CH678625A5 - - Google Patents

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CH678625A5
CH678625A5 CH1462/90A CH146290A CH678625A5 CH 678625 A5 CH678625 A5 CH 678625A5 CH 1462/90 A CH1462/90 A CH 1462/90A CH 146290 A CH146290 A CH 146290A CH 678625 A5 CH678625 A5 CH 678625A5
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CH
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mmol
solution
alkyl
Prior art date
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CH1462/90A
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Donald Steven Karanewsky
Michael Christopher Badia
Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
Michael Joseph Sofia
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Squibb & Sons Inc
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Description

10
11
CH 678 625 A5
Description
L'invention décrit des composés de structure 11,
o
X H
R^-P-CHj-Œ-CHj-COjalkyl *b ^^«=3)3
c6®5
15 y compris tous leurs stéréoisomères, où R1a est un radical alkoxy ou hydroxy; R1b est un radical hydroxy, alcoxy, Cl, -CfeC-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-0-Z, -CH=CH-Z ou CH2CH2-Z, où Z est une «ancre hydrophobe»,
qui servent d'intermédiaires à des composés phosphorés qui inhibent l'enzyme 3-hydroxy-3-méthylglu-taryl-coenzyme-A-réductase (HMG-CoA-réductase) de formule I
20
o h
B *
I R-?-CE2-C-CH2-CD2Rx 25 |l
X ob
1
30 utiles comme agents hypoeholestérolémiants,
dans laquelle R est OH ou un radical alcoxy inférieur;
Rx est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
X est CH2, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CfeC- ou -CH20- (où O est lié à Z)
Z est une «ancre hydrophobe»;
35 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'expression ancre hydrophobe, telle qu'utilisée ici, désigne un groupe lipophile qui, quand il est lié à la chaîne latérale supérieure du HMG de la molécule à l'aide de la liaison appropriée («X»), se fixe à une poche hydrophobe de l'enzyme non utilisée pour lier le substrat HMG-CoA, ce qui donne une activité accrue par rapport aux composés où Z=H.
40 Les termes «sel» et «sels» désignent des sels basiques, formés par des bases organiques et inorganiques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, comme les sels de lithium, de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, les sels obtenus avec des bases organiques, comme les sels du type amine, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, 45 les sels obtenus avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et analogues. On préfère les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, bien que l'on puisse aussi utiliser d'autres sels, par exemple pour isoler ou purifier le produit.
Des exemples d'ancres hydrophobes pouvant être incorporées comprennent, sans y être limités, les composés suivants:
55
60
65
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 625 A5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 625 A5
r
R
R
12
,23
R3v- ®Yr4
r15 r16
A
R ^ Ç=Ç^
r23-^K
«23a
.22
alkyl ou où les lignes en trait interrompu représentent des doubles liaisons facultatives, par exemple,
4
CH 678 625 A5
10
15
20
25
30
35
40
45
r ,5
9xr
R
I
O
G (r6%
s q alkyl s3 (rsa)
-S 5
alkyl alkyl
ÄT - cù
aikyi
(r6a)
fia ou
« %
50
55
60
65
* {R6*)_
où R1, R2, R23 et R20 peuvent être identiques ou différents et sont chacun, indépendamment les uns des autres, choisis entre H, les halogènes, les radicaux trifluorométhyle, alkyle inférieur substitué ou non substitué, halogènalkyle inférieur, phényie, phényie substitué ou ORy, où Ry est H ou un radical alca-noyle, benzoyle, phényie, halogènophényle, phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), alkyle inférieur substitué ou non substitué, cinnamyle, halogènalkyle, allyle, (cycloalkyl substitué ou non substi-tué-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), adamantyl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) ou phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) substitué;
5
CH 678 625 A5
quand Z est
10
15
alkyl
R5 et R5' sont identiques ou différents et sont chacun H, un radical alkyle inférieur substitué ou non 20 substitué ou OH;
o
R6 est un radical (alkyl inférieur substitué ou non substitué) -fi tel
25
30
o
I«
ch-ch-c-c-,
V'V. 7
OtjV
35
ou arylCH2-;
R6a est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, hydroxy, oxo, halogéno ou trifluoromé-thyle, q vaut 0,1, 2 ou 3, et
R7 est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
quand Z est
40
45
50
55
a10
60
65
l'un des deux radicaux R3 et R4 est
&
13
.14
14a
6
CH 678 625 A5
et l'autre est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényl-(CH2)p-, p vaut 0,1, 2, 3 ou 4;
où R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;
5 RM est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;
Ri4a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle; et aux conditions que les deux radicaux RM et R14a soient tous les deux des hydrogènes quand R13 est un hydrogène, que le radical R14a soit un hydrogène quand RM est un hydrogène, 10 qu'au plus l'un de R13 et RM soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R13 et RM soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R13 et RM soit le radical benzyloxy;
R8 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, cycloalkyle en C3-4, substitué ou non substitué, alcoxy en C1-4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy;
15 R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3 substitué ou non substitué, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical trifluorméthyle, qu'au plus l'un des radicaux R8 et R9 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical benzyloxy;
rio et R11, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis chacun dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, 20 les groupes alkyle substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou
25
30
35
40
45
60
65
-(CH2,q-^^13
r14
s14a où R12, RM et R14a sont comme définis ci-dessus et q=0,1,2,3 ou 4; Y est O, S ou N-R10.
Quand Z est
Ra est H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-6 substitué ou non substitué;
Rb est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-4 substitué ou non substitué;
50 ou bien Ra + Rb forment (CH2)r ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2;
r = 2, 3, 4, 5 ou 6;
R12 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou
14
Ä a où R8, R9, R«, R14 et R14asont comme définis ci-dessus. Quand Z est
7
CH 678 625 A5
15
40
45
50
55
10 R15 et R« sont chacun H, Cl, Br, CN, CF3 ou un radical phényie, alkyle en C1-4 substitué ou non substitué (alcoxy en C2-8)carbonyle,-CH20R17 ou -CH2OCONHR18;
R17 est H ou un radical alcanoyle en C1-6;
R18 est un radical alkyle substitué ou non substitué ou phényie éventuellement substitué par F, Cl, Br ou par un radical alkyle en C1-4, substitué ou non substitué;
ou bien R15 et R16, pris ensemble, forment -(CH2)s-, -CH2OCH2-, -CON(Ri9)CO-, ou -CON-R20)N(R21)CO-;
s = 3 ou 4 ;
R« est H ou un radical alkyle en C1-6 substitué ou non substitué, phényie ou benzyle;
20 R20 et R21 sont chacun H, un radical alkyle en Ci_4 substitué ou non substitué ou benzyle; à la condition supplémentaire que, quand Z est
I
25 y H
SX
5 / ^_1É
30 r15 r16
X ne puisse être que -GH2-, -GH2CH2-, -CH2CH2CH2-.
Quand Z est
35
O
oc
\22
s23»
R22 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou H
t=1, 2,3 ou 4;
R23 et R23a sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment de l'autre, choisis dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur 60 (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; et aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical benzyloxy.Quand X est -CH2O- (carbone fixé à P et O fixé à Z), l'ancre hydrophobe Z est une ancre du type phényie ou naphthalène, comme
65
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 625 A5
R
R
ou
Les composés de formule I englobent la
0
r-p-ch2-çh-ch2-c02ra c oh m
c
1
z ib o
r-p-ch2-çh-ch2-c02rx ch òh ch (eis)
z
O I«
ic r-p-ch^-çh-ch2-co2r'
ch ôh H
ÇH (trans)
z x
0
i' -
id r-p-ch2-çh-ch2-c02rj ch- qh |2
ch-
1 2
z le R-f-CB.-p-C^-CO^ ch2 oh z
9
CH 678 625 A5
O
If R-P-Œ2-SH-CH2-C02Ra!
(p2>3 °H
z
10 _ _ H
ig R-p-
p-c^-aï-c^-ccye cb^ oh
15 ?
z
20 Les expressions «alkyle inférieur substitué ou non substitué», telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, comprennent les hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne droite et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, hep-tyle, 4,4-diméthyl-pentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs dif-25 férents isomères à chaîne ramifiée, ainsi que les chaînes hydrocarbonées citées précédemment portant des substituants halogénés, comme F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant halogénaryle, un substituant cycloalkyle substitué ou non substitué, un substituant alkylcycloalkyle, hydroxy, et un substituant alkylamino, un substituant alcanoylamino, un substituant arylcarbonylamino, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol ou un 30 substituant alkylthio.
Le terme «cycloalkyle substitué ou non substitué», tel qu'utilisé ici, seul ou comme élément d'un autre groupe, comprend les groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et qui comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobu-tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyciododécyle, chacun de ces 35 groupes hydrocarbonés pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène ou trifluorométhyle, un ou deux groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, un ou deux groupes alcoxy inférieur, un ou deux groupes hydroxy, un ou deux groupes alkylamino, un ou deux groupes alcanoylamino, un ou deux groupes arylcarbonylamino, un pu deux groupes amino, un ou deux groupes nitro, un ou deux groupes cyano, un ou deux groupes thiol et/ou un ou deux groupes alkylthio.
40 Les termes «aryle» ou «Ar», tels qu'utilisés ici, désignent des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, comme les groupes phényie, naphtyle, phényie substitué ou naphtyle substitué, la substitution pouvant être 1, 2 ou 3 groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, des halogènes (Cl, Br ou F), 1, 2 ou 3 gorupes alcoxy inférieur, 1, 2 ou 3 groupes hydroxy, 1,2 ou 3 groupes phényie, 1,2 ou 3 groupes alcanoyloxy, 1,2 ou 3 groupes benzy-45 Ioxy, 1,2 ou 3 groupes halogènalkyle, 1,2 ou 3 groupes halogénophényle, 1,2 ou 3 gorupes allyle, 1,2 ou 3 groupes cycloalkylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes adamantylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes alkylamino, 1, 2 ou 3 groupes alcanoylamino, 1, 2 ou 3 groupes arylcarbonylamino, 1, 2 ou 3 groupes amino, 1, 2 ou 3 groupes nitro, 1, 2 ou 3 groupes cyano, 1, 2 ou 3 groupes thiol et/ou 1, 2 ou 3 groupes alkylthio, le groupe aryle contenant de préférence 3 substituants.
50 Les expressions «araikyle», «arylalkyle» ou «aryl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué)», telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, désignent des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, comme discutés ci-dessus, et comportant un substituant aryle, par exemple benzyle.
Les expressions «alcoxy inférieur», «alcoxy» ou «aryloxy» ou «aralcoxy», telles qu'utilisées ici, seu-55 les ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, araikyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome d'oxygène.
Les expressions «alkylthio inférieur», «alkylthio», «arylthio» ou «aralkylthio», telles qu'utilisées ici, ; seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur 60 substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, araikyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome de soufre.
Les expressions «alkylamino inférieur», «alkylamino», «arylamino», «aralkylamino», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes aryle, alkyle substitué ou non substitué, aryle ou aryl-(alkyle substitué ou non substitué) ci-dessus, fixés à un atome 65 d'azote.
10
CH 678 625 A5
Le terme «alcanoyle» tel qu'utilisé ici comme élément d'un autre groupe, désigne un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué fixé à un groupe carbonyle.
Les termes «halogènes» ou «halogéno», tels qu'utilisés ici désignent le chlore, le brome, le fluor, l'iode, le chlore et le fluor étant préférés.
La présente invention a pour objet un composé intermédiaire des inhibiteurs de la HMG-CoA réduc-tase ayant la y compris tous ses stéréoisomères, où R1a est un radical alcoxy ou hydroxy; est un radical hydroxy, 20 alcoxy, Cl, -C=C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-0-Z, -CH=CH-Z ou CH2CH2-Z, où Z est un groupe lipophile.
Les composés de formule l peuvent être préparés par des séquences de réactions A ou B faisant intervenir divers composés intermédiaires isolables de structure II.
30
35
40
45
50
55
60
O
15
10
II
11
o> en o> o ai ai ai o
4* ai o
CO
ai co o
N>
ai n>
o
Séquence de réactions A. Préparation de composés de formule I, dans laquelle X est -CH=CH-
0<
osi-ç(en 3)3
|4%
I-CH2-CH-GH2-C02alkyl
P(Oalkyl)^ III
0 II
alkylO-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl
^ ) Ôalkyl ÖSi-C(GH3)3
Réaction d'Arbuzov X\ JJ
C6H5 C6H5
IV
1. (CH3)3SiBr, CH2C12
2. H20
Clivage de l'ester phosphonigue
0
alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2CO2alkyl
OH Ô i
^Si-C(CH3)3 C6H5 C6H5
O H
iv (Structure II)
H0-^-CH2-CH-CH2-C02alkyl OH
0
1
Si-C(CH~)-
/ \ 33
C6H5 C6H5
V(Structure II)
Alcanol-DCC
Pyridine
■»
o
O) -j
00 O) NS
01 >
Ol
VI (Stucture II)
Ol
Ol
Ol o
Ol
Ji. O
CO
cn co o
N> Ol ro o
VI
1.
(CH3)jSiN(C2Hg)2(TMSNEt2)
2. (COCl)2/ CH2C12
(Formation du chlorure d'acide ) 7
o alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2C02alkyl Cl O
Si-C (CH,).
/ \
C6H5 C6H5
VII (Structure II)
CHO I
Z
VIII
CBr4, PhjP Wittig
CH=CBr» I 4 Z
IX
Déshydrohalogénation >
1) n-BuLi
2) H20
C5CH I
Z
1)
2)
Formation da l'anion Li (n-BuLi, THF)
Condensation avec le phosphono-chlorure VII
O II
alkyl0-P-CH2~CH-CH2-C02alkyl
C-C ? Z ^Si^C(CII3)3
C6»5
C6H5
XI (Structure II)
o>
Ol a o
Ol en ut o
4^ O
03 Ol
CO O
ro
Ol ro o
XI
XI
1) Clivage du silyléther <n-C4H9)4NF, CH3C00H, THF
2) Hydrolyse (LiOH, dioxanne)
Réduction sélective
S
0 »!
H0-P-CH~-CH-CHoC0„H
1 2*22
C ÔH
m
C
I
Z
IA
H2, 10% Pd-C MeOH, 1 atm
O il
HO-j>-CH2-ÇH-CH2-C02H
// Z-CH
(eis)
CH
011 IB
-) alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02alkyl
.CH Ô ^ I
Z—CH Si-C(CH,),
(eis) / \
lC1S' CgHg C*H
1) Clivage du silyléther
2) Hydrolyse >
o
X o>
00
o> ro
01 >
ai
6 5
XII (Structure XI)
1
0> o
Ol
Ol
Ol o
Ol o
CO Ol
CO
o ro
Ol
PO o
Réduction
XII
0 II
H0-I»-CH2~ÇH~CH2e02H ÖH
CH,
I 2
Z
o
II
H2, 10% Pd-C MeOH, 350 kPa alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl clivage du silyléther yCH2 ? 2)Hydrolyse
CH, k~(
I
-C(CH3)
/\
«5 1
XIII (Structure II)
C6H5 °6H5
o
X m
00 <n io
01 >
Ol
ID
0> Ol o
o
Ol
Ol
Ol o
Si
4*. O
co en co o
ro
Ol ro o
Séquence de réactions B. Préparation de composés ! dans lesquels la liaison X (-CH=CH-) est trans, c'est-à-dire
?.
H0-P-CH2-CH-CH2C02H
.CH ôil //
CH (trans)
Z
XC
H I
S ï
Z
Hydroatannation (n-C^Hg)3SnH
AIBN, 120°C
// ç»
Z
SnCn-C4Hg)3 CH
XV
Xodation I2, Et2°
// CH I
Z
I t
CH
XVI
1) n-C4H9U (Metallation) „
2) VII (Condensation)
O x o>
-4
00 O) IO
01 >
Ol
A.
Ol o
Ol o
CO Ü1
CO o o
AlkylO-P-CH2 CH-CH2C02alkyl
Jn Jßi-C(CH3)3
(trans) C6H5 C6H5
Z
XVII (structure II)
H0-|»-CH2-ÇH-CH2C02H CH ÖH
ä »
CH (trans)
L
IC
ro
CJ1
ro o
1*) Clivage du silyléther ^
2.) LiOH, Dioxanne (hydrolyse)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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Comme on le voit dans la séquence de réactions «A» ci-dessus, on peut préparer les composés de formule I en soumettant l'iodure A à une réaction de Arbuzov, en chauffant l'iodure A
feH5
Q-fl-CCCHjJg C6H5
ï-CHj-c-Œj-cOjalkyl
H
et le phosphite III III P(OalkyI)3
en faisant appel aux conditions et modes opératoires standards de la réaction d'Arbuzov, pour former le phosphonate IV
O It
IV
alkylO-P CH2 CH-CH2-C02 alkyl
Oalkyl ësi-C(CH3)3
(un nouvel intermédiaire de structure II).
Puis on soumet le phosphonate IV à un clivage de l'ester phosphorique, par traitement d'une solution de phosphonate IV dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, puis ultérieurement avec du bis(triméthyIsilyl)trifluoracétamide (BSTFA) et du bromure de triméthylsilyle, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'acide phosphonique V
O
V H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl
OH 5
,Si-C(CH3)3
C6^
(un nouvel intermédiaire de structure II).
On estérifie l'acide phosphinique V en traitant le composé V, dans de la pyridine sèche, avec un alcool alkylique inférieur (comme le méthanol) et du dicyclohexyl-carbodiimide, puis le mélange réactionnel obtenu est agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'ester phosphonique mo-noalkylique VI (un nouvel intermédiaire de structure II). Le monoester phosphonique VI est ensuite dissous dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, le benzène ou le tétrahydrofu-ranne (THF), et traité avec de la triméthylsilyldiéthylamine, et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, puis le mélange est évaporé puis dissous dans du chlorure de méthylène (ou dans un autre solvant organique inerte) approprié). La solution obtenue est refroidie à une température comprise entre environ -10 et environ 0°C, traitée par du chlorure d'oxalyle et du diméthylformamide catalytique,
puis évaporée pour donner le phosphonochloridate VII brut (un nouvel intermédiaire de structure II). Le phosphonochloridate VII est dissous dans un solvant organique inerte, tel le chlorure de méthylène, le benzène, la pyridine ou le THF, la solution est refroidie à une température comprise entre environ -90 et *
environ 0°C, et de préférence entre environ -85 et environ -30°C et traitée par une solution refroidie (sur le même intervalle de températures que la solution du phosphonochloridate VII) de l'anion lithiné de l'acétylène X, formé par traitement à l'aide d'une source de lithium, comme le N-butyllithium dans de l'hexane ou un autre solvant inerte,
X C=CH
à
18
CH 678 625 A5
10
en utilisant un rapport en moles, entre les composés VII et X, compris entre environ 3:1 et environ 1:1, de préférence entre environ 1,5:1 et environ 2:1, pour former le phosphinate acétylénique XI
O II
XI alkyio-p CH2 ÇH-CH2-C02alkyl
C 5
(H I .
ç ^Si-cic^
Z C6H5 C6H5
(un nouvel intermédiaire de structure II).
15 On peut ensuite utiliser le phosphinate acétylénique XI pour préparer les différents composés de la présente invention, comme suit.
On convertit le phosphinate acétylénique XI en phosphinate acétylénique IA1 en soumettant le composé XI à un clivage du silyléther, par traitement du composé XI dans un solvant organique inerte, tel de té-trahydrofuranne avec de l'acide acétique glacial et du fluorure de tétrabutylammonium, pour former l'es-20 ter IA1
0
25
30
IA1 alkyl0-|-CH2-CH-CH2-C02 alkyl
C OH
m C i
Z
lequel peut être ensuite hydrolysé en le sel ou l'acide basique correspondant, c'est-à-dire quand Rx est Rxa, lequel représente l'ammonium, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, une amine et analogues, par traitement avec une base forte telle Phydroxyde de lithium, en présence de dioxanne, de tétrahydro-furanne ou d'un autre solvant organique inerte, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, à
35 25°C, en utilisant un rapport en moles entre la base et l'ester IA1 compris entre environ 1:1 et environ 1,1:1, pour former le sel basique correspondant
O
40 IA2 alkyl0-|»-CH2-ÇH-CH2-C02-Rxa
C 05
lu
C
45 I
Z
Le composé IA2 peut ensuite être traité par un acide fort, tel HCl, pour former l'acide correspondant 50 "A3
55
60
65
IA3 alkyl0-^-CH2-ÇH-CH2-C02H
C ÔH IH C I
Z
L'ester IA1 peut être converti en le sel dibasique correspondant, par traitement de l'ester IA1 par une base forte à 50-60°C, avec un rapport en moles, entre la base et l'ester IA1, compris entre environ 2:1 et environ 4:1, pour former le composé IA*
19
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10
20
25
40
45
50
55
0
IA4 RXa0-P-CH2-^-CH2-C02RXa
C ÔH
IH
C
1
Z
On peut convertir le sel dibasique IA* en l'acide correspondant, par traitement à l'aide d'un acide fort, tel HCl, pour former l'acide IA.
On forme les composés phosphinates de l'invention, dans lesquels X est (cis)-CH=CH-, c'est-à-dire IB, en soumettant le phosphinate acétylénique XI à une réduction sélective, par exemple en traitant le co-15 posé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, par exemple du palladium sur charbon, du palladium sur carbonate de baryum et un solvant organique inerte, tel le méthanol, pour former le silyléther XII
XII "
alkylO-P-C^—ÇH-CH2C02-aI]qrl CH O
ÇH ài-età^) '
2 C6H5
(un nouvel intermédiaire de structure II).
30 On peut ensuite soumettre le silyléther XII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse, comme décrit ci-dessus, pour former l'ester IB1
35 IB
Q
1 ,. _ »
alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl ,
CH OH (eis) ÇH Z
le sel basique IB2
IB
O
2 ... H
alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02Rxa ,
(eis) ÇH Z
CH OH
l'acide IB3
O
IB3 alkyl0-3»-CH2-ÇH-CH2-C02H
60 CH ÔH
H
(eis) CH
Z
65
20
CH 678 625 A5
le sel métallique dibasique IB*
10
20
25
35
40
45
50
55
60
65
O
iß4 -ch-ch2-c02rxa
CH ÖE
il
(eis) ÇH Z
et le diacide correspondant IB.
On forme les composés phosphinates de l'invention dans lesquels X est -CH2-CH2-, c'est-à-dire ID, en soumettant le phosphinate acétylénique XII à une réduction catalytique, par exemple en traitant le 15 composé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, tel le palladium sur charbon, et dans un solvant organique inerte, tel le méthanol, sous une pression de 350 kPa (50 psi), pour former le silyléther XIII
O H
XIII alky 10-P-CH2—ÇH-CE^CC^ - alkyl
?*2 ?
ÇHj z c6h5 c6h5
(un nouvel intermédiaire de structure II).
30 On peut ensuite soumettre le silyléther XIII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse comme décrit ci-dessus, pour former l'ester ID1
O II
ID1 alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02-alkyl
CH2 ÔH
H
z le sel basique ID2
u
ID alkyl0-t-ch2-çh-œ2-C02rxa ,
l'acide ID3
ID"
ÇE2 OH
ch.,
I 2
z
0 II
alkyl0-p-Œ2-ch-ch2-C02h ch, oh
1 2
F*
Z
21
CH 678 625 A5
le sel dibasique ID*
10
20
25
35
40
45
50
55
60
O
ID4 RXa0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa
ÇHj OH
^2 Z
et le diacide correspondant ID.
Si l'on se réfère maintenant à la séquence de réactions B, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-15 CH=CH-, en traitant un mélange de l'acétylène X et de n-C^gSnH avec un promoteur radicalaire, tel l'azobisisobutyronitrile (AIBN), le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de benzoyle et analogues, et en chauffant la solution obtenue à une température comprise entre environ 100 et environ 140°C, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le vinylstannane XV
Sn(n-C, Ho )3
i
XV CH
//
CH
Le vinyistannane XV, dissous dans un solvant organique, par exemple l'éther éthylique, le chlorure de 30 méthylène ou le chloroforme, est traité à l'iode et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure de vinyle XVI
ï
XVI CH
//
CH I
Z
La préparation de l'intermédiaire XVII peut s'effectuer selon le procédé suivant:
une solution refroidie de l'iodure de vinyle XVI (-78 à -40°C) dans un solvant organique sec, tei le té-trahydrofuranne ou l'éther éthylique, est traitée par un agent de métallation, tel le N-butyllithium, dans un solvant organique inerte tel Phexane, et le mélange est refroidi à une température de -78 à -40°C sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon. L'anion est ajouté à une solution refroidie (-78 à -40°G) du phosphonochlorurate VII, selon un rapport en moles, entre le composé XVI et le composé VII, compris entre environ 1:1 et environ 2:1, et de préférence entre environ 1:1 et environ 1,5:1, dans un solvant organique inerte sec tel le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, pour former le silyléther XVII
O II
XVII alkylO-I»-CH2 -ÇH-CB^-CO^alkyl ( trans )^CH ^Ößi-C (CEL^)3
<ß C6H5N'C6aS
2
(un nouvel intermédiaire de structure II).
Le silyléther XVII est soumis à un clivage du silyléther par traitement d'une solution du composé XVII dans un solvant organique inerte, tel le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, avec de l'acide acétique glacial et une solution de (n-C4Hg)4NF dans un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, pour former 65 l'hydroxy diester 1C1
22
CH 678 625 A5
ICJ
O
»
alky!0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl OH
(trans) CH
CH I
Z
Le diester IC1 peut être ensuite hydroiysé comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique IC2,
l'acide IC3
le sel basique IC4
IC
IC
IC"
et le diacide correspondant IC
IC
O
fl fa alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02RXâ ( trans )^CH OH
CH
k alkylO-i-e^-CH-c^-co^
.CH ÔH
CE Z
,xa,
RÄÄ0-P-CH2-CH-CH2-C02R'
xa
-CH
OH
s/
CH l
Z
O
H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02H
CH OH //
HC
k
La matière de départ acétylène X peut être préparée à partir de l'aldéhyde correspondant VIII
VIII
CHO 1
Z
23
CH 678 625 A5
10
20
30
40
45
55
en soumettant le composé VIII à une réaction de Wittig, par exemple en traitant une solution refroidie du composé VIII (-25 à 0°C) dans de la triphénylphosphine, et un solvant organique inerte tel le chlorure de méthylène, avec une solution de tétrabromométhane (CHBu) dans un solvant organique inerte tel le chlorure de méthylène, pour former le dibromure de vinyle IX
IX CH=CBr2
I
On soumet le composé IX à une déshydrohalogénation, en le traitant avec du N-butyllithium dans un solvant organique inerte, tel Phexane, sous atmosphère inerte, pour donner le composé X.
Ou bien encore, l'aldéhyde VIII peut être converti directement en l'acétylène X, par traitement avec du diazométhylphosphonate de diméthyle en présence de tert-butylate de potassium dans un solvant 15 inerte tel le tétrahydrofuranne (-78 à 25°C) sous atmosphère inerte.
On peut préparer la matière de départ iodure A en partant du bromure Ç
OH l
Br-Cï^ -CH-CHj CO alkyle
[que l'on pépare en utilisant les techniques décrites dans Tetrahedron Lett. 26, 2951 (1985)], qui est dissous dans une solution dans du diméthylformamide (DMF) avec de l'imidazole et de la 4-diméthylamino-25 pyridine, et la solution obtenue est traitée avec du chlorure de tert-butyldiphényl-silyle, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le silyléther D
OSi-C(CHj)3 D Br-CH-, -CH-CHj C02 alkyle
35 Une solution du silyléther D dans un solvant organique inerte, tel la méthyléthylcétone ou le DMF, est traitée par de l'iodure de sodium sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure A.
EXEMPLES
SEQUENCE DE REACTION A
Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-4-(diéthoxvphosDhinvl)-3-iï(1 .l-diméthvIéthvndiDhénvIsilvnoxvlbutanoïaue (Intermédiaire IV de structure II)
On a chauffé à 155°C (bain d'huile) pendant 3,5 heures sous atmosphère d'argon, une solution de 7,691 g d'ester méthylique de l'acide (S)-4-iodo-3-[[2(1,1-diméthyléthyl)-diphénylsilyl]oxy]butanoïque (iodure A) dans 20 ml de phosphite de triéthyle. Le mélange a été refroidi, et le phosphite en excès a été chassé par distillation sous vide (0,5 mm Hg, 75°C) pour laisser une huile jaune (8,0 g).
50 L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur 400 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 4:1 d'hexane-acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 3,222 g (41,1%) du phosphonate de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse, incolore et limpide. CCM (1:1) Hex-acé-tone, Rf=0,51, U.V. et PMA. En outre, on a récupéré 2,519 g (rendement corrigé 61,1%) de l'iodure de départ A.
Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-nY1.1-diméthvléthvfl-diDhénvlsilvlloxv1-4-Dhosphonobutanoïaue (Intermédiaire V de structure II)
On a traité successivement par 5,31 ml (32,0 mmoles, 1,6 éq.) de bistriméthylsilyltrifluoracétamide 60 (BSTFA) et 6,60 ml (50,0 mmoles, 2,5 éq.) de bromure de triméthylsilyle (TMSBr) une solution de 9,85 g (20,0 mmoles) du phosphonate obtenu précédemment (Intermédiaire IV) dans 20 ml de dichlorométhane sec, et le mélange limpide a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. On a ajouté 80 ml de KHSO4 à 5%, et le mélange a été extrait à l'aide de EtOAc. La phase aqueuse a été saturée par du NaCI, et extraite de nouveau à l'aide de EtOAc. Les couches organiques combinées 65 ont été lavées à la saumure, séchées sur du Na2S04 anhydre et évaporées sous vide pour donner
24
CH 678 625 A5
l'acide phosphonique brut de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse. CCM (7:2:1) iPrOH-NHU 0H-H20, Rf=0,30, U.V. et PMA.
Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-fiï1.1-diméthvléthvli-diphénvlsilvnoxvl-5 4-(hvdroxvméthoxvphosphinvnbutanoïaue (Intermédiaire VI de structure 11)
Environ 20,0 mmoles de l'acide phosphonique brut obtenu précédemment (Intermédiaire V) dans 25 ml de pyridine sèche, ont été traités avec 1,62 ml (40,0 mmoles, 2,0 éq.) de CH3OH séché sur tamis molécu-10 laire de 3 Â, et 4,54 g (22,0 mmoles, 1,10 éq.) de dicyclohexyl-carbodiimide (DCC), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à ia température ambiante jusqu'au lendemain. La pyridine a été éliminée sous vide, puis on l'a utilisée pour réaliser un azéotrope avec le benzène (2 x 15 ml). L'huile résiduelle a été dissoute dans du EtOAC, filtrée et lavée avec HCl 1,0 N et une saumure, séchée sur du Na2SCU anhydre et évaporée sous vide pour donner 8,272 g de l'ester brut de l'intitulé 15 sous la forme d'une huile contenant une faible quantité de dicyclohexylurée (DCU) précipitée. CCM (7:2:1) iPrOH-NH4-OH H20, Rf=0,60, U.V. et PMA.
Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-iïn.1-diméthvléthvfl-diphénvlsilvrioxv]-4-(chlorométhoxvphosphinvDbutanoïaue 20 (Intermédiaire VII de structure II)
6,595 g (environ 14,7 mmoles) de l'ester monométhylique de l'acide phosphonique brut obtenu précédemment (Intermédiaire VI) ont été dissous dans 30 ml de dichlorométhane sec, traités avec 5,60 ml (29,4 mmoles, 2,0 éq.) de triméthylsilyldiéthylamine distillées, et agités sous atmosphère d'argon à la 25 température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide. L'huile visqueuse jaune clair a été dissoute dans 30 ml de dichlorométhane sec et deux gouttes de DMF (séché sur tamis moléculaire de 4Â), la solution limpide a été refroidie à -10°C (sel/bain de glace) et traitée goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec 1,41 ml (16,2 mmoles, 1,1 éq.) de chlorure d'oxalyle distillé. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution a pris une 30 couleur jaune plus profond. On a agité le mélange sous atmosphère d'argon à -10°C pendant 15 min, puis on l'a laissé sous agitation à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide pour donner le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune.
35 Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1'-biphénvn-2-vnéthvnvnméthoxvDhosohinvn3-5-butvldiphénvlsilvloxvbutano'iaue (Intermédiaire XI de structure II)
On a traité goutte à goutte avec une solution 1,5 M de n-BuLi dans des hexanes (7 ml, 11,2 mmoles, 40 1,0 éq.) une solution à -78°C (C02/acétone) de 2,678 g (11,2 mmoles) de 2-éthynyl-4'-fluoro-3,3',5-trimé-thyl[1,1'-biphényl] dans 20 ml de THF sec. Le mélange pourpre a été agité sous atmosphère d'argon à —78°C pendant 1 heure, rapidement chauffé à 0°C, refroidi à -78°C, transféré à l'aide d'une canule dans un entonnoir pour addition, et ajouté goutte à goutte à une solution à -78°C (C02/acétone) de 8,27 g (18,4 mmoles, 1,6 éq.) du phosphonochloridate obtenu précédemment (Intermédiaire VII) dans 20 ml 45 de THF. Au bout d'une heure à -78°C, le mélange a été bloqué à l'aide de NH4CI saturé, puis on l'a laissé remonter à la température ambiante, et extrait à l'aide de Et2Û. La couche éthérée a été lavée avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séchée sur du MgS04 anhydre et évaporée pour donner 11,705 g d'une huile brune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 7:3 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour don-50 ner 4,246 g (56%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huile brun clair. En outre, on a récupéré 457 mg (rendement corrigé 68%) de 2-éthynyl-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphé-nylj. CCM (7:3) Hex-acétone, Rf=0,20, U.V. et PMA.
Ester méthvliaue de l'acide (SÌ-4-rf2-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthvlf1.1/-biphénvn-55 2-vnéthvnméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiphénvlsilvloxvbutano"iaue (Intermédiaire XIII de structure II)
Une solution purgée à l'argon, de 330 mg du phosphinate acétylénique obtenu précédemment (Intermédiaire XI) dans 5 ml de méthanol a été traitée avec du Pd à 10%/C (121 mg, 36% en poids) et se-60 couée sur un appareil Parr sous une pression d'hydrogène de 280 kPa (40 psi) pendant 30 heures. Le catalyseur a été enlevé par filtration sur un filtre garni de Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner une huile jaune pâle. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur du gel de silice, l'éluant étant un mélange 1:1 EtOAc-Hex. Les fractions du produit ont été évaporées pour donner 250 mg (75%) du phosphinate saturé de l'intitulé, sous ia forme d'une huile claire.
65 CCM (4:1 ) EtOAc-Hex, Rf=0,33, UV et PMA.
25
CH 678 625 A5
Ester méthvliaue de l'acide (SV4-rf2-f4'-fluoro-3.3'.5-triméthvlH.1'-biphénvn-
2-vlléthvllméthoxvDhosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé ID1 de structure I)
5 Une solution de 330 mg (0,489 mmole) du silyléther obtenu précédemment (Intermédiaire XIII) dans 6 ml de THF sec a été traitée avec 115 ni (1,96 mmole, 4,0 éq.) de HOAc glacial, puis une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0 M dans 1,47 ml (1,47 mmole, 3,0 éq.) de THF, et le mélange obtenu a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé 10 et une saumure, puis séché sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 364 mg d'une huile jaune pâle. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange (6:4) acétone-hexane. Les fractions obtenus ont été évaporées pour donner 205 mg (96%) de l'alcool libre souhaité de l'intitulé, sous la forme d'une huile claire, qui a lentement cristallisé au repos.
CCM (7:3) acétone-hexane, Rf=0,28, UV et PMA.
15
Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.3,.5-triméthviri.1/-biphénvn-
2-vnéthvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé ID4 de structure I)
20 Une solution de 187 mg (0,429 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé ID1) dans 5 ml de dioxanne a été traitée avec 1,29 ml (1,29 mmole, 3,0 éq.) d'une solution de LiOH, 1,0N, et le mélange a été chauffé a 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 2,5 heures. Le mélange a été refroidi, dilué a l'eau, filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (colonne diamètre 25 mm, lit environ 15 cm), en éluant avec H2O 25 puis un mélange 1:1 de CH3OH-H2O. Les fractions recueillies ont été évaporées, dissoutes dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 175 mg (91% par rapport au poids de l'hydrate) du sel de dili-thium de l'intitulé, sous la forme d'une solide blanc, électrostatique.
CCM (8:1:1)- CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf=0,1, UV et PMA, et (7:2:1) iPr0H-NH4-0H-H20, Rf=0,45, UV et PMA.
30 Microanalyse pour G21H24O5FPLÌ2 et 1,7 mole de H2O (masse moléculaire 450,90).
Calculé: C, 55,93; H, 6,13; F, 4,21 ; P, 6,87
Trouvé: C, 55,91 ; H, 5,84; F, 3,92; P, 6,89.
RMN1H (400 MHz, CD3OD)
S 1,34-1,56 ppm (4H, multiplet)
35 2,22-2,31 ppm (2H, multiplet)
2,25+2,37 ppm (6H, deux singulets)
2,29 ppm (3H, doublet, Jh-f = 1,4 Hz)
2,75 ppm (2H, multiplet)
4,13 ppm (1 H, multiplet)
40 6,73-7,10 ppm (5H, multiplet)
Ester méthvliaue de l'acide fSV4-rr2-r4/-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1'-biphénvn-
2-vnéthvnvllméthoxvphosDhinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IA1 de structure I)
45
Un mélange de 455 mg (0,678 mmole) de l'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-trimé-thyl[1,1'-biphényl]-2-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphényisilyloxybutanoïque (Intermédiaire XI) et de 155 ni (2,71 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial dans 7 ml de THF sec a été traité avec 2,0 ml (2,0 mmoles, 3,0 éq.) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0M dans du THF, et la so-50 lution obtenue a été agitée jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été versé dans 10 ml d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 498 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 3:2 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées 55 pour donner 217 mg (74%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (7:3) hexane-acétone, Rf=0,10, UV et PMA.
Sel de dilithium de l'acide (S)-4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthvïï1.1'-biphénvn-2-vlléthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue 60 (Composé IA4 de structure I)
Un mélange de 203 mg (0,469 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé IA1) dans 6 ml de dioxanne a été traité avec 1,6 ml (1,6 mmole, 3,5 éq.) de LiOH 1,0 N, et la solution a été chauffée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré,
65
26
CH 678 625 A5
évaporé, repris dans 30 ml de H2O et lyophilisé. Le lyophilisât blanc a été dissous dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (colonne de diamètre 25 mm, lit de résine 10 cm), en éluant à l'eau puis par un mélange 50:50 H2:CH30H. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, et le résidu a été repris dans 30 ml de H2O et lyophilisé pour donner 199 mg (97% par rapport 5 à l'hydrate, masse moléculaire 435,36), du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme'd'une solide blanc.
CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf=0,13, UV et PMA.
Microanalyse pour C21H20O5FPLÌ2+1,06 mole de H2O (masse moléculaire 435,36)
Calculé: C, 57,93: H, 5,12; F, 4,36; P, 7,11
Trouvé: C, 57,91 ; H, 4,89; F, 4,22; P, 6,89 10 RMN-1H (400 MHz CD3OD):
5 176-182 ppm (2H, multiplet)
2,32 (3H, doublet, Jhf=1,8 Hz)
2,34 (3H, singulet)
2,37 (1 H, dd, J=8,4 Hz)
15 2,41 (1H, dd, J=4,1 Hz)
2,49 (3H, singulet)
4,27 (1 H, multiplet)
6,98-7,37 (5H, m)
20 Ester méthvliaue de l'acide fS.ZM-[T2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviri .1 '-biphénvll-2-vnéthénvllméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiDhénvlsilvloxv-butanoïaue (Intermédiaire XII de structure II)
Une solution dégazée de 498 mg (0,742 mmole) d'ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-25 3,3',5-triméthyl[1,1 '-biphényl]-2-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-t-butyldiphénylsilyloxybutanoïque (Intermédiaire XI) dans 10 ml de CH3OH a été traitée avec du Pd à 10%/C (50 mg, 10% en poids), et la suspension noire a été agitée sous atmosphère d'hydrogène sous une pression de 1 atm. pendant 2 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 500 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un 30 mélange 3:2 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 498 mg (100%) de l'oléfine recherchée, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (4:1 ) EtOAc-hexane, Rf diastéréo-isomères = 0,44 et 0,51, UV et PMA.
Ester méthvliaue de l'acide (S.ZÌ-4-fr2-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1'-bÌPhénvn-35 2-vnéthénvnméthoxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue (Composé IBI de structure I)
Une solution de 498 mg (0,74 mmole) du silyléther obtenu précédemment (Intermédiaire XII) dans 6 ml de THF sec a été traitée avec 170 p.l (2,96 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial, puis une solution 1,0 40 M de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (2,2 ml, 2,2 mmoles, 3,0 éq.), et le mélange incolore et limpide a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. Une CCM a indiqué qu'il restait une faible quantité de la matière de départ. On a ajouté une nouvelle quantité de 40 fil (1,0 éq.) de HOAc et de 0,74 ml (1,0 éq.) de n-Bu4NF, et on a prolongé l'agitation pendant encore 6 heures. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, et extrait à deux reprises avec EtOAc. Les ex-45 traits combinés ont été lavés avec du NaHC03 saturé et une saumure, séchés sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporés pour donner 468 mg d'une huile jaune pâle. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 7:3 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 243 mg (76%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
50 CCM (7:3) hexane-acétone, Rf=0,19, UV et PMA.
Sel de dilithium de l'acide (S.ZÌ-4-rr2-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthvlH.1'-biphénvn-
2-vnéthénvllméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IB4 de structure I)
55
Une solution de 140 mg (0,552 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé IB1) dans 7 ml de dioxanne a été traitée avec 1,9 mmole, 3,5 éq.) d'une solution de LiOH 1,0 N, et le mélange agité a été chauffé sous atmosphère d'argon à 50°C (bain d'huile) pendant 3 heures. On a pu observer un précipité blanc. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide blanc. Le 60 solide brut a été dissous dans un quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20, en éluant avec de l'eau, puis un mélange 50:50 H20:CH30H. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, reprises dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 255 mg (100% par rapport au poids de l'hydrate, masse moléculaire 457,58) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide électrostatique blanc.
65
27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 625 A5
CCM (8:1:1 ) CH2CI2-CH3OH-HOAc, Rf: 0,26, UV et TMA.
Microanalyse pour C21H22O5FPLÌ2 + 2,18 moles H2O (457,58):
Calculé: C, 55,12; H, 5,81; F, 4,15; P, 6,77 Trouvé: C, 55,35; H, 5,68; F, 4,27; P, 7,09 RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
51,24 ppm (2H, multiplet)
2,09 (2H, doublet, H=6,2 Hz)
2,27 (3H, doublet, Jhf=1,8 Hz)
2,30 (3H, singulet)
2,38 (3H, singulet)
4,06 (1 H, multiplet)
5,87 (1 H, d doublet, Jhh=1 2,4 Hz, Jhp=1 4,3 H)
6,87(1 H, s)
6,91 (1 H, d doublet, Jhp=43,4 Hz)
6,98 (2H, triplet)
7,22 (2H, multiplet)
SEQUENCE DE REACTION B
(E)-Tributvir2-r4/-fluoro-3.3>.5-triméthvin.1/-biphénvll-2-vl1éthénvnétain (Intermédiaire XV)
Réf. Miftakov; M.A. et al., Synthesis (Comm.) pp. 496-499 (1985)
Un mélange de 1,7 g (7,13 mmoles) de 2-éthynyl-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényle] et de 2,9 ml (10,7 mmoles, 1,5 éq.) de (n-C-tHg^ SnH a été traité avec 7,0 mg (0,426 mmole) de AIBN, et la solution a été rapidement chauffée à 120°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 min à 120 °C, on a ajouté une quantité supplémentaire de (n-C4Hg)3 SnH (0,39 ml, 1,43 mmole, 0,2 éq.), et on a poursuivi le chauffage pendant en tout 3 heures. Le mélange jaune a été refroidi et purifié par distillation de Kugel-rohr sous 0,1 mm Hg et à une température de 240°C pour donner 3,73 g (81%) du stannane vinylique de l'intitulé, sous la forme d'un liquide incolore.
CCM hexane, Rf produit = 0,45, UV et PMA. Le produit est instable sur gel de silice (bandes sur la ligne de base).
RMN-13C (67,5 MHz, CDCÌ3): 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9, 128,8, 130,4,133,0, 135,6,136,1, 138,1,140,0,144,4, 160,3 (Jcf=244 H2) ppm.
RMN-1H:
8 0,8-1,5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)3)
2,27, 2,31, 2,36 (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques)
6,05 (1H, d, J=20 Hz, PhÇH=CHSn)
6,68 (1H, d, J=20 Hz, PhCH=CHSn)
6,90-7,13 (5H, m, protons aromatiques)
(EÌ-4'-Fluoro-2-(2-iodoéthénvlV3.5'.5-triméthvlf1.1'-bÌDhénvl1 (Intermédiaire XVI)
Une solution de 1 ,537 g (2,89 mmoles) du stannane vinylique obtenu précédemment (Intermédiaire XV) dans 20 ml d'éther sec a été traitée avec 734 mg (2,9 mmoles, 1 éq.) d'iode, et la solution brunâtre a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 2 heures. Le mélange a été lavé avec du thiosulfate de sodium en solution saturée, du NH4OH à 10% et une saumure, séché sur du MgS04 anhydre et évaporé pour donner 1,639 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur 160 g de gel de silice, l'éluant étant l'hexane. Les fractions obtenues, combinées, ont donné 832 mg (65%) de l'iodure transvinylique trans pur de l'intitulé, sous la forme d'une huile pâle, qui a lentement cristallisé au repos, p.f.=53-55°C.
CCM (hexane), Rf oléfine trans = 0,31 (Rf oléfine eis = 0,26), UV et PMA.
RMN-1H (270 MHz)
5 2,30 et 2,32 ppm (9H, 2 singulets, radicaux méthyle aromatiques)
6,05 (1 H, d, J=15 Hz, -HC=ÇHI)
6,927,10 (5H, m, H aromatiques)
7,24 (1 H, d, J=15 Hz, PhÇH=CHI)
RMN-13C (67,5 MHz): 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 (=ÇH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2,135,8,137,2,140,1, 143,1 (PhÇH=CHI), 161,0, (Jcf=244 Hz) ppm.
Note: Une RMN-1H (CDCI3, 270 MHz) sur des fractions mélangées à indiqué que l'impureté correspondant à la fraction la plus proche était le cis-iodure de vinyle.
5 6,54 ppm [1 H, d, JHaHb=7,9 Hz (PhCHb=CHa-l)]
28
CH 678 625 A5
Ester méthvliaue de l'acide (RV3-nT1.1-diméthvléthvhdiphénvlsilvlloxvl-4-nYE-r4,-fluoro-3.3/.5-triméthvll'1.1/-biDhénvll-2-vnéthénvnméthoxvphosphinvnbutanoïaue (Intermédiaire XVII de structure II)
5 Une solution à -78°C (neige carbonique/acétone) de 812 mg (2,22 mmoles) de l'iodure de vinyle obtenu précédemment (Intermédiaire XVI) dans 6 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte à l'aide d'une seringue, avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,4 ml, 2,2 mmoles, 1 éq.), et le mélange jaune pâle a été agité sous atmosphère d'argon à -78°C pendant 45 min. Puis l'anion a été transféré goutte à goutte à l'aide d'une canule, sur une période de 10 min, directement dans une solution à -78°C
10 d'ester méthylique de l'acide (S)-3-[[(1,1'-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]-4-(chlorométhoxyphosphinyl)-butanoïque (Intermédiaire VII) (environ 3,5 mmoles, 1,5 éq.) dans 6 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant 30 min à -78°C, puis ramené à la température ambiante. La réaction a été fixée à la température ambiante par addition de 5 ml de NH4CI saturé. Le mélange a été dilué avec Et20, la couche éthé-rée a été lavée avec du NH4CI saturé et une saumure, puis séchée sur du MgS04 anhydre et évaporée
15 pour donner 2,083 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 85:15 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 249 mg (17%) du phosphinate oléfinique trans souhaité, sous la forme d'une huile jaune pâle. La RMN a indiqué un mélange approximativement 1:1 de diastéréoisomères au niveau du phosphore. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf=0,35, UV et PMA.
20 RMN-1H:
O
5 3,27 ppm (3H, d, JH-p=11,6 Hz, -POCH,
25 3,57 et 3,60 (3H, 2 singulets, diastéréoisomères, -CO2ÇH3)
4,33 et 4,50 (1 H, 2 multiplets, diastéréoisomères, -CHpCHfÒSiRaìCHp-ì 4,84 et 5,25 (1 H, 2 dd, diastéréoisomères, ÜHaHb=17,9 Hz, ÜHa-P=25,3 Hz,
O
30 PhCHb=ÇHa -P-
Ester méthvliaue de l'acide (RÎ-4-IÏÏEV2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1/-biphénvn-
2-vlléthénvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IC1 de structure I)
OO
Une solution de 249 mg (0,370 mmole) du silyléther obtenu précédemment (Intermédiaire XVII) dans 5,0 ml de THF a été traitée successivement avec 85 ni (1,48 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial et une solution 1,0M de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (1,1 ml, 1,1 mmole, 3,0 éq.), et le mélange jaune a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 ml de H2O froide et extrait avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec NaHCOs saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 243 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 55:45 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 121 mg (75%) de l'hydroxy-diester de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse incolore.
CCM (6:4) acétone-hexane, Rf: 0,26, UV et PMA.
RMN-1H:
O U
50 81,8-2,06 ppm (2H, m, CH3 O-PCH. -)
2,30, 2,35, 2,40, (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques)
2,40-2,60 (2H, m, -CH(0H)ÇH2C02CH3)
3,50+3,55 (3H, 2 doublets, diastéréoisomères,
55 O
11
—POCH. , Jh-p = 12 Hz)
3,64 (3H, s, -CO2ÇH3)
60 3,77 + 3,84 (1 H, 2 doublets, diastéréoisomères, -CH(OH)-)
4,28 + 4,38 (1 H, 2 multiplets larges, -ÇH(OH)-)
5,52 (1 H, 2 dd, diastéréoisomères, couplage Jhh et couplage Jhp
29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 625 A5 O
PhCH=ÇH-P (OCHj ) -)
6,90-7,10 (5H, protons aromatiques)
7,50 (1 H, multiplet, diastéréoisomères et couplage Jhh, couplage Jhp
O II
PhCH=CH-P- (OCHj ) -)
Sel de dilithium de l'acide (RÎ-4-riïEÎ-2-f4'-fluoro-3.3/.5-triméthvin.1'-biphénvll-
2-vnéthénvnméthoxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IC4 de structure I)
Une solution de 121 mg (0,279 mmole) de l'hydroxy diester obtenu précédemment (Composé IC) dans 2 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0 N (0,98 mg, 0,98 mmole, 3,5 éq.), et le mélange jaune pâle clair a été agité sous atmosphère d'argon à50°C (bain d'huile) pendant 1,5 h. Le mélange a été refroidi, dilué avec de l'eau, filtré et évaporé sous vide.
Le résidu a été repris dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 8 cm, colonne diamètre 25 mm), en éluant successivement avec 200 ml de H2O, un mélange 80:20 H2O-CH3OH, et enfin un mélange 60:40 H2O-CH3OH. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 91 mg du produit sel de dilithium pur de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc hygroscopi-que.
CCM (8:1:1) CH2CH2-CH3OH-HOAC, Rf=0,19, UV et PMA.

Claims (2)

Revendications
1. Composé ayant la formule II
O
R*-P-CH_-CH-CH3-C02alkyle
11 OSi-CtCH^ )3
C6H5 C6®5
y compris tous ses stéréoisomères, où R1a est un radical alcoxy ou hydroxy; R1b est un radical hydroxy, alcoxy, Cl, -C=C-Z, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2-O-Z, -CH=CH-Z ou -CH2CH2-Z, où Z est un groupe lipophile.
2. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, dans lequel R1a est O-alkyle et R1b est -CH=CH-Z qui consiste à traiter l'iodure de vinyle (trans)
I I
CH
I
Z
avec un agent de métallation en présence d'un solvant organique inerte, et à faire réagir l'anion obtenu sur une solution refroidie d'un chlorophosphonate ayant la formule
30
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 625 A5
alkyle- O-^-C^-CH-CHjC^ alkyle Cl f
«i-c(ca-)3
/\ CA Vs en présence d'un solvant organique inerte.
31
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2205837B (en) * 1987-05-22 1991-11-20 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
JPH03184961A (ja) * 1989-10-10 1991-08-12 Glaxo Group Ltd 化合物
US5124453A (en) * 1990-03-02 1992-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
US5025000A (en) * 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
CA2042526A1 (fr) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Methode permettant de prevenir une deuxieme crise cardiaque a l'aide d'un inhibiteur de la hmg coa-reductase
CA2043525A1 (fr) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Inhibiteurs de reductase hmg-coa renfermant du phosphore; nouveaux produits intermediaires et methode d'utilisation
DE4023308A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Bayer Ag Substituierte pyrido-oxazine
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
NZ241574A (en) * 1991-02-22 1993-08-26 Ishihara Sangyo Kaisha Substituted phenyl derivatives of hydrazone and pesticidal compositions
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
AU2003218758A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
JP4407237B2 (ja) * 2002-12-24 2010-02-03 三菱化学株式会社 非水系電解液及びそれを用いる非水系電解液二次電池
JP4485169B2 (ja) 2003-05-16 2010-06-16 花王株式会社 腸管ミネラル吸収能改善剤
CN1760363B (zh) * 2004-10-14 2010-04-28 蒋继宏 杜仲3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶蛋白编码序列
JP5113531B2 (ja) * 2006-01-16 2013-01-09 三井化学アグロ株式会社 （３−硫黄原子置換フェニル）ピラゾール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR339233A (fr) * 1903-12-23 1905-01-26 Cyanidgesellschaft Mit Beschra Nouveau procédé pour l'obtention d'explosifs
DE803645C (de) * 1949-10-11 1951-04-05 Dynamit Act Ges Vormals Alfred Schagwettersichere Sprengkapsel in Verbindung mit elektrischen Zuendern
DE918196C (de) * 1952-12-23 1954-09-20 J G W Berckholtz Fa Masse zur Erzeugung von farbigem Rauch
US3274035A (en) * 1964-06-15 1966-09-20 Lohr A Burkardt Metallic composition for production of hygroscopic smoke
US3862866A (en) * 1971-08-02 1975-01-28 Specialty Products Dev Corp Gas generator composition and method
DE2841815C2 (de) * 1978-09-26 1985-02-21 Buck Chemisch-Technische Werke GmbH & Co, 7347 Bad Überkingen Verfahren zur Herstellung einer Geschoßfüllung
US4438700A (en) * 1982-07-19 1984-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army White smoke spotting composition for training ammunition
FR2596393B1 (fr) * 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
GB2205837B (en) * 1987-05-22 1991-11-20 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors

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