DE3805801A1

DE3805801A1 - Antihypercholesterinaemisch wirkende tetrazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3805801A1
Application number: DE3805801A
Authority: DE
Inventors: John J Wright; Sing-Yuen Sit
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1988-09-08
Anticipated expiration: 2008-02-25
Also published as: ES2026746A6; CN88100911A; DK97288D0; ATA46188A; JPH01502269A; HU900669D0; GR1000472B; SE8800638L; IL85529A; CN1026110C; DE3805801C2; PT86820B; DK97288A; DK174822B1; KR880009947A; FI880869A0; NO880809L; HU203329B; IE880501L; SE503618C2

Description

Die Erfindung betrifft neue Tetrazolverbindungen, welche wirksame Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase sind. Diese Verbindungen sind daher zur Behandlung oder Verhütung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosclerose brauchbar. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Tetrazolverbindungen sowie Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die natürlichen Fermentationsprodukte Compactin (R=H), das von A. Endo et al, im Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) beschrieben wurde, und Mevinolin (R=CH₃), das von A. W. Alberts et al in J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 3957 (1980) beschrieben wurde, sind sehr wirksame anti hypercholerestinämische Mittel, welche die Cholesterinbiosynthese begrenzen durch Inhibierung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbegrenzenden Enzym und natürlichem Faktor der cholesterogenesen Regulation bei Säugetieren, einschließlich des Menschen. Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CH₃; auch als Lovastatin bekannt) haben die folgende Struktur:

Zahlreiche strukturell verwandte synthetische Verbindungen, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie brauchbar sind, wurden auch in Patent- und in anderen Veröffentlichungen beschrieben. Der relevanteste Stand der Technik ist im folgenden erläutert:

Die US-PS 41 98 425 beschreibt neue Mevalonolactonderivate, die zur Behandlung von Hyperlipidämie brauchbar sind und die die allgemeine Formel besitzen:

worin A eine direkte Verknüpfung, eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- oder Vinylengruppe bedeutet und R³, R⁴ und R⁵ für unterschiedliche Substituenten stehen.

Die EP-A-O 0 24 348 beschreibt neue hypocholesterinämische und hypolipämische Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin A für H oder Methyl steht; E eine Direktbindung, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- oder -CH=CH- bedeutet; R¹, R² und R³ jeweils verschiedene Substituenten bedeuten, sowie die entsprechenden Dihydroxysäuren, die durch hydrolytische Öffnung des Lactonrings erhalten werden.

Die US-PS 43 75 475 beschreibt im wesentlichen Verbindungen der gleichen Struktur und entspricht der erwähnten EP-A- 00 24 348.

Die EP-A- 68 038 beschreibt das aufgetrennte trans-Enantiomer, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel, wobei diese Verbindung die folgende Struktur hat:

Die entsprechende Dihydroxysäure sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind ebenfalls beschrieben.

Die Internationale Patentanmeldung WO 84/02131 beschreibt Analoge von Mevalonolacton der Formel:

worin
einer der
Reste R
und R⁰für steht und der andere primäres oder sekundäres C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl-(CH₂)_n ist; Xfür -(CH₂)_n oder -CH=CH- steht; nfür 0, 1, 2 oder 3 steht, Zfür steht und R⁴, R⁵,
R^5a und R⁶verschiedene Substituenten bedeuten.

Die Internationale Patentanmeldung WO 84/02903 beschreibt Mevalonolacton-Analoga der Formeln:

worin
X für

steht;
n = 0, 1, 2 oder 3 und beide q′s 0 sind oder einer für 0 und der andere für 1 steht, und

Die EP-A 1 42 146 beschreibt Oxo-Analoga von Mevinolin ähnlichen antihypercholesterinämischen Mitteln der Formel:

worin E für -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -(CH₂)₃- steht; und Z für

steht, wobei die gestrichelten Linien Doppelbindungen bedeuten und wobei 0, 1 oder 2 Doppelbindungen vorhanden sein können.

In J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985) berichten G. E. Stokker et al, über die Herstellung und Testung einer Reihe von 5-substituierten, 3,5-Dihydroxypentancarbonsäuren und ihren Derivaten.

In J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) beschreiben W. F. Hoffmann et al, die Herstellung und Testung einer Reihe von 7-(substituiertes Aryl)-3,5-dihydroxy-6-hepten(heptan)-carbonsäuren und der Lactonderivate davon. Eine der bevorzugten Verbindungen besitzt die Formel:

In J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986) beschreiben G. E. Stokker et al die Synthese einer Reihe von 7-[3,5-disub stituierten (1,1′-Biphenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepten carbonsäure und ihrer Lactone. Zwei der bevorzugten in dieser Publikation beschriebenen Verbindungen besitzen die Formeln:

Die US-PS 46 13 610 beschreibt Pyrazolanaloga von Mevalonolacton und deren Derivate, welche zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Arteriosclerose brauchbar sind und welche die allgemeine Formel besitzen:

worin X für -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- steht; n für 0, 1, 2 oder 3 steht und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und Z verschiedene Substituenten bedeuten.

Keine der erwähnten Publikationen beschreiben oder legen die Möglichkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nahe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine große HMG-CoA-Aktivität und unterscheiden sich aber dennoch aufgrund der Tetrazoleinheit in struktureller Hinsicht erheblich vom Stand der Technik.

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶, tet, n und A wie nach folgend angegeben definiert sind. Diese Verbindungen sind wirksame Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase und zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosclerose brauchbar. Die Erfindung betrifft auch brauchbare Zwischenprodukte, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase sind und die zur Behandlung von Hyperchloesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosclerose brauchbar sind, besitzen die allgemeine Formel (I):

worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; tetfür steht, nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, Afür steht; R⁷ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy niedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet; Xfür -OH oder =O steht; und R⁸ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Die Ausdrücke "C_1-4-Alkyl", "C_1-6-Alkyl" und "C_1-4-Alkoxy" bedeuten (wenn nicht anders angegeben) verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, etc. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlen stoffatome, am bevorzugtesten 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" in dem Substituenten "C_1-4-Alkoxy-" (niedrig)-alkyl bedeutet unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht anders angegeben, umfaßt der Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Iod, während der Ausdruck "Halogenid" das Chlorid-, Bromid- und Iodidanion umfaßt. Der Ausdruck "ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes" umfaßt nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze, das Ammoniumsalz, sowie Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylamine, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und weitere Amine, die zur Bildung von Carbonsäuresalzen verwendet werden.

Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "hydrolisierbare Estergruppe" eine Estergruppe, welche physiologisch akzeptabel und unter physiologischen Bedingungen hydrolisierbar ist, z. B. C_1-6-Alkyl, Phenylmethyl oder Pivaloyloxymethyl.

Bei den Verbindungen der Formel (I) liegen alle Doppelbindungen in trans-Konfiguration vor, d. h. die Konfigration ist in den Formeln mit (E) angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Erfindung umfaßt daher alle enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (I), welche zwei Asymmetriezentren enthalten, können vier Stereoisomere bilden, welche als RR, RS, SR und SS-Enantiomere bezeichnet werden; die vorliegende Erfindung umfaßt alle vier Stereoisomeren. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I), welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung haben, vier Stereoisomere bilden, welche als (3R, 5S), (3S, 5R), (3R, 5R) und (3S, 5S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der Ausdruck "(±)-erythro" umfaßt eine Mischung der (3R, 5S)- und (3S, 5R)-Enantiomeren und der Ausdruck "(±)-threo" umfaßt eine Mischung der (3R, 5R)- und (3S, 5S)-Enantiomeren. Der Gebrauch einer einzelnen Bezeichnung, wie (3R, 5S), bedeutet im wesentlichen ein Stereoisomer. Die Lactonformen der Verbindungen der Formel (I) besitzen ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Position. Die daraus erhaltenen vier Stereoisomere werden als (4R, 6S)-, (4S, 6R)-, (4R, 6R)- und (4S, 6S)-Stereoisomere bezeichnet. Der Ausdruck "trans"-Lacton umfaßt eine Mischung der (4R, 6S)- und (4S, 6R)-Enantiomere, während der Ausdruck "cis"-Lacton eine Mischung der (4R, 6R)- und (4S, 6S)-Enantiomere umfaßt. Die Isomerenmischungen kann man anhand an sich bekannter Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Adsorptions chromatographie oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomere auftrennen. Die erhaltenen Racemate kann man in üblicher Weise nach Einführung geeigneter salzbildender Gruppen in die Antipoden auftrennen, beispielsweise durch Bildung einer Mischung diastereomerer Salze mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Auftrennung der Mischung in diastereomere Salze und Überführung der aufgetrennten Salze in die freien Verbindungen. Die enantiomeren Formen kann man auch durch Fraktionierung an chiralen Hoch druck-Flüssigkeitschromatographiesäulen auftrennen.

Falls die Herstellung des (+)-Isomer einer Verbindung der Formel (I) gewünscht ist, kann man das synthetische (±)- Isomer dieser Verbindung anhand bekannter Methoden auf trennen. Als Beispiel für ein Auftrennungsverfahren bei dieser Verbindungsklasse wird auf die US-4,375,475 verwiesen. Demgemäß erfolgt die Auftrennung eines racemischen (±)-trans-Lactons mit überschüssigem d-(+)-α-Methylbenzylamin (oder dem entsprechenden 1-(-)-α-Methylbenzylamin), durch Trennung der beiden erhaltenen diastereomeren Amine und beispielsweise durch Hydrolyse zu dem entsprechenden Natriumsalz. Das erhaltene Salz kann man dann anhand üblicher Verfahren in die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester und das entsprechende Lacton überführen. Vorzugsweise kann man die optisch aktiven Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) durch stereoselektive synthetische Verfahren herstellen, von denen einige beschrieben werden. Die Anwendung optisch aktiver Reagentien in Kombination mit den entsprechenden Zwischenprodukten liefert das gewünschte Enantiomer der Verbindungen der Formel (I).

Da die Verbindungen der Formel (I) unterschiedliche Mengen an Lösungsmittel zu enthalten scheinen, was hauptsächlich durch die Elementaranalyse gezeigt wird, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Solvate der Verbindungen der Formel (I). In einigen Fällen scheinen die Produkte echte Solvate zu sein, während in anderen Fällen die Produkte das Lösungsmittel lediglich begleitend enthalten oder eine Mischung von Solvat und etwas begleitendem Lösungsmittel sind. Vorzugsweise ist das Solvat Wasser und am bevorzugtesten liegen 1 bis 3 Mol Wasser als Solvat vor. In den nachfolgenden Beispielen ist, soweit erforderlich, die Menge an Lösungsmittel in den Ergebnissen für die Elementaranalyse angegeben. Die Schmelzpunkte sind diejenigen der solvatisierten Produkte, soweit nicht anders angegeben.

In den Verbindungen der Formel (I) bedeuten die Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander und vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe. Insbesondere bevorzugt sind R¹ und R⁴ ein Wasserstoffatom und R², R³, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe. Am bevorzugtesten sind R¹ und R⁴ ein Wasserstoffatom und R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe. Vorzugsweise steht n für 0, 1 oder 2 und insbesondere bevorzugt für 1. tet bedeutet vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl oder 1-substituiertes-1H-Tetrazol-5-yl. Insbesondere bevorzugt steht tet für 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Methylethyl-1H-tetrazol-5-yl oder 1-(2-Methoxyethoxy)- methyl-1H-tetrazol-5-yl und am bevorzugtesten für 1-Methyl- 1H-tetrazol-5-yl. Vorzugsweise steht X für -OH oder =O und am bevorzugtesten für -OH. R⁸ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation. Am bevorzugtesten steht R⁸ für ein pharmazeutisch verträgliches Kation, insbesondere Natrium oder Kalium.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in der A zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält und die Hydroxygruppe aufweist, ist das erythro-Isomer bevorzugt. Insbesondere bevorzugt ist das (3R, 5S)-Isomer. Unter den Verbindungen der Formel (I), in der A zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in der Lactonform aufweist, ist das trans-Isomer und insbesondere das (4R, 6S)-Isomer bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann man mit Hilfe verschiedener Verfahren herstellen, wobei man vorzugsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIb) ausgeht:

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C_{1 ä4}-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten und R⁷ für C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy(niedrig)-alkyl, (2-Methoxyethoxy)methyl oder R^7a steht, wobei R^7a eine Tri phenylmethylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) kann man herstellen aus gegebenenfalls substituierten Benzophenonen III durch Aldolkondensation zu den tetra-substituierten Olefinen IV und Umwandlung in die Tetrazolester V, anschließender Alkylierung der Tetrazoleinheit und Reduktion der Estergruppe in den Verbindungen VI und VII mit nachfolgender Oxidation der erhaltenen Alkohole VIII und IX. Diese Reaktionsfolge ist im Reaktionsschema 1 darge stellt.

Im Reaktionsschema 1 besitzen R¹ bis R⁷ die oben angegebenen Bedeutungen. Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone der Formel (III) kann man herstellen mit Hilfe der bekannten Friedel-Crafts-Reaktion einer substituierten Phenylverbindung unter Lewis-Säurekatalyse, z. B. mit Aluminiumchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei etwa 0°C. Eine große Zahl substituierter Benzophenone und ihre Herstellung ist bekannt, viele andere wiederum sind im Handel erhältlich. Beispielsweise sind viele der Ausgangsprodukte der Formel (III) von G. Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions, S. 3, Teil 1 und 2, Interscience Publishers, New York, 1964 und den Literaturzitaten darin beschrieben. Die Friedel- Crafts-Reaktion kann eine Mischung von Benzophenonen ergeben und, falls dies der Fall ist, kann man die Mischung mit Hilfe üblicher Techniken trennen.

Das entsprechende Benzophenon der Formel (III) kann man mit Ethylcyanoacetat in einem Lösungsmittelgemisch aus Eisessig und einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise β-Alanin, behandeln. Man läßt die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ablaufen und entfernt das gebildete Wasser azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Vorrichtung, bis die Bildung des tetrasubstituierten Olefins IV im wesentlichen vollständig ist. Die Nitrilgruppe in der Verbindung IV überführt man dann in den heterocyclischen Tetrazolrest der Verbindung V, indem man die Reaktion mit Azidotributylstannan ohne Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchführt.

Die 1H-Tetrazolverbindung der Formel (V) kann man dann mit Hilfe verschiedener Alkylierungsmittel anhand bekannter Methoden alkylieren. So kann man das 1H-Tetrazol der Formel (V) mit einer starken Base, wie Natriumhydrid in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethylether oder N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur von -30°C bis etwa 50°C und anschließend mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise Methyliodid, Ethyliodid, Bromtriphenylmethan und dergleichen oder mit Isobutylen in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, behandeln. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie richtet sich im allgemeinen nach dem zur Anwendung kommenden Alkylierungsmittel. Diese nicht-spezifische Alkylierung ergibt eine Isomerenmischung der Alkylierungsprodukte, die anhand üblicher Verfahren aufgetrennt werden kann, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, wobei man die gewünschten 1-substituierten Tetrazolverbindungen VI und 2-substituierten Tetrazolverbindungen VII erhält.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die Kombination der Reaktionsbedingungen mit dem spezifischen zur Anwendung kommenden Alkylierungsmittel überwiegend ein Isomer liefern kann. Beispielsweise ergibt die Alkylierung der Verbindung der Formel (V), worin R¹ und R⁴ für p-Fluor stehen und R², R³, R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, mit Isobutylen überwiegend das 2-isomere Tetrazol, wie dies in Beispiel 32 gezeigt wird. Alternativ kann man die Bedingungen der Alkylierungsreaktion variieren, um die gewünschten Tetrazole VI und VII in Mengenverhältnissen zu erhalten, die von etwa 1 : 1 bis 5 : 1 variieren. Falls die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gewünscht ist, in der R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet, alkyliert man die Verbindung der Formel (V) vorzugsweise mit einer Schutzgruppe, wie einer Triphenylmethylgruppe. In diesem Fall wird das 2-Isomer der Verbindung VIII überwiegend gebildet, wie dies in Beispiel 106 gezeigt wird. Die anschließende Entfernung der Schutzgruppe ergibt dann eine Verbindung der Formel (I), worin R⁷ ein Wasserstoffatom ist. Es ist für den Fachmann somit ersichtlich, daß die relativen Mengen der Alkylierungsprodukte VI und VII von den Reaktionsbedingungen und zur Anwendung kommenden Reagentien beeinflußt werden.

Die Tetrazolester der Formeln (VI) und (VII) kann man zusammen als Mischung oder vorzugsweise nach Auftrennung einzeln anhand einer Reihe bekannter Reaktionen in die Alkohole VIII und IX überführen. Gemäß einem Reaktionsweg hydrolisiert man die Verbindungen der Formel (VI) zuerst mittels bekannter Methoden, beispielsweise durch basische Hydrolyse, wie mit Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Die erhaltene Säure (siehe Beispiel 5) wird dann in ein Säurechlorid (Beispiel 6A) durch Umsetzung mit einem Reagenz, wie Oxallychlorid in Methylenchlorid bei Rückflußtemperatur überführt. Das erhaltene Säurechlorid reduziert man mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei -78°C, zu den Alkoholen der Formel (VIII). Die Alkohole der Formel (IX) kann man aus den Estern der Formel (VII) durch eine ähnliche Reaktionsfolge herstellen, welche für die Umwandlung der Ester VI in die Alkohole VIII benützt wird. Alternativ und insbesondere bevorzugt kann man die Alkohole VIII und IX in einer Stufe aus den entsprechenden Estern VI und VII durch Reduktion mit Reduktionsmitteln, wie Diisobutyl aluminiumhydrid in einem nicht-reduzierbaren innerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -78°C, herstellen.

Die Mischung der Allylalkohole der Formeln (VIII) und (IX) kann man leicht mittels üblicher Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur oxidieren. Es ist besonders bevorzugt, die getrennten Allyl alkohole der Formeln (VIII) und (IX) einzeln in der gleichen Weise zu den entsprechenden Allylaldehyden der Formeln (IIa) und (IIb) zu oxidieren.

Die Verbindungen der Formel (I) kann man aus den Verbindungen der Formeln (IIa) oder (IIb) anhand verschiedener alternativer Reaktionsfolgen über unterschiedliche Klassen neuer Zwischenprodukte herstellen. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin n für 0, 1 oder 2 steht, notwendigerweise drei neue Aldehyd- Zwischenprodukte umfaßt. Falls demnach die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin n = 0, gewünscht ist, unterwirft man die Verbindungen der Formeln (IIa) oder (IIb) einer entsprechenden Anionalkylierung, wie hier beschrieben wird. Wenn dagegen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gewünscht ist, worin n = 1 oder 2, führt man entsprechende Wittig-Reaktionen durch, um die erforderlichen neuen homologen Aldehyde X und XI für das 1-Isomer und die Aldehyde XII und XIII für das 2-Isomer zu erhalten, wie dies in den Reaktionsschemata 2 und 3 gezeigt wird.

In den Reaktionsschemata 2 und 3 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ wie zuvor definiert. R⁷ kann auch für R^7a stehen, wobei R^7a eine Triphenylmethylgruppe bedeutet. Gemäß Reaktionsschema 2 kann man beispielsweise einen Aldehyd der Formel (IIa) mit Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, behandeln. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie kann im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen. Zweckmäßigerweise erfolgt die Umsetzung bei Rückflußtemperatur. Es ist zu betonen, daß die Reaktionsbedingungen und die Zahl der Äquivalente an Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd, die pro Äquivalent einer Verbindung der Formel (IIa) zur Anwendung kommen, von Bedeutung sind. Wenn nur ein Äquivalent oder etwas mehr als ein Äquivalent des Wittig-Reagenz eingesetzt wird, ohne die Reaktionsbedingungen sorgfältig zu kontrollieren, beispielsweise die Zeit, Temperatur, Art der Zugabe und dergleichen, dann kann sich eine Mischung der Dienaldehyde X und der Trienaldehyde XI bilden. Das Verhältnis der Aldehyde X und XI hängt naturgemäß von den zur Anwendung kommenden Reaktions bedingungen ab. Gemäß Beispiel 8 erhält man aus dem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) die Aldehyde der allgemeinen Formel (X) und (XI) in einem Verhältnis von etwa 9 : 1. Die Wittig-Reaktion kann man auch dazu verwenden, die selektive Reaktion und Trennung der Verbindungen dadurch zu unterstützen, daß man weniger als 1 Äquivalent des Wittig-Reagenz verwendet, um überwiegend den Dienaldehyd X herzustellen. Beispielsweise lieferte die Anwendung eines 1/2 Äquivalents des Wittig-Reagenz, wie im Beispiel 69 beschrieben, den gewünschten Dienaldehyd X und unumgesetzten Aldehyd IIa, der nunmehr leichter abgetrennt werden konnte. Vorzugsweise führt man die Reaktion mit etwa 1 Äquivalent Wittig-Reagenz unter kontrollierten Reaktionsbedingungen durch, beispielsweise wie in Beispiel 77 beschrieben, um dem gewünschten Dienaldehyd X ohne eine (durch NMR) nachweisbare Menge des homologen Trienaldehyds herzustellen. Wenn es jedoch gewünscht ist, die Trienaldehyde der Formel (XI) herzustellen, führt man die Umsetzung des Aldehyds der Formel (IIa) mit wenigstens 2 Äquivalenten des Wittig-Reagenz durch. Alternativ bringt man die Dienaldehyd X mit einem weiteren Äquivalent des Wittig-Reagenz zur Reaktion, um den Trienaldehyd der Formel (XI) zu erhalten. Es ist also ersichtlich, daß die Herstellung der gewünschten homologen Aldehyde X und XI, wobei n für 1 oder 2 steht, nach Wunsch dadurch erfolgen kann, daß man geeignete Mengen an Wittig-Reagenz einsetzt und entsprechend Reaktionsbedingungen wählt.

Die Umwandlung eines Aldehyds der Formel (IIb) in den entsprechenden homologen Dienaldehyd der Formel (XII) und dem Trienaldehyd der Formel (XIII), wie im Reaktionsschema 3 gezeigt, kann anhand ähnlicher Verfahren erfolgen, wie sie für die Herstellung der Aldehyde der Formeln (X) und (XI) beschrieben wurden. Es ist zu bemerken, daß einige der vinylogen Aldehyde in den Reaktionsschemata 2 und 3 leicht isoliert werden können, wohingegen die Isolierung anderer schwierig ist. In bestimmten Fällen, nämlich dann, wenn die Aldehyde anhand der hier zur Anwendung kommenden Chromato graphieverfahren schwierig zu trennen sind, setzt man die Mischung der Aldehyde, beispielsweise die Aldehyde X und XI, in der nächsten Stufe ein, bei der die Auftrennung und Isolierung der Dien- und Trienverbindungen leichter mittels Chromatographie oder anderer üblicher Methoden erfolgen kann.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X für -OH steht, kann man aus einer Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (X), (XI), (XII) oder (XIII) anhand der im Reaktionsschema 4 gezeigten Reaktionsfolge herstellen. Aus Übersichtlichkeitsgründen wurden die in den Reaktionsschema 2 und 3 gezeigten Aldehyde der einfachheithalber in einer Formel zusammengefaßt; sie werden als Verbindungnen der Formel (XIV) bezeichnet, worin n für 0, 1 oder 2 steht und R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert sind.

Das im Reaktionsschema 4 gezeigte Zwischenprodukt der Formel (XV), worin R⁹ eine hydrolisierbare Estergruppe darstellt, wie ein Methyl-, Ethyl- oder t-Butylester, kann aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel (XIV) hergestellt werden, durch Umsetzung des Dianions des Acetoacetatesters, der in situ, wie in den Beispielen 10 und 90 beschrieben, hergestellt wird. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen von -78°C bis etwa 0°C und vorzugsweise von etwa -78°C bis -40°C erfolgen, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. Wenn man eine Verbindung der Formel (XV) aus einer Mischung der Aldehyde der Formel (XIV) herstellt, kann die Trennung und Isolierung der Verbindungen der Formel (XV), insbesondere worin n für 1 oder 2 steht, vorteilhafterweise in dieser Stufe mit Hilfe üblicher Techniken erfolgen.

Den Ketonester der Formel (XV) kann man in den Dihydroxyester der Formel (Ia) überführen durch Reduktion des Ketonrestes mit bekannten Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinnborhydrid, Disiamylboran, Diboran, Ammoniakboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithiumtri-s-butylborhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln, welche den Carbonsäureesterrest weder reduzieren noch hydrolisieren. Vorzugsweise führt man die Reduktion in stereospezifischer Weise mittels einer stereospezifischen Zweistufenreduktion durch, um die Herstellung des bevorzugten erythro-Isomers der Verbindungen der Formel (I) zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung der Formel (XV) führt man durch mit tri-substituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Alkoxydialkylboran, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von etwa -70°C bis etwa Umgebungstemperatur. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Di methoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol beendet. Die aus der stereospezifischen Reduktion erhaltene Verbindung der Formel (Ia) enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, welche die Hydroxygruppe in erythro-Konfiguration aufweisen. Die Reduktion des Ketonrestes unter den hier zur Anwendung kommenden Bedingungen liefert somit zur Hauptsache die erythro-Isomere der Verbindungen der Formel (Ia) und nur in geringer Menge die weniger bevorzugten threo-Isomere. Das Verhältnis der gebildeten erythro-threo-Isomere variiert gemäß der zur Anwendung kommenden Verbindungen und der Reaktionsbedingungen. Üblicherweise beträgt dieses Verhältnis etwa 9 : 1 bis 9,8 : 0,2. Eine nicht-spezifische Reduktion liefert normalerweise jedoch eine Mischung der Isomere im Verhältnis von 1 : 1. Diese Isomerenmischung kann aber getrennt und durch übliche Methoden gereinigt und anschließend in üblicher Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X im Rest A für -OH steht und R⁸ ein Wasserstoffatom (Ic), eine hydrolysierbare Ester gruppe (Ia) oder ein Kation zur Bildung eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes (1b) bedeutet und worin A in Form eines Lactons (Id) vorliegt, kann man gemäß der in Reaktionsschema 5 gezeigten Reaktionsfolge herstellen und gewünschtenfalls ineinander umwandeln.

Im Reaktionsschema 5 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tet und n wie zuvor definiert, R⁹ bedeutet eine hydrolisierbare Estergruppe und M⁺ steht für ein Kation. Die Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) aus einer Verbindung der Formel (Ia) erfolgt vorzugsweise durch basische Hydrolyse mit Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethanol und Methanol, bei einer Temperatur von 0°C bis etwa 50°C. Das Kation entspricht im allgemeinen dem Kation des zur Anwendung kommenden Hydroxids. Falls gewünscht, kann das Kation jedoch durch Behandlung mit Ionen austauscherharzen gegen ein anderes Kation ausgetauscht werden.

Die Verbindungnen der Formel (Ic) kann man zu den entsprechenden Lactonverbindungen der Formel (Ib) anhand üblicher Lactonisierungsmethoden cyclisieren, beispielsweise indem man die Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol erhitzt und das gebildete Wasser azeotrop entfernt oder indem man eine Verbindung der Formel (Ic) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Diethyleter oder Methylenchlorid, mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise NaSO₄, MgSO₄ oder Molekularsiebe, behandelt. Vorzugsweise erfolgt die Lactonisierung durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Methylenchlorid oder Ethylacetat, bei etwa Umgebungstemperatur, wobei man das Lacton der Formel (Id) erhält. Wenn die beiden Kohlenstoffatome, welche die Hydroxygruppen aufweisen, stereo-chemisch erythro-Konfiguration besitzen, dann führt die Lactonisierung zu den bevorzugten trans-Lactonen der Formel (Id), wohingegen diese Lactonisierung ansonsten eine Mischung von trans- und cis- Lactonen liefert.

Gewünschtenfalls können die erhaltenen Lactone der Formel (Id) mit einer Base oder Säure zu den Verbindungen der Formel (Ib) oder (Ic) hydrolisiert werden. Das Lacton kann auch in Gegenwart eines Alkohols zu den Verbindungen der Formel (Ia) hydrolisiert werden.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen in der Definition des Substituenten A der Rest X für =O steht, kann man durch Umsetzung eines entsprechenden Aldehyds der Formel (XIV) mit einer Phosphonatverbindung der Formel (XVI) herstellen, wie dies im Reaktionsschema 6 gezeigt ist.

Im Reaktionsschema 6 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tet und n wie zuvor definiert und R⁹ bedeutet eine hydrolisierbare Estergruppe. Die Herstellung einer Verbindung der Formel (Ie) kann gemäß Reaktionsschema 6 in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und dergleichen, bei einer Temperartur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer geeigneten organischen Base erfolgen. Geeignete organische Basen sind z. B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methyl morpholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan ("DABCO"), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en ("DBN") und dergleichen. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (Ie), worin R⁹ für eine hydrolisierbare Estergruppe steht, kann man gewünschtenfalls anhand üblicher Methoden zu Verbindungen der Formel (I) hydrolisieren, worin R⁹, wie beschrieben und im Reaktionsschema 5 erläutert, in den Substituenten R⁸ umgewandelt ist.

Gemäß einer alternativen Reaktionsfolge kann man eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I), worin n für 1 steht, X für -OH und tet für 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl stehen, gemäß dem im Reaktionsschema 7 beschriebenen Verfahren herstellen.

Im Reaktionsschema 7 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert, R⁹ bedeutet eine hydrolisierbare Estergruppe, R¹⁰ steht für t-Butyldiphenylsilyl und Z steht für

worin R¹² eine C_1-4-Alkyl gruppe bedeutet, R¹³ eine Phenylgruppe bedeutet, welche unsubstituiert oder durch einen oder zwei C_1-4-Alkyl- oder Chlorrest(e) substituiert sein kann und X für Brom, Chlor oder Iod steht. Das Phosphoniumsalz der Formel (XVII) oder das Phosphonat der Formel (XVIIa), welches hier beschrieben ist, kann mit dem durch eine Silylgruppe geschützten Aldehyd der Formel (XVIII), welcher gemäß den in Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) und in der US-PS 45 71 428 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, zu der Silyl-geschützten Verbindung der Formel (XIX) umgesetzt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Lithium diisopropylamid, n-Butyllithium oder Kalium-t-butoxid, bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa 0°C erfolgen. Die Verbindungen der Formel (XIX) kann man dann leicht anhand bekannter Verfahren desilylieren, z. B. mit 48%iger Fluor wasserstoffsäure und vorzugsweise mit Tetrabutylammonium fluorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Acetonitril, wobei man die erythro- Verbindungen der Formel (If) erhält, welche eine bevorzugtere Ausführungsform der Verbindungen der Formel (Ia) darstellen. Den Substituenten R⁹ kann man dann in den Substituenten R⁸ überführen, wie beschrieben und im Reaktionsschema 5 er läutert.

Falls es gewünscht ist, überwiegend ein Stereoisomer einer Verbindung der Formel (I) herzustellen, ist es bevorzugt, optisch reine Ausgangsmaterialien zu verwenden. Die verschiedenen Verfahren, die zur Herstellung eines Isomers einer Verbindung der Formel (I), worin X für -OH steht, verwendet werden können, sind in den Reaktionsschemata 8, 9 und 10 erläutert. Das am meisten bevorzugte Isomer der Verbindungen der Formel (I), worin A für

steht, ist das (3R, 5S)-Isomer und das am meisten bevorzugte Isomer der Verbindungen der Formel (I), worin A für

steht, ist das (4R, 6S)-Isomer. Es ist darauf hinzuweisen, daß eine der beiden Definitionen für A in den Verbindungen der Formel (I) genügt, weil diese wie im Reaktionsschema 5 gezeigt ineinander überführt werden können. Um die Anwendung optisch reiner Ausgangs materialien zu zeigen, ist die Herstellung einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I), wie die (3R, 5S)-Isomere der Verbindungen der Formel (If), auf drei Synthesewegen in den Reaktionsschemata 8, 9 und 10 gezeigt.

Im Reaktionsschema 8 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ wie zuvor definiert und R¹⁰ bedeutet einen t-Butyldiphenylsilylrest. Die Ausgangsmaterialien XX und XXII sind bekannt und ihre Herstellung ist in Tetrahedron Letters, 23, 4305 (1982) und US-PS 46 13 610 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XVII) oder (XVIIa) kann man mit den Verbindungen der Formel (XX) in einem inerten organischen Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formel (XXI) umsetzen, welche anschließend mit einer Säure in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser hydrolisiert und einer milden Oxidation mit Pyridiniumchlorbromat im Methylen chlorid unterworfen werden können, um das gewünschte trans- Lacton der Formel (XXIII) zu liefern. Alternativ kann man die trans-Lactone der Formel (XXIII) direkt herstellen durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XXVII) und einer Verbindung der Formel (XXII). Desilylierung mit 48%igem Fluorwasserstoff in Acetonitril und vorzugsweise mit Tetra butylammoniumfluorid liefert dann das (4R, 6S)-Enantiomer der Verbindungnen der Formel (Ig), welches dann gewünschtenfalls in das (3R, 5S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel (If) überführt werden kann.

Der zweite stereo-spezifische Reaktionsweg ist in Reaktionsschema 9 gezeigt, in dem R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert sind, R⁹ eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet und R¹⁰ für t-Butyldimethylsilyl steht. Den Dienaldehyd der Formel (Xa) behandelt man mit Natriumcyanid und das so erhaltene Cyanohydrin überführt man in das Tetra hydropyranyl (THP)-Derivat der Formel (XXIV). Die Verbindung der Formel (XXVI) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (XXIV) zunächst mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, und dann mit dem Iodester der Formel (XXV) behandelt. Die Herstellung des optisch reinen geschützten Iodhydrins (XXV), worin R¹⁰ für t-Butyldimethylsilyl steht und R⁹ eine Methylgruppe bedeutet, ist in Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985) beschrieben. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch saure Hydrolyse unter Bildung des Keto-Alkohols der Formel (XXVII) erfolgen. Die stereo-spezifische Reduktion einer Verbindung der Formel (XXVII) unter Verwendung von Natriumborhydrid-triethylboran oder Natriumborhydrid-alkoxyldialkylboran, wie hier beschrieben, kann man dazu verwenden, die 5-Ketogruppe zu der gewünschten (5S) stereo-chemischen Anorndung unter Bildung des (3R, 5S)-Enantiomers der Verbindung der Formel (If) zu reduzieren. Das Reaktionsschema 9 zeigt demnach eine Methode zur Herstellung des (3R, 5S)-Isomer einer Verbindung der Formel (I) durch Anwendung des optisch reinen Ausgangs materials (XXV), welches das entsprechend substituierte Kohlenstoffatom in 3-Position zur Verfügung stellt, um die stereo-spezifische Reduktion der 5-Ketofunktion zu dirigieren.

Der dritte stereo-spezifische Reaktionsweg ist im Reaktionsschema 10 gezeigt, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, und R⁹ wie zuvor definiert sind. Das Ausgangsmaterial der Formel (XXVIII) und dessen Herstellung ist in Tetrahedron Letters, 25, 5031 (1984) beschrieben. Die Verbindung der Formel (XXVIII) wird zunächst mit einer nicht-nukleophilen Base, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt. Das so erhaltene Enolat wird anschließend mit einem Allylaldehyd der Formel (Xa) zu dem Triphenylester der Formel (XXIX) umgesetzt. Wenn man die Verbindung der Formel (XXIX) mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, kann man den Methylester der Formel (XXX) isolieren. Wenn der Methylester der Formel (XXX) mit dem Anion von t-Butylacetat umsetzt, welches in situ mit einer nicht- nukleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid erzeugt wird, wird der Ketoester der Formel (XXXI) gebildet. Alternativ kann die Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXI), erfolgen, indem man den Triphenylester der Formel (XXIX) direkt mit dem Anion des t-Butylesters behandelt. Die selektive stereospezifische Reduktion der erhaltenen Ketofunktion der Formel (XXXI) mit Natriumborhydrid-triethylboran oder Natriumborhydrid-alkoxydialkylboran, wie hier beschrieben, kann man dazu verwenden, das (3R, 5S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel (If) herzustellen. Das Reaktionsschema 10 beschreibt demnach eine Methode zur Herstellung des (3R, 5S)-Isomers einer Verbindung der Formel (I) durch Anwendung eines optisch reinen Ausgangsmaterials XXVII, welches das entsprechend substituierte Kohlenstoffatom in 5-Position zur Verfügung stellt, um die stereo-spezifische Reduktion der 3-Ketofunktion zu dirigieren. In einem der hier beschriebenen Beispiele, wobei R¹ und R⁴ ein Fluoratom bedeuten und R², R³, R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom bedeuten, wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (If) beschrieben, welche zur Hauptsache das (3R, 5S)-Enantiomer darstellt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die er findungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) die Struktur:

worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, Afür steht, R⁷für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxyniedrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methyl steht; Xfür -OH oder =O steht; und R⁸ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.

Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform besitzen die er findungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) folgende Struktur:

worin R¹ bis R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen; R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet; und R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeutet. Insbesondere bevorzugt ist R⁷ eine Methylgruppe.

Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I):

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen; und R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R⁷ für eine Methylgruppe.

Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

(a) Äthyl-9-9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(b) 9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz,
(c) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(d) (3R, 5S)-Enantiomer von 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona diencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz,
(e) (3R, 5S)-Enantiomer von Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat,
(f) trans-6-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on.
(g) (4R, 6S)-Enantiomer von trans-6-[4,4-bis(4-fluor- phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
(h) 11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatriencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz,
(i) Natrium-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrionoat,
(j) trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-2H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(k) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(l) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(m) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(n) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat,
(o) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methyl- ethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(p) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1- (1-methyläthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nona dienoat,
(q) Äthyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-hydroxy-8-(1-methyl-1H- (1-methyläthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat,
(r) 9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(s) Natrium-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona dienoat,
(t) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-äthyl-1H- tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(u) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(v) 9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(w) Natrium-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(x) 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2- methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nona diencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharma zeutisch verträgliches Salz,
(y) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- [1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazol-5-yl]- 6,8-nonadienoat,
(z) 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(aa) Natrium-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat,
(bb) 9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbon säure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
(cc) Natrium-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Zwischenprodukte der Formel XIV:

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy bedeuten.
tet für

steht;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich bedeutet; und R⁷ für C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl, (2-Methoxy ethoxy)methyl oder R^7a steht, wobei R^7a eine Triphenylmethyl gruppe bedeutet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel (XIV) die Struktur:

worin R¹ bis R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; R², R³, R⁵und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy bedeuten und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht; und R⁷ für C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl oder 2-(Methoxyethoxy)methyl steht.

Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (XIV):

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen; und R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R⁷ für eine Methylgruppe.

Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (XIV):

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeuten; und R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R⁷ für eine Methylgruppe.

Weiterhin betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte der Formel (XV):

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl stehen; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy stehen; n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
tet für

steht;
R⁷ für C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl, (2-Methoxyethoxy) methyl oder R^7a steht, wobei R^7a eine Triphenylmethylgruppe bedeutet; und eine hydrolisierbare Estergruppe darstellt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel (XV) die Struktur:

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; R², R³, R⁵und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy bedeuten n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht; R⁷ für C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl oder 2-(Methoxy ethoxy)methyl steht; und R⁹ eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.

Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform besitzen die Ver bindungen der Formel (XV) die Struktur:

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen und R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R⁷ für eine Methylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, dem geschwindig keitsbegrenzenden Enzym bei der Cholesterinbiosynthese. Diese Verbindung sind daher selektive Suppressoren der Cholesterinbiosynthese bei Tieren, einschließlich des Menschen. Sie sind daher brauchbar zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arterio sclerose. Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird anhand der nachfolgend beschriebenen drei biologischen Tests gezeigt.

Test A In vitro-Inhibierung mikrosomaler HMG-CoA-Reduktase

Die intakte, vollaktivierte, mikrosomale Form von Ratten leber-HMG-CoA-Reduktase (subunit MW ca. 100 000 Daltons) wurde hergestellt wie von Parker et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 125, 629-638 (1984) und als Enzymquelle für die Assays verwendet. Die HMG-CoA-Reduktaseaktivität wurde im wesentlichen nach der von Shapiro et al, Biochem. Biophys. Acta. 370, 369-377 (1974) beschriebenen Methode unter Anwendung der von Ingebritsen und Gibson, Meth. Enzymol. 71, 486-497 (1981) beschriebenen Modifikationen bestimmt, mit der Ausnahme, daß der interne Standard ³H-Mevalonolacton nach Beendigung des Assays zugegeben wird. Bei diesem Verfahren wird das Enzym durch Messung der Bildung des Produkts ¹⁴C-Mevalonat, aus dem Substrat [3-¹⁴C]-HMG-CoA in Anwesenheit von NADPH bestimmt. Das ¹⁴C-Mevalonat wird in sein Lacton überführt und mittels Kieselgel-Dünnschicht chromatographie (Whatman LK5D, entwickelt mit 50 : 50 Benzol: Aceton) in Gegenwart von ³H-Mevalonolacton als internem Standard isoliert. Die Assays wurden unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die Produktbildung in Bezug auf Zeit und Enzymkonzentration linear war.

Um die Reduktaseinhibierung zu messen, wurden die Testverbindungen, gelöst in Wasser oder Dimethylsulfoxid und verdünnt in Puffer A (50 mM Imidazol-HCl, 250 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 20 µM Leupeptin, pH = 7,2), mit aliquoten Teilen der Mikrosomen (80-160 µg Protein in Puffer A) inkubiert. Anschließend wurde d,1-[3-¹⁴C]-HMG-CoA (0,33 mM, 2,0 dpm/Picomol) und NADPH (3,0 mM) zugegeben. Die 50% Hemmkonzentration (IC₅₀) für jede Verbindung in der Tabelle 1 wurde berechnet aus der linearen Regressionslinie der prozentualen Verringerung (gegenüber der Kontrolle) der Enzymaktivität gegenüber der log-Konzentration an Inhibitor, bestimmt unter Verwendung von wenigstens vier Verdünnungen pro Testverbindung, welche doppelt untersucht wurden:
Verbindung des Beispiels Nr.IC₅₀ (µmolar)

11<330 120.037±0.01 131.09±0.29 155.7 440.16 651.6 920.029 990.58 1200.044 1260.19 1321.4

Test B Isolierte Hepatocyten-Cholesterinbiosynthese-Assay

Intakte parenchymale Hepatocyten wurden von männlichen Wistar-Ratten (180-280 g), welche mit cholestyraminhaltigem oder normalem Futter versorgt wurden, unter Anwendung der Collagenase-Perfusionsmethode, wie sie im wesentlichen von Seglen in Methods in Cell Biology (D. Prescott, Hrsg.), Vol. 13, S. 29-83, Academic Press, New York (1976) beschrieben wurde, isoliert. Die Zellpräparate wurden nur verwendet, wenn die Lebensfähigkeit (Trypanblau-Exclusion) größer als 90% war. Die Cholesterinbiosynthese wurde bestimmt als Inkorporation von ³H aus [³H]-Wasser durch Hepatocyten in Gesamt-(cellulär plus Medium)-3β-hydroxysterinen gemäß Ingebritsen et al., J. Biol. Chem., 254, 9986-9989 (1979). Die Hepatocytensterine und -lipide wurden isoliert durch Modifikation der Methoden, welche von Kates in Techniques in Lipidology, (M. Kates, Hrsg.) S. 349, 360-386, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972) beschrieben wurden. Um die Sterine zu isolieren, wurden die Zellen mit Methanol : Chloroform : Wasser (2 : 1 : 0,8) extrahiert, die Chloroformphase wurde abgetrennt und mit Benzol extrahiert, um Spuren von Wasser zu entfernen, und anschließend unter Stickstoff getrocknet. Der Rückstand wird bei 75°C mit 0,30 N NaOH in Methanol : Wasser (9 : 1) verseift. Die alkalische Mischung wird dann dreimal mit Petrolether extrahiert, wobei man die nicht-verseifbaren Lipide erhält, welche das freie als auch das ursprünglich veresterte Cholesterin enthalten. Der Extrakt wird unter Stickstoff in Gegenwart von Carrier-Cholesterin (0,1 mg) und 10% Benzol getrocknet und der Rückstand wird in Aceton : Ethanol (1 : 1) gelöst. Schließlich werden die 3 β-Hydroxysterine mit einem Überschuß an Digitonin gefällt, das Präzipitat wird in Aceton gewaschen unter Stickstoff getrocknet und in Toluol : Methanol (1 : 1) gelöst. Die ³H-markierten Sterine werden mittels Flüssig keitsszintillation quantitativ bestimmt und korrigiert hinsichtlich der Counting Efficiency. Bei einigen Versuchen wurde ¹⁴C-Cholesterin zu ursprünglichen Extrakten als Rückgewinnungsindex gegeben, welcher einen Mittelwert von 80±3% ergeben hat.

Um die Inhibierung der Cholesterinsynthese zu bestimmen, wurden doppelte oder dreifache aliquote Teile frisch isolierter Zellen (100 mg Zellennettogewicht in 2,0 ml) in Eagle′s Minimal Essential Medium, welches Bicarbonat und HEPES- Puffer, pH 7,35 enthält, und 2% Rinderserumalbumin unter einer Atmosphäre von 95% O₂ + % % CO₂ suspendiert. Die Zellen wurden 10 Min. mit oder ohne aliquote Teile der Testverbindungen vorinkubiert, welche als wäßrige Lösung der Natriumsalze oder als Dimethylsulfoxid-Lösung der Lactone zugegeben wurden. Bei den Kontrollansätzen war der Träger alleine vorhanden. Anschließend gab man jeweils [³H]-Wasser (1,0 mCi pro ml Inkubationsvolumen) oder 2-¹⁴C-Acetat (0,5 µCi pro ml Inkubationsvolumen) zu, und inkubierte die Zellen 60 Min. bei 37°C unter gleichmäßigem Schütteln. Diese Bedingungen führten zu einem zeitlinearen Einbau von Lithium oder ¹⁴C in die Sterine. Die IC₅₀-Werte für die Inhibierung der Sterinsynthese durch die Testverbindungen, welche in der Tabelle 2 zusammengestellt sind, wurden aus der linearen Regressionskurve der prozentualen Inhibierung (im Vergleich zur Kontrolle) gegenüber der log-Konzentration unter Verwendung von wenigstens vier Inhibitorkonzentrationen berechnet. Im Test B wird daher die Fähigkeit der Testverbindungen die intracelluläre Synthese von Cholesterin zu inhibieren gemessen.
Verbindung des Beispiels Nr.IC₅₀ (nmolar)

1223.0±11 1324.0 1387.4 Mevinolin (Lovastatin)46.0±26

Test C In-vivo-akute Inhibierung der Cholesterinbiosynthese bei Ratten

Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, 2 Tiere pro Käfig) wurden bei normalem Futter (Purina-Rattenfutter und Wasser ad libitum) unter umgekehrten Lichtverhältnissen (7 bis 17.00 Uhr im Dunklen) gehalten. Das Futter wurde 15 h vor Verabreichung der Testverbindungen weggenommen. Die Verbindungen wurden um 8.00 Uhr durch intragastrale Intubation unter Verwendung von 0,5 bis 1,0 ml einer Lösung der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen in Wasser oder Propylenglykol verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina an Trägern.

30 Min. nach Verabreichung der Testverbindungen wurden den Ratten intraperitoneal 0,9 ml einer 0,9%igen NaCl-Lösung verabreicht, welche etwa 120 µCi pro kg Körpergewicht an Natrium-[1-¹⁴C]-acetat (1-3 mCi/mmol) enthielt. Nach 60 Min. wurden die Ratten getötet und die Leber und Blutproben wurden entnommen. Aliquote Teile an Plasma (1,0 ml), erhalten durch Zentrifugieren von Heparin + EDTA-behandeltem Blut, und aliquote Teile von Leberhomogenaten (entsprechend 0,50 g Leberfeuchtgewicht) wurden für die Bestimmung der radiomarkierten 3-Hydroxysterine verwendet. Die Sterinisolierung aus den Leberproben erfolgte gemäß dem Verfahren von Kates, wie oben im Zusammenhang mit den Hepatocyten (Test B) beschrieben. Dagegen wurden die Plasmaproben direkt verseift, anschließend erfolgte die Isolierung der digitonin präzipitierbaren Sterine. Die ¹⁴C-markierten Sterine wurden quantitativ mittels Flüssigkeitsszintillationszählung (Efficiency-korrigiert) bestimmt. Die mittlere prozentuale Inhibierung von in die Leber und in das Plasmacholesterin eingebauten ¹⁴C wurden für die behandelten Tiergruppen berechnet und mit den Mittelwerten für die Kontrolltiere ver glichen.

Test C liefert Informationen über die Fähigkeit der Testverbindungen die de-Novo-Biosynthese von Cholesterin in vivo bei Ratten und bei oraler Verabreichung zu unterdrücken. Im Test C ergab die Verbindung des Beispiels 12 beispielsweise eine 50%ige inhibierende Dosis (ED₅₀) von 0,08 mg/kg sowohl für Plasma- als auch Lebercholesterin. Für die Ver gleichsverbindung Mevinolin wurde dagegen ein ED₅₀-Wert von 0,04 mg/kg erhalten, der vergleichbar den Werten war, welche mit Mevinolin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens erhalten wurde (Alberts et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961 (1980)).

Die Ergebnisse der in vitro und in vivo-Tests A, B und C zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) die Cholesterin biosynthese inhibieren und daher zur Behandlung von Hyper cholesterinämie brauchbar sind.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese bei Tieren, einschließlich des Menschen, die einer derartigen Behandlung bedürfen. Das Verfahren besteht darin, daß man eine wirksame, cholesterin inhibierende Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel (I) verabreicht.

Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das als wesentlichen Bestandteil wenigstens eine dieser Verbindungen zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger und gewünschtenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien und Excipientien enthält, wobei man übliche Techniken anwendet.

Die pharmazeutischen Mittel kann man oral, parenteral oder als Suppositorien rektal verabreichen. Man kann eine Vielzahl pharmazeutischer Formen verwenden. Wenn ein fester Träger zur Anwendung kommt, kann das Präparat tablettiert, oder in eine Hartgelatinekapsel in Pulver oder Pelletform gegeben werden, oder kann in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Der feste Träger kann übliche Excipientien enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettier- Gleitmittel, Disintegrationsmittel, Netzmittel und dergleichen. Falls gewünscht, kann die Tablette mit Hilfe von üblichen Methoden mit einem Film überzogen sein. Wenn ein flüssiger Träger zur Anwendung kommt, kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, steriler Träger für die Injektion, wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension vorliegen oder es kann aus Trockenprodukten zur Rekonstruktion mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor Gebrauch zur Anwendung kommen. Flüssigpräparate können übliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (einschließlich eßbarer Öle), Konservierungsmittel sowie Geschmacks- und/oder Farbstoffe. Für die parenterale Verabreichung umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest zum großen Teil, man kann aber auch Kochsalzlösungen, Glukoselösungen und dergleichen anwenden. Auch injizierbare Suspensionen können benutzt werden, wobei man übliche Suspendiermittel einsetzt. Übliche Konservierungsmittel, Puffer und dergleichen können ebenfalls zu parenteralen Darreichungsformen gegeben werden. Die pharmazeutischen Mittel werden anhand von üblichen, für das gewünschte Präparat geeigneten Methoden hergestellt und enthalten entsprechende Mengen an erfindungsgemäßer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff.

Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) hängt nicht nur von Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten oder der Verabreichungsart ab, sondern auch von dem gewünschten Grad an Inhibierung der Cholesterinbiosynthese und der Wirksamkeit der zur Anwendung kommenden Verbindung. Die Entscheidung über die eigentliche Dosierung (und die Anzahl der Arzneimittelgaben pro Tag) ist der Beurteilung des Arztes überlassen. Die Dosierung kann nach den besonderen Umständen variiert werden, um eine zufriedenstellende Inhibierung oder Reduktion der Cholesterinbiosynthese zu erzielen. Jede orale Dosiseinheit enthält den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,05 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht. Der Wirkstoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 4 × pro Tag verabreicht. Im allgemeinen wird jedoch eine kleine Dosis verabreicht, wobei die Dosis allmählich gesteigert wird, bis die optimale Dosis für den zu behandelnden Patienten bestimmt ist.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer bevorzugteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IIc)

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵und R⁶ wie zuvor definiert sind, ist in der am gleichen Tag eingereichten Anmeldung der Anmelderin (M/29 055) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (IIc) kann man anhand von verschiedenen Verfahren herstellen, vorzugsweise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII)

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert sind und R¹¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht.

Die Verwendung der Verbindungen der Formel (XXXII) führt zu einem vorteilhaften und selektiven Verfahren, welches die im Reaktionsschema 1 beschriebenen Alkylierungsmischungen vermeidet.

Die Verbindungen der Formel (XXXII) kann man aus den gegebenenfalls substituierten Benzophenonen der Formel (III) durch Alkylierung mit dem geeigneten 5-substituierten 1-Methyltetrazol der Formel (XXXIII) und anschließender Dehydratation des erhaltenen tertiären Alkohols der Formel (XXXIV) herstellen, wie dies im Reaktionsschema 11 gezeigt ist.

Im Reaktionsschema 11 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶und R¹¹ wie zuvor definiert. Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone der Formel (III) kann man durch die bekannte Friedel-Crafts-Reaktion herstellen. Das Ausgangsmaterial der Formel (XXXIII), worin R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ist im Handel erhältlich, wohingegen die Ausgangsmaterialien, worin R¹¹ für C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht, hergestellt werden können, indem man 1,5-Dimethyltetrazol mit einer starken Base, wie Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -70° bis etwa 0°C umsetzt und das erhaltene Anion vorzugsweise zu Ethylchlorformiat oder Methyliodid gibt oder damit behandelt, wie dies hier beschrieben ist.

Das entsprechende 5-substituierte 1-Methyltetrazol der Formel (XXXIII) kann man mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei niedrigen Temperaturen von etwa -20°C bis etwa -78°C und vorzugsweise von etwa -40°C bis -78°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, behandeln. Das erhaltene Anion der Formel (XXXIII) kann man dann mit dem gewünschten Benzophenon der Formel (III) behandeln, wobei man die entsprechende tertiären Alkohole der Formel (XXXIV) erhält.

Die Verbindungen der Formel (XXXII) kann man aus den Verbindungen der Formel (XXXIV) nach üblichen Dehydratisierungsverfahren erhalten. Die Dehydratisierung kann man durch Erhitzen des Alkohols der Formel (XXXIV) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, mit einer geringen Menge einer organischen Säure oder einer Mineralsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Na₂SO₄, MgSO₄, Molekularsiebe, etc., vornehmen. Vorzugsweise entfernt man das gebildete Wasser jedoch azeotrop mit einem Dean- Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Vorrichtung.

Alternativ kann der Alkohol der Formel (XXXIV) einfach mit Kaliumhydrogensulfat bei einer Temperatur von etwa 190°C erhitzt werden.

Wenn R¹¹ für Ethoxycarbonyl steht, kann die Reaktion von Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat mit einem Benzophenon der Formel (III) in Gegenwart von Titantetrachlorid und Tetra chlorkohlenstoff durchgeführt werden, wobei direkt in einer Stufe das entsprechende Olefin der Formel (XXXII) erhalten wird.

Die bevorzugten Aldehyde der Formel (IIc) kann man durch verschiedene Verfahren aus den Verbindungen der Formel (XXXII) in Abhängigkeit von der Art des Substituenten R¹¹ herstellen. Es ist zu bemerken, daß die Verbindungen der Formel (XXXII), worin R¹¹ für Ethoxycarbonyl (XXXIIa), Wasserstoff (XXXIIc) oder Methyl (XXXIId) steht, in die Aldehyde der Formel (IIx), wie im Reaktionsschema 12 gezeigt, überführt werden können.

Im Reaktionsschema 12 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵und R⁶ wie zuvor definiert. Die Alkohole der Formel (XXXIIb) kann man vorzugsweise herstellen, in einer Stufe durch Reduktion des Tetrazolesters der Formel (XXXIIa) mit Reduktionsmitteln, wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen und vorzugsweise bei etwa -78°C. Die erhaltenen Allylalkohole der Formel (XXXIIb) kann man dann leicht mit üblichen Oxidationsmitteln, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem nicht-rekativen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Umgebungstemperatur oxidieren, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel (IIc) erhält. Die Verbindungen der Formel (XXXIIc) kann man direkt in die Aldehyde der Formel (IIc) überführen, indem man das Anion der Formel (XXXIIc), welches man in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. T. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan mit einer starken Base, wie n-Butyllithium erhält, mit Ethylformiat behandelt.

Die Verbindungen der Formel (IIc) kann man auch aus den Ver bindungen der Formel (XXXIId) herstellen, indem man zuerst die Verbindungen der Formel (XXXII) mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, wie Azobis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid, in Tetrachlorkohlenstoff behandelt und anschließend das erhaltene Allylbromid der Formel (XXXIIe) mit 2-Nitropropan gemäß dem hier und in Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932 beschriebenen allgemeinen Verfahren umsetzt. Alternativ kann man das Allylbromid der Formel (XXXIIe) aus dem Alkohol der Formel (XXXIIb) durch Behandlung mit Kohlen stofftetrabromid und Triphenylphosphin herstellen.

Gemäß einem alternativen und bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (If) werden die Zwischenprodukte der Formeln (XVII) und (XVIIa), wie im Reaktionsschema 13 gezeigt, zur Verfügung gestellt.

In Reaktionsschema 13 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹², R¹³ und X wie zuvor definiert. Das Allylbromid der Formel (XXXIIe) kann man in üblicher Weise mit Phosphinen, wie Triphenylphosphin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexan, zu dem Phosphoniumsalz der Formel (XVII] umsetzen. Alternativ kann man das Allylbromid der Formel (XXXIIe) in üblicher Weise mit Phosphiten, wie Trimethylphosphit und Triethylphosphit, entweder in Substanz oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch in Substanz zu den Phosphonaten der Formel (XXVIIa) umsetzen.

Die Zwischenprodukte der Formeln (XVII) oder (XVIIa) kann man in den Verbindungen der Formel (If) durch die in Reaktionsschema 7 gezeigte Reaktionsfolge überführen.

Ein weiteres besonderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der er findungsgemäßen Verbindungen der Formel (If) und (Ig) erfolgt unter Anwendung der Zwischenprodukte der Formeln:

< ;V 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003805801 00004 99880ER NB=1<im wesentlichen in cis-Form, wobei R¹⁶ und R¹⁷ jeweils für C_1-4-Alkyl stehen oder R¹⁶ und R¹⁷ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen und R¹⁹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder ein Metallkation steht.

Die substituierten 1,3-Dioxanverbindungen der Formel (XXXVa), (XXXVb) und weiterer ähnlicher Verbindungen, welche hier beschrieben sind, enthalten ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung:

Die erhaltenen vier Stereoisomere werden als (4R, 6S), (₄R, 6R) und (4S, 6S)-Stereoisomere bezeichnet. Der Ausdruck "trans"- 1,3-Dioxan umfaßt eine Mischung der (4R, 6R)- und (4S, 6S)-Enantiomere, wohingegen der Ausdruck "cis"-1,3-Dioxan eine Mischung der (4R, 6S)- und (4S, 6R)-Enantiomere umfaßt. Da das bevorzugteste Enantiomer der Lactonverbindungen der Formel (Ig) zufällig die gleiche (4R, 6S)-stereo-chemische Bezeichnung wie das am meisten bevorzugte Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischenverbindungen aufweist, wird zusätzlich "trans" oder "cis" angegeben, um Verwechselungen zu vermeiden.

Die Verbindungen der Formeln (XXXVa) und (XXXVb) kann man herstellen, indem man einen Aldehyd der Formel (XXXVI) mit einem Ester der Acetoessigsäure umsetzt und anschließend ein Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII) zur Reaktion bringt, darauf das erhaltene 1,3-Dioxan der Formel (XXXIX) hydrolisiert und gewünschtenfalls die Säure der Formel (XXXX) auftrennt, wie im Reaktionsschema 14 ge zeigt.

Im Reaktionsschema 14 bedeuten R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch ein oder zwei C_1-4-Alkyl, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist; R¹⁸ bedeutet eine hydrolisierbare Estergruppe, m steht für 0 oder 1 und R¹⁶ und R¹⁷ sind wie zuvor definiert. Den Ketoester der Formel (XXXVII) kann man herstellen, indem man einen Ester der Acetoessigsäure mit einem Aldehyd der Formel (XXXVI) gemäß bekanntem Verfahren in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa -78°C in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium, zur Reaktion bringt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (XXXVI), in der m = 0 und m = 1, sind bekannt oder lassen sich leicht anhand bekannter Methoden herstellen. Die Ausgangsmaterialien der Formel (XXXVI), in der m = 1, können auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (XXXVI), worin m = 0, mit Wittig- Reagentien, wie Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd, und anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Es ist zu bemerken, daß die relative Konfiguration der Doppelbindung (m = 0) oder der Doppelbindungen (m = 1) in den Ausgangsmaterialien der Formel (XXXVI) trans, cis oder Mischungen davon sein kann. Die relativen Mengen jedes geometrischen Isomers (I) oder (Z) wird durch die Handelsprodukte oder die bei der Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen bestimmt. Gemäß einem hier beschriebenen Beispiel wurde eine Mischung eingesetzt, welche überwiegend das trans-(E)-Isomer enthält. Auch wenn ein geringer Prozentsatz des anderen Isomers in der im Reaktionsschema 14 gezeigten Reaktionsfolge vorhanden ist, so ist sich der Fachmann darüber bewußt, daß die relative Menge der Isomere nicht kritisch ist, weil die Doppelbindung bei der Ozonolysereaktion oxidiert und auf diese Weise entfernt wird.

Den Ketoester der Formel (XXXVII) kann man in den Dihydroxyester der Formel (XXXVIII) durch Reduktion der Ketogruppe mit bekannten Reduktionsmitteln überführen. Vorzugsweise wird die Reaktion stereo-spezifisch in einer zweistufigen stereo-spezifischen Reduktion durchgeführt, um maximale Bildung des bevorzugten erythro-Isomer des Dihydroxyesters der Formel (XXXVIII) zu erzielen. Die stereo-spezifische Reduktion führt man durch mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Tri-n-butylboran, oder mit Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von etwa -70°C bis etwa Umgebungstemperatur. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wäßrigem Wasserstoffperoxid und Puffer vervollständigt. Einige der Verbindungen der Formel (XXXVIII) sind bekannt und in den US-PS′en 42 48 889 und 46 50 890 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (XXXIX) kann man aus den Verbindungen der Formel (XXXVIII) herstellen durch Umsetzung mit einem Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen Säure, Mineralsäure oder eines Säureharzes, z. B. p-Toluolsulfon- und Schwefelsäure. Das gebildete Wasser entfernt man gegebenenfalls mit einem Trocknungsmittel, z. B. Na₂SO₄, MgSO₄ und Molekularsiebe, oder azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Vorrichtung. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXVIII) mit einem Keton kann man auch ohne Lösungsmittel durchführen. Alternativ kann die obige Reaktion der Verbindungen der Formel (XXXIX) mit einem Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan und dergleichen erfolgen.

Die Verbindungen der Formel (XXXVa), in der R¹⁹ eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet und vorzugsweise für C_1-4-Alkyl steht, kann man aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XXXIX) durch Oxidation des Olefins in eine Aldehydgruppe unter Anwendung üblicher Methoden herstellen. Alternativ wird eine Verbindung der Formel (XXXIX) zuerst basisch zu einer Verbindung der Formel (XXXX) hydrolisiert, welche dann zu einer Verbindung der Formel (XXXVa) oxidiert wird, in der R¹⁹ ein Wasserstoffatom bedeutet. Eine besonders zweckmäßige Oxidationsmethode ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXIX) oder (XXXX) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid, mit Ozon bei Temperaturen von etwa -50°C bis etwa -78°C. Wenn die Reaktion mit Ozon vollständig ist, was durch die Farbe der Reaktionsmischung gezeigt wird, wird das Ozonid-Zwischenprodukt durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin zersetzt, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel (XXXVa) erhält.

Die bevorzugten cis-(4R, 6S)-Aldehyde der Formel (XXXVb) kann man aus den entsprechenden racemischen Säuren der Formel (XXXX) durch übliche Trennverfahren erhalten, wie fraktionierte Kristallisation nach Einführung einer geeigneten salzbildenden Gruppe. Die erhaltene Mischung der diastereomeren Salze, die mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wir (1S, 2R)-Ephedrin und α-Methyl benzylamin gebildet wird, wird aufgetrennt und die aufgetrennten Salze werden in eine Verbindung der Formel (XXXVb) überführt. Vorzugsweise verwendet man als salzbildendes Mittel (1S, 2R)-Ephedrin und als Trennmethode die fraktionierte Kristallisation. Die Auflösung (Auftrennung) erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in einer Mischung von Kohlenwasserstoff-Alkohol-Lösungsmitteln, z. B. einer Hexan-methanol-Mischung, in der das aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisiert. Gewünschtenfalls kann man die Säure der Formel (XXXVb) in ein Salz, wobei R¹⁹ ein Metallkation bedeutet, oder in eine hydrolisierbare Estergruppe überführen, wobei R¹⁹ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet.

Die am meisten bevorzugten antihypercholesterinämisch wirkenden Verbindungen der Formeln (XXXXIVa), (XXXXIVb) und (Ig) kann man aus einer Verbindung der Formel (XXXVa) oder (XXXVb) nach den hier und in der gleichzeitig eingereichten US-Anmeldung von William T. Han und John J. Wright beschriebenen allgemeinen Verfahren herstellen. Die Verwendung der Aldehyde der Formel (XXXVa) ist im Reaktionsschema 15 gezeigt, während die Verwendung der chiralen Aldehyde der Formel (XXXVb) im Reaktionsschema 16 erläutert ist.

In den Reaktionsschemata 15 und 16 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁹ wie zuvor definiert und Z steht für

worin R¹² eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet, R¹³ eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei C_1-4-Alkyl- oder Chlorrest(e) substituiert sein kann, und X für Brom, Chlor oder Iod steht. Die Herstellung der Phosphoniumsalze der Formel (XVII) und der Phosphonatsalze der Formel (XVIIa) ist hier im Reaktionsschema 13 beschrieben. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII) oder (XVIIa) mit einer Verbindung der Formel (XXXVa) oder (XXXVb) zu einer Verbindung der Formel (XXXVII) oder (XXXXIII), worin R¹⁹ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet, kann man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C durchführen. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel (XVII) oder (XVIIa) mit einer Verbindung der Formel (XXXVa) oder (XXXVb) erfolgt, in der R¹⁹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ist es bevorzugt, zwei Äquivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium, einzusetzen. Alternativ kann man das Salz einer Verbindung der Formel (XXXVa) oder (XXXVb) herstellen, welches anschließend mit einer Verbindung der Formel (XVII) oder (XVIIa) und einer starken Base behandelt wird. Die Methoden der Addition, Salzbildung und Ylid-Herstellung sind dem Fachmann bekannt. Von den Tetrazolverbindungen der Formeln (XXXXII) oder (XXXXIII) kann man die Schutzgruppen leicht durch bekannte Verfahren entfernen, z. B. mit einer milden Säure, wie 0,2N HCl und 0,5N HCl in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man die erythro-Verbindungen der Formel (XXXXIVa) oder die (3R, 5S)-Verbindungen der Formel (XXXXIVb) erhält. Diese kann man dann in die trans-Verbindungen der Formel (Ig) oder die (4R, 6S)-Verbindungen der Formel (Ig) in üblicher, dem Fachmann bekannter Weise überführen.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Prodrug-Formen der bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) mit der Struktur:

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵und R⁶ wie zuvor definiert sind, R²⁰ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder ein Metallkation bedeutet und R²¹ für C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, Hydroxy-phenyl-C_1-6-alkyl, Amido C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl, Imidazol-4-yl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkythio-C_1-6-alkyl oder Indol-3-yl-C_1-6-alkyl steht, wobei die Amidoestereinheit in L-Konfiguration vorliegt.

In den Verbindungen der Formel (XXXXV) bedeuten R¹, R², R³, R⁴, R⁵und R⁶ unabhängig voneinander vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe. Insbesondere bevorzugt bedeuten R¹ und R⁴ Wasserstoffatom und R², R³, R⁵und R⁶ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy. Am bevorzugtesten bedeuten R¹ und R⁴ ein Wasserstoffatom und R², R³, R⁵und R⁶ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. R²⁰ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkylgruppe oder Metallkation. R²¹ ist vorzugsweise C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, Phenyl- C_1-2-alkyl, Hydroxyphenyl-C_1-2-alkyl, Amido-C_1-2-alkyl, C_1-2-Alkoxycarbonyl-C_1-2-alkyl, Imidazol-4-yl-C_1-2-alkyl, C_1-2-Alkylthio-C_1-2-alkyl oder Indol-3-yl-C_1-2-alkyl wobei die Amidoestereinheit in L-Konfiguration vorliegt. Das bevorzugte Stereoisomer der Formel (XXXXV), das zwei asymmetrische Kohlenstoffatome mit den Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung aufweist, ist die erythro-Form, und das am meisten bevorzugte Stereoisomer ist das (3R, 5S)-Isomer der Formel (XXXXV).

Die Verbindungen der Formel (XXXXV) sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie werden nach systematischer Verabreichung im Organismus in nützliche antihyper cholesterinämische Mittel überführt. Die am meisten bevorzugten Aminosäure- und Amidoesterderivate der Formel (XXXXV) kann man aus den (4R, 6S)-Verbindungen der Formel (If) durch das in der US-PS 46 78 806 beschriebene und am Beispiel des bevorzugtesten Isomer im Reaktionsschema 17 erläuterten allgemeinen Verfahrens herstellen.

Im Reaktionsschema sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R²¹ wie zuvor definiert und R⁹ bedeutet eine hydrolisierbare Estergruppe. Die hier beschriebenen Verbindungen der Formel (If) kann man mit einem Ester einer entsprechenden L- Aminosäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel (XXXXVI) umsetzen. Wenn die Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXXV) gewünscht ist, in der R²⁰ ein Wasserstoffatom oder ein Metallkation bedeutet, kann man die Verbindung der Formel (XXXXV) unter kontrollierten Bedingungen mit verdünntem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, in üblicher Weise zu einer Verbindung der Formel (XXXXV) hydrolisieren.

Die erfindungsgemäßen Prodrug-Verbindungen kann man parenteral oder vorzugsweise oral in Form einer Kapsel, Tablette, als Injektionspräparat oder in einer Form, wie hier für die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben, verabreichen. Die orale Dosiseinheit enthält den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Sie soll in gleichen Dosen 1 bis 4× pro Tag verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel (XXXXV) können auch zusammen mit pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen kationischen Polymeren verabreicht werden, welche in der Lage sind, Gallensäuren in einer nicht-reabsorbierbaren Form im Gastrointestinaltrakt zu binden. Beispielsweise handelt es sich dabei um Cholesterin, Colestol und Poly[methyl-(3- trimethylaminopropyl)iminotrimethylendihalid]. Die relativen Mengen von Polymeren zu erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen etwa 10 : 1 bis etwa 10 000 : 1.

Beschreibung spezieller Ausführungsformen

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover- Kapillarschmelzpunktapparatur aufgenommen und Siedepunkte wurden bei spezifischen Drücken (mm Hg) gemessen und beide Temperaturangaben sind unkorrigiert. Protonenmagnetische Resonanz (¹H-NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW-Spektrometer aufgenommen. Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O aufgenommen und chemische Verschiebungen sind in δ-Einheiten, tieffeldverschoben zum internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben und Interprotonenkopplungskonstanten sind angegeben in Hertz (Hz). Splittingmuster sind wie folgt bezeichnet: s - Singulett, d - Doublett, t - Triplett, q - Quartett, m - Multiplett, br - breiter Peak, und dd - Doublett eines Doubletts. Kohlenstoff-13 kernmagnetische Resonanz (¹³C NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker Am 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und waren Breitbandprotonenentkoppelt. Sofern weitere Angaben fehlen, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O mit internem Deuteriumlock aufgenommen und chemische Verschiebungen sind δ-Einheitentieffeldverschoben gegenüber TMS. Infrarot-(IR)-Spektren wurden von 4000 cm^-1 bis 400 cm^-1 auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer, kalibriert auf die 1601 cm^-1-Absorption eines Polystyrolfilms, aufgenommen und in reciproken cm (cm^-1) angegeben. Relative Intensitäten sind wie folgt angegeben: s (stark), m (mittel) und w (schwach). Optische Drehwerte [α] wurden auf einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter in CHCl₃ bei den jeweils angegebenen Konzentrationen bestimmt.

Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500-Gaschromatographie-Quadrupolmassenspektrometer bei einem Ionisationspotential von 70 eV bestimmt.

Massenspektren wurden auch auf einem Kratos MS-50-Instrument unter Verwendung der Fast atom bombardment-(FAB)-Technik aufgezeichnet. Die Massendaten sind folgendermaßen angegeben: Molekülion (M^{+) oder proteniertes Ion (M+H)⁺.
Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten
Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt und
mit Hilfe von UV-Licht, Ioddämpfen und/oder Färbung mit einem
der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische
Phosphomolybdänsäure (2%) und erhitzen; (b) Reagenz (a),
gefolgt von 2% Kobaltsulfat in 5M H₂SO₄ und Erhitzen.
Säulenchromatographie, auch als Flash-Chromatographie bezeichnet,
wurde in Glassäulen, gefüllt mit feinpulvrigem
Silikagel (32 bis 63 µm Silikagel-H), bei Drücken etwas über
dem Atmosphärendruck mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt.
Ozonolysen wurden mit Hilfe eines Welsbach-Ozonators
Typ T-23 durchgeführt. Verdampfen der Lösungsmittel erfolgte stets bei
reduziertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck Hexan (e) bezeichnet,
entsprechend einer Spezifikation durch die
American Chemical Society, ein Isomerengemisch von C₆-Kohlenwasserstoffen
und der Ausdruck inerte Atmosphäre ist eine
Argon- oder Stickstoffatmosphäre, soweit nicht anders angegeben.}

Beispiel 1 Ethyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propanoat

Eine Mischung aus 20 g (92 mmol) von 4,4′-Difluorbenzophenon und 11 g (97 mmol) Ethylcyanoacetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml trockenem Benzol und 20 ml Eisessig mit einer katalytischen Menge von β-Alanin (0,9 g) wurde unter Abtrennung von Wasser in einer Dean- Stark-Wasserfalle rückflußgekocht. Die Abtrennung von Wasser erfolgte während der ersten 2 h schnell (0,4 ml wäßrige Phase wurden gesammelt), danach langsamer. Die azeotrope Destillation wurde über einen Zeitraum von 14 Tagen fortgesetzt. Analytische TLC zeigte nach Elution mit 10% EtOAc in Hexan (v/v) (Merck Platte, 0,25 mm Silikagel-F) zwei Punkte bei R_f=0,2 (gewünschtes Produkt) und R_f=0,45 (4,4′-Difluorbenzophenone als Ausgangsmaterial). Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen (40 ml × 2) und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc (150 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt in weißlichen kubischen Kristallen auskristallisierte. Das Rohprodukt wurde isoliert mit 1 : 1 EtOAc in Hexan (v/v) gewaschen und dann aus 8 : 1 Hexan : Ethylacetat (v/v) umkristallisiert, wobei 16,2 g (56,3%) analytisch reiner Titelverbindung erhalten wurden. Fp=114-116°C.

IR(KBr)ν _max:
3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m),

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
13,75; 62,27; 104,05; 116,69; 115,53 (d, ²J_C-F=22,7 Hz), 115,88 (d, ²J_C-F=22,7 Hz), 131,64 (d, ³J_C-F=9,1 Hz); 132,66 (d, ³J_C-F=9,1 Hz); 134,25; 134,31; 134,36; 164,01 (d, ¹J_C-F=252,9 Hz), 164,52 (d, ¹J_C-F=254 Hz), 166,65 ppm

Elementaranalyse für C₁₈H₁₃NO₂F₂:

berechnet:C 69,01%; H 4,15%; N 4,47% gefunden:C 68,91%; H 4,15%; N 4,62%

Beispiel 2 Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat

In einen trockenen 50 ml Rundkolben wird 5 g (16 mmol) Ethyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenoat gegeben, gefolgt von 8 g (24,1 mmol) Azidotributylstannat (hergestellt nach dem Verfahren wie beschrieben in Rev. Trav. Chim., 81, 202-5 (1962)) und 2 ml Toluol (zur Synthese). Das heterogene Gemisch wurde gerührt und hinter einem Schutzglas im Ölbad unter Rückfluß (110°C) erhitzt. Das feste Ausgangsmaterial löst sich allmählich unter Bildung eines leicht gelblichen sirupösen und homogenen Gemisches, welches 20 h gerührt und rückflußgekocht wurde. Analytische TLC mit einem Laufmittel von 20% MeOH in CHCl₃ (v/v) zeigte das Produkt bei R_f=0,26 (Streifen). Das Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Diethylether verdünnt und in eine stark gerührte gesättigte wäßrige Lösung von KF (200 ml, 2 ml 48%ige HBF₄ enthaltend) gegossen. Kurz nach dem Vermischen konnte ein voluminöser Niederschlag (Bu₃SnF) beobachtet werden und die Hydrolyse wurde weitere 16 h durchgeführt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde mit EtOAc (100 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Von der Titelverbindung, die aus dem Konzentrat auskristallisierte, wurden 4,54 g (77%) in weißer, analytisch reiner Form erhalten; FP=159-161°C.

IR (KBr) _max:
3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm^-1

¹H NMR (CDCl₃)δ:
0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, v. br.);

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
166,52; 163,54 (d, ¹J_C-F=250,7 Hz), 163,46 (d, ¹J_C-F=262,7 Hz); 157,14; 136,40; 134,74; 131,71 (d, ²J_C-F=67,2 Hz), 131,59 (d, ²J_C-F=66,4 Hz), 115,75 (d, ³J_C-F=18,9 Hz), 115,45 (d, ³J_C-F=18,1 Hz), 62,11; 13,47 ppm.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₄F₂N₄O₂:

berechnet:C 60,27%; H 4,06%; N 15,50% gefunden:C 60,67%; H 3,96%; N 15,72%

Beispiel 3 Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenoat und Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat A. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propenoat

Zu einer Lösung von 0,5 g (1,4 mmol) Ethyl-3,3-bis- (4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat in 100 ml getrocknetem Benzol, wurden bei 45°C unter Argon 100 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 2,5 mmol) in einer Portion zugegeben. Die gräuliche Suspension wurde bei 45°C 30 Min. gerührt, dann wurde 1 ml (16,1 mmol) Methyliodid zugegeben und der Kolben wurde mit einem Gummistopfen verschlossen. Die Alkylierung wurde bei 40 bis 45°C über eine Gesamtdauer von 4 Tagen durchgeführt. Analytische TLC mit Laufmittel 20% EtOAc in Hexan zeigte nur zwei isomere Produkte bei Rf=0,16 (Hauptisomeres 4) und Rf=0,22 (Nebenisomeres 5). Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und die wäßrigen Phasen wurden 1 × mit 50 ml Diethylether zurückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Das Produktverhältnis von 1-Isomeren : 2-Isomeren wurde durch Gaschromatographie und ¹H-NMR-Spektroskopie zu etwa 5,6 : 1 bestimmt.

Das nach obiger Vorschrift hergestellte, ungereinigte Produktgemisch (5 g) wurde in 20 ml heißem Ethylacetat aufgenommen, dann wurden 40 ml heißes Hexan hinzugefügt. Die klare Lösung ließ man bei Zimmertemperatur langsam abkühlen, wobei 2,16 g (52%) der Titelverbindung als farblose lange Nadeln erhalten wurden; Fp=144-145°C.

Ir (KBr) _max:
1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s),, 838 (s) cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J=7,1 Hz)

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
164,44; 163,6 (d, ¹J_C-F=250,7 Hz); 163,4 (d, ¹J_C-F=252,9 Hz); 156,85; 152,37; 135,88; 131,32 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 115,94 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 115,64 (d, ²J_C-F=22,7 Hz); 61,84; 33,76; 13,59 ppm

Elementaranalyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O₂:

berechnet:C 61,62%; H 4,35%; N 15,13% gefunden:C 61,63%; H 4,45%; N 15,21%

B. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol- 5-yl)-2-propenoat

Der Filtrationsrückstand (2 g) der Umkristallisation in Stufe A (etwa gleiche Mengen von 1- und 2-Methyl- isomeren enthaltend) wurde über Silikagel (35 g) chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Hexan/Ethylacetat (9 : 1; v/v) ergab die Titelverbindung. Fp=117-118°C.

IR (KBr) _max:
1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 406 (2H, q, J=7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,1 Hz);

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
167,12; 163,02 (d, ¹J_C-F=272,6 Hz), 163,03 (d, ¹J_C-F=225,7 Hz); 162,8; 152,59; 137,03 (d, ⁴J_C-F=4 Hz); 135,96 (d, ⁴J_C-F=3 Hz); 131,94 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,08 (d,³J_C-F=8,3 Hz), 120,48; 115,37 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 115,26 (d, ²J_C-F=22,7 Hz); 61,41; 39,40, 13,61 ppm

Elementaranalyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O₂:

berechnet:C 61,62%; H 4,35%; N 15,13% gefunden:C 61,77%; H 4,44%; N 15,38%

Beispiel 4 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propencarbonsäure

Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (4 g, 10,8 mmol) in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C (Eiswasserbad) eine 3 molare wäßrige Lithiumhydroxidlösung (9 ml) zugegeben. Die Verseifungsreaktion wurde über Nacht durchgeführt (ca. 16 h), wobei sich eine homogene Lösung bildete. Analytische TLC zeigte nach zweimaligem Lauf mit 30% Ethylacetat in Hexan (v/v) das gewünschte Produkt am Startpunkt. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 10 ml 3 molarer HCl-Lösung angesäuert, dann wurde das organische Material zweimal mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei das Produkt als schwach gelber Feststoff zurückblieb. Kristallisation aus EtOAc-Hexan (1 : 9; v/v) ergab 3,8 g (100) der Titelverbindung; Fp=205-206°C.

IR (KBr) _max:
3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,9-6,4 (8H, m); 3,68 (3H, s)

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
166,56; 163,3 (d, ¹J_C-F=249,9 Hz); 163,03 (d, ¹J_C-F=250 Hz); 155,68; 152,61; 135,58; 134,74; 131,75 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,28 (d, ³J_C-F=9,1 Hz); 117; 115,7 (d, ²J_C-F=22,6 Hz); 115,4 (d, ²J_C-F=22,6 Hz); 33,6 ppm.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O₂:

berechnet:C 59,05%; H 3,53%; N 16,37% gefunden:C 59,54%; H 3,58%; N 16,27%

Beispiel 5 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2- propencarbonsäure

Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 4 wurde wiederholt mit Ausnahme, daß das hier verwendete Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat ersetzt wurde durch Ethyl-3,3-bis(fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H- tetrazol-5-yl)-2-propenoat, wobei nach Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan die Titelverbindung in 100%-iger Ausbeute erhalten wurde; Fp=154-155°C.

IR (KBr) _max:
3438 (br), 3000 (br), 1675 (s),1600 (s), 1503 (y), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃-DMSO-d₆)w:
7,33-7,28 (2H, m); 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J=8,64 Hz); 4,23 (3H, s)

¹³C-NMR (CDCl₃-DMSO-d₆)δ:
168,70; 163,05 (d, ¹J_C-F=248,4 Hz); 163,07; 162,66 (d, ¹J_C-F=249,9 Hz); 151,81; 136,81; 136,22; 131,83 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,20 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 121,04; 115,24 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 115,14 (d, ²J_C-F=21,1 Hz) ppm.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O₂:

berechnet:C 59,65%; H 3,53%; N 16,37% gefunden:C 59,56%; H 3,59%; N 16,36%

Beispiel 6 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propenal A. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propenylchlorid

Zu einer Lösung von getrockneter (0,1 mmHg bei 80°C) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propencarbonsäure 3,8 g (11 mmol) in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 4 ml (46 mmol) gereinigtes Oxalylchlorid (über CaH₂ redestilliert) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt und 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft, um das flüchtige Lösungsmittel zu entfernen, dann wurde überschüssiges Oxalylchlorid unter Vakuum (20 mmHg) bei Umgebungstemperatur und einer Dauer von 2 h sowie im Hochvakuum (0,1 mmHg) bei 50°C und einer Dauer von 16 h entfernt, wonach die Titelverbindung erhalten wurde.

B. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenol

Das in Stufe A synthetisierte Acylchlorid wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf -78°C unter Argon abgekühlt. Zu dieser blaßbräunlichen Lösung wurden bei -78°C 8 ml Lithiumaluminiumhydrid in THF (1,0 Molar) gegeben. Analytische TLC zeigte nach 15 Min. lediglich einen mobilen Punkt bei R_f=0,23 (50% EtOAc in Hexan v/v). Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit 2M H₂SO₄ (20 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei 3,64 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden. Der Allylalkohol wurde ohne weitere Reinigung sofort im nächsten Schritt umgesetzt. MS (CI): m/e = 328 für (M+H)⁺;

IR (KBr) _max:
3388 (v. br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,5-6,9 (8H, m); 4,52 (2H, br); 3,42 (3H, s); 3,75 (1H, br, D₂O austauschbar);

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:
7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz); 354 (3H, s) ppm.

C. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propenal

Zu einer kräftig gerührten Lösung des ungereinigten Allylalkohols (3,64 g, dargestellt in Stufe B) in 40 ml Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur 2,6 g (12 mmol) Pyridiniumchlorchromat in einer einzigen Portion zugegeben. Unmittelbar anschließende analytische TLC zeigte zu etwa 50% entstandenes Produkt bei R_f=0,34 sowie das Ausgangsmaterial bei R_f=0,14 (Elution mit 50% EtOAc: Hexan v/v). Die Oxidation erfolgte bei Zimmertemperatur über eine Gesamtdauer von 16 h, wobei das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht wurde und TLC nur noch das Produkt zeigte. Die ungereinigte Reaktionssuspension wurde über ein Silikagelbett filtriert und mit 1 l von 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan sowie 1 l von 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisierte bei der Konzentration unter reduziertem Druck aus, wobei 2,7 g (74%) der Titelverbindung erhalten wurden. Fp=141-142°C. (CI): m/e = 326 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max:
3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm^-1.

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s),

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
188,93; 165,44; 164,88 (d, ¹J_C-F=254,4 Hz); 164,10 (d, ¹J_C-F=255,9 Hz); 151,34; 134,31; 133,77 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 132,69; 132,23 (d, ³J_C-F=7,5 Hz); 123,70; 116,26 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 116,18 (d, ²J_C-F=22,7 Hz); 34,10 ppm.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:

berechnet:C 62,58%; H 3,71%; N 17,17% gefunden:C 62,41%; H 3,85%; N 16,98%

Beispiel 7 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2- propenal

Die allgemeine Versuchsvorschrift der Stufen A, B und C aus Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei die in Stufe A verwendete 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propencarbonsäure ersetzt wurde durch 3,3-Bis(4-fluorphenyl)- 2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propencarbonsäure (hergestellt in Beispiel 5), wodurch die Titelverbindung als gummiartiger Feststoff in 76%-iger Ausbeute erhalten wurde. MS (CI): m/e = 326 für (M+H)⁺

IR (KBr) _max:
2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752 (s) cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃)w:
9,65; 7,34-7,30 (2H, m); 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,01-6,96 (2H, m); 6,88 (2H, t, J=8,4 Hz); 4,29 (3H, s);

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
190,08; 164,30 (d, ¹J_C-F=254,4 Hz); 163,5 (d, ¹J_C-F=252,17 Hz); 163,20; 161,37; 135,55; 133,49; 133,66 (d, J_C-F=7,6 Hz); 132,38 (d, ³J_C-F=9,1 Hz); 131,40; 127,54; 115,86 (d, ²J_C-F=26,4 Hz); 115,57 (d, ²J_C-F=28,7 Hz); 39,55 ppm.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:

berechnet:C 62,58%; H 3,71%; N 17,17% gefunden:C 62,27%; H 4,22%; N 15,83%

Beispiel 8 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal-

Zu einem trockenen Gemisch von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,70 g; 2,1mmol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,72 g; 2,5 mmol) wurden unter Argon und bei Zimmertemperatur 20 ml getrocknetes Benzol hinzugefügt. Die Suspension wurde unter einer Argonatmosphäre auf Rückflußtemperatur erwärmt und die Reaktion wurde 30 Min. bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Analytische TLC zeigte nach 4-maligem Lauf mit 20% Ethylacetat in Hexan (v/v) lediglich einen Punkt für das Produkt bei R_f=0,15. Das Rohprodukt wurde auf eine Silikagelsäule, gesättigt mit Hexan, aufgetragen. Das gewünschte Produkt wurde mit 1,5 l 20% EtOAc in Hexan (v/v) eluiert und aus dem Eluat erhielt man 0,67 g (89%) der nach TLC homogenen Titelverbindung.

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
9,53 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,47 (1H, d, J=15,7 Hz); 7,4-8,8 (m); 5,80 (1H, dd, J₁=7,4 Hz, J₂=15,7 Hz); 4,11 (2H, q, J=7,1 Hz); 3,58 (3H, s); 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz) ppm.

Das Protonen-NMR (300 MHz) der oben hergestellten Verbindung zeigte den Gehalt von ca. 10% 7,7-Bis(4-fluorphenyl)- 6-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4,6-heptatrienal, einem schwer zu entfernenden Nebenprodukt. Dieses Material wurde bei der nächsten Synthese ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Beispiel 9 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4- pentadienal

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 8 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das darin verwendete 3,3-Bis- (4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal ersetzt wurde durch 0,67 g (21 mmol) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)- -2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (hergestellt im Beispiel 7). Die Reaktion wurde durchgeführt mit 0,64 g (21 mmol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd, wobei 0,66 g (90,5%) der Titelverbindung erhalten wurden.

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
9,57 (1H, d, J=6,8 Hz); 7,50 (1H, d, J=16,5 Hz); 7,3-6,8 (8H, m); 5,94 (1H, dd, J=6,8, 16,5 Hz); 4,30 (3H, s) ppm.

Beispiel 10 Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat und Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)- 5-hydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10- undecatrienoat A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Zu einer gekühlten Suspension (0°C, Eiswasserbad) von NaH (0,64 g; 16 mmol) (60% in Mineralöl) in 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Argon Ethylacetoacetat (2,04 ml, 16 mmol) in vier gleichen Portionen zugegeben. Die homogene klare Lösung wurde bei 0°C 30 Min. lang gerührt, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 6,4 ml 2,5 M n-BuLi (16 mmol) über einen Zeitraum von 15 Min. Die orange Lösung des Dianions wurde bei 0°C eine weitere h gerührt. Das Eiswasserbad wurde durch ein Acetontrockeneisbad (-78°C) ersetzt und das Dianion wurde über eine Kanüle in eine Tetrahydrofuran-Lösung (20 ml) mit darin enthaltenem 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal (2,82 g, 8,01 mmol) überführt. Analytische TLC ergab das gewünschte Hauptprodukt bei R_f=0,15 (50% EtOAc in Hexan) und ein Nebenprodukt bei R_f=0,2. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml 1N HCl vedünnt, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash- Chromatographie über Silikagel gereinigt (Elution mit 20% EtOAc in Hexan (v/v), wobei 2,26 g (58,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 483 für (M+H)⁺

IR (KBr) _max:
3459 (v. br), 1738 (s); 1725 (s); 1606 (s); 1513 (vs); 1225 (s); 1163 (s); 844 (s) cm^-1;

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,4-6,8 (8H, m); 6,72 (1H, d, J=15,6 Hz); 4,63 (1H, m); 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz); 4,13 (1H, m); 3,60 (3H, s); 3,52 (1H, d, J=3,9 Hz, D₂O austauschbar); 3,47 (2H, s); 2,74 (2H, d, J=6 Hz); 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz) ppm;

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
164,21; 135,98; 132,34 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,45 (d, ³J_C-F=9,1 Hz); 115,74 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 115,74 (d, ²J_C-F=21,1 Hz); 100,86; 67,61; 61,58; 49,85; 49,07; 33,56, 14,10 ppm.

B. Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat

Die im Schritt A erwähnte Silikagelsäule wurde weiter eluiert, wobei das Nebenprodukt (R_f=0,2) erhalten wurde. Nochmalige Flash-Chromatographie über Silikagel mit 20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung.

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,4-7,1 (4H, m); 6,9-6,8 (4H, m); 6,58 (1H, d, J=15,5 Hz); 6,31 (1H, dd, J=10,7; 15,0 Hz); 5,80 (1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz); 5,66 (1H, dd, J=5,5, 15,1 Hz); 4,64 (1H, m); 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz); 3,58 (3H, s); 3,46 (2H, s); 3,02 (1H, m); 2,75-2,72 (2H, m); 1,27 (3H, t, J=6,9 Hz) ppm.

Beispiel 11 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) 3-oxo-6,8-nonadienoat (2,19 g, 4,53 mmol) (getrocknet im Hochvakuum bei 30°C, 48 h) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0°C (Eiswasserbad) unter Argon eine Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 1 h gerührt. Das Eiswasserbad wurde durch ein Acetontrockeneisbad ersetzt, daran anschließend wurde zu dem Reaktionsgemisch NaBH₄ (0,20 g, 5,3 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionssuspension wurde bei -78°C 2 h gerührt, wobei sich eine klare homogene schwachgelbe Lösung bildete. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml 1N HCl verdünnt und mit EtOAc 40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei das sirupöse Produkt anfiel, welches mit 300 ml Methanol verdünnt wurde. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen und daran anschließend unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von 2 l 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei 1,48 g (68%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 485 für (M+H)⁺

IR (KBr) _max:
3438 (s); 1734 (s); 1600 (s); 1513 (s); 1225 (s); 1163 (s); 844 (s) cm^-1;

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:
7,4-7,3 (4H, m); 7,04 (2H, t, J=8,9 Hz); 6,9-6,7 (2H, m); 6,52 (1H, dd, J=1; 15,2 Hz); 5,16 (1H, dd, J=5,6, 15,7 Hz); 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz); 4,72 (1H, d, J=5,5 Hz); 4,13 (1H, m); 4,04 (2H, q, J=7,2 Hz); 3,85 (1H, m); 3,75 (3H, s); 2,42 (1H, dd, J=4,6, 15 Hz); 2,28 (1H, dd, J=8,3, 15 Hz); 5,5 (1H, m); 4,2 (1H, m); 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz);

¹³C-NMR (DMSO-d₆)δ:
171,02; 163,51; 163,05; 153,03; 145,34; 139,46; 132,2 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131 (d, ¹³J_C-F=9,1 Hz); 125,14; 121,64; 115,41 (d, ²J_C-F=20,4 Hz); 115,13 (d, ²J_C-F=21,1 Hz); 67,79; 64,76; 59,50; 44,10; 42,34; 33,44, 14,01 ppm.

Elementaranalyse für C₂₅H₂₆F₂N₄O₄:

berechnet:C 61,98%; H 5,41%; N 11,56% gefunden:C 61,51%; H 5,67%; N 11,12%

Beispiel 12 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,231 g; 2,54 mmol) in 35 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C eine 1N NaOH- Lösung (2,54 ml, 1 Äquivalent) tropfenweise zugegeben. Die Zugabe sollte so langsam erfolgen, daß im Reaktionsgemisch kein Farbumschlag nach tief bernsteinfarben oder rötlich zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang bei 0°C gerührt, wobei sich eine klare homogene Lösung bildete. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und die Verseifungsreaktion eine weitere h durchgeführt. Analytische TLC eluiert mit 20% MeOH in CHCl₃ (v/v) zeigte das gewünschte Produkt bei R_f=0,2. Der Großteil des organischen Lösungsmittels wurde bei etwa 10°C und vermindertem Druck (20 mm Hg) abgezogen. Der dabei anfallende dicke Sirup wurde mit 4 ml Wasser verdünnt und die Lösung bei 0,01 mm Hg lyophilisiert, wobei 1,126 g (100%) der Titelverbindung als Natriumsalz mit einem Gehalt von ca. 1 Mol Wasser erhalten wurden. Fp < 100°C (Zersetzung).

IR (KBr) _max:
3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm^-1;

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:
7,3-7,4 (4H, m); 7,06 (1H, br, D₂O austauschbar); 7,00-7,06 (2H, m); 6,87-6,91 (2H, m); 6,49 (1H, d, J=15,7 Hz); 5,13 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz); 5,05 (1H, br, D₂O austauschbar); 4,14 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,62 (1H, m); 1,99 (1H, dd, J=3,7, 13,5 Hz); 1,80 (1H, dd, J=8,5, 13,5 Hz); 1,43 (1H, m); 1,30 (1H, m);

¹³C-NMR (DMSO-d₆)w:
175,87; 161,85 (d, ¹J_C-F=246,1 Hz); 161,37 (d, ¹J_C-F=246,9 Hz); 153,08; 144,97; 139,88; 136,40; 135,51; 132,22 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 130,97 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 124,66; 121,74; 115,42 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 115,12 (d, ²J_C-F=23,4 Hz); 68,23; 65,71; 44,50; 43,55; 33,45 ppm.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₁F₂N₄O₄NaH₂O:

berechnet:C 55,64%; H 4,67%; N 11,28% gefunden:C 55,24%; H 4,65%; N 10,85%

Beispiel 13 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on A. (±)-erythro-9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure

Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat (0,64 g, 132 mmol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 1,32 ml (1 Molar) NaOH-Lösung hinzugegeben. Die blaßgelbe Suspension wurde bei 0°C 2 h gerührt, wobei sich eine klare blaßgelbe Lösung bildete. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml wäßriger HCl (2N) verdünnt und das organische Material in Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein blaßgelber zäher Rückstand erhalten wurde. Die ungereinigte Dihydroxysäure wurde im Hochvakuum (0,01 mm Hg bei Zimmertemperatur, 24 h) vollständig getrocknet und dann im nächsten Schritt eingesetzt.

B. trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on

Die getrocknete Säure aus Stufe A wurde in 100 ml getrocknetem Methylenchlorid bei Zimmertemperatur und unter Argon gelöst und mit 1,7 g (4 mmol) 1-Cyclohexyl- 3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluol- sulphonat vermischt. Analytische TLC (R_f=0,12), 3 ×mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte eine vollständige Lactonisierung in weniger als 15 Min. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (40 ml × 2). Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei 0,54 g (89,7%) des Produktes erhalten wurden. Ein reines Produkt konnte durch Elution von einer kurzen Silikagelsäule mit 40% Ethylacetat in Hexan (v/v) erhalten werden, wobei die Titelverbindung etwa 2 Mol Wasser enthielt. MS (CI): m/e = 438 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max:
3425 (br); 1738 (v.s); 1600 (s); 1513 (s); 1225 (vs); 1156 (s); 1038 (s); 838 (s) cm^-1;

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,26-7,21 (2H, m); 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz); 6,86 (4H, d, J=6,8 Hz); 6,72 (1H, dd, J=0,8, 15,6 Hz); 5,34 (1H, dd, J=7,1, 15,6 Hz); 5,18 (1H, m); 4,37 (1H, m); 3,57 (3H, s); 2,68 (1H, dd, J=4,5, 18 Hz); 2,60 (1H, ddd, J=3,63, 2,5, 18 Hz); 2,44 (1H, d, J=2,6 H₂, D₂O austauschbar); 2,00 (1H, dt, J=18, 1,7 Hz); 1,79 (1H, td, J=2,7, 18 Hz) ppm;

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
169,20; 163; 162,5; 153,20; 148,81; 135,61; 134,95; 132,45 (d, ³J_C-F=8 Hz); 132,52; 131,51 (d, ³J_C-F=8 Hz); 130,04; 120,44; 115,95 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 115,83 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 75,67; 62,54; 38,58; 35,58; 33,64 ppm

Elementaranalyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃2H₂O:

berechnet:C 58,22%; H 5,10%; N 11,81% gefunden:C 59,06%; H 4,45%; N 11,25%

Eine Probe des oben synthetisierten Lactons wurde aus Cyclohexan Benzol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff mit einem Gehalt von etwa 1 Mol Benzol entstand; FP=105-106°C.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃C₆H₆:

berechnet:C 67,48%; H 5,07%; N 10,85% gefunden:C 67,44%; H 5,23%; N 10,59%

Beispiel 14 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(2-methyl-2H- tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 10, Schritt A, wurde wiederholt, wobei das darin verwendete 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal ersetzt wurde durch 0,66 g (1,87 mmol) 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4- pentadienal. Nach Silikagelchromatographie erhielt man 0,53 g (59%) der Titelverbindung.

B. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Das Produkt aus Schritt A wurde mit Triethylboran und Natriumborhydrid entsprechend der allgemeinen Versuchsvorschrift von Beispiel 11 behandelt, wodurch 0,37 g (69,8%) der Titelverbindung nach Reinigung durch Silikagelchromatographie gebildet wurden.

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,30-7,22 (2H, m); 7,07 (2H, t, J=6,7 Hz); 6,89-6,86 (2H, m); 6,78 (2H, t, J=8,7 Hz); 6,66 (1H, d, J=15,5 Hz); 5,39 (1H, dd, J=6,3, 15,5 Hz); 4,41 (1H, m); 4,2 (1H, m); 4,27 (3H, s); 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz); 3,92 (1H, br, D₂O austauschbar), 3,69 (1H, br, D₂O austauschbar); 2,47-2,42 (2H, m); 1,66-1,58 (2H, m); 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz)

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
172,29; 162,52 (d, ¹J_C-F=249,9 Hz); 161,94 (d, ¹J_C-F=248,4 Hz); 145,74; 137,59; 137,33; 136,87; 132,37 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,69 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 128,53; 124,90; 115,50 (d, ²J_C-F=21,1 Hz); 115,2 (d, ²J_C-F=20 Hz); 72,11; 68,07; 60,74; 42,52; 41,73; 39,42; 14,17 ppm.

Beispiel 15 Ethyl-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat und Natrium-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat A. Ethyl-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-10(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-9,9-bis (4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch 0,12 g Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat (hergestellt in Beispiel 10, Schritt B), wobei 50 mg (42%) der Titelverbindung nach Silikagelchromatographie erhalten wurden.

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,4-6,8 (8H, m); 6,57 (1H, d, J=15,4 Hz); 6,29 (1H, dd, J=10,8; 15,1 Hz); 5,80 (1H, dd, J=10,7; 15,4 Hz); 5,07 (1H, dd, J=5,7, 15,1 Hz); 4,44 (1H, q, J=5,8 Hz); 4,24 (1H, m); 4,16 (2H, q, J=7,1 Hz); 3,83 (1H, br, D₂O austauschbar); 3,65 (1H, br, D₂O austauschbar); 3,58 (3H, s); 2,47 (2H, d, J=6,3 Hz); 1,62 (2H, m); 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz);

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
172,43; 162,87 (d, ¹J_C-F=257,46 Hz); 162,47 (d, ¹J_C-F=249,91 Hz); 153,45; 146,20; 138,62; 135,98; 135,50; 133,98; 132,39 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,48 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,18; 129,80; 129,16; 121,95; 115,75 (d, ²J_C-F=22,0 Hz); 115,67 (d, ²J_C-F=22,0 Hz); 71,72; 68,34; 60,82; 42,45; 41,57; 33,54; 14,16 ppm;

B. Natrium-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat

Das Produkt aus obigem Schritt A wurde entsprechend der allgemeinen Versuchsvorschrift von Beispiel 12 verseift, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute anfiel.

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:
7,5-6,8 (8H, m); 6,44 (1H, d, J=15,5 Hz); 6,17 (1H, dd, J=11,4, 14,8 Hz); 5,7 (2H, m); 4,14 (1H, q, J=5,5 Hz); 3,7 (2H, br, D₂O austauschbar); 3,67 (3H, s); 3,90 (1H, m); 2,02 (1H, d, J=11,7 Hz); 1,84 (1H, dd, J=8,6, 14,4 Hz); 146 (1H, m); 1,29 (1H, m) ppm;

¹³C-NMR (DMSO-d₆)δ:
176,12; 152,81; 141,50; 136,25; 135,62; 134,02; 132,35; 132,24; 127,72; 128,04; 122,17; 115,48 (d, ²J_C-F=21,9 Hz); 115,19 (d, ²J_C-F=21,1 Hz); 68,31; 44,59; 43,57; 33,40 ppm

Beispiel 16 trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)- 1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 13, Schritte A und B, wurde wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch 370 mg Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat und 146 mg (44%) der Titelverbindung nach Silikagelchromatographie erhalten wurden. MS (CI): m/e = 439 für (M+H)⁺;

IR (KBr) _max:
3438 (v. br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm^-1;

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,29-6,82 (8H, m); 6,69 (1H, d, J=15,6 Hz); 5,44 (1H, dd, J=9,0, 15,6 Hz); 5,24 (1H, m); 4,27 (3H, s); 4,30 (1H, m); 4,21 (1H, s, D₂O austauschbar); 3,69 (1H, br.s D₂O austauschbar); 2,6-2,4 (2H, m); 2,1-1,7 (2H, m);

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
169,94; 162,70 (d, ¹J_C-F=249,2 Hz); 162,12 (d, ¹J_C-F=249,9 Hz); 147,68; 147,47; 137,27; 136,11; 132,36 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,71 (d, ³J_C-F=8,3 Hz); 131,17; 131,10; 130,88; 128,62; 124,28; 11,52 (d, ²J_C-F=20,4 Hz); 114,95 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 76,16; 52,33; 39,49; 38,66; 35,99 ppm.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ 2H₂O:

berechnet:C 58,22%; H 5,10%; N 11,81% gefunden:C 58,92%; H 4,62%; N 11,21%

Beispiel 17 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) 6,8-nonadienoat

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 12 wurde wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-(±)-erythro- 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch Ethyl-9,9- bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-6,8-nonadienoat und dabei nach Lyophilisierung in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als Natriumsalz mit einem Gehalt von etwa 1 Mol Wasser erhalten wurde.

IR (KBr) _max:
3413 (v.br); 1600 (s), 1575 (s), 1500 (s), 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm^-1;

¹H-NMR (DMSO-d₆)w:
7,36-6,82 (8H, m); 6,50 (1H, d, J=15,5 Hz); 5,28 (1H, dd, J=5,8, 15,5 Hz); 5,0 (1H, br, D₂O austauschbar); 4,9 (1H, br, D₂O austauschbar); 4,28 (3H, s); 4,13 (1H, d, J=5,94 Hz); 3,64 (1H, m); 2,03 (1H, dd, J=3,6, 14,9 Hz); 1,85 (1H, dd, J=8,7, 14,9 Hz); 1,5- 1,2 (2H, m);

¹³C-NMR (DMSO-d₆)δ:
176,25; 103,18; 161,47 (d, ¹J_C-F=240 Hz); 143,15; 137,60; 136,40; 125,48; 115,12; 114,46; 68,52; 65,84; 44,61, 43,55 ppm.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₁F₂N₄O₄Na H₂O:

berechnet:C 55,64%; H 4,67%; N 11,29% gefunden:C 55,22%; H 4,79%; N 11,21%

Beispiel 18 Phenylmethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat

3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-prop-2- enal (2,50 g; 7,7 mmol), Phenylmethyl-6-(dimethylphosphono)- 3-hydroxy-5-oxohexanoat (3,93 g; 11 mml) und wasserfreies Lithiumbromid (1,4 g) wurden in Acetonitril vereinigt und mit 1,8-Diazobicyclo-[5.4.0]undec-7-en (1,2 ml, 8 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde unter Argon bei 23°C 44 h lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) und eiskalter H₃PO₄ (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde 2 × mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Bildung von 4,2 g eines orangefarbenen Schaumes eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silikagel voradsorbiert und 3 × auf einer Silikagel-(10-40)-Säule mit 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel flash-chromatographiert, wonach 0,36 g der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 545 für (M+H)⁺;

IR (KBr) _max:
3449 (OH); 1735 cm^-1 (C(=O)OCH₂);

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
2,50 (d, 2H, C-2 oder C-4 CH₂, J=6,2); 2,63 (d, 2H, C-2 oder C-4 CH₂, J=5,9); 3,33 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 3H, NCH₃); 4,42 (m, 1H, CHOH); 5,09 (s, 2H, -OCH₂); 5,80 (d, 1H, C-5 Olefin H, J=16); 6,85-7,34 (m, 13H, ArH); 7,52 (d, 1H, C-7 Olefin H, J=16).

Beispiel 19 Natrium-(±)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat

Phenylmethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat (0,34 g, 0,62 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. 1N Natriumhydroxid (0,62 ml, 0,62 mmol) wurde hinzugegeben und die so erhaltene Lösung 6 h bei 24°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde lyophilisiert und 0,17 g (52%) der Titelverbindung wurden erhalten. Fp=166-180°C (Zersetzung).

IR (KBr) _max:
1585 cm^-1 (COO^-);

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:
1,76 (dd, 1H, C-4 CH, J=8,4, 16); 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, J=3,6, 16); 2,42 (m, 1H, C-2 CH₂); 3,71 (s, 3H, NCH₃), 3,93 (m, 1H, CHOH); 5,80 (d, 1H, C-7 Olefin-H, J=16); 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).

Elementaranalyse für C₂₃H₁₉F₂N₄O₄Na 3,5 H₂O:

berechnet:C 51,21%; H 4,86%; N 10,39% gefunden:C 51,44%; H 3,97%; N 9,46%

Beispiel 20 Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2-propenoat und Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1- methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat A. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1-methylethyl)-2H- tetrazol-5-yl]-2-propenoat

Zu einer gekühlten (-78°C, Trockeneis/Aceton) Lösung von Ethyl-3,3-bis(5-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2- propenoat (2,6 g; 7,3 mmol) (hergestellt in Beispiel 2) in 20 ml getrocknetem N,N-Dimethylformamid wurde unter Argon NaH (0,44 g, 11 mmol; 60% in Mineralöl) gefolgt von ²-Iodopropan (2 ml, 20 mmol, reagent grade) in einer Portion zugegeben. Das dickflüssige Reaktionsgemisch wurde unter Argon bei -78°C 30 Min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über einen Zeitraum von 16 h auf Raumtemperatur erwärmt. Analytische TLC, 1 × mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte nur einen Punkt bei R_f=0,86. Die weiße Suspension wurde mit 40 ml halbgesättigter Kochsalzlösung gefolgt von 20 ml Ethylacetat verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen (2 × 20 ml). Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Analytische TLC, 4 × mit 8% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte zwei Verbindungen bei R_f=0,38 (21) und R_f=0,49 (21a). Die gewünschten Produkte wurden durch Silikagel-Chromatographie gereinigt (Elution mit 8% EtOAc in Hexan). Das schnellerlaufende Produkt wurde gesammelt, wobei 1,64 g (56,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 399 für (M+H)⁺;

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,29-6,85 (8H, m), 4,94 (1H, Heptett, J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz);

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
167,04, 163,20 (d, ¹J_C-F=248,4 Hz), 162,82 (d, ¹J_C-F=240 Hz), 152,65, 136,85, 136,19, 131,83 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,04 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 115,97, 115,85, 115,34 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 115,11 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 61,38, 56,48, 22,04, 13,68 ppm.

B. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H- tetrazol-5-yl]-2-propenoat

Die Silikagelsäule aus obiger Stufe A wurde weiter mit 8% EtOAc in Hexan eluiert, wobei das langsamer wandernde Produkt (R_f=0,38) erhalten wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und daraus 0,95 g (32,7%) der Titelverbindung isoliert. MS (CI): m/e = 399 für (M+H)⁺;

¹H-NMR (CDCl₃)δ:
7,25-6,85 (8H, m), 4,30 (1H, Heptett, J=6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J=7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=7,1 Hz);

¹³C-NMR (CDCl₃)δ:
165,6, 162,7 (d, ¹J_C-F=200 Hz), 155,7, 135,8, 134,2, 132,1 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131 (d, ³J_C-F=6,8 Hz), 115,8 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 115,7 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 61,81, 51,07, 22,18, 13,61 ppm.

Beispiel 21 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2-propenal A. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2-propencarbonsäure

Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Ethyl-3,3-bis(4- fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2- propenoat (0,95 g, 2,39 mmol) in 20 ml eines 1 : 1 (v/v) Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol wurde eine Lösung von LiOH (4 ml, 3 Molar) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 15 Min. gerührt und anschließend auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Verseifung erfolgte bei Zimmertemperatur in einem Zeitraum von 4 h unter Bildung einer weißlichen klaren Lösung. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit 12 ml 2M H₂SO₄ verdünnt und das Produkt in Diethylether (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert und im Hochvakuum (0,01 mmHg) bei Zimmertemperatur über einen Zeitraum von 24 h intensiv getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Die Propencarbonsäure wurde dann im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.

B. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2-propenolchlorid

Zu einer Lösung der in Schritt A synthetisierten, getrockneten Säure in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 4 ml Oxalylchlorid (redestilliert über CaH₂) bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 2 h am Rückfluß erhitzt, wobei sich eine leicht bräunliche Lösung bildete. Ein Großteil des flüchtigen Lösungsmittels wurde bei vermindertem Druck abgedampft, während letzte Spuren des Oxalylchlorids im Hochvakuum (0,01 mmHg) bei Zimmertemperatur in 12 h entfernt wurden, wonach die Titelverbindung erhalten wurde.

C. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2-propenol

Das Säurechlorid aus Schritt B wurde in 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und unter langsamer Zugabe von 1,8 ml Lithiumaluminiumhydrid (1,0 Molar in Tetrahydrofuran) bei -78°C und einer Argonatmosphäre umgesetzt. Analytische TLC, einmal mit 30% EtOAc in Hexan (v/v) eluiert, zeigte den Alkohol bei R_f = 0,46. Das unbehandelte Reaktionsgemisch wurde in verdünnte H₂SO₄ (2N in H₂O) gegossen und das gewünschte Produkt wurde mit 3 Volumina Diethylether (40 ml × 3) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 1,07 g und wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.

D. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2-propenal

Der in Stufe C synthetisierte Alkylalkohol (0,96 g) wurde bei Zimmertemperatur in 45 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und in einer Portion unter starkem Rühren mit 0,64 g (2,96 mmol) Pyridiniumchlorchromat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 h gerührt worden war, zeigte eine analytische TLC (einmalige Elution mit 10% EtOAc in Hexan (v/v) und zweimalige Elution mit 20% EtOAc in Hexan (v/v) ein Hauptprodukt bei R_f=0,22. Das ungereinigte Gemisch wurde auf ein Silikagelbett (1,3 bis 2,5 cm Dicke) aufgetragen und mit 20% EtOAc in Hexan eluiert, wonach 0,51 g (53%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 335 für (M+H)⁺;

Beispiel 22 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- -2-propenal

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 21, Stufe A, B, C und D wurde wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2-propenoat ersetzt wurde durch Ethyl-3,3-bis-(4-fluor- phenyl)-2-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 88%.

Beispiel 23 Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)- 1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat und Ethyl-11,11-bis- (4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat A. 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-2,4-pentadienal und 7,7-Bis(4-fluorphenyl)-6-[1-(1- methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2,4,6-heptatrienal

Zu einem trocknen Gemisch von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2- [1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (0,51 g, 1,4 mmol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,48 g, 1,6 mmol) wurden bei Zimmertemperatur und unter Argon 24 ml getrocknetes Benzol hinzugefügt. Die schwach bräunliche Suspension wurde unter starkem Rühren in einem Ölbad auf etwa 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde schnell erwärmt und über Nacht (ca. 16 h) am Rückfluß erhitzt. Analytische TLC der bräunlichen Lösung (5 × mit 20% EtOAc in Hexan (v/v) eluiert) zeigte einen Punkt bei R_f=0,26; es waren keine Spuren des Ausgangsaldehyds nachzuweisen. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf eine Silikagelsäule chromatographiert und mit etwa 1 l von 25% EtOAc in Hexan (v/v) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen enthielten 0,54 g (99%) eines Gemisches der Titelverbindungen (homogen bei TLC). Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.

B. Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8[1-(1-methyl- ethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat und Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1-methyl- ethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat

Das Dianion von Ethylacetoacetat (0,36 ml, 2,8 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde entsprechend der Vorschrift von Beispiel 10 unter Verwendung von NaH (0,11 g; 2,8 mmol) (60% in Mineralöl) und 2,5M n-BuLi in Hexan (1,2 ml, 3 mmol) bei 0°C unter Argon erzeugt. Die Lösung des Dianions wurde nach Abkühlen auf -78°C über eine Kanüle in eine Tetrahydrofuran-Lösung (5 ml) bei -78°C und einem Gehalt von 0,52 g (1,4 mmol) der Dienal- und Trienalverbindungen aus Stufe A überführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C und einer Argonatmosphäre 15 Min. lang gerührt. Analytische TLC zeigte nach zweimaliger Elution mit 50% EtOAc in Hexan überwiegend einen Punkt bei R_f=0,41 sowie eine Nebenkomponente bei R_f=0,47. Das schwach bräunliche Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 2M H₂SO₄ verdünnt und mit EtOAc (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Die Produkte wurden gereinigt und über Silikagel chromatographiert (Elution mit 20% EtOAc in Hexan (v/v) isoliert. Die entsprechenden Fraktionen mit R_f=0,41 wurden vereinigt und nach Eindampfen 0,29 g (41%) der Titelverbindung Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5- hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8- nonadienoat daraus ausgebeutet.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,64 Hz), 6,93-6,81 (4H, m), 6,75 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,27 (1H, dd, J=5,64, 15,5 Hz), 4,62 (1H, br.q, J=5,7 Hz), 4,29 (1H, Heptett, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=9,1 Hz), 3,46 (2H, br.s), 2,72 (2H, d, J=6 Hz), 1,26 (3H, t, J=9,1 Hz), 1,3-1,2 (6H, br. Peak) ppm.

Die entsprechenden Fraktionen mit R_f=0,47 wurden vereinigt und nach Eindampfen daraus 0,13 g (17,3%) der Titelverbindung Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1- methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat ausgebeutet.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,29-7,22 (2H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J=10,7, 15,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,84 (1H, dd, J=9,9, 15,5 Hz), 4,62 (2H, br), 4,27 (1H, Heptett, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 3,46 (2H, s), 3,1 (1H, br, D₂O austauschbar), 2,75-2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,38-1,05 (6H, br. Peaks, behinderte Rotation der Isopropylgruppe) ppm.

Beispiel 24 Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetra-zol- 5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat und Ethyl-7,7-bis(4-fluorphenyl)-5- hydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptenoat

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 23, Stufe A wurde wiederholt, wobei das darin verwendete 3,3-Bis(4-fluor- phenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenal ersetzt wurde durch 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1-methyl ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal und daraus überwiegend 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- 2,4-pentadienal in 82%-iger Ausbeute entstand; MS(CI): m/e = 381 für (M+H)⁺. Dieses Produkt wurde dann entsprechend der allgemeinen Vorschrift von Beispiel 23, Stufe B, umgesetzt, wobei Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methylethyl)- 2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat mit einem geringen Gehalt von nicht-abzutrennendem Ethyl-7,7-bis(4- fluorphenyl)-5-hydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5- yl]-3-oxo-6-heptenoat in 69,7%-iger Ausbeute entstand.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,31-7,11 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m) 6,91-6,78 (4H, m), 6,72 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,46 (1H, dd, J=5,91, 15,7 Hz), 4,95 (1H, Heptett J=6,8 Hz), 4,64 (1H, br.S), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.

Beispiel 25 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- [1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat

Eine Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8- [1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,29 g, 0,57 mmol) in 6 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde bei 0°C (Eiswasserbad) unter Argon mit 0,65 ml Triethylboran in Tetrahydrofuran (1,0 molare Lösung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -5°C bis 0°C 1 h gerührt, bevor es dann auf -78°C (Trockeneis/Acetonbad) unter Argon abgekühlt wurde. Zu dieser schwachgelben Lösung wurde festes Natriumborhydrid (25 mg, 0,66 mmol) zugegeben und die Reduktion erfolgte bei -78°C über einen Zeitraum von 2 h. Die Reduktion wurde beschleunigt durch Zugabe von 25 µl absolutem CH₃OH. Nach einer weiteren h zeigte eine analytische TLC, einmal eluiert mit 1 : 1 (v/v) EtOAc in Hexan, eine vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials. Das kalte Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1M H₂SO₄ verdünnt und das organische Material in EtOAc (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein schwachgelber sirupöser Rückstand anfiel. Dieser wurde in 200 ml MeOH gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Analytische TLC zweimal mit 50% EtOAc in Hexan eluiert, zeigte ein Hauptprodukt bei R_f=0,32. Die Reinigung über Silikagelsäulen chromatographie unter Verwendung von 30% (v/v) EtOAc in Hexan ergab eine Ausbeute von 0,23 g (79%) der Titelverbindung.

IR (KBr) _max:
3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,61-6,93 (4H, m), 6,73 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,25 (1H, dd, J=15,8, 6,5 Hz), 4,42 (1H, q, J=5 Hz), 4,30 (1H, Heptett, J=6,7 Hz), 4,22 (1H, m), 4,22 (2H, v.br. D₂O austauschbar), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,47-2,45 (2H, m), 1,59-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,4-1,0 (6H, br, behinderte Rotation der Isopropylgruppe);

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
172,26, 162,8 (d, ¹J_C-F=250,7 Hz), 162,41 (d, ¹J_C-F=250,7 Hz), 152,10, 146,19, 138,44, 137,88, 135,98, 135,40, 132,32 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,72 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 127,61, 121,81, 115,71 (d, ²J_C-F=21,1 Hz), 115,48 (d, ²J_C-F=21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60,77, 50,78, 42,29, 41,68, 24-20 (v. br Isopropylsignal wegen eingeschränkter Rotation), 14,14 ppm;

Elementaranalyse für C₂₇H₃₀F₂N₄O₄:

berechnet:C 59,11%; H 6,25%; N 10,21% gefunden:C 60,40%; H 5,66%; N 9,91%

Beispiel 26 Ethyl-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 10-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8,10-undecatrienoat

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 25 wurde wiederholt, wobei das dabei verwendete Ethyl-9,9-bis(4- fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]- 3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch Ethyl-11,11-bis- (4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol- 5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat (0,13 g, 0,24 mmol) und dabei 140 mg der Titelverbindung ausgebeutet wurden.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,29-7,22 (2H, m), 7,13 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,92-6,80 (4H, m), 6,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J=10,7, 15,1 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10,6 15,5 Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,8, 15,4 Hz), 4,43 (1H, q, J=6 Hz), 4,27 (1H, Heptett, J=6,5 Hz), 4,24 (1H, m), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,91 (1H, br, D₂O austauschbar), 3,78 (1H, br, D₂O austauschbar), 2,48-2,43 (2H, m) 1,65-1,58 (2H, m), 1,42-1,32 und 0,97-0,67 (v. br. Banden für Isopropylsignale), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.

Beispiel 27 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis (4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat und Ethyl-(±)-erythro-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6- [2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoat

Die allgemein gültige Versuchsvorschrift von Beispiel 25 wurde wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-9,9-bis- (4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]- 3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch Ethyl-9,9- bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-- 3-oxo-6,8-nonadienoat mit einem Gehalt von Ethyl-7,7- bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-3-oxo-6-heptenoat (hergestellt in Beispiel 24). Aus dem Reaktionsansatz wurden nach Silikagel-Chromatographie die Titelverbindungen in 53%-iger bzw. 38%-iger Aubeute erhalten.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,28-7,23 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,71 (4H, m) 6,66 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,45 (1H, dd, J=6,4, 15,8 Hz), 4,95 (1H, Heptett, J=6,7 Hz), 4,43 (1H, br), 4,22 (1H, br) 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,90 (1H, br, D₂O austauschbar), 3,64 (1H, br, D₂O austauschbar), 2,47-2,43 (2H, m), 1,67-1,60 (2H, m), 1,48 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz);

¹³C NMR (CDCl₃) w:
172,32, 163,77, 162,53 (d, ¹J_C-F=248,4 Hz), 161,86 (d, ¹J_C-F=247,6 Hz), 145,61, 137,88, 137,05, 136,28, 132,38 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,64 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,19, 131,08, 128,36, 125,42, 115,58, (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 114, 67 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 72,15, 68,08, 60,74, 56,41, 42,54, 41,73, 22,04, 14,17 ppm bzw.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,30-7,26 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,94-6,70 (2H, m), 6,83-6,77 (2H, m), 4,92 1H, Heptett, J=6,7 Hz), 4,24 (1H, m), 4,92 (1H, m, Methinproton gegenüberliegend zu einer der Hydroxygruppen 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,00 (1H, d, J=6,5 Hz, D₂O austauschbar), 3,54 (1H, d, J=2,5 Hz), 2,45-2,42 (2H, m), 1,85 (2H, t, J=6,1 Hz), 1,48 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,47 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz),

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
172,18, 162,91, 162,51 (d, ¹J_C-F=248,4 Hz), 162,00 (d, ¹J_C-F=246,9 Hz), 146,44, 137,33, 135,98, 131,26 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,19 (d, ¹J_C-F=8,3 Hz), 128,33, 115,52 (d, ²J_C-F=21,1 Hz), 114,73 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 71,31, 67,77, 60,65, 56,50, 41,85, 41,45, 21,98, 14,18 ppm;

Beispiel 28 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor- phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]- 6,8-nonadienoat (230 mg, 0,45 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 450µl (1,0 Äquivalent) 1N NaOH-Lösung bei 0°C (Eiswasserbad) hinzugegeben. Die Emulsion wurde bei 0°C 1 h gerührt, wobei sich eine homogene Lösung bildete. Analytische TLC, 2 × mit 50% EtOAc in Hexan eluiert, zeigte nur einen unbeweglichen Punkt am Start. Der überwiegende Teil des flüchtigen Lösungsmittels wurde bei vermindertem Druck und 10-15°C entfernt und die verbleibende wäßrige Lösung im Hochvakuum bei 0°C lyophilisiert. Die Titelverbindung entstand in quantitativer Ausbeute; Fp < 120°C (Zersetzung).

IR (KBr) _max:
3438 (v.br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆)δ:
7,41-7,29 (4H, m), 7,07-6,91 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,06 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 4,48 (1H, Heptett, J=6,6 Hz), 4,14 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,64 (1H, m), 3,8-3,2 (2H br. Peaks), 2,02 (1H, dd, J=3,6, 15 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8,4, 14,9 Hz), 1,5-1,3 (1H, m) 1,3-1,1 (1H, m) 1,15 (6H, br.s, Isopropylsignale zeigten eingeschränkte Rotation);

¹³C NMR (DMSO-d₆)δ:
176,30, 161,82 (d, ¹J_C-F=246,1 Hz), 161,41 (d, ¹J_C-F=246,9 Hz), 151,53, 144,45, 139,87, 136,11 135,45, 132,14, (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,28 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 125,39, 122,23, 115,44 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 115,05 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 68,14, 65,68, 50,05 44,48, 43,48, 22,06 ppm;

Elementaranalyse für C₂₅H₂₅F₂N₄O₄Na 2H₂O:

berechnet:C 55,35%; H 5,39%; N 10,32% gefunden:C 54,63%; H 4,79%; N 9,35%

Beispiel 29 Natrium-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 10-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8,10-undecatrienoat

Das Produkt aus Beispiel 26 wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift von Beispiel 28 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute entstand; Fp=< 100°C (Zersetzung).

IR (KBr) _max:
3425 (v.br), 1600 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆)δ:
7,42-7,30 (4H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,92-6,87 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,17 (1H, dd, J=14,8, 15,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J=5,2, 14,9 Hz), 5,61 (1H, dd, J=10,9, 15,3 Hz), 5 (1H, br), 4,48 (1H, Heptett, J=6,6 Hz), 4,12 (1H, m) 3,64 (1H, br), 2,01 (1H, d, J=12,6 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8, 14,3 Hz), 1,6-0,8 (6H, v. br. Peak, Isopropylsignale zeigten eingeschränkte Rotation);

¹³C NMR (DMSO-d₆)δ:
175,93, 162 (d, ¹J_C-F=250 Hz), 161 (d, ¹J_C-F=250 Hz), 151,35, 144,71, 141,56, 136,09, 135,57, 133,82, 132,31 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,41 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 128,65, 127,61, 122,58, 115,46 (d, ²J_C-F=21,1 Hz), 115,14 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 68,41, 65,83, 50,11, 44,65, 43,51, 22,07 (v br. für Isopropyl-Kohlenstoff) ppm:

Beispiel 30 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat

Das Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1- methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat aus Beispiel 27 wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift von Beispiel 28 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute entstand. Fp < 120°C (Zersetzung).

IR (KBr) _max:
3438 (v. br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (s) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆)δ:
7,29-7,22 (4H, m), 6,95 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,84-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 5,02 (1H, Heptett, J=6,7 Hz), 4,15 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,65 (1H, q, J=4 Hz), 3,37 (2H, br.S, D₂O austauschbar), 2,04 (1H, dd, J=15, 3,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,47-1,23 (2H, br. Peaks);

¹³C NMR (DMSO-d₆)δ:
176,28, 162,88, 161,59 (d, ¹J_C-F=246,13 Hz), 160,94 (d, ¹J_C-F=245,4 Hz), 143,20, 139,49, 137,81, 136,26, 132,06 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,30 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 114,46 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 79,09, 68,53, 65,83, 55,72, 44,64, 43,53, 30,36, 21,69 ppm.

Elementaranalyse für C₂₅H₂₅F₂N₄O₄Na 2H₂O:

berechnet:C 55,35%; H 5,39%; N 10,32% gefunden:C 55,96%; H 4,86%; N 10,27%

Beispiel 31 Natrium-(±)-erythro-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6- [2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoat

Das Ethyl-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1- methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoat aus Beispiel 27 wurde entsprechend der allgemeinen Versuchsvorschrift von Beispiel 28 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Fp < 120°C (Zersetzung)

IR (KBr) _max:
3438 (s, v.br) 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆)δ:
7,41-7,36 (2H, m), 7,23 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,93 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,86-6,82 (2H, m), 4,98 (1H, Heptett, J=6,7 Hz), 4,67 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,76 (1H, m), 3,35 (br.S, D₂O austauschbar), 1,99 (1H, dd, J=3, 15 Hz), 1,8-1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,38 (3H, d, J=6,5 Hz);

¹³C NMR (DMSO-d₆)w:
176,42, 161,34 (d, ¹J_C-F=244,6 Hz), 160,7 (d, ¹J_C-F=237,1 Hz), 162,25, 143,93, 137,88, 136,44, 131,11 (d, ³J_C-F=8 Hz), 130,85 (d, ³J_C-F=8 Hz), 114,97 (d, ²J_C-F=21,1 Hz), 114,33 (d, ²J_C-F=21,1 Hz), 67,76, 65,80, 55,40, 43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21,58 ppm (nichtäquivalente Isopropylsignale).

Elementaranalyse für C₂₃H₂₃F₂N₄O₄Na H₂O:

berechnet:C 55,42%; H 5,05%; N 11,24% gefunden:C 56,01%; H 4,94%; N 10,79%

Beispiel 32 Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H- tetrazol-5-yl]-2-propenoat

Zu einer gerührten Suspension von 10 g Ethyl-3,3-bis- (4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat in 250 ml auf -50°C gekühltem und getrocknetem Diethylether wurden langsam 60 ml flüssiges Isobutylen (in einem Trockeneis- Alkoholbad aus gasförmigem Material auskondensiert) zugegeben. Unter fortgesetztem Rühren und Kühlen wurden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure langsam und vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend in einem Edelstahl- Parr-Gefäß verschlossen und bei -30°C 40 h gerührt. Nach Ablassen des entstandenen Überdrucks wurde das Gemisch langsam und vorsichtig einer überschüssigen gesättigten NaHCO₃-Lösung zugegeben. Das wäßrige Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Von der Titelverbindung wurden 7,8 g (67,8%) ausgebeutet, Fp. 143-144°C.

IR (KBr) _max:
3438 (v.br), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7,29-7,24 (2H, m), 7,07-6,84 (6H, m), 4,10 (2H, q), 1,59 (9H, s), 1,03 (3H, t) ppm.

Elementaranalyse für C₂₁H₂₂F₄N₄O₂:

berechnet:C 64,07%; H 5,38%; N 13,58% gefunden:C 64,15%; H 5,25%; N 13,58%

Beispiel 33 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol- 5yl]-2-propenal A. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H- tetrazol-5-yl]-2-propenol

Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)- 2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat (2 g, 4,8 mmol) in getrocknetem Methylenchlorid (10 ml) wurden unter Argon bei -78°C 10 ml Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1,0 molare Lösung in Methylenchlorid) innerhalb von 3 Min. zugegeben. Die Reduktion wurde bei -78°C unter Argon 2 h lang durchgeführt. Analytische TLC, 2 × mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte kein Ausgangsmaterial bei R_f=0,42, jedoch einen Hauptpunkt bei R_f=0,14 für das gewünschte Produkt. Das ungereinigte Reaktionsgemisch (bei -78°C) wurde mit 10 ml 2N HCl verdünnt und anschließend mit Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet über Magnesiumsulfat, bei reduziertem Druck eingedampft und im Hochvakuum bei Zimmertemperatur über Nacht getrocknet. Die dabei erhaltene Titelverbindung wurde ohne weiteren Reinigungsschritt zur nächsten Synthese eingesetzt.

¹H NMR (60 MHz) (CDCl₃) δ:
7,4-6,9 (8H, m), 9,7 (≃1/4H, s, geringe Menge Aldehyd), 4,6 (2H, d, J=6 Hz), 1,56 (9H, s) ppm.

B. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-2-propenal

Der ungereinigte Allylalkohol aus Stufe A wurde in 60 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst. Unter starkem Rühren wurde der Lösung bei Zimmertemperatur und unter Argon Pyridiniumchlorchromat (1,2 g, 5,5 mmol) in einer Portion zugegeben. Die leicht exotherme Oxidation wurde 2 h lang durchgeführt. Analytische TLC, 2 × mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte das Aldehyd bei R_f=0,35. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert und mit 1 l 5% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert. Es wurden 1,59 g (89%) eines nach TLC homogenen Produktes ausgebeutet. Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab die reine Titelverbindung; Fp. 131-133°C.

IR (KBr) _max:
3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9,72 (1H, s), 7,38-7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,00-6,84 (4H, m) 1,63 (9H, s);

¹³C NMR (DMSO-d₆)δ:
190,14, 164,27 (d, ¹J_C-F=246,1 Hz), 163,35 (d, ¹J_C-F=240 Hz), 162,5, 160,9, 135,82, 133,58, (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 132,26 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 128,4, 115,85 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 115,22 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 63,95, 29,24 ppm;

Elementaranalyse für C₂₀H₁₈F₂N₄O:

berechnet:C 65,21%; H 4,92%; N 15,21% gefunden:C 65,33%; H 4,93%; N 15,44%

Beispiel 34 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-2,4-pentadienal

Zu einer warmen, gerührten Lösung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)- 2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (1,59 g, 4,3 mmol) in 60 ml getrocknetem Benzol wurde unter Argon Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,45 g, 4,7 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reagenzien lösten sich rasch in dem warmen (55°C) Gemisch. Das homogene Gemisch wurde langsam erwärmt und 16 h am Rückfluß erhitzt. Analytische TLC, 5 × mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte das gewünschte Produkt bei R_f=0,52. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert und mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert. Man erhielt 1,7 g des nach Umkristallisieren aus EtOAc-Hexan reinen Titelprodukts; Fp. 171-174°C

IR (KBr) _max:
3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9,55 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,50 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,33-7,26 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,92-6,79 (4H, m), 5,96 (1H, dd, J=7,5, 15,6 Hz), 1,63 (9H, s);

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
193,38, 163,5 (d, ¹J_C-F=240 Hz), 162,5 (d, ¹J_C-F=240 Hz), 154,5, 151,5, 149,49, 137,0, 135,5, 132,81 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 132,05 (d, ³J_C-F=8 Hz), 115,8 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 114,98 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 64,3, 29,23 ppm;

Elementaranalyse für C₂₂H₂₀F₂N₄O:

berechnet:C 66,99%; H 5,10%; N 14,18% gefunden:C 67,14%; H 5,17%; N 14,55%

Beispiel 35 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- [2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1,1-di methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat

Eine Lösung des Dianions von Ethylacetat (400 µl, 3,1 mmol) in 8 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde entsprechend der Vorschrift von Beispiel 10 unter Verwendung von 130 mg (3,2 mmol) NaH (60% in Mineralöl) und 2,5 M n-BuLi in Hexan (1,27 ml, 3,2 mmol) bei 0°C und unter Argon hergestellt. Die orange gefärbte Lösung des Dianions, wurde nach Abkühlen auf -78°C über eine Kanüle in eine Tetrahydrofuran-Lösung (12 ml) von 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-2,4-pentadienal (0,96 g, 2,4 mmol) bei -78°C überführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C 5 Min. lang gerührt. Analytische TLC, 1 × mit 50% (v/v) EtOAc in Hexan eluiert, zeigte das Hauptprodukt bei R_f=0,35. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1N HCl verdünnt und das organische Material mit EtOAc (20 ml × 2) extrahiert. Die organische Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, bei vermindertem Druck eingedampft und im Hochvakuum (0,001 mmHg) bei Zimmertemperatur über Nacht (16 h) getrocknet. Die dabei erhaltene Titelverbindung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.

B. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat

Das ungereinigte Keton aus Stufe A wurde in 10 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C gelöst. Zu dieser blaßbräunlichen Lösung wurden 3 ml einer 1 molaren Triethylboranlösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 1,5 h gerührt und dann auf -78°C (Trockeneis/ Acetonbad) abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurden 120 mg (3,2 mmol) NaBH₄ hinzugefügt und die Reduktion wurde bei -78°C 3 h durchgeführt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml 1N HCl verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat (40 × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 200 ml absolutem Methanol rückgelöst und die so erhaltene Lösung 16 h lang gerührt. Analytische TLC, 1 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte in Hauptprodukt bei R_f=0,31. Nach Silikagel-Säulenchromatographie mit 10-20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 83,5% (1,07 g).

IR (KBr) _max:
3438 (s), 2988 (s), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (v.s.), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃)δ:
7,28-7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,73 (4H, m), 6,69 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,48 (1H, dd, J=6,3, 15,8 Hz), 4,44 (1H, m) 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 3,85 (1H, br, D₂O austauschbar), 3,5 (1H, br. D₂O austauschbar), 2,48-2,45 (2H, m), 1,69-1,54 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,26 (3H, t, J=7 Hz);

¹³C NMR (CDCl₃)δ:
172,38, 162,5 (d, ¹J_C-F=249,2 Hz), 161,82 (d, ¹J_C-F=248,4 Hz), 145, 53, 137,96, 136,96, 136,29, 132,35 (d, ³J_C-F=8,3 Hz), 131,61 (d, ³J_C-F=7,6 Hz), 128,39, 125,58, 115,31 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 114,59 (d, ²J_C-F=21,9 Hz), 72,24, 68,10, 63,75, 60,75, 42,52, 41,62, 29,16, 14,15 ppm.

Elementaranalyse für C₂₈H₃₂F₂N₄O₄H₂O:

berechnet:C 61,75%; H 6,29%; N 10,28% gefunden:C 61,22%; H 6,03%; N 10,02%

Beispiel 36 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-[2-(1,1-dimethylethyl-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiencarbonsäure, Natriumsalz

Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-6,8-nonadienoat (330 mg, 0,63 mmol) in 6 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 630 µl einer 1 molaren NaOH- Lösung hinzugegeben. Die trübe Lösung wurde 30 Min. bei 0°C und anschließend 2,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei sich eine homogene Lösung bildete. Analytische TLC 1 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte außer dem Punkt am Start kein Ausgangsprodukt.

Der größte Teil des flüchtigen Lösungsmittels wurde bei reduziertem Druck und einer Temperatur von 10-15°C verdampft. Die Natriumsalzlösung des Produktes wurde im Hochvakuum lyophilisiert, wobei 320 mg (100%) der Titelverbindung erhalten wurden. Fp. < 120°C (Zersetzung).

IR (KBr) _max:
3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 13 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003805801 00004 9988038 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) w:
7.29 (4H, d, J=7.2 Hz), 6.95 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.83-6.78 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J=5.6, 15.6 Hz), 5.0 (1H, br. D₂O austauschbar), 4.16 (1H, q, J=6.1 Hz), 3.67 (1H, m), 3.37 (1H, br. D₂O austauschbar, 2.05 (1H, dd, J=15.1, 3.5 Hz), 1.86 (1H, dd, J=8.6, 15.1 Hz), 1.53-1.29 (2H, m), 1.54 (9H, s);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ:
176.40, 162.50, 161.54 (d, ¹J_C-F=246.1 Hz), 160.98 (d, ¹J_C-F=259.7 Hz), 143.15, 139.54, 137.87, 136.23, 132.0 (d, ³J_C-F=8.3 Hz), 131.25 (s, ³J_C-F=7.6 Hz), 125.91, 115.31 (d, ²J_C-F=21.9 Hz), 114.43 (d, ²J_C-F=21.9 Hz), 68.45, 65.75, 63.35, 44.64, 43.52, 28.53 ppm.

Elementaranalyse für C₂₆H₂₇F₂N₄O₄ H₂O:

berechnet:C 56,11%; H 5,61%; N 10,07% gefunden:C 56,96%; H 5,06%; N 9,99%

Beispiel 37 4,4′-Difluor-3,3′-dimethylphenon

2-Fluortoluol (8 ml, 73 mmol) wurde zu einem kräftig ge rührten Gemisch von Aluminiumchlorid (61,43 g, 460 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (135 ml) bei 0°C hinzugegeben. Nach 10 Min. wurde 2-Fluortoluol (92 ml, 837 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (75 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 4 h hinzugegeben und das Gemisch bei 0°C nochmals 2 h gerührt. Warnung: Eine spontane heftige Reaktion setzte nach Zugabe von 2-Fluortoluol ein. Das Gemisch wurde auf -20°C abgekühlt und mit 2N HCl (250 ml) gequencht. Die organischen Phasen wurden abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in 200 ml Benzol gelöst und mit Wasser (200 ml) und Essigsäure (50 ml) behandelt. Nach 15-stündigem Rühren wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation aus Ethanol ergab 50 g (49%) der Titelverbindung. Fp = 128-130°C.

IR (KBr) _max:
1650 cm^-1.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).

Elementaranalyse für C₁₅H₁₂F₂O:

berechnet:C 73,16%; H 4,91% gefunden:C 72,96%; H 4,80%

Beispiel 38 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol-

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (2,55 g; 26 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -78°C mit n-Butyllithium (12,5 ml einer 2,5 molaren Lösung in Hexan, 31,2 mmol) versetzt und das Gemisch 15 Min. gerührt.

4,4′-Difluor-3,3′-dimethylbenzophenon (5 g, 20,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegeben, das Gemisch 1 h lang gerührt und dann mit 2N HCl (250 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20% (v/v) EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,7 g (52%) des Produktes erhalten wurden. Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab die Titelverbindung: Fp. 41-42°C.

IR (KBr) _max:
3400 (br) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.20 (d, J=7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:

berechnet:C 62,79%; H 5,27%; N 16,27% gefunden:C 62,73%; H 5,32%; N 16,16%

Beispiel 39 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen

Ein Gemisch von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)ethanol (3,58 g; 10,9 mmol) und Kaliumhydrogensulfat (530 mg) wurde bei 195°C 1,5 h lang erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf 70°C wurden 50 ml Chloroform hinzugegeben. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan auskristallisiert, wobei 3,38 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden. Fp. 138-139°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

Elementaranalyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:

berechnet:C 66,25%; H 4,95%; N 17,17% gefunden:C 66,15%; H 5,05%; N 17,24%

Beispiel 40 3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-prop-enal

Eine Lösung von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl tetrazol-5-yl)ethen (3,58 g; 11,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit n-Butyllithium (5,3 ml einer 2,5 molaren Lösung in Hexan; 13,25 mmol) bei -78°C versetzt und das Gemisch bei -78°C 0,5 h gerührt. Ethylformat (1,33 ml; 1,22 g, 16,5 mmol) wurde hinzugefügt, das Gemisch innerhalb von 1 h auf 23°C erwärmt und dann mit 2N HCl (250 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 2,2 g (57%) der Titelverbindung in einer schaumigen Form erhalten. MS (CI): m/e = 355 für (M+H)⁺;

IR (KBr) _max:
1660 cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.62 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Elementaranalyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:

berechnet:C 64,41%; H 4,56%; N 15,82% gefunden:C 64,60%; H 4,70%; N 15,62%

Beispiel 41 5,5-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2,4-pentadienal

Zu einem Gemisch von 3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (2,12 g, 5,98 mmol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,89 g, 6,22 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre trockenes Benzol (26 ml) hinzugefügt. Die Suspension wurde in einem Ölbad unter Argon schnell auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die festen Bestandteile lösten sich bei Rückflußtemperatur sehr schnell und es bildete sich eine dunkle bräunliche Farbe aus. Die Reaktion wurde über einen Zeitraum von 60 Min. bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Analytische TLC, 10 × mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte das gewünschte Produkt bei R_f=0,35. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf ein kurzes Silikagelbett aufgetragen und mit 2 l 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei 2,12 g (93,3%) der Titelverbindung (homogen nach TLC) erhalten wurden MS (CI): m/e = 381 für (M+H)⁺

IR (KBr) _max:
1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.53 (1H, d, J=7.47 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 6.9-6,7 (3H, m), 5.80 (1H, dd, J=15.6, 7.44 Hz), 3.55 (3H, s), 2.33 (3H, d, J=1.9 Hz), 2.11 (3H, d, J=1.8 Hz);

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
192.51, 162.4 (d, ¹J_C-F=250.7 Hz) 162.0 (d, ¹J_C-F=250 Hz), 156.23, 152.57, 147.82, 134.88, 134.83, 134.37, 133.77 (d, ³J_C-F=6.04 Hz), 133.19, (d, ³J_C-F=6.04 Hz), 131.94, 130.04 (d, ³J_C-F=8.31 Hz), 129.32 (d, ³J_C-F=8.31 Hz), 126.22, 126.00, 119.57, 115.66 (d, ²J_C-F=23.4 Hz), 115.59 (d, ²J_C-F=23.41 Hz), 33.64, 14.59, 14.36 ppm;

Elementaranalyse für C₂₁H₁₈F₂N₄O:

berechnet:C 66.31%; H 4,77%; N 14,73% gefunden:C 66,36%; H 4,71%; N 14,15%

Beispiel 42 Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nondienoat

Eine Lösung des Dianions von Ethylacetat acetat (1,42 ml, 11,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde entsprechend der Vorschrift von Beispiel 10 unter Verwendung 450 mg (11,3 mmol) NaH (60% in Mineralöl) und 4,5 ml (11,1 mmol) 2,5M n-BuLi in Hexan bei 0°C und unter Argon hergestellt. Die orangefarbene Lösung des Dianions, wurde nach Abkühlen auf -78°C über eine Kanüle in eine Tetrahydrofuranlösung (15 ml) mit einem Gehalt von 5,5-Bis(4-fluor- 3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (2,12 g, 5,6 mmol) bei -78°C übertragen. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C 15 Min. lang gerührt. Analytische TLC, 1 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte das Hauptprodukt bei R_f=0,16. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1N HCl verdünnt und der organische Rest mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein weißlicher sirupöser Rückstand anfiel. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagel- Säule chromatographiert und mit 35% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei 1,39 g (48,7%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 511 für (M+H)⁺;

IR (KBr) _max:
3219 (v.s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035, (s), 735 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.1-7.0 (3H, m), 6.8-6.6 (3H, m), 6.68 (1H, d, J=15.63 Hz), 5.30 (1H, dd, J=5.76, 15.63 Hz), 4.63 (1H, br), 4.18 (2H, q, J=6.96 Hz), 3.54 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.93 (1H, br, D₂O austauschbar), 2.65-2.75 (2H, m), 2.29 (3H, d, J=1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J=1.41 Hz), 1.27 (3H, t, J=6.96 Hz);

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
166.66, 161.52 (d, ¹J_C-F=248.40 Hz), 161.13 (d, ¹J_C-F=250.66 Hz), 153.53, 148.08, 135.64, 135.26, 135.03, 133.44 (d, ³J_C-F=4.53 Hz), 132.71 (d, ³J_C-F=4.53 Hz), 129.58 (d, ³J_C-F=8.31 Hz), 128.73 (d, ³J_C-F=7.55 Hz), 128.36, 125.33, 125.44, 120.47, 115.21 (d, ²J_C-F=21.90 Hz), 67.93, 61.59, 49.86, 49.07, 33.56, 14.46 (d, ³J_C-F=11.33 Hz), 14.33, 14.09 ppm;

Elementaranalyse für C₂₇H₂₈F₂N₄O₄ H₂O:

berechnet:C 61,36%; H 5,72%; N 10,60% gefunden:C 62,47%; H 5,59%; N 8,23%

Beispiel 43 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Das in Beispiel 42 hergestellte Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3- methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3- oxo-6,8-nonadienoat (1,39 g, 2,7 mmol) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C (Eiswasserbad) gelöst. Zu dieser gelben Lösung wurden 3 ml (3,0 mmol) einer Triethylboranlösung in Tetrahydrofuran (1M in Tetrahydrofuran) in einer Portion hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C 1 h gerührt, bevor sie auf -78°C (Trockeneis/Acetonbad) abgekühlt wurde. Zu dieser gerührten schwachgelben Lösung wurde trockenes NaBH₄ (0,12 g, 3,2 mmol) zugesetzt und die Reaktion bei -78°C eine weitere h durchgeführt. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde bei -78°C mit 20 ml 1N HCl verdünnt und daran anschließend auf Zimmertemperatur erwärmt. Die organischen Komponenten wurden mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Durck konzentriert, wobei ein sirupöser Rückstand anfiel. Das Rohmaterial wurde in 250 ml Methanol erneut aufgenommen und die Lösung bei Zimmertemperatur 16 h lang stehengelassen. Analytische TLC der methanolischen Lösung (2 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert), zeigte das Produkt bei R_f=0,1. Das Produkt wurde durch Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt (Elution mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan). Aus den entsprechend vereinigten Fraktionen wurden 0,95 g (68%) der Titelverbindung ausgebeutet. MS (CI): m/e = 513 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max:
3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.08-7.02 (3H, m), 6.77 (1H, t, J=8.91 Hz), 6.69-6.63 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J=6.12, 15.7 Hz), 4.42 (1H, br), 4.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (1H, br. D₂O austauschbar), 3.72 (1H, br. D₂O austauschbar), 3.56 (3H, s), 2.45 (2H, d, J=6.12 Hz), 2.28 (3H, d, J=1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J=1.5 Hz), 1.8-1.57 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz);

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
172.47, 161.1 (d, ¹J_C-F=248.4 Hz), 153.66, 147.5, 137.66, 137.31,135.78, 133.36, 132.68 (d,³J_C-F=6.04 Hz), 129.58 (d, ³J_C-F=8.31 Hz), 128.68 (d, ³J_C-F=8.31 Hz), 127.43, 125.50, 115.16 (d, ²J_C-F=22.65 Hz), 71.98, 68.40, 60.88, 42.37, 41.45, 33.56, 14.53, 14.33, 14.15 ppm;

Elementaranalyse für C₂₇H₃₀F₂N₄O₄:

berechnet:C 63,27%; H 5,90%; N 10,93% gefunden:C 62,80%; H 6,17%; N 10,34%

Beispiel 44 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3- methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat (0,80 g; 1,56 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde in einer Portion eine normale NaOH-Lösung (1,56 ml) bei 0°C und unter Argon zugegeben. Die blaßgelbe Emulsion wurde 2 h lang bei 0°C (Eiswasserbad) gerührt unter Bildung einer blaß-transparenten Lösung. Analytische TLC, eluiert mit 20% (v/v) Methanol in CHCl₃ zeigte das Produkt bei R_f=0,16. Der größte Teil der organischen flüchtigen Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und das gewünschte Produkt im Hochvakuum lyophilisiert. Die Titelverbindung (0,8 g, 100%) enthielt ca. 1 Mol Wasser.

IR (KBr) _max:
3425 (v. br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:
7.26-7.19 (3H, m), 6.95 (1H, t, J=8.91 Hz), 6.78-6.70 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=15.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J=5.43, 15.5 Hz), 4.15 (1H, br. q, J=6.03 Hz), 3.68 (3H, s), 3.67 (1H, br), 3.45 (2H, v. br, D₂O austauschbar), 2.26 (3H, br. s), 2.05 (3H, br. s), 2.05 (1H, br), 1.85 (1H, dd, J=8.37, 14 Hz), 1.55-1.25 (2H, m);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ:
175.09, 159.03 (d, ¹J_C-F=242.36 Hz), 160.08 (d, ¹J_C-F=242.36 Hz), 151.84, 144.17, 138.35, 135.01 (d, ³J_C-F=3.78 Hz), 134.12 (d, ³J_C-F=3.02 Hz), 131.83 (d, ³J_C-F=4.53 Hz), 130.83 (d, ³J_C-F=3.78 Hz), 128.34 (d, ³J_C-F=8.31 Hz), 127.11 (d, ³J_C-F=8.31 Hz), 123.84, 123.52, 123.30, 123.10, 112.87, 120.49, 113.99 (d, ²J_C-F=22.65 Hz), 113.69 (d, ²J_C-F=23.41 Hz), 67.66, 65.12, 44.12, 43.24, 33.18, 14.0, 14.15 ppm;

Elementaranalyse für C₂₅H₂₅F₂N₄O₄Na 2H₂O:

berechnet:C 55,35%; H 5,39%; N 10,33% gefunden:C 55,01%; H 5,01%; N 9,82%

Beispiel 45 Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenoat und Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl- 2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat A. Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol- 5-yl)-2-propenoat

Zu einer Lösung von 10,0 g (0,028 mol) Ethyl-3,3-bis-(4- fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (hergestellt in Beispiel 2) in 75 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,2 g von 60% Natriumhydrid (0,03 mol) in Mineralöl hinzugegeben. Nach einer Rührdauer von 0,5 h war das Natriumhydrid gelöst und daraufhin wurden 8,5 g (0,056 mol) Jodethan hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt, mit 400 ml Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, um Mineralöl zu entfernen. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, an in trockenem Zustand zugegebenem Silikagel adsorbiert und dann im Vakuum zu einem trockenen Pulver konzentriert. Dieses Material wurde auf eine Silikagelsäule aufgetragen und mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert. Es wurden 4,9 g (45,5%) der Titelverbindung erhalten; Fp. = 113-114,5°C.

IR (KBr) _max:
1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.31-7.28 (m, 2H), 7.11-6.85 (m, 6H), 4.56 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.02 (t, 3H) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
167.03, 165.62 (d), 165.28 (d), 162.64, 160.64 (d), 160.34 (d), 152.76, 136.86 (d), 136.00 (d), 131.92 (d), 131.75 (d), 131.10 (d), 130.92 (d), 115.53 (d), 115.35 (d), 115.13 (d), 114.96 (d), 61.41, 48.31, 14.51, 13.70 ppm;

Analyse für C₂₀H₁₈F₂N₄O₂:

berechnet:C 62,50%; H 4.73%; N 14,58% gefunden:C 62,28%; H 4,72%; N 14,51%

B. Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-2H-tetrazol- 5-yl)-2-propenoat

Entsprechende Fraktionen, die nach einer weiteren Elution der Silikagelsäule aus Schritt A mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eingedampft wurden, enthielten 5,1 g (47,4%) der Titelverbindung; Fp. = 97-99°C.

IR (KBr) _max:
1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.40-6.90 (m, 8H), 4.00 (q, 2H), 3.88 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm;

Analyse für C₂₀H₁₈F₂N₄O₂:

berechnet:C 62,50%; H 4,73%; N 14,58% gefunden:C 62,27%; H 4,73%; N 14,51%

Beispiel 46 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenol

Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (1,0 g, 2,6 mmol) in Ch₂Cl₂ wurden bei -78°C 7,8 ml (7,8 mmol) einer Diiso butylaluminiumhydridlösung (1,0 Molar in Methylenchlorid) schnell hinzugegeben. Nach 45-minütigem Rühren wurde die Lösung mit 1N HCl gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wurde mit Hexan verrieben, wobei 0,9 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden; Fp. = 103-111°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.41-7.34 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 4H), 4.7 (s, 2H), 3.80 (q, 2H), 1.21 (t, 3H) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
166.04, 165.91 (d), 165.47 (d), 161.08, 160.84, 156.02, 135.78 (d), 134.22 (d), 131.73 (d), 131.69 (d), 131.55 (d), 131.51 (d), 116.01 (d), 115.94 (d), 115.57 (d), 115.50 (d), 61.91, 42.85, 14.13 ppm;

Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄O:

berechnet:C 63,16%; H 4,72%; N 16,37% gefunden:C 62,99%; H 4,73%; N 16,40%

Beispiel 47 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenol

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 46 wurde wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-3,3-bis-(4- fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat durch 1,0 g Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H- tetrazol-5-yl)-2-propenoat ersetzt wurde. Von der Titelverbindung wurden 0,9 g erhalten; Fp. = 82-84°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.30-7.33 (m, 2H), 7.08-6.87 (m, 6H), 4.57 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.88 (t, 1H), 1.43 (t, 1H);

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
165.04, 164.82 (d), 164.67 (d), 160.12, 159.78, 147.08, 137.56 (d), 136.45 (d), 131.47 (d), 131.43 (d), 131.34 (d), 131.25 (d), 115.53 (t), 115.13 (t), 114.72 (d), 62.89, 48.24, 14.40 ppm;

Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄O:

berechnet:C 63,16%; H 4,72%; N 16,37% gefunden:C 63,22%; H 4,74%; N 16,41%

Beispiel 48 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propenal

Pyridiniumchlorchromat (0,9 g) wurde zu einer Lösung von 0,8 g (2,3 mmol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenol in Methylenchlorid hinzugegeben. Die Lösung wurde zunächst gelb und dunkelte dann nach unter Bildung eines dunklen zähen Präzipitats. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch direkt auf eine Silikagelsäule aufgetragen und mit Methylenchlorid eluiert. Es wurden 0,65 g (83%) der Titelverbindung erhalten; Fp = 144-145°C.

IR (KBr) ν _max :
1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s);

¹H NMR (CDCl₃) δ :
9.65 (1H, s), 7.36-7.20 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 4.01 (2H, q), 1.38 (3H, t);

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
189.02, 167.07 (d), 166.51 (d), 164.68, 162.04, 150.41, 133.65 (d), 133.49 (d), 132.34 (d), 132.18 (d), 124.11, 116.46 (d), 116.34 (d), 116.02 (d), 115.90 (d), 43.00, 14.24 ppm;

Analyse für C₁₈H₁₄F₂N₄O:

ber.:C 63,53%; H 4,15%; N 16,47% gef.:C 62,90%; H 4,13%; N 16,37%

Beispiel 49 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal

Die Reaktion von 4,0 g (12,0 mmol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenol mit Pyridiniumchlorchromat (4,5 g) wurde entsprechend der Versuchsvorschrift von Beispiel 48 ausgeführt, wobei 3,25 g (79,7%) der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 138-139°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
9.70 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.23-7.14 (2H, m), 7.04-6.86 (4H, m), 4.62 (2H, q), 1.56 (3H, t);

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
190.04, 166.71 (d), 165.86 (d), 163.01, 161.68, 161.16 (d), 160.86 (d), 135.62 (d), 135.55 (d), 133.69 (d), 133.53 (d), 132.37 (d), 137.19 (d), 127.74, 116.06 (t), 115.59 (t), 115.17 (t), 48.45, 14.59 ppm;

Analyse für C₁₈H₁₄F₂N₄O:

ber.:C 63,53%; H 4,15%; N 16,47% gef.:C 63,53%; H 4,11%; N 16,74%

Beispiel 50 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4- pentadienal

Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,65 g, 1,9 mmol) und 0,64 g 2,1 mmol) Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in Benzol wurden 2 h lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie mit CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt. Von der Titelverbindung wurden 0,55 g (79,7%) erhalten; Fp = 163-165°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
9.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.42-6.96 (8H, m), 5.76 (1H, dd), 8.89 (2H, q), 1.27 (3H, t);

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
192.41, 166.21 (d), 165.77 (d), 161.18, 160.71, 155.04, 151.58, 150.10, 148.34, 148.27, 147.91, 138.90, 134.97, 134.53, 132.77, 132.60, 132.20, 132.03, 120.35, 116.43, 116.26, 116.03, 115.78, 42.66, 14.30 ppm;

Analyse für C₂₀H₁₆F₂N₄O:

ber.:C 65,57%; H 4,41%; N 15,30% gef.:C 65,32%; H 4,77%; N 14,76%

Beispiel 51 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(2-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4- pentadienal

Die Versuchsvorschrift von Beispiel 50 wurde unter Verwendung von 3,25 g (9,5 mmol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal und 3.05 g (10,0 mmol) Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd wiederholt, wobei 3,3 g (95%) der Titelverbindung gebildet wurden; Fp = 117-120°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
9.45 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.34-7.11 (4H, m), 7.00-6.78 (4H, m), 5.94 (1H, dd), 4.60 (2H, q), 1.52 (3H, t);

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
193.23, 165.83, 165.08, 162.91, 160.83, 160.10, 154.47, 151.28, 149.46, 140.21, 132.89, 132.72, 132.13, 132.00, 130.56, 116.00, 115.56, 115.28, 114.89, 48.46, 14.63 ppm;

Analyse für C₂₀H₁₀F₂N₄O:

ber.:C 65,57%; H 4,41%; N 15,30% gef.:C 65,36%; H 4,40%; N 15,64%

Beispiel 52 Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-ethyl-1H- tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von 0,5 g (1,4 mmol) 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)- 4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal in Tetrahydrofuran wurden bei -50°C 1,75 ml 0,8 M (1,4 mmol) einer frisch hergestellten Lösung des Ethylacetatdianions (beschrieben in Beispiel 10) hinzugegeben. Die Lösung wurde 30 min lang bei -50°C gerührt und im Verlauf der nächsten 30 min auf -10°C erwärmt. Die Lösung wurde mit 1N HCl gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel Chloroform). Von der öligen Titelverbindung wurden 0,4 g erhalten.
MS (CI): m/e = 497 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.29-7.11 (4H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 6.72 (1H, d), 5.24 (1H, dd), 4.62 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.88 (2H, q), 3.44 (2H, s), 3.30 (1H, d), 2.71 (2H, d), 1.25 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
166.69, 165.31, 164.92, 160.32, 159.95, 152.64, 146.82, 136.7, 135.98, 135.34, 135.26, 135.18, 132.38, 132.20, 131.62, 131.45, 128.26, 121.25, 115.92, 115.78, 115.48, 115.34, 91.48, 67.75, 61.51, 49.87, 49.14, 42.55, 14.27, 14.09 ppm.

Beispiel 53 Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H- tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von 5,5-Bis-(4-Fluorphenyl)-4-(2-ethyl-2H- tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (2,0 g) in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 6,9 ml einer 0,8 M (5,5 mmol) frisch hergestellten Lösung des Ethylacetatdianions (beschrieben in Beispiel 10) bei -40°C hinzugegeben. Die Lösung wurde bei -40°C 30 min lang gerührt und dann auf -10°C aufgewärmt. Nach einer Gesamtzeit von 1 h wurde die Reaktion mit 1N HCl gequencht. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 0,4 g der reinen Titelverbindung erhalten wurden.
MS (EI): m/e = 496 für M⁺.

¹H MNR (CDCl₃) δ :
7.29-7.22 (2H, m), 7.13-7.04 (2H, m), 6.90-6.78 (4H, m), 6.71 (1H, d), 4.68-4,48 (3H, m), 4.15 (2H, q), 3.45 (2H, s), 2.73 (3H, d with broad shoulder), 1.49 (3H, t), 1.27 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
164.95, 164.28, 163.91, 159.99, 159.39, 145.98, 137.64, 137.56, 136.20, 136.06, 135.21, 132.42, 132.25, 131.71, 131.53, 128.90, 115.54, 115.10, 114.93, 114.48, 91.31, 68.11, 61.44, 49,93, 49.36, 48.28, 14.62, 14.10 ppm;

Außerdem wurden 1,55 g ungereinigte Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Beispiel 54 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,5 g; 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran wurden 1,1 ml (1,1 mmol) einer Triethylboranlösung (1,0 Molare Lösung in Tetrahydrofuran) bei 0°C hinzugegeben. Die Lösung wurde 2,5 h gerührt und dann auf -78°C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,08 g; 2,0 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von 0,5 ml Methanol. Nach einer Rührdauer von 2,5 h bei -78°C wurde das Gemisch mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt und mit 1N HCl gequencht, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert, in Methanol gelöst und dann bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das Produkt durch Silikagel-Säulenchromatographie mit einem Elutionsmittel von 2% Methanol in Chloroform gereinigt. Von der öligen Titelverbindung wurden 0,3 g erhalten.
MS (EI): m/e = 498 für M⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.27-7.13 (4H, m), 6.88-6.84 (4H, m), 6.71 (1H, d), 5.28 (1H, dd), 4.18 (1H, m), 4.17 (3H, q over broad m), 3.88 (2H, q), 3.71 (2H, dd), 2.45 (2H, d), 1.59 (3H, t), 1.28 (3H, t), ppm.

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
172.37, 165.26, 164.87, 160.31, 159.90, 146.38, 137.77, 135.89, 135.82, 135.28, 132.29, 132.17, 131.61, 131.43, 127.39, 121.48, 115.89, 115.75, 115.49, 115.30, 71.80, 60.86, 42.48, 42.25, 41.47, 14.26, 14.18 ppm.

Beispiel 55 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat und Ethyl-(±)-erythro-7,7-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat A. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von 1,55 g (3,0 mmol) ungereinigtem Ethyl- 9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol- 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (hergestellt in Beispiel 53) in Tetrahydrofuran wurden 3,3 ml (3,3 mmol) einer 1M Triethylboranlösung (1,0M Lösung in Tetrahydrofuran) bei 0°C zugegeben. Nach einer Rührdauer von 2,5 h wurde die Lösung auf -78°C abgekühlt und 0,25 g (6,3 mmol) Natriumborhydrid, gefolgt von 1,2 ml Methanol zugegeben. Nach einer weiteren Rührdauer von 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt und mit 1N HCl gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die methanolische Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie mit einem Elutionsmittel von 1% CH₃OH in CHCl₃ gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,65 g der Titelverbindung in öliger Form erhalten wurden.
MS (EI): m/e = 498 für M⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.30-7.02 (4H, m), 6.80-6.72 (4H, m), 6.68 (1H, d), 5.45 (4H, dd), 4.52 (2H, q), 4.48 (1H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.72 (1H, m), 2.45 (2H, dd), 1.67 (2H, m), 1.45 (3H, t), 1.25 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
164.92, 164.29, 164.11, 163.99, 159.98, 159.34, 145.65, 141.24, 137.69, 134.64, 136.83, 136.29, 136.21, 132.39, 132.23, 131.69, 131.51, 128.40, 125.09, 115.53, 115.10, 114.93, 114.51, 72.17, 68.09, 60.78, 48.26, 42.50, 41.66, 14.68, 14.19 ppm.

B. Ethyl-(±)-erythro-7,7-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat

Die entsprechenden Fraktionen des Säuleneluates aus Schritt A wurden vereinigt und eingedampft, wobei 0,2 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 124-128°C.
MS (EI): m/e = 473 für MH⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.32-6.78 (8H, m), 4.93 (1H, m), 4.55 (2H, q), 4.17 (3H, q over m), 3.88 (1H, d), 3.64 (1H, d), 2.45 (2H, dd), 1.83 (2H, m), 1.46 (3H, t), 1.27 (3H, t) ppm);

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
177.18, 164.94, 164.44, 163.16, 160.01, 159.51, 146.58, 137.11, 137.05, 135.92, 135.86, 131.31, 131.15, 130.98, 127.98, 115.73, 115.31, 115.01, 114.58, 71.44, 68.56, 67.86, 65.28, 60.72, 48.33, 42.44, 41.74, 41.44, 41.36, 14.53, 14.21 ppm;

Analyse für C₂₄H₂₆F₂N₄O₄ 0,5 H₂O:

ber.:C 59,87%; H 5,66%; N 11,64% gef.:C 59,62%; H 5,62%; N 11,21%

Beispiel 56 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Eine Lösung von 1,0 g (2,0 mmol) Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat und 2 ml (2,0 mmol) 1N Natriumhydroxid in 25 ml Ethanol wurde 45 min lang gerührt. Das Rekationsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum lyophilisiert, wonach die Titelverbindung mit einem Gehalt von etwa 1 Mol Wasser erhalten wurde; Fp = 193-203°C.
MS (FAB): m/e = 493 für M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max:
3200 (v. br.), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.37-7.29 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 6.50 (1H, d), 5.08 (1H, dd), 4.12 (1H, m), 4.04 (2H, q), 3.62 (1H, m), 3.35 (2H), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.23 (2H, m), 1.18 (3H, t) ppm;

Analyse für C₂₄H₂₃F₂N₄O₄Na H₂O:

ber.:C 56,48%; H 4,94%; N 10,98% gef.:C 56,28%; H 4,96%; N 10,56%

Beispiel 57 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Eine Lösung von 0,65 g (1,3 mmol) Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis- (4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat und 1,3 ml (1,3 mmol) einer 1N Natriumhydroxidlösung in 25 ml Ethanol wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum lyophilisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; Fp = 170-190°C.
MS (FAB): m/e = 493 für (M+H)⁺.

IR (KBr) n _max:
3200 (v. br.), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 (s) cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :
7.34-6.79 (8H, m), 6.50 (1H, d), 5.31 (1H, dd), 5.0 (1H, br.m),4.58 (2H, q), 4.13 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.35 (1H, br.m), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.21 (2H, m), 1.34 (3H, t) ppm.

Analyse für C₂₄H₂₃F₂N₄O₄Na 1,3 H₂O:

ber.:C 55,88%; H 5,00%; N 10,86% gef.:C 55,41%; H 4,67%; N 10,54%

Beispiel 58 Natrium-(±)-erythro-7,7-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat

Eine Lösung von 0,2 g (0,45 mmol) Ethyl-(±)-erythro-7,7- bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5- yl)-6-heptenoat (hergestellt in Beispiel 55, Schritt B) und 0,45 ml (0,45 mmol) einer 1N Natriumhydroxidlösung in 10 ml Ethanol wurde 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum lyophilisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.3-6.7 (8H, m), 5.7 (2H, br.m), 4.8 (1H, m), 4.4 (2H, q), 3.9 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.7 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
179.64, 164.64, 164.26, 163.27, 163.59, 159.71, 159.35, 145.67, 137.52, 137.46, 136.06, 135.98, 131.34, 131.20, 129.12, 115.65, 115.22, 114.86, 114.44, 70.30, 58.30, 48.18, 18.41, 14.48 ppm;

Analyse für C₂₂H₂₁F₂N₄O₄Na 2H₂O:

ber.:C 52,59%; H 5,02%; N 11,16% gef.:C 52,81%; H 5,32%; N 9,64%

Beispiel 59 1,1-Bis-(2,4-dimethylphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- ethanol

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (8,9 g; 91,0 mmol) in 100 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde mit n-Butyllithium (48 ml einer 1,89 M Lösung; 91,0 mmol) bei -60°C behandelt. Nach 20-minütigem Rühren wurde 2,2′,4,4′-Tetramethylbenzophenon (18 g; 76 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in "J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959)) in 50 ml getrocknetem Tetarhydrofuran hinzugegeben und die Lösung 1 h lang gerührt, wobei sie sich auf -20°C erwärmen durfte. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequencht und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Die Ausbeute betrug 22 g der Titelverbindung; Fp =175-177°C.

IR (KBr) ν _max:
3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm;

Analyse für C₂₀H₂₄N₄O:

ber.:C 71,41%; H 7,20%; N 16,67% gef.:C 70,82%; H 7,26%; N 16,45%

Beispiel 60 1,1-Bis-(2,4-dimethylphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- ethen

Eine Mischung von 1,1-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-ethanol (1,8 g; 5,4 mmol) und Kaliumhydrogensulfat (100 mg) wurde in einem auf 190°C vorgeheizten Ölbad erwärmt. Nach 15 min wurde die Schmelze abgekühlt und Methylenchlorid zum Rückstand hinzugegeben. Die unlöslichen Bestandteile wurden entfernt und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 143-143,5°C.

IR (KBr) ν _max:
2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90, 129.66, 126.77, 126.55, 111.99, 33.65, 21.02, 20.69, 19.95 ppm;

Analyse für C₂₀H₂₂N₄:

ber.:C 75,45%; H 6,97%; N 17,60% gef.:C 75,04%; H 7,03%; N 17,63%

Beispiel 61 3,3-Bis-(2,4-dimethylphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenal

Eine Lösung von 1,1-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-ethen (1,0 g; 3,1 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit n-Butyllithium (1,64 ml einer 1,89 M Lösung; 3,1 mmol) bei -78°C umgesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei gleichzeitiger Kühlung wurde Ethylformat (0,3 g; 4,0 mmol) hinzugefügt und das Gemisch weitere 2 h bei gleichzeitiger Kühlung gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequencht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Elution mit 10% (v/v Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei 0,9 g des öligen Produktes erhalten wurden. Verreiben des Öls mit Isopropylether ergab die Titelverbindung als Feststoff; Fp = 117-120°C.
MS (CI): m/e = 347 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
9.58 (1H, s), 7.25-6.78 (7H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
189.49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28, 132.04, 129.60, 126.62, 125.28. 34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07 ppm;

Analyse für C₂₁H₂₂N₄O:

ber.:C 72,81%; H 6,41%; N 16,18% gef.:C 72,99%; H 6,43%; N 16,09%

Beispiel 62 5,5-Bis-(2,4-dimethylphenyl-4-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal

Eine Lösung von 3,3-Bis-(2,4-Dimethylphenyl-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal (4,5 g; 13,0 mmol) und Triphenylphosphoranyliden- acetaldehyd (4,1 g; 13,0 mmol) in Benzol wurde 6 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 5,9 g der Titelverbindung in öliger Form erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 373 für (M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max:
1742 (s), 1680, 1615, 1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ :
9.42 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.14-6.85 (6H, m), 5.80 (1H, dd), 3.52 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.20 (6H, s), 1.85 (3H, s) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
192.53, 158.44, 152.18, 150.60, 148.18, 139.45, 139.25, 136.14, 135.98, 135.18, 134.63, 131.78, 131.70, 131.28, 130.10, 126.45, 126.25, 121.26, 33.61, 20.90, 20.71, 20.18, 20.11 ppm;

Analyse für C₂₃H₂₄N₄O:

ber.:C 74,17%; H 6,50%; N 15,05% gef.:C 72,82%; H 6,85%; N 13,33%

Beispiel 63 Ethyl-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 42 wurde wiederholt, wobei das darin verwendete 5,5-Bis-(4-fluor- 3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4- pentadienal ersetzt wurde durch 5,9 g (16,0 mmol) 5,5- Bis-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal und das bei gebildete Rohmaterial über Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 4 g der Titelverbindung erhalten wurden.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.10-6.95 (3H, m), 6.83-6.75 (3H, m), 6.50 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.60 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.60 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.0 (1H, bs), 2.70 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.28 (3H, tppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
202.15, 166.59, 153.39, 149.71, 138.17, 136.15, 135.98, 135.81, 135.32, 134.96, 131.63, 131.42, 130.34, 130,04, 128.22, 126.36, 126.21, 122.03, 67.91, 61.34, 49.79, 49.24, 33.76, 21.06, 20.89, 20.49, 20.28, 14.02 ppm;

Analyse für C₂₉H₃₄N₄O₄:

ber.:C 69,31%; H 6,82%; N 11,15% gef.:C 68,29%; H 6,91%; N 10,88%

Beispiel 64 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 43 wurde wiederholt, wobei das hierin verwendete Ethyl-9,9-bis-(4- fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch 4 g (8,0 mmol) Ethyl-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat und das dabei entstandene Rohmaterial über Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 2,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 505 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.10-6.90 (3H, m), 6.85-6.68 (3H, m), 6.43 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.40 (1H, m), 4.35-4.08 (3H, q over m), 3.90 (1H, s), 3.78 (1H, s), 3.58 (3H, s), 2.47 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.15 (6H, s), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
172.23, 153.67, 149.39, 149.31, 138.18, 136.87, 136.14, 135.95, 135.52, 131.75, 131.54, 130.17, 127.62, 126.47, 126.32, 122.37, 72.05, 68.26, 60.76, 42.48, 41.70, 33.86, 21.18, 21.00, 20.64, 20.40, 14.21 ppm;

Analyse für C₂₉H₃₆N₄O₄:

ber.:C 69,03%; H 7,20%; N 11,11% gef.:C 68,13%; H 7,25%; N 10,84%

Beispiel 65 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Eine Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat (2,5 g; 4,95 mmol) in Ethanol wurde mit einer Natriumhydroxidlösung (4,95 ml einer 1,0 N Lösung; 4,95 mmol) versetzt. Nach einer Rührdauer von 1,5 h zeigte eine analytische TLC, eluiert mit 25% (v/v Ethylacetat in Hexan kein Ausgangsprodukt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das gewünschte Produkt im Hochvakuum lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als beiges Pulver anfiel.
MS (FAB); m/e = 498 für M⁺.

IR (KBr) ν _max:
3200 (v.br), 1620 (Schulter), 1580 (br), 1450, 1410, 705 (s) cm^-1;

¹H NMR (D₂O) δ :
6.93-6.41 (6H, m), 6.31 (1H, d), 5.21 (1H, dd), 4.23-4.17 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.59 (2H, q), 2.31-2.10 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.65-1.48 (1.5H, m), 1.12 (=2H, t) ppm;

Analyse für C₂₇H₃₁N₄O₄Na 0,7 Mol EtOH:

ber.:C 64,27%; H 6,69%; N 10,56% gef.:C 64,48%; H 6,84%; N 10,56%

Beispiel 66 Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)- methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat und Ethyl- 3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H- tetrazol-5-yl]-2-propenoat

Natriumhydrid (60%ig, 0,67 g in Mineralöl, 14,0 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2- (1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (5,0 g; 14,0 mmol) (hergestellt in Beispiel 2) in Dimethylformamid (50 ml) hinzugegeben und das Gemisch unter Bildung einer klaren Lösung gerührt. MEM-chlorid (2-Methoxyethoxymethylchlorid) (3,5 g; 28,0 mmol) wurde dann hinzugegeben und das Gemisch 64 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und die Lösung im Vakuum konzentriert, wobei 6 g der Titelverbindungen in einer öligen Form und annähernd in einem 1 : 1-Verhältnis (bestimmt durch ¹H NMR) erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 445 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ :
7.29-6.84 (8H, m), 5.84 (2H, s), 5.43 (2H, s), 4.06 (2H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.37 (3H, s), 0.99 (3H, m) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ :
166.23, 165.90, 165.78, 165.59, 165.12, 163.15, 162.34, 160.93, 160.77, 160.62, 160.20, 157.36, 153.61, 152.20, 136.66, 136.61, 135.94, 135.88, 134.53, 134.45, 132.20, 132.03, 131.88, 131.73, 131.19, 131.03, 130.87, 120.04, 115.85, 115.66, 115.49, 115.42, 115.22, 115.05, 114.96, 95.54, 92.21, 80.97, 76.79, 71.69, 71.10, 70.95, 69.53, 69.09, 67.37, 66.73, 61.70, 61.38, 58.89, 36.35, 31.30, 27.80, 26.76, 17.65, 13.60, 13.52 ppm;

Beispiel 67 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H- tetrazol-5-yl]-2-propenol und 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2- [2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol

Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (65 ml einer 1M Lösung; 65,0 mmol) in Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxy- ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat und Ethyl- 3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H- tetrazol-5-yl]-2-propenoat (6,0 g; 13,0 mmol) (hergestellt in Beispiel 66) in Methylenchlorid (50 ml) bei -78°C hinzugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei -78°C wurde die Reaktion durch Zugabe von überschüssigem 1N HCl hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 5,2 g der Titelverbindungen in öliger Form und in annäherndem 1 : 1-Verhältnis (bestimmt durch ¹H NMR) erhalten wurden.
MS (EI): m/e = 402 für M⁺.

Analyse für C₂₀H₂₀F₂N₄O₃:

ber.:C 59,70%; H 5,02%; N 13,93% gef.:C 59,89%; H 5,09%; N 13,99%

Beispiel 68 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H- tetrazol-5-yl]-2-propenol und 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2- [2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal

Pyridiniumchlorid (6,6 g) wurde zu einer Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H- tetrazol-5-yl]-2-propenol und 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2- [2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol (5,2 g; 13,0 mmol) (hergestellt in Beispiel 67) in Methylenchlorid hinzugegeben. Nach einer Rührdauer von 18 h bei Raumtemperatur hatte sich die Reaktion verdunkelt und ein zähes Präzipitat gebildet. Das Reaktionsgemisch wurde dekantiert und die Methylenchloridlösung im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3 g der Titelverbindungen in öliger Form und in annäherndem 1 : 1-Verhältnis (bestimmt durch ¹H NMR) erhalten wurden.
Ms (EI): m / e = 400 für M⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.73 (1H, s), 9.60 (1H, s), 7.44-6.91 (9H, m), 5.92 (2H, s), 5.57 (2H, s), 3.68-3.38 (7H, m) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
189.62, 188.78, 166.87, 166.57, 166.34, 165.68, 165.60, 163.17, 161.85, 161.65, 161.55, 161.29, 160.66, 151.11, 134.39, 134.33, 133.43, 133.55, 133.37, 133.08, 132.42, 132.25, 132.06, 129.34, 129.19, 128.96, 127.22, 123.65, 116.12, 115.94, 115.69, 115.50, 115.26, 115.07, 80.92, 77.01, 70.87, 69.40, 69.26, 68.83, 62.06, 58.78, 50.23, 46.41 ppm;

Beispiel 69 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H- tetrazol-5-yl]-2-propenal und 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4- [1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal A. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H- tetrazol-5-yl]-2-propenal

Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxy ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenal und 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H- tetrazol-5-yl]-2-propenal (3,5 g; 8,75 mmol) (hergestellt in Beispiel 68) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (1,33 g; 4,4 mmol) in Benzol (50 ml) wurden 6-h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie mit 15% (v/v Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der entsprechenden Fraktionen ergab eine effektive Trennung und eine Isolierung der unumgesetzten Titelverbindung.
MS (CI): m / e = 401 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.70 (1H, s), 7.40-6.80 (9H, m), 5.85 (2H, s), 3.60-3.40 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
189.66, 166.66, 165.76, 163.21, 161.72, 163.21, 161.72, 161.64, 160.75, 149.10, 135.46, 135.38, 133.61, 133.44, 133.27, 133.16, 132.79, 132.64, 132.31, 132.14, 131.94, 131.86, 127.32, 116.01, 115.91, 115.56, 115.14, 80.99, 70.91, 69.46, 58.89 ppm;

B. 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H- tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal

Eine weitere Elution der Silikagelsäule von Stufe A ergab das gewünschte Produkt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,1 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m / e = 427 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.60 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.38-6.80 (8H, m), 5.70 (1H, dd), 5.30 (2H, s), 3.68-3.40 (4H, m) 3.30 (3H, s) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
192.42, 166.17, 165,72, 161.16, 160.70, 155.23, 152.49, 147.96, 135.04, 134.96, 134.55, 134.48, 132.90, 132.73, 132.21, 132.04, 131.85, 119.94, 116.31, 116.08, 115.87, 115.64, 76.67, 71.01, 69.53, 58.96 ppm.

Beispiel 70 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl- 2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal

Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxy ethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (1,4 g; 3,5 mmol) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (1,3 g; 4,3 mmol) (isoliert in Beispiel 69, Stufe A) in 25 ml Benzol wurde 12 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Von der Titelverbindung wurden 0,9 g in öliger Form erhalten.
MS (CI): m / e = 427 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.52 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32-7.10 (4H, m), 6.92-6.75 (4H, m), 5.85 (3H, s über dd), 3.6-3.5 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
193.07, 165.85, 165.04, 163.50, 160.85, 160.07, 154.72, 149.12, 136,61, 136.59, 135.29, 135.24, 133.64, 133.47, 132.84, 132.67, 132.35, 132.13, 131.96, 131.91, 123.79, 115.99, 115.55, 115.35, 114.93, 81.12, 70.69, 69.55, 58.98 ppm.

Beispiel 71 Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(2-methoxy ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat

Ethylacetacetatdianion (2,6 ml einer nach Vorschrift von Beispiel 10 frisch hergestellten 1M-Lösung) wurde zu einer Lösung von 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[1-(2-methoxy ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal (1,1 g; 2,6 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran bei -40°C hinzugegeben. Nach 2stündigem Rühren zeigte eine analytische TLC, eluiert mit 25% (v/v) Ethylacetat in Hexan, noch Ausgangsaldehyd und deshalb wurden weitere 1,2 ml der Dianionlösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt und dann mit 1N HCl gequencht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,9 g der Titelverbindung in öliger Form erhalten wurden.
MS (CI): m / e = 557 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.5-6.6 (9H, m), 5.43 (2H, s), 5.00 (1H, dd), 4.6 (1H, m), 3.7-3.4 (6H, s over m), 3.30 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.22 (3H, t) ppm.

Beispiel 72 Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(2-methoxy ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat

Ethylacetatdianion (2,1 ml einer nach Beispiel 10 frisch hergestellten 1M Lösung) wurde zu einer Lösung von 5,5- Bis-(4-fluorphenyl)4-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H- tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal (0,9 g; 2,0 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran bei -50°C hinzugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde ein weiterer ml der Dianionlösung hinzugegeben und das Gemisch weitere 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl gequencht und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,55 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m / e = 557 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.30-7.05 (4H, m), 6.90-6.70 (5H, m), 5.85 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.70-4.53 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.48 (4H, m), 3.38 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.26 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
202.03, 190.30, 166.60, 164.88, 164.36, 164.15, 159.92, 146.22, 137.49, 137.41, 135.13, 132.29, 132.13, 131.63, 131.47, 131.18, 131.05, 131.02, 130.93, 128.67, 124.46, 115.45, 115.03, 114.92, 114.51, 91.16, 80.80, 70.84, 69.28, 67.96, 61.37, 58.90, 49.82, 49.18, 14.01 ppm.

Beispiel 73 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)3,5-dihydroxy-8- [1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8- nonadienoat

Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 8-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8- nonadienoat (0,9 g; 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -10°C Triethylboran (2,1 ml einer 1M Lösung) hinzugefügt und das Gemisch 45 min lang gerührt, wobei die anfangs gelbe Lösung farblos wurde. Die Lösung wurde auf -78°C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,13 g; 3,2 mmol) und Methanol (0,75 ml) wurden hinzugefügt. Nach 2 h bei -78°C wurde die Lösung mit 50 ml Hexan verdünnt und mit 1N HCl hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst und die erhaltene Lösung 40 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m / e = 559 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.4-6.8 (8H, m), 6.65 (1H, d), 5.40 (2H, s), 4.95 (1H, dd), 4.4-3.5 (8H, m), 3.30 (3H, s), 2.40 (2H, d), 1.80-1.35 (2H, m) 2.20 (3H, t) ppm.

Beispiel 74 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)3,5-dihydroxy-8- [2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-6,8- nonadienoat

Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 8-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8- nonadienoat (0,9 g; 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -0°C Triethylboran (2,1 ml einer 1M Lösung; 2,1 mmol) hinzugefügt und die Lösung über eine Dauer von 1,5 h gerührt, wobei die gelbe Farbe verschwand. Das Gemisch wurde auf -75°C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,13 g; 3,2 mmol) und Methanol (0,9 ml) wurden hinzugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung mit 50 ml Hexan verdünnt und durch Zugabe von 1N HCl hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol verdünnt und die Lösung 16 h lang gerührt. Die methanolische Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie mit 1,5% (v/v) Methanol in Methanolchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m / e = 559 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.38-7.04 (4H, m), 6.92-6.65 (5H, m), 6.92 (2H, s), 6.40 (1H, dd), 4.45 (1H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.43 (4H, s), 3.32 (3H, s), 2.45 (2H, d), 1.72-1.65 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
172.45, 165.05, 164.69, 164.32, 160.12, 159.40, 146.06, 137.75, 137.70, 136.96, 136.13, 132.44, 132.28, 131.82, 131.66, 131.40, 131.25, 131.05, 128.32, 124.91, 115.65, 115.40, 115.23, 114.92, 114.69, 80.97, 72.25, 71.05, 69.48, 68.22, 60.90, 59.15, 42.53, 41.06, 14.27 ppm.

Beispiel 75 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)3,5-dihydroxy- 8-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8- nonadienoat

Eine Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol- 5-yl]-6,8-nonadienoat (0,3 g; 0,54 mmol) und Natriumhydroxid (0,54 ml einer 1N Lösung; 0,54 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde 3 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das gewünschte Produkt wurde im Hochvakuum lyophilisiert, wonach 250 mg der Titelverbindung mit einem Gehalt von etwa 2 Mol Wasser erhalten wurden; Fp = 110-135°C.
MS (FAB): m / e = 553 für (M+H)⁺.

¹H NMR (D₂O) δ:
7.38-7.33 (2H, m), 7.22-7.18 (2H, t), 6.98-6.89 (4H, m), 6.67 (1H, d), 5.50 (2H, s), 5.23 (1H, dd), 4.27 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.30-2.28 (2H. m), 1.68-1.50 (2H, m) ppm;

¹³C NMR (D₂O) δ:
181.37, 165.49, 165.02, 162.75, 162.27, 149.52, 138.74, 137.38, 136.57, 133.84, 133.75, 132.97, 132.88, 129.29, 121.34, 116.98, 116.73, 116.49, 78.19, 72.00, 71.02, 70.74, 68.31, 59.58, 46.05, 44.11 ppm;

Elementaranalyse für C₂₆H₂₇F₂N₄O₆ Na 2H₂O:

berechnet:C 53,06%; H 5,31%; N 9,53% gefunden:C 53,36%; H 5,04%; N 9,02%

Beispiel 76 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-8,9- nonadienoat

Eine Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol- 5-yl]-6,8-nonadienoat (0,45 g; 0,81 mmol) und Natriumhydroxid (0,81 ml einer 1N Lösung; 0,81 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das gewünschte Produkt im Hochvakuum lyophilisiert, wobei 350 mg der Titelverbindung als oranges Pulver erhalten wurden; Fp = 175-190°C.
MS (FAB): m / e = 551 für (M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max:
3400 (v.br), 1603, 1585, 1515 (s), 1410 (br), 1230 842 (s) cm^-1;

¹H NMR (D₂O) δ:
7.17-7.11 (2H, m), 7.02-6.97 (2H, t), 6.81-6.58 (5H, m), 5.86 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.26 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.41-3.24 (4H, m), 3.22 (3H, s), 2.33-2.21 (2H, m), 1.67-1.48 (2H, m) ppm;

Elementaranalyse für C₂₆H₂₇F₂N₄O₆ Na O, 5H₂O:

berechnet:C 55,62%; H 5,03%; N 9,98%; H₂O 1,60% gefunden:C 55,46%; H 5,03%; N 9,79%; H₂O 1,89%

Beispiel 77 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal

Zu einer Mischung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (71,6 g; 0,22 mol) und Tri phenylphosphoranyliden-acetaldehyd (66,8 g; 0,22 mol) wurden 1,1 l von trockenem Benzol hinzugegeben und die Suspension während eines Zeitraums von 30 min auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktion wurde 2 h lang bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Analytische TLC, 5mal mit 30% (v/v) Ethylacetat in Hexan entwickelt, zeigte einen Hauptpunkt bei R_f = 0,37, der dem gewünschten Produkt entsprach. Das heiße, rohe Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt und die warme Mischung wurde schnell durch ein Aktivkohlebett filtriert. Das Filtrat ließ man bei Raumtemperatur stehen und man isolierte daraus 58,12 g (75,2%) des gewünschten Produktes. Eine zweite Auskristallisation des Filtrates ergab überwiegend Triphenylphosphinoxid. Aufkonzentrieren des Filtrats ergab eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes, wodurch die Gesamtausbeute an Titelverbindung von 71 g (91,8%) erreicht wurde. Das vereinigte Material wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung entstand; Fp = 164-165°C. ¹H NMR vom umkristallisierten Material zeigte kein nachweisbares doppelt homologisiertes Produkt.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₄F₂N₄O:

berechnet:C 64,77%; H 4,01%; N 15,90% gefunden:C 65,20%; H 4,09%; N 16,03%

Beispiel 78 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- propenal A. 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- ethanol

Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (0,98 g; 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -30°C n-Butyllithium (4,7 ml einer 2,14M Lösung; 10,0 mmol) hinzugegeben. Nach einer Rührdauer von 0,25 h wurde die Lösung auf -50°C abgekühlt und 4,4′-Difluorbenzophenon (1,74 g; 8,0 mmol) wurde hinzugefügt. Nach 1stündigem Rühren bei -50°C sowie 1stündigem Rühren bei -10°C wurde die Reaktion mit 1N HCl gequencht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit 40% (v/v) Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 116-118°C.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₄F₂N₄O:

berechnet:C 60,76%; H 4,47%; N 17,72% gefunden:C 60,62%; H 4,52%; N 17,63%

B. 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- ethen

Eine Mischung von 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-ethanol (4,2 g; 12,7 mmol) (hergestellt in Stufe A) und Kaliumhydrogensulfat wurde 0,5 h lang auf 195°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wonach 3,9 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 169-171°C.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₂F₂N₄:

berechnet:C 64,43%; H 4,06%; N 18,88% gefunden:C 63,93%; H 4,00%; N 19,25%

C. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- propenal

Zu einer feinverteilten Suspension von 1,1-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethen (1,0 g; 3,3 mmol) (hergestellt in Stufe B) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei -80°C n-Butyllithium (1,54 ml einer 2,14M Lösung; 3,3 mmol) unter Ausbildung einer dunkelvioletten Farbe hinzugegeben. Nach einer Rührdauer von 40 min bei -80°C wurde Ethylformat (0,32 g; 4,3 mmol) hinzugefügt und das Gemisch 2,5 h lang bei -80°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure hydrolysiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, wodurch 0,77 g eines gelben Feststoffs erhalten wurden, Fp = 128-131°C. Der Feststoff wurde aus Isopropylacetat/Hexan auskristallisiert, wodurch 0,55 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 130-132°C.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:

berechnet:C 62,58%; H 3,71%; N 17,18% gefunden:C 62,15%; H 3,82%; N 16,75%

Beispiel 79 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal

Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-propenal (1,0 g; 3,07 mmol) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (0,93 g; 3,07 mmol) in Benzol wurde 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt und der Rückfluß durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit 15% (v/v) Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,7 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 156-157,5°C.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₄F₂N₄O:

berechnet:C 64,77%; H 4,01%; N 15,91% gefunden:C 65,13%; H 4,05%; N 15,71%

Beispiel 80 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenal A. 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol

Zu 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g; 0,05 mmol), aufgeschlämmt in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml), wurde 2,5M n-Butyllithium in Hexan (20 ml; 0,05 mol) über einen Zeitraum von 15 min bei -78°C sowie unter einer inerten Atmosphäre hinzugegeben. Dieses Gemisch wurde 30 min lang gerührt, während sich ein gelbliches Präzipitat ausbildete. Methyljodid (3,7 ml; 0,06 mol) wurde anschließend in einem Zeitraum von 15 min hinzugegeben. Nach weiterem 30minütigen Rühren wurde das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (2 × 25 ml) gewaschen, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliger Rückstand anfiel. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt, wobei 5,2 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurden; Sdp. = 89-90°C bei 0,05 mm Hg.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
156.0, 33.24, 16.75, 11.20.

B. 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- propanol

Zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol (5,6 g; 0,05 mmol) (hergestellt in Stufe A) in 60 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurden 2,5M n-Butyllithium (20 ml; 0,05 mol) in Hexan über einen Zeitraum von 5 min bei -78°C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt und dann in einem Zeitraum von 5 min mit einer Lösung von 4,4′-Difluorbenzophenon (10,8 g; 0,5 mol) in 25 ml getrocknetem Tetrahydrofuran versetzt. Dieses Gemisch wurde weitere 2 h gerührt, während die Badtemperatur auf -20°C angehoben wurde. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequencht und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) und Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde durch Kristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt, wobei 10,8 g (65%) der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 160-161°C.

IR (KBr) ν _max:
3400 cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₆F₂N₄O:

berechnet:C 61,81%; H 4,88%; N 16,96% gefunden:C 61,79%; H 4,90%; N 17,09%

C. 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 1-propen

Eine Suspension von 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-propanol (8,25 g; 0,025 mol) (hergestellt in Stufe B) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in Xylol (60 ml) wurde in einem Dean & Stark-Wasserabscheider 12 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N NaOH (10 ml) in warmem Zustand und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Konzentration der organischen Phase ergab gebrochen weiße Kristalle als Produkt. Dieses wurde durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt, wobei 7,1 g (91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden; Fp = 146-147°C.

IR (KBr) ν _max:
1575; 1500 cm^-1.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₄F₂N₄:

berechnet:C 65,37%; H 4,51%; N 17,94% gefunden:C 65,64%; H 4,61%; N 18,09%

D. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propen

Eine Suspension von 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-propen (61,46 g; 0,197 mol) (hergestellt in Stufe C), N-Bromsuccinimid (35,06 g; 0,197 Mol) sowie einer katalytischen Menge von Azobis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 l) wurde in einer inerten Atmosphäre 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die festen Bestandteile wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene feste Rückstand aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wobei 72 g (93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden; Fp = 159-160°C.

IR (KBr) n _max:
1600 cm^-1.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ:
163.94, 163.74, 160,60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.

Elementaranalyse für C₁₇H₁₃F₂BrN₄:

berechnet:C 52,19%; H 3,34%; N 14,32% gefunden:C 52,58%; H 3,47%; N 14,49%

E. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenal

Zu einer Lösung von Natriumethoxid (3,93 g von Natriummetall, 0,17 mol) in 500 ml absolutem Ethanol wurde 2-Nitropropan (16,66 g; 0,187 mol) langsam innerhalb von 5 min zugegeben. Die in der oben beschriebenen Stufe D synthetisierte Bromverbindung (67,1 g; 0,17 mol) wurde protionsweise über eine Zeitspanne von 10 min hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang gerührt und anschließend Ethanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (500 ml) gelöst, mit Wasser (250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wonach ein öliger Rückstand anfiel. Dieses Öl wurde in heißem Toluol (350 ml) gelöst und mit Hexan (350 ml) verrührt, wobei 50,6 g (91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden; Fp = 135-137°C.

Beispiel 81 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 1-propen-3-yl triphenylphosphoniumbromid

Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-bromo-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol) (hergestellt in Beispiel 80, Stufe D) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine klare Lösung und nach 1 Stunde erscheint ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird für weitere 8 Stunden erhitzt, wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Festsubstanz wird durch Filtration gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen. Man trocknet das weiße Pulver im Vakuum bei 50°C und erhält 3,0 g (92%) der Titelverbindung; F. P. = 254-255°C.

IR (KBr)n _max:
3450, 1600, 1500, 1425 cm^-1.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:
7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ:
163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.

Elementaranalyse für C₃₅H₂₈BrF₂N₄P:

berechnet:C 64,31%; H 4,32%; N 8,57% gefunden:C 64,02%; H 4,37%; N 8,89%

Beispiel 82 Methyl (±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Aufschlämmung aus dem Phosphoniumbromid (0,326 g, 0,5 mMol) (hergestellt in Beispiel 81) und Methyl erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo- hexanoat (hergestellt nach den allgemeinen Verfahren, beschrieben von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und im US-PS Nr. 45 71 428, ausgegeben am 18. Febr. 1986 an P. K. Kapa) (0,26 g, 0,4 mMol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) gibt man Kalium-t-butoxid (0,067 g, 0,6 mMol) bei -20°C (Badtemperatur) in einer inerten Atmosphäre zu. Die Aufschlämmung wird eine rote Lösung und 18 Stunden bei -10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von Ammoniumchloridlösung (10 ml) aufgearbeitet und mit Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergibt ein Öl. Das Öl wird durch ein Bett aus Silikagel gereinigt und die Hauptfraktion als ein Öl (160 mg) isoliert. Man rührt das Öl (160 mg) mit 1M Tetra-n-butylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran (2 ml) und einigen Tropfen Eisessig 18 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (10 ml) gegeben und mit Äthylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergibt ein Öl. Das Öl wird mittels Silikagel-Flash-Säulenchromatographie gereinigt und ergibt, mit Äthylacetat: Hexan (2 : 1) eluiert, 0,08 g (75%) der Titelverbindung als Öl. MS (CI) m / e = 471 für (M+H)⁺;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.26-6.6 (m, 5.37 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).

Man isoliert auch eine polarere Fraktion und identifizierte sie als das entsprechende trans-Lacton.

Beispiel 83 4,4′-Difluor-2,2′-dimethylbenzophenon

Man gibt zu einer gut gerührten Mischung aus Aluminiumchlorid (6,1 g, 46,0 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (14 ml) bei 0°C 3-Fluortoluol (1 g von insgesamt 10 g, 90,0 mMol) und rührt das Gemisch 10 Minuten. Der Rest des 3-Fluortoluols in 9 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zugegeben und das Gemisch bei 0°C 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf -20°C abgekühlt und durch Zugabe von 25 ml 1N Salzsäure hydrolysiert. Man trennt die organische Schicht ab und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird 16 Stunden mit einer Mischung aus Benzol (20 ml), Wasser (20 ml) und Essigsäure (5 ml) gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Die analytische DC des Rückstands zeigte 3 Spots; R_f = 0,67, 0,59 und 0,56 (5% (v/v Äthylacetat in Hexan an Silikagel)). Silikagelsäulenchromatographie mit 0,5% (v/v) Äthylacetat in Hexan und Sammeln der jeweiligen Fraktionen, die Substanz mit R_f = 0,67 (5% (v/v Äthylacetat in Hexan)), enthalten, ergibt 1,3 g der Titelverbindung; F. P. = 50-52°C. MS (CI): m / e = 247 für (M+H)⁺;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).

Elementaranalyse für C₁₅H₁₂F₂O:

berechnet:C 73,17%; H 4,92% gefunden:C 73,34%; H 5,02%

Beispiel 84 2,4′-Difluor-4,2′-dimethylbenzophenon

Konzentration der jeweiligen Fraktionen der Silikagelsäulenchromatographie von Beispiel 83 mit der Substanz mit R_f = 0,59 ergibt 2,4 g der Titelverbindung;
F. P. = 29-31°C. MS (CI): m / e = 347 für (M+H)⁺;

¹H NMR (CDCl₃) w:
7.53 (1H, t), 7.39 (1H, dd), 7.19-6.85 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.39 (3H, s).

Elementaranalyse für C₁₅H₁₂F₂O:

berechnet:C 73,17%; H 4,92% gefunden:C 73,34%; H 4,86%

Beispiel 85 2,2′-Difluor-4,4′-dimethylbenzophenon

Konzentration der jeweiligen Fraktionen der Silikagelsäulenchromatographie von Beispiel 83 mit der Substanz mit R_f = 0,56 und verreiben des Rückstands mit Hexan ergibt 1,2 g der Titelverbindung;
F. P. = 84-85,5°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.57 (2H, t, J_H-H=8 Hz, J_FH=8 Hz), 7.02 (2H, d, J_H-H=8 Hz), 6.89 (2H, d, J_FH=8 Hz), 2.39 (6H, s).

Elementaranalyse für C₁₅H₁₂F₂O:

berechnet:C 73,17%; H 4,92% gefunden:C 73,19%; H 4,88%

Beispiel 86 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol 5-yl)äthanol

Zu einer Suspension aus 1,5-Dimethyltetrazol (3,8 g, 39,0 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei -40°C Butyllithium (17,7 ml einer 2,2M Lösung, 39,0 mMol). Man rührt sie 10 Minuten, gibt 4,4′-Di fluor-2,2′-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mMol) zu und rührt die Lösung 3 Stunden. Die Reaktion wird mit 1N Salzsäure gequencht. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert und ergeben 7,5 g der Titelverbindung; F. P. = 186-188°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:

berechnet:C 62,99%; H 5,27%; N 16,27% gefunden:C 63,01%; H 5,34%; N 16,18%

Beispiel 87 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)äthen

Eine Mischung aus 1,1-bis-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (0,5 g, 1,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) wird unter Rückfluß in Toluol (30 ml) 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Diäthyläther (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Man verreibt den Rückstand mit Diäthyläther und erhält 0,3 g der Titelverbindung; F. P. = 120-125°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:

berechnet:C 66,25%; H 4,95%; N 17,17% gefunden:C 66,55%; H 4,92%; N 16,84%

Beispiel 88 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal

Man gibt zu einer Lösung aus 1,1-Bis(4-fluor-2-methyl phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,6 g, 5,0 mMol) in Tetrahydrofuran Butyllithium (2,3 ml einer 2,2M Lösung, 5,0 mMol) bei -70°C. Man rührt 0,25 Stunden und gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol) zu und rührt die Mischung 2 Stunden. Die Reaktion wird mit 1N Salzsäure gequencht und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert: Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergeben 1,0 g der Titelverbindung; F. P. = 135-136°C.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:

berechnet:C 64,41%; H 4,56%; N 15,82% gefunden:C 64,22%; H 4,59%; N 15,50%

Beispiel 89 5,5-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mMol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,75 g, 2,5 mMol) in Benzol (50 ml) wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt und der Rohrückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert. Die Fraktionen die die Substanz mit R_f = 0,9 (1 : 20 (v/v) Methanol-Methylenchlorid) enthalten, werden vereinigt und konzentriert und ergeben 0,8 g der Titelverbindung; F. P. = 75-95°C. MS³: M⁺ = 380;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.52 (1H, d), 7.30-6.67 (7H, m), 5.82 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2.00 (3H, s).

Elementaranalyse für C₂₁H₁₈F₂N₄O:

berechnet:C 66,31%; H 4,78%; N 14,73% gefunden:C 65,76%; H 4,85%; N 14,52%

Beispiel 90 tert-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5- hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-oxo-6,8-nona dienoat

Man gibt zu einer Lösung aus 5,5-Bis(4-fluor-2-methyl phenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,0 g, 2,5 mMol) in Tetrahydrofuran bei -50°C das Dianion des t-Butylacetoacetats (2,5 ml einer 1M Lösung, 2,5 mMol), hergestellt durch Zugabe des t-Butylacetoacetats (4,0 g, 25,0 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (1,0 g 60% Dispersion, 25,0 mMol) in Tetrahydrofuran bei -5°C, anschließendem Abkühlen auf -30°C und Zugabe von Butyllithium (11,4 ml einer 2,2M Lösung, 25 mMol). Man rührt 1,5 Stunden, die analytische DC zeigt den Ausgangsaldehyd an und man gibt weitere 0,5 ml der Dianion-Lösung zu. Die Lösung wird eine weitere halbe Stunde gerührt und mit 1N Salzsäure gequencht. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit Methanol in Methylenchlorid eluiert und ergibt 0,6 g der Titelverbindung; F. P. = 65-72°C.

Elementaranalyse für C₂₉H₃₂F₂N₄O₄:

berechnet:C 64,68%; H 5,99%; N 10,41% gefunden:C 64,50%; H 5,98%; N 10,16%

Beispiel 91 tert-Butyl (±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methyl phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methyl phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gibt man bei -5°C Triäthylboran (6,0 ml einer 1M Lösung; 6,0 mMol) und rührt die Lösung 1 Stunde. Man kühlt sie auf -78°C ab und gibt Natiumborhydrid (0,36 g, 9,0 mMol) und Methanol (2 ml) zu. Man rührt die Mischung bei -78°C 2 Stunden und verdünnt sie mit Hexan (15 ml). Die Mischung wird mit 1N Salzsäure hydrolisiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und die Lösung 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert und ergibt 1,7 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver; F. P. = 75-80°C.

¹H NMR (CDCl₃) w:
7.15-6.60 (7H, m), 6.43 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s);

Elementaranalyse für C₂₉H₃₄F₂N₄O₄:

berechnet:C 64,44%; H 6,34%; N 10,37% gefunden (korr. auf 0,28% H₂O):C 64,14%; H 6,41%; N 10,16%

Beispiel 92 Natrium (±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol -5-yl)-6,8-nona dienoat

Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methyl phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat (1,65 g, 3,05 mMol) in Äthanol (50 ml) gibt man Natronlauge (3,05 ml einer 1N Lösung, 3,05 mMol) und rührt die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden und bei 50°C 1 Stunde. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und ergibt 1,3 g der Titelverbindung, welche ungefähr 1 Mol Wasser zu enthalten scheint; F. P. = 215-225°C (Zers.)

Elementaranalyse für C₂₅H₂₅F₂N₄O₄ NaH₂O:

berechnet:C 57,26%; H 5,19%; N 10,69% gefunden:C 57,30%; H 5,20%; N 10,00%

Beispiel 93 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetra zol -5-yl)äthanol

Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (4,6 g, 4,7 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei -50°C Butyllithiumlösung (21,4 ml einer 2,2M Lösung, 4,7 mMol). Man rührt 10 Minuten, gibt eine Lösung aus 2,2′-Difluor-4,4′-dimethylbenzophenon in Tetrahydrofuran (15 ml) zu. Man rührt die Lösung 2,5 Stunden und während dieser Zeit läßt man die Lösung -10°C warm werden. Die Reaktion wird durch Zugabe von 1N Salzsäure gequencht. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und aus i-Propylacetat kristallisiert und ergibt 8,0 g der Titelverbindung; F. P. = 150-151°C. MS: M⁺ = 344.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:

berechnet:C 62,79%; H 5,27%; N 16,27% gefunden:C 62,84%; H 5,23%; N 16,28%

Beispiel 94 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-äthen

Eine Suspension aus 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (7,3 g, 21,0 mMol) in Toluol (200 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäure (3 g) vermischt und die Mischung wird unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wird die Mischung mit Diäthyläther verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mit i-Propyläther verrieben und ergibt die Titelverbindung; F. P. = 58-60°C.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:

berechnet:C 66,25%; H 4,95%; N 17,17% gefunden:C 66,27%; H 4,94%; N 16,93%

Beispiel 95 3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-2-propenal

Zu einer Lösung aus 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-äthen (1,6 g, 5,0 mMol) in Tetrahydroform (20 ml) gibt man bei -78°C Butyllithium (2,3 ml einer 2,2M Lösung, 5 mMol). Man rührt 15 Minuten, gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol) zu und rührt die Lösung unter Abkühlung 2 Stunden. Die Reaktion wird mit 1N Salzsäure gequencht und die Mischung mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird aus i-Propylacetat kristallisiert und ergibt 0,66 g der Titelverbindung; F. P. = 154-155°C.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:

berechnet:C 64,41%; H 4,56%; N 15,82% gefunden:C 64,44%; H 4,63%; N 15,58%

Beispiel 96 5,5-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

Eine Lösung aus 3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (1,35 g, 3,8 mMol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,16 g, 3,8 mMol) und Benzol wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert. Die Fraktionen, die die Substanz enthalten mit R_f = 0,9 (Methanol-Methylenchlorid; 1 : 20 (v/v)), werden vereinigt und konzentriert und ergeben 1,3 g der Titelverbindung. F. P. = 88-108°C.

Elementaranalyse für C₂₁H₁₈F₂N₄O:

berechnet:C 66,31%; H 4,78%; N 14,73% gefunden:C 66,34%; H 4,96%; N 14,37%

Beispiel 97 tert-Butyl 9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung aus 5,5-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)- 4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,3 g, 3,4 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gibt man bei -50°C das Dianion des t-Butylacetoacetats (3,4 ml einer 1M Lösung, 3,4 mMol). Man rührt 2 Stunden, gibt weitere 0,7 ml der Dianion-Lösung zu und rührt die Lösung eine weitere Stunde. Die Reaktion wird mit 1N Salzsäure gequencht und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird mittels einer Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert und ergibt 1,3 g der Titelverbindung; F. P. = 55-63°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.05-6.53 (7H, m); 5.28 (1H, dd), 4.60 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.05 (1H, bs), 2.69 (2H, d), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.45 (9H, s).

Elementaranalyse für C₂₉H₃₂F₂N₄O:

berechnet:C 64,68%; H 5,99%; N 10,41% gefunden (korr. um 0,21% H₂O):C 64,33%; H 6,07%; N 10,21%

Beispiel 98 t-Butyl (±)-erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona dienoat

Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(2-fluor-4-methyl phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadienoat (1,3 g, 2,4 mMol) in Tetrahydrofuran gibt man bei -5°C Triäthylboran (3,1 ml einer 1M Lösung, 3,1 mMol). Man rührt bei -5°C 1 Stunde, kühlt die Lösung auf -75°C ab und gibt Natriumborhydrid (0,2 g, 4,8 mMol) und Methanol (1 ml) zu. Man rührt bei -75°C 2 Stunden, verdünnt die Mischung mit 10 ml Hexan und hydrolisiert mit 1N Salzsäure im Überschuß. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und ergibt 0,6 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver. F. P. = 73-77°C.

Elementaranalyse für C₂₉H₃₄F₂N₄O₄:

berechnet:C 64,44%; H 6,34%; N 10,37% gefunden:C 64,07%; H 6,45%; N 9,78%

Beispiel 99 Natrium (±) -erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona dienoat

Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(2-fluor-4-methyl phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat (0,6 g, 1,1 mMol) in Äthanol (20 ml) gibt man Natronlauge (1,1 ml einer 1N Lösung, 1,1 mMol) und rührt die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden und bei 50°C 1 Stunde. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und ergibt 0,44 g der Titelverbindung, welche ungefähr 1 Mol Wasser zu enthalten scheint; F. P. = 200-205°C (Zers.)

Elementaranalyse für C₂₅H₂₅F₂N₄O₂ NaH₂O:

berechnet:C 57,26%; H 5,19%; N 10,69% gefunden:C 57,00%; H 5,27%; N 10,05%

Beispiel 100 Natrium (3R,5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat A. (1S)-2-Hydroxy-1,2,2-triphenyläthyl (3S)-7,7-bis- (4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)hepta-4,6-dionat

Eine Lösung aus Di-i-propylamin (5,33 ml, 3,85 g, 38,1 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit Butyllithium (15,2 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 38 mMol) behandelt; die Mischung läßt man während 15 Minuten auf 23°C erwärmen. Diese Lösung wird auf -78°C abgekühlt und zu einer Suspension aus (S)-(-)-1,2,2-Triphenyl-2-hydroxyäthylacetat (5,07 g, 19,2 mMol) (hergestellt gemäß dem Verfahren, beschrieben in Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984)) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei -78°C gegeben. Die entstandene orange Lösung wird auf -78°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (8 g, 22,73 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt. Man rührt bei -78°C 20 Minuten, die Reaktion wird mit 2N HCl (80 ml) gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 30% (v/v) Äthylacetathexan als Elutionsmittel verwendet werden, um 9,4 g (90% basierend auf dem chiralen Acetat) der Titelverbindung zu erhalten. [α ]_D = -41,1° (c = 1,16; CH₂Cl₂).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:
7.45-6.80 (m, 23H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.15 (dd, J=15.6 Hz, J′=5.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 0.3H Neben-Diastereoisomer), 3.65 (s, 2.7H Haupt-Diastereoisomer, 2.29 (m, 2H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ:
194.01, 170.16, 169.32, 163.64, 163.16, 160.36, 159.90, 153.00, 147.77, 145.95, 145.09, 144.50, 138.00, 136.88, 136.42, 135.40, 133.04, 132.28, 131.76, 131.00, 128.54, 127.38, 127.05, 126.61, 126.44, 125.74, 121.40, 115.94, 115.60, 115.40, 115.06, 78.74, 78.36, 67.50 (Neben-Diastereomer), 66.75 (Haupt-Diastereomer), 59.67, 41.97, 33.47, 20.68, 14.01.

B. Methyl (3S)-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)hepta-4,6-dienoat

Zu einer Lösung des Triphenylesters, hergestellt in Stufe A (9,4 g, 13,74 mMol) in trockenem Methanol (40 ml) gibt man eine Lösung aus Natriummetall (2,1 g, 91 mMol) in trockenem Methanol (300 ml) und rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 23°C. Die Reaktion wird mit 2N 75905 00070 552 001000280000000200012000285917579400040 0002003805801 00004 75786 HCl (100 ml) gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei als Lösungsmittel 40% (v/v) Äthylacetat-Hexan verwendet wird, um 4,08 g (70%) der Titelverbindung zu erhalten. [α ]_D = +28,94° (c = 0,85; CH₂Cl₂).

Beispiel 101 Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat

Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (10 g) in 100 ml getrocknetem Tetrahydrofuran und 20 ml Hexamethylphosphoramid wurden bei -78°C (Trockeneis/Aceton) unter einer Argonatmosphäre 50 ml (1,2 Äquivalente) n-Butyllithium (2,5M in Hexan) hinzugefügt. Die Deprotonierung von 1,5-Dimethyltetrazol wurde bei -78°C 40 min lang und dann bei -20°C 30 min lang durchgeführt. Die Lösung des Anions wurde erneut auf -78°C abgekühlt und dann über eine Kanüle in einem Zeitraum von 45 min in eine kalte (-78°C) Lösung von 12 ml Ethylchloroformat in 50 ml Tetrahydrofuran überführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger 2N HCl sowie einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der aus dem organischen Extrakt erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Flashchromatographie gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 4 g des Produkts erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan weitergereinigt, wobei 3,52 g (21%) der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 64-66°C.

Elementaranalyse für C₆H₁₀N₄O₂:

berechnet:C 42,35%; H 5,92%; N 32,92% gefunden:C 42,40%; H 5,98%; N 33,15%

Beispiel 223 Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenoat

Ein Gemisch aus Titantetrachlorid (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (2 ml) wurde zu 15 ml Tetrahydrofuran bei -78°C und unter einer Argonatmosphäre hinzugegeben. Die Suspension wurde bei -78°C 30 min lang gerührt, bevor 0,2 g 4,4′-Difluorbenzophenon hinzugefügt wurden. Nachdem weitere 30 min gerührt worden war, wurde eine Lösung von 0,15 g Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat in 1 ml trockenem Pyridin tropfenweise hinzugegeben. Die dunkle, bräunliche Suspension wurde bei -78°C 15 min lang gerührt und dann auf 0°C erwärmt, wobei sich eine dicke Paste bildete. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen, bevor es in Wasser gegeben wurde. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, wobei das Rohprodukt anfiel. Analytische TLC, 5mal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan entwickelt, zeigte das gewünschte Produkt bei R_f = 0,3. Reinigung durch präparative Chromatographie auf zwei 20 × 20 cm² 0,25 mm TLC-Platten, zweimal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan entwickelt, ergab die Titelverbindung, die identisch mit der Verbindung aus Beispiel 3, Stufe A, war.

Beispiel 103 Erythro-9,9-bis-(fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure-hydrat A. 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal

Eine Mischung von 448 g (1,37 mol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal und 445 g (1,46 mol) Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in 5,5 l Toluol wurde unter Rühren auf 55°C erwärmt. Nach Abschalten der Heizquelle stieg die Temperatur auf 62°C an. Nach 20 min wurde wiederum erwärmt und 60°C 30 min lang gehalten. Analytische TLC (50% Ethylacetat in Hexan) zeigte das Ende der Reaktion. Lithiumbromid (128 g; 1,47 mol) wurde hinzugefügt und das Gemisch bei 60°C 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 900 ml kochendem absolutem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 900 ml Hexan langsam hinzugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur und 2 h bei Gefrierschranktemperatur wurde das Gemisch filtriert, wobei 418 g (86,6%) der Titelverbindung ausgebeutet wurden; Fp = 161-165°C.

Elementaranalyse für C₁₉H₁₄N₄F₂O:

berechnet:C 64,77%; H 4,00%; N 15,90% gefunden:C 64,94%; H 3,97%; N 15,82%

B. tert.-Butyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Eine Lösung von 144 g (0,91 mol) tert.-Butylacetoacetat in 400 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 1,5 h zu einem Gemisch von 44,0 g (1,10 mol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 100 ml Hexan und 500 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C hinzugegeben. Nach dieser Zugabe wurde dieses Gemisch 2,3 h lang gerührt. Eine 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (360 ml; 0,91 mol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h hinzugefügt. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C wurden 200 g (0,57 mol) des in Stufe A synthetisierten Aldehyds in einer Portion zugegeben und die Temperatur stieg auf 20°C an. Nach 1stündigem Rühren in einem Eis/Wasser-Bad, wurden über 1 h verteilt 1200 ml einer 10%igen wäßrigen Salzsäure hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit 2 × 300 ml Wasser und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Die dabei erhaltene Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung wieder eingesetzt.

C. tert.-Butyl-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,6- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Das Produkt aus Stufe B wurde in 1 l Tetrahydrofuran gelöst und mit 908 ml (0,908 mol) 1,0M Triethylboran in Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 45 min verteilt, versetzt. Luft wurde 5 min lang in die Lösung geblasen, wodurch eine heller gefärbte Lösung erzeugt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf -74°C abgekühlt und mit 4,0 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 15 min erfolgt eine weitere Zugabe von 32,0 g (36,0 g total; 0,951 mol) Natriumborhydrid. Nach 1stündigem Rühren wurden 540 ml Methanol vorsichtig über einen Zeitraum von 1,5 h hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 540 ml einer wäßrigen Salzsäure verdünnt und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (200 ml) wurde hinzugefügt und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das wäßrige Gemisch wurde mit 2 × 500 ml Methylenchlorid extrahiert, vereinigt und mit 2 × 400 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Die dabei erhaltene Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

D. Erythro-9,9-bis-(fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure-hydrat

Das Produkt aus Stufe C wurde in 1 l 95% Ethanol gelöst, mit 1 l 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt und bei Raumtemperatur 60 h lang gerührt. Dieser Ansatz wurde mit 2 l Wasser verdünnt und dann mit 2 × 800 ml Hexan sowie 2 × 800 ml Diethylether gewaschen. Zu der gerührten wäßrigen Phase wurden tropfenweise 1,04 l 1N Salzsäure über einen Zeitraum von 4 h hinzugefügt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 245 g (91%) der Titelverbindung als Monohydrat ausgebeutet wurden; Fp = 111-120°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₂₃H₂₂F₂N₄O₄ · H₂O:

berechnet:C 58,22%; H 5,10%; N 11,81%; H₂O 3,80% gefunden:C 59,28%; H 5,12%; N 11,53%; H₂O 3,02%

Eine Probe wurde aus 50% wäßrigem Methanol umkristallisiert. Die Lösung wurde bei 74°C langsam abgekühlt und angeimpft. Nach 16stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die festen Bestandteile abfiltriert, mit 50% wäßrigem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; Fp = 107-115°C. Dieses Produkt wurde aus 90%igem wäßrigem Ethylacetat umkristallisiert. Die Lösung wurde bei Rückflußtemperatur langsam abgekühlt und bei 50°C angeimpft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 16 h wurde der feste Rückstand isoliert, mit kalter wäßriger Ethylacetatlösung gewaschen und luftgetrocknet, wonach die Titelverbindung erhalten wurde; Fp = 122-128°C (Zersetzung).

Beispiel 104 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer heißen Lösung von Erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadien carbonsäure-hydrat (20,0 g; 42 mmol) in 200 ml 2-Propanol 3,0 g Kaliumhydroxid in 50 ml 2-Propanol hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml 2-Propanol aufgenommen, gekühlt und das Lösungsmittel dekantiert. Der Rückstand wurde dann in 100 ml 2-Propanol aufgelöst, auf Rückflußtemperatur erhitzt und gerührt, während die Lösung allmählich auf Umgebungstemperatur abkühlte. Nach 3 h wurden die festen Bestandteile abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Produkt wurde pulverisiert und bei 82°C im Hochvakuum 16 h lang getrocknet, wodurch 10,5 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 131-145°C (Erweichen bei 127°C).

Elementaranalyse für C₂₃H₂₁N₄O₄F₂K · 3 H₂O:

berechnet:C 55,26%; H 4,36%; N 11,21%; H₂O 1,08% gefunden:C 55,44%; H 4,47%; N 11,05%; H₂O 1,38%

Beispiel 105 Trans-6-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Methode A

Eine Mischung von 308 g (0,649 mol) der in Beispiel 103 hergestellten Säure und 149 g (0,724 mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 6,2 l Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 h wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dieser Rückstand, aufgenommen in 500 ml Toluol, wurde mit einem ähnlichen Rückstand in 500 ml Toluol, erhalten aus einem zweiten Experiment unter Verwendung von 310 g der Säure aus Beispiel 103 und 148 g Dicyclohexylcarbodiimid, vereinigt. Die vereinigten Lösungen wurden mit 1 l Toluol verdünnt und auf 60°C erwärmt. Nachdem die angeimpfte Mischung 5,5 h lang gerührt worden war, wurde der Rückstand abfiltriert, mit 300 ml Toluol gewaschen und luftgetrocknet. Von der Titelverbindung wurden 446 g (78,2%) ausgebeutet; Fp = 146-148°C.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃:

berechnet:C 63,01%; H 4,60%; N 12,78% gefunden:C 62,93%; H 4,81%; N 12,78%

Methode B

Eine Mischung von 4,3 g der in Beispiel 103 synthetisierten Säure in 40 ml Toluol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und das entstehende Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt. Nach 5 h wurde das Produkt abfiltriert, mit Toluol gewaschen und luftgetrocknet. Es entstanden 3,5 g der Titelverbindung; Fp = 151-154°C.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃:

berechnet:C 63,01%; H 4,60%; N 12,78% gefunden:C 62,78%; H 4,64%; N 12,72%

Beispiel 106 Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H- tetrazol-5-yl]-2-propenoat

Zu einer Lösung von 0,64 g (16 mmol) 50% Natriumhydrid in 7,5 ml getrocknetem Dimethylformamid wurden 4,7 g (16 mmol) Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2- propenoat hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Zu der entstandenen Lösung wurden 5,7 g (18 mmol) Bromtriphenylmethan hinzugegeben und das Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser auf 200 ml verdünnt und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach 6,1 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 161-162°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₃₇H₂₈F₂N₄O₂:

berechnet:C 74,24%; H 4,72%; N 9,36% gefunden:C 74,31%; H 4,74%; N 9,63%

Beispiel 107 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-2-propenol

Zu einer gerührten Lösung von 3 g (5 mmol) Ethyl-3,3-bis-(4- fluorphenyl)-2-[2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-2- propenoat in 50 ml Methylenchlorid wurden bei -70°C 10 ml (15 mmol) einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1,5M in Methylenchlorid) hinzugefügt und die Lösung 3 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 2,1 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 176-178°C.

Elementaranalyse für C₃₅H₂₆F₂N₄O:

berechnet:C 75,53%; H 4,71%; N 10,07% gefunden:C 75,75%; H 4,57%; N 10,22%

Beispiel 108 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-2-propenal

Zu einer Lösung von 2,2 g (4,0 mmol) 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol in 100 ml Methylenchlorid wurden 7 g aktiviertes Mangandioxid hinzugefügt. Nachdem das daraus resultierende Gemisch 20 h lang gerührt worden war, wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde; Fp = 208°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₃₅H₂₄F₂N₄O:

berechnet:C 75,81%; H 4,37%; N 10,11% gefunden:C 73,56%; H 4,44%; N 9,54%

Beispiel 109 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol- 5-yl]-2,4-pentadienal

Zu einer Lösung von 1,75 g (3,15 mmol) 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal in 50 ml getrocknetem Benzol wurden 0,96 g (3,15 mmol) Triphenylphosphoranylidin-acetaldehyd zugegeben und die Lösung 96 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxid (Alcoa Chemicals, Grade F-20) mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Nach Konzentration der entsprechenden Fraktionen wurden 0,95 g der Titelverbindung erhalten; Fp = 122-124°C.

Elementaranalyse für C₃₇H₂₆F₂N₄O:

berechnet:C 76,54%; H 4,52%; N 9,65% gefunden:C 75,84%; H 4,86%; N 9,46%

Beispiel 110 tert.-Butyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-[2- (triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat

Eine Lösung des Dianions von tert.-Butylacetacetat (1,2 ml einer 0,5M Lösung; 0,6 mmol) (nach der Vorschrift von Beispiel 90 synthetisiert) wurde zu einer Lösung von 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenylmethyl-2H-tetrazol- 5-yl]-2,4-pentadienal in Tetrahydrofuran bei -70°C hinzugegeben. Nach einer Rührzeit von 2,5 h bei -70°C wurde die Reaktion mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gequencht. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, die Etherlösung getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Die in öliger Form entstandene Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt. MS: m / e = 738 für (M⁺).

Beispiel 111 Dinatrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat A. tert.-Butyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- 6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung von tert.-Butyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5- hydroxy-3-oxo-8-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- 6,8-nonadienoat (2,8 g; 3,8 mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei 0°C Triethylboran (3,8 ml; 1M Lösung) in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach einer Rührdauer von 0,5 h wurde die Lösung auf -70°C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,4 g; 10 mmol) sowie Methanol (2 ml) hinzugefügt. Nach einer Rührdauer von 3 h bei -70°C wurde die Reaktion mit Wasser gequencht und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der zähe Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die methanolische Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 3,0 g der Titelverbindung als zäher Rückstand ausgebeutet wurden. Der Rückstand wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

B. tert.-Butyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Eine Lösung der in Stufe A synthetisierten Verbindung (0,8 g; 1,08 mmol) in 50 ml Methanol wurde mit 3 ml 1N HCl angesäuert. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Von der Titelverbindung wurden 0,5 g als zäher Rückstand ausgebeutet und in der nächsten Stufe ohne weiteren Reinigungsschritt eingesetzt.

C. Dinatrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Das Produkt aus Stufe B wurde in 50 ml Ethanol gelöst und mit 2 ml (2 mmol) 1N Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 0,45 g der Titelverbindung als trockenes Pulver erhalten wurden; Fp = 100-105°C.

Beispiel 112 Dimethyl-[3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propen-1-yl]-phosphonat

Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-brom-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g; 3,0 mmol) und Trimethylphosphit (0,41 g; 3,3 mmol) wurde 5 min lang auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde überschüssiges Trimethylphosphit im Vakuum unter Bildung eines gelben Rückstands entfernt. Dieser Rückstand wurde aus einem Ethylacetat/Hexan-Gemisch umkristallisiert, wonach die Titelverbindung als reiner weißer Rückstand erhalten wurde; Fp = 140-141°C.

IR (KBr) ν _max:
1604, 1511 cm^-1;

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);

Elementaranalyse für C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P:

berechnet:C 54,29%; H 4,56%; N 13,33% gefunden:C 53,83%; H 4,48%; N 13,50%

Beispiel 113 Methyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung des Phosphonates (0,84 g; 2,0 mmol) (hergestellt in Beispiel 112) wurde ein Äquivalent n-BuLi (2,0 mmol) bei -78°C (Trockeneis/Aceton) hinzugefügt und die entstandene tiefrote Lösung wurde bei -78°C 15 min lang gerührt. Methyl-erythro-3,5-bis-(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo- hexanoat (synthetisiert entsprechend der Vorschrift von P. Kapa, et al. in "Tetrahedron Letters", 2435-2438 (1984) und in US-PS 45 71 428, erteilt am 18. Februar 1986 an P. Kapa) (1,30 g, 2,0 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 24 h lang gerührt. Während dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 ml NH₄Cl gequencht und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und bei vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde mit einer 1M Lösung von Tetra- n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (4 ml) und einigen Tropfen Eisessig 24 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), konzentriert und das entstandene Öl durch Silikagel-Flashchromatographie mit Ethylacetat : Hexan (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 0,284 g (41%) der Titelverbindung in öliger Form erhalten. MS (CI): m / e = 471 für (M + H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.26-6.6 (9H, m), 5.29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1.5 (2H, m).

Beispiel 114 1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-phenyl- ethanol

Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (29,25 g; 0,298 mol) in trockenem THF (400 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (133 ml einer 2,5M Lösung in Hexan; 0,3325 mol) 30 min lang umgesetzt. Das Gemisch wurde bei -78°C 30 min lang umgesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und mit 4-Fluorbenzophenon (50 g; 0,25 mol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei -78°C 30 min lang gerührt und innerhalb von 2 h auf 23°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit CHCl₃ (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines braunen Öls eingedampft. Chromatographische Reinigung mit 20% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (46,3 g; 62%). Fp = 113-114°C (kristallisiert aus EtOAc/Hexan).
MS (CI): m / e = 299 für (M + H)⁺.

IR (KBr)ν _max:
3300 (br), 1605, 1510 cm^-1;

¹H NMR δ:
7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H) 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128.43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25, 114.96, 77.03, 35.82, 33.45 ppm;

Elementaranalyse für C₁₆H₁₅FN₄O:

berechnet:C 64,42%; H 5,07%; N 18,79% gefunden:C 64,32%; H 5,05%; N 18,84%

Beispiel 115 (E)-1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1- phenylethen und (Z)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1- phenylethen

Ein Gemisch von Tetrazolylethanol (3,2 g; 10,74 mmol) (hergestellt in Beispiel 114) und Kaliumhydrogensulfat (800 mg) wurden 30 min lang auf 195°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 100°C wurde Chloroform (30 ml) hinzugegeben und das Gemisch so lange gerührt, bis der größte Teil des Feststoffs gelöst war. Das unlösliche anorganische Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein Gemisch der Titelverbindungen als hellbrauner Feststoff (2,8 g; 93%) erhalten wurde. Kristallisation aus EtOAc/Hexan.
MS (CI): m / e = 281 für (M + H)⁺.

IR (KBr) ν _max:
1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm^-1;

¹H NMR w:
7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H) 3.43 (s, 1.3H) ppm;

¹³C NMR δ:
165.19, 164.58, 161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136.71, 133.99, 133.94, 131.74, 131.62, 130,82, 129.67, 129.29, 128.85, 128.65, 128.38, 115.97, 115.74, 115.66, 115.45, 108.29, 108.15, 33.70 ppm;

Elementaranalyse für C₁₆H₁₃FN₄:

berechnet:C 68,56%; H 4,68%; N 19,99% gefunden:C 68,63%; H 4,77%; N 20,37%

Beispiel 116 (E)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3- phenylpropenal und (Z)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3- phenylpropenal

Eine Suspension des Olefins (20 g; 71,43 mmol) (hergestellt in Beispiel 115) in trockenem THF (200 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (31,5 ml einer 2,5M Lösung in Hexan; 78,75 mmol) versetzt und das resultierende Gemisch bei -78°C 30 min lang gerührt. Ethylformat (6,9 g; 93 mmol) wurde hinzugefügt, das Gemisch bei -78°C 2 h lang gerührt und innerhalb von 1 h auf 23°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) gequencht, das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit 35% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 7,75 g (35%) der Titelverbindung als Aldehydgemisch erhalten.
MS (CI): m / e = 309 für (M + H)⁺.

¹H NMR δ:
9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90 (m, 9H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 2H) ppm;

Beispiel 117 (E),(E)-5-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5- phenyl-2,4-pentadienal

Eine Mischung der gemischten Aldehyde (5,1 g; 16,56 mmol) (hergestellt in Beispiel 116), Formylmethylentriphenylphosphoran (5,05 g; 16,56 mmol) und Benzol (200 ml) wurde zusammen unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit 30% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde als orange-farbener Schaum (4,56 g) erhalten. Fraktionierte Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab die Titelverbindung in Form orange-farbener Kristalle (0,93 g; 17%); Fp = 137-138°C (kristallisiert aus EtOAc/Hexan).
MS (CI): m / e = 335 für (M + H)⁺.

¹H NMR δ:
9.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.35-6.80 (m, 9H), 5.84 (dd, J=7.4 Hz, J′=15.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
192.54, 147.86, 132.09, 131.97, 130.64, 130.41, 128.96, 116.17, 115.87, 33.62 ppm.

Beispiel 118 Äthyl-(E),(E)-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-3-oxonona-6,8-dienoat

Eine Suspension aus Natriumhydrid (175 mg, 80% Dispersion, 5,83 mMol) in trockenem THF (10 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit Äthylacetoacetat (725 µl, 740 mg, 5,69 mMol) behandelt; man rührt bei 0°C 10 Minuten. Man gibt Butyllithium (2,3 ml einer 2,5M Lösung, 5,75 mMol) zu und rührt die Mischung bei 0°C 15 Minuten. Eine Lösung des Aldehyds (860 mg, 2,57 mMol) (hergestellt in Beispiel 117) in trockenem THF (10 ml) wird zugegeben und die Mischung bei 0°C 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch die Zugabe von 2N HCl (30 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Gummi (954 mg, 80%) erhält.
MS (Ci): m / e = 465 für (M + H)⁺;

IR (film) ν _max:
3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm^-1;

¹H NMR δ:
7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.00 (q and br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.

Beispiel 119 Äthyl(±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-dienoat

Eine Lösung des β-Ketoesters (950 mg, 2,045 mMol) (hergestellt in Beispiel 118) in trockenem THF (20 ml) wird mit einer Lösung aus Triäthylboran (2,25 ml einer 1M Lösung in THF, 2,25 mMol) behandelt und 1 Stunde bei 23°C gerührt. Methanol (400 µl) wird zugegeben, die Mischung auf -78°C gekühlt und mit NaBH₄ (200 mg, 5,26 mMol) behandelt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung durch die Zugabe von 2N HCl gequencht und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei 60% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Gummi erhält (330 mg, 35%); MS (CI): m / e = 467 für (M + H)⁺;

IR (KBr)ν _max:
3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm^-1;

¹H NMR δ:
7.30-6.80 (m, 9H), 6.70 (dd, J=1.0 Hz, J′=15.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=5.9 Hz, J′=15.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (br m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J=6.1 Hz, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36, 129.82, 129.46, 128.67, 128.47, 127.29, 121.05, 115.74, 115.45, 71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56, 14.13 ppm.

Beispiel 120 Natrium (±)-(E),(E),-erythro-9-(4-fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8- dienoathydrat

Eine Lösung des Dihydroxyesters (160 mg, 0,343 mMol) (hergestellt in Beispiel 119) in EtOH (5 ml) wird mit 1N NaOH (343 µl, 0,343 mMol) behandelt und die entstandene Lösung bei 23°C 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Wasser (2 ml) gelöst und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff erhält (155 mg); F. P. = 130-137°C.

IR (KBr)ν _max:
3400 (br), 1560, 1510 cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:
7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=5.4 Hz, J′=15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br, 1H), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ:
176.42, 163.42, 153.17, 146.07, 140.03, 139.73, 135.70, 135.64, 132.20, 132.09, 128.72, 128.42, 128.07, 127.98, 124.83, 121.51, 115.51, 115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42 ppm.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₂FN₄O₄Na · H₂O:

berechnet:C 57,75%; H 5,06%; N 11,72% gefunden:C 58,70%; H 5,10%; N 11,16%

Beispiel 121 2(1-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenyläthanol

Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) wird auf -78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 0,227 Mol) behandelt; die Mischung rührt man bei -78°C 30 Minuten. Man gibt Benzophenon (31,1 g, 0,171 Mol) zu, rührt die Mischung bei -78°C 30 Minuten, läßt sie auf eine Temperatur von 23°C kommen und rührt 15 Stunden. Die Mischung wird mit 2N HCl (100 ml) gequencht und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff (10,5 g, 22%) erhält; F. P. = 175-176°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m / e = 281 für (M + H)⁺;

IR (KBr)ν _max:
3300 (br), 1530, 1500 cm^-1;

¹H NMR δ:
7.50-7.20 (m, 1OH), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
152.36, 145.63, 128.16, 127.28, 126.05, 125.94, 77.70, 35.90, 33.76 ppm;

Elementaranalyse für C₁₆H₁₆N₄O:

berechnet:C 68,56%; H 5,76%; N 20,00% gefunden:C 68,62%; H 5,81%; N 20,10%

Beispiel 122 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen

Eine Mischung aus 2(1-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenyl äthanol (2,15 g, 7,68 mMol) und KHSO₄ (300 mg) wird bei 200°C 20 Minuten erhitzt. Die auf 50°C gekühlte Mischung wird mit CHCl₃ (50 ml) verrieben und das organische Lö sungsmittel vom anorganischen Rückstand dekantiert. Durch Verdampfen erhält man die Titelverbindung als einen creme farbenen Feststoff (1,7 g, 85%); F. P.=147-148°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e 0 263 für (M+H)⁺;

IR (KBr) ν _max:
1640, 1500, 1445 cm^-1;

¹H NMR δ:
7.50-7.00(m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.43 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56 ppm.

Analyse für C₁₆H₁₄N₄:

berechnet:C 73,27; H 5,38 N 21,36 gefunden:C 73,25; H 5,43; N 21,43

Beispiel 123 3,3-Diphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal

Eine Lösung aus 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- äthen (3,75 g, 14,29 mMol) in trockenem THF (40 ml) wird auf -78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 15,75 mMol) behandelt; die entstan dene Mischung rührt man bei -78°C 30 Minuten. Äthylformiat (1,5 ml, 18,58 mMol) wird zugegeben und die Mischung bei -78°C 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc (3×30 ml) extra hiert und die vereinigten organischen Schichten werden ge trocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatogaphie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man das Ausgangsmaterial (1,35 g, 36%) und die gewünschte Titelverbindung (1,65 g, 39%) erhält; F. P.=185-186°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (EI):m/e=290 für M⁺;

IR (KBr) ν _max:
1675, 1600, 1445 cm^-1;

¹H NMR δ:
9.66 (s, 1H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
189.45, 167.79, 151.44, 138.35, 136.65, 131.54, 131.34, 130.96, 129.63, 128.71, 123.55, 33.91 ppm.

Analyse für C₁₇H₁₄N₄O:

berechnet:C 70,34; H 4,87; N 19,30; gefunden:C 70,63; H 4,99; N 19,33.

Beispiel 124 (E)-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5,5-bis(phenyl)-2,4- pentadienal

Eine Lösung des Aldehyds (1,33 g, 4,57 mMol) (hergestellt in Beispiel 123) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,5 g, 4,87 mMol) wird unter Rückfluß 24 Stunden in Benzol (50 ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1 g, 71%); MS (CI): m/e=317 (M+H)⁺;

¹H NMR δ:
9.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J=16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=16 Hz, J′=7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm.

Beispiel 125 Methyl (E)-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoat

Man gibt Methylacetoacetat (0,525 ml, 4,87 mMol) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (0,160 g, 80% Dispersion in Mineralöl) in THF bei 0°C und rührt 10 Minuten. Man gibt n-Butyllithium (2,14 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) zu und rührt die Reaktionsmischung 15 Minuten. Diese Lösung gibt man zur Lösung des Aldehyds (1,0 g, 3,2 mMol) (hergestellt in Beispiel 124) in THF bei 0°C und rührt 30 Mi nuten. Man behandelt die Reaktionsmischung mit 2 N HCl (30 ml) und extrahiert sie mit EtOAc (3×15 ml). Man trocknet die organische Schicht mit MgSO₄ und verdampft sie. Der Rohrrückstand wird mit Hexan (3×25 ml) verrieben, dann in THF/CH₃OH (4 : 1, 20 ml) gelöst und mit Triäthylboran (3,2 ml einer 1 M Lösung in THF) behandelt. Luft wird durch die Lösung 10 Minuten geleitet und die Reaktionsmischung für weitere 50 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung auf -78°C gekühlt, mit Natriumborhydrid (120 mg, 3,2 mMol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 M HCl (100 ml) gequencht und mit EtOAc (3×20 ml) ex trahiert. Die organischen Schichten werden mit MgSO₄ ge trocknet und verdampft. Der Rückstand wird in CH₃OH (30 ml) gelöst und 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird ver dampft und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält (470 mg, 33%); MS (CI): m/e=435 (M+H)⁺;

¹H NMR δ:
7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d, J=16 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=16 Hz, J′=6 Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J=6 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm.

Beispiel 126 Natrium-(±)-(E)-erythro-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoathydrat

Der Methylester (470 mg, 1,08 mMol) (hergestellt in Bei spiel 125) wird in Äthanol (10 ml) gelöst und mit 1 N NaOH (1,08 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand gefriergetrocknet, wobei man ein hellgelbes Pulver (500 mg, 100%) erhält; F. P.=145-150°C.

IR ν _max:
3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:
7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J=16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=16 Hz, J′=5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s. 3H), 3.10 (br s, 2H) 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.

Analyse für C₂₃H₂₃N₄O₄Na.H₂O:

berechnet:C 59,99; H 5,47; N 12,17; gefunden:C 59,18; H 5,46; N 10,96.

Beispiel 127 2,2-Bis(4-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) äthen

Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) wird auf -78°C gekühlt, mit n-Butyl lithium (91 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,227 Mol) be handelt und die Reaktionsmischung bei -78°C 30 Minuten gerührt. 4,4′-Dimethoxybenzophenon (41,3 g, 0,171 Mol) wird zugegeben und die Mischung bei -78°C 30 Minuten gerührt; man läßt die Mischung während 2 Stunden auf eine Temperatur von 23°C kommen. Sie wird mit 2 N HCl (100 ml) angesäuert und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc (3×300 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei man einen hellbraunen Feststoff (48 g) erhält, welcher eine Mischung des gewünschten Pro duktes und des anfänglichen Aldoladduktes 1,1-Bis(4-me thoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol darstellt. Diese Mischung wird in Xylol (180 ml) gelöst und unter Rückfluß 1 Stunde mit p-Toluolsulfonsäure in einem Dean- Stark-Apparat erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit Äther (100 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff durch Filtration gewonnen, wobei man die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff (40 g) erhält; F. P.=146-147°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e=323 für (M+H)⁺;

IR (KBr) ν _max:
1605, 1520, 1250 cm^-1;

¹H NMR δ:
7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
160.79, 160.16, 153.29, 133.33, 131.25, 130.32, 129.95, 127.36, 114.14, 113.69, 105.57, 55.40, 55.28, 33.71 ppm.

Analyse für C₁₈H₁₈N₄O₂:

berechnet:C 67,07; H 5,63; N 17,38; gefunden:C 66,93; H 5,63; N 17,05.

Beispiel 128 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pro penal

Eine Lösung des Olefins (4,6 g, 14,29 mMol) (hergestellt in Beispiel 127) in trockenem THF (50 ml) wird auf -78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 15,75 mMol) behandelt; die entstandene Lösung rührt man bei -78°C 30 Minuten. Äthylformiat (1,5 ml) wird zugegeben und die Mischung bei -78°C 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl gequencht und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc (3×30 ml) extrahiert, die ver einigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromato graphie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Elutions mittel verwendet wird und man die Ausgangssubstanz (0,84 g, 18%) erhält. Durch weitere Elution erhält man die gewünschte Titelverbindung (1,78 g, 36%). F. P.=130-131°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e=351 für (M+H)⁺;

IR (KBr) ν _max:
1675, 1605, 1515, 1260 cm^-1;

¹H NMR δ:
9.59 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
189.51, 167.47, 162.59, 161,98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35, 121.05, 114.20, 114.15, 55.80, 55.40, 33.94 ppm.

Analyse für C₁₉H₁₉N₄O₃:

berechnet:C 65,14; H 5,18; N 15,99; gefunden:C 64,96; H 5,22; N 15,75.

Beispiel 129 5,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) penta-2,4-dienal

Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g, 4,86 mMol) in Benzol (100 ml) wird mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,55 g, 5,1 mMol) behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1,35 g, 74%). MS (CI): m/e)=377 für (M+H)⁺:

IR (KBr) ν _max:
1675, 1590, 1510 cm^-1;

¹H NMR δ:
9.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=7.6 Hz, J′=15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
192.89, 161.40, 160.97, 157.91, 153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131,71, 131.65, 131.25, 130.81, 117.21, 114.18, 114.12, 55.49, 55.32, 33.61 ppm.

Beispiel 130 Äthyl-(E)-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoat

Man gibt Äthylacetoacetat (825 µl, 842 mg, 6,48 mMol) zu einer Suspension aus NaH (206 mg, 80% Dispersion, 6,86 mMol) in trockenem THF (20 ml) bei 0°C und rührt die entstandene Mischung bei 0°C 10 Minuten. Man gibt eine Lösung aus n-Butyllithium (2,7 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 6,75 mMol) zu und rührt die Mischung bei 0°C 10 Minuten. Eine Lösung des Aldehyds (1,3 g, 3,46 mMol) (hergestellt in Beispiel 129) in trockenem THF (20 ml) wird zugegeben und die Mischung bei 0°C 15 Minuten gerührt. Nachdem man 2 N HCl zugegeben hat, um die Reaktionsmischung zu quenchen, wird das Lösungs mittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit EtOAc (2×20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1,165 g, 66%).

IR (KBr) n _max:
3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm^-1;

¹H NMR δ:
7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J=6.1 Hz, J′=15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J=6.0 Hz, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34, 113.79, 68.17, 61.47, 55.34, 55.17, 49.94, 49.33, 33.56, 14.09 ppm.

Beispiel 131 Äthyl-(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat

Eine Lösung des β-Ketoesters (1 g, 1,97 mMol) (hergestellt in Beispiel 130) in trockenem THF (50 ml) und Methanol (300 µl) wird mit einer Lösung aus Triäthylboran (2,15 ml einer 1 M Lösung in THF) behandelt und die Mischung bei 23°C 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt und mit NaBH₄ (110 mg, 2,92 mMol) behandelt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung bei -78°C mit 2 N HCl gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rück stand wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3×30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei man die Titelverbindung als helles Öl (136 mg) erhält.

IR (KBr) ν _max:
3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm^-1.

¹H NMR δ:
7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;

¹³C NMR δ:
172.38, 160.16, 159.29, 154.32, 148.92, 138.54, 136.19, 132.81, 132.29, 132.20, 132.11, 131.90, 131.51, 131.22, 128.59, 128.41, 128.36, 118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20, 42.74, 42.14, 41.73, 41.48, 33.50, 14.18.

Beispiel 132 Natrium(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoatdi hydrat

Eine Lösung des Esters (95 mg, 0,196 mMol) (hergestellt in Beispiel 131) in Äthanol (15 ml) wird mit 1 N NaOH-Lösung (196 µl) behandelt und die Mischung bei 23°C 1 Stunde ge rührt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt; der Rückstand wird in Wasser (2 ml) gelöst und gefrierge trocknet, wobei man die Titelverbindung als braunes Pulver (95 mg, 100%) erhält. F. P.=175-180°C.

IR (KBr) ν _max:
3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm^-1;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ:
7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd,J=5.6 Hz, J′=15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10- 1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ:
159.25, 158.80, 153.78, 138.13, 132.75, 131.88, 131.60, 131.42, 131.30, 130.41, 128.68, 128.53, 125.72, 113.74, 113.48, 68.56, 65.89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.

Analyse für C₂₅H₂₇NaN₄O₆.2H₂O:

berechnet:C 55,76; H 5,81; N 10,41; gefunden:C 54,43; H 5,04; N 8,15.

Beispiel 133 Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure methylester

Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% diastereomere Reinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfon säure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird zwischen Diäthyl äther und verdünnter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung ver teilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Nach Umkristallisation aus i-Propyläther erhält man 1,70 g (62%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. F. P.=84-86,5°C.

Als Alternative kann man 0,2 g des festen Natriumcarbonats zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben und die Lösung kräftig rühren. Der Feststoff wird mit Hilfe eines Faltenfilters abfiltriert. Das überschüssige 2,2-Dimethoxypropan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus i-Propyläther umkristalli siert wird.

¹H NMR (CDCl₃) w:
7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (1H, d, J= 15.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J=15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (1H, d, J=15.6, 6.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (1H, m).

Analyse für C₁₇H₂₂O₄:

berechnet:C 70,32; H 7,63; gefunden:C 70,24; H 7.69.

Beispiel 134 Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure

Eine Lösung aus 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan- 4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1 N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wird zum Rückfluß 45 Minuten erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wird die wäßrige Lösung einmal mit Diäthyläther gewaschen und mit 1 N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat/i-Propyläther umkristallisiert, wobei man 7,2 g (90%) der Titelverbindung als farblosen Fest stoff erhält. F. P.=153-155°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.14 (1H, dd, J=16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J=16.0, 7.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J=16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (1H, m).

Analyse für C₁₆H₂₀O₄:

berechnet:C 69,54; H 7,30; gefunden:C 69,20; H 7,33.

Beispiel 135 Aufspaltung der cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3- dioxan-4-essigsäure

Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3- dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 134) wird in einer kochenden Lösung aus Hexan/ Äthanol gelöst, die (1S, 2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol) ent hält. Man läßt die entstandene Lösung sehr langsam auf Raumtemperatur kommen, wobei man 0,21 g (41,4%) eines farblosen chiralen Salzes erhält (die Verwendung diastereomer reiner Impfkristalle wird während der Auf spaltung empfohlen). F. P.=170-171°C.

Die chirale Säure wird durch Aufarbeiten im Sauren (siehe unten) freigesetzt und ihre enantiomere Reinheit (100%) wird bestimmt mittels ¹H NMR, wobei L-Phenyltrifluor methylcarbinol als chirales Lösungsmittel verwendet wird. [α] = +5.45° (c=1, CHCl₃).

Beispiel 136 Cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-essig säure

Das aufgespaltene Salz der cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl ethenyl-1,3-dioxan-4-essigsäure und des (1S,2R)-Ephedrins (6,6 g, 14,9 mMol) (hergestellt in Beispiel 135) wird zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und Diäthyläther verteilt. Die Ätherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄/Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 4,1 g (99,6%) der freien Säure erhält. Diese Säure wird in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst und Ozon wird bei -78°C durch die Lösung gegeben, bis eine tiefblaue Färbung auftritt. Überschüssiges Ozon wird durch Spü lung mit Stickstoff entfernt und das gebildete Ozonid durch Zugabe von CH₃SCH₃ (5 ml) zersetzt; man läßt die Lösung auf Raumtemperatur kommen und läßt sie 16 Stunden stehen. Die Lösung wird unter reduziertem Druck kon zentriert und der Rückstand im i-Amyläther (ca. 100 ml) gelöst. Der Benzaldehyd, der sich während der Ozonolyse gebildet hat, wird mit dem i-Amyläther unter reduziertem Druck azeotrop abdestilliert, wobei man die Titelverbindung erhält.

¹H NMR (CDCl₃) δ:
9.57 (1H, s), 4.40-4.30 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J=16.0, 7.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J=16.0, 6.0 Hz), 1.88-1.83 (1H, m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m).

Beispiel 137 Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- 4-essigsäure

Die rohe chirale Säure (hergestellt im Beispiel 136) wird in trockenem THF (50 ml) gelöst, die entstandene Lösung in einen 3-Hals-Kolben gegeben, der mit Stickstoff gespült und mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist. Nachdem die Lösung kräftig gerührt und auf -78°C abgekühlt worden ist, wird n-BuLi (2,5 M Lösung in Hexan, 5,96 ml) zugetropft. Gegen Ende des Zutropfens wird aus der Lösung eine Sus pension aus weißem, feststoffähnlichem Gel.

Ein weiterer Kolben, der Dimethyl[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]phosphonat (6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 112) in THF (50 ml) enthält, wird unter Stickstoffatmosphäre auf -78°C gekühlt und langsam n-BuLi (2,5 M Lösung in Hexan, 5,96 ml) zugegeben. Man rührt die entstandene rotbraune Lösung 15 Minuten bei -78°C. Man gibt diese Lösung des Phosphonat anions mittels einer Kanüle mit 2 Enden zu der oben er wähnten, kräftig gerührten Suspension bei -78°C, wobei die Suspension das Lithiumsalz der chiralen Säure enthält. Nach der Zugabe rührt man die entstandene braune Lösung bei -78°C 30 Minuten und bei Raumtemperatur 16 Stunden. Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und Äthylacetat ver teilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel (66 : 33 : 1/Di äthyläther : Hexan : Essigsäure) chromatographiert, wobei man 3,80 g der Titelverbindung als gelben Schaum erhält (51,6% insgesamt von dem anfänglichen Ephedrinsalz; Toluol wird verwendet, um die restliche Essigsäure azeotrop abzudestillieren). [α] =+106.1° (c=2,23, CHCl₃).

¹H NMR (CDCl₃) δ:
7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (1H, d, J= 15.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J=15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J=15.9, 7.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J=15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m).

Beispiel 138 Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on

Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essig säure (3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung aus THF (90 ml) und 0,2 N HCl (60 ml) gelöst und man läßt sie 16 Stunden stehen. Die Lösung wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalz lösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und unter re duziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 Stunden in der Anwesen heit von 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinmethyl)carbodiimid-metho- p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Man konzentriert die Lösung unter reduziertem Druck; der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromato graphie an Silikagel (1 : 1/Äthylacetat : Diäthyläther) gerei nigt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan erhält man 1,33 g (40,1%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. F. P.=172-173°C. [α] =+237,8° (c=2,17, CHCl₃).

Beispiel 139 Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat

Zu einer -30°C kalten Lösung aus Methylacetoacetat (41,5 g, 357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithiumdiisopropylamid (476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol). Man kühlt die Lösung auf -78°C, gibt 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol) zu und rührt 10 Minuten bei -78°C und 16 Stunden bei Raum temperatur. Die Lösung wird unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Sirup zwischen 1 N HCl und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Koch salzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und kon zentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silikagel (Diäthyläther : Hexan/2 : 1) gereinigt, wobei man 18,5 g (24,4%) der Titelverbindung als Öl erhält.

¹H NMR für (E) (E)-Isomer (200MHz, CDCl₃) δ:
6.3 (1H, dd, J=14.7, 11.9 Hz), 6.02 (1H, dd, J=14.7, 11.9 Hz), 5.75 (1H, dq, J=14.7, 6.4 Hz), 5.5 (1H, dd, J=18.7, 6.4 Hz), 4.74-4.5 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J= 5.8 Hz), 1.77 (3H, d, J=6.4 Hz).

Beispiel 140 Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat

Zu einer -15°C kalten Lösung aus Methyl-3-hydroxy-5-oxo- 6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) gibt man Triäthylboran (1 M Lösung in THF, 113 ml, 113 mMol) und rührt die Lösung 20 Minuten. Man kühlt die Mischung auf -78°C und gibt NaBH₄ (6 g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml) zu. Man rührt die Lösung kräftig 30 Minuten bei -78°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 1 N HCl und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silikagel (Diäthyläther : Hexan/ 3 : 1) gereinigt, wobei man 7,95 g (42,7% der Titel verbindung als gelbes Öl erhält.

¹H NMR für das (E) (E)-Isomer (360MHz, CDCl₃) δ:
6.18 (1H, dd, J=15.1, 10.4 Hz), 6.00 (1H, dd, J=15.1, 10.4 Hz), 5.69 (1H, dq, J=15.1, 7.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J=15.1, 6.7 Hz), 4.46-4.37 (1H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.74-1.57 (2H, m).

Beispiel 141 Methyl-cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan- 2-acetat

Man gibt Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) zu Cyclohexanon (10 g, 100 mMol) und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine Silikagelsäure ge geben und das Produkt mit Diäthyläther : Hexan (1 : 4) eluiert. Die jeweiligen Fraktionen werden vereinigt, wobei man 3,52 g (33,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.

¹H NMR für das (E) (E)-Isomer (360MHz, CDCl₃) δ:
6.16 (1H, dd, J=15.1, 10.6 Hz), 6.00 (1H, dd, J=15.1, 10.6 Hz), 5.71-5.65 (1H, dd, J=15.1, 6.5 Hz), 5.47 (1H, dd, J=15.1, 6.4 Hz), 4.44-4.39 (1H. m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J=1.54, 7.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J=15.4, 6.5 Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J=6.5 Hz).

Analyse für C₁₇H₂₆O₄:

berechnet:C 69,36; H 8,90; gefunden:C 69,59; H 9,16.

Beispiel 142 Cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essig säure

Methyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxasprio[5.5]undecan-2- acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wird zum Rückfluß in einer Lösung aus 1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) erhitzt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt, die ver bleibende wäßrige Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und mit Diätyläther extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,0 g (55,9%) der Titelverbindung als farblosen Fest stoff erhält. F. P.=144-146,5°C.

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ:
6.18 (1H, dd, J=18.0, 12.5 Hz), 5.72, dq, J=18.0, 7.7 Hz), 5.99 (1H, dd, J= 18.0, 12.5 Hz), 5.48 (1H, dd, J=18.0, 7.6 Hz), 4.45-4.37 (1H, m), 4.37-4.25 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=18.9, 8.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J=18.9, 6.1 Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J=7.7 Hz).

Analyse für C₁₆H₂₄O₄:

berechnet:C 68,54; H 8,62; gefunden:C 68,36; H 8,55.

Beispiel 143 Cis-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure A. 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure

Ozon wird durch eine Lösung aus 4-(1,3-pentadienyl)-1,5- dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2,0 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) bei -78°C gegeben. Nachdem die Lösung eine blaue Farbe bekommen hat, wird Stickstoff durch die Lösung gegeben, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Dimethylsulfid (0,5 ml) wird zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbin dung als viskoses Öl erhält, welches ohne weitere Rei nigung in der nachfolgenden Stufe verwendet wird.

¹H NMR (60 MHz, CDCl₃) δ:
9.57 (1H, s), 4.52-4.14 (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).

B. Cis-4[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]-undecan-2-carbonsäure

Zu einer Lösung aus Dimethyl[3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]phosphonat (1,7 g, 4 mMol) in THF (20 ml) gibt man bei -78°C n-BuLi (1,6 ml, 4 mMol, 2,5 M Lösung in Hexan). Die entstandene braunrote Lösung wird bei -78°C 30 Minuten gerührt. Diese Lösung wird mit einer Kanüle mit 2 Enden zu einer Lösung gegeben, welche 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (hergestellt in Stufe A) in THF (10 ml) enthält und auf -78°C gehalten. Nach erfolgter Zugabe rührt man die vereinigte Reaktionsmischung bei -78°C 1 Stunde und bei Raumtemperatur 4 Stunden. Die Lösung wird dann zwischen 0,5 N HCl und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silikagel (Diäthyläther : Hexan : Essig säure/50 : 20 : 1) gereinigt, wobei man 342 mg (31,9% ins gesamt) der Titelverbindung als gelber Schaum erhält.

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ:
7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (1H, d, J=16.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J=16.0, 5.10 Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J=16.0, 7.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J=16.0, 5.1 Hz), 1.89-1.17 (12H, m).

Beispiel 144 Trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on

Man läßt eine Mischung aus 4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5] undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/0,5 N HCl (1 : 1) 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2×) ge waschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der ent standene Schaum (126 mg) wird in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinmethyl) carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (0,24 g) behandelt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei Äthylacetat als Elutionsmittel verwendet wird. Die jeweiligen Fraktionen ergeben 38 mg (16,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl, welches eine racemische Mischung der Verbindung des Beispiels 7 ist.

Beispiel 145 Methyl-2,2-dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-acetat

Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure methylester (hergestellt in Beispiel 133) wird in Methanol (10 ml) gelöst und Ozon wird durch die Lösung bei -78°C gegeben, bis die Lösung blau wird. Die Reaktionsmischung wird mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu ent fernen; dann wird Dimethylsulfid zugegeben und man läßt die Lösung auf Zimmertemperatur kommen. Die Reaktions mischung wird im Vakuum verdampft und das restliche Öl mittels Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei Diäthyläther : Hexan (3 : 1) als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung erhält.

¹H NMR (360 MHz, CDCl₃) δ:
9.53 (1H, s), 4.40-4.23 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J=15.8, 7.02 Hz), 2.37 (1H, dd, J=15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.35-1.23 (1H, m).

Beispiel 146

Die allgemeinen Verfahren des Beispiels 80, Stufen B, C und D und der Beispiele 112, 137 und 138 werden nachfolgend wiederholt mit der Ausnahme, daß 4,4′-Difluorbenzophenon, verwendet in Beispiel 80, Stufe B, ersetzt wird durch eine äquimolare Menge an

(a) 2,2′,4,4′-tetramethoxybenzophenon
(b) 3,3′,4,4′-tetramethoxybenzophenon
(c) 2,2′,4,4′-tetramethylbenzophenon
(d) 3,3′,4,4′-tetramethylbenzophenon
(e) 3,3′,5,5′-tetramethylbenzophenon
(f) 4′-fluoro-2,4,6-trimethylbenzophenon
(g) 2,2′3,3′,4,4′-hexamethoxybenzophenon
(h) 2,2′4,4′,6,6′-hexamethylbenzophenon
(i) 4′-methoxy-2,5-dimethylbenzophenon
(j) 4′-methoxy-2,4,6-trimethylbenzophenon
(k) 2,2′,4,4′-tetrachlorobenzophenon
(l) 2,2′,5,5′-tetrachlorobenzophenon
(m) 2,2′,6,6′-tetrachlorobenzophenon
(n) 3,3′-dichlorobenzophenon
(o) 4,4′-dichlorobenzophenon
(p) 2,2′-dichloro-4,4′-dimethoxybenzophenon
(q) 2,4-dichloro-4′-trifluoromethylbenzophenon
(r) 2,2′-difluorobenzophenon
(s) 3,3′-difluorobenzophenon
(t) 2,2′-dimethoxybenzophenon
(u) 2,2′-dimethoxy-3,3′-dimethylbenzophenon
(v) 2,2′-dimethoxy-5,5′-dimethylbenzophenon
(w) 2,4-dimethoxy-2′-trifluoromethylbenzophenon
(x) 2,4-dimethoxy-4′-trifluoromethylbenzophenon
(y) 2,4′-dimethoxy-2,4,6-trimethylbenzophenon
(z) 2,2′-dimethylbenzophenon
(aa) 3,3′-dimethylbenzophenon
(bb) 4,4′-dimethylbenzophenon
(cc) 4′-fluoro-2,4-dimethoxybenzophenon
(dd) 4,4′-bis(trifluoromethyl)benzophenon
(ee) 4′-chloro-2,4,6-trimethylbenzophenon
(ff) 4,4′-dibromobenzophenon
(gg) 2,2′-dibromo-4,4′-dimethoxybenzophenon
(hh) 2-chloro-4,4′-dimethoxybenzophenon oder
(ii) 2,2′-dichlorobenzophenone,
wobei man folgende Verbindungen erhält:
(a) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dimethoxyphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(b) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(c) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(d) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,4-dimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(e) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,5-dimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(f) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-fluorophenyl)-4-(2,4,6-trimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(g) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,3,4-trimethoxyphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(h) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(i) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-methoxyphenyl)-4-(2,5-dimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(j) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-methoxyphenyl)-4-(2,4,6-trimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(k) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dichlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(k) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,5-dichlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(l) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,6-dichlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(m) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-chlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(n) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(o) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-chloro-4-methoxyphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
(p) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dichlorophenyl)-4-(4-trifluoro methylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-buta dienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(q) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-fluorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
(r) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-fluorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
(s) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxyphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
(t) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxy-3-methylphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(u) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxy-5-methylphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(v) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(2-trifluoromethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(w) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(4-trifluoromethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(x) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(2,4,6-trimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(z) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methylphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
(aa) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-methylphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
(bb) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-methylphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
(cc) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-fluorophenyl)-4-(2,4-dimethoxy phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(dd) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-trifluoromethylphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(ee) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-chlorophenyl)-4-(2,4,6-trimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(ff) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-bromophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
(gg) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-bromo-4-methoxyphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(hh) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-4-(4- methoxyphenyl-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3- butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, und
(ii) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-chlorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

Beispiel 147 Methyl-N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1-yl]-L- leucinat

Wenn eine Lösung aus trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluor phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on in Tetrahydrofuran mit mindestens einem Äquivalent L-Leucinmethylester (herge stellt in situ aus dem Hydrochloridsalz) behandelt und bis zur Rückflußtemperatur erhitzt wird, so wird dadurch die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 148

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 147 oder des Bei spiels 1 der US-PS 46 78 806 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß der L-Leucinmethylester, der darin verwendet wird, ersetzt wird durch eine äquimolare Menge an

(a) L-serine methyl ester,
(b) L-phenylalanine methyl ester oder
(c) L-tyrosine methyl ester,

wobei man folgende Verbindungen erhält:

(a) methyl N-[9,9-bis (4-fluorophenyl)-3(R),5(S)- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8- nonadien-1-yl]-L-serinat,
(b) methyl N-[9,9-bis (4-fluorophenyl)-3(R),5(S)- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8- nonadien-1-yl]-L-phenylalaninat und
(c) methyl N-[9,9-bis (4-fluorophenyl)-3(R),5(S)- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8- nonadien-1-yl]-L-tyrosinat.

Beispiel 149 N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1-yl]-L-leucin

Wenn eine Lösung der Verbindung von Beispiel 147 in Dioxan-Wasser bei einer Temperatur von ca. 0°C mit 1 N NaOH behandelt wird und nach dem Aufarbeiten angesäuert wird, dann wird dadurch die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 150

Das allgemeine Verfahren des Beispiels 149 oder des Bei spiels 2 in der US-PS 46 78 806 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung von Beispiel 147, welche dort verwendet wird, ersetzt wird durch die Verbindungen von Beispiel 148, wodurch hergestellt wird:

(a) N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1- yl]-L-serin,
(b) N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1- yl]-L-phenylalanin und
(c) N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1- yl]-L-tyrosin.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; tetfür steht, nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, Afür steht; R⁷ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxyniedrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet; Xfür -OH oder =O steht; und R⁸ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy gruppe bedeuten; nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, Afür steht; R⁷ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxyniedrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet; Xfür -OH oder =O steht; und R⁸ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei n für 1 steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel: worin
R¹, R²,
R³, R⁴, R⁵
und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten; Afür steht, R⁷ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und R⁸ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl-erythro-9,9-bis(4- fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-6,8-nonadienoat.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis(4- fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.

7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich das (3R, 5S)-Enantiomer von 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht- toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.

8. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich erythro-9,9-bis(4- fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadiencarbonsäure-Monohydrat.

9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich das (3R, 5S)- Enatiomer von 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure-Mono hydrat.

10. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich Natrium-erythro- 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich das (3R, 5S)- Enantiomer von Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

12. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich Kalium-erythro- 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

13. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich das (3R, 5S)- Enantiomer von Kalium-9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4,4-bis- (4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3- butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

15. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich das (4R, 6S)- Enantiomer von 6-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on.

16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-11,11-bis- (4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-6,8,10-undecatriencarbonsäure oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4,4-bis- (4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,3- butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis- (4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol- 5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9,9-bis-(4-fluor phenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo- 6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis- (4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H- tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl-erythro-9,9- bis-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)- 1H-tetrazol-5-yl]-6-8-nonadienoat.

22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis- (4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht- toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4,4-bis- (4-fluor-3-methylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis- (4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9-9-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2- methoxyethoxy-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadien carbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

28. Verbindung nach Anspruch 27, nämlich das (3R, 5S)-Enantiomer von 9,9-bis-(4-fluor-2-methylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona diencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4,4-bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on.

30. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich das (4R, 6S)-Enantiomer von 6-[4,4-bis-(4-fluor-2-methyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

31. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis-(4-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

32. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

33. Verbindung nach Anspruch 32, nämlich das (3R, 5S)-Enantiomer von 9-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-dien carbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

34. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on.

35. Verbindung nach Anspruch 34, nämlich das (4R, 6S)-Enantiomer von 6-[4-(4-fluorphenyl)-4-phenyl- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetra hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.

36. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

37. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-bis-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

38. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; tetfür steht, nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, R⁷eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl-, (2-Methoxyethoxy)methyl-oder Triphenylmethyl gruppe bedeutet; R⁹eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.

39. Verbindungen nach Anspruch 38 der allgemeinen Formel: worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, R⁷eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet; und R⁹eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.

40. Verbindungen nach Anspruch 39, wobei n für 1 steht.

41. Verbindungen nach Anspruch 40, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; und R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet.

42. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

43. Verbindung nach Anspruch 42, nämlich Ethyl-(5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

44. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich tert.-Butyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

45. Verbindung nach Anspruch 44, nämlich tert.-Butyl-(5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

46. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

47. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Ethyl-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

48. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich tert.-Butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

49. Verbindung nach Anspruch 48, nämlich tert.-Butyl-(5S)-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5- hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nona dienoat.

50. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich tert.-Butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

51. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Ethyl-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-9-phenyl-3-oxo-6,8-nonadienoat.

52. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Methyl-9,9-diphenyl-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

53. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich Ethyl-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.

54. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; tetfür steht, nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, R⁷eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methyl- oder Triphenylmethyl gruppe bedeutet

55. Verbindung nach Anspruch 54 der allgemeinen Formel: worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; nfür eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht, R⁷eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet.

56. Verbindungen nach Anspruch 55, wobei n für 0 steht.

57. Verbindungen nach Anspruch 55, wobei n für 1 steht.

58. Verbindungen nach Anspruch 56, wobei R⁷ eine Methyl gruppe bedeutet.

59. Verbindungen nach Anspruch 57, wobei R⁷ eine Methyl gruppe bedeutet.

60. Verbindungen nach Anspruch 58, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl und Methoxy.

61. Verbindungen nach Anspruch 59, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl und Methoxy.

62. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- propenal.

63. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal.

64. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-propenal.

65. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-2,4-pentadienal.

66. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-bis-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-propenal.

67. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-bis-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-2,4-pentadienal.

68. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-propenal.

69. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-2,4-pentadienal.

70. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-propenal.

71. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-2,4-pentadienal.

72. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H- tetrazol-5-yl]-propenal.

73. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-bis-(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenylmethyl)-2H- tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal.

74. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3- phenylpropenal.

75. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5- phenyl-2,4-pentadienal.

76. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-Diphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-propenal.

77. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-Diphenyl-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-penta dienal.

78. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 3,3-bis-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-propenal.

79. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich 5,5-bis-(4-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetra zol-5-yl)-2,4-pentadienal.

80. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin
R¹ und R⁴jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten; R², R³,
R⁵ und R⁶jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppe bedeuten; R²⁰ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder ein Metallkation bedeutet; und R²¹eine C_1-6-Alkyl-, Hydroxy-C_1-6-alkyl-, Phenyl-C_1-6-alkyl-, Hydroxyphenyl-C_1-6-alkyl-, Amido-C_1-6-alkyl-, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl-, Imidazol-4-yl-C_1-6-alkyl-, C_1-6- Alkylthio-C_1-6-Alkyl- oder Indol-3-yl-C_1-6-alkylgruppe, wobei die Amidoestereinheit L-Konfiguration besitzt, bedeutet.

81. Verbindungen nach Anspruch 80, wobei R²⁰ ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkylgruppe oder ein Metallkation und R²¹ eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-C_1-2-alkyl-, Phenyl- C_1-2-alkyl-, Hydroxyphenyl-C_1-2-alkyl-, Amido-C_1-2-alkyl-, C_1-2-Alkoxycarbonyl-C_1-2-alkyl-, Imidazol-4-yl- C_1-2-alkyl-, C_1-2-Alkylthio-C_1-2-alkyl- oder Indol-3-yl- C_1-2-alkylgruppe, wobei die Amidoestereinheit L-Konfiguration besitzt, bedeuten.

82. Verbindungen nach Anspruch 81, wobei R²¹ eine C_1-4-Alkyl-, Hydroxymethyl-, Phenylmethyl- oder Hydroxyphenylmethylgruppe bedeutet, wobei die Amidoestereinheit L-Konfiguration besitzt.

83. Verbindungen der Ansprüche 1 bis 37 und 80 bis 82 zur pharmazeutischen Anwendung.

84. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 und 80 bis 82, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

85. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 und 80 bis 82 zur Behandlung oder Verhütung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie oder Arteriosclerose.

86. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder IIb: worin R¹ bis R⁷ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem oder zwei Äquivalenten Triphenylphos phoranyliden-acetaldehyd zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R¹ bis R⁷ und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
b) die Ausgangs- oder die Endprodukte aus Stufe (a) mit dem Dianion des Acetoacetatesters zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: oder worin R¹ bis R⁷ und die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe be deutet,
c) den Ketonester aus Stufe (b) reduziert, indem man ihn mit einem trisubstituierten Alkylboran, anschließend mit Natriumborhydrid und schließlich mit Methanol umsetzt und
d) den Esterrest R⁹ durch basische Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel spaltet, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der R⁹ für O^-M⁺ steht, wobei M⁺ ein Kation bedeutet,
e) das aus Stufe (d) erhaltene Produkt ansäuert, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der R⁹ ein Wasserstoffatom bedeutet, und
f) das Produkt aus Stufe (e) durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert, in der A ein Lacton ist.