KR960001203B1 - 고콜레스텔롤혈증 예방 및 치료용 테트라졸 화합물 - Google Patents

고콜레스텔롤혈증 예방 및 치료용 테트라졸 화합물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

고콜레스텔롤형증 예방 및 치료용 테트라졸 화합물
본 발명은 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제의 효증적인 억제제이며, 그로써, 과다콜레스텔롤증, 과유지단배질등과 아테롬성 동맥경화증 치료 또는 예방에 유용한 신규의 테트라졸 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 테트라졸 화합물과 그 제조방법중의 특정중간물질의 제조방법에 관한 것이다. Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348(1976)에서 A. Endo, et al에 의해 설명된 천연 발효 생성물 콤팩틴(Compactin)(R=H)과 J. Proc, Natl, Acad. Sci, U. S. A. 77 3957(1980)에서 A. W. Alberts등에 의해 설명된 메비노린(Mevinolin) (R=CH3)은 매우 활성적인 항과다콜레스텔롤제로, 인체를 비롯한 포유류에서 효소 HMG-CoA 리덕타제와 비율-억제 효소와 콜레스테롤의 자연적 발생지점을 억제함으로써 콜레스테롤의 생합성을 억제한다. 콤팩틴(R=H)와 메비노린(R =CH3; 또한 로바스타틴으로 공지됨)은 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00001
콤팩틴, R=H
메비노린, R=CH3
과다콜레스테롤증 치료에 유용한 많은 구조적으로 관련된 합성 화합물들이 특허 및 기타 공개물에서 발표되어왔다. 가장 밀접하게 관련되는 합성기술은 하기와 같다 :
S. Mistui등에게 1980년 4월 15일에 특허된 미국특허 제4,198,425호는 하기 구조식을 가지며, 과다지질증 치료에 유용한 신규의 메바로노락톤 유도체를 설명하고 있다.
Figure kpo00002
여기에서 A는 직적 결합, 메탈렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 비닐렌기이며 R3와 R4, R5는 여러가지 치환체를 나타낸다. 1981년 3월 4일 공개된 유럽특허 EP-24,348호는 하기 구조식을 갖는 신규의 저콜레스테롤증과 저지방혈증 화합물 및 락톤링의 가수분해성 개방으로부터 생성되는 해당 디하이드록시산을 설명하고 있다.
Figure kpo00003
이때 A는 H 또는 메틸이며 ; E는 직접 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3또는 -CH=CH- ; R1, R2와 R3는 각각 많은 치환체등을 나타낸다.
1983년 3월 1일 A. K. Willard 등에게 특허된 미국특허 제4,375,475호는 기본적으로 같은 구조식을 설명하고 있으며 상기 EP-24,348 특허출원과 일치한다.
1983년 1월 5일 공개된 유럽특허출원 제EP-68,038호는 하기식 및 그 해당 디하이드록시산의 분할된 트란스-거울상체와 그 제조 방법과 그것을 함유하는 약학조성물과 그것의 약학적 허용염을 설명하며, 청구하고 있다.
Figure kpo00004
1984년 6월 7일 공개된 국제특허출원 제WO84/02131호는 하기 구조식을 갖는 메바로노락톤의 유사체들을 설명하고 있다.
Figure kpo00005
이때 R과 R0중 하나는
Figure kpo00006
이며 다른 하나는 일차 또는 이차 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 또는 페닐-(CH2)n-; X는 -(CH2)n-또는 -CH=CH-; n은 0, 1, 2 또는 3 ; Z는
Figure kpo00007
이며 R4, R5, R5a와 R6는 여러가지 치환체들을 나타낸다.
1984년 8월 2일 공개된 국제특허출원 제WO84/02903호는 하기 구조식을 갖는 메바로노락톤 유사체를 설명하고 있다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
1985년 5월 22일 공개된 유럽특허출원 EP-142, 146호는 하기 구조식을 갖는 메비노린-류 항과다콜레스테롤제의 옥소-유사체들을 설명하고 있다.
Figure kpo00010
(E는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -(CH2)3- ; Z는
Figure kpo00011
점선은 존재가능한 이중결합을 나타내며 0, 1 또는 2개의 이중 결합이 존재할 수 있다)
J. Med. Chem., 28, 347-358(1985)에서 G. E. Stokker등은 5-치환된 3,5-디하이드록시펜타노산과 그 유도체들의 제법과 시험을 보고하고 있다.
J. Med. Chem., 29, 159-169(1986)에서, W. F. Hoffman 등은 7-(치환된 아릴)-3,5-디하이드록시-6-헵테노(헵타노)산과 그 락톤유사체들의 제법과 시험을 보고하고 있다. 그들중 바람직한 화합물중의 하나는 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00012
J. Med. Chem., 29, 170-181(1986)에서 G. E. Stokker 등은 7-[3,5-디치환된(1,1'-비페닐)-2-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노산과 그 락톤의 합성을 보고하였다.
발표된 바람직한 화합물중 두 가지는 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00013
1986년 9월 23일 J. R. Wareing에게 특허허여된 미국특허 제4,613,610호는 하기 일반식을 가지며 과다지질단백질증과 아테롬성 동맥 경화증치료에 유용한 메바로노락톤과 그 유도체의 피라졸 유사체를 설명하고 있다.
Figure kpo00014
(이때 X는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH=CH- ; n은 0, 1, 2 또는 3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7과 Z는 여러 치환체들을 의미한다)
상기 언급된 특허 및 논문들중 어떠한 것도 본 발명 화합물의 제조가능성을 설명하거나 제시하지 못하였다. 본 발명 화합물에서 테트라졸기에 결부되는 독특한 구조적 특징은 상기 인용된 기술과는 상당히 다르며 효능적인 HMG-CoA활성을 나타낸다.
본 발명은 하기식을 가지며, 효소 3-하이드록시-3-메틸 글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제의 효능적인 억제제이며 과다콜레스테롤중, 과다지질단백질증 및 아테롬성 동맥경화증 치료에 유용한 신규 화합물을 제공한다.
Figure kpo00015
이때 R1, R2, R3, R4, R5와 R6, tet, n과 A는 후술하는 바와 같다. 본 발명은 또한 식(Ⅰ)화합물의 제조방법과 그 제조시 유용한 중간체들을 제공한다.
본 발명은 효소 HMG-CoA 리덕타제의 억제제이며, 과다콜레스테롤증, 과다지질단백질증, 아테롬성 동맥경화증 치료에 유용하며 하기 구조식의 신규에 테트라졸 화합물을 제공한다.
Figure kpo00016
이때, R1과 R4는 각각 별개로 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또느 트리플루오로메틸 ; R2, R3, R5와 R6는 각각 별개로 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 ; tet는
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
-OH 또는 =O, R8은 수소, 가수분해성 에스테르기 또는 비-독성 약학적 허용염을 이루는 양이온이다.
본 발명은 또한 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법과 그 제조시의 중간체들이 제공한다.
본문 및 청구범위에서 사용되는 ˝C1-4알킬˝, ˝C1-6알킬˝과 ˝C1-4알콕시˝는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시기를 의미한다.
바람직하게, 이 기들은 1 내지 4탄소원자를 함유하며, 가장 바람직하게는 1 또는 2탄소원자를 함유한다. 본문 및 청구범위에서 사용되는 치환체 ˝C1-4알콕시(저급)알킬˝에서 ˝(저급)알킬˝은 1 내지 4탄소원자를 갖는, 바람직하게는 2탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 다른 언급이 없는 한 ˝할로겐˝은 염소, 불소, 브롬과 요오드를 의미하며, ˝할라이드˝는 클로라이드, 브로마이드와 아이오다이드 음이온을 의미한다. ˝비독성의 약학적 허용염을 이루는 양이온˝은 나트륨, 칼륨, 칼슘과 마그네슘과 같은 비독성 알칼리금속염, 암모늄염과 트리알킬아민, 디벤질아민, 피리딘, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘과 카르복실산염을 생성시키기 위해 사용되는 다른 아민등의 비독성 아민과의 염을 의미한다. 다른 언급이 없는한, ˝가수분해성 에스테르기˝는 C1-6알킬, 페닐메틸과 피바로일옥시메틸과 같은 생리학적 조건하에 가수분해되며 생리학적으로 허용될 수 있는 에스테르기를 의미한다. 식(Ⅰ)의 화합물에서, 모든 이중결합은 트란스구조, 즉 (E)의 구조이다.
본 발명 화합물은 하나 또는 두개의 비대칭 탄소원자를 가질수 있으므로, 본 발명은 식(Ⅰ) 화합물의 거울상체와 부분입체 이성질체의 모든 형태를 포함한다. 두개의 비대칭 중심을 갖는 식(Ⅰ)의 화합물은 RR, RS, SR과 SS 거울상체의 4개 입체이성체를 생성할 수 있다. 특히, 3 및 5위치에서, 수산기를 갖는 두개 비대칭 탄소원자를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물은 (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R)과 (3S,5S) 입체이성체의 4가지로 가능한 입체이성체를 이룰 수 있다. ˝(+)-에리스로˝는 (3R,5S)와 (3S,5R) 거울상체의 혼합물을 포함하는 의미이며, ˝(+)-트레오˝는 (3R,5R)과 (3S,5S) 거울상체의 혼합물을 포함하는 의미이다. (3R,5S)와 같은 단일한 명칭을 사용하는 것은 거의 하나의 부분 입체이성체를 포함하는 의미이다.
식(Ⅰ) 화합물의 락톤 형태는 또한 4와 6위치에서 두 개의 비대칭 탄소원자를 가지며 그 결과의 4개 부분 입체이성체는 (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R)과 (4S,6S) 부분 입체이성체로 명명될 수 있다. ˝트란스˝락톤은 (4R,6S)아 (4S, 6R) 거울상체의 혼합물을 의미하며 ˝시스˝락톤은 (4R,6R)과 (4S,6S) 거울상체의 혼합물을 의미한다.
이성체 혼합물은 분별 결정화, 흡착 크로마토그래프화 또는 다른 적합한 분리방법들 등의 공지된 방법에 따라 각 이성체로 분리될 수 있다. 결과의 라셈체는 적합한 염-형성기들을 도입한후 광학적 활성 염-형성제와 부분입체이성체의 혼합물을 만들고, 그 혼합물을 부분입체 염으로 분리하고 그 분리된 염을 유리 화합물로 전환시킴으로써 안티포드로 분리될 수 있다. 가능한 거울상체의 형태는 편광성 고압력 액체 크로마토그래프 컬럼으로 분별화하여 분리될 수 있다.
식(Ⅰ) 화합물의 (+)이성체를 제조하는 것이 목적일때, 본 발명의 합성 (+)이성체는 당업자에게 널리 공지된 분할방법으로 분할될 수 있다. 예컨데, 이 일반적인 분류로 분할하는 방법에 대하여, A. K. Willard 등의, 1983년 3월 1일 특허원 미국특허 제4,375,475호는 라세믹 (+)트란스락톤을 과량의 d-(+)-α-메틸벤질아민(또는 해당 1-(-)-α-메틸벤질아민)으로 분할시키고, 그 결과의 두 개 부분입체 이성체 아민을 분리하며 그것을 예컨대 나트륨 염으로 가수분해시키는 것을 설명하고 있다. 그 결과의 염을 통상의 방법에 의해, 해당산, 에스테르와 락톤으로 전환시킬 수 있다. 바람직하게 식(Ⅰ) 화합물의 광학적 활성 거울상체는 입체선택적 합성방법에 의해 제조될 수 있는데, 그 일부가 본문에 설명되어 있다. 적합한 이성질체와 함께 광학적 활성시약을 사용하면 식(Ⅰ) 화합물의 목적거울상체를 얻을 수 있다.
식(Ⅰ)화합물이 원소분석에 의해 주로 확인되는 바에 의하면 여러양의 용매를 포함하는 것으로 나타나기 때문에, 본 발명은 식(Ⅰ) 화합물의 용매화합물을 포함한다. 몇가지 경우에는, 그 생성물은 순수한 용매화합물이나, 한편 다른 경우에는, 그 생성물이 외래의 용매를 보유하거나 또는 용매화합물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 용매화합물은 물이며, 가장 바람직하게는 1 내지 3몰의 물이다. 하기 실시예는 분석에 적합한 용매의 양을 제시하며 융점은 다른 언급이 없는한 용매화된 생성물의 것이다.
식(Ⅰ)의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, R5와 R6는 서로 별개로, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다. 더욱 바람직하게는 R1과 R4는 수소이며, R2, R3, R5와 R6는 서로 별개로 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며, 가장 바람직하게는 R1과 R4가 수소, R2, R3, R5와 R6은 서로 별개로 수소, 불소, 메틸 또는 메톡시이다. n이 0, 1 또는 2일때 바람직하며 더욱 바람직하게 n은 1이다. 바람직하게는 tet는 1H-테트라졸-5-일 또는 1-치환된-1H-테트라졸-5-일이다. 더욱 바람직하게는 tet는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 1-메틸에틸-1H테트라졸-5-일 또는 1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일이며 가장 바람직하게는, tet는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일이다. X가 -OH 또는 =O인것이 바람직하며 가장 바람직하게는 X는 -OH이다. 바람직하게는 R8은 수소, C1-6알킬 또는 약학적 허용 양이온이다. 가장 바람직하게는, R8은 약학적 허용 양이온, 특허 나트륨 또는 칼륨이다.
A가 수산기를 함유하는 두 개의 비대칭 탄소원자를 함유하는 식(Ⅰ)의 화합물에서 에리스로 이성체가 바람직하며(3R,5S)이성체가 가장 바람직하다. 락톤 형태에서 A가 두개의 비대칭 탄소원자를 함유하는 식(Ⅰ) 화합물에서, 트란스 이성체가 바람직하며 (4R,6S)이성체가 가장 바람직하다.
식(Ⅰ)의 화합물은 여러 방법에 의해, 바람직하게는 하기식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb) 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
이때 R1과 R4는 각각 별개로 수소, 할로겐, C1-4알킬,1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 ; R2, R3, R5와 R6는 서로 별개로 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며 ; R7은 C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬, (2-메톡시에톡시)메틸이거나 R7a이며, R7a는 트리페닐메틸이다.
식(Ⅱa)와 (Ⅱb)의 화합물은 임의로 치환된 벤조페논(Ⅲ)을 테트라 치환된 올레핀(Ⅳ)로 알콜 축합하고 테트라졸에스테르(Ⅴ)로 전환시킨후 테트라졸기를 알킬화하여 화합물(Ⅵ)와 (Ⅶ)에서 그 결과의 알콜(Ⅷ)과 (Ⅸ)의 연속적인 산화로써 에스테르기를 환원시켜 제조할 수 있다. (반응도식 1참조)
[반응도식 1]
Figure kpo00020
[반응도식1]
Figure kpo00021
반응도식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6와 R7은 상술한 바와 같다. 식(Ⅲ)의 임의로 치환된 벤조페논은 약 0℃에서 루이스산으로 촉매된, 카본테트라클로라이드중에서 염화 알루미늄과의 일반적이며 공지된 프리델 크래프트(Friedel Craft) 반응으로 제조될 수 있다. 많은 치환된 벤조페논은 공지되어 있으며, 그들의 제법은 기술상 공지되었거나 기타 다른 것들은 구입이 가능한 것 들이다. 예컨대 식(Ⅲ)의 많은 출발물질은G.Olah 등의 Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 3 Prat 1and2,Interscience Publishers, (New York, 1964)에 의해 공지되어 있다. 프리델 크래프트 반응은 벤조페논의 혼합물을 생성할 수 있으며, 그 혼합물은 통상의 기술로 분리될 수 있다.
식(Ⅲ)의 적합한 벤조페논은 빙초산과 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기용매를 함유하는 용매혼합물중에서, 촉매, 바람직하게는 β-알라닌의 존재하에 에틸 시아노 아세테이트로 처리될 수 있다. 그 반응은 용매의 환류온도에서 진행되며, 생성되는 물은 테트라 치환된 올레핀(Ⅳ)의 생성이 거의 완결될때까지 Dean-Stark트랩 또는 유사한 장치를 사용하여 공비증류로써 제거한다. 화합물(Ⅳ)에서 니트릴기는 그 용매의 환류온도에서 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 유기용매중에서 아지도트리부틸스타난으로 반응을 수행하여 화합물(Ⅴ)의 헤테로시클릭 테트라졸기로 전환시킨다.
식(Ⅴ)의 1H-테트라졸 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 여러가지 알킬화제로 알킬화 시킬 수 있다. 따라서, 식(Ⅴ)의 1H-테트라졸은 비-반응성 용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르와 N,N-디메틸포름아미드 또는 그 혼합물등의 강 염기로 약 -30℃ 내지 50℃의 온도에서 처리하고, 알킬화제, 예컨대, 요오드화메틸, 요오드화에틸, 브로모트리페닐메탄 등으로 또는 황산과 같은 강산의 존재하에 이소부틸렌으로 처리할 수 있다. 그 온도는 결정적이지 않으며, 사용되는 알킬화제에 따라 달라진다. 이 비-특이성 알킬화는 알킬화된 생성물의 이성질체 혼합물을 생성하며, 이것은 결정화 및 크로마토그래프와 같은 통상의 과정으로 분리되어 목적의 1-치환된 테트라졸 화합물(Ⅵ)와 2-치환된 테트라졸 화합물(Ⅶ)를 제공한다.
당업자는, 사용되는 특정 알킬화제와 반응조건을 결합하여 하나의 유력한 이성체를 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 예컨대, R1과 R4가 파라-불소이며, R2, R3, R5와 R6가 수소인 식(Ⅴ)의 화합물인 경우, 이소부틸렌으로 화합물(Ⅴ)를 알킬화시키면 실시예 32에서와 같이 주로 2-이성체 테트라졸을 생산하게 된다. 또 다르게는, 알킬화 반응의 조건이 약 1:1 내지 5:1로 변화되는 비율로 목적의 테트라졸(Ⅵ)와 (Ⅶ)를 생산하도록 변화될 수 있다. R7이 수소인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여 트리페닐메틸과 같은 보호기로 화합물(Ⅴ)를 알킬화시키는 것이 바람직하다. 이 경우, 화합물(Ⅶ)의 2-이성체는 실시예 106에서와 같이 제조한다. 보호기의 제거로써 R7이 수소인 식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다. 따라서, 알킬화된 생성물 (Ⅵ)과 (Ⅶ)의 상대적인 양은 반응 조건과 사용된 시약에 의해 좌우된다.
식(Ⅵ)과 (Ⅶ)의 테트라졸 에스테르는 혼합물로서, 또는 바람직하게는 각각, 통상의 표준방법에 따라 알콜(Ⅷ)과 (Ⅸ)로 분리된 후 전환될 수 있다. 하나의 반응 경로에 따라서, 식(Ⅵ)의 화합물은 염기가수분해, 즉 수산화 리튬, 수산화칼륨, 수산화 나트륨과 같은 통상의 방법에 의해 일차로 가수분해된다. 그 결과의 산(실시예 5)은 환류온도에서 염화메틸렌중의 염화옥살릴과 같은 시약과 반응시켜 염화아실(실시예 6A)로 전환시키고, 그것을 -78℃에서 테트라하이드로푸란중의 환원제, 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 식(Ⅷ)의 알콜을 얻는다. 식(Ⅸ)의 알콜은 식(Ⅶ)의 에스테르로부터, 에스테르(Ⅵ)를 알콜(Ⅷ)으로 전환시키기 위해 사용한 일련의 유사한 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 또 다르게는, 더욱 바람직하게는, 알콜(Ⅷ)과 (Ⅸ)는 염화메틸렌과 같은 비-환원성 불활성 용매중에서 디이소부틸알루미늄과 같은 환원제로써, 저온, 바람직하게는 약 -78℃에서 환원시키는 일단계 반응으로 제조될 수 있다.
구조식(Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 알릴 알코올의 혼합물은 비반응성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중의 주변온도에서 피리디늄 클로로크로메이트등과 같은 종래의 산화제를 사용하여 용이하게 산화시킬 수 있다. 특히, 구조식(Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 각 알릴알코올을 각각 상기와 같은 방법으로 산화시켜 구조식(Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 당해 알릴알데히드를 제조할 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 여러가지 다른 반응도식에 따라 여러종류의 신규 중가체를 거쳐서 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 화합물로 부터 제조할 수 있다. n이 0, 1 또는 2인 구조식(Ⅰ)의 화합물 제조방법에는 3개의 신규 알데히드 중간체가 필수적으로 포함되어야 한다. 즉 n=0인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하려하는 경우에는, 구조식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 화합물을 상기한 바와 같이 적합한 음이온 알킬화 시킨다. 그러나, n=1 또는 2인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하려 하는 경우에는, 적합한 위티히 반응을 행하여 반응도식 2 및 3에 각각 도시한 바와 같이 1-이성질체에 필요한 균질 알데히드(Ⅹ) 및 (ⅩI)와 2-이성질체에 필요한 알데히드(ⅩII) 및 (ⅩIII)을 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
반응도식 2 및 3에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 전술한 바와 같으며 R7은 트리페닐메틸인 R7a와 같다. 예를들면, 반응도식 2에 있어서, 구조식(Ⅱa)의 알릴알데히드는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄등의 비반응성 용매중에서 트리페닐 포스포 닐리덴 아세트 알데히드로 처리할 수 있다. 반응의 온도는 제한되어 있지 않으며, 주위온도 내지 용매의 환류온도에서 행할 수 있다. 반응조건 및 구조식(Ⅱa)의 화합물의 당량수에 대한 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드의 사용당량수는 제한되어 있음에 주의해야 한다. 위티히시약 1당량 보다 다소 많이 사용하였으나 반응조건, 예를들면 시간, 온도, 첨가방식등을 주의하여 제어하지 않은 경우에는 디엔알데히드(X) 및 트리엔 알데히드(ⅩI)의 혼합물을 제조할 수 있다. 알데히드(Ⅹ)와 (ⅩI)의 비는 사용하는 반응 조건에 따라 다르다. 본 발명의 특정 실시예 중 실시예 8에서는 일반구조식(Ⅱa)의 당해 알데히드로부터 그 비율이 약 9 : 1인 일반구조식(Ⅹ) 및 (ⅩI)의 알데히드를 제조한다. 또한, 위티히반응은 1당량 미만의 위티히시약을 사용하여 선택적 반응과 화합물의 분리를 행함으로써 대부분의 디엔알데히드(Ⅹ)를 제조할 수 있다. 예를들면, 실시예 69에 설명한 바와 같이 1/2당량의 위티히시약을 사용하여 용이하게 분리할 수 있는 소정의 디엔 알데히드(Ⅹ)와 미반응알데히드(Ⅱa)를 제조할 수 있다. 반응은 실시예 77에 설명한 바와 같이 통제된 조건하에서 약 1당량의 위티히시약으로 행하여 균질의 트리엔알데히드가 NMR에 의해 검출되지 않을 정도의 소정 디엔알데히드(Ⅹ)를 제조할 수 있다.
그러나, 구조식(ⅩI)의 트리엔 알데히드를 제조하려 하는 경우에는, 구조식(Ⅱa)의 알데히드를 적어도 2당량의 위티히시약과 반응시키거나, 디엔 알데히드(X)를 부가 당량의 위티히시약과 반응시켜서 구조식(ⅩI)의 트리엔 알데히드를 제조할 수 있다. n이 1 또는 2인 균질의 소정 알데히드(Ⅹ) 및 (ⅩI)의 제조는 각각 적당량의 위티히시약과 반응 조건을 이용함으로써 필요에 따라 제어할 수 있다.
구조식(Ⅱb)의 알데히드에서 당해 균질의 구조식(ⅩII)의 디엔 알데히드와 구조식(ⅩIII)의 트리엔 알데히드로의 전환은 반응도식 3에 도시한 바와 같이 구조식(Ⅹ) 및 (ⅩI)의 알데히드 제조시에 설명한 것과 동일한 공정으로 제조할 수 있다. 반응 도식 2 및 3의 비닐알데히드는 용이하게 분리할 수 있으나 다른 것들은 보다 어렵다. 본 발명에서 사용하는 크로마토그래피장치에 의해 알데히드의 분리가 곤란한 특정 경우에 있어서는, 알데히드, 예를들면 알데히드(Ⅹ)와 (ⅩI)의 혼합물을 디엔 및 트리엔의 분리를 크로마토그래피법 또는 다른 종래기술에 의해 용이하게 행할 수 있는 다음 단계에 사용한다.
X가 -OH인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 4에 도시한 일반적인 반응 공정에 의해 구조식(Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅹ), (ⅩI), (ⅩII) 또는 (ⅩIII)의 화합물로 부터 제조할 수 있다. 반응도식 2 및 3의 모든 알데히드를 하나의 구조식으로 결합하기 위해서 n이 0, 1 또는 2이고 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 상술한 정의와 같은 구조식(ⅩⅣ)의의 화합물로 표시한다.
Figure kpo00023
반응도식 4에 있어서, R9가 메틸, 에틸 및 t-부틸에스테르 등의 가수분해성 에스테르기인 구조식(ⅩⅤ)의 중간체는 실시예 10 및 90에 설명하는 바와 같이 원상태로 발생된 아세토 아세테이트 에스테르의 2가 음이온과 반응시켜서 구조식(ⅩⅣ)의 당해 알데히드로부터 제조할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 -40℃의 저온의 테트라히드로푸란과 같은 불할성 유기용매 중에서 반응이 완료될 때까지 수행할 수 있다. 구조식(ⅩⅤ)의 화합물을 구조식(ⅩⅣ)의 알데히드 혼합물로 부터 제조하는 경우에는, n이 1 및 2인 구조식(ⅩⅤ)의 화합물의 분리를 종래 기술에 의해 이 단계에서 용이하게 행할 수 있다.
구조식(ⅩⅤ)의 케톤에스테르는 케톤라디칼을 공지의 환원제, 예를들면 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 디시아밀보란, 디보란, 암모니아보란, t-부틸아민보란, 피리딘보란, 리튬트리-s-부틸보로히드라이드 또는 카르복실에스테르라이칼을 환원 또는 가수분해하지 않는 다른 유사한 환원제로 환원시킴으로써 구조식(Ⅰa)의 디히드록시에스테르로 환원시킬 수있다. 환원반응은 2단계의 입체특이성 반응에 의해 입체특이성방식으로 행하여 구조식(Ⅰ)의 화합물의 대표적인 에리트로 이성질체의 제조를 최대화하는 것이 바람직하다. 구조식(ⅩⅤ)의 화합물의 입체특이성 환원은 약 -70℃ 내지 약 주위온도에서 삼치환된 알킬보란, 바람직하게는 트리에틸보란, 또는 알콕시디알킬보란, 바람직하게는 메톡시 디에틸보란 또는 에톡시디에틸보란으로 행한다. 이어서, 제조된 복합물을 약 -50℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 1,2-디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란등의 불활성유기용매중에서 나트륨 보로히드라이드로 환원시킨다. 이어서, 메탄올을 첨가하여 반응을 완료시킨다. 입체특이성 환원에 의해 제조된 구조식(Ⅰa)의 화합물은 에리트로 구조에 히드록시기를 갖는 2개의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 즉, 본 발명에 사용하는 조건하에서 케톤 라디칼을 환원시킴으로써 대부분의 구조식(Ⅰa) 화합물의 에리트로 이성질체와 소량의 바람직하지 않은 트레오 이성질체가 제조된다. 제조된 에리트로-트레오 이성질체의 비는 사용하는 특정 화합물과 반응조건에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 이 비율은 약 9 : 1 내지 9.8 : 0.2이다. 그러나, 비특이성 환원반응을 이용하는 경우에는 1 : 1의 이성질체 혼합물이 제조된다. 이성질체의 혼합물은 종래기술로 분리 및 정제할 수 있고, 이어서 종래방법으로 일반구조식(Ⅰ)의 화합물로 환원시킬 수 있다.
Figure kpo00024
로 정의되고, X가 -OH이며, R8이 수소(Ⅰc), 가수분해성 에스테르기(Ⅰa) 또는 무독성 약학적 허용염을 형성하는 양이온 (Ⅰb)인 구조식(Ⅰ)의 화합물과, A가 락톤의 형태(Ⅰd)인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 제조할 수 있으며, 경우에 따라서는 반응도식 5에서와 같이 상호변환시켜도 된다.
Figure kpo00025
반응도식 5에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, tet 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고, R7는 가수 분해성 에스테르기이며, M0는 양이온이다. 구조식 Ⅰa는 화합물로부터 구조식 Ⅰb의 화합물의 제조는 테트라히드로퓨란, 에탄올 및 메탄올 등과 같은 유기용매중에서 0℃ 내지 약 50℃ 의 온도로 수산화나트륨 수산화칼륨 및 수산화리튬등의 염기를 사용한 염기성 가수분해에 의하여 수행하는 것이 바람직하다. 양이온의 형태는 일반적으로 사용된 수산화물의 대응 양이온에 의해 결정되지만, 경우에 따라서 상기 양이온은 이온교환수지처리에 의하여 다른 양이온과 교환될 수도 있다.
구조식 Ⅰc의 화합물은 종래의 락톤 화법, 예를 들면 산을, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌등의 불활성 유기용매 중에서 가열하거나, 생성된 수분을 공비적으로 제거하거나 또는 구조식 Ⅰc의 화합물을 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르 또는 메틸렌 클로라이드 등의 불활성 유기용매 중에서 예를들면 NaSO4, MgSO4또는 분자체 등과 같은 건조제의 존재하에 P-톨루엔 술폰산 등과 같은 산으로 처리함으로서 구조식 Ⅰd의 대응락톤으로 고리화 시킬수 있다.
락톤화는 카르복실기를 테트라히드로 푸란등의 불활성 유기 용매중에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트중에서 상기 실시예의 카르보디이미드를 사용하여 주변온도하에 행하여서 구조식 Ⅰd의 락톤을 제조하는 것이 바람직하다. 히드록시기를 함유하는 2개의 탄소원자의 상대적인 입체 화학적 구조가 구조식 Ⅰc에서 에리트로로 설정되면, 락톤화에 따라 구조식 Ⅰd의 바람직한 트랜스락톤이 제조되고, 그렇지 않을 경우에는 락톤화에 의하여 트랜스락톤 및 시스락톤의 혼합물이 제조된다.
구조식 Ⅰd의 락톤을 경우에 따라서 염기 또는 산으로 가수분해하여 구조식 Ⅰd 또는 구조식 Ⅰc의 화합물을 제조할 수도 있고 알콜의 존재하에 락톤을 가수분해하여 구조식 Ⅰa의 화합물을 제조할 수도 있다.
치환기 A의 정의에 있어서 X가 =0인 구조식 Ⅰ의 화합물은 구조식 ⅩⅣ의 적당한 알데히드를 반응도식 6에서와 같이 구조식 ⅩⅣ의 인산염화합물과 반응시켜서 제조할수도 있다.
Figure kpo00026
반응도식 6에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, tet 및 n은 앞에서 정의한 바와같고, R9는 가수분해성 에스테르기이다. 구조식 Ⅰe의 화합물의 제조는 반응도식 6에 예시한 바와 같이 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성유기 용매중에서 0℃ 내지 용매의 환류온도하에 바람직하게는 주변온도하에 적절한 유기염의 존재하에 행할수도 있다. 적절한 유기염으로서는 트리에틸아민, N-메틸모르포린 N-메틸피페리딘, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2] 옥탄(˝DABCO˝ 1,8-디아자바이시클로[5.4.0] 운덱-7-엔(˝DBU˝), 1,5-디아자바이시클로 [4. 3.0]논-5-엔(˝DBN˝)등과 같은 3차아민이 있다. R9이 가수분해성 에스테르기인 구조식 Ⅰe의 화합물은 경우에 따라서 종래의 방법에 따라 가수분해 시킴으로써 반응도식 5에서 예시한 바와 같이 R9가 R8로 변환된 구조식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수도 있다. 다른 반응공정에 있어서, n이 1이고, X가 -OH이고, tet가 1-메틸-1H-테트라졸-5-일인 구조식Ⅰ의 화합물의 바람직한 실시예는 반응도식 7에서 설명한 절차에 따라 제조해도 된다.
Figure kpo00027
반응도식 7에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기 정의와 같고, R9는 가수 분해성 에스테르기이고, R10는 t-부틸 디페닐실릴이며,
Figure kpo00028
(식중, R12는 C1-4알킬이고, R13은 비치환 또는 1 또는 2개의 C1-4알킬 또는 클로로치환체로 치환된 페닐이고, X는 브로모, 클로로 또는 요오드이다)이다. 1987. 2. 25자 미합중국 특허 출원 제018,558호 및 본 발명자와 NeelaKantan Balasubramanian 및 Peter J. Brown에 의해 본원과 동일한 출원된 부분연속 출원(CT-1890A)에 개시된 구조식(ⅩⅦ)의 포스포늄염 또는 구조식(ⅩⅦ)이 포스포네이트는 Tetrahedron Letters, 25, 2435(1984) 및 미합중국 특허 제4,571,426호에 개시된 공정에 따라 제조할 수 있는 구조식(ⅩIⅩ)의 실릴보호알데히드와 반응시켜서 구조식(ⅩⅨ)의 실릴보호화합물로 제조할 수 있다. 이 반응은 리튬 디이소프로필 아미드, n-부틸리튬 또는 칼륨 t-부톡시드등과 같은 강염기 존재하에 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 테트라 히드로푸란 및 N,N-디메틸포름 아미드 등의 불활성 유기용매 중에서 행할 수 있다. 이어서 구조식 ⅩIX의 화합물을 48% 히드로플루오로산 등과 같은 공지의 방법, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴등의 불활성 유기용매중에서 용이하게 탈실릴화 시킴으로써 구조식 Ⅰf의 에리트로 화합물 및 구조식 Ⅰa의 화합물의 보다 바람직한 실시예를 제조할 수 있다. R8치환기는 상술한 반응도식 5에 예시한 바와 같이 R8치환기로 변환시켜도 된다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 한가지 입체 이성질체를 제조하려고 하는 경우에는, 광학적으로 순수한 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다. X가 -OH인 구조인(Ⅰ)의 화합물중 한가지 이성질체를 제조하는데 사용할 수 있는 여러가지 공정은 반응도식 8, 9 및 10에 예시한다.
Figure kpo00029
인 구조식(Ⅰ) 화합물중 가장 대표적인 이성질체는 (3R,5S)이성질체이고,
Figure kpo00030
인 구조식(Ⅰ)의 화합물중 가장 대표적인 이성질체는(4R,6S)이성질체이다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 5에 도시한 바와 같이 상호 변환 될수 있어야 하기 때문에 A는 상기 정의중 한가지 만으로 정의되어야 한다. 광학적으로 순수한 출발물질의 사용방법을 예시하기 위해서, 3가지 합성공정에 의한 구조식(Ⅰf)의 화합물의 (3R,5S)이성질체와 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물의 대표적인 실시예의 제조방법을 반응도식 8, 9 및 10에 도시한다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
반응도식 8에 있어서, R1, R2, R3, R3, R5, R6은 상기 정의와 같고 R40은 t-부틸디페닐 실릴이다. 출발물질(ⅩⅩ) 및 (ⅩⅩII)는 공지되어 있으며 이들의 제조방법은 Tetrahedron Letters, 23, 4305(1982) 및 미합중국특허 제4,613,610호에 각각 개시되어 있다. 구조식(ⅩⅦ) 또는 구조식(ⅩⅦa)의 화합물은 불활성 유기용매 중에서 구조식(ⅩⅩ)의 화합물과 반응시켜서 구조식(ⅩⅩI)의 화합물을 제조하고 이어서 아세트산, 테트라히드로푸란과 물을 함유하는 용매 혼합물 중에서 산으로 가수분해한 후 에틸렌 클로라이드 중에서 피리디늄 클로로크로메이트로 마일드산화 시켜서 구조식 (ⅩⅩIII)의 소정의 트랜스-락톤을 제조할 수 있다. 또한, 구조식(ⅩⅩIII)의 트랜스-락톤은 구조식(ⅩⅦ)의 화합물과 구조식(ⅩⅩII)의 화합물을 축합시켜서 직접 제조할 수도 있다. 아세토니틀릴 중의 48%히드로플루오르산 바람직하게는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드에 의한 탈실릴화 반응에 의해서 구조식(Ⅰg)의 화합물의 (4R,6S)대장체를 제조할 수 있고, 필요에 따라서 구조식 Ⅰf의 화합물의 (3R,5S)대장체로 변환시킬 수도 있다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
제2의 입체특이성 공정은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 상기 정의와 같고, R9가 가수분해성 에스테르기이며, R10이 t-부틸디메틸 실릴인 반응도식 9에 도시한다. 구조식(Ⅹa)의 디엔알데히드는 나트륨 시아나이드로 처리하여 제조된 시아노히드린을 구조식(ⅩⅩⅣ)로의 테트라히드로피라닐(THP)로 변환시킬 수 있다. 구조식(ⅩⅩⅥ)의 화합물은 먼저 n-부틸 리튬등과 같은 강염기로 처리된 구조식(ⅩⅩⅣ)의 화합물을 구조식(ⅩⅩⅤ)의 요오도 에스테르와 반응시켜서 제조할 수 있다. R10이 t-부틸디메틸실릴이고 R9가 메틸인 광학적으로 순수하게 보호된 요오드 히드린(ⅩⅩⅤ)의 제조방법은 Tetrahedron Letters, 25, 2951(1985)에 개시되어 있다. 산가수분해에 의해 보호기를 제거하여 구조식(ⅩⅩⅦ)의 케토-알콜을 제조할 수 있다. 상술한 바와 같이 나트륨 보로히드라이드-트리에틸보란 또는 나트륨 보로히드라이드-알콕시디알킬보란을 사용하는 구조식(ⅩⅩⅦ)의 화합물의 입체특이성 환원 방법은 5-케토기를 소정의(5S)입체 화학적으로 환원시켜 구조식(Ⅰf)의 화합물의 (3R,5S)대장체를 제조하는데 이용할 수 있다. 즉 반응도식 9는 3-위치에 적당히 치환된 탄소원자를 제공하는 광학적으로 순수한 출발물질(ⅩⅩⅤ)을 사용하여 5-케토작용기의 입체특이성 환원을 행함으로써 구조식(Ⅰ)의 화합물의 (3R,5S) 이성질체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00035
Figure kpo00036
세번째의 입체특이적 경로가 반응도식 10에 도시되어 있으며 여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R9는 전술한 정의와 동일하다. 식 ⅩⅩⅧ의 출발 물질은 공지된 것이며 그의 제법은 Tetrahedron Letters, 25, 5031(1984)에 개시되어 있다. 식 ⅩⅩⅧ의 화합물은 먼저 비친핵성 염기로 처리되며, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중의 리튬 디이소프로필 아미드가 바람직한 비 친핵성 염기이고, 이렇게 제조된 에놀레이트를 식 Ⅹa의 알릴성 알데히드와 반응시켜 식 ⅩⅩⅨ의 트리페닐 에스테르를 제조한다. 식 ⅩⅨ의 화합물이 메탄올 중의 소듐 메톡시드로 처리되면 식 ⅩⅩⅩ의 메틸에스테르가 분리될 수 있다. 식 XXX의 메틸 에스테르를 리튬 디이소프로필-아미드와 같은 비친핵성 염기로 발생시킨 3차-부틸 아세테이트의 음이온과 반응시켜 식 XXXI의 케토 에스테르를 제조했다. 선택적으로는 식 XXXI화합물의 제법은 직접 식 XXIX의 트리페닐 에스테르를 t-부틸 에스테르의 음이온으로 처리함으로써 수행될 수도 있다. 산출된 식 XXI의 케토 작용기를 소듐보로 하이드라이드-트리에틸보란 또는 소듐 보로 하이드라이드 알콕시디알킬보란을 사용하여 선택적인 입체특이적 환원 반응을 실시하면식 Ⅰf 화합물의 (3R,5S)엔안티오머를 제조할 수 있다. 따라서 반응도식 10은 임의로 순수 3-케토 작용기를 직접 입체 특이적으로 환원시킴으로써 5위치에 적절하게 치환된 탄소원자를 제공하는 임의로 순수한 출발물질 XXVIII를 사용함으로써 식 I 화합물의 (3R,5S)이성체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 기술하는 특정 실시예에서 R1및 R4는 플루오로이고 R2, R3, R5및 R6은 수소이며, 거의 (3R,5S) 엔안티오머인 식 Ⅰ 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체화에서 식 Ⅰ의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure kpo00037
상기식에서, R1및 R4는 각각 개별적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로 메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6은 각각 개별적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 : n은 0부터 2까지의 정수이고 ;
Figure kpo00038
R7은 수소,C1-4알킬, C1-4알콕시 -(저급)알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸이고 ; X는 -OH 또는 =0이며 ; R8은 수소, 비독성 약학적 허용염을 제조하기 위한 양이온 또는 가수분해성 에스테르기이다.
본 발명의 더욱 바람직한 다른 구체화에 있어서 식 I의 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
Figure kpo00039
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고 ; R7은 C1-4알킬이며 ; R8은 수소, C1-6알킬 또는 비독성 약학적 허용염을 제조하기 위한 양이온이다. 특히 바람직한 구체화에서 R7은 메틸이다.
본 발명의 더욱 바람직한 다른 구체화에 있어서 식 Ⅰ의 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
Figure kpo00040
상기식에서 R1, R2, R3, R5및 R6는 각각 개별적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고 ; R7은 C1-4알킬이다. 특히 바람직한 구체화에 있어서 R7은 메틸이다. 전술한 바와 같이 바람직한 본 발명의 화합물들은 다음과 같다.
(a) 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트
(b) 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(c) 소듐 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
(d) 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산의(3R,5S)엔-안티오머 또는 비독성 약학적 허용 염.
(e) 소듐 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
(f) 트란스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온.
(g) 트란스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H)-테트라졸 -5-일)1,3-부타디에닐]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온의 (4R,6S)엔안티오머.
(h) 11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8,10-운데카트리엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(i) 소듐 11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10-(1-메틸- 1H -테트라졸 -5-일)-6,8,10-운데카트리에노에이트.
(j) 트란스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸-2H-테트라졸 -5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-)히드록시-2H-피란-2-온.
(k) 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-메틸-2H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(l) 소듐 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-메틸-2H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
(m) 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-5-옥소-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(n) 소듐 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-5-옥소-6,8-노나디에노에이트.
(o) 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)- 1H-테트라졸 -5-일]-6,8-노나디에노이트.
(p) 소듐 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H -테트라졸 -5-일]-6,8-노나디에노에이트.
(q) 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸 -5-일]-6,8-노나디에노이트.
(r) 9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸- 1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(s) 소듐 9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
(t) 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-에틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(u) 소듐 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-에틸-1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
(v) 9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(w) 소듐 9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
(x) 9,9-비스-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(2-메톡시에톡시)-메틸-1H-테트라졸 -5-일]-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(y) 소듐 9,9-비스-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(2-메톡시 에톡시)메틸-1H-테트라졸 -5-일]-6,8-노나디에노에이트.
(z)9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H -테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(aa) 소듐 9,9-비스-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1 -메틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
(bb) 9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디엔산 또는 비독성 약학적 허용염.
(cc) 소듐 9,9-비스-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1 -메틸-1H-테트라졸 -5-일)-6,8-노나디에노에이트.
본 발명의 다른 일부로서, 본 발명은 식 XIV의 신규 중간 화합물을 제공한다.
Figure kpo00041
상기식에서, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6은 각각 따라 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며 ; tet는
Figure kpo00042
이고 ; n은 0부터 2까지의 정수이며, R7은 C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬, (2-메톡시 에톡시)메틸 또는 트리페닐 메틸인 R7a이다.
바람직한 구체화에 있어서, 식 XIV의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure kpo00043
상기식에서, R1및 R4는 각각 따로 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6은 각각 따로 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며 ; n은 0 내지 2까지 정수이고 ; R7은 C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬 또는 (2-메톡시 에톡시)메틸이다.
더욱 바람직한 구체화에 있어서, 식 XIV의 화합물은 하기의 구조식을 갖는다.
Figure kpo00044
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 따로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이며 ; R7은 C1-4알킬이다. 특히 바람직한 구체화에 있어서 R7은 메틸이다.
다른 바람직한 구체화에 있어서 식 XIV의 화합물은 하기 식을 갖는다.
Figure kpo00045
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 따로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고 ; R7은 C1-4알킬이다. 특히 바람직한 구체화에 있어서 R7은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 일부로서, 본 발명은 하기식 XV로 표시되는 신규의 중간 화합물을 제공한다.
Figure kpo00046
상기식에서 R1및 R4는 각각 따로 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6은 각각 따로 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며 ; n은 0 부터 2까지의 정수이고 ; tet는
Figure kpo00047
이며 ; R7은 C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬, (2-메톡시에톡시)메틸 또는 트리페닐 메틸인 R7a이고 ; R9는 가수분해성 에스테르기이다.
바람직한 구체화에 있어서 식 XIV의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure kpo00048
상기식에서 R1및 R4는 각각 따로 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 따로 수소, 할로겐, C1-4알콕시이며 ; n은 0부터 2까지 정수이고 R7은 C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬 또는 (2-메톡시 에톡시)메틸이며, R9는 가수분해성 에스테르기이다.
더욱 바람직한 구체화와에 있어서 식 XV의 화합물은 하기 구조식으로 표시된다.
Figure kpo00049
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 따로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 메톡시이며 ; R7은 C1-4알킬이다. 특히 바람직한 구체화에 있어서, R7은 메틸이다.
식 I의 화합물은 2-히드록시-3-메틸 글루타릴 코엔자임 A(HMG-CoA) 효소의 경쟁적 억제제(competitive inhibitors)이며, 이 효소는 콜레스테롤 생합성에 있어서 속도 제한 효소이기 때문에 이 화합물은 인체를 비롯한 동물에 있어서 콜레스테롤 생합성의 선택적 억제인자로 작용한다. 결국 이 화합물들은 고콜레스테롤혈증, 과지방단백질증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용하다.
식 I 의 화합물의 생물학적 활성도는 다음 세가지의 다른 생물학적 시험법을 통해 증명되었다.
시험 A 마이크로좀의 HMG-CoA리닥타제(reductase)의 시험관내 억제
완전히 활성화된 마이크로좀 형태로 쥐의 간에 존재하는 HMG-CoA리덕타제(서브유니트의 분자량은 약 100,000달톤)를 Parker등에 의해 Biochem. Brophys Res. Commun., 125, 629-635(1984)에 기술된 방법으로 제조하고, 분석을 위한 효소원으로 사용했다. HMG-CoA 리덕타제 활성도는 필수적으로 Shapiro 등에 의해 Biochem. Biophys. Acta., 370-369-377(1974)에 기술된 방법과 내부 표준 물질인 3H-메발로노락톤을 분석 종료후 첨가시킨것 외에는 Ingebritsen 및 Gibson에 의해 Meth. Enzymol. 71, 486-497(1981)에 기술된 변형 방법으로 측정되었다. 이 방법에서 효소는 NADPH 존재하에 기질인 [3-14C]-HMG-CoA로부터 생성물인14C-메발로네이트가 형성되는 것을 측정함으로써 분석되었다.14C-메발로네이트는 그것의 락톤으로 전환된 후, 내부 표준물질로 3H-메발로노락톤 존재하에 실리카 박층 크로마토그래피(Whatman LK5D, 50:50벤젠 : 아세톤으로 전개시킴)시켜 분리하였다. 분석은 생성물 형성이 시간 및 효소 농도에 대해 비례 관계가 되는 조건하에서 실시되었다.
리덕타제 억제정도를 측정하기 위해 시험 화합물들은 물 또는 디메틸 술폭시드에 용해시키고 완충제 A(50mM이미다졸-HCl, 250mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 5mM DTT, 20μM로 이펩틴, pH=7.2)로 희석시킨뒤, 이를 마이크로좀의 수용액(완충제 A중에 80-100㎍단백질)과 함께 배양시키고 난 후(d, 1-[3-14C]-HMG-CoA(0.33mM, 2.0dpm/피코몰) 및 NADPH(3.0mM)을 가했다. 표 1내의 각 화합물에 대한 50% 억제농도(IC50)는 효소 활성도와 억제제의 농도의 로그값에 대한 퍼센트 감소도(대조용으로부터)를 나타내고 있는 반비례 선으로 부터 계산되었으며 최소한 각 시험 화합물에 대해 4개의 희석액을 2차례씩 분석하여 측정했다.
[표 1]
Figure kpo00050
시험 B 분리된 헤파토 사이트 콜레스테롤 생합성 분석
콜레스틸아민 함유 음식 또는 정상 음식을 콜라겐아제 살포방법(Seglen에 의해 Methods in Cell Biology(D. Prescott편집) Vol 13, 페이지 79, 83, Academic Press 뉴욕(1976)에 기술한 방법)을 이용하여 먹인 수컷 비스타 쥐(180-280g)로 부터 이상 발육세포 조직의 헤파토사이트를 분리해 내었다.
세포 표본 제조는 생존성(트리판 블루 베제)이 90%이상일때만 사용하였다. 콜레스테롤 합성은 헤파토사이트에 의해 [3H]-물로 부터 전체(세포+배지)3β-히드록시스테롤 내로 3H가 투입되는 정도를 Ingebritsen 등에 의해 J. Biol, Chem., 254, 9986-9989(1979)에 기술된 방법으로 측정했다. 헤파토사이트 스테롤과 지질은 Kates에 의해 Techniques in Lipidology(M. Kates, 편집) 페이지 349, 360-363 North Holland Publ Co., Amsterdam, 1972에 기술된 방법의 변형법으로 분리해 내었다. 스테롤을 분리하기 위해 세포를 메탄올 : 콜로로포름 : 물(2 : 1 :0.8)로 추출하고 클로로포름상을 분리해낸뒤 벤젠으로 추출하여 잔량의 물을 제거하고 질소 대기하에서 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 : 물(9 : 1)중의 0.30N NaOH로 75℃에서 비누화시켰다. 알카리성 혼합물을 석유 에테르로 3회 추출하여 비 비누화성 지질인 유리 콜레스텔롤 및 최최로 에스테르화된 지질을 얻었다. 이 추출물을 캐리어 콜레스테롤(0.9㎎) 및 10% 벤젠의 존재하 질소 대기중에서 건조시키고 잔류물을 아세톤 : 에탄올(1 : 9)에 용해시켰다. 최종적으로 3β-히드록시스테롤을 과량의 디기토닌(digitonin)으로 침전시켜 얻은 침전물을 아세톤으로 디기토닌(digitonin)으로 침전시켜 얻은 침전물을 아세톤으로 세척하고 질소 대기하에서 건조 시킨후 톨루엔 : 메탄올(1 : 9)에 용해시켰다. 3H로 표지된 스테롤을 액체 신틸레이션(liquid scintillation)으로 정량하고 카운팅 효율로 보정했다. 몇몇 시험법에서14C-콜레스테롤은 회수 지수로서 최초 추출에 첨가하여 80±3%로 평균되었다.
콜레스테롤 합성의 억제정도를 측정하기 위해 새로 분리된 세포의 이배수 또는 삼배수를 중탄산염과 HEPES완충제(pH 7.35)에 2%소의 혈청 알부민을 포함한 Eale의 최소 필수 배지내에 95% O와 5%CO대기하에서 현탁(2.0ml 중에 100㎎(세포 순중량)시켰다. 세포는 나트륨염의 수용액 또는 락톤의 디메틸 술폭사이드 용액으로 첨가시킨 시험 화합물의 용액내 또는 그 용액이 없는 상태로 10분간 예비 배양시켰다. 대조용은 기초제만으로 처리하였다. [3H]-물(기초제 배양 부피 ml당 10mCi) 또는 2-14C-초산염(배양부피 ml당 0.5μCi)를 각각에 가하고 세포를 60분간 37℃에서 일정하게 진탕 배양시켰다. 이 조건은 스테롤내에14C 또는 트리티윰이 시간에 비례하여 투입되게 된다. 표 2에 나타낸 시험 화합물에 의한 스테롤합성은 억제에 대해 IC50값은 최소한 4가지 농도의 억제제를 사용하여 측정된 억제 %(대조용과 비교하여)와 농도의 로그값에 대해 반비례 곡선으로 부터 계산된 것이다. 또한 시험 B는 콜레스테롤의 세포내 합성을 억제하는 시험 화합물의 활성을 측정한 것이다.
[표 2]
Figure kpo00051
시험 C 쥐내에서의 생체내적으로 긴급 콜레스테롤 생합성의 억제
수컷 비스타 쥐들(케이지당 2마리꼴, 160~200g)을 7일간 상반된 조명표 하에서(7 : 00a.m에 5 : 00p.m까지 어둡게)7일간 정상 음식을(푸리나 래트 음식 및 물에 리비툼 가한것)을 주었다. 음식은 투여 15시간전에 중지시켰다. 화합물을 위장내 삽입관을 통해 8 : 00a.m에 물로 0.5-1.0ml 또는 시험 화합물의 에스테르 또는 락톤 또는 소듐염의 프로필렌 글리콜 용액으로 투여하였다. 대조용은 기초제 동량 투여했다.
시험 물질을 투여한 30분후 쥐에게 복강내로 체중 ㎏당 액 120μci로 [1-14C] 초산나트륨(1-3mCi/mmol)을 함유한 0.9ml의 0.9%NaCl를 주사했다.
60분 경과후 쥐를 죽여 간과 혈액 샘플을 얻었다. 혈장의 부분샘플(1.0ml)은 헤파린 +EDTA 처리된 혈액을 원심 분리시켜 얻었고 간 균질물의 부분샘플은(습윤 중량 0.50g간에 상응하는)은 방사능 표지된 3β-히드록시 시테롤의 정량을 위해 얻었다. 상술한 헤파토 사이트 방법(시험 B)에서 설명한 Kates의 방법에 의해 간샘플로부터 스테롤을 분리하였고 혈장 샘플은 디기토닌 침전성 콜레스테롤 분리함으로써 직접 비누화 되었다.14C표지된 스테롤은 액체 신틸레이션 계수기(효율 보정됨)에 의해 정량되었다. 간 및 혈장 콜레스테롤로 투입된14C의 평균 퍼센트 억제치는 처리된 동물균에 대한 것을 계산하고 동시에 실시된 대조용군에 대한 평균치를 비교하였다.
따라서 시험 C는 시험물질을 쥐에 경구투여 함으로써 생체내에서 이들의 콜레스테롤 생합성 억제능에 관한 정보를 제공한 것이다. 예를들면 시험 C를 이용하여 실시예 12의 화합물은 간 콜레스테롤 및 혈장 콜레스테롤레 대해 50%억제 투여량(ED50)이 0.08㎎/㎏이었고 참고용 제제인 메비놀린에 대해서는 ED50값이 0.04㎎/㎏이 얻어졌으며, 메비놀린에 대한 값은 유사한 방법을 사용하여 얻어진 값을 비교할 수 있었다[Alberts등, Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961(1989)].
상술한 시험관내 및 생체내에서의 시험 A, B와 C의 결과로 부터 식 I의 화합물이 콜레스테롤 생합성을 억제하며 따라서 코콜레스테롤 혈증의 치료에 유용함이 입증되었다.
다른 구체화에 있어서 본 발명은 약학적 허용담체 또는 희석제와 조합된 최소한 일종의 식 I의 화합물로 구성된 약학적 조성물을 포함한다.
다른 구체와에 있어서 본 발명은 동물에 최소한 일종의 식 I의 화합물을 콜레스테롤 억제 유효량 만큼 투여하여 필요에 따라 상기 동물내에서 콜레스테롤 생합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
치료목적으로 사용하기 위해, 식 I의 약학적 활성 화합물은 필수적인 활성 성분으로 최소한 일종의 식 I의 화합물을 고체 또는 액체의 약학적 허용 담체와 임의로 약학적 허용 보조제 및 부형제와 통상적인 방법 및 표준 방법에 의해 회합된 상태로 표함한 약학적 조성물로서 투여될 것이다.
약학적 조성물은 경구, 비경구 또는 직장내 좌약 형태로 투여될 수 있다. 다양한 약학적 형태가 사용될 수 있다. 만일 고체 담체가 사용되면 제제는 정제로 될 수도 있고 분말 또는 펠릿트 형태로 딱딱함 젤라틴캡슐내에 넣을수도 있으며 트로키 또는 라진지(lozenge)의 형태일수도 있다. 고체 담체는 결합제, 충진제, 정제용 윤활제, 분해제, 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수도 있다. 정제는 바람직하다면 통상적인 기법에 의해 피복된 필름일수도 있다. 만일 액체 담체가 사용된다면 제제는 시럽, 유화제, 연질 제라틴 캡슐, 주아용 멸균 담체, 수용성 또는 비수용성 액체 현탁액의 형태이거나, 사용전에 물 또는 다른 담체로 재구성하기 위한 건조생성물 일수도 있다. 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수용성 담체(식용유를 포함), 보조제 외에도 향료 및/또는 착색제 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 피하 투여용 담체로서는 식염수, 포도당 용액등이 사용될 수도 있으나, 주로 멸균수를 사용한다. 주사용 현탁액을 사용할수도 있으며 이 경우 통상적인 현탁제를 사용할 수 있다. 통상적인 보존제, 완충제등도 또한 비경구투여 형태에 첨가될 수 있다. 약학적 조성물은 통상적인 기법에 의해 활성 성분으로서 본 발명에 의한 식 I의 화합물 적당량을 포함하는 바람직한 제제로부터 제조된다.
식 I 화합물의 투여량은 환자의 체중, 투여방법과 같은 요인뿐 아니라 목적하는 콜레스테롤 생합성 억제정도와 이용되는 화합물의 유효성에 의존한다. 사용되는 투여량(그리고 일일투여 횟수)은 의사의 처방에 따르며, 콜레스테롤 생합성의 만족스러운 억제 또는 감소를 위해 본 발명의 범주내에서 투여량을 변화시킬 수 있으며, 각각의 구감 투여 단위는 체중 1㎏당 약 0.01m 내지 10㎎ 이며, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.05mg 내지 2mg이다. 활성 성분은 바람직하게는 일일 1 내지 4회에 걸쳐 동량씩을 투여하는 것이다. 그러나 항상 소량을 투여하고, 투여량을 치료중인 대상에 대한 최적 투여량이 결정될때까지 점진적으로 증가시킨다.
식 Ⅱc를 갖는 본 발명의 더욱 바람직한 구체와에 의한 제제의 특히 바람직한 방법은 1987년 2월 25일에 접수된 미합중국 특허 출원 번호 제018,558호와 그에 상응하는 연속부분으로 제출된 미합중국 특허출원 제081,558호(CT-1890A)에 기재되어 있으며, 역시 본 출원인과 동료인 Neelakantan Balasubramanian과 Peter J. Brown에 의해 제출된 출원이다.
Figure kpo00052
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 전술한 정의와 같다.
식 Ⅱc의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조되며 바람직하게는 식 XXXII의 화합물로부터 제조된다.
Figure kpo00053
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 전술한 정의와 동일하며 ; R11는 수소, C1-v알콕시 카르보닐 또는 메틸이다.
식(XXXII)의 화합물을 사용하면 반응도식(I)에 기재된 알킬화 반응 혼합물을 생성치 않는 효율적이며 선택적인 공정이 제공된다.
식(XXXII)의 화합물은 식(XXXIII)의 5-치환 1-메틸테트라졸로 알킬화 반응을 진행시킨뒤 식(XXXIV)의 삼차알코올을 탈수화시켜 식(III)의 임의 치환 벤조페논으로부터 제조된다. 반응도식(11)에 나타나 있다.
Figure kpo00054
반응도식(Ⅱ)에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6및 R˝은 상기에서 정의되었다. 식(Ⅲ)의 임의 치환 벤조페논은 공지된 Friedel Crafts 반응에 의해 제조될 수 있다. R˝이 수소인 식(XXXIII)의 출발물질은 상업적으로 시판되는 것이지만 R˝이 C1-6알콕시 카르보닐 또는 메틸인 출발물질은 약 -70℃에서 약 0℃의 온도로 부틸리튬같은 강염기와 1,5-디메틸 테트라졸을 반응시킨뒤 이것의 음이온을 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 요오드를 첨가하거나 또는 이것으로 각각 처리함으로서 제조될 수 있다.
식(XXXIII)의 5-치환 1-메틸 테트라졸은 약 -20℃ 내지 -78℃, 바람직하게는 약 -40℃ 내지 -78℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄등의 불활성 유기용매중에서 n-부틸 리튬같은 강염기로 처리할 수 있다. 이후에 식(XXXIII)의 음이온은 식(Ⅲ)의 벤조페논으로 처리된뒤 식(XXXIV)의 상응하는 삼차 알코올을 생성한다.
식(XXXII)의 화합물은 통상적인 탈수 절차에 의해 식(XXXIV)화합물로부터 제조된다. 탈수는 적당한 불활성 유기 용매인 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌중의 식(XXXI)의 알코올을 p-톨루엔술폰산 또는 술푸린산 같은 소량의 유기산 또는 광산으로 건조제, Na2SO4, MgSO4, 분자체 존재하에 가열 시킴으로서 수행되거나 또는 바람직하게는 Dean-Stark트랩 또는 이와 비슷한 장치를 사용하여 생성된 물을 공비증류로 제거함으로서 수행된다.
R˝이 에톡시카르보닐인 특정 실시예에 있어서 식(Ⅲ)의 벤조페논과 에틸 1-메틸-5-테트라졸릴 아세테이트의 반응은 티타늄 테트라클로라이드, 카본테트라클로라이드 존재하에 수행되어 식(XXXII)의 상응하는 올레핀을 1단계로 생성할 수 있다.
식(Ⅱc)의 바람직한 알데하이드는 R˝치환체가 사용 여부에 따라 식(XXXII)의 화합물을 출발물질로 하여 여러방법으로 제조될 수 있다. 그러므로 재래 기술에 숙련된 당업자에게서 R˝이 에톡시카르보닐(XXXIIa), 수소(XXXIIc) 또는 메틸(XXXIId)인 식(XXXII)의 화합물은 도식(12)에 나타난 것처럼 식(Ⅱc)의 알데히드로 전환될 수 있다.
Figure kpo00055
반응도식(12)에서 R1-R6는 상기 정의된 것과 같다. 식(XXXIIb)의 알코올은 약 -78℃의 저온에서 염화메틸렌 및 테트라히드로 푸란 같은 비환원성 불활성 용매중에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 같은 환원제에 의해 식(XXXIIa)의 테트라졸 에스테르를 1단계로 환원시킴으로서 바람직하게 제조된다. 식(XXXIIb)의 알릴 알코올은 순환온도에서 염화 메틸렌 같은 비반응성 용매중에서 피리디늄 클로로크로메이트 같은 통상의 산화제에 의해 쉽게 산화되어 식(Ⅱc)의 알데히드를 생산한다. 식(XXXIIc)의 화합물은 식(XXXIIc)의 음이온 처리에 의해 식(Ⅱc)의 알데하이드로 직접 전환될 수 있다. 이 식 화합물은 에틸 포르메이트를 가진 n-부틸리튬 같은 강염기로 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 불활성 유기용매중에서 생성된다.
식(Ⅱc)의 화합물은 카본 테트라클로라이드 중의 아조비스 이소부티로니트릴 또는 벤조일 페록사이드 같은 촉매 존재하에 N-브로모 숙신이미드로 식(XXXIId)화합물을 처리한뒤 Org, Syn, Coll, Vol. Ⅳ에 기재된 방법에 따라 2-니트로 프로판으로 식(XXXIIe)의 알릴브로마이드를 반응시킴으로서 식(XXXIId) 화합물로 부터 제조된다. 대안으로서, 식(XXXIIe)의 알릴브로마이드는 카본테트라브로마이드 및 트리페닐 포스핀으로 처리함으로서 식(XXXIIb)의 알코올로부터 제조된다.
반응도식(13)에 도시된 것처럼, 식(Ⅰf)화합물 제조방법은 식(XVII) 및(XVIIa) 중간유도체가 존재한다.
Figure kpo00056
반응도식(13)에 있어서, R1-R6, R12`, R13, X는 상기에서 정의되었다. 식(XXXVIIe)의 알릴브로마이드는 시클로헥산 같은 불활성 유기용매중에 트리페닐 포스핀 같은 포스핀과 통상적인 방식으로 반응하여 식(XVII)의 포스포늄염을 생산한다. 대안으로서, 식(XXXIIe)의 알릴브로마이드는 통상적인 방식으로 트리메틸 포스파이트 및 트리에틸 포스파이트 같은 포스파이트와 유기용매 또는 바람직하게는 니트 존재하에 반응되어 식(XVIIa) 포스포네이트를 생성한다.
식(XVII)또는 (XVIIa)의 중간 유도체는 반응도식(7) 처럼 식(Ⅰf) 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 식(Ⅰf) 및 (Ⅰg)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 하기식의 중간 유도체를 사용하는 것이다.
Figure kpo00057
이 두 화합물은 R16및 R17이 각각 C1-4알킬이거나 또는 서로 부착된 탄소원자를 갖는 R16및 R17은 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로 헵틸이며, R19는 수소, C1-4알킬 또는 금속 양이온인 실질적으로 시스 형태이다. 식(XXXVa) 및 (XXXVb) 화합물의 제법과 사용이 윌저암 티. 한 및 폰 제이. 라이트에 의해 년 월 일에 출원된 미합중국 특허 출원 제 호(CT-1928)에 나타나 있다.
식(XXXVa), (XXXVb)의 치환된 1,3-디옥산 화합물과 상기 기저된 유사화합물은 후술되는 것처럼 4,6-위치기 2개의 비대칭 탄소원자를 갖는다.
Figure kpo00058
산출된 4개의 입체이성체는 (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) 및 (4S,6S) 입체 이성체로 명명될 수 있다. 상술된 것처럼, ˝트랜스˝-1,3-디옥산은 (4R,6R) 및 (4S,6S) 에난티오대 혼합물을 포함하지만 ˝시스˝-1,3-디옥산은(4R,6S) 및 (4S,6R) 에난티오머 혼합물을 포함한다. 식(Ⅰg)의 락톤 화합물의 에난티오머로서 가장 바람직하는 것은 1,3-디옥산 중간 유도체의 에난티오머로서 명명된 것과 동일한 (4R,6S) 입체이성체이기 때문에 ˝트랜스˝ 또는 ˝시스˝의 부가적인 명명은 혼동 때문에 사용치 않았다.
식 (XXXVa) 및 (XXXVb)의 화합물은 아세토아세트산 에스테고로 식(XXXVI)의 알데히드로를 반응시킨뒤 케톤 또는 케탈을 식(XXXVIII) 화합물을 반응시키고 산출된 식(XXXIV)의 1,3-디옥산을 가수분해하고 임의적으로 식(XXXX)의 산을 용해시켜 제조된다. 반응도식(14)참조.
Figure kpo00059
반응도식(14)에서, R14-R15각각은 수소, C1-v알킬, 또는 하나 또는 그 이상의 C1-4알킬, 할로겐, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메탄에 의해 임의적으로 치환된 페닐 ; R18은 가수분해성 에스케르기, m은 0 또는 1이며, R16및 R17은 상기 정의된 것과 같다. 식(XXXVII)의 케토에스테르는 공지된 방법으로 식(XXXVI)의 알데히드를 아세토 아세트산의 에스테르와 테트라하이드로푸란 같은 불활성 유기용매중에서 약 0℃ 내지 -78℃의 온도로 소듐 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, -부틸리튬 같은 염기 존재하에 반응시킴으로써서 제조될 수 있다. m=0, m=1인 식(XXXVI)의 출발 물질은 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다. m=1인 식(XXXVI)의 출발물질은 m=0인 식(XXXVI)화합물과 트리페논포스포라닐리덴 아세트 알데하이드 같은 Witting 반응제와의 반응 및 기타 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 식(XXXVI)의 출발 물질에서 이중결합(m=0) 또는 이중 결합(m=1)의 상대적 배열은 트랜스, 시스 또는 이의 혼합물일 수 있다. 기하학적 이성체(E) 또는 (Z)의 상대적 양은 제법에 사용된 반응 조건 또는 상업적 이용도에 의해 결정된다. 주로 트랜스(E) 이성체를 함유하는 혼합물이 사용된다. 다른 이성체 소량이 반응도식(14)에 도시된 반응에 존재한다하더라도 이성체의 상대적인 양은 그렇게 중요한 것이 아니라는게 재래기술에 숙련된 당업자에게서 자명하다. 왜냐하면 이중 결합이 산화되어 산화분해 반응이 제거되기 때문이다.
식(XXXXVII)의 케토에스테르는 공지된 환원제에 의해 케톤기를 환원시킴으로서 식(XXXVII)의 디히드록시 에스테르로 환원시킬 수 있다. 바람직하게는, 환원은 두단계의 입체특이성 환원 반응에 의해 수행되어 식(XXXXVII)의 디히드록시 에스테르의 에리트로 이성질체 생산을 최대화시킨다. 입체특이성 환원 반응은 트리치환된 알킬보란, 바람작하게는 트리에틸보란 또는 트리-n-부틸보란, 또는 알콕시디알킬보란, 바람직하게는 메톡시디에틸보란 또는 에톡시디에틸보란[Tetrahedron Letters, 28, 155(1987)]에 의해 약 -70℃ 내지 주변온도에서 수행된다. 생성된 복합체는 약 -50℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 테트라하드로푸란, 디에틸에테르 및 1,2-디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란 같은 불활성 유기 용매중에서 소듐 보로히드라이드에 의해 환원된다. 환원은 수성 과산화수소 및 완충액을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 메탄올을 사용해서 완결된다. 식(XXXVIII)의 화합물은 공지되어 있으며 미합중국 특허 제4,248,889호(1981. 2. 3일 특허), 제4,650,890호(1987. 3. 17일 특허)에 개시되어 있다.
식(XXXIX)의 화합물은 소량의 유기산, 무기산 또는 수지산, 예를들면, P-톨루엔술폰산 및 황산의 존재하에 약 20℃ 내지 사용된 용매의 환류온도와 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 불활성 유기 용매중에서 케톤, 예를들면 2-프로판, 3-펜타논, 시클로펜타논 및 시클로헥사논을 반응시킨뒤 Na2SO4, MgSO4및 분자체 같은 건조체에 의해 형성된 물을 제거하거나, 또는 Dean-Stark트랩 또는 유사장치를 사용하여 물을 공비증류제거하여 제조된다.
식(XXXVIII)의 화합물과 케톤을 반응시키는 것은 용매없이도 수행될 수 있다. 대안으로서, 식(SXXXIx)의 화합물 반응은 2,2-디메톡시프로판, 1,1-디메톡시시클로헥산등 같은 케탈에 의해 수행될 수 있다.
R19이 가수분해성 에스테르기, 바람직하게는 C1-4알킬인 식(XXXVa)의 화합물은 올레핀기를 알데히드기로 산화시켜 식(XXXIx) 화합물로부터 제조된다. 대안으로서, 식(XXXIx) 화합물은 식(XXXX)화합물로 염기 가수분해된 뒤 산화되어 R19가 수소인 식(XXXVa) 화합물을 산출한다. 통상의 산화 방법은 메탄올, 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌 같은 불활성 유기 용매중에서 식(XXXIx) 또는 (XXXX) 화합물은 오존과 약 -50℃ 내지 약 -78℃온도에서 반응시키는 방법이다. 오존과의 반응이 반응 혼합물색으로 판별하여 완결될때 중간유도체 오조나이드는 디메틸 설파이드 및 트리페닐포스핀 같은 환원제를 첨가함으로서 분해되어 식(XXXVa) 알데히드를 산출한다.
식(XXXVb)의 시스-(4R,6S) 알데히드는 염이 생성되어 도입된 후 분별 결정 같은 용해방법에 의해 식(XXXX)의 상응하는 라세믹 산으로부터 제조될 수있다.(1S,2R)-에페드린 및 α-메틸벤질아민 같은 임의적 활성 염생성제에 의해 형성된 부분 입체 이성질체염 혼합물이 분리되며 분리 용해된 염은 식(XXXVb) 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게 염생성제는 (1S,2R)-에페드린이며 분리방법은 분별 결정법이다. 용해는 불활성 유기용매, 바람직하게는 헥산-메탄올 혼합물 같은 탄화 수소-알코올 용매 혼합물중에서 수행되어 용해된 염을 용액으로부터 결정화 시킬수 있다. 적합하게는 식(XXXVb)의 산을 R19가 금속양이온인 염 또는 R19가 C1-4알킬인 가수분해성 에스테르기로 전환 될 수 있다.
식(XXXXIVa), (XXXXIVb) 및 (Ig)의 항고콜레스테롤 혈증성 화합물은 일반적인 방법 또는 윌리암티. 한 및 죤 제이라이트에 의해 년 월 일에 출원된 미합중국 특허출원 제호(CT-1928)에 나타난 방식대로 식(XXXVa), (XXXVb) 화합물로 부터 제조될 수 있다. 식(XXXVa) 알데하이드의 사용시 반응도식 15, 식(XXXVb)의 키랄알데하이드 사용이 반응도식(16)에 나타나 있다.
Figure kpo00060
Figure kpo00061
반응도식(15)에서 R1-R6, R12-R17, R19는 상기 정의된 것과 같으며 Z는 R이 C1-4알킬인
Figure kpo00062
이며, R13은 하나 또는 두개의 C1-4알킬에 치환 또는 비치환된 페닐이거나 또는 클로로치환체, X는 브로모, 클로로 또는 와오드이다. 식(XVII)의 포스포늄염과 식(XVIIa)의 포스페이트 제법은 반응도식(13)에 기재되어 있다. 식(XXXVa) 또는 식(XXXVb) 화합물로 식(XVII) 또는 (XVIIa) 화합물은 반응시키면 R19가 C1-4알킬인 식(XXXXII) 또는 (XXXXIII) 화합물에 생성되는데 이것은 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸 포름아미드 같은 불활성 유기 용매중에서 n-부틸리튬 같은 강염기 존재하에 약 -50℃-약 -78℃온도하에서 수행된다. 식(XVII) 또는 (XVIIa) 화합물의 반응은 R19가 수소인 식(XXXVa) 또는 (XXXVb) 화합물에 의해 수행될 때 n-부틸리튬 같은 두개의 강염기를 사용하는 것이 바람직하다. 대안으로서, 식(XXXVa) 또는 (XXXVb)의 화합물 염은 제조된 뒤 식(XVII) 또는 (XVIIa) 화합물과 강염기로 처리된다. 첨가 방법, 염형성법 및 일리드 제조법은 당업자에게 공지되어 있다. 식(XXXXII) 또는 (XXXXIII)의 테트라를 화합물은 테트라하이드로푸란 같은 불활성 유기 용매중에서 0.2N HCl 및 0.5N HCl 같은 약산에 의해 쉽게 탈보호되어 통상적인 방식으로 식(Ig)(4R,6S) 화합물 또는 식(Ig) 트랜스 화합물로 전환될 수 있는 식(XXXXIVb)의 (3R,5S) 화합물 또는 식(XXXXIVa)의 에리트로 화합물을 생성한다.
다음 구조식으로 나타나는 식(I) 화합물의 프로드러그(prodrug)형이 제공된다.
Figure kpo00063
식에서 R1-R6은 상술된 것과 같으며, R20은 수소, C1-6알킬 또는 금속이온, R21은 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 페닐알킬, 히드록시페닐 C1-6알킬, 아미도 C1-6알킬, C1-6알콕시 카르보닐 C1-6알킬, 이미다졸-4-일-C1-6알킬, C1-6알킬티오 C1-6알킬 또는 인돌-3-일 C1-6알킬로서 여기서 아미노에스테르부는 L-배열이다.
식(XXXXV)화합물에 있어서, R1-R6는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다. 특히, R1, R4는 수소, R1, R2, R3, R5, R6는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이며 바람직하게는 R1및 R4는 수소, R2, R3, R5, R6는 수소, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이다. R20은 수소, C1-2알킬 또는 금속 양이온인 것이 바람직하다. R21은 C1-4알킬, 히드록시 C1-r알킬, 페닐, C1-2알킬, 히드록시페닐 C1-2알킬, 아미도 C1-2알킬, C1-2알콕시카르보닐 C1-2알킬, 이미다졸-4-일-C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬 또는 인돌-3-일 C1-2알킬인데 여기서 아미도 에스테르부는 L-배열에 있다. 3,5-위치에 히드록실기를 갖는 두개의 비대칭탄소원자로 구성된 식(XXXXV)의 입체 이성체는 에리트로이며 바람직하게는 식(XXXXV)의 (3R,5S)이다.
식(XXXXV) 화합물은 생화학적으로 전환되는 불화합물의 프로드러그로서 항고콜레스테롤혈중제로서 유용하게 투여된다. 가장 바람직한 식(XXXXV)의 아미도산 및 아미도 에스테르 유도체는 발드윈에 의한 미합중국 특허 제4,678,806호(1987.7.7)의 방식대로 식(Ⅰf)의 (4R,6S) 화합물로부터 제조된다. 가장 바람직한 이성체가 반응도식(17)에 나타나 있다.
Figure kpo00064
반응도식(17)에서, R-R 및 R은 상기 정의된 것과 같고 R9는 가수분해된 에스테르기이다. 식(Ⅰf)화합물은 용매의 환류온도에서 테트라히드로푸란 같은 불활성 유기용매중에서 L-아미노산의 에스테르와 반응하여 식(XXXXVI) 화합물을 생성한다. R20이 수소 또는 금속 양이온인 식(XXXXV) 화합물은 제조하는 것이 적합하다면 식(XXXXXV) 화합물은 조절된 조건하에서 통상적인 방식으로 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 묽은 수산화알칼리로 가수분해시켜 식(XXXXV) 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명의 프로드러그 화합물은 비경구적으로 또는 바람직하게는 경구용 캡슐, 정제, 주사용제 또는 본 발명 화합물의 상기 정의된 방식으로 투여할 수 있다. 경구용량은 체중 1㎏에 대하여 약 0.01㎎-10㎎/㎏의 활성 성분을 함유하는데 하구에 1-4회에 걸쳐 동량 투여된다.
식(XXXXV) 화합물은 위장에서 비-재흡수형태의 담즙산과 결합할 수 있는 약학적 허용 비독성 양이온 중합체, 예를들면, 콜레스티아민, 콜레스티롤 및 폴리[에틸-(3-트리메틸아미노프로필)이미노트리메틸렌 디할라이드]와 공동 투여할 수 있다.
중합체 : 본 발명 화합물은 약 10 : 1-10,000 : 1이다.
이하의 실시예들내에서, 모든 온도는 섭씨온도값으로 나타낸다. 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover)모세관 융점 장치상에서 측정하였고 및 비점 은 비압(mmHg)에서 측정하였으며, 이들 두 온도는 정확하지는 않다. 양성자 자기 공명(H NMR) 스펙트럼으로 부루커(Bruker) AN 300, 브로커 WM 360 또는 바리안(Varlan) T-60CW 분광측정기상에서 측정하였다. 모든 스펙트럼은, 별다른 언급이 없는 한, CDCl3, DMSO-d6또는 D2O내에서 측정하였으며, 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터 δ-단위 하부장으로 나타내고 및 양성자간 결합 상수는 헤르츠(Hz)로 나타낸다. 절단 양상은 다음과 같이 정의한다 : s, 단일선 ; d, 이중선 ; t, 삼중선 ; q, 사중선 ; m, 다중선 ; br, 넓은 피크 ; 및 dd, 중복 이중선13G 핵자기공명(13C NMR) 스펙트럼은 브루커 AM 300 또는 브루커 WM 360 분광계로 측정하였으며, 넓은 밴드의 양성자는 제외시켰다. 별다른 언급이 없는 한 모든 스펙트럼은 내부 중수 로크를 사용하여 CDCl3, DMSO-d6또는 D2O 내에서 측정하였으며, 화학적 이동은 테르라메틸실란으로부터 하부의 δ단위를 나타낸다. 적외선 흡수(IR) 스펙트럼은 니콜레드 MX-1FT 분광계상에서 4,000cm-1로부터 400cm-1사이에서 측정하였으며, 폴리스티렌 필름의 1601cm-1흡수로 보정하여 cm-1값으로 나타낸다. 상대강도는 다음과 같이 나타낸다 : s(강), m(중간) 및 w(약), 광학 회전치 [α]D 25는 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 241 편광계상에서 지정된 농도의 CHCl3내에서 측정하였다.
기체 크로마토그래피-질량 스펙트럼(GC-MS)은 핀니간(Finnigan) 4500 기체 크로마토그래피-사중 질량분광계 상에서 70eV의 이온화 페텐셜에서 측정하였다. 질량 스펙트럼도 또한 고속 원자 충격(FAB) 기술을 이용하여 크라토스(Kratos) MS-50 기기상에서 측정하였다. 질량 데이타는 서식으로 나타낸다 : 모이온(M+, 또는 양성자화 이온(M+H)+.
분석 얇은 막 크로마토그래피(TLCC)는 미리 코우팅한 실리카겔플레이트 (60F-254)상에서 실시하고, UV선, 요오드 증기 및/또는 다음과 같은 시약들 : (a) 메탄올성 포스포몰리브딘산(2%) 및 가열 ; (b)(a) 시약 및 이어서 2% 코발트 설페이트(5MH2SO4) 및 가열 중 한가지를 이용한 염색법을 이용하여 육안으로 관찰하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로서도 명명되는 컬럼 크로마토그래피는 미세분리된 실리카겔(32~63m 실리카겔-H)을 사용하는 유리 컬럼내에서 지정된 용매들을 사용하여 대기압보다 다수 높은 압력에서 실시하였다. 가오존분해 반응은 웰스바하 (Welsbach) 오존발생기 스타일 T-23을 이용하여 수행하였다. 본 발명에서내에서 기술하는 용어 '헥산'은 미국 화학회(American Chemical Society)가 규정한 바와 같이 이성질체 형태의 C6탄화수소의 혼합물을 나타내며, 용어 '불활성' 대기는 별다른 언급이 없는 한 아르곤 또는 질소대기를 나타낸다.
실시예 1
에틸 2-시아노-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-프로페노에이트
20.0g(92밀리몰)의 4,4'-디플루오로벤조페논, 11.0g(97밀리몰)의 에틸 시아노아세테이트를 촉매량의 β-알라닐(0.9g)을 함유하는 무수벤젠(100ml)과 빙초산(20ml)의 혼합용매내에 용해시킨 혼합물을 데안-스타르크(dean-Stark) 드레인 트랩을 이용하여 물을 분리하면서 환류시킨다. 상술한 물의 분리가 처음 2시간 동안에는 신속하게 일어나나(0.4ml의 수층이 수거됨) 그후에는 보다 느리게 일어난다. 이어서 14일간 공비증류를 계속한다. 헥산중 10% EtOAc(v/v)를 사용하여 용출시킨 분석 TLC(메르크 플레이트, 0.25mm 실리카겔-F)는 Rf=0.2(목적생성물) 및 Rf=0.45 (4,4'-디플루오로벤조페논 출발물질)에서 2점을 나타냈다. 조 반응혼합물을 물로 세정(40ml×2)하고, 이들을 합한 세정수를 EoOAc(150ML×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 생성물을 투명한 정육면체 결정으로 결정화시켰다. 상기 조생성물을 수거하고, 헥산중 EtOAc(1 : 1, v/v)로 세정한 다음 8 : 1(헥산 : 에틸아세테이트 v/v) 비율로 재결정한 결과 분석학적으로 순수한 표제 화합물 16.2g(56.3%)이 수득되었다 :
융점 114~116℃
IR(KBr) vmax: 3000(s), 2225(s), 1931(s), 1605(s), 1513(s), 1250(s), 844( s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 7.08-7.15(6H, m), 7.40-7.42(2H, m).
13C NMR(CDCl3) δ : 13.75, 62.27, 104.05, 116.69, 115.53(d,2JC-F= 22.7Hz), 115.88(d,2JC-F=22.7Hz), 131.64(d,3JC-F=9.1Hz), 132.66(d,8JC-F=9.1Hz), 134.25, 134.31, 134.36, 164.01(d,1JC-F=252.9Hz), 164.52(d,1JC-F=254.0Hz), 166.65ppm
원소분석 : C18H13NO2F2.
계산치 ; C : 69.01, H : 4.15, N : 4.47.
실측치 ; C : 69.91, H : 4.15, N : 4.62.
실시예 2
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트
건조시킨 50ml 둥근 바닥 플라스크에 5.0g(16.0밀리몰)의 에틸 2-시아노-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-프로페노에이트 및 이어서 8.0g(24.1밀리몰)의 아지도트리부틸스탄[Rev. Trav. Chim., 81권, 202~5페이지(1962년)에 기재되어 있는 방법으로 제조) 및 2.0ml의 시약용 톨루엔을 가한다. 상기 불균일 혼합물을 교반하고, 뒤에 안전 시일드를 장치한 상태에서 오일배드 내에서 환류가열(110℃)한다. 고체 출발물질이 서서히 용해되어 담황색 농축시험을 형성하도록 하고, 균일 혼합물을 교반한 후 20시간 동안 환류시킨다. CHCl3중 20% MeOH(v/v)로 용출시킨 분석 TLC는Rf=0.26(찰흔)에서 생성물을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 동일한 부피의 디에틸 에테르로 희석한 후, 강하게 교반 중인 KF 포화수용액(48% HBF42ml를 함유하는 200ml)에 붓는다. 혼합후 즉시 부피를 갖는 침전물(Bu3SnF)이 관찰되며, 16시간 동안 가수분해를 진행시킨다. 현탁액을 여과한 후, 여액을 EtOAc(100ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨후, 감압하에 농축시킨다. 농축물로부터 표제 화합물이4.54g(77%)에 달하는 분석학적으로 순수한 백색물질로 결정화되었다.
IR(KBr) vmax: 3438(br), 1713(vs), 1600(s), 1510(s), 1238(s), 841( s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 0.92(3H, t, J=7.6Hz), 3.98(2H, q, J=7.6Hz), 7.3-6.7(8H, m), 10(1H, v.br.)
13C NMR(CDCl3) δ : 166.52, 163.54(d,1JC-F= 250.7Hz), 163.46(d,1JC-F=262.7Hz), 157.14, 136.40, 134.74, 131.71(d,2JC-F=67.2Hz), 131.59(d,2JC-F=66.4Hz), 115.75(d,3JC-F=18.9Hz), 115.45(d,3JC-F= 18.1Hz), 62.11, 13.47ppm.
원소분석 : C18H14F2N4O2.
계산치 ; C : 60.27, H : 4.06, N : 15.50.
실측치 ; C : 60.67, H : 3.96, N : 15.72.
실시예 3
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트 및 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트
A. 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) -2-프로페노에이트
0.5g(1.40밀리몰)의 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트를 100ml의 무수 벤젠에 용해시킨 아르곤대기하의 45℃용액에 소듐 히드라이드 100mg(광유중 60%, 2.5밀리몰)을 한꺼번에 가한다. 갈색 현탁액을 45℃에서 30분간 교반하고, 이어서 1ml(16.밀리몰)의 메틸 요오다이디를 가한 다음, 플라스크를 고무마개로 막는다. 40~45℃에서 총 4일간 알킬화반응을 진행시킨다. 핵산중 20% EtOAc를 사용하여 2회 용출시킨 분석 TLC에는 Rf=0.16(주 이성질체 4) 및 Rf=0.22(부 이성질체 5)에서 단지 2가지 이성질체 생성물이 나타났다. 조 반응 혼합물을 동일한 부피의 물로 세정하고, 수상을 다시 50ml의 디에틸에테르로 1회 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 조 생성물이 수득되었다. 1-이성질체 : 2-이성질체에 대한 생성물 비를 기체 크로마토그래피 및 H-NMR 스펙트로스코피로 측정한 결과 약 5.6 : 1로 나타났다.
상술한 바와 같이 하여 제조된 조 생성물의 혼합물(5.0g)을 40ml의 뜨거운 헥산을 가화 뜨거운 에틸 아세테이트 20ml에 용해시킨다. 투명한 용액을 천천히 실온으로 냉각시킨 결과 표제 화합물 2.16g(52%)이 무색 대형 침상체로 수득되었다 ;
융점 144~145℃
IR(KBr) vmax: 1713(vs), 1600(s), 1513(s), 1325(s), 1163(s), 838( s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.4-6.8(8H,m), 4.06(2H, q, J=7.1Hz), 3.68(3H, s), 1.00(3H, t, J=7.1Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 165.44, 163.6(d,1JC-F=250.7Hz), 163.4(d,1JC-F=252.9Hz), 156.8, 152.37, 135.88, 131.32(d,3JC-F=8.3Hz), 115.94(d,gJC-F=21.9Hz), 115.64(d,2JC-F=22.7Hz), 61.84, 33.76, 13.59 ppm.
원소분석 : C19H16F2N4O2.
계산치 ; C : 61.62, H : 4.35, N : 15.13.
실측치 ; C : 61.63, H : 4.45, N : 15.21.
B. 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트
단계 A에서 재결정한 여액으로부터 수득된 잔류물(2.0g)(약 동일한 부피의 1- 및 2-메틸 이성질체 함유)을 실리카겔(35g) 크로마토그래피로 정제한다. 알맞은 분획들을 수거한 후, 증발시켜 결정체 생성물을 얻는다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(9 : 1 ; v/v)로 재결정한 결과 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 117~118℃
IR(KBr) vmax: 1713(vs), 1600(s), 1506(s), 1250(sh), 1225(vs), 850(m)cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ : 7.4-6.8(8H,m), 4.20(3H, s), 406(2H, q, J= 7.1HZ), 0.99(3H, t, J=7.1Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 167.12, 163.02(d,1JC-F=272.6Hz), 163.03(d,1JC-F=225.7Hz), 162.80, 152.59, 137.03(d,4JC-F=4Hz), 135.96(d,4JC-F=3Hz),131.94(d,3JC-F=8.3Hz), 131.08(d,3JC-F=8.3Hz), 120.48, 115.37(d,2JC-F=21.9Hz), 115.26(d,2JC-F=22.7Hz), 61.41, 39.40, 13.61 ppm.
원소분석 : C19H16F2N4O2.
계산치 ; C : 61.62, H : 4.35, N : 15.13.
실측치 ; C : 61.77, H : 4.44, N : 15.38.
실시예 4
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페논산
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트 4.0g(10.8밀리몰)을 메탄올(20ml)과 테트라히드로푸란(20ml)의 혼합물내에 용해시킨 0℃(빙수배드)의 용액에 H2O중 3M수산화리튬(9ml) 용액을 가한다. 밤새(약 16시간) 비누화반응을 진행시켜 투명한 균일용액을 형성시킨다. 핵산중 30% 에틸 아세테이트(v/v)를 사용하여 2회 용출시킨 분석 TLC는 원점에서 목적 생성물을 나타냈다. 조 반응 혼합물에 3몰 HCl용액 10ml를 가하여 산성으로 만들고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 2회(20ml×2)추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 담황색 고체형태의 생성물이 수득되었다. EtOAc-헥산 혼합물(1 : 9 ; v/v)로 재결정한 결과 표제 화합물 3.8g(100%)이 수득되었다 ;
융점 205~206℃
IR(KBr) vmax: 3438(br), 2900(br), 1725(s), 1713(s), 1600(s),1501(s), 1231(vs), 1156(s), 850(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.9-6.4(8H,m), 3.68(3H, s).
13C NMR(CDCl3) δ : 166.57, 163.3(d,1JC-F=249.9Hz), 163.03(d,1JC-F=250Hz), 155.68, 152.61, 135.58, 134.74, 131.75(d,3JC-F=8.3Hz), 131.28(d,3JC-F=9.1Hz), 117, 115.7(d,2JC-F=22.6Hz), 115.4(d,2JC-F=22.6Hz), 33.6ppm.
원소분석 : C17H12F2N4O2.
계산치 ; C : 59.05, H : 3.53, N : 16.37.
실측치 ; C : 59.54, H : 3.58, N : 16.27.
실시예 5
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페논산
실시예 4의 일반적인 과정을 되풀이하되, 실시예 4에서 사용한 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-1(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트 대신에 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트를 사용함으로써 에틸아세테이트-헥산으로 재결정한 후 기본적으로 동량 수율로 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 154~155℃
IR(KBr) vmax: 3438(br), 3000(br), 1675(s), 1600(s), 1503(s), 1231(s), 1225(s), 1150(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 7.33-7.28(2H,m), 7.05-6.96(4H,m ), 6.87(2H, t, J=8.64Hz), 4.23(3H, s).
13C NMR(CDCl3-DMSO-d6) δ : 168.70, 163.05(d,1JC-F=248.4Hz), 163 .07, 162.66(d,1JC-F=249.9Hz), 151.81, 136.81, 136.22, 131.83(d,3JC-F=8.3 Hz), 131.20(d,3JC-F=8.3Hz), 121.04, 115.24(d,2JC-F=21.9Hz), 115.4 (d,2JC-F=21.1Hz)ppm.
원소분석 : C17H12F2N4O2.
계산치 ; C : 59.65, H : 3.53, N : 16.37.
실측치 ; C : 59.56, H : 3.59, N : 16.35.
실시예 6
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알
A. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페닐 클로라이드.
무수(80℃에서 0.1mmHg) 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페논산 3.8g(11.0밀리몰)을 무수 염화메틸렌 20ml에 용해시킨 용액에 4ml(46.0밀리몰)의 정제 옥살릴 클로라이드(CaH2로 재증류)로 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 서서히 환류온도로 가온시킨다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 휘발성 용매를 제거한 후, 이어서 과량의 옥살릴 클로라이드를 주변온도의 진공(20mmHg)중에서 2시간 동안 및 50℃의 고진공(0.1mmHg) 중에서 16시간 동안 제거함으로써 표제화합물이 수득되었다.
B. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페놀
단계 A에서 제조한 아실 클로라이드를 테트라히드로푸란 150ml에 용해시키고, 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각시킨다. 상기 -78℃의 연갈색용액에 THF내에 용해시킨 수소화 리튬 알루미늄 용액(1.0몰) 8.0ml를 가한다. 15분후 분석 TLC는 R箚0.23(苡중 50% EtOAc, v/v)의 단지 1개의 이동점만을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 2M H2SO4(20ml)로 희석한다. 수층을 에틸 아세테이트(40ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 3.64g(100%)의 표제 화합물이 수득되었다. 이어서 보다 더 정제함이 없이, 다음공정에서 상기 조 알릴성 알코올를 그대로 사용하였다.
MS(CI) : m/e=328(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3388(v.br), 1600(br), 1501(s), 1225(s), 1156(s), 838(s), 750(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.5-6.9(8H,m), 4.52(2H,br ), 3.42(3H,s), 3.75 (1H,br,D2O exchangeable).
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.5-6.9(8H,m), 5.23(1H,t,J=5.5Hz), 4.27 (2H,d,J=5.5Hz), 354(3H,s)ppm.
C. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
조 알릴성 알코올 3.64g(단계 B에서 제조)을 염화메틸렌 40ml에 용해시킨 실온의 용액을 강하게 교반해준 후, 상기 용액에 2.6g(12.0밀리몰)의 피리디늄 클로로크로메이트를 한꺼번에 가한다. 이어서 즉시 분석 TLC는 Rf=0.14에서 생성물 약 50%를 나타냈다. 실온에서 총 16시간 동안 산화반응을 진행시켰을 때 출발물질 모두가 소비되었으며, TLC는 단지 생성물만을 나타냈다. 조반응 현탁액을 실리카 겔층에 여과한 후, 헥산중 10%(v/v)에틸 아세테이트 1ℓ 및 헥산중 20%(v/v) 에틸 아세테이트 1ℓ로 세정한다. 목적 생성물을 감압하에 농축 결정화시킨 결과 표제 화합물 2.7g(74%)이 수득되었다 ;
융점 141~142℃
MS(CI) : m/e=326(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3075(m), 2875(m), 1675(s), 1600(s), 1501(s), 1238(s), 1156(s), 850(s), 750(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.63(1H,s), 9.5-6.9(8H,m ), 3.74(3H,s).
13C NMR(CDCl3) δ : 188.92, 165.44, 164.68(d,1JC-F=254 .4Hz),164. 10(d,1JC-F=55.9Hz), 151.34, 134.31, 133.77(d,3JC-F=8.3Hz ),132.69,13 2.23(d,3JC-F=7.5Hz), 123.70, 116.26(d,2JC-F=21.9Hz), 116.18(d,2JC-F=22.Hz), 34.10ppm.
원소분석 : C17H12F2N4O.
계산치 ; C : 62.58, H : 3.71, N : 17.17.
실측치 ; C : 62.41, H : 3.85, N : 16.98.
실시예 7
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알
실시예 6의 단계 A, B 및 C의 일반적인 과정을 반복하되, 단계 A에서 사용한 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페논산 대신에 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페논산(실시예 5에서 제조)을 사용함으로써 고무질성 고체형태의 표제화합물의 총수율 76%로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=326(M+H)+
IR(KBr) vmax: 2863(m), 2750(w),1681(s), 1600(s), 1503(s), 1225(s), 1156(s), 838(s), 752(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.65, 7.34-7.30(2H,m), 7.15(2H, t, J=8.5Hz), 7.01-6.96(2H,m ), 6.88(2H, t, J= 8.4Hz), 4.29(3H,s).
13C NMR(CDCl3) δ : 190.08, 164.30, (d,1JC-F=254.4Hz), 163.5(d,1JC-F=252.17Hz), 163.20, 161.37, 135.55, 133.49, 133.66(d,3JC-F=7.6Hz), 132.38 (d,3JC-F=9.1Hz), 131.40, 127.54, 115.86(d,2JC-F=26.4Hz), 115.57(d,2JC-F=28.7Hz), 39.55ppm.
원소분석 : C17H12F2N4O.
계산치 ; C : 62.58, H : 3.71, N : 17.17.
실측치 ; C : 62.27, H : 4.22, N : 15.83.
실시예 8
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알 0.70g(2.1밀리몰) 및 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드 0.72g(2.5밀리몰)을 아르곤 대기하의 주변 온도에서 혼합한 무수 혼합물에 무수 벤젠 20ml를 가한다. 상기 현탁액을 아르곤 대기하에서 환류온도로 가온시키고, 환류온도에서 30분간 반응을 진행시킨다. 헥산중 20%(v/v) 에틸 아세테이트로 4회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.15에서 생성물에 대하여 단지 1점을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 헥산으로 포화시킨 실리카겔 컬럼에 붓는다. 헥산중 20%(v/v) EtOAc 1.5ℓ로 목적 생성물을 용출시킨 결과 TLC에 의해 균일상을 나타내는 표제 화합물 0.67g(89%)이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.53(1H,d,J=7.5Hz), 7.47(1H,d,J=15.7Hz), 7.4 -8.8(H,m), 5.80(1H,dd, J1=7.4Hz, J2=15.7Hz), 4.11(2H,q,J=7.1Hz ), 3.58(3H,s ), 1.26(3H,t, J=7.1Hz)ppm.
상기 생성물의 양성자 NMR(300MHz)은 쉽게 제거되지 않는 7,7-비스(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4,6-헵타트리엔알 10%가 부생성물로서 함유됨을 나타냈다. 상기 물질을 보다 더 정제함이 없이 다음 제조에 사용한다.
실시예 9
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알
실시예 8의 일반적인 공정을 반복하되, 실시예 8에서 사용한 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알 대신에 0.67g(21.0밀리몰)의 3,3-비스-4-플루오로페닐)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알(실시예 7에서 제조)을 사용한다. 0.64g(21.0밀리몰)의 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드를 사용하여 반응을 수행한 결과 표제 화합물 0.66g(90.5%)이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.57(1H,d,J=6.8Hz), 7.50(1H,d,J=16.5Hz), 7.3 -6.8(8H,m), 5.94(1H,dd, J=6,8,16.5Hz, 4.30(3H,s)ppm.
실시예 10
에틸 및 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 및 에틸 11,11-비스-(플루오로페닐)-5-히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8,10-운데카트리에노에이트.
A. 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
아르곤 대기하의 20ml의 무수 테트라히드로푸란 20ml에 현탁시킨 NaH(0.64g, 16.0밀리몰)(광유중 60%)의 냉각시킨 현탁액(0℃, 빙-수 배드)에 에틸아세토 아세테이트 2.04ml(16.0밀리몰)를 동일하게 4회로 나누어 가한다. 균일한 투명 용액을 0℃에서 30분간 교반한 후, 이어서 2.5몰의 n-BuLi 6.4ml(16.0밀리몰)를 15분에 걸쳐 적가한다. 오렌지색 2가 음이온 용액을 또 다시 0℃에서 1시간 교반한다. 빙수배드를 -78℃의 아세톤-드라이아이스 배드로 교환하고, 2가 음이온을 카뉼레를 통해 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알(2,82g, 8.01밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(20ml) 용액내로 옮긴다. 분석 TLC는 Rf=0.15(헥산중 50% EtOAc)에서 주 목적 생성물을 및 Rf=0.2에서 부 생성물을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 1N HCl 40ml로 희석하고, 수층을 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 목적 생성물을 헥산중 20%(v/v) EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 표제 화합물 2.26g(58.5%)이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=483(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3450(v.br), 1738(s), 1725(s), 1606(s), 1513(vs), 1225(s), 1163(s), 844(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.4-6.8(8H,m), 6.72(1H,d,J=15.6Hz), 4.63(1H,m), 4.17(2H,q,J=7.1Hz), 4.13(1H,m), 3.60(3H,s), 3.52(1H,d, J=3.9Hz,D2O exchangeable), 3.47(2H,s), 2.74(2H,d,J=6.0Hz), 1.26 (3H,t,J=7.1Hz)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 164.21, 135.98, 132.34(d,3JC-F=8.3Hz), 131.45(d,3JC-F=9.1Hz), 115.74(d,2JC-F=21.9Hz), 115.74(d,2JC-F=21.1 Hz), 100.86, 67.61, 61.58, 49.85, 49.07, 33.56, 14.10ppm.
B. 에틸 11,11-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,810-운데카-트리에노에이트.
상술한 단계 A의 실리카 겔 컬럼을 다시 용출 시킴으로써 부 생성물(Rf=0.2)이 수득되었다. 용출용매로서 헥산중 20%(v/v) EtOAc를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피를 반복한 결과 표제 화합물이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.4-7.1(4H,m), 6.9-6.8(4H,m), 6.58(1H,d,J= 15.5Hz), 6.31(1H,dd,J=10.7, 15.0Hz), 5.80(1H,dd,J=10.7, 15.4Hz), 5.66 (1H,dd,J=5.5, 15.1Hz), 4.64(1H,m), 4.18(2H,q,J=6.9Hz), 3.58 (3H,s), 3.46(2H,s), 3.02(1H,m), 2.75-2.72(2H,m), 1.27(3H,t,J=6.9 Hz)ppm.
실시예 11
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(2.19g, 4.53밀리몰)(30℃의 고 진공하에서 48시간 동안 건조시킨 것)를 무수 테트라히드로푸란 40ml에 0℃(빙-수 배드)에서 용해 시킨 아르곤 대기하의 용액에 테트라히드로푸란(4.8ml, 4.8밀리몰)에 용해시킨 트리에틸 보관용액을 한꺼번에 가한다. 혼합물을 아르콘대기하에서 총 1시간 동안 교반한다. 냉각 빙수 배드를 아세톤-드라이아이스 배드로 교환하고, 반응 혼합물을 NaBH4(0.20g, 5.3밀리몰)를 한꺼번에 가한다. 반응 현탁액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하여 투명하고 균일한 담황색 용액을 형성시킨다. 조 반응 혼합물을 1N HCl 40ml로 희석하고, 이어서 EtOAc(40ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하여 농축시킴으로써 생성물이 농축 시럽으로 얻어지며, 상기 시럽을 다시 메탄올 300ml로 희석한 후, 감압하에 증발시키기전에 실온에서 16시간 동안 방치한다. 용출용매로서 헥산중 30% EtOAc 2ℓ를 사용하여 플래쉬 실리카 겔컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제한다. 알맞은 분획들을 수거하여 증발시킨 결과 표제 화합물 1.48g(68%)이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=485(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3438(s), 1734(s), 1600(s), 1513(s), 122(S), 1163(s), 844 (s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.4-7.3(4H,m), 7.04(2H,t,J=8.9Hz), 6.9- 6.7(2H,m), 6.52(1H,dd,J=1, 15.2Hz), 5.16(1H,dd,J=5.6, 15.7Hz), 4.89(1H,d,J=4.8Hz), 4.72(1H,d,J=5,5Hz), 4.13(1H,m), 4.04(2H,q,J= 7.2Hz), 3.85(1H,m), 3.85(1H,s), 3.75(3H,s), 2.42(1H,dd,J=4.6, 15Hz ), 2.28(1H,dd,J=8.3, 15Hz), 5.5(1H,m), 4.2(1H,m), 1.17(3H,t,J=7.2 Hz).
13C NMR((DMSO-d6) δ : 171.01, 163.51, 163.05, 153.03, 145.34, 139.46, 136.34, 132.2(d,3JC-F=8.3Hz), 131.0(d,13JC-F=9.1Hz), 125.14 , 121.64, 115.41(d,2JC-F=20.4Hz), 115.13(d,2JC-F=21.1Hz), 67.79, 64.76, 59.60, 44.10, 42.34, 33.44, 14.01ppm.
원소분석 : C25H26F2N4O4.
계산치 ; C : 61.98, H : 5.41, N : 11.56.
실측치 ; C : 61.51, H : 5.67, N : 11.12.
실시예 12
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트(1.231g, 2.54밀리몰)를 테트라히드로푸란 35ml에 용해시킨 0℃의 용액에 1N HaOH 용액 2.54ml(1.0당량)를 적가한다. 상기 적가속도는 반응 혼합물이 진한 호박 및 또는 적색으로 변색되는 것을 방지할 수 있을 정도로 충분히 느려야 한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여 투명하고 균일한 용액이 형성되도록 한다. 반응 혼합물을 주변온도로 가온시키고, 다시 1시간 동안 비누화반응을 진행시킨다. CHCl3중 20%(v/v) MeOH로 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.2에서 목적 생성물을 나타냈다. 유기 용매 대부분을 감압하(20mmHg)약 10에서 증발시킨다. 생성된 농축시럽을 물 4ml로 희석하고, 이어서 용액을 0.01mmHg에서 동결건조시킨 결과 약 1몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 나트륨염으로서 표제 화합물 1.126g(100%)이 수득되었다.
IR(KBr) vmax: 3400(v.br), 1600(s), 1575(s), 1513(s), 1438(s), 1404(s), 1225(s), 1156(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6δ : 7.4-7.3(4H,m), 7.06(1H,br,DO 교환가능), 7.00-7.06(2H,m), 6.87-6.91(2H,m), 6.49(1H,d,J=15.7Hz), 5.13(1H, dd,J=5.4, 15.7Hz), 5.05(1H,br,D2O교환가능), 4.14(1H,m), 3.74(3H,s), 3.62(1H,m), 1.99(1H,dd,J=3.7, 13.5Hz), 1.80(1H,dd,J=8.5, 13.5Hz), 1.43(1H,m), 1.30(1H,m).
13C NMR((DMSO-d6) δ : 175.87, 161.85(d,1JC-F=246.1Hz), 161.37 (d,1JC-F=246.9Hz), 153.08, 144.97, 139.88, 136.40, 135.51, 132.22 (d,3JC-F=8.3Hz), 130.97(d,3JC-F=8.3Hz), 124.66, 121.74, 115.42(d,2JC-F=21.9Hz), 115.12(d,2JC-F=23.4Hz), 68.23, 65.71, 44.50, 43.55, 33.45ppm.
원소분석 : C23H21F2N4NaH2O.
계산치 ; C : 55.64, H : 4.67, N : 11.28.
실측치 ; C : 55.24, H : 4.65, N : 10.85.
실시예 13
트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
A. (±)-에리트로-9,9-비스,(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1 -메틸-1H-테트라졸-5-일)노나디엔산
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트(0.64g, 1.32밀리몰)를 테트라히드로푸란 25ml에 용해시킨 0℃의 용액에 1.0몰 NaOH용액 1.32ml를 처리한다. 담황색 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 투명한 단황색 용액이 되도록한다. 조 반응 혼합물을 HCl 수용액(2N) 5ml로 희석하고, 유기물질을 에틸 아세테이트(40ml×2)로 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨 결과 담황색 고무가 수득되었다. 다음 단계를 실시하기전에, 조 디히드록시산을 고 진공(0.01mmHg 실온, 24시간)하에 건조시킨다.
B. 트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
상술한 단계 A로부터 얻은 무수산을 아르곤 대기하의 실온에서 무수염화 메틸렌 100ml에 용해시키고, 이어서 1.7g(4.0밀리몰)의 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔술포네이트를 첨가한다. 헥산중 50%에틸 아세테이트로 3회 용출시킨 표준 TLC(R=0.12)에 의해 나타난 바와 같이, 15분 이내에 락톤화반응이 완결된다. 대부분의 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물(40ml)로 세정한 후, 에틸 아세테이트(40ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킴으로써 생성물 0.54g(89.7%)이 얻어진다. 헥산중 40%(v/v)에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 단층에 통과시켜 상기 생성물을 순수시료를 수득한 결과 2몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 표제 화합물이 얻어졌다.
MS(CI) : m/e=438(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3425(br), 1738(v.s), 1600(s), 1513(s), 1225(s), 1156(s), 1038(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.26-7.21(2H,m), 7.14(2H,d,J=8.7Hz), 6.86 (4H,d,J=6.8Hz), 6.72(1H,dd,J=0.8H, 15.6Hz), 5.34(1H,dd,J=7.1, 15.6 Hz), 5.18(1H,m), 4.37(1H,m), 3.57(3H,s), 2.68(1H,dd,J=4.5, 18Hz), 2.60(1H,ddd,J=3.63, 2.5, 18Hz), 2.44(1H,d,J=2.6Hz, D2O exchangeable), 2.00(1H,dt,J=18, 1.7Hz), 1.79(1H,td,J=2.7, 18Hz) ppm
13C NMR(CDCl3) δ : 169.20, 163, 162.5, 153.20, 148.81, 135.61, 134.95, 132.45, (d,3JC-F=8Hz), 132.52, 131.51(d,3JC-F=8Hz), 130.04, 120.44, 115.95(d,2JC-F=21.9Hz), 115.83(d,2JC-F=21.9Hz), 75.67, 62.54, 38.58, 35.58, 33.64ppm.
원소분석 : C23H20F2N4O32H2O.
계산치 ; C : 58.22, H : 5.10, N : 11.81.
실측치 ; C : 59.06, H : 4.45, N : 11.25.
상기 락톤 시료를 시클로헥산-벤젠으로 결정화시킴으로써 표제화합물이 약 1몰의 벤젠을 함유하는 결정형 고체로서 수득되었다.
융점 105~106℃
원소분석 : C23H20F2N4O3C6H6.
계산치 ; C : 67.48, H : 5.07, N : 10.85.
실측치 ; C : 67.44, H : 5.23, N : 10.59.
실시예 14
A. 에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트
실시예 10의 일반적인 공정, 단계 A를 반복하되, 실시예 10의 단계 A에서 사용한 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)- 2,4-펜타디엔알 대신에 0.66g(1.87밀리몰)의 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알을 사용하고, 그로부터 실리카겔 크로마토그래피후 0.53g(59%)의 표제 화합물이 생성되었다.
B. 에틸(±)-에르트로-9,9-비스,(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8 -(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
상술한 단계 A에서 수득한 생성물을 트리에틸보란 및 소듐 보로히드라이드로 처리한 후, 실시예 11에 기술한 일반적인 공정을 수행함으로써 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제후 표제 화합물 0.37g(69.5%)이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.3-7.22(2H,m), 7.07(2H,t,J=6.7Hz), 6.89- 6.86(2H,m), 6.78(2H,t,J=8.7Hz), 6.66(1H,d,J=15.5Hz), 5.39(2H,dd,J =6.3, 15.5Hz), 4.41(1H,m), 4.2(1H,m), 4.27(3H,s), 4.18(1H,q,J=7.1 Hz), 3.92(1H,br,D2O 교환가능), 3.69(1H,br,D2O 교환가능), 2.47-2.42( 2H,m), 1.66-1.58(2H,m), 1.26(3H,t,J=7.1Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.29, 162.52(d,1JC-F=249.9Hz), 161.94(d,1JC-F=248.4Hz), 145.74, 137.59,137.33, 136.87, 132.37(d,3JC-F=8.3Hz), 131.69(d,3JC-F=8.3Hz), 128.53, 124.90, 115.50(d,2JC-F=21.1Hz), 115.2(d,2JC-F=20Hz), 72.11, 68.07, 60.74, 42.52, 41.73, 39.42, 14.17ppm.
실시예 15
에틸(±)-에리트로-11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8,10-운데-카트리에노에이트 및 소듐 (±)-에리트로-11,11-비스(4-플루오로-페닐)-3,5-디히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8,10-운데카르리에노에이트
A. 에틸 (±)-에리트로-11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8,10-운데카트리에노에이트.
실시에 11의 일반적인 공정을 반복하되, 실시예 11에서 사용한 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 대신에 0.12g의 에틸 11,11-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)3-옥소-6,8,10-운데카트리에노에이트(실시예 10, 단계 B에서 제조)를 사용함으로써 실리카겔 크로마토그래피후 표제 화합물 50㎎(42%)이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.4-6.8(8H,m), 6.57(1H,d,J=15.4Hz), 6.29( 1H,dd,J=10.8, 15.1Hz), 5.80(1H,dd,J=10.7, 15.4Hz), 5.07(1H,dd,J= 5.7, 15.1Hz), 4.44(1H,q,J=5.8Hz), 4.24(1H,m), 4.16(2H,q,J=7.1Hz), 3.83 (1H, br,D2O 교환가능), 3.65(1H,br,D2O 교환가능), 3.58(3H,s), 2.47 (2H,D,J=6.3Hz), 1.62(2H,m), 1.28(3H,t,J=7.1Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.43, 162.87(d,1JC-F=257.46Hz), 162.47(d,1JC-F=249.91Hz), 153.45, 146.20, 138.62, 135.98, 135.50, 133.98, 132.39(d,3JC-F=8.3Hz), 131.48(d,3JC-F=8.3Hz), 131.18, 129.80, 129.16, 121.95, 115.75 (d,2JC-F=22.0Hz), 115.67(d,2JC-F=22.0Hz), 71.72, 68.34, 60.82, 42.45, 41.57, 33.54, 14.16ppm.
소듐 (±)-에리트로-11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10 -(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8,10-운데카트리에노에이트
상술한 단계 A에서 수득한 생성물을 실시예 12에 기술한 일반적인 공정에 따라 비누화시킨 결과 표제 화합물이 정량적 수율로 수득되었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.5-6.8(8H,m), 6.44(1H,d,J=15.5Hz), 6.17 (1H,dd,J=11.4, 14.8Hz), 5.7(2H,m), 4.14(1H,q,J=5.5Hz), 3.7(2H,br, D2O 교환가능), 3.67(3H,s), 3.90(1H,m), 2.02(1H,d,J=11.7Hz), 1.84 (1H,dd,J=8.6, 14.4Hz), 1.46(1H,m),1.29(1H,m) ppm.
13C NMR(DMSO-d6) δ : 176.12, 152.81, 141.50, 136.25, 135.62, 134.02, 132.35, 132.24, 127.72, 128.04, 122.17, 115.48,(d,2JC-F= 21.9Hz), 115.19(d,2JC-F=21.1Hz), 68.31, 65.73, 44.59, 43.57, 33.40 ppm.
실시예 16
트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
실시예 13의 단계 A 및 단계 B의 일반적인 공정을 반복하되, 에틸(±) - 에리트로9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트 대신에 370㎎의 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시 8-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트를 사용함으로써 실리카겔 크로마토그래피 후 146㎎(44%)의 표제 화합물dl 수득되었다.
MS(CI) : m/e=439(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3438(v.br), 1731(s), 1600(s), 1503(vs), 1219 (s), 1153(s), 1056(m), 1031(m), 838(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-6.82(8H,m), 6.69(1H,d,J=15.6HZ), 5.44 (1H,dd,J=9.0Hz, 15.6Hz), 5.24(1H,m), 4.27(3H,s), 4.30(1H,m), 4.21 (1H,s ,D2O 교환가능), 3.69(1H,br.s D2O 교환가능), 2.6-2.4(2H,m), 2.1-1.7(2H,m)
13C NMR(CDCl3) δ : 169.94, 162.70(d,1JC-F=249.2Hz), 162.12(d,1JC-F=249.9Hz), 147.68, 147.47, 137.27, 136.11, 132.36(d,3JC-F=8.3 Hz), 131.71(d,3JC-F=8.3Hz), 131.17, 131.10, 130.88, 128.62, 124.28, 115.52(d,2JC-F=20.4Hz), 114.95(d,2JC-F=21.9Hz), 76.16, 62.33, 39.49, 38.66, 35.99ppm.
원소분석 : C23H20F2N4O32H2O.
계산치 ; C : 58.22, H : 5.10, N : 11.81.
실측치 ; C : 58.92, H : 4.62, N : 11.21.
실시예 17
소듐 (±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2 -메틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트
실시에 12의 일반적인 공정을 반복하되, 실시에 12에서 사용한 에틸 (±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트 대신에 에틸 (±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트 대신에 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트를 사용함으로써 동결 건조후 1몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 나트륨 염이 표제 화합물로서 정량적인 수율로 수득되었다.
IR(KBr) vmax: 3413(v.br), 1600(s), 1575(s), 1500(s), 1400(s), 1219(s), 1088(s), cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.36-6.82(8H,m), 6.50(1H,d,J=15.5Hz), 5.28 (1H,dd,J=5.8, 15.5Hz), 5.0(1H,br,D2O 교환가능), 4.9(1H,br,D2O 교환가능), 4.28(3H,s), 4.13(1H,d,J=5.94Hz), 3.64(1H,m), 2.03(1H,dd, J=3.6, 14.9Hz), 1.85(1H,dd,J=8.7, 14.9Hz),1.5-1.2(2H,m).
13C NMR(DMSO-d6) δ : 176.25, 103.18, 161.47(d,1JC-F=240Hz), 143 .15, 137.60, 136.40, 125.48, 115.12, 114.46, 68.52, 65.84, 44. 61, 43.55ppm.
원소분석 : C23H21F2N4O4NaH2O.
계산치 ; C : 55.64, H : 4.67, N : 11.29.
실측치 ; C : 55.22, H : 4.79, N : 11.21.
실시예 18
페닐메틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5-옥소-6,8-노나디에노에이트
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-프로프-2-엔알(2.50g, 7,7밀리몰), 페닐메틸 6-(디메틸포스포노)-3-히드록시-5-옥소헥사노에이트(3.93g, 11밀리몰) 및 무수 리튬 브로마이드(3.93g, 11밀리몰)을 아세토니트릴내에서 합하고, 1.8-디아조비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(1.2ml, 8.0밀리몰)으로 처리한다. 상기 혼합물을 진공중에서 농축시키기 전에 아르곤 대기하의 23℃에서 44시간 동안 교반한다. 잔류물을 CH2Cl2(50ml)와 얼음으로 냉각시킨 H3PO4(100ml) 사이에서 분배한다. 유기층을 물(2×50ml)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시킴으로써 4.2g의 오렌지색 거품이 형성되었다. 상기 조 생성물을 실리카상에 미리 흡착시키고, 용출용매로서 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔(10-40)컬럼크로마토그래피를 3회 실시한 결과 0.36g의 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=545(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3440(OH), 1735cm-1(C(=O)OCH2)
1H NMR(CDCl3) δ : 2.50(d,2H,C-2 or C-4 CH2,J=6.2), 2.63(d, 2H, C-2 or C-4 CH2, J=5.9), 3.33(s,1H,OH), 3.50(s,3H,NCH3), 4.42(m, 1H,CHOH), 5.09(s,2H,-OCH2), 5.80(d,1H,C-5 olefinic H,J=16), 6.85 -7.34(m,13H,ArH), 7.52(d,1H,C-7 올레핀성 H,J=16)
실시예19
소듐 (±)-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5-옥소-6,8-노나디에노에이트.
페닐메틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5-옥소-6,8-노나디에노에이트(0.34g, 0.62밀리몰)를 테트라히드로푸란(4ml) 및 물(1ml)에 용해시킨다. 1N 수산화나트륨(0.62ml, 0.62밀리몰)을 가하고, 용액을 24℃에서 6시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(10ml)로 희석하고, 디에틸에테르(3×50ml)로 세정한다. 수층을 동결 건조시킨 결과 0.17g(52%)의 표제 화합물이 수득되었다.
융점 166~180℃(분해)
IR(KBr) vmax: 1585cm-1(COO-)
1H NMR(DMSO-d6) δ : 1.76(dd,1H,C-4 J=8.4, 16Hz), 1.97(dd, 1H, C-4 CH, J=3.5, 16Hz), 2.42(m,1H,C-2 CH2), 3.71(s,3H,NCH3), 3.93 (m,1H,CHOH), 5.80(d,1H,C-6 olefinic H,J=16Hz), 6.89 -6.94( m,2H,ArH), 7.06-7.12(m,2H,ArH), 7.30(d,1H,C-7 olefinic H,J=16Hz ), 7.38-7.41 (m,4H,ArH).
원소분석 : C23H19F2N4O4Na3.5H2O.
계산치 ; C : 51.21, H : 4.86, N : 10.39.
실측치 ; C : 51.44, H : 3.97, N : 9.46.
실시예 20
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5 -일]-2-프로페노에이트 및 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5 -일]-2-프로페노에이트.
A. 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5 -일]-2-프로페노에이트
에틸 3,3-비스(4-플루올페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트(2.6g, 7.3밀리몰)[실시예 2에서 제조]를 아르곤 대기하에서 20ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 냉각시킨(-78℃, 드라이아이스-아세톤) 용액에 NaH(0.44g, 11.0밀리몰 ; 광유중 60%) 및 이어서 시약용 2-요오도프로판(2.0ml, 20.0밀리몰)을 한꺼번에 가한다. 농축 반응 혼합물을 -78℃의 아르곤 대기하에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 헥산중 50%에틸 아세테이트로 1회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.86에서 단지 1개의 점을 나타낸다. 백색 현탁액을 40ml의 1/2포화 염수 및 이어서 20ml의 에틸 아세테이트로 희석한다. 수층을 에틸 아세테이트(2×20ml)로 세정한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 헥산중 8%(v/v)에틸 아세테이트로 4회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.38(21) 및 Rf=0.49(21a)에서의 2점을 나타냈다. 목적 생성물을 헥산중 8% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 고속 이동 생성물을 수거한 결과 1.64g(56.5%)의 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=399(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-6.85(8H,m), 4.94(1H,heptet,J=6.7Hz), 4.09 (2H,q,J=6.9Hz), 1.50(6H,d,J=6.8Hz), 1.01(3H,t,J=6.9Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 167.04, 163.20(d,1JC-F=248.4Hz), 162.82(d,1JC-F=240Hz), 152.65, 136.85, 136.19, 131.83(d,3JC-F=8.3Hz), 131. 04(d,3JC-F=8.3Hz), 115.97, 115.85, 115.34(d,2JC-F=21.9Hz), 115.11 (d,2JC-F=21.9Hz), 61.38, 56.48, 22.04, 13.68ppm.
B. 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5 -일]-2-프로페노에이트.
상술한 단계 A로부터 얻은 실리카겔 컬럼을 헥산중 8% EtOAc로 다시 용출시켜 보다 느리게 이동하는 생성물(Rf=0.38)을 얻는다. 알맞은 분획들을 수거한 결과 0.95g(32.7%)의 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=399(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.25-6.85(8H,m), 4.30(1H,heptet,J=6.8Hz), 4.04(2H,q,J=7.1Hz), 1.26(6H,d,J=6.8Hz), 1.01(3H,t,J=7.1Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 165.6, 162.7(d,1JC-F=200Hz), 155.7, 135.8, 134.2, 132.1(d,3JC-F=8.3Hz), 131.0(d,3JC-F=6.8Hz), 115.8(d,2JC-F= 21.9Hz), 115.7 (d,2JC-F=21.9Hz), 61.81, 51.07, 22.18, 13.61ppm.
실시예 21
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알.
A. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로펜산.
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트(0.95g, 2.39밀리몰)를 테트라히드로푸란과 메탄올의 1 : 1(v/v) 혼합물 20ml에 용해시키고 냉각시킨(0℃) 용액에 LiOH수용액(4.0ml, 3몰)을 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, 주변온도로 가온시킨다. 실온에서 4시간 동안 비누화반응을 진행시켜 극히 투명한 용액을 형성시킨다. 조 반응 혼합물을 2M H2SO412ml로 희석하고, 생성물을 디에틸 에테르(40ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시키고, 이어서 실온의 고진공(0.01mmHg)하에서 24시간 동안 건조시킴으로써 표제 화합물이 수득되었다. 상기 프로펜산을 보다 더 정제하지 않은채로 다음 공정에서 이용한다.
B. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페놀 클로라이드.
상술한 단계 A에서 제조한 무수산을 20ml의 무수 염화메틸렌에 용해시킨 실온의 용액을 4ml의 옥살릴 클로라이드(CaH2로 재 증류한 것)로 처리한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하에서 2시간 동안 환류시켜 연갈색 용액을 형성시킨다. 대부분의 비휘발성 용매들을 감압하에 증발시키고, 최종 흔적량의 옥살릴 클로라이드를 고진공(0.01mmHg)하의 실온에서 12시간 동안 제거함으로써 표제 화합물이 수득되었다.
C. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페놀.
단계 B에서 제조한 산 클로라이드를 20ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이어서 1.8ml의 수소화 리튬 알루미늄(테트라히드로푸란중 1.0몰)을 아르곤 대기하의 -78℃온도에서 천천히 가한다. 헥산중 30%(v/v) EtOAc로 1회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.46에서 알코올 생성물을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 묽은 H2SO4(H2O중 2N)에 붓고, 목적 추출물을 디에틸 에테르(40ml)로 3회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 보다 정제하지 않은 채로 다음 공정에서 이용되는 표제 화합물 1.07g이 수득되었다.
D. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알
상술한 단계 C에서 제조한 알릴성 알코올(0.96g)을 실온에서 45ml의 무수 염화메틸렌에 용해시키고, 상기 용액을 강하게 교반한 후, 이 용액에 0.64g(2.96밀리몰)의 피리디늄 클로로크로메이트를 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 헥산중 10%(v/v) EtOAc로 1회 및 헥산중 20%(v/v) EtOAc로 2회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.22에서 1개의 주 생성물을 나타냈다. 조 혼합물을 약 1~1/2인치 두께의 실리카 겔층에 붓고, 헥산중 20% EtOAc로 용출시킨 결과 0.51g(53%)의 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=355(M+H)+
실시예 22
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알
실시예 21단계 A, B, C 및 D의 일반적인 공정을 반복하되 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트 대신에 에틸3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트를 사용함으로써 표제 화합물이 88%의 수율로 수득되었다.
실시예 23
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H -테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 및 에틸 11,11-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-10-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8,10-운데카트리 에노에이트.
A. 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2,4-펜타디엔알 및 7,7-비스(4-플루오로-페닐)-6-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2,4,6-펜타트리디엔알
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알(0.51g, 1.4밀리몰)과 트리페닐 포스포라닐리덴 아세트알데히드(0.48g, 1.6밀리몰)를 실온에서 혼합한 아르곤 대기하의 무수 혼합물에 24ml의 무수 벤젠을 가한다. 연갈색 현탁액을 강하게 교반하고, 약 120℃의 오일배드 내에서 가열한다. 혼합물을 재빨리 가열하고, 밤새(약 16시간) 환류를 지속시킨다. 헥산중 20%(v/v) EtOAc로 5회 용출시킨 갈색 용액의 분석 TLC는 Rf=0.26에서 단지 1개의 점을 나타냈으며 ; 출발 알데히드는 흔적량도 검출되지 않았다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산중 25%(v/v) EtOAc 약 1ℓ로 용출시킨다. 알맞은 분획들을 수거한 결과 TLC에 의해 균일한 것으로 나타난 표제 화합물들의 혼합물 0.54g (99%)이 수득되었다. 상기 물질을 보다 더 정제함이 없이 다음 공정에서 사용한다.
B. 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(1-메틸에틸) -1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 및 에틸 11,11-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-10-[(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8,10-운데카트리에노에이트.
테트라히드로푸란(2.5ml)중 에틸 아세토 아세테이트(0.36ml, 2.8밀리몰)의 2가 음이온을 실시예 10에 기술한 바와 같이 아르곤 대기하의 0℃에서 NaH(0.11g, 2.8밀리몰)(광유중 60%) 및 헥산(1.2ml, 3.0밀리몰)중 2.5Mn-BuLi를 이용하여 발생시킨다. 2가 음이온 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 카뉼레를 통해 단계 A에서 제조한 디엔알 및 트리엔알 화합물 0.53g(1.4밀리몰)을 함유하는 -78℃의 테트라히드로푸란(5ml)용액으로 옮긴다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하의 -78℃에서 15분간 교반한다. 헥산중 50% EtOAc로 2회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.47에서의 부 성분과 함께 대부분 Rf=0.41에서 1개의 점을 나타냈다. 연갈색 반응 혼합물을 5ml의 2M H2SO4로 희석하고, EtOAc(40ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 생성물들을 용출용매로서 헥산중 20%(v/v) EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 및 분리한다. Rf=0.41을 갖는 알맞은 분획들을 합하고 증발시킨 결과 0.29g(41%)의 표제 화합물 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트가 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-7.25(2H,m), 7.12(2H,t,J=8.64Hz), 6.93- 6.81(4H,m), 6.75(1H,d,J=15.5Hz), 5.27(1H,dd,J=5.64, 15.5Hz), 4.62 (1H,br.q,J=5.7Hz), 4.29(1H,heptet,J=6.6Hz), 4.17(2H,q,J=9.1Hz) , 3.46 (2H,br.s), 2.72(2H,d,J=6.0Hz), 1.26(3H,t,J=9.1Hz), 1.3-1.2(6 H,br.험프) ppm
Rf=0.47을 갖는 알맞은 분획들을 합하고 증발시킨 결과 0.13g(17.3%의 표제 화합물 에틸 11,11-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-10[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8,10-운데카트리에노에이트가 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-7.22(2H,m), 7.20-7.10(2H,m), 6.91 -6.80(4H,m), 6.59(1H,d,J=15.4Hz), 6.29(1H,dd,J=10.7, 15.2Hz), 5.70 (1H,dd, J=10.7, 15.4Hz), 5.84(1H,dd,J=9.9, 15.5Hz), 4.62(2H,br), 4.27 (1H,7중 선,J=6.6Hz), 4.17(2H,q,J=7.0Hz), 3.46(2H,s), 3.1(1H,br, D2O 교환가능), 2.75-2.69(2H,m), 1.26(3H,t,J=7.0Hz), 1.38-1.05(6H, br.험프, 이소프로필기상에서 장해 회전) ppm.
실시예 24
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[2-(1-메틸에틸)-2H -테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 및 에틸 7,7-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-6-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6-헵테노에이트.
실시예 23, 단계 A의 일반적인 공정을 반복하되, 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알 대신에 3,3 -비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알을 사용함으로써 주로 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2,4-펜타디엔알이 82%의 수율로 수득되었다 ; MS(Cl) : m/e=381(M+H)+. 이어서 상기 생성물에 대하여 실시예 23, 단계 B의 일반적인 공정을 수행함으로써 일부 분리불가능한 에틸 7,7-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-6-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6-헵타노에이트를 함유하는 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트가 69.7%의 수율로 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.31-7.11(2H,m), 7.10-7.04(2H,m), 6.91- 6.78(4H,m), 6.72(1H,d,J=15.5Hz), 5.46(1H,dd,J=5.91, 15.7Hz), 4.95 (1H,7중선,J=6.8Hz), 4.64(1H,br.s), 4.17(2H,q,J=7.2Hz), 3.46(2H,s), 2.75-2.72(2H,m), 1.49(6H,d,J=6.8Hz), 1.28(3H,t,J=7.2Hz) ppm
실시예 25
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1 H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 0.29g(0.57밀리몰) 6ml의 무수 테트라히드로푸란에 0℃(빙수 배드)에서 용해시킨 아르곤 대기하의 용액을 테트라히드로푸란(1.0몰 용액)중의 트리에틸보란 0.65ml로 처리한다. 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 아르곤 대기하에서 -78℃(드라이아이스-아세톤 배드)로 냉각시킨다. 상기 담황색 용액에 고체 NaBH4(25mg, 0.66밀리몰)를 가하고, -78℃에서 2시간 동안 환원반응을 진행시킨다. 무수 CH3OH25μl를 첨가하여 환원반응을 가속화시킨다. 또 다시 1시간 경과후, 헥산중 1 : 1(v/v) EtOAc로 용출시킨 TLC는 출발물질이 완전히 소실된 것을 나타냈다. 냉각시킨 반응 혼합물을 20ml의 1M H2SO4로 희석하고, 유기물질을 EtOAc(40ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 담황색 시럽을 얻는다. 상기 시럽을 200ml의 MeOH에 재용해시키고, 용액은 실온에서 밤새 방치한다. 헥산중 50% EtOAc로 2회 용출시킨 분석 TLC는 대부분 Rf=0.32에서 1개의 주된점을 나타냈다. 헥산중 30%(v/v) EtOAc를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 0.23g(79%)의 표제 화합물이 수득되었다.
IR(KBr) vmax: 3438(v.br), 1731(s), 1600(s), 1503(s), 1225(s), 1156(s), 838(s), 750(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-7.25(2H,m), 7.12(2H,t,J=8.6Hz), 6.61- 6.93(4H,m), 6.73(1H,d,J=15.8Hz), 5.25(1H,dd,J=15.8,6.5Hz), 4.42( 1H,q,J= 5Hz), 4.30(1H,7중선,J=6.7Hz), 4.22(1H,m), 4.22(2H,v.br.D2O 교환가능), 4.16(2H,q,J=7.2Hz), 2.47-2.45(2H,m), 1.59-1.57(2H,m), 1.26 (3H,t ,J=7 .2Hz), 1.4-1.0(6H,br,이소프로필 기상에서의 제한된 회전).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.26, 162.8(d,1JC-F=250.7Hz), 162.41(d,1JC-F=250.7Hz), 152.10, 146.19, 138.44, 137.88, 135.98, 135.40, 135.32(d,3JC-F=8.3Hz), 131.72(d,3JC-F=8.3Hz), 127.61, 121.81, 115.71(d,2JC-F=21.1Hz), 115.48(d,2JC-F=21.1Hz), 71.63, 68.20, 60.77 , 50.78, 42.29, 41.68, 24-20(v.br 제한된 회전에 기인된 이소프로필 시그날), 14.14ppm.
원소분석 : C27H30F2N4O4.
계산치 ; C : 59.11, H : 6.25, N : 10.21.
실측치 ; C : 60.40, H : 5.66, N : 9.91.
실시예 26
에틸(±)-에리트로-11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-6,8,10-운데카트리에노에이트
실시예 25의 일반적인 공정을 반복하되 실시예 25에서 사용한 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 대신에 에틸 11,11-비스 (4-플루오로 페닐)-5-히드록시-10-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8,10-운데카트리에노에이트를 사용함으로써 표제 화합물 140㎎이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-7.22(2H,m), 7.13(2H,t,J=8.6Hz), 6.92- 6.80(4H,m), 6.58(1H,d,J=15.4Hz), 6.27(1H,dd,J=10.7,15.1Hz), 5.70( 1H,dd ,J=10.6Hz, 15.5Hz), 5.66(1H,dd,J=5.8, 15.4Hz), 4.43(1H,q,J= 6.0HZ), 4.27(1H,heptet, J=6.5Hz), 4.24(1H,m), 4.15(2H,q,J=7.2Hz), 3.91(1H,br,D2O 교환가능), 3.78(1H,br,D2O 교환가능), 2.48-2.43(2H, m), 1.65-1.58(2H,m), 1.42-1.32 and 0.97-0.67(v.br.), 1.26(3H,t,J= 7.2Hz)ppm.
실시예 27
에틸(±)에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트 및 에틸(±)-에리트로-7,7-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-6-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6-헵테노에이트
실시예 25의 일반적인 공정을 반복하되, 실시에 25에서 사용한 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 대신에 에틸 7,7-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-6-[2-(1-메틸-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6-헵테노에이트를 일부 함유하는 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(실시예 24에서 제조)를 사용함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 후 53% 및 38%의 수율로 표제 화합물들이 각각 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.28-7.23(2H,m), 7.07(2H,t,J=8.6Hz), 6.86- 6.71(4H,m), 6.66(1H,d,J=15.7Hz), 5.45(1H,dd,J=6.4, 15.8Hz), 4.95 (1H,7중선,J=6.7Hz), 4.43(1H,br), 4.22(1H,br), 4.16(2H,q,J=7.2Hz), 3.90(1H,br,DO교환가능), 3.64(1H,br.DO교환가능) 2.47-2.43(2H,m), 1.67-1.60(2H,m), 1.48(6H,d,J=6.7Hz), 1.25(3H,t,J=7.2Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.32, 163.77, 162.53(d,1JC-F=248.4Hz), 161.86(d,1JC-F=247.6Hz), 145.61, 137.88, 137.05, 136.28, 132.28, (d,3JC-F=8.3Hz), 131.64(d,3JC-F=8.3Hz), 131.19, 131.08, 128.36, 125.42, 115.58(d,2JC-F=21.9Hz), 114.67(d,2JC-F=21.9Hz), 72.15, 68.08, 60.74, 56.41, 42.54, 41.73, 22.04, 14.17 ppm and
1H NMR(CDCl3) δ : 7.30-7.26(2H,m), 7.07(2H,t,J=8.6Hz), 6.94- 6.70(2H,m), 6.83-6.77(2H,m), 4.92(1H,hueptet,J=6.7HZ), 4.24(1H ,m), 4.92(2H,m, 히드록시기들중 1개에 인접한 메틴 양성자), 4.14(2H,q,J =7.1Hz), 4.00(1H,d,J=6.5Hz,D2O exchangeable), 3.54(1H,d,J=2.5Hz), 2.45-2.42(2H,m), 1.85(2H,t,J=6.1HZ), 1.48(3H,d,J=6.8Hz), 1.47(3H, d,J=6.8Hz) 1.25(3H,t,J=7.1Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.18, 162.91, 162.51(d,1JC-F=248.4Hz), 162.00 (d,1JC-F=246.9Hz), 146.44, 137.33, 135.98, 131.26(d,1JC-F= 246.9Hz), 131.19(d,1JC-F=8.3Hz), 128.33, 115.52, (d,2JC-F=21.1Hz), 114.73(d,2JC-F=21.9Hz), 71.31, 67.77, 60.65, 56.50, 41.85, 41.45, 21.98, 14.18 ppm 각각.
실시예 28
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트.
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트(230㎎, 0.45밀리몰)를 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 0℃(빙수 배드)의 용액에 450ℓ(1.0당량)의 1N NaOH 용액을 가한다. 헥산중 50% EtOAc로 2회 용출시킨 분석 TLC는 원점에서 단지 1개의 이동 점을 나타냈다. 10~15℃에서 감압하에 대부분의 휘발성 용매를 제거하고, 수용액을 0℃, 진공중에서 동결건조시킨 결과 표제 화합물이 정량적 수율로 수득되었다.
융점＞120℃(분해)
IR(KBr) vmax: 3438(v.br), 1600(s), 1581(s), 1513(s), 1400(s), 1225(s), 1160(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.41-7.29(4H,m), 7.07-6.91 (4H,m)6. 53(1H,d,J=15.6Hz), 5.06(1H,dd,J=5.4, 15.7Hz), 4.48(1H,7중선,J=6.6HZ), 4.14( 1H,q,J= 5.9Hz), 3.64(1H,m), 3.8-3.2(2H,br.험프), 2.02(1H,dd,J=3.6, 15.0Hz), 1.84(1H,dd,J=8.4, 14.9Hz), 1.5-1.3(1H,m), 1.3-1.1(1H,m), 1.15 (6H, br.s,이소프로필로 인해 제한된 회전이 나타남).
13C NMR(DMSO-d6) δ : 176.30, 161.82(d,1JC-F=246.1Hz), 161.41( d,1JC-F=246.9Hz), 151.53, 144.45, 139.87, 136.11, 135.45, 132.14(d,3JC-F=8.3Hz), 131.28(d,3JC-F=8.3Hz), 125.39, 122.23, 115.44(d,2JC-F=21.9Hz), 115.05(d,2JC-F=21.9Hz), 68.14, 65.68, 50. 05, 44.48, 43.48, 22.06ppm.
원소분석 : C25H25F2N4O4Na2H2O.
계산치 ; C : 55.35, H : 5.39, N : 10.32.
실측치 ; C : 54.63, H : 4.79, N : 9.35.
실시예 29
소듐(±)-에리트로-11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]-6,8,10-운데카트리 에노에이트.
실시예 26의 생성물에 대하여 실시예 28의 일반적인 공정을 수행함으로써 표제 화합물이 정량적인 수율로 수득되었다 ;
융점＞100℃(분해)
IR(KBr) vmax: 3425(v.br), 1600(s), 1575(s), 1513(s), 1400(s), 1225 (s), 1163(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.42-7.30(4H,m), 7.14-7.03(2H,m), 6.92 -6.87(2H,m), 6.46(1H,d,J=15.4Hz), 6.17(1H,dd,J=14.8, 15.4Hz), 5.72 (1H,dd ,J=5.2, 14.9Hz), 5.61(1H,dd,J=10.9, 15.3Hz), 5.0(1H,br), 4.48 (1H,hept et,J=6.6Hz), 4.12(1H,m), 3.64(1H,br), 2.01(1H,d,J=12.6 Hz), 1.84 (1H,d d,J=8.0,14.3Hz), 1.6-0.8(6H,v.br.험프, 이소프로필로 인해 제한된 회전이 나타남).
13C NMR(DMSO-d6) δ : 175.93, 162(d,1JC-F=250Hz), 161( d,1JC-F=250Hz), 151.35, 144.71, 141.56, 136.09, 135.57, 133.82, 132.31(d,3JC-F=8.3Hz), 131.41(d,3JC-F=8.3Hz), 128.65, 127.61, 122.58, 115.46(d,2JC-F=21.1Hz), 115.14(d,2JC-F=21.9Hz), 68.41, 65.83, 50.11 , 44.65, 43.51, 22.07(v.br 이소프로필 탄소)ppm.
실시예 30
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트.
실시예 27의 제조한 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐-3,5-디히드록시-8-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트를 실시예 28의 일반족인 공정으로 처리한 결과 표제 화합물이 정량적인 수율로 수득되었다 ;
융점＞120℃(분해)
IR(KBr) vmax: 3438(v.br), 1600(s), 1513(s), 1483(s), 1400(s), 1321(s), 1225(s), 1188(m), 1156(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.29-7.22(4H,m), 6.95(2H,t,J=8.8Hz), 6.84-6.78(2H,m), 6.53(1H,d,J=15.6Hz), 5.34(1H,dd,J=5.6, 15.6Hz), 5.02 (1H,7중선,J=6.7Hz), 4.15(1H,q,J=5.9Hz), 3.65(1H,q,J=4.0Hz), 3.37(2H,br.s,D2O교환가능), 2.04(1H,dd,J=15.0, 3.5Hz), 1.85(1H,dd,J= 8.6,15.1Hz), 1.40 (6H,d,J=6.7HZ), 1.47-1.23(2H,br. 험프),
13C NMR(DMSO-d6) δ : 176.28, 162.88, 161.59(d,1JC-F=246.13Hz) , 160.94(d,1JC-F=245.4Hz), 143.20, 139.49, 137.81, 136.26, 132.06 (d,3JC-F=8.3Hz), 131.30(d,3JC-F=8.3Hz), 130.93, 126.00, 125.85, 115.32(d,2JC-F=21.9Hz), 114.46(d,2JC-F=21.9Hz), 79.09, 68.53, 65.83 , 55.72, 44.64, 43.53, 30.36, 21.69ppm.
원소분석 : C25H25F2N4O4Na2H2O.
계산치 ; C : 55.35, H : 5.39, N : 10.31.
실측치 ; C : 55.96, H : 4.86, N : 10.27.
실시예 31
소듐(±)-에리트로-7,7-비스(4-플루오로페닐)-3,3-디히드록시-6-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6-헵테노에이트.
실시예 27의 제조한 에틸 7,7-비스(4-플루오로페닐-3,5-디히드록시-6[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6-헵타노에이트를 실시예 28의 일반적인 공정으로 처리한 결과 표제 화합물이 정량적인 수율로 수득되었다 ;
융점＞120℃(분해)
IR(KBr) vmax: 3438s(v.br), 1600(s), 1575(s), 1512(s), 1406(s), 1225(s), 1156(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.41-7.36(2H,m), 7.23(2H,t,J=8.7Hz), 6.93(2H,t,J=8.8Hz), 6.86-6.82(2H,m), 4.98(1H,7중선,J=6.7Hz), 4.67 (1H,t,J =6.7HZ), 3.76(1H,m), 3.35(br.S,D2O 교환가능), 1.99(1H,dd,J=3, 15.0Hz), 1.80-1.63(3H,m), 1.41(3H,d,J=6.4Hz), 1.38(3H,d,J=6.5Hz).
13C NMR(DMSO-d6) δ : 176.42, 161.34(d,1JC-F=244,6Hz), 160.7( d,1JC-F=237.1Hz), 162.25, 143.93, 137.88, 136.44, 131.11(d,3JC-F= 8.0Hz), 130.85(d,3JC-F=8.0Hz), 114.97(d,2JC-F=21.1Hz), 114.33(d,2JC-F=21.1Hz), 67.76, 65.80, 55.40, 43.12, 42.89, 30.33, 21.78, 21.58ppm.(비-등가의 이소프로필).
원소분석 : C23H23F2N4O4Na H2O.
계산치 ; C : 55.42, H : 5.05, N : 11.24.
실측치 ; C : 56.01, H : 4.94, N : 10.79.
실시예 32
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트.
-50℃로 냉각시킨 250ml의 무수 디에틸 에테르중 3,3-비스-(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트(10g)의 교반 현탁액에 60ml의 액체 이소부틸렌(기체 물질을 미리 드라이아이스-알코올 배드내에서 응축시킨 것)을 천천히 가한다. 지속적인 교반 및 냉각하에 50ml의 진한 H2SO4를 천천히 주의해서 가한다. 이어서 상기 혼합물을 스테인레스 스틸 빠아 (Parr) 용기내에 밀봉하고, -30℃에서 40시간 동안 교반한다. 압력을 해제한 후, 혼합물을 과포화 NaHCO3용액에 천천히 조심스럽게 가한다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨 결과 7.8g(67.8%)의 표제 화합물이 수득되었다 :
융점 143~144℃
IR(KBr) vmax: 3438(v.br), 1738(s), 1625(s), 1600(s), 1225(s), 842(s)cm-1.
1H NMR(CDCll) δ : 7.29-7.24(2H,m), 7.07-6.84(6H,m), 4.10(2H, q), 159(9H,s), 1.03(3H,t) ppm
원소분석 : C21H22F4N4O2.
계산치 ; C : 64.07, H : 5.38, N : 13.58.
실측치 ; C : 64.15, H : 5.25, N : 13.58.
실시예 33
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알
A. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜올
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트(2.0g, 4.8밀리몰)를 무수 염화메틸렌(10ml)에 용해시키고 교반한 아르곤 대기하의 -78℃의 용액에 10ml으 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액(염화메틸렌중 1.0몰 용액)을 3분에 걸쳐 가한다. 아르곤 대기하의 -78℃ 온도에서 2시간 동안 환원반응을 진행시킨다. 헥산중 20%(v/v)에틸 아세테이트로 2회 용출시킨 분석 TLC는 Re=0.42에서 출발물질을 나타내지 않았고, 목적 생성물에 대하여 F=0.14에서의 주된 점을 나타냈다. 조 반응 혼합물(-78℃)을 10m의 2N HCl로 희석한 후, 에틸 아세테이트(40㎖×2) 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 증발시키고, 고 진공하의 실온에서 밤새 건조시킨 결과 보다 더 정제함이 없이 다음 공정에서 사용하는 표제 화합물이 수득되었다.
1H NMR(60㎒)(CDCl3) δ : 7.4-6.9(8H,m), 9.7(=1/4H,s,소량의 알데히드), 4.6(2H,d,J=6Hz), 1.56(9H,s)ppm.
B. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알
단계 A에서 제조한 조 알릴성 알코올을 60ml의 무수 염화메틸렌에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 대기하의 실온에서 강하게 교반한 후, 상기 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(1.2g, 5.5밀리몰)를 한꺼번에 가한다. 실온에서 2시간 동안 약한 발열적 산화반응을 진행시킨다. 헥산중 20%(v/v)에틸 아세테이트로 2회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.35에서 알데히드를 나타냈다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산중 5%(v/v) 에틸 아세테이트 1ℓ로 용출시킴으로써 1.59g(89%)의 TLC균일 생성물이 얻어졌다.
EtOAc-헥산 혼합물로 재결정한 결과 순수한 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 131~133℃
IR(KBr) vmax: 3488(m), 1669(s), 1600(s), 1508(s), 1475(m), 1231(s), 1219(s), 1156(s), 850(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.72(4H,s), 7.38-7.33(2H,m), 7.17(2H,t,J=8.6 Hz), 7.00-6.84(4H,m), 1.63(9H,S)
13C NMR(CDCl3) δ : 190.14, 164.27(d,1JC-F=246.1Hz), 163.35( d,1JC-F=240Hz), 162.5, 160.9, 135.82, 133.58(d,3JC-F=8.3Hz), 132.26(d,3JC-F=8.3Hz), 128.4, 115.85(d,2JC-F=21.9Hz), 115.22(d,2JC-F=21.9Hz), 63.95, 29.24ppm.
원소분석 : C20H18F2N4O.
계산치 ; C : 65.21, H : 4.92, N : 15.21.
실측치 ; C : 65.33, H : 4.93, N : 15.44.
실시예 34
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2,4-펜타디엔알.
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알(1.59g, 4.3밀리몰)을 60ml의 무수 벤젠의 아르곤 대기하에 용해시키고, 보온 및 교반중인 용액에 트리페닐포스포라닐리덴을 아세트알데히드(1.45g, 4.7밀리몰)를 한꺼번에 가한다. 시약들을 재빨리 보온(55℃)시킨 용액에 용해시키고, 균일한 혼합물을 서서히 가열하여 16시간 동안 환류 시킨다. 헥산중 20%(v/v) 에틸 아세테이트로 5회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.52에서 목적 생성물을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 헥산중 10%(v/v) 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 1.7g의 생성물이 얻어졌다. EtOAc-헥산 혼합물로 재 결정한 결과 순수한 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 171~174℃
IR(KBr) vmax: 3000(s), 1675(s), 1669(s), 1600(s), 1508(s), 1225(s), 1159(s), 1119(s), 843(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.55(1H,d,J7.4Hz), 7.50(1H,d,J=15.6Hz), 7.33 -7.26(2H,m), 7.18-7.13(2H,m), 6.92-6.79(4H,m), 5.96(1H,dd,J=7.5 , 15.6Hz), 1.63(9H,s)
13C NMR(CDCl3) δ : 193.38, 163.5(d,1JC-F=240Hz), 162.5( d,1JC-F=240Hz), 154.5, 151.5, 149.49, 137.0, 135.5, 132.81(d,3JC-F=8.3Hz) , 132.05(d,3JC-F=8Hz), 115.80(d,2JC-F=21.9Hz), 114.98(d,2JC-F=21.9 Hz), 64.3, 29.23ppm.
원소분석 : C22H20F2N4O.
계산치 ; C : 66.99, H : 5.10, N : 14.18.
실측치 ; C : 67.14, H : 5.17, N : 14.55.
실시예 35
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트.
A. 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트
에틸 아세토 아세테이트(400μl, 3.1밀리몰)의 2가 음이온을 8ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 실시예 10에 기술한 바와 같이 130㎎(3.2밀리몰)의 NaH(광유중 60%) 및 헥산중 2.5Mn-BuLi(1.27ml, 3.2밀리몰)를 이용하여 0℃에서 아르곤 대기하에서 발생시킨다. 오렌지색 2가 음이온 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 카뉼레를 통해 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-2.4밀리몰)을 함유하는 -78℃의 테트라히드로푸란(12ml) 용액으로 옮긴다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반한다. 헥산중 50%(v/v) EtOAc로 1회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.35에서 주 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 20ml의 1N HCl로 희석하고 유기물질을 EtOAc(20ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 증발시키고, 이어서 고 진공(0.001mmHg)하의 주변온도에서 밤새(16시간)건조시킴으로써 보다 더 정제하지 않은 채로 다음 공정에서 사용하는 표제 화합물이 수득되었다.
B. 에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8- [2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트.
단계 A에서 수득한 조 케톤을 아르곤 대기하의 0℃에서 10ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 상기 연갈색 용액에 테트라히드로푸란중 1.0몰의 트리에틸보란 3.0ml를 가한다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, -78℃(드라이아이스-아세톤 배드)로 냉각시킨다. 상기 교반 용액에 120㎎(3.2밀리몰)의 NaBH4를 가하고, -78℃에서 3시간에 걸쳐 환원반응을 진행시킨다. 냉각시킨 반응 혼합물을 10ml의 1N HCl로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(40ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 증발건조시킨다. 조 생성물을 무수 메탄올 200ml에 재용해시키고, 용액을 16시간 동안 교반하다. 헥산 중 50%(v/v) 에틸 아세테이트로 1회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.31에서 단지 1개의 주된 점을 나타냈다. 용리액으로서 헥산중 10~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 실시한 결과 1.07g(83.5%)의 표제 화합물이 수득되었다.
IR(KBr) vmax: 3438(s), 2988(s), 1731(s), 1600(s), 1503(v.s.), 1225(s), 1156(s), 838(s), 750(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.28-7.24(2H,m), 7.07(2H,t,J=8.6Hz), 6.86-6.73(4H,m), 6.69(1H,d,J=15.7Hz), 5.48(1H,dd,J=6.3, 15.8Hz), 4.44(1H,m), 4.23(1H,m), 4.16(2H,q,J=7.0Hz), 3.85(1H,br,D2O 교환가능), 3.50(1H,br.D2O 교환가능), 2.48-2.45(2H,m), 1.69-1.54(2H,m), 1.59(9H,s), 1.26(3H,t,J=7.0Hz)
13C NMR(CDCl3) δ : 172.38, 162.5(d,1JC-F=249.2Hz), 161.82( d,1JC-F=248.4Hz), 145.53, 137.96, 136.96, 136.29, 132.35(d,3JC-F=8.3Hz), 131.61(d,3JC-F=7.6Hz), 128.39, 125.58, 115.31(d,2JC-F=21.9Hz), 114.59 (d,2JC-F=21.9Hz), 72.24, 68.10, 63.75, 60.75, 42.52, 41.62, 29.16, 14.15ppm.
원소분석 : C28H32F2N4O4H2O.
계산치 ; C : 61.75, H : 6.29, N : 10.28.
실측치 ; C : 61.22, H : 6.03, N : 10.02.
실시예 36
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디엔산, 나트륨염.
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(1,1-디메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트(330㎎, 0.63밀리몰)를 0℃에서 6ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액에 1몰 NaOH용액 630μl를 가한다. 혼탁한 현탁액을 0℃에서 30분간 및 이어서 주변 온도에서 또다시 2.5 시간 동안 교반하여 투명한 균일용액을 형성시킨다. 헥산중 50%(v/v) 에틸 아세테이트로 1회 용출시킨 분석 TLC는 원점에서의 비이동성 점 이외에 다른 어떠한 출발 물질도 나타내지 않았다. 약 10~15℃의 감압하에 휘발성 용매 대부분을 증발시킨다. 생성물의 나트륨염 용액을 고진공하에 동결건조시킨 결과 320㎎(정량적)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 ＞120℃(분해)
IR(KBr) vmax: 3413(v.br), 1600(s), 1575(s), 1503(s), 1338(s), 1225(s), 1156(s), 838(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.29(4H,d,J=7.2Hz), 6.95(2H,t,J=8.9Hz), 6.83-6.78(2H,m), 6.53(1H,d,J=15.5Hz), 5.37(1H,dd,J=5.6, 15.6Hz), 5.0 (1H,br. D2O 교환가능), 4.16(1H,q,J=6.1Hz), 3.67(1H,m), 3.37(1H, br.D2O 교환가능), 2.05(1H,dd,J=15.1, 3.5Hz), 1.86(1H,dd,J=8.6, 15.1Hz), 1.53-1.29 (2H,m), 1.54(9H,s)
13C NMR(DMSO-d6) δ : 176.40, 162.50, 161.54(d,1JC-F=246.1Hz), 160.98(d,1JC-F=259.7Hz), 143.15, 139.54, 137.87, 136.23, 132.0(d,3JC-F=8.3 Hz), 131.25(d,3JC-F=7.6Hz), 125.91, 115.31(d,2JC-F=21.9Hz), 114.43(d,2JC-F=21.9Hz), 68.45, 65.75, 63.35, 44.64, 43.52, 28.53ppm.
원소분석 : C26H27F2N4O4Na H2O.
계산치 ; C : 56.11, H : 5.61, N : 10.07.
실측치 ; C : 56.96, H : 5.06, N : 9.99.
실시예 37
4,4'-디플루오로-3,3'-디메틸벤조페논.
2-플루오로톨루엔(8ml, 73밀리몰)을 강하게 교반한 염화알루미늄(61.43g, 460밀리몰)과 시염화탄소(135ml)의 0℃ 혼합물에 가한다. 10분 후, 사염화탄소 (75ml)중 2-플루오로톨루엔(92ml, 837밀리몰)을 4시간 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다.
주의 : 2-플루오로톨루엔 부가 후 자발적인 격한 반응이 일어난다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 2N HCl(250ml)을 사용하여 반응을 중지시킨다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 후, 건조 시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 벤젠(200㎖)에 용해시킨 다음, 물(200ml) 및 아세트산(50ml)으로 처리한다. 15시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 건조(MgSO4)시키고, 이어서 증발시킨다. 에탄올로 결정화한 결과 50g(49%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 128~130℃
IR(KBr) vmax: 1650cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.66(d,J=7.3Hz, 2H), 7.58(m,2H), 7.09(t,J= 8.8Hz,2H), 2.32(s,6H)
원소분석 : C15H12F2O.
계산치 ; C : 73.16, H : 4.91.
실측치 ; C : 72.96, H : 4.8.
실시예 38
1,1-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄올.
1,5-디메틸테트라졸(2.55g, 26밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시킨 -78℃의 용액을 n-부틸리튬(헥산중 2.5M용액 12.5ml, 31.2밀리몰)으로 처리하고, 이 혼합물을 15분간 교반한다. 무수 테트라히드로푸란(20ml)중 4,4'-디플루오로-3,3'-디메틸벤조페논(5g, 20.3밀리몰)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 2N HCl(250ml)을 사용하여 반응을 중지시킨다. 수상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 합한 유기층들을 건조 (MgSO4)시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로 20%(v/v) EtOAc-헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 3.7g(52%)이 얻어졌다. EtOAc-헥산으로 재결정함으로써 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 41~42℃
IR(KBr) vmax: 3400(br)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.20(d,J=7.1Hz, 2m), 7.10(m,2H), 6.88(t,J= 8.6Hz, 2H), 4.84(s,1H), 3.77(s,3H), 3.71(s,2H), 2.20(s,6H)
원소분석 : C18H18F2N4O.
계산치 ; C : 62.79, H : 5.27, N : 16.27.
실측치 ; C : 62.73, H : 5.32, N : 16.16.
실시예 39
1,1-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐.
1,1-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄올(3.5g, 10.9밀리몰)과 황산수소칼륨(530㎎)의 혼합물을 195℃로 1.5시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 이어서 클로로포름(50ml)을 가한다. 여과하여 불용물질을 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc-헥산으로 결정화시킨 결과 3.38g(100%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 138~139℃
1H NMR(CDCl3) δ : 7.20-6.80(m,6H), 6.65(s,1H), 3.56(s,3H), 2.28(s,3H), 2.18(s,3H)
원소분석 : C18H16F2N4.
계산치 ; C : 66.25, H : 4.95, N : 17.17.
실측치 ; C : 66.15, H : 5.05, N : 17.24.
실시예 40
3,3-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
1,1-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸테트라졸-5-일)에텐(3.58g, 11.0밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(20m;)에 용해시킨 -78℃의 용액을 n-부틸리튬(5.3ml의 헥산중 2.5M 용액 ; 13.25밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 에틸 포르메이트(1.33ml ; 1.22g, 16.5밀리몰)를 가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 약 23℃로 가온시킨 다음, 2N HCl(250ml)을 사용하여 반응을 중지시킨다. 수상을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 합한 유기층들을 건조(MgSO4)시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로서 20% EtOAc-헥산을 사용하는 크로마토그래피로 정제한 결과 2.2g(57%)의 표제 화합물이 거품으로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=355(M+H)
IR(KBr) vmax: 1660cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.62(s,1H), 7.25-7.05(m,3H), 6.85-6.65(m,3H), 3.73(s,3H), 2.34(s,3H), 2.13(s,3H)
원소분석 : C19H16F2N4O.
계산치 ; C : 64.41, H : 4.56, N : 15.82.
실측치 ; C : 64.60, H : 4.70, N : 15.62.
실시예 41
5,5-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
3,3-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알(2.12g, 5.98밀리몰)과 트리페닐 포스포라닐리덴 아세트 알데히드(1.89g, 6.22밀리몰)를 아르곤 대기하에서 혼합한 혼합물에 무수벤젠(26ml)을 가한다. 현탁액을 아르곤 대기하의 오일배드내에서 재빨리 환류온도로 가온시킨다. ghks류온도에서 고체가 급속히 용해되며, 색은 암갈색이 된다. 환류온도에서 총 60분간 반응을 진행시킨다. 헥산중 20%(v/v) 에틸 아세테이트로 10회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.35에서 목적 생성물을 나타냈다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 단층위에 붓고, 헥산중 20%(bv/v)에틸 아세테이트 2ℓ로 용출시킨 결과 2.12g(93.3%)의 표제 화합물(TLC균일)이 수득 되었다
MS(CI) : m/e=381(M+H)+
IR(KBr) vmax: 1679(s), 1606(s), 1591(s), 1500(s), 1438(s), 1250(s), 1231(s), 1138(s), 1125(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.53(1H,d,J=7.47Hz), 7.44(1H,d,J=16.0Hz), 7.15-7.09(3H,m), 6.9-6.7(3H,m), 5.80(1H,dd,J=15.6, 7.44Hz), 3.55(3H,s), 2.33(3H,d,J=1.9Hz), 2.11(3H,d,J=1.8Hz).
13C NMR(CDCl3) δ : 192.51, 162.4(d,1JC-F=250.7Hz), 162.0(d,1JC-F=25 0Hz), 156.23, 152.57, 147.82, 134.88, 134.83, 134.37, 133.77(d,3JC-F=6.0 4Hz), 133.19(d,3JC-F=6.04Hz), 131.94, 130.04(d,3JC-F=8.31Hz), 129.32(d,3JC-F=8.31Hz), 126.22, 126.00, 119.57, 115.66(d,2JC-F=23.4Hz), 115.59(d,2JC-F=23.41Hz), 33.64, 14.59, 14.36ppm.
원소분석 : C21H18F2N4.
계산치 ; C : 66.31, H : 4.77, N : 14.73.
실측치 ; C : 66.36, H : 4.71, N : 14.15.
실시예 42
에틸 9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
무수 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시킨 에틸 아세토 아세테이트(1.42m l, 11.1밀리몰)의 음이온 용액을 실시예 10에 기술한 바와 같이 450㎎(11.3밀리몰)의 NaH(광유중 60%) 및 4.5ml(11.1밀리몰)의 헥산중 2.5M-n-BuLi를 사용하여 0℃에서 냉각시킨 후, 카뉼레를 통해 5,5-비스 (4-플루오로 -3-메틸페닐 )-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알(2.12g, 5.6밀리몰)을 함유하는 -78℃의 테트라히드로푸란(15ml) 용액내에 옮긴다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한다. 헥산중 50%(v/v) 에틸 아세테이트로 1회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.16에서 주 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 20ml의 1N HCl로 희석하고, 유기 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml×2)로 추출한다. 유기층들을 합하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 탁한 시럽이 얻어졌다. 상기 조 생성물을 헥산중 35%(v/v)에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한 결과 1.39g(48.7%)의 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=511(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3219(v.s,br), 3000(s), 1744(s), 1719(s), 1500(s), 1325(m), 1250(s), 1231(s), 1119(s), 1035(s), 735(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.1-7.0(3H,m), 6.8-6.6(3H,m), 6.68( 1H,d,J=15.63Hz), 5.30(1H,dd,J=5.76, 15.63Hz), 4.63(1H,br), 4.18 (2H,q,J =6.96Hz), 3.54(3H,s), 3.44(2H,s), 2.93(1H,br,D2O 교환가능), 2.65-2.75(2H,m), 2.29(3H,d,J=1.65Hz), 2.08(3H,d,J=1.41Hz), 1.27 (3H,t,J =6.96Hz)
13C NMR(CDCl3) δ : 166.66, 161.52(d,1JC-F=248.40Hz), 161.13(d,1JC-F=250.66Hz), 153.53, 148.08, 135.64, 135.26, 135.03, 133.44(d,3JC-F=4.53Hz), 132.71(d,3JC-F=4.53Hz), 129.58(d,3JC-F=8.31Hz), 128.73(d,3JC-F=7.55Hz), 128.36, 125.33, 125.44, 120.47, 115.21(d,2JC-F=21.90Hz), 67.93, 61.59, 49.86, 49.07, 33.56, 14.46(d,3JC-F=11.33Hz), 14.33, 14.09ppm.
원소분석 : C27H18F2N4O4H2O.
계산치 ; C : 61.36, H : 5.72, N : 10.60.
실측치 ; C : 62.47, H : 5.59, N : 8.23.
실시예 43
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로-3-페닐페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)6,8-노나디에노에이트.
실시예 42에서 제조한 에틸 9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(1.39g,2.7밀리몰)을 아르곤 대기하의 0℃(빙수배드)에서 테트라히드로푸란에 30ml에 용해시킨다. 상기 황색 용액에 테트라히드로푸란중 트리에틸보란용액 3ml(3.0밀리몰, 1M)를 한꺼번에 가한다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃(드라이아이스-아세톤 배드)로 냉각시킨다. 상기 교반중인 담황색 용액에 무수 NaBH4(0.12g, 3.2밀리몰)를 가하고, -78℃에서 또 다시 1시간 동안 반응을 진행시킨다. -78℃의 조 반응 혼합물을 1N HCl 20ml로 희석하고, 냉 현탁액을 실온으로 가온시킨다. 유기 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml×2)로 추출하고, 유기층들을 합한 후, MgSO4로 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시킴으로써 농축 시럽이 얻어졌다. 상기 조 물질을 메탄올 250ml에 재용해시키고, 용액을 실온에서 16시간 동안 방치한다. 메탄올성 용액의 분석 TLC(헥산 중 50%(v/v) 에틸 아세테이트로 2회 용출시킴)는 Rf=0.10에서 생성물을 나타냈다. 상기 생성물을 헥산중 20%(v/v) 에틸 아세테이트와 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 알맞은 분획들을 수거한 결과 0.95g(68%)의 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=513(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3438(s), 3000(s), 1735(s), 1500(s), 1441(s), 1250(s), 1230(s), 1119(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.08-7.02(3H,m), 6.77(1H,t,J=8.91Hz), 6.69-6.63(2H,m), 6.66(1H,d,J=15.7Hz), 5.31(1H,dd,J=6.12, 15.7Hz), 4.42(1H,br), 4.22(1H,br), 4.16(2H,q,J=7.2Hz), 3.80(1H,br.D2O 교환가능), 3.72(1H,br,D2O 교환가능), 3.56(3H,s), 2.45(2H,d,J=6.12Hz), 2.28(3H,d,J=1.65Hz), 2.08 (3H,d,J=1.5Hz), 1.8-1.57(2H,m), 1.26(3H,t,J=7.2Hz)
13C NMR(CDCl3) δ : 172.47, 161.1(d,1JC-F=248.4Hz), 153.66, 147.5, 137.31, 135.78, 133.36, 132.68(d,3JC-F=6.04Hz), 129.58(d,3JC-F=8.31Hz), 128.68(d,3JC-F=8.31Hz), 127.43, 125.50, 115.16(d,2JC-F=22.65Hz), 71.98, 68.40, 60.88, 42.37, 41.45, 33.56, 14.53, 14.33, 14.15ppm.
원소분석 : C27H30F2N4O4.
계산치 ; C : 63.27, H : 5.90, N : 10.93.
실측치 ; C : 62.80, H : 6.17, N : 10.34.
실시예 44
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트(0.80g, 1.56밀리몰)를 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시킨 아르곤 대기하의 0℃ 용액에 1.0N NaOH용액(1.56ml)을 한꺼번에 가한다. 담황색 유상액을 0℃(빙수 배드)에서 2시간 동안 교반하여 투명한 용액을 형성시킨다. CHCl3중 20%(v/v) 메탄올로 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.16에서 생성무을 나타냈다. 대부분의 휘발성 유기용매들을 감압하에 증발시키고, 목적 생성물을 고진공하에 동결건조시킨 결과 약 1몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 표제 화합물 0.8g(정량적)이 수득되었다.
IR(KBr) vmax: 3425(v.br), 1575(s), 1500(s), 1438(s), 1400(s), 1225(s), 1116(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.26-7.29(3H,m), 6.95(1H,t,J=8.91Hz), 6.78-6.70(2H,m), 6.49(1H,d,J=15.5Hz), 5.13(1H,dd,J=5.43, 15.5Hz), 4.15(1H,br,q,J=6.06Hz), 3.68(3H,S), 3.67(1H,br), 3.45(1H,v.br,D2O교환가능), 2.26(3H,br.s), 2.05(3H,br.s), 2.05(1H,br), 1.85(1H,dd,J=8.37, 14Hz), 1.55-1.25(2H,m)
13C NMR(DMSO-d6) δ : 175.09, 159.05(d,1JC-F=242.36Hz), 160.08(d,1JC-F=242.36Hz), 151.84, 144.17, 138.35, 135.01(d,3JC-F= 3.78Hz), 134.12(d,3JC-F=3.02Hz), 131.83(d,3JC-F=4.53Hz), 130.83(d,3JC-F=3.78Hz)〈 128.34(d,3JC-F=8.31Hz), 127.11(d,3JC-F=8.31Hz), 123.84, 123.52, 123.30, 123.10, 112.87, 120.49, 113.99(d,2JC-F= 22.65Hz) 113.69(d,2JC-F=23.41Hz), 67.66, 65.12, 44.12, 43.24, 33.18, 14.0, 14.15ppm.
원소분석 : C27H25F2N4O4Na2H2O.
계산치 ; C : 55.35, H : 5.39, N : 10.33.
실측치 ; C : 55.01, H : 5.01, N : 9.82.
실시예 45
에틸-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트 및 에틸-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트.
A. 에틸-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일) -2-프로페노에이트
10.0g(0.028몰)의 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트(실시예 2에서 제조)를 75ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 1.2g의 60% 소듐 히드라이드(0.03몰)(광유중)를 가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 소듐 히드라이드가 완전히 용해되면 8.5g(0.056몰)의 요오도 에탄을 가한다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 400ml의 물로 희석한 후, CH2Cl2로 추출한다. 잔류물을 헥산으로 연마하여 광유를 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 무수 실리카 겔을 가하여 실리카 겔상에 흡착시킨 다음, 진공중에서 무수 분말로 농축시킨다. 상기 물질을 실리카겔 컬럼의 상부로 옮기고, 헥산중 10%(v/v) 에틸 아세테이트로 용출 시킴으로써 4.9g(45.5%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 113~114.5℃
IR(KBr) vmax: 1710(s), 1601(s), 1505(s), 1160(s), 596(s), 550(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.31-7.28(m,2H), 7.11-6.85(m.6H), 4.56(q,2H), 4.10(q,2H), 1.51(t,3H), 1.02(t,3H)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 167.03, 165.62(d), 165.28(d), 162.64, 160.64(d), 160.34(d), 152.76, 136.86(d), 136.00(d), 131.92(d), 131.75(d), 131.10(d), 130.92(d), 115.53(d), 115.35(d), 115.13(d), 114.96(d), 61.41, 48.31, 14.51, 13.70ppm.
원소분석 : C20H18F2N4O2.
계산치 ; C : 62.50, H : 4.73, N : 14.58.
실측치 ; C : 62.28, H : 4.72, N : 14.51.
B. 에틸-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트
상술한 단계 A에서 헥산중 10%(v/v) 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼을 지속적으로 용출시킴으로써 수득된 알맞은 분획들을 증발시킨 결과 5.1g(47.4%)의 표제 화합물이 수득되었다 :
융점 97~99℃
IR(KBr) vmax: 1720(s), 1605(s), 1507(s), 1160(s), 845(s), 540(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.40-6.90(m,8H), 4.00(q,2H), 3.88(q,2H) 1.16(t,3H), 1.00(t,3H)ppm.
원소분석 : C20H18F2N4O4.
계산치 ; C : 62.50, H : 4.73, N : 14.58.
실측치 ; C : 62.27, H : 4.73, N : 14.51.
실시예 46
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜올.
에틸-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트(1.0g, 2.6밀리몰)를 CH2Cl2에 용해시킨 -78℃의 용액에 재빨리 7.8ml(7.8밀리몰)의 디이소부틸알루미늄 히드라이드용액(염화메틸렌중 1.0M)을 가한다. 45분간 교반한 후, 1N HCl 용액을 사용하여 혼합물의 반응을 중시킨다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류오일을 헥산으로 분쇄시킨 결과 0.9g(100%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 103~111℃
1H NMR(CDCl3) δ : 7.41-7.34(m,2H), 7.18-7.09(m.2H), 6.91-6.87(m,4H), 4.7(s,2H), 3.80(q,2H), 1.21(t,3H)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 166.04, 165.91(d), 165.47(d), 161.08, 160.84, 156.02, 135.78(d), 134.22(d), 131.73(d), 131.69(d), 131.55(d), 131.51(d), 116.01(d), 115.94(d), 115.57(d), 115.50(d), 61.91, 42.85, 14.13ppm.
원소분석 : C18H16F2N4O.
계산치 ; C : 63.16, H : 4.72, N : 16.37.
실측치 ; C : 62.99, H : 4.73, N : 16.40.
실시예 47
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페놀.
실시예 46의 일반적인 공정을 반복하되, 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트 대신에 1.0g의 에틸-3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트를 사용함으로써 0.9g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 82~84℃
1H NMR(CDCl3) δ : 7.30-7.33(m,2H), 7.08-6.87(m.6H), 4.57(d,2H), 4.48(d,2H), 2.88(t,1H), 1.43(t,1H).
13C NMR(CDCl3) δ : 165.04, 164.82(d), 164.67(d), 160.12, 159.78, 147.08, 137.56(d), 136.45(d), 131.47(d), 131.43(d), 131.34(d), 131.25(d), 115.53(t), 115.13(t), 114.72(d), 62.89, 48.24, 14.40ppm
원소분석 : C18H16F2N4O.
계산치 ; C : 63.16, H : 4.72, N : 16.37.
실측치 ; C : 63.22, H : 4.74, N : 16.41.
실시예 48
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
0.8g(2.3밀리몰)의 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜올을 염화메틸렌에 용해시킨 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(0.9g)을 가한다. 용액이 밝은 황색으로 변색되고, 이어서 측색 고무질 침전물이 형성되면서 어두워진다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 직접 실리카 겔 컬럼에 붓고, 염화메틸렌으로 용출시킨 결과 0.65g(83%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 144~145℃
IR(KBr) vmax: 1680(s), 1600(s), 1515(s), 1135(s), 855(s), 840(s).
1H NMR(CDCl3) δ : 9.65(1H,s), 7.36-7.20(4H,m), 7.05-6.88(4H,m), 4.01(2H,q), 1.38(3H,t).
13C NMR(CDCl3) δ : 189.02, 167.07(d), 166.51(d), 164.68, 162.04, 150.41, 133.65(d), 133.49(d), 132.34(d), 132.18(d), 124.11, 116.46(d), 116.34(d), 116.02(d), 115.90(d), 43.00, 14.34ppm
원소분석 : C18H14F2N4O.
계산치 ; C : 63.53, H : 4.15, N : 16.47.
실측치 ; C : 62.90, H : 4.13, N : 16.37.
실시예 49
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
실시예 48에 기술한 방법을 이용하여 4.0g(12.0밀리몰)의 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페놀과 피리디늄 클로로크로메이트(4.5g)의 반응을 수행함으로써 3.25g(79.7%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 138~139℃
1H NMR(CDCl3) δ : 9.70(1H,s), 7.39-7.32(2H,m), 7.23-7.14(2H,m), 7.04-6.86(4H,m), 4.62(2H,q), 1.56(3H,t).
13C NMR(CDCl3) δ : 190.04, 166.71(d), 165.86(d), 163.01, 161.68, 161.16(d), 160.86(d), 135.62(d), 135.55(d), 133.69(d), 133.53(d), 132.37(d), 137.19(d), 127.74, 116.06(t), 115.59(t), 115.17(t), 48.45, 14.59ppm.
원소분석 : C18H14F2N4O.
계산치 ; C : 63.53, H : 4.15, N : 16.47.
실측치 ; C : 63.53, H : 4.11, N : 16.74.
실시예 50
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알(0.65g, 1.9밀리몰) 및 0.64g(2.1밀리몰)의 트리페닐포스포라닐리덴 아세트 알데히드를 벤젠에 용해시킨 용액을 2시간 동안 환류온도로 가열한다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 용출시키는 실리카 컬럼 크로마토 그래피로 정제한 결과 0.55g(79.7%)의 표제 화합물이 수득되었다.
융점 163~165℃
1H NMR(CDCl3) δ : 9.54(1H,d), 7.49(1H,d), 7.42-6.96(8H,m), 5.76(1H,dd), 8.89(2H,q), 1.27(3H,t).
13C NMR(CDCl3) δ : 192.41, 166.21(d), 165.77(d), 161.18, 160.71, 155.04, 151.58, 150.10, 148.34, 148.27, 147.91, 138.90, 134,97, 134.53, 132.77, 132.60, 132.20, 132.03, 120.35, 116.43, 116.26, 116.03, 115.78, 42.66, 14.30ppm
원소분석 : C20H16F2N4O.
계산치 ; C : 65.57, H : 4.41, N : 15.30.
실측치 ; C : 65.32, H : 4.77, N : 14.76.
실시예 51
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
3.25g(9.5밀리몰)의 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알 및 3.05g(10.0밀리몰)의 트리페닐 포스포라닐리덴 아세트알데히드를 사용하여 실시예 50의 공정을반복함으로써 3.3g (95%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 117~120℃
1H NMR(CDCl3) δ : 9.54(1H,d), 7.49(1H,d), 7.34-7.11(4H,m), 7.00-6.78(4H,m), 5.94(1H,dd), 4.60(2H,q), 1.52(3H,t).
13C NMR(CDCl3) δ : 193.23, 165.83, 165.08, 162.91, 160.83, 160.10, 154.47, 151.28, 149.46, 140.21, 132.89, 132.72, 132.13, 132.00, 130.56, 116.00, 115.56, 115.28, 114.89, 48.46, 14.63ppm
원소분석 : C20H10F2N4O.
계산치 ; C : 65.57, H : 4.41, N : 15.30.
실측치 ; C : 65.36, H : 4.40, N : 15.64.
실시예 52
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
0.5g(1.4밀리몰)의 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알을 테트라히드로푸란에 용해시킨 -50℃의 용액에 0.8M(1.4밀리몰)의 새로이 제조한 에틸 아세토아세테이트 2가음이온 용액(실시예 10에 기술한 바 있음) 1.75ml를 가한다. 상기 용액을 -50℃에서 30분간 교반하고, 이어서 다시 30분간 -10℃로 가온시킨다. 1N HCl을 사용하여 상기 용액의 반응을 중지시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 화합물 0.4g이 오일로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=497(M+H)
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-7.11(4H,m), 6.87-6.83(4H,m), 6.72(1H,d), 5.24(1H,dd), 4.62(1H,m), 4.16(2H,q), 3.88(2H,q), 3.44(2H,s), 3.30(1H,d), 2.71(2H, d), 1.25(3H,t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 166.69, 165.31, 164.92, 160,32. 159.95, 152.64, 146.82, 136.7, 135.98, 135.34, 135.26, 135.18, 132.38, 132.20, 131.62, 131.45, 128.26, 121.25, 115.92, 115.78, 115.48, 115.34, 91.48, 67.75, 61.51, 49.87, 49.14, 42.55, 14.27, 14.09ppm
실시예 53
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알(2.0g)을 20ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 -40℃의 용액에 0.8M(5.5밀리몰)의 새로이 제조한 에틸 아세토 아세테이트 2가 음이온 용액(실시예 10에 기술한 바 있음) 6.9ml를 가한다. 상기 용액을 -40℃에서 30분간 교반하고, 이어서 -10℃로 가온시킨다. 총 1시간 경과 후, 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 순수한 표제 화합물 0.4g이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=496M+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-7.22(2H,m), 7.13-70.4(2H,m), 6.90-6.78(4H,m), 6.71(1H,d), 4.68-4.48(3H,m), 4.15(2H,q), 3.45(2H,s), 2.73(3H,d, with broad shoulder), 1.49(3H,t), 1.27(3H, t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 164.95, 165.28, 163.91, 159.99, 159.39, 145.98, 137.64, 137.56, 136.20, 136.06, 135.21, 132.42, 132.25, 131.71, 131.53, 128.90, 115.54, 115.10, 114.93, 114.48, 91.31, 68.11, 61.44, 49.93, 49.36, 48.28, 14.62, 14.10ppm
또한 보다 더 정제하지 않은 채로 사용되는 조 표제 화합물 1.55g이 부가적으로 수득되었다.
실시예 54
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(0.5g, 1.0밀리몰)의 테트라히드로푸란에 용해시킨 0℃의 용액에 1.1ml(1.1밀리몰)의 트리에틸보란 용액(테트라히드로푸란중 1.0M용액)을 가한다. 상기 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시킨다. 소듐 보로히드라이드(0.08g, 2.0밀리몰) 및 이어서 0.5ml의 메탄올을 가한다. -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 동일한 부피의 헥산으로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨 다음, 메탄올에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 생성물을 클로로포름중 2%메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 표제 화합물 0.3g이 오일로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=496M+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.27-7.13(4H,m), 6.88-6.84(4H,m), 6.71(1H,d), 5.28(1H,dd), 4.18(1H,m), 4.17(3H,q over broad m), 3.88(2H,q), 3.71(2H, dd), 2.45(2H,d), 1.59(3H,t), 1.28(3H,t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 172.37, 165.26, 164.87, 160.31, 159.90, 146.38, 137.77, 135.89, 135.82, 135.28, 132.29, 132.17, 131.61, 131.43, 127. 39, 121.48, 15.75, 115.49, 115.30, 71.80, 60.86, 42.48, 42.25, 41.47, 14.26, 14.18ppm
실시예 55
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트 및 에틸(±)-에리트로-7,7-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-6-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6-헵타노에이트.
A. 에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로)-3,5-디히드록시-8- (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
1.55g(3.0밀리몰)의 조 에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(실시예 53에서 제조)를 테트라히드로푸란에 용해시킨 0℃의 용액에 3.3ml(3.3밀리몰) 1M 트리에틸보란용액(테트라히드로푸란중 1.0M용액)을 가한다. 2.5시간 동안 교반한 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 0.25g(6.3밀리몰)의 소듐 보로히드라이드 및 이어서 1.2ml의 메탄올을 가한다. 또 다시 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 동일한 부피의 헥산으로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시킨다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 전류물을 메탄올에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 메탄올 용액을 진공중에서 농축시키고, 진류물을 CHCl3중 1% CH3OH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 알맞은 분획들을 합하고, 감압하에 증발시킨 결과 표제 화합물 0.65g이 오일로 수득되었다.
H NMR(CDCl3) δ : 7.30-7.02(4H,m), 6.80-6.72(4H,m), 6.68(1H,d), 5.45(4H,dd), 4.52(2H,q), 4.48(1H,m), 4.15(3H,q over m), 3.27(1H,m), 2.45(2H,dd), 1.67(2H,m), 1.45(3H,t), 1.25(3H,t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 164.92, 164.29, 164.11, 163.99, 159.98, 159.34, 145.65, 141.24, 137.69, 134.64, 136.83, 132.39, 132.23, 131.51, 128.40, 125.09, 115.53, 115.10, 114.93, 114.51, 72.17, 68.09, 60.78, 48.26, 42.50, 41.66, 14.68, 14.19pp.
B. 에틸(±)-에리트로-7,7-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-6-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6-헵타노에이트.
상술한 단계 A에서 실리카 겔 컬럼의 용출공정으로부터 알맞은 분획들을 모아 증발시킴으로써 0.2g의 표제 화합물의 수득되었다 ;
MS(EI) : m/e=473MH+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.32-6.78(8H,m), 4.93(1H,m), 4.55(2H,q), 4.17(3H, q over m), 3.88(1H,d), 3.64(1H,d), 2.45(2H,dd), 1.83(2H,m), 1.46(3H,t), 1.27(3H, t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 177.18, 164.94, 163.16, 160.01, 159.51, 146.58, 137.11, 137.05, 135.92, 135.86, 131.31, 131.15, 130.98, 127.98, 115.73, 115.31, 115.01, 114.58, 71.44, 68.56, 67.86, 65.28, 60.72, 48.33, 42.44, 41.74, 41.44, 41.36, 14.53, 14.21ppm
원소분석 : C24H26F2N2O4H2O.
계산치 ; C : 59.87, H : 5.66, N : 11.64.
실측치 ; C : 59.62, H : 5.62, N : 11.21.
실시예 56
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
1.0g(2.0밀리몰)의 에틸-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트 및 2ml(2.0밀리몰)의 1N의 수산화나트륨 25ml에 에탄올에 용해시킨 용액을 45분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 수용액을 진공중에서 동결 건조시킨 결과 약 1몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 193~203℃
MS(FAB) : m/E=493(M+H)+
IR(KBr) vmax : 3200(v.br), 1650(br), 1600(s), 1580(s), 1410(br), 1230(s), 850cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.37-7.29(4H,m), 7.05-6.88(4H,m), 6.50(1H,d), 5.08(1H,dd), 4.12(1H,m), 4.04(2H,q), 3.62(1H,m), 3.35(2H), 2.03-1.78(2H,m), 1.46-1.23(2H,m), 1.18(3H, t)ppm.
원소분석 : C24H23F4N4O4Na H2O.
계산치 ; C : 56.48, H : 4.94, N : 10.98.
실측치 ; C : 59.28, H : 4.96, N : 10.56.
실시예 57
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-)플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
0.65g(1.3밀리몰)의 에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트 및 1.3ml(1.3밀리몰)의 1N의 수산화나트륨용액을 에탄올 25ml에 용해시킨 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 수용액을 진공중에서 동결 건조시킨 결과 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 170~190℃
MS(FAB) : m/E=493(M+H)+
IR(KBr) vmax : 3200(v.br), 1650(br), 1605(s), 1580(s), 1512(s), 1410(br), 1230(s), 850(s)cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.34-6.79(8H,m), 6.50(1H,d), 5.31(1H,dd), 5.0(1H,br.m), 4.58(2H,q), 4.13(1H,m), 3.63(1H,m), 3.35(1H,br.m), 2.03-1.78(2H,m), 1.46-1.21(2H,m), 1.34(3H, t)ppm.
원소분석 : C24H23F4N4O4Na 1.3H2O.
계산치 ; C : 55.88, H : 5.00, N : 10.86.
실측치 ; C : 55.41, H : 4.67, N : 10.54.
실시예 58
소듐(±)-에리트로-7,7-비스(4-)플루오로페닐)-3,5-디히드록시-6-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6-헵타노에이트.
0.2g(0.45밀리몰)의 에틸(±)-에리트로-7,7-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-6-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-6-헵타노에이트(실시예 55 단계 B에서 제조) 및 0.45ml(0.45밀리몰)의 1N의 수산화나트륨용액을 10ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시킨다. 수용액을 진공중에서 동결건조시킴으로써 표제 화합물이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.3-6.7(8H,m), 5.7(2H,br.m), 4.8(1H,m), 4.4(2H,q), 3.9(1H,m), 3.65(1H,m), 2.7(2H,m), 1.9(2H,m), 1.2(3H, t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 179.64, 164.64, 164.26, 163.27, 163.59, 159.71, 159.35, 145.67, 137.52, 137.46, 136.06, 135.98, 131.34, 131.20, 129.12, 115.65, 115.22, 114.86, 114.44, 70.30, 58.26, 48.18, 18.41, 14.48ppm
원소분석 : C22H21F2N4O4Na H2O.
계산치 ; C : 52.59, H : 5.02, N : 11.16.
실측치 ; C : 52.81, H : 5.32, N : 9.64.
융점 175~177℃
IR(KBr) vmax : 3390(br), 1620(s), 1460(s), 1200(s), 820(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.26(2H,d), 6.95-6.83(4H,m), 4.00(1H,s), 3.82(2H,s), 3.41(3H,s), 2.23(6H,s), 1.83(6H,s)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76ppm
원소분석 : C20H24N4O.
계산치 ; C : 71.41, H : 7.20, N : 16.67.
실측치 ; C : 70.82, H : 7.26, N : 16.45.
실시예 59
1,1-비스(2,4-디메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄올.
1,5-디메틸테트라졸(8.9g, 91.0밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 용해시킨 -60℃의 용액을 n-부틸 리튬(48ml의 1.89M용액, 91.0밀리몰)으로 처치한다. 20분간 교반한 후, 50ml 무수 테트라히드로푸란중, 2,2', 4,4'-테트라메틸벤조페논(18g, 76밀리몰)[J. Am. Chem. Soc., 81권 4858페이지(1959)에 기재되어 있는 방법으로 제조]을 가하고, 용액을 1시간 동안 교반하면서, 그 동안에 -20℃로 가온시킨다. 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시킨 다음, 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨 결과 표제 화합물 22g이 수득되었다 ;
융점 175~177℃
IR(KBr) vmax : 3390(br), 1620(s), 1460(s), 1200(s), 820(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.26(2H,d), 6.95-6.83(4H,m), 4.00(1H,s), 3.82(2H,s), 3.41(3H,s), 2.23(6H,s), 1.83(6H,s)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76ppm
원소분석 : C20H24N4O.
계산치 ; C : 71.41, H : 7.20, N : 16.67.
실측치 ; C : 70.82, H : 7.26, N : 16.45.
실시예 60
1,1-비스(2,4-디메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐.
1,1-비스(2,4-디메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄올(1.8g, 5.4밀리몰)과 황산수소칼륨(100mg)의 혼합물을 190℃로 예열시킨 오일 배드내에 넣는다. 15분 후, 용융물을 냉각시키고, 염화메틸렌을 잔류물에 가한다. 불용물질을 제거하고, 용액을 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화시킴으로써 표제 화합물 1.2g이 수득되었다 ;
융점 143~143.5℃
IR(KBr) vmax : 2930(s), 1635(s), 1620(s), 1510(s), 1450(s), 820(s), 740(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.15-6.80(2H,m), 6.60(1H,s), 3.40(3H,s), 2.36(3H,s), 2.30(3H,s), 2.18(3H,s), 1.85(3H,s)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90, 129.66, 126.77, 126.55, 111.99, 33.65, 21.02, 20.69, 19.95ppm
원소분석 : C20H22N4.
계산치 ; C : 75.40, H : 6.97, N : 17.60.
실측치 ; C : 75.04, H : 7.03, N : 17.63.
실시예 61
3,3-비스(2,4-디메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
1,1-비스(2,4-디메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐(1.0g, 3.1밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 용해시킨 용액을 -78℃의 n-부틸 리튬(1.64ml의 1.89M용액, 3.1밀리몰)으로 처리한다. 냉각시키면서 30분간 교반한 후, 에틸 포르메이트(0.3g, 4.0밀리몰)을 가하고, 혼합물을 냉각하에 다시 2시간 동안 교반한다. 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시키고, 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기 분획들을 건조(MgSO4)시키고, 이어서 증발시킨다. 잔류물을 헥산중 10%(v/v)에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.9g이 오일로 얻어졌다. 상기 오일을 이소프로필 에테르로 배산시킴으로써 표제 화합물이 고체로 수득되었다 ;
융점 117~120℃
MS(CI) : m/e=347(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 9.58(1H,s), 7.25-6.78(7H,m), 3.70(3H,s), 2.40(3H,s), 2.25(3H,s), 2.20(3H,s), 1.90(3H,s)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 189.49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28, 132.04, 129.60, 126.62, 125.28, 34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07ppm
원소분석 : C21H22N4O.
계산치 ; C : 72.81, H : 6.41, N : 16.18.
실측치 ; C : 72.99, H : 6.43, N : 16.09.
실시예 62
5,5-비스(2,4-디메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
3,3-비스(2,4-디메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알(4.5g, 13.0밀리몰) 및 트리페닐포스포라닐리덴 아세트 알데히드(4.1g, 13.0밀리몰)를 벤젠에 용해시킨 용액을 6시간 동안 환류온도로 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 헥산중 10%(v/v)에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 5.9g이 오일로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=373(M+H)+
IR(KBr) vmax : 1742(s), 1680(s), 1615, 1450(s), 1130(s), 830(s), 810(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.42(1H,d), 7.3(1H,d), 7.14-6.85(6H,m), 5.80(1H,dd), 3.52(3H,s), 2.35(3H,s), 2.20(6H,s), 1.85(3H,s)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 192.53, 158.44, 152.18, 150.60, 148.18, 139.45, 139.25, 136.14, 135.98, 135.18, 134.63, 131.78, 131.70, 131.28, 130.10, 126.45, 126.25, 121.26, 33.61, 20.90, 20.71, 20.17, 20.11ppm
원소분석 : C23H24N4O.
계산치 ; C : 74.17, H : 6.50, N : 15.05.
실측치 ; C : 72.82, H : 6.85, N : 13.33.
실시예 63
에틸 9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
실시예 42의 일반적인 공정을 반복하되, 5,5-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알 대신에 5.9g(16.0밀리몰)의 및 5,5-비스(2,4-디메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알을 사용하고, 그로부터 제조된 조 물질을 염화메틸렌중 1%(v/v) 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제한 결과 표제 화합물 4g이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.10-6.95(3H,m), 6.83-6.75(3H,m), 6.50(1H,d), 5.30(1H,dd), 4.60(1H,m), 4.14(2H,q), 3.60(3H,s), 3.43(2H,s), 3.0(1H,bs), 2.70(2H,d), 2.35(3H,s), 2.20(3H,s), 1.90(3H,s), 1.28(3H,t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 202.15, 166.59, 153.39, 149.71, 138.17, 136.15, 135.98, 135.81, 135.32, 134.96, 131.63, 131.42, 130.34, 130.04, 128.22, 126.36, 126.21, 122.03, 67.91, 61.34, 49.79, 49.24, 33.76, 21.06, 20.89, 20.49, 20.28, 14.02ppm
원소분석 : C29H34F4N4O4.
계산치 ; C : 69.31, H : 6.82, N : 11.15.
실측치 ; C : 68.29, H : 6.91, N : 10.88.
실시예 64
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
실시예 43의 일반적인 공정을 반복하되, 에틸 9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트 대신에 4g(8.0밀리몰)의 에틸 4g(8.0밀리몰)의 에틸 9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트를 사용하고, 그로부터 제조된 조 물질을 염화메틸렌중 1%(v/v) 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 표제 화합물 2.5g이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=505(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.10-6.90(3H,m), 6.85-6.68(3H,m), 6.43(1H,d), 5.30(1H,dd), 4.40(1H,m), 4.35-4.08(3H,q over m), 3.90(1H,s), 3.78(1H,s), 3.58(3H,s), 2.47(2H,d), 2.30(3H,s), 2.47(2H,d), 2.30(3H,s), 2.15(6H,s), 1.88(3H,s), 1.60(2H,m), 1.25(3H,t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 172.23, 153.67, 149.39, 149.31, 138.18, 136.87, 136.14, 135.95, 135.52, 131.75, 131.54, 130.17, 127.62, 126.47, 126.32, 122.37, 72.05, 68.26, 60.76, 42.48, 41.70, 33.86, 21.18, 21.00, 20.64, 20.40, 14.21ppm
원소분석 : C29H36N4O4.
계산치 ; C : 69.03, H : 7.20, N : 11.11.
실측치 ; C : 68.13, H : 7.25, N : 10.84.
실시예 65
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트(2.5g,4.95밀리몰)를 에탄올에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 용액(4.95ml의 1.0N용액, 4.95밀리몰)을 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 헥산중 25%(v/v)에틸 아세테이트로 용출시킨 분석 TLC는 출발 물질을 전혀 나타내지 않는다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 목적 생성물을 고압하에 동결건조시킨 결과 표제 화합물이 베이지색 분말로 수득되었다.
MS(FAB) : m/e=498M+
IR(KBr) vmax : 3200(v.br), 1620(쇼율더), 1580(br), 1450, 1410, 705(s)cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 6.93-6.41(6H,m), 6.31(1H,d), 5.21(1H,dd), 4.23-4.17(1H,m), 3.93(1H,m), 3.93(1H,m), 3.66(3H,s), 3.59(2H,q), 2.31-2.10(2H,m), 2.01(3H,s), 1.73(3H,s), 1.67(3H,s), 1.65-1.48(1.5H,m), 1.12(=2H,t)ppm.
원소분석 : C27H31N4O4 Na 0.7몰 EtOH.
계산치 ; C : 64.27, H : 6.69, N : 10.56.
실측치 ; C : 64.48, H : 6.84, N : 10.56.
실시예 66
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시에톡시)-메틸-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트 및 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트.
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트(5.0g, 14.0밀리몰)(실시예 2에서 제조)를 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시킨 용액에 소듐 히드라이드(광유중 60%, 0.67g 14.0밀리몰)를 가하고, 혼합물을 교반하여 투명한 용액을 얻는다. 이어서 MEM클로라이드(2-메톡시에톡시 메틸 클로라이드)(3.5g, 28.0밀리몰)를 가하고, 혼합물을 64시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(200ml)로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용액을 진공중에서 농축시킴으로써, H NMR 에 의해 확인한 결과 약 1 : 1 비율로 6g의 표제 화합물들이 오일로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=445(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.29-6.84(8H,m), 5.84(2H,s), 5.43(2H,s), 4.06 (2H,m), 3.53-3.40(4H,m), 3.37(3H,s), 0.99(3H,m)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 166.23, 165.90, 165.78, 165.59, 165.12, 163.15, 162.34, 160.93, 160.77, 160.62, 160.20, 157.36, 153.61, 152.20, 136.66, 136.61, 135.94, 135.88, 134.53, 134.45, 132.20, 132.03, 131.88, 131.73, 131.19, 131.03, 130.87, 120.04, 115.85, 115.66, 115.49, 115.42, 115.22, 115.05, 114.96, 95.54, 92.21, 80.97, 76.79, 71.69, 71.10, 70.95, 69.53, 69.09, 67.37, 66.73, 61.70, 61.38, 58.89, 36.35, 31.30, 27.80, 26.76, 17.65, 13.60, 13.52ppm
실시예 67
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페놀 및 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로페놀.
디이소부틸알루미늄 히드라이드(65ml의 1M용액, 65.0밀리몰)를 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트 및 에틸 3,3-비스 (4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)-메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로페노에이트(6.0g,13.0밀리몰)(실시예 66에서 제조)를 염화메틸렌(50ml) 내에 함유하는 -78℃의 용액에 가한다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 1N HCl을 과량의 가하여 반응을 가수분해시킨다. 수층을 분리하여 염화메틸렌으로 추출한다. 혼합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공중에서 농축시킴으로써, H NMR로 확인한 결과 약 1 : 1 비율로 오일 상태의 표제 화합물들 5.2g이 수득되었다.
MS(EI) : m/e=402M+
원소분석 : C20H20F2N4O3.
계산치 ; C : 59.70, H : 5.02, N : 13.93.
실측치 ; C : 59.89, H : 5.09, N : 13.99.
실시예 68
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2-프로판알 및 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알.
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페놀 및 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알.
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2-프로페놀 및 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로페놀(5.2g, 13.0밀리몰)(실시예 67에서 제조)을 염화메틸렌 내에 함유하는 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(6.6g)를 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물이 흐려지면서 고무질 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 경사분리하고, 염화 메틸렌 용액을 진공중에서 농축시킨다.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.73(1H,s), 9.60(1H,S), 7.44-6.91(9H,m), 5.92(2H,s), 3.68-3.38(7H,m)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 189.62, 188.78, 166.87, 166.57, 166.34, 165.68, 165.60, 163.17, 161.85, 161.65, 161.55, 161.29, 160.66, 151.11, 134.39, 134.33, 133.43, 133.55, 133.37, 133.08, 132.42, 132.25, 132.06, 129.34, 129.19, 128.96, 127.22, 123.65, 116.12, 115.94, 115.69, 115.50, 115.26, 115.07, 80.92, 77.01, 70.87, 69.40, 69.26, 68.83, 62.06, 58.78, 50.23, 46.41ppm
원소분석 : C20H18F2N4O3.
계산치 ; C : 60.00, H : 4.54, N : 13.99.
실측치 ; C : 58.11, H : 4.65, N : 13.19.
실시예 69
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알 및 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2,4-펜타디엔알.
A. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알.
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알 및 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2-프로펜알(3.5g, 8.75밀리몰)(실시예 68에서 제조) 및 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드(1.33g, 4.4밀리몰)를 벤젠(50ml)에 용해시킨 용액을 환류온도에서 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 헥산중 15%(v/v)에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 알맞은 분획들을 농축시킨 결과, 미반응 표제 화합물들이 효율적으로 분리, 수거되었다.
MS(CI) : m/e=401(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 9.70(1H,s), 7.40-6.80(9H,m), 5.85(2H,s), 3.60-3.40(4H,m), 3.35(3H,s)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 189.66, 166.66, 165.76, 163.21, 161.72, 163.21, 161.72, 161.64, 160.75, 149.10, 135.46, 135.38, 133.61, 133.44, 133.27, 133.16, 132.79, 132.64, 132.31, 132.14, 131.94, 131.86, 127.32, 116.01, 115.91, 115.56, 115.14, 80.99, 70.91, 69.46, 58.89ppm
B. 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메톡시에톡시)-메틸-1H-테트라졸-5-일]-2,4-펜타디엔알.
상술한 단계 A로부터 실리카 겔 컬럼을 지속적으로 용출시킴으로서 목적 생성물이 얻어졌다. 알맞은 분획들을 합하여 감압하에 증발시킨 결과 1.1g의 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=427(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 9.52(1H,d), 7.48(1H,d), 7.32-7.10(4H,m), 6.92-6.75(4H,m), 5.85(3H,s over dd), 3.6-3.5(4H,m), 3.35(3H,s) ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 193.07, 165.85, 165.04, 163.50, 160.85, 160.07, 154.72, 149.12, 136.61, 136.59, 135.29, 135.24, 133.64, 133.47, 132.84, 132.67, 132.35, 132.13, 131.96, 131.91, 123.79, 115.99, 115.55, 115.35, 114.93, 81.12, 70.96, 69.55, 58.98ppm
실시예 71
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-2,4-펜타디엔알(1.1g, 2.6밀리몰)을 1.5ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 -40℃의 용액에 에틸아세토 아세테이트 2가음이온(실시예 10에 기술한 바대로 새로이 제조한 1M 용액 2.6ml)을가한다. 2시간 동안 교반한 후, 헥산 중 25%(v/v) 에틸 아세테이트로 용출시킨 분석 TLC는 출발 알데히드를 나타냈으며, 그에 따라 다시 2가 음이온 용액 1.2ml를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이어서 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시킨다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 염화메틸렌중 1%(v/v)메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물 0.9g이 오일로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=557(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.5-6.6(9H,m), 5.43(2H,s), 5.00(1H,dd), 4.6(1H,m), 3.7-3.4(6H,s, over m), 3.30(3H,s), 2.72(2H,d), 1.22(1H,t)ppm.
실시예 72
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-2,4-펜타디엔알(0.9g, 2.0밀리몰)을 1.5ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 -50℃의 용액에 에틸아세토아세테이트 2가 음이온(실시예 10에 기술한 바대로 새로이 제조한 1M 용액 2.1ml)을 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 다시 2가 음이온 용액 1ml을 가하고, 혼합물을 다시 30분간 교반한다. 1N HCl을 사용하여 혼합물의 반응을 중지시키고, 이어서 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 염화메틸렌중 1%(v/v)메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 0.55g이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=557(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.30-7.05(4H,m), 6.90-6.70(5H,m), 5.85(2H,s), 5.35(1H,dd), 4.70-4.53(1H,m), 4.17(2H,q), 3.38(3H,s), 2.72(2H,d), 1.26(3H,t)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 1202.03, 190.30, 166.60, 164.88, 164.36, 164.15, 159.92, 146.22, 137.49, 137.41, 135.13, 132.29, 132.13, 131.63, 131.47, 131.18, 131.05, 131.02, 130.93, 128.67, 124.46, 115.45, 115.03, 114.92, 114.51, 91.16, 80.80, 70.84, 69.28, 67.96, 61.37, 58.90, 49.82, 49.18, 14.01ppm
실시예 73
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(0.9g, 1.6밀리몰)를 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시킨 -10℃의 용액에 트리에틸보란(1M 용액 2.1ml)을 가하고, 혼합물을 45분간 교반해주면, 그 동안에 초기의 황색용액이 무색으로 변색된다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, 소듐보로히드라이드(0.13g, 3.2밀리몰) 및 메탄올(0.75ml)을 가한다. -78℃에서 2시간 경과 후, 용액을 엑산 50ml로 희석하고, 이어서 1N HCl을 사용하여 가수분해시킨다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층들을 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올(30ml)에 용해시키고, 용액은 40시간 동안 교반한다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌중 1%(v/v)메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 0.4g이 표제 화합물이 수득되었다.
MS(CI) : m/e=559(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.4-6.8(8H,m), 6.65(1H,d), 5.40(2H,s), 4.95(1H,dd), 4.4-3.5(8H,m), 3.30(3H,s), 2.40(2H,d), 1.80-1.35(2H,m), 2.20(3H,t)ppm.
실시예 74
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트
에틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(0.9g, 1.6밀리몰)를 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시킨 0℃의 용액에 트리에틸보란(1M 용액 2.1ml, 2.1 밀리몰)을 가하고, 용액을 1.5시간 동안 교반하여 황색이 소실되도록 한다. 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, 소듐 보로히드라이드(0.13g, 3.2밀리몰) 및 메탄올(0.9ml)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 용액을 50ml의 헥산으로 희석하고, 이어서 1N HCl을 가하여 가수분해 시킨다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 분획들을 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올내에 용해시키고, 용액은 16시간 동안 교반한다. 메탄올성 용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌중 1.5%(v/v) 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 0.6g의 표제 화합물이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.38-7.04(4H,m), 6.92-6.65(5H,m), 6.92(2H,s), 6.40(1H,dd), 4.45(1H,m), 4.15(3H,q over m), 3.43(4H,s), 3.32(3H,s), 2.45(2H,d), 1.72-1.65(2H,m), 1.25(3H,t) ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 172.45, 165.05, 164.69, 164.32, 160.12, 159.40, 146.06, 137.75, 137.70, 136.96, 136.13, 132.44, 132.28, 131.82, 131.66, 131.40, 131.25, 131.05, 128.32, 124.91, 115.65, 115.40, 115.23, 114.92, 114.69, 80.97, 72.25, 71.05, 69.48, 68.22, 60.90, 59.15, 42.53, 41.06, 14.27ppm
실시예 75
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트
에틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(2-메톡시에톡시)메틸-1H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트(0.3g, 0.54밀리몰) 및 수산화나트륨(1N 용액 0.54ml, 0.54밀리몰)을 에탄올(15ml)에 용해시킨 용액을 3시간 동안 교반한다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고 목적 생성물을 고진공하에 동결건조시킴으로써 약 2몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 표제 화합물 250㎎이 수득되었다 ;
융점 110~135℃
MS(FAB) : m/e=553(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.38-7.33(2H,m), 7.22-7.18(2H,t), 6.98-6.89(4H,m), 6.67(1H,d), 5.50(2H,s), 5.23(1H,dd), 4.27(1H,m), 3.93(1H,m), 3.61-3.46(4H,m), 3.28(3H,s), 2.30-2.28(2H,m), 1.68-1.50(2H,m)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 181.37, 165.02, 162.75, 162.27, 149.52, 138.74, 137.38, 136.57, 133.84, 133.75, 132.97, 132.88, 129.29, 121.34, 116.98, 116.73, 116.49, 78.19, 72.00, 71.02, 70.74, 68.31, 59.58, 46.05, 44.11ppm
원소분석 : C26H27F2N4O6 Na2H2O.
계산치 ; C : 53.06, H : 5.31, N : 9.53.
실측치 ; C : 53.36, H : 5.04, N : 9.02.
실시예 76
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-8,9-노나디에노에이트
에틸(+)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(2-메톡시에톡시)메틸-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트(0.45g, 0.81밀리몰)을 에탄올(10ml)에 용해시킨 용액을 30분간 교반한다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 목적 생성물을 고진공하에서 동결건조시킴으로써 표제 화합물 350㎎이 오렌지색 분말로 수득되었다 ;
융점 175~190℃
MS(FAB) : m/e=551(M-H)-
IR(KBr) vmax : 3400(v.br), 1603, 1585, 1515(s), 1410(br), 1230, 842(s)cm-1.
1H NMR(D2O) δ : 7.17-7.11(2H,m), 7.02-6.97(2H,t), 6.81-6.58(5H,m), 5.86(2H,s), 5.35(1H,dd), 4.26(1H,m), 3.97-3.93(1H,m), 3.41-3.24(4H,m), 3.22(3H,s), 2.33-2.21(2H,m), 1.67-1.48(2H,m)ppm.
원소분석 : C26H27F2N4O6Na 0.5H2O.
계산치 ; C : 55.62, H : 5.03, N : 9.98, H2O : 1.60.
실측치 ; C : 55.46, H : 5.03, N : 9.79, H2O : 1.89
실시예 77
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알(71.6g, 0.22몰)과 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드(66.8g, 0.22몰)의 혼합물에 무수 벤젠 1.1ℓ를 가하고, 현탁액을 30분에 걸쳐 환류온도로 가열한다. 환류온도에서 2시간 동안 반응을 진행시킨다.
헥산중 30%(v/v)에틸 아세테이트로 5회 용출시킨 분석 TLC는 목적 생성물에 재하여 Rf=0.37에서 단지 1개의 주된 점을 나타낸다. 뜨거운 조 반응혼합물을 동일한 부피의 헥산으로 희석하고, 가온된 혼합물을 재빨리 환성탄층에 여과시킨다.
여액을 실온에서 방치하여 58.12g(75.2%)의 목적 생성물이 수거되었다. 여액을 2차 결덩화처리하여 또 다른 양의 목적 생성물이 수거되어 총 71g(91.8%)의 표제 화합물이 수득되었다. 합한 물질을 에틸아세테이트 헥산으로 재결정하여 순수한 표제 화합물이 수득되었다;
융점 164~165℃ 재결정한 물질을 1H NMR로 확인한 결과, 2가지 동족체를 갖는 생성물은 검출되지 않았다.
원소분석 : C19H14F2N4O.
계산치 ; C : 64.77, H : 4.01, N : 15.90.
실측치 ; C : 65.20, H : 4.09, N : 16.03.
실시예 78
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
A. 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄올.
1,5-디메틸테트라졸(0.98g, 10.0밀리몰)을 테트라히드로푸란(20㎖)에 용해시킨 -30℃의 용액에 n-부틸리튬(2.14M용액 4.7ml, 10.0밀리몰)을 가한다. 0.25시간 동안 교반한 후, 용액을 -50℃로 냉각시키고, 4,4'-디플루오로 벤조페논(1.74g, 8.0밀리몰)을 가한다. -50℃에서 1시간 및 이어서 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 사용하여 반응을 중지시킨다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 건조시킨 다음, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 헥산중(v/v)에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 정제한 결과 2.0g의 표제 화합물이 수득되었다;
융점 116~118℃
원소분석 : C16H14F2N4O.
계산치 ; C : 60.76, H : 4.47, N : 17.72.
실측치 ; C : 60.62, H : 4.52, N : 17.63.
B. 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐.
1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄올(4.2g, 12.7밀리몰)(단계 A에서제조)과 황산수소칼륨의 혼합물을 195℃에서 0.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정한다. 유기층을 건조시키고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르를 사용하여 분쇄한 결과 표제 화합물 3.9g이 수득되었다;
융점 169~171℃
원소분석 : C16H12F2N4.
계산치 ; C : 64.43, H : 4.06, N : 18.88.
실측치 ; C : 63.93, H : 4.00, N : 19.25.
C. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜알.
1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐(1.0g, 3.3밀리몰)(단계 B에서 제조)을 테트라히드로 푸란(10ml)에 현탁시킨 -80℃의 미분리 현탁액에 n-부틸리튬(2.14M 용액 1.54ml, 3.3밀리몰)을 가하여 흑자색이 형성되도록 한다. -80℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 1N 염산을 사용하여 혼합물을 가수분해시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 0.77g의 황색 고체가 수득되었다. 융점 128~131℃, 상기 고체를 이소프로필-헥산으로 결정화시킨 결과, 0.55g의 표제 화합물을 수득되었다;
융점 130~132℃
원소분석 : C17H12F2N4O.
계산치 ; C : 62.58, H : 3.71, N : 17.18.
실측치 ; C : 62.15, H : 3.82, N : 16.75.
실시예 79
5,5-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-프로펜알.
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜알(1.0g, 3.07밀리몰) 및 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드(0.93g, 3.07밀리몰)를 벤젠에 용해시킨 용액을 환류온도에서 1시간 동안 가열한다. 벤젠을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 헥산중 15%(v/v)에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로서 표제 화합물 0.7g이 수득되었다;
융점 156~157.5℃
원소분석 : C19H14F2N4O.
계산치 ; C : 64.77, H : 4.01, N : 15.91.
실측치 ; C : 65.13, H : 4.05, N : 15.71.
실시예80
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
A. 5-에틸-1-메틸-1H-테트라졸.
무수 테트라히드로푸란(50ml)중 1,5-디메틸테트라졸(4.9g, 0.05몰) 슬러리에 헥산중 2.5M n-부틸리튬(2.5g, 0.05몰)을 불활성 대기하의 -78℃온도에서 15분에 걸쳐 가하고, 상기 혼합물을 30분간 교반하여 황색 침전물을 형성시킨다. 이어서 15분에 걸쳐 메틸 요오다이드(3.7ml, 0.06몰)를 가한다. 다시 30분간 교반한 후, 투명한 반응용액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 수층을 클로로포름(2×25ml)으로 세정하고, 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수거한다. 상기 오일을 증류 정제한 결과 5.2g(92%)의 표제화합물이 수득되었다;
비점 89-90℃(0.05mmHg)
1H NMR(CDCl3) δ : 4.05(s,3H), 2.86(q,2H), 1.41(t,3H).
13C NMR(CDCl3) δ : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20
B. 1,1-비스(1-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜알.
5-에틸-1-메틸-1H-테트라졸(5.6g, 0.05몰)(단계 A에서 제조)을 60ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액에 헥산중 2.5M n-부틸리튬(20ml, 0.05몰)을 불활성 대기하의 -78℃(배드온도)에서 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서, 4,4'-디플루오로벤조페논(10.8g, 0.5몰)을 25ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 5분에 걸쳐 가한다. 상기 혼합물을, 배드온도를 천천히 -20℃로 올리면서, 다시 2시간 동안 교바한다. 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트(3×50ml) 및 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킴으로써 백색고체가 얻어졌다. 상기 고체를 에탄올-헥산으로 결정화시켜 정제한 결과 10.8g(65%)의 표제화합물이 수득되었다 ;
융점 160~161℃
IR(KBr) vmax : 3400cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.8-7.02(m,8H), 5.95(s,1H), 4.65(q,1H), 1.29(d,2H).
13C NMR(CDCl3) δ : 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
원소분석 : C17H18F2N4O.
계산치 ; C : 61.81, H : 4.88, N : 16.96.
실측치 ; C : 61.79, H : 4.90, N : 17.09.
C. 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜.
크실렌(60ml)중 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판올(8.25g, 0.025몰)(단계 B에서 제조) 및 100mg의 p-톨루엔 술폰산 1수화물의 슬러리를 딘 엔드 스타크(Dean& Stark)물 수거장치를 이용하여 12시간 동안 환류온도로 가열한다. 반응 혼합물의 온도를 올리면서 1N NaOH(10ml) 및 이어서 물(100ml)로 세정한다. 유기층을 농축시킴으로써 생성물의 백색 결정체가 얻어졌다. 상기 생성물을 에탄올-헥산으로 재결정하여 정제한 결과 7.1g(91%)의 표제 화합물의 백색 결정체로 수득되었다.
융점 146~147℃
IR(KBr) vmax : 1575 ; 1500cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.42-6.85(m,8H), 3.53(s,3H), 2.14(s,3H).
13C NMR(CDCl3) δ : 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
원소분석 : C17H14F2N4.
계산치 ; C : 65.37, H : 4.51, N : 17.94.
실측치 ; C : 65.64, H : 4.61, N : 18.09.
D. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜.
사염화탄소(1.2ℓ)중 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-프로펜(61.46g, 0.197몰)(단계 C에서 제조), N-브로모숙신아미드(35.06g, 0.197몰) 및 촉매량의 아조비스 이소부티로니트릴 또는 벤조일 퍼옥시드의 슬러리를 불활성대기하에서 2시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 주변온도로 냉각시키고, 반응물로부터 고체를 여거한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 수득된 고체를 톨루엔-헥산으로 재결정한 결과 72g(93%)의 표제화합물이 백색결정체로 수득되었다 ;
융점 159~160℃
IR(KBr) vmax : 1600cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.5-7.12(m,8H), 4.44(s,2H), 3.53(s,3H)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
원소분석 : C17H13F2BrN4.
계산치 ; C : 52.19, H : 3.34, N : 14.32.
실측치 ; C : 52.58, H : 3.47, N : 14.49.
E. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
소듐 에톡시드(금속나트륨 3.93g, 0.17몰)를 500ml의 무수 에탄올에 용해시킨 용액에 2-니트로프로판(16.66g, 0.187몰)을 5분에 걸쳐 천천히 가한다. 상술한 단계 D에서 제조한 브로모 화합물(67.1g, 0.17몰)을 10분간에 걸쳐 분할하여 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 진공중에서 에탄올을 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2(500ml)내에 용해시키고, 물(250ml)로 세정한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기층을 감압하에 농축시킴으로써 오일이 얻어졌다. 상기 오일을 뜨러운 톨루엔(350ml)에 용해시키고, 헥산(350ml)으로 분쇄한 결과 50.6g(91%)의 표제 화합물이 백색결정체로 수득되었다 ;
융점 135~137℃
실시예 81
[1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-프로펜-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드
시클로헥산(25ml)중 3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜(1.95g, 0.005몰)(실시예 80, 단계 D에서 제조) 및 트리페닐포스핀(1.3g, 0.005몰)의 슬로리를 환류가열한다. 30분 후 반응 혼합물이 투명한 용액이 되고, 1시간 후 백색 침전물이 나타난다. 상기 혼합물을 다시 8시간 동안 가열하고, 주변온도로 냉각시킨 후, 여과하여 고체를 수거하여 디에틸에테르로 세정한다. 상기 백색분말을 50℃의 진공중에서 건조시킨 결과 3.0g(92%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 254~255℃
IR(KBr) vmax : 3450, 1600, 1500, 1425cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.92-6.80(m,23H), 4.94(6d,2H), 3.83(s,3H).
13C NMR(DMSO-d6) δ : 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 254.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 11.39, 34.22, 28.88, 28.22.
원소분석 : C35H28BrF2N4P.
계산치 ; C : 64.31, H : 4.32, N : 8.57.
실측치 ; C : 64.02, H : 4.37, N : 8.89.
실시예 82
메틸(+)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
무수 디메틸포름아미드(1ml)중 포스포늄 브로마이드(0.326g, 0.5밀리몰)(실시예 81에서 제조) 및 에틸 에리트로-3,5-비스(디페닐-t-부틸실릴옥시)-6-옥소-헥사노에이트[피. 카파(P. Kapa)등에 의해 테트라헤드론 레터즈(Tetrahedron Letters), 2435-2438페이지(1984년)에 발표된 방법 및 1986년 2월 18일 발행된 미국특허 제4,571,428호 발표된 일반적인방법에 따라 제조됨)의 슬럴리에 불활성대기하의 -20℃의 (배드온도)에서 포타슘 t-부톡시드(0.067g, 0.6밀리몰)가한다. 슬러리가 적색용액으로 변색되면 -10℃에서 18시간 동안 교반한다. 염화알루미늄용액(10ml)을 가하여 반응을 종결시키고, 염화메틸렌(2×30ml)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 농축시켜 오일이 얻어졌다. 상기 오일을 실리카겔 또는 걸려 정제시킨 후, 오일상태의 주분획을 분리한다. 오일(160mg)을 테트라히드로푸란(2ml)중 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 및 2,3방울의 빙초산과 함께 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(10ml)에 붓고, 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 오일이 얻어졌다. 상기 오일을 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 1)으로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 0.08g(75%)의 표제 화합물이 오일로 수득되었다.
MS(CI) : mle=471(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.26-6.6(m,9H), 5.37(dd,1H), 4.44(m,1H), 4.24(m,1H), 3.71(s,3H), 3.56(s,3H), 2.47(d,2H), 1.58(m,2H).
또한, 보다 극성이 강한 분획(***20㎎)도 분리되었으며 상응하는 트랜스 락톤으로 확인되었다.
실시예 83
4,4'-디플루오로-2,2'-디메틸벤조페논
염화알루미늄(6.1g, 46.0밀리몰)을 사염화탄소(14ml)내에서 잘 혼합하고 교반한 0℃의 혼합물에 3-플루오로톨루엔(총 10g중 1g, 90.0몰)을 가하고, 혼합물을 10분동안 교반한다. 9ml의 사염화탄소중의 3-플루오로톨루엔잔류물을 가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 1N 염산 25ml를 가하여 가수분해시킨다. 유기층을 분리하여 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 벤젠(20ml), 물(2ml) 및 아세트산(5ml)의 혼합물과 함게 16시간 동안 교반한다. 수층을 분리하여 디에틸에테프로 추출한다. 유기분획들을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물의 분석 TLC는 3점 ; 즉 Rf=0.67, 0.59 및 0.56을 나타냈다(실리카겔상에서 헥산중 5%(v/v)에틸아세테이트). 헥산중 0.5%(v/v)에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, Rf=0.67(=헥산중 5%(v/v)에틸 아세테이트)을 갖는 물질을 함유하는 알맞은 분획들을 수거한 결과 1.3g의 표제 화합물이 수득되었다.
융점 50~52℃.
MS(CI) : mle=247(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.26(2H,dd), 6.96(2H,dd), 6.87(2H,dt), 2.42(6H,s).
원소분석 : C15H12F2O.
계산치 ; C : 73.17, H : 4.92.
실측치 ; C : 73.34, H : 5.02.
실시예 84
2,4'-디플루오로-4,2'-디메틸벤조페논.
실시예 83의 실리카겔 컬럼 크로마토글피로부터 Rf=0.59를 갖는 물질을 함유하는 알맞은 분획들을 농축시킴으로써 2.4g의표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 29~31℃.
MS(CI) : mle=347(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.53(1H,t), 7.39(1H,dd), 7.19-6.85(4H,m), 2.42, (3H,s), 2.39(3H,s).
원소분석 : C15H12F2O.
계산치 ; C : 73.17, H : 4.92.
실측치 ; C : 73.34, H : 4.86.
실시예 85
2,2'-디플루오로-4,4'-디메틸벤조페논.
실시예 83의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로부터 Rf=0.56를 갖는 물질을 함유하는 알맞은 분획들을 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 분쇄시킴으로서 1.2g의 표제 화합물이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.57(2H,t,JH-H=8Hz, JFH=8Hz), 7.02(2H,d,JH-H=8Hz), 6.89(2H,d,JFH=8Hz), 2.39(6H,s).
원소분석 : C15H12F2O.
계산치 ; C : 73.17, H : 4.92.
실측치 ; C : 73.34, H : 5.02.
실시예 86
1,1-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에탄올.
1,5-디메틸테트라졸(3.8g, 39.0밀리몰)을 테트라히드로푸란(40ml)에 현탁시킨 -40℃의 현탁액에 부틸리튬(2.2M 용액 17.7ml, 39.0밀리몰)을 가한다. 10분간 교반한 후, 4,4'-디플루오로-2,2'-디메틸벤조페논(8g, 32.5밀리몰)을 가하고, 용액을 3시간 동안 교반한다. 1N 염산을 사용하여 반응을 중지시킨다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상들을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 진공 중에서 농축시킴으로써 7.5g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 186~188℃.
원소분석 : C18H18F24O.
계산치 ; C : 62.99, H : 5.27, N : 16.27.
실측치 ; C : 63.01, H : 5.34, N : 16.18.
실시예 87
1,1-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에텐.
1,1-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에탄올(0.5g, 1.5밀리몰)과 p-톨루엔술폰산(0.2g)의 혼합물을 톨루엔(30ml)내에서 16시간 동안 환류 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 디엘틸 에테르(50ml)로 희석한 후, 중탄산나트륨 포화용액 및 물로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄한 결과 0.3g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 120~125℃.
원소분석 : C18H16F2N4.
계산치 ; C : 66.25, H : 4.95, N : 17.17.
실측치 ; C : 66.55, H : 4.92, N : 16.84.
실시예 88
3,3-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
1,1-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 에텐(1.6g, 5.0밀리몰)을 테트라히드로푸란에 용해시킨 -70℃의 용액에 부틸리튬 (2.2M 용액, 2.3ml, 5.0밀리몰)을 가한다. 0.25시간 동안 교반한 후, 에틸 포르메이트 (0.44g, 6.0밀리몰)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 1N 염산을 사용하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 염화에틸렌으로 추출한다. 추출물울 건조시키고, 진공중에서 농축시킴으로써 1.0g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 135~136℃.
원소분석 : C19H16F2N4O.
계산치 ; C : 64.41, H : 4.56, N : 15.82.
실측치 ; C : 64.22, H : 4.59, N : 15.50.
실시예 89
5,5-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
3,3-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알(0.88g, 2.5밀리몰) 및 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드(0.75g, 2.5밀리몰)를 벤젠(50ml)에 용해시킨 용액을 3시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 조 잔류물을 염화메틸렌중 1%(v/v) 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. Rf=0.9[1 : 20(v/v) 메탄올-염화메틸렌]를 갖는 물질을 함유하는 분획들을 합하여 농축시킨 결과 0.8g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 75~95℃.
MS : M+=380.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.52(1H,d), 7.30-6.67(7H,m), 5.82(1H,dd), 3.62(3H,s), 2.23(3H,s), 2.00(3H,s).
원소분석 : C21H18F2N4O.
계산치 ; C : 66.31, H : 4.78, N : 14.73.
실측치 ; C : 65.76, H : 4.85, N : 14.52.
실시예 90
t-부틸-9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
5,5-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알(1.0g, 2.5밀리몰)을 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 -50℃의 용액에 테트라히드로푸란(4ml)중의 t-부틸 아세토아세테이트(4.0g, 25.0밀리몰)을 테트라히드로푸란에 현탁시킨 소듐 히드라이드(1.0g의 60%분산액, 25.0밀리몰))을 현탁시킨 -5℃의 현탁액에 가하고, 이어서 -30℃로 냉각시킨 후, 부틸리튬(2.2M 용액 11.4ml, 25밀리몰)을 가함으로써 제조한 t-부틸 아세토 아세테이트(4.0g, 25.0밀리몰)를 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 분석 TLCc는 출발 알데히드의 존재를 나타냈고, 그리하여 다시 음이온 용액 0.5ml를 가하였다. 용액을 다시 0.5시간 동안 교반하고, 1N 염소를 사용하여 반응을 중시킨다. 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 염화메틸렌중 메탄올중 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 0.6g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 65~72℃.
원소분석 : C29H32F2N4O4.
계산치 ; C : 64.68, H : 5.99, N : 10.41.
실측치 ; C : 64.50, H : 5.98, N : 10.16.
실시예 91
t-부틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로-2-메틸-페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
t-부틸 9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(2.5g, 4.6밀리몰)를 테트라히드로푸란(30ml)에 용해시킨 -5℃의 용액에 트리에틸보란(1M용액 6.0ml, 6.0밀리몰)을 가하고, 용액을 1시간 동안 교반한다. -78℃로 냉각시킨 후, 소듐 보로히드라이드(0.36g, 9.0밀리몰) 및 메탄올(2ml)을 가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 헥산(15ml)으로 희석한다. 1N 염산을 가하여 혼합물을 가수분해시킨다. 수층을 분리하여 염화메틸렌으로 추출한다. 유기용액을 합하여 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 용액을 18시간 동안 교반한다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌중 1%(v/v) 메탄올로 용축시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물 1.7g이 백색 분말로 수득되었다 ;
융점 75~80℃.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.15-6.60(7H,m), 6.43(1H,d), 5.26(1H,dd), 4.42(1H,m), 4.18(1H,m), 3.92(1H,s), 3.64(3H,s), 2.39(2H,d), 2.26(3H,bs), 2.04(3H,s), 1.57(2H,m), 1.43(9H,s).
원소분석 : C29H34F2N4O4.
계산치 ; C : 64.44, H : 6.34, N : 10.37.
실측치(0.28% H2O에 보정) ; C : 64.14, H : 6.41, N : 10.16.
실시에 92
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
t-부틸 9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트(1.65g, 3.05밀리몰)를 에탄올(50ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨(1N 용액을 3.05ml, 3.05밀리몰)을 가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 및 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시킴으로써 약 1몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 표제 화합물 1.3g이 수득되었다.
융점 215~225℃.
원소분석 : C25H25F2N4O4. Na H2O.
계산치 ; C : 57.26, H : 5.18, N : 10.69.
실측치 ; C : 57.30, H : 5.20, N : 10.00.
실시예 93
1,1-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에탄올.
1,5-디메틸테트라졸(4.6g, 4.7밀리몰)을 테트라히드로푸란(40ml)에 용해시킨 -50℃의 용액에 부틸리튬용액(2.2M 용액 21.4ml, 4.7밀리몰)을 가한다. 10분간 교반한 후, 2,2'-디플루오로-4,4'-디메틸벤조페논을 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시킨 용액을 가한다. 상기 용액을 2.5시간 동안 교반하면서 용액의 온도를 -10℃로 올린다. 1N염산을 가하여 반응을 중지 시킨다. 층들을 분리하여 수층을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기분획등을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 증발 시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 이소프로필 아세테이트 결정화시킴으로서 표제 화합물 8.0g이 수득되었다.
융점 150~151℃.
MS : M+=344.
원소분석 : C18H18F2N4O.
계산치 ; C : 62.79, H : 5.27, N : 16.27.
실측치 ; C : 62.84, H : 5.23, N : 16.28.
실시예 94
1,1-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐.
1,1-비스(2-플루오로--메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 에탄올(7.3g, 21.0밀리몰)을 톨루엔(200ml)에 현탁시킨 현탁액 P-톨루엔술폰산(3g)을 가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 중탄산나트륨 포화용액 및 물로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄한 결과 표제 화합물이 수득되었다.
융점 58~60℃.
원소분석 : C18H16F2N4.
계산치 ; C : 66.25, H : 4.95, N : 17.17.
실측치 ; C : 66.27, H : 4.94, N : 16.93.
실시예 95
3,3-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
1,1-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에텐(1.6g, 5.0밀리몰)을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시킨 -78℃의 용액에 부틸리튬(2.2M 용액, 2.3ml, 5밀리몰)을 가한다. 15분간 교반한 후, 에틸 포르메이트(0.44g, 6.0밀리몰)을 가하고, 용액을 냉각시키면서 2시간 동안 교반한다. 1N 염산을 사용하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트로 결정화 시킴으로써 0.66g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 154~155℃.
원소분석 : C19H16F2N4O.
계산치 ; C : 64.41, H : 4.56, N : 15.82.
실측치 ; C : 64.44, H : 4.63, N : 15.58.
실시예 96
5,5-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
3,3-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알(1.35g ; 3.8밀리몰)를 벤젠에 용해시킨 용액을 3시간 동안 환류 가열한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌중 1%(v/v) 메탄올로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. Rf=0.9[메탄올-염화메틸렌 ; 1 : 20(v/v)]를 갖는 물질을 함유하는 분획들을 합하여 농축시킨 결과 1.3g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 88~108℃.
원소분석 : C21H18F2N4O.
계산치 ; C : 66.31, H : 4.78, N : 14.73.
실측치 ; C : 66.34, H : 4.96, N : 14.37.
실시예 97
t-부틸-9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
5,5-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알(1.3g, 3.4밀리몰)을 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시킨 -50℃의 용액에 t-부틸 아세토 아세테이트(1M 용액 3.4ml, 3.4밀리몰)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 다시 음이온 용액 0.7ml를 가하고, 또 다시, 1시간 동안 용액을 교반한다. 1N 염산을 가하여 반을을 중지시키고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌중 1%(v/v) 메탄올로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 표제 화합물 1.3g이 수득되었다 ;
융점 55~63℃.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.05-6.53(7H,m), 5.28(1H,dd), 4.60(1H,m), 3.75(3H,s), 3.35(2H,s), 3.05(1H,bs), 2.69(2H,d), 2.39(3H,s), 2.33(3H,s), 1.45(9H,s).
원소분석 : C29H32F2N4O4.
계산치 ; C : 64.68, H : 5.99, N : 10.41.
실측치(0.21% H2O에 대하여 보정) ; C : 64.33, H : 6.07, N : 10.21.
실시예 98
t-부틸(±)-에리트로-9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
t-부틸 9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트(1.3g, 2.4밀리몰)를 테트라히드로푸란에 용해시킨 -5℃의 용액에 트리에틸보란(1M 용액 3.1ml, 3.1밀리몰)을 가한다. -5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 -75℃로 냉각시키고, 소듐 보로히드라이드(0.2g, 4.8밀리몰) 및 이어서 메탄올(1ml)을 가한다. -75℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 헥산 10ml로 희석하고, 과량의 1N 염산을 사용하여 가수분해시킨다. 수층을 분리하여 염화메틸렌으로 추출한다. 유기용액을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시킨 결과 0.6g의 표제 화합물이 백색분말로 수득되었다 ;
융점=73~77℃.
원소분석 : C29H34F2N4O4.
계산치 ; C : 64.44, H : 6.34, N : 10.37.
실측치 ; C : 64.07, H : 6.45, N : 9.87.
실시에 99
소듐(±)-에리트로-9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)6,8-노나디에노에이트.
t-부틸 9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트(0.6g, 1.1밀리몰)를 메탄올(20ml)에 용해시킨 용액에 수산화나트륨(1.1ml, 1N용액, 1.1밀리몰)을 가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 및 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시킴으로써 약 1몰의 물을 함유하는 것으로 나타나는 표제 화합물 0.44g이 수득되었다.
융점 200~205℃.
원소분석 : C25H25F2N4O2 Na H2O.
계산치 ; C : 57.26, H : 5.19, N : 10.69.
실측치 ; C : 57.00, H : 5.27, N : 10.05.
실시예 100
소듐(3R,5S)-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸 -1H-테트라졸-5-일)노나-6,8-디에노에이트.
A. (1S)-2-히드록시-1,2,2-트리페닐에틸(3S)-7,7-비스-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)헵타-4,6-디오네이트.
디이소프로필아민(5.33ml, 3.85g, 38.1밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 (40ml)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고, 부틸리튬(15.2ml, 헥산중, 2.5M용액, 38밀리몰)으로 처리한 후, 15분에 걸쳐 혼합물의 온도를 약 23℃로 올린다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 이어서 (S)-(-)-1,2,2-트리페닐-2-히드록시에틸 아세테이트(5.07g, 19.2밀리몰)[테트라헤드론 레터즈 5031-5034페이지 (1984년)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조]를 무수 테트라히드로푸란(40ml)에 현탁시킨 -78℃의 현탁액에 가한다. 혼합물의 온도를 15분에 걸쳐 0℃로 올린다. 생성된 오렌지색 용액을 -78℃로 냉각시키고, 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알(8g, 22.73밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(30ml)에 용해시킨 용액으로 처리한다. -78℃에서 20분간 교반한 후, 2N HCl(80ml)을 사용하여 반응을 중지시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 유기층들을 합하여 건조(MgSO4)시킨 후, 진공 중에서 증발시킨다. 용리액으로 30%(v/v)에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 9.4g(비대칭 아세테이트를 기준으로 하여 90%)의 표제 화합물이 수득되었다.
[α]D=-41.1°(C=1.16 : CH2Cl2).
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.45-6.80(m,23H), 6.54(s,1H), 6.50 (d,J=16.0Hz,1H), 6.05(s,1H), 5.15(dd,J=15.6Hz,J'=5.2Hz,1H), 5.02 (d,J=5. 3Hz,1H), 4.33(m,1H), 3.70(s,0.3H부 부분 입체 이성질체), 3.65(s,2.7H주 부분 입체 이성질체), 2.29(m,2H).
13C NMR(DMSO-d6) δ : 194.01, 170.16, 169.32, 163.64, 163.16, 160.36, 159.90, 153.00, 147.77, 145.95, 145.09, 144.50, 138.00, 136.88, 136.42, 135.40, 133.04, 132.28, 131.76, 131.00, 128.54, 127.38, 127.05, 126.61, 126.44, 125.74, 121.40, 115.94, 115.60, 115.40, 115.06, 78.74, 78.36, 67.50(부 부분 입체 이성질체), 66.75(주 부분 입체 이성질체), 59.67, 41.97, 33.47, 20.68, 14.01.
B. 메틸(3S)-7,7-비스-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)헵타-4,6-디에노에이트.
단계 A에서 제조한 트리페닐 에스테르(9.4g ; 13.74밀리몰)을 무수 메탄올(40ml)에 용해시킨 용액을 금속 나트륨(2.1g, 91밀리몰)을 무수 메탄올 (300ml)에 용해시킨 용액에 가하고 생성된 혼합물을 23℃에서 30분간 교반한다. 2N HC을 사용하여 반응을 중지시키고, 용매를 증발 제거한다. 잔류물을 물(100ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×70ml)로 추출한다. 유기층들을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨다. 용리액으로서 40%(v/v)에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 4.08g(70%)의 표제 화합물이 수득 되었다.
[α]D=+28.94°(C=0.85 ; CH2Cl2).
IR(Film) vmax : 3400(br), 1735, 1500, 1220cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.30-6.60(m,8H), 6.725(dd,J=15.8Hz,J'= 1.4Hz,1H), 6.34(dd,J=15.9Hz,J'=5.6Hz,1H), 4.56(br s,1H), 3.69(s,3H), 3.60(s,3H), 3.14(br s,1H), 2.50(m,2H).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.27, 164.61, 164.20, 161.29, 160.88, 153.43, 147.46, 136.04, 135.26, 132.38, 132.26, 131.48, 131.37, 128.01, 120.96, 115.91, 115.56, 68.17, 51.85, 40.84, 33.57.
C. t-부틸(5S)-9,9-비스-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-노나-6,8-디에노에이트.
디이소프로필아민(2.77ml, 2g, 19.8밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고, 부틸리튬(헥산중 2.5M용액 8.1ml, 20.25밀리몰)으로 처리한 후, 생성된 혼합물 15분에 걸쳐 23℃로 가온시킨다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, t-부틸아세테이트(2.55ml, 2.2g, 18.9밀리몰)를 가한 다음 용액을 0℃에서 15분간 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후, 이어서 단계 B에서 제조한 메틸 에스테르(2g, 4.69밀리몰)를 무수 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시킨 -78℃의 용액에 가한다. 생성된 용액을 30분에 걸쳐 23℃로 가온시키고, 이어서 2N HCl(20ml)을 사용하여 반응을 중지시킨다. 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 물(30ml)로 희석한 후, 에틸아세테이트(3×30ml)로 추출한다. 유기층들을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 용리액으로 35%(v/v) 에틸아세테이트-헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제함으로써 1.858g(78%)의 표제 화합물이 수득되었다.
[α]D25=+19.44°(C=1.08 ; CH2Cl2).
IR(Film) vmax : 3400(br), 1735, 1710, 1595, 1510, 1220, 1155cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.30-6.80(m,8H), 6.72(dd,J=15.6Hz,J'= 0.9Hz,1H), 5.30(dd,J=15.6Hz,J'=5.5Hz,1H), 4.61(br,1H), 3.56(s,3H), 3.35(s,2H), 2.70(m,2H), 1.45(s,9H).
13C NMR(CDCl3) δ : 202.88, 168.05, 164.61, 161.29, 160.85, 153.50, 147.30, 136.01, 132.40, 132.29, 131.51, 131.39, 127.88, 121.00, 115.88, 115.83, 115.60, 115.54, 82.35, 67.85, 51.10, 49.10, 33.59, 27.99.
D. t-부틸(3R,5S)-9,9-비스-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8- (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)노나-6,8-디에노에이트.
단계 C에서 제조한 β-케토에스테르(1.85g, 3.62밀리몰)를 무수 테트라히드로푸란(30ml)에 용해시킨 용액을 트리에틸보란(THF중 1M 용액 3.9ml, 3.9밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하면서 건조공기를 용액에 기포로 제공한다. 메탄올(600ℓ)을 가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 소듐 보로히드라이드(320mg ; 8.42밀리몰)로 처리하고, 혼합물 -78℃에서 20분간 교반한다. 2N HCl(20ml)을 사용하여 반응을 중지시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 물(30ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨 다음, 잔류물을 메탄올(30ml)에 용해시키고 23℃에서 3시간 동안 방치한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 용리액으로 서 40%(v/v) 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 962mg(52%)의 표제 화합물이 수득되었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.30-6.80(8H,m), 6.71(d,J=15.6Hz,1H), 5.34(dd,J=15.6Hz,J'=7Hz,1H), 4.43(br s,1H), 4.15(br s,1H), 3.95(m,2H), 3.58(s,3H), 2.36(d,J=6.1Hz,2H), 1.6(m,2H), 1.45(s,9H).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.00, 164.52, 164.12, 153.57, 146.79, 137.98, 132.38, 132.26, 131.46, 131.35, 127.00, 121.25, 115.85, 115.80, 115.57, 115.51, 81.66, 71.88, 68.54, 42.34, 42.36, 33.59, 28.10.
E. 소듐(3R,5S)-9,9-비스-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8- (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)노나-6,8-디에노에이트.
단계 D에서 제조한 디히드록시에스테르(35mg ; 0.068밀리몰)을 에탄올(2ml)에 용해시킨 용액을 1N NaOH용액(68ml, 0.068밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 30분간 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물(2ml)에 용해시킨 후, 동결건조 시킴으로써 36mg(100%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점＞110℃(분해)
[α]D25=-22.2°(C=0.32 ; H2O).
1H NMR 및 13C NMR 결과 실시예 12에서 제조한(±)-에리트로 생성물과 동일하다.
실시예 101
에틸 1-메틸-5-테트라졸릴 아세테이트.
1,5-디메틸테트라졸(10g)을 100ml의 무수테트라히드로푸란 및 20ml의 헥사메틸 포스포라미드에 용해시킨 아르곤 대기하의 -78℃(드라이아이스-아세톤) 용액에 50ml(1.2당량)의 n-부틸리튬(헥산중 2.5M)을 적가한다. -78℃에서 40분간 및 이어서 -20℃에서 30분간 1.5-디메틸테트라졸의 탈양성자화반응을 진행시킨다. 음이온 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 이어서 카뉼레를 통해 45분간 50ml의 테트라히드로푸란중 12ml의 에틸 클로로포르메이트를 함유하는 냉(-78℃) 용액으로 옮긴다. 반응 혼합물을 수성 2N HCl 및 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 유기 추출물로부터 잔류물을 정제한다. 알만은 분획들을 합하고, 증발시킴으로써 생성물 4g이 얻어졌다. 상기 생성물을 에틸-아세테이트-헥산으로 결정화시켜 보다 더 정제한 결과 3.52g(21%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 64-66℃
원소분석 : C6H10N4O2.
계산치 ; C : 42.35, H : 5.92, N : 32.92.
실측치 ; C : 42.40, H : 5.98, N : 33.15.
실시예 102
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트.
사염화티탄(2ml)과 사염화탄소(2ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 -78℃ 온도에서 15ml의 테트라히드로푸란에 가한다. 상기 현탁액을 -78℃에서 30분간 교반하고, 이어서 0.2g의 4,4'-디플루오로벤조페논을 가한다. 다시 30분간 교반한 후, 0.15g의 에틸 1-메틸-5-테트라졸릴아세테이트를 1ml의 무수 피리딘에 용해시킨 용액을 적가한다. 암갈색 현탁액을 -78℃에서 15분간 교반하고, 이어서 온도를 0℃로 올려 농축페이스트를 형성시킨다. 상기 혼합물을 주변온도에서 24시간 동안 방치하고, 이어서 물에 붓는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 조 생성물이 얻어졌다. 헥산중 20%(v/v)에틸 아세테이트로 5회 용출시킨 분석 TLC는 Rf=0.3에서 목적 생성물을 나타냈다. 20×20cm20.25mm TLC플레이트 상에서 조제 크로마토그래피로 정제한 결과, 실시예 3, 단계 A의 화합물과 동일한 표제 화합물이 수득되었다.
실시예 103
에리트로-9,9-비스(플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 수화물.
A. 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4 -펜타디엔알.
448g(1.38몰)의 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알과 445g(1.46몰)의 트리페닐포스포라닐리덴 아세트 알데히드를 5.5ℓ의 톨루엔내에서 혼합한 혼합물을 55℃로 교반하며 가열한다. 열원을 소등한 후, 온도를 62℃로 올린다. 20분 후, 열을 가하고, 60℃로 30분간 유지시킨다. 이때 분석 TLCC는 반응이 완결되었음을 나타낸다(헥산중 50% 에틸 아세테이트). 리툼 브로마이드(128g, 1.47몰)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 끓고 있는 무수 메탄올 900ml에 용해시킨다. 상기 용액에 헥산 900ml를 천천히 가한다. 주변온도에서 15시간 및 이어서 냉장온도에서 2시간 경과 후, 혼합물을 여과하여 표제 화합물 418g(86.8%)이 수득되었다.
융점 161-165℃
원소분석 : C19H14N4F2O.
계산치 ; C : 64.77, H : 4.00, N : 15.90.
실측치 ; C : 64.74, H : 3.97, N : 15.82.
B. t-부틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트.
144g(0.91몰)의 t-부틸 아세토 아세테이트를 400ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 100ml의 헥산 및 500ml의 테트라히드로푸란중 수소화나트륨(광유중 60%)의 혼합물에 질소 기류하의 0℃에서 적가한다. 적가 후, 혼합물을 2, 3시간 동안 교반한다. 헥산중 2.5M n-부틸리튬(360ml, 0.91몰)을 1시간에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 단계 A에서 제조한 알데히드 200g(0.57몰)을 한꺼번에 가하고, 온도를 20℃로 올린다. 빙수배드에서 1시간 동안 교반한 후, 10%염산수 1200ml를 1시간에 걸쳐 가한다. 유기층을 2×300ml의물 및 이어서 300ml의 염화나트륨 포화요액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한다. 여액을 감압하에 증발시킨 결과 보다 더 정제함이 없이 사용가능한 표제 화합물이 수득되었다.
C. t-부틸에스트로-9,9-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
단계 B에서 수득한 생성물을 1ℓ의 테트라히드로푸란에 테트라히드로푸란중 1.0M트리에틸보란 908ml(0.908몰)을45분에 걸쳐 가한다. 상기 용액에 5분간 공기를 주입하여 기포를 형성시켜 용액이 보다 밝은색을 띄도록한다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 -74℃로 냉각시키고, 4.0g의 의 소듐 보로히드라이드를 가한다. 15분 후, 다시 32.0g(총 36.0g, 0.951몰)의 소듐 보로히드라이드를 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 540ml의 메탄올을 1.5시간 에 걸쳐 조심스럽게 가한다. 반응 혼합물을 540ml의 10%염산수로 희석하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물(200ml)을 가하고, 감압하에 유기용매를 제거한다. 수성 혼합물을 2×500ml의 염화메틸렌으로 추출한 다음, 합하고, 이어서 2×400ml의 물로 세정한다. 유기층을 감압하에 증발시킨 결과보다 더 정제시키지 않고 사용하는 표제 화합물이 수득되었다.
D. 에스트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 수화물.
상술한 단계 C에서 수득한 생성물을 1ℓ의 95% 에탄올에 용해시키고, 1ℓ의 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 실온에서 60시간 동안 교반한다. 이어서 2ℓ의 물로 희석한 다음, 2×800ml의 헥산 및 5×800ml의 디에틸에테르로 세정한다. 수층을 교반하고, 1.04ℓ의 1N염산을 4시간에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 여과하고, 물로 세정한 다음, 건조시킴으로써 245g(91%)의 표제 화합물이 1수화물로 수득되었다 ;
융점 111-120℃
원소분석 : C :23H22F2N4O4·H2O
계산치 ; C : 58.22, H : 5.10, N : 11.81. H2O : 3.80.
실측치 ; C : 59.28, H : 5.12, N : 11.53. H2O : 3.02.
시료를 50%수성 메탄올로 재결정한다. 74℃의 용액을 천천히 냉각시켜 시이드화시킨다. 주변온도에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체를수거하고, 50% 수성 메탄올로 세정한 다음 공기건조시켜 표제 화합물이 얻어졌다 ; 융점 107-115℃, 상기 생성물을 90% 수성 에틸 아세테이트로 재결정한다. 환류온도의 용액을 천천히 냉각시키고, 50℃에서 시이드화처리 한다. 주변온도에서 16시간 동안 교반한 후, 냉 에틸 아세테이트로 세정하고, 공기건조 시킴으로써 표제 화합물이 수득되었다.
융점 122-128℃(분해)
실시예 104
포타슘(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트
에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 수화물(20.0g, 42밀리몰)을 200ml의 2-프로판올에 용해시킨 뜨거운 용액에 50ml의 2-프로판올 중 수산화칼륨(3.0g)을 가한다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 100ml의 2-프로판올에 용해시킨 다음, 냉각시키고 이어서 용매를 경사분리한다. 잔류물을 20프로판올 100ml에 용해시키고, 환류온도로 가열한 다음, 교반하여 용액을 서서히 주변온도로 냉각시킨다. 3시간 후, 여과하여 고체를 수거하고, 2-프로판올로 세정한 후, 50℃의 진공중에서 건조시킨다. 생성물을 분쇄하고, 고진공하의 82℃에서 16시간 동안 건조시킴으로써 10.5g의 표제 화합물이 수득되었다(127℃에서 연화시킴) ;
융점 131-145℃
원소분석 : C23H21N4O4F2K.O.3H2O
계산치 ; C : 55.26, H : 4.36, N : 11.21. H2O : 1.08.
실측치 ; C : 55.44, H : 4.47, N : 11.05. H2O : 1.38.
실시예 105
트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온.
방법 A
실시예 103에서 제조된 산 308g(0.649몰)과 149g(0.724몰)의 디시클로헥실카르보디이미드의 6.2ℓ의 에틸아세테이트중 혼합물을 실온에서 교반한다. 6시간 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 감입하에 제거한다. 500ml의 톨루엔 중 상기 잔류물을 실시예 103에서 제조한 산 310g 및 148g의 디시클로헥시카르보디이미드를 사용한 2번째 실험으로부터 제조된 500ml의 톨루엔중 유사한 잔류물과 합한다. 합한 용액을 1ℓ의 톨루엔으로 합하고, 60℃로 가온시킨다. 시이드화된 혼합물을 5.5시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체를 수거하고, 300ml의 톨루엔으로 세정한 다음 건조시킨으로써 446g(78.2%)의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 146-148℃
원소분석 : C23H20F2N4O3
계산치 ; C : 63.01, H : 4.60, N : 12.78.
실측치 ; C : 62.93, H : 4.81, N : 12.78.
방법 B
실시예 103에서 제조한 산 4.3g의 40ml 톨루엔중 혼합물을 환류 가열하고, 생성된 물을 딘-스타아크트랩을 이용하여 제거한다. 5시간 후, 여과하여 생성물을 수거하고, 톨루엔으로 세정한 후, 공기건조시킨 결과 3.5g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 151-154℃
원소분석 : C23H20F2N4O3
계산치 ; C : 63.01, H : 4.60, N : 12.78.
실측치 ; C : 62.78, H : 4.64, N : 12.72.
실시예 106
에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸- 5-일)-2-프로페노에이트.
0.64g(16밀리몰)의 50% 소듐 히드라이드를 7.5ml를 무수 디메틸포름아미드내에 현탁시킨 현탁액에 5.7g(16밀리몰)의 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1H-테트라졸- 5-일)-2-프로페노에이트를 가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반한다. 생성된 용액에 5.7g(18밀리몰)의 브로모트리페닐메탄을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 사용하여 200ml로 희석하고, 여과하여 불용물질을 수거한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정함으로써 표제 화합물 6.1g이 수득되었다 ;
융점 161-162℃
원소분석 : C37H28F2N4O2
계산치 ; C : 72.24, H : 4.72, N : 9.36.
실측치 ; C : 74.31, H : 4.74, N : 9.63.
실시예 107
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페놀.
3g(5밀리몰)의 에틸 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페노에이트를 500ml의 염화메틸렌에 용해시키고 교반한 -70℃의 용액에 10ml(15밀리몰)의 디이소부틸알루미늄 히드라이드용액(염화메틸렌중 1.5M)을 가하고, 상기 용액을 3시간 동안 교반한다. 물을 사용하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기분획들을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시킴으로써 2.1g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 176-178℃
원소분석 : C35H26F2N4O.
계산치 ; C : 75.53, H : 4.71, N : 10.07.
실측치 ; C : 75.75, H : 4.57, N : 10.22.
실시예 108
3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알.
2.2g(4.0밀리몰)의 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-프로페놀을 100ml의 염화 메틸렌중에 용해시킨 용액에 활성화시킨 이산화망간 7g을 가한다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 여과하여 불용물질을 제거하고, 여액을 진공중에서 농축시킴으로써 표제 화합물이 정량적인 수율로 수득되었다.
원소분석 : C35H24F2N4O.
계산치 ; C : 75.81, H : 4.37, N : 10.11.
실측치 ; C : 73.56, H : 4.44, N : 9.54.
실시예 109
5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디엔알.
1.75g(3.15밀리몰)의 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-프로펜알을 50ml의무수벤젠에 용해시킨 용액에 0.96g(3.15밀리몰)의 트리페닐 포스포라닐리덴 아세트알데히드를 가하고, 용액을 96시간 동안 환류가열한다. 상기 용액을 진공중에서 농축시키고, 헥산중 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 알루미나(알코아 케미칼즈, F-20)상에서의크로마토그래피로 잔류물을 정제한 후, 이어서 알맞은 분획들을 농축시킨 결과 0.95g의 표제 화합물이 수득되었다 ;
융점 122-124℃
원소분석 : C37H26F2N4O.
계산치 ; C : 76.54, H : 4.52, N : 9.65.
실측치 ; C : 75.84, H : 4.86, N : 9.46.
실시예 110
t-부틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-3-옥소-8-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
실시예 90에서 기술한 바와같이 제조한 t-부틸 아세토아세테이트의 2가 음이온 용액(0.5M용액 1.2ml, 0.6밀리몰)을 테트라히드로푸란에 용해시킨 -70℃의 용액에 가한다. -70℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화용액을 사용하여 반응을 중지시킨다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 에테르용액을 건조(MgSO4)시킨 후, 진공중에서 농축시킴으로써 표제 화합물이 정제함이 없이 사용되는 오일로 수득되었다.
MS : m/e=738(M+)
실시예 111
디소튬(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
A. t-부틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
t-부틸 9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-3-옥소-8-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디에노에이트(2.8g, 3.8밀리몰)를 테트라히드로푸란에 용해시킨 0℃의 용액에 테트라히드로푸란중 트리에틸보란(3.8ml, 1M용액)을 가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 용액을 -70℃로 냉각시키고, 소듐 보로히드라이드(0.4g, 10밀리몰) 및 메탄올(2ml)을 가한다. -70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 사용하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 MgSO로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류고무를 메탄올 100ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 메탄올 용액을 진공중에서 농축시킴으로써 표제 화합물 3.0g이 보다 정제함이 없이 다음 공정에서 사용되는 고무로 수득되었다.
B. t-부틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
단계 A에서 제조한 화합물(0.8g, 1.08밀리몰)을 메탄올 50ml에 용해시킨 용액을 1N염산 3ml을사용하여 산성화시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산을 사용하여 수회 세정하고, 잔류물을 진공중에서 건조시킴으로써 표제 화합물 0.5g이 보다 더 정제함이 없이 다음 공정에서 사용되는 고무질 고체로 수득되었다.
C. 디소듐(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
상술한 단계 B에서 얻은 생성물을 에탄올 50ml에 용해시키고, 2ml(2밀리몰)의 1N 수산화나트륨용액을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸에테르로 추출한다. 수용액을 진공중에서 농축시킨 결과 0.45g의 표제 화합물이 건조분말로 수득되었다 ;
융점 100-105℃
실시예 112
디메틸[3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜-1-일]포그포네이트.
3,3-비스-(4-플루오로페닐)-1-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜(1.17g, 3.0밀리몰)과트리메틸 포스파이트, (0.41g, 3.3밀리몰)의 슬러리를 100℃에서 5분간 가열한다. 주변온도로 냉각시킨 후, 과량의 트리메틸 포스파이트를 진공중에서 제거함으로써 담황색 고체가 수득되었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 재 결정하여 표제 화합물이 순수한 백색 고체로 수득되었다.
융점 140~141℃
IR(KBr) vmax : 1604, 1511cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.7-6.8(8H,m), 3.6(3H,s), 3.5(3H,s), 3.42(3H,s), 3.2(2H,d).
원소분석 : C19H19F2O3N4P.
계산치 ; C : 54.29, H : 4.56, N : 13.33.
실측치 ; C : 53.83, H : 4.48, N : 13.50.
실시예 113
메틸(±)-에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트.
포스포네이트(0.84g, 2.0밀리몰)용액(실시예 112에서 제조)에 1당량의 n-BuLi(2.0밀리몰)을 -78℃(드라이아이스/아세톤)에서 가하고, 생성된 심적색 용액을 -78℃에서 15분간 교반한다. THF(2ml)중 에틸에리트로 -3,5-비스(디페닐-부틸실리옥시)-6-옥소헥사노에이트[피. 카파 등에 의해 테트라헤드론 레터즈, 2435-2438페이지, (1984년)에 기술되어 있으며, 1986년 2월 18일 발행된 미합중국 특허 제4,571,428호에 발표되어 있는 일반적인 방법에 따라 제조됨](1.30g, 2.0밀리몰)를 가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 그동안 실온으로 가온시킨다. 5ml의 NH4Cl을 가하여 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트(2×20ml)로 추출한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켜 황색 오일이 얻어졌다. 상기 용액을 2,3방울의 빙초산을 함유하는 테트라히드로푸란(4ml)중 1M t-n-부틸 암모늄 플루오라이드 용액과 함께 교반한다. 반응 혼합물을 물(20ml)에 붓고, 염화메틸렌(3×20ml)으로 추출한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨 후, 에틸아세테이트 ; 헥산(2 : 1)으로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 0.284g(41%)의 표제 화합물이 오일로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=471(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 7.26-6.6(9H,m), 5.29(1H,dd), 4.42(1H,m), 4.28(1H,m), 3.69(3H,s), 3.54(3H,s), 2.42(2H,d), 1.5(2H,m).
실시예 114
1-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐에탄올.
1,5-디메틸테트라졸(29.25g ; 0.298몰)을 무수 THF(400ml)에 용해시킨 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산중 2.5M용액 133ml, 0.3325몰)을 30분에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, 4-플루오로 벤조페논(50g ; 0.25몰)으로 처리한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, 이어서 2시간에 걸쳐 온도를 23℃로올린다. 2N HCl(100ml)을 사용하여 반응을 중지시키고, 증발시켜 유기용매를 제거한다. 잔류물을 CHCl3(2×100ml)로 추출하고, 유기층들을 합하여 건조(Na2SO4)시킨 다음, 증발시켜 갈색오일을 얻는다. 용리액으로서 20% EtOAc-헥산을 사용한 크로마토그래피로 정제한 결과 표제화합물이 백색 고체(46.3g, 62%)가 수득되었다. 융점 113-114℃(EtOAc-헥산으로 결정화시킴).
MS(CI) : mle=299(M+H)+
IR(KBr) vmax : 330(br), 1605, 1510cm-1.
1H NMR δ : 7.34-7.15(m,7H), 6.93(m,2H), 4.93(s,1H), 3.73(s,2H), 3.67(s,3H)ppm.
13C NMR δ : 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128.43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25, 114.96, 77.03, 35.82, 33.45ppm.
원소분석 : C16H15FN4O.
계산치 ; C : 64.42, H : 5.07, N : 18.79.
실측치 ; C : 64.32, H : 5.05, N : 18.84.
실시예 115
(E)-1-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐에텐 및 (Z)-1-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-페닐에텐.
테트라졸릴에탄올(3.2g, 10.74밀리몰)(실시예 114에서 제조)과 황산수소칼륨(800mg)의혼합물을 195℃에서 30분간 가열한다. 100℃로 냉각시킨 후, 클로로포름(30ml)을 가하고, 대부분의 고체가 용해될 때까지 혼합물을 분쇄시킨다. 여과하여 불용성 무기물질을 제거하고, 용매를 증발시켜 제거한 결과 표제 화합물의 혼합물이 밝은 갈색 고체(2.8g, 93%)로 수득되었다. EtOAc-헥산으로 결정화시켰다.
EtOAc-헥산으로 결정화시켰다.
MS(CI) : m/e=281(M+H)+
IR(KBr) vmax : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220cm-1.
1H NMR δ : 7.50-6.90(m,9H), 6.75(s,1H), 3.60(s,1.7H), 3.43(s,1.3H)ppm.
13C NMR δ : 165.19, 164.19, 161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136.71, 133.99, 133.94, 131.74, 131.62, 130.38, 129.67, 129.29, 128.85, 128.65, 128.38, 115.97, 115.74, 115.66, 115.45, 108.29, 105.15, 33.70ppm.
원소분석 : C16H113FN4.
계산치 ; C : 68.56, H : 4.68, N : 19.99.
실측치 ; C : 68.63, H : 4.77, N : 20.37.
실시예 116
(E)-3-(4-플로오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-페닐프로펜알 및 (Z)-3-(4-플로오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일 )-3-페닐프로펜알.
올레핀(20g, 71.43밀리몰)(실시예 115에서 제조)을 무수 THF(200ml)에 현탁시킨 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산중의 2.5M용액 31.5ml, 78.75밀리몰)으로 처리한 후, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 에틸 포르메이트(6.9g ; 93밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 온도를 1시간에 걸쳐 23℃로 올린다. 2N의 HCl(100ml)을 사용하여 반응을 중지시키고, 유기용매를 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 EtOAc(3×75ml)로 추출한다. 유기층들을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨 다음, 용리액으로 35% EtOAc-헥산을 사용한 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물이 알데히드의 혼합물(7.75g, 35%)로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=309(M-H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 9.67(s,0.66H), 0.64(s,0.33H), 7.70-6.90(m,9H), 3.74(s,1H), 3.68(s,2H)ppm.
실시예 117
(E), (E)-5-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5-페닐-2,4-펜타디엔알.
혼성 알데히드(5.1g ; 16.56밀리몰(실시예 16에서 제조) 및 포르밀메틸렌트리페닐포스포란(5.05g ; 16.56밀리몰) 및 벤젠(200ml)의 혼합물을 질소대기하에서 2시간 동안 함께 환류가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 용리액으로서 30% EtOAc헥산을 사용한 크로마토그래피로 잔류물을 정제함으로써 생성물이 오렌지색 거품(4.56g)으로 얻어졌다. EtOAc-헥산으로 분별 결정화시킨 결과 표제 화합물이 오렌지색 결정체(0.93g, 17%)로 수득되었다 :
융점 137-138℃(EtOAc-헥산으로 결정화시켰음).
MS(CI) : m/e=335(M+H)+
1H NMR(CDCl3) δ : 9.54(d,J=7.5Hz,1H), 7.47(d,J=15.6Hz,1H), 7.35-6.80(m,9H), 5.84(dd,J=7.4Hz,J'=15.7Hz,1H), 3.50(s,3H)ppm
13C NMR(CDCl3) δ : 192.54, 147.86, 132.09, 131.97, 130.64, 130.41, 128.96, 116.17, 115.87, 33.62ppm.
실시예 118
에틸(E), (E)-9-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-9-페닐-3-옥소노나-6,8-디에노에이트.
소듐 히드라이드(175mg, 80%분산액, 5.83밀리몰)를 무수 THF(10ml)에 현탁시킨 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세토아세테이트(725μl, 740㎎, 5.69밀리몰)로 0℃에서 10분간 교반한다. 부틸리튬 (2.5M 용액 2.3ml , 5.75밀리몰)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. 알데히드(860㎎, 2.57밀리몰)(실시예 117에서 제조)를 무수 THF(10ml)에 용해시킨 용액을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. 2N HCl(30ml)을 가하여 반응을 중지시키고, 유기용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추추물들을 합하여 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 용리액으로서 40% EtOAc-헥산을 사용한 크로마토그래피로 정제한 결과 표제화합물이 황색고무(954㎎, 80%)가 수득되었다.
MS(CI) : m/e=465(M+H)+
IR(film) vmax : 3400(br), 1730, 1600m, 1510cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.20-6.60(m,9H), 6.54(d,J=15.6Hz,1H), 5.16(dd,1H), 4.40(br,1H), 4.00(q and br,3H), 3.31(s,3H), 3.25(s,2H), 2.52(m,2H), 1.08(t,3H)ppm.
실시예 119
에틸(±)-(E), (E)-에리트로-9-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드록시-8 -(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-9-페닐노나-6,8-디에노에이트.
β-케토 에스테르(950mg, 2.045밀리몰)(실시예 118에서 제조)를 무수 THF(20ml)에 용해시킨 용액을 트리에틸보란용액(THF중 1M용액 2.25ml, 2.25밀리몰)으로 처리하고, 23℃에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올(400μl)을 가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, NaBH(200㎎, 5.26밀리몰)로 처리한다. 1시간 후, 2N HCl을 첨가하여 반응을 중지시키고, 유기용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기추출물들을 합하여 건조(MgSO)시킨 다음, 증발시킨다. 용리액으로 60% EtOAc-헥산을 사용한 크로마토그래피로 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물이 황색고무(330㎎, 35%)로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=467(M+H)+
IR(KBr) vmax : 3400(br), 1725, 1600, 1500cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.30-6.80(m,9H), 6.70(dd,J=1.0Hz,J'=15.7Hz ,1H), 4.41(m,1H), 4.25(br s,1H), 4.15(q,J=7.1Hz,2H), 3.83(br m,2H), 3.52(s,3H), 2.45(d,J=6.1Hz,2H), 1.60(m,2H), 1.26(t,J=6.1 Hz,3H)ppm.
13C NMR(CDCl3) δ : 172.40, 164.47, 161.47, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36, 129.82, 129.46, 128.67, 128.47, 127.29, 121.05, 115.74, 115.45, 71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56, 14.13ppm.
실시예 120
소듐(±)-(E), (E)-에리트로-9-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일]-9-페닐노나- 6,8-디에노에이트 수화물.
디히드록시에스테르(160㎎, 0.343밀리몰)(실시예 119에서 제조)를 EtOH(5ml)에 용해시킨 용액을 1N NaOH(34μl, 0.343밀리몰)로 처리하고, 생성된 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물(2ml)에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써 표제 화합물이 밝은 갈색고체(155㎎)로 수득되었다 ;
IR(KBr) vmax : 3400(br), 1560, 1510cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.50-6.80(m,9H), 5.15(dd,J=5.4Hz,J'=15.7 Hz,1H), 4.15(m,1H), 3.70(s,3H), 3.65(br,2H), 1.95(m,2H), 1.40(m, 2H)ppm.
13C NMR(DMSO-d6) δ : 176.42, 163.42, 153.17, 146.07, 140.03, 139.73, 135.70, 135.64, 132.20, 132.09, 128.72, 128.42, 128.07, 127.98, 124.83, 121.51, 115.51, 115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42ppm.
실시예 121
2(1-메틸테트라졸-5-일)-1,1-디페닐에탄올.
1,5-디메틸테트라졸(20g, 0.204몰)을 무수 THF(200ml)에 용해시킨 용액을 -78℃로 냉가시키고, n-부틸리튬(헥산중 2.5M용액 91ml, 0.227몰)으로 처리한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한다. 벤조페논(31.1g, 0.171몰)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 온도를 23℃로 올리고 15시간동안 교반한다. 2N HCl(100ml)을 사용하여 혼합물의 반응을 중지시키고, EtOAc(3×150ml)로 추출한다. 유기층들을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc-헥산으로 결정화시킨 결과 표제 화합물이 백색 고체(10.5g, 22%)가 수득되었다.
융점 175-176℃
MS(CI) : m/e=281(M+H)+
IR(KBr) vmax: 3300(br), 1530, 1500cm-1.
1H NMR δ : 7.50-7.20(m,10H), 5.45(s,1H), 3.82(s,2H), 3.80(s,3H)ppm.
13C NMR δ : 152.63, 145.36, 128.16, 127.28, 126.05, 125.94, 77.70, 35.90, 33.76ppm.
원소분석 : C16H16N4O.
계산치 ; C : 68.56, H : 5.76, N : 20.00.
실측치 ; C : 68.62, H : 5.81, N : 20.10.
실시예 122
2,2-디페닐-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐.
2-(1-메틸테트라졸-5-일)-1,1-디페닐에탄올(2.15g, 7.68밀리몰)과 KHSO4(300㎎)의 혼합물을 200℃에서 20분간 가열한다. 냉각시킨 혼합물(50℃)을 CHCl3(50ml)로 분쇄하고, 무기 잔류물로부터 유기 용매를 경사분리하여 증발시킨 결과 표제 화합물이 크림성 고체(1.7g, 85%)로 수득되었다 ;
융점 147-148℃(EtOAc-헥산으로 결정화시켰음).
MS(CI) : m/e=263(M+H)+
IR(KBr) vmax: 1640, 1500, 1445cm-1.
1H NMR δ : 7.50-7.00(m,10H), 6.78(s,1H), 3.43(s,3H)ppm.
13C NMR δ : 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56ppm.
원소분석 : C16H14N4.
계산치 ; C : 73.27, H : 5.38, N : 21.36.
실측치 ; C : 73.25, H : 5.43, N : 21.43.
실시예 123
3,3-디페닐-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜알.
2,2-디페닐-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에텐(3.75g, 14.29밀리몰)을 무수 THF(40ml)에 용해시킨 용액을 -78℃로 냉가시키고, n-부틸리튬(헥산중 2.5M용액 6.3ml, 15.75밀리몰)으로 처리한 후, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한다. 에틸 포르메이트(1.5ml, 18.58밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 2N HCl을 사용하여 반응을 중지시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 EtOAc(3×30ml)로 추출하고, 유기층들을 합하여 건조(MgSO4)시킨 다음 증발시킨다. 용리액으로 25-35% EtOAc-헥산을 사용한 크로마토 그래피로 잔류물을 정제한 결과 출발물질(1.35g, 36%) 및 목적하는 표제 화합물(1.65g, 39%)이 수득되었다 ;
융점 185-186℃(EtOAc-헥산으로 결정화시켰음).
MS(CI) : m/e=290(M)+
IR(KBr) vmax: 1675, 1600, 1445cm-1.
1H NMR δ : 9.66(s,1H), 7.70-6.90(m,10H), 3.66(s,3H)ppm.
13C NMR δ : 189.45, 167.79, 151.44, 138.35, 136.65, 131.54, 131.34, 130.96, 129.63, 128.71, 123.55, 33.91ppm.
원소분석 : C17H14N4O.
계산치 ; C : 70.34, H : 4.87, N : 19.30.
실측치 ; C : 70.63, H : 4.99, N : 19.33.
실시예 124
(E)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5,5-비스(페닐)-2,4-펜타티엔알.
알데히드(1.33g, 4.57밀리몰)(실시예 123에서 제조)와 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드(1.5g, 4.87밀리몰)의 용액을 벤젠(50ml) 내에서 24시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고, 용리액으로서 30% EtOAc-헥산을 사용한 크로마토그래피로 정제한 결과 표제 화합물이 황색 거품으로 수득되었다.
MS(CI) : m/e=317(M+H)+
1H NMR δ : 9.53(d,J=7.5Hz,1H), 7.55-7.10(m,10H), 6.69 (d,J=16 Hz,1H), 5.84(dd,J=16Hz,J'=7.5Hz,1H), 3.50(s,3H)ppm.
실시예 125
메틸(E)-9,9-디페닐-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-노나-6,8-디에노에이트.
메틸 아세토 아세테이트(0.525ml ; 4.87mmole)를 0℃에서 THF중의 수산화나트륨(0.160g ; 무기오일 중에 80%분산) 현탁액에 첨가하고 10분 동안 교반시킨다. N-부틸리튬(2.14ml ; 헥산중의 2.5m용액)을 첨가하고 반응을 15분 동안 교반시킨다. 그 용액을 0℃에서 THF중의 알데히이드(1.0g ; 3.2mmolw, 실시에 124에 의해 제조됨) 용액에 첨가하고 30분 동안 교반시킨다. 반응을 2N의 HCl(30ml)로 처리하고 EtOAc(3×15ml)로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 증발시킨다. 조-잔사를 헥산(3×25ml)으로 분쇄한 후 THF/CH3OH(4 : 1 : 20ml)에 용해시킨 후 트리에틸 보란(3.2ml ; THF중의 1M용액)으로 처리한다. 공기를 10분 동안 상기 용액을 통해 버블시키고 반응을 다시 50분 동안 교반시킨다. 다음, 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 소듐 보로히드라이드(120㎎ ; 32mmole)로 처리하고 1시간 동안 교반시킨다. 반응을 2M의 HCl(100ml)로 정지시킨 후 EtOAc(3×20ml)로 추출시킨다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 CH3OH(30ml)에 용해하고 15시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 용리액으로서 50% EtOAc-헥산을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 본 표제의 화합물을 얻는다.
MS(CI) : m/e=435(M+H)+
1H NMR δ : 7.80-6.80(m,10H), 6.71(d,J=16Hz,1H), 5.34 (dd,J =16Hz,J'=6Hz,1H), 4.60-4.10(m,2H), 3.70(s,3H), 3.52(s,3H), 2.45(d, J=6Hz,2H), 1.70-1.50(m,2H)ppm.
실시예 126
소듐(±)-(E)-에리트로-9,9-디페닐-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-노나-6,8-디에노에이트 하이드레이트.
메틸 에스테르(470㎎; 1.08mmole)(실시예 125에 의해 제조됨)를 에탄올(10ml)에 용해하고, 1N의 NaOH(1.0ml)로 처리한다. 반응을 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 동결-건조시켜 밝은 황색 분말(500mg ; 100%)를 얻는다 ;
융점 145-150℃.
IR vmax : 3400, 1610, 1425, 1360cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.60-6.60(m,10H), 6.52(d,J=16Hz,1H), 5.12(d,J=16Hz,J'=5.5Hz,1H), 4.20-4.05(m,1H), 3.80-3.55(m,1H), 3.70 (s,3H), 3.10(br s,2H), 2.10-1.10(m,5H)ppm.
원소분석 : C23H23N4O4Na.H2O
계산치 ; C : 59.99, H : 5.47, N : 12.17.
실측치 ; C : 59.18, H : 5.46, N : 10.96.
실시예 127
2,2-비스-(4-메톡시페닐)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에텐.
무수 THF(200ml)중의 1,5-디메틸테트라졸(206g ; 0.204mmole)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산중의 2.5N용액, 91ml ; 0.227mmole)으로 처리한 후 그 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 4, 4'-디메톡시벤조페논 (41.3g ; 0.171mmole)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시켜 2시간 동안 23℃의 온도로 가온시킨다. 혼합물을 2N의 HCl(100ml)로 산성화 하고, 유기 용매를 증발에 의해 제거시킨다. 잔사를 EtOAc(3×300ml)로 추출하고 조합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 잔사를 EtOAc-헥산으로 결정화하여 밝은 갈색 고체(48g)를 얻는다. 이 고체는 목적하는 바의 생성물 및 초기알돌 부가 생성물(1,1-비스(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에탄올)의 혼합물이다. 이 혼합물을 크실렌(180ml)에 용해하고 환류하에서 1시간 동안 Dean-Stark에서 p-톨루엔설폰산과 함께 가열시킨다. 냉각 혼합물을 에테르(100ml)로 희석한 후 결과의 고체를 여과에 의해 제거하여 크림 고체(40g)로서 본 표제의 화합물을 얻는다 :
융점 146-147℃(EtOAc-헥산으로 결정화).
MS(CI) : m/e=323(M+H)+
IR(KBr) vmax : 1605, 1520, 1250cm-1.
1H NMR δ : 7.31(d,J=7.8Hz,1H), 6.98(d,J=7.8Hz,1H), 6.90 (d,J=7.8 Hz,1H), 6.81(d,J=8.6Hz,1H), 6.62(s,1H), 3.84(s,3H), 3.79(s,3H), 3.42 (s,3H)ppm.
13C NMR δ : 160.79, 160.16, 153.29, 133.33, 131.25, 130.32, 129.95, 127.36, 114.14, 113.69, 105.57, 55.40, 55.28, 33.71ppm.
원소분석 : C18H18N4O2.
계산치 ; C : 67.07, H : 5.63, N : 17.38.
실측치 ; C : 66.93, H : 5.63, N : 17.05.
실시예 128
3,3-비스-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜알.
무수 THF(50ml)중의 올레핀(4.6g ; 14.29mmole)(실시예 127에 의해 제조됨)을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산중의 2.5M용액 6.3ml ; 15.75mmole)으로 처리한 후 결과의 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨다. 에틸 포르메이트 (1.5ml)를 첨가하고 그 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 혼합물을 2N HCl로 정지시키고 유기 용매를 증발에 의해 제거시킨다. 잔사를 EtOAc(3×30ml)로 추출하고 조합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로서 25-35% EtOAc-헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 출발 물질(0.84g ; 18%)을 얻는다. 다시 한번 더 용출시켜 바라는 바의 표제 화합물(1.78g : 36%)을 얻는다.
융점 130-131℃(EtOAc-헥산으로 결정화).
MS(CI) : m/e=351(M+H)+
IR(KBr) vmax : 1675, 1605, 1515, 1260cm-1.
1H NMR δ : 9.59(s,1H), 7.30(d,J=8.6Hz,1H), 7.00(d,J=8.7Hz,1H), 6.90(d,J=8.9Hz,1H), 6.74(d,J=8.7Hz,1H), 3.90(s,3H), 3.77(s,3H), 3.67(s,3H)ppm.
13C NMR δ : 189.51, 167.47, 162.59, 161.98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35, 121.05, 114.20, 114.15, 55.80, 55.40, 33.94ppm.
원소분석 : C19H19N4O3.
계산치 ; C : 65.14, H : 5.18, N : 15.99.
실측치 ; C : 64.96, H : 5.22, N : 15.75.
실시예 129
5,5-비스-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)펜타-2,4-디엔알.
벤젠(100ml)중의 3,3-비스(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜알(1.7g ; 4.86mmole)의 용액을 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데하이드(1.55g ; 5.1mmole)로 처리하고 3시간 동안 환류하에 가열시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 용리액으로서 30% EtOAc0헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 거품으로서 표제의 화합물을 얻는다(1.35g ; 74%).
MS(CI) : m/e=377(M+H)+
IR(KBr) vmax : 1675, 1590, 1510cm-1.
1H NMR δ : 9.52(d,J=7.6Hz,1H), 7.53(d,J=14.2Hz,1H), 7.23 (d,J=8.5Hz,1H), 7.00(d,J=9.3Hz,1H), 6.86(d,J=9.2Hz,1H), 6.70 (d,J=8 .9Hz,1H), 5.83(dd,J=7.6Hz,J'=15.7Hz,1H), 3.91(s,3H), 3.75(s,3H), 3.50 (s,3H)ppm.
13C NMR δ : 192.89, 161.40, 160.97, 157.91, 153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131.71, 131.65, 131.25, 130.81, 117.21, 114.18, 114.12, 55.49, 55.32, 33.61ppm.
실시예 130
에틸(E)-9,9-비스(4-메톡시페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소노나-6,8-디에노에이트.
에틸 아세토 아세테이트(825ml ; 842mg ; 6.48mmole)을 0℃에서 무수 THF(20ml)중의 NaH(206mg ; 80%분산 ; 6.86mmole)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. n-부틸리튬 용액(헥산 중의 2.5M 용액 2.7ml ; 6.75mmole)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨다. 무수 THF(20ml)중의 알데히드(1.3g ; 3.46mmole)(실시예 129에 의해 제조됨) 용액을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨다. 2N HCl를 첨가하여 반응을 정지시킨 후 용매를 증발에 의해 제거시킨다. 잔사를 물(30ml)로 희석한 후 EtOAc(2×20ml)로 추출하고, 조합된유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시킨다. 잔사를 용리액으로 40% EtOAc-헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 거품으로서 표제의 화합물을 얻는다(1.165g; 66%).
융점 146-147℃(EtOAc-헥산으로 결정화).
IR(KBr) vmax : 3450(br), 1750, 1710, 1610, 1510cm-1.
1H NMR δ : 7.30-6.60(m,9H), 5.27(dd,J=6.1Hz,J'=15.9Hz,1H), 4.68(brs,1H), 4.17(q,J=7.1Hz,2H), 3.83(s,3H), 3.69(s,3H), 3.43(s,2H), 3.17(brs,1H), 2.70(d,J=6.0Hz,2H), 1.23(t,J=6.0Hz,3H) ppm.
13C NMR δ : 202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34, 113.79, 68.17, 61.47, 55.34, 55.17, 49.94, 49.33, 33.56, 14.09ppm.
실시예 131
에틸(±)(E)-에리트로-9,9-비스(4-메톡시페닐)3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)노나-6,8-디에노에이트.
에탄올(300μl) 및 부수 THF(50ml)중의 β-케토에스테르(1g : 1.97mmole)(실시예 130에 의해 제조됨)용액을 트리에틸보란(THF중의 1M용액 2.15ml) 용액으로 처리하고 그 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 NaBH4(110mg : 2.92mmole)로 처리한다. -78℃에서 1시간 경과후, 반응을 2N의 HCl로 정지시키고, 용매를 증발에 의해 제거시킨다. 잔사를 물로 희석하고 EtOAc(3×30ml)로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 시키고 증발시키다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 본 표제의 화합물(136mg)을 얻는다.
IR(KBr) vmax : 3450(br), 1750, 1710, 1610, 1510cm-1.
1H NMR δ : 7.70-6.50(m,9H), 5.80(dd,1H), 4.45(br,1H), 4.15(q,2H), 3.85(s,3H), 3.72(s,3H), 3.50(s,3H), 2.45(m,2H), 1.55(m,9H), 1.26(t,3H)ppm.
13C NMR δ : 172.38, 160.18, 159.29, 154.32, 148.92, 138.54, 139.19, 132.81, 132.29, 132.20, 132.11, 131.90, 131.51, 131.22, 128.59, 128.41, 128.36, 118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20, 42.74, 42.14, 41.73, 41.48, 33.50, 14.18.
실시예 132
소듐(±)-(E)-에리트로-9,9-비스(4-메톡시페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)노나-6,8-디에노에이트 디하이드레이트.
에탄올(15mg)중의 에스테르(95mg ; 0.196mmole)(실시예 131에 의해 제조됨) 용액을 1N의 NaOH용액을(196μl)로 처리하고, 그 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 물(2ml)에 용해한 후 증발 건조시켜 갈색 분말로서 본 표제의 화합물을 얻는다(95㎎ ; 100%).
융점 175-180℃.
IR(KBr) vmax : 3400(br), 1600, 1575, 1510cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.70-6.65(m,9H), 6.55(d,J=15.5Hz,1H), 5.08(dd,J=5.6Hz,J'=15.7Hz,1H), 4.14(br,1H), 3.75(s,3H), 3.67(s,3H), 3.66(s,3H), 2.10-1.80(br, 2H), 1.50-1.20(br,2H)ppm.
13C NMR(DMSO-d6) δ : 159.25, 158.80, 153.78, 138.13, 132.75, 131.88, 131.60, 131.42, 131.30, 130.41, 128.68, 128.53, 125.72, 113.74, 113.48, 68.56, 65,89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.
원소분석 : C25H27NaN4O6·2H2O.
계산치 ; C : 55.76, H : 5.81, N : 10.41.
실측치 ; C : 54.43, H : 5.04, N : 8.15.
실시예 133
시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산 메틸 에스테르.
메틸 3,5-디히드록시-7-페닐-6-에노에이트(98%의 부분 입체 이성질체 순도)를 2,2-디메톡시프로판(20mL) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산과 함께 16시간 동안 교반시킨다. 용액을 디에틸에테르 및 묽은 중탄산 나트륨 수용액 사이로 분배시킨다. 유기층을 건조(NaSO)시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 얻는다. 이소프로필 에테르로 재결정화한후 백색고체로서 본 표제의 화합물(1.70)(62%)을 얻는다(융점=84.86.5℃).
또 다른 방법에 있어서 0.2g의 탄산나트륨 고체를 2,2-디메톡시트로판 용액에 첨가한 후 그 용액을 강하게 교반시킨다. 고체를 접은 여과지를 통해 여과시킨다. 과량의 2,2-디메톡시 프로판을 감압하에서 제거하여 황색 고체를 얻은 후 이소 프로필에테르로 재결정화한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.37-7.19(5H,m), 6.59(1H,d,J=15.9Hz), 6.14(1H,dd,J=15.9,6.4Hz), 4.57-4.35(1H,m), 4.42-4.35(1H,m), 3.68(3H,s), 2.58(1H,d,J=15.6,6.9Hz), 2.14(1H,dd,J=15.6,6.3Hz), 1.74-1.61(1H,m), 1.52(3H,s), 1.43(3H,s), 1.45-1.35(1H,m).
원소분석 : C17H22O4.
산출치 ; C : 70.32, N : 7.63.
Found ; C : 70.24, N : 7.69.
실시예 134
시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산
메탄올(64mL) 및 1N의 NaOH(32mL) 중의 2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산 메틸 에스테르(8.5g, 29.3mmole)용액을 45분 동안 환류하에 가열한다. 감압하에 증발시킨 후, 수용성 용액을 디에틸 에테르로 세정하고 1N의 HCl(33ml)로 산성화한다. 침전물을 수취하고 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 고체로서 표제 화합물(7.2g, 90%)을 얻는다.
융점 175-180℃.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.37-7.20(5H,m), 6.60(1H,d,J=16.0Hz), 6.14(1H,dd,J=16.0,6.4Hz), 4.59-4.54(1H,m), 4.43-4.35(1H,m), 2.62 (1H,d d,J=16.0,7.2Hz), 2.51(1H,dd,J=16.0,5.3Hz), 1.77-1.72(1H, m), 1.54(3H,s), 1.46(3H,s), 1.50-1.36(1H,m).
원소분석 : C16H20O4.
산출치 ; C : 69.54, N : 7.30.
Found ; C : 69.20, N : 7.33.
실시예 135
시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산의 유상액.
시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-아세트산(0.31g, 1.1mmole)(실시예 134에 의해 제조됨) 라세미체를 (1s,2R)-에페드린(0.2g, 1.1mmole)을 함유한 헥산/에탄올의 비등 용액에 용해시킨다. 결과의 용액을 실온으로 매우 천천히 가온시킨 후 무색의 키랄 염 0.21g(41.4%)을 얻는다(부분 입체이성질체적으로 순수한 시이드 결정체가 유상화동안 사용된다) :
융점 : 170-171℃
키랄 산을 산성으로 처리(하기 참조)하고, 이것의 거울상 이성질체를 키랄 용매로서 L-페닐트리플루오로메틸 카르비놀을 사용하는 1H NMR에 의해 100%가 되는지를 결정한다.
[α]D25=+5.45°(C=1 ; CHCl3).
실시예 136
시스-(4R,6S)-2,2-디메틸-6-포르밀-1,3-디옥산-4-아세트산.
시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산(1S,2R)-에페르린(6.6g, 14.9mmole)(실시예 135에 의해 제조됨)의 용해된 염을 0.5N HCl(30ml)과 디에틸 에테르로 분배시킨다.
에테르층을 염수로 씻고, 건조시킨 후(MgSO4/Na2SO4), 감압 농축시켜서 유리산 4.1g(99.6%)을 얻는다. 이산을 무수 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고 오존을 푸른 색깔이 짙어질때까지 -78℃에서 이 용액을 통해 통과시킨다. 과량의 오존을 질소로 세정함으로써 제거시키고 형성된 오조나이드에 CHSCHH(5mL)를 첨가하여 그 용액을 온실에서 가온시킨 후 분해시킨다. 그리고 16시간 방치하고 그 용액을 감압 농축시킨 후, 잔사를 이소아밀 에테르(Ca 100mL)에 용해시킨다. 오존 분해 동안 형성된 벤즈 알데히드를 이소아밀 에테르와 함께 감압 공등비시켜 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR(CDCl3) δ : 9.57(1H,s), 4.40-4.30(2H,m), 2.60(1H,dd, J=16.0,7.0Hz), 2.49(1H,dd,J=16.0,6.0Hz), 1.88-1.83(1H,m), 1.49(3H ,s), 1.46(3H,s), 1.42-1.31(1H,m).
실시예 137
시스-(4R,6S)-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산
실시예 136에 의해 제조된 조 키랄산을 무수 THF(50mL)에 용해시키고 그 결과생긴 용액을 질소로 세정한 후, 기계적 교반기가 장비된 250ml의 3개의 가지달린 플라스크로 옮긴다. 용액은 격렬하게 교반시킨후, -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산중, 2.5M 5.9mL)를 적가한다. 적가 완결후, 용액은 백색 고체성겔의 현탁액이 되었다.
질소 대기하의 THF(50mL)중의 14.7mmol) ; 실시예 112에 의해 제조됨)을 함유하는 분리된 플라스크를 -78℃까지 냉각시키고, n-BuLi(헥산중, 2.5M 5.9mL)를 천천히 첨가시킨다. 그 결과 생긴 붉은 갈색 용액을 -78℃에서 15분동안 교반시킨다. 인산염 음이온의 용액을 -78℃에서 키랄산의 리튬염을 함유하는, 강하게 교반된 현탁액으로 이단침을 통해 옮긴다. 첨가 후, 그 결과로 생긴 갈색 용액을 -78℃로 30분간, 주위온도에서 다시 16분간 교반시킨다. THF용액을 0.5N HCl과 에틸 아세테이트로 분별 분배시킨다. 유기상을 염수(2x)로 씻고, 건조(NaSO)시킨 후, 감압 농축시킨다. 그 잔사를 실리카겔(66 : 33 : 1/디에틸에테르 : 헥사 : 아세트산)로 크로마토 그래피하여 노란 포옴의 표제 화합물 3.80g(초기의 에페히드린염으로부터 51.6% 수율 ; 톨루엔을 사용하여 나머지의 아세트산을 공등비한다)을 얻는다.
[α]D25=+106.1-°(C=2.23 ; CHCl3).
1H NMR(CDCl3) δ : 7.24-6.82(8H,m), 6.62(1H,d,J=15.0Hz), 5.32 (1H,dd,J=15.0, 5.7Hz), 4.42-4.37(1H,m), 4.30-4.23(1H,m), 3.51(3H,s), 2.53(1H,dd,J=15.9,7.0Hz), 2.42(1H,dd,J=15.9,5.6Hz), 1.62-1.57(1H,m), 1.46 (3H,s), 1.33(3H,s), 1.30-1.20(1H,m).
실시예 138
트랜스-(4R,6S)-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온.
시스-(4R,6S)-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산(3.7g,7.45mmol)을 THF(90mL)와 0.2N HCl(60mL)의 용액에 용해시키고 16분간 방치하여 둔다. 그 용액을 에틸아세테이트와 물로 분배시킨다. 유기층을 염수(2회)로 씻고, 건조시킨 후(Na2SO4) 감압 농축시킨다. 잔사를 무수 메틸렌 클로라이드(60mL)에 용해시키고 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노메틸)카르보디이미드 메토-P-톨루엔설포네이트(6.6g, 15.6mmol)의 존재하에서 4시간동안 교반시킨다.
용액을 감압 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분배시킨다. 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 감압 농축시킨다.
잔사를 실리카겔(1 : 1/에틸 아세테이트 : 디에틸에테르) 크로마토그라피로 정제시킨다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화한 후, 표제 화합물 1.33g(40.1%)을 백색 고체로서 얻는다.
융점=172-173℃
[α]D25=+237.8°(C=2.17 ; CHCl3).
실시예 139
에틸 3-히드록시-5-옥소-6,8-데카디에노에이트.
THF(200mL)중의 메틸아세토아세테이트(41.5g, 357mmol)의 차가운(-30℃) 용액에 리튬 디이소프로필아미드(476mL, 1.5M의 시클로헥산중의 용액, 714mmol)를 첨가한다.
결과의 용액은 -30℃에서 15분간 교반시킨다. -78℃로 냉각시킨 후, 2,4-헥산디에닐(34,3g, 357mmol)을 첨가하고 용액을 10분간 -78℃에서, 그후 다시 16분간 주위 온도에서 교반시킨다.
용액을 감압 농축시키고 잔사의 시럽을 1N HCl과 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 유기층을 염수(2회)로 세정하고 건조시키 후(NaSO) 농축시킨다.
잔사를 실리카겔(디에틸 에테르 : 헥산/2 :1) 크로마토그라피로 정제시켜 오일성의 표제 화합물 18.5g(24.4%)을 얻는다.
1H NMR for(E) (E) isomer(200MHz, CDCl3) δ : 6.3(1H,dd, J=14.7,119Hz), 6.02(1H,dd,J=14.7,11.9Hz), 5.57(1H,dq,J=14.7, 6.4Hz), 5.5(1H,dd,J=18.7,6.4Hz), 4.74-4.5(1H,m), 3.73(3H,s), 3.51(2H,s), 2.6 (2H,d,J=5.8Hz), 1.77(3H,d,J=6.4Hz).
실시예 140
메틸 3,5-디히드록시-6,8-데카디에노에이트.
THF(300mL)중의 메틸 3-히드록시-5-옥소-6,8-데카디에노에이트(18.5g, 86.9mmol)의 차가운(-15℃)용액에 트리에틸보란(1M in THF, 113mL, 113mmol)을 첨가하고, 그 용액을 20분간 교반시킨다.
혼합물을 -78℃로 차겁게한 후, NaBH4(6g, 159mmol)와 메탄올(37.5mL)을 첨가한다.
용액을 -78℃에서 30분간, 그리고 주위온도에서 3시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 용액을 감압하에서 제거하고, 잔사를 1N HCl과 에틸아세테이트로 분배시킨다. 유기층을 건조시킨 후(NaSO4) 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(디에틸 에테르 : 헥산/3 :1) 크로마토그라피로 정제시켜 황색 오일의 표제 화합물 7.95g을 얻는다.
1H NMR for(E) (E) 이성질체(360MHz, CDCl3) δ : 6.18(1H,dd, J=15.1 ,10.4Hz), 6.00(1H,dd,J=15.1,10.4Hz), 5.69(1H,dq,J=15.1, 7.0Hz), 5.52 (1H,dd,J=15.1,6.7Hz), 4.46-4.37(1H,m), 4.29-4.22 (1H,m), 3.69(3H,s), 2.60-2.42(2H,m), 1.72(3H,d,J=7.0Hz), 1.74- 1.57(2H,m).
실시예 141
메틸 시스-4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세테이트.
메틸 3,5-디히드록시-6,8-데카디에노에이트(7.6g, 35.5mmol) P-톨루엔 술폰산(0.1g)을 시클로헥산온에 첨가하고 주위온도에서 16시간 교반시킨다. 황색용액을 실리카겔 칼럼상에 직접 적재시키고, 그 생성물을 디에틸 에테르 ; 헥산(1 : 4)으로 용출시킨다. 적절한 분액을 합하여 무색 오일의 표제화합물 3.52g(33.6%)을 얻는다.
1H NMR for(E) (E) 이성질체(360MHz, CDCl3) δ : 6.16(1H,dd, J=15.1,10.6Hz), 6.00(1H,dd,J=15.1,10.6Hz), 5.71-5.65(1H,dq,J=15.1,6.5Hz), 5.47(1H,dd,J=15.1,6.4Hz), 4.44-4.39(1H,m), 4.35-4.30 (1H,m), 3.66(3H,s), 2.52(1H,dd,J=2.54,7.9Hz), 2.30(1H,dd,J=15.4,6.5Hz), 2.1-1.18(12H, m), 1.72(3H,d,J=6.5Hz).
원소분석 : C17H26O4.
산출치 ; C : 69.36, N : 8.90.
실측치 ; C : 69.59, N : 9.16.
실시예 142
시스-4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세트산.
메틸-4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세테이트(3.5g, 12.4mmol)를 1N의 NaOH(13mL)와 메탄올(26mm)의 용액중에서 환류하면서 가열한다. 메탄올을 감압시키고 나머지의 수용성 용액을 1N HCl로 산성화시키고 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 건조시킨 후(NaSO) 농축시킨다. 여분의 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정 시켜 무색 고체의 표제 화합물 2.0g(55.9%)를 얻는다 ;
융점=144-146.5℃
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ : 6.18(1H,dd,J=18.0,12.5Hz), 5.72 (1H,dq,J=18.0,7.7Hz), 5.99(1H,dd,J=18.0,12.5Hz), 5.48(1H,dd,J=18.0,7.6Hz), 4.45-4.37(1H,m), 4.37-4.25 (1H,m), 2.56(1H,dd,J=18.9,8.8Hz), 2.48 (1H, dd,J=18.9,6.1Hz), 2.60-1.30(12H, m), 1.73(3H,d,J=7.7Hz).
원소분석 : C16H24O4.
산출치 ; C : 68.54, N : 8.62.
실측치 ; C : 68.36, N : 8.55.
실시예 143
시스-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-1,3-부타디에닐]-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세트산.
A. 4-포르밀-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세트산 오존율 -78℃에서 메틸렌 클로라이드(25mL)중의 4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세트산(570mg, 2.0mmol)의 용액을 통해 통과시킨다.
용액이 푸른색으로 변화한 후, 질소를 그 용액을 통해 통과시켜 과량의 오존을 제거한다. 디메틸 술피드(0.5mL)를 첨가하고, 용액을 감압 농축시켜 후속단계에 있어 더이상의 정제없이 사용할 수 있는 점성질의 오일 같은 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR(60MHz, CDCl3) δ : 9.57(1H,s), 4.52-4.14(2H,m), 2.60-2.31(1H,m), 2.10-1.10(12H,m).
B. 시스-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-1,3-부타디에닐]-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-산
-78℃에서 THF(20mL)중의 4mmol, 2.5M의 헥산중의 용액)을 첨가한다. 그 결과얻은 적갈색 용액을 -78℃에서 30분간 교반한다. 이단침을 사용하여, 이 용액을 THF(10mL)중의 4-프르밀-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세트산(step A에서 제조됨)이 용액으로 옮기고 -78℃로 유지 시킨다.
이송이 완결된 후, 조합된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안, 주위온도에서 4시간동안 교반시킨다. 그 용액을 0.5N의 HCl과 에틸아세테이트로 분배시킨다. 유기층을 염수(2회)로 씻고, 건조시킨 후(NaSO2) 감압농축시킨다. 잔사를 실리카겔(디에틸 에테르 ; 헥산 ; 아세트산/50 : 20 : 1) 크로마토그라피에 의해 정제시켜 노란 포옴의 표제 화합물 342㎎(31.9%의 전수율)을 얻는다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ : 7.25-6.84(8H,m), 6.66(1H,d,J=16.0Hz), 5.32(1H,dd,J=16.0,5.10Hz), 4.45-4.25(2H,m), 3.52(3H,s), 2.56 (1H,d d,J=16.0,7.6Hz), 2.44(1H,dd,J=16.0,5.1Hz), 1.89-1.17(12H, m).
실시예 144
트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온.
THF/0.5N HCl(1 : 1) 20mL중의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3- 0.52mmol)의 혼합물을 26시간 동안 주위온도에서 방치시킨다. 용액을 염수와 에틸아세테이트로 분배시킨다. 유기층을 염수(2회)로 세정하고 건조시킨 후(NaSO) 농축시킨다. 그 결과 얻어진 포옴(126㎎)을 무수 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해시키고, 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노메틸)카르보디이미드 메토-P-톨루엔 술포네이트 (0.24g)로 처리한다. 주위온도에서 16시간 경과한 후, 용액을 감압 증발시키고 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피 하여 정제시킨다. 적절한 분액은 실시예 7의 화합물의 라세미체 혼합물인 무색오일의 표제 화합물 38㎎(16.6%)이다.
실시예 145
메틸 2,2-디메틸-6-포르밀-1,3-디옥산-4-아세테이트.
시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산 메틸에테르(실시예 133)에서 제조됨)을 메탄올(10mL)에 융해하고 오존을 용액의 색깔이 파란색으로 변할때까지 -78℃에서 용액을 통해 통과시킨다.
반응 혼합물로 질소로 세정하여 과량의 오존을 제거하고 디메틸 술피드를 첨가한 후, 온도를 실온으로 가온시킨다.
반응물을 진공중에서 증발시키고, 잔사의 오일을 용리액으로서 디에틸에테르-헥산(3 : 1)을 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 정제시켜 표제 화합물을 얻는다.
1H NMR(360MHz, CDCl3) δ : 9.53(1H,s), 4.40-4.23(2H,m), 3.69(3H,s), 2.53(1H,dd,J=15.8,7.02Hz), 2.37(1H,dd,J=15.8,5.98Hz), 1.85-1.76(1H,m), 1.44(3H,s), 1.40(3H,s), 1.35-1.23(1H, m).
실시예 146
실시예 80의 단계 B,C 및 D와 실시예 112,137 및 138의 일반 과정을 반복하여 실시하되, 싱시예 80의 단계 B에서 사용한 4,4'-디플루오로벤조페논 대신 동물의 하기 물질들을 사용한다.
(a) 2,2',4,4'-테트라메톡시벤조페논
(b) 3,3',4,4'-테트라메톡시벤조페논
(c) 2,2',4,4'-테트라메틸벤조페논
(d) 3,3',4,4'-테트라메틸벤조페논
(e) 3,3',5,5'-테트라메틸벤조페논
(f) 4'-플루오로-2,4,6-트리메틸벤조페논
(g) 2,2',3,3',4,4'-헥사메톡시벤조페논
(h) 2,2',4,4',6,6'-헥사메틸벤조페논
(i) 4'-메톡시-2,5-디메틸벤조페논
(j) 4'-메톡시-2,4,6-트리메틸벤조페논
(k) 2,2',4,4'-테트라클로로벤조페논
(l) 2,2',5,5'-테트라클로로벤조페논
(m) 2,2',6,6'-테트라클로로벤조페논
(n) 3,3'-디클로로벤조페논
(o) 4,4'-디클로로벤조페논
(p) 2,2'-디클로로-4,4'-디메톡시벤조페논
(q) 2,4-디클로로-4-트리플루오로메틸벤조페논
(r) 2,2'-디플루오로벤조페논
(s) 3,3'-디플루오로벤조페논
(t) 2,2'-디메톡시벤조페논
(u) 2,2'-디메톡시-3,3'-디메틸벤조페논
(v) 2,2'-디메톡시-5,5'-디메틸벤조페논
(w) 2,4-디메톡시-2'-트리플루오로벤조페논
(x) 2',4'-디메톡시-4'-트리플루오로메틸벤조페논
(y) 2',4'-디메톡시-2,4,6-트리메틸벤조페논
(z) 2,2'-디메틸벤조페논
(aa) 3,3'-디메틸벤조페논
(bb) 4,4'-디메틸벤조페논
(cc) 4'-플루오로-2,4-디메톡시벤조페논
(dd) 4,4'-비스(트리플루오로메틸)벤조페논
(ee) 4'-클로로-2,4,6-트리메틸벤조페논
(ff) 4,4'-디브로모벤조페논
(gg) 2,2'-디브로모-4,4'-디메톡시벤조페논
(hh) 2-클로로-4,4'-디메톡시벤조페논 및
(ii) 2,2'-디클로로벤조페논
상술한 방법에 의해 상기 반응 물질에 대응하는 하기 생성물들이 각각 생성된다 ;
(a) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2,4-디메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(b) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(c) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2,4-디메틸페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(d) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(3,4-디메틸페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(e) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(3,5-디메틸페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(f) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(4-플루오로페닐)-4-(2,4,6-트리메틸페닐)
(g) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2,3,4-트리메톡시페닐)-3-(1-메틸-1 H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(h) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3-(1-메틸-1 H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(i) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(4-디메톡시페닐)-4-(2,5-디메틸페닐)-3-(1 -메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(j) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(4-메톡시페닐)-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(k) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(l) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2,5-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(l) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2,6-디클로로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(m) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(3-클로로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(n) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(4-클로로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(o) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(p) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(q) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(r) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(3-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(s) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2-메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(t) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2-메톡시-3-메틸피란)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(u) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2-메톡시-5-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(v) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(2,4-디메톡시-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(w) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(2,4-디메톡시-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(x) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(2,4-디메톡시-4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(z) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(aa) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(3-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(bb) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(4-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(cc) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(4-플루오로페닐)-4-(2,4-디메톡시-페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(dd) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(ee) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(4-클로로페닐)-4-2,4,6-트리메틸-페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(ff) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(4-브로모)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(hh) 트랜스-(4R,6S)-6[4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
(ii) 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온
실시예 147
메틸 N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-로이시네이트.
테트라히드로푸란중의 트랜스-(4R,6S)-6[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온을 1당량 이상의 L-로이신메틸 에스테르(하이드로 클로라이드염으로부터 제조됨)로 처리하고 환류 온도에서 가열함으로써 본 표제의 화합물이 제조된다.
실시예 148
미합중국 특허 제4,678,806의 실시예 1 또는 실시예 147의 일반적인 방법을 반복하되, 상기 실시예에 사용된 L-로이신 메틸 에스테르 대신 동몰량의 하기 물질을 사용한다.
(a) L-세린 메틸 에스테르
(b) L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및
(c) L-티로신 메틸 에스테르
제조되는 생성물은 하기와 같다 :
(a) 메틸 N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-세리네이트.
(b) 메틸 N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-페닐알라미네이트 및
(c) 메틸 N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-티로시네이트.
실시예 149
N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-로이신
디옥산 -물에 용해된 상기 실시예 147에서 제조된 화합물의 용액을 약 0℃에서 1N의 NaOH로 처리하고 산성화시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 150
미합중국 특허 제4,678,806의 실시예 2 또는 실시예 149의 일반적인 방법을 반복하되, 상기 실시예 149에서 사용된 실시예 147에서 제조된 화합물 대신 상기 실시예 148에서 제조된 화합물을 사용함으로써 생성물이 제조된다.
(a) N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-세린
(b) N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-페닐알라닌 및
(c) N-[9,9-비스(4-플루오로페닐)-3(R),5(S)-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-옥소-6,8-노나디엔-1-일]-L-티로신

Claims (83)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 :
    Figure kpo00065
    Ⅰ
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; tet는
    Figure kpo00066
    또는
    Figure kpo00067
    (식중, R7은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸임)이고 ; n은 0 내지 2의 정수이고 ;
    Figure kpo00068
    (식중, R8은 수소, 가수분해성 에스테르기 또는 비독성 약학적 허용염을 형성하는 양이온임)이며 ; X는 -OH 또는 =O 이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물 :
    Figure kpo00069
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; n은 0 내지 2의 정수이고 ; R7은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸이며 ;
    Figure kpo00070
    Figure kpo00071
    (식중, R8은 수소, 가수분해성 에스테르기 또는 비독성 약학적 허용염을 형성하는 양이온이고, X는 -OH 또는 =O 임)이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기식중 n=1인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰ˝)의 화합물 :
    Figure kpo00072
    상기식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고 ; R7은 수소 또는 C1-4알킬이며 ;
    Figure kpo00073
    (식중, R8은 수소, C1-6알킬 또는 비독성 약학적 허용염을 형성하는 양이온임)이다.
  5. 제1항에 있어서, 에틸에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염 또는 수화물인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 (3R,5S)거울상 이성질체 또는 그것의 비독성 약학적 허용염 또는 수화물인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산의 1수화물인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산의 1수화물의 (3R,5S)거울상 이성질체인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 나트륨 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 나트륨 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노이트의 (3R,5S)거울상 이성질체인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, 칼륨 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 칼륨 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노이트의 (3R,5S)거울상 이성질체인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온의 (4R,6S)거울상 이성질체인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 에리트로-11,11-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-10-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8,10-운데카트리엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 9,9-비스(4-플루오로페닐)-3-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5-옥소-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 에틸에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(1-메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로-3-메틸페닐닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-[1-(2-메톡시에톡시)-메틸-1H-테트라졸-5-일]-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산의 (3R,5S)거울상 이성질체 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 6-[4,4-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온의 (4R,6S)거울상 이성질체인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 에리트로-9-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-9-페닐노나-6,8-디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 9-(4-플루오로페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-9-페닐노나-6,8-디엔산의 (3R,5S)거울상이성질체 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 트랜스-6-[4-(4-플루오로페닐)-4-페닐-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 6-[4-(4-플루오로페닐)-4-페닐-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온의 (4R,6S)거울상 이성질체인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-디페닐-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 에리트로-9,9-비스(4-메톡시페닐)-3,5-디히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디엔산 또는 그것의 비독성 약학적 허용염인 화합물.
  38. 하기 일반식(XV)의 화합물 :
    Figure kpo00074
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; n은 0 내지 2의 정수이고 ; tet는
    Figure kpo00075
    (식중, R7은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬, (2-메톡시에톡시)메틸 또는 트리페닐메틸임)이며 ; R9은 가수분해성 에스테르기이다.
  39. 제38항에 있어서, 하기 일반식(XV')의 화합물 :
    Figure kpo00076
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; n은 0 내지 2의 정수이고 ; R7은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸이며 ; R9는 가수분해성 에스테르기이다.
  40. 제39항에 있어서, 상기식중, n=1인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군중에서 선택되고 ; R7은 C1-4알킬인 화합물.
  42. 제38항에 있어서, 에틸-9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 에틸(5S)-9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노이트인 화합물.
  44. 제38항에 있어서, t-부틸-9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, t-부틸(5S)-9,9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노이트인 화합물.
  46. 제38항에 있어서, 에틸-9,9-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  47. 제38항에 있어서, 에틸-9,9-비스(2,4-디메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노이트인 화합물.
  48. 제38항에 있어서, t-부틸-9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, t-부틸(5S)-9,9-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노이트인 화합물.
  50. 제38항에 있어서, t-부틸-9,9-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  51. 제38항에 있어서, 에틸-9-비스(4-플루오로페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-9-페닐-3-옥소-6,8-노나디에노이트인 화합물.
  52. 제38항에 있어서, 메틸-9,9-디페닐-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노에이트인 화합물.
  53. 제38항에 있어서, 에틸-9,9-비스(4-메톡시페닐)-5-히드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-옥소-6,8-노나디에노이트인 화합물.
  54. 하기 일반식(XIV)의 화합물 :
    Figure kpo00077
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; tet는
    Figure kpo00078
    Figure kpo00079
    (식중, R7은 C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬, (2-메톡시에톡시)메틸 또는 트리페닐메틸임)이고 ; n은 0 내지 2의 정수이다.
  55. 제54항에 있어서, 하기 일반식(XIV')의 화합물 :
    Figure kpo00080
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; n은 0 내지 2의 정수이고 ; R7은 C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸이다.
  56. 제55항에 있어서, 상기식중 n=0인 화합물.
  57. 제55항에 있어서, 상기식중 n=1인 화합물.
  58. 제56항에 있어서, 상기식중 R7이 메틸인 화합물.
  59. 제57항에 있어서, 상기식중 R7이 메틸인 화합물.
  60. 제58항에 있어서, 상기식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 각각 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  61. 제59항에 있어서, 상기식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 각각 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물.
  62. 제54항에 있어서, 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로페날인 화합물.
  63. 제54항에 있어서, 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  64. 제54항에 있어서, 3,3-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-프로페날인 화합물.
  65. 제54항에 있어서, 5,5-비스(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  66. 제54항에 있어서, 3,3-비스(2,4-디메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-프로페날인 화합물.
  67. 제54항에 있어서, 5,5-비스(2,4-디메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  68. 제54항에 있어서, 3,3-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-프로페날인 화합물.
  69. 제54항에 있어서, 5,5-비스(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  70. 제54항에 있어서, 3,3-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-프로페날인 화합물.
  71. 제54항에 있어서, 5,5-비스(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  72. 제54항에 있어서, 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]-프로페날인 화합물.
  73. 제54항에 있어서, 5,5-비스(4-플루오로페닐)-4-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  74. 제54항에 있어서, 3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-페닐프로페날인 화합물.
  75. 제54항에 있어서, 5-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-5-페닐-2,4-펜타디에날인 화합물.
  76. 제54항에 있어서, 3,3-디페닐-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로페날인 화합물.
  77. 제54항에 있어서, 5,5-디페닐-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  78. 제54항에 있어서, 3,3-비스-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로페날인 화합물.
  79. 제54항에 있어서, 5,5-비스(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,4-펜타디에날인 화합물.
  80. 하기 일반식(XXXXV)의 화합물 :
    Figure kpo00081
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; R24은 수소, C1-6알킬 또는 금속양이온이며 ; R21은 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬, 히드록시페닐 C1-6알킬, 아미도 C1-6알킬, C1-6알콕시 카르보닐 C1-6알킬, 이미다졸-4-일-C1-6알킬, C1-6알킬티오 C1-6알킬, 또는 인돌-3-일 C1-6알킬이고, 아미도 에스테르부가 L-배열이다.
  81. 제80항에 있어서, 상시식중 R20이 수소, C1-2알킬 또는 금속 양이온이고, R21은 C1-4알킬, 히드록시 C1-2알킬, 페닐 C1-2알킬, 히드록시페닐 C1-2알킬, 아미도 C1-2알킬, C1-2알콕시 카르보닐 C1-2알킬, 이미다졸-4-일-C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬, 또는 인돌-3-일 C1-2알킬이고, 아미도에스테르부가 L-배열이다.
  82. 제81항에 있어서, 상기식중 R21이 C1-4알킬, 히드록시메틸, 페닐메틸 도는 히드록시페닐메틸이고 아미도 에스테르부가 L-배열인 화합물
  83. (a)하기 일반식(Ⅱa)또는 (Ⅱb)의 화합물과 1 또는 2당량의 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데히드를 반응시킴으로써 하기 일반식(XIVa)또는 (XIVb)의 화합물을 생성시키는 단계 ; (b) 상기 단계(a)의 출발물질 또는 최종생성물을 아세토아세테이트 에스테르의 2가 음이온과 반응시킴으로서 하기 일반식(XVa)또는 (XVb)의 화합물을 생성시키는 단계 ; (c)삼치환된 알킬보람과 반응시킨 후 나트륨 보로하이드리드 및 메탄올과 순차적으로 반응시킴으로써 상기 단계(b)의 케톤 에스테르를 환원시키는 단계 ; (d) 유기용매 중에서의 염기 가수분해를 통해 에스테르 작용기(R9)를 분해시킴으로써 R9가 O-M-(식중, M+은 양이온임)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 단계 ; (e) 상기 단계 (d)의 생성물을 산성화시켜 R9가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 단계 ; 및 (f) 불활성 유기용매 중에서 카르보디이미드로 카르복실기를 활성화시킴으로써 상기 단계(e) 의 생성물을 고리화하여 A가 락톤인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 , 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00082
    Figure kpo00083
    상기식중, R1및 R4는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸이고 ; R2, R3, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고 ; R7은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시(저급)알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸이고 ; tet는
    Figure kpo00084
    (식중 R7은 상기 정의된 바와 같다)이고 ; x는 -OH 또는 =O 이고 ;
    Figure kpo00085
    Figure kpo00086
    (식중, R8은 수소, 가수분해성 에스테르기 또는 비독성 약학적 허용염을 형성하는 양이온임)이고 ; R9는 가수분해성 에스테르기이며 ; n은 0 내지 2(식(Ⅰ)과 식(XVa) 또는 식(XVb)의 경우)이거나 1또는 2(식(XIVa) 또는 식(XIVb)의 경우)이다.
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