもしくは塩である請求項１に
    記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式、 (式中、Ｘは−(ＣＨ₂)a−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ
    ≡Ｃ−;aは１、２または３; およびＺは式: 【化４】 の基であって、Ｒ³とＲ⁴は共に合して−(ＣＨ₂)₄−また
    は−(ＣＨ＝ＣＨ)₂−を構成して６員炭素環基を形成す
    る基である)で示される中間体。
14. 【請求項１４】 式: 【化５】 (式中、Ｒ¹とＲ²の一方は置換フェニルで、他方は低級
    アルキルである)で示されるアセチレン化合物の製造法
    であって、式: 【化６】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)のアルデヒドをク
    ロロホルムの存在下、リチウムビス(トリメチルシリル)
    アミドで処理して、式: 【化７】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)の化合物を形成
    し、次いで該化合物をピリジンの存在下、無水酢酸で処
    理して、式: 【化８】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)の化合物を形成
    し、次いで該化合物をアルミニウムの存在下、ＰbＣl₂
    で処理して、式: 【化９】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)のジクロリドを形
    成し、次いで該ジクロリドをリチウム源で処理して、目
    的とするアセチレン化合物を得ることを特徴とするアセ
    チレン化合物の製造法。
15. 【請求項１５】 式: 【化１０】 (式中、Ｘは−(ＣＨ₂)a−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ
    ≡Ｃ−;aは１、２または３;ＲはＯＨまたは低級アルコ
    キシ;Ｒ^Xはアルカリ金属、低級アルキルまたはＨ;Ｒ¹と
    Ｒ²の一方は置換フェニルで、他方は低級アルキル; お
    よびＲ³とＲ⁴は共に合して、−(ＣＨ＝ＣＨ)₂−または
    −(ＣＨ₂)₄−を構成して６員炭素環基を形成する基であ
    る)で示されるリン含有化合物の製造法であって、式: 【化１１】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)のアルデヒドをク
    ロロホルムの存在下、リチウムビス(トリメチルシリル)
    アミドで処理して、式: 【化１２】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)の化合物を形成
    し、次いで該化合物をピリジンの存在下、無水酢酸で処
    理して、式: 【化１３】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)の化合物を形成
    し、次いで該化合物をアルミニウムの存在下、ＰbＣl₂
    で処理して、式: 【化１４】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)のジクロリドを形
    成し、次いで該ジクロリドをリチウム源で処理して、
    式: 【化１５】 (式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義)のアセチレン化合
    物を形成し、次いで該アセチレン化合物を用いて目的と
    するリン含有化合物を得ることを特徴とするリン含有化
    合物の製造法。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物およびその医
    薬的に許容しうる担体から成ることを特徴とする低コレ
    ステロール血症または低脂血症用組成物。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とするコレステロール生合成の抑制用組成物。