HU204516B - Process for producing intermediates of tetrazol derivatives for diminishing cholesterol content of blood - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (XIV) általános képiéin vegyületek előállítására; ezek a vegyületek köztitermékként használhatók a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő teírazolszármazékok szintézisében.

Az új köztitermékek (XIV) általános képletében

R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,

R² és R⁵ hidrogénatom,

R³ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, és tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (2-metoxi-etoxi)-metiI-csoport vagy R^7a csoport, ahol

R^7a jelentése üifenil-metil-csoport. í

A (XIV) általános képletű vegyületek körében előnyösek a (XlVa) általános képletű vegyületek, ahol a (XlVa) általános képletben Rj-R⁶ és n jelentési a fenti, és R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport 2 vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport A (XIV) általános képletű vegyületek körében még előnyösebbek a (XTVb) általános képletű vegyületek, ahol a (XTVb) általános képletben

R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 3 atom, fluoxatom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport,

R³ és R⁶ hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

B körben különösen előnyösek azon (XTVb) általá- 3 nos képletű vegyületek, ahol R⁷ jelentése metilcsoport

A (XTV) általános képletű vegyületek körében előnyösebbek továbbá a (XTVc) általános képletű vegyületek, ahol a (XIVc) általános képletben 41

R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóraíom, metilcsoport vagy metoxicsoport és

R³ és R⁶ hidrogénatom vagy metilcsoport, és R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport 4Í

E körben különösen előnyösek azok a (XIVc) általános képletű vegyületek, ahol R⁷ jelentése metilcsoport.

A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben eztkűlőn másképp nem jelezzük) az „1-4 5C szénatomot tartalmazó alkilcsoport”, „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem-elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat jelentenek, ilyen alkilcsoportok például a metil-, 55 etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, amil-, hexilcsoportés más, hasonlók. E csoportok előnyösen 1-4 szénatomot, és legelőnyösebben 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés a 60 jelen leíró részben és az igénypontokban klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban ugyancsak klorid-, bromid- vagy jodid-aníontjelent

A „nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation” kifejezéssel nem toxikus sókra utalunk, ilyenek például az alkáli-fémekkel, mint például a nátriummal vagy káliummal képzett sók, továbbá a kalci1 um-, magnézium-, ammónium-sók, valamint a nem toxikus aminokkal, mint például trialkil-aminokkal, dibenzil-aminnal, piridinnel, N-metíl-morfolinnal, Nmetil-piperidinnel vagy más, karbonsavakkal szokásosan sót képező más aminokkal képzett sók. i Amennyiben külön másképp nem adjuk meg, akkor az „elhidrolizálhatő észtercsoport” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban olyan észtercsoportokat jelöl, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók, és fiziológiás (az élő szervezetben uralkodó) körülményekközött elhidrolízálhatók, ilyen észterek például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-észterek, afenil-metilészterek és a pivaloiloxi-metil-észterek.

A (XIV) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a (fia) és (Hb) általános képletű vegyületek is; ezekben a képletekben

R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metilcsoport,

R² és R⁵ hidrogénatom,

R³ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

R⁷ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (2-metoxi-etoxi)-metíl-csoport vagy R^7a csoport, ahol

R^7a jelentése trifenil-metil-csoporL A (Ha) és (Hb) általános képletű vegyületeket az adott esetben helyettesített (Hl) általános képletű benzofenon-származékokból kiindulva állíthatjuk elő, például olymódon, hogy e vegyületekből aldol-kondenzáciő útján előállítjuk a (IV) általános képletű, négyszeresen helyettesített olefineket ez utóbbiakat az (V) általános képletű tetrazolii-észterekké alakítjuk, majd a tetrazolilcsoportot megalkilezzük. Az így kapott (VI) és (VH) általános képletű vegyületek észtercsoportját redukáljuk, és végül a kapott (VIH) és (IX) általános képletű alkoholokat oxidáljuk. Ezt a reakciósort az A-reakcióvázlattal szemléltetjük.

Az A-reakciővázIatban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, R⁴, R^s, R^ő és R⁷ jelentése a fenti.

Az adott esetben helyettesített, (ΙΠ) általános képletű benzofenon-száimazékokat az általános érvényű és jól ismert Friedel-Crafts-reakcióban állíthatjuk elő, amelyben valamely helyettesített benzol-származékot egy Lewis-sav jelenlétében, például szén-tetrakloridban mint oldószerben, körülbelül 0°C hőmérsékleten alumínium-klorid mint katalizátor jelenlétében viszünk

HU 204 516 Β reakcióba. Nagyszámú helyettesített benzofenon-származék ismeretes, ezek előállítását a szakirodalom leírja, míg számos más ilyen vegyület a kereskedelemben kapható. így például számos (V) általános képletű kiindulási anyagot leírt G. Oláh [Friedel-Crafts and Related Reactions (A Friedel-Crafts-reakció és rokon reakciók), 3. kötet, 1. és 2. rész, Interscience Publishers, New Yoik, 1964, valamint az ott idézett irodalom], A Friedel-Crafts-reakció során keletkezhet a benzofenon-származékok keveréke is, ebben az esetben a keverék összetevőit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét

A (III) általános képletű, megfelelő benzofenonszármazékot ecetsav és valamely más, szerves oldószer, például benzol vagy toluol keverékében mint oldószerben, egy katalizátor, előnyösen β-alanin jelenlétében reagáltathatjuk cián-ecetsav-etil-észterrel. A reakciót az oldószer forrpoütján végezzük, és a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle feltét, vagy valamely más, hasonló berendezés segítségével azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk, és ezt a műveletet mindaddig folytatjuk, míg a (IV) általános képletű, négyszeresen helyettesített olefin képződése be nem fejeződik. Ezután a (IV) általános képletű vegyület nitrilcsoportját az (V) általános képletű heterociklusos vegyület tetrazolil-csoportjává alakítjuk, e célból a (IV) általános képletű vegyületet azido-tributil-sztannánnal reagáltatjuk, mégpedig oldószer nélkül, vagy valamely semleges, szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, az oldószer fonpontján.

Ezután az (V) általános képletű lH-tetrazol-szánmazékokat önmagában ismert módszerekkel, különféle alkilezőszerekkel alkilezhetjük. így például valamely (V) általános képletű lH-tetrazol-szánmazékot egy nem-reakcióképes oldószerben, például benzolban, toluolban, dietiléterben, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy ezek elegyében -30°C és körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten kezelhetünk először egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel, majd ezután egy alkilezőszerrel, például metil-jodiddal, etil-jodiddal, bróm-trifenil-metánnal vagy más hasonlókkal, vagy pedig izobutilénnel egy erős sav, példáu 1 kénsav jelenlétében. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és általában az alkalmazott alkilezőszertől függ. Ez a nem-specifikus alkilezési reakció az izomer alkilezett termékek keverékéhez vezet, amelynek összetevőit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással választhatjuk széf és ily módon a kívánt (VI) általános képletű, 1helyettesített-tetrazol-származékokat, valamint a (VII) általános képletű, 2-helyettesített-tetrazol-származékokat kapjuk.

A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a reakciót egy adott alkilezőszerrel, bizonyos meghatározott körülmények között végezve keletkezhet túlnyomórészt az egyik izomer. így például, ha az (V) általános képletű, ahol

R¹ és R⁴ jelentése para-fluoratom, és

R², R³, R⁵ és R^ö jelentése hidrogénatom, vegyületet izobutilénnel alkilezzük, akkor túlnyomórészt a 2-es helyzetben helyettesített tetrazol-származék keletkezik, amint ezt példa is szemlélteti. Másrészt az alkilezési reakció körülményeit változtathatjuk oly módon, hogy a kívánt (VI) és (VII) általános képletű tetrazol-származékok aránya körülbelül 1:1 és körülbelül 5:1 között változzon. Abban az esetben, ha az R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket kívánunk előállítani, akkor az (V) általános képletű vegyűleteket oly módon alkilezzük, hogy ezáltal egy védőcsoportok például trifenil-metil-csoportot viszünk be. Ekkor túlnyomórészt a 2-es helyzetben helyettesített (VII) általános képletű izomer keletkezik. Ezután a védőcsoport lehasítása útján az R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyülethez jutunk. így a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (VI) és (VII) általános képletű alkilezett termékek egymáshoz viszonyított mennyiségét az alkilezési reakció körülményeivel és a reagensek megválasztásával befolyásolhatjuk.

Ezután a (VI) és (VII) általános képletű tetrazolésztereket együtt, keverék formájában, vagy előnyösen az önmagában ismert módszerekkel végzett szétválasztás után, külön-külön, ugyancsak ismert reakciók sorozatával a (VIII) és (IX) általános képletű alkoholokká alakíthatjuk. Az egyik reakcióút abban áll, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet először egy önmagában ismert módszerrel, például lúgos körülmények között, mint például lítium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid segítségével elhidrolizáljuk. Utána a kapott savat savkloriddá alakítjuk [6. példa a) lépés] oly módon, hogy a savat egy erre alkalmas reagenssel, például diklórmetánban, az elegy forrpontján oxalil-kloriddal reagáltatjuk, majd az így nyert savkloridot egy redukálószrrel, előnyösen tetrahidro-furánban, -78°C hőmérsékleten, lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, és így a (VIII) általános képletű alkoholhoz jutunk. A (IX) általános képletű alkoholokat a (VII) általános képletű észterekből kiindulva, ugyanazzal a reakciósorral állíthatjuk elő, amellyel a (VI) általános képletű észtereket a (VIII) általános képletű alkoholokká alakítottuk. Még előnyösebben eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) és (IX) általános képletű alkoholokat egy lépésben állítjuk elő, mégpedig oly módon, hogy a megfelelő (VI) és (VII) általános képletű észtereket valamely nem redukálható, semleges oldószerben, például diklór-metánban, alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -78 °C hőmérsékleten egy alkalmas redukálószerrel, mint például diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk.

A (VEI) és (IX) általános képletű allil-alkoholok keverékét egy semleges oldószerben, előnyösen diklórmetánban, szobahőmérsékleten egyszerűen oxidálhatjuk valamely szokásos, önmagában ismert oxidálószerrel, például piridínium-klór-kromáttal. Még előnyösebben, a szétválasztott (VIII) és (IX) általános képletű allil-alkoholokat külön-külön is hasonló módon oxidálhatjuk, és ily módon a megfelelő (lla) és (Ilb) általános képletű allil-aldehidekhez jutunk.

A (XIV) általános képletű vegyületek körébe tartoz3

I

HU 204516 Β nak továbbá a (X) és (XI) általános képletű, új aldehidek - ezek előállítását a B-rekacióvázlat szemlélteti -, valamint a (XH) és (ΧΠΙ) általános képletű új aldehidek - ezek előállítását a C-reakciővázIat mutatja be.

A B- és C-ieakcíővázlatban szereplő általános kép- 5 letekben

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a fenti, továbbá R⁷ jelentése lehet R^7a csoport is, ahol

R^7a jelentése trifenil-metíl-csoport így például eljárhatunk a B-reakciővázIattal szem- 10 Iéltetett úton oly módon, hogy valamely (Ha) általános képletű allil-aldehidet egy semleges oldószerben, például benzolban, toluolban, tetrahidro-furánban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy más hasonlókban trifenil-foszforanilidén-aceíaldehiddel reagáltatunk. A reakció hőmér- 15 séklete nem döntő jelentőségű, ezt az átalakítást elvégezhetjük szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten. Az egyszerűség kedvéért e reakciót célszerűen az elegy fonpontján végezzük. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a reakció kö- 20 rülményei és a trifenil-foszforanilidén-acetaldehidnek a (Ha) általános képletű vegyületre számított mennyisége döntő jelentőségű. Ha a Wittíg-reagensnek csak 1 egyenértéknyi mennyiségét vagy ennél csak valamivel többet használunk, viszont a reakció körülményeit 25 (például idő, hőmérséklet, adagolás módja és más hasonlók) nem tartjuk gondosan meghatározott keretek között, akkor a (X) általános képletű dién-aldehid és a (XI) általános képletű írién-aldehid keverékéhez juthatunk. A (X) és (XI) általános képletű aldehidek aránya 30 természíesen az alkalmazott reakciókörülményektől függ. A jelen leírásban megadott 8. példában a (Ha) általános képletű aldehidből kiindulva, a megfelelő (X) és (XI) általános képletű aldehideket körülbelül 9:1 arányban kapjuk. A Wittíg-reakciőt elvégezhetjük sze- 35 Iektív módon is, és a reakcióelegyben levő vegyületeket elválaszthatjuk. E célbői a Witíig-reagensek 1 egyenértéknyinél kisebb mennyiségét használjuk, és így elsősorban a (X) általános képlető dién-aldehid keletkezik. így például, ha a Wittig-ieagensnek csak fél 40 egyenértéknyi mennyiségét használjuk, akkor a kívánt (X) általános képletű dién-aldehidet kapjuk, amelyet reagálatlan (Ha) általános képletű aldehid kísér, ez utóbbit könnyen elkülöníthetjük. A reakciót előnyösen a Wittíg-reagensnek körülbelül 1 egyenértéknyi 45 mennyiségével, meghatározott reakciókörülmények között végezzük, és így a kívánt (X) általános képletű dién-aldehidhez jutunk anélkül, hogy a reakcióban a homológ írién-aldehid - NMR-spektroszkópiai módszerrel kimutatható mennyiségben - is keletkezne. Ha 50 viszont (XI) általános képletű trién-aldehideket kívánunk előállítani, akkora (Ha) általános képletű aldehideket a Wittíg-reagensnek legalább két egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, vagy pedig a (X) általános képletű díén-aldehideket a Wittíg-reagensnek egy to- 55 vábbi egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, és így a (XI) általános képletű trién-aldehidekhez jutunk, így a szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a kívánt (IQ és (XI) általános képletű, ahol n jelentése 1 vagy 2, 60 homológ aldehidek előállítását kívánt esetben oly módon befolyásolhatjuk, hogy a Wittig-ieagensnek meghatározott mennyiségét használjuk, és a reakciót ugyancsak meghatározott körülmények között végezzük.

A (Hb) általános képletű aldehideket a C-reakcióvázlatfal szemléltetett módon, ugyanazon az úton alakíthatjuk át a megfelelő (XII) általános képletű homológ dién-aldehiddé és a (ΧΠΙ) általános képletű triénaldehíddé, ahogyan ezt a fentiekben a (X) és (XI) általános képletű aldehidek előállítására leírtuk. Meg kell jegyeznünk, hogy a B- és C-reakcióvázlatban szereplő vinilóg aldehidek közül egyeseket egyszerűen és könnyen el lehet különíteni, míg más ilyen vegyületek elkülönítése nehezebb. Bizonyos olyan esetekben, ahol az aldehideket a jelen eljárásokban alkalmazott kromatográfiás rendszerekben nehéz volna szétválasztani, az aldehidek keverékét, például a (X) és (XI) általános képletű aldehidek keverékét közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben, ahol a dién- és trién-származékok szétválasztását és elkülönítését kromatográfiás vagy valamely más, szokásos, önmagában ismert módszerekkel egyszerűbben elvégezhetjük.

A (XIV) általános képletű vegyületek átalakítását (I) általános képletű, a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazolszáimazékokká a T/47259 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük:

A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokegységekben adjukmeg. Az olvadáspont-értékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a fonpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton-mágnesesmagrezonancia (1H-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-klorofonnos (CDC1₃), deutero-dimetil-szulfoxídos (DMSO-d₆) vagy deutérium-oxidos (D₂0) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a belső standardként (összehasonlító anyagként) használt tetrametil-szilántől (TMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük:

s=szingulett d=dublett t=triplett q=kvartett m=multíplett dd=dublett dublettje br=széles

v. br=nagyon széles bs=széles szingulett brs=széles szingulett bnn=széles multiplett

HU 204 516 Β

A szén-13 mágneses magrezonancia (13C-NMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero-kloroformos, deuterodimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lockot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a tetrametil-szilántól a csökkentő térerősség irányába halad.

Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm^-1 és 400cm^-1 közötti tartományban vettük fel, a spektrométert egy polisztirol film lóOlcnr¹ hullámszámnál jelentkező abszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm”¹) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intenzitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:

s=erős vs=nagyon erős m=közepes w=gyenge sh=váll.

A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográfia! kombinált négycsatomás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumok felvételéhez használtunk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel.

A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekulaion (M¹) vagy protonált ion (M+H)+.

Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:

a) 2%-os metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés;

b) 2%-os metanolos foszmolibdénsav, majd kobaltszulfát 2%-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés.

Az oszlopkromatográfiás (gyors-kromatográfiás) elválasztásokat üveg-oszlopokba töltött finom eloszlású (32-63 pm szemcseméretű) szilikagél-H-adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszferikus fölött volt eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.

Az ózonnal végzett reakciókhoz egy Welsbach-féle, T-23 jelzésű ózonfejlesztőt használtunk.

Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.

A jelen leírásban a „hexán (izomerkeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta.

A „semleges gázatmoszféra” kifejezés argon- vagy nitrogénatmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg.

1. példa

2-Ciano-3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-propénsav-elilészter

20,0 g (92 mmól) 4,4’-difluor-benzofenon, 11,0 g (97 mmól) cián-ecetsav-etil-észter, katalitikus mennyiségű (0,9 g) β-alanin, 100 ml vízmentes'benzol és 20 ml ecetsav elegyét oly módon forraljuk, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Az első 2 óra során a víz gyorsan elkülönül (0,4 ml térfogatú vizes rész gyűlik össze), de ezután lelassul. Az azeotróp desztíllációt 14 napig folytatjuk. Az ezután elvégzett, analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [Merck-lemezek, rétegvastagság: 0,25 mm, adszorbens: szilikagélF, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegye] két foltot mutat: Rf=0,2 (a kívánt termék) és Rf=0,45 (a kiindulási 4,4’-difluorbenzofenon). A nyers reakcióelegyet kétszer 40 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes mosófolyadékokat kétszer 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során a termék halvány színű, köbös kristályok formájában kikristályosodik. A kapott nyersterméket kiszűrjük, etilacetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd hexán (izomeikeverék) és etilacetát 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, üy módon 16,2 g (hozam: 56,3%) analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-116 °C. IR-spektrum (KBr), nű_max: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm^-1.

^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 1,19 (3H, t J=7,l Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 7,08-7,15 (6H,m), 7,40-7,42 (2H,m).

ⁱ³C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 13,75,62,27, 104,05,116,69,115,53, (d, ^^=22,7 Hz), 115,88 =d VF = 22,7 Hz), 131,64 (d, ³Jc__f=9,1 Hz), 132,66 (d, ³J_c_p=9,l Hz), 134,25,134,31,134,36,164,01 (d, ^1^252,9 Hz), 164,52 (d, ^^254,0 Hz), 166, 65 ppm.

Analízis a C₁₈H₁₃NO₂F₂ képlet alapján: számított: C: 69,01, H: 4,15, N: 4,47;

talált: C: 68,91, H: 4,15, N: 4,62%.

2. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lHdetrazol-5-il)-2-propénsav-elil-észter

Egy 50 ml térfogatú, száraz gömblombikba bemérünk 5,0 g (16,0 mmól) 2-ciano-3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil-észtert, utána 8,0 g (24,1 mmól) azido-tributil-sztannánt [amelyet a Rec. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962) közleményben leírt módszerrel állítunk elő], és végül 2,0 ml tiszta (reagent grade) toluolt. Ezután a heterogén elegyet egy biztonsági védőrács mögött, keverés közben, olajfürdőben forrásig (110 °C) melegítjük. Ennek során a szilárd kiindulási anyag fokozatosan feloldódik, és egy halványsárgás színű, sűrű szirup képződik. A homogén elegyet keve5

HU 204516 Β rés közben 20 érán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) csak a terméket jelzi, Rf=0,26 (hosszan elnyúló folt). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú dietií-étenel hí- 5 gítjuk, és ezt az oldatot beleőntjűk 200 ml telített, vizes kálium-fluorid-oldat és 2 ml 48%-os fluoro-bőrsav erélyesen kevert elegyébe. Röviddel ezután nagytéifogatú csapadék (tribuíil-őn-fluorid, Bu3SnF) válik ki, a hidrolízist 16 órán át folytatjuk. Utána a szuszpenziót 10 szűrjük, és a szűrletet kétszer 100 ml etil-acetáttal kírázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A betöményített oldatból a cím szerinti vegyület kikristályosodik, ily módon 4,54 g (hozam: 15 77%) fehér színű, analitíkailag tiszta terméket kapunk, op.: 159-161 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm¹.

^-NMR-spektrum (CDCi₃), delta: 0,92 (3h, t, 1=7,6 20

Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (IH, nagyon széles).

^I3C-NMR-spektnrm (CDClj, delta: 166,52,163,54 (d, 7^250,7 Hz), 163,46 (d, 7^5=

262,7 Hz), 157,14,136,40,134,74, 25

131,71 ¢,7^67,2 Hz), 131,59 (d, ²Jc-f=66,4 Hz), 115,75 (d, ³J_c_f=18,9 Hz), 115,45 (d, ³Jo-i^18,1 Hz), 62,11,

13,47 ppm.

Analízis a C₁₈H₁₄F₂N4O₂ képlet alapján: 30 számított C; 60,27, H: 4,06, N: 15,50;

talált C: 60,67, H: 3,96, N: 15,72%.

3. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(]-metil-lH-tetrazol-5-il)- 35

2-propénsav-etil-észter és 3,3-bisz~(4~fluor-fenilj2(2-metil-2H-fetrazol-5-il)-2 -propénsav-etil-észter

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- 40

2-propénsav-etil-észter

0,5 g (1,40 mmól) 3,3-bisz-(4-fIuor-feniI)-2-(IH-íetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához argonatmoszférában, 45 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk lOOmg 45 (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió). Az így kapott, szürkés színű szuszpenziót fél órán át 45 °C hőmérsékleten keveq'ük, majd hozzáadunk 1 ml (16,1 mmól) metil-jodidot, és ezután a lombikot gumidugóval lezárjuk. Az alkilezést úgy 50 végezzük, hogy a reakcióelegyet összesen 4 napig 4045 °C hőmérsékleten tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegye, kétszeri futtatási csak két izomeríerméket jelez: 55 Rf=0,l6 (nagyobb mennyiségben jelen levő izomer) és Rf=0,22 (kisebb mennyiségben jelen levő izomer). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel mossuk, és a vizes részt 50 ml dietil-éterrel visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton 60 megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az 1-es és 2-es helyzetben helyettesített tetrazolilcsoportot tartalmazó izomerek aránya a gázkromatográfiás és ¹H-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 5,6:1.

5,0 g, a fent leírt módon kapott nyersterméket (keverék) feloldunk 20 ml forró etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 40 ml fonó hexánt (izomerkeverék). A kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, ily módon színtelen, nagyméretű íűkrisíályok formájában 2,16 g (hozam 52%) cím szerinti vegyületetkapunk, op.: 144-145 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm¹. ^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, 1=7,1 Hz, 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J=7,lHz).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 165,44,163,6 (d, 7^250,7 Hz), 163,4 (d,

70.5=252,9 Hz), 156,85,152,37,135,88, 131,32 (d, ³Jc-p=8,3 Hz), 115,94 (d, ²Ic_f=21,9 Hz), 115,64, (d, 7^22,7 Hz), 61,84,33,76,13,59 ppm.

Analízis a C, qH₁₆F₂N₄0₂ képlet alapján:

C: 61,62, H; 4,35, N: 15,13;

C: 61,63, H: 4,45, N: 15,21%.

b) lépés

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)2-propénsav-etil-észter

Afenti a) lépésben leírt módon végzett átkristályosítás szűrletének maradékát (súlya: 2,0 g), amely a tetrazolgyűrű 1-es, illetve 2-es helyzetében metilcsoportot viselő izomerek körülbelül azonos mennyiségeiből áll, 35 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kristályos terméket hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 117-118 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm¹.

¹H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,4-6,8 (8H, m),

4,20 (3H, s), 4,06 (2H, q, J=7,l Hz), 0,99 (3H, t, J=7,l Hz).

^I3C-NMR-spektmm (CDClj, delta: 167,12,163,02 (d, 7^5=272,6 Hz), 163,03 (d,

7_C_5=225,7 Hz), 162,80,152,59,137,03 (d, ⁴Jc.p=4Hz), 135,96 (d, ⁴Jc.p=3 Hz), 131,94 (d, ³Jc_f=8,3 Hz), 131,08 (d, ³J_c_p=8,3 Hz), 120,48,115,37 (d, 7c_

5=21,9 Hz), 115,26 (d, 7^5=22,7 Hz),

61,41,39,40,13,61 ppm.

Analízis a C₁₉H₁₆F₂N₄O₂ képlet alapján:

számított: C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13;

talált: C: 61,77, H: 4,44, N: 15,38%.

4. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-melil-lH-tetrazol-5-il)2-propénsav

HU 204 516 Β

4,0 g (10,8 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 20 ml metanol és 20 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten (jeges, vizes fürdőben) hozzáadunk 9 ml 3 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatot A hidrolízis egy éjszaka (körülbelül 16 óra) alatt lejátszódik, ennek során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] a kívánt terméket jelzi, Rf=0,00. A nyers reakcióelegyet 10 ml 3 mólos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a szerves anyagot kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:9 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3,8 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-206 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm^-1.

’H-NMR-spektnim (CDC1₃), delta: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).

¹³H-NMR C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 166,57, 163,3 (d, ^0-^249,9 Hz), 163,03 (d, ^0-^=250 Hz), 155,68,152,61,135,58, 134,74,131,75 (d, ³Jof=8>3 Hz), 131,28 (d, ³Jc_p=9,l Hz), 117,115,7 (d, ²Jc_f=22,6 Hz), 115,4 (d, ²JC-f=22,6 Hz), 33,6 ppm.

Analízis a Ci₇H_l2F₂N₄O₂ képlet alapján: számított C: 59,05, H: 3,53, N: 16,37;

talált C: 59,54, H: 3,58, N: 16,27%.

5. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)2-propénsav

A 4. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter helyett 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észtert használunk, ily módon - etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből való átkristályosítás után - lényegében kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 154-155 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm-¹.

¹H-NMR-spektmm (CDC1₃ - DMSO-dJ, delta: 7,337,28 (2H, m), 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H,t,J=8,64Hz), 4,23 (3H, s).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃ - DMSO-d₆), delta:

168,70,163,05 (d, ^^=248,4 Hz), 163,07,162,66 (d, '1^249,9 Hz), 151,81,136,81,136,22,131,83 (d, ³Jc_f=8,3 Hz), 131,20 (d, ³Jc_p=8,3 Hz),

121,04, 115,24 (d, ²J_c_f=21,9 Hz),

115,14 (d, ²Jc_p=21,l Hz) ppm.

Analízis a C₁₇H₁₂F₂N₄O₂ képlet alapján: számított C: 59,65, H: 3,53, N: 16,37;

talált: C: 59,56, H: 3,59, N: 16,36%.

6. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-me}il-lH-tetrazol-5-il)2-propenal

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-melil-lH-leírazol-5-il)2-propenoil-klorid

3,8 g (11,0 mmól) 80 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson megszáiított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metillH-tetrazol-5-il)-5-propénsav 20 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 4 ml (46,0 mmól) tisztított (kalcium-hidridről újra ledesztillált) oxalil-kloridot Utána a reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük, és 2 órán át forraljuk. Ezután az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a fölös oxalil-klorid eltávolítása céljából a maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten, 267 Pa nyomáson, majd ezután 16 órán át 50 °C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

b) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-feml)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)2-propén-l-ol

A fenti a) lépésben leírt módon kapott savkloridot feloldjuk 150 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot aigonatmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott, világosbamás színű oldathoz-78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 ml 1,0 mólos tetrahidro-furános lítiumalumínium-hidrid-oldatot A negyedóra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] csak egyetlen mozgékony foltot mutat, Rf=0,23.

A nyers reakcióelegyet 20 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk. A vizes részt kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,64 g (hozam; 100%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az így kapott nyers allil-alkoholt további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=328 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 3388 (v. br), 1600 (s),

1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm^-1.

’H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, széles), 3,42 (3H, s), 3,75 (IH, széles, D₂0-val kicserélhető).

’H-NMR-spektrum (DMSO-dJ, delta: 7,5-6,9 (8H, m) 5,23 (IH, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.

c) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-melil-lH-teirazol-5-il)·

HU 204516 Β

2-propenal [(az 5124/89 alapszámú bejelentésünk oltalmi körében szereplő eljárás 201533 Ijsz.)]

3,64 g, a fenti, b) lépésben leírt módon előállított, nyers allil-alkohol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, 5 egyszerre hozzáadunk 2,6 g (12,0 mmől) piridfiiiumklór-kromátot Az ezután azonnal elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányű elegyej szerint az elegy körülbelül 50% tennéket (Rf=0,34) 10 tartalmaz a kiindulási anyag (Rf=0,14) mellett Az oxidációt összesen 16 órán át, szobahőmérsékleten végezzük, ezalatt a kiindulási anyag teljesen eltűnik, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat egyetlen tennéket jelez. A nyers, szuszpenzióformájú reakcióelegyet 15 egy szflikagélből készített szűrőágyon átszűrjük, az ágyat etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyével (11), majd ugyanezen két oldószer 20:80 térfogatarányú elegyével (további 11) mossuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, 20 ennek hatására a kívánt tennék kikristályosodik. Hy módon 2,7 g (hozam: 74%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 141-142 °C.

Tőmegspékírum (kémiai ionizáció): m/e=326 (M+H)⁺. 25

IR-spektrum (KBr), nű_max: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s),

850 (s), 750 (s) cm’¹.

^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 9,63 (IH, s), 9,56,9 (8H,m), 3,74 (3H,s). 30 ¹³C-NMR-spekírum (CDC1₃), delta: 188,92,165,44,

164,68 (d, ^0.^=254,4Hz), 164,10 (d, ^0.^=255,9 Hz), 151,34,134,31,133,77 (d, ³Jc_f=8,3 Hz), 132,69,132,23 (d, ³Jc_f=7,5 Hz), 123,70,116,26 (d, 35 ²Jo-f=21,9 Hz), 116,18 (d, ²Jo-f=22,7 Hz), 34,10 ppm.

Analízis a C₁₇H₁₂F₂N₄O képlet alapján: számított C: 62,58, H: 3,71, N: 17,17;

talált C: 63,41, H: 3,85, N: 16,98%. 40

7. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-melil-2íí-teírazol-5-il)2-propenal

A 6. példa a), b) és c) lépésében leírt általános 45 módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 6. példa a) lépésében alkalmazott 3,3-bisz-(4-fIuor-fenrl)2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav helyett a jelen példában az 5. példában leírt módon előállított 3,3bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-teírazoI-5-il)-2-pro- 50 pénsavből indulunk ki. Ily módon mézgaszerű, szilárd anyag fomrájában 76%-os összhozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=326 (M+H)⁺. 55

IR-spektrum (KBr), nű_max: 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s9,1156 (s),

838 (s), 752 (s) cm’¹.

^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 9,65,7,34-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,01- 60

6,96 (2H, m), 6,88 (2H, ti J=8,4Hz), 4,29 (3H, s).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 190,08,164,30 (d, ^0^254,4 Hz), 163,5 (d, ^0.^=252,17 Hz), 163,20,161,37,

135,55,133,49,133,66 (d, Vf=7,6 Hz), 132,38 (d,³Jc_F=9,l Hz), 131,40,127,54, 115,86, (d, ¹J_c_f=26,4Hz), 115,57 (d, ²Jo.f=28,7 Hz), 39,55 ppm.

Analízis aC₁₇H₁₂F₂N₄O képlet alapján;

számított C: 62,58, H: 3,71, N: 17,17;

talált: C: 62,27, H: 4,22, N: 15,83%.

8. példa

5f-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-(l-melü-lH-telrazol-5-il)-2,4-pentadienal

0,70 g (2,1 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-íI)-2-propenal és 0,72 g (2,5 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehíd vízmentes elegyéhez argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 20 ml vízmentes benzolt A kapott szuszpenziót argonatmoszférában fonpontig melegítjük, és a reakciót fél órán át az elegy fonpontján folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányű elegye, négyszeri futtatás] szerint az elegy csak a terméket tartalmazza, Rf=0,15. A nyers reakcióelegyet felöntjük egy hexánnal telített szilikagél oszlopra. A kívánt terméket etil-acetát és hexán (izomerkeveiék) 20:80 térfogatarányú elegyével (1,51) eluáljuk, ily módon a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes, cím szerinti vegyületet kapunk, súlya: 0,67 g, hozam: 89%.

^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 9,53 (IH, d, J=7,5 Hz), 7,47 (IH, d, J=15,7 Hz), 7,4-8,8 (m), 5,80 (IH, dd, J=7,4 Hz), J2=15,7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,l Hz), 3,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz) ppm.

Ennek a terméknek a 300 MHz-nél felvett Hl-NMRspektruma azt mutatja, hogy körülbelül 10%-uyi mennyiségű 7,7-bisz-(4-fIuor-feniI)-6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4,6-heptatrienaIt mint mellékterméket tartalmaz, amelyet egyszerű módszerekkel nem lehet eltávolítani. A fent leírt módon kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

9. példa

5ő-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-(2-meíil-2H-leirazol-5-il)2,4-pentadienal

A 8. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 8. példában alkalmazott

3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metiI-lH-tetrazol-5-il)-2propenal helyett a jelen példában 0,67 g (2,10 mmól), a

7. példában leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenalt 0,64 g (21,0 mmől) trifenil-foszforanilidén-acetaldehiddel reagáltatunk, ily módon 0,66 g (hozam: 90,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 9,57 (IH, d, J=6,8

HU 204 516 Β

Hz), 7,50 (IH, d, J=16,5 Hz), 7,3-6,8 (8H, m), 5,94 (IH, dd, j=6,8,16,5 Hz), 4,30 (3H, s) ppm.

10. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észier és 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l-melil-etil)-2H-letrazol-5-il]-2-propénsav-eiil-észter

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-( 1 -me1il-elil)-2H-letrazol-5-il]-2-propénsav-elil-észter

2,6 g (7,3 mmól), a 2. példában leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 20 ml vízmentes NJN-dimetil-formamiddal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten, száraz jeges-acetonos hűtőfürdőben, argonatmoszférában hozzáadunk 0,44 g nátrium-hidridet (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 11,0 mmól), majd ezután az elegyhez egyszerre hozzáadunk 2,0 ml (20,0 mmól) reagenstisztaságú 2-jód-propánt. A sűrű reakcióelegyet fél órán át argonatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten keveqük, majd lassan, körülbelül 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, egyszeri futtatás] egyetlen foltot jelez, Rf=0,86. Ezután a fehér színű szuszpenziót 40 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd hozzáadunk 20 ml etil-acetátot. A vizes részt kétszer 20 ml etil-acetáttal mossuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 8:92 térfogatarányú elegye, négyszeri futtatás] két foltot jelez, az Rf-értékek: 0,38 és 0,49. A kívánt termékeket szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk meg, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 8:92 arányú elegyét használjuk. A nagyobb Rf-értékű terméket tartalmazó frakciókból 1,64 g (hozam: 56,5%) cím szerinti vegyületetkapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=399 (m+H)⁺.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,29-6,85 (8H, m), 4,94 (IH, heptett, J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H,tJ=6,9 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCJ, delta: 167,04,163,20 (d, ^0.1==248,4 Hz), 162,82 (d, ^^240 Hz), 152,65,136,85,136,19,131,83 (d, ³Jc_p=8,3 Hz), 131,04 (d, ³Jc__P-=8,3 Hz), 115,97,115,85,115,34 (d, ²J^21,9 Hz), 115,11 (d, ²J_c_f=21,9 Hz), 61,38, 56,48,22,04,13,68 ppm.

b) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fertil)-2-[l-(l-melil-eiil)-lH-telrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észier

A fenti a) lépésben leírt oszlopkromatográfiás tisztításhoz használt szilikagél oszlopot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 8:92 arányú elegyével továbbeluálva elkülönítjük a kisebb Rf-értékű (0,38) terméket. A megfelelő frakciókat egyesítjük, ezekből 0,95 g (hozam: 32,7%) cím szerinti vegyületetkapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=399 (M+H)⁺.

'H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,25-6,85 (8H, m), 4,30 (IH, heptett, J=6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J=7,l Hz), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=7,l Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 165,6,162,7 (d, U^OO Hz), 155,7,135,8,134,2,

132,1 (d, ³Jc_f=8,3 Hz), 131,0 (d, V f=6,8 Hz), 115,8 (d, ^=21,9 Hz),

115,7 (d, ²Jc.f=21,9 Hz), 61,81,51,07, 22,18,13,61 ppm.

11. példa

3,3 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-/7-(2 -metil-etil)-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-melil-etil)-lH-tetrazol-5-il]2-propénsav

0,95 g (2,39 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(lmetil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter 10 ml tetrahidro-furán és 10 ml metanol elegyével készült oldatához hűtés közben, 0 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 4,0 ml 3 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatoL A reakcióelegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keveqük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A hidrolízist 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, ezalatt egy nagyon halvány színű, tiszta oldatot kapunk. A kész reakcióelegyet 12 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk, és a terméket kétszer 40 ml dietil-éterbe átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 24 órán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson (1,3 Pa) megszárítjuk. Az így kapott, cím szerinti propénsav-származékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

b) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propenoil-klorid

A fenti a) lépésben leírt módon kapott, megszárított sav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 ml (kalcium-hidridről frissen ledesztillált) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át argonatmoszférában forraljuk, ennek során világosbamás színű oldatot kapunk. Ezután az illékony oldószerek zömét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az oxalil-klorid nyomainak eltávolítása céljából a maradékot 12 órán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson (1,3 Pa) megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

c) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-elil)-lH-leiraZol-5-il]-2-propén-l-ol

HU 204516 Β

A fenti b) lépésben leírt módon kapott savkloridot feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahidro-furánban, majd az oldathoz argonatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten lassan hozzáadagolunk 1,8 ml 1,0 mólos, tefrahidro-furános lítium-alumíniiim-hidrid-oldaíot A beadagolás után elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeveiék) 30:70 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] a termékként keletkező alkoholt jelzi, Rf=0,46. A kész reakcióelegyet híg (2 normál), vizes kénsav-oldatba öntjük, és a kívánt terméket háromszor 40 ml dietil-éterbe átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. By módon 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

liter) használjuk. A megfelelő frakciókból a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 0,54, hozam: 99%, ez a keverék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban egyetlen foltot mutat

13. példa

55-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-[2-(l-metil-etil)-2H-íetrazol-5-il]-2,4-pentadienal

A12. példában leírt módon jámnk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)lH-tetrazol-5-il]-2-propenal helyett 3,3-bisz-(4-fiuorfenil)-2-[2-(l-metiI-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenalból indulunk ki, így a cím szerinti terméket kapjuk 82%-os hozammal.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=381 (M+H)*.

d) tépés

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(l-metil-etil)-lH-tetraZol-5-il]-2-propenal 20

0,96g, a fenti c) lépésben leírt módon előállított allil-alkoholt szobahőmérsékleten feloldunk 45 ml vízmentes diklór-metánban, és az oldathoz erélyes keverés közben egyszerre hozzáadunk 0,64 g (2,96 mmól) piridfinum-klór-kromátot A reakcióelegyet 4 órán át 25 keveqük, az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [egyszeri futtatás etil-acetát és hexán (ízomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyében, majd ezután kétszeri futtatás etil-acetát és hexán (izomeikeveiék) 20:80 térfogatarányú elegyében] egyetlen főfol- 30 tót mutat Rf =0,22-nél. A kész reakcióelegyet felöntjük egy körülbelül 4 cm vastag szilikagél-ágyra, és a szilikagélt etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegyével eluáljuk. By módon 0,51 g (hozam:

53%) cím szerinti vegyületetkapunk. 35

Tomegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=355 (M+H)*.

12.példa

5ő-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-[l-(l-meíil-eiil)-lH-tetra- 40 zol-5-il]-2,4-pentadienal és 7,7-bisz-(4-fluor-fertil)~ 6-[l-(l-metil-elil)-lH-leirazol-5-ilJ-2,4-6-bepiatrienal

0,51 g (1,4 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(lmetil-eíü)-lH-teírazol-5-H]-2-propenal és 0,48 g 45 (1,6 mmól) trifenil-foszforarilidén-acetaldehid vízmentes elegyéhez argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 24 ml vízmentes benzolt. A kapott, halványbamás színű szuszpenziót erélyes keverés közben gyorsan felmelegítjük egy kőrülbelü 50 120 °C hőmérsékletű olajfürdőben. Az elegyet éjszakán át (körülbelül 16 órán át) forraljuk. Az így kapott barnás színű oldat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás] 55 csak egyetlen foltot jelez Rf=0,26-nál, a kiindulási aldehid nyomokban sem mutatható ki. A kész reakcióelegyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 25:75 térfogatarányú elegyét (körülbelül 1 60

14. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-feml)-2-[2'(l,l-dimetil-etil)-2Htelrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észler 10 g 3,3-bisz-(4-fluor-feníl)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2propénsav-etil-észter 250 ml vízmentes dietil-éterben készült szuszpenziójához -50 °C hőmérsékleten, keverés közben lassan hozzáadagolunk 60 ml cseppfolyós halmazállapotú izobutilént (amelyet a gázalakú anyagból száiazjeges-aceíonos hűtőfürdő segítségével kondenzálunk). Az elegyhez ezután állandó keverés és hűtés mellett, lassan, óvatosan hozzáadunk 50 ml tömény kénsavat Ezt kővetően a reakcióelegyet egy rozsdamentes acélból készült Parr-féle edénybe helyezzük, és 40 órán át -30 °C hőmérsékleten keveqük. A nyomás leengedése után az elegyet lassan, óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat feleslegébe adagoljuk. Az így kapott vizes elegyet dietil-étenel kirázzuk, a szerves részeket nátrium-szulfáton megszántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. By módon 7,8 g (hozam: 67,8%) cím. szerinti vegyületetkapunk, op.: 143-144 °C,

IR-spektrum (KBr), nű_mBY: 3438 (v. br.), 1738 (s),

1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm^-1.

^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,29-7,24 (2H,

m), 7,07-6,84 (6H, m), 4,10 (2H, q), 1,59 (9H,s), 1,03 (3H,t), ppm.

Analízis a C₁₂H₂₂F₄N₄O₂ képlet alapján: számított C: 64,07, H: 5,38, N: 13,58;

talált C: 64,15, H: 5,25, N: 13,58%.

15. példa

3(3-Bisz-(4-fluor-fenll)-2-[2-(l,l-dimeíil-etil)-2Htetrazol-5-il]-2-propén-l-ol 2,0 g (4,8 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(I,ldimetil-etil)-2H-tetrazol-5-ü]-2-propénsav-etiI-észter 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, argonatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten 3 perc alatt hozzáadunk 10 ml 1,0 mólos diklórmetános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatoL A reakciót 2 órán át argonatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán

HU 204 516 Β (izomeikeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] azt jelzi, hogy az elegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot (Rf=0,42), és a kívánt tennék Rf=0,14-nél főtermékként jelenik meg. A kész reakcióelegyet-78 °C hőmérsékleten 10 ml 2 normál sósavval hígítjuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot éjszakán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

^-NMR-spektrum (60 MHz, CDC1₃), delta: 7,4-6,9 (8H, m), 9,7=l/4H, s, kevés aldehid), 4,6 (2H, d, J=6 Hz), 1,56 (9H, s) ppm.

16. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(l,l-dimelil-etil)-2Hletrazol-5-il]-2-propenal

Az előző példában leírt módon kapott, nyers allil-alkoholt feloldjuk 60 ml vízmentes diklór-metánban, és az oldathoz szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, argonatmoszférában egyszerre hozzáadunk 1,2 g (5,5 mmól) piridínium-klór-kromátot Az enyhén exoterm oxidációt 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] Rf=0,35-nél jelzi az aldehidet. A nyers reakcióelegyet egy szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 5:95 térfogatarányú elegyét (11) használjuk. Ily módon 1,59 g (hozam: 89%), a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes terméket kapunk. Ezt a terméket etilacetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 131— 133 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s) 1156 (s), 850 (s) cm-¹.

^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 9,72 (IH, s), 7,38— 7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,00-6,84 (4H,m), 1,63 (9H, s).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj), delta: 190,14, 164,27 (d, ^.^=246,1 Hz), 163,35 (d, ^^240 Hz), 162,5,160,9,135,82,133,58 (d, ³J_C_ f=8,3 Hz), 132,26 (d, ³W=8,3 Hz),

128,4,115,85 (d, ²Jc_f=21,9 Hz), 115,22 (d, ²Jc_f=21,9 Hz), 63,95,29,24 ppm.

Analízis a C₂₀H_lgF₂N₄O képlet alapján: számított: C: 65,21, H: 4,92, N: 15,21;

talált C: 65,33, H: 4,93, N: 15,44%.

17. példa

5,5-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(l,l-dimetil-etil)-2Htetrazol-5-il]-2,4-pentadienal

1,59 g (4,3 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)2-[2-(l,1dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal 60 ml vízmentes benzollal készült, meleg oldatához keverés közben, argonatmoszférában egyszerre hozzáadunk 1,45 g (4,7 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehidet A meleg (55 °C hőmérsékletű) oldatban a reagens gyorsan feloldódik, a homogén elegyet lassan forrásig melegítjük, majd 16 órán át forraljuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányőú elegye, ötszöri futtatás] Rf=0,52-nél jelzi a kívánt terméket A nyers reakcióelegyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,7 g terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomer-keverék) elegyéből átkristályosítva tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 171-174 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm'¹.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 9,55 (IH, d, J=7,4 Hz), 7,50 (IH, d, J=15,6 Hz), 7,33-7,26 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,92-6,79 (4H, m), 5,96 (IH, dd, J=7,5,15,6 Hz), 1,63 (9H, s).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 193,38,163,5 (d, ^0.^240 Hz), 162,5 (d, ^^240 Hz),

154,5,151,5 149,49,137,0,135,5,

132,81 (d, ³Jc_f=8,3 Hz), 132,05 (d, ³Jof=8 Hz), 115,80 (d, ^^21,9 Hz), 114,98 (d, ²J_c_f=21,9 Hz), 64,3,29,23 _ ppm.

Analízis a C2₂H₂₀F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 66,99, H: 5,10, N: 14,18;

talált: C: 67,14, H: 5,17, N: 14,55%.

17. példa: Kiindulási kelőn előállítása:

4,4’-Difluor-3,3’-diinetil-benzofemn

61,43 g (460 mmól) alumínium-klorid és 135 ml szén-tetraklorid erélyesen kevert elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml (73 mmól) 2-fluor-toluolt 10 perc múlva megkezdejük 92 ml (837 mmól) 2-fluor-toluol és 75 ml szén-tetraklorid elegyének becsepegtetését, ezt a becsepegtetést 4 óra alatt végezzük el, majd utána a reakcióelegyet további 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keveqük.

FIGYELMEZTETÉS:

A 2-fluor-toluol beadagolása után a reakció magától erősen beindul

Ezután az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml benzolban, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vizet és 50 ml ecetsavat Az így kapott elegyet 15 órán át keveqük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva, 50 g (hozam: 49%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-130 °C.

HU 204516 Β

IR-spektrum (KBr), nff_max:l650cm L ^-NMR-spektrum (CDClj), delta: 7,66 (d, J=7,3 Hz,

2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz),

2,32 (s, 60).

Analízis a C₁₅H₁₂F₂O képlet alapján: 5 számított C: 73,16, H: 4,91;

talált C: 72,96, H:4,80%.

18. példa l,l-Bisz-(4-fluor-3-melil-feml)-2-(l-meiil-lH-telra- 10 zol-5-il)-etanol

2,55 g (26 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 15 ml vízmentes tetrahidro-feráunal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 ml 24 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (31,2 mmól), és az elegyet negyedórán átke- 15 vegük. Utána hozzáadjuk 5 g (20,3 mmól) 4,4’-difluor3,3’-dimetil-benzofenon 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagysztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-ace- 20 tattal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszántjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 térfogaíarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,7 g 25 (hozam: 52%) terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 41-42 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_m8x: 3400 (br) cm¹. ^NMR-spektrum (CDClj), delta: 7,20 (d, J=7,l Hz, 30 2H), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz,

2H), 4,84 (s, IH), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s,

2H), 2,20 (s, 6H).

Analízis a C_ISH_lgF₂N₄O képlet alapján: számított C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; 35 talált C: 62,73, H: 5,32, N: 16,16%.

19.példa

3,3-Bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-letrazol-5-il)-2-propenal (az 5124/89 alapszámű bejelen- 40 tésünk oltalmi körében szereplő eljárás)

a) 3,58 g (10,9 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-3-metiI-fenil)-2-(l-meíil-lH-íeírazol-5-iI)-etanol és 530 mgkálium-hidrogén-szulfát keverékét másfél órán át 195 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket 70 °C hőmér- 45 sékletre hőtjük, és hozzáadunk 50 ml kloroformot Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 3,38 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületetkapunk, op.: 138-139 °C. 50 ^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,20-6,80 (m,

6H), 6,65 (s, IH), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s,

3H), 2,18 (s, 3H).

Analízis a C_1SH₁₆F₂N₄ képlet alapján: számított C: 66,25, H:4,95, N: 17,17; 55 talált C: 66,15, H:5,05, N: 17,24%.

b) 348 g (11,0 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)2-(l-metil-tetrazol-5-il)-etilén 20 ml vízmentes teöahidro-furánnal készült oldatához-78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,3 ml 2,5mólos_r hexános n-butil-lítium-oldatot 60 (13,25 mmól), és azelegyetfél órán át-78 °C hőmérsékleten keveq'ük. Utána hozzáadunk 1,33 ml (l,22g,

16,5 mmól) hangyasav-etil-észtert, és hagyjuk a reakcióelegyet 1 óra alatt 23 °C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékotkrömatográfíás úton tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 2,2 g (hozam: 57%) cím szerinti vegyületetkapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=355 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1660 cm^-1. ^-NMR-spektrum (CDCl₃), delta: 9,62 (s, IH), 7,257,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H),2,34(s, 3H),2,13(s, 3H).

Analízis a C₁₉H₁₆F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82;

talált C: 64,60, H: 4,71, N: 15,62%.

20. példa

5fr-Bisz(4-fluor-3-meiil-feml)4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-periiadienal

2,12 g (5,98 mmól) 3,3-bisz-(4-fIuor-3-metil-fenil)-2(l-metü-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 1,89 g (6,22 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid elegyéhez argonatmoszférában hozzáadunk 26 ml vízmentes benzolt A kapott szuszpenziót argonatmoszférában, olajfürdőben gyorsan fonpontig melegítjük. Az elegy forrpontján a szilárd részek nagyon gyorsan feloldódnak, és sötét barnás színű oldatotkapunk. Areakcióelegyet összesen 60 percig forraljuk, az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, tízszeri futtatás] akívánt terméket Rf=0,35-nél jelzi. Akész reakcióelegyet felöntjük egy rövid szilikagélágyra, és a szilikagélt etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 téifogatarányú elegyével (2 liter) eluáljuk. Hy módon 2,12 g (hozam: 93,3%), a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes, cím szerinti vegyületetkapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció):

m/e=381(M+H)t

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cnr¹.

^H-NMR-spektmm (CDC1₃), delta: 9,53 (IH, d,

J=7,47 Hz), 7,44 (IH, d, J=l6,0 Hz), 7,15-7,09 (3H, m), 6,9-6,7 (3H, m), 5,80 (IH, dd, 5=15,6,7,44 Hz), 3,55 (3H, s),

2,33 (3H, d, J=l,9 Hz), 2,11 (3H, d, J=l,8 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCI₃), delta: 192,51,162,4 (d, ^¢=250,7 Hz, 162,0 (d, ^^250 Hz), 156,23,152,57,147,82,134,88,134,83, 134,37,133,77 (d, ³Jc_f=6,04Hz),

133,19 (d, ³Jc_^6,04 Hz), 131,94,

130,04 (d, ^^8,31 Hz), 129,32 (d, ³J_c__f=8,31 Hz), 126,22,126,00,119,57,

HU 204 516 Β

115,66 (d, ²J_c_f=23,4 Hz), 115,59 (d, ^^23,41 Hz), 33,64,14,59,14,36 ppm.

Analízis a C₂₁H₁₈F₂N₄O képlet alapján: számított.· C: 66,31, H.4,77, N: 14,73;

talált C: 66,36, H: 4,71; N: 14,15%.

21. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-elil-lH-tetrazol-5-il)-2propénsav-etil-észter és 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2(2~elil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-eIil-2H-tetrazol-5-il)-2propénsav-elil-észter

10,1 g (0,028 mól), a 2. példában leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2propénsav-etil-észter 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g nátriumhidridet (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 0,03 mól). Az elegyet fél órán át keveqük, ezalatt a nátrium-hidrid beoldódik. Ezután az elegyhez hozzáadunk 8,5 g (0,056 mól) jód-etánt, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Utána 400 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot az ásványolaj eltávolítása céljából hexánnal eldörzsöljük. A kapott maradékot úgy visszük fel szilikagélre, hogy az anyagot feloldjuk diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk száraz szilikagélt, majd az elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, száraz, porszerű anyagot felvisszük egy szilikagéllel töltött oszlop tetejére, és az oszlopot etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Ily módon 4,9 g (hozam: 45,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114,5 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm-¹.

’H-spektrum (CDC1₃), delta: 7,31-7,28 (m, 2H), 7,116,85 (m, 6H), 4,56 (q, 2H), 4,10 (q, 2H),

1,51 (t, 3H), 1,02 (ζ 3H)ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 167,03,165,62 (d), 165,28 (d), 162,64,160,64 (d),

160,34 (d), 152,76,136,86 (d), 136,00 (d), 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d), 130,92 (d), 115,53 (d), 115,35 (d), 115,13 (d), 114,96 (d), 61,41, 48,31,14,51,

13,70 ppm.

Analízis a C₂₀Hi₈F₂N₄O₂ képlet alapján: számított: C: 62,50, H: 4,73, N: 14,58;

talált C: 62,28, H: 4,72, N: 14,51%.

b) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-eiil-lH-letrazol-5-il)-2propénsav-elil-észter

A fenti a) lépésben leírt kromatográfiás tisztításhoz használt szilikagél oszlopot etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyével továbbeluálva, a megfelelő frakciókból 5,1 g (hozam: 47,4%) cím szerinti vegyületetkapunk, op.: 97-99 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1720 (s), 1605 (s9,1507 (s) , 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cnr¹. ’H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,40-6,90 (m,

8H), 4,00 (q, 2H), 3,88 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm.

Analízis a C20H18F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 62,50, H: 4,73, N: 14,58; ' talált C: 62,27, H: 4,73, N: 14,51%.

22. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-elil-lHdetrazol-5-il)-2propén-l-ol

1,0 g (2,6 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-etíllH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter diklór-metánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten gyorsan hozzáadagolunk 7,8 ml 1,0 mólos, diklór-metános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (7,8 mmól). Az elegyet 45 percig keveqük, majd a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat hexánnal eldörzsöljük, ily módon 0,9 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 103-111 °C.

’H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,41-7,34 (m,

2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 4H),4,7 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 1,21 (t,

3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 166,04,165,91 (d), 165,47 (d), 161,08,160,84,156,02, 135,78 (d), 134,22 (d), 131,73 (d),

131,69 (d), 131,55 (d), 131,51 (d), 116,01 (d), 115,94 (d), 115,57 (d), 115,50 (d),

61,91, 42,85,14,13 ppm.

Analízis a C₁₈H₁₆F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 63,16, H: 4,72, N: 16,37;

talált: C: 62,99, H: 4,73, N: 16,40%.

23. példa

3.3- Blsz-(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2propén-l-ol

A 22. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-etil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsavetil-észter helyett a jelen példában 1,0 g 3,3-bisz-(4fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propénsavetil-észterből indulunk ki. Ily módon 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 82-84 °C.

’H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,30—7,33 (m,

2H), 7,08-6,87 (m, 6H), 4,57 (d, 2H),

4,48 (d, 2H), 2,88 (t, IH), 1,43 (ζ IH).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 165,04,164,82 (d), 164,67 (d) 160,12,159,78,147,08, 137,56 (d), 136,45 (d), 131,47 (d),

131,43 (d), 131,34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t) , 115,13 (t), 114,72 (d), 62,89,48,24, 14,40 ppm.

Analízis a C₁₈Hi₆F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 63,16, H: 4,72, N: 16,37;

talált: C: 63,22, H: 4,74, N: 16,41%.

HU 204516 Β

24. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-e[il-lH-tetrazol-5-il)-2propenal

0,8 g (2,3 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-feniI)-2-(l-etillH-tetrazoI-5-il)-2-propén-l-ol-diklór-metánnal ké- 5 szült oldatához hozzáadunk 0,9 g piridínium-klőr-kromátot. Az oldat először élénksáiga, majd sötétebb színű lesz, és egy sötét színű, ragacsos csapadék válik ki. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd közvetlenül felöntjük egy szilikagéllel töltött oszlopra, 10 és az oszlopot diklór-metánnal eluáljuk. Ily módon 0,65 g (hozam: 83%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s). 15 ^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 9,65 (IH, s), 7,367,20 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 4,01 (2H, q), 1,38 (3H, t).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 189,02,167,07 (d), 166,51 (d), 164,68,162,04,150,41, 20

133,65 (d), 133,49 (d), 132,34 (d),

132,18 (d), 124,11,116,46 (d), 116,34 (d), 116,02 (d), 115,90 (d), 43,00,14,34 ppm.

Analízis a C₁₈H₁₄F₂N₄O képlet alapján: 25 számított: C: 63,53, H: 4,15, N: 16,47;

talált C: 62,90, H: 4,13, N: 16,37%.

25. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-eíil-2H-tetrazol-5-il)-2- 30 propenal

4,0 g (12,0 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-etil2H-íetrazol-5-il)-2-propén-I-olból és 4,5 g piridíniumklőr-kromátból kiindulva, és ezeket a 24. példában leírt módon reagáltatva 3,25 g (hozam: 79,7%) cím szerinti 35 vegyületet kapunk, op.: 138-139 °C.

^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 9,70 (IH, s), 7,397,32 (2H, m), 7,23-7,14 (2H, m), 7,046,86 (4H, m), 4,62 (2H, q), 1,56 (3H, t).

¹³C-NMR-spekírum (CDClj, delta: 190,04,166,71 40 (d), 165,86 (d), 163,01,161,68,161,16 (d), 160,86 (d), 135,62 (d), 135,55 (d),

133,69 (d), 133,53 (d), 132,37 (d),

137,19 (d), 127,74,116,06 (t), 115,59 (t),

115,17 (t), 48,45,14,59 ppm. 45

Analízis a C₁₈H₁₄F₂N₄O képlet alapján:

számított: C: 63,53, H: 4,15, N: 16,47;

talált C: 63,53, H: 4,11, N: 16,74%.

26. példa 50

5fi-Bisz-(4-fli{or-fenil)-4-(I-etil-lH-teírazol-5dl)2,4-penfadienal

0,65 g (1,9 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-feniI)-2-(l-etillH-íetrazol-5-iI)-2-propenaI és 0,64 g (2,1 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid benzollal készült oldatát 55 ; 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,55 g (hozam:

79,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 163-165 °C. 60 ^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 9,54 (IH, d), 7,49 (IH, d), 7,42-6,96 (8H, m), 5,76 (IH, dd), 8,89 (2H, q), 1,27 (3H, t).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 192,41,166,21, (d), 165,77 (d), 161,18,160,71,155,04,

151,58,150,10,148,34,148,27,147,91, 138,90,134,97,134,53,132,77,132,60, 132,20,132,03,120,35,116,43,116,26, 116,03,115,78,42,66,14,30 ppm. i Analízis a QoH_l6F₂N₄0 képlet alapján:

számított C: 65,67, H: 4,41, N: 15,30;

talált C: 65,32, H: 4,77, N: 14,76%.

27. példa

5fi-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)2,4-penladienal

A 26. példában leírt módon eljárva, és 3,25 g (9,5 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-propenalból és 3,05 g (10,0 mmól) trifenil-foszforanilidén-acétaldehidből kiindulva 3,3 g (hozam: 95%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 117-120 °C.

^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 9,54, (IH, d), 7,49 (IH, d), 7,34-7,11 (4H, m), 7,00-6,78 (4H, m), 5,94 (IH, dd), 4,60 (2H, q), 1,52 (3H,t).

¹³C-NMR-spektrum (CDClj, delta: 193,23,165,83, 165,08,162,91,160,83,160,10,154,47, 151,28,149,46,140,21,132,89,132,72, 132,13,132,00,130,56,116,00,115,56, 115,28,114,89,48,46,14,63 ppm.

Analízis a C2oH_IOF₂N₄0 képlet alapján:

számított C: 65,57, H: 4,41, N: 15,30;

talált: C: 65,36, H: 4,40, N: 15,64%.

28. példa

1,1 -Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-Z-(l -melil-lH-tetrazol5-il)-etilén

a) lépés

8,9 g (91,0 mmól) 1,5-dimetíl-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 48 ml 1,89 mólos n-butillítíum-oldatot (91,0 mmól). Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadjuk 18 g (76 mmól) 2,2’,4,4’-tetrametil-benzofenon [amelyet a J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) közleményben leírt módszerrel állítunk elő) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -20 °C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, majd az elegyet kloroformmal kirázzuk.

Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószertledesztilláljuk. Ily módon 22 g cím szerinti vegyűletetkapunk,op.: 175-177 °C. IR-spektrum (KBr), nű_max: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm^-1.

^-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,26 (2H, d), 6,956,83 (4H, m), 4,00 (IH, s), 3,82 (2H, s),

3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.

HU 204 516 Β ¹³C-NMR-spektrum (CDC1J, delta: 152,34,139,28,

137,32,135,79,133,24,126,26,125,92, 77,47, 35,04, 32,99,21,28,20,76 ppm.

Analízis a C₂₀H₂₄N₄O képlet alapján: számított: C: 71,41, H: 7,20, N: 16,67;

talált C: 70,82, H: 7,26, N: 16,45%.

b) lépés

1,8 g (5,4 mmól) l,l-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és 100 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét egy 50 ml térfogatú lombikba tesszük, és a lombikot belementjük egy 190 °C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe. Negyedóra múlva a kapott ömledéket lehűtjük, és diklór-metánt adunk hozzá. Az oldaüan részeket kiszűqűk, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületetkapunk, op.: 143-143,5 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm^-1.

^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (IH, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1J, delta: 154,18,152,21, 138,54,138,38,138,06,135,67,135,40, 135,18,131,78,131,72,129,91,129,66, 126,77,126,55,111,99,33,65,21,02, 20,69,19,95 ppm.

Analízis a C₂₀H₂₂N₄ képlet alapján: számított C: 75,45, H: 6,97, N: 17,60;

talált C: 75,04, H: 7,0, N: 17,63%.

29. példa

3,3-Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-lelrazol5-il)-2-propenal (az 5124/89 alapszámú bejelentésünk oltalmi körében szereplő eljárás)

1,0 g (3,1 mmól), l,l-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,64 ml 1,89 mólod n-butil-lítium-oldatot (3,1 mmól). Az elegyet fél órán át hűtés közben keveqük, majd hozzáadunk 0,3 g (4,0 mmól) hangyasav-etil-észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át hűtés közben keveqük. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet kloroformmal kirázzuk.

Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy sziiikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,9 g terméket kapunk. Ezt az olajat diizopropiléterrel eldörzsölve szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 117-120 °C.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=347 (M+H)+.

'H-NMR-spektrum (CDC1J, delta: 9,58 (IH, s), 7,256,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 189,49,168,80, 151,05,140,87,140,26,137,06,135,86, 134,87,133,28,132,04,129,60,126,62, 125,28, 34,17,21,21,21,06,20,37,20,07 ppm.

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 72,81, H: 6,41, N: 16,18;

talált: C: 72,99, H: 6,43, N: 16,09%.

30. példa

55-Bisz-(2,4-dimelil-fenil)-4-(l-metil-lH-telrazol5-il)-2,4-penladienal

4,5 g (13,0 mmól) 3,3-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 4,1 g (13,0 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid benzollal készült oldatát 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy sziiikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=373 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1742 (s), 1680,1615,

1450 (s), 1130 (s) 830 (s), 810 (s) cm-¹.

’H-NMR-spektrum (CDCIJ, delta: 9,42 (IH, d), 7,3 (IH, d) 7,14-6,85 (6H, m), 5,80 (IH, dd),

3,52 (3H, s), 2,35 (3H, s) 2,20 (6H, s),

1,85 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 192,53,158,44,

152.18.150.60.148.18.139.45.139.25, 136,14,135,98,135,18,134,63,131,78,

131.71.131.28.130.10.126.45.126.25, 121,26, 33,61,20,90,20,71,20,18,20,11 ppm.

Analízis a C^H^N^ képlet alapján: számított: C: 74,17, H: 6,50, N: 15,05;

talált: C: 72,82, H: 6,85, N: 13,33%.

31. példa

3,3 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[ 1 -(2-rneloxi-etoxi-metil)lH-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter és 3,3bisz-(4-fluor-fenil)-[2-(2-metoxi-eloxÍ-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2 -propénsav-etil-észter

5,0 g (14,0 mmól), a 2. példában leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,67 g nátrium-hidridet (60%os, ásványolajjal készült diszperzió, 14,0 mmól), és az elegyet mindaddig keveqük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután hozzáadunk 3,5 g (28,0 mmól) 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot, és a reakcióelegyet 64 órán át keveqük. Ezután 200 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 6 g terméket kapunk, amely az ’H-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a cím szerinti két vegyületet

HU 2Ö4516 Β

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=445 (M+H)+ ^-NMR-spekímm (CDC1₃), delta: 7,29-6,84 (8H, m), 5,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,53-3,40 (4H,m), 3,37 (3H, s), 0,99 (3H, m) ppm.

¹³C-NMR-spektrum, (CDCL,), delta: 166,23,165,90, 165,78,165,59,165,12,163,15,162,34, 160,93,160,77,160,62,160,20,157,36, 153,61,152,20,136,66,136,61,135,94, 135,88,134,53,134,45,132,20,132,03, 131,88,131,73,131,19,131,03,130,87, 120,04,115,85,115,05,115,49,115,42,

115,22,115,05,114,96,95,54,92,21,

80,97,76,79,71,69,71,10,71,95,69,53, 15

69,09,67,37,66,73,61,70,61,38,58,89,

36,35,31,30,27,80,26,76,17,65,13,60,

13,52 ppm.

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(2-metoxi-etoxi-metil)lH-letrazol-5-il]-2-propén- és 3,3-bisz (4-fluor-feml)-2-[2-(2-metoxi-eloxi-metil)-2H-telrazol-5-il]-2propén-l-ol

A 3,3-bisz-(4-fluor-fönil)-2-[l-(2-metoxi-etoxi-metil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter és a 3,3bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(2-metoxi-etoxi-metil)-2Htetrazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter (a 31. példában leírt módon előállított) keverékének (6,0 g, 13,0 mmól) ml diklór-metánnal készült oldatához -78 °C hő- 30 mérsékleten hozzáadunk 65 ml 1 mólos, diklór-metános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (65,0 mmól). Ezután az elegyet 3 órán át -78 °C hőmérsékleten keveq'ük, majd 1 normál sósav fölöslegének hozzáadásával elhidrolizáljuk. A vizes részt elválasztjuk, és dik- 35 lőr-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hy módon olaj formájában 5,2 g terméketkapunk, amelyet az ^-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a 40 cím szerinti két vegyületet

Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e=402 (M+).

Analízis C20H20E2N403 képlet alapján: számított C: 59,70, H: 5,02, N: 13,93;

talált C: 59,89, H: 5,09, N: 13,99%.

33. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(2-metoxi-tíoxi-metil)lH-1elrazol-5-il]-2-propenal és 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(2-metoxi-eloxi-melil)-2H-retrazol-5-il]-2propenal

A 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-(l-metoxil-etoxi-metil)-lH-tetrazol-5-il]-2-propenoI és 3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-[2-(2-metoxi-etoxi-metil)-2H-tetrazoI-5-iIJ-2- 55 propenol (a 32. példában leírt módon előállított) keverékének (5,2 g 13,0 mmól) diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 6,6 g píridíníum-klőr-kromátot, A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ennek során az elegy megsötétedik, és az oldatból 60 tapadós, sziláid anyag válik ki. Ezután az oldatot leöntjük a kivált anyagról, és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluens5 ként diklór-metánt használunk. Hy módon olaj formájában 3 g terméket kapunk, amely az Ή-ΝΜΕ.-spektroszkópiai vizsgálatok szerint körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a cím szerinti két vegyületet Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e=400 10 (M⁺).

^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 9,73 (IH, s), 9,60 (IH, s), 7,44-6,91 (9H,m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68-3,38 (7H, m) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 189,62,188,78, 166,87,166,57,166,34,165,68,165,60, 163,17,161,85,161,65,161,55,161,29, 160,66,151,11,134,39,134,33,133,43, 133,55,133,37,133,08,132,42,132,25, 132,06,129,34,129,19,128,96,127,22, 123,65,116,12,115,94,115,69,115,50, 115,26,115,07,81,92,77,01,71,87,

69,40,69,26,68,83,62,06,58,78,50,23, 46,41 ppm.

Analízis a C2oH₁₈F₂N₄0₃ képlet alapján:

számított C: 60,00, H: 4,54, N: 13,99;

talált C: 58,11, H: 4,65, N: 13,19%.

34. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(2-metoxi-etoxi-meíil)2H-tetrazol-5-il]-2-propenal és 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[l-(2-metoxi-eloxi-melil)-lH-telrazol-5-il]2.4- pentadienal a) lépés

3,3-Bisz-(4-fluor-feml)-2-[2-(2-metoxi-eloxi-melil)2H-tetrazol-5-il]-2-propenal

A3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[l-(2-metoxi-etoxi-metil)lH-tetrazol-5-il]-2-propenal és a3,3-bisz-(4-fluor-fenil); 2-[2-(2-metoxi-etoxi-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal a (33. példában leírt módon előállított) keverékének (3,5 g, 8,75 mmól) és 1,33 g (4,4 mmól) trifeníl-foszforanilidén-acetaldehidnek 50 ml benzollal készült oldatát 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etíl45 acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk Amegfelelő frakciókról az oldőszertledesztíllálva, kielégítő módon szétválasztjuk és elkülönítjük a reagálatlan, cím szerinti vegyületet

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=401 50 (M+H)⁺.

^-NMR-spektrum (CDCI₃), delta: 9,70 (IH, s), 7,406,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60-3,40 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm ^I3C-NMR-spekírum (CDC1₃), delta: 189,66,166,66, 165,76,163,21,161,72,161,64,160,75, 149,10,135,46,135,38,133,61,133,44, 133,27,133,16,132,79,132,64,132,31, 132,14,131,94,131,86,127,32,116,01, 115,91,115,56,115,14, 80,99,70,91,

69,46,58,89 ppm.

HU 204 516 Β

b) lépés

5.5- Bisz-(4-fluor-fenil)-4-[l-(2-metoxi-etoxi)-melillH-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal

A fenti a) lépésben ismertetett kromatográfiás szétválasztáshoz használt szilikagél oszlopot továbbeluálva a kívánt termékhez jutunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=427 (M+H)⁺.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 9,60 (IH, d), 7,45 (IH, d), 7,38-6,80 (8H, m), 5,70 (IH, dd), 5,30 (2H, s), 3,68-3,40 (4H, m),

3,30 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 192,42,166,17, 165,72,161,16,160,70,155,23,152,49, 147,96,135,04,134,96,134,55,134,48, 132,90,132,73,132,21,132,04,131,85, 116,94,116,31,116,08,115,87,115,64, 76,67,71,01,69,53,58,96 ppm.

35. példa

53-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-[-2-(2-meloxi-eloxi-metil)2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal

1,4 g (3,5 mmól), a 34. példa a) lépésében leírt módon elkülönített 3,3-bisz-(fluor-fenil)-2-[-2-(2-metoxietoxi-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal és 1,3 g (4,3 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid 25 ml benzollal készült oldatát 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=427 (M+H)⁺. 'H-NMR-spektrum, delta: 9,52(1H, d), 7,48 (IH, d),

7,32-7,10 (4H, m), 6,92-6,75 (4H, m),

5,85 (3H, s egy dd fölött), 3,6-3,5 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 193,07,165,85, 165,04,163,50,160,85,160,07,154,72, 149,12,136,61,136,59,135,29,135,24, 133,64,133,47,132,84,132,67,132,35, 132,13,131,96,131,91,123,79,115,99, 115,55,115,35,114,93, 81,12,70,96, 69,55,58,98 ppm.

36. példa

5.5- Bisz-(4-fluor-feml)-4-(l-melil-lH-telrazol-5-il)2,4-pentadienal

71,6 g (0,22 mól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metillH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 66,8 g (0,22 mól) trifenilfoszforanilidén-acetaldehid elegyéhez hozzáadunk 1,1 liter vízmentes benzolt, és a szuszpenziót félóra alatt forrásig melegítjük. Areakciót úgy végezzük, hogy az elegyet 2 órán át forraljuk. Az ezután elvégzett vékonyiétegkromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomeikeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás] csak egy főfoltot jelez, ez a kívánt termék foltja

Rf=O,37-nél. A nyers, fonó reakcióelegyet azonos térfogatú hexánnal hígítjuk, és az elegyet gyorsan, még melegen átszűrjük egy aktív szénből készített szülőágyon. A szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ennek során a kívánt termék kikristályosodik. Ateiméket szűrés útján elkülönítjük, súlya: 58,12 g (hozam: 75,2%). A szűrletből második generációként kivált kristályos anyag nagyobbrészt trifenil-foszfin-oxidból áll. A szűrletet betöményítve a kívánt termék egy további mennyiségét különítjük el, így összesen 71g (hozam: 91,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az egyesített anyagokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 164-165 °C. Az átkristályosított anyagban 'H-NMR-spektroszkópiai módszerrel a kétszeresen homologizált termék nem mutatható ki.

Analízis a Ci9H₁₄F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 64,77, H: 4,01, N: 15,90;

talált C: 65,20, H: 4,09, N: 16,03%.

37. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenÍl)-2-(l-melll-lH-lelrazol-5-il)propenal

a) lépés

1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-melil-lH-tetrazol-5-il)elanol

0,98 g (10,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml 2,13 mólos n-butil-lítium-oldatot (10,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keveq'ük, majd -50 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,74 g (8,0 mmól) 4,4’-difluor-benzofenont. Areakcióelegyet 1 órán át -50 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keveq'ük, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 °C.

Analízis a C₁₆H₁₄F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 60,76, H: 4,47, N: 17,72;

talált: C: 60,62, H: 4,52, N: 17,63%.

b) lépés

1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-inetil-lH-lelrazol-5-il)elilén

4,2 g (12,7 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított l,l-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-meÜl-lH-tetrazol-5-il)-etanol és kálium-hidrogén-szulfát elegyét fél órán át 195 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyet feloldjuk kloroformban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 °C.

Analízis a C_]6H₁₂F₂N₄ képlet alapján: számított: C: 64,43, H: 4,06, N: 18,88;

talált: C: 63,93, H: 4,00, N: 19,25%.

HU 204516 Β

c) lépés

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(I-me{il-lH-teírazol-5-il)propertal (az 5124/89 alapszámú bejelentésünk oltalmi körében szereplő eljárás)

1,0 g (3,3 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított, finoman elporított l,l-bisz-(4-fluor-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 10 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához -80 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,54 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldatot, ennek hatására az elegy sötét ibolya színű lesz. Az elegyet 40 percig -80 °C hőmérsékleten kevequk, utána hozzáadunk 0,32 g (4,3 mmól) hangyasav-etil-észtert, és a reakcióelegyet 2,5 órán át-80 °C hőmérsékleten kevequk. Utána 1 normál sósavval elhidrolizáljuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, ily módon 0,77 g sárga színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 128-131 °C. Ezt a szilárd anyagot izopropil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-132 °C.

Analízis a C^H^FtFLO képlet alapján: számított C: 62,58, H: 3,71, N: 17,18;

talált C: 62,15, H: 3,82, N: 16,75%.

38. példa

5fi-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)2,4-peniadienal

1,0 g (3,07 mmől) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal és 0,93 g (3,07 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehíd benzollal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Utána a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljak, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. Uy módon 0,7 g cím. szerinti vegyületet kapunk, op.: 156-157,5 °C.

Analízis a C₁₉H₁₄F₂N₄O képlet alapján: számított C: 64,77, H: 4,01, N: 15,91;

talált C: 65,13, H: 4,05, N: 15,71%.

39. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fe.ml)-2-(l-melil-lH-letrazol-5-il)2-propenal (kiindulási anyag a homológ aldehidekhez, előállítása az 5124/89 alapszámú bejelentésünk szerint történik.

a) lépés

5-Eíil-l -melil-IH-tetrazol

4,9 g (0,05mől) 1,5-dimetiI-tetrazol 50 ml vízmentes tetrahídrofiiránnal készült szuszpenziójához -78 °C hőmérsékleten, semleges atmoszférában negyedóra alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet fél órán át kevequk, ezalatt sárgás csapadék válik ki belőle. Utána negyedóra alatt hozzáadunk 3,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot és a reakcióelegyet további fél órán át kevequk. Az így kapott tiszta oldatot vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt kétszer 25 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláció útján tisztítjuk, ilymódon 5,2 g (hozam: 92%) cím szerinti vegyü5 letet kapunk, op.: 89-91 °C/6,7Pa.

IN-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).

¹³C-NMR-spekfrum (CDC1₃), delta: 156,0, 33,24,

16,75,11,20.

b) lépés l,l-Bisz-(4-fluor-feml)-2-(l-metil-lH-telrazol-5-il)propaml

5,6 g (0,05mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott

5-etil-metil-lH-tetrazol 60 ml vízmentes tetrahidrofurán5 nal készült oldatához -78 °C hőmérsékletű hűtőfürdőben, semleges atmoszférában 5 perc alatt hozzáadunk ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet fél órán át kevequk, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 10,8 g (0,05 mól) 4,4’-difluor-benzofenon 0 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát Ezután az elegyet 2 órán át kevequk, és eközben hagyjuk a hűtőfürdőt lassan-20 °C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszoróO ml etil-acetáttal, majd há5 romszor 50 ml kloroformmal kirázzuk.

Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, fehér színű, szilárd anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ilymódon 10,8 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max:3400 cnr¹. ^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, IH), 4,65 (q, IH), 3,98 (s, 3H),

1,29 (d, 2H).

¹³C-NMR-spektmm(CDCl₃), delta: 162,57,162,37, 159,14,156,71,142,48,140,54,128,25, 128,13,127,52,127,42,114,67,114,41, 114,38,78,56, 36,99,33,43,14,52.

Analízis a C₁₇H_IfiF₂N₄O képlet alapján:

számított: C: 61,81, H: 4,88, N: 16,96;

talált: C: 61,79, H: 4,90, N: 17,19%.

c) lép és l,l-Bisz-(4-fluor-fenilj-2-(l-melil-lH~tetrazol-5-il)45 1-propén

8,25 g (0,025mól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott l,l-bisz-(4-fluor-feníl)-2-(l-metil-lH-tetrazol5-il)-propanol és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml xilollal készült szuszpenzióját 12 órán át 50 forraljuk, és eközben a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet még melegen 10 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 55 majdnem fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a terméket Ezt az anyagot etanolt és hexán elegyéből átkristályosííjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 7,1 g (hozam: 91%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: 1575,1500cm^_1.

HU 204 516 Β 'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,42-6,85 (m,

8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 163,37,163,08, 160,13,155,61,144,60,145,34,136,47, 136,42,136,24,136,19,131,65,131,54, 131,11,131,01,119,53,115,51,115,27,

115.22.33.50.21.20.

Analízis a C₁₇Hi₄F₂N₄ képlet alapján:

számított C: 65,37, H: 4,51, N: 17,94; talált C: 65,64, H: 4,61, N: 18,09%.

d) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-l -bróm-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propén

61,46 g (0,197 mól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott l,l-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol5-il)-l-propén, 35,06 g (0,197 mól) N-bróm-szukcinid és katalitikus mennyiségű azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid 1,21 szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át semleges atmoszférában forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk.

Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 72 g (hozam: 93%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C.

IR-spektrum (KBr), nű_max: lóOOcnr¹.

Ή-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 163,94,163,74,

160.60.160.45.143.42.149.68.135.20, 135,15,134,69,131,43,131,31,130,90, 130,80,119,57,115,94,115,77,115,65, 115,50.

Analízis a C₁₇H_]3F₂BrN₄ képlet alapján: számított: C: 52,19, H: 3,34, N: 14,32;

talált C: 52,58, H: 3,47, N.14,49%.

e) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-letrazol-5-il)2-propenal

3,93 g (0,17 mól) fém-nátriumból 500 ml vízmentes etanollal készített nátrium-etilát-oldathoz lassan, 5 perc alatt hozzáadunk 16,66 g (0,187 mól) 2-nitro-propánt Ezután 10 perc alatt, részletekben hozzáadagolunk

67,2 (0,17 mól), a fenti d) lépésben leírt módon kapott bróm-vegyületet. A reakcióelegyet 2 órán át keveqük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, az oldatot 250 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olajos terméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 350 ml forró toluolban, és 350 ml hexánnal eldörzsöljük. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 50,6 g (hozam: 91%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-137 °C.

40. példa

4,4’ -Difluor-2,2’ -dimetil-benzofenon

6,1 g (46,0 mmól) alumínium-klorid 14 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadjuk 10 g (91,0 mmól) 3-fluor-toIuolnak egy 1 g súlyú részletét, és az elegyet 10 percig keveqük. Ezután hozzáadjuk a 3-fluor-toluol többi részét 9 ml szén-tetrakloriddal hígítva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keveqük. Utána -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml benzol, 20 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével 16 órán át keveqük, majd a vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, futtató elegy: etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegye) három foltot jelez: Rf=0,67, Rf=0,59 és Rf=O,56 értékeknél. A fenti maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 0,5:99,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, futtató elegyként etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ezen vizsgálat szerint az Rf =0,67-nél megjelenő frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 50-52 °C.

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=247 (M+H)⁺.

'H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,26 (2H, dd),

6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6Η, s).

Analízis a C₁₅H₁₂F₂O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92;

talált C: 73,34, H: 5,02%.

41. példa

2,4’ -Difluor-4,2 ’ -dimetil-benzofenon

A 40. példában leírt oszlop-kromatográfiás elválasztás során nyert, azon frakciókról, amelyek az Rf=0,59nél megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 29-31 °C.

Tömeg spektrum (kémiai ionizáció): m/e=347 (M+H)⁺.

'H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 7,53 (IH, t), 7,39 (IH, dd), 7,19-6,85 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Analízis a C₁₅H₁₂F₂O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92;

talált: C: 73,34, H: 4,86%.

42. példa

2,2 ’ -Difluor-4,4’-dimetil-benzofenon

A 40. példában leírt oszlop-kromatográfiás elválasztás során nyert, azon frakciókról, amelyek az Rf=0,56-nál megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. By módon

1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-85,5 °C. Ή-NMR-spektmm (CDClj, delta: 7,57 (2H, ζ J_H._H=

Hz, J_F__H= 8 Hz), 7,02 (2H, d, J_H._H=

Hz), 6,89 (2H, d, J_F__H=8 Hz), 2,39 (6H, s).

HU 204516 Β

Analízis a C₁₅H₁₂F₂O képlet alapján: számított C: 73,17, H:4,92;

talált C: 73,19, H:4,88%.

43. példa l,l-Bisz-(4-fluor-2-meíil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén

a) lépés

3,8 g (39,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készölt szuszpenziójához -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 17,7 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldaíot (39,0 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 8 g (32,5 mmől) 4,4’-difluor2,2’-dimetil~benzofenonf, és az oldatot 3 órán átkeverjük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hy módon 7,5 g. vegyületet kapunk, op.: 186-188 °C.

Analízis a C_lgH₁₈F₂N₄O képlet alapján: számított C: 62,99, H: 5,27, N: 16,27;

talált C: 63,02, H: 5,34, N: 16,16%.

b) lépés

0,5 g (1,5 mmól) l,l’-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és 0,2 g p-toluol-szulfonsav 30 ml toluollal készült elegyét 16 órán átforraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületetkapunk, op.: 120-125 °C.

Analízis a C₁₈H₁₆F₂N₄ képlet alapján: számított C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17;

talált C: 66,55, H: 4,92, N: 16,84%.

44. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal (az 5124/89 alapszámú bejelentésünk eljárása szerint)

1,6 g (5,0 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-iI)-etilén teírahidro-furánnal készült oldatához-70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (5,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keveqük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmől) hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át keveqük. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és azelegyet diklór-metánnal kirázzuk. Aszerves részeket megszáiítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hy módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-136 °C.

Analízis aC₁₉H₁₆F₂N₄O képlet alapján: számított C: 64,41, H; 4,56, N: 15,82;

talált C: 64,22, H: 4,59, N: 15,50%.

45. példa

5fr-Bisz-(4-fluor-2-metil-feml)-4-(l-metíl-lH-ieirazol-5-il)-2,4-pentadienal

0,88 g (2,5 mmól) 3,3-bxsz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-íl)-2-propenal és 0,75 g (2,5 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid 50 ml benzollal készült oldatát 3 órán át forraljuk. Utána az 5 oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 téifogatarányú elegyét használjuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, futtató 10 elegyként metanol és diklór-metán 1:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ebben a rendszerben Rf=0,9-nél megjelenő anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Hy módon 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 75-95 °C.

Tömegspektrum: m/e=3 80 (M*).

^-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 9,52 (IH, d), 7,306,67 (7H, m), 5,82 (IH, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).

Analízis a C_ilH₁₈F₂N₄O képlet alapján:

számított: C: 66,31, H:4,78, N: 14,73;

talált C: 65,76, H: 4,85, N: 14,52%.

46. példa l,l-Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-inetil-lH-teíra25 zo 1-5-il)-etanol

4,6 g (4,7 mmól) 1,5-dimetxI-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 21,4 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (4,7 mmól). Az elegyet 10 percig keveqük, majd hoz30 záadjuk 2,2’-difluor-4,4’-dimetil-benzofenon 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát Az elegyet 2,5 órán át keveqük, és eközben hagyjuk -10 °C-ra melegedni. Ezután a reakciót 1 noimál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal 35 kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszáiítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-151 °C.

Tömegspektrum: m/e=344 (M⁺).

Analízis a C_lgH₁₈F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27;

talált: C: 62,84, H: 5,23, N: 16,28%.

47. példa

3,3-Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal (az 5124/89 alapszámú bejelentésünk eljárása szerint)

a) lépés

7,3 g (21,0mmől) l,l-bisz-(2-fIuor-4-metil-fenií)-2(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-etanol és 3 g p-toluol-szulfonsav 200 ml toluollal készült szuszpenziőját 4 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet dietíl-éteiiel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves részt megszántjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 58-60 °C.

Analízis a Ci₈H_I6F₂N₄ képlet alapján:

számított C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17;

HU 204 516 Β talált C: 66,27, H: 4,94, N: 16,93%.

b) lépés

1,6 g (5,0 mmól) l,l-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (5 mmól). Az elegyet negyedórán át keveqük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az oldatot 2 órán át hűtés közben keveqük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet dietii-éterrel kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-acetátból kristályosítva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 154155 °C.

Analízis a Cic)H₁₆F₂N₄O képlet alapján: számított C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82;

talált: C: 64,44, H: 4,63, N: 15,585.

48. példa

55-Bisz-(2-fluor-4-melil-fenil)-4-(l-melil-lH-leirazol-5-il)-2,4-pentadienal

1,35 g (3,8 mmól) 3,3-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal és 1,16 g (3,8 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehid benzollal készült oldatát 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. A metanol és diklór-metán 1:20 térfogatarányú elegyével mint futtató eleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az Rf=0,9nél megjelenő vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztílláljuk. Ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 88-108 °C.

Analízis a C₂₁H_]8F₂N₄O képlet alapján: számított: C: 66,31, H: 4,78, N: 14,73;

talált C: 66,34, H: 4,96, N: 14,37%.

49. példa l-Metil-5-tetrazolil-ecetsav-elil-észter g 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidrofurán és 20 ml bexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához-78 °C hőmérsékleten (acetonos szárazjeges fürdőben), argonatmoszférában hozzácsepegtetünk 50 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (1,2 egyenérték). Az 1,5 dimetil-tetrazol deprotonálása céljából az elegyet 40 percig -78 °C hőmérsékleten, majd fél órán át-20 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott anion-oldatot újra -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy zárt csövön át, 45 perc alatt hozzáadagoljuk 12 ml klór-hangyasav-etil-észter 50 ml tetrahidro-furánnal készüli 78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. Utána a reakcióelegyet 2 normál, vizes sósavval hígítjuk, ezután telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 4 g terméket etilacetát és hexán (izomeikeverék) elegyéből kristályosítva továbbtisztítjuk, ily módon 3,52 g (hozam: 21%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 °C.

Analízis a C₆H₁₀N₄O₂ képlet alapján: számított C: 42,35, H: 5,92, N: 32,92;

talált C: 42,40, H: 5,98, N: 33,15%.

50. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-melil-lH-leirazol-5-il)2-propénsav-elil-észter ml tetrahidro-furánhoz -78 °C hőmérsékleten argonatmoszférában hozzáadjuk 2 ml titán-tetraklorid és 2 ml szén-tetraklorid elegyét A kapott szuszpenziőt fél órán át -78 °C hőmérsékleten keveqük, majd hozzáadunk 0,2 g 4,4’-difluor-benzofenont. Az elegyet további fél órán át keveqük, majd hozzácsepegtetjük 0,15 g l-metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter 1 ml vízmentes piridinnél készült oldatát A sötét barnás színű szuszpenziót negyedórán át -78 °C hőmérsékleten keveqük, majd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, ennek során sűrű, kenőcsszerű anyagot kapunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, ily módon a nyerstermékhez jutunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomeikeverék 20:80 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás) Rf =0,3-nál jelzi a kívánt terméket. A nyersterméket preparatív réteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [2 db, egyenként 20x20 cm méretű lemez, rétegvastagság: 0,25 mm, futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeveiék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás]. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely azonos a 3. példa b) lépése szerinti vegyülettel.

51. példa

5,5-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-(l-melil-lH-lelrazol-5-il)2.4- pentadienal

448 g (l,37mól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metillH-letrazol-5-il)-2-propenal és 445 h (1,46 mól) trifenilfoszforanilidén-acetaldehid 5,51 toluollal készült elegyét keverés közben 55 °C hőmérsékletre melgítjük. Ekkor a melegítést kikapcsoljuk, az elegy hőmérséklete 62 °C-ra emelkedik. 20 perc múlva a melegítést folytatjuk, és az elegy hőmérsékletét fél órán át 60 °C-on tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegye) azt jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ezután az elegyhez hozzáadunk 128 g (l,47mól) lítium-bromidol és a reakcióelegyet további 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Eztkövetően az oldatlan iészeketkiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 900 ml vízmentes etanolban forralva feloldjuk, és az oldathoz lassan hozzáadunk 900 ml hexánt Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át mélyhűtőben tartjuk, és a kivált temiéketkiszűrjük. üy módon 418 g (hozam: 86,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 161-165 °C.

Analízis a C₁₉Hi₄N₄F₂O képlet alapján: számított: C: 64,77, H: 4,00, N: 15,90;

talált: C: 64,94, H: 3,97, N: 15,82%.

HU

52. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(trifenil-melil)-2H-íetrazol-5-il]-2-propénsav-elil-észter

0,64 g (16 mmól) 50%-os náta'um-hidrid 75 ml vízmentes dimetil-foimamiddal készült szuszpenziőjához hozzáadunk 5,7 g (16 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etiI-észtert, és a kapott elegyet fél Órán át keverjük. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 5,7 g (IS mmól) bróm-trifenil-meíánt, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezután 200 ml vízzel hígítják, és az oldatlan részeket kiszűrjük. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 6,1 g cím. szerinti vegyületet kapunk, op.: 161-162 °C (bomlik).

Analízis a C3₇H_2gF₂N₄O₂képlet alapján: számított: C: 74,24, H: 4,72, N:9,36;

talált C: 74,31, H:4,74, N:9,63%.

53. példa

3.3- Bisz-(4-fiuor-fenil)-2-[2-(lrifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2-propén-l-ol g (5 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenü)-2-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazoI-5-iI]-2-propénsav-etil-észfer 50 ml diklőr-metánnaí készült oldatához -70 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 10 ml l,5mólos, diklór-metános diizobutil-alummium-hidrid-oldatot (15 mmól), és az így kapott oldatot3 órán át keverjük. Ezután a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszáiitjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. üy módon 2,1 g cím szerinti vegyületetkapunk, op.. 176-178 °C.

Analízis a C₃₅H₂₆F₂N'4O képlet alapján: számított C: 75,53, H: 4,71, N: 10,07;

talált C: 75,75, H: 4,57, N: 10,22%.

54. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(írifenil-metil)-2H-tetrazol-5-UJ-2-propenal

2,2 g (4,0 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-iI]-2-propenal 100 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 7 g aktivált mangán-dioxidot. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűquk, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. Ily módon kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti ' vegyületet, op.: 208 °C (bomlik).

Analízis a képlet alapján:

számított C: 75,81, H: 4,37, N: 10,11;

talált C: 73,56, H: 4,44, N: 9,54%.

I

55. példa

5,5-Bisz-(4-íIuor-fenil)-4-[2-(trifeníI-metíI)-2-H-tet razol-5-ilJ-2,4-pentadíenal

1,75 g (3,15 mmól) 3,3-bísz-(4-fluor-feniI)-2-[2-(trífenil-metíl)-2H-tetrazol-5-il]-2-propenal 50 ml víz- £ mentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,96 g (3,15 mmól) trifenil-foszforanilidén-acetaldehídet, és az oldatot 96 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot (Alcoa Chemicals, F-20 jelzésű) alumínium-oxidon £

204516 B 2 kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyét használjuk. Amegfelelő frakciókról az oldószert ledesztüláljuk, ily módon 0,95 g cím szerinti vegyületetkapunk, op.: 122-124 °C.

Analízis a C₃₇H₂<íF2¹'^í4O képlet alapján: számított C: 76,54, H: 4,52, N: 9,65;

talált C: 75,84, H: 4,86, N: 9,46%.

56. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-melil-lH-telrazol-5-il)-l-fenil-eíanol

29,25 g (0,298mól) 1,5-dimetil-tetrazol- 400 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten, félóra alatt hozzáadunk 133 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,3325 mól). Az elegyet fél órán át—78 °C hőmérsékleten kevequk, majd hozzáadunk 50 g (0,25 mól) 4-fIuor-benzofenont A rekcióelegyet fél órán át -78 °C hőmérsékleten kevequk, majd hagyjuk 2 óra alatt 23 °C-ra felmelegedni. A reakciót

100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztüláljuk. A maradékot kétszer 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszáiitjuk, és az oldőszertledesztilláljuk. Az így kapott, barna színű olajat oszlop25 kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, luensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk.

Hy módon fehér színű, szüáid anyag foimájában 46,3 g (hozam: 62%) cím szerinti vegyületetkapunk, op.: 113-114 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosít30 va).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=299 (M+H)⁺.

IR-spektrum(KBr), ní_m6x: 3300 (br), 1605, lőlOcnr¹. ^-NMR-spektrum; delta: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, IH), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm.

^I3C-NMR-spektrum, delta: 163,57,160,29,152,28, 144,94,141,12,141,08,128,43,127,87, 127,75,127,67,125,76,115,25,114,96,

77,03,35,82,33,45 ppm.

Analízis a C_ieH₁₅EN4.O képlet alapján:

számított C: 64,42, H: 5,07, N: 18,79; talált' C: 64,32, H: 5,15, N: 1,84%.

57. példa (E)-l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-melil-lH-tetrazol-5-il)-lfenil-elilén és (Z)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lHtetrazol-5-il)-I-fenil-elilén

3,2 g (10,74 mól), az 56. példában leírt módon kapott tetrazolil-etanol és 800 mg kálium-hídrogén-szuífátkeverékét fél órán át 195 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az elegyet 100 °C hőmérsékletre hűljük, hozzáadunk 30 ml kloroformot, és az elegyet mindaddig dőrzsőlgetjük, míg a szilárd részek zöme fel nem oldódik. Az oldhatatlan szerves anyagot kiszűquk, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Hy módon világosbarna színű, szüárd anyag formájában a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 2,8 g (hozam. 93%). A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk.

HU 204 516 Β

Tömegspektium (kémiai ionizáció): m/e=28l (M+H)⁺. IR-spektrum (KBr), nű_max: 1640,1600,1510,1445,

1220 cm·*¹.

'H-NMR-spektrum, delta: 7,51-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, IH), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum, delta: 165,19,164,58,161,26, 153,14,152,97,152,22,152,13,140,53, 137,81,136,71,133,99,133,94,131,74, 131,62,130,38,129,67,129,29,128,85, 128,65,128,38,115,97,115,74,115,66, 115,45,108,29,108,15, 33,70 ppm.

Analízis a C₁₆Hi₃FN₄ képlet alapján: számított C: 68,56, H: 4,68, Ν: 19,99;

talált C: 68,63, H: 4,77, Ν: 20,37%.

58. példa (E)-3-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-lelrazol-5-il)-3fenil-propenal és (Z)-3-(4-fluor-fenil)-2-(l-melillH-letrazol-5-il)-3-fenil-propenal (az 5124/89 alapszámú bejelentésünk eljárása szerint) g (71,43 mmól), az 57. példában leírt módon kapott olefin 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenzióját-78 °C hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 31,5 ml 2,5mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (78,75 mmól), és a kapott elegyet fél órán át -78 °C hőmérsékleten keveq'ük- Utána hozzáadunk 6,9 g (93 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át-78 °C hőmérsékleten keveqük, majd hagyjuk 1 óra alatt 23 °C hőmérsékletre melegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a szerves oldószert ledesztiiláljuk, és a vizes maradékot háromszor 75 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti aldehidek keverékéhez jutunk, súlya: 7,75 g (hozam: 35%).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció):

m/e=309(M+H)⁺.

'H-NMR-spektrum, delta: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, IH), 3,68 (s, 2H) ppm.

59. példa (E),(E)-5-(4-Fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5il)-5-fenil-2,4-pentadienal

5,1 g (16,56 mmól), az 58. példában leírt módon előállított aldehid-keverék és 5,05 g (16,56 mmól) formil-metilén-trifenil-foszforán 200 ml benzollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. Ily módon narancssárga színű, habos anyag formájában 4,56 g terméket kapunk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett frakcionált kristályosítás útján narancssárga színű, kristályos anyag formájában 0,93 g (hozam: 17%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 137-138 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=335 (M+H)⁺.

Ή-NMR-spektmm, delta: 9,45 (d, J=7,5 Hz, IH),

7,47 (d, J=15,6 Hz, IH), 7,35-6,80 (m, 9H), 5,84 (dd, J=7,4 Hz, J=15,7 Hz, IH), 3,50 (s, 2H) ppm.

'³C-NMR-spektrum, delta: 192,54,147,86,132,09, 131,97,130,64,130,41,128,196,116,17, 115,87, 33,62 ppm.

60. példa

2-(l-Metil-letrazol-5-il)-l,l-difenil-etanol g (0,204mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát-78 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet fél órán át -78 °C hőmérsékleten keveq'ük. Utána hozzáadunk 31,1 g (0,171 mól) benzofenont, majd az elegyet először fél órán át -78 °C hőmérsékleten keveq'ük, és ezután hagyjuk 23 °C hőmérsékletre melegedni. További 15 órás keverés után a reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 10,5 g (hozam; 22%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-176 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=281 (M+H)⁺.

IR-spektrum (KBr), nfl_max: 3300 (br), 1530,1500 cm^-1. Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, IH), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppiu ¹³C-NMR-spektrum, delta: 152,36,145,63,128,16, 127,28,126,05,125,94,77,71, 35,90, 33,76 ppm.

Analízis a C₁₆H₁₆N₄O képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 5,76, N: 20,00;

talált: C: 68,62, H: 5,81, N: 20,10%.

61. példa

2,2-Difenil-l-(l-metil-lH-letrazol-5-il)-elilén

2,15 g (7,68 mmól) 2-(l-metil-tetrazol-5-il)-l,l,-difenil -etanol és 300 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét 20 percig 200 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána 50 °C-ig hagyjuk lehűlni, majd 50 ml kloroformmal eldörzsöljük, és a szerves oldószeres oldatot leöntjük a szervetlen maradékról. A kloroformot ledesztilláljuk, ily módon krém színű, szilárd anyag formájában 1,7 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 147-148 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=263 (M+H)⁺. IR-spektrum (KBr), nű_max: 1640,1500,1445cnr'. Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H9,3,43 (s, 3H)ppm. ¹³C-NMR-spektrum, delta: 153,94,152,18,140,40,

137,83,129,54,129,37,128,94,128,59, 128,38,128,28,108,22, 33,56 ppm.

HU 204516 Β

Analízis a Ci<sH₁₄N₄ képlet alapján: számított: C: 73,27, H:5,38, N: 21,36;

talált C: 73,25, H:5,43, N: 21,43%.

62. példa 5

3,3-Difenil-2-(I -melil-lH-ietrazol-5-il)-propenal (az 5124/89 alapszámú bejelentésünk szerint)

3,75 g (14,29 mmól) 2,2-difenil-l-(l-metil-lH-teírazol-5-il)-etilén 40 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát-78 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 10 6,3 ml 2,5 mólos, hexános n-bntíl-lítíum-oldafot (15,75 mmól), és a kapott elegyet fél órán át-78 °C hőmérsékleten keveqük. Utána hozzáadunk 14 ml (18,58mmól) hangyasav-etil-észtert, és areakcióelegyet 2 órán át-78 °C hőmérsékleten keveqük. Ezután a reak- 15 ciőt 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 30 ml etilacetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 etil-acetát és hexán 25:75-től 35:65-ig teqedő arányú elegyét használjuk, Ily módon 1,35 g (hozam: 36%) kiindulási anyagot nyerünk visza, és 1,65 g (hozam: 39%) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185-186 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva). 25

Tőmegspektrum (elektion-ionizáciő): m/e=290 (M)⁺. IR-spektrum (KBr), nű_m£X: 1675,1600,1445 cm^-1. ^-NMR-spektrum, delta: 9,66 (s, IH), 7,71-6,90 (m,

10H), 3,66 (s, 3H) ppm.

^I3C-NMR-spekínrm, delta: 189,45,167,79,151,44,

138,35,136,65,131,54,131,34,130,96,

129,63,128,71,123,55,33,91 ppm.

Analízis a C₁₇H_I4N₄O képlet alapján:

számított C: 70,34, H: 4,87, N: 18,30;

talált C: 70,63, H: 4,99, N: 19,33%.

63. példa (E)-4-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-5,5-difenil-2,4-pentadienal

1,33 g (4,57 mmól), a 62. példában leírt módon elő- 40 állított aldehid és 1,5 g (4,87 mmól) trifenil-foszforaníIrdén-acetaldehid 50 ml benzollal készült oldatát 24 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluen sként etilacetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. Hy 45 módon sárga színű, habos anyag formájában 1 g (hozam: 71%) cím szerinti vegyületetkapunk.

Tőmegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=3l7 (M+H)⁺. ^-NMR-spektrum, delta: 9,53 (d, >7,5 Hz, IH),

7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, >16 Hz, 50 IH), 5,84 (dd, >16 Hz, J’=7,5 Hz, IH),

3,50 (s, 3H) ppm.

64. példa

2,2-Bisz-(4-metoxi-feml)-l-(l-metil-lH-tetrazol-5- 55 il)-etilén g (0,204mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát-78 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet fél órán át -78 °C 60 hőmérsékletesn keveqük. Ezután hozzáadunk 41,3 g (0,171 mól) 4,4’-dúnetoxi-benzofenont, és a reakcióelegyet először fél órán át-78 °C hőmérsékleten keveqük, majd 2 óra alatthagyjuk 23 °C hőmérsékletre felmelegedni Az elegyet 100 ni 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk A vizes maradékot háromszor 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves iészeketmagnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Amaradékot etil-acetát és hexán ) elegyéből kristályosítjuk, ily módon 48 g világosbarna színű, szilárd anyagotkapunk, amely a kívánt tennék, és a reakció során először keletkező aldol-addukt(l,l-bisz-(4metoxi-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol] keveréke. Ezt akeveréketfeloldjuk 180 mlxilolban, az oldatotp! toluol-szulfonsav jelenlétében 1 órán átforraljuk, és eközben a keletkező vizet egy Dean-Staik-féle vízleválasztő feltéttel leválasztjuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml dietil-étenel hígítjuk, és az így kapott szilárd anyagot kiszűquk. üy módon krém színű szilárd anyag formájában 40 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció):m/e=323 (M+H)+. IR-spektrum (KBr), nű_max: 1605,1520,1250 cm^-1. ^-NMR-spektrum, delta: 7,31 (d, >7,8 Hz, IH), 6,98 (d, >7,8 Hz, IH), 6,90 (d, >7,8 Hz, IH), 6,81 (d, >8,6 Hz, IH), 6,62 (s, IH), 384 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H9 ppm. ¹³C-NMR-spektrum, delta: 160,79,160,16,153,29, 133,33,131,25,130,32,129,95,127,36, 114,14,113,69,105,57,55,40,55,28,

33,71 ppm.

Analízis a C_lgH₁₈N₄O2. képlet alapján: számított: C: 67,07, H: 5,63, N: 17,38;

talált C: 66,93, H: 5,63, N: 17,05%.

65. példa

3,3-Bisz-(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-lH-teírazol-5il)-propertal (az 5124/89 alapszámú bejelentésünk szerint)

4,6 g (14,29 mmól), a 64. példában leírt módon előállított olefin 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát-78 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,3 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (15,75 mmól), és a kapott oldatot fél órán át-78 °C hőmérsékleten keveqük. Utána hozzáadunk 1,5 ml hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át -78 °C hőmérsékleten keveqük. Ezután a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75-től 35:65-ig teqedő arányú elegyét használjuk. Ily módon először 0,84 g (hozam; 18%) kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az oszlop további eluálása útján 1,78 g (hozam: 36%) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-131 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): mfe=351 (M+H)⁺. IR-spektrum (KBr), nff_max: 1675,1605,1515,1260 cm.^-1.

HU 204 516 Β ^-NMR-spektrum, delta: 9,59 (s, IH), 7,30 (d, J=8,6 Hz, IH), 7,00 (d, J=8,7 Hz, IH), 6,90 (d, J=8,9 Hz, IH), 6,74 (d, J=8,7 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm ¹³C-NMR-spektrum, delta: 189,51,167,47,162,59, 161,98,152,30,133,91,132,29,130,79, 129,35,121,05,114,20,114,15, 55,81, 55,40, 33,94 ppm.

Analízis a C₁₉H₁₉N₄O₃ képlet alapján: számított C: 65,14, H: 5,18, N: 15,99;

talált C: 64,96, H: 5,22, N: 15,75%.

66. példa

5,5-Bisz-(4-metoxi-fenil)-2-(l-melil-lH-tetrazol-5il)-penta-2,4-dienal

1,7 g (4,86 mmól) 3,3-bisz-(4-metoxi-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-propenal 100 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 1,55 g (5,1 mmól) trifenilfoszforanilidén-acetaldehidet, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, habos anyag formájában 1,35 g (hozam: 74%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektan (kémiai ionizáció): m/e=377 (M+H)⁺. IR-spektrum (KBr), nű_max: 1675,1590,1510 cm^-1.

^-NMR-spektrum, delta: 9,52 (d, J=7,6 Hz, IH), 7,53 (d, J=14,2 Hz, IH), 7,23 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,00 (d, J=9,3 Hz, IH), 6,86 (d, J=9,2 Hz, IH), 6,71 (d, J=8,9 Hz, IH), 5,83 (dd, J=7,6 Hz, J’=15,7 Hz, IH), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,5! (s, 3H) ppm. ^I3C-NMR-spektrum, delta: 192,89,161,40,160,97,

157,91,153,29,149,41,133,90,132,77, 132,29,132,00,131,71,131,65,131,25, 130,81,117,21,114,18,114,12,55,49, 55,32,22,61 ppm.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (XIV) általános képletű vegyületek - a képletben

   R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,

   R² és R⁵ hidrogénatom,

   R³ és R^ö jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, és tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

   R⁷ elentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport vagy

   R^7a csoport, ahol

   R^7a jelentése trifenil-metilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) a (XIV) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Ha) és (Ilb) általános képletű allil-aldehidek - a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott, kivéve az R⁷=metilcsoport jelentést a (Ha) képlet esetében előállítására, (VHI) és (IX) általános képletű allilalkoholok - a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott - keverékét vagy a szétválasztott (VIII) és (IX) általános képletű allil-alkoholokat külön-külön oxidáljuk, vagy

   b) a (XIV) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (X) és (XI) általános képletű aldehidek a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy (Ha) általános képletű allil-aldehidet - a képletben R¹, R², R³, R⁴,R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott - Wittig-reakciónak vetünk alá, vagy

   c) a (XIV) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (ΧΠ) és (XIII) általános képletű vegyületek - a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy (Ilb) általános képletű allil-aldehidet - a képletben R^l, R², R³, R⁴,R^S, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott - Wittig-reakciónak vetünk alá.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (XlVa) általános képletű, ahol

   R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és n jelentése az 1. igénypontban megadott, és

   R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (XlVa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 0, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (XlVa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (XlVa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R⁷ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (XlVa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R⁷ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (XlVa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R¹ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, fluoratom, metilcsoport vagy metoxicsoport,

   R² és R⁵ hidrogénatom, és

   R³ és R⁶ hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.