FI87927B - Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter Download PDF

Info

Publication number
FI87927B
FI87927B FI882385A FI882385A FI87927B FI 87927 B FI87927 B FI 87927B FI 882385 A FI882385 A FI 882385A FI 882385 A FI882385 A FI 882385A FI 87927 B FI87927 B FI 87927B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
hydroxybutanoic acid
hydroxyphosphinyl
methyl ester
Prior art date
Application number
FI882385A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882385A0 (fi
FI87927C (fi
FI882385A (fi
Inventor
Donald Steven Karanewsky
Michael Christopher Badia
Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
Michael Joseph Sofia
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI882385A0 publication Critical patent/FI882385A0/fi
Publication of FI882385A publication Critical patent/FI882385A/fi
Publication of FI87927B publication Critical patent/FI87927B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87927C publication Critical patent/FI87927C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/303—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 57927
Menetelmä uusien fosforipitoisten HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittoreiden valmistamiseksi ja uudet välituotteet Tämä keksintö koskee uusien fosforia sisältävien 5 yhdisteiden valmistusta, jotka alentavat 3-hydroksi-3- metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasin (HMG-CoA-reduk-taasin) aktiivisuutta ja ovat siten käyttökelpoisia kolesterolin biosynteesin inhiboinnissa, erityisesti komponentteina veren kolesterolitasoa alentavissa koostumuk-10 sissa, sellaisten yhdisteiden valmistuksessa muodostuvia uusia välituotteita ja menetelmiä niiden valmistamiseksi.
F. M. Singer et ai., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102 (1959) 370, ja F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys. 15 146 (1971) 422, ovat esittäneet eräitä mevalonaattijoh dannaisia, jotka inhiboivat kolesterolin biosynteesiä.
Endo et ai. ovat esittäneet US-patentti julkaisussa 4 049 495, 4 137 322 ja 3 983 140 fermentointituotteen, joka on tehokas kolesterolin biosynteesin inhiboinnissa.
20 Tätä tuotetta nimitetään kompaktiiniksi, ja sillä on Brownin et ai. (J. Chem. Soc. Perkin I 1976, 1165) mukaan kompleksinen mevalonolaktonirakenne.
: GB-patenttijulkaisussa 1 586 152 on esitetty ryhmä synteettisiä yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa
i'V 25 CH
vYr
Sr n ” *’ ·;··· jossa E tarkoittaa suoraa sidosta, C^^-alkyleenisiltaa 35 tai vinyleenisiltaa ja eri R:t tarkoittavat erilaisia substituentteja. Kyseisessä GB-patenttijulkaisussa il- 2 87927 moitettu aktiivisuus on alle 1 % kompaktiinin aktiivisuudesta.
US-patenttijulkaisussa 4 375 475 (Willard et ai.) on esitetty veren kolesteroli- ja lipidipitoisuutta alen-5 tavia yhdisteitä, joiden rakenne on
Xi? 3
E
10 I
6r^S2 r, I H ” 1 2 4 *3 15 jossa A on H tai metyyli, E on suora sidos-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- tai -CH=CH- ja R2 ja R3 ovat kukin H, halogeeni, C^_4~alkyyli, C^^^-halogeeni-alkyyli, fenyyli, halogeeni-, C3_4-alkoksyyli-, C2_g-20 alkanoyloksi-, C1_4-alkyyli- tai C1_4-halogeenialkyyli-substituoitu fenyyli tai OR4, jossa R4 on H, C2_g" alkanoyyli, bentsoyyli, fenyyli, halogeenifenyyli, : fenyyli-C1_3~alkyyli, C1_g-alkyyli, sinnamyyli, C^_4- halogeenialkyyli, allyyli, sykloalkyyli-C^_3-alkyyli, : ” : 25 adamantyyli-C1_3-alkyyli tai (substituoitu fenyyli)- C^j-alkyyli, jossa kukin substituenteista voi olla halogeeni, C^_4-alkoksyyli, C^_4~alkyyli tai C^_4~ halogeenialkyyli; sekä vastaavia dihydroksihappoja, joita syntyy avattaessa laktonirengas hydrolyyttises-. . 30 ti, ja mainittujen happojen farmaseuttisesti hyväksyt- täviä suoloja ja C^_3-alkyyli-, fenyyli- ja (dimetyyli-*·“ amino- tai asetyyliaminosubstituoitu) -C^_3-alkyylies- tereitä kaikkien mainittujen yhdisteiden ollessa ”•*5 enantiomeereja, joilla on edellä esitetyssä kaavassa 35 näkyvässä trans-rasemaatin tetrahydropyraaniosassa 4R-·“’· ^ konfiguraatio.
3 87927
Patenttihakemuksessa WO 84/02131 (PCT/EP83/00308), joka on jätetty Sandoz AG:n nimissä ja joka perustuu US-patenttihakemukseen 443 668, joka on jätetty 22.11.1982, ja US-patenttihakemukseen 548 850, joka on jätetty 5 4.11.1983, on esitetty mevalonolaktonin kanssa analogi sia heterosyklisiä yhdisteitä ja niiden johdannaisia, jotka vastaavat kaavaa j^2 ? 10 ς 5\ IL /r"x-z 6 4 15 jossa toinen substituenteista R ja Rq on —// , T R5 R5a jossa 4 20 R on vety, C-^-alkyyli, C1_4~alkoksyyli (t- butoksyyliä lukuun ottamatta), trifluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsyloksi, : : : R5 on vety, C1_3~alkyyli, C^-j-alkoksyyli, tri- fluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsylok- 25 si ja .·. : R5a on vety, C^-alkyyli, C1_2-alkoksyyli, fluo- 1 ri tai kloori \ \ sillä edellytyksellä, että R,. ja Rj. ovat mo- lemmat vetyjä R4:n ollessa vety, R,-a on vety R^:n ol- 30 lessa vety, enintään toinen substituenteista R4 ja i R^ on trifluorimetyyli, enintään toinen substituenteis- : ta R4 ja Rg on fenoksyyli ja enintään toinen substitu- enteistä R4 ja R^ on bentsyloksi; • ja toinen on primaarinen tai sekundaarinen C,
'! * ‘ \ 1“O
35 alkyyli, C^g-sykloalkyyli tai fenyyli-(CH2) -, jossa m on 1, 2 tai 3, 4 87927 R2 on vety, C^-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, 4~alkoksyyli (t-butoksyyliä lukuun ottamatta) , tri-fluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsy-loksi ja 5 R3 on vety, C1-3-alkyyli, C1_3-alkoksyyli, tri- fluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsyloksi sillä edellytyksellä, että R3 on vety R2:n ollessa vety, enintään toinen substituenteista R2 ja R3 on tri-fluorimetyyli, enintään toinen substituenteista R2 ja 10 R3 on fenoksyyli ja enintään toinen substituenteista R2 ja R3 on bentsyloksi, X on -(CH2) -, jossa n on 0, 1, 2 tai 3, tai -CH=CH- ja R, 54 3| 2 1
15 Z on -CH-CH-—C—CH^-COOH II
I ^ I 2 OH OH
jossa Rg on vety tai C^_3~alkyyli; ja jotka ovat vapaan hapon muodossa, sen fysiologisissa olosuhteissa hydro-20 lysoituvan ja fysiologisesti hyväksyttävän esterin tai 6-laktonin muodossa tai suolan muodossa.
GB-patenttijulkaisussa 2 162 197A on esitetty : : : mevalonolaktonin naftyylianalogeja, jotka ovat käyttö- kelpoisia kolesterolin biosynteesin inhibiittoreina ja 25 joilla on rakenne 30 1 R1 jossa R.^ on C-^-alkyyli ja Z on ryhmä, joka vastaa 35 kaavaa Z.^ tai Z2, 5 07927 -chch0chch-coor7 * y\ γ··Η k 2k * ' 1
OH OH OsV
0 5 (Ζχ) (Z2) « jossa ensin mainitussa kaavassa R^ on vety, hydrolysoituva esteriryhmä tai kationi.
10 EP-julkaisussa 164 698A on esitetty veren korkeata kolesterolitasoa alentavina aineina käyttökelpoisten laktonien valmistus käsittelemällä amidi orgaanisella 5 sulfonyylihalogenidilla R S02X ja poistamalla sen jälkeen suojaava ryhmä Pr.
15 1 R
protp!°R4 8°tjr° 20 R* 1,2 jossa : X on halogeeni,
Pr on karbinolinsuojausryhmä, R1 on H tai CH-,
3.4 J
.25 R ja R ovat kumpikin itsenäisesti H, C^_3~alkyy- li tai fenyyli-C^_3~alkyyli, jossa fenyyli on mahdolli- ; ; sesti C^_.j-alkyyli, C^_^-alkoksyyli- tai halogeeni- substituoitu, 2 R on ryhmä, joka vastaa kaavaa A tai B, β 87927.
0
J J
CH3 ' H f 7 f a
5 0¾¾^¾^ IsjJ
(A) T, (B)
R
joissa Q on
1 I
10 Q = R6-C- tai R6-CH ; i 1 CH3 jossa R^ on H tai CH^, 15 R on H tai CH^, a, b, c ja d ovat mahdollisesti kaksoissidoksia, R7 on fenyyli tai bentsyloksi renkaan mahdollisesti ollessa kummassakin tapauksessa C^_3~alkyyli- tai halogeenisubstituoitu ja 8 9 20 R ja R ovat kumpikin itsenäisesti C1_3-alkyy- li tai halogeeni; ja R^ on C3_3~alkyyli, fenyyli tai mono- tai ; di (C^_3-alkyyli) fenyyli.
. DE-hakemusjulkaisussa 3 525 256 (Paul Leroy :* ·. 25 Anderson) on esitetty mevalonolaktonin naftyylianalo- • ; geja, joilla on rakenne so ί Ηγ^γ0Η fi 2i 2 2 • — L 11 yA n oh oh £ Q’
....: I
7 37927 joissa kaavoissa on alkyyli, Z on ryhmä, joka vastaa kaavaa Q tai Q1 ja R7 on H tai hydrolysoituva esteri-ryhmä; ja jotka ovat käyttökelpoisia kolesterolin biosynteesin inhibiittoreina sekä ateroskleroosin hoidos-5 sa.
Patenttihakemuksessa WO84/02903, joka on jätetty Sandoz AG:n nimissä ja joka perustuu US-patentti-hakemukseen 460 600, joka on jätetty 24.1.1983, on esitetty mevalonolaktonin kanssa analogisia ja veren ko-10 lesterolitasoa alentavina aineina käyttökelpoisia yhdisteitä, joilla on rakenne χ-ζ r5
XfY
jossa molemmat RQ:t muodostavat yhdessä ryhmän, joka 20 vastaa kaavaa 8 7 6 5 --C = C- C = C tai -(CH2)4-
::: L I I
Γ*': 25 R R
R2 R3 joissa R2 on vety, C-^-alkyyli, C1_4-alkoksyyli (t-butoksyyliä lukuun ottamatta), trifluorimetyyli, fluori, . . 30 kloori, fenoksyyli tai bentsyloksi ja • R^ on vety, C^^-alkyyli, _^-alkoksyyli, tri- ' f luorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsylok- si sillä edellytyksellä, että enintään toinen substi-·;--- tuenteista R2 ja R^ on trif luorimetyyli, enintään toi- 35 nen substituenteista R2 ja R^ on fenoksyyli ja enintään ··-· toinen substituenteista R2 ja R^ on bentsyloksi; β 07927 R^ on vety, C^_g-alkyyli, fluori, kloori tai bentsyloksi, R4 on vety, C^^-alkyyli, C^^-alkoksyyli (t-butoksyyliä lukuun ottamatta), trifluorimetyyli, fluori, 5 kloori, fenoksyyli tai bentsyloksi ja
Rg on vety, C^^-alkyyli, Cj^-alkoksyyli, tri-fluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsyloksi sillä edellytyksellä, että enintään toinen substi-tuenteista ja R,. on trifluorimetyyli, enintään toi-10 nen substituenteista R^ ja Rg on fenoksyyli ja enintään toinen substituenteista R^ ja R^ on bentsyloksi, R^a on vety, C^_2~alkyyli, C-j^-alkoksyyli, fluori tai kloori, H (CH2)q
C = C
15 x on “^CH2}n” tai -(CH2\ joissa n on 0, 1, 2 tai 3 ja molemmat q:t ovat 0 tai toinen on 0 ja toinen 1, ja Z on 20 *6 5 4 3| 2 1
. . -CH-CH-—C-CH--COOH II
: : : I 2 I 2
;V OH OH
: 25 jossa Rg on vety tai alkyyli, sillä yleisellä edellytyksellä, että -X-Z ja R^-substituentin sisäl- ' ' tävä fenyyliryhmä sijaitsevat orto-asemassa toisiinsa nähden; ja jotka ovat vapaan hapon muodossa, sen fysiologisissa olosuhteissa hydrolysoituvan ja fysiologises-.·. : 30 ti hyväksyttävän esterin tai (J-laktonin muodossa tai suolan muodossa.
US-patenttijulkaisussa 4 613 610 (Wareing), joka ·...* patenttioikeus on luovutettu Sandoz AG: lie, on esitet- ty joukko HMG-CoA-reduktaasin inhibiittoreina käyttö-35 kelpoisia 7-pyratsolo-3,5-dihydrohept-6-eenihappojoh-____. dannaisia, joiden rakenne on 9 37927 R6 R5-T^-R7 r2 R1 jossa 10 R^ on sellainen C^g-alkyyli, joka ei sisällä asymmetristä hiiliatomia, kumpikin substituenteista R2 ja Rg on itsenäisesti vety, C^_3~alkyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, C^^-alkoksyyli, n-butoksyyli, isobutoksyyli, trifluorimetyyli, fluori, kloori, fenyy-15 li, fenoksyyli tai bentsyloksi, kumpikin substituenteista R^ ja Rg on itsenäisesti vety, C1_2~alkyyli, C-^-j-alkoksyyli, trifluori-metyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsyloksi ja 20 kumpikin substituenteista R4 ja R7 on itsenäi sesti vety, C^_2~alkyyli, C^^-alkoksyyli, fluori tai kloori sillä edellytyksellä, että enintään toinen : substituenteista R2 ja R3 on fenoksyyli, enintään toi- : : : nen substituenteista R2 ja R^ on bentsyloksi, enintään 25 toinen substituenteista Rg ja Rg on trifluorimetyyli, | enintään toinen substituenteista Rg ja Rg on fenoksyy- li ja enintään toinen substituenteista Rg ja Rg on * - bentsyloksi, X on j°ssa m on 0, 1, 2 tai 3, -CH=CH-, 30 -CH=CH-CH2 tai -CH2CH=CH- ja *· Z on 6 /oh ·:·? f 10 -CH <\ 35 -CH-CH2-C-CH2-COOR11 tai I R10· ..i: OH OH O CH- xc/ 2
II
o joissa 10 8 7927 R10 on vety tai C1_3~alkyyli ja on vety, R^ tai M, joista R^2 on fysiologisesti hyväksyttävä ja fysiologi-5 sissa olosuhteissa hydrolysoituva esteriryhmä ja M on kationi; sillä edellytyksellä, että (i) ryhmä -X-Z- sijaitsee pyratsolirenkaan 4- tai 5-asemassa ja (ii) ryhmät R^ ja -X-Z sijaitsevat orto-asemassa toisiinsa nähden.
10 Patenttihakemuksessa WO 86/07054A (Sandoz AG:n keksintö) on esitetty mevalonolaktonin kanssa analogisia imidatsoliyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia hyperlipoproteinemian ja ateroskleroosin hoidossa ja jotka vastaavat kaavaa I, 15
R, X-Z
M
H N-R, (I) v
20 I
R3 jossa :.: : R^ on alkyyli, sykloalkyyli, adamant-1-yyli tai R4-' Κ5-/ R5-substituoitu fenyyli (ryhmä A) , ;*·*: 25 on alkyyli, sykloalkyyli, adamant-1-yy li tai :*·.· Rη-, Rg-, Rg-substituoitu fenyyli (ryhmä B) , R^ on vety, alkyyli, sykloalkyyli, adamant-1-yyli, styryyli tai R1Q-, Rll-' Ri2-subst^tu°i'tu fenyyli (ryhmä C); . . 30 X on -(CH_) -, jossa m on 0 - 3, -CH=CH-, ... z m -CH=CH-CH2- tai -CII2CH=CH-, Z on -CH(OH)-CH2-C(R13)(OH)-CH2-COOR14 (ryhmä A), -Q-CH2~C(R33)(OH)-CH2-COOR14 (ryhmä c) tai ryhmä, joka vastaa kaavaa (b) ,
II
n 87927 CH,
/ \/0H
-CH C
I XR
I K13 5 0 CH0 \ / c |l 0 10 joissa Q on CO tai -C(OR3g)2~, jossa R^g on primaarinen tai sekundaarinen alkyyli kummankin R^gtn ollessa samoja tai molemmat R^^:t muodostavat yhdesä ryhmän -(CH2)2- tai -(CH2>3-, 15 R13 on vety tai C^^-alkyyli ja R-^ on vety, R^g tai M, joista R^g on esteriryh-mä ja M on kationi; sillä edellytyksellä, että Z on ryhmä (c) ainaostaan silloin, kun X on -CH=CH- tai -CH2-CH=CH- ja/tai kun R13 on 20 C3_3-alkyyli, R^, R^ ja Rj^q ovat kukin itsenäisesti C3_3-al-kyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, C^_3~alkoksyy-: li, n-butoksyyli, isobutoksyyli, CF3, F, Cl, Br, fenyy- V.: li, fenoksyyli tai bentsyloksi, : · : 25 Rg, Rg ja R^^ ovat kukin itsenäisesti vety, C^_3~ alkyyli, C3_3~alkoksyyli, CFg, F, Cl, Br, COOR^, :V: N(R19)2, fenoksyyli tai bentsyloksi, joissa R^ en vety.
R18' on C^_3-alkyyli, n-butyyli, isobutyyli, t- butyyli tai bentsyyli, tai M ja R^g on alkyyli, ja . . 30 Rg, Rg ja R32 ovat kukin itsenäisesti vety, ; / C1_2~alkyyli, C3_2-alkoksyyli, F tai Cl sillä edelly- '·’ ' tyksellä, että (1) enintään yksi substituentti kussakin ryh-mistä A, B jti C on CF3, enintään yksi substituentti 35 kussakin ryhmistä Λ, B ja C on fenoksyyli ja enintään yksi substituentti kussakin ryhmistä A, B ja C on bentsyloksi, 12 87927 (2) Z:n ollessa ryhmä (c), jossa Q on -C(OR15)2-, yhdiste on vapaan emäksen muodossa ja joko (i) on
Rjg ja kukin R^ on itsenäisesti R^g tai (ii) R14 on M ja kukin R^7 on itsenäisesti R^g tai M ja 5 (3) R^:n ja/tai ainakin yhden R^:n ollessa M
yhdiste on vapaan emäksen muodossa.
Kaikki alkyyliryhmät ovat C^_g-alkyylejä eivätkä sisällä asymmetristä hiiliatomia ja kaikki syklo-alkyyliryhmät sisältävät 3-7 hiiliatomia, ellei toi-10 sin ole mainittu.
Patenttivaatimuksessa WO 86/03488A (Sandoz AG) on esitetty vapaan hapon muodossa, esterin tai delta-alktonin muodossa tai suolan muodossa olevia, mevalono-Iktonin kanssa analogisia indeenijohdannaisia, jotka ovat 15 käyttökelpoisia veren lipoproteiinitasoa alentavina ja ateroskleroosin vastaisina aineina ja jotka vastaavat kaavaa I, fe:
-:.(: *2 R: R
: ' 25 jossa R on vety tai primaarinen tai sekundaarinen C^_g-alkyyli ja R^ on primaarinen tai sekundaarinen alkyyli tai R ja muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m-, jos-30 sa m on 2 - 6, tai (Z)-CH2-CH=CH-CH2,
Rq on C1_g-alkyyli, C3_7~sykloalkyyli tai 1*4“ f *·“ ' R5-' R-6-substituoitu fenyyli R2 ja R4 ovat kumpikin itsenäiseti vety, C^_4~ ·:*·· alkyyli, C^w4~alkoksyyli (t-butoksyyliä lukuun ottamat- 35 ta), CF^, F, Cl, fenoksyyli tai bentsyloksi, * 13 07927 R3 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C3_3~ alkyyli, C1_3-alkoksyyli, CF3, F, Cl, fenoksyyli tai bentsyloksi ja
Rg on vety, C3_2-alkyyli, C-j^-alkoksyyli, F ja Cl; 5 sillä varauksella, että kussakin fenyyli- ja indeeni-renkaassa voi olla vain yksi kutakin substituenteista CF3, fenoksyyli tai bentsyloksi, X on -(CH~) - tai -(CH ) -CH=CH-(CH0) -, joissa n on 1 - 3 ja molemmat q:t ovat 0 tai toinen q on 0 ja 10 toinen 1, Z on -Q-CH2-C(R1Q)(OH)-CH2COOH, joka voi olla vapaan hapon muodossa, esterin tai delta-laktonin muodossa tai suolan muodossa ja jossa Q on CO, -(OR^^-» jossa molemmat R^:t ovat samoja primaarisia tai sekun-15 daarisia C3_g-alkyylejä tai muodostavat yhdessä ryhmän -(^2^- tai -(CHj)^, tai -CHOH ja R^q on vety tai C3_3~alkyyli sillä varauksella, että Q voi olla muu kuin CHOH ainoastaan silloin, kun X on -CH=CH- tai -CH2~CH=CH- ja/tai R^g on C3_3~alkyyli.
20 US-patenttijulkaisussa 4 647 576 (Hoefle et ai.)» jonka patenttioikeuden omistaja on Warner Lambert, on esitetty uusia, veren lipidi- ja kolesterolitasoa alen-: tavina aineina käyttökelpoisia, C- ja N-substituoituja v.· pyrroleja, jotka vastaavat kaavoja I ja II, 25
H OH
ί Λ ^ H' (I)
• · 30 R "“S
: R3 r4
H kOH ^Λν^/COOH
35 R2'Y#1vn-^x":^oh <h> R3 R4 joissa i4 87927 X on -CH2-, -CH2CH2- tai -CH (CH-j) CH2~, on 1- tai 2-natyyli, sykloheksyyli, norborne-yyli, fenyyli, joka mahdollisesti on F-, Cl-, OH-, CFg-, 5 C1_ij-alkyyli-, C^^-alkoksyyli- tai C2_g-alkanoyloksi-substitituoitu, 2-, 3- tai 4-pyridinyyli tai niiden N-oksidi tai __® / ^5'hal^ 10 jossa
Rg on C-^_4~alkyyli ja hai9 on kloridi, bromidi tai jodidi; 15 R2 ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti vety, Cl, Br, CN, CF3, fenyyli, C1_4-alkyyli, C2_g-karboalkoksyyli, -CH2ORg tai -CH2OCONHR7, joissa Rg on vety tai C^_g-alkanoyyli ja R^ on alkyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti on Cl-, Br- tai C^_4~alkyylisubstituoitu, tai 20 R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän —(CH2)n—» -CH2OCH2-, -CON(Rg)CO- tai -CON(Rg)N(R1Q)CO-, joissa n . . on 3 tai 4, Rg on vety, C^_g-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli ja Rg ja R^q ovat kumpikin itsenäisesti vety, C^_4~alkyyli tai bentsyyli, ja R4 on C^_4~alkyyli, - · 25 syklopropyyli, syklobutyyli tai CF,.
• * J
EP-hakemusjulkaisussa 0 221 025 Ai (Sandoz AG) : : ; on esitetty mevalonolaktonin kanssa analogisia yhdis- • r r teitä ja niiden johdannaisia, jotka vastaavat kaavaa 30
Rc Rb
ϊ, M
... Rd Ra is 37927 jossa
Ra on ryhmä -X-Z, Rb on R2, Rc on R^, Rd on R^ ja Y on ryhmä -N- tai R1 5 Ra on R^, Rb on ryhmä -X-Z, Rc on R2, Rd on R^ ja Y on 0, S tai -N-, R^, R2, R^ ja R^ ovat kukin itsenäisesti sellainen C-^_ij-alkyyli, joka ei sisällä asymmetristä hiiliatomia, 10 Cg_7-sykloalkyyli tai rengas, joka vastaa kaavaa f" \z=jh·^ R? 15 jossa kukin R,. on itsenäisesti vety, C^^-alkyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, C^^-alkoksyyli, n-butoksyyli, isobutoksyyli, trifluorimetyyli, fluori, kloori, bromi, fenyyli, fenoksyyli tai bentsyloksi, 20 kukin Rg on itsenäisesti vety, C^^-alkyyli, C^_3~ alkoksyyli, trifluorimetyyli, fluori, kloori, bromi, fenoksyyli tai bentsyloksi tai kukin R^ on itsenäisesti : vety, C1_2~alkyyli, C^_2_alkoksyyli, fluori tai kloori sillä varauksella, että kussakin renkaassa A voi olla : ’.r 25 vain yksi kutakin substituenteista trifluorimetyyli, : fenoksyyli ja bentsyloksi;
' * R^ ja R^ voivat lisäksi olla vetyjä ja, kun Y
·*· · on O tai S, R^ voi olla ryhmä ™ X /Rl8
30 /C-C
V*: R17 R19 ·.. jossa R^^ on vety tai C^_3-alkyyli, ja 'r" R^g ja R^9 ovat kumpikin itsenäisesti vety, 35 C^_3~alkyyli tai fenyyli; X on tai (CHj) CH= CH(CH ) -, joissa m on 0, 1, 2 tai 3 ja molemmat q:t * ^ 'd ovat 0 tai toinen q on 0 ja toinen 1, ja ie 87927
N
Z on -CH-CH,-C-CH,-COOH
I 2 I 2
OH OH
5 jossa Rg on vety tai C-j^-alkyyli ja joka voi olla vapaan hapon muodossa, esterin tai Ji-laktonin muodossa tai suolan muodossa sen mukaan mikä on tarkoituksenmukaista; ja joiden mainitaan soveltuvan käytettäviksi veren lipoproteiinitasoa alentavina ja ateroskleroonin vas-10 täisinä aineina.
Artikkelissa Tetrahedron Letters 29 (1988) 929 on esitetty 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasi-inhibiittorin, jonka rakenne on
F
OH OH o 20 JJ a a.
H3C ^CH3 : ‘ jossa R on Na tai synteesi.
EP-hakemusjulkaisussa 127 848A (merck & Co., Inc.) 25 on esitetty 3-hydroksi-5-tia-a>-aryylialkaanihappojen joh-,·. : dannaisia, joiden rakennekaava on ' V ho _ o I ox 30 ^ S (O) .·. : I n
'· *'· E
·**·: I
2 • · « • · · ··«*>- m * · » · i.
17 37927 jossa Z on , *xo6/’
R3 I
R5 joissa 1 2 3 R # R ja R ovat kukin itsenäisesti esimerkiksi 10 vety, kloori, bromi, fluori, C^-alkyyli, fenyyli, subs-tituoitu fenyyli tai OR7, jossa Ry on esimerkiksi vety, C2_8“alkanoyyli, bentsoyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, C1_9~alkyyli, sinnamyyli, C^_^-halogeenialkyyli, allyyli, sykloalkyyli-C1_3-alkyyli, adamantyyli-C1_3~ 15 alkyyli tai fenyyli-C1_3~alkyyli, ja R4, R5 ja R6 ovat kukin itsenäisesti vety, kloori, bromi, fluori tai C1-3-alkyyli; n on 0, 1 tai 2, E on -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2~ 20 tai -CH2-CH=CH- ja X on esimerkiksi vety, C1_3~alkyyli tai alkali-metallikationi tai ammonium.
' ‘ Kyseisillä yhdisteillä on veren korkeata koles- :V: terolitasoa alentava vaikutus, koska ne kykenevät inhi- 25 boimaan 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A : (HMG-CoA)-redukataasia, ja sienten vastainen vaikutus.
FR-patenttihakemuksessa 2 596 393A (Sanofi ?A) , X joka on jätetty 1.4.1986, on esitetty 3-karboksi-2- ‘ ' hydroksipropaanifosfonihapon johdannaisia suolat mukaan 30 luettuina, jotka yhdisteet vastaavat kaavaa h ,V°R3
R-OOC-CH--C-CH,-P
ie 35 jossa R^ ja R2 ovat kumpikin itsenäisesti H, alempi ·.·: alkyyli tai, mahdollisesti substituoitu, aralkyyli ja 18 07927 ja ovat kumpikin itsenäisesti H, alempi alkyyli tai, mahdollisesti substituoitu, aryyli tai aralkyyli; ja ovat käyttökelpoisia veren lipiditasoa alentavina aineina.
5 Näiden yhdisteiden ilmoitetaan alentavan koleste rolin, triglyseridien ja fosfolipidien tasoa enemmän kuin meglutolin.
EP-hakemusjulkaissa 142 146A (Merck & Co., Inc.) on esitetty mevinoliinin kaltaisia yhdisteitä, joiden 10 rakennekaava on H0 0
15 E
z jossa 20 R1 on esimerkiksi vety tai C^_^-alkyyli, E on -CH2-CH2-, -CH=CH- tai "(CH2)r- ja Z on ryhmä υ o
25 R7-^X
a1ch3
Rg'^S^s^J
• . 30 jossa : .9.9 I..* X on -O- tai -NR -, jossa R on vety tai C^_g- alkyyli, ... 7 : R on C2_g-alkyyli ja ·;··· R® on vety tai CH^; • « · k • · 19 07 92 7 5 R12 jossa R3^, R*^ ja R^-2 ovat kukin itsenäisesti esimerkiksi vety, halogeeni tai C1_4~alkyyli;
3) I
10 1 '"’I ' ' 4— (R^4) 1 I w “j 1 n 14 jossa n on 0 - 2 ja R on halogeeni tai C^_4-alkyyli; 15 tai
4) O
R7kk0 : H - 20 II I 3 (r15) . . m :V: Nämä yhdisteet ovat HMG-CoA-reduktaasi-inhibiit- I'·': 25 toreita.
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, fosforia sisältävien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka inhiboi-vat HMG-CoA-reduktaasi ja ovat siten käyttökelpoisia veren • · · kolesterolitasoa alentavina aineina ja jotka sisältävät ryhmän
. . 30 O
: I» -P-CHo-CH-CHo-C0- - l 2 . 2
X OH
Cl· i
35 jossa X on “(C^a”' -CH=CH-, -C=C- tai -CHjO- (jossa O
on sitoutunut Z:aan), a on 1, 2 tai 3 ja Z on "hydro- ’ ‘ fobinen ankkuri".
20 97927
Ilmaisulla "hydrofobinen ankkuri" tarkoitetaan tässä käytettynä lipofiilistä ryhmää, joka ollessaan molekyylin ylempään, HMG:n tapaiseen sivuketjuun sopivan yhdistävän ryhmän ("X") välityksellä liittyneenä si-5 toutuu entsyymin hydrofobiseen "taskuun", jota ei käytetä hyväksi HMG-CoA-substraatin sitoutumisessa, mistä on tuloksena lisääntynyt teho yhdisteisiin, joissa Z on H, verrattuna.
Edullisissa suoritusmuodoissa keksinnön mukai-10 silla yhdisteillä on kaava I, O f
I R-P-CH.,-C-CHo-C0.,RX
t 2 | 2 2
X OH
£ 15 jossa R on OH tai alempi alkosyyli,
Rx on vety tai alempi alkyyli, X on -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, 20 -C*C- tai -CH20- (jossa O on sitoutunut Z:aan) ja Z on hydrofobinen ankkuri; ja mainittuihin yhdisteisiin sisältyvät niiden farmaseut-: tisesti hyväksyttävät suolat.
V." Ilmaisulla "suola" ja "suolat" tarkoitetaan yh- : V 25 disteiden epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa : ·.: muodostamia emäksisiä suoloja. Sellaisia suoloja ovat ammoniuitisuolt, alkalimetallisuolat, kuten litium-, natrium- ja kaliumsuolat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, . . 30 suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten amiinisuolat, ; esimerkiksi disykloheksyyliamiini-, bentsatiini-, N- metyyli-D-glukamiini- ja hydrabamiinisuolat, suolat aminohappojen kanssa, kuten arginiini- ja lysiinisuolat, ..·· sekä vastaavat. Myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyt- 35 tävät suolat ovat edullisia, vaikka muutkin suolat ovat ···· käyttökelpoisia esimerkiksi tuotteen eristyksessä tai puhdistuksessa.
2i 37927
Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesti käyttökelpoisista hydrofobisista ankkureista ovat seuraavat (mutta ne eivät rajoitu tässä esitettyihin): R2a R1
VM
> 10 k*"
15 R® I
R«
20 R3'N^\r-R< «-N
y N — N » Ym N ' N
: /° R^ V
ri ” *yM‘ «vV*‘ v_v,! m H, -y/p&· * R r9 R- Rb 30 S ’’γγ*' · ^ ,..v> R23a 22 87 927 R6
0 I
JL >> alkyyli tai 5'| rs"**6*), joissa viimeksi mainitussa katkoviivat tarkoittavat mahdollisia kaksoissidoksia, esimerkkeinä 10 R6 R6 Γ l
0 0 I
15 MM r5 + «·%. R - R« ,r“’< . .....
R*· <**% r5 (r >, 07 r6 r6 ΙΌ 25 Iq {, alkyyli alkyyli JOO, · Ml tai R5 C*‘\ R 1B >q
. . 30 H
:·: «e :7: i 0 ^Vy^V^alkyyli 35 23 37 927 i 2 2 ci 2 b ja joissa R , RT, κ ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kukin itsenäisesti H, halogeeni, alempi alkyyli, halogeenialkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli tai OR^, jossa R^ on H, alkanoyyli, bentsoyyli, fenyyli, 5 halogeenifenyyli, fenyyli-(alempi alkyyli), alempi alkyyli, kinnamyyli, halogeenialkyyli, allyyli, sykloalkyyli-(alempi alkyyli), adamantyyli-(alempi alkyyli) tai (substituoitu fenyyli)-(alempi alkyyli).
Z:n ollessa ryhmä 10 R6
O
15
r5 -—JL. JL J
R5 5 51 20 R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi alkyyli tai OH,
O
• ·*· c n : R on (alempi alkyyli)-C-, kuten esimerkiksi
v.: O
i V 25 CH,-CH9-C-C-, tai aryyli-CH9-, . . J \ 7 Δ
ch3 R
' * ga R on alempi alkyyli, OH, okso tai halogeeni, q on 1, 2 tai 3 ja .·. : 30 R7 on vety tai alempi alkyyli.
Z:n ollessa ryhmä R® r3 t - 24 87927 *vy *νν.·γν
N—N ' \=-N ' X=_N
5 /o R™ Rl“ r3-J\ /R4 r^A^r4 "Vv'1 XJ . >_/ - >4 R10 RU R ° ^ *1β 3 4 15 toinen substituenteista R ja R on —— \i>v.R14 R14a ja toinen on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-20 (CH2)p-, jossa p on 0, 1, 2, 3 tai 4, jolloin R on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksyyli (t-butoksyyliä lukuunottamatta), halogeeni, fenoksyyli • · · *·>.* : tai bentsyloksi,
Ri4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksyyli, • » · ] V 25 halogeeni, fenoksyyli tai bentsyloksi ja ; R*^a on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksyyli tai halogeeni sillä varauksella, että R-Xn ollessa ve- ty sekä R^:n että R^a:n on oltava vety, R14:n ollessa * * 1 vety R :n on oltava vety, enintään toinen substituen- ,·. ; 30 teista ja R^ saa olla trifluorimetyyli, enintään toinen substituenteista R^ ja R^ saa olla fenoksyy- *, li ja enintään toinen substituenteista R^ ja R^ saa • » · olla bentsyloksi; •f: R8 on vety, C1_4-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli, 35 c^ ^-alkoksyyli (t-butoksyyliä lukuunottamatta), tri-fluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsyloksi ja 25 87927 9 R on vety, C1_3-alkyyli, C1_3-alkoksyyli, tri- fluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksyyli tai bentsylok- 8 9 si sillä varauksella, että R :n ollessa vety R :n on
g Q
oltava vety, enintään toinen substituenteista R ja R
5 saa olla trifluorimetyyli, enintään toinen substituen-8 9 teista R ja R saa olla fenoksyyli ja eningään toinen 8 9 substituenteista R ja R saa olla bentsyloksi, R^ ja R*^ ovat kumpikin itsenäisesti vety, alkyyli, sykloalkyyli, adamant-l-yyli tai ryhmä 10
Rl4a 15 jossa R^, R^-4 ja R^4a ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja q on 0, 1, 2, 3 tai 4, ja Y on O, S tai NR10.
Z:n ollessa ryhmä 20 B '
: · : 25 R R R
:Y: Ra on vety tai primaarinen tai sekundaarinen C-^g-alkyyli ja R*3 on primaarinen tai sekundaarinen g-alkyy- • - 30 li tai R ja Rd muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)r, \ jossa r on 2, 3, 4, 5 tai 6, tai cis-CH0-CH=CH-CH0-, ·-· 12 il R on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai ryhmä
1 - -&C
i4a 26 07927 ja , R^, R^, R^ ja R^a ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia.
Z:n ollessa ryhmä 5 R3 I R4 xx R15^^ R16 15 16 10 R ja R ovat kumpikin vety, Cl, Br, CN, CF^, fenyyli, C^^-alkyyli, C2_g-alkoksikarbonyyli, -CH2OR17 tai -CH2OCONHR^®, jossa R^ on vety tai C^_g-alkanoyyli 18 ja R on alkyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti on
F-* Cl-, Br- tai C. .-alkyylisubstituoitu, tai 15 is 2.S
R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -(CH9) -, ia -CH?OCH~-, CON(R *)CO- tai -CON(R )N(R )CO-, joissa ^ 19 s on 3 tai 4, R on vety, C,,-alkyyli, fenyyli tai 20 21 o bentsyyli ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, C -alkyyli tai bentsyyli, sillä lisävarauksella, ΟΛ 1 4 että Z:n ollessa ryhmä 3 I 4 •y 25 T/ x voi olla vain -CH2-# -CH2CH2“ tai -CH2CH2CH2-.
Z:n ollessa ryhmä « ” £ ?·: „ J£\
R23a C-C
X 35 r-<X \22 R23» 27 37927 22 R on alempi alkyyli, sykloalkyyli, adamant- 1-yyli tai -(CH2)t-^)^ ; jossa t on 1, 2, 3 tai 4, ja R2^ ja R2^avoivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi alkyyli, alempi alkok- 5 syyli (t-butoksyyliä lukuun ottamatta), halogeeni, fe- 23 noksyyli tai bentsyloksi sillä varauksella, että R :n ollessa vety R2^a:n on oltava vety, enintään toinen substituenteista R2"^ ja R2^a on trifluorimetyyli, enin- 23 23a tään toinen substituenteista R ja R on fenoksyyli 23 23a 10 ja enintään toinen substituenteista R ja R on bentsyloksi.
X:n ollessa -C^O (hiili sitoutunut P:iin ja happi Z:aan) hydrofobinen ankkuri on fenyyli- tai naftaleenityyppiä oleva ankkuri, kuten esimerkiksi ryh-15 mä
V - M
20 La R2b R2
K
Yhdisteisiin, jotka vastaavat kaavaa I, sisälty-vät siis yhdisteet, jotka vastaavat kaavoja Ia - Ig.
25 O
Ia R-P-CH2-CH-CH2-C02RX
C OH
Ml
C
z 30 0
Ib R-P-CH2-gH-CH2-C02RX
.·*· CH OH
·... li CH (cis) 1
Z
28 37927
O
Ie R-P-CH2-CH-CH2-C02RX
CH OH
II
CH (trans) 5 k 0
Id R-P-CH2-?H-CH2-C02RX
CH, OH
1 2 10 CH, i 2 z 0 Tö 11 x
Ie R-P-CH,-CH-CH,-CO,Rx 1 2 s 2 2
15 CH2 OH
Z
O
If R-P-CH2-CH-CH2-C02RX
20 (^2^3 °H
Z
V;: O
\v Ig R-P-CH, -CH-CH, -CO,RX /
* V 25 CH, OH
* O
• · .1
Z
• a * · ·
Ilmaisuilla "alempi alkyyli" ja "alkyyli", joi-. . 30 ta käytetään tässä joko yksinään tai jonkin toisen ryhmän osana, tarkoitetaan sekä suoraketjuisia että haaroittuneita hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät nor-maalissa ketjussa 1-12 hiiliatomia, edullisesti 1 -7 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, 35 iso propyyliä, butyyliä, t-butyyliä, isobutyyli, pen-tyyliä, heksyyliä, isoheksyyliä, heptyyliä, 4,4-di- i 29 37927 metyylipentyyliä, oktyyliä, 2,2,4-trimetylipentyyliä, nonyyliä, dekyyliä, undekyyliä, dodekyyliä, niiden erilaisia haaroittuneita isomeerejä sekä vastaavia samoin kuin ryhmiä, jotka sisältävät halogeenisubstituentin, 5 kuten F-, Br-, Cl-, I- tai CF^-substituentin, tai alkoksyyli-, aryyli-, alkyyliaryyli-, halogeeniaryyli-, sykloalkyyli-, hydroksyyli-, alkyyliamino-, alkanoyyli-amino-, aryylikarbonyyliamino-, nitro-, syaani-, tioli-tai alkyylitiosubstituentin.
10 Ilmaisulla "sykloalkyyli", jota käytetään tässä joko yksinään tai jonkin toisen ryhmän osana, tarkoitetaan tyydytettyjä rengasmaisia hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 3-12 hiiliatomia, edullisesti 3-8 hiiliatomia, ja joihin kuuluvat syklopropyyli, syklobu-15 tyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklö-oktyyli, sykloedekyyli ja syklododekyyli, joista ryhmistä mikä tahansa voi olla 1 tai 2 halogeenilla, 1 tai 2 alemmalla alkyyliryhmällä, 1 tai 2 alemmalla alkoksyyliryhmällä, 1 tai 2 hydroksyyliryhmällä, 1 tai 20 2 alkyyliaminoryhmällä, 1 tai 2 alkanoyyliaminoryhmäl- lä, 1 tai 2 aryylikarbonyyliaminoryhmällä, 1 tai 2 ami-noryhmällä, 1 tai 2 nitroryhmällä, 1 tai 2 syaaniryh-:·· ’ mällä, 1 tai 2 tioliryhmällä ja/tai 1 tai 2 alkyylitio- ryhmällä substituoitu.
.* 25 Ilmaisulla "aryyli" tai "Ar" tarkoitetaan tässä V·'· käytettynä yksi- tai kaksirenkaisia aromaattisia ryh- * · ‘ miä, jotka sisältävät rengasosassa 6-10 hiiliatomia, -*·’ kuten fenyyliä, naftyyliä, substituoitua fenyyliä ja substituoitua naftyyliä, joissa fenyylissä tai naftyylis-: 30 sä voi substituentteina olla 1, 2 tai 3 alempaa alkyy- --- liryhmää, 1, 2 tai 3 halogeenia (Cl:a, Br:a tai F:a) , 1, 2 tai 3 alempaa alkoksyyliryhmää, 1, 2 tai 3 hyd-roksyyliryhmää, 1, 2 tai 3 fenyyliryhmää, 1, 2 tai 3 alkanoyloksiryhmää, 1, 2 tai 3 bentsoyloksiryhmää, 1, 35 2 tai 3 halogeenialkyyliryhmää, 1, 2 tai 3 halogeeni- _ fenyyliryhmää, 1, 2 tai 3 allyyliryhmää, 1, 2 tai 3 30 3 7 9 2 7 sykloalkyyliryhmää, 1, 2 tai 3 adamantyyliryhmää, 1, 2 tai 3 alkyyliaminoryhmää, 1, 2 tai 3 alkanoyyliamino-ryhmää, 1, 2 tai 3 aryylikarbonyyliaminoryhmää, 1, 2 tai 3 aminoryhmää, 1, 2 tai 3 nitroryhmää, 1, 2 tai 3 5 syaaniryhmää, 1, 2 tai 3 tioliryhmää ja/tai 1, 2 tai 3 alkyylitioryhmää aryyliryhmän sisältäessä edullisesti 3 substituenttia.
Ilmaisulla "aralkyyli", "aryylialkyyli" ja "aryy-li(alempi alkyyli)", joita käytetään tässä joko yksilö nään tai jonkin toisen ryhmän osana, tarkoitetaan edellä esitetyn kaltaisia alempia alkyyliryhmiä, jotka sisältävät aryylisubstituentin, kuten bentsyyliä.
Ilmaisulla "alempi alkoksyyli", "alkoksyyli", "aryloksi" ja "aralkoksyyli", joita käytetään tässä 15 joko yksinään tai jonkin toisen ryhmän osana, tarkoitetaan edellä esitetyn kaltaisia (alempi alkyyli)-, alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmiä, jotka ovat sitoutuneet happiatomiin.
Ilmaisulla "(alempi alkyyli)tio”, "alkyyli-20 tio", "aryylitio" ja "aralkyylitio", joita käytetään tässä joko yksinään tai jonkin toisen ryhmän osana, tarkoitetaan edellä esitetyn kaltaisia (alempi alkyy-; li)-, alkyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmiä, jotka ovat sitoutuneet rikkiatomiin.
.* 25 Ilmaisulla "(alempi alkyyli)amino", "alkyyli- amino", "aryyliamino" ja "aryylialkyyliamino", joita : käytetään tässä joko yksinään tai jonkin toisen ryh- :Y; män osana, tarkoitetaan edellä esitetyn kaltaisia (alempi alkyyli)-, alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyy-.·. : 30 liryhmiä, jotka ovat sitoutuneet typpiatomiin.
.···. Ilmaisulla "alkanoyyli", jota käytetään tässä toisen ryhmän osana, tarkoitetaan alempia alkyyliryhmiä, jotka ovat sitoutuneet karbonyyliryhmään.
1 Sanalla "halogeeni" tarkoitetaan tässä käytet- 35 tynä klooria, bromia, fluoria, jodia ja CF^za, joista kloori ja fluori ovat edullisia.
I.
31 37 927
Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavaa I vastaavat yhdisteet, joilla on seuraava rakenne: II R 0 CH., H CH- \ 1' / 2 \ I / 2\ x 5 P c co2rx x 5
2 OH
jossa 10 R on OH, OLi tai CH30, RX on Li tai H, X on -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C*C- tai -CH20- ja Z on ryhmä 15 R1 R2 20 R2a jossa : R^ on fenyyli tai alkyyli- ja/tai halogeeni- substituoitu fenyyli, sykloalkyylialkyyli, kuten esi- : 25 merkiksi sykloheksyylimetyyli, tai halogeenisubstituoi- tu bentsyloksi ja • ·" 2 2a : : : R ja R ovat samoja ja ovat vetyjä, halogee- :Y: neja tai alempia alkyylejä.
Z voi myös edullisesti olla ryhmä 30 R1 1 ©k,
12 R
35 jossa R ja R ovat juuri edellä kaavaa II vastaa- van yhdisteen yhteydessä esitettyjen määritelmien mukaisia ; 32 87927 tai ryhmä CSX?
5 I
R4 3 jossa R on substituoitu fenyyli, alempi alkyyli, syk- 4 loalkyyli tai fenyylialkyyli ja R on substituoitu fe-10 nyyli, alempi alkyyli, kuten esimerkiksi isopropyyli, sykloalkyyli tai fenyylialkyyli; tai ryhmä H6
N
15 R5 20 jossa R^ on vety, CH^ tai OH ja R^ on ; : : r' :v. 25 • .· 7 . . jossa R on vety tai CH^/ tai (substituoitu fenyyli)- 1 metyyli.
Z voi myös edullisesti olla ryhmä 30 f: W -yS'1' *vV' N —N ' \=_N ^ \ — m as & ·£* > «···· I, 33 87 92 7 3 4 jossa ainakin toinen substituenteista R ]a R on fe-nyyli tai substituoitu fenyyli ja toinen on alempi alkyyli.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle uusien 5 kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I, voidaan valmistaa seuraavien reaktiosarjojen 10 ja niihin liittyvän selostuksen mukaisesti: • » • * * • · « · • * 34 87927
M
d -ρ tn
•H
* «τ' , j? υ - ρ υ
ι τ Q
a * η " ·η
U -Γ* Tr, ·Η C
11 R aT* Η -Η * V Μ Ο ·Η y {Ν'- in S 'Η χ u s S τ1 5 ι ·η ^ υ > >·
° s CO M «CU
* o »iiio\
* I H \ m -H
,rt N rl \ S Tl.
’U "» v \ Λ >Ί “ ο δ O >1 H I M *
3 O-O, rH -H
.0 I (O *e π O «n n _ -H O -» - rH U ^
S >1 IS
$ >i ™ u jp , S sn 3 rtJ/s i > “ UlllO'-w' Γΐ _ ι V m S 2 (N \ s 5 T m S \ us
>< -H 4J O U
• · _ 1—1 X IS
: · G >i « oscu— o
•p * u A
r : : > h i . g «« > :*.·. o m o : .· £ — m n -h
. . 52 CU M . VJ 3 (N yfs, rH
... JÖ ja rH ^ XW >1 ·. : > p u d >i < CM -P Λ* : : : H SO ή •η O -n «n . . « rH (N — ; : : « >1 Λ O rn • * > >1 us « ^ * C cm o in
« Ή p -r| E w S
US o « β m CJ o vo : r cm -h (u ι ι u ·· ·· m O W 4J S -H >r < in s in u m tn UmO-w .:. susi -v <u ι \ «n m .* « e- « m -Τ’ o ' -rl CM \s> n U—U-U S g PM H S \ Ά
Ρ ι U <1 ä K O U U
• - « —H I *4H IS
··· « m S tn OsCU—o O o·^·” U · · , o ι
- - -H I rH cm pn O
P CM -H
M S rH
·; « u >, O l > >,
• S M M M
’***! rH
ro 35 87927 H ^
£ S
(0 ro CN — <0 O «Ό 04 ro U X O —* 04 U >n o ro
X ~ X IX
CJ Cj vo m 04 U m I I U M X X x .
X -H / > U υΟ'Λ
UimO—w^ m x I I >o
I V 1Λ U-N X -H / M
04 \ X Uwo-M' X
X \ VO I . m
U U 04 \ X
I <—I X \ ve o=.cu_u u u
I I
Ο -H OiO.-U
•H +J/K I "I
H ö g CJ-ea >1 -H .
>· o T? •X C £ Η Φ —. C' ftJ φ Cl, ^
0 ffi "J
rH H m 10 1 ·Η „> o g ή c /«ον
M ^ ^ -H
β Ό Ο O 3 4J
\: I - « ro j= - = s'" fa :*: : £ 3 S - - £ 5 W M r-l 04 t, ;···: II -.35 1 I . S5 ·. : 04 6 04 ° e • *. —» «N c u n (2 : · - m m X 9, V, x u ra υ 2 £ nj OI g II X ε o U x £ X M ^
2 U Ο υ“ΝΙ .S -H
5 .. 3 Ό +* . . tn 04 7; -ri c <e * · * ro -N 5 Cu /N Γ1 'H ω ’·’· ~ m n O' M1 2 2
·.· ro cj B4 JS-H -PtOC
::: x o 2 S-u <uc«tj
• cj U ^ 4J W <D X
— w ^ . -h * g
."·. „ £ I C H
* * · · i. Ή O I—I
. M 04 (33 J X i> ·:*·: u Λ __
. *H <N
* M
' OM
* M X M
> u—n > x 36 87927
CO
-P
0 •n (Ö Λ
C
H
P
(U
-P
+J -H
CU. CO
0) >i
•H >i r"H f—I
>1 O >1 P r-ί T3 32 Ή
·% CO X
O ~ ~
U iH CN
CN
S I
u ^1 • >1 SS >1
UrnO < M
I M »H
CN (0 PO
S CN -S
U O n
_ i O X
O-Oi—Or O-esi CN u «Λ I S'-®
O O O VO
S I I yO H
S -H / M
umO-cn' X
1 . m cn \ x
S \ VO
~ u o
. -H I S
·.: Ö/1N o-0,-0 . . HJ I A —.
6, rö g \X 0) • CO s CO rH O Ή
=1 ^ Λί >1 l O
. · : -p o >, n ~
• · O ' -H CO M
. : n 5 ό >, -h . <d 2 +J (d Λ o . co • U-, X -H^S.
c -Τ’ o λ;
•H = -H H
• ·. : P υ J <u <υ — o, ...
jj * s P fc -H C -f <u z co oi u p.
: 0) J*· >, C 's. e V
3 <* S > S ^ ™ i®, o Λ « g ,η1 u ii Tj f—( i
-H I si, £ O SS
• : co £ k ai ^ -Γ pn,° ®
a - o CN
r · : ~ $ (NO) s
^ <N w X s O
I X
ο = ο.-υ — i 'N.x en M m O Nu -h x x x i o
Csi ^ I: 37 87927 to
P
P
•° /N
(O
a c
•H
p <u
-P
-P -H
Q) to <1) >i
•H >i r—I r—I
>1 O >i P η 'd •Η ί>ι w a
rH CM
*H
I—I
λ;
I—I t0 (N
o — 0 t*i 1 a m cn u a a ^ vo u u u
I I / M
a ή/ m
Uh*0 —tn in m I \ a x
<N \ VO
a υ
CJ fM
0=04- U <N
: I \ a :.:: o o— n « . *«"t
• · * I—I
* * ’ · >1 >1
: · : M
rH
: *d • - ·τ·
P ~fM
U to o ^ λ υ ... T3 cn ": to (¾ a
>1 U Q
::: -P up m ι m • to o a a
• ·Η t—I » CJimO
."·. M a ι
· ι—I » O (N
<U (N 0) ~ — ^ a, a 2 cj <n ι a on-u <N ι \a " M o U- ···* M 23 ....: x • 38 8 7927 1s o Ή Ή
4J +J
c e <ο ο m η Ο η :g J H c 6 αχ ι—t υ £ 33 (Ο Ό
^ *ί -Ρ M G
^ CJ β) μ Ο •μ ι ε > « :(0 ^ _ +* ιΗ γί tn Η τ3 Ä « χ >1 3 CM S Η _ +J o M-CJ > (0 ιη υ Λ,χ χ m -Η <Ν χυ—Ν w ε χ
Ρ ή U CJ
0 3 ι ^ Μ /Κ •ro > χ , χ co θ·ΙΙθ C Ο
' 1 (β CN
GO CN Ρ W 4J
OJ h χ .ρ 3 Μ Ό Ο w <β •H C ι χ Ό » <υ ω o-ο*—υν ο μ -Ρ Ό t <Χχ ^ Μ m -η Ο υ—ν H a) χ Ό -Ρ χ ω t>1 -rl ΓΟ Ό • · G ,e α^ : : : a> >ι χ • · · · ·Η > · υ • · to tn ι > • ' (0 +j ,c x . . -Ρ w • · tn ι ex to x trt—uv • · · > U ‘ ^x
II XU-N
MX
::: u (0 1
3 tn O /K
• · > e -π
<0 (0 +J
(0 M ro _ “ » g c o e w o ω H - ° : : : (0 tn ^ ^
ι-. O
• ρ p «β £ V 5 0 x 5 ~
• · -P
λ: ·':· $ x-u=cj-N x x 39 87927 tn 2
O -IV
•m (0 Λ
H
c c -H (0 P (Ö ^ 0) tn -h •P M tn -P O >i 0) -H >1
O) t) H
-Ρ O
-H * U
>i 5 'Ö >i O >,
Ή XJ
P M ^ C/0 • «
rH (N
' ; ' Ή
• - · - )—I
- · >1 : - >i ^ _ :·.·. h ^ - - ''Kl ro - - OS m : '· uus * · CM —> to
.·.·. SUU
V V
. ‘ · - E to. m
U"iO\S
\ to
U S
CN
O
-.H U
tn m (N
c > s · «3 X U r~ <n u i tn SP s s c ·“' U UHIO fl IS I u u
O = 04-Uv rt| 4-1 H
• - - . i v s s —
Q U-tSJ U
•p I I
^ o—en- u.
^ I \\E
>1 O X U—tS5 .... * rn rH ^ fÖ 40 87927
CN
H (—I
>i ~
>i CO
MG _ C r-t <a m 0 ·· rt P r·
M O -P M K
X G 7 ^ w x S
» » o=i-5 * 3 £ s 1 e Va o=i-3 5
>1 h U—N I Λ. M
H « Q
> * U—NJ
JfO Ή > G >i aö OJ >i PC Ai tn -H tn ^ •P O 2 (0 Ό -P .j >.5 , * Q ϊ! ^ « 2 » i-, m £ 2 10
w -p ^ G ^ -P
g 5 * a ^ E cf * ° > OO C Ci Ai „ >—· en - ·ρ 55 * - cj e ^ e !5 ·* p·· <n e· i_j c 1 c Η(Λ·Ρ—.
S ·· α <u P oo ω ΙΓ -rtC 0 03 O - Z n J* •h ® sT* " £ af3 g O u m fl ^ e n Γ. S u m S® ~ S S, H £ - g .S 5 ~ Λ O, u T3 co flj p§ * ·
JK -H t! 35 ^ «N
* V, S
: Λ 8 S Ϊ :::·: s » s « 1.
*'·' 5 ^ 0=0<-0 X E 2 :*.·. 2 * « x -o 2 • ·" uj 1 S _ 1 33 - m ffl E .U“N °-^tU m.
: ·.: > u / I \\ · >< • · 11 o 9 vk x
H K S tN I
υ ~ ,Η fÖ I ^
. -- (0 CO Q
-.·. > e ^ >K
(0 <Ö Of? ^/s «J M -H * rt X -p -p ^ O ™ - - «J « o -Hl ! '. " ·· Cd O go CO d) • · U co ~ r- >1 > C 0=0, 1 >1 co
... rt (U (N r-t e O
•n T3 K * O ·· C
P C CJ & P K -H
- (0 O -H a; Ό O ·—I
’. - - CO X kj Γη >ί -H -H
O Kpm
*!' -H
-p M
<Ö _ M
...: 0) O M
OS = M S
....; U -N > £ 4i 87927
✓K
tn
P
tn s •h o M S m
Ή E S
a> <rs cn ft z o
E
•H tN
•H O
>4 U
>1 ™
2 S
iti I
cn SS U
O 0-0 m
0 I
1 m
ΓΊ S
s o
0 > IS
1 M OSft—O
o=u x i ss.s
I X O X0—N
S* => s 0 1 s
o-ft-U
O N U-N -H
: : : -h tn '>-h
··- rH >lL C
>1 >1 5 (ö
• · · >1 -H pH ^ ttJ
λ; pH o tn :·.·. ή >1 p λ; • - <0 >, ό o
... Ή SO
'. nj -H
p t
:V: -2 ®θ-υ S
" Ιο Λ o ^
2 VI o <N
3 u Q0 o “ / r* a : ·.: S Φ / 1 <n * - $ 0-0 s :-r: | V a = Ϊ ^ O E-· 0-0
• * I H
<N <J
X M
..... 0
I S
M Olft-O
' M ά· ^o—n
X
rH
rd ·": * >i 42 87927
UI
5 ''N
» « o >i /N ό ^ 2 .S ®
Cl, G ^ N· O
se ί X in Q „ ^ cq s
G n] «3 CN
• -H Λ Z U
-P Ό , nj -H ^ X p O £ «. ^ Λ> 1 Γ4 ^ n Ή cn -P — O ro
X U rH a ™CN
CJ Z CJ ft o I CO O G u
c X s U -G I
o o H - - CN
23
χ . V
(Q cH (N CO CJ32.O
G * _ H
U) ™ 10 > ._j rj £ ^ v O'- U CN 5 2, « -h I M *
G Ή 0=-0,-O—N
-p >1 I —
e M >1 O
S 3 -H
rri e G Ifl H
H d « - >1 ai ? O CN M >1
ij > — X > .X
dj 0=0,- CJ-N X H
•h ι" - x * S ^ 3 >1 Π >1 ^ UCM /S >1 f, X * ^ : :': -h 0 d :.. : ί cn o, «
£ x en O
• * 2 V o </1 φ / o u Γ··: S „ 3 <J °-\ i i
. . : ^ -p >1 \'s (d I
h X ,u ai
I / G
• · · „< CN (13 Φ f n) Cl, S « °-° « £
. .·. > U Λ G
‘ $ X™ \ CN
sv - g " H «" § S 5
• ·* ° O-CJ-N X
" (ON
^ <0 . ‘ ‘f-1 <—c -—
£ /fs U CN
.. „ <0 1 30 _ : : “ 0=0,—cj—n £ ... g > — £
3 S I
x M H X
J O M >1 •;- 9, X M >1 ...: 05 u —n > • ..... (0 43 87927 as
(N
0 u
<N
as u s * . n h n o—u II || || 1 <0 nj «3
CN Π3 ^ <^r W
X — υ <N Q w fe
_ * . M H M
Ο—Λ—CJ—N
o as
/N
Ή *H
CO CO
>i Φ >i >
rH
0 C co
H ·· O
::: t3 I 3 - as ή . . as o m
' - ’ -H
·* · iH
* ' : >1 * * >1 : λ: *. : ή . . φ
... (M
'.·.· o • - u ::: cn • as u as as Λ Λ Ä
.’. : O—CJ (N rH (H
'· " ' «1 11 11 11 ·-- ^ 1,3 (0 fl ' U ΓΜ ^ 'r· "-r * I S rH rH i—t .··*. O=04-U-nj q w &4 0 ~ mmm
•H
« i~H
• >Ί *:* >i ....
• »H
‘f; (ΰ 44 87927 en 3 -μ tn tn 'd 3 6 -m
1-1 W /K
rt O
> Ό
i 6 S
»" -S G
V -h 'O
1 rH H fsi (M Cu
C >4 n ** Λ S
n >4 O ω Ή Q
0 AC Tl 2 O
* H * w O
* rt S £ υ +J
rt S X cu ^ ~ 3 g -H O X 5 ^ — •h ϋ®·χΒ * - ™ .2, Ή 1Ί 5 π o s ε HU « C >4 ' 1-¾ » 1 °=ΐ-°ν, 3 O O—« m 'rd Ή x Ό Ί x
•2 >, X
>4 33 X C
C °”N S * rt * 'd •h * rt :::-2 /tv .... rt
. . -P
: : - m < -h 1 - rt μ oq tn a) -h :*.·. > oj eu -h >i > e crej tn >i tn rt '· H -HS>4 H C o rt i—iw>^ o ·· 3 tn ·. ·: rt -4 r-ι μ ® -h a:
, . rt -AO T) O H O
• · · > > tn μ >ί·η ·η -h '.·.· rt i 3 -rt »Pltn-ö rt μ -P >i * * : X o q) x; >i CU tn ·· rt to :rt <n w 5Λ e —
ffl I W -H
.*. : m h ·: •'“i >i ... μ · · >i ... rt <-4 tN a:
• ' tn rH
o rt ... -H O m : : -P —· tN x a: m o s x ....: rt o m o.—cjl x rt = M \
« U-CSJ > o —N
/1\ 45 87927 m >1
P
CO SC •H m· O M E m
-H 03 X
CL) «J (S
a z o _
HM
CN
•H O
^ o >1 -Τ' S v g % 0-0 o 1 O ™
f\J X
s O (N
0 | a 1 0=04— u °=V > i Xo-« (N 2 35
x C
v " X
I X
0=04— u /K
I \ ' N
O 'o—N .H
•<-i en
T* >1 -H
>4 >1 G
>1 Ή (0 •X O fö
* 8'a jS
.2 : .·. /Φν x tj ·.: : o· • · Ή O , : : : -p ® / o 2 n) 0—0 o 7* 10 * » h tn ^ X r- >4 C O l . . : ω φ / Tl • · T) 0—0 ~ <0 • . e Λ <N Cm «Ί
... O VX X O
M OH O
iN
... X
O
XX .
. . °-V O
- r* fM M
CJ CN X
IX O <N
0=04- u. £ „ ' = i \ £ o=(V-o O O— n [T I \ „ : ; i 5 ö o— n H C -"f ' ' >4 ^4 >4 * *
... «H H
...: to <e 5 46 87927
Kuten edellä esitetyssä reaktiosarjasta A ilmenee, kaavaa I vastaavia yhdisteitä voidaan valmistaa jodidin A Arbuzov-reaktiolla kuumentamalla jodidia A
0-Si-c(cH3)3
A I C6HS
I”CH2-C-CH2“C02alkyyli
ja fosfiittia III
III P(Oalkyyli)3 tavanomaisissa Arbuzovin reaktion olosuhteissa ja tavan-15 omaisia menettelytapoja käyttäen, jolloin muodostuu fosfonaatti IV: 0 IV alkyyliO-P-CH2-CH-CI^-CC^alkyyli 20 0 t CH3) 3 ^ C6H5 (uusi välituote) * » · * * m
Fosfonaatista IV lohkaistaan sitten pois fosfori- * .·. 25 esteriryhmät käsittelemällä liuos, joka sisältää fos- ]· - fonaattia IV jossakin inertissä orgaanisessa liuottimes- ! sa, kuten metyleenikloridissa, inertin kaasukehän, kuten • * i argonin, alla perätysten bis(trimetyylisilyyli)trifluori- asetamidilla (BSTFA) ja trimetyylisilyylibromidilla, jol-30 loin muodostuu fosfonihappo V: * »
O
Il ..
H0-P-CH_-CH-CHo-C0oalkyyli . I z Z Z
• * * * · y OH O
'...· I
^^S^i-C(CH3)3 35 =6¾ 'C6H5 ***# (uusi välituote) 47 S 7 92 7
Fosfonihappo V esteröidään käsittelemällä se kuivassa pyridiinissä alemmalla alkyylialkoholilla (kuten esimerkiksi metanolilla) ja disykloheksyylikarbodi-imi-dillä ja sekoittamalla syntyvää reaktioseosta inertin 5 kaasukehän, kuten esimerkiksi argonin alla, jolloin muodostuu fosfonihapon monoalkyyliesteri VI (uusi välituote) . Fosfonihapon monoesteri VI liuotetaan sitten johonkin inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten metyleeni-kloridiin, bentseeniin tai tetrahydrofuraaniin (THF), 10 ja käsitellään trimetyylisilyylidietyyliamiinilla, seosta sekoitetaan inertin kaasukehän, kuten esimerkiksi argonin, alla ja se haihdutetaan, ja jäännös liuotetaan sitten metyleenikloridiin (tai johonkin muuhun sopivaan, inerttiin, orgaaniseen liuottimeen). Tulokseksi saatava 15 liuos jäähdytetään noin -10 - 0 °C:n lämpötilaan, liuokseen lisätään oksalyylikloridia ja katalyyttinen määrä dimetyyliformamidia ja seos haihdutetaan sitten, jolloin saadaan puhdistamatonta fosfoniklorididaattia VII (uusi välituote). Fosfonokloridaatti VII liuotetaan johonkin 20 inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten metyleenikloridiin, bentseeniin, pyridiiniin tai THFrään, liuos jäähdytetään noin -90 - 0 °C:n, edullisesti noin -85 - -30°C:n, : lämpötilaan ja käsitellään jäähdytetyllä (samalle lämpö-
tila-alueelle kuin fosfonokloridaatin VII liuos) ase-: · : 25 tyleenistä X
: V: x C*CH
• - I
:Y: Z
.·. : saadun litiumasetylidin liuoksella, joka muodostetaan käsittlemällä asetyleeni X litiumlähteellä, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumilla, heksaanissa tai jossakin muussa inertissä liuottimessa, käyttäen yhdisteitä VII ja V suunnilleen moolisuhteessa 3:1 - 1:1, edullisesti 35 suunnilleen moolisuhteessa 1,5:1 - 2:1, jolloin muodos-·· tuu asetyleeninen fosfinaatti XI: 48 87927 0
II
alkyyliO-P-CH2—— CH-CH2-C02alkyyli
XI CO
m i C .Si-C(CH,).
1 \ 3 3 5 Z C6H5 C6H5 (uusi välituote)
Asetyleenistä fosfinaattia XI voidaan sitten käyttää erilaisten tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valio mistamiseen seuraavalla tavalfla. Asetyleeninen fosfi-naatti XI muunnetaan asetyleeniseksi fosfinaatiksi IA* lohkaisemalla yhdisteestä XI silyylieetteriryhmä käsittelemällä se jääetikalla ja tetrabutyyliammoniumfluoridil-la jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten 15 tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu esteri IA*, 0 1 1' IA alkyyli0-P-CH2-qH-CH2-C02alkyyli
C OH
III
20 C
l
Z
: joka voidaan sen jälkeen hydrolysoida vastaavaksi emäs- ... I Xcl • . suolaksi, ts. yhdisteeksi, jossa R on R , joka on .1 I 25 ammonium, alkalimetalli, maa-alkalimetalli, amiini tai ·. vastaava, käsittelemällä se dioksaanissa, tetrahydro- ’· furaanissa tai jossakin muussa inertissä orgaanisessa liuottimessa inertin kaasukehän, kuten esimerkiksi argo- nin, alla 25 °C:ssa jollakin voimakkaalla emäksellä, ku- 30 ten litiumhydroksidilla, käyttäen emästä ja esteriä IA* suunnilleen moolisuhteessa 1:1 - 1,1:1, jolloin muodos- 2 : ; ; tuu vastaava emässuola IA : 0 .7': IA2 alkyyli 0-|>-CH2-CH-CH2-C02-Rxa 35 c 5h m ·:· c i
·:··: Z
i· 2 49 87927
Yhdiste IA voidaan sitten käsitellä vahvalla hapolla, 3
kuten esimerkiksi HCl:llä, vastaavan hapon IA
0
5 IA3 alkyyli0-^-CH2-CH-CH2-C02H
C ÖH
m c z 10 muodostamiseksi.
Esteri IA^ voidaan muuntaa vastaavaksi diemässuo-laksi käsittelemällä esteri 50 - 60 °C:ssa voimakkaalla emäksellä käyttäen emästä ja esteriä IA1 suunnilleen 4 moolisuhteessa 2:1 - 4:1, jolloin muodostuu yhdiste IA : 15 0 IA RxaO-P-CH,-CH-CH,-CO,RÄel | 2 s 2 2
C OH
III
C
20 Z
4
Diemässuola IA voidaan muuntaa vastaavaksi ha-; poiksi käsittelemällä se vahvalla hapolla, kuten esimer- *IV kiksi HCl:llä, jolloin muodostuu happo IA.
; 25 Keksinnön mukaisia fosfinaattiyhdisteitä, joissa • ·' X on cis-CH=CH-, ts. yhdisteitä IB, muodostetaan pelkis- *· tämällä asetyleeninen fosfinaatti XI selektiivisesti esi- merkiksi käsittelemällä yhdistettä XI H2:lla pelkistys-katalysaattorin, kuten hiilikantoaineella tai barium-30 karbonaattikantoaineella olevan palladiumin, ja ja jon-kin inertin orgaanisen liuottimen, kuten metanolin, ol-lessa mukana, jolloin muodostuu silyylieetteri XII: 50 87927
0 H
XII alkyyliO-P-CH2—CH-CH2C02- alkyyli CH Ö 11 I .
5 CH Sl-C(CH.,K
1 c£'cA
(uusi välituote) jQ Sen jälkeen voidaan lohkaista yhdisteestä XII silyyli-eetteriryhmä ja hydrolysoida yhdiste edellä kuvatulla tavalla esterin IB^, 0 1 11 IB alkyyli0-P-CH2-CH-CH2-C02- alkyyli /
CH ÖH
li
(cis) CH Z
2 emässuolan IB , 20
O
p |( va IB alkyyli0-P-CH2-CH-CH2-C02R ,
CH ÖH
: M
(cis) CH
: 25 z : 3 ; / hapon IB ,
O
30 IB3 alkyyli 0-^-CH2-gH-CH2-C02H
Oi CH ÖH
: : : (cis) CH
O·. Z
____: 4
• · 35 diemassuolan IB
si 87927 o IB4 RXa0-^>-CH2-CH-CH2-C02RXa CH OH li
(cis) CH
5 Z
ja vastaavan dihapon IB muodostamiseksi.
Keksinnön mukaisia fosfinaattiyhdisteitä, joissa X on -CH2-CH2-, ts. yhdisteitä ID, mudoostetaan pelkistä-10 mällä asetyleeninen fosfinaatti XII katalyyttisesti esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä XII H2:lla pelkistys-katalysaattorin, kuten hiilikantoaineella olevan palladiumin, ja jonkin inertin orgaanisen liuottimen, kuten metanolin, ollessa mukana 3,4 bar:n paineessa silyylieet-15 terin XIII
0
II
XIII alkyyliO-P-CH2“—CH-CH2C02“ alkyyli
ch2 O
2° CH2 Z C6H5 CgHg : (uusi välituote) ·· - 25 muodostamiseksi.
Sen jälkeen voidaan lohkaista yhdisteestä XIII i silyylieetteriryhmä ja hydrolysoida yhdiste edellä kuva- l [ tulla tavalla esterin ID1, 1
O
0? ID1 alkyylio-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli , CH- OH I 2 CH0 ·...· I 2 z * 35 ' 2 emässuolan ID , 52 37927 0 ID alkyyliO-P-CH2-CH-CH2-C02Rxa ,
CH, ÖH
1 2 CH, I 2
5 Z
3 hapon ID ,
O
10 ID3 alkyyliO-P-CH2-qH-CH2-C02H
CH, OH
I 2 CH,
• I 2 Z
4
15 diemässuolan ID
0 ID4 RXa0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa
CH, ÖH
20 CH-
1 2 Z
r ja vastaavan dihapon ID muodostamiseksi.
Mitä sitten reaktiosarjaan B tulee, kaavaa I vas-25 taavia yhdisteitä, joissa fosforiatomin ja hydrofobisen .·. : ankkurin Z välinen yhdistävä ryhmä X on trans-CH=CH-, • ' voidaan valmistaa lisäämällä asetyleenin X ja n-C^HgSnHsn ! ! seokseen radikaali-initiaattoria, kuten esimerkiksi atso- • * bisisobutyronitriiliä (AIBN), vetyperoksidia, bentsoyyli- 30 peroksidia tai vastaavaa, ja kuumentamalla tulokseksi ·. *: saatavaa seosta noin 100 - 140 °C:n lämpötilassa iner- : tin kaasukehän, kuten esimerkiksi argonin alla, jolloin .*··. muodostuu vinyylistannaani XV: 35 XV Sn(n-C4Hg)3 ch *
*": CH
z 53 87927
Johonkin orgaaniseen liuottimeen, kuten etyylieetteriin, metyleenikloridiin tai kloroformiin, liuotettu vinyyli-stannaani XV käsitellään jodilla ja seosta sekoitetaan inertin kaasukehän, kuten esimerkiksi argonin, alla, 5 jolloin muodostuu vinyylijodidi XVI: XVI ch
CH
10 2 Jäähdytettiin liuokseen (-78 - -40 °C), joka sisältää vinyylijodidia XVI kuivassa orgaanisessa liuot-timessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai 15 etyylieetterissä, lisätään metalloivaa ainetta, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumia, jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten heksaanissa, ja seosta pidetään -78 - -40 °C:n lämpötilassa inertin kaasukehän, kuten esimerkiksi argonin, alla. Anionia lisätään 2q jäähdytettyyn liuokseen (-78 - -40 °C), joka sisältää fosfonokloridaattia VII kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa f tai etyylieetterissä, sellainen määrä, että yhdisteiden XVI ja VII moolisuhde on suunnilleen alueella 1:1 - 2:1 25 3a edullisesti noin 1:1 - 1,5:1, jolloin muodostuu silyylieetteri XVII: ::: 0 : XVII alkyylijO-^-CH2-CH-CH2“c02alJcyyli 30 (trans jD£i-C(CH3*)3 P c6h5 c6h5
:T: Z
(uusi välituote) 1
Silyylieetteristä XVII lohkaistaan silyylieetteriryhmä ··-- käsittelemällä johonkin inerttiin orgaaniseen liuottimeen, 54 87927 kuten tetrahydrofuraaniin tai asetonitriiliin, liuotettu yhdiste XVII jääetikalla ja liuoksella, joka sisältää (n-C^Hg)^NF:ä jossakin inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu hyd-5 roksidiesteri IC1: 0 . Il IC1 alkyyliO-P-CH2-5H-CH2-C02alkyyli (trans) CH OH //
10 CH
z
Diesteri IC1 voidaan sitten hydrolysoida edellä kuvatul- 2 la tavalla emässuolan IC , 15
O
IC2 alkyyli.O-P-CH2-CH-CH2C02RXa
(trans) CH OH
•s/
CH
20 k hapon IC3,
O
. I 25 IC3 alkyyli0-i-CH2-CH-CH2-C02H
CH OH
. . : s/
CH
Z
4 diemässuolan IC 30
V-: O
IC4 RxaO-P-CH2-CH-CH2-C02RXa
.1. CH OH
: · // p* 35 z » » * « .
87927
ja vastaavat dihapon IC
0 IC ho-p-ch2-ch-ch2-co2h
5 CH OH
//
HC
i muodostamiseksi.
10 Vaihtoehtoisessa menetelmässä, jota kuvaa reaktio- sarja C, kaavaa I vastaavia yhdisteitä, joissa fosfori-atomin ja hydrofobisen ankkurin Z välinen yhdistävä ryhmä X on trans-CH=CH-, voidaan valmistaa aldehydin Vili
15 CHO
VIII Z
ja jäähdytetyn (-90 - 0 °C) dialkyylimetyylifosfonaatin ja butyylilitiumin /LiCH2PO(alkyyli)2_7 liuokseen, jossa 20 liuottimena on jokin orgaaninen liuotin, kuten tatra- hydrofuraani tai etyylieetteri, välisellä kondensaatio-reaktiolla, jolloin muodostuu j\-hydroksifosfonaatti XX: ; 25 XX ^(Oalkyyli)2 HO-CH-CH- I 2 • 2 β-hydroksifosfonaatti XX käsitellään sitten p-tolueeni-30 sulfonihapolla bentseenin tai tolueenin ollessa mukana
ja kuumentaen seosta samalla noin 50 - 120 °C:ssa, edul-lisesti refluksointilämpötilassa, veden poistamiseksi ja trans-olefiinin XXI
O
: Il 35 XXI P(Oalkyyli)2
(trans) ^CH
CH
z 56 3 7927 muodostamiseksi, joka olefiini XXI hydrolysoidaan käsittelemällä se alkalimetallihydroksidin, kuten LiOH:n, vesiliuoksella dioksaanin tai jonkin muun inertin orgaanisen liuottimen ollessa mukana ja sen jälkeen hapolla, 5 kuten esimerkiksi suolahapolla, jolloin muodostuu monohap-poesteri XXII: 0
XXII alkyylio-P-OH
10 (trans) CH
CH
J
Z
Kuivaan metyleenikrodidiin liuotettu monohappo-15 esteri XXII käsitellään trimetyylisilyylidietyyliaraii-nilla. Seos haihdutetaan, ja jäljelle jäävä öljy liuotetaan 0 °C:seen jäähdytettyyn kuivaan metyleenikloridiin ja käsitellään inertin kaasukehän, kuten esimerkiksi argonin, alla oksalyylikloridilla ja katalyyttisellä mää-20 rällä dimetyyliformamidia, jolloin muodostuu fosfonoklo-ridaatti XXIII:
: O
XXIII alkyyliO-l?-Cl
*’·*: 25 (trans) CH
CH
. I
Z
Fosfonokloridaatti XXIII kondensoidaan alkyyli-30 asetaattidianionin, kuten metyyliasetoasetaattidianionin, - ” kanssa jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, ·, * kuten tetrahydrofuraanissa, alennetussa lämpötilassa .·*·. (-90 - 40 °C) käyttäen fosfonokloridaattia ja dianionia suunnilleen moolisuhteessa 1:1 - 0,75:1, jolloin muo-35 dostuu ketofosfonaatti XXIV, 87927 57 n il χχι v alkyyliO-P-CI^’-C-CI^-CC^alkyyli
(trans) ^CH
ς CH
3 I
z (uusi välituote) joka pelkistetään käsittelemällä sitä jollakin pelkis-timellä, kuten natriumboorihydridillä, alkanolin, ku-10 ten esimerkiksi etanolin, ollessa mukana, jolloin muodostuu fosfinaatti IC3: 0 IC1 alkyyli 0-P-CH2-CH-CH2-C02alkyyli
15 (trans) CH OH
CH
k
Diesteri IC1 voidaan sitten hydrolysoida edellä kuvatul- Λ 20 la tavalla emässuolan IC , 0 : .·. ie2 aikyyiio-^>-cH2.cH-cH2co2Rxa
(trans )^pH OH 25 CH
\ 2 hapon IC3,
30 O
ic3 a1kyyli.oJp.CH0-CH-CH--C00H
... i 2 I Z Z
: <trans>^,CH OH
CH
'···; 2 4 0 58 87927
diemassuolan IC
IC RXaO-P-CH--CH-CH,-CO,RXa , I 2 I 2 2
5 (trans) ^CH OH
CH
z ja vastaavan dihapon IC muodostamiseksi, 10 Mitä tulee reaktiosrjaan D, kaavaa I vastaavia yh disteitä, joissa X on -(CH-) -, jossa a on 1, 2 tai 3, ts. X on -C^-, tai voidaan val mistaa käyttäen lähtöaineena aldehydiä VIII, joka muunnetaan halogenidiksi Villa tavanomaisia menettelytapoja 15 käyttäen. Aldehydi VIII voidaan esimerkiksi pelkistää NaBH^:llä etanolin ja eetterin ollessa mukana, jolloin muodostuu vastaava alkoholi Villa,
Villa CH90H
I * 20 s joka käsitellään mesyylikloridilla jonkin orgaanisen • emäksen, kuten trietyyliamiinin, ja liuottimen, kuten esimerkiksi metyleenikloridin, ollessa mukana, jolloin -- · 25 muodostuu kloridi XXV (a = 1) .
*. Kloridi XXV kondensoidaan käsittelemällä se noin 100 - 150 °C:n lämpötilassa fosfiitilla käyttäen yhdistettä III ja XXV suunnilleen moolisuhteessa 1:1 - 10:1, jolloin muodsotuu fosfonaattidiesteri XXVI. Johonkin 30 liuottimeen, kuten dioksaaniin, liuotettu fosfonaatti--I diesteri XXVI käsitellään voimakkaalla emäksellä, ku ten alkalimetallihydroksidilla, esimerkiksi LiOH:lla, vastaavan monoesterin muodostamiseksi, joka monoesteri käsitellään oksalyylikloridilla jonkin inertin orgaani-35 sen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin, ollessa muka-na, jolloin muodostuu vastaava fosfonokloridaatti XXVII.
59 37927
Fosfonokloridaatti XXVII kondensoidaan alkyyliaseto- asetaattidianionin, kuten esimerkiksi metyyliasetoasetaat- tidianionin, kanssa jossakin inertissä orgaanisessa liuot- timessa, kuten tetrahydrofuraanissa, alennetussa lämpö- 5 tilassa (noin -90 - 40 °C) käyttäen fosfonokloridaat- tia XXVII ja dianionia suunnilleen moolisuhteessa 1:1 - 0,75:1, jolloin muodostuu ketofosfinaatti XXVII, joka on uusi välituote. Ketofosfinaatti XXVII voidaan sitten pel- 11 1 kistää vastaavaksi fosfinaatiksi ID , IE tai IF , joka 10 voidaan hydrolysoida edellä reaktiosarjän C yhteydessä kuvattujen menettelytapoja noudattaen, jolloin muodostuu vastaava dihappo ID, IE tai IF.
Mitä reaktiosarjaan E tulee, kaavaa I vastaavia yhdisteitä, joissa X on -C^O-, voidaan valmistaa käyt-15 täen lähtöaineena aldehydiä VIII, jolle suoritetaan Baeyer-Villiger-hapetus antamalla sen reagoida meta-klooriperbentsoehapon (MCPBA) kanssa jonkin inertin orgaanisen liuottimen, kuten metyleenikloridin, ollessa mukana ja sen jälkeen alkalimetallihydroksidin, kuten 20 KOH:n tai NaOH:n, kanssa liuottimen, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin, ollessa mukana, jolloin muodostuu vastaava alkoholi XXIX. Alkoholi XXIX alkyloidaan käsitin j telemällä se natriumhydridillä inertin kaasukehän, kuten : esimerkiksi argonin, alla ja jonkin inertin orgaanisen 25 liuottimen, kuten dimetyyliformamidin, ollessa mukana .·. : sekä dialkyylitosyloksifosfonaatin XXX liuoksella käyt- täen ydhisteitä XXX ja XXIX suunnilleen moolisuhteessa * · 1:1 - 3:1, jolloin muodostuu vastaava dialkyyliesteri XXXI. Loppuosa reaktiosarjän E kuvaamasta synteesistä, 30 ts. monoesterin XXXII, kloridin XXXIII, ketofosfinaatin XXXIV (uusi välituote), diesterin IG1 ja dihapon IG muodostus tapahtuvat samalla tavalla kuin edellä reakgio-:"‘r sarjan D yhteydessä on esitetty.
Asetyleenilähtöaine X voidaan valmistaa vastaa-35 vasta aldehydistä VIII
60 87927
VIII CHO
z
Wittig-reaktiolla, esimerkiksi käsittelemällä jäähdytet-5 ty liuos (-25 - 0 °C), joka sisältää aldehydiä VIII tri-fenyylifosfiinissa ja jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi metyleeni-kloridiin, liuotetulla tetrabromimetaanilla (CBr^), jol-10 loin muodostuu vinyylibromidi IX: IX CH=CBr f ^
Z
15 Yhdiste IX dehydrohalogenoidaan käsittelemällä se iner- tin kaasukehän alla n-butyylilitiumilla jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten heksaanissa, jolloin saadan yhdiste X.
Vaihtoehtoisesti aldehydi VIII voidaan muuntaa 20 suoraan asetyleeniksi X käsittelemällä se jossakin inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa (-78 -25 °C), ja inertin kaasukehän alla dimetyylidiatsometyy-; lifosfonaatilla kalium-t-butoksidin ollessa mukana.
V. Jodidilähtöaine A voidaan valmistaa käyttäen läh-
; 25 töaineena bromidia C
• * » oh c Br-CH2-CH-CH2C02 alkyyli 1 2 3 4 5 6 (joka valmistetaan artikkelissa Tetrahdedron Lett. 26 2 (1985) 2951 esitettyjä menettelytapoja käyttäen) , joka 3 ·“. liuotetaan imidatsolia ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä 4 dimetyyliformamidissa (DMF) sisältävään liuokseen, ja 5 ’··" tuokseksi saatava liuos käsitellään t-butyylidifenyyli- 6 silyylikloridilla inertin kaasukehän, kuten esimerkik- ·:* si argonin, alla, jolloin muodostuu silyylieetteri D: 5 ei 8792 7 C6^C6H5 j>Si-C(CH3)3 D Br-CH2-CH-CH2C02alkyyli
Silyylieetteri D, joka on liuotettu johonkin inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten metyylietyyliketoniin tai DMF:ään, käsitellään inertin kaasukehän, kuten esimerkiksi argonin, alla natriumjodidilla, jolloin muodostuu jodidi A: Lähtöaineina käytettävät aldehydiyhdisteet VIII, ts. yhdisteet
15 VIII CHO
f
Z
ovat tunnettuja yhdisteitä.
Erilaiset välituotteet IV, V, VI, VII, XI, XII, 20 XIII, XVII ja XXIV ovat myös osa tätä keksintöä. Nämä uudet välituotteet voidaan esittää seuraavien yleiskaavojen avulla: !:V 25 ° : V XXXV Rl-P-CH_-CH-CH_-C0oalkyyli . . a i, 2 i — ^ : ·: r£ OSi-C(CH3)3 ö:= /\ .·' C6H5 C6H5 30 joka kaava sulkee sisäänsä kaikki stereoisomeerit ja jossa R^ on alkoksyyli tai hydroksyyli ja R* on alkok-
t t “ O
syyli, hydroksyyli. Cl, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH20-Z, 1 • m · · -C=C-Z, -CH=CH-Z tai -CH2CH2-Z, joissa Z on edellä mää- 62 87927 ritellyn kaltainen hydrofobinen ankkuri, sillä edellytyksellä, että R*:n ollessa hydroksyyli R1 on edullisesti hydroksyyli tai alkoksyyli; ja 0 5 XXXVI alkyyli0-P-CH,-C-CHo-C0o alkyyli I Z li Δ / X 0 2 10 jossa kaavassa X on edellä esitetyn määritelmän mukainen ja joka sulkee sinsäänsä kaikki stereoisomeerit.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ra-seemisina seoksina, ja niiden resoluutio S-isomeerin, joka on edullinen, aikaansaamiseksi voidaan toteuttaa 15 myöhemmin. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan kuitenkin valmista suoraan S-isomeeriensa muodossa tässä ja jäljempänä esitetyissä työskentelyesimerkeissä kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 3-hydroksi-3-20 metyyliglutaryylikoentsyymi A (HMG-Coa) -redukaatain inhibiittoreita ja siten käyttökelposiia kolerterolin biosynteesin inhiboinnissa, minkä osoittavat seuraavat : .·. kokeet: "IV 1) Rotan maksan HMG-CoA -reduktaasi .1 I 25 Rotan maksan HMG-CoA -reduktaasin aktiivisuus mi- \ '[ tataan käyttämällä muunnosta menetelmästä, jonka ovat *· ” esittäneet Edwards et ai. /P. A. Edwards et ai., J. Lipid
Res. 20 (1979) 4θ7. Entsyymin lähteenä käytetään rotan V.· maksan mikrosomeja, ja entsyymiaktiivisuus määritetään 30 mittaamalla / ^c/HMG-CoA-substraatin muuttuminen / ^c7“ mevalonihapoksi.
;V; a) Mikrosomien preparointi 2-4 Sprague-Dawley-rotalla, joille on syötetty ·· ^ kolertyramiinia ja joilta on katkaistu kaula, poistetaan 35 maksa, ja ne homogenoidaan fosfaattipuskuri A:ssa (ka-·*· liumfosfaatti, 0,04 M, pH 7,2; KC1, 0,05 M; sakkaroosi.
63 87927 0,1 M; EDTA 0,03 M; aprotiniini, 500 KI-yksikköä/ml). Homogenaattia sentrifugoidaan (16 000 x g) 15 minuuttia 4 °C:ssa. Supernatantti poistetaan ja sentrifugoidaan uudelleen samoissa olosuhteissa. Toinen nopeudella 5 16 000 x g suoritetun sentrifugoinnin jälkeen erotet tua supernatanttia sentrifugoidaan nopeudella 100 000 x g 70 minuuttia 4 °C:ssa. Mikrosomipelletit suspensoidaan uudelleen mahdollisimman pieneen määrään fosfaattipuskuri A:ta (3 - 5 ml/maksa) ja homogenoidaan lasi-lasihomogeni-10 saattorissa. Lisätään ditiotreitolia (10 mM), ja preparaatti jaetaan osiin, pakastetaan nopeasti asetoni-hii-lihappojäähauteessa ja varastoidaan -80 °C:seen. Ensimmäisen mikrosomiperaparaatin ominaisaktiivisuus oli 0,68 nmol mevalonihappoa/mg proteiinia/minuutti.
15 b) Entsyymimääritys
Reduktaasi määritetään 0,25 mlssta seosta, joka sisältää seuraavia aineosia ilmoitettuina loppupitoi-suuksina:
Kaliumfosfaatti, pH 7,0 0,04 M
20 KC1 0,05 M
Sakkaroosi 0,10 M
EDTA 0,03 M
·,: ; Ditiotreitoli 0,01 M
NaCl 3,5 mM
25 Dimetyylisulfoksidi 1 % ) Mikrosomiproteiini 50 - 200 pg /“14c7(DL)-HMG-CoA (0,05 pCi, 30 -
60 mCi/mmol 100 pM
NADPH (nikontinamidiadeniinidinukleo-. . 30 tidifosfaatti) 2,7 mM
Reaktioseoksia inkuboidaan 37 °C:ssa. Esitetyissä olosuhteissa entsyymiaktiivisuus lisääntyy lineaarisesti rajaan 300 pg mikrosomiproteiinia/reaktioseos saakka, • - ja lineaarinen kasvu kestää 30 minuuttia. Tavanomainen 35 inkubointiaika lääketutkimuksissa on 20 minuuttia, jonka tuloksena HMG-CoA-substraatin konversio mevalonihapoksi 64 87927 on noin 12 - 15 %. (DL-)HMG-CoA-substraattia käytetään 100 pM:na, joka on kaksinkertainen pitoisuus siihen nähden, mitä entsyymin tyydyttäminen esitetyissä olosuhteissa vaatii. NADPH:ta käytetään ylimäärin niin, että sen 5 pitoisuus on 2,7-kertainen siihen nähden, mitä entsyymi-reaktion maksiminopeuden saavuttamiseksi on tarpeen.
Standardisoidut testit inhibiittoreiden arvioimiseksi suoritetaan seuraavaa menettelytapaa noudattaen. Mikrosomientsyymiä inkuboidaan 15 minuuttia 37 °C:ssa 10 NADPH:n ollessa mukana. Lisätään DMSO-väliainetta testattavan yhdisteen kera tai ilman sitä, ja seosta inkuboidaan vielä 15 minuuttia 37 °C:ssa. Entsyymimääritys -14 - aloitetaan lisäämällä / C/HMG-CoA-substraattia.
37 °C:ssa suoritetun 20 minuutin inkuboinnin jälkeen 15 reaktio pysäytetään lisäämällä 25 pl 33-%:ista KOH:a.
— 3 —
Lisätään / H/mevalonihappoa (0,05 pCi) , ja reaktio-seoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Lisätään 50 ui 5 N HCl:a mevalonihapon muuttamiseksi laktoniksi. pH-indikaattoriksi riittävän pH:n alene-20 misen havaitsemiseksi lisätään bromifenolisinistä. Lak-toninmudosotusreaktion annetaan jatkua 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseoksia sentrifugoidaan 15 mi-• | nuuttia nopeudella 2800 kierrosta/minuutti. Supernatan- : : tit siirretään lasipylväisiin, joiden sisähalkaisija on ' 25 0,7 cm, kaadetun AG 1-X8 -anioninvaihtohartsin (Biorad, forminaattimuoto; 2 g) päälle ja eluoidaan 2,0 ml:11a H20:tä. Ensimmäinen 0,5 ml eluaattia heitetään pois, • - ja seuraava 1,5 ml kerätään talteen ja siitä lasketaan sekä tritium että hiili-14 10 ml:ssa Opti-fluor-skintil-30 laationestettä. Tulokset lasketaan 20 minuutin aikana *· syntyneenä mevalonihappomääränä (nmol) ja korjataan vastaamaan tritiumin 100-%:ista takaisinsaanti. Lääke-aineiden vaikutukset ilmaistaan I^-arvoina (lääkeaine-—: pitoisuus, joka saa aikaan entsyymiaktiivisuuden piene- 35 nemisen 50 %:lla), jotka saadaan yhdistetyistä annos-vastetiedoista 95 %:n luotettavuusvälillä.
li 65 87927
Laktonimuodossa olevien lääkeaineiden muuntaminen natriumsuoloiksi toteutetaan liuottamalla laktoni DMSO:hon, lisäämällä liuokseen 10-kertainen moolinen ylimäärä NaOH:a ja antamalla seoksen seisoa huoneen lämpötilassa 15 mi-5 nuuttia. Sen jälkeen seos neutraloidaan osittain (pH-arvoon 7,5-8,0) IN HCl:lla ja laimennetaan sitten entsyymireaktioseokseksi.
2) Kolesterolin synteesi vastaeristetyissä rotan hepatosyyteissä 10 Tutkitaan yhdisteiden, joilla on aktiivisutta HMG- -14 -
CoA:n inhibiittoreina, kykyä inhiboida / C/asetaatin liittymistä kolesteroliin vastaeristetyistä rotan hepa-tosyyteistä valmistetuissa suspensioissa käyttäen menetellä, jotka alun perin esittävät Capuzzi et ai. /5. M.
15 Capuzzi ja S. Margolis, Lipids 6 (1971) 602/. a) Rotan heptosyyttien eristys Sprague-Dawley-rotat (180 - 220 g) nukutetaan nembutolilla (50 mg/kg). Vatsa avataan ja porttilaskimon ensimmäinen haara sidotaan kiinni. Suoraan vatsan ontto-20 laskimoon injektoidaan heptriinia (100 - 200 yksikköä), porttilaskimon distaaliseen osaan laitetaan yksi sulku-ommel, ja porttilaskimoon sijoitetaan kenyyli ompeleen ja ensimmäisen haaralaskimon väliin. Maksaa perfusoidaan, ’: sen jälkeen kun onttolaskimo on katkaistu ulos valumisen *· 25 mahdollistamiseksi, esilämmitetyllä (37 °C) hapetetulla .·. : puskuri A: 11a (HBSS, joka ei sisällä kalsiumia eikä mag- nesiumia mutta sisältää 0,5 pmol EDTA/a/ml) nopeudella 20 ml/minuutti. Maksa perfusoidaan lisäksi 200 ml:11a esilämmitettyä puskuri B:tä (HBSS, joka sisältää 0,05 % 30 bakteerikollagenaasia). Puskuri B:llä perfusoinnin jäl-'* keen maksa leikataan irti, ja suoritetaan dekapsulaatio 60 ml:ssa Waymouthin väliainetta antaen solujen dis-;“*· pergoitua väliaineeseen. Hepatosyytit eristetään 3 mi nuutin sentrifugoinnilla, joka suoritetaan pienellä no-35 peudella, 50 x g. Hepatosyyttipelletit pestään kertaal-·-·· leen Waymouthin välinaineella ja lasketaan, ja niiden 66 87 927 elinkykyisyys määritetään trypaanisinisellä suoritettavalla ekskluusiolla. Näiden hepatosyyttirikkaiden solu- suspensioiden elinkykyisyys on normaalisti 70 - 90 %.
-14 - b) / C/asetaatin liittyminen kolesteroliin 5 Hepatosyytit suspendoitiin uudelleen inkubointi- väliaineeseen (IM) (Tris-HCl, 0,02 M, pH 7,4; KC1, 0,1 M; natriumsitraatti, 3,3 mM; nikotinamidi, 6,7 mM, NADP, 0,23 mM; glukoosi-6-fosfaatti, 1,7 mM) niin, että solu- pitoisuudeksi tulee 5 x 10° solua/2,0 ml.
10 Testattavat yhdisteet liuotetaan normaalisti DMSO:hon tai DMS0-H20-seokseen (1:3) ja listään IM:ään.
DMSO:n loppupitoisuus IM:ssä on enintään 1,0 %, eikä sillä ole merkittävää vaikutusta kolesterolisynteesiin.
-14 -
Inkubointi aloitetaan lisäämällä / C/asetaatti 15 (58 mCi/mmol, 2 uCi/ml) ja sijoittamalla solususpensiot (2,0 ml) 35 mm:n kudosviljelymaljoihin; inkuboitniaika on 2,0 tuntia 37 °C:ssa. Inkuboinnin jälkeen solususpensiot siirretään lasisiin sentrifugointiputkiin ja niitä sentrifugoidaan nopeudella 50 x g 3 minuuttia huo-20 neen lämpötilassa. Solupelletit suspendoidaan uudelleen 1,0 ml:aan ^Orta, hajotetaan ja sijoitetaan jäähautee-seen.
f ] Lipidit uutetaan pääpiirteittäin tavalla, jonka t : ovat esittäneet E. G. Bligh ja W. J. Dyer, Can. J.
I'·': 25 Biochem. and Physiol. 37 (1959) 911 . Alempi orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan typpivirtauksen alla, ja jäännös suspendoidaan uudelleen 100 pl;aan kloroformi-- metanolisoekseen (2:1). Kokonaisnäytteestä laitetaan täp lä ohutkerroslevyille (silikageeli LK6D), ja levyt kehi-30 tetään heksaanietyylieetteri-etikkahapposeoksessa (75:25:1). Leveyille tehdään pyyhkäisylaskenta automaattista BioScan-skannaussysteemiä käyttäen. Kolesteroli-huipun (Rf 0,28) sisältämä radioaktiivinen merkkiaine ____: määritetään, ja tulos ilmoitetaan kokonaistuikemääränä 35 huippua kohden sekä merkkiaineen prosentuaalisena määränä -·-· koko lipidiuutteessa. Vertailujärjestelmissä kolesteroli- I: 67 3 7 927 huippujen sisältämä radioaktiivisuus on tavallisesti 800 - 1000 tuiketta/minuutti ja merkkiaineen määrä koko lipidiuutteessa on 9 - 20 %; tulokset ovat sopusoinnussa Capuzzin et ai. ilmoittamien tulosten (9 % uuttunutta 5 merkkiainetta kolesterolissa) kanssa.
Lääkeaineiden vaikutusket (kolesterolisynteesin prosentuaalinen inhibitio) määritetään vertaamalla ver-tailuviljelmien ja lääkekäsiteltyjen viljelmien kolesterolin sisältämiä prosentuaalisia merkkiainemääriä.
10 Annos-vastekäyrät muodsotetaan kahden tai useamman tutkimuksen antamien yhdistettyjen tietojen perusteella, ja tulokset ilmaistaan I^^-arvoina 95 %:n luotettavuusvä-lillä.
3) Kolesterolisynteesi ihmisen ihon fibroblas- 15 teissä
Yhdisteen selektiivisyys, joka johtaa suurempaan inhibitoriseen vaikutukseen maksakudoksessa, olisi kolesterolisynteesin inhibiittorin tunnusmerkki. Siksi, sen lisäksi, että kolesterolisynteesin inhibiittoreita 20 tutkitaan hepatosyyteissä, näiden yhdisteiden aktiivisuutta kolesterolisynteesin inhibiittoreina tutkitaan myös viljellyissä fibroblasteissa. f · : a) Ihmisen ihon fibroblasteista valmistetut : viljelmät 25 Ihmisen ihon fibroblasteja viljellään Eaglen minimiravintoalustalla (EM), joka sisältää 10 % sikiökau-tista naudan seerumia. Kussakin kokeessa varastoviljel-miin lisätään trypsiiniä yksisolukerroksen dispergoimi-seksi, suoritetaan lasketna, ja solut siirretään kudos- 30 viljelymaljoille halkaisijaltaan 35 mm:n syvennyksiin " (5 x 105 solua/2,0 ml). Viljelmiä inkuboidaan 5 % C02:a ja 95 % kosteata huoneilmaa sisältävässä tilassa 37 °C:ssa 18 tuntia. Kolesterolin biosynteesiin osallistuvat ent- ____: syymit aktivoidaan poistamalla seerumia sisältävä ra- • 35 vintoalusta, huuhtomalla yksisolukerrokset, lisäämällä * 1,0 ml EM:ä, joka sisältää 1,0 % rasvahappovapaata nau- 68 8792 1 dan seerumin alubiimia, ja inkuboimalla viljelmiä vielä 24 tuntia.
-14 - b) / C/asetaatin liittäminen kolesteroliin
Aktivoidut fibroblastiviljelmät huuhdotaan 5 ENEM^0Q:lla (Earlen minimiravintoalusta). Testattavat yhdisteet liuotetaan DMSOrhon tai viljelmiin lisätään DMSO-EM-seosta (1:3) (DMSO:n loppupitosiuus soluviljelmissä on enintään 1,0 %), ja viljelmiä esi-inkuboidaan 5 % CC^sa ja 95 % kosteata huoneilmaa sisältävssä ti- 10 lassa 37 °C:ssa 30 minuuttia. Lääkeaineiden kanssa esi- - 14 - inkuboinnin jälkeen lisätään /1-C _/natriumasetaattia (2,0 pCi/ml, 58 mCi/mmol) ja viljelmiä inkuboidaan uudelleen 4 tuntia. Inkuboinnin jälkeen elatusalusta poistetaan ja yksisolukerros (200 ug soluproteiinia/ 15 viljelmä) raaputetaan 1,0 ml:aan I^Ottä. Hajotetun solususpension sisältämät lipidit uutetaan kloroformi-metanolisoekseen hepatosyyttisuspensioiden yhteydessä kuvatulla tavalla. Orgaaninen faasi kuivataan typen alla, jäännös suspendoidaan uudelleen 100 pl:aan kloro-20 formi-metanoliseosta (2:1), ja kokonaisnäytteestä laitetaan täplä ohutkerroslevyille (silikageeli LK6D ja suoritetaan analyysi hepatosyyttien yhteydessä kuvatulla : tavalla.
Kolesterolin biosynteesin inhibiitio määritetään 25 vertaamalla merkkiaineen prosentuaalista määrää vertai-#·. ; luviljelmästä ja lääkeainekäsittelystä viljelmästä pe- i . räisin olevissa kolesterolihuipuissa. Tulokset ilmais- \ ‘ taan I^g-arvoina, ja ne saadaan kahden tai useamman ko keen perusteella yhdistetysti muodostetuista annos-30 vastekäyristä. 95 %:n luotettavuusväli I^Q-arvoille ·. * lasketaan myös yhdistetyistä annos-vastekäyristä.
*V : Käyttöä varten voidaan valmistaa farmaseutti- nen koostumus, joka koostuu ainakin yhdestä kaavan I vastaavasti yhdisteestä, joka on yhdistetty johonkin 35 farmaseuttiseen väliaineeseen tai laimennusaineeseen.
Farmaseuttinen koostumus voidaan formuloida sellaisia 69 3 7927 tavanomaisia kiinteitä tai nestemäisiä väliaineita tai laimennusaineita ja farmaseuttisia lisäaineita, jotka ovat tyypiltään haluttuun antotapaan soveltuvia, käyttäen. Yhdisteet voidaan antaa suun kautta esimerkiksi tablet-5 tien, kapselien, rakeiden tai pulvereiden muodossa, tai ne voidaan antaa parenteraalisesti injektoitavissa olevien valmisteiden muodossa, jotka antomuodot sisältävät 1 - 2000 mg vaikuttavaa yhdistettä hoidossa käytettävää annosta kohden. Annettava annos riippuu yksikköannokses-10 ta, oireita sekä potilaan iästä ja ruumiinpainosta.
Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I, voidaan antaa samalla tavalla kuin niitä tunnettuja yhdisteitä (kuten lovastatiinia), joita on ehdotettu käytettäviksi ko-lerterolin biosynteesin inhibiittoreina nisäkkäillä, 15 kuten ihmisillä, koirilla, kissoilla ja vastaavilla. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siis antaa noin 4 - 200 mg joko kerta-annoksena tai erillisinä annoksina 1-4 kertaa vuorokaudessa, edulliset! 4 - 200 mg osa-annoksina, joiden suuruus on 1 - 100 mg, mielellään 20 0,5-50 mg, 2-4 kertaa vuorokaudessa tai hitaasti vaikuttavaa aineosaa vapauttavassa muodossa.
Seuraavat työskentelyesimerkit edustavat edullisia : : tämän keksinnön mukaisia suoritusmuotojea. Kaikki lämpö- • :'· tilat on ilmoitettu celciusasteina, ellei toisin ole mai- 25 nittu. Flash-kromatografiakäsittelyt toteutettiin joko ,·. * Merck 60 tai Whatman LSP-1 -silikageelillä. Käänteis- faasikromatografiakäsittelyt toteutettiin CHP-20 MCI -geelihartsilla, jota toimittaa Mitsubishi, Ltd.
Lyhenteet "Et20", "EtOAc", "MeOH" ja "EtOH" tar-30 koittavat seuraavissa esimerkeissä käytettyinä etyyli-•' esteriä, etyyliasetaattia, metanolia ja etanolia, tässä ' järjestyksessä.
70 87 92 7
Esimerkki 1 (S)-4-/774'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)-metoksi?metoksifosfinyyli/-3-hydroksibutaanihappo, mono-litiumsuola 5 A) N-(2,4-dimetyylibentsylideeni)bentseeniamiini
Viite: US-patenttijulkaisu 4 375 475 (Merck), s. 39 Liuosta, joka sisälsi vastatislattua 2,4-dimetyyli-bentsaldehydiä (Aldrich; 6,97 ml, 50 mmol) ja tislattua aniliinia (Aldrich; 4,56 ml, 50 mmol) kuivassa tolueenissa 10 (80,0 ml), refluksoitiin 3,0 tuntia argonin alla Dean-
Stark-vedenerottimella varustetussa pullossa. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin sitten alipaineessa keltaiseksi öljyksi. Epäpuhdas öljy puhdistettiin Kugelrohr-tis-lauksella (0,5 mmHg, 160 - 180 °C), jolloin saatiin 15 8,172 g (78,1 %) haluttua otsikon mukaista bentseeni- imiiniä vaaleankeltaisena öljynä, joka kiteytyi seisoessaan matalassa lämpötilassa sulavaksi aineeksi. TLC (heksaani-asetoni, 4:1): Rf = 0,67 ja 0,77 (geometrisia isomeerejä), UV ja 20 i-· _ (O)
B. N
f* H3Vk,M- ;·;· 25 [Ojops V:· _ _2
Viite: US-patentti julkaisu 4 375 475 (Merck), s 39 30 Seokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua bent- seeni-imiiniä (6,0 g, 28,7 mmol) jääetikassa (144 ml), .·:·. lisättiin palladium(II) asetaattia (6,44 g, 28,7 mmol), ja kirkasta, punaista, homogeenista liuosta refluksoi-'···' tiin argonin alla 1 tunti. Tulokseksi saatu samea seos *· * 35 suodatettiin lämpimänä tiiviisti pakkautuneena, }- ··· tuumaisen piimaakerroksen läpi veteen (900 ml) . Saoustu- n 37927 nut oranssi kiintoaine kerättiin talteen suodattamalla, ja sitä kuivattiin alipaineessa 65 °C:ssa P205:llä 16,0 tuntia, jolloin saatiin 10,627 g (85,5 %) haluttua otsikon mukaista palladiumkompleksia oranssina kiinteänä 5 aineena, jonka sulamispiste oli 194 - 196 °C (kirjallisuudessa uudelleen kiteytetylle analyysinäytteelle esitetty sp. 203 - 205 °C).
C. 4'-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'-bifenyyli-2-karboksaldehydi 10 (1) Bromi(4-fluori-3-metyylifenyyli)magnesium
Viite: US-patenttijulkaisu 4 375 475 (Merck), s 37 ja 38
Osan C(l) otsikon mukainen Grignard-reagenssi valmistettiin lisäämällä magnesiumlastuihin (1,35 g, 55,4 15 mmol, 8,0 ekv.), joita sekoitettiin kuivassa Et20:ssa (70,0 ml), 5-bromi-2-fluoritolueenia (Fairfield Chemical Co.; 22,5 g, 60,9 mmol) pisaroittain riittävällä nopeudella reaktioseoksen pitämiseksi refluksoituvana. Reaktio käynnistettiin ultraäänilaitteessa. Bromidin lisäyksen 20 päätyttyä seosta sekoitettiin 1 tunti argonin alla huoneen lämpötilassa ja refluksoitiin 15 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan.
*·· (2) 4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l, 1'-bifenyyli- 2-karboksaldehydi j V 25 Toisessa pullossa sekoitettiin seosta, joka si- : ·.: sälsi osassa B valmsitettua dipalladiumkompleksia (3,0 g, 6,92 mmol) ja trifenyylifosfiinia (14,52 g, 55,4 mmol, 8,0 ekv.) kuivassa bentseenissä (100 ml), huoneen lämpötilassa argonin alla 30 minuuttia. Sen jäl-- - 30 keen tähän liuo9kseen lisättiin putkea pitkin yhdessä 1.. erässä osan C(l) mukaisesti vastavalmistettu ja suo datettu (lasivillatäyte) Grignard-reagenssi, ja seosta : : sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa argonin *:··. alla. Lisättiin 6,0 N HCl:ä (35 ml) ja seosta sekoi- 35 tettiin vielä tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen . se suodatettiin tiiviisti pakkautuneen piimään (i tuuman 72 87 92 7 kerros) läpi. Suodos uutettiin Et20:lla (250 ml), ja uuttoliuos pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin vedettömällä MgSO^rllä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 13,35 g viskoosia 5 oranssia öljyä, joka kiteytyi seisoessaan. Epäpuhdas oranssi kiintoaine puhdistettiin flash-kromatografiakä-sittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä (700 g) ja eluenttina heksaania ja sen jälkeen heksaani-Et20-seosta (95:5). Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, 10 jolloin saatiin 1,507 g (89,9 %) haluttua otsikon mukaista aldehydiä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jonka sp. 72 - 75 °C (kirjallisuudessa ilmoitettu sp. 73 -74 °C). TLC (heksaani-Et20-seos, 95:5): Rf = 0,40, UV ja PMA.
15 D) 2-(2,2-dibromietenyyli)-4'-fluori-3,31,5- trimetyyli-1,11bifenyyli Jäähdytettyyn (-10 °C, suola-jäähaude) liuokseen, joka sisälsi osassa C valmistettua bifenyylialdehydiä (242 mg, 1,0 mmol) ja trifenyylifosfiinia (787 mg, 20 3,0 mmol, 3,0 ekv.) kuivassa CH2Cl2:ssa (10 ml), li sättiin pisaroittain 5 minuutin aikana liuos, joka sisälsi CBr4:ä (497 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.) CH2Cl2:ssa : (5,0 ml). Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 0 °C:ssa 30 minuuttia, punaisenoranssille liuokselle suoritettiin 25 partitio CH2Cl2:n ja kylläisen NaHC02:n kesken. Orgaa-·_ : ninen faasi pestiin kylläisellä NaHCO^slla ja kylläi- ! . sellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2S04:llä ; ; ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,478 g vaaleanruskeata kiinteätä ainetta. Kiinteä raakatuote puhdistettiin flash-30 kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silika- ·. ·; geeliä (50:1) ja eluenttina heksaani CH2Cl2-seosta V- : (9:1). Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jol- .···. loin saatiin 392 mg (99 %) otsikon mukasita vinyyli- bromidia vaaleankeltaisena öljynä. TLC (heksaani-EtOAc-35 seos suhteessa 95:5): Rf = 0,51, UV ja PMA.
73 3792 7 E) 2-etynyyli-4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l, 1' -bifenyyli -78-°C:iseen (hiilihappojää-asetonihaude) liuokseen, joka sisälsi osassa D valmistettua vinyylidibromi-5 dia (336 mg, 0,844 mmol) kuivassa THFissä (5 ml), lisättiin pisaroittain ruiskulla 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuos-ta (1,06 ml, 1,7 mmol, 2,0 ekv.), ja seosta sekoitettiin -78 °C:ssa argonin alla 1 tunti. n-BuLi:n lisäyksen kautta syvänsiniseksi tai -purppuraiseksi. Seokseen lisättiin 10 -78 °C:ssa pisaroittain kylläistä NH^Cltä (4 ml), sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se uutettiin Et20:lla, ja eetterikerros pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 191 mg vihreätä öljyä. Epä-15 puhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen absorbenttina LPS-1 -silikageeliä (60:1) ja eluenttina heksaania. Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 185 mg (92 %) haluttua otsikon mukaista asetyleeniä värittömänä öljynä, joka muut-20 tui lopulta syvänsiniseksi seisoessaan -20 °C:ssa argonin alla. TLC (heksaani): Rf = 0,18, UV ja PMA.
F) (S)—3—/7T1 f1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7~ — oksi7-4-(kloorimetoksifosfinyyli)butaanihappo, metyyli- :.*V esteri | 25 (1) (S)-4-bromi-3-hydroksibutaanihappo, metyyli- esteri :(1) (a) /R-(R*,R*)y-2,3,4-trihydroksibutaanihappo, kalsiumsuola, hydraatti
Viite: Carbohydrate Research 72 (1979) 301 - 304 30 Liuokseen, joka sisälsi D-isoaskorbiinihappoa (44,0 g, 250 mmol) vedessä (625 ml), lisättiin kalsium-karbonaattia (50 g), suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen * : (jäähaude), ja siihen lisättiin pisaroittain 30-%:ista f^C^Jta (100 ml). Seosta sekoitettiin 30 - 40 °C:ssa 35 (öljyhaude) 30 minuuttia. Lisättiin aktiivihiiltä (Darco, 10 g), ja mustaa suspensiota kuumennettiin 74 37 927 höyryhauteella, kunnes C^sn kehittyminen lakkasi. Suspensio suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin alipaineessa (hauteen lämpötila 40 °C). Jäännös veteen (50 ml), liuosta lämmitettiin höyryhauteella, ja siihen 5 lisättiin CH^OHrta, kunnes liuos oli pyörteinen. Kuitumainen saostunut aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuviattiin ilmassa, jolloin saatiin 30,836 g (75,2 %) haluttua kalsiumsuolaa jauhemaisena valkoisena aineena.
TLC (iPrOH-NH^OH-I^O-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,01, 10 PMA.
(1) (b) /S-(R*,S*)/-2,4-dibroini-3-hydroksibutaa- nihappo, metyyliesteri
Viite: K. Book et. ai., Acta Scandinavica (B) 37 (1983) 341 - 344 15 Osassa (1)(a) valmistettu kalsiumsuola (30 g) liuotettiin 30 - 32-%:iseen HBr:n etikkahappoliuokseen (210 ml), ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen ruskeaan liuokseen lisättiin me-tanolia (990 ml), ja seosta sekoitettiin yön yli. Seos 20 haihdutettiin oranssiksi öljyksi, joka liuotettiin CH^OH^on (75 ml), liuosta refluksoitiin 2,0 tuntia ja se haihdutettiin. Jäännökselle suoritettiin partitio · EtOAc:n (100 ml) ja i^CCn kesken, ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (kahdesti) ja kylläisellä NaCl-liuok-: 25 sella, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja - haihdutettiin, jolloin saatiin 22,83 g (90,5 %) puhdis-
: tamatonta dibromidia vaaleanoranssina öljynä. TLC
(EtOAc-heksaaniseos sunteessa 1:1): Rf = 0,69, UV ja PMA.
30 (l)(c) (S)-4-bromi-3-hydroksibutaanihappo, λ- metyyliesteri
Viite: sama kuin yhdisteen (1)(b) valmistuksessa
Argonilla huuhdottuun liuokseen, joka sisälsi osassa (1) (b) valmistettua dibromidia (20,80 g, 75,4 35 mmol) ja vedetöntä NaOAcitä (21,0 g) EtOAc:ssä (370 ml) ja jääetikassa (37 ml) , lisättiin 5 % Pd/C -katalysaat- 75 37927 toria (1,30 g), ja mustaa suspensiota sekoitettiin H2:n (1 bar) alla seuraten samalla H2:n vastaanottoa.
H2:n kulutus lakkasi 2 tunnin kuluttua, seos suodatettiin piimään läpi, ja suodos pestiin kylläisellä 5 NaHCO^Jlla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömän MgSO^sn läpi ja haihdutettiin, jolloin saatiin puhdistamatonta dibromiesteriä ruskeana öljynä. Puhdistamaton öljy yhdistettiin toiseen valmistuserään (lähtöaineena 36,77 g dibromidia) ja tislattiin ali-10 paineessa, jolloin saatiin 25,77 g (61,3 %) haluttua otsikon mukaista bromiesteriä värittömänä öljynä, jonka kiehumispiste oli 79 - 80 °C (1 mmHg). TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,44, PMA. Alkuaineanalyysi (CgHg03Br) 15 laskettu: C, 30,48; H, 4,60; Br, 40,56 todettu: C, 29,76; H, 4,50; Br, 39,86 (2) (S) -4-bromi-3-/"£Xl, 1-dimetyylietyyli) di- fenyylisilyyli7oksl7butaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa F(l) valmistettua 20 bromihydriiniä (4,0 g, 20,4 mmol), imidatsolia (6,94 g, 5,0 ekv.) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (4-DMAP) (12 mg, 0,005 ekv.) kuivassa DMF:ssä (40 ml), lisättiin t-butyy-··* lidifenyylisilyylikloridia (5,84 ml, 1,1 ekv.), ja homo- V.: geenistä seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpö- V 25 tilassa yön yli. Seokselle suoritettiin partitio 5-%:isen : KHSO^:n ja EtOAc:n kesken, ja orgaaninen faasi pestiin :V: vedell ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedet- tömällä Na2S04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,32 g (100 %) puhdistamatonta silyylieetteriä värittö-... ; 20 mänä viskoosina öljynä. TLC (heksaani-EtOAc-seos 3:1): silyylieetterin Rf = 0,75, UV ja PMA.
76 37927 (3) (S)-4-jodi-3-//Tl,1-dimetyylietyyli)dife-nyylisilyyli7oksi7butaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa F(2) valmistettua, puhdistamatonta bromidia (9,32 g, 201 mmol) metyyli-5 etyyliketonissa (60 ml, kuivattu 4 A:n molekyyliseuloil-la), lisättiin natriumjodidia (15,06 g, 100,5 mmol, 5,0 ekv.), ja keltaista suspensiota refluksoitiin 5 tuntia argonin alla. Seos jäähdytettiin, laimennettiin EtOAc:llä ja suodatettiin, ja suodos pestiin laimealla 10 NaHSO^:llä (värittömäksi) ja kylläisellä NaCl-liuoksel-la, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 10,17 g keltaista öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromato-grafiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageelil-15 liä (600 g) ja eluenttina heksaani-Ct^C^-seosta (3:1) . Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,691 g (molempien vaiheiden kokonaissaanto 74,2 %) haluttua otsikon mukaista jodidia kirkkaana, värittömänä, viskoosina öljynä. TLC (heksaani-EtOAc-seos suhteessa 20 3:1): tuotten Rf = 0,75, UV ja PMA (huomautus: jodidi- tuotetäplien ohella bromilähtöaineen aiheuttamia täpliä) .
(4) (S)-4-(dietoksifosfinyyli)—3 — /7Tl,1-dime- ' tyylietyyli)difenyylisilyyli/oksi/butaanihappo, metyy- 25 liesteri
Liuosta, joka sisälsi osassa F(3) valmistettua jodidia (7,691 g) trietyylifosfiitissa (20 ml), kuumennettiin 155 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 3 tuntia.
Seos jäähdytettiin ja ylimääräinen fosfiitti tislattiin 30 pois alipaineessa (0,5 mmHg, 75 °C), jolloin jäi jäl-- "· jelle keltainen öljy (noin 8,0 g). Epäpuhdas öljy puh distettiin flash-kromtografiakäsittelyllä käyttäen ab-·'" sorbenttina silikageeliä (400 g) ja eluenttina heksaani- asetoniseosta (4:1). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin 35 saatiin 3,222 g (41,1 %) haluttua otsikon mukaista fos-fonaattia kirkkaana, värittömänä, viskoosiana öljynä.
77 87 9 7 7 TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,51, UV ja PMA. Lisäksi saatiin takaisin 2,519 g osassa F(3) valmistetua jodidilähtöainetta (korjattu saanto 61,1 %) .
5 (5) (S)-3-/7Tl/l-dimetyylietyyli)difenyyli- silyl7oksi7-4-fosfonobutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa F(4) valmistettua fosfonaattia (9,85 g, 20,0 mmol) kuivassa Ci^C^issa (20 ml), lisättiin perätysten bistrimetyylisilyyli-10 trifluoriasetamidia (BSTFA) (5,31 ml, 32,0 mmol, 1,6 ekv.) ja trimetyylisilyylibromidia (TMSBr) (6,60 ml, 50.0 mmol, 2,5 ekv.), ja kirkasta seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa yön yli. Lisättiin 5-%:ista KHSO^:a (80 ml), ja seos uutettiin EtOAc:llä.
15 Vesifaasi kyllästettiin NaCl:lla ja uutettiin uudelleen EtOAc:llä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2S0^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin puhdistamatonta otsikon mukaista fosfonihappoa 20 viskoosina öljynä. TLC (iPrOH-NH^OH-I^O-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,30, UV ja PMA.
(6) (S)-3-/771,1-dimetyylietyyli)difenyyli- · silyl7oksi7-4-(hydroksimetoksifosfinyyli)butaanihappo, ' ' metyyliesteri 25 Osassa F (5) valmistettuun, puhdistamattomaan ;'· j fosfonihappoon (noin 20,0 mmol), joka oli sekoitettu kuviaan pyridiiniin (25 ml) , lisättiin kuivattua ·. . (3 A:n molekyylisuloilla) CH.jOH:ta (1,62 ml, 40,0 mmol, 2.0 ekv.) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) . . 30 (4,54 g, 22,0 mmol, 1,10 ekv.), ja tulokseksi saatua ; valkeata suspensiota sekoitettiin argonin alla huoneen
lämpötilassa yön yli. Pyridiini poistettiin alipainees-sa ja sen jälkeen atseotrooppisesti bentseenin (2 x 15 ml) kanssa tislaamalla. Jäljelle jäänyt öljy liuotet-35 tiin EtOAc:hon, ja liuos suodatettiin, pestiin 1,0 N
HC1:llä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin ve- 78 37927 dettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,272 g puhdistamatonta otsikon mukaista esteriä öljynä, joka sisälsi pienen määrän saostunutta di-sykloheksyyliureaa (DCU). TLC (iPrOH-NH^OH-I^O-seos suh-5 teessä 7:2:1): Rf = 0,60, UV ja PMA.
(7) (s)-3-//Tl-dimetyylietyyli)difenyylisilyl?- oksi7-4-(kloorimetoksifosfinyyli)butaanihappo, metyyli-esteri
Osassa F(6) valmistettu, puhdistamaton fosfoniha-10 pon monometyyliesteri (6,595 g, noin 17,7 mmol) liuotettiin kuivaan CH2Cl2:een (30 ml), liuokseen lisättiin tislattua trimetyylisilyylidietyyliamiinia (5,60 ml, 29,4 mmol, 2,0 ekv.), ja seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos haihdutettiin ali-15 paineessa ja sen jälkeen uudelleen bentseenin (1 x 30 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa. Vaaleankeltainen viskoosi öljy liuotettiin kuivaan CH2Cl2:een (30 ml), joka sisälsi DMF:ää (kuivattu 4 A:n molekyyliseuloilla, 2 pisaraa) , kirkas liuos jäädhytettiin -10 °C:seen (suola-20 jäähaude), ja seiihen lisättiin pisaroittain ruiskulla tislattua oksalyyliklrodiia (1,41 ml, 16,2 mmol, 1,1 ekv.). Havaittiin voimakasta kaasun kehittymistä, ' ja liuos muuttui väriltään syvemmänkeltaiseksi. Seosta • ' sekoitettiin argonin alla -10 °C:ssa 15 minuuttia ja sen 25 jälkeen huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos haihdutettiin ; alipaineessa ja sen jälkeen uudelleen bentseenin (1 x 30 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saa-tiin puhdistamatonta fosfonokloridaattia keltaisena öljynä.
30 G) (S)-4-//2-(4’-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'- ; bifenyl-2-yyli)etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-(t-butyyli)- • ' difenyylisilyloksibutaanihappo, metyyliesteri -78-°C:iseen (C02~asetonihaude) liuokseen, joka ·-·*· sisälsi osassa E valmistettua asetyleeniä (2,678 g, 35 11,2 mmol) kuivassa THF:ssä (20 ml), lisättiin pisaroit- tain 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (7 ml, 11,2 mmol, li 79 87927 1,0 ekv.). Purppuranpunaista seosta sekoitettiin argonin alla -78 °C:ssa 1 tunti, ja se lämmitettiin lyhyeksi ajaksi 0 °C:seen, jäähdytettiin uudelleen -78 °C:seen ja siirrettiin putkea pitkin tiputussuppiloon, josta se 5 lisättiin pisaroittain -78-°C:iseen (C02-asetonihaude) liuokseen, joka sisälsi osassa F valmsitettua fosfono-kloridaattia (8,27 g, 18,4 mmol, 1,6 ekv.) kuivassa THF:ssä (20 ml). Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 1 tunti -78 °C:ssa, siihen lisättiin kyllästä NH^Cl:ä, 10 seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se uutettiin Et20:lla. Eetterikerros pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja kylläsellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä MgSO^sllä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11,705 g ruskeata öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistet-15 tiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbent-tina silikageeliä ja eluenttina heksaani-EtOAc-seosta (7:3). Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,246 g (56 %) haluttua otsikon mukaista asetyleenistä fosfinaattia vaaleanruskeana öljynä. Lisäksi 20 saatiin takaisin 457 mg osassa E valmistettua bifenyy-liasetyleeniä (korjattu saanto 68 %). TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,20, UV ja PMA.
H) (S)-4-/72-(41-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-:":"; bifenyl-2-yyli)etyylijmetoksifosfinyyli7-3-(t-butyyli- 25 difenyylisilyloksi) butaanihappo, metyyliesteri .·. : Argonilla huudhottuun liuokseen, joka sisälsi osassa G valmsitettua asetyleenistä fosfinaattia (333 mg) ! CH30H:ssa (5 ml), lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria * (121 mg, 36 paino-%), ja seosta ravistettiin Parrin lait- 30 teessä H2:n (2,8 bar) alla 30 tuntia. Katalysaatotri '· '· poistettiin suodattamalla seos tiiviisti pakkautuneen piimaakerroksen läpi, ja suodos haihdutettiin vaalean-·/“. ketlaiseksi öljyksi. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash- kromatografiakäsittelyllä käyttäen absorbenttina silika-35 geeliä ja eluenttina EtOAc-heksaaniseosta (1:1). Tuote-jakeet haidhtuettiin, jolloin saatiin 250 mg (75 %) ot- 8o 37927 sikon mukaista tyydytettyä fosfinaattia kirkkaana öljynä. TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,33, UV ja PMA.
J) (S)-4-//41-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-5 bifenyl-2-yyli)metoksi7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, monolitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa H valmistettua si-lyylieetteriä (330 mg, 0,489 mmol) kuivassa THF:ssä (6 ml), lisättiin jääetikkaa (115 pl, 1,96 mmol, 4,0 ekv.) 10 ja sen jälkeen 1,0 M tetrabutyyliammoniumfluoridin THF-liuosta (1,47 ml, 1,47 mmol, 3,0 ekv.), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yön yli. Seos laimennettiin jäävedellä (10 ml) ja uutettiin EtOAc:llä (kahdesti). Orgaaninen faasi pestiin 15 kylläisellä NaHCO^:11a ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 364 mg vaaleankeltaista öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina ase-20 toni-heksaaniseosta (6:4). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 205 mg (96 %) haluttua otsikon mukaista vapaata alkoholia kirkkaana öljynä, joka kiteytyi hitaas-: ti seisoessaan. TLC (asetoni-heksaaniseos suhteessa 7:3): ;y: Rf = 0,28, UV ja PMA.
: \ . 25 Esimerkki 2 .·. ; (S) -4-//2-(4 '-f luori-3,3 ' , 5-trimetyyli-l, 1' - ‘ / bifenyl-2-yyli)etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaa- ; nihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 1 mukaista di-30 esteriä (187 mg, 0,429 mmol) dioksaanissa (5 ml), li-" sättiin 1,0 N LiOH-liuosta (1,29 ml, 1,29 mmol, 3,0 ekv.), ·.· - ja seosta kuumennettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) argonin .···. alla 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin ve- ____; dellä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jään- 35 nös liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään ja käsiteltiin kromatografisesti HP-20-hartsilla (pylvään si 87927 halkaisija 25 nun, kerroksen paksuus noin 15 cm) käyttäen eluenttina vettä ja sen jälkeen CH^OH-i^O-seosta (1:1). Kerätyt tuotejakeet haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen (50 ml), ja liuos suodatettiin ja kylmäkuivattiin, 5 jolloin saatiin 175 mg (91 %, hydraatin massaan pohjautuen) haluttua otsikon mukaista dilitiumsuolaa valkoisena, sähköstaattisena, kiinteänä aineena. TLC (CH2C12-CH^OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,1, UV ja PMA; ja TLC (iPrOH-NH^OH-I^O-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 10 0,45, UV ja PMA.
Mikroanalyysi C2iH24°5FPL*2 + 1,7 mol H20, M = 450,90) Laskettu: C, 55,93; H, 6,13; F, 4,21; P, 6,87 Todettu: C, 55,91; H, 5,84; F, 3,92; P, 6,89 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 1,34 - 1,56 ppm (4 H, mul-15 tipletti), 2,22 - 2,31 ppm (2 H, multipletti), 2,25 ja 2,37 ppm (6 H, kaksi singlettiä), 2,29 ppm (3 H, duplet-ti, JH_F = 1,4 Hz), 2,75 ppm (2 H, multipletti), 4,13 ppm (1 H, multipletti, 6,73 - 7,10 ppm (5 H, multipletti).
Esimerkki 3 20 (S)—4 — //2—(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1-bife- nyl-2-yyli)etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani-happo, metyyliesteri : · ] Seokseen, joka sisälsi esimerkin 1 osan G mukais- ta silyylieetteriä (455 mg, 0,678 mmol) ja jääetikkaa ”·*: 25 (155 pl, 2,71 mmol, 4,0 ekv.) kuivassa THF:ssä (7 ml), .·. : lisättiin 1,0 M tetrabutyyoliammoniumfluoridin THF- liuosta (2,0 ml, 2,0 mmol, 3,0 ekv.), ja tulokseksi saa-’ - tua liuosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpö yön yli. Seos kaadettiin jääkylmään veteen (10 ml) ja uutet-30 tiin EtOAc:llä (kahdesti). Orgaaninen faasi pestiin kyl-- "· Iäisellä NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:llä ja haihdu tettiin, jolloin saatiin 498 mg keltaista öljyä. Raaka-tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyt-täen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-35 asetoniseosta (3:2). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 217 mg (74 %) otsikon mukaista alkoholia värit- 82 37 92 7 tömänä öljynä. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3):
Rf = 0,10, UV ja PMA.
Esimerkki 4 (S)-4-//2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l, 1' -5 bifenyl-2-yyli)etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola
Seosta, joka sisälsi esimerkin 3 mukaista diesteriä (203 mg, 0,469 mmol) dioksaanissa (6 ml), lisättiin 1,0 N LiOH:ta (1,6 ml, 1,6 mmol, 3,5 ekv.), ja liuosta kuumen-10 nettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen (30 ml), ja liuos kylmäkuivattiin. Valkoinen kylmäkuivaustuote liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään ja käsitel-15 tiin kromatografisesti HP-20 -hartsilla (pylvään halkaisija 25 mm, hartsikerroksen paksuus 20 cm) käyttäen elu-enttina vettä ja sen jälkeen I^O-CH^OH-seosta (50:50). Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen (30 ml), ja liuos kylmäkuivattiin, jol-20 loin saatiin 199 mg (97 %, hydraattia pohjautuen, M = 435,36) otsikon mukaista dilitiumsuolaa valkoisena kiinteänä aineena. TLC (CI^C^-CH^OH-HOAc-seos suhtees-• sa 8:1:1): Rf = 0,13, UV ja PMA.
:Y: Mikroanalyysi (C2iH20°5FBLi2 + mol H20' M = 435,36) 25 Laskettu: C, 57,93; H, 5,12; F, 4,36; P, 7,11
Todettu: C, 57,91; H, 4,89; F, 4,22; P, 6,89 : / 1H-NMR (400 Mhz, CD3OD): <f 1,76 - 1,82 ppm (2 H, multi- i: pietti), 2,32 (3 H, dupletti, JflF = 1,8 Hz), 2,34 (3 H, ' singletti), 2,37 (1 H, dd, J = 8,4 Hz), 2,41 (1 H, dd, 30 J = 4,1 Hz), 2,49 (3 H, singletti), 4,27 (1 H, multiplet-V : ti) , 6,98 - 7,37 (5 H, m) .
83 87927
Esimerkki 5 (S,Z)-4-//2-(41-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etenyyli/metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri 5 A) (S,Z)-4-//2-(4'-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'- bifenyl-2-yyli)etenyyli7metoksifosfinyyli7-3-(t-butyyli-difenyylisilyloksi)butaanihappo, metyyliesteri
Kaasunpoistokäsiteltyyn liuokseen, joka sisälsi esimerkin 1 osan G mukaista asetyleenistä fosfinaattia 10 (498 mg, 0,742 mmol) CH^OHissa (10 ml), lisättiin 10 %
Pd/C -katalysaattoria (50 mg, 10 paino-%), ja mustaa suspensiota sekoitettiin I^-kaasukehän (1 bar) alla 2 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla seos piimään läpi, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 15 500 mg keltaista öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash- kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silika-geeliä ja eluenttina heksaani-EtOAc-seosta (3:2). Tuote-jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 498 mg (100 %) haluttua olefiinia värittömänä öljynä.
20 TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1): diastereomeerien Rf = 0,44 ja 0,51, UV ja PMA.
B) (S,Z)-4-//2-(4·-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'- • bifenyl-2-yyli)etenyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi- butaanihappo, metyyliesteri 25 Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua si- *·/: lyylieetteriä (498 mg, 0,74 mmol) kuivassa THFrssä ! . (6 ml), lisättiin jääetikakan (170 pl, 2,96 mmol, ; ; 4,0 ekv.) ja sen jälkeen 1,0 M tetrabutyyliammoniufluo- ridin THF-liuosta (2,2 ml, 2,2 mmol, 3,0 ekv.), ja kir-30 kasta väritöntä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 16 tuntia. TLC osoitti seoksessa olevan V * jäljellä pieni määrä lähtöainetta. Lisättiin lisää HOAc:ta (40 pl, 1,0 ekv.) ja n-Bu^NFrä (0,74 ml, . 1,0 ekv), ja sekoittamista jatkettiin vielä 6 tuntia.
35 Seos laimennettiin jääkylmällä vedellä (10 ml) ja uutet-tiin EtOAc:llä (kahdesti). Yhdistetyt uuttoliuokset pes- 84 3 7 9 2 7 tiin kylläisellä NaHCO^:11a ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin vedettömällä Na2S04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 468 mg vaaleankeltaista öljyä. Raaka-tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyt-5 täen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-asetoniseosta (7:3). Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 243 mg (76 %) otsikon mukaista alkoholia värittömänä öljynä. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,19, UV ja PMA.
10 Esmerkki 6 (S,Z)-4-//2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etenyyli/hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 5 mukaista di-15 esteriä (240 mg, 0,552 mmol) dioksaanissa (7 ml), lisättiin 1,0 N LiOH-liuosta (1,9 ml, 1,9 mmol, 3,5 ekv.), ja seosta kuumennettiin sitä samalla sekoittaen 50 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 3 tuntia. Havaittiin valkoinen sakka. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, suoda-20 tettiin ja haihdutettiin alipaineessa valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Puhdistamaton kiintoaine liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään ja käsiteltiin kro-: : : matografisesi HP-20 -hartsilla käyttäen eluenttina vettä :V: ja sen jälkeen H20-CH30H-seosta (50:50). Tuotejakeet yh- 25 distettiin ja haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen .·. : (50 ml) , ja liuos suodatettiin ja kylmäkuivattiin, jol- loin saatiin 255 mg (100 %, hydraatin massaan pohjau-. ! tuen, M = 457,58) otsikon mukaista dilitiumsuolaa valkoi sena, sähköstaattisena, kiinteänä aineena. TLC (CH2C12“ 30 CH^OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,26, UV ja : - PMA.
" Mikroanalyysi C2^H22O^FPli2 + 2,18 mol H20, M = 457,58)
Laskettu: C, 55,12; H, 5,81; F, 4,15; P, 6,77
Todettu: C, 55,35; H, 5,68; F, 4,27? P, 7,09 35 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <$1,24 ppm (2 H, multipletti) , 2,09 (2 H, dupletti, J = 6,2 Hz), 2,27 (3 H, dupletti, li es 37927
Jhf = i'8 Hz)/ 2,30 (3 H, singletti), 2,38 (3 H, sing-letti), 4,06 (1 H, multipletti), 5,87 (1 H, kaksoisdup-letti, JHH = 12,4 Hz, JHp = 14,3 Hz), 6,87 (1 H, s), 6,91 (1 H, kaksoisdupletti, JHp = 43,4 Hz), 6,98 (2 H, 5 tripletti), 7,22 (2 H, multipletti).
Esimerkki 7 (S)-4-//2-/3-(4 — fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-lH-indol-2-yyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksibutaa-nihappo, metyyliesteri 10 A) 2-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-3-oksobutaani- happo, etyyliesteri
Natriumrakeet (8,31 g, 362 mmol) liuotettiin absoluuttiseen EtOHihon (1 litra) samalla mekaanisesti sekoittaen, ja kirkkaaseen liuokseen lisättiin argonin alla 15 tislattua etyyliasetoasetaattia (47 g, 362 mmol, 1 ekv.). Vaaleankeltaista seosta refluksoitiin 1 tunti, seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja siihen lisättiin 4-fluoribentsyylibromidia (75 g, 398 mmol, 1,1 ekv.), vaaleanoranssia seosta sekoitettiin huoneen lämpötilas- 20 sa argonin alla 2,5 tuntia. Seos haihdutettiin alipaineessa. Jäännökselle suoritettiin partitio EtOAcrn ja veden kesken, ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (kah-: : : desti) ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedet- tömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin oranssiksi öljyksi.
25 Raakatuote pudhistettiin alipainetislauksella (5 mmHg) , .·. : jolloin saatiin 46,47 g (54 %) alkyloitua tuotetta kirk- kaana, värittömänä nesteenä, jonka kiehumispiste oli 1 142 - 144 °C. TLC (heksaani-Et20-seos suhteessa 7:3) : tuotteen Rf = 0,31.
30 1H-NMR (CDC13: 6 1,20 (3 H, t), 2,19 (3 H, s), 3,13 (2 H, V" d) , 3,73 (1 H, t) , 4,14 (2 H, q) , 6,95 (2 H, t) , 7,13 : (2 H, m) ppm.
13C-NMR (CD3CN): 614,4, 29,7, 33,7, 62,1, 62,3, 115,3, 116,8, 131,4, 131,9, 145,1 (J„ Γ = 284 Hz), 170,1, 203,5.
86 87927 B) 3-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli-2-karboksyyli-happo, etyyliesteri
Viitteet: Chemical Abstracts 33, s. 587; Preparative Organic Chemistry, 4. painos, 1972, s. 582.
5 Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua esteriä (46,4 g, 195 mmol) absoluuttisessa EtOH:ssa (290 ml) ja jonka lämpötila oli 0 °C (jäähaude), lisättiin NaOH:n vesiliuosta (23,4 g, 50 ml:ssa vettä) ja välittömästi sen jälkeen dibentseenidiatsoniumkloridiliuos 10 (Prep. Org. Chem., 4. painos, 1972, s. 582), joka valmistettiin aniliinista (17,8 ml), väkevästä HCl:stä (88 ml), vedestä (98 ml) ja NaN02:sta (13,5 g), jolloin saatiin syvän oranssinpunainen kaksifaasinen liuos.
SEosta sekoitettiin huoneen lämpötialssa 1 tunti, ja 15 se kaadettiin jääkylmään veteen (500 ml) ja uutettiin
EtOAcillä (3 x 300 ml). Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (500 ml), kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 55,62 g puhdistamatonta hydratsonivälituotetta oranssi-20 na öljynä. TLC (heksaani-Et20-seos suhteessa 7:3): hydratsonin Rf = 0,22, UV ja PMA. Puhdistamatonta ainetta käytettiin sellaisenaa seuranneessa Fischer-syk-: : : lisoinnissa.
;Y: Liuokseen, joka sisälsi hydratsonia absoluutti- !*-'· 25 sessa EtOH:ssa (200 ml), johdettiin pinnan alle kaasu- : maista HCl:ää 30 minuutin ajan jäähdyttäen seosta ajoit- tain jäähauteella. Ruskehtava seos kaadettiin jääkyl-1 mään veteen (600 ml) ja uutettiin EtOAc:llä (kolmes- ‘ ti). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (kahdesti) ja 30 kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä - Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa ruskehtavan kullanväriseksi kiinteäski aineeksi. Triturointi jää-kylmän heksaanin kanssa ja suodatus tuottivat tuloksek-si 26,74 g (49 %) haluttua otsikon mukaista indolia kul-• 35 lanruskeina, rakeisina kiteinä, joiden sulamispiste oli -·- 129 - 130 °C. TLC (heksaani-Et20-seos suhteessa 7:3):
Rf = 0,26, UV ja PMA.
87 87927
Mikroanalyysi (C^H^FNC^) :
Laskettu: C, 72,07; H, 4,98; F, 6,71; N, 4,94 Todettu: C, 72,38; H, 5,05; F, 6,87; N, 5,01 1H-NMR (CDC13): tfl,22 (3 H, t), 4,29 (2 H, q), 7,10 - 5 7,62 (8 H, m); 9,21 (1 H, bs) ppm.
13C-NMR (CDC13): 414,1, 60,9, 111,8, 114,5, 114,8, 120,9, 121,4, 122,9, 123,1, 125,9, 127,9, 129,5, 132,2 (Jc_p = 7,6 Hz), 135,7, 162,0, 162,2 (JC_F = 244 Hz) ppm.
C) 3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-1H-10 indoli-2-karboksyylihappo, etyyliesteri
Viite: Sandozin nimissä oleva kansainvälinen patenttijulkaisu 158 635 (1984), s. 35
Liuokseen, joka sisälsi osassa B valmsitettua indolia (26,74 g, 94,4 mmol) kuivassa tislatussa di-15 metyyliasetamidissa (100 ml) ja jonka lämpötila oli 0 °C (jäähaude), lisättiin vähitellen (kaasun kehittyminen kiivasta) 60-%:ista NaH:n mineraaliöljydispersiota (4,53 g, 113,3 mmol, 1,2 ekv.), ja seosta sekoitettiin argonin alla 0 °C:ssa 1 tunti. Lisättiin 2-jodipropaa-20 nia (85 g, 500 mmol, 5,3 ekv.), ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan argonin alla ja sitä sekoitettiin 1 tunti. Seos jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen, | siihen lisättiin toiset 1,2 ekv. NaH:ta, ja seosta se- :V: koitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Tämä menettely • 25 toistettiin vielä kahdesti. Lopullinen seos jäähdytet- .·. : tiin 0 °C:seen (jäähaude), ja ylimääräinen NaH tuhot- tiin lisäämällä seokseen varovasti pisaroittain abso-! 1 luuttista EtOH:ta (30 ml). Seos laimennettiin EtOAc:llä ‘ ‘ ja pestiin 5-%:isella KHSO^:llä, vesifaasi takaisin- 30 uutettiin kertaalleen EtOAc:llä, ja yhdistetyt EtOAc-; kerrokset pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksel- v la (kahdesti), kuivattiin vedettömällä Na^O^llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 38,54 g ruskeata kiin- ____: teätä ainetta. Kiintoaine liuotettiin kuumaan CH2Cl2:een, • 35 ja indolilähtöaine kiteytettiin heksaania lisäämällä.
• Saatiin takaisin 13,88 g indolilähtöainetta. Emäliuos ββ 87927 haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 22,32 g ruskeata Öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kromato-grafiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina ensin heksaania ja sen jälkeen heksaani-5 asetoniseosta (95:5). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 6,55 g (21 %, korjattu saanto 62 %) haluttua otsikon mukaista N-isopropyyli-indolia keltaisena öljynä.
TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,57, UV ja PMA.
10 1H-NMR (CDC13): il,04 (3 H, t), 1,20 (6 H, d), 4,17 (2 H, q), 5,40 (1 H, m), 7,10 - 7,7 (8H, m) ppm 13C-NMR (CDC13): il3,6, 21,5, 48,7, 53,3, 60,8, 112,7, 114,5, 114,8, 120,3, 121,4, 122,4, 124,3, 125,9, 127,6, 130,8, 131,7 (JC_F = 7,5 Hz), 136,2, 162,3 (Jc_p = 15 144 Hz), 163, 0 ppm D) 3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-1H-indoli-2-metanoli 0-°C:iseen (jäähaude) kuivaan tislattuun Et20:hon (30 ml) lisättiin varovasti litiumalumiinihydridiä 20 (1,12 g, 29,6 mmol, 1,5 ekv.). Syntyneeseen suspensioon lisättiin pisroittain 10 minuutin aikana osassa C valmistetun indoliesterin eetteriliuosta (6,42 g, 19,7 mmol, 20 ml:ssa Et20:ta). Sen jälkeen seosta oli sekoitettu •: 0 °C:ssa argonin alla 30 minuuttia, seokseen lisättiin 25 perätysten pisaroittain vettä (1,1 ml), 15-%:ista NaOH:ta - (1,1 ml) ja vettä (3,4 ml). Tulokseksi saatu suspensio suodatettiin tiiviisti pakkautuneen piimään läpi, ja suodos kuivattiin vedettömällä MgSC>4:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,1 g keltaista vaah-30 toa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsitte-• lyllä käyttäen absrobenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-asetoniseosta (85:15), jolloin saatiin 5,08 g (91 %) puhdasta otsikon mukaista alkoholia vaalean-—t keltaisena vaahtona. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 35 7:3): Rf = 0,38, UV ja PMA. Pieni näyte kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin otsikon mukaista alkoholia valkoisina kiteinä, joiden sp. oli 101 - 103 °C.
es 87927
Mikroanalyysi (C^gH^NOF) :
Laskettu: C, 76,30; H, 6,40; F, 6,71; N, 4,94 Todettu: C, 76,49; H, 6,46; F, 6,84; N, 4,88 1H-NMR (CDClg): 61,60 (1 H, t), 1,69 (6 H, d), 4,76 5 (2 H, d), 4,93 (1 H, m), 7,05 - 7,62 (8 H, m) ppm 13C-NMR (CDClg): (/ 20,9, 47,3, 54,8, 113,0, 115,9, 116,3, 116.6, 120,2, 120,6, 122,9, 128,5, 131,6, 132,4, 135,1, 135.7, 163,0 (Jc_p = 245 Hz) PPm E) 3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-1H-10 indoli-2-karboksaldehydi
Liuokseen, joka sisälsi Dess-Martin-erjodinaania (5,9 g, 13,9 mmol, 1,2 ekv.) kuivassa Cl^C^^sa (30 ml), lisättiin kuivaa t-butanolia (1,3 ml, 13,9 mmol, 1,2 ekv.), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin 15 alla 15 minuuttia. Lisättiin pisaroittain 5-minuutin aikana osassa D valmistettu indolialkoholi 3,28 g, 11,6 mmol, 1 ekv.) kuivassa Cl^C^tssa (12 ml), ja keltaista seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos lisättiin liuokseen, joka sisäl-20 si natriumtiosulfaattia (15,3 g, 97 mmol, 7 ekv.) vasta-valmistetussa 1,0 N NaHCOg:ssa (40 ml) ja jota sekoitettiin, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin voimak-: : ‘ kaasti 5 minuuttia. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin 1,0 N NaHCO^:lla, vedellä ja kylläisellä NaCl:llä, kui-25 vattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,69 g keltaista öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina Il silikageeliä ja eluenttina heksaani-Et20-seosta (40:1), ' ' jolloin saatiin 2,7 g (83 %) puhdasta otsikon mukaista 30 aldehydiä valkoisena kiteisenä aineena, jonka sp. oli 88 - 89 °C. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): : Rf = 0,56, UV ja PMA.
Mikroanalyysi (C^gH^gFNO) .!!!; Laskettu: C, 76,85; H, 5,73; N, 4,98; F, 6,75 35 Todettu: C, 76,91; 11, 5,71; N, 4,95; F, 6,76 9° 87927 1H-NMR (CDCX,): dl,69 (6 H, a), 5,92 (1 H, m), 7,10 - 7.70 (8 H, m), 9,80 (1 H, s) ppm 13C-NMR (CDC13): cf 21,4, 48,0, 112,5, 113,2, 115,4, 115,7, 120,8, 122,1, 126,9, 127,0, 132,0, 132,6 (JC_F = 7,5 Hz), 5 183,6 ppm F) 3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-2-(2,2-dibromietenyyli)-lH-indoli Jäähdytettyyn (-15 °C, jää-suolahaude) liuokseen, joka sisälsi osassa E valmistettua indolialdehydiä (1,84 g, 10 6,54 mmol) ja trifenyylifosfiinia (5,14 g, 19,6 mmol, 3 ekv.) kuivassa CH2Cl2:ssa (30 ml), lisättiin pisaroit-tain 5 minuutin aikana liuos, joka sisälsi CBR^:ää (3,25 g, 9,8 mmol, 1,5 ekv.) kuivassa CH2Cl2:ssa (10 ml), ja keltaista seosta sekoitettiin 15 °C:ssa argonin alla 15 15 minuuttia. Seokselle suoritettiin partitio kylläisen
NaHCO^sn ja CH2Cl2:n kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kylläsellä NaHCC>3:lla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin vedettömällä Na2SC>4:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,44 g ruskeata öljyä. Raakatuote puhdistettiin 20 flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-CH2Cl2-seosta (95:5). Tuotejakeet haidhtettiin, jolloin saatiin 2,87 g (100 %) : [ ' haluttua otsikon mukasita vinyylidibromidia keltaisena •Y: öljynä, joka kiteytyi seisoessaan. Yksi uudelleenkitey- 25 tys etyylieetteristä tuotti tulokseksi 2,46 g (86 %) puhdistettua tuotetta vaaleankeltaisina rakeisina kitei-nä, joiden sulamispiste oli 135 - 137 °C. TLC (heksaa-^ ! ni-CH2Cl2-seos suhteessa 7:3): Rf = 0,45 UV ja PMA.
Mikroanalyysi (C3gH^gNFBr2): 30 Laskettu: C, 52,20; H, 3,69; N, 3,20; Br, 36,56 Todettu: C, 52,25; H, 3,68; N, 3,20; Br, 36,58 Y! 1H-NMR (CDC13) : ci 1,15 (6 H, d) , 4,67 (1 H, m), 7,10 - 7.70 (9 H, m) ppm 13C-NMR (CDC13): cf 21,9, 48,6, 98,6, 111,6 , 1 15,3, 35 115,6, 115,9, 119,9 (J_ _ = 7,6 Hz), 122,4, 127,5, 129,3, 130,5, 130,7 , 130,9, 135,2, 161,5 (J„ = 246 Hz) • L*“r ppm 91 87 92 7 G. 3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-2-etynyyli-lH-indoli -78-°C:iseen (hiilihappojää-asetonihaude) liuokseen, joka sisälsi osassa F valmistettua vinyylidibromi-5 dia (2,395 g, 5,48 mmol) kuivassa THFrssä (10 ml) argonin alla, lisättiin pisaroittain 1,6 M n-BuLi:n heksaani-liuosta (6,9 ml, 10,96 mmol, 2 ekv.). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain kylläsitä NH^Clrää (5 ml).
10 Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja se uutettiin sitten Et20:lla (kahdesti). Eetterikerrokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä MgSO^illä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,893 g tummanruskeata öljyä. Raakatuote puhdis-15 tettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbent-tina silikageeliä (80:1) ja eluenttina heksaani-Et20-seosta (200:1), jolloin saatiin 1,12 g puhdistettua tuotetta asetyleenin ja terminaalisen olefiinin seoksena suhteessa 3,3:1. Tämä seos jaettiin komponentteihinsa 20 kromatografisesti alumiinoksidipylväässä (neutraali alumiinioksidi, aktiivisuusluokka II) käyttäen eluenttina heksaani-Et20-seosta (200:1). Haihduttamalla tuotejakeet r : : saatiin 90 mg likaisenvalkoisia kiteitä. Yksi uudelleen- ;V* kiteytys kuumasta heksaanista tuotti tulokseksi 700 mg 25 (46 %) puhdistettua otsikon mukaista asetyleeniä val- . . : koisina neulasina, joiden sulamispiste oli 105 - 106 °C.
TLC (heksaani-Et20-seos sutheessa 95:5): asetyleenin Rf = I 1 0,44 ja olefiinin Rf = 0,49, UV ja PMA.
' ' Mikroanalyysi (C^gH^gNF): 30 Laskettu: C, 82,28; H, 5,81; N, 5,05; F, 6,85
Todettu: C, 82,70; H, 5,85; N, 5,10; F, 6,62 V ‘ 1H-NMR (CDC13): 01,70 (6H, d), 3,5 (1 H, s), 5,06 (1 H, m), 7,10 - 7,75 (8 H, m) ppm * · · · * 92 87 92 7 H. (S)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-etyyli)-lH-indol-2-yyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-(t-butyylidifenyylisilyloksi)butaanihappo, metyylies-teri 5 -78-°C:iseen (hiilihappojää-asetonihaude) liuok seen, joka sisälsi osassa G valmistettua asetyleeniä (678 mg, 2,44 mmol, 1,0 ekv.) kuivassa THF:ssä (6 ml) argonin alla, lisättiin pisaroittain 1,6 M n-BuLin:n hek-saaniliuosta (1,53 ml, 2,44 mmol, 1,0 ekv.)· Sen jäl-10 keen kun seosta oli pidetty 30 minuuttia -78 °C:ssa, se siirrettiin putkea pitkin -78-°C:iseen liuokseen, joka sisälsi esimerkin 1 osan F mukaista fosfonikloridaat-tia (noin 4,3 mmol, 1,75 ekv.) kuivassa THFissä (5 ml). Tummunruskeata seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuut-15 tia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain kylläistä NH4Cl:ää (5 ml) ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos uutettiin Et20:lla (kahdesti), ja uute-liuos pestiin kylläisellä NH^Clillä ja kylläisellä NaClrllä, kuivattiin vedettömällä MgSO^illä ja haihdu-20 tettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,567 g ruskeanpunaista öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flahs-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silika-geeliä ja eluenttina heksaani-EtOAc-seosta (3:2), jol-loin saatiin 756 mg (44 %) haluttua otsikon mukaista 25 asetyleenistä fosfinaattia tummankeltaisena öljynä.
: TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,27, UV
ja PMA.
1H-NMR (CDC13): 61,0 (9 H, s), 1,64 (6 H, d), 2,10 - 2,90 (4 H, m), 3,56, 3H, s), 3,58 (3 H, dd), 4,6 (1 H, 30 bm), 4,90 (1 H, m), 7,05 - 7,55 (18 H, m) ppm ; 13C-NMR (CDC13) : 614,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,2, 42,2, 45,1, 49,2, 51,4, 51,9, 60,3, 65,5 (Jc_p = 15,1 Hz), 88,1, 91,2, 98,3, 111,3, 115,3, 115,6, 120,8 ..7: (J = 5,7 Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2, 35 130,7, 133,0, 135,7, 136,1, 170,9 ppm 93 37927 J) (S)-4-//2-/3-4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli) -lH-indol-2-yyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-(t-butyylidi-fenyylisilyloksi)butaanihappo, metyyliesteri
Argonilla huuhdottuun liuokseen, joka sisälsi 5 osassa H valmistettua asetyleenistä fosfinaattia (422 mg) CH^OHsssa (9 ml), lisättiin 10 % Pt/C -katalysaattoria (420 mg), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin Parrin laitteessa 2 tuntia vedyn (2,8 bar) alla. Katalysaattori poistettiin suodttamalla seos piimään läpi, ja suodos 10 haihdutettiin, jolloin saatiin 380 mg (90 %) otsikon mukaista indolifosfinaattia keltaisena vaahtona. TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,27, UV ja PMA.
1H-NMR (CDC13): dl,00 (9 H, s), 1,63 (6 H, d), 1,5 - 15 2,0 (2 H, m), 2,20 (1 H, m), 2,58 - 3,00 (5 H, m), 3,44 (3 H, dd, JH_p = 10,6 Hz), 3,61 (3 H, s), 4,52 (2 H, m), 7,07 - 7,66 (18 H, m) ppm 13C-NMR (CDC13) : (/12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0, 42,1, 47,2, 50,9, 51,4, 65,8, 111,8, 115,3, 119,1, 20 121,1, 127,7, 128,3, 129,9, 131,2, 131,3, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3 ppm K) (S)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli- ' etyyli)-lH-indol-2-yyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydrok- : ; : sibutaanihappo, metyyliesteri 25 Liuokseen, joka sisälsi osassa J valmistettua :\j silyylieetteriä (379 mg, 0,531 mmol) kuivassa THF:ssä (5 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (120 jil, 2,12 mmol, 4 ekv.) ja 1,0 M tetrabutyyliammoniumfluori-din THF-liuosta (1,6 ml, 1,6 mmol, 3 ekv.), ja tulok-. . 30 seksi saatua seosta sekoitettiin argonin alla huoneen "· · lämpötialssa yön yli. Seos laimennettiin jääkylmällä '·' ' vedellä (10 ml) ja uutettiin EtOAc:llä (kahdesti), ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaHCC>3:lla ja kyl-·;··| Iäisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä 35 NajSO^llä ja haihduettiin, jolloin saatiin 408 mg kel-— täistä öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatogra- 94 8 7 92 7 fiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina asetoni-heksaaniseosta (7:3). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 197 mg (78 %) haluttua otsikon mukaista alkoholia valkoisena vaahtona. TLC (heksaani-5 asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,09, UV ja PMA.
1H-NMR (CDC13) : <$1,68 (6 H, d) , 1,80 - 2,0 (2 H, m), 2,10 (2 H, m), 2,58 (2 H, m), 3,08 (2 H, m), 3,63 (3 H, dd, JH_p = 10,1 Hz), 3,70 (3 H, d), 3,96 (1 H, t), 4,35 + 4,49 (1 H, 2 leveätä multiplettiä), 4,67 (1 H, 10 m), 7,0 - 7,6 (8 H, m) ppm 13H-NMR (CDC13): 6 17,6, 17,7, 21,4, 29,2, 29,4, 33,2, 33.3, 34,6, 41,6, 41,8, 42,0, 42,2, 47,3, 50,9, 51,7, 63.4, 111,8, 113,5, 115,2, 115,5, 119,0, 119,4, 121,1, 128,3, 131,3, 131,5, 134,2, 134,8, 161,5 (J_ „ = 244,1 15 Hz), 172,1 ppm
Esimerkki 8 (S)-4-//2-/3-(4 — fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyy-li)-lH-indol-2-yyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydrok-sibutaanihappo, dilitiumsuola 20 Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 7 mukaista di- esteriä (197 mg, 0,414 mmol) dioksanissa (5 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 1,0 N LiOH:a (1,45 ml, 3,5 ekv.), : ja syntynyttä valkoista suspensiota kuumennettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 40 minuuttia. Seos 25 jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, suodatettiin ja .·. : haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin mahdol- lisimman pieneen vesimäärään ja käsiteltiin HP-20 -hart-! ‘ silla käyttäen eluenttina ensin vettä ja sen jälkeen H20-CH30H-seosta (50:50). Lasimainen jäännös liuotet-30 tiin veteen (50 ml), ja liuos suodatettiin ja kylmä-" kuivattiin, jolloin saatiin 178 mg (85 %, hydraatin : massaan pohjautuen) puhdasta otsikon mukaista dilitium- .···. suolaa valkoisena kiinteänä aineena.
Mikroanalyysi (C23H23NFp. 2Li + 2,52 mol Η20, M = 504,71): . 35 Laskettu: C, 54,73; H, 6,00; N, 2,78; F, 3,76; P, 6,14
Todettu: C, 54,62; H, 5,67; N, 2,90; F, 3,61; P, 6,06 95 37 927 1H-NMR (400 MHz, CDCl,) : (fl,69 ppm (6 H, dd, J = 5,8 Hz), 1,71 (2 H, multipletti), 1,93 (2 H, multipletti), 2,38 (2 H, multipletti), 3,06 (2 H, kvartetti), 4,32 (1 H, multipletti), 4,87 (1 H, multipletti), 6,97 (1 H, dt, 5 J = 0,7 Hz), 7,07 (1 H, dt, J = 1,1 Hz), 7,16 (2 H, t), 7,41 (3 H, m), 7,57 (1 H, 1/2 AB-kvartetti)
Esimerkki 9 (S)-4-//2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli/metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri 10 A) Bifenyyli-2-karboksaldehydi
Dess-Martin-perjodinaania (27,64 g, 65,2 mmol) sekoitettiin (150 ml) kanssa argonin alla. Liuok seen, jota sekoitettiin edelleen, lisättiin kuivaa t-BuOH:ta (8,0 ml), ja tätä seosta sekoitettiin huoneen 15 lämpötilassa 10 minuuttia. Seokseen lisättiin pisaroittaan 15 minuutin aikana liuos, joka sisälsi bifenyyli-2-metanolia (10 g, 54,3 mmol) C^C^JSsa (20 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 1-tuntisen huoneen lämpötilassa sekoitta-20 misen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vedetöntä
Et20:ta (600 ml) ja sen jälkeen 1 N NaOH:ta (225 ml).
10 minuutin kuluttua syntynyt suspensio suodatettiin, ja i suodatuskakku pestiin Et20:lla. Suodos pestiin 1 N
: : : NaOH:lla (2 x 250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin 25 MgSO^:llä ja suodatettiin, jolloin saatiin liuottimen -* poiston jälkeen keltainen öljy (10 g) . Flash-kromato- gariapuhdistus (silikageeli, Et20-heksaaniseos suhtees-- - sa 1:10) tuotti tulokseksi otsikon muaksita aldehydiä (9,58 g, 97 %) värittömänä öljynä. TLC (silikageeli, 30 EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:9): Rf = 0,29.
: IR (kalvo): 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700, 1600, : 1470, 1450, 1395 cm"1 1H-NMR (270 Mhz, CDC13: <f 8,00 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,60 (m, 1 H), 7,40 (m, 7 H) ppm 35 Massaspektri (m/e): 183 (M+ + H) 96 87927 B) 2-(2,2-dibromietenyyli)-1,11-bifenyyli Liuos, joka sisälsi osassa A valmistettua aldehy-diä (2,0 g, 11 mmol) CH2Cl2:ssa (60 ml), sijoitettiin argonin alle ja jäähdytettiin -10 °C:seen. Siihen lisät-5 tiin trifenyylifosfiinia (9,21 g, 35 mmol), ja tätä seosta sekoitettiin, kunnes kiintoaine oli liuennut kokonaan. Syntyneeseen liuokseen, jonka lämpötila oli -10 °C, lisättiin 15 minuutin aikana liuos, joka sisälsi CBr^:ää (5,5 g, 16,5 mmol) CH2Cl2:ssa (40 ml). Reaktioseosta 10 sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti 15 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin -10 °C:ssa kylläsitä NaHCO^n vesi-liuosta (50 ml). CH2Cl2-kerros ja vesikerros erotettiin, ja vesikerros uutettiin kertaalleen CH2Cl2:lla. Yhdistetyt Cf^C^-uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaHCO^n 15 vesiliuoksella (kerran) ja kylläisellä NaClsn vesiliuoksella (kerran). CH2Cl2-uuttoliuos kuivattiin Na2SO^:llä ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina heksaania, jolloin saatiin otsikon mukaista dibromidia likaisen-20 valkoisena kiinteänä aineena (2,45 g, 66 %). TLC (sili-kageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 5:95): Rf = 0,47.
IR (CHC13): 3064, 3011, 1596, 1473, 1450, 1435, 889, i 860, 702 cm"1 .··. 1H-NMR (270 MHz, CDC13): 67,75 (m, 1 H), 7,35 (m, 8 H), :\\ 25 7,20 (s, 1 H) ppm 13C-NMR (67,0 MHz, CDC13) : öl41,06, 140,08, 137,49, : / 133,83, 129,81, 129,45, 129,17, 128,61, 128,22, 127,50, 1! 127,08, 90,78 ppm • * Massaspektri (m/e) 337, 339, 341 (M+ + H) 30 C) 2-etynyyli-l,1'-bifenyyli ·. *: Liuos, joka sisälsi osassa B valmistettua vinyy- lidibromidia (2,31 g, 6,9 mmol) THF:ssä (35 ml), jääh-.···. dytettiin -78 °C:seen argonkaasukehän alla. Vinyyli- ....: dibromidiin lisättiin 10 minuutin aikana samalla 35 -78 °C:ssa sekoittaen n-BuLi:a (5,52 ml 2,5 M heksaani- liuosta). n-BuLi:n lisäyksen päätyttyä reaktioseos muut- i 97 37927 tui syvänpurppuraiseksi. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu -78 °C:ssa 2 tuntia 45 minuuttia, siihen lisättiin kyllästä NH^Cl:n vesiliuosta. Sen jälkeen kun Tukahdutettu reaktioseos oli lämmitetty huoneen lämpö-5 tilaan, THF poistettiin siitä, ja tulokseksi saatu aine laimennettiin vedellä ja uutettiin Et20-heksaaniseoksel-la (kolmesti). Orgaaninen uuttoliuos kuivattiin MgSO^:llä ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,3 g keltaista öljyä. Flash-kromatografiapuhdistus käyttäen eluenttina 1 % 10 Et20:ta sisältävää heksaania tuotti tulokseksi haluttua otsikon mukaista asetyleeniä (1,04 g, 88 %). TLC (sili-kageeli, 100-%:inen heksaani): Rf = 0,16.
IR (kalvo): 3287, 3061, 3026, 1474, 1449, 1432, 1008, 775, 758, 738 cm"1 15 1H-NMR (270 MHz, CDC13): <57,68 (m, 3 H), 7,35 (m, 6 H), 3,00 (s, 1 H) 13C-NMR (67,8 MHz, CDCl-j) : 0*144,40, 140,22, 133,83, 129,56, 129,20, 128,92, 127,95, 127,49, 126,94, 120,44, 83,08, 80,15 20 Massaspektri (m/e): 179 (M+ + H) D) (S)-4-//2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etynyyli/-metoksifosfinyyli7-3-(t-butyylidifenyylisilyloksi)butaa-: nihappo, metyyliesteri :’:*: Osassa C valmistettua asetyleeniä (0,332 g, 25 1,86 mmol) sekoitettiin THF:ssä (10 ml) -78 °C:ssa ja .·. : argonkaasukehän alla. Asetyleeniliuokseen lisättiin _· ·_ 5 minuutin aikana n-BuLi (0,75 ml 2,5 M heksaaniluosta) .
! Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, se läm- " ' mitettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia, 30 ja sen jälkeen se jäähdytettiin uudelleen -78 °c:seen.
'· " Asetyleenistä anionia sisältävä liuos lisättiin sitten v ' pisroittain 8 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi esimerkin 1 osan F mukaista fosfonokloridaattia (2,98 mmol) THF:ssä (10 ml) ja joka oli jäähdytety ar-35 gonin alla -78 °C:seen. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos-·--- ta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen 98 37927 lisättiin kylläistä NH^Clrn vesiliuosta. Tukahdettu reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin puoleksi kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja uutettiin kolmesti Et20:lla. Yhdistetyt Et20-uuttoliuok-5 set pestiin kylläisellä NaHCO^n vesiliuoksella ja kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella. Et20-kerros kuivattiin MgSC>4:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,5 g keltaista öljyä. Flash-kromatografiapuhdistus käyttäen elu-enttina heksaani-tolueeni-EtOAc-seosta (5:1:4), jolloin 10 saatiin asetyleenistä fosfinaattia (0,543 g, 48 %).
TLC (silikageeli, heksaani-tolueeni-EtOAc-seos suhteessa 5:1:4): Rf = 0,20.
IR (CHC13): 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm-1 15 1H-NMR (270 MHz, CDC13): £7,65 (m, 3 H), 7,65 - 7,28 (m, 16 H), 4,55 (m, 1 H), 3,55 (d, 3 H), 3,40 (dd, 3 H), 2,80 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H, 1,00 (s, 9 H) 13C-NMR (67,8 MHz, CDC13) : (5170,83, 145,29, 145,19, 20 139,22, 135,95, 135,59, 133,86, 133,75, 133,16, 132,86 130,57, 129,56, 129,34, 128,81, 127,92, 127,75, 127,44, 127,39, 126,94, 117,90, 100,91, 100,38, 100,18, 84,51, f ft 81,60, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07 :V: 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,97, 13,97 25 Massaspektri (m/e): 611 (M+ + H) : E) (S)-4-//2-(1,1'-bifenyl-2-yyli) etyyli7me- toksifosf inyyli7- (t-butyylidifenyylisilyloksi) butaani-! ; happo, metyyliesteri
Liuoksen, joka sisälsi osassa D valmistettua 30 asetyleenistä fosfinaattia (0,515 g, 0,85 mmol) liuotettuna metanoliin (8 ml), läpi puhallettiin argonia : 10 minuuttia. Asetyleeniliuokseen lisättiin 10 %
Pd/C-katalysaattoria (0,190 g), minkä jälkeen suori-tettiin hydraus Parrin laitteessa 3,0 bar:n paineessa.
• 35 Sen jälkeen kun metanoliliuosta oli ravistettu 25 mi- ···: nuuttia 3,0 bar:n paineessa, se suodatettiin piimään 99 37927 läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista fosfinaattia (0,510 g, 98 %) värittömänä öljynä. TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1):
Rf = 0,21.
5 IR (CHC13): 3071, 3054, 2998, 2954, 2934, 2902, 2859, 1734, 1477, 1462, 1448, 1438, 1428 cm"1 1H-NMR (270 MHz, CDC13): <$7,65 (m, 3 H), 7,55 - 7,00 (m, 16 H), 4,45 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,30 - 3,20 (2 duplettia, 3 H, J = 11 Hz), 2,88 (m, 1 H), 2,60 (m, 10 3 H), 2,17 - 1,80 (m, 1 H), 1,80 - 1,30 (m, 1 H), 1,00 (s, 3 H) ^C-NMR (67,8 MHz, CDC13) (karakteristiset piikit): <fl71,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75 Massaspektri (m/e): 615 (M+ + H) 15 F) (S)-4-/2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli7metoksi- fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuosta, joka sisälsi osassa E valmsitettua fosfinaattia (0,500 g, 0,82 mmol) THF:ssä (10 ml), sekoitettiin HOA:n (0,19 ml) 3,3 mmol) kanssa argonkaasu-20 kehän alla. Seokseen lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa nBu^NF (2,4 ml 1,0 M THF-liusota). Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 23 tuntia, : jonka jälkeen siihen lisättiin jäävettä (15 ml) . Vesi- kerros uutettiin kolmesti EtOAc:llä. Yhdistetyt orgaa-25 niset liuokset pestiin kylläisellä NaHC03:n vesiliuok-; sella (kahdesti) ja kylläsellä NaCl:n vesiliuoksella 7 7 (kerran). Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:llä ja ; ; haihdutettiin, jolloin saatiin 0,437 g väritöntä öl- • ’ jyä. Flashkromatografiapuhdistus käyttäen eluenttina 30 asetoni-heksaaniseosta (7:3) tuotti tulokseksi otsikon . ' mukaista alkoholia (0,247 g, 81 %) värittömänä öljynä.
: TLC (silikageeli, asetoni-heksaaniseos suhteessa 7:3): . Rf = 0,22.
77; IR (CHC13): 3600 - 3171 (leveä), 3064, 3009, 2954, 1731, 35 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm-1 100 87 927 1H-NMR {270 MHz, CDClj): <$7,50 - 7,10 (m, 9 H), 4,50 - 4,15 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,53 - 3,50 (2 duplettia, 3 H, J = 11 Hz), 2,88 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,00 - 1,60 (in, 4 H) 5 13C-NMR (67,8 MHz, CDCl-j) : <$171,55, 171,49, 141,39, 141,00, 138,10, 137,88, 129,95, 128,81, 128,06, 127,53, 126,83, 126,22, 63,08, 63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21, 25,41 10 Massaspektri (m/e): 377 (M+ + H)
Esimerkki 10 (S)-4-/2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli7hydroksi-fosfinyyli?-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Esimerkin 9 mukaista diesteriä (0,239 g, 0,64 mmol) 15 sekoitettiin dioksaanissa (6,5 ml) argonkaasukehän alla. Siihen lisättiin huoneen lämpötilassa 1,0 M LiOH-liuosta (1,9 ml). Tätä seosta sekoitettiin 55 °C:ssa. 2,5 tunnin sekoituksen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja dioksaani ja suurin osa vedestä poistet-20 tiin pyöröhaihduttimella. Puhdistus kromatografisesti HP-20-hartsipylväässä (18 cm x 2,5 cm) käyttäen eluentti-na ensin pelkää vettä ja sen jälkeen MeOH-H20-seosta !.· (1:1) tuotti tulokseksi otsikon mukaisa dilitiumsuolaa
' (0,180 g, 79 %) valkoisena kiinteänä aineena. TLC
' 25 (CH2Cl2-MeOH-AcOH-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,16; : TLC (nPr0H-NH3-H20-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,37.
... Esimerkki 11 (R) -4~//7e) -2- (4 '-fluori-3,3 ', 5-trimetyyli-l, 1' -bifenyl-2-yyli)etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-. . 30 butaanihappo, dilitiumsuola ’* ' A) (E) -tributyyli/2- (4 ' -fluori-3,3 ' , 5-trime- • ' tyyli-1,1'-bifenyl-2-yyli)etenyyli7tina
Viite: M. A. Miftakov et ai.. Synthesis (Comm.) 1985, 496 - 499 35 Seokseen, joka sisälsi 2-etynyyli-41-fluori- 3,3 ', 5-trimetyyli-l, 1' -bifenyyliä (1,7 g, 7,13 mmol) ja ιοί 87927 (n-C^Hg)^SnH:ta (2,9 ml, 10,7 mmol, 1,5 ekv.), lisättiin AIBN:ä (7,0 g, 0,426 mmol), ja liuos kuumennettiin nopeasti argonin alla 120 °C:seen (öljyhaude). Sen jälkeen kun liuosta oli pidetty 120 °C:ssa 15 minuuttia lisät-5 tiin lisää (n-C^H^)^SnH:ta (0,39 ml, 1,43 mmol, 0,2 ekv.) ja kuumennsuta jatkettiin kaikkiaan 3 tuntia. Keltainen seos jäähdytettiin ja puhdistettiin Kugelrohr-tislauksel-la 0,1 mmHg:n paineessa 240 °C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 3,073 g (81 %) otsikon mukaista vinyylistannaa-10 nia värittömänä nesteenä. TLC (heksaani): tuotteen Rf = 0,45, UV ja PMA. Tuote on epästabiili silikageelillä (juovia pohjaviivaan päin).
13C-NMR (67,5 MHz, CDC13): rf 9,5 , 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9, 128,8, 130,4, 15 133,0, 135,6, 136,1, 138,1, 140,0, 144,4, 160,3 (JC_F = 244 Hz) ppm 1H-NMR: rf 0,8 - 1,5 ppm (27 H, m, Sn(Bu>3), 2,27, 2,31, 2,36, (9 H, 3 singlettiä, aromaattiset CH3:t), 6,05 (1 H, d, J = 20 Hz, PhCH=CHSn), 6,68 (1 H, d, J = 20 Hz, PhCH = 20 CHSn), 6,90 - 7,13 (5 H, m, aromaattiset protonit) B) (E)-4'-fluori-2-(2-jodietenyyli)-3,3',5- trimetyyli-1,11-bifenyyli
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua vi- • ' : nyylistannaania (1,537 g, 2,89 mmol) kuivassa Et~0:ssa * · <£ 25 (20 ml), lisättiin jodia (734 mg, 2,9 mmol, 1 ekv.), ' ja ruskehtavaa liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilas sa argonin alla 2 tuntia. Seos pestiin kylläisellä nat-• riumtiosulfaatilla, 10-%:isella NH4OH:lla ja kylläisel lä NaCl:llä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatil-. . 30 la ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,639 g keltaista öljyä. Raakatuote puhdsitettiin flash-kromatografia-käsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä (160 g) ja eluenttina heksaani. Yhdistetyistä tuote jakeista saa-····· tiin 832 mg (65 %) haluttua, puhdasta, otsikon mukaista 35 vinyylijodidia vaalenakeltaisena öljynä, joka kiteytyi » * · '***_ hitaasi seisoessaan; sp. 53 - 55 °C. TLC (heksaani: • # · » · 102 87927 trans-olefiinin Rf = 0,31 (cis-olefiinin Rf = 0,26), UV, PMA.
1H-NMR (270 MHz): c(2,30 & 2,32 ppm (9 H, 2 singlettiä, aromaattiset metyylit), 6,05 (1 H, d, J = 5 Hz, -HC=CHI), 5 6,92 - 7,10 (5 H, m, aromaattiset H:t), 7,24 (1 H, d, J = 15 Hz, PhCH=CHI) 13C-NMR (67,5 MHz): d’14,6, 21,0, 21,1, 81,0, (=CH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2, 135,8, 137,2, 140,1, 143,1 (PhCH=CHI), 10 161,0 (J„ „ = 244 Hz) ppm
Huomautus: Sekajakeista ajettu H-NMR-spektri (270 MHz, CDC13) osoitettu läheisen liikkuvan epäpuhtauden cis-vinyylijodidiksi, 66,54 ppm (1 H, d, JHaHk = 7,9 Hz (PHCH, =CH -I) ) D cl 15 C) (R)-3-/7(l,l-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7- oksi7-4-/7TE)-2-(4'-fluori-3,3',5'-trimetyyli-1,1'-bi-fenyl-2-yyli)etenyyli7metoksifosfinyyli7butaanihappo, metyyliesteri -78-°C:iseen (hiilihappojää-asetonihaude) liuok-20 seen, joka sisälsi osassa B valmistettua vinyylijodidia (812 mg, 2,22 mmol) kuivassa THF:ssä (6 ml), lisättiin pisaroittain ruiskulla 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta : (1,4 ml, 2,2 mmol, 1 ekv.), ja vaaleankeltaista seosta sekoitettiin argonin alla -78 °C:ssa 45 minuuttia. Anioni ·· ^ 25 siirrettiin sitten putkea pitkin pisaroittan 10 minuutin \ aikana suoraan -78-°C:iseen liuokseen, joka sisälsi esi- ; / merkin 1 osan F mukaista fosfonokloridaattia (noin 3,5 "/·' mmol, 1,58 ekv.) kuivassa THF:ssä (6 ml). Keltaista ·'. seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, jonka jäl- 30 keen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Seokseen li-*/·· sättiin huoneen lämpötilassa kyllästä NH^Cl:ä (5 ml).
: : : Seos laimennettiin Et20:lla, ja eetterikerros pestiin ... kylläisellä NH4Cl:llä ja kylläisellä NaCl:llä, kuivat- tiin sitten vedettömällä MgS04:llä ja haihdutettiin, 35 jolloin saatiin 2,083 g keltaista öljyä. Raakatuote # puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen 103 8 7 927
absorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-asetoni-seosta (85:15). Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 249 mg (17 %) haluttua trans-olefiini-fosfinaattia vaaleankeltaisena öljynä. NMR osoitti di-5 astereomeerien (fosforin kohdalla) suhteeksi seoksessa noin 1:1. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,35, UV ja PMA. O
1H-NMR: (J3,27 ppm (3 H, d, JH_p = 11,6 Hz, -POCH3), 3,57 & 3,60 (3 H, 2 singlettiä, diasteromeerit, 10 4,33 & 4,50 (1 H, 2 multiplettiä, diastereomeerit, -CH^CH(OSirj)CH2~), 4,84 & 5,25 (1 H, 2 kaksoisdupletit, diastereomeerit, = 17,9 Hz, JHa_p = 25,3 Hz,
O
PhCH, =CH —P—) 15 D) (R)-4-//7e)-2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli- 1,1'-bifenyl-2-yyli)etenyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa C valmistettua silyy-lieetteriä (249 mg, 0,370 mmol) THF:ssä (5,0 ml), lisät-20 tiin perätysten jääetikkaa (5 ja 1, 1,48 mmol, 4,0 ekv.) ja 1.0 M (n-C^Hg)^NNF:n THF-liuosta (1,1 ml, 1,1 mmol, 3.0 ekv.), ja keltaista seosta sekoitettiin huoneen :lämpötilassa argonin alla yön yli. Seos laimennettiin - - kylmällä vedellä (10 ml) ja uutettiin EtOAc:llä. Orgaa- 25 ninen faasi pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisel-*. lä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettämällä Na2SO^:llä ja "· haihdutettiin, jolloin saatiin 243 mg keltaista öljyä.
Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyl-lä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina 30 heksaani-asetonisestoa (55:45). Tuotejakeet yhdistetiin : ·.: ja haihdutettiin, jolloin saatiin 121 mg (75 %) halut- tua otsikon mukaista hydroksidiesteriä värittömänä viskoosina öljynä. TLC (asetoni-heksaaniseos suhteessa 6:4): ‘ 35 Rf = 0,62 UV ja PMA.
104 37927 o 1h-NMR: 41,8 - 2,06 ppm (2 H, m, CHjO-PCH,,-) , 2,30, 2,35, 2,40 (9 H, 3 singlettia, aromaattiset CH3:t), 2,40 - 2,60 (2 H, m, -CH (OH) CH2CC>2CH3) , 3,50 ja 3,55 (3 H, 0
II
5 2 dublettia, diastereomeerit, -POCH0, J„ _ = 12 Hz),
1 j rl-F
3,64 (3 H, s, -C02CH3), 3,77 ja 3,84 (1 H, 2 duplettia, diastereomeerit, -CH(OH)-), 4,28 ja 4,38 (1 H, 2 leveätä multiplettiä, -CH^(OH)-), 5,52 (1 H, 2 kaksoisduplettia, diastereomeerit, JHH-kytkentä & JHp-kytkentä,
10 O
PhCH=CH-P(OCH )-), 6,90 - 7,10 (5 H, aromaattiset pro- f ^ tönit), 7,50 (1 H, multipletti, diasteromeerit & J„ - nn
O
kytkentä, PhCH=CH-P(OCH3)-) 15 E) (R)-4-//(E)-2-(4'fluori-3,3',5-trimetyyli- 1,1'-bifenyl-2-yyli)etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa D valmistettua hydroksidiesteriä (121 mg, 0,279 mmol) dioksaanissa 20 (2 ml), lisättiin ylimäärin 1,0 N LiOH:ta (0,98 mg, 0,98 mmol, 3,5 ekv.)/ ja kirkasta vaaleankeltaista seosta sekoitettiin argonin alla 50 °C:ssa (öljyhaude) 1,5 : .·. tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja suo- datettiin, ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös ;· ^ 25 liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään ja käsi-teltiin kromatografisesti HP-20-hartsilla (8 cm:n ker-; . ros, pylvään halkaisija 25 mm) ja käyttäen eluenttina ensin vettä (200 ml), sitten H20-CH30H-seosta (80:20) ja lopuksi H20-CH30H-seosta (60:40). Tuotejakeet haih-30 dutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen ·*.'·; (50 ml) , ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 91 mg '· : : puhdasta otsikon mukaista dilitiumsuolaa hygroskooppi- ,·’·· sena valkoisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (CH2C12- CH3OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,19, UV ja PMA.
I; 105 87927
Esimerkit 12 - 24
Noudattamalla edellä pääpiirteittäin esitettyjä ja aikaisemmissa työskentelyesimerkeissä kuvattuja menettelytapoja voidaan valmistaa seuraavat lisäyhdisteet: 5
0 H
Il | χ
R-P-CH2-C-CH2-C02-R
X OH
z 106 37927
Esim. x
nro R _Z_ . x R
12. OH -CH2 -CH2CH2- h 0 3 13. c2h5o chT\Q/ -ch-ch- ch3 CH * ,3 L C1
14. OH (qY “C=C- H
cih^v C2H5 15- OLi φ-ΟΙ,-Ο -CH2CH2- Li ;ΐ: ®k,,
.· : 16· OH [θ'] -CH-CH- H
:.0 (o}oX" » * · • a » 17· 0Li föj -CSC- Li =h2^Ö) 107 3 7 92 7
Esim. X
nro R __2__ _1- -S
18. och3 (~) -ch2ch2- ch3
19. OK C.H.-CH -CH-CH- °K
2 5 | C-0
O
-£0-“· CH3 20. OM (ÖVcHj-O -CK- “a is όότ'Α :V: 21. OH (ÖVcH,-0 -CH2;H2- ”
w IL
-ώ!τ·
.·. : H
· • 1 108 37527
Esim. n* nro _s_ _£_--i- —-- CH -C-C-0
22. OH 2 ^ \ O \ -CH2CH2" H
OH
23. CH30 (O)- -CSma!- CH3
24. OH (oy{oy- -CSC- H
T§) 109 879 2 7
Esimerkki 25 (S)-4-(hydroksimetoksifosfinyyli)—3—//T1,1-di-metyylietyyli)difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, metyyli-esteri, disykloheksyyliamiinisuola (1:1) 5 A) (S)-4-(di-isopropyloksifosfinyyl i)-3-//7l,l- dimetyylietyyli)difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, metyy-liesteri
Esimerkin 1 osan F(2) mukaista jodidia (45,1 mmol, 21,70 g) sekoitettiin suuressa alipaineessa 30 minuuttia. 10 Siihen lisättiin yhdessä erässä vastatislattua tri-iso-propyylifosfiittia (0,451 mol, 93,92 g, 113,37 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin argonin alla ja kuumennettiin 155-°C:isessa öljyhauteessa 16,5 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen tri-15 isopropyylifosfiitti ja haihtuvat reaktiotuotteet pois tettiin lyhyttietislauksella (10 mmHg) ja sitä seuranneella Kugelrohr-tislauksella (0,50 mmHg, 100 °C, 8 tuntia) . Tuote puhdistettiin edelleen flash-kromatografi-käsittelyllä (pylvään halkaisija 95 mm, 15 cm:n kerros 20 Merckin silikageeliä, eluenttina heksaani-asetoni- tolueeniseos suhteessa 6:3:1, virtausnopeus 5 cm/min, jakeiden koko 50 ml), jolloin saatiin 17,68 g (33,96 : mmol; saanto 75 %) otsikon mukaista isopropyyifosfonaat- ... tia kirkkaana viskoosina öljynä. TLC (silikageeli, hek- ... 25 saani-asetoni-tolueeniseos suhteessa 6:3:1): Rf = 0,32.
·. ·. 1NMR (270 MHz, CDC13) : tf7,70 - 7,65 (m, 4 H), 7,45 - 7,35 (m, 6 H), 4,57 - 4,44 (m, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 2,94 ja 2,88 (2 x d, 1 H J = 3,7 Hz), 2,65 ja 2,60 :· (2 x d, 1 H J = 7,4 Hz), 2,24 - 1,87 (joukko m:iä, 2 H), 30 1,19 ja 1,12 (2 x d, 12 H J = 6,3 Hz), 1,01 (s, 9 H) B. (S)-4-(hydroksimetoksifosfinyyli)-3-//7l,1-dimetyylietyyli)difenyylisililyl7oksi7butaanihappo, .···_ metyyliesteri, disykloheksyyliamiinisuola (1:1)
Osassa A valmistettua isopropyylifosfonaattia 35 (30,5 mmol, 10,66 g) sekoitettiin kuivassa CH2Cl2:ssa (80 ml) argonin alla huoneen lämpötilassa. Tähän liuok- no 37927 seen lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana bistrime-tyylisilyylitrifluoriasetamidi (BSTFA) (32,8 mmol, 8,44 g, 8,71 ml) ja sen jälkeen pisaroittain 10 minuutin aikana trimetyylisilyylibromidi (TMSBr) (51,3 mmol, 7,84 g, 5 6,75 ml). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 20 tuntia, siihen lisättiin 5-%:ista KHSO^:n vesiliuosta (200 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia. Vesikerros uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, 10 pestiin kertaalleen kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin Na2SO^:llä ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös tislattiin kahdesti atseotrooppisesti bentseenin (50 ml) kanssa. Muodostunut sakka suspendoitiin tolueeniin, ja suspensio suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja toistet-15 tiin atseotrooppinen tislaus- ja suodatusprosessi. Tulokseksi saatu suodos haihdutettiin alipaineessa, ja sen jälkeen sitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa ali-paienessa 5 tuntia. Syntynyttä viskoosia kirkasta öljyä sekoitettiin kuivassa pyridiinissä (50 ml) argonin alla 20 huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin yhdessä erässä disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC) (22,6 mmol, 4,65 g) ja sen jälkeen metanolia (41,0 mmol, 1,31 g, 1,67 ml). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 20 tuntia, se suodatettiin lasi-.’ 25 sintteriin muodostetun piimaakerroksen läpi. Piimää pes- tiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, ja liuos pestiin kahdesti 5-%:isella KHSO^in vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuok-30 sella. Orgaaninen uuttoliuos kuivattiin Na2SO^:lla ja suodatettiin, suodos väkevöitiin ja tislattiin kahdesti atseotrooppisesti tolueenin kanssa, jäännös suspendoitiin tolueeniin ja suodatettiin. Tulokseksi saatu suodos väkevöitiin uudelleen, tislattiin atseotrooppi-‘35 sesti ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin alipai- *· neessa ja sijoitettiin suureen alipaineeseen 6 tunnik- 111 37927 si, jolloin saatiin fosfonaattimonoesteriä kirkkaana viskoosina öljynä (10,2 g, saanto >100 %). Fosfonaattimono-esteri /1,21 g:n erää pidettiin pumpulla aikaan saadussa suuressa alipaineessa 4 tuntia, jolloin saatiin 1,16 g 5 (2,57 mmol) ainetta/ liuotettiin kuivaan etyylieette- riin (10 ml), ja liuokseen lisättiin pisaroittain di-sykloheksyyliamiinia (2,65 mmol, 0,481 g, 0,528 ml). Tulokseksi saatua homogeenista liuosta seisotettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia, jolloin seurauksena oli huo-10 mättävä kiteiden muodostuminen. Seosta säilytettiin -20 °C:ssa 16 tuntia, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Kiteet pestiin kylmällä kuivalla etyylieetterillä, ja sen jälkeen niitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa P203:n 15 päällä 18 tuntia. Sen jälkeen kiteitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 45 °C:ssa 4 tuntia, jolloin saatiin 1,25 g (1,98 mmol; saanto 77 %) otsikon mukaista disykloheksyyliamiinisuolaa valkoisena jauhemaisena aineena, sp. 155 - 156 °C. TLC (silikagee-20 li, 20 % MeOH:ta sisältävä CH2C12): Rf = 0,57.
1H-NMR (270 MHz, CDC13):61,71 - 7,65 (m, 4 H), 7,40 - 7,32 (m, 6 H), 4,02 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H) 3,28 ja 3,22 • (m, 1H) , 3,11 (d, 3 H J = 11 Hz) , 2,77 - 2,64 (m, 2 H) , 2,62 - 2,56 (m, 1 H), 1,92 - 1,08 (joukko m:iä, 22 H), 25 1,00 (S, 9 H) *. Massaspektri (FAB) : 632 (M + H) + ” IR (KBr) : 3466 - 3457 (leveä), 3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 30 1061, 1051, 820 cm"1 V Alkuaineanalyysi (C22H31°6PSlC12H23N*: *' Laskettu: C, 64,63; H, 8,61; N, 2,22
Todettu: C, 64,51; H, 8,49; N, 2,18 112 37927
Esimerkki 26 (E)-4-//2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bi-fenyl-2-yyli)etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibu-taanihappo, dilitiumsuola 5 A) /2-(4'-fluori-3,3' ,5-trimetyyli-l,1'-bifenyl- 2-yyli)-2-hydroksietyyli7fosfonihappo, dimetyyliesteri -78-°C:iseen (CC^-asetonihaude) liuokseen, joka sisälsi dimetyylimetyylifosfonaattia (1,8 ml, 16,5 mmol, 1,6 ekv.) kuivassa THF:ssä (20 ml), lisättiin pisaroit-10 tain 20 minuutin aikana 1,6 M n-butyylilitiumin heksaa-niliuosta (9,7 ml, 15,5 mmol, 1,5 ekv.), ja tulokseksi saatua valkoista suspensiota sekoitettiin argonin alla -78 °C:ssa 60 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin esimerkin 1 osan C mukaista bifenyylialdehydiä (2,5 g, 10,3 15 mmol, 1 ekv.) kuivassa THF:ssä (10 ml) pisaroittain 15 minuutin aikana, jolloin syntyi vaaleanoranssi suspensio. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty -78 °C:ssa 30 minuuttia, siihen lisättiin pisaroittain kylläistä NH^Cl:ä (10 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen 20 lämpötilaan. Seokselle suoritettiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 4,127 g keltaista öljyä, joka kiteytyi hitaasti - - 25 seisoessaan. Kiteitä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin suodatuksen ja alipaineessa kuivauksen jälkeen 3,38 g (89,4 %) puhdasta otsikon mukaista hyd-roksifosfonaattia valkoisina neulasina, joiden sulamispiste oli 98 - 100 °C. 233 mg lisää (yhteensä 3,613 g, 30 saanto 95,6 %) puhdasta otsikon mukaista yhdistettä saa-• ' tiin talteen käsittelemällä emäliuos (603 mg) flash- kromatografisesti LPS-l-silikageelillä (40:1) käyttäen eluenttina heksaani-asetoniseosta (7:3). TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,33, UV ja PMA.
35 Alkuaineanalyysi (ci9H24°4PF^: " Laskettu: C, 62,29; H, 6,60; F, 5,19; P, 8,45 —: Todettu: C, 62,66; H, 6,56; F, 5,03; P, 8,68 113 87927 B) /2-(41-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl- 2-yyli)etenyyli/fosfonihappo, dimetyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua hyd-roksifosfonaattia (3,513 g, 9,6 mmol) kuivassa (kuivattu 5 4 A:n molekyyliseuloilla) tolueenissa (15 ml), lisättiin pTsOH·IH2O:ta (91 mg, 0,48 mmol, 0,05 ekv.), ja seosta refluksoitiin 4 A:n molekyyliseuloja sisältävän Soxhlet-laitteen läpi argonin alla 16 tuntia. Reaktion kuluessa lisättiin lisää pTsOH'l^Orta seuraavin aikavälein: 3,5 10 tuntia (91 mg), 5,0 tuntia (91 mg) ja 6,5 tuntia (91 mg). Seos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kylläisellä NaHCO^rlla, jolloin syntyi vesifaasi ja orgaaninen faasi sekä faasien väliin öljymäinen kerros. Vesifaasi ja öljymäinen kerros kerättiin talteen ja pes-15 tiin etyyliasetaatilla, ja etyyliasetaattikerros pestiin kylläisellä NaHCO^slla ja laitettiin sivuun. Molemmat vetykarbonaattipesuliuokset tehtiin happamiksi väkevällä HCl:llä ja uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivat-20 tiin vedettömällä NajSO^llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 520 mg fosfonihappomonoesteriä. Diesteri muodostettiin uudelleen liuottamalla öljy trimetyyliortoformi-aattiin (5 ml) ja refluksoimalla seosta argonin alla — 4 tuntia. Ylimääräinen formiaatti poistettiin alipai- ! 25 neessa, jolloin saatiin keltainen öljy, joka liuotet- . ttiin etyyliasetaattiin ja yhdistettiin alkuperäiseen neutraaliin orgaaniseen faasiin. Etyyliasetaattikerros pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella kuivattiin vedettö-V mällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30 3,396 g keltaista öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina LPS-1-silikageeliä (40:1) ja eluenttina heksaani-ase-,λ toniseosta (75:25). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 2,987 g (89,4 I) otsikon mukaista trans-vinyyli-‘35 dimetyylifosfonaattia kullanvärisenä öljynä. TLC (heksaa-ni-asetoniseos suhteessa 1: 1): Rf = 0,44 UV ja PMA.
114 37927 1H-NMR (CDC13): (52,27 (3 H, d, JR_p = 1,6 Hz), 2,33 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 3,61 (6 H, d, JR_p = 11 Hz), 5,51 (1 H, dd, JR_R = 18 Hz, JR_p = 20,6 Hz), 6,95 - 7,09 (5 H, m), 7,48 (1 H, dd, JR_R = 17,9 Hz, JR_p = 23,7 Hz) ppm.
5 13C-NMR (CDC13): (514,4, 20,9, 52,0 (Jc_p = 5,7 Hz), 114.4, 114,7, 119,2 (Jc_p = 185,5 Hz), 124,3, 124,5, 128,4, 128.5, 129,0, 130,6, 130,9, 132,6, 132,7, 134,6, 173,1, 141,0, 148,2, 148,2 (Jc_p = 5,7 Hz), 160,5 (Jc_p = 244,1 Hz) C) /2-(4'-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'-bifenyΙ-ΙΟ 2-yyli)etenyyli/fosfonihappo, monometyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa E valmistettua ,vi-nyylidimetyylifosfonaattia (2,895 g, 8,31 mmol) dioksaa-nissa (20 ml), lisättiin 1,0 N LiOH-liuosta (12,5 ml, 12,5 mmol, 1,5 ekv.), ja tulokseksi saatua seosta sekoi-15 tettiin 75 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 70 minuuttia.
15 minuutin kuumennuksen jälkeen seos muuttui homogeeniseksi. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sen pH säädettiin 1,0 N Helillä (noin 15 ml) arvoon 1 ja se uutettiin etyyliasetaatilla (kahdesti), ja orgaaninen 20 faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:lla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,663 g (95,8 %) haluttua otsikon mukaista monometyyliesteriä kirkkaana värittömänä öljynä.
*. . TLC (CH2Cl2-CH3OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,75, /. 25 UV ja PMA.
. Massaspektri: 335 (M + H)+ (havaittu) 1H-NMR (CDC13): d2,25 (3 H, d, JR_p = 1,6 Hz), 2,33 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 3,53 (3 H, d, JR_p = 11 Hz), 5,61 (1 H, dd, JR_R = 18 Hz, JR_p = 20,6 Hz), 6,90 -30 7,12 (5 H, m), 7,38 (1 H, dd, JR_R = 18 Hz, JN_p = 24 Hz) ppm * · D) 4-//2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'- bifenyl-2-yyli) etenyylijmetoksifosf inyyli/oksobutaani-happo, metyyliesteri 35 Suspensioon, joka sisälsi 60-%:ista NaH:n mine- raaliöljydispersiota (168 mg, 4,2 mmol, 1,4 ekv.) kui- L: 115 37927 vassa THFrssä (10 ml) ja jota sekoitettiin 0 °C:ssa (jää-haude) argonin alla, lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana tislattu metyyliasetoasetaatti (420 pl, 3,9 mmol, 1,3 ekv.). Tulokseksi saatua kirkasta liuosta sekoitet-5 tiin 0 °C:ssa 15 minuutissa, jonka jälkeen siihen lisättiin 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (2,25 ml, 3,6 mmol, 1,2 ekv.) 10 minuutin aikana. Keltaista di-anioniliuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin -78 °C:seen valmistauduttaessa 10 fosfonokloridaatin lisäykseen.
Fosfonokloridaatti valmistettiin osan C otsikon mukaisesta monometyylietyyliesteristä seuraavaa menetelmää noudattaen. Liuokseen, joka sisälsi osassa C valmistetua fosfonihappomonometyyliesteriä (960 mg, 2,87 mmol) kui-15 vassa Ci^C^sssa (8 ml), lisättiin tislattua trimetyy-lisilyylidietyyiamiinia (750 pl, 5,98 mmol, 2 ekv.), ja kirkasta seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos haihdutettiin alipaineessa ja uudelleen atseotrooppisesti bentseenin (2 x 15 ml) kans-20 sa, ja viskoosi öljy jätettiin alipainepumppuun yhdistetyksi 15 minuutiksi, öljy liuotettiin kuivaan Cl^C^seen (8 ml), joka sisälsi kuivaa THF:ä (1 pisara), liuos jääh-dytettiin 0 °C:seen (jäähaude) , ja siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana argonin alla tislattua : 25 oksalyylikloridia (290 pl, 3,3 mmol, 1,1 ekv.). Sen : jälkeen kun seosta oli pidetty 0 °C:ssa 15 minuuttia, • : sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia ja :V: sitten se haihdutettin alipaineessa. Epäpuhdas öljy tis lattiin atseotrooppisesti kuivan bentseenin (2 x 15 ml) .·. : 30 kanssa, jolloin saatiin haihdutuksen vakuumipumpun avul-,*.· la suoritetun 15 minuutin kuivauksen jälkeen puhdistama- tonta fosfonokloridaattia vaaleankeltaisena öljynä.
Fosfonokloridaatti (noin 2,9 mmol, 1 ekv.), joka '· ' oli liuotettu Kuivaan THFsään (8 ml) , jonka lämpötila 35 oli -78 °C, siirrettiin putken akutta pisaroittain 30 minuutin aikana -78-°C:iseen metyyliasetoasetaatti- 116 87927 anioniliuokseen. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty -78 °C:ssa 30 minuuttia, oranssinruskeaan seokseen lisättiin pisaroittain kylläistä NH^Cliä (8 ml) ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin 5 etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä NaHCO^illa ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,481 g oranssia öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina 10 Merckin silikageeliä ja eluenttina heksaani-asetoniseosta (9:1) ja sen jälkeen heksaaniasetoniseosta (1:1). Tuote-jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 813 mg (62,9 %) haluttua otsikon mukaista vinyylifosfiini-happodiesteriä viskoosina vaaleankeltaisena öljynä. TLC 15 (heksaani-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,42, UV ja PMA.
1H-NMR (CDC13) : 6 2,28 (3 H, s), 2,34 (3 H, s), 2,40 (3H, s), 3,15 (2 H, dd, JH_H = 4,7 Hz, JR_p = 18,2 Hz), 3,54 (3 H, d, JH_p = 11,6 Hz), 3,63 (2 H, s), 3,72 (3 H, s), 5,57 20 (1 H, dd, JR_H = 17,9 Hz, JR_p 25,3 Hz), 6,95 - 7,09 (5 H, m), 7,52 (1 H, dd, JR_R = 17,9 Hz, JR_p = 22,7 Hz) ppm 13NMR (CDC13): 614,0 (JC_F = 3,9 Hz), 20,6, 45,3 (Jc_p = ';V 85'9 Hz>' 49'6' 50'9 (Jc-p = 5'8 Hz) ' 5'18' 113'6' 115'0' 121,4 (Jc_p = 128,9 Hz), 123,6, 124,7, 128, 187,7, 129,5, : 25 130,3, 130,8, 132,1, 132,4, 136,4, 136,8, 138,2, 140,7, V-i 149,2 (Jc_p = 4,9 Hz), 160,3 (Jc_p = 245,1 Hz), 166,7, : 194,4 (Jc_p = 4,9 Hz) ppm.
E) (E)-4-//2-(4’-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etenyyli/metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-.·. : 30 butaanihappo, metyyliesteri _··· 0-°C:iseen (jäähaude) liukseen, joka sisälsi osas sa D valmsitettua ketonia (585 mg, 1,35 mmol) kuivassa ·...·' THF:ssä (4 ml), lisättiin kiinteätä NaBH^.-ää (51 mg, 1,35 mmol, 1 mooliekv.) ja sen jälkeen pisroittain kui-. 35 vaa CH3OH:ta (1 ml, kuivattu 4 A:n molekyyliseuloilla), ’ja keltaista seosta sekoitettiin argonin alla 0 °C:ssa 117 37927 30 minuuttia. Seokseen lisättiin 0 °C:ssa reagenssi-laatua olevaa asetonia (6,5 ml) ja sen jälkeen CC-4 -silikageeliä (500 mg). Suspensio lämmitettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin lasisintterin läpi, pestiin 5 etyyliasetaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 607 mg keltaista öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsor-benttina Merckin silikageeliä (30:1) ja eluenttina pelkkää etyyliasetaattia. Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin 10 saatiin 340 mg (57,6 %) haluttua otsikon mukaista alkoholia vaaleankeltaisen öljynä. TLC (etyyliasetaatti):
Rf = 0,19, UV ja PMA.
Massaspektri: 435 (M + H)+ (havaittu) 1H-NMR CDC13) : 0,90 (2 H, m), 2,27 ja 2,28 (3 H, 2 sing- 15 lettiä), 2,34 (3 H, s), 2,39 ja 2,40 (3 H, singlettejä), 2,56 (2 H, d), 3,52 (3 H, d, JR_p = 11,1 Hz), 3,69 ja 3,70 (3 H, 2 singlettiä) 3,79 ja 3,90 (1 H, 2 duplettia), 5,52 ja 5,54 (1 H, 2 kaksoisuplettia, J„ „ = 18 Hz, rl—n JH_p = 2,48 Hz), 6,95 - 7,02 (5 H, m), 7,52 - 7,54 (1 H, 20 2dd, JR_R = 18 Hz, JR_p = 21,6 Hz) ppm.
13C NMR (CDC13)(R,S-seos):$14,3 (JC_F = 3,9 Hz), 20,8, 35,4 ja 35,8 (Jc_p = 100,6 Hz), 42,0 (Jc_p = 12,7 Hz), ·; _· 50,7 (Jc_p = 6,8 Hz), 56,5, 63,2 (Jc_p = 3,9 Hz), 113,8, 115,3, 122,9 ja 123,2 (Jc_p = 122,1 Hz), 123,8, 128,2, | V 25 128,7, 129,0, 130,4, 131,4, 132,3, 132,7, 136,6, 137,0, 138,2, 140,8, 148,2 ja 148,8 (Jc_p = 4,9 Hz), 160,5 :V: ^JC-F = 245,1 Hz), 171,8 ppm.
F. (E)-4-//2-(4,-fluori-3,3,,5,-trimetyyli-l,l'-bifenyl-2-yyli)etenyyli/hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-: 30 butaanihappo, dilitiumsuola ·.- Liuokseen, joka sisälsi osassa E valmsitettua di- esteriä (339 mg, 0,781 mmol) dioksaanissa (8 ml), lisät- I t 4 tiin ylimäärin 1,0 N LiOH:ta (2,3 ml, 2,3 mmol, 3 ekv.), ja seosta kuumennettiin 50 °C:ssa (öljyhaude) argonin 35 alla 1,5 tuntia. 15 minuutin kuluttua ilmestyi valkoinen ’ sakka. Seos laimennettiin lämpimänä lisäämällä siihen 118 37927 vettä, kunnes kaikki kiintoaine oli liuennut, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään ja käsiteltiin kromatografisesti HP-20 -hartsilla 5 käyttäen eluoidessa lineaarista liuotingradienttia pelkästä vedestä pelkkään CH^OHthon. Tuotejakeet haihdutettiin, valkoinen jäännös liuotettiin veteen (50 ml), ja liuos suodatettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 270 mg (82,7 %) haluttua otsikon mukaista dilitium-10 suolaa hygroskooppisena valkoisena kylmäkuivaustuottee-na. TLC (CI^C^-CH^OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,33, UV ja PMA.
Alkuaineanalyysi (C21H2205FP*2Ij* + 0/63 mol ^O, M = 429,57) 15 Laskettu: C, 58,71; H, 5,46; F, 4,42; P, 7,21 Todettu: C, 58,71; H, 5,70; F, 4,18; P, 6,96 1H-NMR (CDC13): <U,59 (2 H, multipletti) , 2,24 - 2,37 (2 H, 3 multiplettiä, J„ „ = 8,5 Hz + 4,4 Hz), 2,28 rl” xl (3 H, dupletti, J„ „ = 1,8 Hz), 2,30 ja 2,39 (6 H, 2 ri”r 20 singlettiä) , 4,14 (1 H, multipletti), 5,78 (1 H, JH-H = 17,9 Hz' JH-P = 20,5 Hz' 6'88 " 7,21 (6 H' multipletti) ·;· : Esimerkki 27 4-//2-(4’-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-: 25 2-yyli)etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani- happo, dilitiumsuola - : : A) 4-//2-(4'-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'- •bifenyl-2-yyli)etyyli7metoksifosfinyyli/-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri .·. : 30 Argonilla huuhdottuun liuokseen, joka sisälsi esimerkin 6 osan E mukaista trans-vinyylifosfinaattia (297 mg) CH3OH:ssa (6 ml), lisättiin 10 % Pd/C-kata-lysaattoria (74 mg, 25 paino-%) , ja mustaa suspensiota ravistettiin Parrin laitteessa H2:n (2,8 bar) alla 3 35 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla seos tiiviisti pakkautuneen piimään läpi, ja suodos haihdu- 119 87 927 tettiin alipaineessa öljyksi, ölky kiteytettiin heksaanis-sa, jolloin saatiin suodatuksen ja alipaineessa kuivauksen jälkeen 267 mg (89,5 %) otsikon mukaista tyydytettyä fos-finaattia valkoisena kiteisenä aineena. TLC (EtOAc): 5 Rf = 0,20, UV ja PMA.
Massaspektri: 437 (M + H)+ (havaittu) ^H-NMR (270 MHz, CDC13): ($1,55 - 1,87 (4 H, m), 2,29 ja 2,30 ja 2,31 (6 H, 3 singlettiä), 2,35 (3 H, d, Ju _ = n—r 2,1 Hz), 2,52 (2 H, m), 2,78 (2 H, m), 3,50 ja 3,55 10 (3 H, 2 duplettia JH_p = 4,3 Hz), 3,71 (3 H, s), 3,86 ja 3,91 (1 H, 2 singlettiä), 4,25 ja 4,39 (1 H, 2 leveätä multiplettiä) ppm.
B) 4-/72-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l, 1' -bifenyl-2-yyli)etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-15 butaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua diesteriä (250 mg, 0,573 mmol) dioksaanissa (6 ml), lisättiin ylimäärin 1,0 N LiOHzta (1,72 ml, 3 ekv.), ja sesota kuumennettiin 50 °C:ssa (öljyhaude) argonin al-20 la 1,5 tuntia. 15 minuutin kuluttua ilmestyi valkoinen sakka. Seos laimennettiin lämpimänä lisäämällä siihen : vettä, kunnes kaikka kiintoaine oli liuennut, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin alipai-; neessa, ja valkoinen jäännös liuotettiin mahdollisimman • - 25 pieneen määrään vettä ja käsiteltiin kromtografisesti '·‘ HP-20 -hartsilla käyttäen eluenttina ensin pelkkää vet- tä (kunnes eluaatti oli neutraali) ja sen jälkeen pelk-· kää CH^CHrta. Tuotejakeet haihdutettiin alipaineessa valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, josta poistettiin mah-‘ 20 dollisesti jäljellä oleva liuotin kahdesti atseotrooppi- sesti CH^Csn kanssa tislaamalla, ja se kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 131 mg (55 %) haluttua otsi-"·· kon mukaista dilitiumsuolaa valkoisena kiinteänä ainee na. TLC (CH2Cl2-CH3OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): 35 Rf = 0,34, UV ja PMA.
• »»t .
120 8 7 927
Alkuaineanalyysi (C2iH24°5FPL;*-2 + 0,95 mol H20, M = 437,30)
Laskettu: C, 57,67; H, 5,97; F, 4,34; P, 7,08
Todettu: C, 57,67; H, 5,90; F, 3,92; P, 7,39 5 1H-NMR (CD3OD + D2°): Jl,39 - 1,57 (4 H, multipletti) ppm, 2,22 - 2,37 (2 H, multipletti), 2,26 ja 2,38 (6 H, 2 singlettiä), 2,31 (3 H, dupletti, J„ „ = 1,8 Hz), n*“ I? 2,71 - 2,77 (2 H, multipletti), 4,13 - 4,20 (1 H, multipletti, 6,73 - 7,11 (5 H, multipletti, aromaatti-10 set H:t)
Esimerkki 28 (E)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-etyyli)-lH-indol-2-yyli7etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola 15 A) /2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)- lH-indol-2-yyli7-2-hydroksietyyli7fosfonihappo, dimetyyli-esteri -78-°C:iseen (asetoni-C02~haude) liuokseen, joka sisälsi metyylidimetyylifosfonaattia (1,35 ml, 12,42 20 mmol, 1,6 ekv.) kuivassa THF:ssä (20 ml) lisättiin pisaroittaan 15 minuutin aikana 1,6 M n-BuLi:n heksaani-liuota (7,3 ml, 11,6 mmol, 1,5 ekv.)» ja tulokseksi saatua valkoista suspensiota sekoitettiin argonin alla -78 °C:ssa 1 tunti. Anioniin, jota pidettiin -78 °C:ssa, : * : 25 lisättiin pisroittain 10 minuutian aikana esimerkin 7 : osan E mukainen indolialdehydi (2,183 g, 7,76 mmol) kui- vassa THF: ssä (8 ml), ja tulokseksi saatua vaaleanorans-sia suspensiota sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin pisaroittain kyllästää NH4Cl:ä . . 30 (10 ml), seos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sille suoritettiin partitio veden ja etyyliasetaatin kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksel-r : la, kuivattiin vedettömällä Na2S04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,19 g valkosita kiinteätä ainetta. Epä-35 puhdasta kiinteoainetta trituroitiin lämpimän heksaanin kanssa, jolloin saatiin 2,967 g (94,3 %) puhdasta otsikon I; m 87927 mukaista hydroksifosfonaattia valkoisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 161 - 162 °C. TLC (heksaa-ni-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,29, UV ja PMA. Alkuaineanalyysi (C2iH25°4NPF) ; 5 Laskettu: C, 62,21; H, 6,22; N, 3,46; F, 4,69; P, 7,64
Todettu: C, 62,34; H, 6,32; N, 3,30; F, 4,61; P, 7,32 1H-NMR (CDC13): <$1,69 ja 1,74 (6 H, 2 duplettia) , 2,18 ja 2,56 (2 H, 2 multiplettia), 3,61 (1 H), 3,67 ja 3,71 (6 H, 2 duplettia, JH_p = H Hz), 5,32 (1 H, m), 5,50 10 (1 H, m), 7,04 - 7,25 (4 H, m), 7,33 - 7,39 (2 H, kvar tetti), 7,52 (2 H, AB-kvartetti) ppm 13C NMR (CDC13): <J21,1, 21,3, 33,1 (Jc_p = 136,3 Hz), 48,3, 52,6 ja 52,7 (Jc_p = 5,7 Hz), 62,1 (Jc_p = 3,8 Hz), 112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5, 120, 122, 128,1, 15 130,6, 131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 JC_F = 246,1 Hz) ppm B) Trans-/2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-etyyli)-lH-indol-2-yyli7etenyyli7fosfonihappo, dime-tyyliesteri 20 Osassa A valmistettuun hydroksifosfonaattiin (2,60 g, 6,43 mmol), joka oli liuotettu lämpimään . . bentseeniin (20 ml), lisättiin pTs0H*H20:ta (122 mg, I'. 0,1 ekv.), ja seosta reflukositiin 4 A:n molekyyli- ;· seuloja sisältävän Soxhlet-laitteen läpi argonin alla ·' 25 1 tunti. Keltainen liuos jäähdytettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen faasi pestiin kylläi-sellä NaHC03:lla (kahdesti) ja kylläisellä NaCl:llä, : : : kuivattiin sitten vedettömällä Na^O^llä ja haihdu tettiin, jolloin saatiin 2,238 g (89,9 %) puhdasta otsi-: 30 kon mukaista trans-vinyylifosfonaattia vaaleankeltaisi- na levymäisinä kiteinä, joiden sulamispiste oli 153 -155 °C. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,33, UV ja PMA.
: Massaspektri: 388 (M + H)+ (havaittu) 35 Alkuaineanalyysi (C^H^O-jPNF) :
Laskettu: C, 65,11; H, 5,98; N, 3,62; F, 4,90; P, 7,99
Todettu: C, 65,27; H, 6,03; N, 3,48; F, 5,11; P, 7,98 122 87927 1H-NMR (CDC13): 61,67 (6 H, dupletti) , 3,68 (6 H, d, JH_p = 11,6 Hz), 4,90 (1 H, septetti), 5,73 (1 H, dd, JH-H^tranS^ = Hz' JH-P = l®'2 Hz)/ 7,05 - 7,56 (8 H, m), 7,64 (1 H, dd, JH_H = 17,9 Hz, JH_p = 23,7 Hz), ppm 5 13C-NMR (CDC13): ό21,7, 47,8, 52,2, (Jc_p = 5,7 Hz), 111,8, 115,4, 115,7, 118,5 (Jc_p = 43,5 Hz), 120,1, 120,2, 123,4, 128,2, 130,5, 130,7, 131,1, 131,7, 135,9, 137,9 (Jc_p = 7,6 Hz), 161,9 (Jc_p = 246 Hz) ppm C) Trans-/2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-10 etyyli)-lH-indol-2-yyli7etenyyli7fosfonihappo, mono- metyyliesteri
Osassa B valmistettu dimetyylifosfonaatti (1,787 g, 4,61 mmol) liuotettiin lämpimään dioksaaniin (12 ml), liuokseen lisättiin 1,0 N LiOH:ta (6,9 ml, 6,9 mmol, 15 1,5 ekv.), ja seosta kuumennettiin 75 °C:ssa (öljyhau- de) argonin alla 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin, tehtiin happamaksi 1,0 N HClrllä (8 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (kahdesti), orgaaninen faasi pestiin vedellä (kahdesti) ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivat-20 tiin vedettömällä Na2S04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,859 g keltaista öljyä, öljy liuotettiin lämpimään heksaaniin, liuos jäähdytettiin, ja tuotteen ;V annettiin kiteytyä, jolloin saatiin 1,657 g (96,1 %) ; monohappoa vaalenakeltäisenä kiinteänä aineena, jonka ·' 25 sulamispiste oli 181 - 183 °C.
. : Alkuaineanalyysi (C2oH21°3PNF^ : V.’ Laskettu: C, 64,02; H, 5,70; N, 3,73; F, 5,06; P, 8,25 ’Todettu: C, 64,02; H, 5,87; N, 3,64; F, 5,26; P, 7,90 TLC (CH2Cl2-CH3OH-HOAc-seos suhteessa 20:1:1): Rf =
' 30 0,26, UV ja PMA
.···. 1H-NMR (CDC13): 61,66 (6 H, dupletti), 3,64 (3 H, dup letti, J„ = 11,6 Hz), 4,89 (1 H, septetti), 5,81 (1 H, . * * '. ri“ ir dd, JH_H = 17,9 Hz, JH_p = 18,5 Hz), 7,06 - 7,64 (9 H, multipletti) ppm '· 35 13C-NMR (CDC13) : d'21,8, 47,9, 52,1, (Jc_p = 5,7 Hz), 112,0, 115,5, 115,8, 116,1, 119,0 (Jc_p = 9,5 Hz), I: 123 37927 120,2, 120,4, 123,5, 128,3, 130,4, 130,8, 131,2, 131,8, 131,9, 136,2, 136,8 (Jc_p = 7,6 Hz), 161,9 (JC_F = 246 Hz) ppm D) 4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-5 lH-indol-2-yyli7etenyyli7metoksifosfinyyli7-3-oksobutaani-happo, metyyliesteri
Fosfonikloridaatti valmistettiin seuraavaa menetelmää noudattaen: Liuokseen, joka sisälsi osassa C valmistettua fosfonihapon monometyyliesteriä (1,564 g, 10 4,19 mmol, 1 ekv.) kuivassa CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin tislattu (dietyyliamino)triemtyylisilaania (1,05 ml, 8,38 mmol, 2 ekv.), ja seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin bentseeniin (20 ml), liuos 15 haihdutettiin alipaineessa, ja viskoosi öljy jätettiin vakuumipumppuun yhdistetyksi 15 minuutin ajaksi. Liuos, joka sisälsi puhdistamatonta silyloitua happoa kuivassa C^C^issa (10 ml), joka sisälsi kuivaa DMF:ä (1 pisara), jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain 20 (C0Cl)2:ta (400 ml, 4,61 mmol, 1,1 ekv.), ja seosta sekoitettiin argonin alla 0 °C:ssa 15 minuuttia ja sen • . jälkeen huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Keltainen seos haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin bentsee-; niin (20 ml), ja liuos haihdutettiin alipaineessa ja jä- 25 tettiin vakuumipumppuun yhdistetyksi 15 minuutin ajaksi, jolloin saatiin puhdistamaton fosfonokloridaattia V.‘ viskoosina keltaisena öljynä. Liuos, joka sisälsi fosfo nokloridaattia kuivassa THF:ssä (8 ml) ja jonka lämpötila oli -78 °C, siirrettiin putkea pitkin pisaroittain 30 20 minuutin aikana -78-°C:iseen metyyliasetoasetaatti- dianioniliuokseen, joka valmistettiin esimerkissä 26 ku-; vatulla tavalla metyyliasetoasetaatista (590 pl, '-· 5,45 mmol, 1,3 ekv.), 60-%:isesta NaH:n öljydispersiosta (235 mg, 5,87 mmol, 1,4 ekv.), 1,6 M n-butyylilitiumis- 35 ta (3,1 ml, 5,03 mmol, 1,2 ekv.) ja THF:stä (10 ml).
____ Oranssia reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 mi- 124 37927 nuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain kyllästä NH^Cl:ä ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seokselle suoritettiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kyl-5 Iäisellä NaHCO^slla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2S0^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,080 g keltaista öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsor-benttina Merckin silikageeliä ja eluenttina EtOAc- 10 seosta (7:3). Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 519 mg (26,3 %) haluttua otsikon mukaista trans-fosfinaattia vaaleankeltaista öljyä. TLC (hek-saani-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,48 UV ja PMA. Massaspektri: 472 (M + H)+ (havaittu) 15 1H-NMR (CDC13) : (f 1,66 + 1,71 (6 H, 2 duplettia) , 1,68 (2 H, m), 3,23 (2 H, dupletti), 3,54 (3 H, d), 3,72 (3 H, s), 4,90 (1 H, septetti), 5,76 (1 H, dd, JH_H = 18 Hz), 7,10 - 7,85 (8 H, m), 7,66 (1 H, dd, JH_H = 18 Hz) ppm 20 13C-NMR (CDC13): tf21,8, 45,7 (Jc_p = 87,1 Hz), 47,9, 50,0, 51,5 (Jc_p = 5,7 Hz), 52,3, 111,9, 115,5, 118,8 (Jc_p = 104,1 Hz), 119,8, 120,2, 120,3, 123,6, 128,2, 130,4, 130,8 131,8, 131,9, 136,1, 139,2 (Jc_p = 5,6 Hz), 161,9 (JC_F = 246 Hz), 167,0, 194,6 (Jc_p = 3,8 Hz) ppm 25 E) (E)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli- etyyli)-lH-indol-2-yyli7etenyyli7πιetoksifosfinyyli7-3-_ : hydroksibutaanihappo, metyyliesteri -15-°C:iseen (suola-jäähaude) liuokseen, joka sisälsi osassa D valmistettua ketonai (519 mg, 1,1 mmol) .· 30 kuivassa absoluuttisessa EtOH:ssa (8 ml, kuviattu 3 A:n molekyyliseuloilla), lisättiin kiinteätä NaBH4:ä (42 mg, 1,1 mmol), ja keltaista seosta sekoitettiin argonin alla -15 °C:ssa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin asetonia (0,5 ml) ja sen jälkeen CC-4 -silikageeliä 35 (500 mg). Seos lämmitetiin huoneen lämpötilaan, suoda- ^ _r tettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin ali- 125 87927 paineessa, jolloin saatiin 512 mg keltaista vaahtoa. Epäpuhdas vaahto puhdistettiin flash-kromatografiakäsitte-lyllä käyttäen adsorbenttina Merckin silikageeliä ja elu-enttina ensin etyyliasetaatti-asetoniseosta (4:1) ja sen 5 jälkeen pelkkää asetonia. Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 317 mg (60,9 %) haluttua otsikon mukaista alkoholia keltaisena öljynä. TLC (EtOAc-asetoniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,21, UV ja PMA.
Massaspektri: 474 (M + H)+ (havaittu) 10 1H-NMR (CDCl3): 61,68 (6 H, dupletti), 1,97 (2 H, m), 2,58 (2 H, d), 3,61 (3 H, d, JR_p = 11 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,95 + 4,04 (1 H, 2 duplettia), 4,40 (1 H, bm), 4,95 (1 H, spetetti), 5,78 (1 H, dd, JH_H = 17,4 Hz, JH_p = 23,2 Hz), 7,05 - 7,77 (9 H, m) ppm 15 13C-NMR (CDC13): cf21,7, 34,9 + 36,3 (Jc_p = 20,8 Hz), 42,0 (Jc_p = 13,2 Hz), 47,8, 50,8 (Jc_p = 5,6 Hz), 51.6, 63,1 (Jc_p = 15,1 Hz), 111,8, 115,4, 115,7, 118,6, 119,9 + 121,8 (Jc_p = 18,9 Hz), 120,1, 123,4, 128,2, 130.6, 130,7, 131,1, 131,7, 131,9, 135,8, 138,0 ja 138,5 20 (Jc_p = 5,7 Hz), 161,8 (JC_F = 246,1 Hz), 171,7, 171,8 ppm F) (E)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyliin etyyli)-lH-indol-2-yyli7etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3- • : : hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola 25 Liuokseen, joka sisälsi osassa E valmsitettua * ’ hydroksidiesteriä (264 mg, 0,558 mmol) dioksaanissa (6 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 1,0 N LiOH:ta (1,95 ml, 3,5 ekv.), ja seosta kuumennettiin 70 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 20 minuuttia. Seoksen annettiin 30 jäähtyä, se laimennettiin vedellä, suodatettiin ja haih-'· : dutettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä (1-2 ml) ja käsiteltiin kromatografi-sesti HP-20 -hartsilla käyttäen eluenttina ensin vet-—: tä (kunnes eluaatti oli neutraali, 3-4 kertaa pyl- 35 vään tilavuus) ja sen jälkeen CH^H-^O-seosta (75:25) .
···· Tuotejakeet haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen 126 (50 ml), ja liuos suodatettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 217 mg (85,1 %) haluttua otsikon mukaista dilitiumsuolaa valkoisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (CI^C^-CH^OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,08, 5 UV ja PMA.
Alkuaineanalyysi (C23H23®5NPF * + 1,62 mol H20):
Laskettu: C, 56,78; H, 5,44; N, 2,88; F, 3,91; P, 6,37 Todettu: C, 56,76; H, 5,64; N, 2,58; F, 3,60; P, 6,77 1H-NMR (400 MHz, CDCl-j): il,67 (6H, dupletti) , 1,73 (2 H, 10 multipletti), 2,38 (2 H, AB-kvartettidupletti, JAB = 15 Hz, J = 8 Hz, J_.v = 4,8 Hz), 4,24 (1H, multiplet-
AX DA
ti), 5,06 (1 H, septetti), 6,09 (1 H, = 17,6 Hz, rl rl JUT. ) 19,4 Hz), 7,02 - 7,61 (9 H, multipletti) rir
Esimerkki 29 15 (S)-4-//2-/1-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- etyyli)-lH-indolin-2-yyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola A) 4-metyyli-2-oksopentaanihappo, etyyliesteri 4-metyyli-2-oksopentaanihapon natriumsuola (25 g) 20 liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä, liuoksen pH säädettiin väkevällä HCl:llä arvoon 1, ja sen jälkeen liuos uutettiin useaan kertaan CH2Cl2:lla. Vesifaa-; si kyllästettiin NaCl:llä ja takainuutettiin kahdesti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyl-25 Iäisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä ' Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17,7 g vapaata happoa viskoosina öljynä.
Seokseen, joka sisälsi happoa (17,7 g, 136 mmol) kuivassa bentseenissä (200 ml), lisättiin diatsabisyklo-. . 30 undekaania (DBU) (30,4 ml, 136,2 mmol, 1 ekv.), jolloin ; seurauksena oli eksoterminen reaktio ja geelimäisen ki teisen suolan muodostuminen. Seokseen lisättiin etyyli-jodidia (10,9 ml, 1 ekv.), ja sitä sekoitettiin mekaa-— [ nisesti argonin alla 3 tuntia. Saostuneet suolat pois- 35 tettiin suodattamalla, ja suodos pestiin kertaalleen pienellä määrällä vettä (50 ml) ja kylläisellä NaCl- 127 87 927 liuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä Na~SO.:llä. Bentseeni poistettiin ilmakehän paineessa tislaamalla ja jäljelle jäänyt keltainen neste tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,46 g (35,1 %) haluttua otsikon mukais-5 ta esteriä kirkkaana vaaleankeltaisena nesteenä, jonka kiehumispiste oli 65 - 66 °C (5 mmHg). TLC (heksaani-asetoniseos suhteella 9:1): Rf = 0,55, PMA (vaaleansininen) .
Massaspektri: 159 (M + H)+ (havaittu) 10 B) 4-metyyli-2-(2-fenyylihydratsono)pentaani- happo, etyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua etyyliesteriä (5 g, 31,6 mmol) kuivassa Cl^C^issa (30 ml), lisättiin pisaroittain 5 minuutian aikana fe-15 nyylihydratsiini (3,3 ml, 33,2 mmol, 1,05 ekv.), ja tulokseksi saatua keltaista seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 3 tuntia 4 A:n molekyyliseu-lojen päällä. Seos kuivattiin vedettömällä Na2S04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saa-20 tiin 8,105 g oranssia öljyä, öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina LPS-1 -silikageeliä ja eluenttina heksaani-etyyliasetaatti-; seosta. Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 6,8 g (86,7 %) puhdasta otsikon mukasita hydratsonia ja 848 g : 25 (10,8 %) otsikon mukaisen hydratsonin geometrista iso- meeria. Kokonaissaanto oli 97,5 %. TLC (heksaaniasetoni-seos suhteessa 9:1): geometristen isomeerien Rf = 0,42 : ; r j a 0,6 4 , U V j a PMA.
Massaspektri: 249 (M + H)+ (havaittu) : 30 C) 3-(1-metyylietyyli)-lH-indoli-2-karboksyyli- happo, etyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa B valmistettua hydratosinia (6,8 g, 27,4 mmol) absoluuttisessa etano-lissa (50 ml, kuivattu 3 A:n molekyyliseuloilla), puhal-35 lettiin kaasumaista HCL:ä 30 minuuttia huoneen lämpö-|tilassa. Eksoetermiselle reaktiolle oli tunnusomaista 128 87927 värin muuttuminen keltaisesta punaisen kautta syvän-vihreäksi, mitä seurasi NH4Cl:n saostuminen. Suspensiota sekoitettiin vielä 20 minuuttia Drieriten alla, jonka jälkeen se kaadettiin jääkylmään veteen (50 ml). Etanoli 5 poistettiin alipaineessa, ja jäännökselle suoritettiin partitio etyyliasetaatin ja veden kesken. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (kahdesti), ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin sitten vedettömällä MgSO^illä ja 10 haihdutettiin, jolloin saatiin 4,969 g vihreätä kiinteätä ainetta. Puhdistamaton kiintoaine liuotettiin kuumaan heksaaniin, liuos käsiteltiin aktiivihiilellä (Darco), suodatettiin tiiviisti pakkautuneen piimään läpi ja väkevöitiin 30 - 50 ml:n tilavuuteen, ja tuot-15 teen annettiin kiteytyä keltaisesta liuoksesta. Saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla, huuhdottiin kylmällä heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,34 g (68,5 %) puhdasta otsikon mukaista indolia valkoisina neulasina, joiden sulamispiste oli 80 - 81 °C 20 ja joilla oli asianmukainen '*'H-NMR-spektri (270 Mhz, CDCI3). TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 9:1):
Rf = 0,42, UV j PMA.
Huomautus: hydratsonilla ja indolilla on sama Rf-arvo, mutta indolilla on kirkkaanpurppurainen fluore-• / 25 senssi.
·.: Massaspektri: 232 (M + H)+ (havaittu)
Alkuaineanalyysi (C^H^NC^) :
Laskettu: C, 72,70; H, 7,41; N, 6,06 Todettu: C, 72,67; H, 7,57; N, 6,00 • . 30 D) 1-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-1H- indoli-2-karboksyylihappo, etyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa C valmistettua indolia (3,937 g, 17 mmol) ja l-bromi-4-fluoribentsee-.·· : niä (9,34 ml, 85 mmol, 5 ekv.) kuivassa DMF:ssä (15 ml), 35 lisättiin kupari(I)oksidia (245 mg, 1,7 mmol, 0,1 ekv.), ja seosta refluksoitiin argonin alla 17 tuntia. Lisättiin 1, 129 37927 lisää bromidia (9,34 ml, 5 ekv.) ja Cu20:ta (245 mg, 0,1 ekv.), ja refluksointia jatkettiin 6 tuntia, lisättiin lisää Cu20:ta (730 mg, 5,1 mmol), ja refluksointia jatkettiin vielä 60 lisätuntia. DMF ja ylimääräinen bro-5 midi tislattiin pois alipaineessa, jäljelle jäänyt oranssi öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos suodatettiin tiiviisti pakkautuneen piimään läpi, pestiin kylläiselle NaHCC>3:lla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, 10 jolloin saatiin 5,385 g (97,2 %) haluttua, puhdistama-tonta, otsikon mukaista indolia oranssina öljynä. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 9:1): Rf = 0,29, UV ja PMA.
E) 1-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-1H-15 indoli-2-metanoli
Kylmään (0 °C, jäähaude) kuivaan eetteriin (24 ml), jota pidettiin argonin alla, lisättiin kiinteätä LiAlH^:ää (907 mg, 23,9 mmol, 1,5 nooliekv.) ja sen jälkeen pisaroittain 10 minuutin aikana osassa D 20 valmistettua indoliesteriä (5,185 g, 15,9 mmol) kuivassa Et20:ssa (10 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin 0 °C:ssa perätysten ja ”· pisaroittain vettä (910 μΐ) , 15-%:ista NaOHrta (910 ^tl) ja vettä (2,73 ml). Suspensio suodatettiin tiiviisti | 25 pakkautuneen piimään päälle sijoitetun vedettömän : ·.: MgSO^:n läpi, ja suodos haihdutettiin kirkkaaksi vä rittömäksi öljyksi, öljy kiteytyi vähitellen heksaa-nista, jolloin saatiin kahdessa erässä (4,10 g (3,771 g + 0,333 g, 90,9 %) puhdasta otsikon mukaista indolialko-• · 30 holia valkoisina raemaisina kiteinä, joiden sulamispis te oli 81 - 82 °C.
Massaspektri: 284 (M + H)+ (havaittu) : Alkuaineanalyysi (CjgHjgNOF) :
Laskettu: C, 76,30; H, 6,40; N, 4,94; F, 6,71 35 Todettu: C, 76,59; H, 6,31; N, 4,93; F, 6,49 130 87927 F) 1-(4 — fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-1H-indoli-2-karboksaldehydi
Liuokseen, joka sisälsi Dess-Martin-perjodinaania (6,46 g, 15,24 mmol) kuivassa Cl^Cl^lla (30 ml), lisät-5 tiin kuivaa t-butanolia (1,44 ml, 15,24 mmol, 1 ekv.); kuivattu 4 A:n molekyyliseuloilla), ja seosta sekoitettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa argonin alla 15 minuuttia. Siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisälsi osassa E valmistettua indolialkoholia 10 (3,599 g, 12,7 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (13 ml), ja vaaleankeltaista seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 30 minuuttia. Reaktioseos lisättiin liuokseen, joka sisälsi natriumtiosulfaattia (14,06 g, 89 mmol, 7 ekv.) vastavalmistetussa 1 N NaHCO^ssa (40 ml) ja 15 seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Vesifaasi erotettiin, ja orgaaninen faasi pestiin 1,0 N NaHCO^rlla (kahdesti), vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,877 g keltaista öljyä. Epäpuhdas öljy puhdis-20 tettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsor-benttina LPS-1 -silikageeliä ja eluenttina heksaani-. . eetteriseosta (40:1). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin ; saatiin 3,118 g (87,3 %, saanto puhdistamattomana) raa- "·'· katuotetta. Uudelleenkiteytys kertaalleen kuumasta hek- : 25 saanista tuotti tulokseksi 2,643 g (74 %) puhdasta otsi kon mukaista aldehydiä valkoisina höytyisinä neulasina, '/ joiden sulamispiste oli 114 - 116 °C. Massaspektri: 282 (M + H)+ (havaittu). TLC (heksaani-Et20-seos suhteessa 7:3): Rf = 0,51, UV ja PMA.
.·. : 30 Alkuaineanalyysi (CjgH^gNOF) :
Laskettu: C, 76,85; H, 5,73; N, 4,98; F, 6,75
Todettu: C, 76,87; H, 5,63; N, 4,89; F, 6,88 131 87927 G) 2-(2,2-dibromietenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)- 3-(1-metyylietyyli)-lH-indoli -15-°C:iseen (suola-jäähaude) liuokseen, joka sisälsi osassa F valmistettua aldehydiä (4,52 g, 17,22 mmol, 5 3 ekv.) kuivassa C^C^zssa (25 ml), lisättiin pisaroit taan 10 minuutin aikana CBr^jä (2,86 g, 8,61 mmol, 1,5 ekv.) liuotetuna kuivaan Cl^C^seen (10 ml), ja tulokseksi saatua tummaa oranssinpunaista liuosta sekoitettiin argonin alla -15 °C:ssa 15 minuuttia. Seokseen li-10 sättiin -15 °C:ssa kylläistä NaHCO^ta, syntynyt seos laimennettiin Cl^C^illa, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaHCO^iHa ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,9 g punaista kiinteätä ainetta. Epäpuhdas kiin-15 teä aine puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina LPS-1 -silikageeliä ja eluenttina heksaani-eetteriseosta (100:1). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 2,017 g (80,6 %) puhdasta otsikon mukaista vinyylidibromidia vaaleankeltaisina kiteinä, joiden 20 sulamispiste oli 123 - 124 °V. TLC (heksaani-eetteri-seos suhteessa 9:1): Rf = 0,67, UV ja PMA.
. . Massaspektri: 438 (M + H)+ (havaittu)
Alkuaineanalyysi (C^gH^gNFB^) : ·'·' Laskettu: C, 52,20; H, 3,69; N, 3,20; F, 4,35; Br, 36,56 : V 25 Todettu: C, 52,25; H, 3,69; N, 3,18; F, 4,24; Br, 36,59 H) 2-etynyyli-l-(4—fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- ' · ‘ etyyli)-lH-indoli -78-°C:iseen (CC^-asetonihaude) kuivaan THF:ään (10 ml) lisättiin argonin alla 1,6 M n-butyylilitiumin .·. ‘ 30 heksaaniliuosta (5,5 ml, 8,8 mmol, 2,2 ekv.) ja pisa- roittain 5 minuutin aikana liuos, joka sisälsi osassa G valmistettua vinyylidibromidia (1,749 g, 4 mmol) kuivassa THF:ssä (10 ml). Keltaista seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisät-35 tiin kylläistä NH^Cl:ä (10 ml). Huoneen lämpötilaan ____ lämmittämisen jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaa- 132 37927 tiliä, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NH4Cl:llä ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2S04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,216 g tummaa vihreänruskeata öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistet-5 tiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbent-tina Merckin silikageeliä ja eluenttina heksaani-eetteri-seosta (300:1). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 1,084 g (97,5 %) otsikon mukaista indoliasetylee-niä fluoresoivana vihreänä öljynä. ^H-NMR-spekti (CDCl^, 10 270 MHz) osoitti öljyn halutun asetyleenin ja ei-toivo- tun terminaalisen olefiinin seokseksi suhteessa (18:1). TLC (heksaani-Et20-seos suhteessa (50:1): Rf = 0,55, UV ja PMA.
J) (S)-4-//2-/2-(4-fluorifenyyli)-1-(metyyli- 15 etyyli)-lH-indol-2-yyli/etynyyli7metoksifosfinyyli7~3- /771/1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, metyyliesteri
Fosfonokloridaatti valmistettiin esimerkin 25 mukaisesta fosfonihapon monometyyliesterin disykloheksyy-20 liamiinisuolasta seuraavalla menettelyllä: Disykloheksyy-liamiinisuolasta (4,32 g, 6,83 mmol, 1,75 ekv.) muodostettiin uudelleen vapaa happo suorittamalla partitio ; ; : 1,0 N HCl:n ja etyyliasetaatin kesken, pesemällä orgaa ninen faasi 1,0 N HCl:llä (kahdesti) ja kylläisellä : .· 25 NaCl-liuoksella, kuivaamalla se vedettömällä Na2S04:llä ja haihduttamalla liuotin alipaineessa, jolloin saatiin • : : vapaata happoa (6,8 mmol) kirkkaana viskoosina öljynä.
Fosfonihapon monometyyliesteriin (6,8 mmol), joka oli liuotettu kuivaan C^C^^en (10 ml), lisättiin tis-: 30 lattua (trimetyylisilyyli) dietyyliamiinia (1,72 ml, i·· 13,7 mmol, 2 ekv.), ja kirkasta liuosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos haihdu-tettiin alipaineessa ja uudelleen kuivan bentseenin (2 x 20 ml) kanssa ja jätettiin vakuumipumppuun yhdis-35 tetyksi 15 minuutin ajaksi. Liuos, joka sisälsi puhdis-- tamatonta silyloitua happoa kuivassa CH2Cl2:ssa (10 ml), 133 8 7 9 2 7 joka sisälsi kuivaa DMF:ä (1 pisara), jäähdytettiin 0 °C:seen (jäähaude) ja siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana tislattua (COCl)2:ta (655 μΐ, 7,5 mmol, 1,1 ekv.). Keltaista seosta sekoitettiin argonin alla 5 0 °C:ssa 15 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 45 minuut tia. Seos haihdutettiin alipaineessa ja uudelleen bent-seenin (2 x 20 ml) kanssa ja jätettiin vakuumipumppuun yhdistetyksi 15 minuutiksi, jolloin saatiin puhdistama-tonta fosfonokloridaattia keltaisena viskoosina öljynä.
10 -78-°C:iseen liuokseen (CC^-asetonihaude), joka sisälsi osassa H valmistettua indoliasetyleeniä (1,084 g, 3,90 mmol, 1 ekv.) kuivassa THF:ssä (10 ml), lisättiin pisaroittain 10 minuutian aikana 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (2,44 ml, 3,9 mmol, 1 ekv.), ja purp-15 puranväristä suspensiota sekoitettiin argonin alla -78 °C:ssa 30 minuuttia. Anioni lisättiin putkea pitkin pisaroittain 30 minuutin aikana -78-°C:isena liuokseen, joka sisälsi fosfonokloridaattia kuivassa THFrssä (10 ml) ja jonka lämpötila oli -78 °C. Tummanruskeata seosta 20 sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain kylläistä NH^Cl:ä (10 ml).
: .·. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sille suori- • · tettiin partitio etyyliasetaatin ja kylläisen NH^Clrn .1 ; kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl- \ *. 25 liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na^O^rllä ja haih- '· dutettiin, jolloin saatiin 1,968 g (71,1 %) otsikon mu- . kaista asetyleenistä fosfinaattia vaaleankeltaista öl- jyä. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,25, UV ja PMA.
30 Massaspektri: 710 (M + H)+ (havaittu) K) (S)-3-//Tl,1-dimetyylietyyli)difenyyli-silyl7oksi7-4-//2-/I-(4-fluorifenyyli-3-(1-metyyli-*···_ etyyli) -lH-indol-2-yyli7etyyli7metoksifosfinyyli7- butaanihappo, metyyliesteri •f- 35 Argonilla huuhdottuun liuokseen, joka sisälsi osassa J valmistettua asetyleeniä (950 mg) CH3OH:ssa 134 87927 (10 ml), lisättiin 10 % Pt/C -katalysaattoria (238 mg, 25 paino-%) , ja mustaa suspensiota sekoitettiin ^-kaasukehän (1 bar) alla yön yli. Katalysaattori poistettiin suodattamalla seos Millipore-polykarbonaattisuodattimen 5 (0,4 jim) ja esisuodattimen läpi, ja suodos haihdutettiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbent-tina Merckin silikageeliä ja eluenttina heksaani-etyyli-asetaattiseosta (8:2). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin 10 saatiin 915 mg (86,7 %) puhdasta otsikon mukaista tyydytettyä fosfinaattia valkoisena vaahtona. TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,39, UV ja PMA. Massaspektri: 714 (M + H)+ (havaittu) L) (S)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-15 etyyli)-lH-indol-2-yyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydorksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa K valmistettua silyylieetteriä (915 mg, 1,22 mmol) THF:ssä (10 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (280 pl, 4,88 mmol, 20 4 ekv.) ja 1,1 M n-C^HgNF:n THF-liuosta (3,3 ml, 3,66 mmol, 3 ekv.), ja seosta sekoitettin argonin alla huo-; .·. neen lämpötilassa yön yli. Lisättiin jääkylmää vettä (8 ml) , seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen i. 1 faasi pestiin 5-%:isella KHSO^:llä (kahdesti), kylläi- \ 25 sella NaHCO^lla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin ; sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin ali- ·' paineessa, jolloin saatiin 955 mg keltaista öljyä. Epä- *.·.· puhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyl- lä käyttäen adsorbenttina Merckin silikageeliä ja eluent-30 tina heksaani-asetoniseosta (1:1). Tuotejakeet haihdu-tettiin, jolloin saatiin 521 mg (85,5 %) haluttua ot-.1. sikon mukaista alkoholia vaaleankeltaisena öljynä.
TLC (asetoni-heksaaniseos suhteessa 3:2): Rf = 0,21, UV ja PMA.
·;· 35 Massaspektri: 476 (M + H)+ (havaittu) 135 87 927 M) (S)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli )-lH-indol-2-yyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa L valmistettua 5 diesteriM (505 mg, 1,06 mmol) dioksaanissa (10 ml) lisättiin ylimäärin 1,0 N LiOHita (3,7 ml, 3,7 mmol, 3,5 ekv.), ja seosta kuumennettiin 65 °C:ssa (öljyhau-de) argonin alla 1,5 tuntia. Seos laimennettiin vedellä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa vaalenakeltai-10 seksi kiinteäksi aineeksi. Puhdistamaton kiinteä aine suspendoitiin pieneen määrään vettä ja käsiteltiin kromatografisesta HP-20 -hartisilla (15 cm:n kerros, pylvään halkaisija 25 mm) käyttäen eluenttina vettä, kunnes eluaatti oli neutraali, ja sen jälkeen CH^OHsta.
15 Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen (50 ml), ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 484 mg (95,4 %) haluttua otsikon mukaista dilitiumsuolaa valkoisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (CI^C^-CH^OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,39, 20 UV ja PMA.
Alkuaineanalyysi (C23H25N05FP’ + ·*·Ό3 mol 1^0, M = 477,91) ' Laskettu: C, .57,80; H, 5,72; N, 2,93; F, 3,97; P, 6,48
Todettu: C, 57,80; H, 6,01; N, 3,01; F, 3,93; P, 6,41 : · 25 Esimerkki 30 (S)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli) -lH-indol-2-yyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3- * hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola A) (S)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-30 etyyli)-lH-indol-2-yyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 30 osan J mukaista silyylieetteriä (987 mg, 1,39 mmol) kuivassa THF:ssä (12 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa ·;- 35 (320 jul, 5,6 mmol, 4 ekv.) ja sen jälkeen 1,1 M
: n-C^HgNF:n THF-liuosta (3,8 ml, 3,17 mmol, 3 ekv.), ja 136 87927 seosta sekoitettiin argonin alla huoneen lämpötilassa yön yli. Seos laimennettiin jääkylmällä vedellä (10 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5-%:isella KHSO^:llä (kolmesti), kyllästetyllä 5 NaHCO^tlla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,0 g keltaista öljyä. TLC osoitti muodostuneen jonkin verran monohappoa, joka muutettiin takaisin me-tyyliesteriksi Cl^^sn eetteriliuoksella käsittelemällä. 10 Ylimääräinen tuhottiin jääetikalla, ja seos haih dutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,012 g ruskeata öljyä. Epäpuhdas öljy puhdistettiin flash-kromatografia-käsittelyllä käyttäen adsorbenttina Merckin silikagee-liä ja eluenttina heksaani-asetoniseosta suhteessa 15 8:2 (600 ml) ja sen jälkeen suhteessa 1:1. Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 516 mg (78,7 %) vapaata otsikon mukaista alkoholia vaaleanruskeana öljynä. TLC (CI^C^-CH^OH-seos suhteessa 9:1): Rf = 0,41, UV ja PMA.
20 Massaspektri: 472 (M + H)+ (havaittu) B) (S)-4-//2-/1-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli)-lH-indol-2-yyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-: hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua di-: V 25 esteriä (516 mg, 1,09 mmol) dioksaanissa (10 ml), lisät-tiin 1,0 N LiOH-liuosta (3,8 ml, 3,8 mmol, 3,5 ekv.), ja kirkasta seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 60 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 1,5 tuntia. Seos laimennettiin vedellä, suodatettiin ja haihdutettiin ali-30 paineessa, ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin mahdol- I..' lisimman pieneen määrään vettä ja käsiteltiin kromato- grafisesti HP-20 -hartsilla (15 cm:n kerros, pylvään halkaisija 25 mm) käyttäen eluenttina pelkkää vettä f: (kunnes eluaatti oli neutraali) ja sen jälkeen I^O- 35 CH^OH-seosta (1:1). Tuotejakeet haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen (50 ml), ja liuos 137 87927 suodatettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 447 mg (82,3 %) haluttua otsikon mukaista dilitiumsuolaa valkoisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (Ct^C^-CH^OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,39, UV ja PMA.
5 Alkuaineanalyysi (^s^iOgPNF^Li + 2,27 mol H20, M = 496,19)
Laskettu: C, 55,67; H, 5,19; N, 2,82; F, 3,83; P, 6,34 Todettu: C, 55,69; H, 5,37; N, 2,82; F, 3,85; P, 6,19
Esimerkki 31 10 (S)-4-///2,4-dimetyyli-6-/T4-fluorifenyyli)metok- si7fenyyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7~3-hydroksibutaa-nihappo, dilitiumsuola A) 1-(metoksimetoksi)-3,5-dimetyylibentseeni Liuos, joka sisälsi 3,5-dimetyylifenolia (10,42 g, 15 85,3 mmol) THF:ssä (12 ml), lisättiin pisaroittain 10 mi nuutin aikana suspensioon, joka sisälsi NaH:ta (85,3 mmol, esipesty pentaanilla) THF:ssä (150 ml) ja jota pidettiin argonin alla 0 °C:seen jäähdytettynä. Fenolin lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuut-20 tia, se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 20 minuuttia. Alkoksidiliuokseen lisättiin kuivaa DMF:ää (42 ml) ja sen jälkeen hitaasti liuos, joka sisäl-:·· si bromiemetyylimetyylieetteriä (11,19 g, 89,6 mmol) . . THF:ssä (10 ml). Muodostui valkoinen sakka. Sen jälkeen i 25 kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, seokseen lisättiin hitaasti 1 N NaOH:ta (25 ml) . THF poistettiin reaktioseksoksesta pyöröhaih-duttimella, ja tulokseksi saatu liuos laimennettiin kylläisellä NaCl-liuoksella ja uutettiin sitten kolmesti .·. ; 30 eetterillä. Yhdistetyt eetteriuuttoliuokset kuivattiin
Na2SO^:llä ja suodatettiin. Poistettaessa liuotin saatiin oranssia öljyä. Flash-kromatografiapuhdistus käyt-täen eluenttina 5 % eetteriä sisältävää heksaania tuotti tulokseksi otsikon mukaista metoksimetyylieetteriä 35 (MOM-eetteriä) (12,0 g, saanto 85 %) kirkkaana öljynä.
138 87927 TLC (15 % Et20:ta sisältävä heksaani, silikageeli):
Rf = 0,45.
Massaspektri (m/e): 166 (M+), 165 (M - H) B) 2-(metoksimetoksi)-4,6-dimetyylibentsaldehydi 5 Liuokseen, joka sisälsi n-butyylilitiumia (26,5 ml, 2,5 M heksaaniliuosta) sykloheksaanissa (30 ml) argon-kaasukehän alla, lisättiin hitaasti tetrametyylietyyli-nidiamiinia (7,70 g, 79,45 mmol). Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin pesaroittain 20 minuutin 10 aikana osassa A valmistettua MOM-eetteriä (11,0 g, 66,21 mmol). Lisäyksen päätyttyä reaktiosesta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, se lämmitetiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettin 10 minuuttia. Sen jälkeen anioni lisättiin tiputussuppilon avulla liuokseen, joka 15 sisälsi DMF:ä (5,81 g, 79,45 mmol) kuivassa sykloheksaanissa (100 ml) ja jota pidettiin argonkaasukehän alla huoneen lämpötilassa. Reaktiosesta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunita, jonka jälkeen siihen lisättiin metanolia. Reaktiosossa käytetty liuotin poistet-20 tiin pyöröhaihduttimella, ja tulokseksi saatu oranssi öljy liuotettiin eetteri-vesiseokseen (1:1). Vesikerros uutettiin kolmeste eetterillä, ja yhdistetyt eetteri-: uuttoliuokset kuivattiin MgSO^tllä. Suodatus ja liuot- timen poisto tuottivat tulokseksi oranssin öljyn. Puh-: '_· 25 distettaessa öljy flash-kromatografiakäsittelyllä käyt- täen eluenttina 20 % eetteriä sisältävää heksaania saa-tiin haluttua otsikon mukaista aldehydiä (7,7 g, 60 %) kirkkaana öljynä. TLC (15 % Et20:ta sisältävä heksaani, silikageeli): Rf = 0,14.
. . 30 Massaspektri (m/e): 195 (M + H)+, 179 (m - CH^)+, 163 (M - OCH3) + , 149 (M - 02CH5) + C) 2-hydroksi-4,6-dimetyylibentsaldehydi : Liuokseen, joka sisälsi osassa B valmistettua ·; ·’ MOM-eetteriä (6,89 g, 35,5 mmol) dioksaanissa (130 ml), 35 lisättiin huoneen lämpötilassa 1 M HCl-liuosta (35,5 ml). Reaktioseos kuumennettiin kevyesti palautus- i 139 87927 jäähdyttäjän alla kiehuvaksi ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja dioksaani poistettiin pyöröhaihduttimella. Tulokseksi saatu vesiliuos laimennettiin vedellä ja uutettiin 5 eetterillä. Vesikerros kyllästettiin sitten NaCl:llä ja uutettiin kahdesti uudelleen eetterillä. Eetteriuutto-liuokset yhdistettiin ja kuivattiin sitten MgSO^:llä. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi vihertävää kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin kiteyttämäl-10 lä se uudelleen heksaanista (4,01 g, 75 %). TLC (25 % Et20:ta sisältävä heksaani, silikageeli): Rf = 0,48.
Sp. 46 - 48 °C.
Massaspektri (m/e): 151 (M + H)+, 135 (m - CH^)+ D) 2-/T4-fluorifenyyli)metoksi7-4,6-dimetyyli-15 bentsaldehydi
Liuosta, joka sisälsi osassa C valmistettua fenolia (4,0 g, 26,7 mmol) ja kuivaa DMF:ä (30 ml), sekoitettiin argonkaasukehän alla. Fenoliliuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa kiinteätä K2CO^:a (4,43 g, 32 mmol), 20 ja seos kuumennettiin sitten 60 °C:seen 35 minuutin ajaksi. Tulokseksi saatu oranssi liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja siihen lisättiin p-fluoribentsyylibro-midiin (5,55 g, 29,3 mmol). Reaktioseos lämmitettiin 60 °C:seen, ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseos : V 25 kaadettiin jääveteen (50 ml), ja tämä seos uutettiin :- useaan kertaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuuttoliuok- : : : set kuviattiin MgSO^illä ja suodatettiin, jolloin saa- tiin liuottimen poiston jälkeen keltaista kiinteätä ainetta. Flash-kromatografiapuhdistus käyttäen eluentti-: 30 na 15 % eetteriä sisältävää heksaania tuotti tulokseksi ··· otsikon mukaista bentsyylieetteriä (4,48 g, 60 %) val koisena kiinteänä aineena. TLC (25 % Et20:ta sisältävä heksaani, silikageeli): Rf = 0,34.
: Massaspektri (m/e): 259 (M + H) + , 231 (M - CHO) + , 35 109 (M - C7H6F) + 140 37927 E) 1-(2,2-dibromietenyyli)-2,4-dimetyyli-6-(fenyylimetoksi)bentseeni
Liuos, joka sisälsi osassa D valmistettua alde-hydiä (4,42 g, 17,13 nunol) kuivassa CHjC^rssa (170 ml) 5 argonkaasukehän alla, jäähdytettiin jää-suolahauteessa. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin trifenyylifosfiinia (14,4 g, 55,0 mmol), ja seosta sekoitettiin, kunnes kaikki kiintoaine oli liuennut. Seokseen lisättiin ti-putussuppilon avulla 12 minuutin aikana liuos, joka si-10 sälsi CBr^:ää (8,52 g, 25,7 mmol) Cl^C^sssä (50 ml).
Lisäyksen päätyttyä reaktioliuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin kylläistä NaHCO^:n vesiliuosta (60 ml), ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Vesikerros poistettiin ja uutettiin kah-15 deti Cl^C^illa. Yhdistetyt Cl^C^-liuokset pestiin kertaalleen kylläisellä NaHCO^rn vesiliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista dibromidia kullanruskean kiinteän aineen (13 g) muodossa. Otsikon mukainen dibromidi puhdistettiin flash-20 kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina 2 % eetteriä sisältävää heksaania, jolloin saatiin 5,49 g (saanto 77 %) otsikon mukaista dibromidia. TLC (2 % Et20:ta ’ sisältävä heksaani, silikageeli): Rf = 0,28.
Massaspektri (m/e): 413 (M + H)+, 333,335 (M - Br)+, : V 25 317 (M - C6H4F)+, 109 (M - C10H9OBr2)+ F) l-etynyyli-2-/T4-f luorifenyyli) metoksi7~4,6- : : : dimetyylibentseeni
Liuos, joka sisälsi osassa E valmistettua dibromidia (5,48 g, 13,3 mmol) THF:ssa (70 ml) argonikaasu-.·. : 30 kehän alla, jäähdytettiin -78 °C:seen. Dibromidiliuok- seen lisättiin 10 minuutin aikana n-butyylilitium (10,6 ml, 2,5 M heksaaniliuosta, 26,5 mmol). Reaktio-·...· seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin -78 °C.ssa kyllästi NH4Cl:n vesi-35 liusota. Sen jälkeen kun reaktioseos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan, se laimennettiin vedellä (60 ml) ja i 87 9 141 o / 7 ^ / vesikerros uutettiin kahdesti eetterillä. Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin MgS04:llä. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi 3,8 g otsikon mukasita bentsyloksiasetyleeniä keltaisena kiin-5 teän aineen muodossa. Otsikon mukainen bentsyloksiasety-leen puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttin 3 % eetteriä sisältävää heksaania. Otsikon mukainen asetyleeni saatiin valkoisena kiinteänä aineena (2,76 g, saanto 85 %). TLC (2 % Et20:ta sisältävä 10 heksaani, silikageeli): Rf = 0,17.
Massaspektri (m/e): 255 (M + H) + , 159 (M - C6H4F)+, 109 (M-C10H9O)+ G) (S)-4-///2,4-dimetyyli-6-/(4-fluorifenyyli)-metoksi? fenyyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-(t-15 butyylidifenyylisilyloksi)butaanihappo, dilitiumsuola
Liuos, joka sisälsi osassa F valmistettua asetyleeniä (2,76 g, 11 mmol) THF:ssä (40 ml) argonkaasuke-hän alla, jäähdytettiin -78 °C:seen. Liuokseen lisättiin -78 °C:ssa 8 minuutin aikana n-butyylilitium 20 (4,4 ml, 2,5 M heksaaniliuosta). Reaktioseosta sekoi tettiin -78 °C.ssa 40 minuuttia.
. . Esimerkin 25 mukainen fosfonyylikloridaattia ;* ' (17,4 mmol) , joka oli liuotettu THF:ään (60 ml), jääh- dytettiin argonin alla -78 °C:seen. Sen jälkeen siihen - 25 lisättiin 8 minuutin aikana edellä muodostettu asetylee- ·.*·: ninen anioni. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoi- tettu -78 °C:ssa 1 tunti, siihen lisättiin -78 °C:ssa : : kylläistä NH4Cl:n vesiliuosta ja seoksen annettiin läm metä huoneen lämpötilaan. Vesikerros laimennettiin vedel-: 30 lä ja uutettiin kahdesti eetterillä. THF poistettiin THF-kerroksesta, ja jäljelle jäänyt oranssi Öljy liuotettiin eetteriin. Kaikki eetteriliuokset yhdistettiin ja pestiin kertaalleen kylläisellä NaHCO^Jn vesiliuok-: sella ja kertaalleen kylläisellä NaCl-liuoksella. Orgaa- 35 ninen kerros kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin, jol-____ loin jäljelle jäi liuottimen poiston jälkeen 9,4 g ot- 142 87927 sikon mukaista asetyleenistä fosfiinihappoa oranssina kumimaisena aineena. Otsikon mukainen asetyleeninen fos-fiinihappo puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyl-1M käyttäen eluenttina heksaani-tolueeni-etyyliasetaat-5 tiseosta (5:1:4). Otsikon mukainen asetyleeninen fosfii-nihappo saatiin kirkkaana kumimaisena aineena (4,23 g, saanto 56 %). TLC (heksaani-tolueeni-etyyliasetaatti-seos suhteessa 5:1:4, silikageeli): Rf = 0,28. Massaspektri (m/e): 609 (M + H - CgHj-) + , 255 (C^^H^gSiO)+ 10 H) (S)-4-/7/2,4-dimetyyli-6-/74-fluorifenyyli)- metoksi7fenyyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri
Osassa G valmistettua asetyleenista fosfinaattia (0,455 g, 0,66 mmol) sekoitettiin THF:ssä (10 ml) argon-15 kaasukehän alla. Siihen lisättiin huoneen lämpötilassa etikkahappoa (0,16 g, 2,66 mmol) ja sen jälkeen pisa-roittain 5 minuutin aikana n-C^HgNF (1,8 ml 1,1 M THF-liusota, 2,0 mmol). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 24 tunita, siihen li-20 sättiin jäävettä (30 ml). Vesikerros poistettiin ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. THF poistettiin . . orgaanisesta kerroksesta, ja tulokseksi saatu öljy *" liuotettiin etyyliasetaattiin ja yhdistettiin vesiker- roksen uutossa syntyneisiin liuoksiin. Tämä etyyli-25 asetaattiliuos pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO^n vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten Na2S04:llä. Suodatus ja liuotti-• : men poisto tuottivat tulokseksi 0,40 g otsikon mukais ta hydroksiasetyleenifosfinaattia öljyn muodossa. Otsi-·“- : 30 kon mukainen hydroksiasetyleenifosfinaatti puhdistet- .tiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina 100-%:ista etyyliasetaattia. Otsikon mukaisen hydroksiasetyleenifosfinaatin saanto oli 79 %. TLC '**' (asetoni-heksaaniseos suhteessa 7:3, silikageeli): 35 Rf = 0,56.
____ Massaspektri (m/e): 449 (M + H)+, 431 (M - OH)+), 4,17 (M - OHC3)+ i 143 87927 J) (S)-4-///2,4-dimetyyli-6-/T4-fluorifenyyli)- metoksi? fenyyli/etynyyli/hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa H valmistettua ase-5 tyleenistä fosfinaattia (0,191 g, 0,43 mmol) dioksaanis-sa (6 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa 1 N LiOH-liuos-ta (1,4 ml). Reaktioseos lämmitettiin 55 °C:seen ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 10 otsikon mukaista yhdistettä. Otsikon mukainen yhdiste puhdistettiin HP-20 -hartsipylväässä, jonka koko oli 130 mm x 30 mm, käyttäen eluenttina ensin vettä (100 ml) ja sen jälkeen MeOH-f^O-seosta (1:1). Otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kylmäkuivaustuotteena (0,170 g, saan-15 to 91 %). TLC (nPrOH-NH^OH-I^O-seos suhteessa 7:2:1, silikageeli): Rf = 0,37.
Massaspektri (FAB, m/e): 421 (M + H)+, 427 (M + Li)+, 433 (M + 2Li)+
Alkuaineanalyysi (C2iH20°6FPL*2·1,4H20) 20 Laskettu: C, 55,09; H, 4,98; F, 4,15; P, 6,78 Todettu: C, 55,13; H, 5,25; F, 4,08; P, 6,91
Esimerkki 32 (S)-4-///2,4-dimetyyli-6-/74-f luorifenyyli Irtiotoksi fenyyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani-25 happo, dilitiumsuola A) (S)-3-//(1,1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl/-' oksi7-4-//2-/2-/4-fluorifenyyli)metoksi7-4,6-dimetyyli- fenyyli7etyyli/metoksifosfinyyli7butaanihappo, metyyli-esteri : 30 Esimerkin 31 osan G mukaista asetyleenistä fosfi- .···. naattia (1,34 g, 1,95 mmol) sekoitettiin metanolissa (12 ml), ja siihen lisättiin Pt02:ta (0,040 g). Metanoli-liuoksen läpi puhallettiin vetykaasua 10 minuutian ajan, ja sen jälkeen H2-kaasukehä säilytettiin ilmapallon avul-35 la. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty huoneen lämpötilassa 5 tuntia 15 minuuttia, reaktio oli mennyt 144 87927 loppuun ja reaktioliuoksen läpi puhallettiin argonia. Reaktioseos suodatettiin hienoon lasisintteriin muodostetun piimaakerroksen, ja katalysaattori pestiin me-tanolilla. Liuotin poistettiin suodoksesta, jolloin saa-5 tiin 1,4 g otsikon mukaista tyydytettyä fosfinaattia kirkkaan kumimaisen aineen muodossa. Otsikon mukainen tyydytetty kumimainen aine puhdistettiin flash-kroma-tografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (60:40), ja sen jälkeen lievästi epäpuh-10 taat jakeet käsiteltiin uudelleen kromatografisesti käyttäen eluenttina heksaani-asetoni-tolueeniseosta (6:2,5:1,5). Otsikon mukaisen tyydytetyn fosfinaatin saanto oli 86 % (1,17 g). TLC (etyyliasetaatti-heksaani-seos suhteessa 80:20, silikageeli): Rf = 0,45.
15 Massaspektri (m/e) : 691 (M + H) + , 659 (M - OCH.j) + » 635 (M - C9H19OSi)+ B) (S)-4-///2,4-dimetyyli-6-/T4-fluorifenyyli)- metoksi? fenyyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri 20 Osassa A valmistettua fosfinaattia (1,16 g, 1,68 mmol) sekoitettiin THF:ssä (25 ml) huoneen lämpötilassa argonkaasukehän alla. Fosfinaattiliuokseen li-: sättiin pisaroittain jääetikkaa (0,40 ml) ja sen jäl keen pisaroittain 5 minuutin aikana n-C^HgNF (4,6 ml, 25 1,1 M THF-liuosta). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli (18 tuntia), ja sen jälkeen siihen lisättiin jäävettä (50 ml). Muutaman minuutin sekoi-tuksen jälkeen lisättiin kylläistä NaCl-liuosta ja kerrokset erotettiin. Orgaanisesta kerroksesta poistettiin .· - 30 THF pyöröhaihduttimella, ja tulokseksi saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Vesikerros uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla, ja kaikki etyyliasetaattiliuok-set yhdistettiin ja pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO^-vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella ja 35 kuivattiin sitten Na2SO^:llä. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi 1,13 g otsikon mukaista 145 87927 hydroksifosfinaattia kirkkaan öljyn muodossa. Otsikon mukainen hydroksifosfinaatti puhdistettiin flash-kroma-tografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina 100-%:ista etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikon mukaista hydroksi-5 fosfinaattia kirkkaana öljynä (saanto 83 %). TLC (aseto-ni-heksaaniseos suhteessa 6:4, silikageeli): Rf = 0,27. Massaspektri (m/e): 453 (M + H)+, 343 (M - C7HgF)+ C) (S)-4-///2,4-dimetyyli-6-/T4-fluorifenyyli)-metoksi? fenyyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-10 butaanihappo, dilitiumsuola
Osassa B valmistettua fosfinaattia (0,594 g, 1,3 mmol) sekoitettiin dioksaanissa (19 ml) huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 1 N LiOH:ta (4,0 ml), ja reaktio-15 seos lämmitettiin 55 °C:seen. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 55 °C:ssa 20 minuuttia, muodostui valkoinen paksu sakka, seokseen lisättiin dioksaania (4,0 ml) ja tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin 55 °C:ssa. Sen jälkeen suspensiota oli pidetty 55 °C:ssa 2,5 tuntia, 20 siihen lisättiin vettä (3 ml) ja reaktioseos muuttui kirkkaaksi. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 55 °C:ssa 3 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja diok-saani sekä vesi poistettiin pyöröhaihduttimella, jolloin jäi jäljelle dihappo valkoisena kiinteänä aineena, joka f ’_· 25 .laitettiin suureen alipaineeseen 15 minuutin ajaksi.
: : Otsikon mukainen dihappo puhdistettiin kromatografises- ti HP-20 -hartsilla käyttäen eluenttina ensin vettä (100 ml) ja sen jälkeen MeOH-I^O-seosta (1:1). Otsikon mukainen dihappo saatiin valkoisena kylmäkuivaus-• : 30 tuotteena (saanto 67 %). TLC (n-propanoli-NH^OH-t^O- ... seos suhteessa 7:2:1, silikageeli): Rf = 0,36.
Massaspektri (FAB, m/e): 425 (M + H) + , 437 (M + H + 2Li) + *:·*: Alkuaineanalyysi 1,151^0) : 35 Laskettu: C, 55,19; H, 5,80? F, 4,16; P, 6,78 Todettu: C, 55,19; H, 5,80; F, 4,29; P, 6,83 146 87927
Esimerkki 33 (S)-4-//2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etynyyli7hydroksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola A) (S)-4-//2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etynyyli7hyd-5 roksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Esimerkin 9 osan D mukaista fosfinaattia (1,61 mmol, 0,985 g) sekoitettiin kuivassa THFrssS (19,6 ml) huoneen lämpötilassa argonin alla. Tähän liuokseen lisättiin pi-saroittain jääetikkaa (6,44 mmol, 0,386 g, 0,368 ml) ja 10 sen jälkeen pisaroittain 8 minuutin aikana n-C^H^NF
(4,84 mmol, 4,40 ml 1,1 M THF-liuosta). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 18 tuntia, siihen lisättiin jäävettä (30 ml). Vesikerros uutettiin etyylisetaatilla. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistet-15 tiin, pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO^Jn vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS0^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote eristettiin flash-kromatografiän (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina 40 % 20 asetonia sisältävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/minuut-ti) avulla. Tuotejakeet väkevöitiin, tislattiin atseo-trooppisesti tolueenin kanssa ja haihdutettiin alipai-: neessa, jolloin saatiin otsikon mukaista alkoholia (0,369 g, 0,991 mmol, saanto 62 %) viskoosina keltai-: ' : 25 sena öljynä. /Saatiin myös 0,098 g, 0,263 mmol (16 %), lievästi epäpuhdasta tuotettai7 TLC (silikageeli, ase-tonϊ—heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,35.
Massaspektri (CI, m/e) : 373 (M + H) + B) (S)-4-//2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etynyyli7- . . 30 hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitium- ;. suola
Osassa A valmistettua diesteriä (0,739 mmol, : 0,275 g) sekoitettiin dioksaanissa (7,57 ml) argonin •v: alla, ja siihen lisättiin 1 M LiOH:ta (2,22 mmol, 35 2,22 ml). Tätä sameata reaktioseosta kuumennettiin öljy- hauteessa 55 °C:ssa 45 minuuttia. Seos jäähdytettiin 147 87927 huoneen lämpötilaan. Liuottimet poistettiin pyöröhaihdut-timella ja suuressa alipaineessa (90 minuuttia). Tulokseksi saatu keltainen vaahto liuotettiin tislattuun veteen (4 ml) ja eluoitiin HP-20 -kromatografiapylvään 5 (2,5 x 19 cm) läpi keräten 10 ml:n jakeita 1,4 minuu tin välein. Pylvästä eluoitiin vedellä, kunnes saatiin kerätyksi 15 jaetta (eivät enää emäksisiä), ja sen jälkeen eluointi metanoli-vesisoksella (45:55) tuotti (kahden kylmäkuivauksen ja suuren alipaineen imevän pumpun 10 avulla P20^:n päällä suoritetun 16 tunnin kuivauksen jälkeen) 0,231 g (0,946 mmol, saanto 88 %) otsikon mukaista dihappoa valkoisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (silika-geeli, n-propanoli-NH40H-H20-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,55.
15 Massaspektri (FAB, m/e): 345 (M + H)+, 351 (M + Li)+, 357 (M + 2Li)+
Alkuaineanalyysi (C^gH^C^PL^ + 1,42 mol H20, M = 381,75) Laskettu: C, 56,63; H, 4,71; P, 8,07 Todettu: C, 56,62; H, 4,70; P, 807 20 Esimerkki 34 (S)-4-//2-(3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etyy-li7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitium-··’ : suola - A) 3,5-dimetyyli-l,11-bifenyyli-2-karboksaldehydi ; . 25 Fenyylimagnesiumbromidi hankittiin Aldrichilta (Cat. No. 17, 156-5) 3 M etyylieetteriliuoksena : : : Esimerkin 1 osan B mukaisen dipalladiumkomplek-
sin (4,48 mmol, 3,35 g) ja trifenyylifosfiinin (35,85 mmol, 9,40 g) seosta sekoitettiin vedettömässä tolueenis-30 sa (67,2 ml) huoneen lämpötilassa argonin alla 30 minuut-tia. Tämä reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin vähitellen (nopeasti) fenyylimagnesiumbromidi-*...· Grignard-reagenssi (Aldrich) (35,84 mmol, 11,95 ml 3 M
eetteriliuosta). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 35 huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Sen jälkeen seos jääh-____; dytettiin 0 °C:seen, siihen lisättiin yhdessä erässä 148 87927 6,0 N HC1 (22,4 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Vesikerros erotettiin ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin ja suodatettiin piimään läpi (joka pestiin eetterillä), ja 5 suodos pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, tislattiin atseotooppisesti tolueenin kanssa ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Yritys puhdistaa tuote kahdella flash-kromatografia-käsittelyllä (pylvään halkaisija 95 mm, 15 cm:n kerros 10 Merckin silikageeliä, eluenttina 100-%:inen heksaani
ja sen jälkeen 3 % eetteriä sisältävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/minuutti) tuotti tulokseksi 2,95 g keltaista kiinteätä ainetta /1,88 g, 8,96 mmol( saanto 100 %), otsikon mukaista aldehydiä ja 1,06 g trifenyylifosfii-15 nia7. Tätä yhdistesoesta käytettiin suoraan osan B
mukaisen yhdisteen valmistamiseen. TLC (silikageeli, 5 % eetteriä sisältävä heksaani): Rf = 0,30.
Massaspektri (CI, m/e): 211 (M + H)+, 263 (M2 + H)+, 473 (M1 + M- + H) + 20 M osan A mukainen aldehydi, M2 = trifenyylifosfiini B) 2-(2,2-dibromietenyyli)-3,5-dimetyyli-l,1'-: .·. bifenyyli iV Osassa A valmistetaan aldehydin (8,96 mmol, ; "1,88 g") ja trifenyylifosfiinin (26,4 mmol, 6,0 g) 25 seosta sekoitettiin kuivassa Cl^C^issa (88 ml) -5 °C:ssa 10 minuuttia. Tämä reaktioseos pidettiin -5-°:isena lisättäessä siihen pisaroittain 20 minuutin aikana liuos, joka sisälsi CBr^rä (13,2 mmol, 4,38 g) kuivassa Cl^C^issa (32 ml). Tulokseksi saatua reaktio-30 seosta sekoitettiin -5 °C:ssa 1 tunti, ja se muuttui ajan myötä yhä tummemman ja tummemman oranssiksi. Seokseen lisättiin sitten kylläistä NaHCO^in vesiliuosta ’·· (85 ml). Vesikerros uutettiin Cl^C^slla· Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kerran NaHCO^in 35 kylläisellä (vesi)liuoksella ja kerran kylläisellä
NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^illä, suodattiin ja 149 87 92 7 haihdutettiin alipaineessa. Tuote puhdistettiin imeyttämällä raakatuote ennalta Cl^C^issa Merckin silikagee-liin (25 g) ja siirtämällä se flash-kromatografiapylvää-seen (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin 5 silikageeliä, eluenttina 4 % Cl^C^Jta sisältävä heksaa-ni, virtausnoepus 5 cm/minuutti), jolloin saatiin 2,18 g (5,96 mmol, saanto 68 %) otsikon mukaista vinyylibromi-dia viskoosina värittömänä öljynä. TLC (silikageeli, 4 % Cl^C^sta sisältävä heksaani: Rf = 0,37.
10 Massaspektri (CI, m/e): 365, 367, 369 (M + H)+ C) 3,5-dimetyyli-2-(1-etynyyli)-1,1'bifenyyli Liuosta, joka sisälsi osassa B valmistettua vi-nyylibromidia (5,74 mmol, 2,10 g) vedettömässä THFrssä (29,11 ml), sekoitettiin argonin alla ja se jäähdytet-15 tiin -78 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin pisaroit-tain 20 minuutin aikana n-butyylilitium (11,47 mmol, 4,59 ml 2,5 M heksaaniliuosta), josa oli seurauksena tummanpurppurainen liuos. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu -78 °C:ssa vielä 1 tunti, siihen lisät-20 tiin -78 °C:ssa NH^Cl:n kylläistä (vesi)liuosta (25 ml), seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedellä, ja vesikerros uutettiin eetteri-heksaaniseok-; sella (1:1). Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, kui vattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin ali- • 25 paineessa. Tuote eristettiin flash-kromatografiakäsit- */·: telyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros • : : Merckin silikageeliä, eluenttina 1 % eetteriä sisältä- : vä heksaani), jolloin saatiin 1,08 g (5,23 mmol, saan to 91 %) otsikon mukaista asetyleeniä värittömänä öljy- : 30 nä, joka muuttui siniseksi säilytettäessä sitä -20 °C:ssa ··· 16 tuntia. TLC (100-%:inen heksaani, silikageeli): Rf = 0,32.
Massaspektri (CI, m/e): 207 (M + H) + • · · · .
150 87927 D) (S)-3-/771,1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7-oksi7-4-//2-(3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etynyyli7-metoksi-fosfinyyli^butaanihappo, metyyliesteri
Liuosta, joka sisälsi osassa C valmistettua ase-5 tyleeniä (4,61 mmol, 0,950 g) kuivassa THF:ssä (27,3 ml), sekoitettiin argonin alla ja se jäähdytettiin -78 °C:seen. Siihen lisättiin pisaroittain 20 minuutian aikana n-bu-tyylilitium (4,61 mmol, 1,84 ml 2,5 M heksaaniliuosta), jolloin seurauksena oli tumma purppuranvärinen/ruskea 10 liuos. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti (reak-tioseos muuttui suspensioksi), se lämmitettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 15 minuuttia (reaktioseos muuttui tummanpurppuraiseksi homogeeniseksi liuokseksi), ja lopuksi se jäähdytettiin taas -40 °C:seen (seos säilyi 15 homogeenisena). Tämä asetyleenisen anionin liuos, jota pidettiin -40 °C:n lämpötilassa, lisättiin sitten pisaroittain 25 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi esimerkin 1 osan F mukaista fosfinyylikloridaattia (8,12 mmol) kuivassa THF:ssä (27,3 ml) ja joka oli jäähdytet-20 ty -78 °C:seen, samalla kun sitä sekoitettiin argonin alla. Sen jälkeen kun asetyleenisen anionin liuoksen lisäys fosfinyylikloridaattiliuokseen oli päättynyt, tummaa oranssia reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa •· 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin -78 °C:ssa kyl- 25 Iäistä NH^Clrä (50 ml), ja seos lämmitettiin huoneen ·. * lämpötilaan ja laimenttiin vedellä. Vesikerros uutettiin eetterillä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, pes-* : : tiin kerran NaHCO^:n kylläisellä (vesi)liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^:llä, .·. : 30 suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Tuote eris- tettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluent-tina etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:1, virtausnopeus 5 cm/minuutti), jolloin saatiin 0,609 g 35 (0,945 mmol, saanto 21 %) otsikon mukaista fosfinaat- tia kullanoranssina öljynä. TLC (etyyliasetaatti-heksaa- m 87927 niseos suhteessa 1:1, silikageeli): Rf = 0,32. Massaspektri (CI, m/e): 639 (M + H)+ E) (S)-4-//2-(3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-(t-butyylidifenyyli- 5 silyloksi)butaanihappo
Liokseen, joka sisälsi osassa D valmistettua asetyleenistä fosfinaattia (1,37 mmol, 0,876 g) meta-nolissa (13 ml), läpi puhallettiin argonia 10 minuutin ajan. Siihen lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria 10 (0,315 g), ja reaktioseos hydrattiin Parrin laitteessa 2,8 bar:n paineessa. 24 tunnin ravistuksen jälkeen reaktioseos suodatettiin lasisintteriin muodostetun piimaa-kerroksen läpi. Piimää pestiin metanolilla, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,896 g 15 keltaista öljyä, joka puhdistettiin flash-kromtografia-käsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina ensin 40 % ja sen jälkeen 50 % etyyliasetaattia sisältävä heksaani), jolloin saatiin 0,680 g (1,06 mmol, saanto 77 %) otsikon mukais-20 ta tyydytettyä fosfinaattia vaaleankeltaisena vaahtona. Pylvään tyhjennys metanolilla eluoimalla tuotti lisäk-. . si tulokseksi 0,087 g lievästi epäpuhdasta tuotetta.
TLC (silikageeli, asetoni-heksaaniseos suhteessa 1:1): — Rf = 0,27.
• 25 Massaspektri (CI, m/e): 643 (M + H)+ F) (S)-4-//2-(3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)-etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Osassa E valmistettua fosfinaattia (1,03 mmol, * 30 0,66 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (12,65 ml) huo- .*·. neen lämpötilassa argonin alla. Tähän liuokseen lisät tiin pisaroittain jääetikkaa (4,12 mmol, 0,247 g, 0,236 ml) ja sen jälkeen pisaroittain n-C^H^NF) 3,09 mmol, 2,81 ml 1,1 M THF-liuosta). Sen jälkeen kun reak-35 tioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötialssa 16 tuntia, siihen lisättiin jäävettä (25 ml). Vesikerros uutettiin 152 87927 etyyliasetaatilla. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO^sn vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Tuote puhdis-5 tettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 40 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluent-tina asetoni-heksaaniseos suhteessa 1:1), jolloin saatiin 0,363 g (0,898 mmol, saanto 87 %) otsikon mukaista alkoholia valkoisena kiinteänä aineena. TLC (silikagee-10 li, asetoni-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,30. Massaspektri (FAB, m/e): 405 (M + H)+ G) (S)—4—//2—(3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyl-2- yyli)etyyli/hydorksifosfinyyli?-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola 15 Osassa F valmistettua diesteriä (0,878 mmol, 0,355 g) sekoitettiin dioksaanissa (9 ml) argonin alla, ja siihen lisättiin 1 M LiOH:ta (2,63 mmol, 2,63 ml).
Tätä homogeenista reaktioseosta sekoitettiin öljyhau-teessa 55 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli 20 sekoitettu 55 °C:ssa 10 minuuttia, se muuttui valkoiseksi suspensioksi. Siihen lisättiin lisää dioksaania (9 ml) ja vettä (2 ml), ja suspensiota kuumennettiin 55 °C:ssa 45 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin huo-·’· neen lämpötilaan. Liuottimet poistettiin pyöröhaihdutti- : 25 mella ja suuressa alipaineessa (1 tunti). Tulokseksi saatu valkoinen kiinteä aine eluoitiin HP-20 -kromato- : : grafiapylvään (18 cm x 2,5 cm) läpi. Kerättiin 10 ml:n jakeita 1,4 minuutin välein. Pylvästä eluoitiin vedellä, kunnes saatiin kerätyksi 15 jaetta, ja sen jälkeen : 30 eluointi metanoli-vesiseoksella (1:1) tuotte /kolmen kylmäkuivauksen ja suuren alipaineen imevän pumpun avulla ?2θ^:η päällä suoritetun kuivauksen (4x8 tuntia) ·...·’ jälkeen? tulokseksi 0,289 g (0,744 mmol, saanto 85 %) otsikon mukaista dihappoa valkoisena kylmäkuivaustuot-35 teenä. TLC (silikageeli, n-propanoli-NH^OH-i^O-seos suhteessa 7:2:1): Rf 0 0,56.
i 153 3792 7
Alkuaineanalyysi (C20H23°5PL^2 + O»34 mol I^O, M = 394,31)
Laskettu: C, 60,92; H, 6,05 Todettu: C, 60,95; H, 6,18 5 Massaspektri (FAB, m/e): 389 (M + H)+
Esimerkki 35 (S)-4-//2-(4'-fluori-3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola 10 A) Bromi-(4-fluorifenyyli)magnesium
Magnesiummetaliilastut (44,35 mmol, 1,08 g) kuivattiin liekillä, ja sen jälkeen niitä sekoitettiin vedettömässä eetterissä (40 ml) argonin alla. Magnesiumiin lisättiin pisaroittain ja samalla voimakkaasti sekoit-15 taen l-bromi-4-fluoribentseeniä (40,3 mmol). Reaktio käynnistettiin ultraäänilaitteessa, ja sen jälkeen lisättiin halogenidi riittävällä nopeudella refluksoitumisen ylläpitämiseksi. Sen jälkeen kun bromidin lisäys oli päättynyt, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilas-20 sa 20 minuuttia ja sen jälkeen refluksotiin ja lopuksi se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tämä menettely tuotti tulokseksi kullanoranssin, läpinäkyvän Grignard-liuoksen, joka sisälsi 40,32 mmol otsikon mukaista Grignard-reagenssia 0,91 M eetteriliuoksena.
: . 25 B) 4'-fluori-3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyyli-2- karboksaldehydi : r Viite: Stockker et ai., Journal of Med. Chem.
:Y: 29 (1986) 170 - 181
Esiemrkin 26 osan B mukaisen palladiumkompleksin .·. : 30 (4,35 mmol), 3,20 g) ja trifenyylifosfiinin (40,32 mmol, 10,58 g) seosta sekoitettiin vedettömässä tolueenissa (67,2 ml) huoneen lämpötilassa argonin alla 30 minuut-’...· tia. Sen jälkeen tämä reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin vähitellen (nopeasti) osassa A valmis-35 tettu Grignard-reagenssi (40,32 mmol, 44,43 ml). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 154 87927 1,5 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin yhdessä erässä 6,0 N HC1 (21,75 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Vesikerros erotettiin ja uutettiin eetterillä, ja yh-5 distetyt orgaaniset uuttoliuokset suodatettiin piimään läpi. Piimää pestiin eetterillä, ja yhdistetyt suodok-set pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, tislattiin kahdesti atseotrooppisesti tolueenin kanssa ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin oranssinkeltaisia ta kiinteätä ainetta. Yrityksen eristää otsikon mukainen aldehydi flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen pylvästä, jonka halkaisija oli 95 mm, 15 cm:n kerrosta Merckin silikageeliä ja eluenttina ensin heksaania ja sen jälkeen Et20-heksaaniseosta virtausnopeuden ollessa 15 5 cm/minuutti tuotti tulokseksi lopullisen reaktio- seoksen, joka sisälsi haluttua otsikon mukaista aldehydiä ja trifenyylifosfiinia, vaaleankeltaisena kiinteänä aineena /3,70 g - oletettakoon sen sisältävän 8,7 mmol, 1,99 g (saanto 100 %), otsikon mukaista aldehydiä ja 20 1,70 g trifenyylifosfiinia?· Tätä yhdsiteseosta käytet tiin suoraan osan C mukaisen yhdisteen valmistamiseen.
TLC (silikageeli, 5 % eetteriä sisältävä heksaani): :: Rf = 0,25.
1H-NMR (270 Mhz, CDCl-j) 25 c) 2-(2,2-dibromietenyyli)-4'-fluori-3,5-di- metyyli-1,1'-bifenyyli
Seosta, joka sisälsi osassa B valmistettua aldehydiä (8,70 mmol, "1,99 g") ja trifenyylifosfiinia (26,1 mmol, 6,85 g), sekoitettiin kuivassa Cl^C^sssa • (87 ml) -5 °C:ssa 10 minuuttia. Tämä reaktioseos pi- dettiin -5-°C:isena lisättäessä siihen pisaroittaan 25 minuutin aikana liuos, joka sisälsi CBr^:ä (13,05 ·...’ mmol, 4,33 g) kuivassa Cl^C^sssa (43 ml). Tulokseksi saatua reaktioseosta sekoitettiin -5 °C:ssa 1 tunti, 35 jolloin syntyi tummanoranssi liuos, johon lisättiin ; sitten kylläistä NaHCO^Jn vesiliuosta (80 ml). Vesi- 155 8 7 9 2 7 kerros uutettiin neljästi CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kerran kylläisellä NaHCO^n vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella. CH2Cl2-uuttoliuos kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin, 5 ja suodokseen yhdistettiin Merckin silikageeliä (25 g)-Liuotin haihdutettiin pois, ja esi-imeytetty tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina 4 % CH2Cl2:ta sisältävä heksaani, virtaus-10 nopeus 5 cm/minuutti), jolloin saatiin 2,32 g (6,04 mmol, saanto 69 %) otsikon mukaista vinyyliborimidia värittömänä öljynä. TLC (silikageeli, 5 % CH2Cl2:ta sisältävä heksaani): Rf = 0,43.
Massaspektri (CI, m/e): 383, 385, 387 (M + H)+ 15 D) 4 '-f luori-3,5-dimetyyli-2-(1-etynyyli)-1,1'- bifenyyli
Liuota, joka sisälsi osassa C valmistettua vi-nyylibromidia (5,99 mmol, 2,30 g) vedettömässä THF:ssä (33 ml), sekoitettiin argonin alla ja se jäähdytettiin 20 -78 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 25 minuutin aikana n-butyylilitium (11,97 mmol, 4,79 ml 2,5 M heksaaniliuosta), jolloin tuloksena oli syvän-: purppuranpunainen liuos. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu -78 °C:ssa vielä 1 tunti, siihen lisät-: 25 tiin -78 °C: ssa kylläistä NH^Cl: n vesiliuosta (25 ml) ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja laimennet-: : · tiin vedellä (25 ml). Vesikerros uutettiin neljästi •V: eetteri-heksaaniseoksella (1:1). Orgaaniset uuttoliuok set yhdistettiin, kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin .·. : 30 ja haihdutettiin. Tuote eristettiin flash-kromaografia- ·.- käsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros
Merckin silikageeliä, eluenttina 0,50 % eetteriä sisäl-tävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/minuutti) , jolloin saatiin 1,25 g (5,57 mmol, saanto 93 %) otsikon mukais-35 ta asetyleeniä värittömänä öljynä, joka muuttui sini-. seksi säilytettäessä sitä 20 °C:ssa. TLC (silikageeli, 100-%:inen heksaani) Rf = 0,25.
Massaspektri (CI, m/e): 225 (M + H)+ 156 37927 E) (S)-4-/72-(4'-fluori-3,5-dimetyyli-l, 1 - bifenyl-2-yyli)etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-(t-butyylidifenyylisilyloksi)butaanihappo, metyyliesteri Liuosta, joka sisälsi osassa D valmistettua 5 asetyleeniä (5,24 mmol, 1,18 g) kuivassa THF:ssä (28 ml), sekoitettiin argonin alla ja se jäähdytettiin -78 °C:seen. Lisättiin pisaroittain 25 minuutin aikana n-butyylilitium (5,24 mmol, 2,10 ml 2,5 M heksaaniliuosta) reaktioseok-sen muuttuessa tummanpurppuraiseksi tai -ruskeaksi. Sen 10 jälkeen reaktioseosta sekoitettiin - 78°C:ssa 1 tunti, se lämmitettiin 0 °C:seen. Tämä asetyleenisen anionin liuos, jonka lämpötila oli -78 °C, lisättiin sitten pisaroittain 20 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi esimerkin 1 osan F mukaista fosfinyylikloridaattia 15 (8,32 mmol) vedettömässä THF:ssä (28 ml), joka oli jääh dytetty -78 °C:seen, samalla kun sitä sekoitettiin argonin alla. Lisäyksen päätyttyä tummanoranssia reaktioseosta sekoiettiin -78 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin -78 °C: ssa kylläistä NH^Cl: n vesiliuosta ja 20 seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan la laimennettiin vedellä. Vesikerros uutettiin neljästi eetterillä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kerran kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haih-• 25 dutettiin. Tuote eristettiin flash-kromatografiakäsit-
telyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina 40 % etyyliasetaattia sisältävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/minuutti), jolloin saatiin 0,730 g (1,11 mmol, saanto 21 %) otsikon mukaista asety-. . 30 leenistä fosfinaattia vihreänä viskoosina öljynä. TLC
(silikageeli, etyyliasetaatti-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf 0 0,36.
: : Massaspektri (CI, m/e): 657 (M + H)+ I: 15? 87927 F) (S)-4-//2-(4'-fluori-3,5-dimetyyli-l,11-bi-fenyl-2-yyli)etyyli/hydroksifosfinyyli7-3-(t-butyyli-difenyylisilyloksi)butaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa E valmistettua 5 asetyleenistä fosfinaattia (1,04 mmol, 0,685) metano-lissa (9,9 ml), läpi puhallettiin argonia 10 minuutin ajan. Siihen lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria (0,239 g), ja reaktioseos hydrattiin Parrin laitteessa 2,8 bar:n paineessa. 24 tunnin ravistuksen jälkeen 10 reaktioseos suodatettiin lasisintteriin muodostetun piimaakerroksen läpi, piimää pestiin metanolilla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 0,638 g vihreätä öljyä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsitte-lyllä (pylvään halkaisija 40 mm, 15 cm:n kerros Merckin 15 silikageeliä, eluenttina 45 % etyyliasetaattia sisältävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/minuutti), jolloin saatiin 0,530 g (0,802 mmol, saanto 77 %) otsikon mukaista tyydytettyä fosfinaattia vaaleankeltaisena vaahtona. Saatiin myös 0,09 g (0,136 mmol, 13 %) lievästi epä-20 puhdasta tuotetta. TLC (silikageeli, etyyliasetaatti-hoksaanisoos suhteessa 1:1): Rf = 0,30.
Massaspektri (CI, m/e): 661 (M + H)+ ·.: G) (S)-4-//2-(4'-fluori-3,5-dimetyyli-l,1'- • ' · bifenyl-2-yyli)etyyli7metoksifosfinyyli7~3-hydroksi- 25 butaanihappo, metyyliesteri .'· Osassa F valmistettua fosfinaattia (0,794 mmol, 0,525 g) sekoitettiin vedettömässä THF:ssä (9,74 ml) huoneen lämpötilassa argonin alla. Tähän liuokseen lisättiin pisroittain jääetikkaa (3,18 mmol, 0,191 g, 30 0,182 ml) ja sen jälkeen pisaroittain n-C^HgNF:ä •' (2,38 mmol, 2,7 ml 1,1 M THF-liuosta). Sen jälkeen kun ‘ reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 16 tun- tia, siihen lisättiin jäävettä (15 ml) . Vesikerros uutettiin kolmestai etyyliasetaatilla. Orgaaniset uut-35 toliuokset yhdistettiin, pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO^sn vesiliuoksella ja kerran kylläisellä NaCl- 158 87927 liuoksella, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin flash-kromatografia-käsittelyllä (pylvään halkaisija 40 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina asetoni-heksaaniseos 5 suhteessa 1:1, virtausnopeus 5 cm/minuutti). Tuoteja-keet väkevöitiin ja haihdutettiin atseotrooppisesti to-lueenin kanssa kuiviin, jolloin saatiin 0,281 g (0,665 mmol, saanto 84 %) otsikon mukaista alkoholia valkoisena kiinteänä aineena. 270 MHz:n J'H-NMR-spektrissä ha-10 väittävissä ollut epäpuhdas ei ollut erotettavissa/ha-vaittavissa erilaisilla TLC-systeemeissä. TLC (sili-kageeli, asetoni-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,31. 1H-NMR (270 Mhz, CDC13)
Massaspektri (CI, m/e): 423 (M + H)+ 15 H) (S)-4-//2-(4'-fluori-3,5-dimetyyli-l,1'-bi- fenyl-2-yyli)etyyli7hydroksifosfinyyli/-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola
Osassa G valmistettua diesteriä (0,473 mmol, 0,20 g) sekoitettiin dioksaanissa (4,84 ml) argonin al-20 la, ja siihen lisättiin 1 M LiOH:ta (1,42 mmol, 1,42 ml). Tätä homogeenista reaktioseosta kuumennettiin öljyhau-teessa 55 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli se-: koitettu 55 °C:ssa 10 minuuttia, se muuttui valkoisek- V.: si suspensioksi. Seos pidettiin 55 °C:ssa vielä 45 mi- * ‘ ·' 25 nuuttia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan.
Liuottimet poistettiin pyöröhaihduttimella ja suuressa alipaineessa (1 tunti). Tulokseksi saatu valkoinen vaah-to liuotettiin tislattuun veteen (4 ml) ja eluoitiin HP-20 kromatografiapylvään (16 cm x 2,5 cm) läpi. Kerät-. . 30 tiin 10 ml:n jakeita 1,4 minuutin välein. Pylvästä elu- oitiin vedellä, kunnes saatiin kerätyksi 15 jaetta, ja sen jälkeen eluointi metanoli-vesiseoksella (1:1) tuotti : : (kahden kylmäkuivauksen ja suuren alipaineen imevän pum- : : pun avulla P303:n päällä suoritetun 11 tunnin kuivauksen 35 jälkeen) tulokseksi 0,158 g (0,389 mmol, saanto 82 %) otsikon mukaista dihappoa valkoisena kylmäkuivaustuot- 159 87927 teenä. TLC (silikageeli, n-propanoli-NH^OH-t^O-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,59.
Massaspektri (FAB, m/e): 395 (M + H)+
Alkuaineanalyysi (C20H22FO5PL^2 + ^'^9 mol H20, M = 5 413,25)
Laskettu: C, 58,12; H, 5,56 Todettu: C, 58,14; H, 6,09
Esimerkki 36 (S)-4-//2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-10 l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etynyyli7metoksifosfinyyli?- 3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri A) 4-fluori-^-oksobentseenipropaanihappo, etyyli- esteri
Natriumhydridin 60-%:inen mineraaliöljydispersio 15 (17,4 g, 0,43 mmol) pestiin kahdesti kuivalla heksaanilla ja kuivattiin alipaineessa, jonka jälkeen siihen lisättiin paljasta dietyylikarbonaattia (44,3 ml, 0,36 mmol) ja sen jälkeen pisaroittain p-fluoriasetofenonia (22 ml, 0,18 mol). Sen jälkeen kun oli lisätty noin 10 % ketonis-20 ta, lisättiin 4 pisaraa etanolia refluksoitumisen käynnistämiseksi, ja loppuosa p-fluoriasetofenonista lisättiin 1,0 tunnin aikana sellaisella nopeudella, että ref-r luksoituminen pysyi käynnissä. Muodostunut keltainen kiin- teä aine lietettiin kuivaan eetteriin (250 ml), ja lie-: V 25 tettä refluksoitiin vielä 3,0 tuntia argonin alla.
: ’ ; Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja lai- *'**: mennettiin eetterillä (200 ml) , ja siihen lisättiin hi taasti vettä (1,3 1), kunnes kaikki kiintoaine oli liuennut. Vesifaasi erotettiin orgaanisesta faasista, sen pH .·. : 30 säädettiin 12 N HCl:llä (32 ml) arvoon 1,0, ja se uutet tiin eetterillä (2 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (200 ml) , kuivattiin (vedetön MgSO^) , suodatettiin ja f· haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (44,0 g) tislattiin 35 alennetussa paineessa (3,5 mmHg), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä homogeenisena öljynä (24,88 g, 160 87927 65,8 %). TLC (silikageeli, CE^Cl^-seos suhteessa 4:1):
Rf = 0,46.
B) 4-fluori-c<- (2-metyyli-l-oksopropyyli) -p>-oksobentseenipropaanihappo, etyyliesteri 5 Natriumhydridin 60-%:inen mineraaliöljydispersio (10,3 g, 0,26 mmol) pestiin kahdesti kuivalla heksaanil-la, kuivattiin alipaineessa, suspendoitiin kuivaan tet-rahydorfuraaniin (245 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen (jäävesihaude) argonin alla. Suspensioon lisättiin pisa-10 roittain 20 minuutin aikana osassa A valmistettua yhdistettä (24,5 g, 0,12 mol), seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen (jäävesihaude), siihen lisättiin pisaroittain isobutyryylikloridia 15 (18,62 g, 0,17 mol), seos lämmitettiin huoneen lämpö tilaan ja sitä sekoitettiin 3,0 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen (jäävesihaude), siihen lisättiin vettä (200 ml) homogeenisen liuoksen aikaansaamiseksi, ja suoritettiin haihdutus pyöröhaihduttimella suurimman osan 20 tetrahydrofuraanista poistamiseksi. Vesifaasin pH säädettiin 10-%: isella HC1: llä (37 ml) arvoon 1,0, ja se uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella V.’ (50 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja 25 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy (36,85 g), - ·.: joka oli lähtöaineen ja kahden muun tuotteen seos.
TLC (silikageeli, CH^^-seos suhteessa 4:1, UV): 0,46, 0,33 ja 0,20.
C) 5-(4-fluorifenyyli-3-(1-metyylietyyli)-1- . . 30 fenyyli-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappo, etyyliesteri
Puhdistamaton osassa B valmistettu yhdiste « ·· (36,85 g, noin 0,12 mol) liuotettiin jääetikkaan (151 ml), liuokseen lisättiin vähitellen typen alla 97-%:ista fe-*’ · nyylihydratsiinia (18,1 ml, 0,18 mol), ja seosta sekoi- 35 tettiin huoneen lämpötialssa 19 tuntia. Reaktioseos ' . kaadettiin veteen (350 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x i 161 87927 100 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaHCO^lla (kunnes vesikerros oli emäksinen) ja kylläisellä NaClsllä (500 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
5 Tummanoranssi öljy sekoitettiin petrolieetteriin (300 ml) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Tätä raakatuotetta trituroitiin petrolieetteriin (100 ml) kanssa, jolloin saatiin raaka-tuote (15,3 g), joka vuorostaan käsiteltiin kromato-10 grafisesti silikageelipylväässä (LPS-1) eluoiden pylväs Cl^C^-heksaaniseoksella (2:1), jolloin saatiin 11,53 g puhdasta tuotetta. Emäliuoksesta (26,4 g) saatiin kromatografisella käsittelyllä silikageelipylväässä (LPS-1) ja trituroimalla saatu yhdiste lisäksi 7,12 g haluttua 15 tuotetta (kokonaissaanto 18,65 g eli 44,1 %). Pieni määrä otsikon mukaista yhdistettä kiteytettiin uudelleen E^O-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin homogeenista kiinteätä ainetta, sulamispiste 92 - 93 °C. TLC (sili-kageeli, CH2Cl2-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,35.
20 Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95; F, 5,39 Todettu: C, 71,62; H, 5,99; N, 7,91; F, 5,54 ·;·’ D) 5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-1- fenyyli-lH-pyratsoli-4-metanoli ; 25 Jäähdytettyyn (0 °C, jää-suolahaude) suspensioon, ·,'joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (3,67 g, 96,7 mmol) : vedettömässä eetterissä (70 ml) argonin alla, lisättiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana liuos, joka sisälsi osassa C valmistettua yhdistettä (11,54 g, 32,7 mmol) ve-.·. : 30 dettömässä eetterissä (142 ml) . Vihertävän suspension an- ..· nettiin lämmetä 1,5 tunnin aikana huoneen lämpötilaan, se jäähdytettiin takaisin 0 °C:seen (jää-suolahaude) ja siihen lisättiin pisaroittain vettä (20 ml) , kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Sakea liete laimennettiin 35 eetterillä (100 ml) ja suodatettiin, ja sakka pestiin hyvin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaa- 162 87927 niset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (50 ml), kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kermanväristä kiinteätä ainetta (10,3 g, saanto puhdistamattomana 100 %).
5 100 mg raakatuotetta kiteytettiin uudelleen Et20-heksaa- niseoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (58 mg) valkoisina kiteinä, sulamispiste 138 -140 °C. TLC (silikageeli, CH2C12): Rf = 0,01. Alkuaineanalyysi: 10 Laskettu: C, 73,52; H, 6,17; F, 6,12; N, 9,03 Todettu: C, 73,16; H, 6,15; F, 6,12; N, 8,90
Massaspektri: 311 (M + H)+ E) 5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-1-fenyyli-lH-pyratsoli-4-karboksaldehydi 15 Liuokseen, joka sisälsi pyridiniumklooriformiaat- tia (21,23 g, 98,4 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (125 ml), lisättiin nopeasti liuos, joka sisälsi puhdis-tamatonta osassa D valmistettua yhdistettä (10,2 g, noin 32,7 mmol) kuivassa diklooriemtaanissa (85 ml), ja tu-20 lokseksi saatua tummanruskeata liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 4,0 tuntia. Seos laimennettiin eetterillä (750 ml) ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Supernatanttiliuos dekantoitiin eroon ta-vanomaisesta jäännöksestä, ja jäännöstä trituroitiin di-: 25 kloorimetaanin (2 x 100 ml) kanssa. Dikloorimetaaniuut- ’·.·· teet laimennettiin eetterillä (750 ml) ja yhdistetyt : : : uutteet suodatettiin silikageelikerroksen läpi. Kirkas : suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raaka- tuote (10,0 g).
.·. : 30 Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti si- -·. likageelipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 400 ml) eluoiden pylväs CH2Cl2-heksaaniseoksella (4:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena : : (9,6 g, 95,2 tt). Analyysinäyte (72 mg, sulamispiste 35 108 - 110 °C) saatiin kiteyttämällä 200 mg yhdistettä . uudelleen heksaanista. TLC (silikageeli, CH2C12, UV:
Rf = 0,58.
163 8 7 927
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 74,01; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Todettu: C, 74,10; H, 5,52; N, 9,12; F, 6,29
Massaspektri: 309 (M + H)+ 5 F) 4-(2,2-dibromietenyyli)-5-(4-fluorifenyyli)- 3-(1-metyylietyyli)-1-fenyyli-lH-pyratsoli
Seos, joka sisälsi osassa E valmistettua yhdistettä (2,0 g, 6,48 mmol) ja trifenyylifosfiinia (5,10 g, 19,2 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml), jäähdy-10 tettiin -5 - -10 °C:seen (jää-suolahaude) argonin alla, ja siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana liuos, joka sisälsi hiilitetrabromidia (3,22 g, 9,61 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 15 - 20 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen 15 se kaadettiin kylläiseen NaHCO^:een (10 ml) ja uutettiin kloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uut-toliuokset pestiin kylläisellä NaHC03:lla (10 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (25 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
20 Raakatuoteseos (9,33) käsiteltiin kromatografi- sesti silikageelipylväässä (LPS-1) eluoiden pylväs Cl^C^-heksaaniseoksilla (1:9, 1:1 ja 4:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena (2,75 g, 91,6 %) . Kiteytettäessä pieni näyte-erä otsi-• 25 kon mukasta yhdistettä uudelleen saatiin valkoisia ki- : ·-; teitä, sp. 88 - 90 °C. TLC (silikageeli, C^C^-heksaa- :V: niseos suhteessa 4:1): Rf = 0,85.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 51,75; H, 3,69; N, 6,04; F, 4,09; Br, 34,43 ... : 30 Todettu: C, 51,96; H, 3,51; N, 5,97; F, 4,22; Br, 34,77
Massaspektri: 465 (M + H) + G) 4-etynyyli-5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli) -1-fenyyli-lH-pyratsoli
Liuos, joka sisälsi osassa F valmistettua yhdis-35 tettä (2,64 g, 5,67 mmol) kuivassa THF:ssä (10,5 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen hiilihappojää-asetonihaude) 164 87927 argonin alla, ja siihen lisättiin pisaroittain 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (7,16 ml, 11,37 mmol). Tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti 20 minuuttia, siihen lisättiin pisaroittain 5 25-%:ista NH4Cl:ä (10 ml), ja seoksen annettiin lämme tä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos uutettiin eetterillä (3 x 50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (20 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, 10 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeana kiinteänä aineena (1,79 g).
Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti sili-kageelipylväässä eluoiden pylväs Et20-heksaaniseoksel-la (5:95), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 15 lievästi kullanvärisenä kiinteänä aineena (1,08 g, 97.4 %). Kiteytettäessä pieni näyte-erä uudelleen hek-saanista saatiin valkoisia hyötyisiä kiteitä, sulamispiste 106 - 108 °C. TLC (silikageeli, Et20-heksaaniseos suhteessa 1:9; kehitys kahdesti): Rf = 0,70.
20 Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 78,92; H, 5,63; N, 9,21; F, 6,24 . . Todettu: C, 79,22; H, 5,53; N, 9,28; F, 6,23 ; Massaspektri: 305 (M + H) + H) (S) —3—//T1,1-dimetyylietyyli) difenyylisilyl?- - ·' 25 oksi7-4-///5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-1- fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etynyyli7metoksifosf inyyli/-V,: butaanihappo, metyyliesteri : : : Seosta, joka sisälsi puhdistamatonta, esimerkin 1 osan F mukaista fosfonihapon monometyyliesteriä (2,77 g, : 30 5,55 mmol) ja trimetyylisilyylidietyyliamiinia (2,1 ml, 11.05 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 1,0 tuntia.
'···' Seos haihdutettiin kuiviin, hauhdtutettiin uudelleen : atseotrooppisesti kuivan bentseenin (20 ml) kanssa ja 35 kuivattiin alipaineessa (pumppu, 15 minuuttia). Viskoosi öljy liuotettiin uudelleen kuivaan dikloorimetaaniin li 165 87927 (10 ml), liuokseen lisättiin DMF:ä (1 pisara), seos jäähdytettiin -10 °C:seen (jää-suolahaude), ja siihen lisättiin pisaroittain oksalyylikloridia (530 jil, 6,08 mmol). Havaittiin voimakasta kaasun kehittymistä, 5 ja tummankeltaista liuosta sekoitettiin -10 °C:ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,0 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, haihdutettiin uudelleen atseotrooppisesti bentseenin (20 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa.
10 Liuos, joka sisälsi osassa G valmsitettua yhdis tettä (1,12 g, 3,67 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanis-sa (9,0 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojää-asetonihaude) argonin alla, siihen lisättiin 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (2,3 ml, 3,67 mmol), ja seos-15 ta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia. Edellä valmistettu fosfonokloridaatti liuotettiin kuivaan tetrahydro-furaaniin (6,5 ml), liuos jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojää-asetonihaude) argonin alla, ja siihen lisättiin pisaroittain putken kautta asetyleenisen anionin 20 liuos pitäen molemmat liuokset -78-°C:isinä koko lisäyksen ajan. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 mi-. . nuuttia, siihen lisättiin sitten pisaroittain 25-%:ista ; · NH^Clsä (6,0 ml), ja sen jälkeen seos lämmitettiin huo neen lämpötilaan. Seos uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), : 25 ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin 25-%:isella NH^Cl:llä (10 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (25 ml), kui-vattiin (vedetön MgSO^) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Raakatuoteseos (noin 4,2 g) käsiteltiin kromato-: 30 grafisesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs heksaa- ni-asetoniseoksella (9:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaaleanruskeata öljyä (1,54 g, "... 57,0 %) . TLC (silikageeli, heksaani-asetoniseos suh- teessä 7:3): Rf = 0,33.
166 87 927 I) (S)-4-//2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etynyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa H valmistettua yh-5 distettä (593,3 mg, 0,81 mmol) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (8,0 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (190 jil, 3,24 mmol) ja 1 M Bu^NF:ä (2,54 ml, 2,54 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen (jäävesihaude), 10 siihen lisättiin 5-%:ista KHS04:ä (8,5 ml), ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 5-%:isella KHSO^illä (10 ml) ja kylläisellä NaClsllä (20 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
15 Raakatuote liuotettiin eetterin (14 ml) ja kui van tetrahydrofuraanin (10 ml) seokseen, seos jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude), siihen lisättiin ylimäärin diatsometaania eetterissä, ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3,0 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin pisa-20 roittain jääetikkaa, ja seos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin kroma-. . tografisesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs aseto- *·· ni-heksaaniseoksella (1:2), jolloin saatiin otsikon mu kaista yhdistettä puolikiinteänä aineena (325,6 mg, : 25 saanto 80,6 %) .
Esimerkki 37 ; · ^ (S)-4-//2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyy- ·’: : li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etynyyli7hydroksifosfi- nyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola : 30 Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 36 mukaista yh- distettä (325 mg, 0,65 mmol) dioksaanissa (7,7 ml), lisättiin 1 N LiOH:ta (2,25 ml, 2,25 mmol) ja seosta sekoitettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) typen alla 1,5 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktio-35 seos haihdutettiin kuviin ja kuivattiin alipaineessa.
____: Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti HP-20 -hart- 167 8 7 9 2 7 sipylväässä (2,5 cm x 12,5 cm) eluoiden pylväs höyry-tislatulla vedellä (400 ml) ja vesi-metanoliseoksella (1:1). Halutut jakeet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Kiinteä tuote liuotet-5 tiin höyrytislattuun veteen ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukasita tuotetta höytyisenä kiinteänä kylmäkuivaustuotteena (317,1 mg, 96,4 %).
TLC (silikageeli, iPrOH-NH^OH-H^-seos suhteessa 8:1:1): Rf 0 0,33.
10 Alkuaineanalyysi (C24H22FN2°5P’'1,3H20, tehollinen moolimassa = 505,861)
Laskettu: C, 56,99; H, 4,90; N, 5,54; F, 3,75; P, 6,12 Todettu: C, 56,98; H, 5,17; N, 5,46; F, 3,90; P, 6,26 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 61,40 (d, 6H, J = 7 Hz), 15 1,81 - 1,98 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H, J = 9,15 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 4,15 Hz), 3,35 (spetetti, 1 H, J = 7 Hz), 4,42 (m, 1H), 7,08 - 7,41 (m, 9H), IR(KBr): 2173 cm-1 (C=C).
Esimerkki 38 20 (E)-4-//2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- etyyli) -l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli?etenyyli7metoksi-. . fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri A) /2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-• l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7-2-hydroksietyyli7fosfoni- : 25 happo, dimetyyliesteri ·/-: -78-°C: iseen (CC>2-asetonihaude) liuokseen, joka : ‘ ' sisälsi dimetyylimetyylifosfonaattia (2,81 ml, 25,9 : : mmol) kuivassa THF:ssä (50 ml), lisättiin 1,6 m n-BuLi:n heksaaniliuosta (15,2 ml, 24,3 mmol) pisaroittain 15 mi-.·. · 30 nuutin aikana, ja valkoista suspensiota (joka syntyi noin 15 minuutin kuluttua) sekoitettiin argonin alla -78 °C:ssa 1 tunti. Siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana esimerkin 36 osan E mukaista pyratsoli-: aldehydiä (5,0 g, 16,2 mmol) kuivassa THF:ssä (15 ml) , 35 ja keltaista seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin kylläistä NH^C^ä (20 ml) , ja 168 87927 seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seokselle suoritettiin partitio veden ja EtOAc:n kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2S0^:llä ja haihdutettiin, 5 jolloin saatiin otsikon mukaista /3-hydroksifosfonaat-tia keltaisena vaahtona. Pieni näyte-erä kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 126 - 128 °C. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 1:1). Rf = 0,27.
10 Massaspektri: 433 (M + H)+ (havaittu)
Alkuaineanalyysi (C~~H„,Ο.Ν-PF) 11 22 26 4 2
Laskettu: C, 61,10; H, 6,06; N, 6,48; F, 4,39; P, 7,16
Todettu: C, 60,95; H, 6,06; N, 6,41; F, 4,22; P, 7,27 1H-NMR (CDC13) : <5 1,42 (6 H, d) , 1,94 - 2,40 (2 H, m), 15 3,29 (1 H, septetti), 3,62 + 3,63 (2 duplettia, JH_p = 11.1 Hz), 3,91 (1 H, s), 5,11 (1 H, bm), 6,90 - 7,30 (9 H, m) ppm.
13C-NMR (CDC13) : <$22,6, 26,5, 32,8 (Jc_p = 136,3 Hz), 52.1 (Jc_p = 5,7 Hz), 60,8, 115,0, 115,4, 119,3, 119,5, 20 124,7, 126,3, 126,6, 128,5, 132,2, 132,3, 139,4, 139,5, 156,7, 164,5 (J^_p = 265 Hz) ppm.
. . B) (E)-/2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- . etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etenyyli7 fosfoni- ' happo, dimetyyliesteri
: · 25 Liuokseen, joka sisälsi puhdistamatonta osassa A
: ‘ valmistettua hydroksifosfinaattia (7,158 g) kuivassa bentseenissä (40 ml), lisättiin pTs0H*H20:ta (304 mg, '/ · 1,6 mmol), ja seosta refluksoitiin 4 A:n molekyyliseu- loja sisältävän Dean-Stark-loukun läpi argonin alla 2 30 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin EtOAc:llä, . ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaHC03:lla (kah desti) ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,893 g keltaista öljyä. Epäpuhdasta 35 öljyä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 5,692 g lähes puhdasta vinyylifosfonaattia likaisen- 169 87 927 valkoisina kiteinä. Uudelleenkiteytys kertaalleen EtOAc-heksaaniseoksesta tuotti kahdessa erässä tulokseksi 5,655 g (kokonaissaanto aldehydiin perustuen 84,2 %) puhdasta otsikon mukaista trans-vinyylifosfonaattia 5 valkoisina neulasina, joiden sulamispiste oli 143 - 144 °C. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,40.
Massaspektri: 415 (M + H)+ (havaittu)
Alkuaineanalyysi (C22H24°3PN2F^: 10 Laskettu: C, 63,76; H, 5,84; N, 6,76; F, 4,58; P, 7,47
Todettu: C, 63,99; H, 5,95; N, 6,76; F, 4,54; P, 7,31 1H-NMR (CDC13): $1,42 (6 H, d), 3,27 (1 H, septetti), 3,70 (6 H, d, JH_p = 11,0 Hz), 5,67 (1 H, dd, JHH = 18.4 Hz, JHp = 18,5 Hz), 7,02 - 7,30 (9 H, m), 7,34 (1 H, 15 dd, JHH = 18 Hz, JHp = 24,3 Hz) ppm.
13C-NMR (CDC13): (f 21,8, 27,1, 52,1, (Jc_p = 5,7 Hz), 110.4 (Jc_p = 193,1 Hz), 114,7 (Jc_p = 24,6 Hz), 115,9, 116,2, 122,2, 124,9, 125,5, 127,3, 128,8, 132,0, 139,2, 140,2 (Jc_p = 7,6 Hz), 142,1, 158,0, 163,4 20 (Jc-F = 249,8 Hz) ppm.
C) (E)-/2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etenyyli7fosfoni-: happo, monometyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa B valmistettua : : 25 dimetyylifosfonaattia (2,0 g, 4,83 mmol) dioksaanissa (15 ml), lisättiin 1,0 N LiOH:ta (7,3 ml), ja seosta refluksoitiin argonin alla 1 tunti. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sen pH säädettiin 1,0 N HCl:llä arvoon 1 ja se uutettiin EtOAc:llä (kahdesti), ja orgaa-. . 30 ninen faasi pestiin 1,0 N HCl:llä ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin puhdistamatonta mono-: " : happoa, joka kiteytyi heksaanista hitaasti seisoessaan.
·:·: Kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin 35 alipaineessa, jolloin saatiin 1,918 g (99 %) otsikon *'*·_ mukaista monohappoa valkoisena kiteisenä aineena, jonka sulamispiste oli 168 - 170 °C. Analyysinäyte valmistet- 170 87927 tiin EtOAc-heksaaniseoksesta uudelleen kiteyttämällä. TLC (CH2Cl2-CH3OH-HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,40.
Massaspektri: 401 (M + H)+ (havaittu) 5 Alkuaineanalyysi (C21H22°3N2PF^
Laskettu: C, 62,99; H, 5,54; N, 7,00; F, 4,75; P, 7,74
Todettu: C, 62,95; H, 5,57; N, 6,87; F, 4,58; P, 7,58 1H-NMR (CDC13) : cfl,40 (6 H, d) , 3,26 (1 H, septetti), 3,65 (3 H, d, JH_p = 11,6 Hz), 5,74 (1 H, dd, JR_H = 10 17,9 Hz, JH_p = 19,5 Hz), 7,00 - 7,36 (10 H, m), 8,65 (1 H, bs) ppm 13C-NMR (CDC13) : <$21,8, 27,0, 51,8 (Jc_p = 6,3 Hz), 111.7 (Jc_p = 198,7 Hz), 114,6 (Jc_p = 24,6 Hz), 115,8, 116,2, 124,9, 125,4, 127,3, 128,7, 131,9, 132,1, 138,8 15 (JC-P = 7,6 Hz)' 139'2' 142'0' 157,9, 162,9 (Jc_p = 249.8 Hz) ppm D) (E)-4-//2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etenyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-oksobutaanihappo, metyyliesteri 20 Metyyliasetoasetaattidianioni valmistettiin esi merkissä 26 kuvatulla menetelmällä seuraavia ainemääriä käyttäen: metyyliasetoasetaatti (815 pl, 7,53 mmol), : 60-%:inen NaH:n öljydispersio (324 mg, 8,11 mmol), 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuos (4,3 ml, 6,95 mmol), 25 THF (15 ml) .
Liuosta, joka sisälsi fosfonihapon monometyyli-esteriä (2,317 g, 5,79 mmol) ja trimetyylisilytylidi-;; etyyliamiinia (TMSDEA) (1,45 ml, 11,6 mmol) CH2Cl2:ssa • - (15 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti.
30 Seos haihdutettiin kuiviin ja uudelleen bentseenin (20 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa. Jäännös V : liuotettiin kuivaan CH2Cl2:een (15 ml), liuokseen li- sättiin (COCl)2:ta (555 pl, 6,37 mmol) ja DMF:ä (1 pi- ____; sara), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 35 tunti. Seos haihdutettiin kuiviin ja uudelleen bentsee-nin (20 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa.
171 87927 -78-°C:inen (CC^-asetonihaude) liuos, joka sisälsi edellä valmistettua fosfonokloridaattia kuivassa THF:ssä (10 ml), siirrettiin pisroittain putken kautta 20 minuutin aikana -78-°C:iseen liuokseen, joka si-5 sälsi metyyliasetoasetaattidianionia kuivassa THF:ssä (15 ml). Ruskeata seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain kylläistä NH^C:ä (10 ml) ja seoksen annattiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seokselle suoritettiin partitio 10 H2<I):n ja EtOAcsn kesken, vesifaasi takaisinmuutettiin
EtOAc:llä, ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kylläisellä NaHCO^illa ja kylläisellä NaClrllä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin satiin 3,080 g oranssia vaahtoa. Raaka-15 tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina Merckin silikageeliä ja eluenttina heksaaniasetoni-tolueeniseosta (5:3:2) .
Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,247 g (43,2 %) haluttua otsikon mukais-20 ta [S -ketofosfonaattia vaaleankeltaisena öljynä. TLC (asetoni-heksaani-tolueeniseos suhteessa 4:4:2): Rf = 0,29.
: Massaspektri: 499 (M + H)+ (havaittu) 1H-NMR (CDC13) : £1,42 & 1,43 (6 H, 2 duplettia) , 3,24 25 (2 H, m), 3,27 (1 H, spetetti) , 3,63 (2 H, m), 3,66 & 3,67 (3 H, 2 duplettia, JH_p = 11,6 Hz), 3,72 (3 H, s), :. 5,72 (1 H, dd, JHH = 18,7 Hz, JHp = 24,3 Hz), 7,08 - 7,30 (9 H, m), 7,37 (1 H, dd, JRH = 18,0 Hz, JRp -2 2,7 Hz) ppm 30 13C-NMR (CDC13) : t$21,8, 27,1, 46,1 (Jcp = 84,1 Hz), 50,0, 51,2 (Jc_p = 5,9 Hz), 52,3, 112,6 (Jcp = 135,0 Hz), 114,5 (Jcp = 23,5 Hz), 116,0, 116,3, 124,9, 125,4, 127.4, 128,8, 132,0, 132,1, 139,1, 141,4(JCp = 5,9 Hz), 142.5, 158,2, 163,1 (J__. = 250,4 Hz), 167,1, 194,9, ..... 1 195,0 ppm 172 87927 E) (E)-4-//2-/5-(4 — fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etenyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri -15-°C:iseen (suola-jäähaude) liuokseen, joka 5 sisälsi osassa D valmsitettua ketonia (1,304 g, 2,62 mmol) absoluuttisessa EtOHrssa (15 ml), lisättiin NaBH^:ä (100 mg, 2,62 mmol), ja seosta sekoitettiin -15 °C:ssa argonin alla 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin reagenssilaatua olevaa asetonia (0,3 ml) ja 10 sen jälkeen CC-4 -silikageeliä (600 mg), sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja se laimennettiin EtOActllä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,46 g keltaista vaahtoa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen 15 absorbenttina Merckin silikageeliä ja eluenttina EtOAc-asetoniseosta (85:15). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 388 mg puhdasta otsikon mukaista alkoholia valkoisena vaahtona sekä 228 mg lievästi epäpuhdasta tuotetta. Kokonaissaanto oli 616 mg (47 %). TLC (EtOAc-20 asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,31.
Massaspektri: 501 (M + H)+ (havaittu) 1H-NMR (CDC13): 01,42 (6 H, d), 2,00 (2 H, m), 2,60 : (2 H, d) , 3,27 (1 H, d) , 3,64 (3 H, d, JHp = 11,1 Hz), VV 3,69 (3 H, s), 3,93 & 4,02 (1 H, 2 duplettia), 4,42 25 (1 H, 2 leveätä singlettiä) , 5,72 (1 H, dd, = 18,0 Hz, JH_p 23,2 Hz), 7,04 - 7,47 (10 H, m) ppm ·'·· 13C-NMR (CDC13): <S21,8, 27,1, 35,7 S> 36,5(jcp = 100,3 Hz), 42,0, 42,2, 50,8 (Jcp = 5,7 Hz), 51,6, 63,4 (Jcp = 20,8 Hz), 114,2 & 114,4 (Jcp = 128,7 Hz), 114,6 . . 30 (Jcp = 20,8 Hz), 115,9, 116,3, 124,9, 125,4, 127,3, V 128,8, 131,9, 132,1, 139,1, 140,1 & 140,6 (Jcp = ·; ' 5,7 Hz), 142,1, 158,0, 163,0 (Jcp = 251,6 Hz), 171,2, : : 171,9 ppm 173 8 7 927
Esimerkki 39 (S) -4-/72-/5-(4 — fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etenyyli7hydrok-sifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola 5 Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 38 mukaista diesteriä (487 mg, 0,973 mmol) dioksaanissa (10 ml), lisättiin 1,0 N LiOH:ta (3,4 ml, 3,4 mmol), ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 70 °C:ssa 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedel-10 lä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa likaisen-valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Raakatuote liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä ja käsiteltiin kromatografisesti HP-20 -hartsilla (15 cm:n kerros, pylvään halkaisija 25 mm) käyttäen eluenttina vettä ja sen 15 jälkeen CH^OH-^O-seosta (1:1). Tuotejakeet haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen (75 ml), ja liuos suodatettiin ja kylmäkuivttiin, jolloin saatiin puhdasta otsikon mukaista litiumsuolaa hyötyisenä valkoisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (C^C^-CH-jOH-20 HOAc-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,14.
Alkuaineanalyysi (C24H24°5N2PFL*2 + 1/6 mol I^O, M = 505,233) : : : Laskettu: C, 57,05; H, 5,25; N, 5,55; F, 3,76; P, 6,13
Todettu: C, 57,05; H, 5,18; N, 5,75; F, 3,89; P, 6,47 25 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : S 1,39 (6 H, dupletti) , 1,71 (2 H, m), 2,35 (2 H, m), 3,36 (1 H, sepetetti), 4,24 I. (1 H, m), 6,00 (1 H, dd, JHH = 17,6 Hz, JHp = 19,4 Hz), 7,07 - 7,35 (10 H, m) * * Esimerkki 40 30 (E)-4-//2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri .···. A) (S) —3 —/7T1,1-dimetyylietyyli) difenyyli- silyl7oksi7-4-//2-/5- (4- f luorifenyyli) - 3- (1-metyyli-35 etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli7metoksi-fosfinyyli7butaanihappo, metyyliesteri · Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 36 osan H mu kaista yhdistettä (912,0 mg, 1,24 mmol) kuivassa meta- 174 3792 7 nolissa (50 ml), lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria, ja seosta hydrattiin Parrin hydrauslaitteessa 3,4 bar:n paineessa yön yli. Suspensio suodatettiin piimään läpi, ja suodos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipai-5 neessa, jolloin saatiin otsikon mukaista öljyä homogeenisena öljynä (908,3 mg, 99,1 %). TLC (siligakeeli, heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,23.
B) (S)-4-//2-/5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli7metoksi-10 fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuosta, joka sisälsi osassa A valmistettua yhdistettä (908,3 mg, 1,23 mmol) kuivassa tetrahydro-furaanissa (12 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla, ja siihen lisättiin perätysten jääetikkaa 15 (0,29 ml, 4,94 mmol) ja 1,0 M Bu^NF:n heksaaniliuosta (3,89 ml, 3,89 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, ja se laimennettiin jää-vedellä (25 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin 20 kylläisellä NaHCO^lla (15 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (25 ml), kuivattiin(vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
: Raakatuoteseos (1,0 g) käsiteltiin kromatogra- fisesti silikageelipylväässä (LPS-1; 2,5 cm x 24 cm) 25 eluoiden pylväs EtOAc-heksaaniseoksilla (4:1 ja 9:1), - EtOAc:llä ja asetonilla, jolloin saatiin otsikon mu- 1. kaista yhdistettä öljynä (529,1 mg, saanto 85,6 %).
TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1): *'·* Rf = 0,17.
30 Esimerkki 41 ·.’ ; (S) -4-//2-/5- (4-f luorifenyyli) -3- (1-metyyli- etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli7hydroksi- fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola ’ Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 40 mukaista 35 yhdistettä (529,0 mg, 1,05 mmol) dioksaanissa (12,5 ml), lisättiin 1,0 N LiOH:ta (3,7 ml, 3,7 mmol), ja seosta i.
175 87 927 sekoitettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) typen alla 3,0 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Raakatuote käsiteltiin kromatografisesti HP-20 5 -hartsipylväässä (2,5 cm x 15 cm) eluoiden pylväs höyry-tislatulla vedellä (750 ml) ja vesi-CH^OH-seoksilla (90:10, 500 ml; 80:20, 500 ml; ja 50:50, 500 ml). Halutut jakeet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Saatu kiinteä aine liuotettiin 10 höyrytislattuun veteen (35 ml) ja liuos kylmäkuivat- tiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä hyö-tyisenä valkoisena kiintoaineena (510,0 mg, 92,4 %).
TLC (silikageeli, iPrOH-NH^OH-H20H-seos suhteessa 8:1:1) : Rf = 0,38.
15 Alkuaineanalyysi (C24H26FL*2N2°5P*2,2H20, tehollinen moolimassa = 525,899)
Laskettu: C, 54,81; H, 5,83; N, 5,33; F, 3,61; P, 5,88
Todettu: C, 54,81; H, 5,61; N, 5,53, F, 4,06; P, 5,80 IR (KBr) : 1596 (COCf:n C=0) cm-1 20 1H-NMR (400 MHz, CD30D): $1,36 (d, 6 H, J = 7), 1,60 - 1,72 (m, 4 H), 2,32 (m, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 3,21 (septetti, 1 H, J = 7), 4,23 (m, 1 H), 7,06 - 7,32 (m, : : 9 H) .
Esimerkki 42 : 25 (S)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyyli- :/·; etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etenyyli7metoksi- :V: fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri ; A) 4-fluoribentsoehappo, 2-fenyylihydratsidi
Seos, joka sisälsi fenyylihydratsiinia (25 ml, : 30 0,25 mmol) ja trietyyliamiinia (35 ml, 0,25 mmol) ve dettömässä eetterissä (500 ml), jäähdytettiin -5 -10 °C:seen (jää-suolahaude) typen alla ja siihen lisättiin pisroittain 30 minuutin aikana 4-fluoribent-seenikarbonyylikloridia (30 ml, 0,25 mol). Reaktio-35 seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin 3,0 tuntia, ja sen jälkeen se suodatettiin ja 176 87927 kiintoaine pestiin hyvin eetterillä (200 ml). Kiintoaine liuotettiin dikloorimetaaniin (600 ml), liuos haihdutettiin lähes kuiviin, jäännös suspendoitiin heksaa-niin (600 ml), ja suspensio suodatettiin. Kirkas suodos 5 haihdutettiin kuiviin, jäännöstä trituroitiin tetrahyd-rofuraanin (700 ml) kanssa ja se suodatettiin, ja kiintoaine pestiin hyvin tetrahydrofuraanilla (100 ml). Suodos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin raakatuote (34,6 g), joka sisälsi epä-10 puhtautena kahta muuta aineosaa.
Raakatuote kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä (22,J6 g, 38,8 *), sulamispiste 182 - 184 °0.
Suodos ja emäliuos yhdistettiin ja käsiteltiin 15 kromatografisesti silikageelipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 400 ml) eluoiden pylväs EtOAc-CH2Cl2-seoksella (1:9), jolloin saatiin 9,78 g lisää otsikon mukaista yhdistettä (kokonaissaanto 55,8 %). TLC (sili-kageeli, EtOAc-CH2Cl2-seos suhteessa 1:4): Rf = 0,63.
20 Alkuaineanalyysi (C^H^Fl^O) :
Laskettu: C, 67,81; H, 4,82; N, 12,17; F, 8,25 Todettu: C, 67,86; H, 4,88; N, 12,14; F, 8,10
Massaspektri: 231 (M + H)+ B) 4-fluori-N-fenyylibentseenikarbohydratsono-: 25 yylikloridi
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua - yhdistettä (6,16 g, 26,8 mmol) kuivassa eetterissä - (46 ml), lisättiin fosforipentakloridia (6,6 g, 31,7 mmol), ja reaktiosesta refluksoitiin typen alla - 30 16,0 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpö- i.. tilaan, siihen lisättiin fenolia (11,5 g, 122,2 mmol) eetteriin (15 ml) liuotettuna, seosta sekoitettiin 5 minuuttia, ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroit-*" tain metanolia (11,4 ml). Seos väkevöitiin pyöröhaih- 35 duttimella noin 75 °C:ssa, ja tulokseksi saatua öljyä pidettiin 5 °C:ssa. Kiinteätä ainetta trituroitiin i.
177 8 7 927 5 % asetonia sisältävän veden (20 ml) kanssa ja se suodatettiin, ja sakka pestiin hyvin 5 % asetonia sisältävällä vedellä (30 ml). Sakka kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiin-5 teänä aineena (2,2 g), sulamispiste 118 - 120 °C.
Kirkas suodos haihdutettiin kuiviin, ja tuote-seos käsiteltiin kahdesti kromatografisesti silikagee-lipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 400 ml) eluoi-den pylväs Cl^C^-heksaaniseoksilla (1:3 ja 1:1), jol-10 loin saatiin lisää otsikon mukaista yhdistettä (kokonaismäärä 5,66 g eli saanto 85 %). TLC (silikageeli, CH2Cl2-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,90. Alkuaineanalyysi (ci3HigFN2C^ :
Laskettu: C, 62,78; H, 4,05; N, 11,27; F, 7,64; Cl, 14,26 15 Todettu: C, 62,87; H, 3,97; N, 11,34; F, 7,51; Cl, 13,95 Massaspektri: 249 (M + H)+ C) 3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyyli)-1-fenyyli-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappo, etyyliesteri
Natriumetoksidiliuokseen /valmistettiin 0,28 g:sta 20 (12 mmol) natriummetallia ja 40 ml:ssa absoluuttista etanolia/ lisättiin pisaroittain typen alla etyyli-iso-butyryyliasetaattia (2,0 ml, 12 mmol), seosta sekoi-; tettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, ja sen jäl- keen siihen lisättiin osassa B valmistettua yhdistettä ; 25 (3,0 g, 12 mmol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpö- • tilassa 4,0 tuntia, siihen lisättiin 10-%:ista HCl:ä (10 ml, seos haihdutettiin kuiviin, ja tulokseksi saa-tua kiinteätä ainetta trituroitiin eetterin kanssa (3 x : 100 ml). Yhdisetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin 30 kylläisellä NaCl-liuoksella (25 ml), kuivattiin (vede-tön MgSO^) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (4,3 g) käsiteltiin kromatografisesti silika-geelipylväässä eluoiden pylväs CH2Cl2-heksaaniseok-’·*’ sella (1:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdis- 35 tettä punertavanruskeana siirappina (3,27 g, 77,3 %).
TLC (silikageeli, CH2Cl2-heksaaniseos suhteessa 4:1):
Rf = 0,42.
178 87 927 D) 3-(4—fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyyli)-1-fenyyli-lH-pyratsoli-4-metanoli Jäähdytettyyn (0 °C, jää-suolahaude) suspensioon, joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (0,71 g, 18,7 irnnol) 5 kuivassa eetterissä (32 ml), lisättiin liuos, joka sisälsi osassa C valmistettua yhdistettä (3,26 g, 9,25 mmol) kuivassa eetterissä (25 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa typen alla 3,0 tuntia. Seokseen lisättiin pisaroittain 0 °C:ssa etyyliasetaattia (5,0 ml) 10 ja sen jälkeen 10-%:ista HCl:ä (11 ml), seos dekantoi-tiin ja jäännöstä trituoritiin eetterin kanssa (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (20 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jol-15 loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,87 g, 94,4 %).
100 mg otsikon mukaista yhdistettä kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin analyysinäyte (57 mg), sulamispiste 145 - 147 °C. TLC (silikageeli, Cl^C^-heksaaniseos suhteessa 4:1, kehitys kahdesti): 20 Rf = 0,17.
Alkuaineanalyysi (C^gH^gF^O) :
Laskettu: C, 73,52; H, 6,17; N, 9,03; F, 6,12 Todettu: C, 73,26; H, 6,11; N, 8,96; F, 6,09 Massaspektri: 311 (M + H) + 25 E) 3-(4—fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyyli)-1- ' ·’ fenyyli-lH-pyratsoli-4-karboksaldehydi • : Suspensioon, joka sisälsi pyridiniumkloori- kloorikromaattia (5,41 g, 25,1 mmol) kuivassa dikloori-metaanissa (32 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin no-30 peasti liuos, joka sisälsi osassa D valmistettua yh-distettä (2,59 g, 8,34 mmol) kuivassa dikloorimetaa-nissa (22,0 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö-tilassa typen alla 4,0 tuntia. Reaktioseos laimennettiin eetterillä (190 ml), seosta sekoitettiin 20 minuuttia 35 ja sen jälkeen se dekantoitiin. Tervamaista jäännöstä trituroitiin eetterin (100 ml) ja dikloorimetaanin 179 87927 (30 ml) kanssa, ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset suodatettiin silikageelikerroksen läpi. Kirkas suodos haihdutettiin kuiviin, ja raakatuote käsiteltiin kromatografisesta silikageelipylväässä (Baker, mesh-luku 5 60 - 200, 300 ml) eluoiden pylväs Ci^C^-heksaaniseok- sella (4:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,40 g, 93,4 %) kiinteänä tuotteena.
100 mg otsikon mukaista yhdistettä kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin analyysinäyte 10 (50 mg), sulamispiste 103 - 105 °C. TLC (silikageeli, CH2C12): Rf = 0,67.
Alkuaineanalyysi (C^Hj^FN20) :
Laskettu: C, 74,01; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Todettu: C, 74,18; H, 5,35; N, 9,11; F, 6,12 15 Massaspektri: 309 (M + H)+ F) 4-(2,2-dibromietenyyli)-3-(4-fluorifenyyli)- 5-(1-metyylietyyli)-1-fenyyli-lH-pyratsoli
Seos, joka sisälsi osassa E valmistettua yhdistettä (2,296 g, 7,45 mmol) ja trifenyylifosfiinia 20 (5,86 g, 22,1 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (35,0 ml), jäähdytettiin -5 - -10 °C:seen (jää-suolahaude) argonin alla, siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana ; · liuos, joka sisälsi hiilitetraborimidi (3,70 g, 11,0 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (12 ml), ja seosta ; 25 sekoitettiin -10 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseos läm- : mitettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin kylläiseen •NaHC02:een (12 ml) ja uutettiin dikloorimetaanille (3 x 60 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kyl-Iäisellä NaHCO^illa (12 ml) ja kylläisellä NaCl:llä 30 (10 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Raakatuote (11,0 g, kiinteä) käsiteltiin kromato-grafisesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs CH2C12“ "·· hoksaaniseoksilla (1:1 ja 4:1), jolloin saatiin otsikon * ' 35 mukaista yhdistettä (2,96 g, korjattu saanto 96,0 %) ja reagoimatonta lähtöainetta (250,6 mg).
180 87 927 100 mg otsikon mukaista yhdistettä kiteytettiin uudelleen Et20-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin ana-lyysinäyte (36,5 mg), sulamispiste 93,5 °C. TLC (sili-kageeli, C^C^-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,57.
5 Alkuaineanalyysi (C2oH17Br2FN2^:
Laskettu: C, 51,75; H, 3,69; N, 6,04; Br, 34,43; F, 4,09 Todettu: C, 51,78; H, 3,54; N, 6,07; Br, 34,40; F, 3,92
Massaspektri: 465 (M + H)+ G) 4-etynyyli-3-(4—fluorifenyyli)-5-(1-metyyli-10 etyyli)-1-fenyyli-lH-pyratsoli
Liuos, joka sisälsi osassa F valmsitettua yhdistettä (2,87 g, 6,18 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (11,44 ml) jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojääase-tonihaude), siihen lisättiin pisaroittain 1,6 M n-BuLi:n 15 heksaaniliuosta (11,7 ml, 18,6 mmol) argonin alla, ja sen jälkeen sitä sekoitettiin -78 °C:ssa 2 tuntia 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin -78 °C:ssa 25-%:ista NH^Cl:ä (16,5 ml), ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin eetterillä (3 x 60 ml). Yhdistetyt 20 orgaansiet uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (22 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (1,9 g) puhdistettiin : ·. kromatografisesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs
Et20-heksaaniseoksella (5:95). Halutut jakeet yhdistet-. 25 tiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon \ mukaista yhdistettä (1,88 g, saanto 100 %) kiinteänä ; ’· tuotteena.
100 mg otsikon mukaista yhdistettä kiteytettiin . .· uudelleen heksaanista, jolloin saatiin analyysinäyte 30 (63,5 mg), sulamispiste 117 - 118 °C. TLC (silika- : geeli, Et20-heksaaniseos suhteessa 1:9): Rf = 0,37.
Alkuaineanalyysi (C2oH17FN2^ :
Laskettu: C, 78,92; H, 5,63; F, 6,24; N, 9,21
Todettu: C, 79,12; H, 5,60; F, 6,02; N, 9,12 35 Massaspektri: 305 (M + H)+ i, 181 87927 H) (S)-3-//71,1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7-oksi7-4-///3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyyli)-1-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli/etynyyli7metoksifosfinyyli7-butaanihappo, metyyliesteri 5 Liuokseen, joka sisälsi (S)—3—//7l,1-dimetyyli etyyli) difenyylisilyl7oksi7-4-(hydroksimetyylifosfinyy-li)butaanihapon metyyliesteriä (valmistettu esimerkin 1 osassa F) (2,77 g, 5,55 mmol) kuivassa dikloorimetaa-nissa (10 ml), lisättiin trimetyylisilyylidietyyliamii-10 nia (2,1 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 1,0 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja uudelleen atseotrooppisesti kuivan bentsee-nin (20 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa. Siirappi liuotettiin uudelleen kuivaan dikloorimetaaniin 15 (10 ml), liuos jäähdytettiin -10 °C:seen (jää-suola- haude), siihen lisättiin DMF:ä (1 pisara) ja sen jälkeen pisaroittain oksalyylikloridia (530 ui), ja seosta sekoitettiin -10 °C.ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,0 tuntia. Seos haihdutettiin kui-20 viin ja uudelleen atseotrooppisesti bentseeniin (20 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa.
Osassa G valmistettu yhdiste (1,12 g, 3,67 mmol) ; liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (9,0 ml), liuos jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojää-asetonihaude) , ; 25 siihen lisättiin 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (2,3 ml, ·' ' 3,68 mmol) argonin alla, ja seosta sekoitettiin
• * * Q
-78 C:ssa 45 minuuttia. Edellä valmistettu fosfonoklo-W ridaatti liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin V.: (6,5 ml) ja jäähdytettiin -78 °C:seen, ja siihen lisät- 30 tiin pisaroittain putken kautta asetyleenisen anionin : liuos pitäen molemmat liuokset -78 °C:ssa koko lisäyk- sen ajan. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 mi-; nuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain *··· 25-%:ista NH^Cl:ä (6,0 ml) ja seoksen annettiin lämmetä 35 huoneen lämpötilaan. Seos uutettiin eetterillä (3 x -·- 100 ml) , ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pes- 1.2 87927 tiin 25-%:isella NH^Cl:llä (10 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (25 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Raakatuoteseos (4,0 g) käsiteltiin kromatografi-5 sesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs asetoni- heksaaniseoksilla (1:9 ja 3:7), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,76 g, 65,2 %) öljynä. TLC (sili-kageeli, heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,40.
I) (S)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyyli- 10 etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli/etynyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa H valmistettua yhdistettä (700 mg, 0,95 mmol) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (9 ml) , lisättiin perätysten jääetikkaa (224 jil, 15 3,82 mmol) ja 1,0 M (C^Hg)^NF:ä (3,0 ml, 3,0 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yön yli. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude), siihen lisättiin pisaroittaan 5-%:ista KHSO^:ä (10 ml), ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdis-20 tetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin 5-%:isella KHSO^:llä (10 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (25 ml), kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin . . kuiviin.
;· Raakatuote (890 mg) liuotettiin eetteriin (16 ml) 25 ja tetrahydrofuraanin (12 ml) seokseen, liuos jäähdy-: tettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude), ja siihen lisät- V·: tiin ylimäärin diatsometaania eetterissä. Reaktioseos : - - sekoitettiin 0 °C:ssa noin 3 tuntia, siihen lisättiin : : : pisaroittain jääetikkaa, ja seos haihdutettiin kuiviin.
30 Raakatuoteseos (764 mg) käsiteltiin kromatografisesti .·. : silikageelipylväässä eluoiden pylväs EtOAc-heksaani- seoksilla (1:1, 4:1 ja 9:1), jolloin saatiin otsikon mukasita yhdistettä puolikiinteänä aineena (347 mg, - 73,2 %). TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhtees- 35 sa 4 :1) : Rf = 0,28 .
183 8 7927
Esimerkki 43 (S)-4-//2-/3-(4-fluorfenyyli)-5-(1-metyylietyyli)- l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli/etynyyli/hydroksifosfinyy-li/-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola 5 Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 42 mukaista yhdistettä (347 mg, 0,7 mmol) dioksaanissa (8,3 ml), lisättiin 1,0 N LiOH:ta (2,4 ml, 2,4 mmol), ja seosta sekoitettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) typen alla 45 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin 10 alipaineessa. Tulokseksi saatu puolikiinteä aine käsiteltiin kromatografisesti HP-20 -hartsipylväässä (2,5 cm x 7,5 cm) eluoiden pylväs höyrytislatulla vedellä (350 ml) ja vesi-metanoliseoksella (50:50, 250 ml). Halutut jakeet yhdistettiin, haihdutettiin 15 kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Tuote liuotettiin höyrytislattuun veteen ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä kylmäkuivaustuotteena (338 mg, 97,5 %). TLC (silikageeli, iPrOH-NH^OH-^O-seos suhteessa 7:2:1): 20 Rf = 0,50.
Alkuaineanalyysi (C24H22FL^2N2°5*1'95H2°* :
Laskettu: C, 55,71; H, 5,04; N, 5,42; F, 3,67; P, 5,99 Todettu: C, 55,90; H, 5,46; N, 5,30; F, 3,95; P, 5,96 ^ 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <^1,45 (d, 6H, J = 7 Hz), 25 1,89 - 2,05 (m, 2H), 2,38 (dd, 1 H, J = 9,15 Hz), 2,52 (dd, 1 H, J = 4,15 Hz), 3,06 (septetti, 1 H, J = 7 Hz), 4,48 (m, 1 H), 7,16 - 8,11 (m, 9 H)
Esimerkki 44 (S) -4-//2-/3- (4-f luorifenyyli) -5- (1-metyyli-30 etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri ;T: A) (S)-3-//7l,1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7- oksi7-4-//2-/3- (4-fluorifenyyli) -5- (1-metyylietyyli) -1-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli/metoksifosfinyyli7-35 butaanihappo, metyyliesteri -*:· Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 42 osan I mu- kaista yhdistettä (1,0 g, 1,36 mmol) kuivassa metanolis- 184 87927 sa (72 ml), lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria (250 mg), ja seosta hydrattiin Parrin hydrauslaitteessa noin 2,8 barin paineessa yön yli. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi, ja kirkas suodos haihdutettiin kuiviin, jol-5 loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä homogeenisena öljynä (1,0 g, saanto puhdistamattomana 100 %). TLC (silikageeli, heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3):
Rf = 0,27.
B) (S)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyyli-10 etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli7metoksi-fosfinyyli?-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua yhdistettä (1,05 g, 1,41 mmol) kuivassa tetrahydro-furaanissa (14,0 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa 15 (334 ui, 5,83 mmol) ja 1,0 M (C^Hg)NF:n THF-liuosta (4,46 ml, 4,46 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla noin 19 tuntia. Reaktioseos laimennettiin jäävedellä (28 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuok-20 set pestiin kylläisellä NaHCO^illa (15 ml) ja kylläisellä NaClillä (25 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuoteseos : (1,14 g) käsiteltiin kromatografisesti silikageeli- .·. pylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 150 ml) eluoiden -- · 25 pylväst EtOAc-heksaaniseoksilla (2:1, 4:1 ja 9:1), etyyliasetaatilla ja asetonilla, jolloin saatiin otsi-; kon mukaista yhdistettä puolikiinteänä aineena (623,5 g, 88,0 %). TLC (silikageeli, EtOAc-heksaani-seos suhteessa 4:1): Rf = 0,18.
30 Esimerkki 45 (S)-4-//2-/3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyyli-etyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli7etyyli7hydroksi--·· fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 44 mukaista 35 yhdistettä (623,5 mg, 1,24 mmol) dioksaanissa (14,7 ml), lisättiin typen alla 1,0 N LiOHita (4,28 ml, 4,27 mmol), I: 185 87 927 ja seosta kuumennettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) 2 tuntia ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, kuivattiin alipaineessa ja käsiteltiin kromatografisesti HP-20 -hart-5 sipylväässä (2,5 cm x 15 cm) eluoiden pylväs höyry-tislatulla vedellä (750 ml) ja vesi-CH^OH-seoksilla (90:10, 500 ml; 80:20, 500 ml; ja 50:50, 500 ml). Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttu tuote (560 mg, 92,8 %). TLC (si-10 likageeli, iPrOH-NH^OH-^O-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,42.
Alkuaineanalyysi (C24H26FLi2N2°5P’1'16H20' tehollinen M = 507,197)
Laskettu: C, 56,83; H, 5,62; N, 5,52; F, 3,74; P, 6,11 15 Todettu: C, 56,83; H, 5,80; N, 5,76; F, 3,46; P, 6,19 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): £ 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,60 - 1,78 (d, 4 H), 2,36 (m, 2 H), 2,96 - 2,99 (m, 2H), 3,14 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 7,14 - 7,68 (m, 9 H) Esimerkki 46 20 (S)-4-///4-(4 — fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)- 3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etynyyli7metoksifosfinyyli?- 3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri : A) 2-(4-fluorifenyyli)-1-fenyylietanoni
Suspensioon, joka sisälsi magnesiumlastuja : . 25 (928 mg, 38 mmol) kuivassa eetterissä (38 ml) argonin . alla, lisättiin pisaroittain 45 minuutin aikana 4-fluo- . . ribentsyylibromidia (5,3 ml, 42 mmol) sellaisella no- ; ; peudella, että seos kiehui kevyesti palautusjäähdyttä- - jän alla. Lisäyksen päätyttyä seosta refluksoitiin vie- 30 lä 30 minuuttia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan : ja siihen lisättiin liuos, joka sisälsi bentsonitriiliä - · (2,96 ml), 29 mmol) kuivassa eetterissä (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4,5 tuntia, se kaa-dettiin hitaasti kylmään 10-%:iseen HCl:ään (40 ml), 35 ja tulokseksi saatu suspensio uutettiin eetterillä (5 x 50 ml) ja etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdiste- 186 87927 tyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaHC03:lla (50 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (50 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
5 Raakatuote (9,8 g) puhdistettiin kromatografi- sesti silikageelipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 400 ml) eluoiden pylväs Cl^C^-heksaaniseoksilla (1:4 ja 1:2). Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 10 valkoisena kiinteänä aineena (3,29 g), sulamispiste 106 - 108 °C. (2,60 g lisää tuotetta saatiin muista jakeista, jotka sisälsivät hiukan lähtöainetta, jolloin kokonaissaannoksi tuli 94,8 %). TLC (silikageeli, CH2Cl2-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,60.
15 Alkuaineanalyysi (C^H^FO) :
Laskettu: C, 78,49? H, 5,18; F, 8,87 Todettu: C, 78,22; H, 5,22; F, 9,21
Massaspektri: 215 (M + H)+ B) 2-(4-fluorifenyyli)-1-fenyylietanoni, (1-20 metyylietyyli)hydratsoni
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua yhdistettä (4,45 g, 21 mmol) 95-%:isen etanolin (34 ml) : ja jääetikan (0,74 ml) seoksessa, lisättiin isopropyyli- hydratsiinia (3,63 ml, noin 42 mmol), ja seosta kuu-- 25 mennettiin 80 °C:ssa (öljyhaude) N2:n alla 1,4 tuntia.
\ Ohutkerroskromatografia osoitti jonkin verran lähtöai- ; . netta olevan vielä mukana, joten reaktioseokseen lisät tiin lisää isopropyylihydratsiinia (2,0 ml, noin 23 mmol) ·' ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa (öljyhaude) vielä 1 30 tunti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, haihdutettiin pyöröhaihduttimella suurimman osan liuot-timesta poistamiseksi ja laimennettiin sitten dikloorime-taanilla (200 ml). Orgaaninen liuos pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (25 ml), kuviattiin (vedetön MgSO^), 35 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu keltainen öljy liuotettiin tolueeniin (150 ml) ja liuotin haihdu- 187 87927 tettiin pois, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä raakatuotteena (5,63 g), joka sisälsi epäpuhtauksina hiukan lähtöainetta ja hyvin pieniä määriä kahta muuta aineosaa. TLC (silikageeli, Cl^C^-heksaani-5 seos suhteessa 1:1): Rf = 0,28.
Isopropyylihydratsiini valmistettiin seuraavasti: Hydratsiinihydraatiin (48,4 ml, 1,0 mol), jota pidettiin ^:11 alla, lisättiin 2,0 tunnin aikana jodi-propaania (10,3 ml, 0,10 mol). Seosta sekoitettiin sit-10 ten 60 °C:ssa (öljyhaude) ^jn alla 3 tuntia, se jäähdytettiin ja sitä uutettiin eetterillä (250 ml) 20 tuntia (neste-nesteuuttoilaite). Eetteriuuttoliuos haihdutettiin, jolloin saatiin isopropyylihydratsiinia (5,63 ml eli 5,3 g).
15 C) Etikkahappo, 2-/2-(4 — fluorifenyyli)-1-fenyyli- etylideeni/-l-(1-metyylietyyli)hydratsidi
Seos, joka sisälsi puhdistamatonta osassa B valmistettua yhdistettä (5,63 g, noin 21 mmol) ja tri-etyyliamiinia (5,85 ml, 42 mmol) kuivassa tolueenissa 20 (210 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude) ^:n alla, ja siihen lisättiin asetyylikloridia (1,86 ml, 26,3 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia antaen : . sen samalla lämmetä vähitellen huoneen lämpötilaan, ja se laimennettiin eetterillä (700 ml) ja suodatettiin.
’ 25 Kirkas suodos kuivattiin (vedetön Na2SC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin tolueeniin (300 ml) ja liuos haihdutettiin. Saatu puolikiinteä aine (7,1 g) käsiteltiin kromatografisesti silikageeli-pylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 400 ml) eluoiden 30 pylväs Ci^C^-heksaaniseoksislla (1:1 ja 2:1), • Cl^C^^la ja CI^C^-CH^-OH-seoksella (9:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä raakatuotteena (4,11 g). Raakatuote käsiteltiin uudelleen kromatogra-fisesti toisessa silikageelipylväässä eluoiden pylväs 35 EtOAc-heksaaniseoksella (4:1). Halutut jakeet yhdis- ' tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsi- 188 87 927 kon mukaista yhdistettä sakeana keltaisena öljynä (3,89 g). TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:1) : Rf = 0,47.
D) 4-(4-fluorifenyyli)-5-metyyli-l-(1-metyyli-5 etyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsoli
Liuokseen, joka sisälsi osassa C valmistettua yhdistettä (1,50 g, 4,80 mmol) bis(2-metoksietyyli)-eetterissä (48 ml), lisättiin kiinteätä kaliumhydrok-sidia (615 mg, 10,96 mmol), ja seosta kuumennettiin 10 80 °C:ssa (öljyhaude) n alla 2,0 tuntia. Reaktioseok- seen lisättiin toinen erä kaliumhydroksidia (700 mg, 12,5 mmol) ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 2 tuntia ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötialssa 16 tuntia. Seos kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin perätys-15 ten eetterillä (3 x 150 ml) ja etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaniset liuokset yhdistettiin, pestiin kylmällä 3-%:isella Helillä (500 ml) ja kylläisellä NaClrllä (2 x 100 ml), kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote 20 (3,5 g) puhdistettiin kromatografisesti silikageeli- pylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 500 ml) eluoiden pylväs EtOAc-heksaaniseoksella (1:4), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kermanvärisenä kiinteänä aineena (1,33 g, 94,3 %), sulamispiste 135 - 137 °C.
25 TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:4):
Rf = 0,63.
E) 4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsoli-5-karboksaldehydi
Seosta, joka sisälsi CuSO^ ·5^0:ta (2,21 g, 30 8,85 mmol) ja kaliumpersulfaattia (9,53 g, 35,3 mmol) - : asetonitriilissä (65 ml) ja vedessä (39 ml), kuumen- Y nettiin 65 °C:ssa (öljyhaude) ^tn alla ja siihen li- .···. sättiin osassa D valmistettua yhdistettä (2,6 g, 8,83 mmol). Hauteen lämpötila nostettiin hitaasti 35 75 °C:ksi, seosta pidettiin 75 °C:ssa 40 minuuttia, ja sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan vesi- 189 87927 haudetta käyttäen. Reaktioseos laimennettiin dikloori-metaanilla (45 ml), seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja dekantoitiin, ja vesisuspensio uutettiin diklooriemtaa-nilla (3 x 45 ml). Yhdistetyt orgaansiet uuttoliuokset 5 pestiin kylläi8sellä NaCl-liuoksella (2 x 30 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (2,75 g) käsiteltiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä (LPS-1) eluoiden pylväs EtOAc-heksaaniseoksella (1:9), jolloin saatiin otsikon 10 mukaista yhdistettä kiinteänä aineena (1,57 g, 57,7 %). TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:4):
Rf = 0,72.
F) 5-(2,2-dibromietenyyli)-4-(4-fluorfenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsoli 15 Seos, joka sisälsi osassa E valmistettua yhdis tettä (1,75 g, 5,68 mmol) ja trifenyylifosfiinia (4,6 g, 16,8 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (27,0 ml), jäähdytettiin -5 - -10 °C:seen (jää-suolahaude) argonin alla, siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutin ai-20 kana liuos, joka sisälsi hiilitetraborimidai (2,82 g, 8,42 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (9 ml), ja seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseos : , . lämmitettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin kylläiseen
NaHCO^seen (9,0 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla ! 25 (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pes tiin kylläisellä NaHCO^illa (10 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (10 ml), kuivattiin (vedetön MgSC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin kuviin.
Raakatuote käsiteltiin kromatografisesti silika-30 geelillä käyttäen eluentteina Cl^C^-heksaaniseoksia (1:0 ja 1:4). Halutu jakeet yhdistettiin, jolloin saa-tiin otsikon mukaista ydhsitettä (2,35 g, 91,4 %) öljynä. TLC (silikageeli, Cl^C^-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,32.
1,. 87927 G) 5-etynyyli-4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-etyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsoli
Liuos, joka sisälsi osassa F valmistettua yhdistettä (1,89 g, 4,08 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa 5 (7,6 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojääase- tonihaude), siihen lisättiin pisaroittain argonin alla 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (5,2 ml, 8,18 mmol, 2 ekv.), ja seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin -78 °C:ssa 25-%:ista 10 NH^Cl:ä (11,0 ml), ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl:llä (15 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (1,77 g) kä-15 siteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä elu-oiden pylväst CH2Cl2-heksaaniseoksilla (1:4 ja 1:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (648 mg) sekä sekajakeita, jotka sisälsivät otsikon mukaista yhdistettä ja osassa F valmistettua yhdistettä. Sekajakeet 20 yhdistettiin toisesta valmistuserästä peräisin olevaan tuotteeseen (490 mg 1,1 mmol:sta osassa F valmistettua yhdistettä) ja käsiteltiin kromatografisesti toisessa pylväässä eluoiden pylväs CH2Cl2-heksaaniseoksella (1:9). Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kui-25 viin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljy-*, nä (1,02 g, takaisin saatu lähtöaine huomioiden korjat- * " tu saanto 71,5 %.
‘ ! H) (S)-3-/^( l,l-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7- oksi/-4-/7Z4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-3-fe-30 nyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7butaa- nihappo, metyyliesteri
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 1 osan F mukais--·- ta fosfonihapon monometyyliesteriä (2,341 g, 5,01 mmol) ‘ - ja trimetyylisilyylietyyliamiinia (1,90 ml, 10 mmol) 35 kuivassa dikloorimetaanissa (9,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 1 tunti. Seos haihdutet- 191 37927 tiin kuiviin ja uudelleen atseotrooppisesti kuivan bent-seenin (15 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa. Viskoosi öljy liuotettiin uudelleen kuivaan dikloorime-taaniin (9,5 ml), liuokseen lisättiin DMF:ä (1 pisara) 5 ja se jäähdytettiin -10 - 0 °C:seen (jää-suolahaude), ja siihen lisättiin pisaroittain oksalyylikloridia (480 μΐ, 5,47 mmol). Havaittiin voimakasta kaasun kehittymistä, ja tummankeltaista liuosta sekoitettiin -10 - 0 °C:ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpö-10 tilassa 1,0 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja uudelleen atseotrooppisesti bentseenin (18 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa.
Liuos, joka sisälsi osassa G valmistettua yhdistettä (1,016 g, 3,34 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanis-15 sa (8 ml), jäähdytettiin argonin alla -78 °C:seen (hii- lihappojää-asetonihaude), siihen lisättiin 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (2,1 ml, 3,36 mmol), ja seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1,0 tuntia. Edellä valmistettu fosfono-kloridaatti liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin 20 (8 ml) ja jäähdytettiin argonin alla -78 °C:seen (hiili- happo jää-asetonihaude) , ja siihen lisättiin pisaroittain putken kautta asetyleenisen anionin liuos pitäen molem-; mat liuokset -78 °C: isinä koko lisäysken ajan. Reaktio- : ' · seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1,0 tuntia, siihen li- 25 sättiin pisaroittain 25-%:ista NH^Cltä (9 ml), ja sen jälkeen seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Seos uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), ja yhdistetyt orgaa-niset uuttoliuokset pestiin 25-%:isella NH^Clrllä (10 ml) ja kylläisellä NaClsllä (25 ml), kuivattiin . . 30 (vedetön MgSC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
; : Raakatuote käsiteltiin kromatografisesti sili- ' kageelipylväässä eluoiden pylväs asetoni-heksaaniseok- silla (1:9 ja 1:4), jolloin saatiin otsikon mukaista yh-distettä öljynä (1,595 g, 64,8 %) . TLC (silikageeli, 35 asetoni-heksaaniseos suhteessa 3:7): Rf = 0,43.
192 8 7 927 I) (S)-4-///4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli-etyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etynyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa H valmistettua yh-5 disettä (1,0 g, 1,36 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanis-sa (13 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (320 ui, 4,46 mmol) ja 1 M (C^Hg)^NF:ä (4,26 ml, 4,26 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suola-10 haude), siihen lisättiin 5-%:ista KHS0^:ää (15 ml), ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 125 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin 5-%:isella KHS0^:llä (2 x 25 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (25 ml), kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
15 Raakatuote (1,06 g) liuotettiin eetterin (23 ml) ja tetrahydrofuraanin (18 ml) seokseen ja jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude), siihen lisättiin ylimäärin diatsometaania eetterissä, ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin pisaroit-20 tain jääetikkaa, ja seos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Raakatuote käsiteltiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs asetoni-hek-t.: . saaniseoksella (1:2). Halutut jakeet yhdistettiin ja \Y haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon mukais- : * : 25 ta yhdistettä öljynä (330 mg, 48,7 %). TLC (silikagee- li, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,23.
:Y; Esimerkki 47 (S) -4-///4- (4-fluorifenyyli) -1- (1-metyylietyyli) - 3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7~ . . 30 3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 46 mukaista yhdistettä (330 mg, 0,66 mmol) dioksanissa (7,8 ml), li-• : sättiin 1 N LiOH:ta (2,29 ml, 2,29 mmol), ja seosta se- koitettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 1,5 tun-35 tia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa.
193 87927
Raakatuote käsiteltiin kromatografisesti HP-20 -hartsi-pylväässä (2,5 cm x 25 cm) eluoiden pylväs höyrytislatul-la vedellä (750 ml) ja vesi-CH-jOH-seoksilla (90:10, 500 ml; 80:20, 500 ml; ja 50:50, 500 ml). Halutut jakeet 5 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Kiinteä tuote liuotettiin höyrytislattuun veteen ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä höytyisenä kiinteänä kylmäkuivaus-tuotteena (275 mg, 99,5 %). TLC (silikageeli, iPrOH-10 NH40H-H20-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,57.
Alkukaineanalyysi (C24H22FLi2N2°5P*2,28H20' tehollinen moolimassa = 523,310)
Laskettu: C, 55,08; H, 5,11; N, 5,35; F, 3,63; P, 5,92 Todettu: C, 55,08; H, 4,98; N, 5,47; F, 3,66; P, 5,99 15 ir (KBr): 2172 (C^C) cm"1 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): il,57 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,86 - 2,01 (m, 2 H), 2,37 (dd, 1 H, J = 8 Hz), 2,50 (dd, 1 H, J = 4 Hz), 4,40 (m, 1 H), 5,01 (septetti, 1 H, J = 7 Hz), 7,04 - 7,39 (m, 9 H) 20 Esimerkki 48 (S)-4-/72-/4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyy-li)-3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etyyli7metoksifosfi-nyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri • A) (S) -3-/771,1-dimetyylietyyli) difenyylisilyl7~ : · : 25 oksi7-4-//2-/4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-3- fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-butaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 46 osan H mukaista ydhsitettä (608 mg, 0,85 mmol) kuivassa metano-. . 30 lissa (63 ml), lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria ; (155 mg), ja seosta hydrattiin Parrin hydrauslaitteessa huoneen lämpötilassa ja noin 2,8 bar:n paineessa yön yli· Suspensio laimennettiin metanolilla (50 ml) ja suo- • ;--j datettiin piimaakerroksen läpi Millipore-suodatinta 35 käyttäen, ja kerros pestiin hyvin metanolilla. Kirkas — suodos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa, 194 87927 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä homogeenisena öljynä (559 mg, 90,9 %), jolla oli asianmukaset 1 .13 H-NMR- ja C-NMR-spektritiedot. TLC (silikageeli, asetoni-heksaaniseos suhteessa 3:7, UV): Rf = 0,20.
5 B) (S)-4-//2-/4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli- etyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua yhdistettä (559 mg, 0,75 mmol) kuivassa tetrahydrofuraa-10 nissa (7,5 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (176 μΐ, 3,0 mmol, 4 ekv.) ja 1,0 M (C4H9)^NF:n heksaaniliuosta (2,34 ml, 2,34 mmol, 3,1 ekv.) typen alla, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia. Reaktio-seos laimennettiin jäävedellä (20 ml) ja uutettiin 15 etyyliasetaatilla (3 x 70 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaHC03:lla (10 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (20 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (580 mg) käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä eluoi-20 den pylväs EtOAc-heksaaniseoksella (1:4), EtOAc:llä ja asetoni-heksaniseoksella (4:1). Halutut jakeet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipainees-: sa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdsitettä homogeeni- Y.: sena öljynä (337 mg, 89,4 %) . TLC (silikageeli, asetoni- : : 25 heksaaniseos suhteessa 1:1, UV): Rf = 0,18.
: Esimerkki 49 : Y (S)-4-//2-/4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyyli- . etyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli7etyyli7hydroksi- fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola . . 30 Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 48 mukaista yh- distettä (337,0 mg, 0,67 mmol) dioksaanissa (8,0 ml), ·, lisättiin argonin alla 1,0 N LiOH:ta (2,32 ml, 3,5 ekv.), : : ja seosta sekoitettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) 3,0 tun- *:·*: tia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reak- 35 tiosesos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa (pumppu, 1 tunti). Raakatuote käsiteltiin kromatogra- 195 87927 fisesti HP-20 -hartsipylväässä (2,5 cm x 20 cm) eluoiden pylväs höyrytislatulla vedellä (500 ml) ja vesi-CH3OH-seoksilla (90:10, 500 ml; 80:20, 500 ml; ja 50:50, 500 ml). Halutut jakeet yhdistettiin, haihdutettiin kui-5 viin ja kuivattiin alipaineessa. Tulokseksi saatu kiinteä aine liuotettiin höyrytislattuun veteen, liuos jäädytettiin ja sitä kylmäkuivattiin yön yli, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä höytyisenä valkoisena kylmäkui-vaustuotteena (280,4 mg, 82,4 %), jolla oli asianmukai-10 set analyysi-, massaspektri-, IR-spektri- ja ^H-NMR-spektritiedot. TLC (silikageeli, iPrOH-NH OH-H O-seos suhteessa 8:1:1, UV: Rf = 0,45. Lisäksi saatiin muista jakeista 24 g lievästi epäpuhdasta tuotetta.
Alkuaineanalyysi (C24H26FLi2N205P*l,19H20, tehollinen 15 moolimassa = 507,733)
Laskettu: C, 56,77; H, 5,63; N, 5,51; F, 3,74; P, 6,10 Todettu: C, 52,77; H, 5,69; N, 5,49; F, 3,91; P, 6,50 IR (KBr, nro 69377): 1589 (COO_:n C=0) cm-1 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): £1,55 (d, 6 H, J = 7, Hj), 20 1,64 - 1,84 (m, 4 H, -, Hc + Hd), 2,34 (m, 2 H, -, H), 2,91 (pseudokvartetti, 2 H, -, He), 4,25 (m, 1 H, -, Hg), 4,77 (septetti, 1 H, osaksi peittynyt HOD-signaalin : HOD alle, -, H^) , 7,05 - 7,32 (m, 9 H, aromaattiset pro- tönit) : · : 25 Esimerkki 50 (S)-4-///Ϊ-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-: 2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli7etenyyli7metoksifosfinyy- .·. li7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri A) N-bentsoyylivaliini . . 30 Liuos, joka sisälsi valiinia (20 g, 0,17 mol) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 2 N NaOH:ssa (111 ml), jäähdytettiin typen alla 10 °C:seen (jäävesihaude) ja sii-: : hen lisättiin pisaroittain bentsoyylikloridia (23,8 ml, ·:·: 0,21 mol). Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, 35 sitä sekoitettiin 3,0 tuntia, ja sen jälkeen se jäähdy-tettiin takaisin 0 °C:seen (jää-suolahaude) ja siihen 196 87927 lisättiin pisaroittain väkevää rikkihappoa (8,0 ml).
Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin vedellä (100 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (50 ml), kuivattiin (vedetön 5 MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena (41,97 g, saanto puhdistamattomana 100 %). Pieni määrä (260 mg) tuotetta kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon mu-10 kaista yhdistettä analyysinäytteeksi (205 mg), sulamispiste 132 - 133 °C. TLC (silikageeli, asetoni-heksaani-seos suhteessa 1:1): Rf = 0,10.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 65,14; N, 6,83; N, 6,33 15 Todettu: C, 64,81; N, 6,79; N, 6,29
Massaspektri: 222 (M + H)+ B) N-(l-asetyyli-2-metyylipropytyli)bentsamidi Seokseen, joka sisälsi osassa A valmsitettua yhdistettä (41,7 g, noin 0,17 mol) ja trietyyliamiinia 20 (47,3 ml, 0,34 mol) etikkahappoanhydridissä (48 ml), li sättiin kahdessa erässä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (2,07 g, 0,017 mol), ja seosta sekoitettiin huoneen ·.· lämpötilassa typen alla 16 tuntia. Reaktioseos jäähdy- tettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude) , siihen lisättiin j 25 metanolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Muodos- tunut vaaleanruskea sakka erotettiin suodattamalla, pes-: : · tiin hyvin vedellä (1,1 1) ja liuotettiin uudelleen di- ... kloorimetaaniin (750 ml). Saatu liuos kuivattiin (vede tön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jol-. - 30 loin saatiin raakatuote (35,9 g).
Raakatuote liuotettiin eetterin (1,3 1), liuos suodatettiin liukenemattomien kiintoaineiden poistamiseksi, ja kirkas suodos väkevöitiin noin 300 ml:n tila-·· vuuteen ja jäähdytettiin jäähauteessa. Kermanvärinen sa- 35 kan muodossa ollut otsikon mukainen yhdiste (21,35 g, sulamispiste 88 - 90 °C) erotettiin suodattmalla. Kiin- 197 87 92 7 teän aineen, joka saatiin haihduttamalla suodos, puhdistus silikageelipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 600 ml) eluoiden pylväst EtOAc-heksaaniseoksilla (1:7 ja 1:4) tuotti tulokseksi 4,77 g lisää otsikon mukaista yh-5 distettä. Pieni määrä otsikon mukasita yhdistettä kiteytettiin uudelleen eetteristä, sulamispiste 88 - 99 °C.
TLC (silikageeli, asetoni-heksaaniseos suhteessa 1:1):
Rf = 0,75.
Alkuaineanalyysi: 10 Laskettu: C, 70,20; H, 7,81; N, 6,39 Todettu: C, 70,79; H, 7,68; N, 6,31 Massaspektri: 220 (M + H)+ C) N-/l-/l-/T4-fluorifenyyli)imino7etyyli7-2-metyylipropyyli7bentsamidi 15 Liuokseen, joka sisälsi osassa B valmistettua yh distettä (25,0 g, 0,114 mol) kuivassa tolueenissa (250 ml), lisättiin 4-fluorianiliinia (12 ml, 0,127 mol, 1,11 ekv.) ja p-tolueenisulfonihappohydraattia (125 mg), ja reak-tioseosta refluksoitiin N2:n alla Dean-Stark-loukkua 20 käyttäen 20 tuntia. Punertavanruskea liuos jäähdytettiin -10 °C:seen (jää-suolahaude) ja kiteytettiin sellaisenaan reaktiosarjän seuraavassa vaiheessa.
:: D) 1-(4-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-(1-metyyli- etyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsoli : : 25 Jäähdytetty osassa C valmistetun yhdisteen (noin 0,114 mol) liuos laimennettiin -10 °C:ssa (jää-suola-: : haude) kuivalla dikloorimetaanilla (200 ml), ja siihen lisättiin pisaroittain fosforipentakloridia (47,5 g, 0,228 mol). Kermanvärinen suspensio lämmitettiin, sitä .* : 30 refluksoitiin N2:n alla 2,5 tuntia, ja se jäähdytet- tiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin hitaasti jään (400 g) ja 50-%:isen NaOH:n (105 ml) seokseen. Orgaa-ninen faasi erotettiin, ja vesifaasi uutettiin dikloori-metaanilla (2 x 200 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutto-35 liuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
198 87927
Raakatuoteseos (35,0 g) käsiteltiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 600 ml) käyttäen eluenttina EtOAc-heksaaniseoksia (1:9 ja 1:4), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 5 valkoisina neulasina (29,24 g, 87 %), sulamispiste 146 -148 °C. TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:4): Rf = 0,40.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 77,52; H, 6,51; N, 9,52; F, 6,45 10 Todettu: C, 77,48; H, 6,69; N, 9,40; F, 6,45 Massaspektri: 295 (M + H)+ E) 1-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli) -2-fenyyli-lH-imidatsoli-5-karboksaldehydi
Seosta, joka sisälsi kupari (I)sulfaattihydraattia 15 (8,50 g, 34,0 mmol) ja kaliumpersulfaattia (36,8 g, 0,136 mol) asetonitriilistä (250 ml) ja vedestä (150 ml) koostuvassa liuotinseoksessa, kuumennettiin 65 °C:ssa (öljyhaude) N.,:n alla, ja siihen lisättiin osassa D valmistettua yhdistettä (10 g, 34,0 mmol). Reaktioseos kuu-20 mennettiin hitaasti 75 °C:seen ja pidettiin kyseisessä lämpötilassa 40 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuos erotettiin kiintoaineis-" ta dekantoimalla, ja sekä vesifaasi että kiintoaine uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt : 25 orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuok- • sella (2 x 100 ml) , kuivattiin (vedetön MgSO^) , suoda- tettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (17,0 g) puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 600 ml) eluoiden pylväs : 30 EtOAc-heksaaniseoksilla (5:59 ja 1:7), jolloin saatiin otsikon mukasita yhdistettä kiinteänä aineena (6,27 g, 59,8 %).
200 mg otsikon mukaista yhdistettä kiteytettiin uudelleen Et20-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin ana-35 lyysinäyte (76 mg) , sulamispiste 160 - 161 °C. TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:4): Rf = 0,34.
i 199 8 7 927
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 74,01; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Todettu: C, 73,98; H, 5,68; N, 9,04; F, 6,09 Massaspektri: 309 (M + H)+ 5 F) 5-(2,2-dibromietenyyli)-1-(4 — fluorifenyyli)- 4-(1-metyylietyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsoli
Liuos, joka sisälsi osassa E valmistettua yhdistettä (1,75 g, 5,68 mmol) ja trifenyylifosfiinia (4,46 g, 16,8 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (27,0 ml), jääh-10 dytettiin -5 - 10 °C:seen (jää-suolahaude) argonin alla, ja siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutina ikänä liuos, joka sisälsi hiilitetrabromidia (2,82 g, 8,42 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (9 ml). Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin 15 kylläiseen natriumvetykarbonaattiin (9,0 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaHCO^illa (10 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (10 ml), kuivattiin (vedetön MgSC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raaka-20 tuote (8,07 g) puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylväässä eluoiden pylväs Cf^C^-heksaaniseoksilla (1:7 ja 1:4), jolloin saatiin otsikon mukasita yhdistettä kiinteänä aineena (2,35 g, 91,4 %).
100 mg tässä osassa F valmsitettu yhdistettä ki-; 25 teytettiin uudelleen Et20-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin analyysinäyte (49 mg), sulamispiste 164 -165 °C. TLC (silikageeli, Cl^C^-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,32.
Alkuaineanalyysi: . . 30 Laskettu: C, 51,75; H, 3,69; N, 6,04; F, 4,09; Br, 34,43 Todettu: C, 51,80; H, 3,71; N, 6,02; F, 4,08; Br, 34,25 Massaspektri: 465 (M + H)+ G) 5-etynyyli-l-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-etyyli) -2-fenyyli-lH-imidatsoli 35 Liuos, joka sisälsi osassa F valmistettua yhdis- **· tettä (3,065 g, 6,60 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa 200 87927 (12,5 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojää-asetonihaude), ja siihen lisättiin argonin alla, 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (8,4 ml, 13,4 mmol). Reaktio-seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti 20 minuuttia, 5 siihen lisättiin pisaroittain 25-%:ista NH4Cl:ä (18 ml), ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutto-liuokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (25 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutet-10 tiin kuiviin. Raakatuote (2,08 g) puhdistettiin kro-matografisesti silikageelipylväässä (Baker, mesh-luku 60 - 200, 400 ml) eluoiden pylväs EtOAc-heksaaniseok-silla (1:9 ja 1:4). Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon mukaista 15 yhdistettä kiinteänä aineena (1,97 g, 97,8 %).
92 mg tässä osassa G valmsitettua yhdistettä kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin ana-lyysinäyte (59 mg), sulamispiste 148 - 150 °C. TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 1:4): Rf = 20 0,60.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 78,92; H, 5,63; N, 9,21; F, 6,24 Todettu: C, 78,95; H, 5,83; N, 9,07; F, 6,63 Massaspektri: 303 (M - H)- 25 H) (S)-3-//7l,l-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7- oksi7-4-/7/l-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7_ butaanihappo, metyyliesteri
Seosta, joka sisälsi puhdistamatonta esimerkin 1 30 osan F mukaista fosfonihapon monometyyliesteriä (3,54 g, 7,86 mmol) ja trimetyylisilyylidietyyliamiinia (2,70 ml, 14,21 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 1,0 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja uudelleen atseotrooppisesti kuivan 35 bentseenin (26 ml) kanssa ja kuivttiin alipaienessa. Viskoosi öljy liuotettiin uudelleen kuivaan dikloori- 201 87927 metaaniin (14 ml), liuokseen lisättiin DMF:ä (2 pisaraa) , seos jäähdytettiin -10 °C:seen (jää-suolahaude), ja siihen lisättiin pisaroittaan oksalyylikloridia (0,68 ml, 7,79 mmol). Havaittiin voimakasta kaasun ke-5 liittymistä, ja kellertävän ruskeata liuosta sekoitettiin -10 °C:ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,0 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja uudelleen atseotrooppisesti kuivan bentseenin (826 ml) kanssa ja kuivattiin alipaineessa.
10 Liuos, joka sisälsi osassa G valmsitettua yhdis tettä (1,43 g, 4,7 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (11,5 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojää-asetonihaude) argonin alla, siihen lisättiin 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (2,94 ml, 4,7 mmol) ja soes-15 ta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia. Edellä valmistettu fosfonokloridaatti liuotettiin kuivaan tetra-hydrofuraaniin (11,5 ml) ja jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojää-asetonihaude) argonin alla, ja liuokseen lisättiin putken kautta pisaroittain asetyleenisen ani-20 onin liuos pitäen molemmat liuokset -78-°C:isinä koko lisäyksen ajan. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, siihen lisättiin pisaroittain 25-%:ista : NH^Clrä (13 ml) ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpö tilaan, jonka jälkeen se uutettiin eetterillä (3 x I 25 130 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin 25-%:isella NH^Cl:llä (15 ml) ja kylläisellä NaCl:llä • (30 ml), kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin alipaienessa.
Raakatuoteseos (4,3 g) käsiteltiin kromatogra-30 fisesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs asetoni-heksaaniseoksilla (5:95 ja 1:4). Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdsitettä vaaleanruskeana siirappina (2,18 g, 62,9 %). TLC (silikageeli, heksaani-asetoni-35 seos suhteessa 7:3): Rf = 0,13.
202 87927 X) (S)—4 —/7/1—(4—fluorifenyyli)-4-(1-metyyli- etyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli7etynyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa H valmsitettua yh-5 distettä (974 mg, 1,32 mmol) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (13,0 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (310 μΐ, 5,29 mmol) ja 1 M (C^Hg)^NF:ä (4,14 ml, 4,14 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen (jäävesi-10 haude), siihen lisättiin 5-%:ista KHSO^rä (14 ml), ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 125 ml). Yhdistetyt organiset uuttoliuokset pestiin 5-%:isella KHSO^rllä (16 ml) ja kylläisellä NaClillä (35 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
15 Raakatuote (1,48 g) liuotettiin eetterin (22 ml) ja kuivan tetrahydrofuraanin (17 ml) seokseen, liuos jäähdytettiin 0 °C:seen (jäävesihaude), siihen lisättiin ylimäärin diatsometaania eetterissä, ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 4,0 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin pisaroit-20 tain jääetikkaa, ja seos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Raakatuote käsiteltiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs EtOAc-heksaa-niseoksilla (1:1 ja 4:1). Halutut jakeet yhdistettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdisettä kiinteänä 25 aineena (304 mg, 46,2 %). TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 4:1): Rf = 0,33.
·.' : Esimerkki 51 (S)-4-/7/T-(4-fluorifenyyli)-4-(l-metyylietyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsol-4-yyli7etynyyli7hydroksifosfinyy-30 li7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 50 mukaista yhdistettä (304 mg, 0,6 mmol) dioksaanissa (7,1 ml), lisättiin 1 N LiOH:ta (2,03 ml, 2,08 mmol), ja seosta sekoitettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 1,5 tuntia 35 ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa.
203 87927
Raakatuote käsiteltiin kromatografisesti HP-20 -hartsi-pylväässä (2,5 cm x 18 cm) eluoiden pylvästä höyrytisla-tulla vedellä (750 ml) ja vesi-CH^OH-seoksilla (90:10, 500 ml; 80:20, 500 ml; ja 50:50, 500 ml). Halutut jakeet 5 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Kiinteä tuote liuotettiin höyrytislattuun veteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä hyötyisenä kiinteänä kylmäkuivaustuottee-na (257 mg, 84,1 %). Muut jakett: TLC silikageeli, 10 iPrOH-NH^OH-^O-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,38.
Alkuaineanalyysi (£24Η22ΡΙ^2Ν205Ρ* ^ ' 52^0)
Laskettu: C, 56,56; H, 4,95; N, 5,49; F, 3,73; P, 6,08 Todettu: C, 56,56; H, 4,94; N, 5,32; F, 3,89; P, 5,99 1H-NMR (400 MHz, CD-jOD) : (S 1,37 (d, 6 H, J = 7 Hz), 15 1,79 (m, 2 H), 2,31 (dd, 1 H, J = 9,15 Hz), 2,43 (dd, 1 H, J = 4,15 Hz), 3,24 (septetti, 1 H, J = 7 Hz), 4,26 (m, 1 H) , 7,17 - 7,35 (m, 9 H) IR(KBr) 2163 (C»C), 1590 (C=0) cm”1 Esimerkki 52 20 (S)-4-//2-/1-(4 — fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)- 2- fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli7etyyli7metoksifosfinyyli7- 3- hydroksibutaanihappo, metyyliesteri A) (S)-3-//71/1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7- :·· oksi7-4-//2-/I- (4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli) -2- ·'· 25 fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli7etyyli7metoksifosf inyyli7- : . butaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 50 osan H rau-: - : kaista yhdsitettä (839 mg, 1,14 mmol) kuivassa metanolis- sa (86 ml) , lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria (213 mg) , 30 ja seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa Parrin hydraus-.·. : laitteessa noin 2,8 bar:n paineessa yön yli. Suspensio -·· suodatettiin piimään läpi, ja kirkas suodos haihdu tettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saa-tiin otsikon mukaista yhdistetä paksuna siirappina “ 35 (853 mg, saanto 100 %). TLC (silikageeli, heksaani- asetoniseos suhteessa 7:3): Rf = 0,17.
204 87927 B) (S)-4-//4-/1-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-etyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli7etyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua 5 yhdistettä (853 mg, noin 1,14 mmol) kuivassa tetrahydro-furaanissa (11,0 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (270 ui, 4,60 mmol) ja 1,0 M (C^Hg)^NF:n heksaaniliuosta (3,62 ml, 3,62 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yön yli. Reaktioseos laimennet-10 tiin jäävcdellä (25 ml) ja uutettiin etyyliasetatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaHCO^:lla (15 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (25 ml), kuivattiin (vedetön MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
15 Raakatuote (958 mg) käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä eluoiden pylväs asetoni-heksaani-seoksilla (1:1 ja 4:1). Halutut jakeet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä ai-20 neena (443 mg, 77,0 %). TLC (silikageeli, asetoni-hek-saaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,13.
Esimerkki 53 ' (S)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli) -4-(1-metyyli- etyyli) -2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli7etyyli7hydroksi-V 25 fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola ’ Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 52 mukaista yhdistettä (443 mg, 0,88 mmol) dioksaanissa (10,5 ml), .- lisättiin 1,0 N LiOH:ta (3,05 ml, 3,09 mmol), ja seos ta sekoitettiin 55 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla . . 30 3,0 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa noin 20 ' tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin alipaineessa. Raakatuote käsiteltiin kromatografisesti ' HP-20 -hartsipylväässä (2,5 cm x 20 cm) eluoiden pylväs "· höyrytislatulla vedellä (750 ml) ja vesi-CH^OH-seoksil- 35 la (90:10, 500 ml; 80:20, 500 ml; ja 50:50). Halutut hakett ydhsitettiin ja haihdutettiin kuiviin. Tulokseksi 205 87927 saatu kiinteä aine liuotettiin höyrytislattuun veteen (30 ml) ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä höytyisenä valkoisena kiintoaineena (376,4 mg, 83,9 %). TLC (silikageeli, iPrOH-NH^OH-5 I^O-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,40.
Alkuaineanalyysi (C24H26FLlH2N2('>5P * 0,841^0, tehollinen moolimassa = 501,46)
Laskettu: C, 57,43; H, 5,76; N, 5,69; F, 3,99; P, 6,08 Todettu: C, 57,48; H, 5,46; N, 5,59; F, 3,79; P, 6,18 10 IR (KBr): 1587 (COO-:n C=0) cm"1 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : <(l,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,46 - 1,61 (m, 4 H), 2,30 (m, 2H), 2,76 (m, 2 H), 3,13 (septetti, 1 H, J = 7 Hz), 4,14 (m, 1 H), 7,17 - 7,30 (m, 9 H) 15 Esimerkki 54 (S)-4-///2-(sykoheksyylimetyyli)-4,6-dimetyylife-nyyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani-happo, dilitiumsuola A) N-(2,4-dimetyylibentsylideeni)bentseeniamiini 20 Viite: US-patenttijulkaisu 4 375 475 (merck), s. 39
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 osassa A kuvatulla tavalla.
s , Φ I
: 25 B. N
f *
Oi “»VV4" :V: 1°JY3 . .30 CH3 2 — -
Viite: US-patentti julkaisu 4 375 475 (Merck), s. 39 ____: Otsikon mukainen Pd kompleksi valmistettiin esi- 35 merkin 1 osassa B kuvatulla tavalla.
206 87 927 C) 2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyyli-bentsaldehydi
Magnesiumlastut (1,44 g, 59,45 mmol), joita pidettiin argonin alla, peitettiin kuivalla Et20:lla 5 (15 ml) ja niille suoritettiin 5 minuutin ultraääni- käsittely. Mg(O)-lastuihin lisättiin sykloheksyylimetyy-libromidia (1,5 ml), ja jatkettiin ultraäänikäsittelyä (refluksoituminen alkoi 5 minuutin kuluessa). Samalla kun jatkettiin ultraäänikäsittelyä, lisättiin tiputus-10 suppilon avulla kuivaa Et20:ta (60 ml) ja loppuosa sykloheksyylimetyylibromidista Et20:hon (5 ml) liuotettuna (kaikkiaan lisättiin 9,12 ml, 65,3 mmol, syklohek-syylimetyylibromidia). Lisäysken päätyttyä ultraääni-käsittelyä jatkettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen reak-15 tioseosta refluksoitiin 40 minuuttia. Tämä Grignard-regenssi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin sitten putkea pitkin liuokseen, joka sisälsi osassa B valmistettua Pd-kompleksia (5,55 g, 7,43 mmol) ja trifenyylifosfiinia (15,59 g, 59,45 mmol) ja jota oli 20 sekoitettu argonkaasukehän alla huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Lisättäessä Grignard-reagenssi reaktio-seos muuttui vihreäksi ja muodostui sakka. Tätä liuosta : : : sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jonka jäl- keen siihen lisättiin 6 N HCl:ä (37 ml). Tätä seosta 25 sekoitettiin 1 tunti, ja sen jälkeen se suodatettiin lasisintteriin muodostetun piimaaakerroksen läpi kiin-toaineen poistamiseksi. Kiintoaine pestiin Et20:lla, ja suodos käsiteltiin pyörhaihduttimella haihtuvien aineosien poistamiseksi. Tulokseksi saatua jäännöstä 30 sekoitettiin Et20:ssa ja seos suodatettiin kuten edellä. Suodos pestiin kertaalleen kylläisellä NaCl-liuok-sella, ja orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^:llä, saa-tiin 14,5 g ruskeata öljyä. Flash-kromatografiapuhdis-tus käyttäen eluenttia 4 % Et20:ta sisältävää heksaania 35 tuotti tulokseksi 1,70 g kirkasta öljyä (saanto 99 %). ··-: · TLC (5 % Et20:51 sisältävä heksaani, silikageeli) : Rf = 0,30.
207 . 37927 IR (CHCLO: 3030, 3008, 2926, 2853, 1679, 1606, 1448, 1147 cm" 1H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : $10,51 (s, 1), 6,90 (s, 1), 6,85 (s, 1), 2,80 (d, 2, J = 6,0 Hz), 2,55 (s, 3), 5 2,30 (s, 3), 1,80 - 1,55 (m, 5), 1,55 - 1,30 (m, 1), I, 30 - 0,80 (m, 5)
Massaspektri (Cl, m/e): 231 (M + H)+ D) 1-(sykloheksyylimetyyli)-2-(2,2-dibromi-etenyyli)-3,5-dimetyylibentseeni 10 Liuos, joka sisälsi osassa C valmsitettua alde- hydiä (1,68 g, 7,30 ramol) kuivassa CH2Cl2:Hsa (65 ml) argonin alla, jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin trifenyylifosfiinia (6,13 g, 23,4 mmol) ja liuosta sekoitettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli 15 liuennut. Siihen lisättiin 0 °C:ssa CBr^rä (3,63 g, II, 0 mmol) CH2Cl2:een (20 ml) liuotettuna. Reaktioliuos muuttui oranssiksi. Reaktiosoesta sekoitettiin 0 °C:ssa 1.5 tuntia, jonka jälkeen siihen lisättiin kylläistä NaHC03~liuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Ve- 20 sikerros poistettiin ja uutettiin kahdesti CH2Cl2:Ha. Orgaaniset liuokset yhdsitettiin, pestiin kertaalleen kylläisellä NAHC03-liuoksella ja kuivattiin MgS04:llä. -.1 f Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi 9.6 g ruskeata kiinteätä ainetta. Flash-kromatografia-25 puhdistus käyttäen eluenttina 100-%:ista heksaania .·. tuotti tulokseksi 2,52 g (saanto 90 %) kirkasta öljyä.
TLC (5 % Et2©:ta sisältävä heksaani, silikageeli) :
Rf = 0,62, PMA.
IR (CHC13): 2925, 2852, 1608, 1472, 869 cm"1 30 1H-NMR (270 MHz, CDC13): $7,39 (s, 1), 6,87 (s, 1), 6,80 (s, 1), 2,37 (d, 2, J = 6,3 Hz), 2,27 (s, 3), : 2,24 (s, 3), 1,70 (m, 5), 1,45 (m, 1), 1,38 - 1,10 (m, 3), 0,90 (m, 2)
Massaspektri (CI, m/e): 387 (M + H) + 208 87927 E) 1-(sykloheksyylimetyyli)-2-etynyyli-3,5-di-metyylibentseeni
Osassa D valmsitettua vinyylidibromidia (2,51 g, 6,5 nunol) sekoitettiin THFissä (30 ml) argonin alla, 5 ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Dibromidiliuokseen, jota pidetiin -78 °C:ssa, lisättiin 3 minuutin aikana n-butyylilitium (5,20 ml 2,5 M heksaaniliuosta). Tulokseksi saatua vaaleanpunaista reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 10 -78 °C:ssa 1,5 tunitia, siihen lisättiin kylläistä NH^Clin vesiliuosta ja seos lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan. Vesikerros poistettiin ja uutettiin kahdesti Et20:lla ja kerran heksaanilla. Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin MgSO^sllä, jolloin 15 saatiin suodatuksen ja liuottimen poiston jälkeen 1,65 g ruskeata öljyä. Flash-kromatografiapuhdistus käyttäen eluenttina heksaania tuotti tulokseksi 1,39 g (saanto 95 %) otsikon mukaista asetyleeniä. TLC (5 % tolueenia sisältävä heksaani, silikageeli): Rf = 0,50 PMA.
20 IR (CHC13): 3305, 3007, 2924, 2852, 2096, 1607, 1470, 1448 cm-1 1H-NMR (270 MHz, CDC13>: tf6,86 (s, 1), 6,79 (s, 1), : 3,39 (s, 1), 2,63 (d, 2, J = 6,9 Hz), 2,63 (m, 6), ‘.•V. 1,20 (m, 3) , 1,00 (m, 2) 25 Massaspektri (CI, m/e) : 227 (M + H) + .·, ; F) (S)-4-///2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-di- 1 . metyylifenyyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-/7Tl,1- ; ; dimetyylietyyli)difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, metyyliesteri 30 Liuos, joka sisälsi osassa E valmistettua asety- V’ leeniä (1,36 g, 6,0 mmol) kuivassa THF: ssä (30 ml) ar- ; : : gonkaasukehän alla, jäähdytettiin -78 °C:seen. Tähän .···. liuokseen lisättiin n-BuLi:tä (2,4 ml 2,5 M heksaani-
liuosta) , reaktioliuos muuttui viininpunaiseksi, ja . 35 sitä sekoitetiin -78 °C:ssa 1 tunti, Esimerkin 1 osan F
mukaista fosfonokloridaattia (4,68 g, 9,6 mmol) sekoi- 209 87927 tettiin kuivassa THFsssä (30 ml), ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Sen jälkeen asetyleeninen anioni siirrettiin putkea pitkin 15 minuutin aikana fosfono-kloridaattiliuokseen. Siirron päätyttyä reaktioseosta 5 sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin kyllästä NH^Cl:' ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. THF poistettiin reaktioseoksesta, ja jäljelle jäänyt aine liuotettiin Et20:n ja t^Orn avulla. Vesikerros uutettiin kolmesti Et20:lla. Kaikki 10 Et20-uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kerran kylläisellä NaHCO^-liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten MgSO^:llä. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi oranssia öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä 15 käyttäen eluenttina EtOAc-heksaani-tolueeniseosta (3,5:5:1). Otsikon mukainen asetyleeninen fosfinaatti (2,80 g, saanto 70 %) saatiin kirkkaana öljynä). TLC (heksaani-tolueeni-EtOAc-seos suhteessa 5:1:4, silika-geeli): Rf = 0,37, PMA.
20 IR (CHC13): 3025, 3001, 2929, 2856, 2164, 1736, 1607, 1240, 1112, 1039, 823 cm"1 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : <J?,66 (m, 4), 7,30 (m, 6), 6,87 (s, 1), 6,81 (s, 1), 4,66 (m, 1), 3,70 & 3,66 (dupletteja, 3, J = 14,3 Hz), 3,56 (s, 3), 2,95 (m, 1), 25 2,69 (m, 1), 2,50 (m, 3), 2,32 (m, 2), 2,30 (s, 3), 2,27 (s, 3), 1,60 (m, 6), 1,03 (m, 3), 1,02 (s, 9), : 0,95 (m, 2)
Massaspektri (CI, m/e): 659 (M + H)+ G) (S)-4-///2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-di-30 metyylifenyyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri V : Osassa F valmistettua asetyleenistä fosfinaattia (0,633 g, 0,96 mmol) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (14,0 ml) argonkaasukehän alla huoneen lämpötilassa.
35 Fosfinaattiliuokseen lisättiin jääetikkaa (0,22 ml, 3,84 mmol) ja sen jälkeen pisaroittain 5 minuutin aikana 210 87927 n-Bu^NFrä (2,62 ml 1,1 M THF:liuosta). Sen jälkeen kun reaktiosoesta oli sekoitettu huoneen lämpötialssa 19 tuntia, siihen lisättiin jäävettä ja vesikerros uutettiin kolmesti EtOAc:llä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pes-5 tiin kahdesti kylläisellä NaHCO^-liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2SO^:llä ja suodatettiin, jolloin saatiin liuottimen poiston jälkeen keltaista kumimaista ainetta (0,658 g). Flash-kromatografiapuhdistus käyttäen eluent-10 tina EtOAcrtä tuotti tulokseksi otsikon mukaista alkoholia (0,23 g, 65 %) kirkkaana öljynä. TLC (asetoni-heksaa-niseos suhteessa 6:4, silikageeli): Rf = 0,51, PMA.
IR (CHC13): 3450 (leveä), 3005, 2926, 2852, 2164, 1733, 1607, 1448, 1439, 1039 cm"1 15 1H-NMR (270 MHz, CDCl-j): ¢6,89 (s, 1), 6,82 (s, 1), 4,63 (m, 1), 3,88 & 3,87 (2 duplettia, 3, J = 12 Hz), 3,69 (s, 3), 2,70 (s, 2), 2,62 (d, 2, J = 6,3 Hz), 2,43 (s, 3), 2,32 (s, 3), 2,27 (m, 2), 1,65 (m, 6), 1,19 (m, 3), 1,00 (m, 2) 20 +
Massaspektri (CI, m/e): 412 (M + H) H) (S)-4-/7/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dime-tyylifenyyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-• ·'; butaanihappo, dilitiumsuola . Osassa G valmsitettua diesteriä (0,212 g, 0,51 ··.·. mmol) sekoitettiin dioksaanissa (7 ml) , ja siihen li- sättiin huoneen lämpötilassa 1 N LiOH:ta (1,5 ml).
.' Reaktioseos lämmitettiin 55 °C:seen, ja 20 minuutin ; ; kuluttua syntynyt sakka liuotettiin dioksaanisa (5 ml) • ·’ ja vettä (4 ml) lisäämällä. Sen jälkeen kun reaktio- seosta oli pidetty 2 tuntia 30 minuuttia 55 °C:ssa, se V-: lämmitettiin huoneen lämpötilaan, liuotin poistettiin : alennetussa paineessa ja tulokseksi saatu kiinteä aine .··*. laitettiin alipaineeseen 15 minuutin ajaksi. Tuote puhdistettiin HP-20 -hartsipylväässä (3,0 cm x 19 cm) 35 käyttäen eluenttina ensin vettä (100 ml) ja sen jälkeen MeOH-I^O-seosta (1:1). Tuotteen kylmäkuivaus tuotti tu- 21ι 87927 lokseksi 0,145 g (71 %) valkoista kylmäkuivaustuotetta. TLC (nPrOH-NH^OH-^O-seos suhteessa 7:2:1, silikageeli): Rf = 0,39, PMA.
IR (KBr): 3700 - 3100 (leveä), 2922, 2850, 2167, 1590, 5 1447, 1179, 1076 cm-1 1H-NMR (400 MHz, D20) : <$6,99 (s, 1), 6,94 (s, 1), 4,53 (m, 1), 2,64 (m, 1), 6,22 (d, 2, J = 6,2 Hz), 2,39 (s, 3), 2,37 (m, 1), 2,26 (s, 3), 2,02 (m, 2), 1,60 (in, 6), 1,14 (m, 3), 1,00 (m, 2) 10 Massaspektri (FAB, m/e) : 409 (M + H) + , 397 M - 2Li + H) +
Alkuaineanalyysi (C2iH2705PLi2 1,722^0):
Laskettu: C, 57,96; H, 7,05; P, 7,12 Todettu: C, 57,96; H, 7,18; P, 6,96 15 Esimerkki 55 4-//3-/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyyli-fenyyli7etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani-happo, dilitiumsuola A) (E)-/2-/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyy-20 lifenyyli7etenyyli7fosfonihappo, dimetyyliesteri
Liuos, joka sisälsi dimetyylimetyylifosfonaattia (1,64 g, 13,2 mmol) kuivassa THF:ssä (20 ml) argonkaasu-: kehän alla, jäähdytettiin -78 °C:seen. Tähän liuokseen, jota pidettiin -78 °C:ssa, lisättiin 5 minuutin aikana 25 n-butyylilitium (5,0 ml 2,5 M heksaaniseosta, 12,4 mraol). Lisäyksen päätyttyä maitomaista valkoista reaktioseosta • sekoitettiin 1 tunti. -78-°C:iseen anioniliuokseen li- ;Y: sättiin tiputussuppilon avulla 10 minuutin aikana liuos, joka sisälsi esimerkin 54 osan A mukaista aldehydiä 3^ (ir9 g, 8,26 mmol) THFsssä (10 ml). Sen jälkeen kun ; reaktioseosta oli sekoitettu -78 °C:ssa 35 minuuttia, siihen lisättiin kylläistä NH^Cl:n vesiliuosta (8 ml) ja seoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan. Orgaaninen kerros poistetiin, ja vesikerros uutettiin 33 kolmesti EtOAc:llä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pes-tiin kertaalleen kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivat- 212 87927 tiin Na2S0^:llä. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi 3,25 g keltaista öljyä.
Edellä valmistettu keltainen öljy (3,25 g) liuotettiin kuivaan tolueeniin, ja liuosta refluksoi-5 tiin 4 A:n molekyyliseuloja sisältävän Sochlet-uutto-laitteen läpi. Lisättiin p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia ajanhetkillä 0, 3,5 ja 18 tuntia. 22 tunnin refluksoinnin jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tolueeni poistettiin alipaineessa. Tulok-10 seksi saatu keltainen jäännös liuotettiin EtOAc:hen, ja liuos pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO.j-liuoksella, kuivattiin Na2SO^:llä ja suodatettiin, jolloin saatiin liuottimen poiston jälkeen keltaista öljyä (A).
Vesiliuos tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä, 15 uutettiin kolmesti EtOAc:llä, kuivattiin MgSO^rllä ja suodatettiin, ja liuotin poistettiin, joilloin saatiin 0,535 g keltaista öljyä. Tätä keltaista öljyä refluk-soitiin sitten HC(OCH^)3:ssa (6/0 ml) 24 tuntia, jonka jälkeen ylimääräinen HCiOCH^)^ poistettiin alipaineessa. 20 Tämä aine yhdistettiin keltaiseen öljyyn (A), ja ne puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen ./ eluenttina EtOAc-heksaaniseosta (80:20). Otsikon mukai- ^ nen vinyylifosfonaatti (2,07 g, 73 %) saatiin valkoise na kiinteänä aineena. TLC (asetoni-heksaaniseos 1:1, ( · 25 silikageeli) : Rf = 0,45, PMA.
IR (KBr) : 2921, 2851, 1623, 1447, 1243, 1186, 1060, 1027 cm"1 •V: 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): ^7,65 (dd, 1 J = 23,6 Hz, 18,1 Hz), 6,88 (s, 1), 6,82 (s, 1), 5,80 (dd, 1, J = 30 21,0 Hz, 18,1 Hz), 3,79 (d, 6, J = 11,5 Hz), 2,49 (d, 2, J = 7,2 Hz), 2,29 (s, 3), 2,28 (s, 3), 1,65 (m, 5), 1,45 (m, 1), 1,25 - 0,80 (m, 5) '·.· Massaspektri (CI, m/3) : 337 (M + H) + 213 87927 B. (E)-/2-/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-di-metyylifenyyli7etenyyli7fosfonihappo, metyyliesteri Osassa A valmistettua vinyylifosfonaattia (2,07 g, 6,16 mmol) sekoitettiin dioksaanissa (14 ml) 5 huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 1,0 N LiOHsta (2,24 ml, 9,24 mmol), ja tämä seos lämmitettiin 75 °C:seen. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 75 °C:ssa 3,5 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja dioksaani poistettiin alipaineessa. Tulo lokseksi saatua jäännöstä sekoitettiin H20:n kanssa, ja seoksen pH säädettiin 1 N HClillä suunnilleen arvoon 2. Vesiliuos uutettiin kolmesti EtOAcrllä, kuivattiin Na2SO^:llä ja suodatettiin, ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 1,95 g likaisenvalkoista 15 kiinteätä ainetta. TLC (C^C^-CH^OH-AcOH-seos suhteessa 8:1:1, silikageeli) Rf = 0,58, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): 612,11 (s, 1), 7,61 (dd, 1, J = 24,17 Hz, 17,58 Hz), 6,87 (s, 1), 6,81 (s, 1), 5,88 (dd, 1, J = 21,43 Hz, 17,58 Hz), 3,78 (d, 3, J = 20 11,54 Hz), 2,47 (d, 2, J = 6,6 Hz), 2,29 (s, 3), 2,28 (s, 3), 1,65 (m, 5), 1,45 (m, 1), 1,15 (m, 3), 0,95 (m, 2) : C) (E)-4-//2/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-di- .·. metyylifenyyli7etenyyli7metoksifosfinyyli7-3-okso- . 25 butaanihappo, metyyliesteri
Osassa B valmistettua monometyylifosfonaattia ; · (1,95 g, 6,06 mmol), joka oli liuotettu kuivaan CH2Cl2:een (50 ml), sekoitettiin (C2H3) 2NSi (CH^) 3: n (1,76 g, 12,1 mmol) kanssa huoneen lämpötilassa ar-30 gonkaasukehän alla 1 tunti 25 minuuttia. CH2C12 pois-- : tettiin alipaineessa, ja jäljelle jäänyt keltainen öljy tislattiin kerran atseotrooppisesti bentseenin ... kanssa ja sijoitettiin suureen alipaineeseen 20 mi- nuutiksi. Tämä öljy liuotettiin sitten kuivaan 35 CH2Cl2:een (50 ml) argonkaasukehän alla ja jäähdy-tettiin 0 °C:seen. Liuokseen lisättiin kuivaa DMF:ä 214 37927 (2 pisaraa) ja sen jälkeen hitaasti pisaroittain ok-salyylikloridia (0,92 g, 7,27 mmol); haviattiin kaasun kehittymistä. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpö-5 tilaan ja seosta sekoitettiin 1 tunti. CHjClg poistettiin reaktioseoksesta alipaineessa, tulokseksi saatu oranssi öljy tislattiin kahdesti atseotrooppisesti kuivan bentseenin kanssa, ja sitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 1 tunti, jolloin 10 saatiin fosfonokloridaattia.
Metyyliasetoasetaattidianioni valmistettiin seuraavasti: Pentaanilla pesty NaH (0,25 g öljydispersiota, 8,7 mmol), joka oli suspendoitu kuivaan THFrään (10 ml) ja jota pidettiin argonkaasukehän alla, jäähdytettiin 15 0 °C:seen. NaH-suspensioon lisättiin metyyliasetoase- taattia (0,92 g, 7,9 mmol) THF:ään (10 ml) liuotettuna, seosta sekoitettiin 20 minuuttia, ja sen jälkeen siihen lisättiin n-butyylilitiumia (2,90 ml 2,5 M heksaa-niliuosta, 7,3 mmol) ja seosta sekoitettiin sitten 45 20 minuuttia. Dianioniliuos ja liuos, joka sisälsi edellä valmsitettua fosfonokloridaattia THF:ssä (10 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen ja jälkimmäinen liuos lisättiin dianioniliuokseen 15 minuutin aikana. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu -78 °C:ssa 30 minuuttia, ··· 25 siihen lisättiin kyllästä NH^Cl:n vesiliuosta ja seos ’. lämmitettiin huoneen lämpötialan. THF poistettiin ; . reaktioseoksesta, ja jäljelle jäänyt oranssi öljy liuotettiin Et0Ac-H20-seokseen (1:1). Vesikerros uutet-- - tiin kolmesti EtOAc:llä. EtOAc-uuttoliuokset yhdistet- 30 tiin, pestiin kahdesti kylläisellä NaHCO^-liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin t : sitten Na2SO^:lla. Raakatuotteeseen (2,75 g) flash- ·· kromatograf iapuhdistus käyttäen eluenttina EtOAc : tä “. tuotti tulokseksi otsikon mukaista ketoesteriä (0,97 g, 35 42 %) keltaisena öljynä. TLC (EtOAc, silikageeli):
Rf = 0,24, PMA.
215 87927 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : <$7,71 (dd, J = 22,52 Hz, 18,13 Hz), 6,89 (s, 1), 6,83 (s, 1), 5,89 (dd, 1, J = 26,37 Hz, 17,58 Hz), 3,79 (s, 2), 3,73 (leveä s), 6), 3,36 (dd, 2, J = 18,68 Hz, 5,5 Hz), 2,50 (m, 2), 5 2,30 (s, 3), 2,29 (s, 3), 1,70 (m, 5), 1,45 (m, 1), 1,10 - 0,80 (m, 5) D) 4-//2-/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dime-tyylifenyyli7etenyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyHesteri 10 Osassa C valmistettu /5-ketofosfonaattia (0,97 g, 2,31 mmol) sekoitettiin THF:ssä (10 ml) argonkaasuke-hän alla, ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. THF-liuok-seen lisättiin kiinteätä NaBH^iä (0,087 g, 2,31 mmol) ja sen jälkeen pisaroittain CH^OHjta (2 ml): seurauk-15 sena oli kaasun kehittyminen. Sen jälkeen reaktioseosta oli sekoitettu 0 °C:ssa 50 minuuttia, siihen lisättiin asetonia (2 ml) ja sen jälkeen CC-4 -silikageeliä. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin lasisintterin läpi. Liuotin poistettiin suo-20 doksesta, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina EtOAc:tä. Otsikon mukainen alkoholi saa-| tiin kirkkaana öljynä (0,65 g, 66 %). TLC (asetoni- .·.·. heksaaniseos suhteessa 50:50, silikageeli) : Rf = 25 0,29, sulamispiste = 80 - 83 °C.
7/. IR (KBr): 3282 (leveä), 2923, 2918, 2848, 1743, 1614, *; 7 1450, 1442, 1080, 1045 cm-1 V; 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : <$7,68 (m, 1), 6,88 (s, 1), 6,82 (s, 1), 5,89 (m, 1), 4,50 (m, 1), 4,00 (m, 1), 30 3,77 & 3,74 (2 dupelettia, 3, J = 11,0 Hz), 3,69 & ·’.*·: 3,68 (2 singlettiä, 3), 2,65 (d, 2, J = 6,0 Hz), V2,50 (m, 2), 2,30 (leveä s, 3), 2,28 (s, 3), 2,15 /·-. (m, 2), 1,68 (m, 5), 1,45 (m, 1), 1,30 - 0,80 (m, 5)
Massaspektri (CI, m/e) : 423 (M + H) + 216 87927 E) 4-//2-/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-di-metyylifenyyli7etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola
Osassa D valmsitettua diesteriä (0,565 g, 5 1,33 nunol) sekoitettiin dioksaanissa (14 ml), kunnes kaikki kiintoaine oli liuennut. Lisättiin 1,0 N LiOH:ta (4,0 ml), ja liuos lämmitettiin 55 °C:seen. 30 minuutin kuluttua reaktioseos muuttui sameaksi. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 55 °C:ssa 2 tuntia, se jääh-10 dytettiin huoneen lämpötilassa ja liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella, jolloin saatiin valkosita kiinteätä ainetta. Raakatuote puhdistettiin HP-20 -hartsipylvääs-sä (3,0 cm x 15 cm) käyttäen eluenttina ensin vettä (100 ml) ja sen jälkeen MeOH-H'20-seosta (75:25) . Tuo-15 tejakeiden kylmäkuivaus antoi tulokseksi otsikon mukaista yhdsitettä valkoisena kylmäkuivaustuotteena (0,524 g, 98 %). TLC (nPrOH-NH^OH-H^-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,41, PMA.
IR (KBr): 3700 - 3100 (leveä), 2921, 2851, 1591, 1446, 20 1222, 1195, 1161, 1051 cm-1 1H-NMR (400 MHz, D20) : <$7,25 (dd, 1, J = 18,68 Hz), 6,98 (s, 1), 6,94 (s, 1), 6,00 (dd, 1, J = 17,95 Hz), | 4,33 (m, 1), 2,53 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 4,4 Hz), 2,49 (d, 2, J = 7,0 Hz), 2,36 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 25 8,43 Hz), 2,27 (s, 3), 2,25 (s, 3), 1,89 (dd, 2, J = 14,3 Hz, 6,6 Hz), 1,60 (m, 5), 1,45 (m, 1), 1,13 / (m, 3), 0,95 (m, 2) ; ; Massaspektri (FAB, m/e): 407 (M + H) + , 347 (M+ - 2Li+ + ·'* 2H) 30 Alkuaineanalyysi (C2^H2gO^PLi2·0,38H20):
Laskettu: C, 61,03; H, 7,45; P, 7,49 V’: Todettu: C, 61,03; H, 7,63; P, 7,66 217 87927
Esimerkki 56 (S)-4-//2/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyyli-fenyyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani-happo, dilitiumsuola 5 A) 4-///2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyyli- fenyyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-//Tl,1-dimetyyli-etyyli)difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, metyyliesteri
Liuoksen, joka sisälsi esimerkin 54 osan F mukaista asetyleenistä fosfinaattia (1,33 g, 2,02 mmol) 10 metanolissa (45 ml), läpi puhallettiin argonia 10 minuutin ajan. Tähän metanoliliuokseen, joka oli Parrin pullossa, lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria (0,34 g). Hydraus Parrin laitteessa 2,8 barin paineessa 20 tuntia tuotti lasisintteriin muodostetun piimaakerroksen läpi 15 suodatuksen jälkeen tulokseksi 1,39 g öljyä. Flash- kromatografiapuhdistus käyttäen eluenttina EtOAc-heksaa-niseosta (1:1) tuotti tulokseksi otsikon mukaista fosfinaattia (1,25 g, 94 %) kirkkaana öljynä. TLC (heksaa-ni-EtOAc-tolueeniseos suhteessa 5:4:1, silikageeli): 20 Rf = 0,21, PMA.
IR (CHC13): 3600 - 3200 (leveä), 3003, 2925, 2853, 1731, 1448, 1440, 1247, 1233, 1179, 1044 cm"1 j 1H-NMR (270 MHz, CDC13): 66,83 (s, 1), 6,78 (s, 1), 4,50 (m, 1), 3,80 & 3,77 (2 duplettia, 3, J = 6,3 Hz), 25 3,72 & 3,71 (2 singlettiä, 3), 3,38 (m, 1), 2,87 (m, 1), 2,60 (m, 2), 2,45 (d, 2, J = 6,9 Hz), 2,29 & 2,28 (2 -· singlettiä, 3), 2,25 (s, 3), 2,00 (m, 4), 1,70 (m, 6), V: 1,45 (m, 1), 1,30 - 0,90 (m, 6)
Massaspektri (EI, m/e): 424 (M)+ 30 B) (S)-4-//2-/2-<sykloheksyylimetyyli)-4,6-di- metyylifenyyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri .··*. Liuosta, joka sisälsi osassa A valmistetua si- ____: lyylieetteriä (1,2 g, 1,8 mmol) THF:ssä (20 ml), se- 35 koitettiin huoneen lämpötilassa argonkaasukehän alla. Tähän liuokseen lisättiin perätysten jääetikkaa 218 37927 (0,41 ml) ja n-Bu^NF:ä (5,0 ml, 1,1 M THF:liuosta, 5,44 mmol), joka lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 23 tuntia, siihen lisättiin 5 jäävettä (50 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. THF poistettiin alipaineessa, ja jäljelle jäänyt aine laimennettiin vedellä ja uutettiin kolmesti EtOAc:llä. EtOAc-uuttoliuos pestiin kahdesti kylläisellä NaHC03~ liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella ja 10 kuivattiin sitten Na2SO^:llä. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi kirkkaan öljy (1,3 g). Tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina 100-%:ista EtOAc:tä, jolloin saatiin otsikon mukaista alkoholia (0,55 g, 72 %) kirk-15 kaana öljynä. TLC (EtOAc, silikageeli): Rf = 0,22, PMA.
IR (CDC13): 2999, 2950, 2929, 2856, 1734, 1244, 1195, 1183, 1112, 1105, 1065, 1043 cm"1 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : <$7,65 (m, 4), 7,28 (m, 6), 20 6,81 (s, 1), 6,76 (s, 1), 4,51 (m, 1), 3,62 & 3,60 (2 dupelettia, 3, J = 5,3 Hz), 3,49 & 3,46 (2 sing- lettiä, 3), 2,97 (m, 1), 2,65 (m, 2), 2,35 & 2,33 j · : (2 duplettia, 2, J = 6,9 Hz), 2,25 (2 singlettiä, 3), : · : 2,16 (2 singlettiä, 3), 1,84 (m, 1), 1,68 (m, 6), 25 1,55 (m, 1), 1,18 (m, 2), 1,15 (m, 3), 1,00 & 0,99 .·. . (2 singlettiä, 9), 0,91 (m, 2)
Massaspektri (CI, m/e) : 663 (M + H) + C) (S)-4-//2-/2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyylifenyyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydrok-30 sibutaanihappo, dilitiumsuola
Osassa B valmsitettua diesteriä (0,552 g, 1,3 mmol) sekoitettiin dioksaanissa (14 ml) huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 1,0 N LiOHrta — (3,9 ml, 3,9 mmol), ja sen jälkeen reaktioseos lämmi- 35 tettiin 55 °C:seen. 30 minuutin sekoituksen jälkeen muodostui kakkuaminen sakka, joka liuotettiin vettä i 219 37927 (5 ml) lisäämällä. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 55 °C:ssa 2 tuntia 15 minuuttia, sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja haihtuvat aineosat poistettiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle valkoista 5 kiinteätä ainetta. Tuote puhdistettiin HP-20 -hartsi-pylväässä (3,0 cm x 30 cm) käyttäen eluenttina ensin vettä (100 ml) ja sen jälkeen CH^OH-^O-seosta (1:1). Tuotejakeet kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 0,482 g (saanto 92 %) valkoista kylmäkuivaustuotetta. TLC 10 (nPrOH-NH^OH-^O-seos suhteessa 7:2:1, silikageeli):
Rf = 0,36, PMA.
IR (Kbr): 3700 - 3100 (leveä), 2923, 2852, 1588, 1446, 1410, 1159, 1132, 1048 cm"1 1H-NMR (400 MHz, D20): £6,93 (s, 1), 6,91 (s, 1), 15 4,34 (m, 1), 2,80 (m, 2), 2,50 (dd, 1, J = 14,7 Hz, 4,4 Hz), 2,48 (d, 2, J = 5,12 Hz), 2,38 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 6,6 Hz), 2,29 (s, 3), 2,26 (s, 3), 1,84 (m, 2), 1,65 (m, 7), 1,48 (m, 1), 1,15 (m, 3), 1,00 (m, 2) Massaspektri (FAB, m/e): 397 (M + H - 2Li+)+, 409 (M + 20 H) +
Alkuaineanalyysi H20) :
Laskettu: C, 59,76; H, 7,77; P, 7,34 : Todettu: C, 59,76; H, 7,91; P, 7,53
Esimerkki 57 25 4-/7774'-fluori-3,3 ' , 5-trimetyyli-l, 1'-bifenyl- 2-yl)oksi7metyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani-happo, dilitiumsuola A) 4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyyli-2-karboksaldehydi 30 Viite: US-patenttijulkaisus 4 375 475 (Merck), : s. 37 ja 38
Otsikon mukainen yhdiste valmsitettiin esimerkin 1 osissa A - C kuvatulla tavalla.
220 37927 B) 4'-fluori-3,3'-,5-trimetyyli-l,1'-bifenyyli-2-metanoli
Osassa A valmistettua aldehydiä (1,03 g, 4,26 mmol) sekoitettiin kuivassa Cl^C^JSsa (30 ml) 5 argonkaasukehän alla. Aldehydiliuokseen, jota pidettiin huoneen lämpötilassa, lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana liuos, joka sisälsi m-klooriperbentsoe-happoa (1,06 g, 5,11 mmol) Cl^C^rssa (20 ml). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitetu huoneen lämpöti-10 lassa 58 tuntia, se haihdutettiin kuiviin pyöröhaihdut- timella, tulokseksi saatu keltainen kiinteä aine liuotettiin THFrään ja liuokseen lisättiin 2 N KOH:ta (6,4 ml). Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia, jonka jälkeen THF poistettiin reaktioseoksesta.
15 Tulokseksi saatu jäännös laimennettiin vedellä, ja vesi-liuos uutettiin kolmesti Et20:lla, joka kuivattiin sitten MgS04:llä. Suodatuksen ja liuottimen poiston jälkeen saatu epäpuhdas keltainen öljy puhdistettiin flash-kromatografiakästitelyllä käyttäen eluenttina 20 5 % Et20:ta sisältävää heksaania. Otsikon mukainen fe noli saatiin valkoisena kiinteänä aineena (0,843 g, 100 %). TLC (10 % Et20:ta sisältävä heksaani, silika-geeli): Rf = 0,37, PMA, sulamispiste =83-86 °C.
:Y: IR (KBr): 3512, 3500 (leveä), 2950, 1504, 1482, 1238, 25 1231, 1215 cm"1 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : ^7,20 (m, 2), 7,07 (t, 1, ’ J = 9,0 Hz), 6,92 (s, 1), 6,82 (s, 1), 4,95 (s, 1), 2,31 (s, 3) , 2,25 (s, 6) ,
Massaspektri (CI, m/e): 231 (M + H)+ 30 C) /7741-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl- · 2-yl)oksi7metyyli7fosfonihappo, dietyyliesteri r Suspensio, joka sisälsi pentaanilla pestyä
NaHrta (0,30 g 80-%:ista öljydispersiota, 10,3 mmol) ____: kuivassa DMF:ssä (15 ml) argonkaasukehän alla, jäähdy- 35 tettiin jäähauteessa. NaH-suspensioon lisättiin 15 mi-nuutin aikana liuos, joka sisälsi osassa B valmistettua fenolia (2,36 g, 10,3 mmol) DMFissä (10 ml); ha- 221 87927 valttiin kaasun kehittymistä. Lisäyksen päätyttyä reak-tioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 35 minuuttia. Huoneen lämpötialssa siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisäl-5 si dietyylitosyloksimetyylifosfonaattia /3,31 g, 10,26 mmol; mitä sen valmistukseen tulee, tutustukaa artikkeliin A. Holy ja I. Rosenberg, Collection Czechoslovak Chem. Commun. 47 (1982]y. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty huoneen lämpötilassa 22 tuntia, siihen li-10 sättiin kylläistä NH^Cl:n vesiliuosta ja DMF poistettiin aliapaineessa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin EtOAc:hen ja veteen, ja vesikerro pestiin kahdesti EtOAc:llä. Yhdistetyt EtOAc-uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaHCOg:n vesiliuoksella ja kylläisellä NaCl-15 liuoksella ja kuivattiin sitten MgSO^sllä. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat tulokseksi 4,3 g epäpuhdasta otsikon mukasita eetteriyhdistettä, joka puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluentti-na EtOAc-heksaaniseosta (70:30). Otsikon mukainen eet-20 teri (3,2 g, 82 %) saatiin kirkkaana öljynä. TLC (ase-toni-heksaaniseos suhteessa 50:50, silikageeli: Rf = 0,52, PMA.
: IR (kalvo): 2983, 2925, 2910, 1504, 1474, 1213, 1032, : 971 cm"1 25 1H-NMR (270 MHz, CDCl-j) : <57,33 (m, 2), 7,01 (t, 1, l·. : J = 10,0 Hz, 6,96 (s, 1), 6,91 (s, 1), 4,07 (m, 4), 3,69 (d, 2, J = 9,3 Hz), 2,34 (s, 3), 2,31 (d, 3, :: J = 1,7 Hz), 2,29 (s, 3), 1,31 (t, 6, J = 7,0 Hz)
Massaspektri (CI, m/e): 381 (M + H)+, 242 (M+ - 30 C4H10PO3)+ '· : D) /774’-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1’-bi- :.· fenyl-2-yl)oksi7metyyli7fosfonihappo, monoetyyliesteri
Liuosta, joka sisälsi osassa C valmsitettua diesteriä (3,21 g, 8,45 mmol) dioksaanissa (40 ml), * 35 sekoitettiin 1 N LiOH:n (12,7 ml, 12,67 mmol) kanssa 70 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 222 87927 70 °C:ssa 3 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja dioksaani poistettiin alipaineessa. Vesi-liuos laimennettiin vedellä ja jäähdytettiin jäähau-teessa, jonka jälkeen sen pH säädettiin 6 N HCl:llä 5 suunnilleen arvoon 1, jolloin jäi jäljelle maitomainen valkoinen liuos. Tämä liuos uutettiin sitten kolmesti EtOAc:llä, ja EtOAc-uuttoliuos kuivattiin MgSO^rllä ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,12 g kirkasta kumimaista ainetta. TLC (CH2Cl2-AcOH-MeOH-seos 10 suhteessa 9:0,5:0,5, silikageeli): Rf = 0,20, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13) : cfl0,26 (s, 1), 7,35 (2), 6,96 (m, 3), 4,05 (dq, 2, J = 7,14 Hz, 14,8 Hz), 3,63 (d, 2, J = 9,34 Hz), 2,31 (s, 3), 2,29 (s, 3), 2,28 (d, 3, J = 2,2 Hz), 1,28 (t, 3, J = 7,14 Hz) 15 E) 4-/etoksi//T4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'- bifenyl-2-yl)oksi7metyyli7 fosfinyyli7-3-oksobutaani-happo, metyyliesteri
Liuosta, joka sisälsi esimerkissä D valmsitettua fosfonihappoa (2,96 g, 8,42 mmol) kuivassa C^C^^ssa 20 (75 ml), sekoitettiin (C2H5)2Si(CH3)3:n (2,44 g, 16,84 mmol) kanssa huoneen lämpötilassa argonkaasukehän alla. 1 tunnin 10 minuutian sekoituksen jälkeen CH2CI2 ; poistettiin alipaineessa, ja tulokseksi saatu öljy tislattiin kerran atseotrooppisesti bentseenin kanssa . 25 ja sijoitettiin sitten suureen alipaineeseen 15 mi nuutiksi. Tämä öljy liuotettiin kuivaan C^C^ieen I(75 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen argonkaasukehän alla. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin kuivaan DMF:ä • · (3 pisaraa) ja sen jälkeen pisaroittain oksalyyliklori- 30 dia (1,18 g, 9,26 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, se lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin vielä 1 tunti lisää.
, ··. Reaktioliuotin poistettiin alipaineessa, ja kastanjan- ____; ruskea öljymäinen fosfonokloridaatti tislattiin kah- 35 desti atseotrooppisesti bentseenin kanssa ja sijoit-tiin sitten suureen alipaineeseen 1 tunniksi.
223 37 927
Metyyliasetoasetaattidianioni valmistettiin esimerkin 55 osassa C kuvatulla tavalla /metyyliasetoase-taatti (1,27 g, 10,95 mmol), NaH (0,350 g öljydis-persiota, 12,05 mmol), n-butyylilitium (4,0 ml 2,5 M 5 heksaaniliuosta, 10,7 mmol) ja THF (35 ml)y.
Edellä valmistettu fosfonokloridaatti lisättiin THF:ään (10 ml) liuotettuna ja -78 °C:seen jäähdytettynä pisaroittain 20 minuutin aikana dianioniliuoksen, jota pidettiin myös -78 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktio-10 seosta oli sekoitettu -78 °C.ssa 40 minuuttia, siihen lisättiin -78 °C.ssa kyllästä NH^Cl:n vesiliuosta ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. THF pistettiin alipaineessa, ja tulokseksi saatu jäännös liuotettiin EtOAthen ja veteen. Vesikerros uutettiin 15 kahdesti EtOAcrllä, ja kaikki EtOAc-uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kerran kylläisellä NaHCO-j-liuoksel-la ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin sitten Na2SO^:llä. Otsikon mukainen raakafosfinaatti saatiin oranssina öljynä (4,0 g), joka puhdistettiin 20 flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina
EtOAc-heksaaniseosta (75:25). Otsikon mukainen fosfi-naatti (1,4 g, 42 %) saatiin keltaisena öljynä. TLC ::: (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 75:25, silikageeli):
Rf = 0,25, PMA.
f··; 25 IR (CHC13) : 3004, 2954, 2925, 1744, 1718, 1643, 1541, 1503, 1472, 1449, 1438, 1425, 1236, 1037 cm"1 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : ¾7,30 (m, 2), 6,95 (m, 3), : - 4,05 & 3,90 (2 multiplettiä, 2), 3,75 (m, 2), 3,73 & 3,66 (2 singlettiä, 3), 3,55 (m, 1), 3,25 (m, 1), 30 2,33 & 2,29 (2 leveätä singlettiä, 9), 1,28 & 1,12 (2 triplettiä, 3, J = 7,1 Hz)
Massaspektri (CI, m/e): 451 (M + H)+ F) 4-/7774'-fluori-3r3',5-trimetyyli-l,1'-bi-fenyl-2-yl)oksi7metyyli7etoksifosfinyyli7-3-hydroksi-35 butaanihappo, metyyliesteri
Liuos, joka sisälsi osassa E valmsitettua ke-tonia (1,39 g, 3,09 mmol) THF:ssä (15 ml) argonkaasu- 224 37927 kehän alla, jäähdytettiin O °C:seen. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin NaBH^:ä (0,12 g, 3,09 mmol) ja sen jälkeen hitaasti pisaroittain CH^OHita (2,8 ml).
Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 0 °C:ssa 5 1 tunti, siihen lisättiin asetonia ja sitten CC-4 -silikageeliä (1,4 g) ja sen jälkeen seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin pyöröhaihduttimella, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy puhdistettiin flash-kromatografia-10 käsittelyllä käyttäen eluenttina EtOAc-heksaaniseosta (90:10), tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Tulokseksi saatu keltainen öljy kiteytettiin Et20-heksaaniseoskesta ja syntyneitä kiteitä trituroitiin Et20-heksaaniseoksen 15 kanssa, jolloin saatiin otsikon mukasita alkoholia valkoisina kiteinä (0,320 g). TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 90:10, silikageeli: Rf = 0,38, PMA. Sulamispiste = 116 - 119 °C.
IR (KBr): 3288 (leveä), 3000, 2950, 2920, 1735, 1503, 20 1473, 1440, 1311, 1232, 1195 cm"1 1H-NMR (270 MHz, CDC13): ¢7,28 (m, 2), 7,05 (t, 1, J = 6,0 Hz), 6,98 (s, 1), 6,90 (s, 1), 4,42 (m, 1), 4,05 & 3,85 (m, 2), 3,75 (d, 2, J = 6,0 Hz), 3,70 (s, ·' 3), 2,55 (m, 2), 2,32 (s, 6), 2,30 (s, 3), 2,00 (m, 2), 25 1,30 (t, 3, J = 7,0 Hz) - · - Massaspektri (CI, m/e): 453 (M + H) + , 435 (M - H20) + G) 4-/7774'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1 bifenyl-2-yl)oksi7metyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola 30 Liuokseen, joka sisälsi osassa F valmistettua diesteriä (0,293 g, 0,65 mmol) dioksaanissa (13 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa 1 N LiOH:ta (2,0 ml). Reaktioseos lämmitettiin 55 °C:seen ja sitä sekoitet-: ; tiin 1 tunti 45 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytet- 35 tiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimella, jolloin saatiin valkoista 225 87927 kiinteätä ainetta, joka sijoitettiin sitten suureen alipaineeseen 10 minuutiksi. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti HP-20 -hartsipylväässä (15 cm x 3,0 cm) käyttäen eluenttina ensin vettä (100 ml) ja 5 sen jälkeen CH^OH-^O-seosta (50:50). Puhdas otsikon mukainen dilitiumsuola saatiin valkoisena kylmäkuivaus-tuotteena (0,295 g, 88 %). TLC (nPr0H-NH40H-H20-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,38, PMA.
IR (KBr): 3400 (leveä), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924, 10 1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1175, 1087 cm"1 1H-NMR (270 MHz, D20): 47,20 (m, 2), 7,07 (d, 1, J = 9,9 Hz), 7,03 (s, 1), 6,86 (s, 1), 4,03 (m, 1), 3,40 (d, 2, J = 8,3 Hz), 2,24 (s, 3), 2,21 (s, 3), 2,20 (m, 15 2), 2,17 (s, 3), 1,45 (m, 2)
Massaspektri (FAB, m/e): 423 (M + H)+
Alkuaineanalyysi (C2QH22°gFPIji2 0'9ϊ> H20) :
Laskettu: C, 54,67; H, 5,48; F, 4,32; P, 7,05 Todettu: C, 54,37; H, 5,03; F, 4,31; P, 7,55 20 Esimerkki 58 4-/ZZ4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)metyyli7hydroksifosfinyyli7“3-hydroksibutaani-:.· : happo, dilitiumsuola ί * A) 4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyyli- 25 2-metanoli
Liuokseen, joka sisälsi NaBH4:ä (0,12 g, 3,18 mmol) absoluuttisessa EtOH:ssa (9 ml), lisättiin esi-merkin 57 osan A mukaista aldehydiä (0,70 g, 2,89 mmol) Et20:n (4,5 ml) ja EtOH:n (3,0 ml) seokseen liuotettu-30 na. Tätä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilas- • « .
sa 2 tuntia, ja sen jälkeen siihen lisättiin kylläistä NH4Cl-liuosta. Tulokseksi saatu kiinteä sakka poistet-:** : tiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin pyörö- hihduttimella, ja jäljelle jäänty kiinteä aine liuotet- 35 tiin Et20:hon ja veteen. Vesikerros pestiin kahdesti *·· Et20:lla, yhdistetyt Et20-liuokset kuivattiin MgS04:llä.
226 879 2 7
Suodatuksen ja liuottimen poiston jälkeen saatiin 0,70 g valkoista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina 33 % Et20:ta sisältävää heksaania, jolloin 5 saatiin 0,675 g (saanto 100 %) otsikon mukaista alkoholia. TLC (15 % Et20:ta sisältävä heksaani, silika-geeli): Rf = 0,11, PMA. Sulamispiste = 101 - 102 °C.
IR (KBr): 3351, 3293, 3267, 3260, 3024, 3016, 2980, 2939, 2921, 1605, 1601, 1502, 1451, 1355, 1243, 1236, 10 1228, 1189, 1118, 999 cm-1 1H-NMR (270 MHz, CDC13): 07,15 (m, 2), 7,03 (m, 2), 6.90 (s, 1), 4,55 (d, 2, J = 6,0 Hz), 2,48 (s, 3), 2,33 (s, 6)
Massaspektri (CI, m/e): 244 (M+), 227 (M+ - OH) 15 B) /T 4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl- 2-yyli)metyyli?fosfonihappo, dietyyliesteri
Liuos, joka sisälsi osassa A valmsitettua alde-hydiä (1,94 g, 7,95 mmol) CH2Cl2:ssa (50 ml) argon-kaasukehän alla, jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän liuok-20 seen lisättiin Et^Niä (0,965 g, 9,54 mmol) ja sen jälkeen pisaroittain MsCl:ä (1,00 g, 8,75 mmol). Reaktio-seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, jonka jäl-‘ keen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä se koitettiin yön yli. Reaktioseokseen lisättiin kylläis-·'*·’· 25 tä NaHCO^-liuosta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti.
Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä NaHCO^-liuoksel-la ja kuivattiin sitten MgS04:llä. Suodatus ja liuot-- timen poisto tuottivat tulokseksi 2,1 g 2-(kloori- metyyli)-4'-fluori-3,3',5'-trimetyyli-1,11-bifenyyliä 30 kirkkaana öljynä. TLC (Et20-heksaaniseos suhteessa " 50:50, silikageeli) : Rf = 0,68, PMA.
: 1H-NMR (270 MHz, CDCl-j): <f>7,22 (m, 2), 7,03 (m, 2), 6.90 (s, 1), 4,50 (s, 2), 2,48 (s, 3), 2,33 (s, 6)
Edellä valmistettua kloridia (2,1 g) sekoitet-35 tiin tarkemmin puhdistamattomana P(OC2H,-)3: (30 ml) ···· kanssa 150 °C:ssa argonkaasukehän alla 3 tuntia.
227 37927
Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja ylimääräinen PiOC^H,-)^ poistetttiin tislaamalla. Raaka-tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina EtOAc-heksaaniseosta (70:30). Otsi-5 kon mukainen fosfonaatti (2,40 g, 83 %) saatiin kirkkaana öljynä. TLC (EtOAc-heksaaniseos suhteessa 70:30, silikageeli): Rf = 0,37, PMA.
IR (CHC13): 2992, 2928, 2909, 1501, 1474, 1455, 1443, 1392, 1245, 1239, 1119, 1053, 1029, 970, 963 cm"1 10 1H-NMR (270 MHz, CDC13): 07,15 (m, 2), 7,00 (m, 2), 6,83 (s, 1), 3,83 (m, 4), 3,22 (d, 2, J = 22,52 Hz), 2,47 (s, 3), 2,29 (s, 6), 1,16 (t, 6, J = 7,14 Hz) Massaspektri (CI, m/e): 365 (M + H)+ C) /74'-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,11-bifenyl-15 2-yyli)metyyli7fosfonihappo, monoetyyliesteri osassa B valmistettua fosfonaattidiesteriä (2,40 g, 6,59 mmol) sekoitettiin dioksaanissa (30 ml) huoneen lämpötilassa. Tähän dioksaaniliuokseen lisättiin 1 N LiOH:ta (9,9 ml), ja reaktioseos kuumennettiin 20 palautusjäähdyttäjän alla kiehuvaksi. Lisää 1 N LiOH:ta (9,9 ml) lisättiin sekä ajanhetkellä 18 tuntia että ajan-hetkellä 44 tuntia. 55 tunnin refluksoinnin jälkeen : reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja di- • : : oksaani poistettiin pyöröhaihduttimella. Tulokseksi 25 saatu vesiliuos laimennettiin vedellä ja uutettiin kahdesti Et20:lla mahdollisesti jäljellä olevan dieste-.·. rin poistamiseksi. Sen jälkeen vesikerros jäähdytettiin jäähauteessa ja sen pH säädettiin 6 N HCl:llä suunnilleen arvoon 1. Maitomainen valkoinen liuos uutettiin . . 30 kolmesti EtOAcsllä, EtOAc-uuttoliuos kuivattiin ; · MgSO^:llä ja suodatettiin, ja liuotin poistettiin, jol loin saatiin 1,89 g (saanto 85 %) kirkasta öljyä.
TLC (CH2Cl2-MeOH-AcOH-seos suhteessa 9:0,5:0,5, sili-kageeli) : Rf = 0,26, PMA.
35 IR (CHC13): 3029, 3023, 3005, 2983, 2925, 1710, 1605, 1500, 1234, 1042, 988 cm"1 228 87 92 7 1H-NMR (270 MHz, CDC13): ¢11,07 (s, 1), 7,05 (m, 2), 6,95 (m, 2), 6,80 (s, 1), 3,71 (dq, 2, J = 7,15 Hz, 14,83 Hz), 3,13 (d, 2, J = 23,0), 2,38 (s, 3), 2,27 (s, 6), 1,13 (t, 3, J = 7,2 Hz) 5 Massaspektri (CI, m/e): 337 (M + H)+ D) 4-/etoksi/?4'-fluori-3,31,5-trimetyyli-1,1'-bifenyl-2-yyli)metyyli? fosfinyyli?-3-oksobutaani-happo, metyyliesteri
Liuosta, joka sisälsi osassa C valmsitettua 10 puolihappoa (1,85 g, 5,50 mmol) CH2Cl2:ssa (50 ml) argonkaasukehän alla, sekoitettiin (C2H,.) 2NS1 (CH^) 3:n (1,60 g, 11,0 mmol) kanssa huoneen lämpötilassa 1 tunti 15 minuuttia. CH2CI2 poistettiin reaktioseoksesta, ja tulokseksi saatu keltainen öljy tislattiin kerran 15 atseotrooppisesti bentseenin kanssa ja sijoitettiin suureen alipaineeseen 20 minuutiksi. Tämä öljy liuotettiin argonkaasukehän alla kuivaan ΟΗ2012:θβη (50 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Jäähdytettyyn liuoskeen lisättiin kuivaa DMF:ä (2 pisaraa) ja sen jälkeen pi-20 saroittain oksalyylikloridia (0,768 g, 6,06 mmol); havaittiin kaasun kehittymistä. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, se lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin vielä 1 tunti 40 minuuttia; reaktioseos muuttui syvän viininpu-25 naiseksi, 0Η2012 poistettiin reaktioseoksesta ja jäljelle jäänyt öljy tislattiin kahdesti atseotrooppisesti kuivan bentseenin kanssa ja sijoitettiin alipaineessa 1 tunniksi.
Metyyliasetoasetaattidianioni valmistettiin esi-30 merkin 57 osassa E kuvatulla tavalla /metyyliasetoase-taatti (0,830 g, 7,16 mmol); NaH (0,230 g öljydisper-siota, 7,88 mmol); n-BuLi (2,64 ml 2,5 M heksaani-seosta, 6,59 mmol) ja THF (20 ml)_7.
____ Edellä valmistettu fosfonokloridaatti lisättiin 35 kuivaan THF;ään (10 ml) liuotettuna ja -78 °C:seen jäähdytettynä putken kautta 20 minuutin aikana -78 °C:seen 229 87927 jäähdytettynä putken kautta 20 minuutin aikana -78 °C:seen jäähdytettyyn dianioniliuokseen. Sen jälkeen kun reaktio-seosta oli sekoitettu -78 °C:ssa 40 minuuttia, siihen lisättiin -78 °C:ssa kylläistä NH^Cl-liuosta ja se lämmi-5 tettiin huoneen lämpötilaan, reaktioseos laminnettiin vedellä kiintoaineen liuottamiseksi, ja THF poistettiin pyöröhaihduttimella. Tulokseksi saatu seos uutettiin kolmesti EtOAc:llä. EtOAc-uuttoliuos pestiin kerran kylläisellä NaHCO^illa ja kerran kylläisellä NaCl:llä, kui-10 vattiin MgS04:llä ja suodatettiin, jolloin saatiin liuottimen poiston jälkeen 2,6 g puhdistamatonta oranssia öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsit-telyllä käyttäen eluenttina EtOAc-heksaaniseosta (75:25). Osan D mukainen ketoni (0,43 g, 23 %) saatiin oranssina 15 vaahtona. TLC (asetoni-heksaaniseos suhteessa (50:50, silikageeli): Rf = 0,32, PMA.
IR (KBr): 2952, 2925, 1739, 1718, 1654, 1529, 1503, 1472, 1234, 1206, 1166, 1119, 1035 cm”1 1H-NMR (270 MHz), CDC13) : {>1,20 - 6,70 (aromaattiset 20 H:t, 5), 4,00 - 3,70 (m, 2), 3,70 & 3,55 (2 singlettiä, 3), 3,35 (m, 2), 3,35 (d, 2, J = 15 Hz), 2,92 (m, 1), 2,45 & 2,35 (2 singlettiä, 3), 2,25 (s, 6), 1,15 & 0,95 ; (2 triplettiä, 3, J = 7,0 Hz : : ' Massaspektri (CI, m/e): 435 (M + H) + 25 E) 4-/etoksi/T4 1-fluori-3,3 ' , 5-trimetyyli-l, 1'- ·/ ] bifenyl-2-yyli) metyyli/fosf inyyli7-3-hydroksibutaani- happo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa D valmistettua ketonia (0,40 g, 0,92 mmol) THF:ssä (5 ml) argonkaasu-. . 30 kehän alla, lisättiin kiinteätä NaBH4:ä (0,035 g, ; 0,92 mmol). THF-liuokseen, jota pidettiin huoneen läm pötilassa, lisättiin metanolia (0,80 ml). Sen jälkeen : kun reaktioseosta oli pidetty huoneen lämpötilassa 1 tunti, siihen lisättiin asetonia ja sen jälkeen CC-4 35 -silikageeliä (0,4 g). Reaktioseos suodatettiin ja ·*·’ liuotin poistettiin. Reaktiotuotteeseen jäi kuitenkin 230 37927 hiukan lähtöaineena käytettyä ketonia, minkä vuoksi edellä saatu reaktiotuote pelkistettiin uudelleen samanlaisissa olosuhteissa kuin edellä, mutta liuoksen läpi puhallettiin CC>2: ta (g) ennen NaBH^:n lisäystä. Eristys-5 käsittely samalla tavalla kuin edellä tuotti tulokseksi 0,250 g keltaista öljyä, joka puhdistettiin flash-kroma-tografiakäsittelyllä käyttäen eluenttina EtOAc:tä. Puhdas otsikon mukainen alkoholi saatiin kirkkaana öljynä. TLC (asetoni-heksaaniseos suhteessa 50:50, silikagee-10 li): Rf = 0,26 PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): 87,10 (m, 2), 7,00 (m, 2), 6,85 (s, 1), 4,28 & 4,03 (2 multiplettiä, 1), 4,10 - 3,70 (m, 2), 3,67 (s, 3), 3,33 (m, 2), 2,47 (s, 3), 2,40 (m, 2), 2,30 (s, 6), 1,63 (m, 2), 1,17 (t, 3, 15 J = 6,6 Hz) F) 4-/774'-fluori-3,3'-5-trimetyyli-l,1'-bi-fenyl-2-yyli)metyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa E valmistettua 20 diesteriä (0,110 g, 0,252 mmol) kuivassa C^C^zssa (5,5 ml) argonkaasukehän alla, jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin kollidiinia (0,046 g, 0,38 mmol) ja : : sen jälkeen pisaroittain trimetyylisilyylijodidia (TMSI) V: (0,182 g, 0,88 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 25 2 tuntia, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpö tilaan. 24 tunnin kuluttua lisättiin lisäerä sekä kol-lidiinia (0,023 g) että TMSIttä (0,091 g). Sen jälkeen 1 kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 48 tuntia, poistettiin ja öljyyn lisättiin dioksaania 30 (6 ml) ja sen jälkeen 1 N LiOHrta (1,7 ml). Tätä seos ta refluksoitiin 16 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötialan ja dioksaani poistettiin, jolloin jäi jäl-jelle oranssi kumimainen aine. Kumimainen aine liuotettiin veteen, ja liuos suodatettiin lasisintterin läpi 35 kiitnoaineen poistamiseksi. Suodos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin likaisenvalkoista kylmäkuivaustuotetta, 231 87 92 7 joka puhdistettiin HP-20 -hartsipylväässä (1,5 cm x 15 cm). Pylväs eluoitiin ensin vedellä (150 ml) ja sen jälkeen MeOH-I^O-seoksella (50:50). Tuotejakeet kylmä-kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 5 valkoisena kylmäkuivaustuotteena (88 mg, 80 %). TLC (nPrOH-NH^OH-I^O-seos suhteessa 7:2:1, silikageeli):
Rf = 0,38, PMA.
IR (KBr): 3700 - 3100 (leveä), 2923, 1591, 1501, 1234, 1147 cm"1 10 1H-NMR (270 HHz, D20): £7,20 - 7,00 (m, 4), 6,82 (s, 1), 3,76 (m, 1), 3,11 (m, 2), 2,35 (s, 3), 2,22 (s, 3), 2,21 (s, 3), 2,05 (m, 2), 1,16 (dd, 2, J = 12,32 Hz, 6,45 Hz)
Massaspektri (FAB, m/e): 407 (M + H)+ 15 Alkuaineanalyysi ^2(^22^5^^2 ’ ® ' ^H20^ 5
Laskettu: C, 57,11; H, 5,65? F, 4,52; P, 7,36
Todettu: C, 57,11; H, 6,63; F, 4,44; P, 7,70
Esimerkki 59 (S)-4-///Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naf-20 talenyyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi- butaanihappo, dilitiumsuola A) l-metoksi-2-naftaleenikarboksyylihappo .· ; Viite: J. Organomet. Chem. 20 (1969) 251 - 252 : : n-BuLi:tä (208,60 mmol), 83,44 ml 2,5 M heksaa- 25 niliuosta; Aldrich) sekoitettiin kuivassa syklohek-: saanissa (42 ml) argonin alla. Tämä liuos jäähdytet- tiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana tislattua tetrametyylietyleeni-diamiinia (TMEDA) (208,6 mmol, 24,24 g, 31,48 ml).
30 Tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin 0 °C:ssa ' 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisa roittain 20 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 1-metoksinaftaleenia (208,60 mmol, 33 g, 30,28 ml) (Aldrich Chem. Co., käytettiin tarkemmin puhdistamat-35 tomana) kuivassa sykloheksaanissa (84 ml). Tulokseksi saatu kirkaanpunainen homogeeninen reaktioseos lämmi- 232 3 7 927 tettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin putken kautta pisaroittain 30 minuutin aikana -78-°:iseen kuivaan Et20:hon (250 ml), joka oli kyllästetty C02:lla 5 (g) (C02"pellettejä, jotka sublimoitiin Siesta sisäl tävän kuivausputken läpi ja puhallettiin kuivaan Et20:hon, joka oli jäähdytetty -78 °C:seen). Tulokseksi saatu valkoinen suspensio lämmitettiin 45 minuutin kuluessa 10 noin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin sitten 5-%:ista HCl:n (vesi)liuosta (450 ml). Et20-kerros erotettiin, ja vesikerros uutettiin kolmesti Et20:lla. Orgaaniset uuttoliuokset yhdsitettiin ja uutettiin kylläisellä NaHCO^n (vesi)liuoksella (3 x 150 ml). Vesikerros 15 suodatettiin lasisintterin läpi liukenemattomien aineosien poistamiseksi, ja suodos jäähdytettiin 0 °C:seen ja sen pH säädettiin hitaasti arvoon 1 väkevällä HCl:llä. Syntynyt sakka erotettiin suodattamalla, siihen lisät-tolueenia (2 x 150 ml), joka haihdutettiin pois atseo-20 trooppisesti, ja sitä kuivattiin suuressa alipaineessa 50 °C:ssa 5 tuntia, jolloin saatiin 32,52 g (0,161 mol saanto 77 %) l-metoksi-2-naftaleenikarboksyylihappoa likaisenvalkoisena jauheena, sulamispiste 118 - 121,5 °C. TLC (CH^l^MeOH-CH^CC^H-seos suhteessa 94:5:1, sili-25 kageeli) : Rf = 0,35.
·- ^H-NMR (270 MHz, CDCl^): asianmukainen ^C-NMR (67,8 MHz, CDCl^): asianmukainen . Massaspektri (CI, m/e) : 203 (M + H) + ; IR (KBr): asianmukainen 30 B) N-(2-hydroksi-l,1-dimetyylietyyli)-1-metoksi- 2-naftaleenikarboksamidi l-metoksi-2-naftaleenikarboksyylihappoa (155,22 mmol, 31,4 g) sekoitettiin kuivassa CH2Cl2:ssa (155 ml) ,···. argonin alla. Sen jälkeen liuokseen lisättiin SOCL2:ta 35 (310,44 mmol, 36,94 g, 22,65 ml). Reaktioseosta se koitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia ja refluk-soitiin sitten 55-°C:issa öljyhauteessa 45 minuuttia 233 8792 7 ja refluksoitiin sitten 55-°C:isessa öljyhauteessa 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin lisäerä (18,47 g, 11,32 ml) tio-nyylikloridia, ja sitä refluksoitiin taas 45 minuuttia.
5 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ylimääräinen SOCI2 ja CI^C^ poistettiin pyöröhaihduttimella 35 °C:ssa (poito argonkaasukehään), ja tulokseksi saatu sinapinkeltainen kiinteä aine liuotettiin argonin alla kuivaan Cl^C^reen (155 ml). Tämä liuos siirrettiin put-10 kea pitkin tiputussuppiloon ja lisättiin pisaroittain 40 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 2-amino-2-metyylipropanolia (310,44 mmol, 26,67 g) kuivassa CH2Cl2:ssa (155 ml) ja jota oli sekoitettu 0 °C:ssa argonin alla. Tulokseksi saatu reaktioseos lämmitettiin 15 huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin, sakka pestiin C^C^illa, ja suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin uudelleen EtOAc:hen (350 ml), ja liuos pestiin vedellä (1 x 250 ml), 5-%:isella HCl:llä (1 x 250 ml), 5-%:isella 20 NaOH:lla (1 x 25 ml) ja kylläisellä NaCl:llä (1 x 250 ml). Vettä sisältävät uuttoliuokset takaisinuutettiin kukin kertaalleen EtOAcsllä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdis-: : : tettiin, kuivattiin MgS0^:llä, suodatettiin ja haihdu- :V; tettiin alipaineessa, jolloin saatiin oranssia öljyä, [*·'; 25 joka tislattiin atseotrooppisesti tolueenin (250 ml) .·. : kanssa ja pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 55 °C.ssa 8 tuntia, jolloin saatiin 38,2 g *. ! (139,76 mmol, saanto 90 %) otsikon mukaista naftal- amidia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. TLC 30 (100-%:inen EtOAc, silikageeli): Rf = 0,65.
• 1H-NMR (270 MHz, CDC13): ($8,19 (leveä s, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 8,03 (d, 1 H, J = 8,7 Hz) , 7,83 (m, 1 H) , 7,66 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,55 (m, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,74 (s, 2 H) , 1,47 (s, 6 H) 35 Massaspektri (CI, m/e): 274 (M + H)+ 234 87 927 IR (CHCl3-liuos): 3365, 3063, 3024, 3005, 2971, 2938, 2873, 1641, 1597, 1540, 1456, 1446, 1387, 1371, 1344, 1291, 1256, 1238, 1223, 1210, 1199, 1183, 1168, 1145, 1079, 981, 833 cm"1 5 C) 4,5-dihydro-2-(l-metoksi-2-naftalenyyli)- 4,4-dimetyylioksatsoli
Osassa B valmistettua naftalamidia (139 mmol, 38,2 g) sekoitettiin argonin alla ja se jäähdytettiin 0 °C:seen lisättäessä pisaroittaan 15 minuutin aikana 10 tionyylikloridia (0,556 mol, 66,15 g, 40,56 ml). Tulokseksi saatua tummanruskeata öljyä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Lisättiin kuivaa Et20:ta (500 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin mekaansiesti 2,5 tuntia. Syntynyt keltainen kiteinen sakka erotet-15 tiin suodattamalla, pestiin Et-^Oilla ja suspendoitiin sitten Et20:hon (250 ml). Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja tehtii emäksiseksi 10-%:isella NaOH:lla (noin 200 ml). Vesikerros uutettiin kolmesta Et20:lla ja kerran EtOAcrllä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdis-20 tettiin, pestiin kertaalleen kylläisellä NaCl-liuok-sella, väkevöitiin, kuivattiin MgSO^tllä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin atseotrooppisesti to-: :*: lueeniin kanssa alipaienessa, ja jäännöstä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 55 °C:ssa 25 8 tuntia, jolloin saatiin 32,10 g (0,126 mol, saanto : 90 %) otsikon mukaista oksatsoliinia kullanvärisenä jauheena. TLC (50-%:inen EtOAc, silikageeli): Rf = I. 0,37.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 68,25 (m, 1 H), 7,84 (d, 30 1 H, J = 8,7 Hz), 7,84 (m, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,54 (m, 2 H), 4,19 (s, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 1,46 (s, 6 H)
Massaspektri (CI, m/e) : 256 (M + H) + IR: 2969, 2935, 2896, 1642 , 1465, 1447 , 1386, 1372, 35 1349, 1255, 1109, 1074, 991 cm"1 I; 235 8792 7 D) 2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-2-naftalenyyli7-4,5-dihydro-4,4-dimetyylioksatsoli
Osassa C valmistettua oksatsoliinia (117,52 mmol, 30,0 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (352,5 ml) argo-5 nin alla. Tämä liuos lämmitettiin öljyhauteessa 45 °C:seen. Lämmönlähde poistettiin, ja liuokseen lisättiin 2 M 4-fluorifenyylimagnesiumbromidin Et20-liuosta (Aldrich; 158,65 mmol, 79,33 ml) pisaroittain (30 min) sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila 10 pysyi 45 °C:na. Lisäyksen päätyttyä reaktiolämpötila pidettiin 45 °C:na, samalla kun reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen, siihen lisättiin kyllästä NH^Cl:n (vesi)liuosta (200 ml), ja seos laimennettiin vedellä (200 ml) ja EtOAc:llä 15 (200 ml). Vesikerros uutettiin neljästi EtOAc:llä. Orgaa niset uuttoliuokset yhdistettiin, väkevöitiin, kuivattiin MgSO^rllä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 39 g tummaa kullanväristä kiintoainetta. Tuote puhdistettiin flash-kromatografia-20 käsittelyllä (pylvään halkaisija 95 mm, 18 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina 25 % EtOAc:tä sisältävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/min), jolloin saatiin : : : 30,42 g (95,25 mmol, saanto 81 %) otsikon mukaista 4- :Y; fluorifenyylisubstituoitua naftaleenia vaaleankeltai- 25 sena kiinteänä aineena, sp. 94 - 96 °C. Saatiin myös .·. 3,38 g (10,58 mmol, 9 %) lievästi epäpuhdasta tuotetta.
TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 50:50): : : Rf = 0,45.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): 67,93 - 7,13 (aromaattiset 30 H:t, 10 H), 3,77 (s, 2 H), 1,27 (s, 6 H) • ‘ Massaspektri: (CI, m/e): 320 (M + H)+ Y : IR (KBr): 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, ;; 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1105, 1160, 1119, 1083, 978, 842 , 830 cm"1 236 87 927 Ε) 2-/Ϊ-(4 — fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftale-nyyli7-4,5-dihydro-4,4-dimetyylioksatsoli
Osassa D valmistettua 1-(4-fluorifenyyli)-4-oksat-soliininaftyyliyhdistettä (87,67 mmol, 28 g) sekoitet-5 tiin kuivassa EHOissa (585 ml) argonin alla. Tämä liuos jäähdytettiin -25 °C:seen, ja siihen lisättiin pisaroit-tain 1 tunnin aikana n-BuLi (140,27 mmol, 56,1 ml 2,5 M heksaaniliuosta). Reaktioseos muuttui tämän tunnin kestäneen lisäyksen aikana homogeenisesta keltaisesta liuok-10 sesta tummanpunaisen/-oranssin liuoksen kautta oranssik-si/vihreäksi liuokseksi, johon oli muodostunut sakka. Reaktioseosta sekoitettiin -25 °C:ssa vielä 2,5 tuntia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana jodimetaania (263,01 mmol, 37,33 g, 16,4 ml). Tu-15 lokseksi saatua tummaa viininpuniasta liuosta sekoitettiin -25 °C:ssa 4,5 tuntia, se lämmitettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 16 tuntia, ja lopuksi se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 7 tuntia. Tulokseksi saatuun keltaiseen läpikuultavaan liuokseen 20 lisättiin jääkylmää kylläsitä NaCl-liuosta (500 ml). Ve-sikerros uutettiin neljästi EtOAcrllä. Orgaaniset uutto-liuokset yhdistettiin, väkevöitiin, kuivattiin MgSO^illä : ja suodatettiin Florisilin (300 ml:n lasisintteri 2/2:ksi ;V; täytettynä) läpi. Florisil pestiin C^C^slla. Suodos 25 väkevöitiin, tislattiin atseotrooppisesti tolueenin : kanssa ja haihdutettiin alipaineessa, ja sitä pidettiin I . pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 55 °C:ssa * 3 tuntia, jolloin saatiin 30,32 g ("90, 94 mmol", saan to 100 %) otsikon mukaista metyloitua naftaleenia kel-30 täisenä kiinteänä aineena. TLC (silikageeli, EtOAc-: heksaaniseos suhteessa 50:50): Rf = 0,50.
^H-NMR (270 MHz, CDCl^): 6 7,79 - 7,07 (aromaattiset H:t, 9 H), 3,80 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,13 (s, 6 H) ____: Massaspetkri (Cl, m/e): 334 (M + H) + 35 IR (CHCl3-liuos): 3013, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 1299, 1280, 1235, 1190, 1158, 1041, 965, 841 cm"1 I: 237 3 7 92 7 F) 2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftalenyy-li7~4,5-dihydro-3,4,4-trimetyylioksatsoliumjodidi
Osassa E valmistettua oksatsoliinia (87,67 mmol, 29,23 g) sekoitettiin nitrometaanissa (140,28 ml) argo-5 nin alla. Tähän liuokseen lisättiin yhdessä erässä jodi-metaania (0,789 mol, 112 g, 49,2 ml). Tulokseksi saatua ruskeata reaktioseosta sekoitettiin 60-°C:isessa öljyhau-teessa 1 tunti 20 minuuttia valolta suojattuna. Jodime-taani poistettiin yksinkertaisella tislauksella. Nitro-10 metaani poistettiin pyöröhaihduttimella ja pitämällä jäännöstä pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 45 minuuttia. Tulokseksi saatua viininpunaista kiinteätä ainetta sekoitettiin kuivassa Et20:ssa (250 ml) 1 tunti. Punainen suodos erotettiin dekantoimalla, ja kiinteätä 15 ainetta trituroitiin uudelleen Et20:n kanssa kuten edellä. Tulokseksi saatu keltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja sitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 4 tuntia (valolta suojattuna), jolloin saatiin otsikon mukaista oksatsoliumjodidia 20 44 g ("92, 63 mmol", saanto 100 %) sinapinkeltaisena kiinteänä aineena. Otsikon mukaista yhdistettä säilytettiin valolta suojattuna -30 °C:ssa 18 tuntia, ja sen jälkeen se käytettiin suoraan osan G mukaisen yhdisteen valmistuksessa. TLC (silikageeli, 10 % MeOHrta sisältä-25 vä CH2C12): Rf = 0,30.
.·. : G) 1-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftaleeni- - - karboksaldehydi i Osassa F valmistettua oksatsoliumjodidia (87,66 mmol, 41,67 g) sekoitettiin kuivan THF:n (526 ml) 30 ja absoluuttisen EtOH:n (210 ml, kuivassa 4 A:n mole-kyyliseuloilla) seoksessa argonin alla. Tämä liuos/sus-pensio jähdytettiin -15 °C:seen, ja siihen lisättiin vähitellen 1 tunnin aikana NaBH^. Lisäysken päätyttyä reaktioliuosta sekoitettiin -10 - 15 °C:ssa 2,5 tuntia.
35 Liuos laimennettiin sitten absoluuttisella EtOH:lla (210 ml), ja reaktiosesta sekoitettiin -15 °C:ssa, sa- 238 87927 maila kun siihen lisättiin pisaroittain 45 minuutin aikana 2 N HCl:ä (438 ml, 876 mmol) (lisäys aluksi hyvin hitaasti). Lisäyksen päätyttyä reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 4 tuntia. Seu-5 ranneen vedellä (500 ml) laimentamisen jälkeen vettä sisältävä seos uutettiin Et20:lla. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, väkevöitiin, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin, väkevöitiin, tislattiin atseotrooppisesti to-lueenin (2 x 120 ml) kanssa ja haihdutettiin alipainees-10 sa, jolloin saatiin 12,9 g (48,81 mmol, saanto 56 %) otsikon mukaista aldehydiä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 50:50): Rf = 0,66.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): 610,0 (s, 1 H), 7,83 - 7,18 15 (aromaattiset H:t, 9 H), 2,81 (s, 3 H),
Massaspektri (CI, m/e): 265 (M + H)+ IR (CHCl3~liuos): 1685, 1512, 1422, 1237, 862 cm”1 H) 2-(2,2-dibromietenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-metyylinäftaleeni 20 Osassa G valmsitettua aldehydiä (11,35 mmol, 3,0 g) sekoitettiin kuivassa CH2Cl2:ssa (113,5 ml) argonin alla. Tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen : : : lisättiin sitten yhdessä erässä trifenyylifosfiinia (36,32 mmol, 9,53 g). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 25 20 minuuttia, ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 20 minuutin aikana liuos, joka sisälsi hiilitetrabori- - * midia (18,16 mol, 6,01 g) kuivassa CH2Cl2:ssa (41 ml).
1 ; Tulokseksi saatu tumma oranssi liuos muuttui tumman- viininpunaiseksi, kun sitä sekoitettiin 0 °C:ssa 1,5 30 tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin kylläistä - “ NaHC03:n (vesi)liuosta (150 ml). Vesikerros uutettiin .· ’ neljästi ^20^:11¾. Ortaaniset uuttoliuokset yhdistet- tiin, väkevöitiin alipaineessa, pestiin kertaalleen kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja 35 suodatettiin. Suodos imeytettiin ennalta Merckin sili-kageeliin (noin 28 g) ja siirrettiin sitten flash- t 239 P 7 9 ? 7 kromatografiapylvääseen (halkaisija 50 mm), joka sisälsi 15 cm:n kerroksen Merckin silikageeliä, ja eluoitiin 7 % EtOAc:tä sisältävällä heksaanilla virtausnopeudella 5 cm/min, jolloin saatiin 4,23 g otsikon mukaista 5 dibromiolefiinia lievästi epäpuhtaana, vaaleankeltaisena, kiinteänä aineena. Seurannut uudelleenkiteytys heksaa-nista tuotti tulokseksi 3,68 g (8,77 mmol, saanto 77 %) otsikon mukaista dibromiolefiinia valkoisena jauhemaisena aineena, sulamispiste 134,5 - 135,5 °C. TLD (sili-10 kageeli, 20 % EtOAc:tä sisältävä heksaani): Rf = 0,60. 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : () 7,79 - 7,11 (aromaattiset ja olefiiniset H:t, 10 H), 2,48 (s, 3 H),
Massaspektri (CI, m/e): 419, 421, 423 (M + H)+ IR (CHCl3-liuos): 3016, 1604, 1512, 1496, 1234, 1220, 15 1208, 1158, 886, 858 cm'1 I) 2-etynyyli-l-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-naftaleeni
Osassa H valmistettua dibromiolefiinia (8,7 mmol, 3,69 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (47,9 ml). Tämä 20 liuos jäähdytettiin -78 °C:seen, ja siihen lisättiin sen jälkeen pisaroittain 15 minuutin aikana N-BuLi (17,4 mmol, 6,96 ml 2,5 M heksaaniliusota; Aldrich).
: : · Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin kylläistä NH^Clin (vesi)liuosta 25 (40 ml). 0 °C:seen lämmittämisen jälkeen reaktioseos uutettiin kahdesti Et20:lla ja kerran EtOAc:llä. Orgaa-! niset uuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^illä ja suodatettiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Ensimmäinen flash-kromatografiapuhdistus (pylvään hal-30 kaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, :.· eluenttina 7 % EtOAc:tä sisältävä heksaani, virtaus- V noepus 5 cm/min) tuotti tulokseksi 2,32 g vihreätä öljyä/kiintoainetta. 270 MHz:n 1H-NMR-sepktri osoitti - tuotteen epäpuhtaaksi. Uusi flash-kromatografiapuhdis- 35 tus (pylvään halkaisija 75 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina 1 % EtOAcrtä sisältävä heksaani, 240 87927 virtausnopeus 5 cm/min) tuotti tulokseksi 2,11 g (8,11 mmol, saanto 93 %) otsikon mukaista asetyleeniä vaaleansinisenä kiinteänä aineena (jota pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 8 tuntia), 5 sulamispiste 91,5 - 94,5 °C. TLC (silikageeli, 20 % EtOAc:tä sisältävä heksaani): Rf = 0,56, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): ($7,77 - 7,13 (aromaattiset H:t, 9 H), 3,18 (s, 1 H), 2,62 (s, 3 H),
Massaspektri (CI, m/e): 260 (M+) 10 IR (CH2Cl2-kalvo): 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158, 1150, 1092, 884, 871, 853, 825 cm"1 J) (S)-3-//T1,1-dimetyylietyyli)difenyyli-silyl/oksi7-4-///l-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-nafta-Ienyyli7etynyyli7metoksifosfinyyli/butaanihappo, metyyli-15 esteri
Esimerkin 25 mukaiselle disykloheksyyliamiini-suolalla (2,82 mmol, 5,57 g) suoritettiin partitio ravistamalla sitä voimakkaasti EtOAc:n ja 5-%:isen KHSO^sn seoksessa (1:1, 150 ml kumpaakin). Kerrokset erotettiin, 20 ja EtOAc-kerros pestiin tuoreella 5-%:isella KHSO^rllä (2 x 100 ml). Lopuksi orgaaninenf aasi kuivattiin MgSO^:llä ja suodatettiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Tulokseksi saatu jäännös tislattiin atseo-trooppisesti bentseenin (2 x 120 ml) kanssa ja haihdu-25 tettiin, ja sitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suu-.·. : ressa alipaineessa 2 tuntia, jolloin saatiin "4,33 g" - ·. (saanto "109 %") fosfonaattimonoesteriä viskoosina vaaleankeltaisena öljynä. Tätä öljyä sekoitettiin kuivassa CH2Cl2:ssa (24,8 ml) argonin alla, ja siihen lisät-30 tiin pisaroittain 8 minuutin aikana tislattua dietyyli-trimetyylisilyyliamiinia (17,64 mmol, 2,56 g, 3,34 ml). Tätä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tun-tia. Sen jälkeen haihtuva aineosat poistettiin pyörö-. haihduttimella (poisto argoniin), ja tulokseksi saatu 35 jäännös tislattiin atseotrooppisesti kuivan bentseenin (1 x 60 ml) kanssa ja haihdutettiin alipaineessa, ja 241 87927 sitä pidetiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 45 minuuttia. Sen jälkeen jäännöstä sekoitettiin kuivassa CH2Cl2:ssa (24,8 ml) argonin alla. Lisättiin DMF:ä (2 pisaraa), ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen.
5 Liuokseen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana oksalyylikloridia (10,58 mmol, 1,34 g, 0,923 ml) . Tulokseksi saatua meripihkanväristä liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, se lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Haihtuvat 10 aineosat poistettiin, jäännös haihdutettiin atseotroop-pisesti, ja sitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa kuten edellä. Jäännöstä sekoitettiin lopuksi kuivassa THF:ssä (27,7 ml) argonin -Lila. Tämä liuos jäähdytettiin -78 °C:seen, siihen lisättiin pisa-15 roittain 15 minuutin aikana muodosttun asetyleenisen anionin -78 °C:seen jäähdytetty THF-liuos ja seos lisättiin fosfonokloridaattiin seuraavasti:
Osassa I valmistettua asetyleeniä (5,19 mmol, 1,35 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (27,7 ml) argonin 20 alla ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittian 10 minuutin aikana n-BuLi (5,19 mmol, 2,08 ml 2,5 M heksaaniliuosta). Tulokseksi ;.·’ : saatuva vihreätä liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1,5 ' · ' tuntia, se lämmitettiin 0 °C:seen 15 minuutiksi ja jääh- :· 25 dytettiin uudelleen -78 °C:seen. Tämä liuos pidettiin • ‘-.f -78-°C: isena siirrettäessä se vähitellen tiputussuppi- loon ja lisättiin pisaroittain liuokseen, joka sisälsi edellä muodostettua fosfonokloridaattia THF:ssä ja jota pidettiin -78 °C:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos-. . 30 ta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen sii- * hen lisättiin kylläistä NH^Clrn (vesi)liuosta (50 ml) ja seos lämmitettiin 0 °C:seen. Reaktioseos laimennettiin vedellä (40 ml) ja Et20:lla (40 ml). Vesikerros uutet-tiin EHOilla (4 x 50 ml). Orgaaniset uuttoliuokset yh-35 distettiin, väkevöitiin, kuivattiin MgSO^:llä ja suoda-— tettiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Tuote 242 87927 eristettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 75 nun, 15 cra:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina heksaani-EtOAc-tolueeniseos suhteessa 5:4:1, virtausnopeus 5 cm/min), jolloin saatiin 1,53 g (2,21 5 mmol, saanto 43 %) otsikon mukaista asetyleenistä fos-finaattia keltainena vaahtona. Saatiin myös takaisin 0,589 g epäpuhdasta lähtöainetta. TLC (silikageeli, heksaani-EtOAc-tolueeniseos suhteessa 5:4:1): Rf = 0,26. 1H-NMR (270 MHz, CDC13): ^7,82 - 7,09 (aromaattiset H:t, 10 19 H), 4,52 (m, 1 H), 3,60 & 3,59 (2 x s, 3 H), 3,36 & 3,31 (2 x d, 3 H, J = 11,5 Hz), 2,54 & 2,49 (2 x s, 3 H), 2,87 - 2,73 (m, 1 H), 2,61 - 2,56 (m, 1 H), 2,39 - 2,22 (m, 1 H), 2,12 - 2,00 (m, 1 H), 1,02 (s, 9 H)
Massaspektri (CI, m/e): 693 (M + H)+ 15 IR (CHCl3-liuos): 3004, 2951, 2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512, 1494, 1472, 1437, 1427, 1237, 1197, 1182, 1158, 1151, 1138, 1110, 1105, 1093, 1038, 1017, 951, 885, 834 cm-1 K) (S)-4-/ΖΖΪ-(4—fluorifenyyli)-3-metyyli-2-20 naftalenyyli7etynyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri
Osassa J valmistettua asetyleenistä fosfinaat-: tia (0,866 mmol, 0,60 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (10,5 ml) argonin alla, ja siihen lisättiin jääetikkaa 25 (3,46 mmol, 0,208 g, 0,198 ml) ja sen jälkeen pisaroit- ; tain tetrabutyyliammoniumfluoridia (2,60 mmol, 2,36 ml 1,1 M THF-liuosta) . Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, jonka jälkeen siihen lisättiin 25 ml jäävettä ja seos laimennettiin EtOAc:llä. Orgaa-. . 30 niset uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kerran kyl- • · laisella NaHC03:n (vesi)liuoksella ja kerran kylläisel lä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin rja haihdutettiin alipaineessa. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen pylvästä, jonka hal-35 kaisija oli 30 mm, Merckin silikageeliä (35:1), eluenttina 100-%:ista EtOAc:tä ja virtausnopeutta 5 cm/min, 243 87927 jolloin saatiin 0,267 g (0,588 nunol, saanto 68 %) otsikon mukaista /J-hydroksifosfinaattia vaaleankeltaisena vaahtona. TLC (silikageeli, 100-%:inen Et)Ac): Rf = 0,28, PMA.
5 1H-NMR (270 MHz, CDCl.^) : $7,81 - 7,18 (aromaattiset H:t, 9 H), 4,38 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,59 & 3,58 (2 x d, 3 H, J = 12 Hz), 2,66 & 2,65 (2 x s, 3 H), 2,62 - 2,52 (m, 2 H), 2,19 - 1,92 (m, 2 H)
Massaspektri (CI, m/e): 455 (M + H)+ 10 IR (kalvo): 3380 (leveä), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738, 1604, 1513, 1495, 1457, 1438, 1423, 1401, 1385, 1378, 1334, 1299, 1222, 1179, 1160, 1138, 1095, 1035, 951, 887, 836 cm’1 L) (S) “4—/7/1—(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2- 15 naftalenyyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi- butaanihappo, dilitiumsuola
Osassa K valmsitettua diesteriä (0,583 mmol, 0,265 g) sekoitettiin dioksaanissa (6 ml) argonin alla, ja siihen lisättiin 1 N LiOHrta (1,75 mmol, 1,75 ml).
20 Reaktioseosta kuumennettiin 70-°C:isessa öljyhauteessa 45 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuottimet poistettiin pyöröhaihduttimella, minkä jäl-: keen jäännöstä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 1 tunti. Tulokseksi saatu valkoinen kiinteä .* 25 aine liuotettiin tislattuun veteen (4 ml) ja siirrettiin HP-20 -hartsipylvääseen (2,5 cm x 17 cm, saatettu tasa-; painotilaan H20:llä). Pylväs eluoitiin ensin vedellä (250 ml), mitä seurasi eluointi MeOH-H20-seoksella (45:55). Jakeita kerättiin 1,3 minuutin välein (noin 30 10 ml). Tuotejakeet haihdutettiin alipaineessa 35 °C:ssa ‘ ja kylmäkuivattiin, ja näin saatua ainetta pidettiin :* pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa P20,.:n päällä 8 tuntia, jolloin saatiin 0,237 g (0,541 mmol, saanto 93 %) otsikon mukaista fosfiinihapon litium-35 suolaa valkoisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (silika geeli, n-C^H^OH-NH^OH-^O-seos suhteessa 7:2:1): Rf = ·- : 0,40, PMA.
244 g7927 1H-NMR (400 MHz, D20): 67,88 (d, 1 H, J = 8,43 Hz), 7,80 (s, 1 H), 7,58 - 7,29 (aromaattiset H:t) 7 H), 4,14 - 4,05 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 2,43 (dd, 1 H, J = 3,67, J = 15,39), 2,21 (dd, 1 H, J = 9,16, J = 5 15,39), 1,84 - 1,67 (m, 2 H)
Massaspektri (FAB, m/e): 439 (M + 2Li)+ IR (KBr): 3443 - 3260 (leveä), 3066, 2164, 1594, 1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071, 834 cm-1 Alkuaineanalyysi (C23H18F05PLi2 + 0,66 mol H20, M = 10 450,14)
Laskettu: C, 61,38; H, 4,33; F, 4,22; P, 6,88 Todettu: C, 61,38; H, 4,07; F, 4,42; P, 6,80
Esimerkki 60 (E)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-15 naftalenyyli7etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola A) /2-/l-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftale-nyyli/-2-hydroksietyyli7fosfonihappo, dimetyyliesteri
Dimetyylimetyylifosfonaattia (24,21 mmol, 3,0 g, 20 2,62 ml) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (47 ml) argonin alla. Tämä liuos jäähdytettiin -78 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana : n-BuLi (22,70 mmol, 9,08 ml 2,5 M heksaaniliusota). Tätä reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1,5 tuntia, ja ‘ - 25 tulokseksi saatuun maitomaiseen liuokseen lisättiin sit ten pisaroittain 15 minuutin aikana liuos, joka sisälsi esimerkin 59 osan G mukaista aldehydiä (15,13 mmol, 4,0 g) kuivassa THF:ssä (14 ml). Tätä reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 45 minuuttia. Lopuksi reaktioseok-30 seen lisättiin kylläistä NH^Cl:n (vesi)liuosta (50 ml) • ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja laimennet tiin vedellä (50 ml) ja EtOAc:llä (50 ml). Vesikerros uutettiin neljästi EtOAc:llä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin, väke-35 vöitiin, tislattiin kahdesti atseotrooppisesti tolueenin kanssa ja haihdutettiin alipaineessa, ja näin saatua ai- I: 245 87927 netta pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa, jolloin saatiin 5,90 g (15,13 nunol, saanto 100 %) otsikon mukaista fosfonaattia keltaisena kiinteänä aineena, jota käytettiin suoraan osan B mukaisen yhdisteen 5 valmistuksessa. TLC (silikageeli, asetoni-heksaaniseos suhteessa 50:50): Rf = 0,37, PMA.
B) (E)—/2 — /Ϊ —(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2- naftalenyyli7etenyyli7fosfonihappo, dimetyyliesteri Osassa A valmsitettua ^-hydroksifosfonaattia 10 (14,16 mmol, 5,5 g) sekoitettiin kuivassa tolueenissa (66,5 ml) argonin alla. Tähän liuokseen lisättiin para-tolueenisulfonihappomonohydraattia (Ts0H*H20) (3,54 mmol, 0,673 g). Reaktioseos kuumennettiin palauturjäähdyttäjän alla 135-°C:isessa Ö1jyhauteessa kiehuvaksi. Kondensaat-15 ti johdettiin kuivia 4 A:n molekyyliseuloja sisältävän
Soxhlet-uuttolaitteen läpi. 16 tunnin refluksoinnin jälkeen lisättiin lisää Ts0H-H20:ta (2,12 mmol, 0,404 g), ja reaktioseosta kuumennettiin edellä kuvatulla tavalla vielä 8,5 tuntia lisää. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen 20 lämpötilaan ja laimennettiin EtOAc:llä (100 ml). Seos pestiin sitten kylläisellä NaHCO^sn (vesi)liuoksella (100 ml). Vesikerros uutettiin neljästi EtOAc:llä. Or-: gaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saa-: ' 25 tiin 4,22 g puhdistamatonta vinyylifosfonaattia ruskeana -; kiinteänä aineena. Vesikerros tehtiin happamaksi 5-%:isella HCl:llä ja uutettiin sitten kolmesti EtOAc:llä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saa-. . 30 tiin 1,4 g ("3,92 mmol") vinyylifosfonaattimonoesteriä ; vaaleanruskeana kiinteänä aineena. Tätä kiinteätä ainet ta sekoitettiin trimetyyliortoformiaatissa (15 ml) ar-gonin alla ja refluksoitiin 120 °C:isessa öljyhautees-·:· sa 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpö- 35 tilaan. Ylimääräinen trimetyyliortoformiaatti poistettiin alipaineessa, ja jäännös yhdistettiin 4,22 g:aan 246 37927 puhdistamatonta vinyylifosfonaattia (edeltä). Tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 75 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina 100-%:inen EtOAc, virtausnoepus 5 cm/min), 5 jolloin saatiin 3,70 g (9,99 mmol, saanto 71 %) otsikon mukaista vinyylifosfonaattia persikanvärisenä kiinteänä aineena. TLC (silikageeli, 100-%:inen EtOAc): Rf = 0,48, ΡΜΛ.
lH-NMR (270 MH/., CDCl-j): J 7,79 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 10 7,72 (s, 1 H), 7,56 - 7,13 (m, 8 H), 5,54 (dd, 1 H, J = 17,93 Hz, J = 20,6 Hz), 3,57 (d, 6 H, J = 11 Hz), 2,54 (s, 3 H)
Massaspektri (CI, m/e): 371 (M + H)+ IR (CHCl3-liuos): 3016, 2956, 2857, 1617, 1521, 1500, 15 1245, 1188, 1162, 1071, 1047, 834 cm"1 C) (E)-/2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftalenyyli7etenyyli7fosfonihappo, monometyyliesteri Osassa B valmistettua vinyylifosfonaattia (9,72 mmol, 3,60 g) sekoitettiin dioksaanissa (23,5 ml) argo-20 nin alla, ja siihen lisättiin 1 N LiOH:ta (23,82 mmol, 23,32 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 75-°C:isessa öl-jyhauteessa 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseosta jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuottimet poistettiin alipaineessa. Tulokseksi saatu jäännös laimennettiin 25 vedellä (15 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen, ja sen pH säädettiin 5-%:isella HCl:n (vesi)liuoksella arvoon 1. Vesikerros uutettiin neljästi EtOAc:llä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, kuviattiin MgSO^:llä, suodatettiin, väkevöitiin, tislattiin kahdesti atseotrooppi-30 sesti bentseenin kanssa ja haihdutettiin alipaienessa, jolloin saatiin 3,38 g (9,48 mmol, saanto 98 %) otsikon mukaista fosfonaattimonoesteriä persikanvärisenä kiinteänä aineena. TLC (silikageeli, C^C^-MeOH-CH3C02H-seos suhteessa 10:1:1): Rf = 0,41, PMA.
247 87927 1H-NMR (270 MHz, CDC13): £7,76 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,68 (s, 1 H), 7,47 - 7,09 (m, 8 H), 5,61 (dd, 1 H, J - 18,47 Hz, J = 20,58 Hz), 3,48 (d, 3 H, J = 10,96 Hz), 2,52 (s, 3 H) 5 Massaspektri (FAB, m/e): 357 (M + H)+ IR (CHCl^-liuos): 3025, 3008, 2951, 1614, 1605, 1511, 1494, 1235, 1210, 1188, 1158, 1050, 987, 833 cm”1 D) (E)-4-//2-/I-(4-fluorifenyyli)-3-motyyli-2-naftalenyyli7etenyyli7metoksifosfinyyli7-3-oksobutaani-10 happo, metyyliesteri
Osassa C valmistettua fosfonaattimonoesteriä (9,12 mmol, 3,29 g) sekoitettiin kuivassa C^C^issa (60 ml) argonin alla, ja siihen lisättiin c:saroittain 10 minuutin aikana trimetyylisilyylidietyyliamiinia 15 (TMSDEA) (18,24 mmol, 2,65 g, 3,45 ml, tislattua). Reak-tiosesta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Haihtuvat aineosat poistettiin pyöröhaihduttimella (poisto argoniin), ja jäännöstä pidettiin pumpulla aikaan-sadussa suuressa alipaienessa 40 minuuttia. Sen jälkeen 20 jäännöstä sekoitettiin kuivassa C^C^^sa (25 ml) argonin alla. Tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin kuivaa DMFtä (2 pisaraa) ja sen jälkeen pisaroittain 15 minuutin aikana oksalyylikloridi (10,94 mmol, 1,39 g, 0,955 ml): Reaktiosesota sekoitet-25 tiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1 tunti. Haihtuvat aineosat poistettiin ja jäännöstä pidettiin vakuumipumppuun yhdistettynä kuten edellä. Lopuksi jäännöstä sekoitettiin kuivassa THF:ssä (25 ml) argo-30 nin alla, se jäähdytettiin -78 °C:ssa ja sitä pidettiin -78-°C:isena, samalla kun tämä liuos siirrettiin putken kautta tiputussuppiloon ja lisättiin pisaroittain 20 minuutin aikana -78 °C:seen jäähdytettyyn metyyli-asetoasotaattidianionin THF-liuokseen. Tämä dianioni 35 muodostettiin seuraavalla tavalla: NaH (13,22 mmol, 0,317 g, 0,397 g, 80-%:ista mineraaliöljydispersiota) 248 87 927 pestiin kertaalleen pentaanilla ja kuivattiin argonvir-ran alla, minkä jälkeen sitä sekoitettiin kuivassa THFrssä (20 ml) argonin alla. Tämä suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittain 10 mi-5 nuutin aikana liuos, joka sisälsi metyyliasetoasetaat-tia (12,31 mmol, 1,43 g, 1,33 ml) kuivassa THFrssä (10 ml). Tulokseksi saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana n-BuLi:a (11,40 10 mmol, 4,56 ml 2,5 M heksaaniliusota). Tulokseksi saatua keltaista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin -78 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain edellä muodostetun fosfonoklori-daatin -78 °C:seen jäähdytetty THF-liuos. Lisäyksen 15 päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 45 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin kylläistä NH^Clrn (vesi)liuosta (50 ml), ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedellä (50 ml) ja EtOAcrllä (50 ml). Vesikerros uutettiin 20 kolmesti NaHCO^rn (vesi)liuoksella ja kerran CH2Cl2:lla. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kolmesti kylläisellä NaHCO^rn (vesi)liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin '·' 25 4,0 g ruosteenväristä vaahtoa. Ensimmäinen flash-kroma- : V tografiapuhdistus (pylvään halkaisija 40 mm, Merckin silikageeliä 20:1, eluenttina 100-%:inen EtOAc, virtausnopeus 5 cm/min) tuotti tulokseksi 2,0 g lievästi epäpuhdasta otsikon mukaista ketofosfinaattia oranssina 30 öljynä. Seuraava kromatografinen käsittely (pylvään .·. halkaisija 30 mm, Merckin silikageeliä 25:1, eluent- tina 5 % heksaania sisältävä EtOAc, virtausnoepus 5 cm/min) tuotti tulokseksi 1,95 g (4,29 mmol, saanto 47 %) otsikon mukaista ketofosf inaattia oranssina vaahto-“' · 35 na. TLC (silikageeli, 100-%:inen EtOAc): Rf = 0,29, PMA.
i 249 8 7 9 2 7 1H-NMR (270 MHz, CDC13): £7,78 - 7,13 (aromaattiset H:t, olefiiniset H:t, 10 H), 5,62 (dd, 1 H, J = 17,93 Hz, J = 25,84 Hz), 3,71 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,48 (d, 3 H, J = 11,6 Hz), 3,14 & 3,13 (2 x d, 2 H, J = 18,46 Hz), 5 2,44 (s, 3 H)
Massaspektri (CI, m/e): 455 (M + H)+ IR (kalvo): 1749, 1717, 1623, 1614, 1604, 1511, 1328, 1223, 1159, 1031, 834 cm-1 E) (E)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-10 naftalenyyli/etenyyli/metoksifosfinyyli7-3-hydroksi- butaanihappo, metyyliesteri
Osassa D valmistettua ketofosfonaattia (2,82 mraol, 1,28 g) sekoitettiin kuivassa THFrssä (12 ml) argonin alla. Tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen li-15 sättiin NaBH^:ä (2,82 mmol, 0,107 g) ja sen jälkeen pisaroittaan metanolia (2,45 ml, kuivattu 4 A:n molekyyli-seuloilla) . Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin asetonia (2,5 ml). Lisättiin CC-4 -silikageeliä (Mallinckrodt), ja reak-20 tiosesta sekoitettiin lämmitettäessä se huoneen lämpötilaan. Lopuksi suspensio suodatettiin sintterillä varustetun suppilon läpi ja pestiin kahdesti EtOActllä ja kahdesti CH2Cl2:lla. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,3 g oranssia vaahtoa, joka kitey-25 tyi EtOAc:tä lisättäessä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 30 mm, Merckin silikageeliä 30:1, eluenttina 3 % MeOH:ta sisältävä CH2Cl2, virtausnopeus 5 cm/min). Tuotejakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja tislattiin kertaalleen 30 atseotrooppisesti bentseenin kanssa, jolloin saatiin 0,653 g (1,43 mmol, saanto 51 %) otsikon mukaista hyd-roksifosfinaattia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Tätä puhdasta tuotetta trituroitiin EtOAc-heksaani-seoksen (7:3) kanssa, jolloin saatiin 0,516 g hydrok-35 sifosfinaattia valkoisena kiinteänä aineena, sulamis piste 132 - 134,5 °C. TLC (silikageeli, 4 % MeOH:ta sisältävä CH2C12): Rf = 0,38, PMA.
250 87 927 1H-NMR (270 MHz, CDC13): $7,79 - 7,16 (aromaattiset H:t, olifiiniset H:t, 10 H), 5,59 (2 x dd, 1 H, J = 17,94 Hz, J = 24,27 Hz), 4,35 & 4,24 (2 x m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,49 & 3,47 (2 x d, 3 H, J = 11 Hz), 5 2,58 - 2,53 (m, 2 H), 2,54 & 2,53 (2 x s, 3 H), 2,01 - 1,74 (m, 2 H)
Massaspektri (Cl, m/e): 457 (M + H)+ IR (KBr): 3422 - 3382, 3062, 3051, 2951, 2926, 2913, 1738, 1613, 1604, 1511, 1494, 1457, 1438, 1399, 1373, 1330, 10 1311, 1307, 1286, 1220, 1194, 1177, 1160, 1092, 1077, 1035, 883, 833 cm-1 F) (E)—4—//2-/1-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2- naftalenyyli7etenyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola 15 Osassa E valmsitettua diesteriä (1,1 mmol, 0,50 g) sekoitettiin dioksaanissa (10,45 ml) argonin alla, ja siihen lisättiin 1 N LiOII:ta (3,3 mmol, 3,3 ml). Reak-tiosesta kuumennettiin 70-°C:isessa öjyhauteessa 45 minuuttia. Tulokseksi saatu valkoinen liete liuotettiin 20 H20-MeOH-seokseen (9:1, noin 100 ml), ja liuos haihdutettiin pyöröhaihduttimella kuiviin 35 °C:ssa. Valkoista kiinteätä ainetta pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 1 tunti, jonka jälkeen se liuotet-: tiin uudelleen ^O-MeOH-seokseen (9:1, 100 ml) ja liuos *. .· 25 väkevöitiin pyöröhaihduttimella noin 8 ml:n tilavuuteen.
: / Tämä sama liuos siirrettiin suoraan HP-20 -hartsia si- : ·.: sältävään kromatografipylvääseen (17,5 cm x 2,5 cm, : saatettu tasapainotilaan vedellä), joka eluoitiin ensin vedellä (250 ml) ja sen jälkeen MeOH-^O-seoksella 30 (45:55). Jakeita kerättin 1,3 minuutin välein (noin 10 ml). Tuotejakeet yhdistettiin, haihdutettiin pyörö-haihduttimella 35 °C:ssa, liuotettiin uudelleen veteen ja kylmäkuivattiin (16 tuntia), ja näin saatua ainetta pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa ·:·; 35 P20^:n päällä 16 tuntia, jolloin saatiin 0,449 g (1,02 mmol, saanto 93 %) otsikon mukaista dilitiumsuolaa vai- 251 87927 koisena kylmäkuivaustuotteena. TLC (silikageeli, η-(^Η7ΟΗ-NH40H-H20-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,49, PMA.
1H-NMR (400 MHz, D20): 67,73 (d, 1 H, J = 8,06 Hz), 7,64 (s, 1 H), 7,43 - 7,39 (m, 1 H), 7,25 - 7,13 (m, 5 4 H), 7,05 - 6,95 (m, 3 H), 5,62 (dd, 1 H, J = 17,96 Hz, J = 21,2 Hz), 2,43 (s, 3 H), 2,38 (dd, 1 H, J = 4,03 Hz, J = 15,39 Hz), 2,22 (dd, 1 H, J = 9,16 Hz, J = 15,39 Hz), 1,59 - 1,51 (m, 2 H)
Massaspektri (FAB, m/e): 429 (M + H)+, 435 (M + LI)+, 10 441 (M + 2Li)+ IR (KBr): 3431 (leveä), 1603, 1593, 1511, 1494, 1423, 1221, 1158, 1050 cm"1
Alkuaineanalyysi (C23H20FO5PLl2' 87H20' M = 455,94) Laskettu: C, 60,60; H, 4,80; F, 4,17; P, 6,79 15 Todettu: C, 60,60; H, 4,73; F, 4,24; P, 6,82
Esimerkki 61 (S)-4-//2-/l-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftalenyyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaa-nihappo, dilitiumsuola 20 A) (S)-3-//7lfl-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7- oksi7-4-//2-/I-(4 — fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftalenyy-li7etynyyli7metoksifosfinyyli7butaanihappo, metyyliesteri Esimerkin 59 osan J mukainen asetyleeninen fos- finaatti (0,974 mmol, 0,675 g) liuotettiin metanoliin V. 25 (14,3 ml). Tämän liuoksen läpi puhallettiin argonia V 10 minuutin ajan, jonka jälkeen siihen lisättiin 10 % : ' Pd/C -katalysaattoria (0,270 g) ja reaktioseosta ravis- :Y- tettiin Parrin hydrauslaitteessa 2,8 bar:n H2~paineessa 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin piimaakerroksen lä-30 pi, joka huuhdottiin metanolilla, ja suodos haihdutet-_· ; tiin alipaineessa, jolloin saatiin valkoista vaahtoa.
Tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 11,5 cm:n kerros Merckin / silikageeliä, eluenttina EtOAc-heksaaniseos suhteessa ·:·· 35 70:30, virtausnopeus 5 cm/min) , jolloin saatiin 0,556 g (0,798 mmol, saanto 82 %) otsikon mukaista tyydytettyä 252 87927 fosfinaattia valkoisena vaahtona. Pylvään eluointi me-tanolilla tuotti lisäksi tulokseksi 0,101 g (0,145 mmol, 15 %) tuotetta. TLC (silikageeli, EtOAc-heksaaniseos suhteessa 60:40): Rf = 0,24, PMA.
5 "*Ή-ΝΜΚ (270 MHz, CDCl^): 67,78 - 7,14 (aromaattiset H:t, 19 H), 4,44 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,35 & 3,23 (2 x d, 3 H, J = 10,6 Hz), 2,92 - 2,83 (m, 1 II), 2,63 - 2,54 (m, 3 H), 2,21 - 1,27 (m, 4 H), 2,45 & 2,42 (2 x s, 3 H), 1,00 (s, 9 H) 10 Massaspektri (CI, m/e): 697 (M + H)+ IR (CHCl3-liuos): 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2933, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364, 1314, 1236, 1197, 1157, 1142, 1112, 1091, 1073, 1065, 1043, 823 cm-1 15 B) (S)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2- naftalenyyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksibutaa-nihappo, metyyliesteri
Osassa A valmistettua silyylieetteriä (0,775 mmol, 0,540 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (9,45 ml) 20 argonin alla, ja siihen lisättiin jääetikkaa (3,10 mmol, 0,186 g, 0,177 ml) ja sen jälkeen pisaroittain tatra-butyyliammoniumfluoridia (2,33 mmol, 2,1 ml 1,1 M THF-liuosta). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktiosoekseen lisättiin jäävettä (30 ml), 25 ja seos laimennettiin EtOAc:llä. Vesikerros uutettiin kolmesti EtOAc:llä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistet-' tiin, pestiin kertaalleen kylläisellä NaHC03:n (vesi)- : :liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivat-'·- tiin MgS04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin alipai- 30 neessa. Ensimmäinen flash-kromatografiapuhdistus (pyl-.·, · vään halkaisija 40 mm, 15 cm:n kerros Merckin silika- λ. geeliä, eluenttina 4 % Me0H:ta sisältävä CH2Cl2r virtaus- noepus 5 cm/min) tuotti tulokseksi 0,40 g valkoista : kiinteätä ainetta. Tätä kiinteätä ainetta trituroitiin 35 100-%:isen heksaanin kanssa, se suodatettiin ja sitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 253 87927 (8 tuntia), jolloin saatiin 0,317 g (0,691 mmol, saanto 89 %) otsikon mukaista hydroksifosfinaattia valkoisena kiinteänä aineena, sulamispiste 120 - 122 °C. TLC (silikageeli, 2 %, MeOH:ta sisältävä CH-C1-): Rf = 5 0,12.
1H-NMR (270 MHz, CDC13>: <$ 7,76 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,69 (s, 1 H), 7,42 - 7,16 (m, 7 H), 4,42 & 4,26 (2 x m, 1 H), 3,92 & 3,84 (2 x d, 1 H, J = 3,16 Hz), 3,72 (s, 3 H), 3,58 & 3,54 (2 x d, 3 H, J = 3,69 Hz), 2,89 - 10 2,76 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,63 - 2,41 (m, 2 H), 1,92 - 1,61 (m, 4 H)
Massaspektri (CI, m/e): 459 (M + H)+ IR (KBr): 3428 (leveä), 3287 (leveä), 3064, 3050, 3017, 2989, 2952, 2921, 1737, 1603, 1510, 1497, 1458, 1438, 15 1234, 1221, 1191, 1175, 1159, 1042, 826 cm"1 C) (S)-4-//2-/Ϊ-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli- 2-naftalenyyli7etyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, dilitiumsuola
Osassa B valmsitettua diesteriä (0,687 mmol, 20 0,315 g) sekoitettiindioksaanissa (6,9 ml) argonin al la. Liuokseen lisättiin 1 N LiOHrta (2,06 mmol, 2,06 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 70-°C:isessa öljyhauteessa 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpö- • » · tilaan. Liuottimet poistettiin pyöröhaihduttimella 25 35 °C:ssa, ja tulokseksi saatua valkoista kiinteätä ai- • V netta pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa ali- • paineessa 1 tunti. Sen jälkeen kiinteä aine liuotettiin tislattuun veteen (noin 8 ml) ja siirrettiin HP-20 ' _ -hartsia sisältävään kromatografiapylvääseen (16 cm x 30 2,5 cm, saatettu tasapainotilaan vedellä). Pylväs eluoi- ·, · tiin vedellä (250 ml) ja sen jälkeen MeOH-^O-seoksel- la (45:55). Jaite kerättiin 1,4 minuutin välien (noin \ 10 ml). Tuotejakeet (37 - 47) yhdistettiin, haihdutet- tiin pyöröhaihduttimella 35 °C:ssa ja kylmäkuivattiin •V 35 (16 tuntia), ja niitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa ‘-t suuressa alipaineessa ?20^:n päällä 8 tuntia, jolloin 254 87927 saatiin 0,286 g (0,647 mmol, saanto 94 %) otsikon mu-kaita dilitiumsuolaa valkoisena kylmäkuivaustuotteena.
TLC (siligakeeli, n-C^H^OH-NH^OH^OH-^O-seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,42, PMA.
5 XH-NMR (400 MHz, D20): £7,82 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,76 (s, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 3 H), 7,18 - 7,13 (m, 3 H), 4,06 (m, 1 H), 2,72 - 2,66 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,34 (dd, 1' H, J = 4,4 Hz, J = 15,22 Hz), 2,22 (dd, 1 H, J = 8,43 Hz, J = 15,02 Hz), 10 1,59 - 1,51 (m, 2 H), 1,44 - 1,39 (m, 2 H)
Massaspektri (FAB, m/e): 443 (M + H)+ IR (KBr): 3451 - 3426 (leveä), 3151, 3124, 1620, 1593, 1509, 1439, 1422, 1403, 1218, 1159, 1050 cm"1 Alkuaineanalyysi (025^2^5^-^2 ’ ® M = 453,09) 15 Laskettu: C, 60,96; H, 5,16; F, 4,19; P, 6,83
Todettu: C, 60,96, H, 5,29; F, 4,12; P, 6,82
Esimerkki 62 4-//3-(41-fluori-3,3’,5'-trimetyyli-1,1'-bifenyl-2-yyli)propyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaani-20 happo, dilitiumsuola A) 3-(41-fluori-3,31,5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)-2-propeenihappo, etyyliesteri : : : Natriumhydridi (4,96 mmol, 0,119 g, 0,149 g 80-% lista mineraaliöl jydispersiota) huuhdottiin argo-25 nin alla. Tämä suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, ja .·. ; siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana liuos, - joka sisälsi trietyylifosfonoasetaattia (4,96 mmol, '.I 1,1 g, 0,983 ml) kuivassa THF:ssä (2,2 ml). Tuloksek si saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 30 minuuttia, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Lopulta V : lisättiin pisaroittain 8 minuutin aikana liuos, joka .*··. sisälsi esimerkin 1 osan C mukasita aldehydiä (4,13 ____: mmol, 1,0 g) kuivassa THF:ssä 2,5 ml). Reaktioseosta 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seokseen li-.... sättiin vettä, ja vesikerros uutettiin kahdesti 255 87 927
EtOAc:llä ja kahdesti Et20:lla. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen kylläisellä NaCl-liuok-sella, kuivattiin MgSO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Tuote puhdistettiin flash-kromato-5 grafiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina 6 % EtOAc:tä sisältävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/min), jolloin saatiin 1,19 g (3,79 mmol, saanto 92 %) otsikon mukaista vinyylistä esteriä vaaleankeltaisena vaahtona. TLC 10 (silikageeli, 4 % EtOAc:tä sisältävä heksaani): Rf = 0,22, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): 07,64 (d, 1 H, J = 16,35 Hz), 7,09 - 6,93 (m, 5 H), 5,81 (d, 1 H, J = 16,35 Hz), 4,17 (q, 2 H, J = 7,12 Hz), 2,42 (s, 3 H), 2,33 (s, 15 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H, J = 7,12 Hz)
Massaspektri (CI, m/e): 313 (M + H)+ B) (4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,11-bifenyl- 2-yyli)butaanihappo, etyyliesteri
Osassa A valmistettu vinyylinen esteri (3,68 20 mmol, 1,15 g) liuotettiin absoluuttiseen EtOH:hon (36 ml). Liuoksen läpi puhallettiin argonia 10 minuutin ajan. Lisättiin 10 % Pd/C -katalysaattoria (230 mg), ja liuoksen läpi puhallettiin H2:ta (g) 10 minuutin V : ajan. Reaktioseosta sekoitettiin H2~kaasukehän alla 25 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin EtOH:lla ja suo datettiin sintterillä varustettuun 60 ml:n suppiloon muodostetun 1,3 cm:n piimaakerroksen läpi. Piimää pes-tiin EtOH:lla. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,12 g (3,56 mmol, saanto 97 %) otsikon . . 30 mukaista tyydytettyä esteriä valkoisena kiinteänä ai- neena. TLC (silikageeli, 5 % EtOAc:tä sisältävä hek-saani) : Rf = 0,29, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): ^7,09 - 6,97 (m, 4 H), 6,84 (s, 1 II), 4,06 (q, 2 H, J = 7,12 Hz), 2,90 - 2,84 35 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,30 (2 x s, 6 H), 2,32 - "· . 2,27 (m, 2 H), 1,20 (t, 3 H, J = 7,12 Hz)
Massaspektri (CI, m/e): 315 (M + H)+ 256 87 927 C) (4'-fluori-3, 3' ,5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)propanoli
Litiumalumiinihydridiä (3,5 mmol, 0,133 g) sekoitettiin kuivassa Et20:ssa (3,5 ml) argonin alla. Tämä 5 suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittain 8 minuutin aikana liuos, joka sisälsi osassa B valmsitettua esteriä (3,5 mmol, 1,1 g) kuivassa Et20:ssa (3,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen 10 lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 45 minuuttia. Seos jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittain vettä (0,133 ml), sen jälkeen 15-%:ista NaOH:ta (0,133 ml) ja lopuksi vettä (0,399 ml). Suspensio lämmitettiin 30 minuutin aikana huoneen lämpöti-15 laan. Tulokseksi saatu valkoinen jauhemainen aine erotettiin suodattamalla ja pestiin kuivalla Et20:lla. Suodos väkevöitiin, tislattiin kerran atseotrooppises-ti bentseenin kanssa ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,950 g alkoholia, joka puhdistettiin 20 flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluentti-na 35 % EtOAc:tä sisältävä heksaani, virtausnopeus : 5 cm/min) , jolloin saatiin otsikon mukaista alkoholia värittömänä öljynä. TLC (silikageeli, 20 % EtOAc:tä 25 sisältävä heksaani): Rf = 0,18, PMA.
:*·.· 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : $7,08 - 6,93 (m, 4 H), 6,82 (s, 1 H), 3,45 - 3,40 (m, 2 H), 2,60 - 2,54 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,28 (2 x s, 6 H), 1,63 - 1,52 (m, 2 H) . . 30 Massaspektri (CI, m/e): 273 (M + H)+ D) 2-(3-bromipropyyli)-41-fluori-3,31 ,5-tri- ·] metyyli-l/l’-bifenyyli : * : Liuos, joka sisälsi trifenyylifosfiinia • 10,1 mmol, 2,65 g) kuivassa THF:ssä (27,5 ml), jääh- 35 dytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi hiilitetraborimidia (10,71 mmol, 257 87927 3,55 g) kuivassa THF:ssä (5,5 ml). Tulokseksi saatua keItäistä/valkeata suspensiota sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Kompleksiin lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi osassa C valmistettua alkoholia (4,04 mmol, 5 1,1 g) kuivassa THF-.ssä (8,2 ml). Reaktioseosta sekoi tettiin 0 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Reaktioseos laimennettiin EHOilla. Suodcs pestiin kertaalleen kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin 10 MgSO^illä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin sili-kageeliä, eluenttina 2 % EtOAc:tä sisältävä heksaani, virtausnopeus 5 cm/min), jolloin saatiin 1,35 g (4,05 15 mmol, saanto 100 %) otsikon mukaista bromidia vaaleankeltaisena öljynä. TLC (silikageeli, 100-%:inen heksaani): Rf = 0,22, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): 67,07 - 6,99 (m, 4 H), 6,82 (s, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 2,69 - 2,63 (m, 2 H), 20 2,36 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,90 - 1,80 (m, 2 H)
Massaspektri (CI, m/e): 235 (M + H)+ E) /3-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bi- • : fenyl-2-yyli)propyylijfosfonihappo, dimetyyliesteri 25 Osassa D valmistettua bromidia (3,88 mmol, 1,3 g) sekoitettiin trimetyylifosfiitissa (38,8 ml) argonin alla. Reaktioseosta refluksoitiin 135-°C:isessa • öljyhauteessa 36 tuntia. Ylimääräinen (CH30)3P poistettiin lyhyttietislauksella, ja jäännöstä pidettiin 30 pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 100 °C:ssa 1 tunti. Tulokseksi saatu keltainen öljy puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 50 mm, 15 cm:n kerros Merckin silikageeliä, eluenttina EtOAc-heksaaniseos suhteessa 85:15, virtausnopeus 35 5 cm/min), jolloin saatiin 1,13 g (3,10 mmol, saanto • 80 5) otsikon mukaista dimetyylifosfonaattia värittömänä 258 8792 7 öljynä. TLC (silikageeli, 100-%:inen EtOAc): Rf = 0,28, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) : ($7,08 - 6,97 (m, 4 H), 6,81 (s, 1 H), 3,65 (d, 6 H, J = 11 Hz), 2,63 - 2,56 5 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,30 (2 x s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,68 - 1,50 (m, 4 H)
Massaspektri (CI, m/e): 365 (M + H)+ F) /3-(4'fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)propyyli7fosfonihappo, monometyyliesteri 10 Osassa E valmistettua fosfonaattia (3,43 mmol, 1,25 g) sekoitettiin dioksaanissa (8,23 ml) argonin alla. Tähän liuokseen lisättiin 1 N LiOH:ta (5,15 mmol, 5,15 ml), ja seosta kuumennettiin 95-°C:isessa öljy-hauteessa. Tunnin kuluttua lisättiin vielä lisää LiOH:ta 15 (3,43 mmol), ja reaktioseos kuumennettiin uudelleen 95 °C:seen 3,5 tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuottimet poistettiin alipaineessa. Valkoinen kiinteä jäännös laimennettiin vedellä (25 ml), suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, ja sen pH säädet-20 tiin 5-%:isella HCl:n (vesi)liuoksella arvoon 1. Vesi-kerros uutettiin neljästi EtOAc:llä. Orgaaniset uutto-liuokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^tllä ja suoda-" ’ : tettiin, ja suodos väkevöitiin. Jäännös tislattiin kah- desti atseotrooppsiesti bentseenin kanssa, ja jäljelle :· 25 jäänyttä viskoosia öljyä pidettiin pumpulla aikaansaa- dussa suurssa alipaineessa 4 tuntia, jolloin saatiin .·. 1,18 g (3,37 mmol, saanto 98 %) fosfonaattimonometyyli- esteriä keltaisena öljynä. TLC (silikageeli, CHjClj-Me0H-CH3C02H-seos suhteessa 10:1:1): Rf = 0,46, PMA.
. . 30 1H-NMR (270 MHz, CDC13) : <$ 7,06-6,95 (m, 4 H), 6,81 (s, 1 H), 3,56 (d, 3 H, J = 11 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (2 x s, 6 H), 1,69 - 1,48 : ’ · (m, 4 H) ··Massaspektri (FAB, m/e): 351 (M + H) + 1 ί 259 87927 G) 4-//3-(41-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,11-bi-fenyl-2-yyli)propyyli/metoksifosfinyyli7-3-oksobutaani-happo, metyyliesteri
Osassa F valmistettua fosfonaattimonoesteriM 5 (3,22 mmol, 1,13 g) sekoitettiin kuivassa CH2Cl2:ssa (12,9 ml) argonin alla. Tähän liuokseen lisättiin pisa-roittain 8 minuutin aikana TMSDEArta (6,44 ml, 0,918 g, 1,20 ml, vastatislattua). Tätä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Haihtuvat aineosat pois-10 tettiin alipaineessa (poisto argoniin). Jäännös tislattiin kerran atseotrooppisesti kuivan bentseenin (70 ml) kanssa ja haihdutettiin alipaineessa (poisto argoniin). Lopuksi jäännöstä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 50 minuuttia. Sen jäl-15 keen jäännöstä sekoitettiin kuivassa CH2Cl2:ssa (12,9 ml) argonin alla. Lisättiin DMF:ä (2 pisaraa), liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen lisättiin pisaroittain 8 minuutin aikana oksalyylikloridia (3,70 mmol, 0,470 g, 0,323 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 mi-20 nuuttia, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1 tunti 45 minuuttia. Haihtuvat aineosat poistettiin, jäännös käsiteltiin atseotroop-pisesti ja sitä pidettiin pumpulla aikaansaadussa suu-ressa alipaineessa kuten edellä. Ruosteenväristä öljyä ) ‘ : 25 sekoitettiin sitten kuivassa THF:ssä (9,0 ml) argonin : ·.1 alla. Tämä liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja pidet- tiin -78-°C:seen ja pidettiin -78-°C: isena, samalla kun se lisättiin pisaroittain 20 minuutin aikana seu-raavalla tavalla muodostetun metyyliasetoasetaattidi-. 30 anionin -78 °C:seen jäähdytettyyn THF-liuokseen:
Natriumhydridi (4,85 mmol, 0,116 g, 0,145 g 80-%:ista mineraaliöljydispersiota) huuhdottiin kertaalleen hek-• - saanilla ja kuivattiin argonvirran alla. Kiinteätä ai- ·: netta sekoitettiin sitten kuivassa THFissä (7,1 ml) 35 argonin alla, ja tämä suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen. Siihen lisättiin pisaroittain 8 minuutin aikana liuos, 260 37 927 joka sisälsi metyyliasetoasetaattia (4,36 mmol, 0,506 g, 0,471 ml) kuivassa THF:ssä (3,6 ml), ja tulokseksi saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 25 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin pisaroittain 10 5 minuutin aikana n-BuLi (4,04 mmol, 1,62 ml 2,5-M hek- saaniliuosta; Aldrich). Tulokseksi saatua keltaista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 35 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin -78 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain 20 minuutin aikana edellä muodostetun fosfono-10 kloridaatin -78 °C:seen jäähdytetty THF-liuos. Reaktio-seosta sekoitettiin -78 °C.ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin kylläistä NH^Clsn (vesi)liuosta (45 ml) ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin vedellä (45 ml) ja EtOAc:llä. Vesikerros uutettiin 15 neljästi EtOAc:llä. Orgaaniset uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen kylläisellä NaHCO^in (vesi)-liuoksella ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^rllä, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 2,0 g ruosteenväristä öljyä.
20 Tuote eristettiin flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 40 mm, Merckin silikageeliä 35:1, eluenttina ensin 100-%:inen EtOAc ja sitten 5 % MeOH:ta sisältävä CH2C12, virtausnopeus 5 cm/min), jolloin saatiin 0,220 g (0,491 mmol, saanto 15 %) otsikon mukaista i : 25 p> -ketofosfinaattia ruosteenvärisenä öljynä. TLC (sili- ·.: kageeli, 100-%:inen EtOAc): Rf = 0,19, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13> : £7,08 - 6,98 (m, 4 H), 6,81 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,65 (d, 3 H, J = 11 Hz), 3,64 (s, 2 H), 3,10 (dd, 2 H, J = 5,27 Hz, J = 17,41 Hz), ; 30 2,67 - 2,57 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,30 & 2,28 (2 x s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,72 - 1,56 (m, 4 H)
Massaspektri (CI, m/e): 449 (M + H)+ 261 87927 H) 4-//3-(4'-fluori-3,315-trimetyyli-l,11-bi-fenyl-2-yyli)propyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-butaanihappo, metyyliesteri
Osassa G valmistettua β-ketofosfinaattia (0,223 5 mmol, 0,10 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssä (1,9 ml) argonin alla. Tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin NaBH^sä (0,223 mmol, 0,008 g) ja sen jälkeen pisaroittain MeOH:ta (0,194 ml, kuivaan 4 A:n molekyyliseuloilla). Reaktioseosta sekoitettiin 10 0 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen siihen lisättiin aseto nia (0,194 ml) ja sen jälkeen CC-4 -silikageeliä (Mallinckrodt; 0,10 g). Suspensiota sekoitettiin lämmitettäessä se huoneen lämpötilaan, ja sen jälkeen se suodatettiin sintterillä varustetun suppilon läpi. Si-15 likageeli pestiin EtOAcsllä. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,108 g kullanväristä öljyä. Flash-kromatografiakäsittelyllä (pylvään halkaisija 10 mm, Merckin silikageeliä 35:1, eluenttina 4 % MeOH:ta sisältävä CH2C12, virtausnopeus 5 cm/min) saatiin eris-20 tetyksi kaksi reaktiotuotetta. Haluttu otsikon mukainen p-hydroksifosfinaatti saatiin 58 %:n saannolla (0,058 g, 0,129 mmol) vaaleankeltaisena öljynä. Saatiin myös 0,19 g (0,043 mmol, saanto 20 %) 1,3-butaanidiolifosfinaattia. TLC (silikageeli, 3,5 % MeOH:ta sisältävä CH2C12) : Rf = i 25 0,19, PMA.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): <$7,08 - 6,98 (m, 4 H), 6,82 (s, 1 H), 4,44 & 4,32 (2 x m, 1 H), 3,63 & 3,62 (2 x d, . 3 H, J = 10,55 Hz), 3,70 (s, 3 H), 2,65 - 2,50 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 2,30 (2 x s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,89 - . . 30 1,76 (m, 2 H), 1,71 - 1,59 (m, 4 H)
Massaspektri (CI, m/e) : 451 (M + H) + '·' I) 4-//3-(4 1 -fluori-3,3 ', 5-trimetyyli-l, 1' -bi- : fenyl-2-yyli)propyyli7hydroksifosfinyyli7-3-hydroksi- ·: butaanihappo, dilitiumsuola 35 Osassa H valmistettua diesteriä (0,122 mmol, ·" 0,055 g) sekoitettiin dioksaanissa (2 ml) argonin alla, 262 37 927 ja siihen lisättiin 1 N LiOH:ta (0,366 mmol, 0,366 ml). Reaktioseos kuumennettiin 80-°C:isessa öljyhauteessa 45 minuuttia. Seos jäähdystettiin huoneen lämpötilaan, ja liuottimet poistettiin pyöröhaihduttimella. Tuloksek-5 si saatua keltaista kiinteätä ainetta pidettiin pumpulla aikaansaadussa suuressa alipaineessa 2 tuntia, jolloin saatiin otsikon mukaista dilitiumsuolaa keltaisena kiinteänä aineena. TLC (silikageeli, CI^C^-MeOH-CH^CC^H-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,29, PMA.
10 1H-NMR (270 MHz, D20) : ($ 7,08 - 7,05 (m, 4 H), 6,80 (s, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 2,54 - 2,47 (m, 2 H), 2,38 - 2,28 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,59 - 1,50 (m, 2 H), 1,42 - 1,29 (m, 4 H)
Esimerkki 63 15 /lS-/I<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a/7-4-//2-/8-(2,2- dimetyyli-l-oksobutoksi)dekahydro-2-metyyli-l-naftale-nyyli/etyyli/hydroksifosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola A) /IS- (l<a, 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a)_7-8-// (1,1-di-20 metyylietyyli)dimetyylisilyl7oksi7-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-metyyli-l-naftaleenimetanoli
Kuivaan 0-°C:iseen (jäähaude) Et20:hon (5 ml) lisättiin litiumalumiinihydridiä (132 mg, 1 mooliekv.) ja sen jälkeen pisaroittain /Is-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)_7-8-25 //Tl»1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyl7oksi7~l,2,4a,5,6,7, : ·. 8a-oktahydro-2-metyyli-l-naftaleenikarboksyylihapon me- tyyliesteriä /R. L. Funk et ai., Tetrahdedron Lett. 25 (1984) 16557 (1,175 g, 3,47 mmol) kuivassa Et20:ssa (5 ml), ja tulokseksi saatua harmaata suspensiota se-. - 30 koitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yön yli.
Seokseen lisättiin perätysten pisaroittain vettä (130 μΐ), 15-%:ista NaOH:ta (130 pl) ja vettä (390 μΐ).
- : Saostuneet suolat positettiin suodattamalla seos tii viisti pakkautuneen piimään päälle sijoitetun vedettö-35 män MgS04:n läpi. Haihdutus alipaineessa tuotti tulokseksi 1,112 g kirkasta öljyä, joka puhdistettiin flash- 263 87927 kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silika-geeliä ja eluenttina heksaani-EtOAc-seosta (95:5), jolloin saatiin 902 mg (85,7 %) haluttua otsikon mukaista alkoholia kirkkaana öljynä, joka kiteytyi seisoessaan; 5 sulamispiste 79 - 81 °C. TLC (heksaani-EtOAc-seos suhteessa 9:1): Rf = 0,21.
Alkuaineanalyysi (C^gH^C^Si) :
Laskettu: C, 69,61; H, 11,04 Todettu: C, 69,64; H, 11,04 10 1H-NMR (CDC13) : <>0,00 (s, 6 H), 0,82 (s, 9 H), 0,83 (d, 3 H), 0,94 - 1,05 (m, 2 H), 1,18 (s, 1 H), 1,2 - 1,42 (m, 2 H), 1,67 (m, 3 H), 1,89 (m, 1 H), 2,25 & 2,37 (2 H, 2 multiplettia), 3,42 (bt, 1 H), 3,80 (dd, 1 H), 3,93 (bs, 1 H), 5,29 (d, 1 H), 5,48 (dq, 1 H) ppm 15 B) /IS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)/-8-/77l/1-di- metyylietyyli)dimetyylisilyl7oksi7~l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-metyyli-l-naftaleenikarboksaldehydi
Liuokseen, joka sisälsi Dess-Martin-perjodinaania (895 mg, 2,11 mmol) kuivassa Cl^C^sssa (6 ml), lisät-20 tiin kuivaa t-C^HgOH:ta (200 μΐ), ja valkeata suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 15 minuuttia. Siihen lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana liuos, joka sisälsi alkoholia (596 mg, 1,92 mmol) kuivassa Cl^C^sssa (6 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen f . 25 lämpötilassa argonin alla 20 minuuttia. Seos lisättiin -‘ liuokseen, joka sisälsi natriumtiosulfaattia (2,12 g) 1,0 N NaHC03:ssa (12 ml), ja tulokseksi saatua seosta * - sekoitettiin, kunnes kaikki kiintoaine oli liuennut.
Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaHC03:lla, ve-- 30 dellä ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin sitten ve- dettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,005 g väritöntä öljyä. Raakatuote yh-distettiin pienempään valmistuserään (yhteensä 1,306 g), ja puhdistettiin sitten flash-kromatografiakäsittelyl-35 lä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-EtOAc:seosta (98:2). Tuotejakeet haihdutettiin 264 37927 alipaineessa, jolloin saatiin 667 mg (75,7 %) haluttua otsikon mukaista aldehydiä värittömänä öljynä. TLC (heksaani-EtOAc-seos suhteessa 7:3): Rf = 0,70, PMA.
1H-NMR (CDC13): 60,07 (s, 3 H), 0,00 (s, 3 H), 0,85 5 (s, 9 H), 0,89 (d, 3 H), 0,93 - 1,10 (m, 2 H), 1,38 - 1,52 (m, 2 H), 1,58 - 1,78 (m, 4 H), 2,31 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 5,40 (d, 1 H), 5,50 (m, 1 H), 9,74 (d, 1 H) C) /IS- (l<a, 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a)y-l- (2,2-dibromi-10 etenyyli)—8—//T1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyl7oksi7-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-metyylinaftaleeni
Liuokseen, joka sisälsi osassa B valmistettua aldehydiä (667 mg, 2,16 mmol) ja trifenyylifosfiinia (1,7 g, 6,48 mmol) kuivassa CH2Cl2:ssa (10 ml) ja jota 15 pidettiin -15 °C:ssa (suola-jäähaude), lisättiin pisa-roittain 5 minuutin aikana liuos, joka sisälsi hiili-tetrabromidia (1,7 g, 6,48 mmol) CH2Cl2:ssa (5 ml), ja syvän punertavanruskeata seosta sekoitettiin argonin alla -15 °C:ssa 30 minuuttia, 0 °C:ssa 2 tuntia 20 ja lopuksi huoneen lämpötilassa yön yli. Seos jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen, siihen lisättiin vielä lisää trifenyylifosfiinia (567 mg, 216 mmol) ja sen jälkeen CBr^:ä (358 mg, 1,08 mmol), ja seosta sekoitet-.. tiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Seokseen lisättiin V 25 kylläistä NaHCC>3:a (10 ml) ja se laimennettiin CH2Cl2:lla, ‘ ' ja orgaaninen faasi suodatettiin lasisintterin läpi, pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin vedettömällä Na2S04:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,578 g ruskeata kiin-· 30 teätä ainetta. Raakatuote puhdistettiin flash-kromato- grafiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina pelkkää heksaania. Tuotejakeet haihdu-tettiin, jolloin saatiin 677 mg (67,3 %) puhdasta ot-sikon mukaista vinyylidibromidia värittömänä öljynä.
35 TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 9:11): Rf = 0,73, UV ja PMA.
265 87927 1H-NMR (CDC13): ¢$0,08 & 0,10 (2 singlettiä, 6 H), 0,85 (d, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,98 (m, 2 H), 1,25 - 2,52 (m, 5 H), 1,74 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 5 5,48 (d, 1 H), 5,52 (m, 1 H), 6,37 (d, 1 H) ppm.
D) /IS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)y-8-/771,1-di-metyylietyyli)dimetyylisilyl7oksi7-l-etynyyli-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-metyylinaftaleeni
Liuokseen, joka sisälsi osassa C valmsitettua 10 vinyylidibromidia (495 mg, 1,07 mmol) kuivassa THF:ssä (6 ml) ja jota pidettiin -78 °C.ssa (hiilihappojääase-tonihaude), lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuos (1,34 ml, 2,14 mmol), ja kirkasta väritöntä seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 argonin alla 30 minuuttia. Seokseen lisättiin -78 °C:ssa kylläistä NH^Cliä (5 ml), seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se laimennettiin EtOAcrllä, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin ali-20 paineessa, jolloin saatiin 291 mg (89,6 %) puhdistama-tonta otsikon mukaista asetyleeniä värittömänä öljynä. TLC (heksaani): Rf = 0,43, UV ja PMA. i 1H-NMR (CDC13) : 0 0,08 & 0,12 (2 singlettiä, 6 H), 0,90 (s, 9 H), 0,99 (m, 1 H), 1,09 (d, 3 H), 1,19 (m, 25 1 H), 1,46 (m, 2 H), 1,74 (m, 3 H), 2,12 (d, 1 H), \ . 2,30 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 4,37 (m, ; / 1 H), 5,38 (d, 1 H), 5,55 (m, 1 H) ppm ;· E) (S)-4-(kloorimetoksifosfinyyli)-3-//7l,1- dimetyylietyyli) difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, 30 metyyliesteri •'/•f Fosfonokloridaatti valmistettiin esimerkin 25 ‘ : : osan B mukaisesta disykloheksyyliamiinisuolasta seuraa- _·*· valla menettelytavalla: Vapaa happo muodostettiin suo rittamalla disyklohcksyyliamiinisuolalle (1,3 g, 35 2,05 mmol) partitio EtOAc:n ja 5-%:isen KHSO^rn kesken, ja orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella KHSO^sllä (nel- 266 87927 jästi ja kylläisellä NaClrllä, kuivattiin sitten vedettömällä Na2S0^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin vapaata happoa kirkkaana viskoosina öljynä. Fosfonihapon monometyyliesteri (2,05 mmol) liuo-5 tettiin kuivaan Cl^C^Jeen (5 ml), siihen lisättiin tislattua N,N-dietyylitrimetyylisilyyliamiinia (515 pl, 4,1 mmol), ja kirkasta väritöntä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 1 tunti. Ylimääräinen reagenssi ja liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäl-10 jelle jäänyt öljy haihdutettiin vielä uudelleen bent-seenin (2 x 10 ml) kanssa.
Liuos, joka sisälsi puhdistamatonta silyylieste-riä (noin 2,05 mmol) kuivassa Ct^C^sssa (5 ml) ja kuivassa DMFrssä (1 pisara), jäähdytettiin 0 °C:seen 15 (jäähaude), siihen lisättiin pisaroittain tislattua oksalyylikloridia (195 pl, 2,26 mmol), ja keltaista seosta sekoitettiin argonin alla 0 °C:ssa 15 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Seos haihdutettiin alipaineessa ja uudelleen kuivan bentseenin (2 x 20 10 ml) kanssa, jolloin saatiin puhdistamatonta otsi kon mukaista fosfonokloridaattia viskoosina keltaisena . . öljynä.
:;V F) flS-/‘l<a(R*) ,2<a,4a<b,8<b,8a<a77-4-/77B-/f(l,l- dime tyy lie tyyli) dime tyylisilyl/oksij-l,2,4a,5,6,7,8,8a-•‘ · 25 oktahydro-2-metyyli-l-naftalenyyli7etynyyli7metoksi- ·: fosfinyyli7-3-//7l/1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7- oksi7butaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa D valmsitettua asetyleenia (356 mg, 1,17 mmol) kuivassa THFsssä 30 (5 ml)ja jota pidettiin -78 °C:ssa, lisättiin pisaroit tain 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta (730 ui, 1,17 mmol), ja kirkasta seosta sekoitettiin -78 °C:ssa argonin alla 30 minuuttia. Asetyleeninen anioni siirrettiin sitten putkea pitkin pisaroittain 15 minuutin aikana -78-°C:iseen 35 liuokseen, joka sisälsi osassa E valmistettua fosfono-kloridaattia kuivassa THF:ssä (6 ml). Keltaista seosta 267 87927 sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain kylläistä NH^Clrä (5 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seokselle suoritettiin partitio EtOAc:n ja veden kesken, 5 ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,282 g vaaleankeltaista öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsit-telyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluentti-10 na heksaani-EtOAc-seosta (7:3). Tuotejakeet haihdutettiin, jolloin saatiin 624 mg (72,4 %) otsikon mukaista asetyleenistä fosfinaattia värittömänä lasimaisena aineena. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 7:3):
Rf = 0,49, UV ja PMA.
15 G) /Is-/I<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a/7-4-//2-/8- /7Tl,l-dimetyylietyyli)dimetyylisilyl7oksi7dekahydro-2- metyyli-l-naftalenyyli7etyyli7nietoksifosf inyyli7-3-//ri, 1- dimetyylietyyli)difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, metyy-liesteri 20 Liuokseen, joka sisälsi osassa F valmistettua asetyleenifosfinaattia (498 mg) CH^OH^sa (6 ml), lisättiin 10 % Pt/C -katalysaattoria (200 mg), ja mustaa : suspensiota ravistettiin Parrin laitteessa H2:n (2,8 bar) alla 48 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla 25 seos piimään läpi, reaktioseokseen lisättiin uutta kata-’· : lysaattoria (150 mg), ja suspensiota ravisteltiin Parrin I .* laitteessa H2:n (2,8 bar) alla vielä 24 tuntia lisää.
1 ; Katalysaattori poistettiin suodattamalla seos piimään - läpi, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin 30 saatiin 448 mg kirkasta lasimaista ainetta. Raakatuote puhdistettiin f lash-kromatograf iakäsittelyllä käyttäen :: : adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-EtOAc- .*··. seosta (8:2). Tuotejakeet haihdutettiin alipaineessa, ] . jolloin saatiin 334 mg (66,5 %) otsikon mukaista yhdis- 35 tettä värittömänä lasimaisena aineena. TLC (EtOAc-heksaa-niseos suhteessa 7:3): 3 diastereomeeri yhtenä täplänä,
Rf = 0,42; neljäs diastereomeeri yhtenä täplänä, Rf = 0,49; UV ja PMA.
268 87927 H) /Is-/I<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a^7-4-/£2-deka- hydro-8-hydroksi-2-metyyli-l-naftalenyyli)etyyli7metoksi-fosfinyyli7-3-/77l,1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7-oksi7butaanihappo, metyyliesteri 5 Liuokseen, joka sisälsi osassa G valmistettua yhdistettä (248 mg, 0,334 mmol) CH^CNjssä (4 ml) lisättiin 48-%:ista HF:n vesiliuosta (36 pl, 1 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla 6,5 tuntia. Seoksella suoritettiin partitio EtOActn ja 10 kylläisen NaHCO^:n kesken, ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 227 mg väritöntä lasimaista ainetta. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen 15 adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-EtOAc-seosta (4:1) ja sen jälkeen pelkkää EtOAcstä. Tuote-jakeet haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 159 mg (75,8 %) puhdasta otsikon mukaista monoakoholia värittömänä öljynä. TLC (asetoni-heksaaniseos suhtees-20 sa 7:3): Rf = 0,5, UV (heikko) ja PMA.
I) /lS-/l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a/7-3-/77l,l-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7oksi7-4-//2-/8-(2,2-di- : metyyli-l-oksobutoksi)dekahydro-2-metyyli-l-naftalenyy-
Ii7etyyli7 metoksifosfinyyli7butaanihappo, metyyliesteri 25 Liuokseen, joka sisälsi osassa H valmistettua alkoholia (174 mg, 0,234 mmol) kuivassa pyridiinissä ; (1,5 ml), lisättiin 2,2-dimetyylibutyryylikloridia ; (160 pl, 1,17 mmol, 3 ekv.) ja sen jälkeen 4-dimetyyli- aminopyridiiniä (3 mg, 0,1 ekv.), ja vaaleankeltaista 30 seosta kuumennettiin 100 °C:ssa argonin alla 4 tuntia. Seos jäähdytettiin, sille suoritettiin partitio 1,0 N : : : HCl:n ja EtOAc:n kesken, ja orgaaninen faasi pestiin - 1,0 N HCl:llä (kahdesti) ja kylläisellä NaCl-liuoksel- la, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin, 35 jolloin saatiin 255 mg vaaleata kellanruskeata öljyä.
Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä i.
269 87927 käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina hek-saani-EtOAc-seosta (55:45). Tuotejakeet haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 112 mg (65,9 %) haluttua otsikon mukaista dimetyylibutyryyliesteriä värittömänä 5 öljynä. TLC (heksaaniasetoniseos): Rf = 0,62, UV ja PMA.
J) /lS-/I<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a/7-4-//2-/8-(2,2-dimetyyli-l-oksobutoksi)dekahydro-2-metyyli-l-naftalenyyli7etyyli7metoksifosfinyyli7-3-hydroksi-10 butaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa I valmistettua silyyliesteriä (130 mg, 0,179 mmo) THF:ssä (2 ml), lisättiin perätysten jääetikkaa (HOAc) (41 μΐ, 0,716 mmol) ja 1,1 M (n-C^Hg)^NF:n THF-liuosta (490 μΐ, 0,537 mmol), 15 ja seosta sekoitettiin argonin alla yön yli. Seokselle suoritettiin partitio EtOAcrn ja 5-%risen KHSO^rn kesken, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:llä ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 115 mg 20 väritöntä öljyä. Raakatuote puhdistettiin flash-kromato-grafiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaani-asetoniseosta (1:1). Tuotejakeet • haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 72 mg (82,4 %) haluttua otsikon mukaista alkoholia väirttömänä 25 öljynä. TLC (heksaani-asetoniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,20, UV ja PMA.
. K) /lS-/I<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a77-4-//2-/8- ; ; (2,2-dimetyyli-l-oksobutoksi)dekahydro-2-metyyli-l- naftalenyyli7etyyli7hydroksifosf inyyli7-3-hydroksi-30 butaanihappo, dilitiumsuola
Liuokseen, joka sisälsi osassa J valmistettua : alkoholia (72 mg, 0,147 mmol) dioksaanissa (1,5 ml), li- .·· . sättiin 1,0 N LiOH:ta (0,52 ml), ja seosta kuumennettiin ’ 55 °C:ssa (öljyhaude) argonin alla 1,5 tuntia. Seos jääh- 35 dytettiin, laimennettiin vedellä, suodatettiin ja haih-dutettiin alipaineessa öljyksi. Raakatuote puhdistettiin 270 87927 kromatografisesti HP-20 -hartsipylväässä (3 cm:n kerros, pylvään halkaisija 15 mm) käyttäen eluenttina vettä ja sen jälkeen ^O-CH^OH-seosta (70:30). Tuotejakeet haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen 5 (20 ml), ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 55 mg (74 %) haluttua otsikon mukaista dilitiumsuolaa valkoisena kiinteänä aineena. TLC (C^C^-C^OH-CH^COOH-seos suhteessa 8:1:1): Rf = 0,05, PMA.
Alkuaineanalyysi (C23H39°7PIji2 + 1/78 mol H20, M = 504,53) 10 Laskettu: C, 54,75; H, 8,50; P, 6,14 Todettu: C, 54,75; H, 8,64; P, 5,93
Esimerkki 64 (S)-4-/7/3'-(4-fluorifenyyli)spiro/syklopentaani-1,1'- (lH-inden)_7-2-yyli7etynyyli7hydroksifosfinyyli7-3-15 hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola A) 3-(4-fluorifenyyli)-lH-indeeni 4-fluorifenyylimagnesiumbromidilluokseen (valmistettu 6,43 ml:sta 4-fluoribromibentseeniä ja 1,71 g:sta Mg:a 50 ml:ssa eetteriä), jota pidettiin huoneen lämpö-20 tilassa argonin alla, lisättiin pisaroittain 40 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 1-indanonia (6,61 g, 50 mmol) kuivassa eetterissä (20 ml). Sen jälkeen kun reaktio-·* ; seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, sii- hen lisättiin pisaroittain kylläistä NH^Cl-liuosta I’·'; 25 (15 ml). Seos laimennettiin Et20:lla, pestiin kylläisellä : NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin.
Jäännös liuotettiin jääetikkaan (15 ml) , ja liuos-\ ta refluksoitiin argonin alla 30 minuuttia. Etikkahappo haihdutettiin pois ja haihdututs toistettiin kahdesti 30 tolueenia apuna käyttäen. Jäännös (9,45 g) puhdistettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbent-tina silikageeliä ja eluenttina heksaania, jolloin saa-.*"· tiin otsikon mukaista yhdistettä (8,174 g, 78 %) värit- ... : tömänä öljynä, joka kiteytyi seisoessaan; sulamispiste 35 38 - 40 °C. TLC (heksaani): Rf = 0,21.
271 87927 B) 3'-(4-fluorifenyyli)spiro/syklopentaani-1,1'- (lH-indeeni)_7
Liuokseen, joka sisälsi osassa A valmistettua yhdistettä (10,676 g, 50,8 mmol) kuivassa THF:ssä (90 ml) 5 ja jota pidettiin 0 °C:ssa argonin alla, lisättiin useassa erässä kiinteä kalium-t-butoksidi (12,2 g, 109 mmol). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 0 °C:ssa 30 minuuttia, siihen lisättiin pisaroittaan 1,4-dibromibutaania (6,50 ml, 101 mmol). Tulokseksi saadun seoksen annettiin 10 lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen sille suoritettiin partitio EtOAcsn ja 5-%:isen KHSO^rn (150 ml kumpaakin) kesken. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdistet-15 tiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsorbent-tina silikageeliä ja eluenttina heksaania, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (9,43 g, 70 %) värittömänä öljynä. TLC (Et20-heksaaniseos suhteessa 1:9):
Rf = 0,69 (osassa A valmistetun yhdisteen Rf = 0,63).
20 C) 31-(4-fluorifenyyli)spiro/syklopentaani-1,1'- (lH-indeeni)y-2'-karboksaldehydi
Liuokseen, joka sisälsi osassa B valmistettua yhdistettä (9,30 g, 35,2 mmol) kuivassa Cl^C^issa (50 ml) ja jota pidettiin 0 °C:ssa argonin alla, lisät-25 tiin 1,0 M TiCl^:n Cl^C^-liuosta (70 ml, 70 mmol).
/·/ Tulokseksi saatuun tummanvihreään liuokseen lisättiin pisaroittain 1,1-dikloorimetyylimetyylieettriä (3,50 ml, 38,7 mmol). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 0 °C:ssa 1 tunti ja huoneen lämpötilassa 1 tunti, se . . 30 kaadettiin kylmään kylläiseen NaHCO^-liuokseen. Orgaa- • " ninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdu tettiin kuiviin. Raakatuote puhdistettiin flash-kroma-tografiakäsittelyllä käyttäen adsorbenttina silikageeliä • :·/ ja eluenttina Et20-heksaanisesota (5:95), jolloin saa- 35 tiin otsikon mukaista yhdistettä (8,233 g, 80 %) kel-··· täisenä öljynä. Kiteytettäessä öljy heksaanista saatiin 272 8 7 92 7 puhdasta otsikon mukaista yhdistettä (6,778 g, 66 %) vaaleankeltaisina kiteinä, sulamispiste 116 - 117 °C.
TLC (Et20-heksaaniseos suhteessa 15:85); Rf = 0,56. Alkuaineanalyysi (C2oH17OF^ : 5 Laskettu: C, 82,17; H, 5,86; F, 6,50 Todettu: C, 83,13; H, 5,82; F, 6,29
D) 2’-etynyyli-3'-(4-fluorifenyyli)spiro/syklo-pentaani-1,1'- (lH-indeeniW
Liuokseen, joka sisälsi kalium-t-butoksidia 10 (0,672 g, 6,00 mmol) kuivassa THF:ssa (8 ml) -78 °C:ssa argonin alla, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi dimetyylidiatsometyylifosfonaattia (0,960 g, 6,40 mmol) /valmistettu artikkelissa J. Org. Chem. 36 (1971) 1379 esitetyllä tavalla/ THF:ssä (4 ml). Sen jälkeen 15 kun seosta oli sekoitettu -78 °C:ssa 5 minuuttia, siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana liuos, joka sisälsi osassa C valmistettua yhdistettä (1,168 g, 4,00 mmol) THF:ssä (8 ml). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu -78 °C:ssa 3 tuntia, -45 °C:ssa 1,5 tuntia ja 20 huoneen lämpötilassa 1 tunti, se laimennettiin heksaa-nilla (50 ml) ja pestiin 5-%:isella KHS04-liuoksella. Orgaaninen faasi pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, * kuivattiin (Na2S04> ja väkevöitiin pieneen tilavuuteen ... (ei kuiviin). Keltainen liuos käsiteltiin flash-kroma- *.·.·. 25 tografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina heksaania. Tuotetta sisältävät jakeet yh-! distettiin, käsiteltiin butyloidulla hydroksitolueenil- ; la (BHT) 0,080 g, 0,36 mmol) ja väkevöitiin pieneen ti lavuuteen (5 - 10 ml), joka aine käytettiin välittömäs- 30 ti liuoksena seuraavassa vaiheessa. TLC (Et-O-heksaani- : 1 λ . : seos suhteessa 1:9): Rf 0 0,57. H-NMR-spektri (270 MHz, V CDC13) käyttäen sisäisenä standardina BHT:tä (1,45 ppm, .···. 18 H, s) osoitti sen sisältävän 3,10 ml (saanto 77,5 %) haluttua asetyleeniä (3,32 ppm, 1 H, s).
273 37927 E) (S)-4-(kloorimetoksifosfinyyli)—3—//T1,1-dimetyylietyyli)difenyylisilyl7oksi7butaanihappo, metyyliesteri
Otsikon mukainen fosfonokloridaatti valmistettiin 5 esimerkin 25 osan B mukaisesta disykloheksyyliamiini-suolasta (3,44 g, 54,4 mmol) esimerkin 29 osassa J kuvatulla tavalla seuraavia ainemääriä käyttäen: tri-metyylisilyylidietyyliamiini (1,36 ml, 10,85 mmol), CH2CI2 (15 ml), oksalyylikloridi (0,50 ml, 5,73 mmol), 10 DMF (1 pisara) ja CH2C12 (15 ml).
F) (S)—3—//T1,1-dimetyylietyyli)difenyyli-silyl7oksi7-4-/7/31 -(4-fluorifenyyli)spiro/syklopentaa-ni-1,1' - (lH-inden)_7-2-yyli7etynyyli7inetoksifosf inyyli7-butaanihappo, metyyliesteri 15 Liuos, joka sisälsi osassa D valmistettua asety leeniä (3,10 mmol + 0,36 mmol BHT:tä) heksaanissa, laimennettiin kuivalla THF:llä (15 ml) ja jäähdytettiin argonin alla -78 °C:seen. Liuokseen lisättiin sitten pisaroittain ruiskulla 1,6 M n-BuLi:n heksaaniliuosta 20 (2,16 ml, 3,46 mmol). -78 °C:ssa suoritetun 45 minuu tin sekoituksen jälkeen anioniliuos siirrettiin putkea pitkin -78-°C:seen liuokseen, joka sisälsi osassa R : : valmistettua fosfonokloridaattia (54,4 mmol) kuivassa ·' THFrssä (15 ml). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli se- 25 koitettu -78 °C:ssa 1 tunti, siihen lisättiin pisaroittain kylläistä NH^Cliä (15 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos uutettiin EtOAc:llä, ja uuttoliuokset pestiin 5-%:isella KHSO^:llä, kylläi-'· · sellä NaHCO-jilla ja kylläisellä NaCl:llä, kuivattiin 30 (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote puhdis-*. : tettiin flash-kromatografiakäsittelyllä käyttäen adsor- - benttina silikageeliä ja eluenttina EtOAc-heksaaniseosta (25:75), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,781 g, 80 % osan D mukaiseen yhdisteeseen perustuen) 35 vaaleankeltaisena lasimaisena aineena. TLC (asetoni-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,46.
274 37927 G) (S)-4-///31-(4-fluorifenyyli)spiro/syklo-pentaani-1,1' - (lH-inden)_7-2-yyli7etynyyli/metoksifosfi-nyyli7-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri
Liuokseen, joka sisälsi osassa F valmistettua yh-5 distettä (1,00 g, 1,39 mmol) kuivassa THF:ssä (5 ml) argonin alla huoneen lämpötilassa, lisättiin jääetikkaa (0,32 ml, 5,59 mmol) ja 1,1 M (n-C^Hg)^NF:n THF-liuosta (3,80 ml, 4,18 mmol). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 18 tuntia, se laimennettiin 10 EtOAc:llä (50 ml), pestiin perätysten 1 N HCl-lioksel-la (3 x 30 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin Et20:hon (20 ml), liuos jäähdytettiin jäähautees-sa, ja siihen lisättiin ylimäärin diatsometaania eet-15 terissä. Jäännös, joka saatiin haihduttamalla eetteri pois, puhdistettiin flash-kromatografia käyttäen adsor-benttina silikageeliä ja eluenttina asetoni-heksaani-seosta (3:7), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,595 g, 89 %) värittömänä lasimaisena aineena.
20 TLC (asetoni-heksaaniseos suhteessa 1:1): Rf = 0,29.
H) (S)-4-///3'—(4-fluorifenyyli)spiro/syklo-pentaani-1,1' - (lH-inden)_7-2-yyli7etynyyli7hydroksi-fosfinyyli7-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola • Liuokseen, joka sisälsi osassa G valmistettua 25 yhdistettä (0,580 g, 1,20 mmol) dioksaanissa (6 ml) argonin alla huoneen lämpötilassa, lisättiin 1 N LiOH-liuosta (4,2 ml, 4,2 mmol). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 3 tuntia, se laimennettiin asetonitriilillä (20 ml) ja valkoinen sakka . , 30 kerättiin talteen, pestiin asetonitriilillä ja kui- ; / vattiin alipaineessa, jolloin saatiin puhdistamatonta otsikon mukaista tuotetta (0,670 g) valkoisena kiinteänä : aineena. Raakatuote suspendoitiin veteen (10 ml) ja *-·- siirrettiin pienen kerroksen HP-20 -hartsia sisältä- 35 vään kromatografiapylvääseen (kerroksen tilavuus • · _ 15 ml, pylvään halkaisija 25 mm), joka eluoitiin vedellä 275 87927 (300 ml) ja sen jälkeen MeOHrlla (300 ml). Tuotetta sisältävät jakett yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin puhdasta otsikon mukaista tuotetta 5 (0,550 g, 98 %) valkoisena kiinteänä aineena, sulamis piste 301 - 303 °C (haj.) TLC (i-C^i^OHjn, väkevän NH^OHin ja veden seos suhteessa 7:2:1): Rf = 0,48. Esimerkit 65 -122
Noudattamlla edellä pääpiirteittän esitettyjä ja 10 aikaisemmissa työskentelyesimerkeissä kuvattuja menettelytapoja voidaan valmistaa lisäksi seuraavat yhdisteet:
0 H
Il I x R-P-CHo-C-CH~-C0~-R 15 i 2 s 2 *
X OH
z 276 87927
Esim, v .nro B _J_- -—- --- 65. OCH3 r-Y^ -CVCV CH3 cv°^rcl
Cl Γ"3
66. OH _C2C‘ H
4 C2H5 · 3 TAl -CH.CH.CH - Li : 67. OLi KJJ 2 2 2
Γν '©SX
ch3 1
OH (ojoj^F
27? 87927
Esim.
nro r _z_ x Rx
F
69· OLi (OJ -CH2CH2CH2- Li (o^y CH3 CH3 \K3 CH-CH3 70. OCHj -CH2CH2CH2- CH3 φ
F
?H3
: ·'- 71. OK C.H.-CH -CH - OK
..: . 2 5 | 2 C=0 o £: <r-' CH3 ”· 0Na <ÖVc„,-0 s iJC- - 278 87927
Esim.
n rn R _Z_ _X_ R
73 * 0H /0VCH2-° "CH2CH2" H
H
74· OH C2H5^ (f-0 "CH2CH2CH2” H
' ' O
CH- CH, .&r 75. CH30 (oy -CHj- CH3
76. OH -CH20- H
!:; IO)
: F
77· 0H (¾} ch2ch2 h (o^y-
Esim. x nro R _Z_ _X_ ^ 279 87927
78. OH H,C CH, -CH=CH- H
w
79. OH- 'VTl I ,CH3 -CVV H
H 3
F
I5, 1 C H
80. NaO LII I / 3 -CH=CH- Na 81 * O" N^N rH -C=C- Ca ·.·; l.jL i / 3
^ —C-H
A° 'c*2
Esim. x nro R__2 _ _£---- 280 87927
82. HO F . -CIO H
(o) F >.
83. NaO Γΐΐ CH, -C30 Na k 7 V^V-C-CH, λ__ S H 3 /n! CH3 CH3
84. CH30 CH3 -CH=CH- H
A cH^ JSLa / CH3 0·: |H3 85. CH30 jAt i /H3 “CH2CH2' NH4 CH3 isr H 3
Esim. χ
nro R _Z_ _X R
281 87 927
CH Q
86. HO 3 LOl 1 /CH3 "CH2" K
lss’XT7“- C-CH_ n-s H 3
OF
87. O" I” -CH2CH2CH2- Ca foKL / 3
C-CH
V-S H 3 ~ r-\ . /CH3 88. CH30 (m-VO/sA-c CH -CH*CH- Na wis H 3
89. H /^] I / 3 -CH - H
Oi: 0 : 0
Esim. χ
nro R _ 2__ _x R
282 87927 90. cho /h3 -ch=ch- h
C-CH
Jyr H 3
91. HO FV>I /FH3 ‘CH*CH" H
WVC'CH, JL S H 3 W * CH3 92. CH O 7 3 “CH2“ CH3 >- C- CH 'V- S H 3 ; <S)
iCV
* CH
93· Li0 L / 3 -cwv ti ^V>~c-ch • ; 'V S H 3 :...: ci l
Esim. χ ,
nro R _Z_ _x R
283 87 927
94. KO Li] 1 -CH2CH2~ K
c-ch y- S H 3 CH3
95. HO i CH. -CH=CH- H
yi*
CH
//
/CS
Ch3 CH3
Fv>v
96. HO Π I ,CH3 -C=C- H
Jp" S'CH3 ’. *. f1*3 ,
: 97. HO CH 1 f=\ -CS> H
' 0~ F
ch3 N=^ W
: CH
/ Vh CH3 CH3
Esim. „x nro R __Z_ ___ ___ 284 8 7 927 CH, - 98. LiO | -C*C- Ll
04 "S
L1° (o)Jdf*
CH
/ N
CH3 CH3 f3
100. HO CH -CH2- H
M <s> '
F
101· H0 /—~CH2CH2* H
Clx^K __
Cl^X
; — CH .
/ ch3 ch3 i
Esim. χ nro R _Z_ _X 8 285 87927
F
102. NaO ,-Λ. -CH -CH - Na
If VS 2 2 αΗ3°2θ\
CHOC
ch-ch / CH3
F
103. LiO rfL· "CH2CH2" Li
Brv_X
yV'
Br —CH3 CH3
F
104. HO / -CH2- H
(j%
Br n : Brx\ : V: . CH— CH, : / 3 : V ch3
‘ F
I : 105. ch3o rj\. ' -ch2ch2- ch3 CH3°2
"V" CH O C
J CH— CH
/ CH3 286 87927
Esim.
nro R _ Z_ _X R
106. HO yF -CH2CH2- H
KV
ζ^Ν-
CH— CH
/ CH3
F
107. HO J -CH_CH_CH - H
ÄVV lii
Cl
|>A
Cl^\
CH CH
/ CH3
F
108. KO r~L -CH2CH2- k cl^( : cr^\ ch3
^ / F
:: 109 · H0 /Tss -ch2ch2- h
Br ·*/.; Br"^
V : CH " CH
' / ...· ch2 287 37 927
Esim. „ x RX
O it __ ____ ' pro £ --- , Λ —CH=CH — Li 110. LiO i[C)l gf ν"λ
F
111. KO -ch2ch2- k CH3 F vös. -CH=CH- Li 112 · Ll° xgl ys- CH3 * 1 1 »· · * : CH q 3 -CH=CH- CH.
ii3. ch3o löi 3
OC
: ’ m ch3 » 1 · · 288 87 927
Esim.
nro R _2_ x 1 Rx
F
114‘ °H XC T) | -CH - H
L 2 CH3 ^ ns. Lio ^CoX I ch^ch3 -chc- Li CH3 lT ^CH3 (o) 116· Li0 FNTol I ✓CH -CH CH - Li 3 I_J ^CH, <2> 3 Γ3 117 · Ll° fAv CH -C=C- Li I:·: NA^( 3 :S © · :° Γ3 118‘ Ll° |<Ol -CH CH - Li L ^CH3
CH V N^v^CH J
2 © N“· * · » · .
• Λ « 289 8 7927 . Esim. x
nro R _Z_ _X R
119. LiO ''tOl /CH -C=C- Li 120. LiO Ifilv i /CH -CH CH - Li > H ^CH3 β F .
121. LiO Ύθ1 /CH -CsC — Li
L^J\ i.CH
\CH.
/N J
''· 122. LiO F>TOl ^CH3 “C=C- Li
N CH
:v· @ ch o
• J

Claims (51)

290 37927
1 I 10 alkyyli-0-P-CH2-C-CH2-C02-alkyyli , CH0 I 2 0 Z 15 ketofosfonaatti pelkistetään, jolloin muodostuu diesteri- fosfinaatti, jolla on kaava 0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli ,
20 CH0 OH I 2 0 . . Z ja haluttaessa diesteri muunnetaan emässuolaksi, jolla on 25 kaava 0 II xa alkyyli-0-P-CHo-CH-CHo-C0r>R , | 2 | Z £ CH- OH .·. : 30 A . Z hapoksi, jolla on kaava 1 i 307 3 7 927 0 alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , CH0 OH I 2 0
5 Z diemässuolaksi, jolla on kaava 0 |
10 RXa-0-P-CHo-CH-CHo-C0oRXa | 2 | 2 2 CH0 OH I 2 0 Z 15 tai dihapoksi, jolla on kaava O II HO-P-CHn-CH-CH_-CO„H . i2 | 2 2 H2 0H 20
1. Z-0 5 kondensoidaan alkyyliasetoasetaattidianionin kanssa, jolloin muodostuu ketofosfonaatti, jolla on kaava
0 O
1 Z | z z (trans) ^CH OH : '· CH z 25 hapoksi, jolla on kaava ? alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , (trans) .CH OH • /
30 CH Z emässuolaksi, jolla on kaava 1 304 3792 7 o RXa-0-P-CHo-CH-CHo-C0oRXa , | Z | Z 2 ^.CH OH Z-CH (trans) 5 tai dihapoksi, jolla on kaava 0 II H0-P-CHo-CH-CHo-C0oH ; I 2 | 2 2 10 ^.CH OH Z-CH (trans) (F) X:n ollessa -CH2-, -CH2CH2- tai -CH2CH2CH2- fos-fonokloridaatti, jolla on kaava 15 0 alkyyli-O-P-Cl 4H2>a z 20 jossa a on 1, 2 tai 3, kondensoidaan alkyyliasetoasetaat-tidianionin kanssa, jolloin muodostuu ketofosfonaatti, jolla on kaava V 25 0 II alkyyli-0-P-CH_-C-CH_-CO--alkyyli , I z μ z z (fVa 0 Z : 30 ketofosfonaatti pelkistetään, jolloin muodostuu diesteri, jolla on kaava 0 II alkyy1l-O-P-CH^-CH-CH^-CO^-alkyyli , I z I Z z 35 (CH0) OH | Z d Z i 305 3 7 927 ja haluttaessa diesteri muunnetaan emässuolaksi, jolla on kaava 0 R xa 5 alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02R , °H z hapoksi, jolla on kaava 10 0 H alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , «fVa °H z 15 diemässuolaksi, jolla on kaava 0 RXa-0-P-CH CH-CH CO pXa | 2 | 2 2 20 (CH„) OH I 2 a z tai dihapoksi, jolla on kaava : 25 0 II H0-P-CHo-CH-CHo-C0oH ; IZ I Z 2 OH (f»2>a Z : 30 ;·:· ja (G) X:n ollessa -CH20- fosfonokloridaatti, jolla on kaava 35 306 87927 0 II alkyyli-O-P-Cl CH0
1. CH-I 2
5 Z (D) X:n ollessa trans-CH=CH- silyylieetteristä, jolla on kaava 10 0 H alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli (trans) ,CH OSi-C(CH-)-// / \ J J CH C,Hc C,Hc I 6 5 6 5
15 Z lohkaistaan silyylieetteriryhmä, jolloin muodostuu hyd-roksidiesteri, jolla on kaava 20 0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli : (trans) .CH OH ✓ CH :· Z 25 ja haluttaessa hydroksidiesteri muunnetaan emässuolaksi, jolla on kaava O Il 30 alkyyli-0-P-CH--CH-CH--C0-Rxa , | Z | 2 2 (trans)^CH OH CH Z -·· 35 hapoksi, jolla on kaava 302 37 92 7 0 alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , .CH OH CH
5 Z emässuolaksi, jolla on kaava 0
10 RXa-0-P-CH2-<j:H-CH2-C02Rxa , (trans) ^j,CH OH CH Z 15 tai vastaavaksi dihapoksi, jolla on kaava 0 HO-J-CH0-CH-CH0-C00H ; I 2 , 2 2 (trans) ^CH OH 20 JH (E) X:n ollessa trans-CH=CH- fosfonokloridaatti, jolla on kaava 25 O II alkyyli-O-P-Cl -CH CH (trans) , · I
30 Z kondensoidaan alkyyliasetoasetaattidianionin kanssa, jolloin muodostuu ketofosfonaatti, jolla on kaava - 35 303 87927 9 0 H I alkyyli-0-P-CH2-C-CH2-C02-alkyyli , (trans)^CH CH
5 Z ketofosfonaatti pelkistetään, jolloin muodostuu diesteri-fosfinaatti, jolla on kaava 10 0 alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyy1i , (trans ) ^,CH OH CH Z 15 ja haluttaessa diesteri muunnetaan emässuolaksi, jolla on kaava 0 H va 20 alkyyli-0-P-CH0-CH-CHo-C0oR ,
1. I / / CH OH (Cis) CH I
5 Z tai diemässuolaksi, jolla on kaava 0
10 RXa-0-P-CH9-CH-CHo-C0oRXa ; I Z | Δ Δ CH OH I (cis) CH z 15 (C) X:n ollessa -CH2-CH2- silyylieetteri, jolla on kaava 0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli 20 .CH 0 S I Z-CH (cis) SiC(CH3)3 c6^\h5 pelkistetään, jolloin muodostuu silyylieetteri, jolla on : 25 kaava .·. 0 alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli CH9 0 I 2 I - 30 CH0 SiC(CH9)0 I 2 / \ 33 Z C6H5 C6H5 tästä silyylieetteristä lohkaistaan silyylieetteriryhmä, jolloin muodostuu diesteri, jolla on kaava ·’ 35 300 37 927
0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-CC>2-alkyyli , CH0 OH 1 2 ΪΗ2
5 Z ja haluttaessa diesteri muunnetaan emässuolaksi, jolla on kaava 10 0 Il xa alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02R , CH~ OH I 2 0Ho I 2 Z 15 hapoksi, jolla on kaava 0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , 20 <J:h2 OH CH0 I 2 : : : Z diemässuolaksi, jolla on kaava : 25 0 RXa-0-P-CHo-CH-CH_-C0oRXa , | Z | L Z CH- OH I 2 CH_ | 2
30 Z tai dihapoksi, jolla on kaava • ' 35 i. 301 87927
0 II H0-P-CHo-CH-CHo-C0oH ; | Z | Z 2 CH- OH
1. I 2 2 ' 10 c=c OH Z diemässuolaksi, jolla on kaava 15 0 RXa-0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa , Z-C=C 4h tai dihapoksi, jolla on kaava 20 0 . - H H0-P-CHo-CH-CHo-C0oH ; | 2 | 2 2 ΟξΟ OH :·. Z ’ 25 (B) X:n ollessa cis-CH=CH- asetyleeninen fosfi-naatti, jolla on kaava O 30 alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli V : CsC 0 I I Z ^--SiC( CH-)_ c6<X„533 — 35 pelkistetään, jolloin muodostuu silyylieetteri, jolla on kaava 3 7 9^7 298 ^ / y t t 0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli , > f Z-CH(ois)/S1C'CH3»3
5 C6H5 C6H5 silyylieetteristä lohkaistaan silyylieetteriryhmä, jolloin muodostuu diesteri, jolla on kaava 10 0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli , (cis) CH OH K CH Z 15 ja haluttaessa diesteri muunnetaan monoesteriksi, jolla on kaava 0 20 alkyyli-0-l>-CH2-CH-CH2-C02H , XCH OH : . . ^ Z-CH (cis) emässuolaksi, jolla on kaava - ; 25 o H xa alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02R , CH OH II (cis) CH
30 Z hapoksi, jolla on kaava 35 299 8 7 927
0 N H0-P-CH„-CH-CH_-C0oH
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5
0 H 1. x R-P-CHo-C-CH_-C0oR | Δ | Δ Δ X OH Z 10 jossa R on OH tai alempi alkoksi, Rx on vety tai alempi alkyyli, X on -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-15 tai -CH20- (jossa 0 on sitoutunut Z:aan) ja Z on hydrofobinen ankkuri, joka on ryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista : ” V ' M ' ^ R 1« ;;·:25 rVVr4 »vV·4 N ' )=H - \=.J /° R^° ^ 30 1 R Ra Rb 3 7 92 7 291 * ' Vr* j£)\ -
5 R 22 * R23* 10
0 I ja JL . alkyyli 15 R5 <R6a,q joissa R1, R2, R2a ja R2b voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kukin itsenäisesti H, halogeeni, alempi al-20 kyyli, halogeenialkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli tai 0RT, ·.· jossa Ry on H, alkanoyyli, bentsoyyli, fenyyli, halogee- :: nifenyyli, fenyyli-(alempi alkyyli), alempi alkyyli, kinnamyyli, halogeenialkyyli, allyyli, sykloalkyyli-: 25 (alempi alkyyli), adamantyyli-(alempi alkyyli) tai (substituoitu fenyyli)-(alempi alkyyli); " · Z:n ollessa R6 : ’ 30 | o 35 ^ »**>„ 292 87927 R5 ja R5 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi alkyyli tai OH, 0 0 , " " R on (alempi alkyyli )-C-, kuten CH3-CH2pp-C-,
5 CH3^R7 tai aryyli-CH2-, R6“ on alempi alkyyli, OH, okso tai halogeeni, q on 0, 1, 2 tai 3 ja R7 on vety tai alempi alkyyli;
10 Z:n ollessa r8
15 R9 I R4 „ W *yy. -VV ° N — N ' : ^10 p7° r10 25 rI «V^r4 r3V'Y^r4 Tj , ~ YJ r10 RU R ° »“ 30 toinen substituenteista R3 ja R* on ryhmä, jolla on kaava 293 8792 7 b13 -ας 5 Τ«· ja toinen on alempi alkyyli, sykloalkyli tai fenyyli-(CH2)p-, jossa p on 0, 1, 2, 3 tai 4; 10 jolloin R13 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi (t-butoksia lukuunottamatta), halogeeni, fenoksi tai bentsyylioksi, R14 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, fenoksi tai bentsyylioksi ja 15 R14* on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, sillä edellytyksellä, että R13:n ollessa vety sekä R14:n että R14a:n on oltava vety, R14:n ollessa vety R14a:n on oltava vety, enintään toinen substituenteista R13 ja R14 saa olla trifluorimetyyli, enintään toinen substi-20 tuenteista R13 ja R14 saa olla f enoksi ja enintään toinen substituenteista R13 ja R14 saa olla bentsyylioksi; : R8 on vety, C1.4-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli, C^-al- ·*: : koksi (t-butoksia lukuunottamatta), trifluorimetyyli, fluori, kloori, fenoksi tai bentsyylioksi, ja : 25 R9 on vety, C^-alkyyli, C1.3-alkoksi, trifluorime- tyyli, fluori, kloori, fenoksi tai bentsyylioksi, sillä edellytyksellä, että R8:n ollessa vety R9:n on oltava vety, enintään toinen substituenteista R8 ja R9 saa olla trifluorimetyyli, enintään toinen substituenteista R8 ja • : 30 R9 saa olla fenoksi ja enintään toinen substituenteista R8 ja R9 saa olla bentsyylioksi, R10 ja Ru ovat kumpikin itsenäisesti vety, alkyy-li, sykloalkyyli, adamant-1-yyli tai 294 0 7 9 2 7
5 V jossa R13, R14 ja R14a merkitsevät samaa kuin edellä ja q on 0, 1, 2, 3 tai 4, ja 10 Y on O, S tai NR10; Z:n ollessa r8 Λ I n ,ίκ' H9 Ra Rb R" on vety tai primäärinen tai sekundäärinen C^-alkyyli ja
20 Rb on primäärinen tai sekundäärinen C1.6-alkyyli tai R* ja Rb muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaa-; · va -(CH2)r-, jossa r on 2, 3, 4, 5 tai 6, tai cis-CH2-CH=CH-CH2-, : 25 R12 on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai V.: /-r13 R14 - 30 ja : R8, R9, R13, R14 ja R14a merkitsevät samaa kuin edel lä;
35 Z:n ollessa 29s 3 7 92 7 3 ' .4 p·^ R Ä R15 ja R16 ovat kumpikin vety, Cl, Br, CN, CF3, fe-10 nyyli, C1.4-alkyyli, C2_8-alkoksikarbonyyli, -CH2OR17 tai -CHjOCONHR18, joissa R17 on vety tai C^g-alkanoyyli ja R18 on alkyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti on F-, Cl-, Br- tai C1.4-alkyylisubstituoitu, tai R15 ja R16 muodostavat vhdessä ryhmän, jolla on 15 kaava -(CH2).-, -CH2OCH2-, -C0N(R19)C0- tai -CON(R20)N(R21)CO-, joissa s on 3 tai 4, R19 on vety, C^g-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli ja R20 ja R21 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C1.4-alkyyli tai bentsyyli, ja X on -CH2-, -CH2CH2- tai -CH2CH2CH2-;
20 Z:n ollessa E ,Ä - : . C*C v R23a
30 R22 on alempi alkyyli, sykloalkyyli, adamant-1- yyli tai -(CH2)t-^Q^ , jossa t on 1, 2, 3 tai 4, ja ··.: 35 R23 ja R23a voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin itsenäisesti vety, alempi alkyyli, alempi alkok- 296 3 7 927 si (t-butoksia lukuunottamatta), halogeeni, fenoksi tai bentsyylioksi, sillä edellytyksellä, että R23:n ollessa vety R23a:n on oltava vety, enintään toinen substituen-teista R23 ja R23a on f enoksi ja enintään toinen substi-5 tuenteista R23 ja R23a on bentsyylioksi; ja X:n ollessa -CH20- (hiili sitoutunut P:iin ja happi Z:aan) Z on 8. r2 8 νγ·/ 10 l°J tai Γο^Λ- Ύ· »! ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmis-15 tamiseksi, tunnettu siitä, että (A) X:n ollessa -C*C- asetyleenisestä fosfinaatis-tista, jolla on kaava O 20 alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli CeC 0 : i ^.iiCtCH^)^ v \«53 : 25 lohkaistaan silyylieetteriryhmä, jolloin muodostuu dies-teri, jolla on kaava O n alkyyli-0-P-CH9-CH-CHo-C0o-alkyyli , \ & \ ί Δ · 30 C=C OH z ____: ja haluttaessa diesteri muunnetaan monoesteriksi, jolla on kaava 35 297 37 92 7 O II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02H , C=C OH I Z 5 emässuolaksi, jolla on kaava 0 alkyyli-0-!>-CHo-CH-CHo-C0oRxa ,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -CH=CH- tai -C^C- R on OH tai alkoksi ja Z on r. 25 riA/2 ^ *3V" V*4 T°X · “ ...M,,. R2a .30
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on (S)-4-[[(E )-2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etenyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksi-35 butaanihappo tai sen dilitiumsuola; 308 3792 7 (S)-4-[[2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1’-bife-nyl-2-yyli)etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaani-happo tai sen metyyliesteri tai mono- tai dialkalimetal-lisuola; 5 (S)—4—[[(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl- 2-yyli)etynyyli]metoksifosfinyyi]-3-hydroksibutaanihappo tai sen metyyliesteri; (5Z)-4-[[2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bife-nyl-2-yyli)etenyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaa-10 nihappo, metyyliesteri; (S)-4-[[2-[3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyy-li)-lH-indol-2-yyli]etyyli]metoksifosfinyyli]-3-hydrok-sibutaanihappo, metyyliesteri; (S )-4-[[2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli]metoksifos-15 finyyli]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (S)-4-[[2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bife-nyl-2-yyli)etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; (S)-4-[[2-(4'-fluori-3,3’,5-trimetyyli-l,1'-bife-20 nyl-2-yyli)etynyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaa nihappo, dilitiumsuola; (5Z)-4-[[2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bife-nyl-2-yyli)etenyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaa-• nihappo, dilitiumsuola; 25 (S)-4-[[2-[3-(4-fluorifenyyli)-l-(l-metyylietyy- 1i)-1H-indol-2-yyli]etyy1i]hydroksifosfinyy1i]-3-hydrok-sibutanihappo, dilitiumsuola; (S )-4-[[2—(1,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli]hydroksifos-finyyli]-3-butaanihappo, dilitiumsuola; • ] 30 (S)-4-(hydroksimetoksifosfinyyli)-3-[[(1,1-dime- tyylietyyli)difenyylisilyl]oksi]butaanihappo, metyyli-esteri, tai sen disykloheksyyliamiinisuola (1:1); (S)—4—[[2-[l-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyy1ietyy-li)-lH-indol-2-yyli]etynyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hyd-·- 35 roksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyylieste-ri; i 309 8 7 92 7 (S)-4-[[2-[l-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyy-li)-lH-indol-2-yyli]etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydrok-sibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (E)-4-[[2-[3-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyy-5 li)-lH-indol-2-yyli]etenyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hyd- roksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; 4-[[2-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1’-bifenyl-2-yyli)etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo 10 tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (E )-4-[ [2-( 4’-fluori-3,3' ,5-trimetyyli-l,1'-bife-nyl-2-yyli)etenyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S)-4-[[[2,4-dimetyyli-6-[(4-fluorifenyyli)metok-15 si]fenyyli]etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaani- happo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S)-4-[[[2,4-dimetyyli-6-[(4-fluorifenyyli)metok-si]fenyyli]etynyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; 20 (S)-4-[[2-(3,5-dimetyyli-l,1·-bifenyl-2-yyli)- etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S)—4—[[2-(4'-fluori-3,5-dimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo ‘25 tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S)-4-[[2-(1,1'-bifenyl-2-yyli)etynyyli]hydroksifosf inyyli] -3-hydroksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S)-4-[[2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyy-30 li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etynyyli]metoksifosfi- nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (S)-4-[2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etynyyli]hydroksifosfinyyli] -3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; ... 35 310 37927 (E)-4-[[2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyy-li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etenyyli]metoksifosfi-nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (E)-4-[[2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyy-5 li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etenyyli]hydroksifosfi- nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; (S)-4-[[2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyy-li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etyyli]metoksifosfinyy-li]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; 10 (S)-4-[[2-[5-(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyylietyy- li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etyyli]hydroksifosfi-nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; (S)-4-[[2-[3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyy-li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etyyli]metoksifosfinyy-15 li]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (S)-4-[[2 —[3 — (4-fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyy-li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etyyli]hydroksifosfi-nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; (S)-4-[[2-[3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyy-20 li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etynyyli]metoksifosfi- nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; . . (S)-4-[[2-[3-(4-fluorifenyyli)-5-(1-metyylietyy- li)-l-fenyyli-lH-pyratsol-4-yyli]etynyyli]hydroksifosfi-nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; 25 (S)-4-[[[4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)- 3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli]etynyyli]metoksifosfinyyli]- 3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (S)-4-[[[4-(4-fluorifenyyli)-l-(l-metyylietyyli)- 3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli]etynyyli]hydroksifosfinyy-30 li]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; (S )-4-[[2-[4-(4-fluorifenyyli)-l-(1-metyylietyyli )-3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli]etyyli]metoksifosfinyyli] -3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (S)-4-[[2-[4-(4-fluorifenyyli)-1-(1-metyylietyy-35 li)-3-fenyyli-lH-pyratsol-5-yyli]etyyli]hydroksifosfi- _ ; nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; 311 3 792 7 (S)-4-[[[l-(4:jf luorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli]etynyyli]metoksifosfinyyli] -3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (S) —4—[[[l-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-5 2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli]etynyyli]metoksifosfinyy li] -3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; (S)-4-[[2-[1—(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli )-2-fenyyli-lH-imidatsol-5-yyli]etyyli]metoksifosfinyy-li]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; 10 (S)-4-[[2-[l-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyylietyy li ) -2-f enyyli-lH-imidatsol-5-yyli] etyyli ] hydroksi f osf i-nyyli]-3-hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola; (S)-4-[[[2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyyli-fenyyli]etynyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaani-15 happo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; 4-[[2-[2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyylife-nyyli]etenyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S)-4-[[2-[2-(sykloheksyylimetyyli)-4,6-dimetyyli-20 fenyyli]etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihap po tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; 4 —[[[(41-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yl)oksi]metyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; 25 4-[[(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2- yyli)metyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S)-4-[[[l-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-naftale-nyyli]etynyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo - · 30 tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (E)-4-[[2-[l-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-nafta-lenyyli]etenyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; (S) —4—[[2—[1—(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-nafta-. 35 lenyyli]etyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksi-butaanihap- po tai sen dilitiumsuola tai metyyliesteri; 312 3 7 92 7 4-[[3-(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-2-yyli)propyyli]metoksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihap-po, metyyliesteri; 4—[[3—(4'-fluori-3,3',5-trimetyyli-l,1'-bifenyl-5 2-yyli)propyyli]hydroksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihap-po, dilitiumsuola; [IS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]—4—[[2—[8—(2,2-di-metyy1i-1-oksobutoks i)dekahydro-2-metyy1i-1-naftalenyy-li]etyyli]metoksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo, me- 10 tyy liester i; [IS-[l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]—4—[[2—[8—(2,2-di-metyyli-l-oksobutoksi)dekahydro-2-metyyli-l-naftalenyy-1i]etyy1i]hydroks i fos f inyy1i]-3-hydroks ibutaanihappo, dilitiumsuola; 15 (S)-4-[[[3’-(4-fluorifenyyli)spiro[syklopentaani- 1,1'-(ΙΗ-inden))-2-yyli]etynyyli]metoksifosfinyyli]-3-hydroksibutaanihappo, metyyliesteri; tai (S )- 4-[[[3'-(4-fluorifenyyli)spiro[syklopentaani-1,1'-(ΙΗ-inden)]-2-yyli]etynyyli]-hydroksifosfinyyli]-3- 20 hydroksibutaanihappo, dilitiumsuola.
4. Välituote sen kaikki stereoisomeerit mukaan luettuina, tunnettu siitä, että mainitulla välituotteella on kaava 25 ,ϊ Ri-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli R£ ^,081-0(^3)3 C6H5Nc6H5 30 jossa Rj, on alkoksi tai hydroksi ja r£ on hydroksi, Cl, -CsC-Z, -CH2-Z, -CHzCH2CH2-Z , -CH20-Z, -CH=CH-Z tai -CH2CH2-Z, joissa Z on hydrofobinen ankkuri; tai kaava O . 35 alkyyli-0-!*-CH -C-CH9-C00-alkyyli X 0 ..... I Z 313 37927 jossa X on -(CH2)a-, -CH=CH-, -C=C- tai -CH20-, a on 1, 2 tai 3 ja Z on hydrobinen ankkuri.
5. Menetelmä patenttivaatimuksen 4 mukaisen välituotteen valmistamiseksi, jossa Ra on O-alkyyli ja r£ on 5 trans-CH=CH-Z, tunnettu siitä, että vinyylijodi-dia, jolla on kaava >
10 CH Z käsitellään metalloivalla aineella inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja syntyvä anioni saatetaan rea-15 goimaan fosfonokloridaatin, jolla on kaava 0 II alkyyli-0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyyli Cl O I 20 ^Si-C(CH3)3 C6H5^C6H5 jäähdytetyn liuoksen kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
6. Menetelmä patenttivaatimuksen 4 mukaisen väli tuotteen valmistamiseksi, jolla on kaava 0 II alkyyli-0-P-CH9-C-CHo-C09-alkyyli I z II z ^ . 30 o CH z tunnettu siitä, että fosfonokloridaatin, jolla on . . 35 kaava 314 37927 o II alkyyli-O-P-Cl .CH CH
5 Z jäähdytettyä liuosta käsitellään dianionilla, jolla on kaava 10 0Θ 0Θ I I /.C v .c. CH2 CH O-alkyyli inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. 15 315 37927
FI882385A 1987-05-22 1988-05-20 Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter FI87927C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5323887A 1987-05-22 1987-05-22
US5323887 1987-05-22
US10968187A 1987-10-19 1987-10-19
US10968187 1987-10-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882385A0 FI882385A0 (fi) 1988-05-20
FI882385A FI882385A (fi) 1988-11-23
FI87927B true FI87927B (fi) 1992-11-30
FI87927C FI87927C (fi) 1993-03-10

Family

ID=26731613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882385A FI87927C (fi) 1987-05-22 1988-05-20 Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPH01139589A (fi)
KR (1) KR880013959A (fi)
CN (1) CN1030761A (fi)
AU (2) AU610174B2 (fi)
BE (1) BE1002251A3 (fi)
CH (3) CH678626A5 (fi)
DE (1) DE3817298C2 (fi)
DK (1) DK277388A (fi)
ES (1) ES2009919A6 (fi)
FI (1) FI87927C (fi)
FR (1) FR2615516B1 (fi)
GB (1) GB2205838B (fi)
GR (1) GR880100332A (fi)
HU (1) HU201085B (fi)
IE (1) IE63715B1 (fi)
IL (1) IL86463A (fi)
IT (1) IT1217684B (fi)
NL (1) NL8801331A (fi)
NO (1) NO882219L (fi)
NZ (1) NZ224734A (fi)
PH (2) PH25581A (fi)
PL (1) PL157761B1 (fi)
PT (1) PT87540B (fi)
SE (3) SE501541C2 (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ224733A (en) * 1987-05-22 1990-12-21 Squibb & Sons Inc Organophosphorus hmg-coa reductase inhibitors; intermediates and compositions thereof
CA2027179A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-11 Barry C. Ross Chemical compounds
US5124453A (en) * 1990-03-02 1992-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
US5025000A (en) * 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
CA2042526A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor
CA2043525A1 (en) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
DE4023308A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Bayer Ag Substituierte pyrido-oxazine
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
NZ241574A (en) * 1991-02-22 1993-08-26 Ishihara Sangyo Kaisha Substituted phenyl derivatives of hydrazone and pesticidal compositions
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
AU2003218758A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
JP4407237B2 (ja) * 2002-12-24 2010-02-03 三菱化学株式会社 非水系電解液及びそれを用いる非水系電解液二次電池
JP4485169B2 (ja) 2003-05-16 2010-06-16 花王株式会社 腸管ミネラル吸収能改善剤
CN1760363B (zh) * 2004-10-14 2010-04-28 蒋继宏 杜仲3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶蛋白编码序列
TW200736225A (en) * 2006-01-16 2007-10-01 Sankyo Agro Co Ltd A (3-sulfur substituted phenyl) pyrazole derivative

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR339233A (fr) * 1903-12-23 1905-01-26 Cyanidgesellschaft Mit Beschra Nouveau procédé pour l'obtention d'explosifs
DE803645C (de) * 1949-10-11 1951-04-05 Dynamit Act Ges Vormals Alfred Schagwettersichere Sprengkapsel in Verbindung mit elektrischen Zuendern
DE918196C (de) * 1952-12-23 1954-09-20 J G W Berckholtz Fa Masse zur Erzeugung von farbigem Rauch
US3274035A (en) * 1964-06-15 1966-09-20 Lohr A Burkardt Metallic composition for production of hygroscopic smoke
US3862866A (en) * 1971-08-02 1975-01-28 Specialty Products Dev Corp Gas generator composition and method
DE2841815C2 (de) * 1978-09-26 1985-02-21 Buck Chemisch-Technische Werke GmbH & Co, 7347 Bad Überkingen Verfahren zur Herstellung einer Geschoßfüllung
US4438700A (en) * 1982-07-19 1984-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army White smoke spotting composition for training ammunition
FR2596393B1 (fr) * 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
NZ224733A (en) * 1987-05-22 1990-12-21 Squibb & Sons Inc Organophosphorus hmg-coa reductase inhibitors; intermediates and compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI882385A0 (fi) 1988-05-20
IE63715B1 (en) 1995-06-14
CN1030761A (zh) 1989-02-01
DK277388A (da) 1988-11-23
SE9201587D0 (sv) 1992-05-20
KR880013959A (ko) 1988-12-22
NO882219L (no) 1988-11-23
NL8801331A (nl) 1988-12-16
IL86463A (en) 1994-10-07
AU643501B2 (en) 1993-11-18
FI87927C (fi) 1993-03-10
PT87540A (pt) 1989-05-31
SE8801904L (sv) 1988-11-23
IT8820681A0 (it) 1988-05-20
GB8811931D0 (en) 1988-06-22
CH678625A5 (fi) 1991-10-15
PH26578A (en) 1992-08-19
PT87540B (pt) 1992-09-30
FI882385A (fi) 1988-11-23
DK277388D0 (da) 1988-05-20
ES2009919A6 (es) 1989-10-16
SE9201588A0 (sv) 1992-05-20
IL86463A0 (en) 1988-11-15
BE1002251A3 (fr) 1990-11-06
PH25581A (en) 1991-08-08
SE9201588D0 (sv) 1992-05-20
SE8801904D0 (sv) 1988-05-20
FR2615516B1 (fr) 1991-04-12
HUT47123A (en) 1989-01-30
FR2615516A1 (fr) 1988-11-25
GR880100332A (el) 1989-02-23
HU201085B (en) 1990-09-28
GB2205838A (en) 1988-12-21
CH678626A5 (fi) 1991-10-15
AU610174B2 (en) 1991-05-16
SE9201587A0 (sv) 1992-05-14
AU1650288A (en) 1988-11-24
IT1217684B (it) 1990-03-30
IE881544L (en) 1988-11-22
AU7126691A (en) 1991-05-02
DE3817298C2 (de) 1997-02-13
PL157761B1 (pl) 1992-06-30
NZ224734A (en) 1991-04-26
SE501541C2 (sv) 1995-03-06
CH675582A5 (fi) 1990-10-15
JPH01139589A (ja) 1989-06-01
GB2205838B (en) 1991-12-11
DE3817298A1 (de) 1988-12-01
NO882219D0 (no) 1988-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87927B (fi) Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter
US5091378A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5043330A (en) Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5025000A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
HU205125B (en) Process for producing phosphorous compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JPH08508245A (ja) ホスホン酸誘導体
US5202327A (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
JPH0656789A (ja) 置換ベンジル要素を有するキノリン及びアザキノリンアンギオテンシンｉｉ拮抗剤
KR960001203B1 (ko) 고콜레스텔롤혈증 예방 및 치료용 테트라졸 화합물
Minami et al. Copper (I) salt-mediated arylation of phosphinyl-stabilized carbanions and synthetic application to heterocyclic compounds
EP0463456A1 (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and their use
US5428028A (en) Method for lowering cholesterol employing a phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitor
MXPA97003146A (en) Derivatives of propenoic acid substituted conheterocicle as n antagonists
US5229375A (en) Phosphene oxide-terminated allene-ene-yne dna-cleaving, antitumor and antibiotic molecules
EP0344980A2 (en) Alpha-adrenergic receptor antagonists
IE63403B1 (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors new intermediates and method
EP0210571B1 (en) Phosphonopyridines and their 1,4-dihydroderivatives
DD281605A5 (de) Verfahren zur herstellung von phosphorhaltigen hmg-coa-reduktase-inhibitoren der allgemeinen formel i
US5124453A (en) Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
GB2238545A (en) Intermediates for phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors
KR20040105206A (ko) 알파 치환된 아릴알킬 포스포네이트 유도체
DD297818A5 (de) Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln
WO1999024030A1 (en) Novel trienyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.

MA Patent expired