DE3817298C2 - Phosphorhaltige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Phosphorhaltige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue phosphorhaltige Verbindungen, die die Aktivität der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A Reduktase hemmen und die sich deshalb zur Hemmung der Biosynthese von Cholesterin eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.
F. M. Singer und Mitarb., Proc. Exper. Biol. Med., Bd. 102 (1959), S. 370, und F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., Bd. 146 (1971), S. 422, berichten, daß bestimmte Mevalonat- Derivate die Biosynthese von Cholesterin inhibieren.
Endo und Mitarb. berichten in den US-Patenten 40 49 495, 41 37 322 und 39 83 140 über ein Fermentationsprodukt, das die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bewirkt. Dieses Produkt wird als Compactin bezeichnet und Brown und Mitarb. berichten in J. Chem. Perkin I. (1976), S. 1165, daß es eine komplexe Mevalonolacton-Struktur aufweist.
In der GB-A-15 86 152 ist eine Gruppe von synthetischen Ver­ bindungen der Formel
beschrieben, in der E eine direkte Bindung, eine Alkylen­ brücke mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Vinylenbrücke bedeutet und die verschiedenen Reste R eine Vielzahl von Substituenten bedeuten. Die im GB-Patent mitgeteilte Aktivität beträgt weniger als 1% von derjenigen von Compactin.
In US-A-43 75 475 sind hypocholesterinämische und hypolipämische Verbindungen der Struktur
beschrieben, in der A ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, E eine direkte Bindung oder eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH=CH- darstellt, R¹, R² und R³ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Halogenalkyl-, Phenyl-, halogensubstituierten Phenyl-, C1-4-Alkoxy-, C2-8-Alkanoyloxy-, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Halogenalkylrest oder den Rest OR₄ darstellen, in dem R₄ ein Wasserstoffatom, einen C2-8-Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-C1-3alkyl-, C1-9-alkyl, Cinnamyl-, C1-4-Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Adamantyl-C1-3-alkyl- oder einen substituierten Phenyl-C1-3- alkylrest bedeutet, wobei die Substituenten jeweils Halogenatome, C1-4-Alkoxy-, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Halogenalkylreste sind. Ferner werden die entsprechenden Dihydroxysäuren be­ schrieben, die sich aus der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings ergeben. Das US-Patent beschreibt ferner die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säuren und die C1-3-Alkyl- und die Phenyl-, Dimethylamino- oder Acetylamino-substituierten C1-13-Alkylester der Dihydroxysäuren. Alle diese Verbindungen sind Enantiomere, die eine 4 R-Konfiguration in der Tetra­ hydropyraneinheiten des Trans-Racemates der vorstehenden Formel aufweisen.
WO 84/02131 (PCT/EP83/00308) beschreibt heterocyclische Analoge von Mevalolacton und Derivaten davon der Struktur
in der einer der Reste R und R₀ einen Rest der Formel
bedeutet und der andere einen primären oder sekundären C1-6- Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH₂)m-Rest darstellt, wobei
R₄ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- (mit Ausnahme des tert.-Butoxyrestes), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R5a ein Wasserstoffatom, einen C1-2-Alkyl-, C1-2-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest bedeutet, und
m den Wert 1, 2 oder 3 hat,
mit den Maßgaben, daß beide Reste R₅ und R5a Wasserstoffatome sein müssen, wenn R₄ ein Wasserstoffatom ist, R5a ein Was­ serstoffatom sein muß, wenn R₅ ein Wasserstoffatom ist, nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Trifluormethylgruppe bedeuten, nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Phenoxygruppe bedeuten und nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Benzyloxygruppe bedeuten,
R² ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C1-4-Alkoxy- (ausgenommen die tert.-Butoxygruppe), Trifluor­ methyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, mit den Maßgaben, daß R₃ ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R₂ ein Wasserstoffatom ist, nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Trifluormethylgruppe ist, nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Phenoxygruppe bedeutet, und nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Benzyloxygruppe darstellt,
X einen der Reste -(CH₂)n- oder -CH=CH- bedeutet (n=0, 1, 2 oder 3),
Z einen Rest der Formel
bedeutet, wobei
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder ein δ-Lacton davon oder in Form eines Salzes davon darstellt.
GB-A-21 62 179 beschreibt Naphthyl-Analoge von Mevalolacton, die sich als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese eignen und die Struktur
aufweisen, in der R₁ einen C1-3-Alkylrest bedeutet,
Z einen Rest der Formeln Z₁ oder Z₂ darstellt:
und R₇ ein Wasserstoffatom, einen hydrolysierbaren Esterrest oder ein Kation bedeutet.
EP-A-164-698 beschreibt die Herstellung von Lactonen, die sich als antihypercholesterinämische Wirkstoffe eignen, durch Behandlung eines Amides mit einem organischen Sulfonylhalogenid der Formel R⁵SO₂X, wobei anschließend die Schutzgruppe Pr entfernt wird. Die Umsetzung verläuft nach folgender Reaktionsgleichung
wobei X ein Halogenatom bedeutet,
Pr eine Carbinol-Schutzgruppe darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylrest darstellen, wobei die Phenylgruppe ge­ gebenenfalls durch einen C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxyrest oder ein Halogenatom substituiert sein kann,
R² einen Rest der Formeln (A) oder (B) bedeutet
Q einen Rest der Formel
darstellt,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
a, b, c und d gegebenenfalls Doppelbindungen anzeigen,
R⁷ eine Phenyl- oder Benzyloxygruppe bedeuten, wobei der Ring in jedem Fall gegebenenfalls durch einen C1-3-Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert ist,
R⁸ und R⁹ jeweils einen C1-3-Alkylrest oder ein Halogenatom darstellen,
R⁵ einen C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder einen Mono- oder Di-(C1-3- alkyl)-phenylrest darstellt.
In der DE-A-35 25 256 sind Naphthylanaloge von Mevalolactonen der Struktur
beschrieben, in der R¹ einen Alkylrest bedeutet, der Rest Z einen der Reste Q oder Q¹ darstellt und R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen hydrolysierbaren Esterrest bedeutet, die sich als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese sowie zur Behandlung von Atherosclerosis eignen.
In WO-84/02903 sind als hypolipoproteinämische Wirkstoffe geeignete Mevalolacton-Analoge der Formel
beschrieben, in der die beiden Reste R₀ zusammen einen Rest der Formeln
bedeuten, wobei
R₂ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R³ ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Tri­ fluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Phenoxygruppe darstellt und nicht mehr als einer der Reste R₂ und R₃ eine Ben­ zyloxygrupe bedeutet,
R₁ ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkyl-, Fluor-, Chlor- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R₄ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- (aus­ genommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R₅ ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R5a ein Wasserstoffatom, einen C1-2-Alkyl- oder C1-2-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Trifluor­ methylgruppe bedeuten, nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Phenoxygruppe darstellen und nicht mehr als einer der Reste R₄ und R₅ eine Benzoyloxygruppe bedeuten,
X einen Rest der Formeln
bedeutet, wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und beide Reste q 0 sind oder einer 0 ist und der andere den Wert 1 hat, Z einen Rest der Formel
darstellt, wobei R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet, mit der allgemeinen Maßgabe, daß -X-Z und die den Rest R₄ tragende Phenylgruppe in Ortho-Stellung zueinander stehen.
Die Verbindungen sind in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolierbaren und verträglichen Esters oder eines δ-Lactons davon oder in Form eines Salzes beschrieben.
US-A-46 13 610 beschreibt eine Reihe von 7-Pyrazolo-3,5-di­ hydrohept-6-ensäure HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren der Struktur
in der R₁ einen C1-6-Alkylrest bedeutet, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält,
jeder der Reste R₂ und R₅ unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, C1-3- Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
jeder der Reste R₃ und R₆ unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benhyloxyrest darstellt,
jeder der Reste R₄ und R₇ unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C1-2-Alkyl- oder C1-2-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, mit den Maßgaben, daß höchstens einer der Reste R₂ und R₃ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R₂ und R₃ eine Phenoxygruppe darstellt,
höchstens einer der Reste R₂ und R₃ eine Benzyloxygruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R₅ und R₆ eine Trifluor­ methylgruppe darstellt, höchstens einer der Reste R₅ und R₆ eine Phenoxygruppe bedeutet und höchstens einer der Reste R₅ und R₆ eine Benzyloxygruppe darstellt,
X eine der Gruppen -(CH₂)m-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet, wobei m 0, 1, 2 oder 3 ist und
Z einen der Reste
bedeutet, wobei
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellt und R₁₁ ein Wasserstoffatom, den Rest R₁₂ oder M bedeutet, wobei
R₁₂ eine physiologisch verträgliche und hydrolysierbare Estergruppe ist und
M ein Kation darstellt,
mit den Maßgaben, daß (i) der Rest -X-Z in 4- oder 5-Stellung des Pyrazolrings steht und (ii) der Rest R₁ und der Rest -X-Z in Ortho-Stellung zueinander stehen.
WO-A-86/07054 beschreibt Imidazol-Analoge von Mevalonolacton, die sich zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Athero­ sclerosis eignen und die Formel
aufweisen, in der R₁ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl-1- oder einen durch R₄, R₅ oder R₆ substituierten Phenylrest bedeutet (Gruppe A),
R₂ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl-1- oder einen durch R₇, R₈ oder R₉ substituierten Phenylrest darstellt (Gruppe B), R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl-1-, Styryl- oder einen durch R₁₀, R₁₁ oder R₁₂ substituierten Phenylrest bedeutet (Gruppe C),
X eine Gruppe der Formeln -(CH₂)m-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- darstellt,
m einen Wert von 0 bis 3 hat,
Z einen der Reste -CH(OH)-CH₂-C(R₁₃)(OH)-CH₂-COOR₁₄ (Gruppe a), -Q-CH₂-C(R₁₃)(OH)-CH₂-COOR₁₄ (Gruppe c) oder eine Gruppe der Formel (b)
bedeutet,
Q einen der Reste -CO oder -C(OR₁₅)₂- darstellt,
R₁₅ einen primären oder sekundären Alkylrest bedeutet, wobei die Reste R₁₅ gleich sind, oder
R₁₅ + R₁₅ eine der Gruppen -(CH₂)₂ oder -(CH₂)₃- bedeutet,
R₁₃ ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellt,
R₁₄ ein Wasserstoffatom, den Rest R₁₆ oder M bedeutet,
R₁₆ eine Estergruppe darstellt, und
M ein Kation ist,
mit der Maßgabe, daß Z nur die Gruppe (c) sein kann, wenn X eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet und/oder wenn R₁₃ einen C1-3-Alkylrest darstellt,
R₄, R₇ und R₁₀ eine C1-3-Alkylrest, eine n-, i- oder tert.- Butylgruppe, einen C1-3-Alkoxyrest, eine n- oder i-Butoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeuten,
R₅, R₈ und R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen der Reste -COOR₁₇ oder N(R₁₉)₂, oder eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet,
R₁₇ ein Wasserstoffatom, den Rest R₁₈ oder M darstellt,
R₁₈ einen C1-3-Alkylrest, eine n-, i- oder tert.-Butyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R₁₉ einen Alkylrest darstellt,
R₆, R₉ und R₁₂ ein Wasserstoffatom, einen C1-2-Alkyl- oder C1-2-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, mit der Maßgabe, daß
  • (1) höchstens ein Substituent jeder der Gruppen A, B und C eine Trifluormethylgruppe ist, höchstens ein Substituent jeder der Gruppen A, B und C eine Phenoxygruppe bedeutet und höchstens ein Substituent jeder der Gruppen A, B und C eine Benzyloxygruppe darstellt,
  • (2) wenn Z aus der Gruppe (c) gewählt ist und Q einen Rest -C(OR₁₅)₂ bedeutet, liegt die Verbindung in Form der freien Base vor und entweder (i) bedeutet R₁₄ den Rest R₁₆ und jeder Rest R₁₇ ist unabhängig R₁₈ oder M, oder (ii) bedeutet, R₁₄ den Rest M und jeder Rest R₁₇ ist unabhängig R₁₈ oder M, und
  • (3) wenn R₁₄ und/oder mindestens ein Rest R₁₇ die Bedeutung M hat, liegt die Verbindung in Form der freien Base vor.
Soweit nichts anderes angegeben ist, haben alle Alkylreste 1 bis 6 C-Atome und enthalten kein asymmetrisches C-Atom und die Cycloalkylreste haben 3 bis 7 C-Atome.
WO-A-86/03488 beschreibt Indol-Analoge von Mevalolacton, die sich als hypolipoproteinämische und anti-atherosclerotische Wirkstoffe eignen, in Form der freien Säure oder in Form eines Esters oder δ-Lactons, oder in Salzform. Die Verbindungen haben die Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen primären oder sekundären C1-6-Alkylrest bedeutet,
R₁ einen primären oder sekundären C1-6-Alkylrest darstellt, oder R + R₁ zusammen eine der Gruppen -(CH₂)m- oder
-(Z)-CH₂-CH=CH-CH₂- bedeuten,
m einen Wert von 2 bis 6 hat,
R₀ einen C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder einen durch R₄, R₅ und R₆ substituierten Phenylrest darstellt,
R₂ und R₄ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeuten,
R₃ und R₅ ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellen,
R₆ ein Wasserstoffatom, einen C1-2-Alkyl- oder C1-2-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß sich nur jeweils eine Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe an jedem der Phenyl- oder Indolringe befindet,
X einen der Reste -(CH₂)n oder -(CH₂)q-CH=CH(CH₂)q- darstellt, n einen Wert von 1 bis 3 hat,
die beiden Indizes q 0 sind oder einer 0 ist und der andere den Wert 1 hat,
Z den Rest -Q-CH₂-C(R₁₀)(OH)-CH₂COOH- in Form der freien Säure oder in Form eines Esters, δ-Lactons oder Salzes bedeutet,
Q einen der Reste -CO, -C(OR₇)₂- oder -CHOH bedeutet,
die Reste R₇ den gleichen primären oder sekundären C1-6-Alkylrest darstellen oder zusammen eine der Gruppen -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- bedeuten,
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellt, mit der Maßgabe, daß Q eine andere Bedeutung als -CHOH- nur hat, wenn X eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet und/oder R₁₀ einen C1-3-Alkylrest darstellt.
US-A-46 47 576 offenbart neue C- und N-substituierte Pyrrole, die sich als hypolipidämische und hypocholesterinämische Wirkstoffe eignen und die eine der Formeln
aufweisen, wobei
X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH(CH₃)CH₂- bedeutet, R₁ einen 1- oder 2-Naphthyl-, Cyclohexyl-, Norbornenyl-, ge­ gebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder C2-8-Alkanoyl­ oxydgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 2-, 3- oder 4- Pyridinylgruppe oder ein N-Oxid davon oder einen Rest der Formel
bedeutet,
R₅ einen C1-4-Alkylrest darstellt,
hal ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidion ist,
R₂ und R₃ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl-, C2-8-Carboxygruppe oder einen der Reste -CH₂OR₆- oder -CH₂OCONHR₇- bedeuten,
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkanoylrest darstellt R₇ einen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen C1-4-Alkylrest substituierte Phenylgruppe bedeutet,
oder R₂ oder R₃ zusammen eine der Gruppen -(CH₂)n-, -CH₂OCH₂-, -CON(R₈)CO- oder -CON(R₉)N(R₁₀)CO- bedeuten,
n den Wert 3 oder 4 hat,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt,
R₉ und R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkyl- oder Benzylrest bedeuten, und
R₄ einen C1-4-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Trifluor­ methylrest darstellt.
In der EP-A-221 025 sind heterocyclische Analoge von Mevalo­ lacton und Derivate davon mit der Formel
beschrieben, in der
Ra einen Rest der Formel -X-Z bedeutet, Rb den Rest R₂ bedeutet, Rc den Rest R₃ darstellt, Rd den Rest R₄ bedeutet und
oder
Ra den Rest R₁ bedeutet, Rb den Rest -X-Z darstellt, Rc den Rest R₂ bedeutet, Rd den Rest R₃ darstellt und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander C1-4-Alkyl­ reste, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, C3-7-Cycloalkylreste oder einen Ring der Formel
bedeuten, oder im Fall von R₃ und R₄ Wasserstoffatome darstellen oder R₃, wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, den Rest der Formel
bedeutet, wobei R₁₇ ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest bedeutet und R₁₈ und R₁₉ unabhängig voneinander Wasser­ stoffatome, C1-3-Alkyl- oder Phenylreste darstellen,
die Reste R₅ unabhängig Wasserstoffatome, C1-3-Alkyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, C1-3-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chor-, Brom-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste bedeuten,
die Reste R₄ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C1-3- Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste bedeuten, und
die Reste R₇ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C1-2- Alkyl- oder C1-2-Alkoxyreste, Fluor- oder Chloratome darstellen, mit der Maßgabe, daß höchstens eine Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe in jedem Ring A vorhanden ist, X einen der Reste -(CH₂)m- oder -(CH₂)q-CH=CH(CH₂)q- dar­ stellt,
m 0, 1, 2 oder 3 ist und beide Indizes q 0 sind oder einer 0 ist und der andere den Wert 1 hat,
Z einen Rest der Formel
bedeutet,
wobei R₉ ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkylrest darstellt, wobei der Rest Z in Form der freien Säure oder in Form eines Esters oder δ-Lactons davon oder in form eines Salzes vorliegt.
Die Verbindungen sollen sich zur Verwendung als hypolipopro­ teinämische und anti-atherosclerotische Wirkstoffe eignen.
In Tetrahedron Letters Bd. 29 (1988), S. 929, ist die Synthese eines 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A Reduktase-Inhibitors der Struktur
beschrieben, in der R ein Natriumion oder ene Äthylgruppe bedeutet.
In EP-A-1 27 848 sind Derivate von 3-Hydroxy-5-thia-ω-aryl­ alkansäuren der Strukturformel
beschrieben, in der Z einen Rest der Formeln
bedeutet,
n 0, 1 oder 2 ist,
E eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet,
R₁, R₂ und R₃ z. B. Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste, oder den Rest -OR₇ bedeuten, in dem R₇ z. B. ein Wasserstoffatom, einen C2-8-Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, C1-9-Alkyl-, Cinnamyl-, C1-4-Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Adamantyl-C1-3-alkyl- oder Phenyl- C1-3-alkylrest darstellt,
R⁴, R⁵ und R⁶ Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder einen C1-3-Alkylrest bedeuten, und
X z. B. ein Wasserstoffatome, einen C1-3-Alkylrest, ein von einem Alkalimetallatom abgeleitetes Kation oder ein Ammioniumion bedeutet.
Diese Verbindungen haben den Cholesterinspiegel senkende Wirkung infolge ihrer Fähigkeit zur Hemmung der 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase sowie fungizide Wirksamkeit.
In der FR-A-25 96 393 sind 3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphon­ säurederivate und Salze davon beschrieben, die sich als hypo­ lipämische Wirkstoffe eignen und die Formel
aufweisen, in der R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder gegebenenfalls substituierte Aralkylreste bedeuten,
R₃ und R₄ Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylreste darstellen.
Diese Verbindungen sollen eine stärkere Erniedrigung der Cholesterin-, Glycerid- und Phospholipidspiegel als Meglutol ergeben.
In der EP-A-1 42 146 sind mevinolinartige Verbindungen der Formel
beschrieben, in der
R¹ beispielsweise ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkylrest bedeutet,
E eine der Gruppen -CH₂CH₂-, -CH=CH- oder -(CH₂)r- darstellt, und Z
  • 1) einen Rest der Formel in der X -O- oder -NR⁹- bedeutet, wobei R⁹ ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellt,
    R⁷ einen C2-8-Alkylrest bedeutet, und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
  • 2) einen Rest der Formel bedeutet, wobei R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander bei­ spielsweise Wasserstoff- oder Halogenatome oder C1-4-Alkylreste bedeuten,
  • 3) einen Rest der Formel bedeutet, wobei n 0 bis 2 ist und R¹⁴ ein Halogenatom oder einen C1-4-Alkylrest darstellt, oder
  • 4) einen Rest der Formel darstellt.
Diese Verbindungen sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind phosphorhaltige Verbindungen, welche das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A Reduktase (HMG-CoA Reduktase) hemmen und sich somit als hypocholesterinämische Wirkstoffe eignen. Die Ver­ bindungen der Erfindung enthalten die folgende Struktureinheit
in der X eine der Gruppen -(CH₂)a-, -CH=CH-, -CH≡C- oder -CH₂O- (wobei das O an den Rest Z gebunden ist) bedeutet, "a" den Wert 1, 2 oder 3 hat und Z einen hydrophoben Anker darstellt.
Der Begriff "hydrophober Anker" bezeichnet einen lipophilen Rest, der sich, wenn er an die HMG-ähnliche obere Seitenkette des Moleküls über ein geeignetes Brückenglied ("X") gebunden ist, mit einer hydrophoben Stelle ("Tasche") des Enzyms verbindet, welche nicht zur Bindung des Substrates HMG CoA benutzt wird. Dies führt zu einer erhöhten Wirksamkeit im Vergleich zu Verbindungen, in denen Z ein Wasserstoffatom bedeutet.
In bevorzugten Ausführungsformen haben die Verbindungen der Erfindung die allgemeinen Formel I
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest darstellt,
Rx ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet,
X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- oder -CH₂O- (wobei das O an den Rest Z gebunden ist) bedeutet,
Z einen hydrophoben Anker darstellt,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Die Bezeichnung "Salz" bezieht sich auf basische Salze mit anorganischen und organischen Basen. Zu solchen Salzen gehören die Ammoniumsalze und Alkalimetallsalze, wie die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalime­ tallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie aminartige Salze, z. B. Dicyclohexylamin-, Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze nützlich sein können, beispielsweise zur Abtrennung und Reinigung des Produktes.
Beispiele für hydrophobe Verankerungsgruppen, die in den Verbindungen der Erfindung enthalten sein können, sind (ohne darauf begrenzt zu sein) Reste der Formeln:
Die gestrichelten Linien geben die mögliche Anwesenheit von Doppelbindungen an, beispielsweise in Resten der Formeln
In den vorstehend aufgeführten Formeln können R¹, R², R2a und R2b gleich oder verschieden sein und bedeuten unabhängig von­ einander Wasserstoff- oder Halogenatome, Niederalkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste oder Reste der Formel ORy, wobei Ry ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Niederalkyl-, Cinnamyl-, Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl- niederalkyl-, Adamantyl-niederalkyl- oder substituierten Phenyl-niederalkylrest darstellt.
Wenn Z den Rest der Formel
bedeutet, sind die Reste R⁵ und R5′ gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder Hydroxylgruppen,
oder ArylCH₂-,
R6a bedeutet einen Niederalkylrest, eine Hydroxy- oder Oxogruppe oder ein Halogenatom,
q ist 0, 1, 2 oder 3 und
R⁷ stellt ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest dar.
Wenn Z einen der Reste
darstellt, bedeutet einer der Reste R³ und R⁴ den Rest der Formel
und der andere einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl- (CH₂)p-Rest, p ist 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei
R¹³ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R¹⁴ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R14a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,
mit den Maßgaben, daß R¹⁴ und R14a Wasserstoffatome sein müssen, wenn R¹³ ein Wasserstoffatom ist, R14a ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R¹³ und R¹⁴ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R¹³ und R¹⁴ eine Phenoxygruppe darstellt, und höchstens einer der Reste R¹³ und R¹⁴ eine Benzyloxygruppe bedeutet,
R⁸ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, C3-6- Cycloalkyl-, C1-4-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Tri­ fluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzoyloxyrest, R⁹ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, C1-3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest,
mit den Maßgaben, daß R⁹ ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R⁸ ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Phenoxygruppe darstellt und höchstens einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Benzyloxygruppe bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ sind unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Reste oder Reste der Formel
wobei R¹³, R¹⁴ und R14a wie vorstehend definiert sind und q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
Y ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -N-R¹⁰-.
Wenn Z einen Rest der Formel
bedeutet, ist Ra ein Wasserstoffatom oder ein primärer oder sekundärer C1-6-Alkylrest,
Rb ein primärer oder sekundärer C1-6-Alkylrest,
oder Ra und Rb sind zusammen eine der Gruppen -(CH₂)r- oder (cis)-CH₂-CH=CH-CH₂-,
r ist 2, 3, 4, 5 oder 6,
R¹² bedeutet einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest oder einen Rest der Formel
wobei R⁸ und R⁹, R¹³, R¹⁴ und R14a wie vorstehend definiert sind.
Wenn Z einen Rest der Formel
bedeutet, sind R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl- oder C2-8-Alkoxycarbonylreste oder Reste der Formeln -CH₂OR¹⁷- oder -CH₂OCONHR¹⁸-,
R¹⁷ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkanoylrest,
R¹⁸ bedeutet einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C1-4-Alkylrest substituierte Phenylgruppe,
oder R¹⁵ und R¹⁶ sind zusammen eine der Gruppen -(CH₂)s-, -CH₂OCH₂-, -CON(R¹⁹)CO- oder -CON(R²⁰)N(R²¹)CO-,
s ist 3 oder 4,
R¹⁹ ist ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest,
R²⁰ und R²¹ stellen Wasserstoffatome, C1-4-Alkyl- oder Benzylreste dar,
mit der zusätzlichen Maßgabe, daß X nur einen der Reste -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- bedeuten kann, wenn Z einen Rest der Formel
darstellt.
Wenn Z einen Rest der Formel
bedeutet, ist
R²² ein Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Rest oder ein Rest der Formel
t ist 1, 2, 3 oder 4,
R²³ und R²³ ist gleich oder verschieden und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste,
mit den Maßgaben, daß R23a ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R²³ ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R²³ und R23a eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R²³ und R23a eine Phenoxygruppe darstellt, und höchstens einer der Reste R²³ und R23a eine Benzyloxygruppe bedeutet.
Wenn X die Gruppe -CH₂O- (das Kohlenstoffatom an P und das Sauerstoffatom an Z gebunden) bedeutet, ist der hydrophobe Anker Z ein Anker des Phenyl- oder Naphthalin-Typs, beispielsweise der Formel
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen also folgende Strukturen:
Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Tri­ methylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, und ferner solche Gruppen mit einem Halogensubstituenten, wie einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer Trifluormethylgruppe, einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Al­ kylthiosubstituenten.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlenwasser­ stoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. die jeweils mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkyl-, 1 oder 2 Niederalkoxy-, 1 oder 2 Hydroxy-, 1 oder 2 Alkylamino-, 1 oder 2 Alkanoylamino-, 1 oder 2 Arylcarbonylamino-, 1 oder 2 Amino-, 1 oder 2 Nitro-, 1 oder 2 Cyano-, 1 oder 2 Thiol- und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste substituiert sein kann.
Der Begriff "Arylrest" bezeichnet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe 1, 2 oder 3 Niederalkylreste, Halogenatome (Cl, Br oder F), 1, 2 oder 3 Niederalkoxyreste, 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen, 1, 2 oder 3 Phenylgruppen, 1, 2 oder 3 Al­ kanoyloxyreste, 1, 2 oder 3 Benzyloxygruppen, 1, 2 oder 3 Ha­ logenalkylreste, 1, 2 oder 3 Halogenphenylreste, 1, 2 oder 3 Allylgruppen, 1, 2 oder 3 Cycloalkylalkylreste, 1, 2 oder 3 Adamantylalkylreste, 1, 2 oder 3 Alkylaminoreste, 1, 2 oder 3 Alkanoylaminoreste, 1, 2 oder 3 Acrylcarbonylaminoreste, 1, 2 oder 3 Aminogruppen, 1, 2 oder 3 Nitrogruppen, 1, 2 oder 3 Cyanogruppen, 1, 2 oder 3 Thiolgruppen und/oder 1, 2 oder 3 Alkylthioreste aufweisen können, wobei der Arylrest vorzugsweise drei Substituenten enthält.
Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Aryl-nieder­ alkylrest" bezeichnen alleine oder als Teil einer anderen Gruppe Niederalkylreste gemäß vorstehender Beschreibung, die einen Arylsubstituenten aufweisen, wie die Benzylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest", "Aryloxyrest" oder "Aralkoxyrest" bezeichnen für sich alleine oder als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom.
Die Begriffe "Niederalkylthiorest", "Alkylthiorest", "Aryl­ thiorest" oder "Aralkylthiorest" bezeichnen für sich alleine oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend be­ schriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, gebunden an ein Schwefelatom.
Die Begriffe "Niederalkylaminorest", "Alkylaminorest", "Aryl­ aminorest", "Arylalkylaminorest" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend be­ schriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste, gebunden an ein Stickstoffatom.
Der Begriff "Alkanoylrest" bezeichnet als Teil einer anderen Gruppe einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Niederalkylrest.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome sowie Trifluormethylgruppen, wobei das Chlor- und Fluoratom bevorzugt sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I haben die folgende Struktur:
in der R-OH, -OLi oder CH₃O bedeutet, Rx Li oder H darstellt,
X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- oder -CH₂O- bedeutet, und
Z einen Rest der Formel
darstellt, wobei R¹ eine Phenylgruppe bedeutet oder eine Phenylgruppe, die einen Alkyl- und/oder einen Halogensubstituenten enthält,
R¹ einen Cycloalkylalkylrest, wie die Cyclohexylmethylgruppe, bedeutet, oder
R¹ eine Benzyloxygruppe darstellt, die einen Halogen­ substituenten enthält,
R² und R2a gleich sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niederalkylrest bedeuten;
Z kann vorzugsweise auch ein Rest der Formel
sein, wobei R¹ und R² wie unmittelbar vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel II definiert sind;
Z kann vorzugsweise auch einen Rest der Formel
bedeuten, in der R³ einen substituierten Phenyl-, Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und R⁴ einen substituierten Phenyl-, Niederalkyl-, z. B. Isopropyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylrest darstellt; oder
Z kann vorzugsweise auch einen Rest der Formel
bedeuten, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R⁶ einen Rest der Formel
oder eine substituierte Phenylmethylgruppe darstellt, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Z kann vorzugsweise auch einen Rest der Formel
bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R³ und R⁴ eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet und der ver­ bleibende Rest R³ oder R⁴ einen Niederalkylrest darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung können gemäß folgender Beschreibung hergestellt werden.
Reaktionsfolge A
Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X -CH=CH- ist
Reaktionsfolge B
Herstellung von Verbindungen I, in denen die X-Bindung (-CH=CH-) trans ist, das heißt
Reaktionsfolge C
Alternative Herstellung von Verbindungen I, in denen die X-Bindung (-CH=CH-) trans ist, das heißt von Verbindungen 1C
Reaktionsfolge D
Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- ist
Reaktionsfolge E
Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X -CH₂O- ist
Nach der vorstehenden Reaktionsfolge "A" können Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt werden, daß das Jodid A einer Arbuzov-Reaktion unterzogen wird. Dazu wird das Jodid A
und ein Phosphit der Formel III
P(Oalkyl)₃ (III)
unter Anwendung üblicher Arbuzov-Bedingungen und -Verfahren erhitzt. Es entsteht das Phosphat der Formel IV
(ein neues Zwischenprodukt).
Das Phosphonat IV wird dann einer Phosphorester-Spaltung un­ terzogen. Dazu wird eine Lösung des Phosphonats IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, nacheinander mit bis(Trimethylsilyl)trifluorazetamid (BSTFA) und Trimethylsilylbromid unter inerter Atmosphäre, wie Argon, behandelt. Es entsteht die Phosphonsäure V
(ein neues Zwischenprodukt).
Die Phosphonsäure V wird durch Behandlung in trockenem Pyridin mit einem niederen Alkylalkohol (wie Methanol) und Di­ cyclohexylcarbodiimid verestert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter inerter Atmosphäre, wie Argon, gerührt, wobei der Phosphonsäuremonoalkylester VI (ein neues Zwischenprodukt) entsteht. Der Phosphonsäuremonoester VI wird dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit Trimethyl­ siliyldiäthylamin behandelt und unter inerter Atmosphäre, wie Argon, gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft und hierauf in Methylenchlorid oder einem anderen geeigneten inerten or­ ganischen Lösungsmittel gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 0°C abgekühlt, mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge Dimethylformamid behandelt und dann eingedampft. Es wird das rohe Phosphono­ chloridat VII (ein neues Zwischenprodukt) erhalten. Das Phos­ phonochloridat VII wird in einem inerten organischen Lösungs­ mittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Pyridin oder THF, gelöst, die Lösung auf eine Temperatur im Bereich von etwa -90 bis etwa 0°C, vorzugsweise etwa -85 bis -30°C, abgekühlt und mit einer gekühlten (gleicher Bereich wie die Lösung des Phos­ phonochloridats VII) Lösung des Lithium-Anions des Acetylens X behandelt. Dieses wird durch Behandlung einer Lithiumquelle, wie n-Butyllithium, in Hexan oder einem anderen inerten Lösungsmittel hergestellt,
wobei ein Molverhältnis von VII : X im Bereich von etwa 3 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise von etwa 1,5 : 1 bis etwa 2 : 1, eingesetzt wird. Es wird das acetylenische Phosphinat XI
(ein neues Zwischenprodukt) erhalten.
Das acetylenische Phosphinat XI kann dann zur Herstellung der verschiedenen Verbindungen der Erfindung gemäß folgender Beschreibung verwendet werden.
Das acetylensiche Phosphinat XI wird in das acetylenische Phosphinat IA¹ umgewandelt. Dazu wird XI einer Silyläther- Spaltung unterzogen, wozu XI in enem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit Eisessig und Tetrabu­ tylammoniumfluorid umgesetzt wird. Es entsteht der Ester IA¹
der dann zum entsprechenden basischen Salz oder zur Säure hydrolysiert werden kann, d. h. zu Verbindungen, in denen Rx die Bedeutung Rxa hat, welches ein Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion, ein Amin oder dergleichen sein kann. Dazu wird IA¹ mit einer starken Base, wie Lithiumhydroxid, in Gegenwart von Dioxan, Tetrahydrofuran oder eines anderen inerten organischen Lösungsmittels, unter inerter Atmosphäre, wie Argon, bei 25°C behandelt. Es wird ein Molverhältnis Base : Ester IA¹ im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1,1:1 eingesetzt. Es wird das entsprechende basische Salz IA² erhalten.
Die Verbindung IA² kann dann mit einer starken Säure, wie HCl, behandelt werden, wobei die entsprechende Säure IA³ entsteht.
Der Ester IA¹ kann auch durch Behandlung mit einer starken Base bei 50 bis 60°C in das entsprechende zweibasige Salz um­ gewandelt werden. Hierzu wird ein Molverhältnis Base : Ester IA¹ im Bereich von etwa 2 : 1 bis 4 : 1 eingesetzt. Es entsteht eine Verbindung der Formel IA⁴.
Das dibasische Salz IA⁴ kann durch Behandlung mit einer starken Säure, wie HCl, in die entsprechende Säure umgewandelt werden. Es entsteht die Säure IA.
Phosphinatverbindungen der Erfindung, in denen X die Gruppe (cis)-CH=CH: bedeuet, d. h. Verbindungen der Formel IB, werden dadurch erhalten, daß das acetylenische Phosphinat XI einer selektiven Reduktion unterzogen wird, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduk­ tionskatalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladium- auf-Bariumcarbonat, in einem inerten organischen Lö­ sungsmittel, wie Methanol. Es wird der Silyläther XII
(ein neues Zwischenprodukt) erhalten.
Der Silyläther XII kann dann einer Silyläther-Spaltung und Hydrolyse gemäß vorstehender Beschreibung unterzogen werden. Es werden erhalten: der Ester IB¹
das basische Salz IB²
die Säure IB³
das dibasische Metallsalz IB⁴
und die entsprechende Disäure IB.
Phosphinatverbindungen der Erfindung, in denen X die Gruppe -CH₂-CH₂- darstellt, d. h. Verbindungen der Formel ID, werden dadurch erhalten, daß das acetylenische Phosphinat XII einer katalytischen Reduktion unterzogen wird, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskata­ lysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei einem Druck von etwa 3,5 bar. Es wird der Silyläther XIII
(ein neues Zwischenprodukt) erhalten.
Der Silyläther XIII kann dann einer Silyläther-Spaltung und Hydrolyse gemäß vorstehender Beschreibung unterzogen werden. Es werden erhalten:
der Ester ID¹
das basische Salz ID²
die Säure ID³
das dibasische Salz ID⁴
und die entsprechende Disäure ID.
Mit Bezug auf die Reaktionsfolge "B", können Verbindungen der Formel I, in denen die Brückengruppe X zwischen dem Phosphoratom und dem hydrophoben Anker Z die Gruppe (trans)-CH=CH- darstellt, durch Behandlung eines Gemisches aus dem Acetylen X und n-C₄H₉SnH mit einem radikalischen Initiator, wie Azo­ bisisobutylnitril (AIBN), Wasserstoffperoxid oder Benzoylperoxid, und Erhitzen der erhaltenen Lösung auf eine Temperatur im Bereich von etwa 100 bis 140°C unter inerter Atmosphäre, wie Argon, hergestellt werden. Es wird das Vinyl­ stannan XV erhalten.
Das Vinylstannan XV wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methylenchlorid oder Chloroform gelöst und mit Jod behandelt und unter inerter Atmosphäre, wie Argon, gerührt. Es entsteht das Vinyljodid XVI.
Eine gekühlte Lösung des Vinyljodids XVI (-78 bis -40°C) in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, wird mit einem Metallisierungsmittel, wie n-Butyllithium, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, behandelt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von -78 bis -40°C unter inerter Atmosphäre, wie Argon, abgekühlt. Das Anion wird zu einer auf -78 bis -40°C gekühlten Lösung des Phosphonochloridats VII in einem Mol­ verhältnis XVI : VII im Bereich von etwa 1 : 1 bis 2 : 1 vorzugsweise von etwa 1 : 1 bis etwa 1,5 : 1, in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, gegeben. Es entsteht der Silyläther XVII
(ein neues Zwischenprodukt).
Der Silyläther XVII wird einer Silyläther-Spaltung unterzogen. Dazu wird eine Lösung von XVII in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, mit Eisessig und einer Lösung von (n-C₄H₉)₄NF in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt. Es entsteht der Hydroxydiester IC¹.
Der Diester IC¹ kann dann wie vorstehend beschriebenen hydrolysiert werden. Es entstehen:
das basische Salz IC²
die Säure IC³
das basische Salz IC⁴
und die entsprechenden Disäure IC
In einem alternativen Verfahren können gemäß Reaktionsfolge "C" Verbindungen der Formel I, in denen der Brückenrest X zwischen dem Phosphoratom und dem hydrophoben Anker Z die Gruppe (trans)-CH=CH- darstellt, dadurch hergestellt werden, daß ein Aldehyd VIII
einer Kondensationsreaktion mit einer auf -90 bis 0°C abgekühlten Lösung eines Dialkylmethylphosphonats und Butyllithium (LiCH₂PO(alkyl)₂) in Gegenwart eines organischen Lö­ sungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, unterzogen wird. Es entsteht das β-Hydroxyphosphonat XX.
Das β-Hydroxyphosphonat XX wird dann mit p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Benzol oder Toluol unter Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 120°C, vorzugsweise unter Rückfluß, behandelt. Es wird das Wasser ausgetrieben und ein trans-Olefin XXI erhalten,
das durch Behandlung mit einer wäßrigen Alkalimetallauge, wie LiOH, in Gegenwart von Dioxan oder eines anderen inerten organischen Lösungsmittels, und anschließend mit einer Säure, wie Salzsäure, hydrolysiert wird. Es entsteht der Monosäureester XXII.
Eine Lösung des Monosäureesters XXII in trockenem Methylen­ chlorid wird mit Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Das Gemisch wird eingedampft und das erhaltene Öl in trockenem Methylenchlorid aufgenommen, das auf 0°C gekühlt ist. Dann wird die Lösung mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge Dimethylformamid unter inerter Atmosphäre, wie Argon, behandelt. Es entsteht das Phosphonochloridat XXIII.
Das Phosphonochloridat XXIII wird in einem Alkylacetoacetat- Dianion, wie Methylacetoacetat-dianion, in Gegenwart eines inerten oganischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur von -90 bis -40°C behandelt. Hierzu wird ein Molverhältnis von Phosphonochloridat : Dianion im Bereich von etwa 1 : 1 bis 0,75 : 1 eingesetzt. Es entsteht das Ketophosphonat XXIV
(ein neues Zwischenprodukt), das durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Alkanols, wie Äthanol, reduziert wird. Es entsteht das Phosphinat IC¹.
Der Diester IC¹ kann dann wie vorstehend beschrieben hydrolysiert werden. Es entstehen:
das basische Salz IC²
die Säure IC³
das basische Salz IC⁴
und die entsprechende Disäure IC.
Mit Bezug auf die Reaktionsfolge D können Verbindungen der Formel I, in denen X die Gruppe -(CH₂)a- bedeutet, wobei a den Wert 1, 2 oder 3 hat, d. h. Gruppen der Formeln -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂-, ausgehend vom Aldehyd VIII, herge­ stellt werden, der nach üblichen Verfahren in das Halogenid VIIIa umgewandelt wird. Beispielsweise kann der Aldehyd VIII mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Äthanol und Äther reduziert werden. Es entsteht der entsprechende Alkohol VIIIa
der mit Mesylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, und eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, behandelt wird, wobei das Chlorid XXV (a=1) erhalten wird.
Das Chlorid XXV wird einer Kondensationsreaktion unterzogen, wozu XXV mit dem Phosphit III unter Anwendung eines Molver­ hältnisses von III : XXV im Bereich von etwa 1 : 1 bis 10 : 1 und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100 bis 150°C behandelt wird. Es entsteht der Phosphonat-diester XXVI. Eine Lösung des Phosphonat-diesters XXVI in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, wird in einer starken Base, wie einem Alkalime­ tallhydroxid, z. B. LiOH, behandelt, wobei ein entsprechender Monoester entsteht, der mit Oxalylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, zum entsprechenden Phosphonochloridat XXVII umgesetzt wird. Die Verbindung XXVII wird mit einem Alkylacetoacetat­ dianion, wie Methylacetoacetat-dianion, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur von etwa -90 bis -40°C, kondensiert, wobei ein Molverhältnis von Phosphonchloridat XXVII : Dianion im Bereich von etwa 1 : 1 bis 0,75 : 1 eingesetzt wird. Es entsteht das Ketophosphinat XXVIII, das ein neues Zwi­ schenprodukt darstellt. Das Ketophosphinat XXVIII kann dann zum entsprechenden Phosphinat ID¹, IE¹ und IF¹ reduziert werden, die zu den entsprechenden Disäuren ID, IE und IF nach den vorstehend im Zusammenhang mit der Reaktionsfolge C angegebenen Bedingungen hydrolysiert werden können.
Nach der Reaktionsfolge E können Verbindungen der Formel I, in denen X die Gruppe -CH₂O- bedeutet, ausgehend vom Aldehyd VIII, hergestellt werden. Hierzu wird der Aldehyd VIII einer Bayer-Villiger-Oxidation durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, und anschließend mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise KOH oder NaOH, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unterzogen. Es entsteht der entsprechende Alkohol XXIX, der durch Behandlung mit Natriumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, in inerter Atmosphäre, wie Argon, und einer Lösung eines Dialkyl-tosyl­ oxymethylphosphonats XXX alkyliert wird, wobei ein Molverhältnis von XXX : XXIX im Bereich von etwa 1 : 1 bis 3 : 1 eingesetzt wird. Es wird der entsprechende Dialkylester XXXI erhalten. Der Rest der in Reaktionsfolge E beschriebenen Synthese, d. h. die Erzeugung des Monoesters XXXII, des Chlorids XXXIII, des Ketophosphinats XXXIV (eines neues Zwischenproduktes), des Diesters IG¹ und der Disäure IG verläuft ähnlich wie vorstehend mit Bezug auf die Reaktionsfolge D beschrieben.
Die Acetylen-Ausgangsverbindung X kann aus dem entsprechenden Aldehyd VIII hergestellt werden.
Dazu wird der Aldehyd VIII einer Wittig-Reaktion unterzogen, beispielsweise durch Behandlung einer gekühlten Lösung von VIII (-25 bis 0°C) in Triphenylphosphin und einem inerten or­ ganischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit einer Lösung von Tetrabrommethan (CBr₄) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Es wird das Vinyldibromid IX erhalten
das durch Behandlung mit n-Butyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, unter inerter Atmosphäre einer Dehydrohalogenierung unterzogen wird. Dabei entsteht die Verbindung X.
In einer anderen Ausführungsform kann der Aldehyd VIII durch Behandlung mit Dimethyl-diazomethylphosphonat in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei -78 bis 25°C unter inerter Atmosphäre direkt in das Acetylen X umgewandelt werden.
Das Jodid-Ausgangsmaterial A kann ausgehend vom Bromid C
das nach dem in Tetrahedron Letters Bd. 26 (1985), S. 2951, beschriebenen Verfahren hergestellt wird, erzeugt werden. Die Verbindung C wird in einer Lösung in Dimethylformamid (DMF) mit Imidazol und 4-Dimethylaminopyridin gelöst und die erhaltenen Lösung mit tert.-Butyldiphenylsilylchlorid unter inerter Atmosphäre, wie Argon, behandelt. Es entsteht der Silyläther D.
Eine Lösung des Silyläthers D in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methyläthylketon oder DMF, wird mit Na­ triumjodid unter inerter Atmosphäre, wie Argon, zum Jodid A umgesetzt.
Die Ausgangs-Aldehydverbindungen VIII
sind bekannte Verbindungen.
Die verschiedenen Zwischenprodukte IV, V, VI, VII, XI, XII, XIII, XVII und XXIV stellen einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Diese neuen Zwischenprodukte können durch die folgenden allgemeinen Formeln wiedergegeben werden:
einschließlich aller Stereoisomeren davon, wobei R¹a einen Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R¹b einen Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder einen Rest der Formeln
-CH₂-Z, -CH₂CH₂CH₂-Z, -CH₂O-Z, -C≡C-Z, -CH=CH-Z, -CH₂CH₂-Z
darstellt, wobei Z einen hydrophoben Anker gemäß vorstehender Definition bedeutet, mit der Maßgabe, daß R¹a vorzugsweise eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest darstellt, wenn R¹b eine Hydroxylgruppe bedeutet; und
in der Z wie vorstehend definiert ist, einschließlich aller Stereoisomeren davon.
Die Verbindungen der Erfindung können als racemische Gemische hergestellt und später zur Gewinnung des S-Isomeren auf­ getrennt werden, das bevorzugt ist. Andererseits können die Verbindungen der Erfindung auch direkt in Form ihrer S-Isomeren gemäß vorstehender Beschreibung und nach den Beispielen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der 3-Hydroxy- 3-methyl-glutaryl Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Sie sind deshalb wertvolle Arzneistoffe zur Inhibierung der Cholesterin- Biosynthese. Dies zeigen die folgenden Tests.
1) HMG-CoA Reduktase aus der Rattenleber
Die Aktivität der HMG-CoA Reduktase aus der Rattenleber wird unter Anwendung einer Modifikation des von Edwards beschriebenen Verfahrens bestimmt (P. A. Edwards und Mitarb., J. Lipid Res., Bd. 20 (1979), S. 40). Rattenleber-Mikrosome werden als Enzymquelle verwendet. Die Enzymaktivität wird durch Messung der Umwandlung von ¹⁴C-HMG-CoA-Substrat in ¹⁴C-Mevalonsäure bestimmt.
a) Herstellung von Mikrosomen
Aus 2 bis 4 mit Cholestyramin gefütterten, enthaupteten Sprague Dawley Ratten wird die Leber entnommen und in Phos­ phatpuffer A homogenisiert (0,04 M Kaliumphosphat, pH 7,2; 0,05 M KCl; 0,1 M Saccharose; 0,03 M EDTA; 500 KI Einheiten/ml Aprotinin). Das Homogenat wird 15 Minuten bei 4°C und 16 000×g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt und ein zweites Mal unter den gleichen Bedingungen zentrifugiert. Der zweite Überstand bei 16 000×g wird 70 Minuten bei 4°C bei 100 000×g zentrifugiert. Die pelletisierten Mikrosomen werden in einem Minimalvolumen Puffer A (3 bis 5 ml pro Leber) resuspendiert und in einem Glas/Glas-Homogenisator homo­ genisiert. 10 ml Dithiotreitol wird zugegeben und das Präparat auf Teilmengen aufgeteilt, rasch in Aceton/Trockeneis gefroren und bei -80°C gelagert. Die spezifische Aktivität der ersten Mikrosomenzubereitung beträgt 0,68 nM Mevalonsäure/mg Protein/Minute.
b) Enzym-Assay
Die Reduktase wird in Mengen von 0,25 ml getestet, die die folgenden Komponenten in den angegebenen Endkonzentrationen enthalten:
0,04 M
Kaliumphosphat, pH 7,0
0,05 M KCl
0,10 M Saccharose
0,03 M EDTA
0,01 M Dithiothreitol
3,5 mM NaCl
1% Dimethylsulfoxid
50-200 µg Mikrosomales Protein
100 µM ¹⁴C-[DL]HMG-CoA (0,05 µCi, 30-60 mCi/Mol)
2,7 mM NADPH (Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat)
Die Reaktionsgemische werden bei 37°C inkubiert. Unter den beschriebenen Bedingungen steigt die Enzymaktivität linear bis 300 µg mikrosomales Protein pro Reaktionsgemisch an und ist im Hinblick auf die Inkubationszeit bis zu 30 Minuten linear. Die Standard-Inkubationszeit, die für Arzneimittel­ untersuchungen gewählt wird, beträgt 20 Minuten. Dies ergibt eine 12 bis 15% Umwandlung des HMG-CoA Substrats in das Produkt Mevalonsäure. [DL-]HMG-CoA-Substrat wird in einer Konzentration von 100 µM eingesetzt, d. h. die doppelte Kon­ zentration, die zur Absättigung des Enzyms unter den be­ schriebenen Bedingungen benötigt wird. NADPH wird in einem 2,7fachen Überschuß zu der Konzentration verwendet, die zur Erzielung der höchsten Enzymgeschwindigkeit benötigt wird.
Standardisierte Tests werden zur Prüfung der Inibitoren nach folgendem Verfahren durchgeführt. Das mikrosomale Enzym wird in Gegenwart von NADPH 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Dann wird DMSO als Träger mit oder ohne Testverbindung zugesetzt und das Gemisch weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Der Enzymtest wird durch Zugabe von ¹⁴C-HMG-CoA als Substrat ge­ startet. Nach 20 Minuten Inkubation bei 37°C wird die Um­ setzung durch Zugabe von 25 µl 33% KOH abgebrochen. 0,05 µCi ³H-Mevalonsäure wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden 50 µl 5N HCl Lactonisierung der Mevalonsäure zugegeben. Als pH-Indikator wird Bromphenolblau zur Überwachung eines ent­ sprechenden Abfalls im pH-Wert zugegeben. Die Lactonisierung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 2800 U. p. M. zentrifugiert. Die Überstände werden auf 2 g Anionenaustau­ scherharz AG 1-X8 (Biorad, Format-Form) aufgebracht, das sich in 0,7 cm Glassäulen befindet, und mit 2,0 ml H₂O eluiert. Die ersten 0,5 ml werden verworfen. Die nächsten 1,5 ml werden gesammelt und in 10,0 ml Opti-fluor Scintillationsflüssigkeit auf Tritium und Kohlenstoff 14 geprüft. Die Ergebnisse werden als nMol Mevalonsäure, erzeugt pro 20 Minuten, berechnet und wird 100% Tritium-Rückgewinnung korrigiert. Die Arz­ neistoffwirkung wird als Wert IC₅₀ (Konzentration des Arznei­ stoffes, die 50% Inhibierung der Enzym-Aktivität ergibt) ausgedrückt, die aus den mit 95% Sicherheit angegebenen Durchschnittswerten der Dosisreaktionskurve abgeleitet werden.
Die Umwandlung der Arzneistoffe in der Lactonform in ihre Natriumsalze wird durch Auflösen des Lactons in DMSO, Zugabe eines 10fachen molaren Überschusses von NaOH und Stehenlassen des Gemisches für 15 Minuten bei Raumtemperatur erreicht. Das Gemisch wird dann mit 1N HCl auf den pH-Wert 7,5 bis 8,0 teilweise neutralisiert und zu dem Enzym-Reaktionsgemisch verdünnt.
2) Cholesterinsynthese in frisch isolierten Ratten-Hepatozyten
Verbindungen, die Aktivität als Inhibitoren der HMG-CoA Reduktase zeigen, werden auf ihre Fähigkeit geprüft, den ¹⁴C- Acetat-Einbau in Cholestrin in frisch isolierten Ratten- Hepatozyten-Suspensionen zu inhibieren. Dazu werden Verfahren angewendet, die ursprünglich von Capuzzi und Mitarb. beschrieben wurden (D. M. Capuzzi und S. Margolis, Lipids, Bd. 6 (1971), S. 602).
a) Isolierung von Ratten-Hepatozyten
Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g werden mit 50 mg/kg Nembutol anästhetisiert. Dann wird das Abdomen geöffnet und die erste Verzweigung der Vena porta dicht verschlossen. 100 bis 200 Einheiten Heparin werden direkt in die abdominale Vena cava injiziert. Eine einzelne Verschlußnaht wird direkt am distalen Bereich der Vena porta angebracht und die Vena porta wird zwischen der Naht und der ersten abzweigenden Vene kanüliert. Die Leber wird in einer Menge von 20 ml/Minute mit auf 37°C vorgewärmtem, oxygeniertem Puffer A (HBSS ohne Calcium oder Magnesium, enthaltend 0,5 mM EDTA) getränkt, nachdem an der Vena cava ein Syphon angebracht worden ist, um Drainage des Ausflusses zu ermöglichen. Die Leber wird zusätzlich mit 200 ml vorgewärmtem Puffer B (HBSS mit einem Gehalt von 0,05% bakterielle Collagenase) getränkt. Nach dem Tränken mit dem Puffer B wird die Leber entnommen und in 60 ml Waymouth- Medium entkapselt, wobei die freien Zellen in das Medium dispergiert werden. Die Hepatozyten werden durch 3 Minuten Zentrifugieren mit niedriger Geschwindigkeit bei 50×g und Raumtemperatur abgetrennt. Die pelletisierten Hepatozyten werden einmal in Waymouth-Medium gewaschen, gezählt und durch Trypanblau-Ausschluß auf ihre Lebensfähigkeit geprüft. Diese an Hepatozyten angereicherten Zellsuspensionen zeigen gewöhnlich eine Lebensfähigkeit von 70 bis 90%.
b) ¹⁴C-Acetat-Einbau in Cholesterin
Die Hepatozyten werden in einer Menge von 5×10⁶ Zellen pro 2,0 ml in Inkubationsmedium (IM) resuspendiert [0,02M Tris- HCl (pH 7,4), 0,1M KCl, 3,3 MM Natriumcitrat, 6,7 MM Nicotinamid, 0,23 mM NADP, 1,7 mM Glucose-6-phosphat].
Die Testverbindungen werden routinemäßig in DMSO oder DMSO: H₂O (1 : 3) gelöst und zu dem IM gegeben. Die DMSO-Endkon­ tration im IM ist 1,0% und hat keine nennenswerte Wirkung auf die Cholesterin-Synthese.
Die Inkubation wird durch Zugabe von ¹⁴C-Acetat (58 mCi/mMol, 2 µCi/ml) und Einbringen der Zellsuspensionen (2,0 ml) in 35 mm Gewebekulturschalen bei 37°C für 2,0 Stunden gestartet. Nach der Inkubation werden die Zellsuspensionen in Glas-Zen­ trifugenrohre verbracht und 3 Minuten bei Raumtemperatur und 50×g zentrifugiert. Die Zell-Pellets werden resuspendiert, in 1,0 ml H₂O lysiert und in ein Eisbad gestellt.
Die Lipide werden im wesentlichen nach der Beschreibung von E. G. Bligh und W. J. Dyer, Can. J. Biochem. and Physiol., Bd. 37 (1959), S. 911, extrahiert. Die untere organische Phase wird entfernt und unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Der Rückstand wird in 100 µl Chloroform : Methanol (2 : 1) resuspendiert. Die gesamte Probe wird auf Kieselgel (LK6D) Dünnschichtplatten aufgetragen und in Hexan : Diäthyläther : Essigsäure (75 : 25 : 1) entwickelt. Die Platten werden mit einem automatisierten BioScan-Abtastsystem abgetastet und die Radioaktivität gemessen. Die Radiomarkierung im Chole­ sterin-Peak (RF 0,28) wird bestimmt und in Form der Gesamt­ zählung pro Peak sowie als prozentuale Menge der Markierung im gesamten Lipidextrakt ausgedrückt. Cholesterin-Peaks in Vergleichskulturen weisen gewöhnlich 800 bis 1000 cpm auf und stellen 9 bis 20% der im gesamten Lipidextrakt vorhandenen Markierung dar. Mit Capuzzi und Mitarb. übereinstimmende Ergebnisse zeigen 9% der extrahierten Markierung im Cholesterin.
Die Arzneistoffwirkungen (% Inhibierung der Cholesterinsynthese) werden durch Vergleich der prozentualen Markierung im Cholesterin von Vergleichskulturen und mit dem Arzneistoff behandelten Kulturen bestimmt. Dosisreaktionskurven werden aus den Daten von mindestens zwei Untersuchungen gewonnen. Die Ergebnisse werden als Werte IC₅₀ mit 95% Sicherheit ausgedrückt.
3) Cholesterin-Synthese in Haut-Fibroblasten des Menschen
Selektivität einer Verbindung im Hinblick auf größere Hemm­ wirkung in Lebergewebe wäre als ein Anzeichen für einen Inhibitor der Cholesterin-Synthese zu betrachten. Deshalb werden die Verbindungen zusätzlich zur Auswertung als Cholesterin- Synthese-Inhibitoren in Hepatozyten auch auf ihre Wirksamkeit als Inhibitoren der Cholestrin-Synthese in kultivierten Fibrolasten geprüft.
a) Haut-Fibroblasten-Kulturen vom Menschen
Haut-Fibroblasten des Menschen (Passage 7 bis 27) werden in Eagle Minimalmedium (EM) mit einem Gehalt von 10% fötales Kälberserum gezüchtet. Für jeden Versuch werden Vorratskulturen zur Dispergierung der Zellen-Monoschicht trypsiniert, gezählt und auf 35 mm Gewebekulturplatten aufgebracht (5× 10⁵ Zellen/2,0 ml). Die Kulturen werden 18 Stunden bei 37°C in 5% CO₂/95% befeuchtete Raumluft inkubiert. Die Enzyme der Cholesterin-Biosynthese werden durch Entfernung des serumhaltigen Mediums, Waschen der Zell-Monoschichten und Zugabe von 1,0 ml EM mit einem Gehalt von 1,0% fettsäurefreien Rin­ derserumalbumin angeregt und die Kulturen weitere 24 Stunden inkubiert.
b) ¹⁴C-Acetat-Einbau in Cholesterin
Die induzierten Fibroblastenkulturen werden mit EMEM₁₀₀ (Earle Minimalmedium) gewaschen. Die Testverbindungen werden in DMSO oder DMSO : EM (1 : 3) gelöst (DMSO-Endkonzentation in den Zellkulturen 1,0%), den Kulturen zugesetzt und die Kulturen 30 Minuten bei 37°C in 5% CO₂/95% befeuchtete Raumluft vorinkubiert. Nach der Vorinkubierung mit den Arzneistoffen wird [1-¹⁴C]Na-Acetat (2,0 µCi/ml, 58 mCi/mMol) zugegeben und die Kulturen erneut 4 Stunden inkubiert. Nach der Inkubierung wird das Kulturmedium entfernt und die Zell-Monoschicht (200 µg Zellprotein pro Kultur) in 1,0 ml H₂O eingebracht. Die Lipide in der lysierten Zellsuspension werden wie für die Hepatozyten-Suspensionen beschrieben, in Chloroform : Methanol extrahiert. Die organische Phase wird unter Stickstoff getrocknet und der Rückstand in 100 µl Chloroform : Methanol (2 : 1) resuspendiert. Die gesamte Probe wird auf Kieselgel (LK6D) Dünnschichtplatten aufgebracht und wie für die Hepatozyten beschrieben analysiert.
Die Hemmung der Cholesterin-Synthese wird durch Vergleich der prozentualen Markierung im Cholesterin-Peak von Vergleichs- und mit dem Arzneistoff behandelten Kulturen bestimmt. Die Ergebnisse sind als Werte IC₅₀ ausgedrückt und leiten sich von Durchschnittswerten der Dosisreaktionskurven aus mindestens zwei Versuchen ab. Eine 95% Sicherheit für die Werte IC₅₀ wird ebenfalls aus den Durchschnitts-Dosisreaktionskurven berechnet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arz­ neimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Arzneimittel können unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel sowie zusammen mit pharmazeutischen Zusätzen formuliert werden, die für die gewünschre Verabreichungsart geeignet sind. Die Verbindungen können oral gegeben werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, als Granulat oder Pulver. Sie können auch parenteral in Form in injizierbaren Präparaten gegeben werden. Solche Dosierungsformen enthalten 1 bis 2000 mg Wirkstoff pro Dosierung zur Verwendung bei der Behandlung. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Einheitsdosis, der Symptomen, Alter und Körpergewicht des Patienten ab.
Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die bekannten, zur Verwendung bei der Hemmung der Cholesterin- Biosynthese vorgeschalgenen Verbindungen, wie Lovastatin, an Säuger, wie Menschen, Hunde und Katzen, verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 4 bis 2000 mg in einer Einzeldosis oder in Form von Teildosen 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise in einer Menge von 4 bis 200 mg in Teildosen von 1 bis 100 mg und ins­ besondere 0,5 bis 50 mg 2- bis 4mal täglich, gegeben werden. Auch Verabreichung in Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist möglich.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Flash-Chromatographie wird entweder mit Merck 60 oder Whatmann LPS-I Kieselgel durchgeführt. Die Umkehrphasen-Chromatographie wird an CHP-20 MCI Gel (Mitsubishi) durchgeführt. Die Abkürzungen "ET₂O", "EtOAc", "MeOH" und "EtOH" bezeichnen die Äthyläther, Essigsäureäthylester, Methanol und Äthanol. "bei Zahlen bedeutet "Zoll" (2,54 cm); Korngröße "60-200 mesh" = 75-250 µm; "Flash-Chromatographie" ist Blitzchromatographie.
Beispiel 1 (S)-4-[[2-(4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure-methylester A. N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-benzolamin (US-A-4,375,475, S. 39)
Eine Lösung von 6,97 ml (50 mMol) frisch destilliertes 2,4- Dimethylbenzaldehyd (Aldrich) und 4,56 ml (50 mMol) destilliertes Anilin (Aldrich) in 80,0 ml trockenes Toluol wird 3,0 Stunden unter Argon in einem mit einer Dean-Stark-Apparatur ausgerüsteten Kolben unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingdampft. Das rohe Öl wird durch Kugelrohr- Destillation (0,5 mm Hg, 160 bis 180°C) gereinigt, wobei 8,172 g (78,1%) der gewünschten Benzolimin-Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten werden, das beim Stehen zu einem Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt kristallisiert. TLC (4 : 1) Hex-Aceton, Rf=0,67 und 0,77 (geometrische Isomere), U. V. und I₂.
Ein Gemisch von 6,0 g (28,7 mMol) Benzolimin von Teil A in 144 ml Eisessig wird mit 6,44 g (28,7 mMol) Palladium(II)- acetat behandelt. Die klare, rote homogene Lösung wird 1 Stunde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene trübe Gemisch wird warm durch 1/2′′ Kieselgur in 900 ml H₂O filtriert. Der ausgefallene orange Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck 16 Stunden bei 65°C über P₂O₅ getrocknet. Ausbeute: 10,6 g (85,5%) des gewünschten Palla­ dium-Komplexes (Titelverbindung) als oranger Feststoff vom F. 194 bis 196°C. (F. einer umkristallisierten analytischen Probe nach der Literatur: 203 bis 205°C).
C. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-carboxaldehyd (1) Brom-[4-fluor-3-methylphenyl]-magnesium (US-A-43 75 475, S. 37 und 38)
Das Grignard-Reagens (Titelverbindung von Teil C (1)) wird durch tropfenweise Zugabe von 22,5 g (60,9 mMol) 5-Brom-2- fluortoluol (Flairfield Chemical Co.) unter Rühren zu 1,35 g (55,4 mMol, 8,0 Äq.) Magnesiumspänen in 70,0 ml wasser 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003817298 00004 99880freies Et₂O in einer Geschwindigkeit, die ausreicht, um die Umsetzung unter Rückfluß zu halten, hergestellt. Die Umsetzung wird in einer Ultraschall-Einrichtung gestartet. Nach vollständiger Bromidzugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raum­ temperatur unter Argon gerührt, 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
(2) 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2- carboxaldehyd
In einem zweiten Kolben wird ein Gemisch von 3,0 g (6,92 mMol) des Dipalladium-Komplexes von Teil B und 14,52 g (55,4 mMol, 8,0 Äq.) Triphenylphosphin in 100 ml wasserfreies Benzol 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wird frisch hergestelltes und filtriertes (Stopfen aus Glaswolle) Grignard-Reagens von Teil C (1) in einer Menge durch eine Kanüle zu dieser Lösung gegeben und das Gmisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Sodann werden 35 ml 6,0N HCl zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Kieselgur (1/2′′-Bett) filtriert. Das Filtrat wird mit 250 ml Et₂O extrahiert, die Extrakte mit 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über was­ serfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck ein­ gedampft. Es werden 13,35 g viskoses, orangefarbenes Öl erhalten, das beim Stehen kristallisiert. Der rohe orangefarbene Feststoff wird durch Flash-Chromatographie an 700 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan, gefolgt von Hexan-Et₂O (95 : 5) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,507 g (89,9%) der gewünschten Aldehyd- Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 72 bis 75°C. (Literatur: 73 bis 75°C).
TLC (95 : 5) Hex-Et₂O, Rf=0,40, U.V. und PMA.
D. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-4′-fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]
Eine auf -10°C im Kochsalz/Eis-Bad abgekühlte Lösung von 2,42 mg (1,0 mMol) Biphenyl-Aldehyd von Teil C und 787 mg (3,0 mMol, 3,0 Äq.) Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 497 mg (1,5 mMol, 1,5 Äq.) CBr₄ in 5,0 ml CH₂Cl₂ behandelt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird die rot-orange Lösung zwischen CH₂Cl₂ und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,478 g hellbrauner Feststoff erhalten werden. Der rohe Feststoff wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50 : 1) gereinigt und mit Hex-CH₂Cl₂ (9 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 392 mg (99%) reine Vinyl-Dibromid-Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
TCL (95 : 5) Hex-EtOAc, Rf=0,51, UV und PMA.
E. 2-Äthinyl-4′-fluor-3,3′,5-trimethyl-′1,1′-biphenyl]
Eine auf -78°C im Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlte Lösung von 336 mg (0,844 mMol) Vinyldibromid von Teil D in 5 ml wasserfreies THF wird tropfenweise durch eine Spritze mit einer 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen (1,06 ml, 1,7 mMol, 2,0 Äq.) behandelt und das Gemisch 1 Stunde bei -78°C unter Argon gerührt. Während der n-BuLi-Zugabe verändert sich die Farbe von farblos über tiefgelb und blaßgelb nach tief­ blauviolett. Das Gemisch wird bei -78°C durch tropfenweise Zugabe von 4 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Et₂O extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zu 191 mg grünes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 (60 : 1) gereinigt und mit Hexanen eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 185 mg (92%) der gewünschten Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl, das sich beim Stehen bei -20°C unter Argon nach Tiefblau verfärbt.
TLC Hexan, Rf=0,18 UV und PMA.
F. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- (chlormethoxyphosphinyl)-buttersäure-methylester (1) (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-methylester (1) (a) [R-(R*,R*]-2,3,4-Trihydroxybuttersäure-hydratcalciumsalz (Carbohydrate-Research, Bd. 72 (1979), S. 301 bis 304)
50 g Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 44,0 g (250 mMol) D-Isoascorbinsäure in 625 ml H₂O gegeben. Die Lösung wird im Eisbad bei 0°C gekühlt und absatzweise mit 100 ml 30% H₂O₂ behandelt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten im Ölbad bei 30 bis 40°C gerührt. Dann werden 10 g Darco zugegeben und die schwarze Suspension auf einem Dampfbad erhitzt, bis die O₂-Entwicklung aufhört. Die Suspension wird durch Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 40°C eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml H₂O aufgenommen, auf einem Dampfbad erwärmt und mit CH₃OH versetzt, bis die Lösung trüb wird. Der aus­ gefällte gummiartige Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 30,836 g (75,2%) des gewünschten Calciumsalzes als pulvriger weißer Feststoff.
TLC (7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf=0,19, PMA.
(1) (b) [S-(R*,S*)]-2,4-Dibrom-3-hydroxybuttersäuremethylester (K. Bock und Mitarb., Acta Scandinavica (B), Bd. 37 (1983), S. 341 bis 344)
30 g Calciumsalz von Teil (1) (a) werden in 210 ml 30 bis 32% HBr in Essigsäure gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 990 ml Methanol zu der braunen Lösung gegeben und idese über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zu einem orangefarbenen Öl eingedampft, in 75 ml CH₃OH aufgenommen, 2,0 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 ml EtOAc und H₂O verteilt, die organische Phase 2mal mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 22,83 g (90,5%) rohes Dibromid als helloranges Öl.
TLC (1:1) EtOAc-Hex, Rf=0,69, UV und PMA.
(1) (c) (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-methylester (Lit. wie (1) (b)
Eine mit Argon gespülte Lösung von 20,80 g (75,4 mMol) des Dibromids und 21,0 g wasserfreies NaOAc in 370 ml EtOAc und 37 ml Eisessig wird mit 1,30 g 5% Pd/C behandelt und die schwarze Suspension unter Wasserstoff mit einem Druck von 1 bar gerührt. Die Wasserstoff-Aufnahme wird überwacht. Nach 2,0 Stunden ist die Wasserstoff-Aufnahme beendet und das Gemisch wird durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zum rohen Dibromester als braunes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird mit einem weiteren Ansatz (ausgehend von 36,77 g Dibromid) vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 25,77 g (61,3%) der gewünschten Bromester-Titelverbindung als farbloses Öl vom Kp. 79 bis 80°C (1,0 mm Hg).
TLC (1:1) EtOAc-Hex, Rf=0,44, PMA.
Analyse für C₅H₉O₃Br:
ber.: C 30,48; H 4,60; Br 40,56
gef.:  C 29,76; H 4,50; Br 39,86
(2) (S)-4-Brom-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenyl­ silyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 4,0 g (20,4 mMol) Bromhydrin von Teil F (1), 6,94 g (5,0 Äq.) Imidazol und 12 mg (0,005 Äq.) 4-Dimethyl­ aminopyridin (4-DMAP) in 40 ml wasserfreies DMF wird mit 5,84 ml (1,1 Äq.) tert.-Butyl-diphenylsilylchlorid behandelt und das homogene Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen 5% KHSO₄ und EtOAc aufgeteilt, die organische Phase mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 9,32 g (100%) roher Silyläther als farbloses viskoses Öl.
TLC (3 : 1) Hex-EtoAc, Rf Silyläther = 0,75, U. V. und PMA.
(3) (S)-4-Jod-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenyl­ silyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 9,32 g (201 mMol) rohes Bromid von Teil F (2) in 60 ml Methyläthylketon (getrocknet über 4 Å-Sieb) wird mit 15,06 g (100,5 mMol, 5,0 Äq.) Natriumjodid behandelt. Die gelbe Suspension wird 5 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter NaHSO₃-Lösung gewaschen, bis es farblos ist. Dann wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zu 10,17 g gelbes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an 600 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-CH₂Cl₂ (3 : 1) eluiert. Die Produkt­ fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 7,691 g (74,2% Gesamtausbeute für beide Stufen) der gewünschten Jodid-Titelverbindung als klares, farbloses, zähes Öl.
TLC (3 : 1) Hex-EtOAc, Produkt. Rf=0,75, U. V. und PMA.
(Bemerkung: das Jodid-Produkt ergibt einen Fleck an der gleichen Stelle wie das Bromid-Ausgangsmaterial.)
(4) (S)-4-(Diäthoxyühosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyl­ äthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 7,691 g des Jodids in 20 ml Triäthylphosphit wird 3,5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 155°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und überschüssiges Phosphit unter vermindertem Druck von 0,5 mm Hg bei 75° abdestilliert. Es verbleiben etwa 8,0 g gelbes Öl. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an 400 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Aceton (4 : 1) eluiert. Die Produkt­ fraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 3,222 g (41,1%) der gewünschten Phosphonat-Titelverbindung als klares, farbloses, zähes Öl.
TLC (1 : 1) Hex-Aceton, Rf=0,51, U. V. und PMA.
Außerdem werden 2,519 g (61,1% berichtigte Ausbeute) des Ausgangs-Jodids von Teil (3) zurückgewonnen.
(5) (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]- 4-phosphonobuttersäure-methylester
Eine Lösung von 9,85 g (20,0 mMol) Phosphonat von Teil F (4) in 20 ml CH₂Cl₂ wird nacheinander mit 5,31 ml (32,0 mMol, 1,5 Äq.) Bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) und 6,60 ml (50,0 mMol, 2,5 Äq.) Trimethylsilylbromid (TMSBr) behandelt und das klare Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon etwa 15 Stunden gerührt. Dann werden 80 ml 5% KHSO₄ zugesetzt und das Gemisch mit ETOAc extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit NaCl gesättigt und mit EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zur rohen Phosphonsäure-Titelverbindung als zähes Öl eingedampft.
TLC/7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf=0,30, U. V. und PMA.
(6) (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]- 4-(hydroxymethoxyphosphinyl)-buttersäure-methylester
Etwa 20,0 mMol rohe Phosphonsäure von Teil F (5) in 25 ml trockenes Pyridin werden mit 1,62 ml (40,0 mMol, 2,0 Äq.) über 3 Å-Sieb getrocknetes CH₃OH und 4,54 g (22,0 mMol, 1,10 Äq.) Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) behandelt. Die erhaltene weiße Suspension wird unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und das Gemisch anschließend mit 2- mal 15 ml Benzol azeotrop destilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in EtOAc gelöst, filtriert und mit 1,0N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 8,272 g rohe Ester-Titelverbindung als Öl, die eine geringe Menge ausgefällten Dicyclohexylharnstoff (DCU) enthält.
TLC (7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH H₂O, Rf=0,60, U.V. und PMA.
(7) (S)-3-[[(1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]- 4-(chlormethoxyphosphinyl)-buttersäure-methylester
6,595 g (etwa 14,7 mMol) roher Phosphonsäuremonomethylester von Teil F (6) werden in 30 ml trockenes CH₂Cl₂ gelöst, mit 5,60 ml (29,4 mMol, 2,0 Äq.) destilliertes Trimethylsilyl­ diäthylester behandelt und 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit 30 ml Benzol aufgenommen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das hellgelbe zähe Öl wird in 30 ml CH₂Cl₂ und 2 Tropfen über 4-Å-Sieb getrocknetes DMF gelöst, die klare Lösung wird im Salz/Eis-Bad auf -10°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Spritze mit 1,41 ml (16,2 mMol, 1m1 Äq.) destilliertes Oxalylchlorid behandelt. Es zeigt sich starke Gasentwicklung und die Lösung bekommt eine stärker gelbe Färbung. Das Gemisch wird unter Argon 15 Minuten bei -10°C gerührt und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch unter ver­ mindertem Druck eingedampft, mit 30 ml Benzol aufgenommen, wieder eingedampft und unter vermindertem Druck zum rohen Phosphonochloridat als gelbes Öl getrocknet.
G. (S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-bisphenyl]- 2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphenyl­ silyloxy-buttersäure-methylester
Eine in CO₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 2,678 g (11,2 mMol) Acetylen von Teil E in 20 ml wasserfreies THF wird tropfenweise mit 7 ml (11,2 mMol, 1,0 Äq.) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Das purpurfarbene Gemisch wird unter Argon 1 Stunde bei -78°C gerührt, kurz auf 0°C erwärmt, wieder auf -78°C abgekühlt und dann über eine Kanüle in einen Tropftrichter verbracht und tropfenweise zu einer in CO₂/Aceton auf -78°C abgekühlten Lösung von 8,27 g (18,4 mMol, 1,6 Äq.) Phosphonochloridat von Teil F in 20 ml wasserfreies THF gegeben. Nach 1 Stunde bei -78°C wird das Gemisch mit gesättigter NH₄Cl-Lösung abgeschreckt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Et₂O extrahiert. Die Ätherschicht wird mit gesätigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zu 11,705 g braunes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hex- EtOAc (7 : 3) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 4,246 g (56%) der gewünschten acetylenischen Phosphinat-Titelverbindung als hellbraunes Öl. Zusätzlich werden 457 mg (68% korrigierte Ausbeute) Buphenylacetylen von Teil E wiedergewonnen.
TLC/7 : 3) Hex-Aceton, Rf=0,20, V und PMA.
H. (S)-4-[(2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphenylsilyloxy- buttersäure-methylester
Eine mit Argon gespülte Lösung von 333 mg acetylenisches Phosphinat von Teil G in 5 ml CH₃OH wird mit 121 mg (36 Gew.-%) 10% Pd/C behandelt und 30 Stunden in einer Parr- Apparatur unter Wasserstoff mit einem Druck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Der Katalysator wird durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat zu einem blaßgelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit EtOAc-Hex (1 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 250 mg (75%) der gesättigten Phosphinat-Titelverbindung als klares Öl.
TLC (4 : 1) EtOAc-Hex, Rf=0,33, UV und PMA.
J. (S)-4-[[2-(4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäuremethylester
Eine Lösung von 330 mg (0,489 mMol) Silyläther von Teil H in 6 ml wasserfreies THF wird mit 115 µl (1,96 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und dann mit 1,47 ml (1,47 mMol, 3,0 Äq.), 1,0M Tetrabutylammoniumfluoridlösung behandelt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml Eiswasser verdünnt und 2mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zu 364 mg blaßgelbes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Aceton-Hexan (6 : 4) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 205 mg (96%) der gewünschten freien Alkohol-Titelverbindung als klares Öl, das beim Stehen langsam kristallisiert.
TLC/7 : 3) Aceton-Hexan, Rf=0,28, UV und PMA.
Beispiel 2 (S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl]-1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 187 mg (0,429 mMol) des Diesters von Beispiel 1 in 5 ml Dioxan mit 1,29 ml (1,29 mMol, 3,0 Äq.) 1,0N LiOH-Lösung behandelt und das Gemisch im Ölbad 2,5 Stunden unter Argon auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge H₂O gelöst und an Harz HP-20 (25 mm Säulendurchmesser, etwa 15 cm Bett) chromatographiert und mit H₂O und anschließend mit einem Gemisch aus CH₃OH-H₂O (1 : 1) eluiert, die gesammelten Fraktionen werden eingedampft, in 50 ml H₂O gelöst, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 175 mg (91% bezogen auf das Gewicht des Hydrates) der gewünschten Di­ lithiumsalz-Titelverbindung als weißer elektrostatischer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl-CH₃OH-HOAc, Rf=0,1, UV und PMA und (7 : 2 : 1) iPrOH-NH₄OH-H₂O, Rf=0,45, UV und PMA.
Mikroanalyse für C₂₁H₂₄O₅FPLi₂ und 1,7 Mol H₂O (MW 450,90):
ber.: C 55,93; H 6,13; F 4,21; P 6,87
gef.:  C 55,91; H 5,84; F 3,92; P 6,89
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 1,34-1,56 ppm (4H, Multiplett)
2,22-2,31 ppm (2H, Multiplett)
2,25+2,37 ppm (6H, zwei Singuletts)
2,29 ppm (3H, Doublett, JH-F=1,4 Hz)
2,75 ppm (2H, Multiplett)
4,13 ppm (1H, Multiplett)
6,73-7,10 ppm (5H, Multiplett)
Beispiel 3 (S)-4-[[2-(4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
Ein Gemisch von 455 mg (0,678 mMol) Silyläther von Beispiel 1, Teil G, und 155 µl (2,71 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig in 7 ml wasserfreies THF wird mit 2,0 ml (2,0 mMol, 3,0 Äq.) 1,0M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF behandelt und die erhaltene Lösung wird unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 10 ml eisgekühltes H₂O gegossen und 2mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung ge­ waschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zu 498 mg gelbes Öl eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Flash- Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Aceton (3 : 2) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 217 mg (74% Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (7 : 3) Hexan-Aceton, Rf=0,10, U.V. und PMA.
Beispiel 4 (S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
Ein Gemisch von 203 mg (0,469 mMol) Diester von Beispiel 3 in 6 ml Dioxan wird mit 1,6 ml (1,6 mMol, 3,5 Äq.) 1/m LiOH behandelt und die Lösung im Ölbad unter Argon 30 Minuten auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert, eingedampft, in 30 ml H₂O aufgenommen und lyophilisiert. Das weiße Lyophilart wird in der geringstmöglichen Menge H₂O gelöst und an Hrz HP-20 chromatographiert (25 ml Säulendurchmesser, 10 cm Harzbett) und mit H₂O und anschließend mit H₂O-CH₃OH (50 : 50) eluiert. Die Produkt­ fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in 30 ml H₂O aufgenommen und lyophilisiert. Ausbeute: 199 mg (97% bezogen auf das Hydrat, MW=435,36) der Dilithiumsalz- Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAd, Rf=0,13, U.V. und PMA.
Mikroanalyse für C₂₁H₂₀O₅FPLi₂ + 1,06 Mol H₂O (MW 435,36)
ber.: C 57,93; H 5,12; F 4,36; P 7,11
gef.:  C 57,91; H 4,89; F 4,22; P 6,89
¹H NMR (400 MHzCD₃OD):
δ1,76-1,82 ppm (2H, Multiplett)
2,32 ppm (3H, Doublett, JHF = 1,8 Hz)
2,34 ppm (3H, Singulett)
2,37 ppm (1H, dd, J = 8,4 Hz)
2,41 ppm (1H, dd, J = 4,1 Hz)
2,49 ppm (3H, Singulett)
4,27 ppm (1H, Multiplett)
6,98-7,37 ppm (5H, m)
Beispiel 5 (S,Z)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäuremethylester A. (S,Z)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-bisphenyl]- 2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphenyl­ silyloxy-buttersäure-methylester
Eine entgaste Lösung von 498 mg (0,742 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 1, Teil G, in 10 ml CH₃OH wird mit 50 mg (10 Gew.-%) 10% Pd/C behandelt und die schwarze Lösung wird 2 Stunden unter Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar gerührt. Der Katalysator wird durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat zu 500 mg gelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-EtOAc (3 : 2) eluiert. Die Produkt­ fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 498 mg (100%) des gewünschten Olefins als farbloses Öl.
TLC (4 : 1) EtOAc-Hexan, Rf Diastereomere = 0,44 und 0,51, U.V. und PMA.
B. (S,Z)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 498 mg (0,74 mMol) Silyläther von Teil A in 6 ml wasserfreies THF wird mit 179 µl (2,96 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und dann mit 2,2 mMol, 3,0 Äq.) 1,0M Tetra­ butylammoniumfluoridlösung im THF behandelt. Die klare, farblose Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Argon gerührt. Das TLC zeigt eine kleine Menge verbliebene Ausgangs­ verbindung. Es werden 40 µl (1,0 Äq.) weitere Essigsäure und 0,74 ml (1,0 Äq.) n-Bu₄NF zugesetzt und das Gemisch weitere 6 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 10 ml eiskaltes H₂O verdünnt und 2mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zu 468 mg blaßgelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan- Aceton (7 : 3) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 243 mg (76%) Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (7 : 3) Hexan-Aceton, Rf = 0,19, U. V. und PMA.
Beispiel 6 (S,Z)-4-[[2-]4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 240 mg (0,552 mMol) Diester von Beispiel 5 in 7 ml Dioxan wird mit 1,9 mMol, 3,5 Äq.) 1,0N LiOH- Lösung behandelt und das Gemisch unter Rühren und unter Argon 3 Stunden im Ölbad auf 50°C erhitzt. Es zeigt sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wird in der geringstmöglichen Menge H₂O gelöst und an Harz HP-20 chromatographiert und mit H₂O und anschließend mit H₂O : CH₃OH (50 : 50) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft, in 50 ml H₂O aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 255 mg (100%, bezogen auf das Gewicht des Hydrates, MW 457,58) der Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer elektrostatischer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, Rf = 0,26, U.V. und PMA.
Mikroanalyse für C₂₁H₂₂O₅FPLi₂ + 2,18 Mol H₂O (457,58):
ber.: C 55,12; H 5,81; F 4,15; P 6,77
gef.:  C 55,35; H 5,68; F 4,27; P 7,09
¹H NNR (400 MHz, CD₃OD):
δ1,24 ppm (2H, Multiplett)
2,09 ppm (2H, Doublett, J = 6,2 Hz)
2,27 ppm (3H, Doublett, JHF = 1,8 Hz)
2,30 ppm (3H, Singulett)
2,38 ppm (3H, Singulett)
4,06 ppm (1H, Multiplett)
5,87 ppm (1H, d Doublett, JHH = 12,4 Hz, JHP = 14,3 Hz)
6,87 ppm (1H, s)
6,91 ppm (1H, d Doublett, HHP = 43,4 Hz)
6,98 (2H, Triplett)
7,22 (2H, Multiplett)
Beispiel 7 (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester A. 2-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-3-oxobuttersäure-äthylester
8,31 g (362 mMol) Natrium-Würfel werden unter mechanischem Rühren in 1 l wasserfreies EtOH gelöst. Die klare Lösung wird unter Argon mit 47 g (362 mMol, 1 Äq.) destilliertes Äthylacetoacetat versetzt. Das blaßgelbe Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 75 g (398 mMol, 1 Äq.) 4-Fluorbenzylbromid behandelt und das hell-orange Gemisch unter Argon 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen EtOAc-H₂O verteilt, die organische Phase 2mal mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem NA₂SO₄ getrocknet und zu einem orangen Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Destillation unter vermindertem Druck (5 ml Hg) gereinigt. Ausbeute: 46,47 g (54%) alkyliertes Produkt als klare farblose Flüssigkeit vom Kp. 142 bis 144°C.
TLC (7 : 3) Hex-Et₂O, Rd Produkt = 0,31
¹H NMR (CDCl₃): 1,20 (3H, t), 2,19 (3H, s), 3,13 (2H, d), 3,73 (1H, t), 4,14 (2H, q), 6,95 (2H, t), 7,13 (2H, m) ppm.
¹³C NMR (CD₃CN): 14,4, 29,7, 33,7, 62,1, 62,3, 115,3, 116,8, 131,4, 131,9, 145,1 (JC-F = 284 Hz), 170,1, 203,5 ppm.
B. 3-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-äthylester (Chemical Abstracts, Bd. 33, S. 587; R. Helmuth und Mitarb., J. Chem. Society (1927), S. 6-7; Preparative Organic Chemistry, 4. Aufl. (1972), S. 582)
Eine Lösung von 46,4 g (195 mMol) Ester von Teil A in 290 ml wasserfreies EtOH wird im Eisbad bei 0°C mit Natronlauge (23,4 g) in 58 H₂O und unmittelbar darauf mit einer Ben­ zoldiazoniumchloridlösung behandelt, die gemäß Preg. Org. Chem, 4. Aufl. (1972), S. 582, aus 17,8 ml Anilin, 88 ml conc. HCl, 98 ml H₂O und 13,5 g NaNO₂ hergestellt wurde. Es wird eine tief orange-rote zweiphasige Lösung erhalten. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500 ml eiskaltes H₂O gegossen und mit 3mal 300 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zu 55,62 g rohes Hydrazon-Zwischenprodukt als orangefarbenes Öl eingedampft.
TLC (7 : 3) Hex-Et₂O, Rf Hydrazon = 0,22, US und PMA.
Das rohe Material wird in der nachfolgenden Fischer-Zyklisierung eingesetzt.
Eine Lösung des Hydrazons in 200 ml wasserfreies EtOH wird 30 Minuten mit absatzweiser Kühlung im Eisbad mit gasförmigem HCl behandelt. Das bräunliche Gemisch wird dann in 600 ml eiskaltes H₂O gegossen und 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird 2mal mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem bräunlich lederfarbenen Feststoff eingedampft. Digerieren mit eiskaltem Hexan und Filtrieren ergibt 26,74 g (49%) der gewünschten Indol-Titelverbindung in Form von lederfarbenen körnigen Kristallen vom F. 129 bis 130°C.
TLC (7 : 3) Hex-Et₂O, Rf = 0,26, UV und PMA.
Mikroanalyse für C₁₇H₁₄FNO₂:
ber.: C 72,07; H 4,98; F 6,71; N 4,94
gef.:  C 72,38; H 5,05; F 6,78; N 5,01
¹H NMR (CDCl₃): δ1,22 ppm (3H, t), 4,29 (2H, q), 7,10- 7,62 (8H, m), 9,21 (1H, bs) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ14,1, 60,9, 111,8, 114,5, 114,8, 120,9, 121,4, 122,9, 123,1, 125,9, 127,9, 129,5, 132,2 (JC-F = 7,6 Hz), 135,7, 162,0, 162,2 (JC-F = 244 Hz) ppm.
C. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-carbonsäure- äthylester (Sandoz Internationales Patent Nr. 158 675 (1984), S 35)
Eine Lösung von 26,74 g (94,4 mMol) Indol von Teil B in 100 ml trockenes destilliertes Dimethylacetamid wird im Eisbad bei 0°C absatzweise unter starker Gasentwicklung mit 4,53 g (113,3 mMol, 1,2 Äq.) 60% Dispersion von NaH in Mineralöl behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Argon bei 0°C gerührt. Dann werden 85 g (500 mMol, 5,3 Äq.) 2-Jodpropan zugegeben und das Gemisch unter Argon auf Raumtemperatur erwärmt 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann wieder auf 0°C abgekühlt, mit weiteren 1,2 Äq. NaH behandelt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Verfahren wird noch 2mal wiederholt. Das schließlich erhaltene Gemisch wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und überschüssiges NaH durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von 30 ml wasserfreies EtOH zerstört. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit 5% KHSO₄-Lösung gewaschen, die wäßrige Phase einmal mit EtOAc rückextrahiert, die vereinigten EtOAc-Schichten mit H₂O und 2mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zu 38,54 g brauner Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in weißem CH₂Cl₂ aufgenommen und das Indol- Ausgangsmaterial durch Zugabe von Hexan auskristallisiert. Es werden 13,88 g Indol-Ausgangsverbindung zurückgewonnen. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 22,32 g braunes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan und anschließend mit Hex-Aceton (95 : 5) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 6,55 g (21%) (62% korrigierte Ausbeute) der gewünschten N-Iso­ propylindol-Titelverbindung als gelbes Öl.
TLC (4 : 1) Hexan-Aceton, Rf = 0,57, UV und PMA
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,04 (3H, t), 1,20 (6H, d), 4,17 (2H, q),
5,40 (1H, m), 7,10-7,7 (8H, m) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 13,6, 21,5, 48,7, 53,3, 60,8, 112,7, 114,5, 114,8, 120,3, 121,4, 122,4, 124,3, 125,9, 127,6, 130,8, 131,7 (JC-F = 7,5 Hz), 136,2, 162,3 (JC-F = 144 Hz), 163,0 ppm.
D. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-methanol
1,12 g (29,6 mMol, 1,5 Äq.) Lithiumaluminiumhydrid werden vorsichtig zu einer im Eisbad auf 0°C gekühlten Lösung von 30 ml wasserfreies, destilliertes Et₂O gegeben. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise in 10 Minuten mit einer ätherischen Lösung von 6,42 g (17,9 mMol in 20 ml Et₂O) In­ dolester von Teil C versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C unter Argon wird das Gemisch durch aufeinanderfolgende trop­ fenweise Zugabe von 1,1 ml H₂O, 1,1 ml 15% NaOH und 3,4 ml H₂O abgeschreckt. Die erhaltene Suspension wird durch Kieselgur filtriert, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zu 5,1 g gelbem Schaum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hex-Aceton (85 : 15) eluiert. Ausbeute: 5,08 g (91%) reine Alkohol-Titelverbindung als blaßgelber Schaum.
TLC (7 : 3) Hex-Aceton, Rf = 0,38, UV und PMA.
Eine kleine Probe wird aus Hexan umkristallisiert, wobei die Alkohol-Titelverbindung in Form von weißen Kristallen vom F. 101 bis 103°C erhalten wird.
Mikroanalyse für C₁₈H₁₇NOF:
ber.: C 76,30; H 6,40; F 6,71; N 4,94
gef.:  C 76,49; H 6,46; F 6,84; N 4,88
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,60 (1H, t), 1,69 (6H, d), 4,76 (2H, d), 4,93 (1H, m), 7,05-7,62 (8H, m)ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 20,9, 47,3, 54,8, 113,0, 115,9, 116,3, 116,6, 120,2, 120,6, 122,9, 128,5, 131,6, 132,4, 135,1, 135,7, 163,0 (JC-F = 245 Hz) ppm.
E. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-carboxaldehyd
Eine Lösung von 5,9 g (13,9 mMol, 1,2 Äq.) Dess-Martin- Perjodinan in 30 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 1,3 ml (13,9 mMol, 1,2 Äq.) wasserfreies tert.-Butanol behandelt und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann werden 3,28 g (11,6 mMol, 1 Äq.) Indol-Alkohol von Teil D in 12 ml wasserfreies CH₂Cl₂ tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das gelbe Gemisch 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu einer Lösung von 15,3 g (97 mMol, 7 Äq.) Natriumthiosulfat in 40 ml frisch hergestellte 1,0N NaHCO₃-Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch 5 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 1,0N NaHCO₃-Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zu 3,69 g gelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Et₂O (40 : 1) eluiert. Ausbeute: 2,7 g (83%) reine Aldehyd-Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff vom F. 88 bis 89°C.
TLC (7 : 3) Hex-Aceton, Rf = 0,56, UV und PMA.
Mikroanalyse für C₁₈H₁₆FNO:
ber.: C 76,85; H 5,73; N 4,98; F 6,75
gef.:  C 76,91; H 5,71; N 4,95; F 6,76
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,69 (6H, d), 5,92 (1H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 9,80 (1H, s) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,4, 48,0, 112,5, 113,2, 115,4, 115,7, 120,8, 122,1, 126,9, 127,0, 132,0, 132,6 (JC-F = 7,5 Hz) ppm.
F. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-2-(2,2-dibrom­ äthenyl)-1H-indol
Eine im Eis/Salz-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung von 1,84 g (6,54 mMol) Indol-Aldehyd von Teil E und 5,14 g (19,6 mMol, 3 Äq.) Triphenylphosphin in 30 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 3,25 g (9,8 mMol, 1,5 Äq.) CBr₄-Lösung in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ behandelt und das gelbe Gemisch 15 Minuten unter Argon bei 15°C gerührt. Das Gemisch wird zwischen gesättigter NaHCo₃-Lösung und CH₂Cl₂ verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaCHO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zu 9,44 g braunes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-CH₂Cl₂ (95 : 5) eluiert. Die Produkt­ fraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 2,87 g (100%) gewünschte Vinyldibromid-Titelverbindung als gelbes Öl, das beim Stehen auskristallisiert. Eine Umkristallisation aus Diäthyläther ergibt 2,46 g (86%) gereinigtes Produkt in Form von blaßgelben körnigen Kristallen vom F. 135 bis 137°C.
TLC (7 : 3) Hex-CH₂CL₂, Rf = 0,45, UV und PMA.
Mikroanalyse für C₁₉H₁₆NR Br₂:
ber.: C 52,20; H 3,69; N 3,20; Br 36,56
gef.:  C 52,25; H 3,68; N 3,20; Br 36,58
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,15 (6H, d), 4,67 (1H, m), 7,10-7,70 (9H, m) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,9, 48,6, 98,6, 111,6, 115,3, 115,6, 115,9, 119,9 (JC-F = 7,6 Hz), 112,4, 127,5, 129,3, 130,5 130,7, 130,9, 135,2, 161,5 (JC-F = 246 Hz) ppm.
G. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-2-äthinyl-1H-indol
Eine in Trockeneis/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 2,395 g (5,48 mMol) Vinyldibromid von Teil F in 10 ml was­ serfreies THF wird unter Argon tropfenweise mit 6,9 ml (10,96 mMol, 2 Äq.) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt und dann unter tropfenweise Zugabe von 5 ml NH₄Cl- Lösung abgeschreckt.
Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2mal mit Et₂O extrahiert. Die Ätherschichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,893 dunkelbraunes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (80 : 1) gereinigt und mit Hexan-Et₂O (200 : 1) eluiert. Ausbeute: 1,12 g gereinigtes Produkt als Gemisch (3,3 : 1) von Acetylen zu endständigen Olefinen. Dieses Gemisch wird durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (neutral, Aktivität = II) in einer Säule getrennt und mit Hexan-Et₂O (200 : 1) eluiert. Eindampfen der Produktfraktionen ergibt 900 mg weißliche Kristalle. Eine Umkristallisation aus heißem Hexan ergibt 700 mg (46%) gereinigte Acetylen-Titelverbindung in Form von weißen Nadeln vom F. 105 bis 106°C.
TLC (95 : 5) Hex-Et₂O, Rf Acetylen = 0,44, Rf Olefin = 0,49, UV und PMA.
Mikroanalyse für C₁₉H₁₆NF:
ber.: C 82,28; H 5,81; N 5,05; F 6,85
gef.:  C 82,70; H 5,85; N 5,10; F 6,62
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,70 (6H, d), 3,5 (1H, s), 5,06 (1H, m), 7,10-7,75 (8H, m) ppm.
H. (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-(t-butyl­ diphenylsilyloxy)-buttersäure-methylester
Eine im Tockeneis/Aceton-Bad auf -78°C abgekühlte Lösung von 678 mg (244 mMol, 1,0 Äq.) Acetylen von Teil G in 6 ml wasserfreies THF wird unter Argon tropfenweise mit 1,53 ml (2,44 mMol, 1,0 Äq.) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt. Nach 30 Minuten bei -78°C wird das Gemisch durch eine Kanüle in eine auf -78°C gekühlte Lösung des Phosphono­ chloridates von Beispiel 1, Teil F (etwa 4,3 mMol, 1,75 Äq.) in 5 ml wasserfreies THF übertragen. Das dunkelbraune Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 5 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird 2mal mit Et₂O extrahiert, mit gesättigter NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck 2,567 g braun-rotes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chrommatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-EtOAc (3 : 2) eluiert. Ausbeute: 756 mg (44%) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als dunkelgelbes Öl.
TLC (7 : 3) Hex Aceton, Rf = 0,27, UV und PMA.
¹H NMR (CDCL₃): δ 1,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,10-2,90 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,58 (3H, dd), 4,6 (1H, bm), 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (18H, m) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 14,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,2, 42,2, 45,1, 49,2, 51,4, 51,9, 60,3, 65,5 (JC-P = 15,1 Hz), 88,1, 91,2, 98,3, 111,3, 115,6, 120,8 (J = 5,7 Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2, 130,7, 133,0, 135,7, 136,1, 170,9 ppm.
J. (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-(t-butyldi­ phenylsilyloxy)-buttersäure-methylester
Eine mit Argon gespülte Lösung von 422 mg acetylenisches Phosphinat von Teil H in 9 ml CH₃OH wird mit 420 mg 10% Pt/C behandelt und das erhaltenen Gemisch auf einer Parr- Apparatur 2 Stunden unter Wasserstoff mit einem Druck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Dann wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 380 mg (90%) Indol-Phosphinat-Titelverbindung als gelber Schaum.
TLC (4 : 1) EtOAc-Hex, Rf = 0,27, UV und PMA.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5-2,0 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,58-3,00 (5H, m), 3,44 (3H, dd, JH-P = 10,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07-7,66 (18H, m) ppm.
¹³C NMR (CDCl₂: δ 12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0, 42,1, 47,2, 50,9, 51,4, 65,8; 111,8, 115,3, 119,1, 121,1, 127,7, 128,3, 129,9, 131,2, 131,3, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3 ppm.
K. (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester
Eine Lösung von 379 mg (0,531 mMol) Silyläther von Teil I in 5 ml wasserfreies THF wird nacheinander mit 120 µl (2,12 mMol, 4 Äq.) Eisessig und 1,6 ml (1,6 mMol, 3, Äq.) 1,0M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF behandelt und die erhaltene Lösung etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml eiskaltes H₂O verdünnt, 2mal mit EtOAc extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und zu 408 mg gelbes Öl eingedampft. Das Proprodukt wird durch Flash- Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Aceton-Hexan (7 : 3) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute 197 mg (78%) der gewünschten Alkohol-Titelverbindung als weißer Schaum.
TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, Rf = 0,09, UV und PMA.
¹H NMR (CDCl₃): δ 1,68 (6H, d), 1,80-2,0 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,63 (3H, dd, JH-P = 10,1 Hz), 3,70 (3H, d), 3,96 (1H, t), 4,35 + 4,49 (1H, 2 breite Multipletts), 4,67 (1H, m), 7,0-7,6 (8H, m) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 17,6, 17,7, 21,4, 29,2, 29,4, 33,2, 33,3, 34,6, 41,6, 42,0, 42,2, 47,3, 50,9, 51,7, 63,4, 111,8, 113,5, 115,2, 115,5, 119,0, 119,4, 121,1, 131,3, 131,5, 134,2, 134,8, 161,5 (JC-F = 244,1 Hz), 172,1 ppm.
Beispiel 8 (S)-4-[[2-]3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylphenyl)-1H-indol-2- yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 197 mg (0,414 mMol) Diester von Beispiel 7 in 5 ml Dioxan wird unter Rühren mit 1,45 ml (3,5 Äq.) 1,0N LiOH-Lösung behandelt und die erhaltene weißen Suspension im Ölbad unter Argon 40 Minuten auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge H₂O aufgenommen und an Harz HP-20 chromatographiert und mit H₂O gefolgt von H₂O-CH₃OH (50 : 50) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der glasartige Rückstand wird in 50 ml H₂O aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 178 mg (85%, bezogen auf das Gewichts des Hydrates) reine Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
Mikroanalyse für C₂₃H₂₅NFP.2Li + 2,52 Mol H₂O (MW 504,71):
ber.: C 54,73; H 6,00; N 2,78; F 3,76; P 6,14
gef.:  C 54,62; H 5,67; N 2,90; F 3,61; P 6,06
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ 1,69 ppm (6H, dd, J=5,8 Hz)
1,71 ppm (2H, Multiplett)
1,93 ppm (2H, Multiplett)
2,38 ppm (2H, Multiplett)
3,06 ppm (2H, Quartett)
4,32 ppm (1H, Multiplett)
4,87 ppm (1H, Multiplett)
6,97 ppm (1H, dt, J=0,7 Hz)
7,07 ppm (1H, dt, J=1,1 Hz)
7,16 ppm (2H, t)
7,41 ppm (3H, m)
7,57 ppm (1H, 1/2 AB Quartett)
Beispiel 9 (S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure-methylester A. Biphenyl-2-carboxaldehyd
27,64 g (65,2 mMol) Dess-Martin-Perjodinan unter Argon mit 150 ml CH₂Cl₂ gerührt. Die Lösung wird unter Rühren mit 8,0 ml wasserfreies tert.-BuOH versetzt und das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden tropfenweise innerhalb von 15 Minuten 20 ml Lösung von 10 g (54,3 mMol) Biphenyl-2-methanol in CH₂Cl₂ zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde werden 600 ml wasserfreies Et₂O und dann 255 ml 1N NaOH zugesetzt. Nach 10 Minuten wird die erhaltene Aufschlämmung filtriert und der Filterkuchen mit Et₂O gewaschen. Das Filtat wird 2mal mit 250 ml 1N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und filtriert, wobei 10 g gelbes Öl nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Reinigung duch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Et₂O : Hexan = 1 : 10 ergibt 9,58 g (97%) Aldehyd-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (1/9 EtOAc/Hexan, Kieselgel) Rf = 0,29
IR (Film) 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700, 1600, 1470, 1450, 1395 cm-1
¹H NMR (270 MHz) (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1, J=70 Hz), 7,60 (m, l), 7,40 (m, 7).
Massenspektrum m/e 183 (M⁺+H).
B. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-[1,1′-biphenyl]
Eine Lösung von 2,0 g (11 mMol) Aldehyd von Teil A in 60 ml CH₂Cl₂ wird unter Argon auf -10°C abgekühlt. Dann werden 9,21 g (35 mMol) Triphenylphosphin zugegeben und dieses Gemisch wird zur Lösung des Feststoffes gerührt. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 15 Minuten bei -10°C mit 40 ml Lösung von 5,5 g (16,5 mMol) CBr₄ in CH₂Cl₂ versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde und 15 Minuten bei -10°C gerührt und dann bei -10°C mit 50 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃- Lösung abgeschreckt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht einmal mit CH₂CL₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte werden einmal mit gesättigter wäßrigen NaHCO₃-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Der CH₂Cl₂-Extrakt wird über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash- Chromatographie gereinigt und mit Hexan eluiert. Ausbeute: 2,45 g (66%) Dibromid-Titelverbindung als weißlicher Feststoff.
TLC (5 : 95/EtOAc : Hexan Kieselgel) Rf = 0,47.
IR (CHCl₃) 3064, 3011, 1596, 1473, 1450, 1435, 889, 860. 702 cm-1
¹H NMR (270 MHz) (CDCl₃): δ 7,75 (m, 1), 7,35 (m, 8), 7,20 (s, 1)
¹³C NMR (67,0 MHz) (CDCl₃): δ 141,06, 140,08, 137,49, 133,83, 129,81, 129,45, 129,17, 128,61, 128,22, 127,50, 127,08, 90,78
Massenspektrum m/e 337/339/341 (M⁺+H)
C. 2-Äthinyl-[1,1′-biphenyl]
Eine Lösung von 2,31 g (6,9 mMol) Vinyldibromid von Teil B in 35 ml THF wird unter Argon auf -78°C abgekühlt. Innerhalb von 10 Minuten wird die Vinyldibromid-Lösung bei -78°C mit 5,52 ml 2,5M Lösung n-BuLi in Hexan unter Rühren versetzt. Nach vollständiger Zugabe des n-BuLi wird das Reaktionsgemisch tief purpurfarben. Nach 2 Stunden 45 Minuten Rühren bei -78°C wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgebrochen. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, das THF abdestilliert und das verbleibende Material mit H₂O verdünnt und 3mal mit Et₂O/ Hexan extrahiert. Der organische Extrakt wird über MgSO₄ getrocknet und filtriert, wobei 1,3 g gelbes Öl erhalten werden. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 1% Et₂O/Hexan ergibt 1.04 g (88%) gewünschte Acetylen- Titelverbindung.
TLC (100% Hexan, Kieselgel) Rf = 0,16
IR (Film) 3287, 3061, 1474, 1449, 1432, 1008, 775, 758, 738 cm-1
¹H NMR (270 MHz): (CDCl₃) δ 7,68 (m, 3), 7,35 (m, 6), 3,00 (2, 1)
¹³C NMR (67,8 MHz) (CDCl₃): δ 144,40, 140,22, 133,83, 120,56, 129,20, 128,92, 127,95, 127,49, 126,94, 120,44, 83,03, 80,15
Massenspektrum m/e 179 (M⁺+H).
D. (S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthinyl]-methoxy­ phosphinyl]-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure­ methylester
0,332 g (1,86 mMol) Acetylen von C werden bei -78°C unter Argon in 10 ml THF gerührt. Nach 5 Minuten werden 0,75 ml 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan zu der Acetylen-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt, dann auf 0°C erwärmt, weitere 10 Minuten gerührt und dann auf -78°C abgekühlt. Die Acetylen-Anionlösung wird dann tropfenweise innerhalb von 8 Minuten zu 10 ml Lösung des Phosphonochloridats von Beispiel 1, Teil F (2,98 mMol), in THF gegeben, die unter Argon auf -78°C abgekühlt worden ist. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt und dann durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit halb-gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und 3mal mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten Et₂O- Extrakte werden mit gesättigter wäßrigen NaHCO₃-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Et₂O-Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,5 g gelbes Öl erhalten werden. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit Hexan : Toluol : EtOAc (5 : 1 : 4) ergibt 0,543 g (48%) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung.
TLC (5 : 1 : 4 Hexan : Toluol : EtOAc, Kieselgel) Rf = 0,20.
IR (CHCl₃) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm-1
¹H NMR (270 MHz) (CDCl₃): δ 7,65 (m, 3), 7,65-7,28 (m, 16), 4,55 (m, 1), 3,55 (d, 3), 3,40 (dd, 3), 2,80 (m, 1), 2,55 (m, 1), 2,35 (m, 1), 2,08 (m, 1), 100 (s, 9)
¹³C (67,8 Mz) (CDCl₃): δ 170,83, 145,29, 145, 19, 139,22, 135,95, 135,59, 133,86, 133,75, 133,16, 132,86, 130,57, 129,56, 129,34, 128,81, 127,92, 127,75, 127,44, 127,39, 126,94, 117,90, 100,91, 100,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,97, 13,97
Massenspektrum m/e 611 (M⁺+H)
E. (S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]- (t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure-methylester
Durch eine Lösung von 0,515 g (0,85 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil D in 8 ml Methanol wird 10 Minuten Argon durch geleitet. Dann werden 0,190 g 10% Pd/C zu der Acetylen- Lösung gegeben und das Gemisch auf einer Parr-Apparatur bei etwa 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach 25 Stunden Schütteln bei etwa 3 bar wird die Methanol-Lösung durch Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 0,510 g (98%) Phosphinat-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (4 : 1 EtOAc: Hexan) Rf = 0,21
IR (CHCl₃) 3071, 3054, 2998, 2954, 2934, 2902, 2859, 1734, 1477, 1462, 1448, 1438, 1428 cm-1
¹H NMR (270 MHz) (CDCl₃): δ 7,65 (m, 3), 7,55-7,00 (m, 16), 4,45 (m, 1), 3,58 (s, 3), 3,30-3,20 (2 Doubletts, 3, J = 11 Hz), 2,88 (m, 1), 2,60 (m, 3), 2,17-1,80 (m, 1), 1,80-1,30 (m, 1), 1,00 (s, 3).
¹³C NMR (67,8 MH) (diagnostische Peaks) (CDCl₃): δ 171,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75
Massenspektrum m/e 615 (M⁺+H)
F. (S)-4-[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 0,500 g (0,82 mMol) Phosphinat von Teil E in 10 ml THF wird unter Argon und unter Rühren mit 0,19 ml (3,3 mMol) HOAc versetzt. Bei Raumtemperatur werden dann 2,45 ml 1,0M Lösung von nBu₄NF in THF tropfenweise zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 23 Stunden bei Raumtemperatur gerüht und dann mit 15 ml Eiswasser abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden 2mal mit gesättigter wäßrigen NaHCO₃-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet und zu 0,437 g farbloses Öl eingedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit Aceton : Hexan (7 : 3) ergibt 0,247 g (51% Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (7 : 3 Acton : Hexan, Kieselgel), Rf = 0,22
IR (CHCl₃) 3600-3171 (br), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm-1
¹H NMR (270 MHz) (CDCl₃): δ 7,50-7,10 (m, 9), 4,50-4,15 (m, 1), 3,70 (s, 3), 3,53 & 3,50 (2 Doubletts, 3, J = 11 Hz), 2,88 (m, 2), 2,50 (m, 2), 2,00-1,60 (m, 4)
¹³C NMR (67,8 MHz) (CDCl₃): δ 171,55, 171,49, 141,00, 138,10, 137,88, 129,95, 128,81, 128,06, 127,53, 126,83, 126,22, 63,08, 63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21, 25,41
Massenspektrum m/e 377 (M⁺+H)
Beispiel 10 (S)-4-[2-[1,1′-Biphenyl-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3- hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,239 g (0,64 mMol) Diester von Beispiel 9 werden unter Argon in 6,5 ml Dioxan gerührt. Bei Raumtemperatur werden dann 1,0 ml 1,0M LiOH-Lösung zugegeben. Das Gemisch wird bei 55°C 2,5 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan und der Großteil des H₂O am Rotationsverdampfer abgezogen. Reinigung durch Chromatographie an HP-20 (18 cm×2,5 cm) und Elution zunächst mit 100% H₂O und dann mit MeOH : H₂O (1 : 1) ergibt 0,180 g (79%) Dilithiumsalz-Titel­ verbindungen als weißer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1 CH₂Cl₂ : MeOH : AcOH) Rf = 0,16; (7 : 2 : 1 nPrOH : NH₃ : H₂O) Rf = 0,37
Beispiel 11 (R)-4-[[(E)-2-[4′-Fluor-3,3′,5-timethyl-[1,1′-biphenyl]-2- yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Di­ lithiumsalz A. (E)-Tributyl-[2-[4′-fluor-3,3′,5′-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthenyl]-Zinn (M. A. Miftakov und Mitarb., Synthesis (Comm.) (1985), S. 496-499)
Ein Gemisch von 1,7 g (7,13 mMol) 2-Äthinyl-4′-fluor-3,3′-5- trimethyl-[1,1′-biphenyl] und 2,9 ml (10,7 mMol, 1,5 Äq.) (n-CH₄H₉)₃SnH wird mit 7,0 mg (0,426 mMol) AIBN behandelt und die Lösung unter Argon im Ölbad rasch auf 120°C erhitzt. Nach 15 Minuten bei 120°C wird eine weitere Menge von 0,39 ml (1,43 mMol, 0,2 Äq.) (n-C₄H₉)₃SnH zugegeben und das Gemisch insgesamt 3 Stunden erhitzt. Dann wird das gelbe Gemisch abgekühlt und durch Kugelrohr-Destillation bei 0,1 mm Hg und 240°C gereinigt. Ausbeute: 3,073 g (81%) Vinylstannan-Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
TLC Hexan, Rf Produkt = 0,45, UV und PMA.
Das Produkt ist auf Kieselgel unstabil (Steifen zur Basislinie).
¹³C NMR (67,5 MHz, CDCl₃): 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9, 128,8, 130,4, 133,0, 135,6, 136,1, 138,1, 140,0, 144,4, 160,3 (JCF=244 H₂) ppm.
¹H NMR: δ 0,8-1,5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)₃; 2,27, 2,31, 2,36 (9H, 3 Singuletts, aromatische CH₃′s); 6,05 (1H, d, J=20 Hz, PhCH=CHSn), 6,68 (1H, d, J=20 Hz, PhCH=CHSn), 6,90-7,13 (5H, m, aromatische Proteine)
B. (E)-4′-Fluor-2-(2-jodäthenyl)-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]
Eine Lösung von 1,537 g (2,89 mMol) Vinylstannan von Teil A in 20 ml wasserfreies Et₂O wird mit 734 mg (2,9 mMol, 1 Äq.) Jod behandelt und die bräunliche Lösung 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung, 10% NH₄OH-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zu 1,639 g gelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 160 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan eluiert. Die vereinigten Produktfraktionen ergeben 832 mg (65%) gewünschte trans-Vinyljodid-Titelverbindung als blaßgelbes Öl, das beim Stehen langsam kristallisiert, F. 53 bis 55°C.
TLC (Hexan) Rf trans-Olefin = 0,31, (Rf cis-Olefin = 0,26), UV und PMA
¹H NMR (270 MHz): δ 2,30 + 2,32 ppm (9H, 2 Singuletts, aromatische Methylgruppen), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz, -CH=CHT), 6,92-71,0 (5H, m, aromatische H), 7,24 (1H, d, J = Hz, PhCH=CHI)
¹³C NMR (67,5 MHz): 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 (=CH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2, 135,8, 137,2, 140,1, 143,1 (PhCH=CHI), 161,0 (JCF=244 Hz) ppm.
Bemerkung: Ein ¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz) an Mischfraktionen zeigt, daß die dicht dabei laufende Verunreinigung das cis- Vinyljodid ist.
δ 6,54 ppm (1H, d. JHaHb = 7,9 Hz (PhCHb=CHa-I))
C. (R)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[(E)-2-[4′-fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2- yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
Eine in Trockeneis/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 812 mg (2,22 mMol) Vinyljodid von Teil B in 6 ml wasserfreies THF wird tropfenweise durch eine Spritze mit einer Lösung von 1,4 ml (2,2 mMol, 1 Äq.) 1,6M n-BuLi in Hexanen behandelt und das blaßgelbe Gemisch 45 Minuten unter Argon bei -78°C gerührt, das Anion wird dann durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb von 10 Minuten direkt in eine auf -78°C gekühlte Lösung des Phosphonochloridats von Beispiel 1, Teil F (etwa 3,5 mMol, 1,58 Äq.) in 6 ml wasserfreies THF überführt. Das gelbe Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur durch Zugabe von 5 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird mit Et₂O verdünnt, die Ätherschicht mit gesättigter NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 2,083 g gelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hex-Aceton (85 : 15) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 249 mg (17%) der gewünschten trans-olefinischen Phosphinat-Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Das NMR- Spektrum zeigt ein etwa 1 : 1-Gemisch von Diastereomeren am Phosphor.
TLC (7 : 3) Hex-Aceton, Rf = 0,35, UV und PMA.
¹H NMR:
3,57+3,60 (3H, 2 Singuletts, Diasteroemere, -CO₂CH₃)
4,33+4,50 (1H, 2 Multipletts, Diastereomere, CH₂CH(OSiR₃)CH₂-)
D. (R)-4-[[(E)-2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäuremethylester
Eine Lösung von 249 mg (0,37 mMol) Silyläther von Teil C in 5,0 ml THF wird nacheinander mit 85 µl (1,48 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und 1,1 ml (1,1 mMol, 3,0 Äq.) 1,0M Lösung von (n-C₄H₉)₄NF in THF behandelt und das gelbe Gemisch unter Argon etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml kaltes H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 243 mg gelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Elution mit Hex-Aceton (55 : 45) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 121 mg (75%) der gewünschten Hydroxydiester-Titelverbindung als farbloses zähes Öl.
TLC (6 : 4) Aceton-Hex, Rf = 0,26, UV & PMA.
¹H NMR:
2,30, 2,35, 2,40 (9H, 3 Singuletts, aromatische CH₃)
2,40-2,60 (2H, m, -CH(OH)CH₂CO₂CH₃)
3,64 (3H, s, -CO₂CH₃)
3,77+3,84 (1H, 2 Doubletts, Diastereomere, -CH(OH)-)
4,28+4,38 (1H, 2 breite Multipletts, -CH(OH)-)
6,90-7,10 (5H, aromatische Proteinen)
E. (R)-4-[[(E)-2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-bi­ phenyl]-2-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy­ buttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 121 mg (0,27 mMol) Hydroxydiester von Teil D in 2 ml Dioxan wird mit 0,98 mg (0,98 mMol, 3,5 Äq.) 1,0N LiOH-Lösung im Überschuß behandelt und die klare, blaßgelbe Lösung 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad bei 50°C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge H₂O aufgenommen und an Harz HP-20 (8 cm Bett, 25 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und nacheinander mit 200 ml H₂O, H₂O-CH₂OH (8= : 20) und schließlich H₂O-CH₃OH (60 : 40) eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, in 50 ml H₂O aufgenommen und lypophilisiert. Ausbeute: 91 mg reine Dilithiumsalz-Titelverbindung als hygro­ skopisches weißes Lyophilat.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂CH₂-CH₃OH-HOAc, Rf = 0,19, UV und PMA.
Beispiele 12 bis 24
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden die folgenden weiteren Verbindung hergestellt.
Beispiel 25 (S)-4-(Hydroxymethoxyphosphin)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester-Dicyclohexyl­ amin (1 : 1) Salz A. (S)-4-Diisopropyloxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäue-methylester
21,70 g (45,1 mMol) Jodid von Beispiel 1, Teil F (2), werden 30 Minuten im Hochvakuum gerührt und dann in einer Menge mit 93,92 g (113,37 ml, 0,451 Mol) frisch destilliertes Tri­ isopropylphosphit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Argn gerührt und dann 16,5 Stunden im Ölbad auf 155°C erhitzt. Das Gemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Triisopropylphosphit und flüchtige Reaktionsprodukte werden durch Kurzweg- Destillation (10 mm Hg) und anschließend durch Kugelrohr-Destillation (0,50 mm Hg, 100°C, 8 Stunden) entfernt. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie weiter gereinigt (95 mm Säulendurchmesser, Kieselgel Merck 6′′, Laufmittel Hexan/Aceton/Toluol = 6/3/1, Strömungsgeschwindigkeit 2′′/Minute, 50 ml Fraktionen). Ausbeute: 17,68 g (33,96 mMol, 75%) Isopropylphosphonat-Titelverbindung als klares zähes Öl.
TLC: Kieselgel Rf = 0,32 (6 : 3 : 1 Hexan/Aceton/Toluol)
¹HNMR:
(270 MHz, CDCl₃)
δ 7,70-7,65 (m,4H)
7,45-7,35 (m,6H)
4,57-4,44 (m,3H)
3,59 (s,3H)
2,94 und 2,88 (2×d, 1H J=3,7 Hz)
2,65 und 2,60 (2×dm 1H J=7,4 Hz)
2,24-1,87 (Serien von m, 2H)
1,19 und 1,12 (2×d, 12H J=6,3 Hz)
1,01 (s, 9H)
B. (S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyl­ äthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester­ dicyclohexylamin (1:1) Salz
10,66 g (30,5 mMol) Isopropylphosphonat von Teil A werden unter Argon bei Raumtemperatur in 80 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Die Lösung wird tropfenweise mit 8,44 g (8,71 ml, 32,8 mMol) Bistrimethylsilyltrifluoracetamid(BSTFA) innerhalb von 5 Minuten behandelt und dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 7,84 g (6,75 ml, 51, 3 mMol) Tri­ methylsilylbromid (TMSBr) versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 5% wäßrige KHSO₄-Lösung versetzt und 15 Minuten kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 2mal mit 50 ml Toluol azeotrop destilliert. Der ausgefällte Niederschlag wird in Toluol suspendiert und filtriert. Das Hydrat wird eingedampft und das Verfahren der azeotropen Destillation und Filtation wiederholt. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und dann 5 Stunden im Hochvakuum behandelt. Das erhaltene zähe, klare Öl, wird unter Argon bei Raumtemperatur in 50 ml wasserfreies Pyridin gerührt. Diese Lösung wird in einer Menge mit 4,65 g (22,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und anschließend mit 1,31 g (1,67 ml, 41,0 mMol) Methanol behandelt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter filtriert. Das Gieselgur wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester wieder aufgelöst und 2mal mit 5% wäßriger KHSO₄-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extakt wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und 2mal mit Toluol azeotrop destilliert, in Toluol suspendiert und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird erneut eingedampft, azeotrop destilliert, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und 6 Stunden im Hochvakuum belassen. Es wird der Phosphonat-Monoester als klares viskoses Öl erhalten (10,2 g, <100% Ausbeute).
TLC: Kieselgel Rf = 0,50 (7 : 2 : 1 nPrOH/NH₄OH/H₂O).
Der Phosphonat-Monoester (1,21 g werden 4 Stunden im Hochvakuum gehalten, wobei sich eine Ausbeute von 1,16 g (2,57 mMol) ergibt) wird in 10 ml wasserfreier Diäthyläther gelöst und tropfenweise mit 0,48 g (0,528 ml, 2,65 mMol) Di­ cyclohexylamin behandelt. Die erhaltene homogene Lösung wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wobei sich eine erhebliche Menge Kristalle bildet. Der Gemisch wird 16 Stunden bei 20°C gelagert und dann auf Raumtemperatur erwärmt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem, wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und dann 18 Stunden über P₂O₅ im Hochvakuum gehalten. Anschließend werden die Kristalle 4 Stunden bei 45°C im Hochvakuum gehalten, wobei 1,25 g (1,98 mMol, 77% Ausbeute) der Dicyclohexylaminsalz-Titelverbindung als weißer pulvriger Feststoff vom F. 155 bis 156°C erhalten werden.
TLC: Kieselgel Rf=0,57 (20% MeOH/CH₂Cl₂ ′H NMR:
(270 MH₂, CDCl₃)
δ 7,71-7,65 (m, 4H)
7,40-7,32 (m, 6H)
4,02 (m, 1H)
3,52 (s, 3H)
3,28 and 3,22 (m, 1H)
3,11 (d, 3H J=11 Hz)
2,77-2,64 (m, 2H)
2,62-2,56 (m, 1H)
1,92-1,08 (Serie von m, 22H)
1,00 (S, 9H)
Massenspektrum: (FAB) 632 (M & H)⁺
IR: (KBr) 3466-3457 (breit), 3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051, 820 CM-1
Analyse für C₂₂H₃₁O₆PSi·C₁₂H₂₃N:
ber.: C 64,63; H 8,61; N 2,22
gef.:  C 64,51; H 8,49; N 2,18
Beispiel 26 (E)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsal A. [2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- 2-hydroxyäthyl]-phosphonsäure-dimethylester
Eine in CO₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 1,8 ml (16,5 mMol, 1,6 Äq.) Dimethylmethylphosphonat in 20 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 9,7 ml (15,5 mMol, 1,5 Äq.) 1,6N n-Butyllithiumlösung in Hexanen behandelt und die erhaltene weiße Suspension 60 Minuten unter Argon bei -78°C gerührt. Dann werden 2,5 g (10,3 mMol, 1 Äq.) Biphenyl-Aldehyd von Teil C in 10 ml wasserfreies THF tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei -78°C zugesetzt, wobei eine blaß-orange Lösung erhalten wird. Nach 30 Minuten bei -78°C wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigte Na₄Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen Essigsäureäthylester und H₂O verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,127 g gelbes Öl erhalten werden, das beim Stehen langsam kristallisiert. Die Kristalle werden mit Hexanen digeriert, wobei nach Filtration und Trocknung unter vermindertem Druck 3,38 g (89,4%) reine Hydroxyphosphonat- Titelverbindung als weiße Nadeln vom F. 98 bis 100°C erhalten werden. Weitere 233 mg (3,613 g Gesamtausbeute = 95,6%) reine Titelverbindung werden durch Flash-Chromatographie der Mutterlauge (603 mg) an Kieselgel LPS-1 (40 : 1) und Elution mit Hexan-Aceton (7 : 3) gewonnen.
Rf = 0,33, UV + PMA.
Analyse für C₁₉H₂₄O₄PF:
ber.: C 62,29; H 6,60; F 5,19; P 8,45
gef.:  C 62,66; H 6,56; F 5,03; P 8,68
B. [2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-phosphonsäure-dimethylester
Eine Lösung von 3,513 g (0,6 mMol) Hydroxyphosphonat von Teil A in 15 ml wasserfreies Toluol (4 Å Sieb) wird mit 91 mg (0,48 mMol, 0,05 Äq.) pTsOH·1H₂O behandelt und 16 Stunden unter Argon durch eine Soxhlet-Apparatur unter Rückfluß erhitzt, die 4 Å Sieb enthält. Im Verlauf der Umsetzung wird weiteres pTsPH·H₂O in folgenden Zeitintervallen zugesetzt: 91 mg nach 3,5 Stunden, 91 mg nach 5 Stunden und 91 mg nach 6,5 Stunden. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und mit gesättigter NaCHO₃-Lösung gewaschen, wobei eine wäßrige Phase, eine organische Phase und eine Ölschicht zwischen den Phasen erhalten wird. Die wäßrige Phase und die Ölschicht werden gesammelt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die Essigsäureäthylesterschicht wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und beiseite gestellt. Die beiden Bicarbonat-Waschflüssigkeiten werden mit conc. HCl angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 520 mg zurückgewonnener Phosphonsäure-Monomethylester erhalten werden. Der Diester wird durch Lösen des Öls in 5 ml Trimethyl­ orthoformat und Erhitzen des Gemisches 4 Stunden unter Argon regeneriert. Überschüssiges Format wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wozu ein gelbes Öl erhalten wird, das in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit der ursprünglichen neutralen organischen Phase vereinigt wird. Die Essig­ säureäthylesterschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 3,396 g gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 (40 : 1) und Elution mit Hexan-Aceton (75 : 25) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 2,987 g (89,4%) trans-Vinyl-Dimethylphosphonat-Titelverbindung als goldgelbes Öl.
TLC (1 : 1) Hex-Aceton, Rr = 0,44, UV & PMA.
¹H NMR (CDCl₃):
δ 2,27 (3H, d, JH-F=1,6 Hz)
2,33 (3H, s)
2,39 (3H, s)
3,61 (6H, d, JH-P=11 Hz)
5,51 (1H, dd, HH-H=18 Hz, JH-P=20,6 Hz)
6,95-7,09 (5H, m)
7,48 (1H, dd, JH-H=17,9 Hz, JH-P=23,7 Hz) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃):
14,4, 20,9, 52,0 (JC-P=5,7 Hz)
114,4, 114,7, 119,2 (JC-P=185,5 Hz)
124,3, 124,5, 128,4, 128,5 129,0, 130,6 130,9 132,6, 132,7, 134,6, 137,1, 141,0, 148,2, 148,2 (JC-P=5,7 Hz)
160,5 (JC-F=244,1 Hz)
C. [2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-phosphonsäure-monomethylester
Eine Lösung von 2,895 g (8,31 mMol) Vinyldimethylphosphonat von Teil E in 20 ml Dioxan wird mit 12,5 ml (12,5 mMol, 1,5 Äq.) 1N LiOH-Lösung behandelt und das erhaltene Gemisch 70 Minuten unter Argon im Ölbad bei 75°C gerührt. Nach 15 Minuten Erhitzen wird das Gemisch homogen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit etwa 15 ml 1,0N HCl auf pH 1 angesäuert. 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 2,663 g (95,8%) der gewünschten Monoäthylester-Titelverbindung als klares, farbloses Öl.
TLC: (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃-OH-HOAc, R₄ = 0,57, UV & PMA.
Massenspektrum (M+H⁺ = 335 beobachtet).
¹H NMR (CDCl₃):
δ 2,25 (3H, d, JH-F=1,6 Hz)
2,33 (3H, s)
2,39 (3H, s)
3,53 (3H, d, JH-P=11 Hz)
5,61 (1H, dd, JH-H=18 Hz, JH-P=20,6 Hz)
6,90-7,12 (5H, m)
7,38 (1H, dd, JH-H=18 Hz, JN-P=24 Hz) ppm.
D. 4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester
420 µl (3,9 mMol, 1,3 Äq.) destilliertes Methylacetoacetat wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 168 mg (4,2 mMol, 1,4 Äq.) 60% NaH Dispersion in Mineralöl in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C im Eisbad zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann innerhalb von 10 Minuten mit 2,25 ml (3,6 mMol, 1,2 Äq.) 1,6M n-Butyllithium-Lösung in Hexanen behandelt. Die gelbe Dianionlösung wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann zur Vorbereitung für die Behandlung von Phosphonochloridat auf -78°C abgekühlt.
Ein Phosphonochloridat wird aus dem Monomethylester von Teil C nach folgendem Verfahren hergestellt. Eine Lösung von 960 mg (2,87 mMol) Phosphonsäure-Monomethylester von Teil C in 8 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 750 µl (5,98 mMol, 2 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin be­ handelt unddas klare Gemisch unter Argon 1 Stunde bei Raum­ temperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit 2mal 15 ml Benzol azeotrop destilliert und das verbliebene viskose Öl 15 Minuten im Vakuum gehalten. Das Öl wird dann in 8 ml trockenes CH₂Cl₂ und ein Tropfen wasserfreies DMF aufgenommen, im Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit 290 µl (3,3 mMol, 1,1 Äq.) tropfenweise unter Arbon innerhalb von 5 Minuten behandelt. Nach 15 Minuten bei 0°C wird das Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Öl wird in 2mal 15 ml Benzol azeotrop destilliert, wobei nach dem Eindampfen und 15 Minuten Trocknen im Vakuum das rohe Phos­ phonochloridat als blaß-gelbes Öl erhalten wird.
Das Phosphonochloridat (etwa 2,9 mMol, 1 Äq.) wird in 8 ml wasserfreies THF bei -78°C durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb von 30 Minuten in eine auf -78°C abgekühlte Lösung des Methylacetoacetat-Dianions gegeben. Nach 30 Minuten bei -78°C wird das orange-braune Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 8 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,481 g oranges Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chro­ matographie an Kieselgel (Merck) Elution mit Hexan- Aceton (9 : 1) gefolgt von Hexan-Aceton (1:1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 813 mg (62,9%) der gewünschten Vinylphosphindi­ ester-Titelverbindung als zähes, blaßgelbes Öl.
TLC (1 : 1) Hex-Aceton, Rf = 0,42, UV & PMA.
¹H NMR (CDCl₃):
δ 2,28 (3H, s)
2,34 (3H, s)
2,40 (3H, s)
3,15 (2H, dd, JH-H=4,7 Hz, JH-P=18,2 Hz)
3,54 (3H, d, JH-P=11,6 Hz)
3,63 (2H, s)
3,72 (3H, s)
5,57 (1H, dd, JHH=17,9 Hz, JH-P 25,3 Hz)
6,95-7,09 (5H, m) 7,52 (1H, dd, JH-H=17,9 Hz, JH-P=22,7 Hz) ppm.
¹³NMR (CDCl₃):
δ 14,0 (JC-F=3,9 Hz), 20,6, 45,3 (JC-P=85,9 Hz), 49,6, 50,9 (JC-P=5,8 Hz), 5,18, 113,6, 115,0, 121,4 (JC-P=128,9 Hz), 123,6, 124,7, 128, 187,7, 129,5, 130,3, 130,8, 132,1, 132,4, 136,4,136,8, 138,2, 140,7, 149,2 (JC-P=4,9 Hz), 160,3 (JC-F=245,1 Hz), 166,7, 194,4 (JC-F=4,9 Hz) ppm.
E. (E)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure­ methylester
Eine im Eisbad auf 0°C abgekühlte Lösung von 585 mg (1,35 mMol) Keton von Teil D in 4 ml wasserfreies THF wird mit 51 mg (1,35 mMol, 1 Äq.) festes NaBH₄ behandelt und dann tropfenweise mit 1 ml trockenes CH₂OH (3 Å Sieb) versetzt. Das gelbe Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C unter Argon gerührt. Das Gemisch wird bei 0°C Zugabe von 6,5 ml Aceton und anschließend von 500 mg Kieselgel CC-4 abgeschreckt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt, durch gesintertes Glas filtriert, mit Essigsäureäthylester gespült und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 607 mg gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel Merck (30 : 1) und Elution mit reinem Essigsäureäthylester gereinigt. Die Pro­ duktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 340 mg (57,6%) der gewünschten Alkohol-Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
TLC (reines EtOAc), Rf = 0,19, UV + PMA.
Massenspektrum (M+H⁺ = 435 beobachtet)
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,90 (2H, m)
2,27 + 2,28 (3H, 2 Singuletts)
2,34 (3H, s)
2,39 + 2,40 (3H, Singuletts)
2,56 (2H, d), 3,52 (3H, d, JH-P=11,1 Hz)
3,69 + 3,70 (3H, 2 Singuletts)
3,79 + 3,90 (1H, 2 Doubletts)
5,52 + 5,54 (1H, 2dd, JH-H=18 Hz, JH-P=48 Hz)
6,95-7,02 (5H, m)
7,52-7,54 (1H, 2dd, JH-H=18 Hz, JH-P=21,6 Hz) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃) (R, S Gemisch)
14,3 (JC-F=3,9 Hz)
20,8, 35,4 + 35,8 (JC-P=100,6 Hz)
42,0 (JC-P=12,7 Hz)
50,7 (JC-P=6,8 Hz)
56,5, 63,2 (JC-P=3,9 Hz)
113,8, 115,3, 122,9 + 123,2 (JC-P=122,1 Hz) 123,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,4, 113,4, 132,3, 132,7, 136,6, 137,0, 138,2, 140,8, 148,2 + 148,8 (JC-P=4,9 Hz)
160,5 (JC-F=245,1 Hz) 171,8 ppm.
F. (E)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz-
Eine Lösung von 339 mg (0,781 Mmol) Diester von Teil E in 8 ml Dioxan wird mit 2,3 ml (2,3 mMol, 3 Äq.) 1,0N LiOH im Überschuß behandelt und das Gemisch 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 50°C erhitzt. Nach 15 Minuten zeigt sich ein weißer Niederschlag. Im noch warmem Zustand wird das Gemisch mit H₂O verdünnt, bis alle Feststoffe gelöst sind und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, in der Mindestmenge H₂O aufgenommen und an Harz HP-20 chromatographiert und mit einem linearen Gradienten von reinem H₂₀ → reines CH₂OH eluiert. Die Produktfraktionen werden eingdampft, der weiße Rückstand in 50 ml H₂O aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 270 mg (82,7%) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als hygroskopisches, weißes Lyophilat.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, Rf = 0,33, UV + PMA.
Analyse für C₂₁H₂₂O₅FP·2 Li + 0,63 Mol H₂O (MW 429,57):
ber.: C 58,71; H 5,46; F 4,42; P 7,21
gef.:  C 58,71; H 5,70; F 4,18; P 6,96
¹H NMR (CDCl₃)
δ 1,59 (2H, Multiplett)
2,24-2,37 (2H, 3 Multiplett, JH-H=8,5 Hz+ 4,4 Hz)
2,28 (3H Doublett, JH-F=1,8 Hz)
2,30 + 2,39 (6H, 2 Singuletts)
4,14 (1H, Multiplett)
5,78 (1H, JH-H=17,9 Hz, JH-P=20,5 Hz)
6,88-7,21 (6H, Multiplett)
Beispiel 27 4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 4-[[2-[4′-Fluor-3,3′-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine mit Argon gespülte Lösung von 297 mg trans-Vinylphosphinat von Beispiel 6, Teil E, in 6 ml 3 H₃OH wird mit 74 mg (25 Gew.-%) 10% Pd/c behandelt und die schwarze Suspension auf einer Parr-Apparatur 3 Stunden unter Wasserstoff mit einem Druck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Der Katalysator wird durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Öl kristallisiert aus Hexanen und ergibt nach Filtration und Trocknen unter vermindertem Druck 227 mg (89,5%) gesättigte Phos­ phinat-Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff.
TLC (EtOAc), Rf = 0,20, UV + PMA.
¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz), IF (KBr-Pellets)
Massenspektrum (M+H⁺ = 437⁺ beobachtet).
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,55-1,87 (4H, m)
2,29 + 2,30 + 2,31 (6H, 3 Singuletts)
2,35 (3H, d, JH-F=2,1 Hz)
2,52 (2H, m) 2,78 (2H, m)
3,50 + 3,55 (3H, 2 Doubletts JH-P=4,3 Hz)
3,71 (3H, s)
3,86 + 3,91 (1H, 2 Singuletts)
4,25 + 4,39 (1H, 2 breite Multipletts) ppm.
B. 4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 250 mg (0,573 mMol) Diester von Teil A in 6 ml Dioxan wird mit 1,72 ml (3 Äq.) 1,0N LiOH im Überschuß behandelt und das Gemisch 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 50°C erhitzt. Nach 15 Minuten zeigt sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird mit H₂O noch im warmen Zustand verdünnt, bis alle Feststoffe gelöst sind, und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der weiße Rückstand in der geringstmöglichen Menge H₂O gelöst und an Harz HP-20 chromatographiert und mit reinem H₂O (bis zur neutralen Reaktion) und dann mit reinem CH₃OH eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft, der 2mal mit CH₃CN azeotrop destilliert und dann unter ver­ mindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute: 131 mg (55%) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂CL₂-CH₃OH-Essigsäure, Rf = 0,34, UV + PMA.
Analyse für C₂₁H₂₄O₅FPLi₂ + 0,95 Mol H₂O (MW 437,30):
ber.: C 57,67; H 5,97; F 4,34; P 7,08
gef.:  C 57,67; H 5,90; F 3,92; P 7,39
¹H NMR (CD₃OD + D₂O):
δ 1,39-1,57 (4H, Multiplett) ppm
2,22-2,37 (2H, Multiplett)
2,26 + 2,38 (6H, 2 Singulett)
2,31 (3H, Doublett, JH-F=1,8 Hz)
2,71-2,77 (2H, Multiplett)
4,13-4,20 (1H, Multiplett)
6,73-7,11 (5H, Multiplett, aromatisch H)
Beispiel 28 (E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2- yl]-äthenyl]-hydroxyphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. [2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]- 2-hydroxyäthyl]-phosphonsäure-dimethylester
Eine in Aceton/CO₂ auf -78°C abgekühlte Lösung von 1,35 ml (12,42 mMol, 1,6 Äq.) Methyldimethylphosphonat in 20 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 7,3 ml (11,6 mMol, 1,5 Äq.) 1,6M n-BuLi-Lösung in Hexanen behandelt und die erhaltene weiße Suspension 1 Stunde unter Argon bei -78°C gerührt. Dann wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 2,183 g (7,76 mMol) Indol-Aldehyd von Beispiel 7, Teil E, in 8 ml wasserfreies THF bei -78°C zu dem Anion gegeben und die erhaltenen hell-orange Suspension 30 Minuten bei -78°C gerührt. Das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigten NH₄Cl-Lösung abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt, zwischen H₂O und Essigsäureäthyl­ ester verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 3,19 g weißer Feststoff erhalten werden, Der rohe Feststoff wird mit warmem Hexan digeriert. Ausbeute: 2,967 g (94,3%) reine Hydroxyphosphonat-Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 161 bis 162°C.
TLC (1 : 1) Hex-Aceton, Rf = 0,29, UV + PMA.
Analyse für C₂₁H₂₅O₄NPF:
ber.: C 62,21; H 6,22; N 3,46; F 4,69; P 7,64
gef.:  C 62,34; H 6,32; N 3,30; F 4,61; P 7,32
¹H NMR (CDCl₃:
δ 1,69 + 1,74 (6H, 2 Doubletts)
2,18 + 2,56 (2H, 2 Multipletts)
3,61 (1H)
3,67 + 3,71 (6H, 2 Doubletts, JH-P=11 Hz)
5,32 (1H, m)
5,50 (1H, m)
7,04-7,25 (4H, m)
7,33-7,39 (2H Quartett)
7,52 (2H, AB Quartett) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃):
δ 21,1, 21,3, 33,1 (JC-P=136,3 Hz)
48,3, 52,6 + 52,7 (JC-P=5,7 Hz)
62,1 (JC-P=3,8 Hz)
112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5,120, 122, 128,1, 130,6, 131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 (JC-F=246,1 Hz) ppm.
B. (trans)-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthenyl]-phosphonsäure-dimethylester
2,60 g (6,43 mMol) Hydroxyphosphonat von Teil A werden in 20 ml warmes Benzol gelöst und mit 122 mg (0,1 Äq.) pTsOH·H₂O behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Argon durch eine Soxhlet-Apparatur, die 4 Å Sieb enthält, unter Rückfluß erhitzt. Die gelbe Lösung wird filtriert, mit Essig­ säureäthylester verdünnt, die organische Phase 2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 2,47 g rohes Olefin als gelber Feststoff erhalten werden. Eine Umkristallisation aus Essigsäureäthylester-Hexane ergibt 2,238 g (89,9%) reine trans-Vinylphosphonat-Titelverbindung in Form von blaßgelben Blättchen vom F. 153 bis 155°C.
TLC (1:1) Hex-Aceton, Rf = 0,33, UV + PMA
Massenspektrum (M+H⁺388⁺ beobachtet)
Analyse für C₂₁H₂₃O₃PNF:
ber.: C 65,11; H 5,98; N 3,62; F 4,90; P 7,99
gef.:  C 65,27; H 6,03; N 3,48; F 5,11; P 7,98
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,67 (6H, Doublett)
3,68 (6H, JH-P=11,6 Hz)
4,90 (1H, Septett)
5,73 (1H, dd, JH-H(trans)=18 Hz, JH-P=18,2 Hz)
7,05-7,56 (8H, m)
7,64 (1H, dd, JH-H=17,9 Hz, JH-P=23,7 Hz) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃):
δ 21,7, 47,8, 52,2 (JC-P=5,7 Hz)
111,8, 115,4, 115,7, 118,5 (JC-P=43,5 H)
120,1, 120,2, 123,4, 128,2, 130,5, 130,7, 131,1, 131,7, 135,9, 137,9 (JC-P=7,6 Hz)
161,9 (JC-F=246 Hz) ppm.
C. (trans)-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthenyl]-phosphonsäure-monomethylester
1,787 g (4,61 mMol) Vinyldimethylphosphonat von Teil B werden in 12 ml warmes Dioxan gelöst, mit 6,9 ml (6,9 mMol, 1,5 Äq.) 1,0N LiOH behandelt und 30 Minuten unter Argon im Ölbad auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 8 ml 1,0N HCl angesäuert, 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert, 2mal mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,859 g gelbes Öl erhalten werden. Das Öl wird in warmem Hexan gelöst, abgekühlt und auskristallisiert. Ausbeute: 1,657 g (96,1%) Monosäure als blaßgelber Feststoff vom F. 181 bis 183°C.
Analyse für C₂₀H₂₁O₃PNF:
ber.: C 64,02 H 5,70 N 3,73 F 5,06 P 8,25
gef.:  C 64,02 H 5,87 N 3,64 F 5,26 P 7,90
TLC (20 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-Essigsäure, Rf = 0,26, UV + PMA
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,66 (6H, Doublett)
3,64 (3H, Doublett, JH-P = 11,6 Hz)
4.89 (1H, Septett)
5,81 (1H, dd, JH-H = 17,9 Hz, JH-P = 18,5 Hz)
7,06-7,64 (9H, Multiplett) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃):
δ 21,8, 47,9, 52,1 (JC-P = 5,7 Hz)
112,0, 115,5, 115,8, 116,1, 119,0 (JC-P = 9,5 Hz)
120,2, 120,4, 123,5, 128,3, 130,4, 130,8, 131,2, 131,8, 131,9, 136,2, 136,8 (JC-P = 7,6 Hz) 161,9 (JC-F = 246 Hz) ppm.
D. 4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1-1H-indol- 2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäure­ methylester
Ein Phosphonochloridat wird nach folgendem Verfahren hergestellt. Eine Lösung von 1,564 g (4,19 mMol, 1 Äq.) Phosphon­ säuremonomethylester von Teil C in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 1,05 ml (8,38 mMol, 2 Äq.) destilliertes Diäthyl­ aminotrimethylsilan behandelt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, in 20 ml Benzol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und das viskose Öl 15 Minuten im Vakuum belassen. Eine Lösung der rohen silylierten Säure in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ und 1 Tropfchen wasserfreies DMF wird auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit 400 ml (4,61 mMol, 1,1 Äq.) destilliertes (COCl₂)₂ behandelt und 15 Minuten bei 0°C und dann bei Raumtemperatur 45 Minuten unter Argon gerührt. Das gelbe Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, in 20 ml Benzol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und 15 Minuten unter Vakuum belassen, wobei das rohe Phosphonochloridat als zähes gelbes Öl erhalten wird. Eine Lösung des Phosphonochloridats in 8 ml wasserfreies THF wird bei -78°C durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb von 20 Minuten in eine auf -78°C abgekühlte Lösung des Methylacetoacetat-Dianions überführt, das gemäß Beispiel 26 aus 590 µl (5,45 mMol, 1,3 Äq.) Methyl­ acetoacetat, 235 mg (5,87 mMol, 1,4 Äq.) 60% NaH-Öldispersion, 3,1 ml (5,03 mMol, 1,2 Äq.) 1,6M n-Butyllithium und 10 ml THF hergestellt wurde. Das orange-farbene Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von gesättigter NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen Essigsäureäthylester und H₂O verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaOH₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 2,080 g gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit CH₂Cl₂-EtOAc (7 : 3) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 5,19 mg (26,3%) der gewünschten trans-Phosphinat-Titelverbindung als hellgelbes Öl.
TLC (1 : 1) Hex-Aceton, Rf = 0,48, UV + PMA.
Massenspektrum (M+M⁺=472⁺ beobachtet)
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,66 + 1,71 (6H, 2 Doubletts)
1,68 (2H, m) 3,23 (2H Doublett)
3,54 (3H, d)
3,72 (3H, s)
4,90 (1H, Septett)
5,76 (1H, dd, JH-H = 18 Hz)
7,10-7,58 (8H, m)
7,66 (1H, dd, JH-H = 18 Hz) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃):
δ 21,8, 45,7, (JC-P = 87,1 Hz)
47,9, 50,0, 51,5 (JC-P = 5,7 Hz)
52,3, 111,9, 115,5, 118,8, (JC-P = 104,1 Hz)
119,8, 120,2, 120,3, 123,6, 128,2, 130,4, 130,8, 131,8, 131,9, 136,1, 139,2 (JC-P = 5,6 Hz) 161,9 (JC-F = 246 Hz) 167,0, 194,6 (JC-P = 3,8 Hz) ppm.
E. (E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy­ buttersäure-methylester
Eine im Salz/Eis-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung von 519 mg (1,1 mMol) Keton von Teil D in 8 ml wasserfreies EtOH (3 Å Sieb) wird mit 42 mg (1,1 mMol) festes NaBH₄ behandelt und das gelbe Gemisch 20 Minuten unter Argon bei -15°C gerührt, das Gemisch wird durch Zugaben von 0,5 ml Aceton und anschließend 500 mg Kieselgel CC-4 abgeschreckt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, filtriert, mit Essigsäure­ äthylester gespült und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 512 mg gelber Schaum erhalten werden. Der rohe Schaum wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Essigsäureäthylester-Aceton (4 : 1) und anschließend reinem Aceton gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 317 mg (60,9%) der gewünschten Alkohol- Titelverbindung als gelbes Öl.
TLC (4 : 1) EtOAc-Aceton, Rf = 0,21, UV + PMA.
Massenspektrum (M+M⁺=4,74⁺ beobachtet)
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,68 (6H, Doublett)
1,97 (2H, m)
2,58 (2H, d)
3,61 (3H, d, JH-P = 11 Hz)
3,68 (3H, s)
3,95 + 4,04 (1H, 2 Doubletts)
4,40 (1H, bm)
4,95 (1H, Septett)
5,78 (1H, dd, JH-H = 17,4 Hz, HH-P = 23,2 Hz
7,05-7,77 (9H, m) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃):
δ 21,7, 34,9 + 36,3 (JC-P = 20,9 Hz)
42,0 (JC-P = 13,2 Hz)
47,9, 50,8 (JC-P = 5,6 Hz)
51,6, 63,1 (JC-P = 15,1 Hz)
111,8, 115,4, 115,7, 118,6, 119,9 + 121,8 (JC-P = 18,9 Hz) 120,1, 123,4, 128,2, 130,6, 130,7, 131,1, 131,7, 131,9, 135,8, 138,0 + 138,5 (JC-P = 5,7 Hz) 161,8 (JC-F = 246,1 Hz) 171,7, 171,8 ppm.
F. (E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol- 2-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 264 mg (0,558 mMol) Hydroxydiester von Teil E in 6 ml Dioxan mit 1,95 ml (3,5 Äq.) 1,0N LiOH behandelt und 20 Minuten unter Argon im Ölbad auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft, in einer kleinen Menge H₂O (1 bis 2 ml) aufgenommen und an HP-20 chromatographiert und mit H₂O (bis zur neutralen Reaktion, 3 bis 4 Säulenvolumina) und anschließend mit CH₃OH-H₂O (75 : 25) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft, in 50 ml H₂O aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 217 mg (85,1%) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-Essigsäure, Rf = 0,08, UV + PMA.
Analyse für C₂₃H₂₃O₅NPF · 2 Li + 1,62 Mol H₂O (MW 486,46):
ber.: C 56,78; H 5,44; N 2,88; F 3,91; P 6,37
gef.:  C 56,76; H 5,64; N 2,58; F 3,60; P 6,77
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):
δ 1,67 (6H, Doublett)
1,73 (2H, Multiplett)
2,38 (2H, Doublett von AB Quartett, JAB = 15 Hz, JAX = 8 Hz, JBX = 4,8 Hz)
4,24 (1H, Multiplett) 5,06 (1H, Septett) 6.09 (1H, JHH = 17,6 Hz, HHP = 19,4 Hz) 7,02-7,61 (9H, Multiplett)
Beispiel 29 (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2- yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 4-Methyl-2-oxopentansäure-äthylester
25 g Natriumsalz von 4-Methyl-2-oxopentansäure werden in der geringstmöglichen Menge H₂O gelöst, mit konzentrierter HCl auf pH 1 angesäuert und dann mehrmals mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit NaCl gesättigt und 2mal mit CH₂Cl₂ rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₂ getrocknet und eingedampft, wobei 17,7 g freie Säure als viskoses Öl erhalten werden.
Ein Gemisch von 17,7 g (136 mMol) der Säure in 200 ml wasser­ freies Benzol wird mit 20,4 ml (136,2 mMol, 1 Äq.) Diaza­ bicycloundecan (DBU) behandelt, wobei eine exotherme Reaktion auftritt und ein gelartiges kristallines Salz entsteht. Das Gemisch wird mit 10,9 ml (1 Äq.) Äthyljodid behandelt und unter Argon 3 Stunden mechanisch gerührt. Die ausgefällten Salze werden abfiltriert, das Filtrat einmal mit einer geringen Menge von 50 ml H₂O Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Benzol wird bei Atmosphärendruck abdestilliert und der gelbe flüssige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 6,46 g (35,1%) der gewünschten Ester-Titelverbindung als klare blaßgelbe Flüssigkeit vom Kp. 65 bis 66°C (5 mm Hg).
TLC (9 : 1), Hexan-Aceton, Rf = 0,55, PMA (blaßblau)
Massenspektrum (M+H⁺ = 159⁺, beobachtet).
B. 4-Methyl-2-(2-phenylhydrazono)-pentansäure-äthylester
Eine Lösung von 5 g (31,6 mMol) Äthylester von Teil A in 30 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 3,3 ml (33,2 mMol, 1,05 Äq.) Phenylhydrazin tropfenweise innerhalb von 5 Minuten behandelt und das erhaltene gelbe Gemisch unter Argon 3 Stunden bei Raumtemperatur über 4 Å Sieb gerührt. Das Gemisch wird über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 8,105 g oranges Öl erhalten werden. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Essigsäureäthylester gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 6,8 g (86,7%) reine Hydrazon-Titelverbindung und 848 mg (10,8%) geometrisches Isomer der Hydrazon-Titelverbindung. Gesamtausbeute: 97,5%.
TLC (9 : 1) Hexan-Aceton, Rf geometrische Isomere = 0,42 + 0,64, UC + PMA.
Massenspektrum: (M+M⁺=249⁺, beobachtet).
C. 3-(1-Methyläthyl)-1H-indol-2-carbonsäure-äthylester
Gasförmiges HCl wird durch ein Gasdispersionsrohr 30 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung von 6,8 g (27,4 mMol) Hydrazon von Teil B in 50 ml wasserfreie Äthanol (über 3 Å Sieb) eingeleitet. Die exotherme Reaktion zeigt sich durch Farbwechsel von Gelb über Rot nach Tiefgrün und anschließende Ausfällung von NH₄Cl aus. Die Suspension wird weitere 20 Minuten unter Drierit gerührt und dann in 50 ml eiskaltes H₂O geleitet. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und H₂O verteilt. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit Essig­ säureäthylester extrahiert, die vereinigten oganischen Phasen werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 4,969 g grüner Feststoff erhalten werden. Der rohe Feststoff wird in heißem Hexan gelöst, mit Darco behandelt, durch Kieselgur filtriert, auf ein Volumen von 30 bis 50 ml engeengt und die gelbe Lösung kristallisieren gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Hexan gespült und getrocknet. Ausbeute: 4,34 g (68,5%) reine Indol-Titelver­ bindung in Form von weißen Nadeln vom F. 80 bis 81°C mit dem richtigen ¹H NMR-Spektrum (CDCl₃, 270 MHz).
TLC (9 : 1) Hexan-Aceton, Rf = 0,42, UV + PMA.
Bemerkung: Der Rf-Wert von Hydrazon und Indol sind identisch, das Indol besitzt jedoch eine glänzend violette Fluoreszenz.
(Massenspektrum: M+M⁺=232⁺, beobachtet.)
Analyse für C₁₄H₁₇NO₂:
ber.: C 72,70; H 7,41; N 6,06
gef.:  C 72,67; H 7,57; N 6,00
D. 1-(4-Fluorphenyl-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-carbon­ säure-äthylester
Eine Lösung von 3,937 g (17 mMol) Indol von Teil C und 9,34 ml (85 mMol, 5 Äq.) 1-Brom-4-fluorbenzol in 15 ml wasserfreies DMF wird mit 245 mg (1,7 mMol, 0,1 Äq.) Kupfer(I)- oxid behandelt und 17 Stunden unte 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003817298 00004 99880r Argon unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 9,34 ml (5 Äq.) weiteres Bromid und 245 mg (0,1 Äq.) Cu₂O zugegeben, das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann weitere 730 mg (5,1 mMol) Cu₂O zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß weitere 60 Stunden fortgesetzt. Danach werden DMF und überschüssiges Bromid unter vermindertem Druck abdestilliert und das als Rückstand erhaltene orange-farbene Öl in Essigsäureäthylester aufgenommen, durch Kieselgur filtriert, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 5,385 g (97,2%) der gewünschten rohen Indol-Titelverbindung als oranges Öl.
TLC (9 : 1) Hexan-Aceton, Rf = 0,29, UV + PMA.
E. 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-methanol
24 ml im Eisbad auf 0°C abgekühlter wasserfreier Diäthyläther wird unter Argon mit 9,7 mg (23,9 mMol, 1,5 Äq.) festes LiALH₄ und anschließend tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 5,185 g (15,9 mMol) Indolester von Teil D in 10 ml wasserfreies Et₂O versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 910 µl H₂O, 910 µl 15% NaOH und 2,373 ml H₂O abgeschreckt. Die Suspension wird durch wasserfreies MgSO₄ über Kieselgur filtriert und das Filtrat zu einem klaren farblosen Öl eingedampft. Das Öl kristallisiert nach und nach aus Hexan, wobei zwei Chargen von 3,771 g und 0,333 g erhalten werden. Ausbeute: 4,10 g (90,9%) reine Indolalkohol- Titelverbindung in Form von weißen, körnigen Kristallen vom F. 81 bis 82°C.
Massenspektrum (M+H⁺=284⁺, beobachtet).
Analyse für C₁₈H₁₈NOF:
ber.: C 76,30; H 6,40; N 4,94; F 6,71
gef.:  C 76,59; H 6,31; N 4,93; F 6,49
F. 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-carboxaldehyd
Eine Lösung von 6,46 g (15,24 mMol) Dess-Martin-Perjodinan in 30 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 1,44 ml (15,24 mMol, 1 Äq.) wasserfreies tert.-Butanol behandelt und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Eine Lösung von 3,599 g (12,7 mMol) Indolalkohol von Teil E in 13 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und das blaßgelbe Gemisch 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, Das Reaktionsgemisch wird zur Lösung von 14,06 g (89 mMol, 7 Äq.) Natriumthiosulfat in 40 ml frisch bereitete 1N NaHCO₃-Lösung gegeben und 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird abgezogen, die organische Phase 2mal mit 1,0N NaHCO₃-Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 3,877 g gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Äther (40 : 1) gereinigt. Die Produkt­ fraktionen werden eingedampft, wobei 3,118 g (87,3% Rohausbeute) rohes Produkt erhalten werden. Eine Umkristallisation aus heißem Hexan ergibt 2,643 g (74%) reine Aldehyd-Titel­ verbindung in Form von flaumigen Nadeln vom F. 114 bis 116°C. Massenspektrum: (M+H⁺=282⁺, beobachtet).
TLC (7 : 3) Hex-Et₂O, Rf = 0,51, UV + PMA.
Analyse für C₁₈N₁₆NOF:
ber.: C 76,85; H 5,73; N 4,98; F 6,75
gef.:  C 76,87; H 5,63; N 4,89; F 6,88
G. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol
Eine im Salz/Eis-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung von 1,615 g (5,74 mMol) Aldehyd von Teil F und 4,52 g (17,22 mMol, 3 Äq.) Triphenylphosphin in 25 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird tropfenweise in 10 Minuten mit 2,86 g (8,61 mMol, 1,5 Äq.) CBr₄- Lösung in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ behandelt und die erhaltene dunkel-orange-rote Lösung 15 Minuten bei -15°C unter Argon gerührt. Das Gemisch wird dann bei -15°C durch die Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ verdünnt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 8,9 g roter Feststoff erhalten werden. Der rohe Feststoff wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Äther (100 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 2,017 g (80,6%) reine Vinyldibromid-Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen vom F. 123 bis 124°C.
TLC (9 : 1) Hexan-Äther, Rf = 0,67, UV + PMA.
Massenspektrum: (M+H⁺=438⁺, beobachtet).
Analyse für C₁₉H₁₆NGBr₂:
ber.: C 52,20; H 3,69; N 3,20; F 4,35; Br 36,56
gef.:  C 52,25; H 3,69; N 3,18; F 4,24; Br 36,59
H. 2-Äthinyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol
Eine in CO₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 10 ml wasserfreies THF wird mit 5,5 ml (8,8 mMol, 2,2 Äq.) 1,6M n-Butyllithium-Lösung in Hexan behandelt und anschließend innerhalb von 15 Minuten unter Argon tropfenweise mit einer Lösung von 1,749 g (4 mMol) Vinyldibromid von Teil G in 10 ml wasserfreies THF behandelt. Das gelbe Gemisch wird 20 Minuten bei -78°C gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml gesättigte Na₄Cl-Lösung abgeschreckt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, die organische Phase mit gesättigter NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,216 g dunkelgrün-braunes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Hexan-Äther (300 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 1,084 g (97,5%) Indolacetylen-Titelverbindung als fluoreszierendes grünes Öl.
¹H NMR (CDCl₃, 270, MHZ) zeigt ein Gemisch (18 : 1) des gewünschten Acetylens zu nicht gewünschtem endständigem Olefin.
TCL (50 : 1) Hex-Et₂O, Rf = 0,55, UV + PMA.
J. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-[[(1,1-di- methyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Nach dem folgenden Verfahren wird aus dem Phosphonsäure-Mono­ methylester-Dicyclohexaminsalz von Beispiel 25 ein Phosphonochloridat hergestellt. Die freie Säure wird aus 4,32 g (6,83 mMol, 1,75 Äq.) des Dicyclohexylaminsalzes zurückgewonnen. Dazu wird dieses zwischen 1,0N HCl und Essigsäure­ äthylester verteilt, die organische Phase 2mal mit 1,0N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreies Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 6,8 mMol freie Säure als klares, zähes Öl erhalten. 6,8 mMol Phosphonsäure-Monomethylester in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ werden mit 1,72 ml (13,7 mMol, 2 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und die klare Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, 2mal mit 20 ml wasserfreies Benzol ausgetrieben und 15 Minuten im Vakuum belassen. Die rohe silylierte Säule in 10 ml CH₂Cl₂ und 1 Tropfen wasserfreies DMF wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 655 µl (7,5 mMol, 1,1 Äq.) destillierte (COCl)₂ behandelt. Das gelbe Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, 2mal mit 20 ml Benzol ausgetrieben und 15 Minuten im Vakuum belassen. Es wird das rohe Phosphonochloridat als gelbes. zähes Öl erhalten.
Eine in CO₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 1,084 g (3,90 mMol, 1 Äq.) Indolacetylen von Teil H in 10 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 2,44 ml (3,9 mMol, 1 Äq.) 1,6M n-Butyllithium-Lösung in Hexanen behandelt und die purpurrote Suspension 30 Minuten bei -78°C unter Argon gerührt. Das Anion wird tropfenweise über eine Kanüle innerhalb von 30 Minuten bei -78°C zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung des Phosphonochloridats in 10 ml wasserfreies THF gegeben. Das dunkelbraune Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, zwischen Essigsäureäthylester und gesättigter NH₄Cl-Lösung verteilt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,968 g (71,1%) acetylenische Phosphinat- Titelverbindung als hellgelbes Öl.
TLC (7 : 3) Hexan-Acetin. Rf = 0,25, UV + PMA.
Massenspektrum: (M+H⁺ = 710⁺, beobachtet).
K. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-[[2- [1-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
Eine mit Argon gespülte Lösung von 950 mg Acetylen von Teil I in 10 ml CH₃OH wird mit 238 mg (25 Gew.-%) 10% Pt/C behandelt und die schwarze Suspension etwa 15 Stunden unter Wasserstoff mit einem Druck von etwa 1 bar gerührt. Der Katalysator wird durch ein Millipore-Polycarbonatfilter (0,4 µm) und Vorfilter filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Hexan-Essigsäureäthylester (8 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 915 mg (86,7%) reine gesättigte Phosphinat-Titelverbindung als weißer Schaum.
TLC (4 : 1) EtOAc-Hexan, Rf = 0,39, UV + PMA.
Massenspektrum: (M+H⁺ = 714⁺, beobachtet).
L. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester
Eine Lösung von 915 mg (1,22 mMol) Silyläther von Teil K in 10 ml THF wird nacheinander mit 280 µl (4,88 mMol, 4 Äq.) Eisessig und 3,3 ml (3,66 mMol, 3 Äq.) 1,1M n-C₄H₉NF-Lösung in THF behandelt und das Gemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 8 ml eiskaltes H₂O wird zugegeben, das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Phase 2mal mit 5% KHSO₄-Lösung, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 955 mg gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Hexan-Aceton (1 : 1) geeinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 521 mg (85,5%) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
TLC (3 : 2) Aceton-Hexan, Rf = 0,21, UV + PMA.
Massenspektrum: (M+H⁺ = 476⁺, beobachtet).
M. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy­ buttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 505 mg (1,06 mMol) Diester von Teil L in 10 ml Dioxan wird mit 3,7 ml (3,7 mMol, 3,5 Äq.) 1,0N LiOH im Überschuß behandelt und das Gemisch 1,5 Stunden im Ölbad unter Argon auf -65°C erhitzt. Das Gemisch wird mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem hellgelben Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wird in einer geringen Menge H₂O suspendiert und an Harz HP-20 (15 cm Bett, 25 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und mit H₂O bis zur neutralen Reaktion und dann mit CH₃OH eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingedampft, in 50 ml H₂O aufgenommen und lyophilisiert. Ausbeute: 484 mg (95,4%) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilisat.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-Essigsäure, Rf = 0,39, UV + PMA.
Analyse für C₂₃H₂₅NO₅FP · 2 Li + 1,03 Mol H₂O (MW = 477,91):
ber.: C 57,80; H 5,72; N 2,93; F 3,97; P 6,48
gef.:  C 57,80; H 6,01; N 3,01; F 3,93; P 6,41
Beispiel 30 (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2- yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy­ buttersäure-methylester
Eine Lösung von 987 mg (1,39 mMol) Silyläther von Beispiel 29, Teil J, in 12 ml wasserfreies THF wird nacheinander mit 320 µl (5,6 mMol, 4 Äq.) Eisessig und 3,8 ml (4,17 mMol, 3 Äq.) 1,1M n-C₄H₉NF-Lösung in THF behandelt und das Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml eiskaltes H₂O und mit Essig­ säureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit 5% KHSO₄-Lösung, gesättigte NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über waserfreiem Na₂O₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,0 g gelbes Öl erhalten werden. Das TLC zeigt die Bildung von etwas Monosäure, die durch Behandlung mit ätherischer Lösung von CH₂N₂ in den Methylester zurück­ verwandelt wird. Überschüssiges CH₂N₂ wird mit Eisessig zer­ stört und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,012 g braunes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit 600 ml Hexan-Aceton (8 : 2) und anschließend Hexan-Aceton (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 516 mg (78,7%) freie Alkohol-Titelverbindung als hellbraunes Öl.
TLC (9 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH, Rf = 0,41, UV + PMA.
Massenspektrum: (M+M⁺ = 472⁺, beobachtet).
B. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H- indol-2-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy­ buttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 516 mg (1,09 mMol) Diester von Teil A in 10 ml Dioxan wird mit 3,8 ml (3,8 mMol, 3,5 Äq.) 1,0N LiOH. Lösung behandelt und das klare Gemisch 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 60°C erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird mit H₂O verdünnt, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft, das als Rückstand erhaltene Öl in der geringst­ möglichen Menge H₂O aufgenommen und an Harz HP-20 (15 cm Bett, 25 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und mit reinem H₂O bis zur neutralen Reaktion und dann mit H₂O-CH₃OH (1 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, in 50 ml H₂O aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 447 mg (82,3%) gewünschte Di­ lithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-Essigsäure, Rf = 0,39, UV + PMA.
Analyse für C₂₃H₂₁O₅PNF · 2 Li 2,27 Mol H₂O (MW 496,19):
ber.: C 55,67; H 5,19; N 2,82; F 3,83; P 6,24
gef.:  C 55,69; H 5,37; N 2,82; F 3,85; P 6,19
Beispiel 31 (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 1-(Methoxymethoxy)-3,5-dimethylbenzol
12 ml THF-Lösung von 10,42 (85,3 mMol) 3,6-Dimethylphenol werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer Suspension von 85,3 mMol mit Pentan vorgewaschenes NaH in 150 ml THF gegeben und unter Argon auf 0°C abgekühlt. Nach vollständiger Zugabe des Phenols wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 20 Minuten gerührt. Die Alkoxyd-Lösung wir dann mit 42 ml wasserfreies DMF und anschließend langsam mit 10 ml einer Lösung von 11,19 g (89,6 mMol) Brommethylmethyläther in THF versetzt. Es entsteht ein weißer Niederschlag. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch langsame Zugabe von 25 ml 1N NaOH abgebrochen. Das THF wird aus dem Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer abdestilliert und die erhaltene Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und dann 3mal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Durch Entfernung des Lösungsmittels wird ein orange-farbenes Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 5% Äther/Hexanen ergibt 12,0 g (85%) Methoxymethyläther-Titelverbindung (MOM) als klares Öl.
TLC Rf=0,45 (15% Et₂O/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e (M⁺), 165 (M⁺-H)-.
B. 2-(Methoxymethoxy)-4,6-dimethylbenzaldehyd
7,70 g (79,45 mMol) Tetramethyläthylendiamin werden langsam zu 26,5 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan in 30 ml Cyclohexan unter Argon gegeben. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 11,00 g (66,21 mMol) MOM-Äther von Teil A versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 10 Minuten gerührt. Dann wird das Anion über einen Zugabetrichter zu einer Lösung von 5,81 g (79,45 mMol) DMF in 100 ml wasserfreies Cyclohexan unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methanol abgeschreckt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und das erhaltene orange-farbene Öl in einem Diäthyläther-Wasser-Gemisch (1 : 1) gelöst. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über MgSO₄ getrocknet. Durch Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird ein orange-farbenes Öl erhalten. Reinigung des Öls durch Flash-Chromatographie und Elution mit 20% Äther/Hexan ergibt 7,7 g (60%) gewünschte Aldehyd-Titelverbindung als klares Öl.
TLC Rf=0,14 (15% Et₂O/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e 195 (M+H)⁺, 179 (M-CH₃)⁺, 163 (M-OCH₃)⁺, 149 (M-O₂CH₅)⁺.
C. 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzaldehyd
35,5 ml 1M HCl werden zu einer Lösung von 6,89 g (35,5 mMol) MOM-Äther von Teil B in 130 ml Dioxan bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf leichte Rückflußtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan am Rotationsverdampfer entfernt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit H₂O verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dann mit NaCl gesättigt und 2mal mit Äther rückextrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und dann über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergibt einen grünlichen Feststoff, der durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt wird. Ausbeute: 4,01 g (75%).
TLC Rf=0,48 (25% Et₂O/Hexan, Kieselgel) F. 46 bis 48°C.
Massenspektrum m/e 151 (M+H)⁺, 135 (M-CH₃)⁺.
D. 2-[(4-Fluorphenyl)-methoxy]-4,6-dimethylbenzaldehyd
Eine Lösung von 4,0 g (26,7 mMol) Phenol von Teil C in 30 ml wasserfreies DMF wird unter Argon gerührt. Bei Raumtemperatur werden dann 4,43 g (32 mMol) festes K₂CO₃ zu der Phenollösung gegeben und diese 35 Minuten auf 60°C erwärmt. Die erhaltene orange-farbene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5,55 g (29,3 mMol) p-Fluorbenzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser gegossen und das Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird ein gelber Feststoff erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 15% Äther/Hexan ergibt 4,48 g (60%) Benzyläther-Titelverbindung als weißer Feststoff. TLC Rf=0,34 (25% Et₂O/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e 259 (M+H)⁺, 231 (M-CHO)⁺, 109 (M-C₇H₆F)⁺.
E. 1-(2,2-Dibromäthenyl)-2,4-dimethyl-6-(phenylmethoxy)- benzol
Eine Lösung von 4,42 g (17,13 mMol) Aldehyd von Teil D in 170 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird unter Argon im Eis/Salz-Bad gekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann mit 14,4 g (55,0 mMol) Triphenylphosphin versetzt und das Gemisch gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Eine Lösung von 8,52 g (25,7 mMol) CBr₄ in 50 ml CH₂Cl₂ wird durch einen Zugabetrichter innerhalb von 12 Minuten zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die orange-farbene Reaktionslösung 1 Stunde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 60 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte werden einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert, wobei 13 g der Dibromid-Titelverbindung in Form eines lederfarbenen Feststoffs erhalten werden. Das Dibromid wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 2% Diäthyläther/Hexan gereinigt. Ausbeute: 5,49 g (77%) Dibromid-Titelverbindung.
TLC Rf=0,28 (2% Et₂O/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e 413 (M+H)⁺, 333, 335 (M-Br)⁺, 317 (M-C₆H₄F), 109 (M-C₁₀H₉OBr₂)⁺.
F. 1-Äthinyl-2-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-4,6-dimethylbenzol
Eine Lösung von 5,48 g (13,3 mMol) Dibromid von Teil E in 70 ml THF wird unter Argon auf -78°C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten mit 10,6 ml (26,5 mMol) 2,5M Lösung von n- Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt und dann die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung bei -78°C abgebrochen. Nach dem Erwärmen des Gemisches auf Raumtemperatur wird es mit 60 ml H₂O verdünnt und die wäßrige Schicht 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 3,8 g Benzyloxyacetylen-Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes. Das Benzyloxyacetylen wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 3% Diäthyläther/Hexan gereinigt. Ausbeute: 2,76 g (85%) Acetylen-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC Rf=0,17 (2% Et₂O/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e 255 (M+H)⁺, 159 (M-C₆H₄F)⁺, 109 (M-C₁₀H₉O)⁺.
G. (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]- phenyl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)- buttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 2,76 g (11 mMol) Acetylen von Teil F in 40 ml THF wird unter Argon auf -78°C abgekühlt und innerhalb von 8 Minuten mit 4,4 ml 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei -78°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei -78°C gerührt.
17,4 mMol Phosphonylchloridat von Beispiel 25 werden in 60 ml THF unter Argon auf -78°C abgekühlt. Das vorstehend erzeugte Acetylen-Anion wird dann innerhalb von 8 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunden Rühren bei -78°C wird die Reaktion mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung bei -78°C abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die wäßrige Schicht wird mit H₂O verdünnt und 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Das THF wird aus der THF-Reaktionsschicht entfernt und das erhaltene orange Öl in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösungen werden vereinigt und einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und filtriert, wobei 9,4 g acetylenische Phosphinsäure-Titelverbindung in Form eines orange-farbenen Gummis nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben. Die acetylenische Phosphinsäure-Titelverbindung wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit Hexan/Toluol/Essigsäureäthylester (5 : 1 : 4) gereinigt. Ausbeute: 4,23 g (56%) acetylenische Phosphinsäure-Titelverbindung als klarer Gummi.
TLC Rf=0,28 (Hexan/Toluol/Essigsäureäthylester Kieselgel).
Massenspektrum m/e 609 (M+H-C₆H₅)⁺, 255 (C₁₄H₁₉SiO)⁺.
H. (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]- phenyl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester
0,455 g (0,66 mMol) acetylenisches Phospinat von Teil G werden unter Argon in 10 ml THF gerührt und mit 0,16 g (2,66 mMol) Essigsäure und dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei Raumtemperatur mit 1,8 ml einer 1,1M THF-Lösung von n-C₄H₉NF (2,0 mMol) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von 30 ml Eiswasser abgebrochen. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das THF wird aus der organischen Reaktionsschicht entfernt und das verbleibende Öl in Essigsäureäthylester gelöst und mit den Extrakten der wäßrigen Schicht vereinigt. Die Essigsäureäthylesterlösung wird 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 0,40 g Hydroxyacetylen-Phosphinat-Titelverbindung in Form eines Öls. Das Hydroxyacetylen-Phosphinat wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 100% Essigsäureäthylester gereinigt. Die Hydroxyacetylen-Phosphinat-Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 79% er­ halten.
TLC Rf=0,56 (7 : 3 Aceton/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e 449 (M+H)⁺, 431 (M-OH)⁺, 417 (M-OCH₃)⁺.
J. (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]- phenyl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 0,191 g (0,43 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil H in 6,0 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,4 ml 1N LiOH-Lösung versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf 55°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Die Titelverbindung wird an einer Säule mit einem Durchmesser von 130×30 mm mit HP-20 und Elution zunächst mit 100 ml H₂O und mit MeOH/H₂O (1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 0,170 g (91%) der Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC Rf=0,37 (7 : 2 : 1 nPrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel).
Massenspektrum (FAB) m/e 421 (M+H)⁺, 427 (M+Li)⁺, 433 (M+2Li)⁺.
Analyse für C₂₁H₂₀O₆FPLi₂ 1,4 H₂O:
ber.: C 55,09; H 4,98; F 4,15; P 6,78
gef.:  C 55,13; H 5,25; F 4,08; P 6,91
Beispiel 32 (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-[[2- [2-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-4,6-dimethylphenyl]-äthyl]- methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
1,34 g (1,95 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 31, Teil G, werden in 12 ml Methanol gerührt und mit 0,040 g PtO₂ versetzt. Dann wird Wasserstoffgas 10 Minuten durch die Methanol-Lösung geleitet und ein Wasserstoff-Überdruck mit Hilfe eines Ballons aufrecht erhalten. Nach 5 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur ist die Umsetzung vollständig, und es wird Argon durch die Reaktionslösung geleitet. Die Lösung wird dann durch Kieselgur in einem feinen, gesinterten Glastrichter filtriert und der Katalysator mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abdestilliert, wobei 1,4 g gesättigte Phosphinat-Titelverbindung in Form eines klaren Gummis erhalten wird. Das gesättigte Phosphinat wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 60% Essigsäureäthylester, Hexan gereinigt. Dann wird das Material aus den leicht verunreinigten Fraktionen mit Hexan/Aceton/Toluol (6 : 2,5 : 1,5) rechromatographiert. Ausbeute: 1,17 g (86%) gesättigte Phosphinat-Titelverbindung.
TLC Rf=0,045 (80% Essigsäureäthylester/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e 691 (M+H)⁺, 659 (M-OCH₃)⁺, 635 (M-C₉H₁₉OSi)⁺.
B. (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]- phenyl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure- methylester
1,16 g (1,68 mMol) Phosphinat von Teil A werden in 25 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 0,40 ml Eisessig werden tropfenweise zu der Phosphinat-Lösung zugesetzt und anschließend werden innerhalb von 5 Minuten tropfenweise 4,6 ml einer 1,1M Lösung von n-C₄H₉NF in THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Eiswasser abgeschreckt. Nach mehreren Minuten Rühren wird gesättigte Kochsalzlösung zugegeben und die Schichten werden getrennt. Das THF wird am Rotationsverdampfer aus der organischen Schicht entfernt und der erhaltene Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert, die Essigsäureäthylester-Lösungen werden vereinigt und 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 1,13 g Hydroxyphosphinat- Titelverbindung als klares Öl. Das Hydroxyphosphinat wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 100% Essigsäureäthylester gereinigt. Ausbeute: 83% Hydroxyphosphinat- Titelverbindung als klares Öl.
TLC Rf=0,27 (6 : 4 Aceton/Hexan, Kieselgel).
Massenspektrum m/e 453 (M+H)⁺, 343 (M-C₇H₆F)⁺
C. (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]- phenyl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure- Dilithiumsalz
0,594 g (1,3 mMol) Phosphinat von Teil B werden in 19 ml Dioxan bei Raumtemperatur unter Rühren mit 4,0 ml 1N LiOH versetzt. Das Gemisch wird auf 55°C erwärmt. Nach 20 Minuten scheidet sich ein dicker weißer Niederschlag ab. Es werden 4,0 ml Dioxan zugegeben und die erhaltene Suspension bei 55°C gerührt. Nach 2,5 Stunden bei 55°C werden 3 ml H₂O zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch klar wird. Nach 3 Stunden bei 55°C wird das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Dioxan und das Wasser am Rotationsverdampfer abdestilliert, wobei die Disäure-Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs verbleibt, der 15 Minuten unter Hochvakuum gehalten wird. Die Disäure wird an HP-20 chromatographisch gereinigt und zunächst mit 100 ml H₂O und dann mit einer MeOH-H₂O-Lösung (1 : 1) eluiert. Ausbeute: 67% Disäure- Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC Rf=0,36 (7 : 2 : 1 n-Propanol/NH₄OH/H₂O, Kieselgel).
Massenspektrum m/e (FAB), 425 (M+H)⁺, 437 (M+H+2 Li)⁺.
Analyse für C₂₁H₂₄O₆FP·1,15 H₂O:
ber.: C 55,19; H 5,80; F 4,16; P 6,78
gef.:  C 55,19; H 5,80; F 4,29; P 6,83
Beispiel 33 (S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. (S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthinyl]-hydroxy- phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
0,985 g (1,61 mMol) Phosphinat von Beispiel 9, Teil D, werden unter Argon bei Raumtemperatur in 19,6 ml wasserfreies THF gerührt und tropfenweise mit 0,386 g (0,368 ml, 6,44 mMol) Eisessig und dann innerhalb von 8 Minuten tropfenweise mit 4,40 ml 1,1M Lösung von n-C₄H₉NH in THF (4,84 mMol) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Eiswasser abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter wäßrigen NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie gewonnen (50 mm Säule, 6′′ Merck-Kieselgel, 40% Aceton/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Strömungsgeschwindigkeit). Die Produktfraktionen werden eingedampft, mit Toluol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,369 g (0,991 mMol, 62%) Alkohol-Titelverbindung als zähes, gelbes Öl. Ferner werden 0,098 g (0,263 mMol, 16%) leicht verunreinigtes Produkt erhalten.
TLC: Kieselgel Rf=0,35 (50% Aceton/Hexan).
Massenspektrum CI m/e 373 (M+H)⁺.
B. (S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,275 g (0,739 mMol) Diester von Teil A werden unter Argon in 7,57 ml Dioxan gerührt und mit 2,22 ml (2,22 mMol) 1M LiOH behandelt. Das trübe Reaktionsgemisch wird 45 Minuten im Ölbad auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer im Hochvakuum innerhalb von 90 Minuten abdestilliert. Der verbleibende gelbe Schaum wird in 4 ml destilliertes H₂O gelöst und durch eine Säule mit HP-20 (2,5 cm×19 cm) chromatographiert, wobei alle 1,4 Minuten 10 ml Fraktionen gesammelt werden. Die Säule wird mit H₂O eluiert, bis 15 Fraktionen gesammelt sind und keine basische Reaktion mehr auftritt. Dann wird mit Methanol/H₂O (45 : 55) eluiert. Nach 2maliger Lyophilsierung und 16 Stunden im Hochvakuum über P₂O₅ werden 0,231 g (0,649 mMol, 88%) Disäure-Titelverbindung als weißes Lyophilat erhalten.
TLC: Kieselgel Rf=0,₅5 (7 : 2 :1 n-Propanol/NH₄OH/H₂O).
Massenspektrum (FAB) m/e 345 (M+H)⁺, 351 (M+Li)⁺, 357 (M+2 Li)⁺.
Analyse für C₁₈H₁₅O₅PLi+1,42 Mol H₂O MW=381,75:
ber.: C 56,63; H 4,71; P 8,07
gef.:  C 56,62; H 4,70; P 8,07
Beispiel 34 (S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]-hydroxy­ phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 3,5-Dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-carboxaldehyd
Phenylmagnesiumbromid wird von Aldrich (Katalog Nr. 17, 156-5) als 3M Lösung in Diäthyläther erhalten.
Ein Gemisch von 3,35 g (4,48 mMol) Dipalladiumkomplex von Beispiel 1, Teil B, und 9,40 g (35,85 mMol) Triphenylphosphin wird 30 Minuten unter Argon in 67,2 ml wasserfreies Toluol bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt und absatzweise rasch mit 11,95 ml einer 3M Lösung von Phenylmagnesiumbromid-Grignard-Reagens (Aldrich) in Diäthyläther (35,84 mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 0°C abgekühlt und in einer Menge mit 22,4 ml 6,0N HCl behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden verunreinigt, durch Kieselgur filtriert, mit Äther gewaschen, das Filtrat mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Toluol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingedampft. Der Versuch der Produktreinigung durch 2malige Flash-Chromatographie (95 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 100% Hexan→ 3% Äther/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,95 g gelben Feststoff (1,88 g, 8,96 mMol, 100% Ausbeute der Aldehyd-Titelverbindung und 1,06 g Triphenylphosphin). Das Gemisch dieser Verbindungen wird direkt zur Herstellung der Verbindung von Teil B ein­ gesetzt.
TLC: Kieselgel Rf=0,30 (5% Äther/Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 211 (M+H)⁺, 263 (M₂+Li)⁺, 473 (M₁+M₂+H)⁺.
M₁ = Aldehyd von Teil A, M₂ = Triphenylphosphin.
B. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]
Ein Gemisch von "1,88 g" (8,96 mMol) Aldehyd von Teil A und 6,90 g (26,4 mMol) Triphenylphosphin wird 10 Minuten bei -5°C 88 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei -5°C mit einer Lösung von 4,38 g (13,2 mMol) CBr₄ in 32 ml wasserfreies CH₂Cl₂ tropfenweise innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5°C gerührt und wird im Lauf der Zeit dunkler orange-farben. Das Gemisch wird dann mit 85 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Vorabsorption des Rohproduktes in CH₂Cl₂ an 25 g Kieselgel (Merck) und Aufbringen dieses Produktes auf eine Säule Flash-Chromatographie (50 mm Durchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 4% CH₂Cl₂/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 2,18 g (5,96 mMol, 68%) Vinyldibromid-Titelverbindung als zähes, farbloses Öl.
TLC: Kieselgel Rf=0,37 (4% CH₂Cl₂, Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 365/367/369 (M+H)⁺.
C. 3,5-Dimethyl-2-(1-propinyl)-[1,1′-biphenyl]
Eine Lösung von 2,10 g (5,74 mMol) Vinylbromid von Teil B in 29,11 ml wasserfreies THF wird unter Argon gerührt und auf -78°C abgekühlt. Die Lösung wird dann tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 4,59 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium (11,47 mMol) behandelt, wobei sich eine tief pupurfarbene Lösung ergibt. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -78°C wird die Umsetzung bei -78°C mit 25 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit H₂O verdünnt und die wäßrige Schicht mit Diäthyl/Hexan (1 : 1) extrahiert. Die organische Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säule, 6′′ Merck-Kieselgel, 1% Äther/Hexan als Laufmittel) gereinigt. Ausbeute: 1,08 g (5,23 mMol, 91%) Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl, das bei 16 Stunden Lagerung bei -20°C blau wird.
TLC: Kieselgel Rf= 0,32 (100% Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 207 (M+H)⁺.
D. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-[[2- [3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-methoxyphosphinyl]- buttersäure-methylester
Eine Lösung von 0,950 g (4,61 mMol) Acetylen von Teil C in 27,3 ml wasserfreies THF wird unter Argon gerührt und auf -78°C abgekühlt. Danach werden tropfenweise innerhalb von 20 Minuten 1,84 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (4,61 mMol) zugegeben, wobei sich eine dunkel pupurfarbene/braune Lösung ergibt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt, wobei es zu einer Aufschlämmung wird, auf 0°C erwärmt und 15 Minuten gerührt. Dabei wird das Reaktionsgemisch wieder zu einer dunklen purpurfarbenen homogenen Lösung. Es wird wieder auf -40°C abgekühlt und bleibt dabei homogen. Die Acetylen-Anion-Lösung wird dann bei -40°C tropfenweise innerhalb von 25 Minuten zu einer Lösung von 8,12 mMol Phosphinylchloridat von Beispiel 1, Teil F, in 27,3 ml wasserfreies THF gegeben, die auf -78°C unter Rühren und unter Argon abgekühlt wurde. Nach vollständiger Zugabe der Lösung des acetylenischen Anions zu der Lösung des Phosphinal­ chloridats wird das dunkel orange-farbene Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt und dann mit 50 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung bei -78°C abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit H₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 ml Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 50% Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,609 g (0,945 mMol, 21%) Phosphinat-Titelverbindung als gold-orange-farbenes Öl.
TLC: Kieselgel Rf= 0,32 (50% Essigsäureäthylester/Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 639 (M+H)⁺.
E. (S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure- Dilithiumsalz
Argon wird 10 Minuten durch eine Lösung von 0,876 g (1,37 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil D in 13 ml Methanol geleitet. Dann werden 0,315 g 10% Pd/C zugegeben und das Reaktionsgemisch auf einer Parr-Apparatur unter einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Nach 24 Stunden Schütteln wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgel in einem gesinterten Glastrichter filtriert. Das Kieselgel wird mit Methanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,896 g gelbes Öl erhalten werden. Dieses wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 40%→50% Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel) gereinigt. Ausbeute: 0,680 g (1,06 mMol, 77%) gesättigte Phosphinat-Titelverbindung als blaßgelber Schaum. Abstreifen der Chromatographiesäule durch Elution mit Methanol ergibt weitere 0,087 g leicht verunreinigtes Produkt.
TLC: Rf= 0,27 , Kieselgel (50% Aceton/Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 643 (M+H)⁺.
F. (S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,66 g (1,03 mMol) Phosphinat von Teil E werden unter Argon bei Raumtemperatur in 12,65 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird tropfenweise mit 0,247 g (0,236 ml, 4,12 mMol) Eisessig und anschließend tropfenweise mit 2,81 ml einer 1,1M Lösung von n-C₄H₉NF in THF (3,09 mMol) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Eiswasser abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säule, 6′′ Merck-Kieselgel, 50% Aceton/Hexan als Laufmittel) gereinigt. Ausbeute: 0,363 g (0,898 mMol, 87%) Alkohol-Titel­ verbindung als weißer Feststoff.
TLC: Kieselgel Rf= 0,30 (50% Aceton/Hexan).
Massenspektrum (FAB) m/e 405 (M+H)⁺.
G. (S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,355 g (0,878 mMol) Diester von Teil F werden unter Argon in 9 ml Dioxan gerührt und mit 2,63 ml (2,63 mMol) 1M LiOH behandelt. Das homogene Reaktionsgemisch wird im Ölbad auf 55°C erhitzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 55°C wird das Reaktionsgemisch zu einer weißen Suspension. Es werden weitere 9 ml Dioxan und 2 ml H₂O zugegeben und die Suspension 45 Minuten auf 55°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden 1 Stunde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene weiße Feststoff wird durch eine Säule mit HP-20 (18 cm×2,5 cm) gereinigt. Je 1,4 Minuten werden 10 ml Fraktionen gesammelt. Die Säule wird mit H₂O eluiert, bis 15 Fraktionen gesammelt sind und dann mit Methanol/H₂O (1 : 1) eluiert. Nach 3mal Lyophilisieren und 4mal 8 Stunden im Hochvakuum über P₂O₅ werden 0,289 g (0,744 mMol, 85%) Diesäure-Titelverbindung als weißes Lyophilat erhalten.
TLC: Kieselgel Rf= 0,56 (7 : 2 : 1, n-Propanol/NH₄OH/H₂=).
Massenspektrum (FAB) m/e 389 (M+H)⁺.
Analyse für C₂₀H₂₃O₅PLi₂+0,34 Mol von H₂O MW=394,31:
ber.: C 60,92; H 6,05
gef.:  C 60,95; H 6,18
Beispiel 35 (S)-4-[[2-[4′Fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. Brom-(4-fluorphenyl)-magnesium
1,08 g (44,35 mMol) Magnesium-Späne werden flammgetrocknet und dann unter Argon in 40 ml wasserfreier Diäthyläther gerührt. Unter kräftigem Rühren werden tropfenweise 40,3 mMol 1-Brom-4-fluorbenzol zu dem Magnesium gegeben. Die Umsetzung wird in einer Ultraschall-Einrichtung gestartet und dann wird das Halogenid tropfenweise in einer Geschwindigkeit zugegeben, die ausreicht, um das Gemisch unter Rückfluß zu halten. Nach vollständiger Zugabe des Bromids wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückfluß erhitzt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei diesem Verfahren wird eine gold-orange-farbene durchsichtige Grignard-Lösung erhalten, die 40,32 mMol Grignard-Titelverbindung als 0,91M Lösung in Diäthyläther enthält.
B. 4′-Fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-carboxaldehyd (Stockker und Mitarb., Journal of Med. Chem., Bd. 29 (1986), S. 170-181)
Ein Gemisch von 3,20 g (4,35 mMol) Palladium-Komplex von Beispiel 26, Teil B, und 10,5 g (40,32 mMol) Triphenylphosphin wird bei Raumtemperatur 30 Minuten unter Argon in 67,2 ml wasserfreies Toluol gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch aus 0°C abgekühlt und absatzweise rasch mit 44,43 ml (40,32 mMol) Grignard-Reaktion von Teil A versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0°C abgekühlt und in einer Menge mit 21,5 ml 6,0N HCl behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wird angetrennt, mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte durch Kieselgur filtriert. Das Kieselgur wird mit Diäthyläther gewaschen und die vereinigten Filtrate werden mit Kochsalzlösung gewaschen, 2mal mit Toluol azeotrop destilliert und abgestreift, wobei ein orange-farben-gelber Feststoff erhalten wird. Versuche zur Isolierung der Aldehyd- Titelverbindung durch Flash-Chromatographie (95 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, Hexan und anschließend 3% Et₂O/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) ergeben ein Reaktionsproduktgemisch aus der gewünschten Aldehyd-Titelverbindung und Triphenylphosphin als blaßgelber Feststoff (3,70 g; angenommener Gehalt von 1,99 g, 8,7 mMol, 100% Aldehyd-Titelverbindung+1,70 g Triphenylphosphin). Dieses Gemisch wird direkt für die Herstellung der Verbindung von Teil C eingesetzt.
TLC: Kieselgel Rf= 0,25 , (5% Äther/Hexan).
¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃).
C. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-4′-fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]
Ein Gemisch von "1,99 g" (8,70 mMol) Aldehyd von Teil B und 6,85 g (26,1 mMol) Triphenylphosphin wird 10 Minuten bei -5°C in 87 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C gehalten und mit einer Lösung von 4,33 g (13,05 mMol) CBr₄ in 43 ml wasserfreies CH₂Cl₂ tropfenweise innerhalb von 25 Minuten versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5°C gerührt, wobei eine dunkle orange-farbene Lösung ensteht, die dann durch Zugabe von 80 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung abgeschreckt wird. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Der CH₂Cl₂-Extrakt wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat mit 25 g Kieselgel (Merck) vereinigt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das vorabsorbierte Produkt durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 4% CH₂Cl₂/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 2,32 g (6,04 mMol, 69%) Vinyldibromid-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC: Kieselgel Rf= 0,43 (5% CH₂Cl₂/Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 383/385/387 (M+H)⁺.
D. 4′-Fluor-3,5-dimethyl-2-(1-propinyl)-[1,1′-biphenyl]
Eine Lösung von 2,30 g (5,99 mMol) Vinyldibromid von Teil C in 33 ml wasserfreies THF wird unter Argon gerührt und auf -78°C abgekühlt. Die Lösung wird tropfenweise innerhalb von 25 Minuten mit 4,79 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (11,97 mMol) behandelt, wobei eine tief purpurfarbene Lösung entsteht. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -78°C wird die Reaktion durch Zugabe von 25 ml gesättigte wäßrige NH₄Co-Lösung bei -78°C abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 25 ml H₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit Diäthyläther/Hexan (1 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säule, 6′′ Merck-Kieselgel, 0,50% Äther/Hexan als Laufmittel, 2′′/mm Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,25 g (5,57 mMol, 93%) Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl, das bei der Lagerung bei 20°C blau wird.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,25 (100% Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 225 (H+H)⁺.
E. (S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)- buttersäure-methylester
Eine Lösung von 1,18 g (5,24 mMol) Acetylen von Teil D in 28 ml wasserfreies THF wird unter Argon gerührt und bei -78°C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 25 Minuten tropfenweise 2,10 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,24 mMol) zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch dunkel purpurfarben/braun wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei -78°C gerührt, auf 0°C erwärmt, 10 Minuten gerührt und wieder auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung des acetylenischen Anions wird dann bei -78°C innerhalb von 20 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 8,32 mMol Phosphinylchloridat von Beispiel 1, Teil F, in 28 ml wasserfreies THF gegeben, die unter Argon auf -78°C gekühlt und gerührt wird. Nach vollständiger Zugabe wird das dunkel orange-farbene Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt und die Umsetzung dann bei -78°C durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit H₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 40% Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,730 g (1,11 mMol, 21%) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als grünes, zähes Öl.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,36 (50% Essigsäureäthylester/Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 225 (M+H)⁺.
F. (S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)- buttersäure-methylester
Argon wird 10 Minuten durch eine Lösung von 0,685 g (1,04 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil E in 9,9 ml Methanol geleitet. Dann werden 0,239 g 10% Pd/C zugegeben und das Reaktionsgemisch auf einer Parr-Apparatur bei etwa 2,8 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach 24 Stunden Schütteln wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter filtriert und das Kieselgur mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 0,638 g grünes Öl erhalten werden. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 45% Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,530 g (0,802 mMol, 77%) gesättigte Phosphinat-Titelverbindung als blaßgelber Schaum. Außerdem werden 0,09 g (0,136 mMol, 13%) leicht verunreinigtes Produkt erhalten.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,30 (50% Essigsäureäthylester/Hexan).
Massenspektrum (CI) m/e 661 (M+H)⁺.
G. (S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
0,525 g (0,794 mMol) Phosphinat von Teil F werden unter Argon bei Raumtemperatur in 9,74 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 0,91 g (0,182 ml, 3,18 mMol) Eisessig und dann tropfenweise mit 2,17 ml einer 1,1M Lösung von n-C₄H₉NF in THF (2,38 mMol) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Eiswasser abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 50% Aceton/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft und mit Toluol zur Trockene azeotrop destilliert. Ausbeute: 0,281 g (0,665 mMol, 84%) Alkohol-Titelverbindung als weißer Feststoff. Eine H NMR bei 270 MHz sichtbare Verunreinigung ist in verschiednen TLC-Systemen nicht abtrennbar bzw. sichtbar.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,31 (50% Aceton/Hexan).
¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃).
Massenspektrum (CI) m/e 423 (M+H)⁺.
H. (S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,20 g (0,473 mMol) Diester von Teil G werden in 4,84 ml Dioxan unter Argon gerührt und mit 1,42 ml (1,42 mMol) 1M LiOH behandelt. Das homogene Reaktionsgemisch wird im Ölbad auf 55°C erhitzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 55°C wird das Reaktionsgemisch zu einer weißen Suspension. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten auf 55°C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer im Hochvakuum in 1 Stunde entfernt. Der erhaltene weiße Schaum wird in 4 ml destilliertes H₂O gelöst und durch eine Säule mit HP-20 (16 cm×2,5 cm) chromatographiert. Je 1,4 Minuten werden 10 ml Fraktionen gesammelt. Die Säule wird mit H₂O eluiert, bis 15 Fraktionen gesammelt sind und dann mit Methanol/H₂O (1 : 1) weiter eluiert. Nach 2facher Lyophilisierung und 11 Stunden im Hochvakuum über P₂O₅ werden 0,158 g (0,389 mMol, 82%) Disäure-Titelprodukt als weißes Lyophilat erhalten.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,59 (7 : 2 : 1, n-Propanol/NH₄OH/H₂O).
Massenspektrum (FAB) m/e 395 (M+H)⁺.
Analyse für C₂₀H₂₂FO₅PLi₂ + 0,39 Mol H₂O:
ber.: C 58,12; H 5,56
gef.:  C 58,14; H 6,09
Beispiel 36 (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläther)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. 4-Fluor-β-oxobenzenpropionsäure-äthylester
17,4 g (0,43 mMol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl werden 2mal mit trockenem Hexan gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und dann mit 44,3 ml (0,36 mMol) reines Diäthylcarbonat und anschließend tropfenweise mit 22 ml (0,18 mMol) p-Fluoracetophenon behandelt. Nachdem etwa 10% des Ketons zugegeben sind, werden 4 Tropfen Äthanol zum Start des Rückflußkochens zugesetzt. Der Rest der p-Fluoracetophenons wird innerhalb von 1 Stunde in einer Geschwindigkeit zugegeben, mit der die Rückflußgeschwindigkeit aufrecht erhalten werden. Dann wird der entstandene gelbe Feststoff in 250 ml wasserfreier Diäthyläther aufgeschlemmt und weitere 3,0 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und langsam mit 1,3 l Wasser behandelt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die wäßrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt, mit 32 ml 12N HCl auf pH 1,0 angesäuert und mit 2×500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (44,0 g) wird unter vermindertem Druck (3,5 mm) destilliert. Ausbeute: 24,88 g (65,8%) der Titelverbindung als homogenes Öl.
TLC: Rf = 0,46 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan-4:1).
B. 4-Fluor-α-(2-methyl-1-oxopropyl-)β-oxobenzolpropionsäure- äthylester
10,3 g (0,26 mMol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl werden 2mal mit trocknem Hexan gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, in 245 ml wasserfreies Tetrahydrofuran suspendiert und im Eis/Wasser-Bad unter Argon auf 0°C abgekühlt. Die Suspension wird tropfenweise mit 24,5 g (0,12 Mol) Verbindung von Teil A innerhalb von 20 Minuten behandelt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Wasser-Bad auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit 18,62 g (0,17 Mol) Isobutyrylchlorid behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und 3,0 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch im Eis/Wasser-Bad auf 0°C abgekühlt und mit 200 ml Wasser abgeschreckt, wobei eine homogene Lösung entsteht, die am Rotationsverdampfer zur Entfernung des Großteils des Tetrahydrofurans eingedampft wird. Die wäßrige Phase wird mit 37 ml 10% HCl auf pH 1,0 angesäuert und mit 3mal 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 36,85 g Öl, das ein Gemisch aus Ausgangsmaterial und zwei weiteren Produkten darstellt.
TLC: Rf = 0,46, 0,33, 0,20 (Kieselgel; CH₂Cl₂: Hexan-4:1, UV).
C. 5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carbonsäure-äthylester
36,85 g (etwa 0,12 Mol) rohe Verbindung von Teil B werden in 151 ml Eisessig gelöst und absatzweise mit 18,1 ml (0,18 Mol) 97% Phenylhydrazin unter Stickstoff behandelt und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 350 ml Wasser gegossen, 3mal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, bis die wäßrige Schicht basisch ist, dann mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das dunkle orange-farbene Öl wird einmal aus 300 ml Petroläther eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Dieses Rohprodukt wird mit 100 ml Petroläther digeriert, wobei 15,3 g Rohprodukt erhalten werden, die ihrerseits an Kieselgel LPS-1 säulenchromatographiert werden, wobei die Säule mit CH₂Cl₂ : Hexan (2 : 1) eluiert wird. Ausbeute: 11,53 g reines Produkt. 26,4 g Mutterlauge ergeben bei der Chromatographie an einer Säule mit Kieselgel LPS-1 und Digerierung der erhaltenen Verbindung weitere 7,12 g gewünschtes Produkt (Gesamtausbeute: 18,6 g oder 44,1%). Ein kleine Menge der Titelverbindung wird aus Et₂O : Hexan umkristallisiert, wobei ein homogener Feststoff vom F. 92 bis 93°C erhalten wird.
TLC: Rf = 0,35 (Kieselgel : CH₂Cl₂ : Hexan - 4:1).
Analyse:
ber.: C 71,57; H 6,01; N 7,95; F 5,39
gef.:  C 71,62; H 5,99; N 7,91; F 5,54
D. 5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-methanol
Eine Lösung von 11,53 g (32,7 mMol) Verbindung von Teil C in 142 ml wasserfreier Diäthyläther wird tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden zu einer im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlte Suspension von 3,67 g (96,7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml wasserfreies Diäthyläther unter Argon gegeben. Die grünliche Suspension wird innerhalb von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, im Eis/Salz-Bad wieder auf 0°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser abgeschreckt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die dicke Aufschlemmung wird mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Die Niederschläge werden mit 3mal 150 ml Essigsäureäthylester gut gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es werden 10,3 g (100% Rohausbeute) creme-farbener Feststoff erhalten. 100 mg Rohprodukt werden aus Et₂O : Hexan umkristallisiert, wobei 58 mg Titelverbindung als weiße Kristalle vom F. 138 bis 140°C erhalten werden.
TLC: Rf = 0,01 (Kieselgel; CH₂Cl₂).
Analyse für:
ber.: C 73,52; H 6,17; F 6,12; N 9,03
gef.:  C 73,16; H 6,15; F 6,12; N 8,90
MS (M+H)⁺ = 311.
E. 5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxaldehyd
Eine Lösung von 10,2 g (etwa 32,7 mMol) rohe Verbindung von Teil D in 85 ml wasserfreies Dichlormethan wird rasch zu einer Lösung von 21,23 g (98,4 mMol) Pyridiniumchlorochromat in 125 ml wasserfreies Dichlormethan gegeben und die erhaltene dunkelbraune Lösung 4,0 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 750 ml Äther verdünnt und 10 Minuten gerührt. Die überstehende Lösung wird von dem teerartigen Rückstand abdekantiert und der Rückstand mit 2mal 100 ml Dichlormethan digeriert. Die Dichlormethanextrakte werden mit 750 ml Äther verdünnt und die vereinigten Extrakte durch Kieselgel filtriert. Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei 10,0 g Rohprodukt erhalten werden.
Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60-200 mesh, 400 ml) chromatographiert, wobei die Säule mit CH₂Cl₂ : Hexan (4 : 1) eluiert wird. Ausbeute: 9,6 g (95,2%) Titelverbindung als Feststoff. Eine analytische Probe (72 mg, F. 108 bis 110°C) wird durch Umkristallisieren von 100 mg aus Hexan erhalten.
TLC: Rf = 0,58 (Kieselgel; CH₂Cl₂; UV).
Analyse:
ber.: C 74,01; H 5,56; N 9,09; F 6,16
gef.:  C 74,10; H 5,52; N 9,12; F 6,29
MS (M+H)⁺ = 309.
F. 4-(2,2-Dibromäthenyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)- 1-phenyl-1H-pyrazol
Ein Gemisch von 2,0 g (6,48 mMol) Verbindung von Teil E und 5,10 g (19,2 mMol) Diphenylphosphin in 30 ml wasserfreies Dichlormethan wird im Eis/Salz-Bad unter Argon auf -5 bis -10°C abgekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 3,22 g (9,61 mMol) Tetrachlorkohlenstoff in 10 ml wasserfreies Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 15 bis 20°C gerührt und dann auf 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit 3×50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rohproduktgemisch (9,33 g) wird an einer Säule mit Kieselgel LPS-1 chromatographiert, wobei die Säule mit CH₂Cl₂ : Hexan-Gemischen (1 : 9, 1 : 1, 4 : 1) eluiert wird. Ausbeute: 2,75 g (91,6%) der Titelverbindung als Feststoff. Umkristallisation einer Probe der Titelverbindung ergibt weiße Kristalle vom F. 88 bis 90°C.
TLC: Rf = 0,85 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan-4:1).
Analyse:
ber.: C 51,75; H 3,69; N 6,04; F 4,09; Br 34,43
gef.:  C 51,96; H 3,51; N 5,97; F 4,22; Br 34,77
MS (M+H)⁺ = 465.
G. 4-Äthinyl-5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol
Eine Lösung von 2,64 g (5,67 mMol) Verbindung von Teil F in 10,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Argon im Trockeneis/Aceton-Bad auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 7,16 ml (11,37 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan behandelt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde und 20 Minuten bei -78°C gerührt, durch tropfenweise Zugabe von 10 ml 25% NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3×50 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 1,79 g Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten werden.
Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und mit Et₂O : Hexan (5 : 95) eluiert. Ausbeute: 1,08 g (97,4%) Titelverbindung als hell goldfarbener Feststoff. Umkristallisation einer kleinen Probe aus Hexan ergibt weiße flaumig Kristalle vom F. 106 bis 108°C.
TLC: Rf 0,70 (Kieselgel; Et₂O : Hexan - 1 : 9; 2mal entwickelt).
MS (M+H)⁺ = 305.
H. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[[5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure- methylester
Ein Gemisch von 277 g (5,55 mMol) Phosphonsäuremonomethylester von Beispiel 1, Teil F (roh), und 2,1 ml (11,05 mMol) Trimethylsilyldiäthylamin in 10 ml wasserfreies Dichlormethan wird 1,0 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, mit 20 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und 15 Minuten unter vermindertem Druck getrocknet (Pumpe). Das viskose Öl wird dann in 10 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst, mit 1 Tropfen DMF behandelt, im Eis/Salz-Bad auf -10°C abgekühlt und tropfenweise mit 530 µl (6,08 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Es tritt kräftige Gasentwicklung ein und die dunkelgelbe Lösung wird 15 Minuten bei -10°C und dann 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet.
Eine Lösung von 1,12 g (3,67 mMol) Verbindung von Teil G in 9,0 ml Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton-Bad unter Argon auf -78°C abgekühlt und mit 2,3 ml (3,67 Mol) 1,6M n-BuLi/Hexan behandelt und 30 Minuten bei -78°C gerührt. Das vorstehend beschriebene Phosphonchloridat wird in 6,5 ml Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/Aceton-Bad unter Argon auf -78°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit der Lösung des Acetylen-Anions behandelt, wobei beiden Lösungen während der Zugabe auf -78°C gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 6,0 ml 25% NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch bei Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 3×100 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 25% NH₄Cl-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produktgemisch (etwa 4,2 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und die Säule mit Hexan : Aceton (9 : 1) eluiert. Ausbeute: 1,54 g (57%) Titelverbindung als hellbraunes Öl.
TLC: Rf = 0,33 (Kieselgel; Hexan : Aceton-7 : 3).
I. (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1- phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 593,9 mg (0,81 mMol) Verbindung von Teil H in 8,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nach und nach mit 190 µl (3,24 mMol) Eisessig und 2,54 ml (2,54 mMol) 1M Bu₄NF behandelt und unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Wasser-Bad auf 0°C abgekühlt, mit 8,5 ml 5% KHSO₄-Lösung behandelt und mit 3×75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 5% KHSO₄-Lösung und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 14 ml Diäthyläther und 10 ml trockenes Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt, mit überschüssigen Diazomethandiäthyläther behandelt und 3,0 Stunden bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wird dann durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen und das Gemisch zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und die Säule mit Aceton : Hexan (1 : 2) eluiert. Ausbeute: 325,6 mg (80,6%) Titelverbindung als halbfester Stoff.
Beispiel 37 I. (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 325 mg (0,65 mMol) Verbindung von Beispiel 36 in 7,7 ml Dioxan wird mit 2,25 ml (2,25 mMol) 1N LiOH be­ handelt und 1,5 Stunden im Ölbad unter Stickstoff bei 55°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (1″×5″) chromatographiert und die Säule mit 400 ml dampfdestilliertes Wasser und 500 ml 50% wäßriges CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wird in dampfdestilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 317,1 mg (94,6%) Titelprodukt als flaumiges festes Lyophilat.
TLC: Rf = 0,33 (Kieselgel; i-PrOH : HH₄OH : H₂O-8 : 1 : 1).
Analyse für C₂₄H₂₂FN₂O₅P·2 Li 1,3 H₂O (Eff. Mol.-Gew. = 505,861):
ber.: C 56,99; H 4,90; N 5,54; F 3,75; P 6,12
gef.:  C 56,98; H 5,17; N 5,46; F 3,90; P 6,26
H¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,40 (d, 6H, J=7 Hz)
1,81-1,98 (m, 2H)
2,35 (dd, 1H, J=9, 15 Hz)
2,48 (dd, 1H, J=4, 15 Hz)
3,35 (septet, 1H, J=7 Hz)
4,42 (m, 1H)
7,08-7,41 (m, 9H).
IR (KBr): 2173 cm-1 (C≡C).
Beispiel 38 (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. [2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-2-hydroxyäthyl]-phosphonsäure-dimethylester
Eine in CO₂/Aceton auf -78°C gekühlte Lösung von 2,81 ml (25,9 mMol) Dimethylmethylphosphonat in 50 ml wasserfreies THF wird mit 15,2 ml (24,3 mMol) 1,6M n-BuLi-Lösung in Hexanen innerhalb 15 Minuten tropfenweise behandelt und die nach etwa 15 Minuten entstandene weiße Suspension 1 Stunde unter Argon bei -78°C gerührt. Dann werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 5,0 g (16,2 mMol) Pyrazolaldehyd von Beispiel 36, Teil E, in 15 ml wasserfreies THF zugegeben und das gelbe Gemisch 30 Minuten bei -78°C gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml gesättigte Na₄Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen H₂O und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 7,158 g rohe β-Hydroxyphosphonat-Titelverbindung als gelber Schaum erhalten werden. Eine kleine Probe wird aus Hexanen kristallisiert, wobei reine Titelverbindung als weiße Kristalle vom F. 126 bis 128°C erhalten werden.
TLC (1:) Hexan-Aceton, Rf = 0,27.
Massenspektrum (M+H⁺ = 433⁺, beobachtet).
Analyse für C₂₂H₂₆O₄N₂PF:
ber.: C 61,10; H 6,06; N 6,48; F 4,39; P 7,16
gef.:  C 60,95; H 6,06; N 6,41; F 4,22; P 7,27
H¹-NMR (CDCl₃):
δ 1,42 (6H, d)
1,94-2,40 (2H, m)
3,29 (1H, Septett)
3,62+3,63 (2 Doubletts, JH-P = 11,1 Hz)
3,91 (1H, s)
5,11 (1H, bm)
6,90-7,30 (9H, m) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 22,6, 26,5, 32,8 (JC-P = 136,3 Hz), 52,1 (JC-P = 5,7 Hz), 60,8, 115,0, 115,4, 119,3, 119,5, 124,7, 126,3, 126,6, 128,5, 132,2, 132,3, 139,4, 139,5, 156,7, 164,5 (JC-P = 265 Hz) ppm.
B. (E)-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthenyl]-phosphonsäure-dimethylester
Eine Lösung von 7,158 g rohes Hydroxyphosphonat von Teil A in 40 ml wasserfreies Benzol wird mit 304 mg (1,6 mMol) pTsOH · H₂O behandelt und das Gemisch 2 Stunden unter Argon durch eine Dean-Stark-Falle mit 4 Å Sieb unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, die organische Phase 2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 6,893 g gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird mit Hexan behandelt, wobei 5,692 g nahezu reines Vinylphosphonat als weißliche Kristalle erhalten werden. Eine Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergibt in zwei Chargen 5,655 g (84,2% Gesamtausbeute vom Aldehyd) reine trans-Vinylphosphonat- Titelverbindung in Form von weißen Nadeln vom F. 143 bis 144°C.
TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, Rf = 0,40.
Massenspektrum (M+H⁺ = 415⁺, beobachtet).
Analyse für C₂₂H₂₄O₃PN₂F:
ber.: C 63,76; H 5,84; N 6,76; F 4,58; P 7,47
gef.:  C 63,99; H 5,95; N 6,76; F 4,54; P 7,31
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,42 (6H, d)
3,27 (1H, Septett)
3,70 (6H, d, JH-P = 11,0 Hz)
5,67 (1H, dd, JHH = 18,4 Hz, JHP = 18,5 Hz)
7,02-7,30 (9H, m)
7,34 (1H, dd, JHH = 18 Hz, JHP = 24,3 Hz) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,8, 27,1, 52,1 (JC-P = 5,7 Hz), 110,4 (JC-P = 193,1 Hz), 114,7 (JC-P = 24,6 Hz), 115,9, 116,2, 122,2, 124,9, 125,5, 127,3, 128,8, 132,0, 139,2, 140,2 (JC-P = 7,6 Hz), 142,1, 158,0, 163,4 (JC-F = 249,8 Hz) ppm.
C. (E)-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthenyl]-phosphonsäure-monomethylester
Eine Lösung von 2,0 g (4,83 mMol) Dimethylphosphonat von Teil B in 15 ml Dioxan wird mit 7,3 ml 1,0N LiOH behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1,0N HCl auf pH 1 angesäuert, 2mal mit EtOAc extrahiert, die organische Phase mit 1,0N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die rohe Monosäure erhalten wird, die beim Stehen langsam aus Hexan kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1,918 g (99%) Monosäure-Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff vom F. 168 bis 170°C. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus EtOAc-Hexan hergestellt.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, Tf = 0,40.
Massenspektrum (M+H⁺ = 401⁺, beobachtet).
Analyse für C₂₁H₂₂O₃N₂PF:
ber.: C 62,99; H 5,54; N 7,00; F 4,75; P 7,74
gef.:  C 62,95; H 5,57; N 6,87; F 4,58; P 7,58
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,40 (6H, d)
3,26 (1H, Septett)
3,65 (3H, d, JH-P = 11,6 Hz)
5,74 (1H, dd, JH-H = 17,9 Hz, JH-P = 19,5 Hz)
7,00-7,36 (10H, m)
8,65 (1H, bs) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,8, 27,0, 51,8 (JC-P = 6,3 Hz), 111,7 (JC-P = 198,7 Hz), 114,6 (JC-P = 24,6 Hz), 115,8, 116,2, 124,9, 125,4, 127,3, 128,7, 131,9, 132,1, 138,8, (JC-P = 7,6 Hz), 139,2, 142,0, 157,9, 162,9 (JC-F = 249,8 Hz)ppm.
D. (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylest-er
Das Dianion von Methylacetoacetat wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 unter Verwendung folgender Mengen hergestellt: 815 µl (7,53 mMol) Methylacetoacetat, 324 mg (8,11 mMol) 60% NaH Dispersion in Öl, 4,3 ml (6,95 mMol) 1,6M N-BuLi in Hexanen und 15 ml THF.
Eine Lösung von 2,317 g (5,79 mMol) Phosphonsäuremonoemethylester und 1,45 ml (10,6 mMol) Trimethylsilyldiäthylamin (TMSDEA) in 15 ml CH₂Cl₂ wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml Benzol ausgetrieben und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wird in 15 ml wasserfreies CH₂Cl₂ aufgenommen, mit 555 µl (6,37 mMol) (COCl)₂ und 1 Tropfen DMF behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml Benzol ausgetrieben und unter vermindertem Druck getrocknet.
Eine in CO₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung des vorstehenden Phosphonochloridats in 10 ml wasserfreies THF wird tropfenweise durch eine Kanüle innerhalb von 20 Minuten in eine auf -78°C gekühlte Lösung des Methylacetoacetat-Dianions in 5 ml wasserfreies THF überführt. Das braune Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und die Umsetzung dann durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen H₂O und EtOAc verteilt, die wäßrige Phase mit EtOAc rückextrahiert, vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,080 g orange-farbener Schaum erhalten wird. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Eluierung mit Hexan-Aceton-Toluol (5 : 3 : 2) gereinigt.
Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,247 g (43,2%) gewünschte β-Ketophosphonat-Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
TLC (4 : 4 : 2) Aceton-Hexan-Toluol, Rf = 0,29.
Massenspektrum (M+H⁺ = 400⁺, beobachtet).
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,42 & 1,43 (6H, 2 Doubletts)
3,24 (2H, m)
3,27 (1H, Septett)
3,63 (2H, m)
3,66 & 3,67 (3H, 2 Doubletts, JH-P = 11,6 Hz)
3,72 (3H, s)
5,72 (1H, dd, JHH = 18,7 Hz, JHP = 24,3 Hz)
7,08-7,30 (9H, m)
7,37 (1H, dd, JHH = 18,0 Hz, JHP - 22,7 Hz) ppm.
¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,8, 27,1, 46,1 (JCP = 84,1 Hz), 50,0, 51,2 (JC-P = 5,9 Hz), 52,3, 112,6 (JCP = 135,0 Hz), 114,5 (JCP = 23,5 Hz), 116,0, 116,3, 124,9, 125,4, 127,4, 128,8, 132,0, 132,1, 139,1, 141,4 (JCP = 5,9 Hz), 142,5, 158,2, 163,1 (JCF = 250,4 Hz) 167,1, 194,9, 195,0 ppm.
E. (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester
Eine im Salz/Eis-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung von 1,304 g (2,62 mMol) Keton von Teil D in 15 ml wasserfreies Äthanol wird mit 100 mg (2,62 mMol) NaBH₄ behandelt und das Gemisch 15 Minuten unter Argon bei -15°C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 0,3 ml Reagens-Aceton, gefolgt von 600 mg Kieselgel CC-4, abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit EtOAc verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,46 g gelber Schaum erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit EtOAc-Aceton (85 : 15) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 388 g reine Alkohol-Titelverbindung als weißer Schaum plus 228 mg leicht verunreinigtes Produkt. Gesamtausbeute: 616 mg (47%).
TLC (7 : 3) EtOAc-Aceton, Rf = 0,31.
Massenspektrum (M+H⁺ = 501⁺, beobachtet).
¹H NMR (CDCl₃):
δ 1,42 (6H, d)
2,00 (2H, m)
2,60 (2H, d)
3,27 (1H, d)
3,64 (3H, d, JHP = 11,1 Hz)
3,69 (3H, s)
3,93 & 4,02 (1H, 2 Doubletts)
4,42 (1H, 2 breite Singuletts)
5,72 (1H, dd, JHH = 18,0 Hz, JH-P = 23,2 Hz)
7,04-7,47 (10H, m) ppm
¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,8, 27,1, 35,7 & 36,5 (JCP = 100,3 Hz), 42,0, 42,2, 50,8 (JCP = 5,7 Hz), 51,6, 63,4 (JCP = 20,8 Hz), 114,2 & 114,4 (JCP = 128,7 Hz), 114,6 (JCP = 20,8 Hz), 115,9, 116,3, 124,9, 125,4, 127,3, 128,8, 131,9, 132,1, 139,1, 140,1 & 140,6 (JCP = 5,7 Hz), 142,1, 158,0, 163,0 (JCF = 251,6 Hz), 171,2, 171,9 ppm.
Beispiel 39 (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 487 mg (0,973 mMol) Diester von Beispiel 38 in 10 ml Dioxan wird mit 3,4 ml (3,4 mMol) 1,0N LiOH behandelt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten auf 70°C erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißlichen Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wird in der geringstmöglichen Menge H₂O gelöst und an Harz HP-20 (15 cm Bett, 25 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und mit H₂O und danach CH₃OH-H₂=(1 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 75 ml H₂O gelöst, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 429 mg (87,3%) reine Dilithiumsalz-Titelverbindung als flaumiges, weißes Lyophilat.
TLC (8 : 1 : 1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAc, Rf=0,14.
Analyse für C₂₄H₂₄O₅N₂PF · Li₂+ 1,16 Mol H₂O (MW 505,233):
ber.: C 57,05; H 5,25; N 5,55; F 3,76; P 6,13
gef.:  C 57,05; H 5,18; N 5,75; F 3,89; P 6,47
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,39 (6H, Doublett)
1,71 (2H, m)
2,35 (2H, m)
3,36 (1H, Septett)
4,24 (1H, m)
6,00 (1H, dd, JHH = 17,6 Hz, JHP = 19,4 Hz)
7,07-7,35 (10H, m)
Beispiel 40 (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[2-[5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methyle-ster
Eine Lösung von 912 mg (1,24 mMol) Verbindung von Beispiel 36, Teil H, in 50 ml wasserfreies Methanol wird mit 10% Pd/C behandelt und auf einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunden bei etwa 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Suspension wird durch Kieselgur filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 908,3 mg (99,1%) Titelverbindung als homogenes Öl.
TLC: Rf = 0,23 (Kieselgel; Hexan : Aceton - 7 : 3).
B. (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure- methylester
Eine Lösung von 908,3 mg (1,23 mMol) Verbindung von Teil A in 12 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und nacheinander mit 0,29 ml (4,94 mMol) Eisessig und 3,89 ml (3,89 mMol) 1,0M Bu₄NF/Hexan be­ handelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml Eiswasser verdünnt und mit 3mal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im 15 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
1,0 g rohes Produktgemisch wird an einer Säule mit Kieselgel LPS-1 (1″×9,5″) chromatographiert und die Säule mit EtOAc: Hexan-Gemischen (4 : 1; 9 : 1), EtOAc und Aceton eluiert. Ausbeute: 529,1 mg (85,6%) Titelverbindung als Öl.
TLC: R₄ = 0,17 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-4:1).
Beispiel 41 (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 529,0 mg (1,05 mMol) Verbindung von Beispiel 40 in 12,5 ml Dioxan wird mit 3,7 ml (3,7 mMol) 1,0N LiOH-Lösung behandelt und 3,0 Stunden im Ölbad bei 55°C unter Stickstoff und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (1″×6″) chromatographiert und die Säule mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10% wäßriges CH₃OH, 500 ml 20% wäßriges CH₃OH und 500 ml 50% wäßriges CH₂OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 35 ml dampfdestilliertes Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 510 mg (92,4%) Titelverbindung als flaumiger weißer Feststoff.
TLC: Rf = 0,38 (Kieselgel; i-PrOH : H₂O-8 : 1 :1).
Analyse für C₂₄H₂₆FLi₂N₂O₅P·2,2 H₂O
(Eff. Mol-Gew. = 525.899):
ber.: C 54,81; H 5,83; N 5,33; F 3,61; P 5,88
gef.:  C 54,81; H 5,61; N 5,53; F 4,06; P 5,80
IR (KBr) (1596 cm-1, C=O von COO-).
H¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,36 (d, 6H, J=7)
1,60-1,72 (m, 4H)
2,32 (m, 2H)
2,74 (m, 2H)
3,21 (Septett, 1H, J=7)
4,23 (m, 1H)
7,06-7,32 (m, 9H).
Beispiel 42 (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. 4-Fluorbenzoesäure-2-phenylhydrazid
Ein Gemisch von 25 ml (0,25 mMol) Phenylhydrazin und 35 ml (0,25 mMol) Triäthylamin in 500 ml wasserfreier Diäthyläther wird im Eis/Salz-Bad unter Stickstoff auf -5 bis -10°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 30 ml (0,25 mMol) 4-Fluorbenzol-Carbonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 3,0 Stunden gerührt, dann filtriert und die Feststoffe gut mit 200 ml Diäthyläther gewaschen. Die Feststoffe werden in 600 ml Dichlormethan gelöst, auf nahezu Trockene abgestreift, in 600 ml Hexan suspendiert und filtriert. Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft, mit 700 ml Tetrahydrofuran digeriert und filtriert. Die Feststoffe werden mit 100 ml Tetrahydrofuran gut gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet, wo­ bei 34,6 g mit zwei anderen Komponenten verunreinigtes Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 22,36 g (38,8%) Titelverbindung als weiße Kristalle vom F. 182 bis 184°C.
Das Filtrat und die Mutterlauge werden vereinigt und an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : CH₂Cl₂ (1 : 9) eluiert. Ausbeute: 9,78 g (55,8%) weitere Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,63 (Kieselgel: EtOAc : CH₂Cl₂-1 : 4).
Analyse für C₁₃H₁₁FN₂O:
ber.: C 67,81; H 4,82; N 12,17; F 8,25
gef.:  C 67,86; H 4,88; N 12,14; F 8,10
MS (M+H)⁺ = 231.
B. 4-Fluor-N-phenylbenzolcarbohydrazonoylchlorid
Eine Lösung von 6,16 g (26,8 mMol) Verbindung von Teil A in 46 ml wasserfreier Diäthyläther wird mit 6,6 g (31,7 mMol) Phosphorpentachlorid behandelt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Lösung von 11,5 g (122,2 mMol) Phenol in 15 ml Diäthyläther behandelt, 5 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit 11,4 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird bei -75°C in einem Rotationsverdampfer eingeengt und das erhaltene Öl auf 5°C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wird mit 20 ml 5% wäßriges Aceton digeriert und filtriert. Der Niederschlag wird gut mit 30 ml 5% wäßriges Aceton gewaschen. Der Niederschlag wird unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,2 g Titelverbindung als Feststoff vom F. 118 bis 120°C.
Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Produkt­ gemisch 2mal an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ und Hexan-Gemischen (1 : 3; 1 : 1) eluiert. Es wird weitere Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute: 5,66 g (85%).
TLC: Rf = 0,90 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan - 4 : 1).
Analyse für C₁₃H₁₀FN₂Cl:
ber.: C 62,78; H 4,05; N 11,27; F 7,64; Cl 14,26
gef.:  C 62,87; H 3,97; N 11,34; F 7,51; Cl 13,95
MS (M+H)⁺ = 249.
C. 3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carbonsäure-äthylester
Eine Lösung von Natriumäthoxid aus 0,28 g (12 mMol) Natrium-Metall und 40 ml absolutes Äthanol wird tropfenweise unter Stickstoff mit 2,0 ml (12 mMol) Isobutyrylessigsäureäthylester behandelt, 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 3,0 g (12 mMol) Verbindung von Teil B behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, mit 10 ml 10% HCl abgeschreckt, zur Trockene eingedampft und der erhaltene Feststoff mit 3mal 100 ml Diäthyläther digeriert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (4,3 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und die Säule mit CH₂Cl₂ : Hexan (1 : 1) eluiert. Ausbeute: 3,27 g (77,3%) Titelverbindung als rötlich brauner Sirup.
TLC: Rf = 0,42 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan-4:1).
D. 3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-methanol
Eine Lösung von 3,26 g (9,25 mMol) Verbindung von Teil C in 22 ml wasserfreier Diäthyläther wird zu einer im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlten Suspension von 0,71 g (18,7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 32 ml wasserfreier Diäthyläther gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Dann wird die Umsetzung bei 0°C durch tropfenweise Zugabe von 5,0 ml Essigsäureäthylester und anschließend 11 ml 10% HCl abgebrochen, das Gemisch dekantiert und der Rückstand mit 2mal 100 ml Diäthyläther digeriert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,87 g (94,4%) Titelverbindung.
100 mg der Titelverbindung werden aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei 57 mg analytische Probe vom F. 145 bis 147°C erhalten werden.
TLC: Rf = 0,17 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan -4:1; 2×entwickelt).
Analyse für C₁₉H₁₉FN₂O:
ber.: C 73,52; H 6,17; N 9,03; F 6,12
gef.:  C 73,26; H 6,11; N 8,96; F 6,09
MS (M+H)⁺ = 311.
E. 3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol- 4-carboxaldehyd
Eine Lösung von 2,59 g (8,34 mMol) Verbindung von Teil D in 22,0 ml wasserfreies Dichlormethan wird rasch unter Rühren zu einer Suspension von 5,41 g (25,1 mMol) Pyridiniumchlorchromat in 32 ml wasserfreies Dichlormethan gegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 190 ml Diäthyläther verdünnt, 20 Minuten gerührt und dann dekantiert. Der harzartige Rückstand wird mit 100 ml Diäthyläther und 30 ml Dichlormethan digeriert und die vereinigten organischen Extrakte werden durch Kieselgel filtriert. Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 300 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ : Hexan (4 : 1) eluiert. Ausbeute: 2,40 g (93,4%) Titelverbindung als Fest­ stoff.
100 mg der Titelverbindung werden aus Hexan zu 50 ml analytische Probe vom F. 103 bis 105°C umkristallisiert.
TLC: Rf = 0,67 (Kieselgel; CH₂Cl₂).
Analyse für C₁₉H₁₇FN₂O:
ber.: C 74,01; H 5,56; N 9,09; F 6,16
gef.:  C 74,18; H 5,35; N 9,11; F 6,12
MS (M+H)⁺ = 309.
F. 4-(2,2-Dibromäthenyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)- 1-phenyl-1H-pyrazol
Ein Gemisch von 2,296 g (7,45 mMol) Verbindung von Teil E und 5,86 g (22,1 mMol) Triphenylphosphin in 35,0 ml wasserfreies Dichlormethan wird im Eis/Salz-Bad unter Argon auf -5 bis -10°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 3,70 g (11,0 mMol) Kohlenstofftetrabromid in 12 ml wasserfreies Dichlormethan versetzt und 20 Minuten bei -10°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, in 12 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit 3mal 60 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 12 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, um wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das feste Rohprodukt (11,0 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Gemischen aus CH₂Cl₂ : Hexan (1 : 1; 4 : 1) eluiert. Ausbeute: 2,96 g (96% korrigierte Ausbeute) Titelverbindung und 250,6 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.
100 mg Titelverbindung werden aus Et₂O : Hexan zu 36,5 mg analytische Probe vom F. 93,5°C umkristallisiert.
TLC: Rf = 0,57 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan -4 : 1).
Analyse für C₂₀H₁₇Br₂FN₂:
ber.: C 51,75; H 3,69; N 6,04; Br 34,43; F 4,09
gef.:  C 51,78; H 3,54; N 6,07; Br 34,40; F 3,92
MS (M+H)⁺ = 465.
G. 4-Äthinyl-3-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-
Eine Lösung von 2,87 g (6,18 mMol) Verbindung von Teil F in 11,44 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/ Aceton-Bad auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 11,7 ml (18,6 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan unter Argon behandelt und dann 2 Stunden und 20 Minuten bei -78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 16,5 ml 25% NH₄Cl bei -78°C abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit 3mal 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 22 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (1,9 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Et₂O : Hexan (5 : 95) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,88 g (100%) Titelverbindung als festes Produkt.
100 mg Titelverbindung werden aus Hexan zu 63,5 mg analytische Probe vom F. 117 bis 188°C umkristallisiert.
TLC: Rf=0,37 (Kieselgel; Et₂O : Hexan-1:9).
Analyse für C₂₀H₁₇FN₂:
ber.: C 78,92; H 5,63; F 6,24; N 9,21
gef.:  C 79,12; H 5,60; F 6,02; N 9,12
MS (M+H)⁺ = 305.
H. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[[3-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäuremethylester
Eine Lösung von 2,77 g (5,55 mMol) in Beispiel 1, Teil F, hergestellter (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]- oxy]-4-(hydroxymethoxyphosphinyl)-buttersäuremethylester in 10 ml wasserfreies Dichlormethan wird mit 2,1 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Sirup wird in 10 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst, im Eis/Salz-Bad auf -10°C abgekühlt, mit 1 Tropfen DMF und anschließend tropfenweise mit 530 µl Oxalylchlorid behandelt und dann 15 Minuten bei -10°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet.
1,12 g (3,67 mMol) Verbindung von Teil G werden in 9,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/Aceton-Bad auf -78°C abgekühlt, mit 2,3 ml (3,68 mMol) 1,6M nBuLi/Hexan unter Argon behandelt und 45 Minuten bei -78°C gerührt. Das vorstehend genannte Phosphonochloridat wird in 6,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit der Lösung des Acetylen-Anions behandelt, wobei beide Lösung während der Zugabe auf -78°C gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 6,0 ml 25% NH₄Cl abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 3mal 10 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 25% NH₄Cl-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produktgemisch (4,0 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan- Gemischen (1 : 9; 3 : 7) eluiert. Ausbeute: 1,76 g (62,2%) Titelverbindung als Öl.
TLC: Rf = 0,40 (Kieselgel; Hexan : Aceton-7 : 3).
I. (S)-4-[[2-[3-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester
Eine Lösung von 700 mg (0,95 mMol) Verbindung von Teil H in 9 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 224 µl (3,82 mMol) Eisessig und 3,0 ml (3,0 mMol) 1,0M (C₄H₉)₄NF behandelt und etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit 10 ml 5% KHSO₄-Lösung behandelt und mit 3mal 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 5% KHSO₄-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rohprodukt (890 mg) wird in einem Gemisch aus 16 ml Diäthyläther und 12 ml Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt und mit einem Überschuß von Diazomethan in Diäthyläther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Das rohe Produktgemisch 764 mg) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Gemischen von EtOAc : Hexan (1 : 1; 4 : 1; 9 : 1) eluiert. Ausbeute: 347 mg (73,2%) Titelverbindung als halbfester Stoff.
TLC: Rf = 0,28 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-4:1).
Beispiel 43 (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 347 mg (0,7 mMol) Verbindung von Beispiel 42 in 8,3 ml Dioxan wird mit 2,4 ml (2,4 mMol) 1,0N LiOH behandelt und 45 Minuten im Ölbad bei 55°C unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrockne 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003817298 00004 99880t. Der erhaltene halbfeste Stoff wird an einer Säule mit HP-20 (1″×3″) chromatographiert. Die Säule wird mit 350 ml dampfdestilliertes Wasser und 250 ml 50% wäßriges Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wird in dampfdestilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 338 mg (97,5%) Titelverbindung als weißes festes Lyophilat.
TLC: Rf = 0,50 (Kieselgel; i-PrOH : HN₄OH · H₂O-7 : 2; 2 : 1).
Analyse für C₂₄H₂₂FLi₂N₂O₅ · H₂O:
ber.: C 55,71; H 5,04; N 5,42; F 3,67; P 5,99
gef.:  C 55,90; H 5,46; N 5,30; F 3,95; P 5,96
H¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,45 (d, 6H, J=7)
1,89-2,05 (m, 2H)
2,38 (dd, 1H, J=9, 15)
2,52 (dd, 1H, J=4, 15)
3,06 (Septett, 1H, J=7)
4,48 (m, 1H)
7,16-8,11 (m, 9H)
Beispiel 44  (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. (S)-3-[[1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[2-[3-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-buttersäure- methylester
Eine Lösung von 1,0 g (1,36 mMol) Verbindung von Beispiel 42, Teil I, in 72 ml wasserfreies Methanol wird mit 250 mg 10% Pd/C behandelt und in einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunden bei einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert und das klare Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,0 g (100%) rohe Titelverbindung als homogenes Öl.
TLC: Rf = 0,27 (Kieselgel; Hexan : Aceton-7 : 3).
B. (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester
Eine Lösung von 1,05 g (1,41 mMol) Verbindung von Teil A in 14,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nach und nach mit 334 µl (5,83 mMol) Eisessig und 4,46 ml (4,46 mMol) 1,0M (C₄H₉)₄ NF/THF behandelt und bei Raumtemperatur etwa 19 Stunden unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 28 ml Eiswasser verdünnt, mit 3 mal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produktgemisch (1,14 g) wird auf einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 150 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan- Gemischen (2 : 1; 4 : 1; 9 : 1) Essigsäureäthylester und Aceton eluiert. Ausbeute: 623,5 mg (88%) Titelverbindung als halbfester Stoff.
TLC: Rf = 0,18 (Kieselgel; EtOAc : Hexan₂-4:1).
Beispiel 45 (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 623,5 mg (1,24 mMol) Verbindung von Beispiel 44 in 14,7 ml Dioxan wird unter Stickstoff mit 4,28 ml (4,27 mMol) 1,0N LiOH behandelt und 2 Stunden im Ölbad auf 55°C erhitzt und dann etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet und an einer Säule mit HP-20 (1″×6″) chromatographiert. Die Säule wird mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 10% wäßrige CH₃OH, 500 ml 20% wäßrige CH₃OH und 500 ml 50% wäßrige CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 560 mg (92,8%) Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,42 (Kieselgel; i-PrOH·NH₄OH : H₂O-8:1:1).
Analyse für C₂₄H₂₆FLi₂N₂O₅P · 1,16 H₂O (Eff. MW=507,197):
ber.: C 56,83; H 5,62; N 5,52; F 3,74; P 6,11
gef.:  C 56,83; H 5,80; N 5,76; F 3,46; P 6,19
N¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,30 (d, 6H, J=7)
1,60-1,78 (d, 4H)
2,36 (m, 2H)
2,96-2,99 (m, 2H)
3,14 (m, 1H)
4,26 (m, 1H)
7,14-7,68 (m, 9H)
Beispiel 46  (S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. 2-(4-Fluorphenyl)-1-phenyläthanon
Eine Suspension von 928 mg (38 mMol) Magnesiumspäne in 38 ml wasserfreier Diäthyläther wird unter Argon tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit 5,3 ml (42 mMol) 4-Fluorbenzylbromid in einer Geschwindigkeit versetzt, die das Gemisch unter leichtem Rückfluß hält. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 2,96 ml (29 mMol) Benzonitril in 5 ml wasserfreier Diäthyläther behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4,5 Stunden gerührt, langsam in 40 ml kalte 10% HCl gegossen und die erhaltene Suspension mit 5mal Diäthyläther und 2mal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. 9,8 g Rohprodukt werden an einer Säule mit Kieselgel (Baker 60 bis 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ : Hexan-Gemischen (1 : 4: 1 : 2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,29 g Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 106 bis 108°C. Weitere 2,60 g werden aus anderen Fraktionen erhalten, die eine Spur Ausgangsmaterial enthalten. Gesamtausbeute: 94,8%.
TLC: Rf = 0,60 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan-1:1).
Analyse für C₁₄H₁₁FO:
ber.: C 78,49; H 5,18; F 8,87
gef.:  C 78,22; H 5,22; F 9,21
MS (M+H)⁺ = 215.
B. 2-(4-Fluorphenyl)-phenyläthanon-(1-methyläthyl)-hydrazon
Eine Lösung von 4,45 g (21 mMol) Verbindung von Teil A in einem Gemisch aus 34 ml 95% Äthanol und 0,74 ml Eisessig wird mit 3,63 ml (etwa 42 mMol) Isopropylhydrazin behandelt und 1,4 Stunden unter Stickstoff im Ölbad auf 80°C erhitzt. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß noch etwas Ausgangsmaterial vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird deshalb mit 2,0 ml (etwa 23 mMol) weiteres Isopropylhydrazin behandelt und eine weitere Stunden im Ölbad auf 80°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Großteils des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Lösung wird mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wird einmal auf 150 ml Toluol eingedampft. Ausbeute: 5,63 g Titelverbindung als Rohprodukt, das mit etwas Ausgangsmaterial und Spuren von zwei anderen Komponenten verunreinigt ist.
TLC: Rf = 0,28 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan-1:1).
Isopropylhydrazin wird wie folgt hergestellt: 10,3 ml (0,10 mMol) Jodpropan werden innerhalb von 2 Stunden unter Stickstoff zu 48,4 ml (1,0 mMol) Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden unter Stickstoff im Ölbad bei 60°C gerührt, abgekühlt und 20 Stunden mit 250 ml Diäthyläther im Flüssig-Flüssig-Extraktor extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, wobei 5,63 ml oder 5,3 g Isopropylhydrazin erhalten werden.
C. Essigsäure-2-[2-(4-fluorphenyl)-1-phenyläthyliden]-1- (1-methyläthyl)-hydrazid
Ein Gemisch von 5,63 g (etwa 21 mMol) rohe Verbindung von Teil B und 5,85 ml (42 mMol) Triäthylamin in 210 ml wasserfreies Toluol wird im Eis/Salz-Bad unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und mit 1,86 ml (26,3 mMol) Acetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 1,5 Stunden nach und nach unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, mit 700 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Das klare Filtrat wird über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und einmal aus 300 ml Toluol eingedampft. Der erhaltene halbfeste Stoff (7,1 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ : Hexan-Gemischen (1 : 1; 2 : 1), CH₂Cl₂ und CH₂Cl₂ : CH₃OH (9 : 1) eluiert. Ausbeute: 4,11 g rohe Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer anderen Säule mit Kieselgel rechromatographiert und mit EtOAc : Hexan (4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,89 g Titelverbindung als dickes gelbes Öl.
TLC: Rf = 0,47 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-1:1).
D. 4-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol
Eine Lösung von 1,50 g (4,80 mMol) Verbindung von Teil C in 48 ml bis-(2-Methoxyäthyl)-äther wird mit 615 mg (10,96 mMol) festes Kaliumhydroxid behandelt und 2,0 Stunden unter Stickstoff im Ölbad auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer zweiten Menge von 700 mg (12,5 mMol) Kaliumhydroxid behandelt und dann 2 Stunden auf 80°C erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und nacheinander mit 3mal 150 ml Diäthyläther und 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit 500 ml kalte 3% HCl und 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (3,5 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 500 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan (1 : 4) eluiert. Ausbeute: 1,33 g (94,3%) Titelverbindung als creme-farbener Feststoff vom F. 135 bis 137°C.
TLC: Rf = 0,63 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-1:4).
E. 4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol- 5-carboxaldehyd
Ein Gemisch von 2,21 g (8,85 mMol) CuSO₄ 5H₂O und 9,53 g (35,3 mMol) Kaliumpersulfat in 65 ml Acetonitril und 39 ml Wasser wird unter Stickstoff im Ölbad auf 65°C erhitzt und mit 2,6 g (8,83 mMol) Verbindung von Teil D behandelt. Die Badtemperatur wird langsam auf 75°C erhöht, 40 Minuten auf 75°C belassen und dann mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur erniedrigt. Das Reaktionsgemisch wird mit 45 ml Dichlormethan verdünnt, 10 Minuten gerührt und dekantiert. Die wäßrige Suspension wird mit weiteren 3mal 45 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2mal 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (2,75 g) wird an einer Säule mit Kieselgel LPS-1 chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan (1 : 9) eluiert. Ausbeute: 1,57 g (57,7%) Titelverbindung als Feststoff.
TLC: Rf = 0,72 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-1:4).
F. 5-(2,2-Dibromäthenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)- 3-phenyl-1H-pyrazol
Ein Gemisch von 1,75 g (5,68 mMol) Verbindung von Teil E und 4,6 g (16,8 mMol) Triphenylphosphin in 27,0 ml wasserfreies Dichlormethan wird im Eis/Salz-Bad auf -5 bis -10°C unter Argon abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit eine Lösung von 2,82 g (8,42 mMol) Kohlenstofftetrabromid in 9 ml wasserfreies Dichlormethan versetzt und 20 Minuten bei -10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, in 9,0 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit 3mal 50 ml Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit CH₂Cl₂ : Hexan-Gemischen (1 : 4) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt. Ausbeute: 2,35 g (91,4%) Titelverbindung als Öl.
TLC: Rf = 0,32 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan-1:1).
G. 5-Äthinyl-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol
Eine Lösung von 1,89 g (4,08 mMol) Verbindung von Teil F in 7,6 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton- Bad auf -78°C abgekühlt, tropfenweise mit 5,2 ml (8,18 mMol, 2 Äq.) 1,6M BuLi/Hexan unter Argon behandelt und 1 Stunde, 20 Minuten bei -78°C gerührt. Die Umsetzung wird bei -78°C durch Zugabe von 11,0 ml 25% NH₄Cl abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 3mal 50 ml Dichlormethan extrahiert. dIe vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (1,77 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ : Hexan- Gemischen (1 : 4; 1 : 1) eluiert. Es werden 648 mg Titelverbindung zusammen mit Mischfraktionen, die Titelverbindung und Verbindung von Teil F enthalten, erhalten. Die Mischfraktionen werden mit dem Produkt aus einem anderen Ansatz (490 mg aus 1,1 mMol Verbindung von Teil F) vereinigt und in einer zweiten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ : Hexan (1 : 9) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,02 g (71,5% korrigierte Ausbeute für rückgewonnes Ausgangsmaterial) Titelverbindung als Öl.
H. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-[[[4- (4-fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 2,341 g (5,01 mMol) Phosphonsäuremonomethylester von Beispiel 1, Teil F, und 1,90 ml (10 mMol) Trimethyl­ silyläthylamin in 9,5 ml wasserfreies Dichlormethan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 15 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das viskose Öl wird in 9,5 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst, mit 1 Tropfen DMF behandelt, im Eis/Salz-Bad auf -10 bis 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 480 µl (5,47 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Es wird kräftige Gasentwicklung festgestellt und die dunkelgelbe Lösung wird 15 Minuten bei -10 bis 0°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 18 ml Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet.
Eine Lösung von 1,0016 g (3,34 mMol) Verbindung von Teil G in 8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton- Bad auf -78°C unter Argon abgekühlt und mit 2,1 ml (3,36 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan behandelt und 1 Stunde bei -78°C gerührt. Das vorstehende Phosphonochloridat wird in 8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/Aceton- Bad unter Argon auf -78°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit der Lösung des Acetylen-Anions behandelt, wobei beide Lösungen während der Zugabe auf -78°C gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt, die Umsetzung dann durch tropfenweise Zugabe von 9 ml 25% NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 3mal 100 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 25% NH₄Cl-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1 :4) eluiert. Ausbeute: 1,595 g (64,8%) Titelverbindung als Öl.
TLC: Rf = 0,43 (Kieselgel: Aceton : Hexan-3:7).
I. (S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 1,0 g (1,36 mMol) Verbindung von Teil H in 13 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 320 µl (5,46 mMol) Eisessig und 4,26 ml (4,26 mMol) 1M (C₄H₉)₄NF behandelt und dann etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt, 15 ml 5% KHSO₄-Lösung behandelt und mit 3mal 125 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2mal 25 ml 5% KHSO₄-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rohprodukt (1,06 g) wird in einem Gemisch aus 23 ml Diäthyläther und 18 ml Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt, mit einem Überschuß von Diazomethan in Diäthyläther behandelt und 4 Stunden bei 0°C gerührt. die Umsetzung wird durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen, das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan (1 : 2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 330 mg (48,7%) Titelverbindung als Öl.
TLC: Rf = 0,23 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-4:1).
Beispiel 47 (S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol- 5-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz-
Eine Lösung von 330 mg (0,66 mMol) Verbindung von Beispiel 46 in 7,8 ml Dioxan wird mit 2,29 ml (2,29 mMol) 1N LiOH behandelt und 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad bei 55°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (1″×10″) chromatographiert. Die Säule wird mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10% wäßriges CH₃OH, 500 ml 20% wäßriges CH₃OH und 500 ml 50% wäßriges CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wird in dampfdestilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 275 mg (99,5%) Titelverbindung als flaumiges festes Lyophilat.
TLC: Rf = 0,57 (Kieselgel; i-PrOH : HN₄OH : H₂O-(8 : 1 :1).
Analyse für C₂₄H₂₂FLi₂N₂₅PO 2,28 (Eff. Mol-Gew. = 523,310):
ber.: C 55,08; H 5,11; N 5,35; F 3,63; P 5,92
gef.:  C 55,08; H 4,98; N 5,47; F 3,66; P 5,99
IR (KBr): 2172 cm-1 (C≡C)
H¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,57 (d, 6H, J=7 Hz)
1,86-2,01 (m, 2H)
2,37 (dd, 1H, J=8)
2,50 (dd, 1H, J=4)
4,40 (m, 1H)
5,01 (Septett, 1H, J=7)
7,04-7,39 (m, 9H)
Beispiel 48  (S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. (S)-3-[[1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[2-[4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure- methylester
Eine Lösung von 608 mg (0,85 mMol) Verbindung von Beispiel 46, Teil H, in 63 ml wasserfreies Methanol wird mit 155 mg 10% Pd/C behandelt und bei Raumtemperatur in einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunden unter einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Die Suspension wird mit 50 ml Methanol verdünnt und durch Kieselgur in einer Millipore-Einheit filtriert. Das Filterbett wird gut mit Methanol gewaschen. Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 559 mg (90,9%) Titelverbindung als homogenes Öl mit den richtigen H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten.
RC: Rf = 0,20 (Kieselgel; Aceton : Hexan-3 : 7; UV).
B. (S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3- hydroxy-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 559 mg (0,75 mMol) Verbindung von Teil A in 7,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 176 µl (3,0 mMol, 4 Äq.) Eisessig und 2,34 ml (2,34 mMol, 3,1 Äq.) 1,0M (C₄H₉)₄FN/Hexan unter Stickstoff behandelt und bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Eiswasser verdünnt, mit 3mal 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werdem mit 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (580 mg) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan (1 : 4), EtOAc und Aceton/Hexan (4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 337 mg (89,4%) Titelverbindung als homogenes Öl.
TLC: Rf = 0,18 (Kieselgel; Aceton : Hexan-1 : 1; UV).
Beispiel 49 (S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-5-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 337,0 mg (0,67 mMol) Verbindung von Beispiel 48 in 8,0 ml Dioxan wird unter Argon mit 2,32 ml (3,5 Äq.) 1,0N LiOH behandelt und 3 Stunden im Ölbad bei 55°C und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und 1 Stunde unter vermindertem Druck getrocknet (Pumpe). Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (1″×8″) chromatographiert. Die Säule wird mit 500 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10% wäßriges CH₃OH, 500 ml 20% wäßriges CH₃OH und 50% wäßriges CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in dampf­ destilliertem Wasser gelöst, gefroren und über Nacht lyophilisiert. Ausbeute: 280,4 mg (82,4%) Titelverbindung als flaumiges weißes Lyophilat mit den richtigen analytischen, Massenspektrum-, IR- und H¹-NMR-Spektraldaten.
TLC: Rf = 0,45 (Kieselgel; i-PrOH : NH₄ : H₂O-8 : 1 : 1; UV).
Weitere 24 mg leicht verunreinigtes Produkt werden aus anderen Fraktionen erhalten.
Analyse für C₂₄H₂₆FLi₂N₂O₅P · 1,19 H₂O (Effektives MG) = 507,733:
ber.: C 56,77; H 5,63; N 5,51; F 3,74; P 6,10
gef.:  C 52,77; H 5,69; N 5,49; F 3,91; P 6,50
IR (KBr) #69377 (1589 CM-1, C=O von COO-)
H¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,55 (d, 6H, J=7, Hj)
1,64-1,84 (m, 4H, -, Hc+Hd)
2,34 (m, 2H, -, Ha)
2,91 (Pseudo-Quartett, 2H, -, He)
4,25 (m, 1H, -, H₆)
4,77 (Septett, 1H, zum Teil verdeckt vom
HOD Signal, -, Hi)
7,05-7,32 (m, 9H, aromatische Proteinen)
Beispiel 50  (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl- 1H-imidazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. N-Benzoylvalin
Eine Lösung von 20 g (0,17 Mol) Valin in 20 ml Tetrahydrofuran und 111 ml 2N NaOH wird mit Eis/Wasser-Bad unter Stick­ stoff auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit 23,8 ml (0,21 Mol) Benzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden gerührt und dann im Eis/Salz-Bad wieder auf 0°C abgekühlt und mit 8,0 ml konzentrierte Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wird mit 3mal 2 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 41,97 g (100%) rohe Titelverbindung als Feststoff.
260 mg des Produktes werden aus Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert, wobei 205 mg Titelverbindung als analytische Probe vom F. 132 bis 133°C erhalten werden.
TLC: Rf = 0,10 (Kieselgel; Aceton : Hexan-1 : 1).
Analyse:
ber.: C 65,14; N 6,83; N 6,33
gef.:  C 64,81; N 6,79; N 6,29
MS (M+H)⁺ = 222.
B. N-(1-Acetyl-2-methylpropyl)-benzamid
Ein Gemisch von 41,7 g (etwa 0,17 Mol) Verbindung von Teil A und 47,3 ml (0,34 Mol) Triäthylamin in 48 ml Essigsäureanhydrid wird in zwei Mengen mit 2,07 g (0,017 Mol) 4-Dimethylaminopyridin behandelt und 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt, die Umsetzung mit Methanol abgebrochen und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Der hellbraune Niederschlag wird abfiltriert, gut mit 1,1 l Wasser gewaschen und in 750 ml Dichlormethan wieder aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 35,9 g Rohprodukt erhalten werden.
Das Rohprodukt wird in 1,3 l Diäthyläther gelöst, zur Entfernung von unlöslichen Stoffen filtriert und das klare Filtrat auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt und dann im Eisbad gekühlt. Es entstehen 21,35 g Titelverbindung als creme-farbener Niederschlag vom F. 88 bis 90°C, der Filtrats erhaltenen Feststoffes an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 600 ml) und Elution der Säule mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 7; 1 : 4) ergibt weitere 4,77 g Titelverbindung. Eine kleine Menge Titelverbindung wird aus Diäthyläther umkristallisiert, F. 88 bis 89°C.
TLC: Rf = 0,75 (Kieselgel; Aceton : Hexan-1 : 1).
Analyse:
ber.: C 70,20; H 7,81; N 6,39
gef.:  C 70,79; N 7,68; N 6,31
MS (M+H)⁺ = 220.
C. N-[1-[1-[(4-Fluorphenyl)-imino]-äthyl]-2-methylpropyl]-benzamid
25,0 g (0,114 Mol) Lösung der Verbindung von Teil B in 250 ml wasserfreies Toluol wird mit 12 ml (0,127 Mol, 1,11 Äq.) 4-Fluoranilin und 125 mg p-Toluolsulfonsäure-Hydrat behandelt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 20 Stunden mit einem Dean-Stark-Destillations-Auffanggefäß unter Rückfluß erhitzt. Die rötlich-braune Lösung wird im Eis/Salz- Bad auf -10°C abgekühlt und für die nächste Stufe ver­ wendet.
D. 1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H-imidazol
Die abgekühlte Lösung der Verbindung von Teil C (etwa 0,114 Mol) wird bei -10°C im Eis/Salz-Bad mit 200 ml wasserfreies Dichlormethan verdünnt und absatzweise mit 47,5 g (0,228 Mol) Phosphorpentachlorid behandelt. Die creme-farbene Aufschlemmung wird erwärmt, unter Stickstoff 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in ein Gemisch aus 400 g Eis und 105 ml 50% NaOH gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2mal 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produktgemisch (35,0 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 600 ml) chromatographiert und mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1 : 4) eluiert. Ausbeute: 29,24 g (87%) Titelverbindung als weiße Nadeln vom F. 156 bis 148°C.
TLC: Rf = 0,40 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-1 : 4).
Analyse:
ber.: C 77,52; H 6,51; N 9,52; F 6,45
gef.:  C 77,48; H 6,69; N 9,40; F 6,45
MS (M+H)⁺ = 295.
E. 1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H-imidazol- 5-carboxaldehyd
Ein Gemisch von 8,50 g (34,0 mMol) Kupfer(II)-sulfat-hydrat und 36,8 g (0,136 mMol) Kaliumpersulfat in einem Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Acetonitril und 150 ml Wasser wird unter Stickstoff im Ölbad auf 65°C erhitzt und mit 10 g (34,0 mMol) Verbindung von Teil D behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 75°C erhitzt, 40 Minuten auf dieser Temperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird von den Feststoffen abdekantiert und sowohl wäßrige Phase als auch Feststoff werden mit 3mal 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (17,0 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 600 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan-Gemischen (5 : 95; 1 : 7) eluiert. Ausbeute: 6,27 g (59,8 &) Titelverbindung als Feststoff.
200 mg Titelverbindung werden aus Et₂O : Hexan zu 76 mg analytische Probe vom F. 160 bis 161°C umkristallisiert.
TLC: Rf = 0,34 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-1 : 4).
Analyse:
ber.: C 74,01; H 5,56; N 9,09; F 6,16
gef.:  C 73,98; H 5,68; N 9,04; F 6,09
MS (M+H)⁺ = 309.
F. 5-(2,2-Dibromäthenyl)-1-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)- 2-phenyl-1H-imidazol
Eine Lösung von 1,75 g (5,68 mMol) Verbindung von Teil E und 4,46 g (16,8 mMol) Triphenylphosphin in 27,0 ml wasserfreies Dichlormethan wird unter Argon im Eis/Salz-Bad auf -5 bis -10°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 2,82 g (8,42 mMol) Tetrabromkohlenstoff in 9 ml wasserfreies Dichlormethan behandelt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -10°C gerührt, dann auf 9,0 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 3mal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (8,07 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ : Hexan-Gemischen (1 : 7; 1 : 4) eluiert. Ausbeute: 2,35 g (91,4%) Titelverbindung als Fest­ stoff.
100 g der Titelverbindung werden aus Et₂O : Hexan zu 49 mg analytische Probe vom F. 164 bis 165°C umkristallisiert.
TLC: Rf = 0,32 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan-1 : 1).
Analyse:
ber.: C 51,75; H 3,69; N 6,04; F 4,09; Br 34,43
gef.:  C 51,80; H 3,71; N 6,02; F 4,08; Br 34,25
MS (M+H)⁺ = 465.
G. 5-Äthinyl-1-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H-imidazol
Eine Lösung von 3,065 g (6,60 mMol) Verbindung von Teil F in 12,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis-Aceton- Bad auf -78°C abgekühlt und mit 8,4 ml (13,4 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan unter Argon behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde und 20 Minuten bei -78°C gerührt, dann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 18 ml 25% NH₄Cl abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 3mal 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (2,08 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1 : 4) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden (97,8%) Titelverbindung als Feststoff.
92 mg der Verbindung von Teil G werden aus Hexan zu 59 mg analytische Probe vom F. 148 bis 150°C umkristallisiert.
TLC: Rf = 0,60 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-1 : 4).
Analyse:
ber.: C 78,92; H 5,63; N 9,21; F 6,24
gef.:  C 78,95; H 5,83; N 9,07; F 6,63
MS (M+H)- = 303.
H. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[[1-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinylbuttersäure-methylester
Ein Gemisch von 3,54 g (7,86 mMol) roher Phosphonsäuremonomethylester von Beispiel 1, Teil F, und 2,70 ml (14,21 mMol) Trimethylsilyldiäthylamin in wasserfreiem Dichlormethan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, mit 26 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das viskose Öl wird in 14 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst, mit 2 Tropfen DMF behandelt, im Eis/Salz-Bad auf -10°C abgekühlt und tropfenweise mit 0,68 ml (7,79 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Kräftige Gasentwicklung wird festgestellt und die gelblich-braune Lösung 15 Minuten bei -10°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 26 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet.
Eine Lösung von 1,43 g (4,7 mMol) Verbindung von Teil G in 11,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton-Bad auf -78°C unter Argon abgekühlt und mit 2,94 ml (4,7 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan versetzt und 30 Minuten bei -78°C gerührt. Das vorstehende Phosphonochloridat wird in 11,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/Aceton-Bad unter Argon auf -78°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit einer Lösung des acetylenischen Anions behandelt, wobei beide Lösungen während der Zugabe auf -78°C gehalten wurden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt, die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 13 ml 25% NH₄Cl abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 3 mal 130 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml 25% NH₄Cl und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produktgemisch (4,3 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan-Gemischen (5 : 95; 1 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,18 g (62,9%) Titelverbindung als hellbrauner Sirup.
TLC: Rf = 0,13 (Kieselgel; Hexan₂ : Aceton-7 : 3).
I. (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl- 1H-imidazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester
Eine Lösung von 974 mg (1,32 mMol) Verbindung von Teil H in 13,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 310 µl (5,29 mMol) Eisessig und 4,14 ml (4,41 mMol) 1M (C₄H₉)₄NF behandelt und unter Argon etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann im Eis/Wasser-Bad auf 0°C abgekühlt, mit 14 ml 5% KHSO₄-Lösung behandelt und mit 3mal 125 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 16 ml 5% KHSO₄-Lösung und 35 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (1,48 g) wird in einem Gemisch aus 22 ml Diäthyläther und 17 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Wasser-Bad auf 0°C abgekühlt, mit überschüssigem Diazomethan in Diäthyläther behandelt und 4 Stunden bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wird durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen und das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 1; 4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt. Ausbeute: 304 mg (46,2%) Titelverbindung als Feststoff.
TLC: Rf = 0,33 (Kieselgel; EtOAc : Hexan-4:1).
Beispiel 51 (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl- 1H-imidazol-5-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 304 mg (0,6 mMol) Verbindung von Beispiel 50 in 7,1 ml Dioxan wird mit 2,03 ml (2,08 mMol) 1N LiOH behandelt und 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad bei 55°C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule HP-20 (1″×7″) chromatographiert. Die Säule wird mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10% wäßriges CH₃OH, 500 ml 20% wäßriges CH₂OH und 500 ml 50% wäßriges CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wird in dampfdestilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 257 mg (84,1%) Titelverbindung als flaumiges festes Lyophilat.
Andere Fraktionen:
TLC: Rf = 0,38 (Kieselgel; i-PrOH : NH₄OH : H₂O-8:1:1).
Analyse für C₂₄H₂₂FLi₂N₂O₅P · 1,52 H₂O:
ber.: C 56,56; H 4,95; N 5,49; F 3,73; P 6,08
gef.:  C 56,56; H 4,94; N 5,32; F 3,89; P 5,99
H₁-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,37 (d, 6H, J=7 Hz)
1,79 (m, 2H)
2,31 (dd, 1H, J=9,15 Hz)
2,43 (dd, 1H, J=4,15 Hz)
3,24 (Septett, 1H, J=7 Hz)
4,26 (m, 1H)
7,17-7,35 (m, 9H).
IR (KBr) 2163 (C≡C), 1590 (C=O) cm-1.
Beispiel 52  (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl- 1H-imidazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester A. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[2-[1-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinylbuttersäure-methylester
Eine Lösung von 839 mg (1,14 mMol) Verbindung von Beispiel 50, Teil H, in 86 ml wasserfreies Methanol wird mit 213 mg 10% Pd/C behandelt und bei Raumtemperatur auf einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunde bei einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Die Suspension wird durch Kieselgur filtriert, das klare Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 853 mg (100%) Titelverbindung als dicker Sirup.
TLC: Rf = 0,17 (Kieselgel; Hexan : Aceton-7 : 3).
B. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl- 1H-imidazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester
Eine Lösung von 853 mg (etwa 1,14 mMol) Verbindung von Teil A in 11,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 270 µl (4,60 mMol) Eisessig und 3,62 ml (3,62 mMol) 1,0M (C₄H₉)₄NF/Hexan behandelt und etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Eiswasser verdünnt und mit 3mal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rohprodukt (958 mg) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan-Gemischen (1:1; 4:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 443 mg (77,0%) Titelverbindung als Feststoff.
TLC: Rf = 0,13 (Kieselgel; Aceton : Hexan-1:1).
Beispiel 53 (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl- 1H-imidazol-5-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz
Eine Lösung von 443 mg (0,88 mMol) Verbindung von Beispiel 52 in 10,5 ml Dioxan wird mit 3,05 ml (3,09 mMol) 1,0N LiOH behandelt und 3 Stunden im Ölbad unter Argon bei 55°C und dann etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (1″×8″) chromatographiert. Die Säule wird mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10% wäßriges CH₃OH, 500 ml 20% wäßriges CH₃OH und 50% wäßriges CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in 30 ml dampfdestilliertes Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 376,4 mg (83,9%) Titelverbindung als flaumiger weißer Feststoff.
TLC: Rf = 0,40 (Kieselgel; i-PrOH : HN₄OH : H₂O-8:1:1).
Analyse für C₂₄H₂₆FLi₂H₂N₂O₅P · 0,84 H₂O (Eff. Mol-Gew.=501,46):
ber.: C 57,43; H 5,76; N 5,69; F 3,99; P 6,08
gef.:  C 57,48; H 5,56; N 5,59; F 3,79; P 6,18
IR (KBr) (1587 cm-1, C=C COO-)
H₁-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD):
δ 1,33 (d, 6H, J=7 Hz)
1,46-1,61 (m, 4H)
2,30 (m, 2H)
2,76 (m, 2H)
3,13 (Septett, 1H, J7 Hz)
4,14 (m, 1H)
7,17-7,30 (m, 9H).
Beispiel 54  (S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-äthinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-benzolamin (US-A-4,375,475, S. 39)
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Teil A, hergestellt.
Die Pd-Komplex-Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Teil B, hergestellt.
C. 2-[(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylbenzaldehyd]
144 mg (59,45 mMol) Magnesiumspäne werden unter Argon mit 15 ml wasserfreier Et₂O überschichtet und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Dann werden 1,5 ml Cyclohexylmethylbromid zu den Mg-Spänen gegeben und die Ultraschallbehandlung fortgesetzt. Innerhalb von Minuten beginnt die Lösung unter Rückfluß zu sieden. Gleichzeitig werden durch einen Zugabetrichter 60 ml wasserfreies Et₂O und eine Lösung des restlichen Cyclohexylmethylbromids in 5 ml Et₂O mit andauernder Ultraschallbehandlung zugegeben (insgesamt werden 9,12 ml, 65,3 mMol Cyclohexylmethylbromid zugegeben). Nach vollständiger Zugabe wird die Ultraschallbehandlung 15 Minuten fortgesetzt und das Reaktionsgemisch 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dieses Grignard-Reagens wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann durch eine Kanüle zu einer Lösung von 5,55 g (7,43 mMol) Pd-Komplex von Teil B und 15,50 g (59,45 mMol) Triphenylphosphin gegeben, die 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur gerührt worden ist. Nach Zugabe des Grignard-Reagens wird das Umsetzungsgemisch grün und es entsteht ein Niederschlag. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 37 ml 6N HCl versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Der Feststoff wird mit Et₂O gewaschen und das Filtrat zur Entfernung von flüchtigen Bestandteilen am Rotationsverdampfer erhitzt. Der erhaltene Rückstand wird in Et₂O gerührt und wie vorstehend filtriert. Das Filtrat wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet. Es werden 14,5 g braunes Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 4% Et₂O/Hexan ergeben 1,70 g (99%) klares Öl.
TLC: Rf = 0,30 (5% Et₂O/Hexan, Kieselgel).
IR (CHCl₃) 3030, 3008, 2926, 2853, 1679, 1606, 1448, 1147 cm-1.
¹H NMR (270 MHz-CDCl₃)
δ 10,51 (s, 1)
6,90 (s, 1)
6,85 (s, 1)
2,80 (d, 2, J = 6,0 Hz)
2,55 (s, 3)
2,30 (s, 3)
1,80-1,55 (m, 5)
1,55-1,30 (m, 1)
1,30-0,80 (m, 5)
Massenspektrum (CI) m/e 231 (M+H)⁺
D. 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(2,2-dibromäthenyl)-3,5-dimethylbenzol
1,68 mg (7,30 mMol) Aldehyd von Teil C in 65 ml wasserfreies CH₂Cl₂ werden unter Argon auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wird mit 6,13 g (23,4 mMol) Triphenylphosphin versetzt und gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Bei 0°C werden dann 3,63 g (11,0 mMol) CBr₄ als Lösung in 20 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird orange-farben. Es wird 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und die Umsetzung dann durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, einmal mit gesättigter NaCO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 9,6 g braunen Feststoff. Durch Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 100% Hexan werden 2,52 g (90%) klares Öl erhalten.
TLC: Rf = 0,62 (5% Et₂O/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 2925, 2852, 1608, 1472, 869 cm-1
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,39 (s, 1)
6,87 (s, 1)
6,80 (s, 1)
2,37 (d, 2, J = 6,3 Hz)
2,27 (s, 3)
2,24 (s, 3)
1,70 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,38-1,10 (m, 3)
0,90 (m, 2)
Massenspektrum (CI) m/e 387 (M+H)⁺
E. 1-(Cyclohexylmethyl)-2-äthinyl-3,5-dimethylbenzol
2,51 g (6,5 mMol) Vinylbromid von Teil D werden unter Argon mit 30 ml THF gerührt und auf -78°C abgekühlt. Die Dibromid-Lösung wird dann bei -78°C mit 5,20 ml 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan innerhalb von 3 Minuten versetzt. Das erhaltene rote Reaktionsgemisch wird bei -78°C gerührt. Nach 1,5 Stunden bei -78°C wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit Et₂O und einmal mit Hexan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels werden 1,65 g braunes Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit Hexan ergeben 1,39 g (95%) Acetylen-Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,50 (3% Toluol/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 3305, 3007, 2924, 2852, 2096, 1607, 1470, 1448 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 6,86 (s, 1)
6,79 (s, 1)
3,39 (s, 1)
2,63 (d, 2, J = 6,9 Hz)
2,63 (m, 6)
1,20 (m, 3)
1,00 (m, 2)
Massenspektrum (CI) m/e 227 (M+H)⁺
F. (S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-äthinyl]- methoxyphosphinyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester
136 g (6,0 mMol) Acetylen von Teil E in 30 ml wasserfreies THF werden unter Argon auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung wird mit 2,4 ml 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan versetzt. Die Reaktionslösung verfärbt sich nach Burgunderrot. Sie wird 1 Stunde bei -78°C gerührt.
4,68 g (9,6 mMol) Phosphonochloridat von Beispiel 1, Teil F, werden mit 30 ml wasserfreies THF gerührt und auf -78°C abgekühlt. Das Acetylen-Anion wird dann durch eine Kanüle innerhalb von 15 Minuten in die Phosphonochloridat-Lösung gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt, dann die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das THF wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das verbleibende Material mit Et₂O und H₂O gelöst. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Et₂O extrahiert. Alle Et₂O-Extrakte werden vereinigt und einmal mit gesättigter NH₄Cl-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein oranges Öl, das durch Flash-Chromatographie und Elution mit EtOAc : Hexan : Toluol (3,5 : 5,5 : 1) gereinigt wird. Ausbeute: 2,80 g (70%) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als klares Öl.
TLC: Rf = 0,37 (5 : 1 : 4/Hexan : Toluol : EtOAc, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 3025, 3001, 2929, 2856, 1736, 1607, 1240, 1112, 1039, 823 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,66 (m, 4)
7,30 (m, 6)
6,87 (s, 1)
6,81 (s,1)
4,66 (m, 1)
3,70 & 3,66 (d′s, 3, J=14,3 Hz)
3,56 (s, 3)
2,95 (m, 1)
2,69 (m, 1)
2,50 (m, 3)
2,32 (m, 2)
2,30 (s, 3)
2,27 (s, 3)
1,60 (m, 6)
1,03 (m, 3)
1,02 (s, 9)
0,95 (m, 2)
Massenspektrum (CI) m/e (M+H)⁺
G. (S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthinyl]-methoxyphosphinyl]-hydroxybuttersäure-methylester
0,633 g (0,96 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil F werden bei Raumtemperatur unter Argon mit 14,0 ml wasserfreies THF gerührt. Das Gemisch wird mit 0,22 ml (3,84 mMol) Eisessig versetzt und dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 2,62 ml 1,1M Lösung von n-Bu₄NF in THF. Nach 19 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von Eiswasser abgebrochen und die wäßrige Schicht 3mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungsmittel werden 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über NaSO₄ getrocknet und filtriert, wobei 0,658 g gelber Gummi nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Reinigung durch Flash- Chromatographie und Elution mit EtOAc ergibt 0,23 g (65%) Alkohol-Titelverbindung als klares Öl.
TLC: Rf = 0,51 (6 : 4 Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 3450 (br), 3005, 2926, 2852, 2164, 1733, 1607, 1448, 1439, 1039 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 6,89 (s, 1)
6,82 (s, 1)
4,63 (m, 1)
3,88 & 3,87 (2d′s, 3, J = 12 Hz)
3,69 (s, 3)
2,70 (s, 2)
2,62 (d, 2, J = 6,3 Hz)
2,43 (s, 3)
2,32 (s, 3)
2,27 (m, 2)
1,65 (m, 6)
1,19 (m, 3)
1,00 (m, 2)
Massenspektrum (CI) m/e 421 (M+H)⁺
H. (S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,212 g (0,51 mMol) Diester von Teil G werden in 7 ml Dioxan gerührt und bei Raumtemperatur mit 1,5 ml (1,5 mMol) 1N LiOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55°C erwärmt und nach 20 Minuten wird der auftretende Niederschlag durch Zugabe von 5 ml Dioxan und 4 ml H₂O in Lösung gebracht Nach 2 Stunden und 30 Minuten bei 55°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene weiße Feststoff 15 Minuten unter Vakuum gehalten. Das Produkt wird an einer 3,0×19 cm Säule mit Harz HP-20 gereinigt und zunächst mit 100 ml H₂O und dann mit MeOH/H₂O (1 : 1) eluiert. Lyophilsierung der Produktfraktionen ergibt 0,145 g (71%) weißes Lyophilat.
TLC: Rf = 0,39 (7 : 2 : 1 nPrOH/NH₄/OH/H₂O, Kieselgel) PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2922, 2850, 2167, 1590, 1447, 1179, 1076 cm-1.
¹H NMR (400 MHz, D₂O)
δ 6,99 (s, 1)
6,94 (s, 1)
4,53 (m, 1)
2,64 (m, 1)
6,22 (d, 2, J = 6,2 Hz)
2,39 (s, 3)
2,37 (m, 1)
2,26 (s, 3)
2,02 (m, 2)
1,60 (m, 6)
1,14 (m, 3)
1,00 (m, 2)
Massenspektrum (FAB) m/e 409 (M+H)⁺, 397 (M-2 Li+H)⁺
Analyse für C₂₁H₂₇O₅PLi₂ · 1,72 H₂O:
ber.: C 57,96; H 7,05; P 7,12
gef.:  C 57,96; H 7,18; P 6,96
Beispiel 55  4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz A. (E)-[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthenyl]-phosphonsäure-dimethylester
1,64 g (13,2 mMol) Dimethylmethylphosphonat in 20 ml wasserfreies THF werden unter Argon auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung wird bei -78°C mit 5,0 ml (12,4 mMol) 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das milchig-weiße Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Dann wird die Anion-Lösung bei -78°C mit einer Lösung von 1,9 g (8,26 mMol) Aldehyd von Beispiel 54, Teil A, in 10 ml THF innerhalb von 10 Minuten durch einen Zugabetrichter versetzt. Nach 35 Minuten Rühren bei -78°C wird die Umsetzung durch Zugabe von 8 ml gesättigte wäßrig NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Schicht wird entfernt und die wäßrige Schicht 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 3,25 g gelbes Öl.
Das vorstehende gelbe Öl (3,25 g) wird in wasserfreiem Toluol gelöst und durch einen Soxhlet-Extraktor, der Molekularsieb 4 Å enthält, unter Rückfluß erhitzt. 0,080 g (0,42 mMol) p-Toluolsulfonsäure ×H₂O wird zu Beginn, nach 3,5 und 18 Stunden zugegeben. Nach 22 Stunden Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene gelbe Rückstand in EtOAc wird 2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels ein gelbes Öl (A) erhalten wird.
Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter HCl angesäuert, 3mal mit EtOAc extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei 0,535 g gelbes Öl erhalten werden. Das gelbe Öl wird 24 Stunden in 6,0 ml HC(OCH₃)₃ unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges HC(OCH₃)₃ wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Dieses Material wird mit dem gelben Öl (A) zusammengebracht und durch Flash-Chromatographie gereinigt und mit 80% EtOAc/Hexan eluiert. Ausbeute: 2,07 g (73%) Vinylphosphonat-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC: Rf = 0,45 (1 : 1 Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (KBr) 2921, 2851, 1623, 1447, 1243, 1186, 1060, 1027 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,65 (dd, 1, J=23,6 Hz, 18,1 Hz)
6,88 (s, 1)
6,82 (s, 1)
5,80 (dd, 1, J=21,0 Hz, 18,1 Hz)
3,79 (d, 6, J = 11,5 Hz)
2,49 (d, 2, J=7,2 Hz)
2,29 (s, 3)
2,28 (s, 3)
1,65 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,25-0,80 (m, 5)
Massenspektrum (CI) m/e 337 (M+H)⁺
B. (E)-[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthenyl]-phosphonsäure-methylester
2,07 g (6,16 mMol) Vinylphosphonat von Teil A werden mit 14 ml Dioxan bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird dann mit 9,24 ml (9,24 mMol) 1N LiOH versetzt und das Gemisch auf 75°C erwärmt. Nach 3,5 Stunden bei 75°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit H₂O gerührt und mit 1N HCl auf pH etwa 2 angesäuert. Die wäßrige Lösung wird 3mal mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 1,95 g weißlicher Feststoff.
TLC: Rf = 0,58 (8:1:1/CH₃Cl₂ : CH₃OH : AcOH, Kieselgel) PMA.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 12,11 (s, 1)
7,61 (dd, 1, J=24,17 Hz, 17,58 Hz)
6,87 (s, 1)
6,81 (s, 1)
5,88 (dd, 1, J=21,43 Hz, 17,58 Hz)
3,78 (d, 3, J = 11,54 Hz)
2,47 (d, 2, J=6,6 Hz)
2,29 (s, 3)
2,28 (s, 3)
1,65 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,15 (m, 3)
0,95 (m, 2)
C. (E)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester
1,95 g (6,06 mMol) Monomethylphosphonat von Teil B in 50 ml wasserfreies CH₂Cl₂ werden bei Raumtemperatur unter Argon 1 Stunde 25 Minuten mit 1,76 g (12,1 mMol) (C₂H₅)₂NSi(CH₃)₃ gerührt. Das CH₂Cl₂ wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene gelbe Öl einmal mit Benzol azeotrop destilliert und dann 20 Minuten unter Vakuum gehalten. Dieses Öl wird dann unter Argon in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend werden 2 Tropfen wasserfreies DMF und darauf langsam tropfenweise 0,92 g (7,27 mMol) Oxalylchlorid zugegeben. Es wird Gasentwicklung festgestellt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das CH₂Cl₂ wird unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und das erhaltene azeotrop destilliert und hierauf 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Es wird das Phosphonochloridat erhalten.
Das Dianion von Methylacetonat wird wie folgt hergestellt. 0,25 g (8,7 mMol) Öldispersion von mit Pentan gewaschenem NaH in 10 ml wasserfreies THF wird unter Argon auf 0°C abgekühlt. Dann wird die NaH-Suspension als Lösung in 10 ml THF mit 0,92 g (7,9 mMol) Methylacetoacetat versetzt und 20 Minuten gerührt. Hierauf werden 2,90 ml (7,3 mMol) 2,5M n-Butyllithium in Hexan zugegeben und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Die Dianion-Lösung wird auf -78°C abgekühlt und mit einer auf -78°C abgekühlten Lösung des vorstehend hergestellten Phosphonochloridats in 10 ml THF innerhalb von 15 Minuten versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei -78°C wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das THF wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das erhaltene orange-farbene Öl in EtOAc/H₂O (1:1) aufgenommen. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte werden vereinigt und 2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Reinigung der 2,75 g Rohprodukt durch Flash-Chromatographie und Elution mit EtOAc ergibt 0,97 g (42%) Ketoester-Titelverbindung als gelbes Öl.
TLC: Rf = 0,24 (EtOAc, Kieselgel) PMA.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,71 (dd, 1, J=22,52 Hz, 18,13 Hz)
6,89 (s, 1)
6,83 (s, 1)
5,89 (dd, 1, J=26,37Hz, 17,58 Hz)
3,79 (s, 2)
3,73 (s (br), 6)
3,36 (dd, 2, J = 18,68 Hz, 5,5 Hz)
2,50 (m, 2)
2,30 (s, 3)
2,29 (s, 3)
1,70 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,10-0,80 (m, 5)
D. 4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
0,97 g (2,31 mMol) β-Ketophosphonat von Teil C werden unter Argon in 10 ml THF gerührt und auf 0°C abgekühlt. Dann wird die THF-Lösung (0,087 g, 2,31 mMol), festes NaBH₄ und anschließend tropfenweise mit 2 ml CH₃OH versetzt, wobei Gasentwicklung eintritt. Nach 50 Minuten Rühren bei 0°C wird die Umsetzung durch Zugabe von 2 ml Aceton und anschließend von Kieselgel CC-4 abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch gesintertes Glas filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt, das durch Flash-Chromatographie und Elution mit EtOAc gereinigt wird. Ausbeute: 0,65 g (66%) Alkohol-Titelverbindung als klares Öl.
TLC: Rf = 0,29 (50% Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA.
M. P. 80-83°C.
IR (KBr) 3282 (br), 2923, 2918, 2848, 1743, 1614, 1450, 1442, 1080, 1045 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,68 (m, 1)
6,88 (s, 1)
6,82 (s, 1)
5,89 (m, 1)
4,50 (m, 1)
4,00 (m, 1)
3,77 & 3,74 (2 d′s, 3, J = 11,0 Hz)
3,69 & 3,68 (2 s′s, 3)
2,65 (d, 2 J=6,0 Hz)
2,50 (m, 2)
2,30 (S(br), 3)
2,28 (s,3)
2,15 (m, 2)
1,68 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,30 bis 0,80 (m, 5)
Massenspektrum (CI) m/e 423 (M+H)⁺
E. 4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,565 g (1,33 mMol) Diester von Teil D werden in 14 ml Dioxan gerührt, bis der gesamte Feststoff in Lösung ist. Die Lösung wird hierauf mit 4,0 ml 1,0N LiOH versetzt und auf 55°C erwärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch trübe. Nach 2 Stunden bei 55°C wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, wobei ein weißer Feststoff verbleibt. Das Rohprodukt wird an einer 3,0×15 cm Säule mit HP-20 gereinigt und zunächst mit 100 ml H₂O und dann mit 75% MeOH/H₂O eluiert. Lyophilisierung der Produktfraktionen ergibt 0,524 g (98%) Titelverbindung in Form eines weißen Lyophilsates.
TLC: Rf = 0,41 (7 : 2 : 1 nPrOHn/NH₄OH/H₂O, Kieselgel) PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2921, 2851, 1591, 1446, 1222, 1195, 1161, 1051 cm-1.
¹H NMR (400 MHz, D₂O)
δ 7,25 (dd, 1, 18,68 Hz)
6,98 (s, 1)
6,94 (s, 1)
6,00 (dd, 1, 17,95 Hz)
4,33 (m, 1)
2,53 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 4,4 Hz)
2,49 (d, 2, J=7,0 Hz)
2,36 (dd, 1, J=15,0 Hz, 8,43 Hz)
2,27 (s, 3)
2,25 (s, 3)
1,89 (dd, 2, J=14,3 Hz, 6,6 Hz)
1,60 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,13 (m, 3)
0,95 (m, 2)
Massenspektrum (FAB) m/e 407 (M+H)⁺, (M⁺-2 Li⁺+2H).
Analyse für C₂₁H₂₉O₅PLi₂ · 0,38 H₂O:
ber.: C 61,03; H 7,45; P 7,49
gef.:  C 61,03; H 7,63; P 7,66
Beispiel 56 (S)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-[[1,1-dimethyläthyl)-diphenyl­ silyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Durch eine Lösung von 1,33 g (2,02 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 54, Teil F, in 45 ml Methanol wird 10 Minuten Argon geleitet. Dann wird diese Methanol-Lösung in einer Parr-Flasche mit 0,34 g 10% Pd/C versetzt. 20 Stunden Hydrieren auf der Parr-Apparatur bei einem Druck von etwa 2,8 bar ergibt 1,39 g Öl nach Filtration durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter. Reinigung durch Flash- Chromatographie und Elution mit EtOAc/Hexan (1 : 1) ergibt 1,25 g (94%) Phosphinat-Titelverbindung als klares Öl.
TLC: Rf = 0,21 (5/4/1 Hexan/EtOAc/Toluol, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 3600-3200 (br), 3003, 2925, 2853, 1731, 1448, 1440, 1247, 1233, 1179, 1044 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 6,83 (s,1)
6,78 (s, 1)
4,50 (m, 1)
3,80 & 3,77 (2d′s, 3, J=6,3 Hz)
3,72 & 3,71 (2 s′s, 3)
3,38 (m, 1)
2,87 (m, 1)
2,60 (m, 2)
2,45 (d, 2, J=6,9 Hz)
2,29 & 2,28 (2 s′s, 3)
2,25 (s, 3)
2,00 (m, 4)
1,70 (m, 6)
1,45 (m, 1)
1,30-0,90 (m, 6)
Massenspektrum (EI) m/e 424 (M)⁺
B. (S)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 1,2 g (1,8 mMol) Silyläther von Teil A in 20 ml THF wird bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Diese Lösung wird dann nacheinander mit 0,41 ml Eisessig und 5,0 ml (5,44 mMol) 1,1M Lösung in THF tropfenweise innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml Eiswasser abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Das THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und 3mal mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wird 2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 1,3 g klares Öl. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie mit 100% EtOAc gereinigt. Ausbeute: 0,55 g (72%) Alkohol-Titelverbindung als klares Öl.
TLC: Rf = 0,22 (EtOAc, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 2999, 2950, 2929, 2856, 1734, 1244, 1195, 1183, 1112, 1105, 1065, 1043 cm-1
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,65 (m, 4)
7,28 (m, 6)
6,81 (s, 1)
6,76 (s, 1)
4,51 (m, 1)
3,62 & 3,60 (2 d′s, 3, J=5,3 Hz)
3,49 & 3,46 (2 s′s, 3)
2,97 (m, 1)
2,65 (m, 2)
2,35 & 2,33 (2 d′s, 2, J=6,9 Hz)
2,25 (2s′s, 3)
2,16 (2 s′s, 3)
1,84 (m, 1)
1,68 (m, 6)
1,55 (m, 1)
1,18 (m, 2)
1,15 (m, 3)
1,00 & 0,99 (2 s′s, 9)
0,91 (m, 2)
Massenspektrum (CI) m/e 663 (M+H)⁺
C. (S)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Di­ lithiumsalz
0,552 g (1,3 mMol) Diester von Teil B werden bei Raumtemperatur in 14 ml Dioxan gerührt. Diese Lösung wird dann mit 3,9 ml (3,9 mMol) 1,0N LiOH versetzt und anschließend auf 55°C erwärmt. Nach 30 Minuten Rühren entsteht ein kuchenartiger Niederschlag, der durch Zugabe von 5 ml H₂O gelöst wird. Nach 2 Stunden 15 Minuten bei 55°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende feste weiße Rückstand wird an einer 3,0×30 cm Säule mit HP-20 und Elution zunächst mit 100 ml H₂O, gefolgt von CH₃OH/H₂O (1 : 1), gereinigt. Die Produktfraktionen werden lyophilsiert. Ausbeute: 0,482 g (92%) weißes Lyophilat.
TLC: Rf = 0,36 (7 : 2 : 1 n-PrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel) PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923, 2852, 1588, 1446, 1410, 1159, 1132, 1048 cm-1.
¹H NMR (400 MHz, D₂O)
δ 6,93 (s, 1)
6,91 (s, 1)
4,34 (m, 1)
2,80 (m, 2)
2,50 (dd, 1, J=14,7 Hz, 4,4 Hz)
2,48 (d, 2, J=5,12 Hz)
2,38 (dd, 1, J=15,0 Hz, 6,6 Hz)
2,29 (s, 3)
2,26 (s, 3)
1,84 (m, 2)
1,65 (m, 7)
1,48 (m, 1)
1,15 (m, 3)
1,00 (m, 2)
Massenspektrum (FAB) m/e 397 (M+H-2L⁺), 409(M+H)⁺
Analyse für C₂₁H₃₁O₅PLi₂ · 0,76 H₂O:
ber.: C 59,76; H 7,77; P 7,34
gef.:  C 59,76; H 7,91; P 7,53
Beispiel 57  4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-oxy]- methyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-carbox­ aldehyd (US-A-4,375,475, S. 37/38)
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Teile A bis C, hergestellt.
B. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-methanol
1,03 g (4,26 mMol) Aldehyd von Teil A werden unter Argon in 30 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Innerhalb von 15 Minuten wird die Aldehyd-Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1,06 g (5,11 mMol) m-Cl-Perbenzoesäure in 20 ml CH₂Cl₂ versetzt. Nach 58 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der erhaltene Feststoff wird in THF gelöst und mit 6,4 ml 2N KOH behandelt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt. Dann wird das THF abdestilliert. Der erhaltene Niederschlag wird mit H₂O verdünnt und die wäßrige Lösung 3mal mit Et₂O extrahiert. Die Extrakte werden dann über MgSO₄ getrocknet. Das nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erhaltene gelbe Öl wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 5% Et₂O/Hexan gereinigt. Ausbeute: 0,843 g (100%) Phenol-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC: Rf = 0,37 (10% Et₂O/Hexan, Kieselgel) PMA.
M. P. 83-86°C.
IR (KBr) 3512, 3500 (br), 2950, 1504, 1482, 1238, 1231, 1215 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,20 (m, 2)
7,07 (t, 1, J=9,0 Hz)
6,92 (s, 1)
6,82 (s, 1)
4,95 (s, 1)
2,31 (s, 3)
2,25 (s, 6)
Massenspektrum (CI) m/e 231 (M+H)⁺
C. [[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-oxy]- methyl]-phosphonsäure-diäthylester
Eine Suspension von 0,30 g (10,3 mMol) 80% Öldispersion von mit Pentan gewaschenem NaH in 15 ml wasserfreies DMF wird unter Argon im Eisbad gekühlt. Dann wird die NaH-Suspension in 15 Minuten mit 10 ml einer Lösung von 2,36 g (10,3 mMol) Phenol von Teil B in DMF versetzt. Es wird Gasentwicklung beobachtet. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 35 Minuten gerührt. Bei Raumtemperatur wird dann innerhalb von 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 3,31 g (10,26 mMol) Diäthyl-Tosyloxy- Methylphosphinat in 11 ml DMF zugegeben (zur Herstellung vgl. A. Holy und I. Rosenberg, Collection Czechloslovak Chem. Commun., Bd. 47, 1982). Nach 22 Stunden bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das DMF unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wird in EtOAc und H₂O gelöst und die wäßrige Schicht 2mal mit EtOAc gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 4,3 g rohe Äther-Titelverbindung, die durch Flash-Chromatographie und Elution mit 70% EtOAc/Hexan gereinigt wird. Ausbeute: 3,2 g (82%) Äther-Titelverbindung als klares Öl.
TLC: Rf = 0,52 (50% Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (Film) 2983, 2925, 2910, 1504, 1474, 1213, 1032, 971 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,33 (m, 2)
7,01 (t, 1, J=10,0 Hz)
6,96 (s, 1)
6,91 (s, 1)
4,07 (m, 4)
3,69 (d, 2, J=9,3 Hz)
2,34 (s, 3)
2,31 (d, 3, J=1,7 Hz)
2,29 (s, 3)
1,31 (t, 6, J=7,0 Hz)
Massenspektrum (CI) m/e 381 (M+H)⁺, 242 (M⁺-C₄H₁₀PO₃)⁺
D. [[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-oxy]- methyl]-phosphonsäure-monoäthylester
3,21 g (8,45 mMol) Diester von Teil C werden bei 70°C in 40 ml Dioxan mit 12,7 ml (12,67 mMol) 1N LiOH gerührt. Nach 3 Stunden bei 70°C wird das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit H₂O verdünnt und im Eisbad gekühlt und dann mit 6N HCl auf pH etwa 1 angesäuert, wobei eine milchig-weiße Lösung entsteht. Diese Lösung wird 3mal mit EtOAc extrahiert, die EtOAc-Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Ausbeute: 3,12 g Titelverbindung als klarer Gummi.
TLC: Rf = 0,20 (9/0,5/0,5 CH₂Cl₂/AcOH/MeOH, Kieselgel) PMA.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 10,26 (s, 1)
7,35 (2)
6,96 (m, 3)
4,05 (dq, 2, J=7,14 Hz, 14,8 Hz)
3,63 (d, 2, J = 9,34 Hz)
2,31 (s, 3)
2,29 (s, 3)
2,28 (d, 3, J=2,2 Hz)
1,28 (t, 3, J=7,14 Hz)
E. 4-[Äthoxy-[[[4′-fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-oxy]- methyl]-phosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester
2,96 g (8,42 mMol) Phosphonsäure von Teil D in 75 ml wasserfreies CH₂Cl₂ werden unter Argon bei Raumtemperatur mit 2,44 g (16,84 mMol) (C₂H₅)₂Si(CH₃)₃ gerührt. Nach 1 Stunde 10 Minuten Rühren wird das CH₂Cl₂ unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl einmal mit Benzol azeotrop destilliert und dann 15 Minuten im Hochvakuum gehalten. Dieses Öl wird in 75 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gelöst und unter Argon auf 0°C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit 3 Tropfen wasserfreies DMF und dann tropfenweise mit 1,18 g (9,26 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das braune Phosphonochloridat-Öl 2mal mit Benzol azeotrop destilliert und dann 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten.
Das Dianion von Methylacetoacetat wird gemäß Beispiel 55, Teil C, aus 1,27 g (10,95 mMol) Methylacetoacetat, 0,350 g (12,05 mMol) Öldispersion von NaH, 4,0 ml (10,07 mMol) 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 35 ml THF hergestellt.
Das vorstehend hergestellte Phosphonochloridat wird in 10 ml THF auf -78°C gekühlt und innerhalb von 20 Minuten tropfenweise zu der auf -78°C abgekühlten Dianion-Lösung zugegeben.
Nach 40 Minuten Rühren bei -78°C wird die Umsetzung bei -78°C mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in EtOAc und H₂O gelöst. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit EtOAc extrahiert. Alle EtOAc-Lösungen werden vereinigt und einmal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Es werden 4,0 g rohe Phosphinat-Titelverbindung als oranges Öl erhalten, das durch Flash-Chromatographie und Elution mit 75% EtOAc/Hexan gereinigt wird. Ausbeute: 1,4 g (42%) Phosphinat-Titelverbindung als gelbes Öl.
TLC: Rf = 0,25 (75% EtOAc/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 3004, 2954, 2925, 1744, 1718, 1643, 1541, 1503, 1472, 1449, 1438, 1425, 1236, 1037 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,30 (m, 2)
6,95 (m, 3)
4,05 & 3,90 (2m′s, 2)
3,75 (m, 2)
3,73 & 3,66 (s′s, 3)
3,55 (m, 1)
3,25 (m, 1)
2,33 & 2,29(2 s′s (br), 9)
1,28 & 1,12 (2 t′s, 3, J=7,1 Hz)
Massenspektrum (CI) m/e 451 (M+H)⁺
F. 4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-oxy]- methyl]-methyl]-äthoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 1,39 g (3,09 mMol) Keton von Teil E in 15 ml THF wird unter Argon auf 0°C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann mit 0,12 g (3,09 mMol) NaBH₄ und anschließend lang­ sam tropfenweise mit 2,8 ml CH₃OH versetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C wird die Umsetzung durch Zugabe von Aceton und dann von 1,4 g Kieselgel CC-4 abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 90% EtOAc/Hexan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene gelbe Öl wird aus Et₂O/Hexan kristallisiert und die erhaltenen Kristalle mit Et₂O/Hexan digeriert. Ausbeute: 0,320 g Alkohol-Titelverbindung als weiße Kristalle.
TLC: Rf = 0,38 (90% EtOAc/Hexan, Kieselgel) PMA.
M. P. 116-119°C.
IR (KBr) 3288 (br), 3000, 2950, 2920, 1735, 1503, 1473, 1440, 1311, 1232, 1195 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,28 (m, 2)
7,05 (t, 1, J=6,0 Hz)
6,98 (s, 1)
6,90 (s, 1)
4,42 (m, 1)
4,05 & 3,85 (m, 2)
3,75 (d, 2, J=6,0 Hz)
3,70 (s, 3)
2,55 (m, 2)
2,32 (s, 6)
2,30 (s, 3)
2,00 (m, 2)
1,30 (t, 3, J=7,0 Hz)
Massenspektrum (CI) m/e 453 (M+H)⁺, 435 (M-H₂O)⁺.
G. 4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-oxy]- methyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 0,293 g (0,65 mMol) Diester von Teil F in 13 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml 1N LiOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55°C erwärmt und 1 Stunde 45 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wird 10 Minuten unter Hochvakuum gehalten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer 15 cm×3,0 cm Säule mit HP-20 und Elution zunächst mit 100 ml H₂O und anschließend 50% CH₃OH/H₂O gereinigt. Ausbeute: 0,295 g (88%) reine Dilithiumsalz- Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC: Rf = 0,38 (7 : 2 : 1 n-PrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel) PMA.
IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2954, 1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1075, 1087 cm-1
¹H NMR (270 MHz, D₂O)
δ 7,20 (m, 2)
7,07 (d, 1, J=9,9 Hz)
7,03 (s, 1)
6,86 (s, 1)
4,03 (m, 1)
3,40 (d, 2, J=8,3 Hz)
2,24 (s, 3)
2,21 (s, 3)
2,20 (m, 2)
2,17 (s, 3)
1,45 (m, 2)
Massenspektrum (FAB) m/e 423 (M+H)⁺
Analyse für C₂₀H₂₂FPLi₂ 0,95 H₂O:
ber.: C 54,67; H 5,48; F 4,32; P 7,05
gef.:  C 54,37; H 5,03; F 4,31; P 7,55
Beispiel 58  4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-methyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-methanol
Eine Lösung von 0,12 g (3,18 mMol) NaBH₄ in 9 ml wasserfreies Äthanol wird mit 0,70 g (2,89 mMol) Aldehyd von Beispiel 57, Teil A, als Lösung in 4,5 ml Et₂O und 3,0 ml EtOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter NH₄Cl-Lösung abgebrochen. Der erhaltene feste Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft und der erhaltene Feststoff in Et₂O und H₂O gelöst. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit Et₂O gewaschen und die vereinigten Et₂O-Lösungen werden über MgSO₄ getrocknet.
Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels werden 0,70 g weißer Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 33% Et₂O/Hexan gereinigt. Ausbeute: 0,675 g (100%) Alkohol-Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,11 (15% Et₂O/Hexan, Kieselgel) PMA.
M. P. 101-102°C.
IR (KBr) 3351, 3293, 3267, 3260, 3024, 3016, 2980, 2939, 2921, 1605, 1601, 1502, 1451, 1355, 1243, 1236, 1228, 1189, 1118, 999 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,15 (m, 2)
7,03 (m, 2)
6,90 (s, 1)
4,55 (d, 2, J=6,0 Hz)
2,48 (s, 3)
2,33 (s, 6)
Massenspektrum (CI) m/e 244 (M⁺), 227 (M⁺-OH).
B. [[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methyl]-phosphonsäure-diäthylester
Eine Lösung von 1,94 g (7,95 mMol) Alkohol von Teil A in 50 ml CH₂Cl₂ wird unter Argon auf 0°C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann mit 0,965 g (9,54 mMol) Et₃N und anschließend tropfenweise mit 1,00 g (8,75 mMol) MsCl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Die organische Schicht wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 2,1 g 2-(Chlormethyl)-4′-fluor-3,3′,5-trimethyl- |1,1′-biphenyl| als klares Öl.
TLC: Rf = 0,68 (50% Et₂O/Hexan, Kieselgel) PMA.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,22 (m, 2)
7,03 (m, 2)
6,90 (s, 1)
4,50 (s, 2)
2,48 (s, 3)
2,33 (s, 6)
Ohne weitere Reinigung werden 2,1 g vorstehendes Chlorid 3 Stunden bei 150°C unter Argon mit 30 ml P(OC₂H₅)₃ gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige P(OC₂H₅)₃ durch Destillation entfernt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 70% EtOAc/Hexan gereinigt. Ausbeute: 2,40 g (83%) Phosphonat-Titelverbindung als klares Öl.
TLC: Rf = 0,37 (70% EtOAc/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 2992, 2928, 2909, 1501, 1474, 1455, 1443, 1392, 1245, 1239, 1119, 1053, 1029, 970, 963 cm-1
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,15 (m, 2)
7,00 (m, 2)
6,83 (s, 1)
3,83 (m, 4)
3,22 (d, 2, J=22,52 Hz)
2,47 (s, 3)
2,29 (s, 6)
1,16 (t, 6, J=7,14 Hz)
Massenspektrum (CI) m/e (M+H)⁺
C. [[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methyl]-phosphonsäure-monoäthylester
2,40 g (6,59 mMol) Phosphonat-Diester von Teil B werden bei Raumtemperatur in 30 ml Dioxan gerührt. Diese Dioxan-Lösung wird dann mit 9,9 ml 1N LiOH versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Nach 18 und 44 Stunden werden jeweils weitere 9,9 ml 1N LiOH zugegeben. Nach 55 Stunden unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit H₂O verdünnt und 2mal zur Entfernung von verbleibendem Diester mit Et₂O extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dann im Eisbad gekühlt und mit 6N HCl auf pH etwa 1 angesäuert. Die milchig-weiße Lösung wird 3mal mit EtOAc extrahiert, die EtOAc-Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 1,89 g (85%) klares Öl.
TLC: Rf = 0,26 (9/0,5/0,5, CH₂Cl₂/MeOH/AcOH, Kieselgel) PMA.
IR (CHCl₃) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925, 1710, 1605, 1500, 1234, 1042, 988 cm-1
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 11,07 (s, 1)
7,05 (m, 2)
6,95 (m, 2)
6,80 (s, 1)
3,71 (dq, 2, J=7,15 Hz, 14,83 Hz)
3,13 (d, 2, J=23,0)
2,38 (s, 3)
2,27 (s, 6)
1,13 (t, 3, J=7,2 Hz)
Massenspektrum (CI) m/e 337 (M+H)⁺
D. 4-[Äthoxy-[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]- 2-yl]-methyl]-phosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester
Eine Lösung von 1,85 g (5,50 mMol) Halbsäure von Teil C in 50 ml CH₂Cl₂ wird unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde 15 Minuten mit 1,60 g (11,0 mMol) (C₂H₅)₂NSi(CH₃)₃ gerührt. Dann wird das CH₂Cl₂ aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und das erhaltene gelbe Öl einmal mit Benzol azeotrop destilliert und dann 20 Minuten unter Hochvakuum gehalten. Dieses Öl wird dann unter Argon in 50 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit 2 Tropfen wasserfreies DMF und anschließend tropfenweise mit 0,768 g (6,06 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Es tritt Gasentwicklung ein. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde 40 Minuten gerührt. Die Farbe des Reaktionsgemisches ändert sich nach Tiefburgunderrot. Das CH₂Cl₂ wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und das erhaltene Öl 2mal mit wasserfreiem Benzol azeotrop destilliert, dann 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten.
Das Dianion von Methylacetoacetat wird gemäß Beispiel 57, Teil E, aus 0,830 g (7,16 mMol) Methylacetoacetat, 0,230 g (7,88 mMol) Öldispersion von NaH, 2,64 ml (6,59 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan und 20 ml THF hergestellt.
Das vorstehend hergestellte Phosphonochloridat in 10 ml wasserfreies THF wird auf -78°C abgekühlt und durch eine Kanüle über 20 Minuten in die auf -78°C gekühlte Dianion-Lösung gegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei -78°C wird die Umsetzung bei -78°C unter Zugabe von gesättigter NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Lösung von Feststoffen wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt und das THF am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das erhaltene Gemisch wird 3mal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte werden einmal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels 2,6 g rohes orange-farbenes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 75% EtOAc/Hexan gereinigt. Ausbeute: 0,43 g (23%) Keton von Teil D als orange-farbener Schaum.
TLC: Rf = 0,32 (50% Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA.
IR (KBr) 2952, 2925, 1739, 1718, 1654, 1529, 1503, 1472, 1234, 1206, 1166, 1119, 1035 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,20-6,70 (aromatische H, 5)
4,00-3,70 (m, 2)
3,70 & 3,55 (2 s′s, 3)
3,35 (m, 2)
3,35 (d, 2, J=15 Hz)
2,92 (m, 1)
2,45 & 2,35 (2 s′s, 3)
2,25 (s, 6)
1,15 & 0,95 (2 t′s, 3, J=7,0 Hz)
Massenspektrum (CI) m/e 435 (M+H)⁺
E. 4-[Äthoxy-[[4′-fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- methyl]-phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 0,40 g (0,92 mMol) Keton von Teil D in 5 ml THF wird unter Argon mit 0,035 g (0,92 mMol) festes NaBH₄ versetzt. Dann wird die THF-Lösung bei Raumtemperatur mit 0,80 ml Methanol versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von Aceton anschließend von 0,4 g Kieselgel CC-4 abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Reaktionsprodukt enthält noch etwas Keton-Ausgangsmaterial. Deshalb wird das vorstehende Reaktionsprodukt den gleichen vorstehend beschriebenen Umsetzungsbedingungen unterworfen; dabei wird jedoch vor der Zugabe des NaBH₄ gasförmiges CO₂ durch die Lösung geleitet. Aufarbeitung wie vorstehend ergibt 0,250 g gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie und Elution mit EtOAc gereinigt wird. Es wird die reine Alkohol-Titelverbindung als klares Öl erhalten.
TLC: Rf = 0,26 (50% Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,10 (m, 2)
7,00 (m, 2)
6,85 (s, 1)
4,28 & 4,03 (2 m′s, 1)
4,10-3,70 (m, 2)
3,67 (s, 3)
3,33 (m, 2)
2,47 (s, 3)
2,40 (m, 2)
2,30 (s, 6)
1,63 (m, 2)
1,17 (t, 3, J=6,6 Hz)
F. 4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-- methyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,110 g (0,252 mMol) Diester von Teil E in 5,5 ml wasserfreies CH₂Cl₂ werden unter Argon auf 0°C abgekühlt und mit 0,046 g (0,38 mMol) Collidin und dann tropfenweise mit 0,182 g (0,88 mMol) Trimethylsilyljodid (TMSI) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 24 Stunden wird eine zusätzliche Menge von 0,023 g Collidin und 0,091 g TMSI zugegeben. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das CH₂Cl₂ entfernt und das Öl mit 6 ml Dioxan und dann mit 1,7 ml 1N LiOH versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan entfernt, wobei ein orange-farbener Gummi verbleibt. Der Gummi wird in H₂O gelöst und durch gesintertes Glas filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wird lyophilisiert, wobei ein weißliches Lyophilat erhalten wird, das an einer 1,5 cm×15 cm Säule mit HP-20 gereinigt wird. Die Säule wird zunächst mit 150 ml H₂O und dann mit 50% MeOH/H₂O eluiert. Die Produktfraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 88 mg (80%) Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC: Rf = 0,38 (7 : 2 : 1 n-PrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel) PAm.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923, 1591, 1501, 1234, 1147 cm-1.
¹H NMR (270 MHz, D₂O)
δ 7,20-7,00 (m, 4)
6,82 (s, 1)
3,76 (m, 1)
3,11 (m, 2)
2,35 (s, 3)
2,22 (s, 3)
2,21 (s, 3)
2,05 (m, 2)
1,16 (dd, 2, J=12,32 Hz, 6,45 Hz)
Massenspektrum (FAB) m/e 407 (M+H)⁺
Analyse für C₂₀H₂₂FO₅PLi₂ 0,80 H₂O:
ber.: C 57,11; H 5,65; F 4,52; P 7,36
gef.:  C 57,11; H 6,63; F 4,44; P 7,70
Beispiel 59 (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalenyl]-äthinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 1-Methoxy-2-naphthalencarboxylensäure (J. Organomet. Chem., Bd. 20 (1969), S. 251-252)
83,44 ml (208,60 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan (Aldrich) werden unter Argon in 42 ml wasserfreies Cyclohexan gerührt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 24,24 g (31,48 ml, 208,6 mMol) destilliertes Tetramethyläthyldiamin (TMEDA) behandelt. Die erhaltene Aufschlemmung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 33 g (30,28 ml, 208,60 mMol) 1-Methoxynaphthalin (Aldrich Chem. Co.; eingesetzt ohne weitere Reinigung) in 84 ml wasserfreies Cyclohexan behandelt. Das erhaltene hellrote homogene Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und absatzweise innerhalb von 30 Minuten durch eine Kanüle zu einer auf -78°C abgekühlte Lösung von 250 ml wasserfreier, mit gasförmigem CO₂ gesättigter Et₂O gegeben (CO₂-Stücke werden durch ein SiO₂ enthaltenes Trockenrohr sublimiert und bei -78°C in wasserfreies Et₂O eingeleitet). Die entstandene weiße Aufschlemmung wird in 45 Minuten auf etwa 0°C erwärmt und mit 450 ml 5% wäßrige HCl behandelt. Die Et₂O-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht 3mal mit Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit 3mal 150 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen durch einen gesinterten Glastrichter filtriert und das Filtrat auf 0°C abgekühlt und langsam mit konzentrierter HCl bis pH=1 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 2mal 150 ml Toluol azeotrop destilliert und 5 Stunden unter Hochvakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 32, 52 g (0,161 Mol, 77%) der 1-Methoxy-2-naphthalencarbonsäure als weißliches Pulver vom F. 118 bis 121,5°C.
TLC: Silikagel, Rf = 0,35 94 : 5 : 1/CH₂Cl₂ : MeOH : CH₃CO₂H.
¹H-NMR: (270 MHz, CD₃OD) übereinstimmend
¹³C NMR: (67,8 Mhz, CDCl₃) übereinstimmend
Massenspektrum: CI m/e 203⁺ (M+H)⁺.
IR: KBr übereinstimmend
B. N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl)-1-methoxy-2-naphthalincarboxamid
31,4 g (155,22 mMol) 1-Methoxy-2-naphthalencarbonsäure werden unter Argon in 155 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Die Lösung wird dann mit 36,94 g (22,65 ml, 310,44 mMol) SOCl₂ behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt und dann 45 Minuten in einem 55°C heißen Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit weiteren 18,47 g (11,32 ml) Thionylchlorid behandelt und erneut 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das überschüssige SOCl₂ und CH₂Cl₂ am Rotationsverdampfer bei 35°C entfernt (Spülen mit Argon) und der erhaltene senffarbene gelbe Feststoff unter Argon in 155 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wird durch eine Kanüle in einen Zugabetrichter verbracht und tropfenweise innerhalb von 14 Minuten zu einer Lösung von 27,67 g (310,44 mOl) 2-Amino-2-methylpropanol in 155 ml wasserfreies HC₂Cl₂ eingebracht, die unter Argon bei 0°C gerührt worden ist. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Niederschlag mit CH₂Cl₂ gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 350 ml EtOAc wieder aufgelöst und mit einmal 250 ml H₂O, einmal mit 250 ml 5% HCl, einmal 250 ml 5% NaOH und einmal 250 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden jeweils einmal mit EtOAc rückextrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem orange-farbenen Öl eingedampft, das mit 250 ml Toluol azeotrop destilliert und dann 8 Stunden bei 55°C im Hochvakuum gehalten wird. Ausbeute: 38,2 g (139,76 mMol, 90%) Naphthalamid- Titelverbindung als hellgelber Feststoff.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,65 100% EtOAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 8,19 (s, br, 1H)
8,14 (m, 1H)
8,03 (d, 1H, J=8,7 Hz)
7,83 (m, 1H)
7,66 (d, 1H, J=8,7 Hz)
7,55 (m, 2H)
4,00 (s, 3H)
3,74 (s, 2H)
1,47 (s, 6H)
Massenspektrum: (CI) m/e (M+H)⁺
IR: (CHCl₃-Lösung) 3365, 3063, 3024, 3005, 2971, 2938, 2873, 1641, 1597, 1540, 1456, 1446, 1387, 1371, 1344, 1291, 1256, 1238, 1223, 1210, 1199, 1183, 1168, 1145, 1079, 981, 833 cm-1.
C. 4,5-Dihydro-2-(1-methoxy-2-naphthalinyl)-4,4-dimethyloxazol
38,2 g (139 mMol) Naphthalamid von Teil B werden unter Argon gerührt und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wird innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 66,15 g (40,56 ml, 0,556 Mol) Thionylchlorid versetzt. Das erhaltene dunkelbraune Öl wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 500 ml wasserfreies Et₂O zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden mechanisch gerührt. Der erhaltene gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und in 250 ml Et₂O suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt und mit etwa 200 ml 10% NaOH basisch gemacht. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Et₂O und einmal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, eingedampft, der Rückstand über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck mit Toluol azeotrop destilliert und der Rückstand 8 Stunden bei 55°C im Hochvakuum belassen (Pumpe). Ausbeute: 32,10 g (0,126 Mol, 90%) Oxazolin-Titelverbindung als goldfarbenes Pulver.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,37 50% EtOAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 8,25 (m, 1H)
7,84 (d, 1H, J=8,7 Hz)
7,84 (m, 1H)
7,60 (d, 1H, J=8,7 Hz)
7,54 (m, 2H)
4,19 (s, 2H)
4,04 (s, 3H)
1,46 (s, 6H)
Massenspektrum: (CI) m/e 256 (M+H)⁺
IR: 2969, 2935, 2896, 1642, 1465, 1447, 1386, 1372, 1349, 1255, 1109, 1074, 991 cm-1.
D. 2-[1-(4-Fluorphenyl)-2-naphthalinyl)]-4,5-dihydro-4,4- dimethyloxazol
30,0 g (11,7 mMol) Oxazolin von Teil C werden unter Argon in 352,5 ml wasserfreies THF gerührt. Die Lösung wird in einem Ölbad auf 45°C erwärmt. Dann wird die Heizquelle entfernt und die Lösung tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 79,33 ml (158,6 mMol) 2M Lösung von 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid in Et₂O (Aldrich) in einer Geschwindigkeit versetzt, die ausreicht, die Reaktionstemperatur bei etwa 45°C zu halten. Nach vollständiger Zugabe wird die Temperatur des Gemisches bei 45°C gehalten und das Gemisch 18 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, die Umsetzung durch Zugabe von 200 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl- Lösung abgebrochen und das Gemisch mit 200 ml H₂O und 200 ml EtOAc versetzt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingeengt. über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 39 g dunkel- goldfarbener Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (95 mm Säulendurchmesser, 7′′ Merck-Kieselgel, 25% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 30,42 g (95,25 mMol, 81%) 4-Fluorphenyl-substiuierte Naphthalin-Titelverbindung als blaßgelber Feststoff vom F. 94 bis 96°C. Ferner werden 3,38 g (10,58 mMol, 9%) leicht verunreinigtes Produkt erhalten.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,45 50% EtOAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,93-7,13 (aromatisch, 10H)
3,77 (s, 2H)
1,27 (s, 6H)
Massenspektrum: (CI) m/e 320 (M+H)⁺
IR: (KBr) 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1185, 1160, 1119, 1083, 978, 842, 830 cm-1.
E. 2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl)]-4,5, dihydro-4,4-dimethyloxazol
28 g (87,67 mMol) 1-4-Fluorphenyl-2-oxazolin-naphthyl-Verbindung von Teil D werden unter Argon in 585 ml wasserfreies Et₂O gerührt. Die Lösung wird auf -25°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit 56,1 ml (140,27 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wandelt sich während dieser 1 Stunde dauernden Zugabe von einer gelben homogenen Lösung in eine dunkelrot/orange-farbene Lösung und dann in eine orange-farbene/grüne Lösung mit einem Niederschlag um. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2,5 Stunden bei -25°C gerührt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 37,33 g (16,4 ml, 263,01 mMol) Jodmethan versetzt. Die erhaltene dunkel-burgunderrote Lösung wird 4,5 Stunden bei -25°C gerührt, auf 0°C erwärmt und 16 Stunden gerührt und schließlich auf Raumtemperatur erwärmt und 7 Stunden gerührt. Die entstandene gelbe, durchsichtige Lösung wird mit 500 ml eiskalte Kochsalzlösung abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingedampft, über MgSO₄ getrocknet und durch Florisil (300 ml gesinterter Glastrichter 2/3 voll) filtriert. Das Florisil wird mit DH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand unter vermindertem Druck mit Toluol azeotrop destilliert und 3 Stunden bei 55°C im Hochvakuum belassen (Pumpe). Ausbeute: 30,32 g (′′90,94 mMol), 100%) methylierte Naphthalin-Titelverbindung als gelber Feststoff.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,50 50% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,79-7,07 (aromatisch, 9H)
3,80 (s, 2H)
2,54 (s, 3H)
1,13 (s, 6H)
Massenspektrum: (CI) m/e 334 (M+H)⁺
IR: (CHCl₃-Lösung) 3013, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 1299, 1280, 1235, 1190, 1158, 1041, 965, 841 cm-1.
F. 2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl)]-4,5, dihydro-4,4-trimethyloxazolium-jodid
29,23 g (87,67 mMol) Oxazolin von Teil F werden unter Argon in 140,28 ml Nitromethan gerührt. Diese Lösung wird dann in einer Menge mit 112 g (49,2 ml, 0,789 Mol) Jodmethan behandelt. Das erhaltene braune Reaktionsgemisch wird 1 Stunde 20 Minuten im Dunkeln in einem 60°C heißen Ölbad erwärmt. Dann wird das Jodmethan durch einfache Destillation entfernt.
Das Nitromethan wird am Rotationsverdampfer und danach 45 Minuten im Hochvakuum (Pumpe) entfernt. Die erhaltene burgunderrote Lösung wird 1 Stunde mechanisch in 250 ml wasserfreies Et₂O gerührt. Das rote Filtrat wird abdekantiert und der Feststoff erneut wie vorstehend aus Et₂O digeriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wird filtriert und 4 Stunden im Dunklen im Hochvakuum belassen (Pumpe). Ausbeute: 44 g ("92,6 mMol", 100%) Oxazoliniumjodid-Titelverbindung als senfgelber Feststoff. Die Titelverbindung wird 18 Stunden im Dunkeln bei -30°C aufbewahrt und dann d 71951 00070 552 001000280000000200012000285917184000040 0002003817298 00004 71832irekt für die Herstellung der Verbindung von Teil G eingesetzt.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,30 10% MeOH/CH₂Cl₂.
G. 1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalincarboxaldehyd
41,67 g (87,67 mMol) Oxazoliniumjodid von Teil F werden unter Argon in 526 ml wasserfreies THF und 210 ml wasserfreies EtOH (getrocknet über Molekularsieb 4 Å) gerührt. Diese Lösung/Suspension wird auf -15°C abgekühlt und absatzweise innerhalb von 1 Stunde mit NaBH₄ behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionslösung 2,5 Stunden bei -10 bis -15°C gerührt. Dann wird die Lösung mit 210 ml wasserfreies EtOH verdünnt und das Reaktionsgemisch bei -15°C gerührt und tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit 438 ml (876 mMol) 2N HCl versetzt, wobei die Zugabe am Anfang sehr langsam erfolgt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Dann wird mit 500 ml H₂O verdünnt und die wäßrige Schicht mit Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingedampft, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingedampft, mit 2mal 120 ml Toluol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck abgestreift. Ausbeute: 12,9 g (48,81 mMol), 56%) Aldehyd-Titelverbindung als blaßgelber Feststoff.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,66 50% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 10,0 (s, 1H)
7,83-7,18 (aromatisch, 9H)
2,87 (s, 3H)
Massenspektrum: (CI) m/e 265 (M+H)⁺
IR: (CHCl₃-Lösung) 1685, 1512, 1237, 862 cm-1.
H. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-methyl- naphthalin
3,0 g (11,35 mMol) Aldehyd von Teil G werden unter Argon in 113,5 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Die Lösung wird bei 0°C abgekühlt und dann in einer Menge mit 9,53 g (36,32 mMol) Triphenylphosphin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6,02 g (18,16 mMol) Kohlenstofftetrabromid in 41 ml wasserfreies CH₂Cl₂ behandelt. Die erhaltene dunkel-orange-farbene Lösung wird dunkel-burgunderrot, während sie 1 1/4 Stunden bei 0°C gerührt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert. Das Filtrat wird an etwa 28 g Merck-Kieselgel vorabsorbiert und dann auf eine Flash-Chromatographie-Säule mit 50 mm Durchmesser aufgebracht, die 6′′ Merck-Kieselgel enthält, und mit 7% EtOAc/Hexan als Laufmittel eluiert, wobei die Fließgeschwindigkeit 2′′/Minute beträgt. Es werden 4,23 g Dibromolefin-Titelverbindung als leicht verunreinigter blaßgelber Feststoff erhalten. Anschließende Umkristallisation aus Hexan ergibt 3,68 g (8,77 mMol, 77%) Dibromolefin-Titelverbindung als weißer pulvriger Feststoff vom F. 134,5 bis 135,5°C.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,60 20% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,79-7,11 (aromatisch olefinisch, 10H)
2,48 (s, 3H)
Massenspektrum: (CI) m/e 419/521/423 (M+H)⁺
IR: (CHCl₃-Lösung) 3016, 1604, 1512, 1496, 1234, 1220, 1208, 1158, 886, 858 cm-1.
I. 2-Äthinyl-1-(4-fluorphenyl)-3-methylnaphthalin
3,69 (8,7 mMol) Dibromolefin von Teil H werden unter Argon in 47,9 ml wasserfreies THF gerührt. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 6,96 ml (17,4 mMol) 2,5M Lösung n-BuLi in Hexan (Aldrich) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt und die Umsetzung dann durch Zugabe von 40 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung abgebrochen. Nach dem Erwärmen auf 0°C wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml H₂O und 40 ml Et₂O verdünnt. Die wäßrige Phase wird 2mal mit Et₂O und einmal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Anfangsreinigung durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck- Kieselgel, 7% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,32 g gelbes Öl/Feststoff. Das ¹H NMR bei 270 NH₂ zeigt ein verunreinigtes Produkt. Erneute Reinigung durch Flash-Chromatographie (75 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 1% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,11 g (8,11 mMol, 93%) Acetylen-Titelverbindung als blaßblauer Feststoff (8 Stunden im Hochvakuum an der Pumpe) vom F. 91,5 bis 94,5°C.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,56 20% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,77-7,13 (aromatisch, 9H)
3,18 (s, 1H)
2,62 (s, 3H)
Massenspektrum: (CI) m/e 260 (M+H)⁺
IR: (CH₂Cl₃ Film) 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158,1150, 1092, 884, 871, 853, 825 cm-1.
J. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[[1-(4-fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthinyl]- methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
5,57 g (8,82 mMol) Dicyclohexylaminsalz von Beispiel 25 werden in einem Gemisch aus jeweils 150 ml EtOAc/5% KHSO₄ (1 : 1) verteilt und kräftig geschüttelt. Die Schichten werden getrennt und die EtOAc-Schicht 2mal mit 100 ml frische 5% KHSO₄-Lösung gewaschen. Schließlich wird die organische Phase über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 2mal 120 ml Benzol azeotrop destilliert, eingedampft und 2 Stunden unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Es werden "4,33 g" ("109%") Phosphonat-Monoester als zähes, blaßgelbes Öl erhalten. Dieses Öl wird unter Argon in 24,8 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt und tropfenweise innerhalb von 8 Minuten mit 2,56 g (3,34 ml, 17,64 mMol) destilliertes Diäthyl­ trimethylsilylamin behandelt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt, dieser mit Argon belüftet und der erhaltene Rückstand einmal mit 60 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert, dann unter vermindertem Druck eingedampft und 45 Minuten im Hochvakuum belassen (Pumpe). Der Rückstand wird dann unter Argon in 24,8 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Es werden 2 Tropfen DMF zugegeben und die Lösung auf 0°C gekühlt. Sodann werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 1,34 g (0,923 ml, 10,58 mMol) Oxalylchlorid zugegeben. Die erhaltene amberfarbene Lösung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt und der Rückstand wie vorstehend erläutert azeotrop destilliert und unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Schließlich wird der Rückstand unter Argon in 27,7 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf -78°C abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer auf -78°C abgekühlten Lösung des entstandenen acetylenischen Anions in THF behandelt und wie folgt zu dem Phosphonochloridat gegeben.
1,35 g (5,19 mMol) Acetylen von Teil I werden unter Argon in 27,7 ml wasserfreies THF gerührt und auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 2,08 ml (5,19 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Die erhaltene grüne Lösung wird 1,5 Stunden bei -78°C gerührt, 15 Minuten auf 0°C erwärmt und wieder auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung wird bei -78°C gehalten, während sie absatzweise in einen Zugabetrichter überführt und tropfenweise zu der auf -78°C gekühlten Lösung des vorstehend hergestellten Phosphonochloridats in THF gegeben wird. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt, die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf 0°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 40 ml H₂O und 40 ml Et₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit 4mal 50 ml Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingeengt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (75 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 5 : 4 : 1 Hexan : EtOHAc : Toluol als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) abgetrennt. Ausbeute: 1,53 g (2,21 mMol, 43%) der acetylenischen Phosphinat-Titelverbindung als gelber Schaum. Es werden ferner 0,589 g unreines Ausgangsmaterial wiedergewonnen.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,26 5 : 4 : Hexan : EtOHAc : Toluol.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,82-7,09 (aromatisch, 19H)
4,52 (m, 1H)
3,60 & 3,59 (2×s, 3H)
3,36 & 3,31 (2×d, 3H, J=11,5 Hz)
2,54 & 2,49 (2×s, 3H)
2,87-2,73 (m, 1H)
2,61-2,56 (m, 1H)
2,39-2,22 (m, 1H)
2,12-2,00 (m, 1H)
1,02 (s, 9H)
Massenspektrum: (CI) m/e 693 (M+H)⁺
IR: (CHCl₃ Lösung) 3004, 2951, 2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512, 1494, 1472, 1437, 1427, 1237, 1197, 1182, 1158, 1151, 1138, 1110, 1105, 1093, 1038, 1017, 951, 885, 834 cm-1.
K. (S)-4-[[[(1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
0,60 g (0,866 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil J werden unter Argon in 10,5 ml wasserfreies THF gerührt und mit 0,208 g (0,198 ml, 3,46 mMol) Eisessig und dann tropfenweise mit 2,36 ml (2,60 mMol) 1,1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, dann wird die Reaktion durch Zugabe von 25 ml Eiswasser abgebrochen und das Gemisch mit EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (30 mm Säulendurchmesser; 35 : 1 Merck-Kieselgel; 100% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,267 g (0,588 mMol, 68%) β-Hydroxyphosphinat-Titelverbindung als blaßgelber Schaum.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,28 10% EtOHAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,81-7,18 (aromatisch, 9H)
4,38 (m, 1H)
3,71 (s, 3H)
3,59 & 3,58 (2×d, 3H, J=12 Hz)
2,66 & 2,65 (2×s, 3H)
2,62-2,52 (m, 2H)
2,19-1,92 (m, 2H)
Massenspektrum: (CI) m/e 455 (M+H)⁺
IR: (Film) 3380 (broad), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738, 1604, 1513, 1495, 1457, 1438, 1423, 1401, 1385, 1378, 1334, 1299, 1222, 1179, 1160, 1138, 1095, 1035, 951, 887, 836 cm-1.
L. (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,265 g (0,583 mMol) Diester von Teil K werden unter Argon in 6 ml Dioxan gerührt und mit 1,75 ml (1,75 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten im Ölbad auf 70°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer und anschließend 1 Stunde im Hochvakuum (Pumpe) entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wird in 4 ml destilliertes H₂O gelöst und auf eine Säule mit HP-20 zur Chromatographie (2,5×17,0 cm, mit H₂O äquilibriert) aufgebracht. Die Säule wird mit 250 ml H₂O und dann mit 45 : 55 MeOH : H₂O eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 1,3 Minuten gesammelt (etwa 10 ml). Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck bei 35°C ein­ gedampft, lyophilisiert und 8 Stunden unter Hochvakuum über P₂O₅ gehalten (Pumpe). Ausbeute: 0,237 g (0,541 mMol, 93%) Phosphinsäure-Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,40 (7 : 2 : 1 n-C₃H₇OH/NH₄OH/H₂O).
¹H NMR (400 MHz, D₂O)
δ 7,88 (d, 1H, J=8,43 Hz)
7,80 (s, 1H)
7,58-7,29 (aromatisch, 7H)
4,14-4,05 (m, 1H)
2,61 (s, 3H)
2,43 (dd, 1H, J=3,67, J=15,39)
2,21 (dd, 1H, J=9,16, J=15,39)
1,84-1,67 (m, 2H)
Massenspektrum: FAB m/e 439 (M+2 Li)⁺
IR: (KBr) 3443-3260 (breit), 3066, 2164, 1594, 1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071, 834 cm-1.
Analyse für C₂₃H₁₈FO₅PLi₂+0,66 Mol H₂O; Mol-Gew.=450,14:
ber.: C 61,38; H 4,33; F 4,22; P 6,88
gef.:  C 61,38; H 4,07; F 4,42; P 6,80
Beispiel 60 (E)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. [2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- 2-hydroxyäthyl]-phosphonsäure-dimethylester
3,0 g (2,62 ml, 24,21 mMol) Dimethylmethylphosphonat werden unter Argon in 47 ml wasserfreies THF gerührt. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit 9,08 ml (22,70 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan innerhalb von 15 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei -78°C gerührt und dann wird die erhaltene milchige Lösung tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 4,0 g (15,13 mMol) Aldehyd von Beispiel 59, Teil G, in 14 ml wasserfreies THF versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -78°C gerührt. Schließlich wird die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 50 ml H₂O und 50 ml EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingedampft, 2mal mit Toluol azeotrop destilliert, unter vermindertem Druck eingedampft und im Hochvakuum gehalten (Pumpe). Ausbeute: 5,90 g (15,13 mMol, 100%) Phosphonat-Titelverbindung als gelber Feststoff, der direkt zur Herstellung der Verbindung von Teil B eingesetzt wird.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,37% Aceton/Hexan.
B. (E)-[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl)]-äthenyl]- phosphonsäure-dimethylester
5,5 g (14,16 mMol) β-Hydroxyphosphonat von Teil A werden unter Argon in 66,5 ml wasserfreies Toluol gerührt. Diese Lösung wird mit 0,673 g (3,54 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (TsOH · H₂O) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 135°C unter Rückfluß erhitzt. Das Kondensat wird durch einen Soxhlet-Extraktor geleitet, der Molekularsieb 4 Å enthält. Nach 16 Stunden bei Rückfluß werden weitere 0,404 g (2,12 mMol) TsOH · H₂O zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 8,5 Stunden wie vorstehend erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Das Gemisch wird hierauf mit 100 ml gesättigte (wäßrige) NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,22 g rohes Vinylphosphonat als brauner Feststoff erhalten werden. Die wäßrige Schicht wird mit 5% HCl angesäuert und dann 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingedampft, wobei 1,4 g ("3,92 mMol") Vinylphosphonatmonoester als hellbrauner Feststoff erhalten werden. Dieser Feststoff wird unter Argon in 15 ml Trimethylorthoformat gerührt und 16 Stunden in einem Ölbad von 120°C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Trimethylorthoformat wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit den 4,22 g vorstehendes erhaltenes rohes Vinylphosphonat gereinigt. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (75 mm Säulendurchmesser, 2′′ Merck-Kieselgel, 100% EtOAc als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 3,70 g (9,99 mMol, 71%) Vinyl-Phosphonat-Titelverbindung als pfirsichfarbener Feststoff.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,48 100% EtOAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,79 (d, 1H, J=8,4 Hz)
7,72 (s, 1H)
7,56-7,13 (m, 8H)
5,54 (dd, 1H, J=17,93 Hz, J=20,6 Hz)
3,57 (d, 6H, J=11 Hz)
2,54 (s, 3H)
Massenspektrum: CI m/e 371 (M+H)⁺
IR: (CHCl₃-Lösung) 3016, 2956, 2857, 1617, 1521, 1500, 1245, 1188, 1162, 1071, 1047, 834 cm-1.
C. (E)-[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl)]-äthenyl]- phosphonsäure-monomethylester
3,60 g (9,72 mMol) Vinylphosphonat von Teil B werden unter Argon in 23,5 ml Dioxan gerührt und mit 23,32 ml (23,32 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in einem Ölbad von 75°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 15 ml H₂O verdünnt, auf 0°C abgekühlt und mit 5% wäßrige HCl auf pH=1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, eingedampft, 2mal mit Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 3,38 g (9,48 mMol), 98%) Phosphonat-monoester-Titelverbindung als pfirsichfarbener Feststoff.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,41 10 : 1 : 1.
CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,76 (d, 1H, J=8,4 Hz)
7,68 (s, 1H)
7,47-7,09 (m, 8H)
5,61 (dd, 1H, J=18,47 Hz, J=20,58 Hz)
3,48 (d, 3H, J=10,96 Hz)
2,52 (s, 3H)
Massenspektrum: FAB m/e 357 (M+H)⁺
IR: (CHCl₃-Lösung) 3025, 3008, 2951, 1614, 1605, 1511, 1494, 1235, 1210, 1188, 1158, 1050, 987, 833 cm-1.
D. (E)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl)]-äthenyl]- methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester
3,29 g (9,12 mMol) Phosphonat-Monoester von Teil C werden unter Argon in 60 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 2,65 g (3,45 ml, 18,24 mMol) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin (TMSDEA) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt, dieser mit Argon belüftet und der Rückstand 40 Minuten im Hochvakuum gehalten (Pumpe). Dann wird der Rückstand unter Argon in 25 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Diese Lösung wird auf 0°C abgekühlt, mit 2 Tropfen wasserfreies DMF und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 1,39 g (0,955 ml, 10,94 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt und der Rückstand wie vorstehend im Hochvakuum gehalten. Schließlich wird der Rückstand unter Argon in 25 ml wasserfreies THF gerührt, auf -78°C abgekühlt und bei dieser Temperatur wird die Lösung über eine Kanüle in einen Zugabetrichter verbracht und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung des Dianions von Methylacetoacetat in THF gegeben. Diese Dianion wird auf folgende Weise hergestellt: 0,317 g (13,22 mMol; 0,397 g 80% Mineralöldispersion) NaH werden einmal mit Pentan gewaschen, unter einem Argonstrom getrocknet und dann unter Argon in 20 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Suspension wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 1,43 g (1,33 ml, 12,31 mMol) Methylacetoacetat in 10 ml wasserfreies THF behandelt. Die erhaltene klare Lösung wird 20 Minuten bei 0°C und dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 4,56 ml (11,40 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wird 45 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit der vorstehend erhaltenen, auf -78°C abgekühlten Lösung des Phosphonochloridates in THF behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei -78°C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 50 ml H₂O und 50 ml EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit CH₃Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 3mal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,0 g rostfarbener Schaum erhalten werden. Erste Reinigung durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 20 : 1 Merck-Kieselgel, 100% EtOAc als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,0 g leicht verunreinigte Keto-Phosphinat-Titelverbindung als orange-farbenes Öl. Weitere Reinigung durch Chromatographie (30 mm Säulendurchmesser, 25 : 1 Merck-Kieselgel, 95% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 1,95 g (4,29 mMol, 47%) Keto-Phosphinat-Titelverbindung als orange-farbener Schaum.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,29 100% EtOAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,78-7,13 (aromatisch, olefinisch, 10H)
5,62 (dd, 1H, J=17,93 Hz, J=25,84 Hz)
3,71 (s, 3H)
3,63 (s, 2H)
3,48 (d, 3H, J=11,6 Hz)
3,14 & 3,13 (2×d, 2H, J=18,46 Hz)
2,44 (s, 3H)
Massenspektrum: CI m/e 455 (M+H)⁺
IR: (Film) 1749, 1717, 1623, 1614, 1604, 1511, 1328, 1223, 1159, 1031, 834 cm-1.
E. (E)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl)]-äthenyl]- methoxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure-methylester
1,28 g (2,82 mMol) Ketophosphonat von Teil D werden unter Argon in 12 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit 0,107 g (2,82 mMol) NaBH₄ und dann tropfenweise mit 2,45 ml über Molekularsieb 4 Å getrocknetes Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit 2,5 ml Aceton abgeschreckt. Es werden 1,3 g Kieselgel CC-4 (Mallinckrodt) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Schließlich wird die Suspension durch eine Glasfritte filtriert, 2mal mit EtOAc und 2mal mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,3 g organge-farbener Schaum erhalten werden, der bei Zugabe von EtOAc kristallisiert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (730mm Säulendurchmesser, 30 : 1 Merck-Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingedampft und einmal mit Benzol azeotrop destilliert. Ausbeute: 0,653 g (1,43 mMol, 51%) Hydroxyphosphinat-Titelverbindung als blaßgelber Feststoff. Dieses reine Produkt wird aus EtOAc/Hexan = 7:3 digiert, wobei 0,516 g Hydroxyphosphinat als weißer Feststoff vom F. 132 bis 134,5°C erhalten werden.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,38 4% MeOH/CH₂Cl₂.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,79-7,16 (aromatisch, olefinisch, 10H)
5,59 (2×dd, 1H, J=17,94 Hz, J=24,27 Hz)
4,35 & 4,24 (2×m, 1H)
3,70 (s, 3H)
3,49 & 3,47 (2×d, 3H, J=11 Hz)
2,58-2,53 (m, 2H)
2,54 & 2,53 (2×s, 3H)
2,01-1,74 (m, 2H)
Massenspektrum: CI m/e 457 (M+H)⁺
IR: (KBr) 3422-3382, 3062, 3051, 2951, 2926, 2913, 1738, 1613, 1604, 1511, 1494, 1457, 1438, 1399, 1373, 1330, 1311, 1307, 1286, 1220, 1194, 1177, 1160, 1092, 1077, 1035, 883, 833 cm-1.
F. (E)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure-Dilithiumsalz
0,50 g (1,1 mMol) Diester von Teil E werden unter Argon in 10,45 ml Dioxan gerührt und mit 3,3 ml (3,3 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 70°C 45 Minuten erhitzt. Die erhaltene weiße Aufschlemmung wird in etwa 100 ml H₂O/MeOH (9 : 1) gelöst und bei 35°C im Rotationsverdampfer zur Trockner eingedampft. Der weiße Feststoff wird 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten (Pumpe), dann in 100 ml H₂O/MeOH (9 : 1) wieder aufgelöst und am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von etwa 8 ml eingeengt. Diese trübe Lösung wird direkt auf eine Säule mit HP-20 (17,5×2,5 cm, äquilibriert mit H₂O) aufgebracht und mit 250 ml H₂O und dann mit MeOH/H₂O (45 : 55) eluiert. Im Abstand von 1,3 Minuten werden Fraktionen von etwa 10 ml gesammelt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, bei 35°C am Rotationsverdampfer eingedampft, wieder in H₂O gelöst, 16 Stunden lyophilisiert und 16 Stunden im Hochvakuum über P₂O₂ gehalten (Pumpe). Ausbeute: 0,449 g (1,02 mMol), 93%) Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,49 7 : 2 : 1 (n-C₃H₇OH/NH₄OH/H₂O).
¹H NMR (400 MHz, D₂O)
δ 7,73 (d, 1H, J=8,06 Hz)
7,64 (s, 1H)
7,43-7,39 (m, 1H)
7,25-7,13 (m, 4H)
7,05-6,95 (m, 3H)
5,62 (dd, 1H, J=17,96 Hz, J=21,2 Hz)
2,43 (s, 3H)
2,38 (dd, 1H, J=4,03 Hz, J=15,39 Hz)
2,22 (dd, 1H, J=9,16 Hz, J=15,39 Hz)
1,59-1,51 (m, 2H)
Massenspektrum: FAB m/e 429 (M+H)⁺, 435 (M+Li)⁺, 441 (M+2 Li)⁺
IR: (KBr) 3431 (br), 1603, 1593, 1511, 1494, 1423, 1221, 1158, 1050 cm-1.
Analyse für C₂₃H₂₀FO₅PLi 0,87 Mol H₂O, Mol-Gew. = 455,94:
ber.: C 60,60; H 4,80; F 4,17; P 6,79
gef.:  C 60,60; H 4,73; F 4,24; P 6,82
Beispiel 61  (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz A. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4- [[2-[1-(4-fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
0,675 g (0.974 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 59, Teil J, werden in 14,3 ml Methanol gelöst. Dann wird Argon für 10 Minuten durch diese Lösung geleitet und 0,270 g 10% Pd/C werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einer Parr-Apparatur 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Schaum erhalten wird. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 4,51′′ Merck-Kieselgel, 70% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,556 g (0,798 mMol, 82%) gesättigtes Phosphinat-Titelverbindung als weißer Schaum. Eluierung der Säule mit Methanol ergibt weitere 0,101 g (0,145 mMol, 15%) Produkt.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,24 60% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,78-7,14 (aromatisch, 19H)
4,44 (m, 1H)
3,61 (s, 3H)
3,35 & 3,23 (2×d, 3H, J=10,6 Hz)
2,92-2,83 (m, 1H)
2,63-2,54 (m, 3H)
2,21-1,27 (m, 4H)
2,45 & 2,42 (2×s, 3H)
1,00 (s,9H)
Massenspektrum: CI m/e 697 (M+H)⁺, IR: (CHCl₃-Lösung) 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2933, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364, 1314, 1236, 1197, 1157, 1142, 1112, 1091, 1073, 1065, 1043, 823 cm-1.
B. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 0,540 g (0,775 mMol) Silyläther von Teil A wird unter Argon in 9,45 ml wasserfreies THF gerührt und mit 0,186 g (0,177 ml, 3,10 mMol) Eisessig und dann tropfenweise mit 2,1 ml (2,33 mMol) 1,1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe vonn 30 ml Eiswasser abgebrochen und das Gemisch mit EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Erste Reinigung durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 4% MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 0,40 g weißen Feststoff. Dieser Feststoff wird auf 100% Hexan digeriert, filtriert und 8 Stunden unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Ausbeute: 0,317 g (0,691 mMol, 89%) Hydroxyphosphinat-Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 120 bis 122°C.
TLC: Kieselgel, Rf = 0,12 2% MeOH/CH₂Cl₂.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,76 (d, 1H, J=7,9 Hz)
7,69 (s, 1H)
7,42-7,16 (m, 7H)
4,42 & 4,26 (2×m, 1H)
3,92 & 3,84 (2×d, 1H, J=3,16 Hz)
3,72(s, 3H)
3,58 & 3,54 (2×d, 3H, J=3,69 Hz)
2,89-2,76 (m, 2H)
2,56 (s, 3H)
2,63-2,41 (m, 2H)
1,92-1,61 (m, 4H)
Massenspektrum: CI m/e 459 (M+H)⁺, IR: (KBr) 3428 (br), 3287 (br), 3064, 3050, 3017, 2989, 2952, 2921, 1737, 1603, 1510, 1497, 1458, 1438, 1234, 1221, 1191, 1175, 1159, 1042, 826 cm-1.
C. (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,315 g (0,687 mMol) Diester von Teil B werden unter Argon in 6,9 ml Dioxan gerührt. Die Lösung wird mit 2,06 ml (2,06 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten in einem Ölbad von 70°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer bei 35°C abdestilliert und der erhaltene weiße Feststoff 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Dann wird der Feststoff in etwa 8 ml destilliertes H₂O gelöst und auf eine Säule mit HP-20 (16×2,5 cm, äquilibriert mit H₂O) aufgebracht. Die Säule wird mit 250 ml H₂O und dann mit MeOH/H₂O (45 : 55) eluiert. Alle 1,4 Minuten werden Fraktionen von etwa 10 ml gesammelt. Die Produktfraktionen (37 bis 47) werden vereinigt, am Rotationsverdampfer bei 35°C eingedampft, 16 Stunden lyophilisiert und 8 Stunden im Hochvakuum über P₂O₅ gehalten (Pumpe). Ausbeute: 0,286 g (0,647 mMol, 94%) Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,42 7 : 2 : 1 (n-C₃H₇OH/NH₄OH/H₂O).
¹H NMR (400 MHz, D₂O)
δ 7,82 (d, 1H, J=8,06 Hz)
7,76 (s, 1H)
7,46-7,42 (m, 1H)
7,30-7,25 (m, 3H)
7,18-7,13 (m, 3H)
4,06 (m, 1H)
2,72-2,66 (m, 2H)
2,54 (s, 3H)
2,34 (dd, 1H, J=4,4 Hz, J=15,22 Hz)
2,22 (dd, 1H, J=8,43 Hz, J=15,02 Hz)
1,59-1,51 (m, 2H)
1,44-1,39 (m, 2H)
Massenspektrum: FAB m/e 433 (M+H)⁺.
IR: (KBr) 3451-3426 (br), 3151, 3124, 1620, 1593, 1509, 1439, 1422, 1403, 1218, 1159, 1050 cm-1.
Analyse für C₂₅H₂₂FO₅PLi₂ 0,60 Mol H₂O, Mol-Gew.=453,09:
ber.: C 60,96; H 5,16; F 4,19; P 6,83
gef.:  C 60,96; H 5,29; F 4,12; P 6,82
Beispiel 62 4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- 2-propencarbonsäure-äthylester
0,119 g (4,96 mMol, 0,149 g einer 80% Mineralöl-Dispersion) Natriumhydrid werden unter Argon einmal mit Hexan gewaschen und dann unter Argon getrocknet. Dann wird das NaH unter Argon in 9,1 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Suspension wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 1,1 g (0,983 ml, 4,96 mMol) Triäthylphosphonoacetat als Lösung in 2,2 ml wasserfreies THF behandelt. Die erhaltene klare Lösung wird 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Schließlich wird tropfenweise innerhalb von 8 Minuten eine Lösung von 1,0 g (4,13 mMol) Aldehyd von Beispiel 1, Teil C, in 2,5 ml wasserfreies THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gelöst. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von H₂O abgebrochen und die wäßrige Schicht 2mal mit EtOAc und 2mal mit Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 6% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,19 g (3,79 mMol, 92%) Vinylester-Titelverbindung als blaßgelber Schaum.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,22 4% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,64 (d, 1H, J=16,35 Hz)
7,09-6,93 (m, 5H)
5,81 (d, 1H, J=16,35 Hz)
4,17 (q, 2H, J=7,12 Hz)
2,42 (s, 3H)
2,33 (s, 3H)
2,28 (s, 3H)
1,25 (t, 3H, J=7,12 Hz)
Massenspektrum: CI m/e 313 (M+H)⁺.
B. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-buttersäure-äthylester
1,15 g (3,68 mMol) Vinylester von Teil A werden in 36 ml wasserfreies EtOH gelöst. Dann wird 10 Minuten Argon durch die Lösung geleitet. Anschließend werden 230 mg 10% Pd/C zugegeben und 10 Minuten wird Wasserstoff (g) durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wird unter Wasserstoff 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit EtOH verdünnt und durch Kieselgur 1/2′′ in einer 60 ml Glasfritte filtriert. Das Kieselgur wird mit EtOh gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 1,12 g (3,56 mMol, 97%) gesättigte Ester-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,29 5% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,09-6,97 (m, 4H)
6,84 (s, 1H)
4,06 (q, 2H, J=7,12 Hz)
2,90-2,84 (m, 2H)
2,37 (s, 3H)
2,30 (2×s, 6H)
2,32-2,27 (m, 2H)
1,20 (t, 3H, J=7,12 Hz)
Massenspektrum: CI m/e 315 (M+H)⁺.
C. 4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-propanol
0,133 g (3,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Argon in 3,5 ml wasserfreies Et₂O gerührt. Diese Suspension wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 8 Minuten mit einer Lösung von 1,1 g (3,5 mMol) Ester von Teil B in 3,5 ml wasserfreies Et₂O behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird erneut auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 0,133 ml H₂O und anschließend mit 0,133 ml 15% NaOH und schließlich mit 0,399 ml H₂O behandelt. Die Suspension wird innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Der erhaltene weiße pulvrige Feststoff wird abfiltriert und mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, einmal mit Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck abgestreift, wobei 0,950 g Alkohol erhalten werden, der durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 35% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt wird. Ausbeute: 0,906 g (3,33 mMol, 95%) Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,18 20% EtOAc/Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,08-6,93 (m, 4H)
6,82 (s, 1H)
3,45-3,40 (m, 2H)
2,60-2,54 (m, 2H)
2,34 (s, 3H)
2,28 (2×s, 6H)
1,63-1,52 (m, 2H)
Massenspektrum: CI m/e 273 (M+H)⁺.
D. 2-(3-Brompropyl)-4′-fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]
Eine Lösung von 2,65 g (10,1 mMol) Triphenylphosphin in 27,5 ml wasserfreies THF wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,55 g (10,71 mMol) Kohlenstofftetrabromid in 5,5 ml wasserfreies THF behandelt. Die erhaltene gelb/weiße Aufschlemmung wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wird der Komplex tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g (4,04 mMol) Alkohol von Teil C in 8,2 ml wasserfreies THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Raumtemperatur wird mit Et₂O verdünnt, durch Glasfritte filtriert und der Niederschlag mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Durchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 2% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,35 g (4,05 mMol, 100%) Bromid-Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,22 100% Hexan.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,07-6,99 (m, 4H)
6,82 (s, 1H)
3,22 (m, 2H)
2,69-2,63 (m, 2H)
2,36 (s, 3H)
2,30 (s, 3H)
2,28 (s, 3H)
1,90-1,80 (m, 2H)
Massenspektrum: CI m/e 235 (M+H)⁺.
E. [3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-phosphonsäure-dimethylester
1,3 g (3,88 mMol) Bromid von Teil D werden unter Argon in 38,8 ml Trimethylphosphit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 135°C 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges (CH₃O)₃P wird durch Destillation über kurzen Weg entfernt und der Rückstand 1 Stunde im Hochvakuum bei 100°C gehalten (Pumpe). Das erhaltene gelbe Öl wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6′′ Merck-Kieselgel, 85% EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,13 g (3,10 mMol, 80%) Dimethylphosphonat-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,28 100% EtOAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,08-6,97 (m, 4H)
6,81 (s, 1H)
3,65 (d, 6H, J=11 Hz)
2,63-2,56 (m, 2H)
2,34 (s, 3H)
2,30 (2×s, 3H)
2,28 (s, 3H)
1,68-1,50 (m, 4H)
Massenspektrum: CI m/e 365 (M+H)⁺.
F. [3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-phosphonsäure-monomethylester
1,25 g (3,43 mMol) Phosphonat von Teil E werden in 8,23 ml Dioxan unter Argon gerührt. Die Lösung wird mit 5,15 ml (5,15 mMol) 1N LiOH behandelt und in einem Ölbad von 95°C erhitzt. Nach 1 Stunde werden weitere 3,43 mMol LiOH zugegeben und das Reaktionsgemisch erneut 3,5 Stunden auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der weiße feste Rückstand wird mit 25 ml H₂O verdünnt, die Aufschlemmung auf 0°C abgekühlt und mit 5% wäßrige HCl auf pH=1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird 2mal mit Benzol azeotrop destilliert und der erhaltene viskose ölige Rückstand 4 Stunden im Hochvakuum gehalten (Pumpe). Ausbeute: 1,18 g (3,37 mMol, 98%) Phosphonat- Monomethyl-Titelverbindung als gelbes Öl.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,46 10 : 1 : 1 (CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H).
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,06-6,95 (m, 4H)
6,81 (s, 1H)
3,56 (d, 3H, J=11 Hz)
2,62-2,53 (m, 2H)
2,32 (s, 3H)
2,27 (2×s, 6H)
1,69-1,48 (m, 4H)
Massenspektrum: FAB m/e 351 (M+H)⁺.
G. 4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester
1,13 g (3,22 mMol) Phosphonat-Monoester von Teil F werden unter Argon in 12,9 ml CH₂Cl₂ gerührt. Diese Lösung wird dann tropfenweise innerhalb von 8 Minuten mit 0,918 g (1,20 ml, 6,44 mMol) frisch destilliertes TMSDEA behandelt. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, wobei in Argon gelüftet wird. Der Rückstand wird einmal mit 70 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei in Argon gelüftet wird. Schließlich wird der Rückstand 5 Minuten im Hochvakuum belassen (Pumpe). Dann wird der Rückstand unter Argon in 12,9 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. 2 Tropfen wasserfreies DMF werden zugegeben, die Lösung auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 8 Minuten in 0,470 g (0,323 ml, 3,70 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1-3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, der Rückstand azeotrop destilliert und wie vorstehend unter Hochvakuum gehalten. Das rostfarbene Öl wird dann unter Argon in 9,0 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf -78°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung des Dianions von Methylacetoacetat in THF gegeben, die auf folgende Weise hergestellt wird: 0,116 g (4,85 mMol, 0,145 g einer 80% Mineralöldispersion) Natriumhydrid werden einmal mit Hexan gewaschen und unter einem Argonstrom getrocknet. Der Feststoff wird dann unter Argon in 7,1 ml wasserfreies THF gerührt und diese Suspension auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,506 g (0,471 ml, 4,36 mMol) Methylacetoacetat in 3,6 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 8 Minuten zugegeben und die erhaltene klare Lösung 25 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 1,62 ml (4,04 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan (Aldrich) behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wird 35 Minuten bei 0°C gerührt, dann auf -78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit der auf -78°C gekühlten Lösung des vorstehend hergestellten Phosphonochloridates in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt, dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 45 ml gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 45 ml H₂O und EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wired 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,0 g rostfarbenes Öl erhalten werden. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 35 : 1 Merck-Kieselgel, 100 EtOAc und 5% MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,220 g (0,491 mMol, 15%) β- Ketophosphinat-Titelverbindung als rostfarbenes Öl.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,1928 100% EtOAc.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,08-6,98 (m, 4H)
6,81 (s, 1H)
3,73 (s, 3H)
3,65 (d, 3H, J=11 Hz)
3,64 (s, 2H)
3,10 (dd, 2H, J=5,27 Hz, J=17,41 Hz)
2,67-2,57 (m, 2H)
2,35 (s, 3H)
2,30 & 2,28 (2×s, 3H)
2,29 (s, 3H)
1,72-1,56 (m, 4H)
Massenspektrum: CI m/e 449 (M+H)⁺.
H. 4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester
0,10 g (0,223 mMol) β-Ketophosphinat von Teil G werden unter Argon in 1,9 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf 0°C abgekühlt und dann mit 0,008 g (0,223 mMol) NaBH₄ behandelt. Anschließend werden tropfenweise 0,194 ml über Molekularsieb 4 Å getrocknetes MeOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 0,194 ml Aceton und dann von 0,10 g Kieselgel CC-4 (Mallinckrodt) abgebrochen. Die Suspension wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und dann durch eine Filterfritte filtriert. Das Kieselgel wird mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,108 g goldfarbenes Öl erhalten werden. Zwei Reaktionsprodukte werden durch Flash-Chromatographie (10 mm Säulendurchmesser, 35 : 1 Merck-Kieselgel, 4% MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel, 2′′/Minute Fließgeschwindigkeit) isoliert. Die gewünschte β-Hydroxyphosphinat-Titelverbindung wird in einer Menge von 0,058 g (0,129 mMol, 58%) als blaßgelbes Öl erhalten. Ferner werden 0,019 g (0,043 mMol, 20%) 1,3-Butandiol-Phosphinat erhalten.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,19 3,5% MeOH/CH₂Cl₂.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,08-6,98 (m, 4H)
6,82 (s, 1H)
4,44 & 4,32 (2×m, 1H)
3,63 & 3,62 (2×d, 3H, J=10,55 Hz)
3,70 (s, 3H)
2,65-2,50 (m, 4H)
2,35 (s, 3H)
2,30 (2×s, 3H)
2,29 (s, 3H)
1,89-1,76 (m, 2H)
1,71-1,59 (m, 4H)
Massenspektrum: CI m/e 451, (M+H)⁺.
I. 4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
0,055 g (0,122 mMol) Diester von Teil H werden unter Argon in 2 ml Dioxan gerührt und mit 0,366 ml (0,366 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 80°C 45 Minuten erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der erhaltene gelbe Feststoff wird 2 Stunden unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Es wird die Dilithiumsalz-Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
TLC: Kieselgel, PMA Rf = 0,29 8 : 1 : 1 (CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H).
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)
δ 7,08-7,05 (m, 4H)
6,80 (s, 1H)
4,13 (m, 1H)
2,54-2,47 (m, 2H)
2,38-2,28 (m, 2H)
2,30 (s, 3H)
2,22 (s, 3H)
2,20 (s, 3H)
1,59-1,50 (m, 2H)
1,42-1,29 (m, 4H)
Beispiel 63 [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. [1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-[[(1,1-Dimethyläthyl)- dimethylsilyl]-oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2- methyl-1-naphthalinmethanol
5 ml wasserfreies Et₂O werden bei 0°C im Eisbad mit 132 mg (1 molares Äq.) Lithiumaluminiumhydrid und dann tropfenweise mit 1,175 g (3,47 mMol) [1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-[[(1,1-Dimethyläthyl)- dimethylsilyl]-oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2-methyl-1-naphthali-ncarbonsäure-methylester (R. L. Funk und Mitarb., Tetrahedron Lett., Bd 25 (1984), S. 1655) in 5 ml wasserfreies Et₂O versetzt. Die erhaltene braune Suspension wird etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wird dann durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 130 µl H₂O, 130 µl Salze werden durch wasserfreies MgSO₄ über Kieselgur abfiltriert. Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt 1,112 g klares Öl, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc=95 : 5 gereinigt wird. Ausbeute: 902 mg (85,7%) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als klares Öl, das beim Stehen kristallisiert, F. 79 bis 81°C.
TLC (9 : 1) Hexan-EtOAc, Rf = 0,21.
Analyse für C₁₈H₃₄O₂Si:
ber.: C 69,61; H 11,04
gef.:  C 69,64; H 11,04
¹H NMR (CDCl₃)
δ 0,00 (s, 6H)
0,82 (s, 9H)
0,83 (d, 3H)
0,94-1,05 (m, 2H)
1,18 (s, 1H)
1,2-1,42 (m, 2H)
1,67 (m, 3H)
1,89 (m, 1H)
2,25 & 2,37 (2H, 2 Multipletts)
3,42 (bt, 1H)
3,80 (dd, 1H)
3,93 (bs, 1H)
5,29 (d, 1H)
5,48 (dq, 1H) ppm.
B. [1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-[[(1,1-Dimethyläthyl)- dimethylsilyl]-oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2- methyl-1-naphthalincarboxaldehyd
Eine Lösung von 895 mg (2,11 mMol) Dess-Martin-Perjodinan in 6 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird mit 200 µl wasserfreies tert-C₄H₉OH behandelt und die weiße Suspension unter Argon 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 596 mg (1,92 mMol) des Alkohols in 6 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das Gemisch unter Argon 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann zu einer Lösung von 2,12 g Natriumthiosulfat in 12 ml 1,0N NaHCO₃-Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch gerührt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,005 g farbloses Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird mit einem kleineren Ansatz (insgesamt 1,306 g) vereinigt und dann durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc (98 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 667 mg (75,7%) gewünschte Aldehyd-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (7 : 3) Hexan-Et₂O, Rf = 0,70, PMA.
¹H NMR (CDCl₃)
δ 0,07 (s, 3H)
0,00 (s, 3H)
0,85 (d, 9H)
0,89 (d, 3H)
0,93-1,10 (m, 2H)
1,38-1,52 (m, 2H)
0,58-1,78 (m, 4H)
2,31 (m, 1H)
2,66 (m, 1H)
2,78 (m, 1H)
4,30 (s, 1H)
5,40 (d, 1H)
5,50 (m, 1H)
9,74 (d, 1H)
C. [1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-1-(2,2-Dibromäthenyl)- 8-[[(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahy-dro-2- methylnaphthalin
Eine im Salz/Eis-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung von 667 mg (2,16 mMol) Aldehyd von Teil B und 1,7 g (6,48 mMol) Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 5 ml einer Lösung von 1,7 g (6,48 mMol) Kohlenstofftetrabromid in CH₂Cl₂ behandelt und das tief-rötlich-braune Gemisch unter Argon 30 Minuten bei -15°C, 2 Stunden bei 0°C und schließlich etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird wieder auf 0°C abgekühlt, mit weiteren 567 mg (216 mMol) Triphenylphosphin und dann 358 mg (1,08 mMol) CBr₄ behandelt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung abgebrochen, das Gemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt, die organische Phase durch gesintertes Glas filtriert, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,578 g brauner Feststoff erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit reinem Hexanen gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 677 mg (67,3%) reine Vinyldibromid-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (9 : 11) Hexan-Aceton Rf = 0,73, UV+PMA.
¹H NMR (CDCl₃)
δ 0,08 & 0,19 (2 Singuletts, 6H)
0,85 (d, 3H)
0,90 (s, 9H)
0,98 (m, 2H)
1,25-2,52 (m, 5H)
1,74 (m, 1H)
1,82 (m, 1H)
2,39 (m, 1H)
2,56 (m, 1H)
2,66 (m, 1H)
3,95 (s, 1H)
5,48 (d, 1H)
5,52 (m, 1H)
6,37 (d, 1H) ppm
D. [1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-[[(1,1-Dimethyläthyl)- dimethylsilyl]-oxy]-1-äthinyl-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2- methylnaphthalin
Eine im Trockeneis/Aceton-Bad auf -78°C abgekühlte Lösung von 495 mg (1,07 mOl) Vinyldibromid von Teil C in 6 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 1,34 ml (2,14 mMol) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt und das klare, farblose Gemisch 30 Minuten unter Zugabe von 5 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit EtOAc verdünnt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 291 mg (89,6%) rohe Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC Hexan Rf = 0,43, UV+PMA.
0,08 & 0,12 (2 Singuletts, 6H)
0,90 (s, 9H)
0,99 (m, 2H)
1,09 (d, 3H)
1,19 (m, 1H)
1,46 (m, 2H)
1,74 (m, 3H)
2,12 (d, 1H)
2,30 (m, 1H)
2,41 (m, 1H)
2,71 (m, 1H)
4,37 (m, 1H)
5,38 (d, 1H)
5,55 (m, 1H) ppm
E. (S)-4-(Chlormethoxyphosphinyl)-3[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Aus dem Dicyclohexylaminsalz von Beispiel 25, Teil B, wird nach folgendem Verfahren ein Phosphonochloridat hergestellt. Die freie Säure wird durch Aufteilen von 1,3 g (2,05 mMol) Dicyclohexylaminsalz zwischen EtOAc und 5% KHSO₄ zurückgewonnen, die organische Schicht wird 4mal mit 5% KHSO₄-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die freie Säure als klares, zähes Öl erhalten wird.
2,05 mMol Phosphonsäure-monomethylester werden in 5 ml wasserfreies CH₂Cl₂ aufgenommen, mit 515 µl (4,1 mMol) destilliertes N,N-Diäthyltrimethylsilylamin behandelt und die klare, farblose Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde unter Argon gerührt. Überschüssige Umsetzungsteilnehmer und Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl mit 2mal 10 ml Benzol ausgetrieben.
Der rohe Silylester (etwa 2,05 mMol) wird in 5 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ und 1 Tropfen wasserfreies DMF im Eisbad auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 195 µl (2,26 mMol) destilliertes Oxalylchlorid behandelt und das gelbe Gemisch unter Argon 15 Minuten bei 0°C und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 2mal 10 ml wasserfreies Benzol ausgetrieben, wobei die rohe Phosphonochloridat-Titelverbindung als zähes gelbes Öl erhalten wird.
F. [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[[8-[[(1,1-Dimethyläthyl)- dimethylsilyl]-oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2-methyl-naphthaliny-l]- äthinyl]-methoxy-phosphinyl]-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-- oxy]-buttersäure-methylester
Eine auf -78°C abgekühlte Lösung von 356 mg (1,17 mMol) Acetylen von Teil D in 5 ml wasserfreies THF wird tropfenweise mit 730 µl (1,17 mMol) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt und das erhaltene klare Gemisch 30 Minuten unter Argon bei -78°C gerührt. Das acetylenische Anion wird durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb 15 Minuten zu einer auf -78°C gekühlten Lösung des Phosphonochloridates von Teil E in 6 ml wasserfreies THF gegeben. Das gelbe Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt, dann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 5 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen EtOAc und H₂O verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,282 g blaßgelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc (7 : 3) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Ausbeute: 624 mg (72,4%) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als farbloses Glas.
TLC (7 : 3) Hexan-Aceton, Rf = 0,49, UV+PMA.
G. [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-[[(1,1-Di­ methyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-decahydro-2-methyl- 1-naphthalinyl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-[[(1,1-di­ methyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 498 mg acetylenisches Phosphinat von Teil F in 6 ml CH₃OH wird mit 200 mg 10% Pt/C behandelt und die schwarze Suspension auf einer Parr-Apparatur 48 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Der Katalysator wird dann durch Kieselgel abfiltriert, das Reaktionsgemisch mit 150 mg neuer Katalysator beschickt und auf der Parr-Apparatur weitere 2,8 bar geschüttelt. Hierauf wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 448 mg klares Glas erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc (8 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 334 mg (66,5%) Titelverbindung als farbloses Glas.
TLC (7 : 3) EtOAc-Hexan, Rf : 3 Diastereomere als ein Fleck = 0,42; Rf 4. Diastereomer als ein Flech = 0,49, UV+PMA.
H. [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-(Decahydro-8-hydroxy-2- methyl-1-naphthalinyl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3- [[(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]- buttersäure-methylester
Eine Lösung von 248 mg (0,334 mMol) Verbindung von Teil G in 4 ml CH₃CN wird mit 36 µl (1 mMol) 48% HF in H₂O behandelt und das Gemisch 6,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO₃-Lösung verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 227 mg farbloses Glas erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution in Hexan- EtOAc (4 : 1), gefolgt von reinem EtOAc, gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 159 mg (75,8%) reine Monoalkohol- Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (7 : 3) Aceton-Hexan, Rf = 0,5 (UV (schwach)+PMA).
I. [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-3-[[(1,1-Di­ methyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-4-[[2-[8-(2,2-dimethyl-1- oxobutoxy)-decahydro-2-methyl- 1-naphthalinyl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 147 mg (0,234 mMol) Alkohol von Teil H in 1,5 ml wasserfreies Pyridin wird mit 160 µl (1,17 mMol, 5 Äq.) 2,2-Dimethylbutyrylchlorid und dann mit 3 mg (0,1 Äq.) 4-Dimethylaminopyridin behandelt und das blaßgelbe Gemisch wird unter Argon 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, zwischen 1,0N HCl und EtOAc verteilt, die organische Phase 2mal mit 1,0N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, in wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 255 mg blaßgelb-braunes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc (55 : 45) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 112 mg (65,9%) gewünschte Dimethylbutyrylester-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC Hexan-Aceton, Rf = 0,62, UV+PMA.
J. [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl]-äthyl]- methoxyphosphinyl]-3-hydroxy]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 130 mg (0,179 mMol) Silylester von Teil I in 2 ml THF wird nacheinander mit 41 µl (0,716 mMol) Eisessig (HOAc) und 490 µl (0,537 mMol) 1,1M Lösung von (n-C₄H₉)₄NF in THF behandelt und das Gemisch etwa 15 Stunden unter Argon gerührt. Dann wird das Gemisch zwischen EtOAc und 5% KHSO₄-Lösung verteilt, die organische Phase mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 115 mg farbloses Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-Aceton (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 72 mg (82,4%) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (1 : 1) Hexan-Aceton, Rf = 0,20, UV+PMA.
K. [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Di­ methyl-1-oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 72 mg (0,147 mMol) Alkohol von Teil J in 100 ml Dioxan wird mit 0,52 ml 1,0N LiOH behandelt und das Gemisch unter Argon 1,5 Stunden im Ölbad auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird an Harz HP-20 (3 cm Bett, 15 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und mit H₂O und dann H₂O-CH₃OH (70 : 30) eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 20 ml H₂O gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 55 mg (74%) gewünschte Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.
TLC (8:1:1) CH₂Cl₂-CH₂OH-CH₃COOH, Rf = 0,05, PMA.
Analyse für C₂₃H₃₉O₇PLi₂+1,78 Mol H₂O (Mol-Gew. 504,53):
ber.: C 54,75; H 8,50; P 6,14
gef.:  C 54,75; H 8,64; P 5,93
Beispiel 64 (S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]- inden]-2-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz A. 3-(4-Fluorphenyl)-1H-inden
Eine Lösung von 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid, hergestellt aus 6,43 ml 4-Fluorbrombenzol und 1,71 g Mg in 50 ml Diäthyläther, wird bei Raumtemperatur unter Argon tropfenweise innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von 6,61 g (50 mMol) 1-Indanon in 20 ml wasserfreier Diäthyläther versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 15 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgebrochen. Das Gemisch wird mit Et₂O verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Eisessig aufgenommen und 30 Minuten unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Die Essigsäure wird abdestilliert und 2mal mit Toluol ausgetrieben. Der Rückstand (9,45 g) wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan gereinigt. Ausbeute: 8,174 g (78%) Titelverbindung als farbloses Öl, das beim Stehen kristallisiert, F. 38 bis 40°C.
TLC (Hexan): Rf = 0,21.
B. 3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]-inden
Eine Lösung von 10,676 g (50,8 mMol) Verbindung von Teil A in 90 ml wasserfreies THF wird bei 0°C unter Argon absatzweise mit 12,2 g (109 mMol) festes Kalium-tert.-butoxyid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C werden tropfenweise 6,50 ml (101 mMol) 1,4-Dibrombutan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt und dann zwischen jeweils 150 ml EtOAc und 5% KHSO₄-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan gereinigt. Ausbeute: 9,43 g (70%) Titelverbindung als farbloses Öl.
TLC (Et₂O-Hexan; 1 : 9) Rf = 0,69 (Rf der Verbindung von Teil A = 0,63).
C. 3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]-inden]- 2′-carboxaldehyd
Eine Lösung von 9,30 g (35,2 mMol) Verbindung von Teil B in 50 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird bei 0°C unter Argon mit 70 ml (70 mMol) 1,0M Lösung von TiCl₄ in CH₂Cl₂ versetzt. Die erhaltene dunkelgrüne Lösung wird tropfenweise mit 3,50 ml (38,7 mMol) 1,1-Dichlormethylmethyläther behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch in kalte gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Et₂O-Hexan (5 : 95) gereinigt. Ausbeute: 8,233 g (80%) der Titelverbindung als gelbes Öl. Kristallisation des Öls aus Hexan ergibt 6,778 g (66%) reine Titelverbindung als blaßgelbe Kristall vom F. 116 bis 117°C.
TLC (EtOAc-Hexan; 15 : 85) Rf = 0,56.
Analyse für C₂₀H₁₇OF:
ber.: C 82,17; H 5,86; P 6,50
gef.:  C 83,13; H 5,82; P 6,29
D. 2′-Äthinyl-3′-(4-fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]-inden]
Eine Lösung von 0,672 g (6,00 mMol) Kalium-tert.-butoxid in 8 ml wasserfreies THF wird bei -78°C unter Argon tropfenweise mit einer Lösung von 0,960 g (6,40 mMol) Dimethyldiazomethyl­ phosphonat, hergestellt gemäß J. Org. Chem., Bd. 36 (1971), S. 1379, in 4 ml THF versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei -78°C wird das Gemisch tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 1,168 g (4,00 mMol) Verbindung von Teil C in 8 ml THF versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei -78°C, 1,5 Stunden bei -45°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 50 ml Hexan verdünnt und mit 5% KHSO₄-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und auf ein geringes Volumen (nicht zur Trockene) eingeengt. Die gelbe Lösung wird an Kieselgel Flash-chromatographiert und mit Hexan eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, mit 0,080 g (0,36 mMol) butyliertes Hydroxytoluol (BHT) behandelt und auf ein kleines Volumen (5 bis 10 ml) eingeengt, da sofort als Lösung für die nächste Stufe verwendet wird.
TLC (EtOAc-Hexan; 1 : 9) Rf = 0,57.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) mit BHT als internem Standard (1,45 ppm, 18H, s) zeigt die Gegenwart von 3,10 mMol (77,5%) des gewünschten Acetylens (3,32 ppm, 1H, s).
E. (S)-4-(Chlormethoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester
Die Phosphonochloridat-Titelverbindung wird aus 3,44 g (54,4 mMol) Dicyclohexylaminsalz von Beispiel 25, Teil B, nach der Beschreibung in Beispiel 29, Teil J, unter Verwendung folgender Mengen hergestellt: 1,36 ml (10,85 mMol) Trimethylsilyldiäthylamin, 15 ml CH₂Cl₂, 0,50 ml (5,73 mMol) Oxalylchlorid, 1 Tropfen DMF und 15 ml CH₂Cl₂.
F. (S)-3-[[1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]- 4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]- inden]-2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester
Eine Lösung von 3,10 mMol Acetylen von Teil D und 0,36 mMol BHT in Hexan wird mit 15 ml wasserfreies THF verdünnt und unter Argon auf -78°C abgekühlt. Die Lösung wird dann tropfenweise durch eine Spritze mit 2,16 ml (3,46 mMol) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Nach 45 Minuten Rühren bei -78°C wird die entstandene Anion-Lösung durch eine Kanüle in eine auf -78°C abgekühlte Lösung von 54,4 mMol Phosphonochloridat von Teil E in 15 ml wasserfreies THF überführt. Nach 1 Stunde Rühren bei -78°C wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 15 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert, die Extrakte mit 5% KHSO₄-Lösung, gesättigter NaHCO₃-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit EtOAc-Hexan (25 : 75) gereinigt. Ausbeute: 1,781 g (80%, bezogen auf Verbindung von Teil D) der Titelverbindung als blaßgelbes Glas.
TLC (Aceton-Hexan; 1 : 1) Rf=0,46.
G. (S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]- inden]-2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3- hydroxybuttersäure-methylester
Eine Lösung von 1,00 g (1,39 mMol) Verbindung von Teil F in 5 ml wasserfreies THF wird bei Raumtemperatur unter Argon mit 0,32 ml (5,59 mMol) Eisessig und 3,80 ml (4,18 mMol) 1,1M Lösung von (n-C₄H₉)₄NF in THF versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 50 ml EtOAc verdünnt und nacheinander mit 3mal 30 ml 1N HCl und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Et₂O aufgenommen, in einem Eisbad gekühlt und mit überschüssigem Diazomethan in Äther behandelt. Der durch Abdestillation des Äthers erhaltene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Aceton-Hexan (3 : 7) gereinigt. Ausbeute: 0,595 g (89%) Titelverbindung als farbloses Glas.
TLC (Aceton-Hexan; 1 : 1) Rf=0,29.
H. (S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]- inden]-2-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3- hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz
Eine Lösung von 0,580 g (1,20 mMol) Verbindung von Teil G in 6 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Argon mit 4,2 ml (4,2 mMol) 1N LiOH-Lösung versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 20 ml Acetonitril verdünnt, der weiße Niederschlag abfiltriert, mit Acertonitril gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,670 g rohe Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden. Das Rohprodukt wird in 10 ml Wasser suspendiert und auf ein kurzes Bett aus HP-20 (15 ml Bettvolumen, 2,54 cm Durchmesser) aufgebracht und mit 300 ml Wasser und dann 300 ml MeOH eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril digeriert. Ausbeute: 0,550 g (98%) reine Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 301 bis 303°C (Zers.).
TLC (i-C₃H₇OH-konz. NH₄OH-H₂O; 7 : 2 : 1) Rf=0,48.
Beispiele 65 bis 122
Nach den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahren können die folgenden zusätzlichen Verbindungen erhalten werden.

Claims (8)

1. Phosphorhaltige Verbindungen, welche das Enzym 3-Hy­ droxy-3-methylglutaryl-Coenzym A Reduktase (HMG-CoA Reduktase) hemmen und die Struktureinheit enthalten, in der X eine der Gruppen -(CH₂)a, -CH=CH-, -C≡C- oder -CH₂O- (wobei das O an den Rest Z gebunden ist) bedeutet, "a" den Wert 1, 2 oder 3 hat und Z einen hydrophoben Anker darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der hydrophoben Anker einen lipophilen Rest darstellt, der sich, wenn er an die HMG-ähnliche obere Seitenkette des Moleküls über ein geeignetes Brückenglied gebunden ist, mit einer hydrophoben Stelle des Enzyms verbindet, welche nicht zur Bindung des Substrates HMG CoA benutzt wird.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I in der R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest darstellt,
Rx ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet,
X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- oder -CH₂O- (wobei O an den Rest Z gebunden ist) bedeutet,
Z einen hydrophoben Anker darstellt, nämlich einen der Reste der Formeln: oder in denen R¹, R², R2a und R2b gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Niederalkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste oder Reste der Formel ORy bedeuten, wobei Ry ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Niederalkyl-, Cinnamyl-, Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Adamantyl- niederalkyl- oder substituierten Phenyl-niederalkylrest darstellt;
wenn Z den Rest der Formel bedeutet, die Reste R⁵ und R⁵′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder Hydroxylgruppen bedeuten, oder ArylCH₂- ist,
R6a einen Niederalkylrest, eine Hydroxy- oder Oxogruppe oder ein Halogenatom bedeutet,
q 0, 1, 2 oder 3 ist und
R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt;
wenn Z einen der Reste darstellt, einer der Reste R³ und R⁴ den Rest der Formel bedeutet und der andere einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl- (CH₂)p-Rest darstellt, p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, wobei
R¹³ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R¹⁴ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,
R14a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,
mit den Maßgaben, daß R¹⁴ und R14a Wasserstoffatome sein müssen, wenn R¹³ ein Wasserstoffatom ist, R14a ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R¹⁴ ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R¹³ und R¹⁴ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R¹³ und R¹⁴ eine Phenoxygruppe darstellt, und höchstens einer der Reste R¹³ und R¹⁴ eine Benzyloxygruppe bedeutet,
R⁸ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C1-4-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
R⁹ ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,
mit den Maßgaben, daß R⁹ ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R⁸ ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Phenoxygruppe darstellt und höchstens einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Benzyloxygruppe bedeutet,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Reste oder Reste der Formel sind, wobei R¹³, R¹⁴ und R14a wie vorstehend definiert sind und q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -N-R¹⁰- ist;
wenn Z einen Rest der Formel bedeutet, Ra ein Wasserstoffatom oder ein primärer oder se­ kundärer C1-6-Alkylrest ist,
Rb ein primärer oder sekundärer C1-6-Alkylrest ist,
oder Ra und Rb zusammen eine der Gruppen -(CH₂)r- oder (cis)-CH₂-CH=CH-CH₂- sind,
r 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und
R¹² einen Niederalkyl-, oder Cycloalkylrest oder einen Rest der Formel bedeutet, wobei R⁸ und R⁹, R¹³, R¹⁴ und R14a wie vorstehend definiert sind;
wenn Z einen Rest der Formel bedeutet, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-4-Alkyl- oder C2-8- Alkoxycarbonylreste oder Reste der Formeln -CH₂OR¹⁷- oder -CH₂OCONHR¹⁸ sind,
R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkanoylrest bedeutet,
R¹⁸ einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C1-4-Alkylrest substituierte Phenylgruppe bedeutet,
oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen eine der Gruppen -(CH₂)s-, -CH₂OCH₂-, -CON(R¹⁹)CO- oder -CON(R²⁰)N(R²¹)CO- sind,
s 3 oder 4 ist,
R¹⁹ ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist,
R²⁰ und R²¹ Wasserstoffatome, C1-4-Alkyl- oder Benzylreste darstellen, und X nur eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- bedeutet;
wenn Z einen Rest der Formel bedeutet,
R²² ein Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Rest oder ein Rest der Formel ist,
t 1, 2, 3 oder 4 ist,
R²³ und R23a gleich oder verschieden sind und unabhängig von­ einander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy- (aus­ genommen tert.-Butoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste bedeuten,
mit den Maßgaben, daß R23a ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R²³ ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R²³ und R23a eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R²³ und R23a eine Phenoxygruppe darstellt, und höchstens einer der Reste R²³ und R23a eine Benzyloxygruppe bedeutet;
wenn X die Gruppe -CH₂O- (das Kohlenstoffatom an P und das Sauerstoffatom an Z gebunden) bedeutet, der hydrophobe Anker Z ein Rest der Formel ist, wobei die Verbindungen in Form der freien Säure oder als physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Salze vorliegen.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der X eine der Gruppen -CH=CH- oder -C≡C- bedeutet, R eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest ist, und
Z einen der Reste darstellt.
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, nämlich:
(S)-4-[[(E)-2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2- yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester und Mono- oder Dialkalimetallsalze davon;
(S)-4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und der Methylester davon;
(5Z)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und der Methylester davon;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2- yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester;
(S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-methoxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure-methylester;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(5Z)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[(1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]- 3-buttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3-[[(1,1-dimethyläthyl)- diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester und ihr Dicyclo­ hexylamin (1:1)-Salz;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-indol-2- yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2- yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2- yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(E)-4-[[2-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Di­ lithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Di­ lithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy]-phenyl]- äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Di­ lithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]-hy­ droxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[4′-Fluor-3,5-dimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[[1,1′-Biphenyl]-2-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-Dilithiumsalz;
(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester;
(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester;
(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester;
(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl- 1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybut­ tersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester;
(S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester;
(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter­ säure-methylester;
(S)-4-[[2-[1-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H- imidazol-5-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-äthinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-äthenyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
4-[[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-oxy]- methyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Di­ lithiumsalz und Methylester;
4-[[[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]-methyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthinyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(E)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthenyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthyl]- hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester;
4-[[3-[4′-Fluor-3,3′,5-trimethyl-[1,1′-biphenyl]-2-yl]- propyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
[1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl]-äthyl]-methoxy­ phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester;
[1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1- oxobutoxy-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl]-äthyl]-hydroxy­ phosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
(S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]- inden]-2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester und
(S)-4-[[[3′-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1,1′-[1H]- inden]-2-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- Dilithiumsalz.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel einschießlich aller Stereoisomeren davon, in der R¹a einen Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R¹b eine Hy­ droxylgruppe, ein Chloratom oder einen der Reste -C≡C-Z, -CH₂-Z, -CH₂CH₂CH₂-Z, -CH₂O-Z, -CH=CH-Z oder -CH₂CH₂-Z darstellt, wobei Z ein hydrophober Anker ist, mit der Maßgabe, daß R¹a eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest bedeutet, wenn R¹b eine Hydroxylgruppe darstellt,
und Verbindungen der Formel einschließlich aller Stereoisomeren davon, in der X eine der Gruppen -(CH₂)a, -CH=CH-, -CH≡C- oder -CH₂O- bedeutet, a den Wert 1, 2 oder 3 hat und Z einen hydrophoben Anker darstellt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 6, in der R¹a den Rest -O-Alkyl bedeutet und R¹b den Rest -CH=CH-Z (trans) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das Vinyljodid der Formel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Metallierungsmittel umsetzt und das erhaltene Anion mit einer abgekühlten Lösung eines Phosphonochloridats der Formel in Gegenwart einer inerten organischen Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine abgekühlte Lösung des Phosphonochloridats der Formel mit einem Dianion der Formel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
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