DE3805801C2 - Antihypercholesterinämisch wirkende Tetrazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents
Antihypercholesterinämisch wirkende Tetrazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische MittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Tetrazolverbindungen, welche
wirksame Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl
coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase sind. Diese Verbindungen sind
daher zur Behandlung oder Verhütung von Hypercholesterinämie,
Hyperlipoproteinämie und Arteriosclerose brauchbar. Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Tetrazolverbindungen sowie Zwischenprodukte für die Her
stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die natürlichen Fermentationsprodukte Compactin (R=H), das
von A. Endo et al. im Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348
(1976) beschrieben wurde, und Mevinolin (R=CH3), das von
A. W. Alberts et al in J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77,
3957 (1980) beschrieben wurde, sind sehr wirksame anti
hypercholerestinämische Mittel, welche die Cholesterinbio
synthese begrenzen durch Inhibierung des Enzyms HMG-CoA-
Reduktase, dem geschwindigkeitsbegrenzenden Enzym und
natürlichem Faktor der cholesterogenesen Regulation bei Säuge
tieren, einschließlich des Menschen. Compactin (R=H) und
Mevinolin (R=CH3; auch als Lovastatin bekannt) haben die
folgende Struktur:
Zahlreiche strukturell verwandte synthetische Verbindungen,
die zur Behandlung von Hypercholesterinämie brauchbar sind,
wurden auch in Patent- und in anderen Veröffentlichungen
beschrieben. Der relevanteste Stand der Technik ist im
folgenden erläutert:
Die US-PS 4 198 425 beschreibt neue Mevalonolactonderivate,
die zur Behandlung von Hyperlipidämie brauchbar sind und
die die allgemeine Formel besitzen:
worin A eine direkte Verknüpfung, eine Methylen-, Ethylen-,
Trimethylen- oder Vinylengruppe bedeutet und R3, R4 und R5
für unterschiedliche Substituenten stehen.
Die EP-A-0 024 348 beschreibt neue hypocholesterinämische
und hypolipämische Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin A für H oder Methyl steht; E eine Direktbindung,
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH=CH- bedeutet; R1, R2 und
R3 jeweils verschiedene Substituenten bedeuten, sowie die
entsprechenden Dihydroxysäuren, die durch hydrolytische
Öffnung des Lactonrings erhalten werden.
Die US-PS 4 375 475 beschreibt im wesentlichen Verbindungen
der gleichen Struktur und entspricht der erwähnten EP-A-
0 024 348.
Die EP-A-68 038 beschreibt das aufgetrennte trans-Enantiomer,
ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches
Mittel, wobei diese Verbindung die folgende Struktur hat:
Die entsprechende Dihydroxysäure sowie die pharmazeutisch
verträglichen Salze davon sind ebenfalls beschrieben.
Die Internationale Patentanmeldung WO 84/02131 beschreibt
Analoge von Mevalonolacton der Formel:
worin:
einer der Reste R und R0 für
einer der Reste R und R0 für
steht und der andere primäres oder sekundäres C1-6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl oder Phenyl-(CH2)n ist;
X für -(CH2)n oder -CH=CH- steht;
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
Z für
X für -(CH2)n oder -CH=CH- steht;
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
Z für
steht und
R4, R5, R5a und R6 verschiedene Substituenten bedeuten.
R4, R5, R5a und R6 verschiedene Substituenten bedeuten.
Die Internationale Patentanmeldung WO 84/02903 beschreibt
Mevalonolacton-Analoga der Formeln:
worin X für
steht;
n = 0, 1, 2 oder 3 und beide q's 0 sind oder einer für 0 und der andere für 1 steht, und
n = 0, 1, 2 oder 3 und beide q's 0 sind oder einer für 0 und der andere für 1 steht, und
Die EP-A 142 146 beschreibt Oxo-Analoga von Mevinolin
ähnlichen antihypercholesterinämischen Mitteln der Formel:
worin E für -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -(CH2)3- steht; und
Z für
Z für
steht, wobei die gestrichelten Linien Doppelbindungen be
deuten und wobei 0, 1 oder 2 Doppelbindungen vorhanden sein
können.
In J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985) berichten G. E. Stokker
et al, über die Herstellung und Testung einer Reihe von
5-substituierten 3,5-Dihydroxypentancarbonsäuren und ihren
Derivaten.
In J. Med. Chem. 29, 159-169 (1986) beschreiben W. F. Hoffmann
et al, die Herstellung und Testung einer Reihe von 7-(sub
stituiertes Aryl)-3,5-dihydroxy-6-hepten(heptan)-carbonsäuren
und der Lactonderivate davon. Eine der bevorzugten Ver
bindungen besitzt die Formel:
In J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986) beschreiben G. E.
Stokker et al die Synthese einer Reihe von 7-[3,5-disub
stituierten (1,1'-Biphenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepten-
carbonsäure und ihrer Lactone. Zwei der bevorzugten in dieser
Publikation beschriebenen Verbindungen besitzen die Formeln:
Die US-PS 4 613 610 beschreibt Pyrazolanaloga von Mevalono
lacton und deren Derivate, welche zur Behandlung von
Hyperlipoproteinämie und Arteriosclerose brauchbar sind
und welche die allgemeine Formel besitzen:
worin X für -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- oder -CH2-CH=CH-
steht; n für 0, 1, 2 oder 3 steht und R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7 und Z verschiedene Substituenten bedeuten.
Keine der erwähnten Publikationen beschreiben oder legen die
Möglichkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Ver
bindungen nahe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
eine große HMG-CoA-Aktivität und unterscheiden sich aber
dennoch aufgrund der Tetrazoleinheit in struktureller Hin
sicht erheblich vom Stand der Technik.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen
Formel (I):
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6, tet, n und A wie nach
folgend angegeben definiert sind. Diese Verbindungen sind
wirksame Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl
coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase und zur Behandlung von Hyper
cholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosclerose
brauchbar. Die Erfindung betrifft auch brauchbare Zwischen
produkte, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Inhibitoren des
Enzyms HMG-CoA-Reduktase sind und die zur Behandlung von
Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arterio
sclerose brauchbar sind, besitzen die allgemeine Formel (I):
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten,
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4- Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten,
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4- Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
steht,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht,
A für
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht,
A für
steht;
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy niedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet;
X für -OH oder =O steht; und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy niedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet;
X für -OH oder =O steht; und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukte zur Her
stellung der Verbindungen der Formel (I).
Die Ausdrücke "C1-4-Alkyl", "C1-6-Alkyl" und "C1-4-Alkoxy"
bedeuten (wenn nicht anders angegeben) verzweigte oder un
verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl,
etc. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlen
stoffatome, am bevorzugtesten 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" in dem Substituenten "C1-4-Alkoxy
(niedrig)-alkyl bedeutet unverzweigte oder verzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugs
weise 2 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht anders angegeben, um
faßt der Ausdruck "Halogen" Chlor, Fluor, Brom und Iod,
während der Ausdruck "Halogenid" das Chlorid-, Bromid- und
Iodidanion umfaßt. Der Ausdruck "ein Kation zur Bildung
eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes"
umfaßt nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie das Natrium-,
Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze, das Ammoniumsalz, sowie Salze
mit nicht-toxischen Ammen, wie Trialkylamine, Dibenzyl
amin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und
weitere Amine, die zur Bildung von Carbonsäuresalzen ver
wendet werden.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck
"hydrolisierbare Estergruppe" eine Estergruppe, welche
physiologisch akzeptabel und unter physiologischen Be
dingungen hydrolisierbar ist, z. B. C1-6-Alkyl, Phenylmethyl
oder Pivaloyloxymethyl.
Bei den Verbindungen der Formel (I) liegen alle Doppel
bindungen in trans-Konfiguration vor, d. h. die Konfiguration
ist in den Formeln mit (E) angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein oder zwei
asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Erfindung umfaßt daher
alle enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen
der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (I), welche
zwei Asymmetriezentren enthalten, können vier Stereoisomere
bilden, welche als RR, RS, SR und SS-Enantiomere bezeichnet
werden; die vorliegende Erfindung umfaßt alle vier Stereo
isomeren. Insbesondere können die Verbindungen der Formel
(I), welche zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen
und die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung haben, vier
Stereoisomere bilden, welche als (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R)
und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Der Ausdruck
"(±)-erythro" umfaßt eine Mischung der (3R,5S)- und
(3S,5R)-Enantiomeren und der Ausdruck "(±)-threo" umfaßt
eine Mischung der (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren. Der
Gebrauch einer einzelnen Bezeichnung, wie (3R,5S), bedeutet
im wesentlichen ein Stereoisomer. Die Lactonformen der Ver
bindungen der Formel (I) besitzen ebenfalls zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome in 4- und 6-Position. Die daraus erhaltenen
vier Stereoisomere werden als (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)-
und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet. Der Ausdruck "trans"-
Lacton umfaßt eine Mischung der (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantio
mere, während der Ausdruck "cis"-Lacton eine Mischung der
(4R,6R)- und (4S,6S)-Enantiomere umfaßt. Die Isomerenmischungen
kann man anhand an sich bekannter Methoden, beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation, Adsorptions
chromatographie oder andere geeignete Trennverfahren, in die
einzelnen Isomere auftrennen. Die erhaltenen Racemate kann
man in üblicher Weise nach Einführung geeigneter salz
bildender Gruppen in die Antipoden auftrennen, beispielsweise
durch Bildung einer Mischung diastereomerer Salze mit
optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Auftrennung der
Mischung in diastereomere Salze und Überführung der aufge
trennten Salze in die freien Verbindungen. Die enantiomeren
Formen kann man auch durch Fraktionierung an chiralen Hoch
druck-Flüssigkeitschromatographiesäulen auftrennen.
Falls die Herstellung des (+)-Isomer einer Verbindung der
Formel (I) gewünscht ist, kann man das synthetische (±)-
Isomer dieser Verbindung anhand bekannter Methoden auf
trennen. Als Beispiel für ein Auftrennungsverfahren bei
dieser Verbindungsklasse wird auf die US-4,375,475 ver
wiesen. Demgemäß erfolgt die Auftrennung eines racemischen
(±)-trans-Lactons mit überschüssigem d-(+)-α--Methylbenzyl
amin (oder dem entsprechenden 1-(-)-α-Methylbenzylamin),
durch Trennung der beiden erhaltenen diastereomeren Amine
und beispielsweise durch Hydrolyse zu dem entsprechenden
Natriumsalz. Das erhaltene Salz kann man dann anhand üb
licher Verfahren in die entsprechende Säure, den ent
sprechenden Ester und das entsprechende Lacton überführen.
Vorzugsweise kann man die optisch aktiven Enantiomeren der
Verbindungen der Formel (I) durch stereoselektive synthetische
Verfahren herstellen, von denen einige beschrieben werden.
Die Anwendung optisch aktiver Reagentien in Kombination
mit den entsprechenden Zwischenprodukten liefert das ge
wünschte Enantiomer der Verbindungen der Formel (I).
Da die Verbindungen der Formel (I) unterschiedliche Mengen
an Lösungsmittel zu enthalten scheinen, was hauptsächlich
durch die Elementaranalyse gezeigt wird, umfaßt die vor
liegende Erfindung auch die Solvate der Verbindungen der
Formel (I). In einigen Fällen scheinen die Produkte echte
Solvate zu sein, während in anderen Fällen die Produkte
das Lösungsmittel lediglich begleitend enthalten oder eine
Mischung von Solvat und etwas begleitendem Lösungsmittel
sind. Vorzugsweise ist das Solvat Wasser und am bevor
zugtesten liegen 1 bis 3 Mol Wasser als Solvat vor. In den
nachfolgenden Beispielen ist, soweit erforderlich, die
Menge an Lösungsmittel in den Ergebnissen für die Elementar
analyse angegeben. Die Schmelzpunkte sind diejenigen der
solvatisierten Produkte, soweit nicht anders angegeben.
In den Verbindungen der Formel (I) bedeuten die Sub
stituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander
und vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder
eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe. Insbesondere be
vorzugt sind R1 und R4 ein Wasserstoffatom und R2, R3, R5 und
R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor- oder
Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe. Am bevor
zugtesten sind R1 und R4 ein Wasserstoffatom und R2, R3, R5
und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluor
atom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe. Vorzugsweise steht
n für 0, 1 oder 2 und insbesondere bevorzugt für 1. tet be
deutet vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl oder 1-substituiertes-
1H-Tetrazol-5-yl. Insbesondere bevorzugt steht tet für
1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-Ethyl-1H-tetrazol-5-yl,
1-Methylethyl-1H-tetrazol-5-yl oder 1-(2-Methoxyethoxy)-
methyl-1H-tetrazol-5-yl und am bevorzugtesten für 1-Methyl-
1H-tetrazol-5-yl. Vorzugsweise steht X für -OH oder =O und
am bevorzugtesten für -OH. R8 bedeutet vorzugsweise ein
Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe oder ein
pharmazeutisch verträgliches Kation. Am bevorzugtesten steht
R8 für ein pharmazeutisch verträgliches Kation, insbesondere
Natrium oder Kalium.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I),
in der A zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält und die
Hydroxygruppe aufweist, ist das erythro-Isomer bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt ist das (3R,5S)-Isomer. Unter den Ver
bindungen der Formel (I), in der A zwei asymmetrische Kohlen
stoffatome in der Lactonform aufweist, ist das trans-Isomer
und insbesondere das (4R,6S)-Isomer bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann man
mit Hilfe verschiedener Verfahren herstellen, wobei man vor
zugsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa)
oder (IIb) ausgeht:
worin R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-4-Alkyl-,
C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten; R2, R3, R5
und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe
bedeuten und R7 für C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxy(niedrig)-alkyl,
(2-Methoxyethoxy)methyl oder R7a steht, wobei R7a eine Tri
phenylmethylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb)
kann man herstellen aus gegebenenfalls substituierten Benzo
phenonen III durch Aldolkondensation zu den tetra-sub
stituierten Olefinen IV und Umwandlung in die Tetrazol
ester V, anschließender Alkylierung der Tetrazoleinheit
und Reduktion der Estergruppe in den Verbindungen VI und VII
mit nachfolgender Oxidation der erhaltenen Alkohole VIII und
IX. Diese Reaktionsfolge ist im Reaktionsschema 1 darge
stellt.
Im Reaktionsschema 1 besitzen R1 bis R7 die oben angegebenen
Bedeutungen. Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone
der Formel (III) kann man herstellen mit Hilfe der be
kannten Friedel-Crafts-Reaktion einer substituierten Phenyl
verbindung unter Lewis-Säurekatalyse, z. B. mit Aluminium
chlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei etwa 0°C. Eine große
Zahl substituierter Benzophenone und ihre Herstellung ist
bekannt, viele andere wiederum sind im Handel erhältlich.
Beispielsweise sind viele der Ausgangsprodukte der Formel
(III) von G. Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions,
S. 3, Teil 1 und 2, Interscience Publishers, New York, 1964
und den Literaturzitaten darin beschrieben. Die Friedel-
Crafts-Reaktion kann eine Mischung von Benzophenonen ergeben
und, falls dies der Fall ist, kann man die Mischung mit
Hilfe üblicher Techniken trennen.
Das entsprechende Benzophenon der Formel (III) kann man mit
Ethylcyanoacetat in einem Lösungsmittelgemisch aus Eisessig
und einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol,
in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise β-Alanin, be
handeln. Man läßt die Reaktion bei der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels ablaufen und entfernt das gebildete
Wasser azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder
einer ähnlichen Vorrichtung, bis die Bildung des tetra
substituierten Olefins IV im wesentlichen vollständig ist.
Die Nitrilgruppe in der Verbindung IV überführt man dann in
den heterocyclischen Tetrazolrest der Verbindung V, indem
man die Reaktion mit Azidotributylstannan ohne Lösungsmittel
oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol,
Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
durchführt.
Die 1H-Tetrazolverbindung der Formel (V) kann man dann mit
Hilfe verschiedener Alkylierungsmittel anhand bekannter
Methoden alkylieren. So kann man das 1H-Tetrazol der Formel
(V) mit einer starken Base, wie Natriumhydrid in einem
nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethyl
ether oder N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon,
bei einer Temperatur von -30°C bis etwa 50°C und anschließend
mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise Methyliodid,
Ethyliodid, Bromtriphenylmethan und dergleichen oder mit
Isobutylen in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure,
behandeln. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie richtet
sich im allgemeinen nach dem zur Anwendung kommenden
Alkylierungsmittel. Diese nicht-spezifische Alkylierung er
gibt eine Isomerenmischung der Alkylierungsprodukte, die an
hand üblicher Verfahren aufgetrennt werden kann, beispiels
weise durch Kristallisation oder Chromatographie, wobei man
die gewünschten 1-substituierten Tetrazolverbindungen VI und
2-substituierten Tetrazolverbindungen VII erhält.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die Kombination der Reaktions
bedingungen mit dem spezifischen zur Anwendung kommenden
Alkylierungsmittel überwiegend ein Isomer liefern kann. Bei
spielsweise ergibt die Alkylierung der Verbindung der Formel
(V), worin R1 und R4 für p-Fluor stehen und R2, R3, R5 und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten, mit Isobutylen überwiegend
das 2-isomere Tetrazol, wie dies in Beispiel 32 gezeigt wird.
Alternativ kann man die Bedingungen der Alkylierungsreaktion
variieren, um die gewünschten Tetrazole VI und VII in Mengen
verhältnissen zu erhalten, die von etwa 1 : 1 bis 5 : 1 variieren.
Falls die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ge
wünscht ist, in der R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, alkyliert
man die Verbindung der Formel (V) vorzugsweise mit einer
Schutzgruppe, wie einer Triphenylmethylgruppe. In diesem Fall
wird das 2-Isomer der Verbindung VII überwiegend gebildet,
wie dies in Beispiel 106 gezeigt wird. Die anschließende Ent
fernung der Schutzgruppe ergibt dann eine Verbindung der
Formel (I), worin R7 ein Wasserstoffatom ist. Es ist für den
Fachmann somit ersichtlich, daß die relativen Mengen der
Alkylierungsprodukte VI und VII von den Reaktionsbedingungen
und zur Anwendung kommenden Reagentien beeinflußt werden.
Die Tetrazolester der Formeln (VI) und (VII) kann man zu
sammen als Mischung oder vorzugsweise nach Auftrennung
einzeln anhand einer Reihe bekannter Reaktionen in die
Alkohole VIII und IX überführen. Gemäß einem Reaktionsweg
hydrolisiert man die Verbindungen der Formel (VI) zuerst
mittels bekannter Methoden, beispielsweise durch basische
Hydrolyse, wie mit Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und
Natriumhydroxid. Die erhaltene Säure (siehe Beispiel 5)
wird dann in ein Säurechlorid (Beispiel 6A) durch Umsetzung
mit einem Reagenz, wie Oxalylchlorid in Methylenchlorid bei
Rückflußtemperatur überführt. Das erhaltene Säurechlorid
reduziert man mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise
Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei -78°C, zu
den Alkoholen der Formel (VIII). Die Alkohole der Formel
(IX) kann man aus den Estern der Formel (VII) durch eine
ähnliche Reaktionsfolge herstellen, welche für die Umwandlung
der Ester VI in die Alkohole VIII benützt wird. Alternativ
und insbesondere bevorzugt kann man die Alkohole VIII und
IX in einer Stufe aus den entsprechenden Estern VI und VII
durch Reduktion mit Reduktionsmitteln, wie Diisobutyl
aluminiumhydrid in einem nicht-reduzierbaren inerten Lösungs
mittel, wie Metyhlenchlorid, bei niedrigen Temperaturen,
vorzugsweise bei etwa -78°C, herstellen.
Die Mischung der Allylalkohole der Formeln (VIII) und (IX)
kann man leicht mittels üblicher Oxidationsmittel, wie
Pyridiniumchlorchromat, in einem nicht-reaktiven Lösungs
mittel, vorzugsweise Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur
oxidieren. Es ist besonders bevorzugt, die getrennten Allyl
alkohole der Formeln (VIII) und (IX) einzeln in der gleichen
Weise zu den entsprechenden Allylaldehyden der Formeln (IIa)
und (IIb) zu oxidieren.
Die Verbindungen der Formel (I) kann man aus den Ver
bindungen der Formeln (IIa) oder (IIb) anhand verschiedener
alternativer Reaktionsfolgen über unterschiedliche Klassen
neuer Zwischenprodukte herstellen. Es ist darauf hinzuweisen,
daß die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin
n für 0, 1 oder 2 steht, notwendigerweise drei neue Aldehyd-
Zwischenprodukte umfaßt. Falls demnach die Herstellung der
Verbindungen der Formel (I), worin n = 0, gewünscht ist,
unterwirft man die Verbindungen der Formeln (IIa) oder (IIb)
einer entsprechenden Anionalkylierung, wie hier beschrieben
wird. Wenn dagegen die Herstellung der Verbindungen der
Formel (I) gewünscht ist, worin n = 1 oder 2, führt man ent
sprechende Wittig-Reaktionen durch, um die erforderlichen
neuen homologen Aldehyde X und XI für das 1-Isomer und die
Aldehyde XII und XIII für das 2-Isomer zu erhalten, wie dies
in den Reaktionsschemata 2 und 3 gezeigt wird.
In den Reaktionsschemata 2 und 3 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7 wie zuvor definiert. R7 kann auch für R7a stehen, wobei
R7a eine Triphenylmethylgruppe bedeutet. Gemäß Reaktions
schema 2 kann man beispielsweise einen Aldehyd der Formel
(IIa) mit Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd in einem
nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetra
hydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, behandeln.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie kann im
Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels liegen. Zweckmäßigerweise erfolgt die
Umsetzung bei Rückflußtemperatur. Es ist zu betonen, daß
die Reaktionsbedingungen und die Zahl der Äquivalente an
Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd, die pro Äquivalent
einer Verbindung der Formel (IIa) zur Anwendung kommen, von
Bedeutung sind. Wenn nur ein Äquivalent oder etwas mehr als
ein Äquivalent des Wittig-Reagenz eingesetzt wird, ohne die
Reaktionsbedindungen sorgfältig zu kontrollieren, beispiels
weise die Zeit, Temperatur, Art der Zugabe und dergleichen,
dann kann sich eine Mischung der Dienaldehyde X und der
Trienaldehyde XI bilden. Das Verhältnis der Aldehyde X und
XI hängt naturgemäß von den zur Anwendung kommen Reaktions
bedingungen ab. Gemäß Beispiel 8 erhält man aus dem ent
sprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel (IIa) die Aldehyde
der allgemeinen Formel (X) und (XI) in einem Verhältnis von
etwa 9 : 1. Die Wittig-Reaktion kann man auch dazu verwenden,
die selektive Reaktion und Trennung der Verbindungen dadurch
zu unterstützen, daß man weniger als 1 Äquivalent des
Wittig-Reagenz verwendet, um überwiegend den Dienaldehyd X
herzustellen. Beispielsweise lieferte die Anwendung eines
1/2 Äquivalents des Wittig-Reagenz, wie im Beispiel 69 be
schrieben, den gewünschten Dienaldehyd X und unumgesetzten
Aldehyd IIa, der nunmehr leichter abgetrennt werden konnte.
Vorzugsweise führt man die Reaktion mit etwa 1 Äquivalent
Wittig-Reagenz unter kontrollierten Reaktionsbedingungen
durch, beispielsweise wie in Beispiel 77 beschrieben, um dem
gewünschten Dienaldehyd X ohne eine (durch NMR) nachweisbare
Menge des homologen Trienaldehyds herzustellen. Wenn es je
doch gewünscht ist, die Trienaldehyde der Formel (XI) her
zustellen, führt man die Umsetzung des Aldehyds der Formel
(IIa) mit wenigstens 2 Äquivalenten des Wittig-Reagenz durch.
Alternativ bringt man den Dienaldehyd X mit einem weiteren
Äquivalent des Wittig-Reagenz zur Reaktion, um den Trien
aldehyd der Formel (XI) zu erhalten. Es ist also ersichtlich,
daß die Herstellung der gewünschten homologen Aldehyde X und
XI, wobei n für 1 oder 2 steht, nach Wunsch dadurch erfolgen
kann, daß man geeignete Mengen an Wittig-Reagenz einsetzt und
entsprechende Reaktionsbedingungen wählt.
Die Umwandlung eines Aldehyds der Formel (IIb) in den ent
sprechenden homologen Dienaldehyd der Formel (XII) und dem
Trienaldehyd der Formel (XIII), wie im Reaktionsschema 3 ge
zeigt, kann anhand ähnlicher Verfahren erfolgen, wie sie
für die Herstellung der Aldehyde der Formeln (X) und (XI) be
schrieben wurden. Es ist zu bemerken, daß einige der
vinylogen Aldehyde in den Reaktionsschemata 2 und 3 leicht
isoliert werden können, wohingegen die Isolierung anderer
schwierig ist. In bestimmten Fällen, nämlich dann, wenn die
Aldehyde anhand der hier zur Anwendung kommenden Chromato
graphieverfahren schwierig zu trennen sind, setzt man die
Mischung der Aldehyde, beispielsweise die Aldehyde X und XI,
in der nächsten Stufe ein, bei der die Auftrennung und
Isolierung der Dien- und Trienverbindungen leichter mittels
Chromatographie oder anderer üblicher Methoden erfolgen kann.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X für -OH steht, kann
man aus einer Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (X), (XI),
(XII) oder (XIII) anhand der im Reaktionsschema 4 gezeigten
Reaktionsfolge herstellen. Aus Übersichtlichkeitsgründen wurden
die in den Reaktionsschema 2 und 3 gezeigten Aldehyde der
einfachheithalber in einer Formel zusammengefaßt; sie werden
als Verbindungen der Formel (XIV) bezeichnet, worin n für 0,
1 oder 2 steht und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor
definiert sind.
Das im Reaktionsschema 4 gezeigte Zwischenprodukt der
Formel (XV), worin R9 eine hydrolisierbare Estergruppe dar
stellt, wie ein Methyl-, Ethyl- oder t-Butylester, kann aus
dem entsprechenden Aldehyd der Formel (XIV) hergestellt
werden, durch Umsetzung des Dianions des Acetoacetatesters,
der in situ, wie in den Beispielen 10 und 90 beschrieben,
herstellt wird. Die Reaktion kann in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedrigen
Temperaturen von -78°C bis etwa 0°C und vorzugsweise von
etwa -78° bis -40°C erfolgen, bis die Umsetzung im wesent
lichen vollständig ist. Wenn man eine Verbindung der Formel
(XV) aus einer Mischung der Aldehyde der Formel (XIV) her
stellt, kann die Trennung und Isolierung der Verbindungen
der Formel (XV), insbesondere worin n für 1 oder 2 steht,
vorteilhafterweise in dieser Stufe mit Hilfe üblicher
Techniken erfolgen.
Den Ketonester der Formel (XV) kann man in den Dihydroxy
ester der Formel (Ia) überführen durch Reduktion des Keton
restes mit bekannten Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid, Zinnborhydrid, Disiamylboran,
Diboran, Ammoniakboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran,
Lithiumtri-s-butylborhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln,
welche den Carbonsäureesterrest weder reduzieren noch
hydrolisieren. Vorzugsweise führt man die Reduktion in
stereospezifischer Weise mittels einer stereospezifischen
Zweistufenreduktion durch, um die Herstellung des bevorzugten
erythro-Isomers der Verbindungen der Formel (I) zu maximieren.
Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung der Formel
(XV) führt man durch mit tri-substituierten Alkylboranen,
vorzugsweise Triethylboran oder Alkoxydialkylboran, vorzugs
weise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetra
hedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von
etwa -70°C bis etwa Umgebungstemperatur. Der gebildete
Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur
von etwa -50°C bis etwa -78°C in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Di
methoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die
Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol beendet. Die
aus der stereospezifischen Reduktion erhaltene Verbindung
der Formel (Ia) enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome,
welche die Hydroxygruppe in erythro-Konfiguration aufweisen.
Die Reduktion des Ketonrestes unter den hier zur Anwendung
kommenden Bedingungen liefert somit zur Hauptsache die
erythro-Isomere der Verbindungen der Formel (Ia) und nur
in geringer Menge die weniger bevorzugten threo-Isomere.
Das Verhältnis der gebildeten erythro : threo-Isomere variiert
gemäß der zur Anwendung kommenden Verbindungen und der
Reaktionsbedingungen. Üblicherweise beträgt dieses Verhältnis
etwa 9 : 1 bis 9,8 : 0,2. Eine nicht-spezifische Reduktion
liefert normalerweise jedoch eine Mischung der Isomeren im
Verhältnis von 1 : 1. Diese Isomerenmischung kann aber ge
trennt und durch übliche Methoden gereinigt und anschließend
in üblicher Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X im Rest A für -OH steht und
R8 ein Wasserstoffatom (Ic), eine hydrolysierbare Ester
gruppe (Ia) oder ein Kation zur Bildung eines nicht-
toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes (1b) bedeutet
und worin A in Form eines Lactons (Id) vorliegt, kann man
gemäß der in Reaktionsschema 5 gezeigten Reaktionsfolge her
stellen und gewünschtenfalls ineinander umwandeln.
Im Reaktionsschema 5 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, tet und
n wie zuvor definiert, R9 bedeutet eine hydrolisierbare
Estergruppe und M+ steht für ein Kation. Die Herstellung
einer Verbindung der Formel (Ib) aus einer Verbindung der
Formel (Ia) erfolgt vorzugsweise durch basische Hydrolyse
mit Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithium
hydroxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydro
furan, Ethanol und Methanol, bei einer Temperatur von 0°C
bis etwa 50°C. Das Kation entspricht im allgemeinen dem
Kation des zur Anwendung kommenden Hydroxids. Falls ge
wünscht, kann das Kation jedoch durch Behandlung mit Ionen
austauscherharzen gegen ein anderes Kation ausgetauscht
werden.
Die Verbindungen der Formel (Ic) kann man zu den entsprechenden
Lactonverbindungen der Formel (Ib) anhand üblicher
Lactonisierungsmethoden cyclisieren, beispielsweise indem man
die Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Benzol, Toluol und Xylol erhitzt und das gebildete Wasser
azeotrop entfernt oder indem man eine Verbindung der Formel
(Ic) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels
weise Toluol, Benzol, Diethylether oder Methylenchlorid, mit
einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in Gegenwart eines
Trocknungsmittels, beispielsweise NaSO4, MgSO4 oder Molekular
siebe, behandelt. Vorzugsweise erfolgt die Lactonisierung
durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydro
furan und vorzugsweise in Methylenchlorid oder Ethylacetat,
bei etwa Umgebungstemperatur, wobei man das Lacton der
Formel (Id) erhält. Wenn die beiden Kohlenstoffatome, welche
die Hydroxygruppen aufweisen, stereo-chemisch erythro-Konfi
guration besitzen, dann führt die Lactonisierung zu den be
vorzugten trans-Lactonen der Formel (Id), wohingegen diese
Lactonisierung ansonsten eine Mischung von trans- und cis-
Lactonen liefert.
Gewünschtenfalls können die erhaltenen Lactone der Formel
(Id) mit einer Base oder Säure zu den Verbindungen der
Formel (Ib) oder (Ic) hydrolisiert werden. Das Lacton kann
auch in Gegenwart eines Alkohols zu den Verbindungen der
Formel (Ia) hydrolisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen in der Definition
des Substituenten A der Rest X für =O steht, kann man durch
Umsetzung eines entsprechenden Aldehyds der Formel (XIV)
mit einer Phosphonatverbindung der Formel (XVI) herstellen,
wie dies im Reaktionsschema 6 gezeigt ist.
Im Reaktionsschema 6 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, tet und n
wie zuvor definiert und R9 bedeutet eine hydrolisierbare
Estergruppe. Die Herstellung einer Verbindung der Formel (Ie)
kann gemäß Reaktionsschema 6 in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrahydrofuran und dergleichen, bei einer Temperatur von
0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und vor
zugsweise bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer ge
eigneten organischen Base erfolgen. Geeignete organische
Basen sind z. B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methyl
morpholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan
("DABCO"), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"),
1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en ("DBN") und dergleichen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (Ie), worin R9 für
eine hydrolisierbare Estergruppe steht, kann man gewünschten
falls anhand üblicher Methoden zu Verbindungen der Formel
(I) hydrolisieren, worin R9, wie beschrieben und im
Reaktionsschema 5 erläutert, in den Substituenten R8 umge
wandelt ist.
Gemäß einer alternativen Reaktionsfolge kann man eine bevor
zugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I), worin
n für 1 steht, X für -OH und tet für 1-Methyl-1H-tetrazol-
5-yl stehen, gemäß dem im Reaktionsschema 7 beschriebenen
Verfahren herstellen.
Im Reaktionsschema 7 sind R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie zu
vor definiert, R9 bedeutet eine hydrolisierbare Estergruppe,
R10 steht für t-Butyldiphenylsilyl und Z steht für
worin R12 eine C1-4-Alkyl
gruppe bedeutet, R13 eine Phenylgruppe bedeutet, welche un
substituiert oder durch einen oder zwei C1-4-Alkyl- oder Chlor
rest(e) substituiert sein kann und X für Brom, Chlor oder
Iod steht. Das Phosphoniumsalz der Formel (XVII) oder das
Phosphonat der Formel (XVIIa), welches hier
beschrieben ist, kann mit dem durch eine Silylgruppe ge
schützten Aldehyd der Formel (XVIII), welcher gemäß den in
Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) und in der
US-PS 4,571,428 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, zu der
Silyl-geschützten Verbindung der Formel (XIX) umgesetzt
werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid,
in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Lithium
diisopropylamid, n-Butyllithium oder Kalium-t-butoxid,
bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa 0°C erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (XIX) kann man dann leicht anhand
bekannter Verfahren desilylieren, z. B. mit 48%-iger Fluor
wasserstoffsäure und vorzugsweise mit Tetrabutylammonium
fluorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran und Acetonitril, wobei man die erythro-
Verbindungen der Formel (If) erhält, welche eine bevorzugtere
Ausführungsform der Verbindungen der Formel (Ia) darstellen.
Den Substituenten R9 kann man dann in den Substituenten R8
überführen, wie beschrieben und im Reaktionsschema 5 er
läutert.
Falls es gewünscht ist, überwiegend ein Stereoisomer einer
Verbindung der Formel (I) herzustellen, ist es bevorzugt,
optisch reine Ausgangsmaterialien zu verwenden. Die ver
schiedenen Verfahren, die zur Herstellung eines Isomers einer
Verbindung der Formel (I), worin X für -OH steht, verwendet
werden können, sind in den Reaktionsschemata 8, 9 und 10
erläutert. Das am meisten bevorzugte Isomer der Verbindungen
der Formel (I), worin A für
steht, ist das (3R,5S)-Isomer und das am meisten bevorzugte
Isomer der Verbindungen der Formel (I), worin A für
steht, ist das (4R,6S)-Isomer. Es ist darauf hinzuweisen,
daß eine der beiden Definitionen für A in
den Verbindungen der Formel (I) genügt, weil
diese wie im Reaktionsschema 5 gezeigt ineinander überführt
werden können. Um die Anwendung optisch reiner Ausgangs
materialien zu zeigen, ist die Herstellung einer bevorzugten
Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I), wie die
(3R,5S)-Isomere der Verbindungen der Formel (If), auf drei
Synthesewegen in den Reaktionsschemata 8, 9 und 10 gezeigt.
Im Reaktionsschema 8 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6 wie zuvor
definiert und R10 bedeutet einen t-Butyldiphenylsilylrest.
Die Ausgangsmaterialien XX und XXII sind bekannt und ihre
Herstellung ist in Tetrahedron Letters, 23, 4305 (1982) und
US-PS 4,613,610 beschrieben. Die Verbindungen der Formel
(XVII) oder (XVIIa) kann man mit den Verbindungen der
Formel (XX) in einem inerten organischen Lösungsmittel zu
den Verbindungen der Formel (XXI) umsetzen, welche an
schließend mit einer Säure in einer Lösungsmittelmischung
aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser hydrolisiert und
einer milden Oxidation mit Pyridiniumchlorbromat in Methylen
chlorid unterworfen werden können, um das gewünschte trans-
Lacton der Formel (XXIII) zu liefern. Alternativ kann man die
trans-Lactone der Formel (XXIII) direkt herstellen durch
Kondensation einer Verbindung der Formel (XXVII) und einer
Verbindung der Formel (XXII). Desilylierung mit 48%-igem
Fluorwasserstoff in Acetonitril und vorzugsweise mit Tetra
butylammoniumfluorid liefert dann das (4R,6S)-Enantiomer
der Verbindungen der Formel (Ig), welches dann gewünschten
falls in das (3R,5S)-Enantiomer einer Verbindung der
Formel (If) überführt werden kann.
Der zweite stereo-spezifische Reaktionsweg ist in Reaktions
schema 9 gezeigt, in dem R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie zu
vor definiert sind, R9 eine hydrolisierbare Estergruppe be
deutet und R10 für t-Butyldimethylsilyl steht. Den Dien
aldehyd der Formel (Xa) behandelt man mit Natriumcyanid
und das so erhaltene Cyanohydrin überführt man in das Tetra
hydropyranyl (THP)-Derivat der Formel (XXIV). Die Verbindung
der Formel (XXVI) kann man herstellen, indem man eine Ver
bindung der Formel (XXIV) zunächst mit einer starken Base,
wie n-Butyllithium, und dann mit dem Iodester der Formel
(XXV) behandelt. Die Herstellung des optisch reinen ge
schützten Iodhydrins XXV, worin R10 für t-Butyldimethyl
silyl steht und R9 eine Methylgruppe bedeutet, ist in
Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985) beschrieben. Die Ent
fernung der Schutzgruppen kann durch saure Hydrolyse unter
Bildung des Keto-Alkohols der Formel (XXVII) erfolgen. Die
stereo-spezifische Reduktion einer Verbindung der Formel
(XXVII) unter Verwendung von Natriumborhydrid-triethylboran
oder Natriumborhydrid-alkoxyldialkylboran, wie hier be
schrieben, kann man dazu verwenden, die 5-Ketogruppe zu der
gewünschten (5S) stereo-chemischen Anordnung unter Bildung
des (3R,5S)-Enantiomers der Verbindung der Formel (If) zu
reduzieren. Das Reaktionsschema 9 zeigt demnach eine Methode
zur Herstellung des (3R,5S)-Isomer einer Verbindung der
Formel (I) durch Anwendung des optisch reinen Ausgangs
materials (XXV), welches das entsprechend substituierte
Kohlenstoffatom in 3-Position zur Verfügung stellt, um die
stereo-spezifische Reduktion der 5-Ketofunktion zu dirigeren.
Der dritte stereo-spezifische Reaktionsweg ist im Reaktions
schema 10 gezeigt, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R9 wie
zuvor definiert sind. Das Ausgangsmaterial der Formel (XXVIII)
und dessen Herstellung ist in Tetrahedron Letters, 25,
5031 (1984) beschrieben. Die Verbindung der Formel (XXVIII)
wird zunächst mit einer nicht-nukleophilen Base, vorzugs
weise Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, behandelt. Das so erhaltene Enolat wird
anschließend mit einem Allylaldehyd der Formel (Xa) zu dem
Triphenylester der Formel (XXIX) umgesetzt. Wenn man die Ver
bindung der Formel (XXIX) mit Natriummethoxid in Methanol
behandelt, kann man den Methylester der Formel (XXX) iso
lieren. Wenn der Methylester der Formel (XXX) mit dem Anion
von t-Butylacetat umsetzt, welches in situ mit einer nicht-
nukleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid erzeugt wird,
wird der Ketoester der Formel (XXXI) gebildet. Alternativ
kann die Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXI), er
folgen, indem man den Triphenylester der Formel (XXIX) direkt
mit dem Anion des t-Butylesters behandelt. Die selektive
stereospezifische Reduktion der erhaltenen Ketofunktion der
Formel (XXXI) mit Natriumborhydrid-triethylboran oder
Natriumborhydrid-alkoxydialkylboran, wie hier beschrieben,
kann man dazu verwenden, das (3R,5S)-Enantiomer einer Ver
bindung der Formel (If) herzustellen. Das Reaktionsschema
10 beschreibt demnach eine Methode zur Herstellung des (3R,
5S)-Isomers einer Verbindung der Formel (I) durch Anwendung
eines optisch reinen Ausgangsmaterials XXVII, welches das
entsprechend substituierte Kohlenstoffatom in 5-Position zur
Verfügung stellt, um die stereo-spezifische Reduktion der
3-Ketofunktion zu dirigieren. In einem der hier beschriebenen
Beispiele, wobei R1 und R4 ein Fluoratom bedeuten und R2, R3,
R5 und R6 ein Wasserstoffatom bedeuten, wird ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (If) beschrieben,
welche zur Hauptsache das (3R,5S)-Enantiomer darstellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die er
findungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) die Struktur:
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-4-Alkyl-, C1-4- Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
A für
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-4-Alkyl-, C1-4- Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
A für
steht,
R7 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methyl steht;
X für -OH oder =O steht, und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeutet.
R7 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methyl steht;
X für -OH oder =O steht, und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeutet.
Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform besitzen die er
findungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) folgende Struktur:
worin R1 bis R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasser
stoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen; R7 eine
C1-4-Alkylgruppe bedeutet; und R8 ein Wasserstoffatom, eine
C1-6-Alkylgruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-
toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeutet. Ins
besondere bevorzugt ist R7 eine Methylgruppe.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind die Ver
bindungen der Formel (I):
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy stehen;
und R7 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für eine Methylgruppe.
und R7 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für eine Methylgruppe.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
sind:
- a) Äthyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
- b) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
- c) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
- d) (3R,5S)Enantiomer von 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona diencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharma zeutisch verträgliches Salz,
- e) (3R,5S)-Enantiomer von Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat,
- f) trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- g) (4R,6S)-Enantiomer von trans-6-[4,4-Bis(4-fluor phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-buta dienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- h) 11,11-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatriencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträg liches Salz,
- i) Natrium-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat,
- j) trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- k) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
- l) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
- m) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
- n) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat,
- o) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methyl äthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträg liches Salz,
- p) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- [1-(1-methyläthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nona dienoat,
- q) Äthyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1- (1-methyläthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat,
- r) 9,9-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträg liches Salz,
- s) Natrium-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-di hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona dienoat,
- t) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-äthyl-1H- tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz,
- u) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-äthyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
- v) 9,9-Bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträg liches Salz,
- w) Natrium-9,9-Bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
- x) 9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2- methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nona diencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharma zeutisch verträgliches Salz,
- y) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8- [1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazol-5-yl]- 6,8-nonadienoat,
- z) 9,9-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträg liches Salz,
- aa) Natrium-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat,
- ab) 9,9-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbon säure oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch ver trägliches Salz,
- ac) Natrium-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8- nonadienoat.
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Zwischenprodukte
der Formel XIV:
worin R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeuten.
tet für
tet für
steht;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich bedeutet; und
R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl, (2-Methoxy ethoxy)methyl oder R7a steht, wobei R7a eine Triphenylmethyl gruppe bedeutet.
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich bedeutet; und
R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl, (2-Methoxy ethoxy)methyl oder R7a steht, wobei R7a eine Triphenylmethyl gruppe bedeutet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Ver
bindungen der Formel (XIV) die Struktur:
worin R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasser
stoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl
bedeuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy bedeuten und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
und R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl oder 2-(Methoxyethoxy)methyl steht.
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy bedeuten und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
und R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl oder 2-(Methoxyethoxy)methyl steht.
Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der
Formel (XIV)
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig vonein
ander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy
stehen;
und R7 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für eine Methylgruppe.
und R7 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für eine Methylgruppe.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind die Ver
bindungen der Formel (XIV):
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig vonein
ander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy be
deuten;
und R7 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für eine Methylgruppe.
und R7 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für eine Methylgruppe.
Weiterhin betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte der
Formel (XV):
worin R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasser
stoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl
stehen;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy stehen;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
tet für
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy stehen;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
tet für
steht;
R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl, (2-Methoxyethoxy) methyl oder R7a steht, wobei R7a eine Triphenylmethylgruppe bedeutet; und R9 eine hydrolisierbare Estergruppe darstellt.
R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl, (2-Methoxyethoxy) methyl oder R7a steht, wobei R7a eine Triphenylmethylgruppe bedeutet; und R9 eine hydrolisierbare Estergruppe darstellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Ver
bindungen der Formel (XV) die Struktur:
worin R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl be
deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeuten; n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl oder (2-Methoxy ethoxy)methyl steht; und R9 eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bedeuten; n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
R7 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl oder (2-Methoxy ethoxy)methyl steht; und R9 eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.
Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform besitzen die Ver
bindungen der Formel (XV) die Struktur:
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig vonein
ander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy
stehen und R7 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet. Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für eine
Methylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind
kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl
glutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, dem geschwindig
keitsbegrenzenden Enzym bei der Cholesterinbiosynthese.
Diese Verbindung sind daher selektive Suppressoren der
Cholesterinbiosynthese bei Tieren, einschließlich des
Menschen. Sie sind daher brauchbar zur Behandlung von
Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arterio
sclerose. Die biologische Aktivität der Verbindungen der
Formel (I) wird anhand der nachfolgend beschriebenen drei
biologischen Tests gezeigt.
Die intakte, vollaktivierte, mikrosomale Form von Ratten
leber-HMG-CoA-Reduktase (subunit MW ca. 100,000 Daltons)
wurde hergestellt wie von Parker et al. Biochem. Biophys.
Res. Commun. 125, 629-638 (1984) und als Enzymquelle für
die Assays verwendet. Die HMG-CoA-Reduktaseaktivität wurde
im wesentlichen nach der von Shapiro et al. Biochem. Biophys.
Acta. 370, 369-377 (1974) beschriebenen Methode unter An
wendung der von Ingebritsen und Gibson, Meth. Enzymol. 71,
486-497 (1981) beschriebenen Modifikationen bestimmt, mit
der Ausnahme, daß der interne Standard 3H-Mevalonolacton
nach Beendigung des Assays zugegeben wird. Bei diesem Ver
fahren wird das Enzym durch Messung der Bildung des Produkts
14C-Mevalonat, aus dem Substrat [3-14C]-HMG-CoA in Anwesen
heit von NADPH bestimmt. Das 14C-Mevalonat wird in sein
Lacton überführt und mittels Kieselgel-Dünnschicht
chromatographie (Whatman LK5D, entwickelt mit 50 : 50 Benzol :
Aceton) in Gegenwart von 3H-Mevalonolacton als internem
Standard isoliert. Die Assays wurden unter Bedingungen durch
geführt, bei denen die Produktbildung in Bezug auf Zeit und
Enzymkonzentration linear war.
Um die Reduktaseinhibierung zu messen, wurden die Testver
bindungen, gelöst in Wasser oder Dimethylsulfoxid und ver
dünnt in Puffer A (50 mM Imidazol-HCl, 250 mM NaCl, 1 mM
EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 20 µM Leupeptin, pH = 7,2), mit
aliquoten Teilen der Mikrosomen (80-160 µg Protein in
Puffer A) inkubiert. Anschließend wurde d,l-[3-14C]-HMG-CoA
(0,33 mM, 2,0 dpm/Picomol) und NADPH (3,0 mM) zugegeben.
Die 50% Hemmkonzentration (IC50) für jede Verbindung in
der Tabelle 1 wurde berechnet aus der linearen Regressions
linie der prozentualen Verringerung (gegenüber der Kontrolle)
der Enzymaktivität gegenüber der log-Konzentration an
Inhibitor, bestimmt unter Verwendung von wenigstens vier
Verdünnungen pro Testverbindung, welche doppelt untersucht
wurden:
Verbindung des Beispiels Nr. | |
IC50 µmolar | |
11 | < 330 |
12 | 0.037 ± 0.01 |
13 | 1.09 ± 0.29 |
15 | 5.7 |
44 | 0.16 |
65 | 1.6 |
92 | 0.029 |
99 | 0.58 |
120 | 0.044 |
126 | 0.19 |
132 | 1.4 |
Intakte parenchymale Hepatocyten wurden von männlichen
Wistar-Ratten (180-280 g), welche mit cholestyraminhaltigem
oder normalem Futter versorgt wurden, unter Anwendung der
Collagenase-Perfusionsmethode, wie sie im wesentlichen von
Seglen in Methods in Cell Biology (D. Prescott, Hrsg.),
Vol. 13, S. 29-83, Academic Press, New York (1976) be
schrieben wurde, isoliert. Die Zellpräparate wurden nur ver
wendet, wenn die Lebensfähigkeit (Trypanblau-Exclusion)
größer als 90% war. Die Cholesterinbiosynthese wurde be
stimmt als Inkorporation von 3H aus [3H]-Wasser durch
Hepatocyten in Gesamt-(cellulär plus Medium)-3β-hydroxy
sterinen gemäß Ingebritsen et al., J. Biol. Chem., 254,
9986-9989 (1979). Die Hepatocytensterine und -lipide wurden
isoliert durch Modifikation der Methoden, welche von Kates
in Techniques in Lipidology, (M. Kates, Hrsg.), S. 349,
360-386, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972) be
schrieben wurden. Um die Sterine zu isolieren, wurden die
Zellen mit Methanol : Chloroform : Wasser (2 : 1 : 0,8) extrahiert,
die Chloroformphase wurde abgetrennt und mit Benzol extrahiert,
um Spuren von Wasser zu entfernen, und anschließend unter
Stickstoff getrocknet. Der Rückstand wird bei 75°C mit 0,30 N
NaOH in Methanol : Wasser (9 : 1) verseift. Die alkalische
Mischung wird dann dreimal mit Petrolether extrahiert, wobei
man die nicht-verseifbaren Lipide erhält, welche das freie
als auch das ursprünglich veresterte Cholesterin enthalten.
Der Extrakt wird unter Stickstoff in Gegenwart von
Carrier-Cholesterin (0,1 mg) und 10% Benzol getrocknet und
der Rückstand wird in Aceton : Ethanol (1 : 1) gelöst. Schließ
lich werden die 3β-Hydroxysterine mit einem Überschuß an
Digitonin gefällt, das Präzipitat wird in Aceton gewaschen
unter Stickstoff getrocknet und in Toluol : Methanol (1 : 1)
gelöst. Die 3H-markierten Sterine werden mittels Flüssig
keitsszintillation quantitativ bestimmt und korrigiert hin
sichtlich der Counting Efficiency. Bei einigen Versuchen
wurde 14C-Cholesterin zu ursprünglichen Extrakten als
Rückgewinnungsindex gegeben, welcher einen Mittelwert von
80 ± 3% ergeben hat.
Um die Inhibierung der Cholesterinsynthese zu bestimmen,
wurden doppelte oder dreifache aliquote Teile frisch isolierter
Zellen (100 mg Zellennettogewicht in 2,0 ml) in Eagle's
Minimal Essential Medium, welches Bicarbonat und HEPES-
Puffer, pH 7,35 enthält, und 2% Rinderserumalbumin unter
einer Atmosphäre von 95% O2 + % % CO2 suspendiert. Die
Zellen wurden 10 Min. mit oder ohne aliquote Teile der Test
verbindungen vorinkubiert, welche als wäßrige Lösung der
Natriumsalze oder als Dimethylsulfoxid-Lösung der Lactone
zugegeben wurden. Bei den Kontrollansätzen war der Träger
alleine vorhanden. Anschließend gab man jeweils [3H]-Wasser
(1,0 mCi pro ml Inkubationsvolumen) oder 2-14C-Acetat (0,5
µCi pro ml Inkubationsvolumen) zu, und inkubierte die Zellen
60 Min. bei 37°C unter gleichmäßigem Schütteln. Diese Be
dingungen führten zu einem zeitlinearen Einbau von Lithium
oder 14C in die Sterine. Die IC50-Werte für die Inhibierung
der Sterinsynthese durch die Testverbindungen, welche in der
Tabelle 2 zusammengestellt sind, wurden aus der linearen
Regressionskurve der prozentualen Inhibierung (im Vergleich
zur Kontrolle) gegenüber der log-Konzentration unter Ver
wendung von wenigestens vier Inhibitorkonzentrationen be
rechnet. Im Test B wird daher die Fähigkeit der Testver
bindungen die intracelluläre Synthese von Cholesterin zu
inhibieren gemessen.
Verbindung des Beispiels Nr. | |
IC50 nmolar | |
12 | 23.0 ± 11 |
13 | 24.0 |
138 | 7.4 |
Mevinolin (Lovastatin) | 46.0 ± 26 |
Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, 2 Tiere pro Käfig) wurden
bei normalem Futter (Purina-Rattenfutter und Wasser ad
libitum) unter umgekehrten Lichtverhältnissen (7 bis 17.00
Uhr im Dunklen) gehalten. Das Futter wurde 15 h vor Verab
reichung der Testverbindungen weggenommen. Die Verbindungen
wurden um 8.00 Uhr durch intragastrale Intubation unter Ver
wendung von 0,5 bis 1,0 ml einer Lösung der Natriumsalze,
Lactone oder Ester der Testverbindungen in Wasser oder
Propylenglykol verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten
gleiche Volumina an Trägern.
30 Min. nach Verabreichung der Testverbindungen wurden den
Ratten intraperitoneal 0,9 ml einer 0,9%-igen NaCl-Lösung
verabreicht, welche etwa 120 µCi pro kg Körpergewicht an
Natrium-[1-14C]-acetat (1-3 mCi/mmol) enthielt. Nach 60 Min.
wurden die Ratten getötet und die Leber und Blutproben wurden
entnommen. Aliquote Teile an Plasma (1,0 ml), erhalten durch
Zentrifugieren von Heparin + EDTA-behandeltem Blut, und
aliquote Teile von Leberhomogenaten (entsprechend 0,50 g
Leberfeuchtgewicht) wurden für die Bestimmung der radio
markierten 3-Hydroxysterine verwendet. Die Sterinisolierung
aus den Leberproben erfolgte gemäß dem Verfahren von Kates,
wie oben im Zusammenhang mit den Hepatocyten (Test B) be
schrieben. Dagegen wurden die Plasmaproben direkt verseift,
anschließend erfolgte die Isolierung der digitonin
präzipitierbaren Sterine. Die 14C-markierten Sterine wurden
quantitativ mittels Flüssigkeitsszintillationszählung
(Efficiency-korrigiert) bestimmt. Die mittlere prozentuale
Inhibierung von in die Leber und in das Plasmacholesterin
eingebautem 14C wurden für die behandelten Tiergruppen be
rechnet und mit den Mittelwerten für die Kontrolltiere ver
glichen.
Test C liefert Informationen über die Fähigkeit der Test
verbindungen die de-Novo-Biosynthese von Cholesterin in vivo
bei Ratten und bei oraler Verabreichung zu unterdrücken.
Im Test C ergab die Verbindung des Beispiels 12 beispiels
weise eine 50%-ige inhibierende Dosis (ED50) von 0,08 mg/kg
sowohl für Plasma- als auch Lebercholesterin. Für die Ver
gleichsverbindung Mevinolin wurde dagegen ein ED50-Wert von
0,04 mg/kg erhalten, der vergleichbar den Werten war, welche
mit Mevinolin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens er
halten wurde (Alberts et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 771
3957-3961 (1980)).
Die Ergebnisse der in vitro und in vivo-Tests A, B und C
zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) die Cholesterin
biosynthese inhibieren und daher zur Behandlung von Hyper
cholesterinämie brauchbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel,
die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) in Kombination
mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel
enthalten.
Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirk
samen Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen als
pharmazeutisches Mittel verabreicht, das als wesentlichen
Bestandteil wenigstens eine dieser Verbindungen zusammen mit
einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen
Träger und gewünschtenfalls zusammen mit pharmazeutisch ver
träglichen Adjuvantien und Excipientien enthält, wobei man
übliche Techniken anwendet.
Die pharmazeutischen Mittel kann man oral, parenteral oder
als Suppositorien rektal verabreichen. Man kann eine Viel
zahl pharmazeutischer Formen verwenden. Wenn ein fester
Träger zur Anwendung kommt, kann das Präparat tablettiert,
oder in eine Hartgelatinekapsel in Pulver oder Pelletform
gegeben werden, oder kann in Form einer Pastille oder
Lutschtablette vorliegen. Der feste Träger kann übliche
Excipientien enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettier-
Gleitmittel, Disintegrationsmittel, Netzmittel und der
gleichen. Falls gewünscht, kann die Tablette mit Hilfe von
üblichen Methoden mit einem Film überzogen sein. Wenn ein
flüssiger Träger zur Anwendung kommt, kann das Präparat
als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, steriler Träger
für die Injektion, wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige
Suspension vorliegen oder es kann aus Trockenprodukten zur
Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten
Träger vor Gebrauch zur Anwendung kommen. Flüssigpräparate
können übliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel,
Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (einschließlich eßbarer
Öle), Konservierungsmittel sowie Geschmacks- und/oder
Farbstoffe. Für die parenterale Verabreichung umfaßt der
Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest zum großen
Teil, man kann aber auch Kochsalzlösungen, Glukoselösungen
und dergleichen anwenden. Auch injizierbare Suspensionen
können benutzt werden, wobei man übliche Suspendiermittel
einsetzt. Übliche Konservierungsmittel, Puffer und der
gleichen können ebenfalls zu parenteralen Darreichungs
formen gegeben werden. Die pharmazeutischen Mittel werden
anhand von üblichen, für das gewünschte Präparat geeigneten
Methoden hergestellt und enthalten entsprechende Mengen an
erfindungsgemäßer Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) hängt nicht
nur von Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten oder der
Verabreichungsart ab, sondern auch von dem gewünschten Grad
an Inhibierung der Cholesterinbiosynthese und der Wirksam
keit der zur Anwendung kommenden Verbindung. Die Ent
scheidung über die eigentliche Dosierung (und die Anzahl der
Arzneimittelgaben pro Tag) ist der Beurteilung des Arztes
überlassen. Die Dosierung kann nach den besonderen Umständen
variiert werden, um eine zufriedenstellende Inhibierung oder
Reduktion der Cholesterinbiosynthese zu erzielen. Jede
orale Dosiseinheit enthält den Wirkstoff in einer Menge von
etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugs
weise etwa 0,05 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht. Der
Wirkstoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 4 × pro
Tag verabreicht. Im allgemeinen wird jedoch eine kleine
Dosis verabreicht, wobei die Dosis allmählich gesteigert
wird, bis die optimale Dosis für den zu behandelnden
Patienten bestimmt ist.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer
bevorzugteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ver
bindungen der Formel (IIc)
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind,
ist in der am gleichen Tag eingereichten Anmeldung der
Anmelderin (M/29 055) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IIc) kann man anhand von
verschiedenen Verfahren herstellen, vorzugsweise aus einer
Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII)
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind
und R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl
steht.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel (XXXII) führt
zu einem vorteilhaften und selektiven Verfahren, welches
die im Reaktionsschema 1 beschriebenen Alkylierungsmischungen
vermeidet.
Die Verbindungen der Formel (XXXII) kann man aus den ge
gebenenfalls substituierten Benzophenonen der Formel (III)
durch Alkylierung mit dem geeigneten 5-substituierten
1-Methyltetrazol der Formel (XXXIII) und anschließender
Dehydratation des erhaltenen tertiären Alkohols der Formel
(XXXIV) herstellen, wie dies im Reaktionsschema 11 ge
zeigt ist.
Im Reaktionsschema 11 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R11
wie zuvor definiert. Die gegebenenfalls substituierten
Benzophenone der Formel (III) kann man durch die bekannte
Friedel-Crafts-Reaktion herstellen. Das Ausgangsmaterial der
Formel (XXXIII), worin R11 ein Wasserstoffatom bedeutet,
ist im Handel erhältlich, wohingegen die Ausgangsmaterialien,
worin R11 für C1-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht, herge
stellt werden können, indem man 1,5-Dimethyltetrazol mit
einer starken Base, wie Butyllithium, bei einer Temperatur
von etwa -70° bis etwa 0°C umsetzt und das erhaltene Anion
vorzugsweise zu Ethylchlorformiat oder Methyliodid gibt oder
damit behandelt, wie dies hier beschrieben ist.
Das entsprechende 5-substituierte 1-Methyltetrazol der Formel
(XXXIII) kann man mit einer starken Base, wie n-Butyl
lithium, bei niedrigen Temperaturen von etwa -20°C bis etwa
-78°C und vorzugsweise von etwa -40°C bis -78°C, in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran,
Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, behandeln.
Das erhaltene Anion der Formel (XXXIII) kann man dann mit
dem gewünschten Benzophenon der Formel (III) behandeln, wo
bei man die entsprechende tertiären Alkohole der Formel
(XXXIV) erhält.
Die Verbindungen der Formel (XXXII) kann man aus den Ver
bindungen der Formel (XXXIV) nach üblichen Dehydratisierungs
verfahren erhalten. Die Dehydratisierung kann man durch Er
hitzen des Alkohols der Formel (XXXIV) in einem geeigneten
inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder
Xylol, mit einer geringen Menge einer organischen Säure oder
einer Mineralsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefel
säure, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Na2SO4,
MgSO4, Molekularsiebe, etc., vornehmen. Vorzugsweise entfernt
man das gebildete Wasser jedoch azeotrop mit einem Dean-
Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Vorrichtung.
Alternativ kann der Alkohol der Formel (XXXIV) einfach mit
Kaliumhydrogensulfat bei einer Temperatur von etwa 190% er
hitzt werden.
Wenn R11 für Ethoxycarbonyl steht, kann die Reaktion von
Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat mit einem Benzophenon der
Formel (III) in Gegenwart von Titantetrachlorid und Tetra
chlorkohlenstoff durchgeführt werden, wobei direkt in einer
Stufe das entsprechende Olefin der Formel (XXXII) erhalten
wird.
Die bevorzugten Aldehyde der Formel (IIc) kann man durch
verschiedene Verfahren aus den Verbindungen der Formel
(XXXII) in Abhängigkeit von der Art des Substituenten R11
herstellen. Es ist zu bemerken, daß die Verbindungen der
Formel (XXXII), worin R11 für Ethoxycarbonyl (XXXIIa),
Wasserstoff (XXXIIc) oder Methyl (XXXIId) steht, in die
Aldehyde der Formel (IIx), wie im Reaktionsschema 12 gezeigt,
überführt werden können.
Im Reaktionsschema 12 sind R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie
zuvor definiert. Die Alkohole der Formel (XXXIIb) kann man
vorzugsweise herstellen, in einer Stufe durch Reduktion
des Tetrazolesters der Formel (XXXIIa) mit Reduktionsmitteln,
wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nicht-reduzierbaren
inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Tetrahydro
furan, bei niedrigen Temperaturen und vorzugsweise bei etwa
-78°C. Die erhaltenen Allylalkohole der Formel (XXXIIb) kann
man dann leicht mit üblichen Oxidationsmitteln, wie
Pyridiniumchlorchromat, in einem nicht-reaktiven Lösungs
mittel, vorzugweise Methylenchlorid, bei Umgebungstemperatur
oxidieren, wobei man den gewünschten Aldehyd der Formel
(IIc) erhält. Die Verbindungen der Formel (XXXIIc) kann man
direkt in die Aldehyde der Formel (IIc) überführen, indem man
das Anion der Formel (XXXIIc), welches man in situ in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder
1,2-Dimethoxyethan mit einer starken Base, wie n-Butyl
lithium erhält, mit Ethylformiat behandelt.
Die Verbindungen der Formel (IIc) kann man auch aus den Ver
bindungen der Formel (XXXIId) herstellen, indem man zuerst
die Verbindungen der Formel (XXXII) mit N-Bromsuccinimid
in Gegenwart eines Katalysators, wie Azobis-isobutyronitril
oder Benzoylperoxid, in Tetrachlorkohlenstoff behandelt und
anschließend das erhaltene Allylbromid der Formel (XXXIIe)
mit 2-Nitropropan gemäß dem hier und in Org. Syn. Coll. Vol.
IV, 932 beschriebenen allgemeinen Verfahren umsetzt. Alter
nativ kann man das 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003805801 00004 99880 Allylbromid der Formel (XXXIIe) aus dem
Alkohol der Formel (XXXIIb) durch Behandlung mit Kohlen
stofftetrabromid und Triphenylphosphin herstellen.
Gemäß einem alternativen und bevorzugten Verfahren zur Her
stellung der Verbindungen der Formel (If) werden die Zwischen
produkte der Formeln (XVII) und (XVIIa), wie im Reaktions
schema 13 gezeigt, zur Verfügung gestellt.
Im Reaktionsschema 13 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12,
R13 und X wie zuvor definiert. Das Allylbromid der Formel
(XXXIIe) kann man in üblicher Weise mit Phosphinen, wie
Triphenylphosphin, in einem inerten organischen Lösungs
mittel, wie Cyclohexan, zu dem Phosphoniumsalz der Formel
(XVII) umsetzen. Alternativ kann man das Allylbromid der
Formel (XXXIIe) in üblicher Weise mit Phosphiten, wie
Trimethylphosphit und Triethylphosphit, entweder in Substanz
oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugs
weise jedoch in Substanz zu den Phosphonaten der Formel
(XXVIIa) umsetzen.
Die Zwischenprodukte der Formeln (XVII) oder (XVIIa) kann
man in die Verbindungen der Formel (If) durch die in
Reaktionsschema 7 gezeigte Reaktionsfolge überführen.
Ein weiteres besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der er
findungsgemäßen Verbindungen der Formel (If) und (Ig) erfolgt
unter Anwendung der Zwischenprodukte der Formeln:
im wesentlichen in cis-Form, wobei R16 und R17 jeweils für
C1-4-Alkyl stehen oder R16 und R17 zusammen mit dem Kohlen
stoffatom, an das sie gebunden sind, für Cyclopentyl, Cyclo
hexyl oder Cycloheptyl stehen und R19 für Wasserstoff,
C1-4-Alkyl oder ein Metallkation steht.
Die substituierten 1,3-Dioxanverbindungen der Formel (XXXVa),
(XXXVb) und weiterer ähnlicher Verbindungen, welche hier be
schrieben sind, enthalten ebenfalls zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung:
Die erhaltenen vier Stereoisomere werden als (4R,6S), (4R,6R)
und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet. Der Ausdruck "trans"-
1,3-Dioxan umfaßt eine Mischung der (4R,6R)- und (4S,6S)-
Enantiomere, wohingegen der Ausdruck "cis"-1,3-Dioxan eine
Mischung der (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomere umfaßt. Da das
bevorzugteste Enantiomer der Lactonverbindungen der Formel (Ig)
zufällig die gleiche (4K,6S)-stereo-chemische Bezeichnung wie
das am meisten bevorzugte Enantiomer der 1,3-Dioxan-Zwischen
verbindungen aufweist, wird zusätzlich "trans" oder "cis"
angegeben, um Verwechselungen zu vermeiden.
Die Verbindungen der Formeln (XXXVa) und (XXXVb) kann man
herstellen, indem man einen Aldehyd der Formel (XXXVI) mit
einem Ester der Acetoessigsäure umsetzt und anschließend ein
Keton oder Ketal mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII)
zur Reaktion bringt, darauf das erhaltene 1,3-Dioxan der
Formel (XXXIX) hydrolisiert und gewünschtenfalls die Säure
der Formel (XXXX) auftrennt, wie im Reaktionsschema 14 ge
zeigt.
Im Reaktionsschema 14 bedeuten R14 und R15 jeweils unabhängig
voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Phenyl, welches
gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-4-Alkyl, Halogen,
C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist; R18 be
deutet eine hydrolisierbare Estergruppe, m steht für 0 oder
1 und R16 und R17 sind wie zuvor definiert. Den Ketoester der
Formel (XXXVII) kann man herstellen, indem man einen Ester
der Acetoessigsäure mit einem Aldehyd der Formel (XXXVI) gemäß
bekanntem Verfahren in einem inerten organischem Lösungs
mittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 0°C
bis etwa -78°C in Gegenwart einer Baser wie Natriumhydrid,
Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium, zur Reaktion
bringt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XXXVI), in der m = 0 und
m = 1, sind bekannt oder lassen sich leicht anhand bekannter
Methoden herstellen. Die Ausgangsmaterialien der Formel
(XXXVI), in der m = 1, können auch durch Umsetzung der Ver
bindungen der Formel (XXXVI), worin m = 0, mit Wittig-
Reagentien, wie Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd, und
anderen bekannten Verfahren hergestellt werden. Es ist zu
bemerken, daß die relative Konfiguration der Doppelbindung
(m = 0) oder der Doppelbindungen (m = 1) in den Ausgangs
materialien der Formel (XXXVI) trans, cis oder Mischungen
davon sein kann. Die relativen Mengen jedes geometrischen
Isomers (I) oder (Z) wird durch die Handelsprodukte oder die
bei der Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen be
stimmt. Gemäß einem hier beschriebenen Beispiel wurde eine
Mischung eingesetzt, welche überwiegend das trans-(E)-Isomer
enthält. Auch wenn ein geringer Prozentsatz des anderen
Isomers in der im Reaktionsschema 14 gezeigten Reaktionsfolge
vorhanden ist, so ist sich der Fachmann darüber bewußt, daß
die relative Menge der Isomere nicht kritisch ist, weil die
Doppelbindung bei der Ozonolysereaktion oxidiert und auf diese
Weise entfernt wird.
Den Ketoester der Formel (XXXVII) kann man in den Dihydroxy
ester der Formel (XXXVIII) durch Reduktion der Ketogruppe mit
bekannten Reduktionsmitteln überführen. Vorzugsweise wird die
Reaktion stereo-spezifisch in einer zweistufigen stereo-
spezifischen Reduktion durchgeführt, um maximale Bildung des
bevorzugten erythro-Isomer des Dihydroxyesters der Formel
(XXXVIII) zu erzielen. Die stereo-spezifische Reduktion führt
man durch mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise
Triethylboran oder Tri-n-butylboran, oder mit Alkoxydialkyl
boranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydi
ethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer
Temperatur von etwa -70°C bis etwa Umgebungstemperatur. Der
gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer
Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether
und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran,
reduziert. Die Reduktion wird durch Zugabe von Methanol mit
oder ohne Zugabe von wäßrigem Wasserstoffperoxid und Puffer
vervollständigt. Einige der Verbindungen der Formel (XXXVIII)
sind bekannt und in den US-PS'en 4,248,889 und 4,650,890
beschrieben.
Die verbindungen der Formel (XXXIX) kann man aus den Ver
bindungen der Formel (XXXVIII) herstellen durch Umsetzung mit
einem Keton, wie 2-Propanon, 3-Pentanon, Cyclopentanon und
Cyclohexanon, in einem geeigneten inerten organischen Lösungs
mittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, bei Temperaturen von
etwa 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in
Gegenwart einer geringen Menge einer organischen Säure,
Mineralsäure oder eines Säureharzes, z. B. p-Toluolsulfon-
und Schwefelsäure. Das gebildete Wasser entfernt man gegebenen
falls mit einem Trocknungsmittel, z. B. Na2SO4, MgSO4 und
Molekularsiebe, oder azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserab
scheider oder einer ähnlichen Vorrichtung. Die Umsetzung
einer Verbindung der Formel (XXXVIII) mit einem Keton kann man
auch ohne Lösungsmittel durchführen. Alternativ kann die
obige Reaktion der Verbindungen der Formel (XXXIX) mit einem
Ketal, wie 2,2-Dimethoxypropan, 1,1-Dimethoxycyclohexan und
dergleichen erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (XXXVa), in der R19 eine
hydrolisierbare Estergruppe bedeutet und vorzugsweise für
C1-4-Alkyl steht, kann man aus den entsprechenden Ver
bindungen der Formel (XXXIX) durch Oxidation des Olefins in
eine Aldehydgruppe unter Anwendung üblicher Methoden her
stellen. Alternativ wird eine Verbindung der Formel (XXXIX)
zuerst basisch zu einer Verbindung der Formel (XXXX)
hydrolisiert, welche dann zu einer Verbindung der Formel
(XXXVa) oxidiert wird, in der R19 ein Wasserstoffatom be
deutet. Eine besonders zweckmäßige Oxidationsmethode ist die
Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXIX) oder (XXXX) in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol,
Ethylacetat und Methylenchlorid, mit Ozon bei Temperaturen
von etwa -50°C bis etwa -78°C. Wenn die Reaktion mit Ozon
vollständig ist, was durch die Farbe der Reaktionsmischung
gezeigt wird, wird das Ozonid-Zwischenprodukt durch Zugabe
eines milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und
Triphenylphosphin zersetzt, wobei man den gewünschten
Aldehyd der Formel (XXXVa) erhält.
Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel (XXXVb)
kann man aus den entsprechenden racemischen Säuren der
Formel (XXXX) durch übliche Trennverfahren erhalten, wie
fraktionierte Kristallisation nach Einführung einer ge
geeigneten salzbildenden Gruppe. Die erhaltene Mischung
der diastereomeren Salze, die mit einem optisch aktiven
salzbildenden Mittel, wie (1S,2R)-Ephedrin und α-Methyl
benzylamin gebildet wird, wird aufgetrennt und die aufge
trennten Salze werden in eine Verbindung der Formel (XXXVb)
überführt. Vorzugsweise verwendet man als salzbildendes
Mittel (1S,2R)-Ephedrin und als Trennmethode die fraktionierte
Kristallisation. Die Auflösung (Auftrennung) erfolgt in
einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in
einer Mischung von Kohlenwasserstoff-Alkohol-Lösungsmitteln,
z. B. einer Hexan-methanol-Mischung, in der das aufgetrennte
Salz aus der Lösung kristallisiert. Gewünschtenfalls kann man
die Säure der Formel (XXXVb) in ein Salz, wobei R19 ein
Metallkation bedeutet, oder in eine hydrolisierbare Ester
gruppe überführen, wobei R19 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet.
Die am meisten bevorzugten antihypercholesterinämisch wirkenden
Verbindungen der Formeln (XXXXIVa), (XXXXIVb) und (Ig) kann
man aus einer Verbindung der Formel (XXXVa) oder (XXXVb)
nach den hier und in der gleichzeitig eingereichten US-
Anmeldung von William T. Han und John J. Wright beschriebenen
allgemeinen Verfahren herstellen. Die Verwendung der Aldehyde
der Formel (XXXVa) ist im Reaktionsschema 15 gezeigt, während
die Verwendung der chiralen Aldehyde der Formel (XXXVb) im
Reaktionsschema 16 erläutert ist.
In den Reaktionsschemata 15 und 16 sind R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R16, R17 und R19 wie zuvor definiert und Z steht für
worin R12 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, R13 eine Phenyl
gruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch einen oder
zwei C1-4-Alkyl- oder Chlorrest(e) substituiert sein kann,
und X für Brom, Chlor oder Iod steht. Die Herstellung der
Phosphoniumsalze der Formel (XVII) und der Phosphonatsalze
der Formel (XVIIa) ist hier im Reaktionsschema 13 beschrieben.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII) oder (XVIIa)
mit einer Verbindung der Formel (XXXVa) oder (XXXVb) zu einer
Verbindung der Formel (XXXVII) oder (XXXXIII), worin R19
eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, kann man in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Di
methylformamid, in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyl
lithium, bei einer Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C
durchführen. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel
(XVII) oder (XVIIa) mit einer Verbindung der Formel (XXXVa)
oder (XXXVb) erfolgt, in der R19 ein Wasserstoffatom bedeutet,
ist es bevorzugt, zwei Äquivalente einer starken Base, wie
n-Butyllithium, einzusetzen. Alternativ kann man das Salz
einer Verbindung der Formel (XXXVa) oder (XXXVb) herstellen,
welches anschließend mit einer Verbindung der Formel (XVII)
oder (XVIIa) und einer starken Base behandelt wird. Die
Methoden der Addition, Salzbildung und Ylid-Herstellung sind
dem Fachmann bekannt. Von den Tetrazolverbindungen der
Formeln (XXXXII) oder (XXXXIII) kann man die Schutzgruppen
leicht durch bekannte Verfahren entfernen, z. B. mit einer
milden Säure, wie 0,2 N HCl und 0,5 N HCl in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei man
die erythro-Verbindungen der Formel (XXXXIVa) oder die
(3R,5S)-Verbindungen der Formel (XXXXIVb) erhält. Diese kann
man dann in die trans-Verbindungen der Formel (Ig) oder
die (4R,6S)-Verbindungen der Formel (Ig) in üblicher, dem
Fachmann bekannter Weise überführen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Prodrug-Formen
der bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel
(I) mit der Struktur:
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind,
R20 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder ein
Metallkation bedeutet und R21 für C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-
alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Hydroxyphenyl-C1-6-alkyl, Amido-C1-6-
alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Imidazol-4-yl-C1-6-alkyl,
C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl oder Indol-3-yl-C1-6-alkyl steht, wobei die
Amidoestereinheit in L-Konfiguration vorliegt.
In den Verbindungen der Formel (XXXXV) bedeuten R1, R2, R3,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander vorzugsweise ein
Wasserstoff- oder Halogenatom oder C1-4-Alkyl- oder C1-4-
Alkoxygruppe. Insbesondere bevorzugt bedeuten R1 und R4
Wasserstoffatom und R2, R3, R5 und R6 stehen unabhängig von
einander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy.
Am bevorzugtesten bedeuten R1 und R4 ein Wasserstoffatom
und R2, R3, R5 und R6 stehen unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. R20 ist vorzugsweise
ein Wasserstoffatom, eine C1-2-Alkylgruppe oder Metallkation.
R21 ist vorzugsweise C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-2-alkyl, Phenyl-
C1-2-alkyl, Hydroxyphenyl-C1-2-alkyl, Amido-C1-2-alkyl,
C1-2-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl, Imidazol-4-yl-C1-2-alkyl,
C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl oder Indol-3-yl-C1-2-alkyl wobei
die Amidoestereinheit in L-Konfiguration vorliegt. Das be
vorzugte Stereoisamer der Formel (XXXXV), das zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome mit den Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung aufweist,
ist die erythro-Form, und das am meisten bevorzugte Stereoisomer
ist das (3R,5S)-Isomer der Formel (XXXXV).
Die Verbindungen der Formel (XXXXV) sind Prodrugs der er
findungsgemäßen Verbindungen. Sie werden nach systemischer
Verabreichung im Organismus in nützliche antihyper
cholesterinämische Mittel überführt. Die am meisten bevor
zugten Aminosäure- und Amidoesterderivate der Formel (XXXXV)
kann man aus den (4R,6S)-Verbindungen der Formel (If) durch
das in der US-PS 4,678,806 beschriebene und am Beispiel des
bevorzugtesten Isomer im Reaktionsschema 17 erläuterten
allgemeinen Verfahrens herstellen.
Im Reaktionsschema 17 sind R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R21
wie zuvor definiert und R9 bedeutet eine hydrolisierbare
Estergruppe. Die hier beschriebenen Verbindungen der Formel
(If) kann man mit einem Ester einer entsprechenden L-
Aminosäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, und vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel (XXXXVI) um
setzen. Wenn die Herstellung einer Verbindung der Formel
(XXXXV) gewünscht ist, in der R20 ein Wasserstoffatom oder
ein Metallkation bedeutet, kann man die Verbindung der
Formel (XXXXV) unter kontrollierten Bedingungen mit ver
dünntem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid und Kalium
hydroxid, in üblicher Weise zu einer Verbindung der Formel
(XXXXV) hydrolisieren.
Die erfindungsgemäßen Prodrug-Verbindungen kann man par
enteral oder vorzugsweise oral in Form einer Kapsel, Tablette,
als Injektionspräparat oder in einer Form, wie hier für die
anderen erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben, verab
reichen. Die orale Dosiseinheit enthält den Wirkstoff in
einer Menge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körper
gewicht. Sie soll in gleichen Dosen 1 bis 4 × pro Tag verab
reicht werden.
Die Verbindungen der Formel (XXXXV) können auch zusammen mit
pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen kationischen
Polymeren verabreicht werden, welche in der Lage sind,
Gallensäuren in einer nicht-reabsorbierbaren Form im
Gastrointestinaltrakt zu binden. Beispielsweise handelt es
sich dabei um Cholestyramin, Colestol und Poly[methyl-(3-
trimethylaminopropyl)iminotrimethylendihalid]. Die relativen
Mengen von Polymeren zu erfindungsgemäßen Verbindungen
liegen zwischen etwa 10 : 1 bis etwa 10000 : 1.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C an
gegeben. Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover-
Kapillarschmelzpunktsapparatur aufgenommen und Siedepunkte
wurden bei spezifischen Drücken (mm Hg) gemessen und beide
Temperaturangaben sind unkorrigiert. Protonenmagnetische
Resonanz (1H-NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300,
Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW-Spektrometer aufgenommen.
Sofern nicht anders angegeben, wurde alle Spektren in
CDCl3, DMSO-d6 oder D2O aufgenommen und chemische Ver
schiebungen sind in δ-Einheiten, tieffeldverschoben zum
internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben und
Interprotonenkopplungskonstanten sind angegeben in Hertz
(Hz). Splittingmuster sind wie folgt bezeichnet: s - Singulett,
d - Doublett, t - Triplett, q - Quartett, m - Multiplett,
br - breiter Peak, und dd - Doublett eines Doubletts.
Kohlenstoff-13 kernmagnetische Resonanz (13C NMR)-Spektren
wurden auf einem Bruker Am 300 oder Bruker WM 360-Spektro
meter aufgenommen und waren Breitbandprotonen entkoppelt.
Sofern weitere Angaben fehlen, wurden alle Spektren in
CDCl3, DMSO-d6 oder D2O mit internem Deuteriumlock aufge
nommen und chemische Verschiebungen sind δ-Einheitentief
feldverschoben gegenüber TMS. Infrarot-(IR)-Spektren wurden
von 4000 cm-1 bis 400 cm-1 auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektro
meter, kalibriert auf die 1601 cm-1-Absorption eines Poly
styrolfilms, aufgenommen und in reciproken cm (cm-1) ange
geben. Relative Intensitäten sind wie folgt angegeben:
s (stark), m (mittel) und w (schwach). Optische Drehwerte
[α]d25 wurden auf einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter in
CHCl3 bei den jeweils angegeben Konzentrationen bestimmt.
Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden auf einem
Finnigan 4500-Gaschromatographie-Quadrupolmassenspektro
meter bei einem Ionisationspotential von 70 eV bestimmt.
Massenspektren wurden auch auf einem Kratos MS-50-Instrument
unter Verwendung der Fast atom bombardment-(FAB)-Technik auf
gezeichnet. Die Massendaten sind folgendermaßen ange
geben: Molekülion (M+) oder proteniertes Ion (M + H)+.
Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vor
beschichteten Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt und
mit Hilfe von UV-Licht, Ioddämpfen und/oder Färbung mit einem
der folgenden Reagentien sichtbar gemacht: (a) methanolische
Phosphomolybdänsäure (2%) und erhitzen: (b) Reagenz (a),
gefolgt von 2% Kobaltsulfat in 5 M H2SO4 und Erhitzen.
Säulenchromatographie, auch als Flash-Chromatographie be
zeichnet, wurde in Glassäulen, gefüllt mit feinpulvrigem
Silikagel (32 bis 63 µm Silikagel-H), bei Drücken etwas über
dem Atmosphärendruck mit den angegebenen Lösungsmitteln durch
geführt. Ozonolysen wurden mit Hilfe eines Welsbach-Ozonators
Typ T-23 durchgeführt. Verdampfen der Lösungsmittel erfolgte stets bei
reduziertem Druck. Der hier verwendete Ausdruck Hexan (e) be
zeichnet, entsprechend einer Spezifikation durch die
American Chemical Society, ein Isomerengemisch von C6-Kohlen
wasserstoffen und der Ausdruck inerte Atmosphäre ist eine
Argon- oder Stickstoffatmosphäre, soweit nicht anders ange
geben.
Eine Mischung aus 20,0 g (92 mmol) von 4,4'-Difluorbenzo
phenon und 11,0 g (97 mmol) Ethylcyanoacetat in einem
Lösungsmittelgemisch aus 100 ml trocknem Benzol und 20 ml
Eisessig mit einer katalytischen Menge von β-Alanin
(0,9 g) wurde unter Abtrennung von Wasser in einer Dean-
Stark-Wasserfalle rückflußgekocht. Die Abtrennung von Wasser
erfolgte während der ersten 2 h schnell (0,4 ml wäßrige Phase
wurden gesammelt), danach langsamer. Die azeotrope Destillation
wurde über einen Zeitraum von 14 Tagen fortgesetzt.
Analytische TLC zeigte nach Elution mit 10% EtOAc in
Hexan (v/v) (Merck Platte, 0,25 mm Silikagel-F) zwei
Punkte bei Rf = 0,2 (gewünschtes Produkt) und Rf = 0,45
(4,4'-Difluorbenzophenone als Ausgangsmaterial). Das unge
reinigte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen (40 ml
× 2) und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc
(150 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden ver
einigt, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck
konzentriert, wobei das Produkt in weißlichen kubischen
Kristallen auskristalliserte. Das Rohprodukt wurde iso
liert mit 1 : 1 EtOAc in Hexan (v/v) gewaschen und dann aus
8 : 1 Hexan : Ethylacetat (v/v) umkristallisiert, wobei 16,2 g
(56,3%) analytisch reiner Titelverbindung erhalten wurden.
Fp = 114-116°C.
IR (KBr)νmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40- 7,42 (2H, m),
13C-NMR (CDCl3)δ: 13,75; 62,27; 104,05; 116,69; 115,53 (d, 2JC-F = 22,7 Hz), 115,88 (d, 2JC-F = 22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 132,66 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 134,25; 134,31; 134,36; 164,01 (d, 1JC-F = 252,9 Hz), 164,52 (d , 1JC-F = 254,0 Hz), 166,65 ppm
Elementaranalyse für C18H13NO2F2:
berechnet:
C 69.01; H 4,15; N 4,47;
gefunden:
C 68,91; H 4,15; N 4,62.
Fp = 114-116°C.
IR (KBr)νmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40- 7,42 (2H, m),
13C-NMR (CDCl3)δ: 13,75; 62,27; 104,05; 116,69; 115,53 (d, 2JC-F = 22,7 Hz), 115,88 (d, 2JC-F = 22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 132,66 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 134,25; 134,31; 134,36; 164,01 (d, 1JC-F = 252,9 Hz), 164,52 (d , 1JC-F = 254,0 Hz), 166,65 ppm
Elementaranalyse für C18H13NO2F2:
berechnet:
C 69.01; H 4,15; N 4,47;
gefunden:
C 68,91; H 4,15; N 4,62.
In einen trocknen 50 ml Rundkolben wird 5,0 g (16,0 mmol)
Ethyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenoat gegeben,
gefolgt von 8,0 g (24, 1 mmol) Azidotributylstannat (herge
stellt nach dem Verfahren wie beschrieben in Rev. Trav.
Chim., 81, 202-5 (1962)) und 2,0 ml Toluol (zur Synthese).
Das heterogene Gemisch wurde gerührt und hinter einem Schutz
glas im Ölbad unter Rückfluß (110°C) erhitzt. Das feste
Ausgangsmaterial löst sich allmählich unter Bildung eines
leicht gelblichen sirupösen und homogenen Gemisches, welches
20 h gerührt und rückflußgekocht wurde. Analytische TLC mit
einem Laufmittel von 20% MeOH in CHCl3 (v/v) zeigte das
Produkt bei Rf = 0,26 (Streifen). Das Reaktionsgemisch wurde
mit einem gleichen Volumen Diethylether verdünnt und in eine
stark gerührte gesättigte wäßrige Lösung von KF (200 ml,
2 ml 48%-ige HBF4 enthaltend) gegossen. Kurz nach dem Ver
mischen konnte ein voluminöser Niederschlag (Bu3SnF) beob
achtet werden und die Hydrolyse wurde weitere 16 h durchge
führt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde
mit EtOAc (100 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen
wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und unter ver
mindertem Druck konzentriert. Von der Titelverbindung, die
aus dem Konzentrat auskristallisierte, wurden 4,54 g (77%)
in weißer, analytisch reiner Form erhalten; FP = 159-161°C.
IR (KBr)νmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm-1 1H NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1H, v. br.);
13C-NMR (CDCl3)δ: 166,52, 163,54 (d, 1JC-F = 250,7 Hz), 163,46 (d, 1JC-F = 262,7 Hz); 157,14; 136,40; 134,74; 131,71 (d, 2JC-F = 67,2 Hz), 131,59 (d, 2JC-F = 66,4 Hz), 115,75 (d, 3JC-F = 18,9 Hz), 115,45 (d, 3JC-F = 18,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.
Elementaranalyse für C18H14F2N4O2:
berechnet:
C 60,27; H 4,06; N 15,50;
gefunden:
C 60,67; H 3,96; N 15,72.
IR (KBr)νmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm-1 1H NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1H, v. br.);
13C-NMR (CDCl3)δ: 166,52, 163,54 (d, 1JC-F = 250,7 Hz), 163,46 (d, 1JC-F = 262,7 Hz); 157,14; 136,40; 134,74; 131,71 (d, 2JC-F = 67,2 Hz), 131,59 (d, 2JC-F = 66,4 Hz), 115,75 (d, 3JC-F = 18,9 Hz), 115,45 (d, 3JC-F = 18,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.
Elementaranalyse für C18H14F2N4O2:
berechnet:
C 60,27; H 4,06; N 15,50;
gefunden:
C 60,67; H 3,96; N 15,72.
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,40 mmol) Ethyl-3,3-bis-
(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat in 100 ml
getrocknetem Benzol, wurden bei 45°C unter Argon 100 mg
Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 2,5 mmol) in einer
Portion zugegeben. Die gräuliche Suspension wurde bei 45°C
30 Min. gerührt, dann wurde 1 ml (16,1 mmol) Methyliodid
zugegeben und der Kolben wurde mit einem Gummistopfen ver
schlossen. Die Alkylierung wurde bei 40 bis 45°C über eine
Gesamtdauer von 4 Tagen durchgeführt. Analytische TLC
mit Laufmittel 20% EtOAc in Hexan zeigte nur zwei isomere
Produkte bei Rf = 0,16 (Hauptisomeres 4) und Rf = 0,22
(Nebenisomeres 5). Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde
mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und die wäßrigen
Phasen wurden 1 × mit 50 ml Diethylether zurückextrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 ge
trocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch
das Rohprodukt erhalten wurde. Das Produktverhältnis von
1-Isomeren : 2-Isomeren wurde durch Gaschromatographie und
1H-NMR-Spektroskopie zu etwa 5,6 : 1 bestimmt.
Das nach obiger Vorschrift hergestellte, ungereinigte
Produktgemisch (5,0 g) wurde in 20 ml heißem Ethylacetat
aufgenommen, dann wurden 40 ml heißes Hexan hinzugefügt.
Die klare Lösung ließ man bei Zimmertemperatur langsam ab
kühlen, wobei 2,16 g (52%) der Titelverbindung als farblose
lange Nadeln erhalten wurden; Fp = 144-145°C.
IR (KBr)νmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz)
13C-NMR (CDCl3)δ: 164,44; 163,6 (d, 1JC-F = 250,7 Hz); 163,4 (d, 1JC-F = 252,9 Hz); 156,85, 152,37; 135,88; 131,32 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 115,94 (d, gJC-F = 21,9 Hz), 115,64 (d, 2JC-F = 22,7 Hz); 61,84; 33,76; 13,59 ppm
Elementaranalyse für C19H16F2N4O2:
berechnet:
C 61,62; H 4,35; N 15,13;
gefunden:
C 61,63; H 4,45; N 15,21.
IR (KBr)νmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz)
13C-NMR (CDCl3)δ: 164,44; 163,6 (d, 1JC-F = 250,7 Hz); 163,4 (d, 1JC-F = 252,9 Hz); 156,85, 152,37; 135,88; 131,32 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 115,94 (d, gJC-F = 21,9 Hz), 115,64 (d, 2JC-F = 22,7 Hz); 61,84; 33,76; 13,59 ppm
Elementaranalyse für C19H16F2N4O2:
berechnet:
C 61,62; H 4,35; N 15,13;
gefunden:
C 61,63; H 4,45; N 15,21.
Der Filtrationsrückstand (2,0 g) der Umkristallisation
in Stufe A (etwa gleiche Mengen von 1- und 2-Methyl
isomeren enthaltend) wurde über Silikagel (35 g)
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden ge
sammelt und eingedampft, wobei ein kristallines Produkt
erhalten wurde. Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Hexan/Ethylacetat (9 : 1; v/v) ergab die Titelverbindung.
Fp = 117-118°C.
IR (KBr)νmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 406 (2H, q, J = 7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz);
13C-NMR (CDCl3)δ: 167,12; 163,02 (d, 1JC-F = 272,6 Hz), 163,03 (d, 1JC-F = 225,7 Hz); 162,80 152,59; 137,03 (d, 4JC-F = 4 Hz); 135,96 (d, 4JC-F = 3 Hz); 131,94 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,08 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 120,48; 115,37 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,26 (d, 2JC-F = 22,7 Hz); 61,41; 39,40, 13,61 ppm
Elementaranalyse für C19H16F2N4O2:
berechnet:
C 61,62; H 4,35; N 15,13;
gefunden:
C 61,77; H 4,44; N 15,38.
IR (KBr)νmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 406 (2H, q, J = 7,1 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz);
13C-NMR (CDCl3)δ: 167,12; 163,02 (d, 1JC-F = 272,6 Hz), 163,03 (d, 1JC-F = 225,7 Hz); 162,80 152,59; 137,03 (d, 4JC-F = 4 Hz); 135,96 (d, 4JC-F = 3 Hz); 131,94 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,08 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 120,48; 115,37 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,26 (d, 2JC-F = 22,7 Hz); 61,41; 39,40, 13,61 ppm
Elementaranalyse für C19H16F2N4O2:
berechnet:
C 61,62; H 4,35; N 15,13;
gefunden:
C 61,77; H 4,44; N 15,38.
Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (4,0 g, 10,8 mmol) in einem
Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde
bei 0°C (Eiswasserbad) eine 3 molare wäßrige Lithiumhydroxid
lösung (9 ml) zugegeben. Die Verseifungsreaktion wurde über
Nacht durchgeführt (ca. 16 h), wobei sich eine homogene
Lösung bildete. Analytische TLC zeigte nach zweimaligem Lauf
mit 30% Ethylacetat in Hexan (v/v) das gewünschte Produkt
am Startpunkt. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde durch
Zugabe von 10 ml 3 molarer HCl-Lösung angesäuert, dann wurde
das organische Material zweimal mit Ethylacetat (20 ml × 2)
extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über
MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert,
wobei das Produkt als schwach gelber Feststoff zurückblieb.
Kristallisation aus EtOAc-Hexan (1 : 9; v/v) ergab 3,8 g
(100) der Titelverbindung; Fp = 205-206°C.
IR (KBr)νmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s)
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,9-6,4 (8H, m); 3,68 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3)δ: 166,56; 163,3 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 163,03 (d, 1JC-F = 250 Hz); 155,68; 152,61; 135,58; 134,74; 131,75 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,28 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 117; 115,7 (d, 2JC-F = 22,6 Hz); 115,4 (d, 2JC-F = 22,6 Hz); 33,6 ppm.
Elementaranalyse für: C17H12F2N4O2:
berechnet:
C 59.05; H 3,53; N 16,37;
gefunden:
C 59,54; H 3,58; N 16,27.
IR (KBr)νmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s)
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,9-6,4 (8H, m); 3,68 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3)δ: 166,56; 163,3 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 163,03 (d, 1JC-F = 250 Hz); 155,68; 152,61; 135,58; 134,74; 131,75 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,28 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 117; 115,7 (d, 2JC-F = 22,6 Hz); 115,4 (d, 2JC-F = 22,6 Hz); 33,6 ppm.
Elementaranalyse für: C17H12F2N4O2:
berechnet:
C 59.05; H 3,53; N 16,37;
gefunden:
C 59,54; H 3,58; N 16,27.
Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 4 wurde wiederholt
mit Ausnahme, daß das hier verwendete Ethyl-3,3-bis(4-fluor
phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat ersetzt
wurde durch Ethyl-3,3-bis(fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-
tetrazol-5-yl)-2-propenoat, wobei nach Umkristallisieren
aus Ethylacetat-Hexan die Titelverbindung in 100%-iger Aus
beute erhalten wurde; FP = 154-155°C.
IR (KBr)νmax: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (y), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6)δ: 7,33-7,28 (2H, m); 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,64 Hz); 4,23 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3-DMSO-d6)δ: 168,70; 163,05 (d, 1JC-F = 248,4 Hz); 163,07; 162,66 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 151,81; 136,81; 136,22; 131,83 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,20 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 121,04; 115,24 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,14 (d, 2JC-F = 21,1 Hz) ppm.
Elementaranalyse für C17H12F2N4O2:
berechnet:
C 59,65; H 3,53; N 16,37;
gefunden:
C 59,56; H 3,59; N 16,36.
IR (KBr)νmax: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (y), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3-DMSO-d6)δ: 7,33-7,28 (2H, m); 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J = 8,64 Hz); 4,23 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3-DMSO-d6)δ: 168,70; 163,05 (d, 1JC-F = 248,4 Hz); 163,07; 162,66 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 151,81; 136,81; 136,22; 131,83 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,20 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 121,04; 115,24 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,14 (d, 2JC-F = 21,1 Hz) ppm.
Elementaranalyse für C17H12F2N4O2:
berechnet:
C 59,65; H 3,53; N 16,37;
gefunden:
C 59,56; H 3,59; N 16,36.
Zu einer Lösung von getrockneter (0,1 mmHg bei 80°C)
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-
propencarbonsäure 3,8 g (11,0 mmol) in 20 ml getrocknetem
Methylenchlorid wurden 4 ml (46,0 mmol) gereinigtes
Oxalylchlorid (über CaH2 redestilliert) in einer Portion
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt und
2 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bei ver
mindertem Druck eingedampft, um das flüchtige Lösungs
mittel zu entfernen, dann wurde überschüssiges Oxalyl
chlorid unter Vakuum (20 mmHg) bei Umgebungstemperatur
und einer Dauer von 2 h sowie im Hochvakuum (0,1 mmHg)
bei 50°C und einer Dauer von 16 h entfernt, wonach die
Titelverbindung erhalten wurde.
Das in Stufe A synthetisierte Acylchlorid wurde in
150 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf -78°C unter
Argon abgekühlt. Zu dieser blaßbräunlichen Lösung wurden
bei -78°C 8,0 ml Lithiumaluminiumhydrid in THF
(1,0 Molar) gegeben. Analytische TLC zeigte nach
15 Min. lediglich einen mobilen Punkt bei Rf = 0,23
(50% EtOAc in Hexan v/v). Das ungereinigte Reaktions
gemisch wurde mit 2 M H2SO4 (20 ml) verdünnt. Die wäßrige
Phase wurde mit Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 ge
getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei
3,64 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Der Allylalkohol wurde ohne weitere Reinigung sofort im
nächsten Schritt umgesetzt. MS (CI): m/e = 328 für
(M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3388 (v. br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,5-6,9 (8H, m); 4,52 (2H, br); 3,42 (3H, s); 3,75 (1H, br, D2O austauschbar);
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz); 354 (3H, s) ppm.
IR (KBr)νmax: 3388 (v. br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,5-6,9 (8H, m); 4,52 (2H, br); 3,42 (3H, s); 3,75 (1H, br, D2O austauschbar);
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz); 354 (3H, s) ppm.
Zu einer kräftig gerührten Lösung des ungereinigten
Allylalkohols (3,64 g, dargestellt in Stufe B) in 40 ml
Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur 2,6 g
(12,0 mmol) Pyridiniumchlorchromat in einer einzigen
Portion zugegeben. Unmittelbar anschließende analytische
TLC zeigte zu etwa 50% entstandenes Produkt bei Rf = 0,34
sowie das Ausgangsmaterial bei Rf = 0,14 (Elution mit
50% EtOAc : Hexan v/v). Die Oxidation erfolgte bei Zimmer
temperatur über eine Gesamtdauer von 16 h, wobei das gesamte
Ausgangsmaterial verbraucht wurde und TLC nur noch das
Produkt zeigte. Die ungereinigte Reaktionssuspension wurde
über ein Silikagelbett filtriert und mit 1 l von 10% (v/v)
Ethylacetat in Hexan sowie 1 l von 20% (v/v) Ethylacetat
in Hexan gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisierte
bei der Konzentration unter reduziertem Druck aus, wobei
2,7 g (74%) der Titelverbindung erhalten wurden Fp = 141-142°C
(CI): m/e = 326 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s); 1600 (s), 1501 (s); 1238 (s); 1156 (s); 850 (s), 750 (s) cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.63 (1H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s),
13C-NMR (CDCl3)δ: 188,93, 165,44; 164,88 (d, 1JC-F = 254,4 Hz); 164,10 (d, 1JC-F = 255,9 Hz); 151,34; 134,31; 133,77 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 132,69; 132,23 (d, 3JC-F = 7,5 Hz); 123,70; 116,26 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 116,18 (d, 2JC-F = 22,7 Hz); 34,10 ppm.
Elementaranalyse für C17H12F2N4O:
berechnet:
C 62,58; H 3,71; N 17,17;
gefunden:
C 62,41; H 3,85; N 16,98.
IR (KBr)νmax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s); 1600 (s), 1501 (s); 1238 (s); 1156 (s); 850 (s), 750 (s) cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.63 (1H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s),
13C-NMR (CDCl3)δ: 188,93, 165,44; 164,88 (d, 1JC-F = 254,4 Hz); 164,10 (d, 1JC-F = 255,9 Hz); 151,34; 134,31; 133,77 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 132,69; 132,23 (d, 3JC-F = 7,5 Hz); 123,70; 116,26 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 116,18 (d, 2JC-F = 22,7 Hz); 34,10 ppm.
Elementaranalyse für C17H12F2N4O:
berechnet:
C 62,58; H 3,71; N 17,17;
gefunden:
C 62,41; H 3,85; N 16,98.
Die allgemeine Versuchsvorschrift der Stufen A, B und C
aus Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei die in Stufe A ver
wendete 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
2-propencarbonsäure ersetzt wurde durch 3,3-Bis(4-fluor
phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propencarbonsäure
(hergestellt in Beispiel 5), wodurch die Titelverbindung als
gummiartiger Feststoff in 76%-iger Ausbeute erhalten wurde.
MS (CI): m/e = 326 für (M + H)+
IR (KBr)νmax: 2863 (m); 2750 (w); 1681 (s); 1600 (s); 1503 (s); 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 9,65; 7,34-7,30 (2H, m); 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,01-6,96 (2H, m); 6,88 (2H, t, J = 8,4 Hz); 4,29 (3H, s);
13C-NMR (CDCl3)δ: 190,08; 164,30 (d, 1JC-F = 254,4 Hz); 163,5 (d, 1JC-F = 252,17 Hz); 163,20; 161,37; 135,55; 133,49; 133,66 (d, JC-F = 7,6 Hz); 132,38 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 131,40; 127,54; 115,86 (d, 2JC-F = 26,4 Hz); 115,57 (d, 2JC-F = 28,7 Hz); 39.55 ppm.
Elementaranalyse für C17H12F2N4O:
berechnet:
C 62,58; H 3,71; N 17,17;
gefunden:
C 62,27; H 4,22; N 15,83.
MS (CI): m/e = 326 für (M + H)+
IR (KBr)νmax: 2863 (m); 2750 (w); 1681 (s); 1600 (s); 1503 (s); 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752 (s) cm-1
1H-NMR (CDCl3)δ: 9,65; 7,34-7,30 (2H, m); 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,01-6,96 (2H, m); 6,88 (2H, t, J = 8,4 Hz); 4,29 (3H, s);
13C-NMR (CDCl3)δ: 190,08; 164,30 (d, 1JC-F = 254,4 Hz); 163,5 (d, 1JC-F = 252,17 Hz); 163,20; 161,37; 135,55; 133,49; 133,66 (d, JC-F = 7,6 Hz); 132,38 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 131,40; 127,54; 115,86 (d, 2JC-F = 26,4 Hz); 115,57 (d, 2JC-F = 28,7 Hz); 39.55 ppm.
Elementaranalyse für C17H12F2N4O:
berechnet:
C 62,58; H 3,71; N 17,17;
gefunden:
C 62,27; H 4,22; N 15,83.
Zu einem trocknem Gemisch von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,70 g; 2,1 mmol) und
Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,72 g; 2,5 mmol)
wurden unter Argon und bei Zimmertemperatur 20 ml ge
trocknetes Benzol hinzugefügt. Die Suspension wurde unter
einer Argonatmosphäre auf Rückflußtemperatur erwärmt und
die Reaktion wurde 30 Min. bei Rückflußtemperatur fortge
führt. Analytische TLC zeigte nach 4-maligem Lauf mit 20%
Ethylacetat in Hexan (v/v) lediglich einen Punkt für das
Produkt bei Rf = 0,15. Das Rohprodukt wurde auf eine Silikagel
säule, gesättigt mit Hexan, aufgetragen. Das gewünschte
Produkt wurde mit 1,5 l 20% EtOAc in Hexan (v/v) eluiert
und aus dem Eluat erhielt man 0,67 g (89%) der nach TLC
homogenen Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9,53 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,47 (1H, d, J = 15,7 Hz); 7,4-8,8 (m); 5,80 (1H, dd, J1 = 7,4 Hz, J2 = 15,7 Hz); 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,58 (3H, s); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9,53 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,47 (1H, d, J = 15,7 Hz); 7,4-8,8 (m); 5,80 (1H, dd, J1 = 7,4 Hz, J2 = 15,7 Hz); 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,58 (3H, s); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
Das Protonen-NMR (300 MHz) der oben hergestellten Ver
bindung zeigte den Gehalt von ca. 10% 7,7-Bis(4-fluorphenyl)-
6-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4,6-heptatrienal, einem schwer
zu entfernenden Nebenprodukt. Dieses Material wurde bei der
nächsten Synthese ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 8 wurde mit
der Ausnahme wiederholt, daß das darin verwendete 3,3-Bis-
(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
ersetzt wurde durch 0,67 g (21,0 mmol) 3,3-Bis(4-fluor
phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (herge
stellt im Beispiel 7). Die Reaktion wurde durchgeführt mit
0,64 g (21,0 mmol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd,
wobei 0,66 g (90,5%) der Titelverbindung erhalten wurden.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9,57 (1H, d, J = 6,8 Hz); 7,50 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,3-6,8 (8H, m); 5,94 (1H, dd, J = 6,8, 16,5 Hz); 4,30 (3H, s) ppm.
1H-NMR (CDCl3)δ: 9,57 (1H, d, J = 6,8 Hz); 7,50 (1H, d, J = 16,5 Hz); 7,3-6,8 (8H, m); 5,94 (1H, dd, J = 6,8, 16,5 Hz); 4,30 (3H, s) ppm.
Zu einer gekühlten Suspension (0°C, Eiswasserbad) von
NaH (0,64 g; 16,0 mmol) (60% in Mineralöl) in 20 ml
getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Argon Ethyl
acetoacetat (2,04 ml, 16,0 mmol) in vier gleichen
Portionen zugegeben. Die homogene klare Lösung wurde bei
0°C 30 Min. lang gerührt, gefolgt von der tropfenweise
Zugabe von 6,4 ml 2,5 M n-BuLi (16,0 mmol) über
einen Zeitraum von 15 Min. Die orange Lösung des Di
anions wurde bei 0°C eine weitere h gerührt. Das Eis
wasserbad wurde durch ein Acetontrockeneisbad (-78°C)
ersetzt und das Dianion wurde über eine Kanüle in eine
Tetrahydrofuran-Lösung (20 ml) mit darin enthaltenem
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
2,4-pentadienal (2,82 g, 8,01 mmol) überführt. Analytische
TLC ergab das gewünschte Hauptprodukt bei Rf = 0,15
(50% EtOAc in Hexan) und ein Nebenprodukt bei Rf = 0,2.
Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml 1 N HCl
verdünnt, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml
× 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt,
über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck
konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-
Chromatographie über Silikagel gereinigt (Elution mit
20% EtOAc in Hexan (v/v)), wobei 2,26 g (58,5%) der
Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 483 für
(M + H)+
IR (KBr)νmax: 3459 (v. br), 1738 (s); 1725 (s); 1606 (s); 1513 (vs); 1225 (s); 1163 (s); 844 (s) cm-1;
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m); 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz); 4,63 (1H, m); 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,13 (1H, m); 3,60 (3H, s); 3,52 (1H, d, J = 3,9 Hz, D2O austauschbar); 3,47 (2H, s); 2,74 (2H, d, J = 6,0 Hz); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm;
13C-NMR (CDCl3)δ: 164,21; 135,98; 132,34 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,45 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 115,74 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,74 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 100,86; 67,61; 61,58; 49,85; 49,07; 33,56, 14,10 ppm.
IR (KBr)νmax: 3459 (v. br), 1738 (s); 1725 (s); 1606 (s); 1513 (vs); 1225 (s); 1163 (s); 844 (s) cm-1;
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m); 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz); 4,63 (1H, m); 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,13 (1H, m); 3,60 (3H, s); 3,52 (1H, d, J = 3,9 Hz, D2O austauschbar); 3,47 (2H, s); 2,74 (2H, d, J = 6,0 Hz); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm;
13C-NMR (CDCl3)δ: 164,21; 135,98; 132,34 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,45 (d, 3JC-F = 9,1 Hz); 115,74 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,74 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 100,86; 67,61; 61,58; 49,85; 49,07; 33,56, 14,10 ppm.
Die im Schritt A erwähnte Silikagelsäule wurde weiter
eluiert, wobei das Nebenprodukt (Rf = 0,2) erhalten wurde.
Nochmalige Flash-Chromatographie über Silikagel mit
20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelver
bindung.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-7,1 (4H, m (; 6,9-6,8 (4H, m); 6,58 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,31 (1H, dd, J = 10,7, 15,0 Hz); 5,80 (1H, dd, J = 10,7, 15,4 Hz); 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 15,1 Hz); 4,64 (1H, m); 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz); 3,58 (3H, s); 3,46 (2H, s); 3,02 (1H, m); 2,75-2,72 (2H, m); 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz) ppm.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-7,1 (4H, m (; 6,9-6,8 (4H, m); 6,58 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,31 (1H, dd, J = 10,7, 15,0 Hz); 5,80 (1H, dd, J = 10,7, 15,4 Hz); 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 15,1 Hz); 4,64 (1H, m); 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz); 3,58 (3H, s); 3,46 (2H, s); 3,02 (1H, m); 2,75-2,72 (2H, m); 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz) ppm.
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,19 g,
4,53 mmol) (getrocknet im Hochvakuum bei 30°C, 48 h) in
40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0°C (Eiswasser
bad) unter Argon eine Triethylboran-Lösung in Tetrahydro
furan (4,8 ml, 4,8 mmol) in einer Portion zugegeben. Das
Gemisch wurde unter Argon 1 h gerührt. Das Eiswasserbad
wurde durch ein Acetontrockeneisbad ersetzt, daran an
schließend wurde zu dem Reaktionsgemisch NaBH4 (0,20 g,
5,3 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionssuspension
wurde bei -78°C 2 h gerührt, wobei sich eine klare homogene
schwachgelbe Lösung bildete. Das ungereinigte Reaktionsge
misch wurde mit 40 ml 1 N HCl verdünnt und mit EtOAc
(40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden
vereinigt, über MgSO4 getrocknet und bei reduziertem Druck
konzentriert, wobei das sirupöse Produkt anfiel, welches
mit 300 ml Methanol verdünnt wurde. Die Lösung wurde 16 h
bei Raumtemperatur stehengelassen und daran anschließend
unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde
durch Flash-Chromatographie über Silikagel unter Verwendung
von 2 l 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt.
Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft,
wobei 1,48 g (68%) der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 485 für (M + H)+
IR (KBr)νmax: 3438 (s); 1734 (s); 1600 (s); 1513 (s); 1225 (s); 1163 (s); 844 (s) cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,4-7,3 (4H, m); 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz); 6,9-6,7 (2H, m); 6,52 (1H, dd, J = 1; 15,2 Hz); 5,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,7 Hz); 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz); 4,72 (1H, d, J = 5,5 Hz); 4,13 (1H, m); 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz); 3,85 (1H, m); 3,75 (3H, s); 2,42 (1H, dd, J = 4,6, 15 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 15 Hz); 5,5 (1H, m); 4,2 (1H, m); 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz);
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 171,02; 163,51; 163,05; 153,03; 145,34; 139,46; 132,2 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,0 (d, 13JC-F = 9,1 Hz); 125,14; 121,64, 115,41 (d, 2JC-F = 20,4 Hz); 115,13 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 67,79; 64,76; 59,50; 44,10; 42,34; 33,44, 14,01 ppm.
Elementaranalyse für C25H26F2N4O4:
berechnet:
C 61,98; H 5,41; N 11,56;
gefunden:
C 61,51; H 5,67; N 11,12.
MS (CI): m/e = 485 für (M + H)+
IR (KBr)νmax: 3438 (s); 1734 (s); 1600 (s); 1513 (s); 1225 (s); 1163 (s); 844 (s) cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,4-7,3 (4H, m); 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz); 6,9-6,7 (2H, m); 6,52 (1H, dd, J = 1; 15,2 Hz); 5,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,7 Hz); 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz); 4,72 (1H, d, J = 5,5 Hz); 4,13 (1H, m); 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz); 3,85 (1H, m); 3,75 (3H, s); 2,42 (1H, dd, J = 4,6, 15 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 15 Hz); 5,5 (1H, m); 4,2 (1H, m); 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz);
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 171,02; 163,51; 163,05; 153,03; 145,34; 139,46; 132,2 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,0 (d, 13JC-F = 9,1 Hz); 125,14; 121,64, 115,41 (d, 2JC-F = 20,4 Hz); 115,13 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 67,79; 64,76; 59,50; 44,10; 42,34; 33,44, 14,01 ppm.
Elementaranalyse für C25H26F2N4O4:
berechnet:
C 61,98; H 5,41; N 11,56;
gefunden:
C 61,51; H 5,67; N 11,12.
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,231 g;
2,54 mmol) in 35 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C eine 1 N NaOH-
Lösung (2,54 ml, 1,0 Äquivalent) tropfenweise zugegeben. Die
Zugabe sollte so langsam erfolgen, daß im Reaktionsgemisch
kein Farbumschlag nach tief bernsteinfarben oder rötlich
zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang bei
0°C gerührt, wobei sich eine klare homogene Lösung bildete.
Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur
erwärmt und die Verseifungsreaktion eine weitere h durchge
führt. Analytische TLC eluiert mit 20% MeOH in CHCl3 (v/v)
zeigte das gewünschte Produkt bei Rf = 0,2. Der Großteil des
organischen Lösungsmittels wurde bei etwa 10°C und ver
mindertem Druck (20 mmHg) abgezogen. Der dabei anfallende
dicke Sirup wurde mit 4 ml Wasser verdünnt und die
Lösung bei 0,01 mmHg lyophilisiert, wobei 1,126 g (100%)
der Titelverbindung als Natriumsalz mit einem Gehalt von
ca. 1 Mol Wasser erhalten wurden. Fp < 100% (Zersetzung).
IR (KBr)νmax: 3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,3-7,4 (4H, m); 7,06 (1H, br, D2O aus tauschbar); 7,00-7,06 (2H, m); 6,87-6,91 (2H, m); 6,49 (1H, d, J = 15,7 Hz); 5,13 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 Hz); 5,05 (1H, br, D2O austauschbar); 4,14 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,62 (1H, m); 1,99 (1H, dd, J = 3,7, 13,5 Hz); 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz); 1,43 (1H, m); 1,30 (1H, m);
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 175,87; 161,85 (d, 1JC-F = 246,1 Hz); 161,37 (d, 1JC-F = 246,9 Hz); 153,08; 144,97; 139,88; 136,40; 135,51; 132,22 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 130,97 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 124,66; 121,74; 115,42 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,12 (d, 2JC-F = 23,4 Hz); 68,23; 65,71; 44,50; 43,55; 33,45 ppm.
Elementaranalyse für C23H21F2N4O4NaH2O:
berechnet:
C 55,64; H 4,67; N 11,28;
gefunden:
C 55,24; H 4,65; N 10,85.
IR (KBr)νmax: 3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,3-7,4 (4H, m); 7,06 (1H, br, D2O aus tauschbar); 7,00-7,06 (2H, m); 6,87-6,91 (2H, m); 6,49 (1H, d, J = 15,7 Hz); 5,13 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 Hz); 5,05 (1H, br, D2O austauschbar); 4,14 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,62 (1H, m); 1,99 (1H, dd, J = 3,7, 13,5 Hz); 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz); 1,43 (1H, m); 1,30 (1H, m);
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 175,87; 161,85 (d, 1JC-F = 246,1 Hz); 161,37 (d, 1JC-F = 246,9 Hz); 153,08; 144,97; 139,88; 136,40; 135,51; 132,22 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 130,97 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 124,66; 121,74; 115,42 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,12 (d, 2JC-F = 23,4 Hz); 68,23; 65,71; 44,50; 43,55; 33,45 ppm.
Elementaranalyse für C23H21F2N4O4NaH2O:
berechnet:
C 55,64; H 4,67; N 11,28;
gefunden:
C 55,24; H 4,65; N 10,85.
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor
phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-
nonadienoat (0,64 g, 132 mmol) in 25 ml Tetrahydrofuran
wurden bei 0°C 1,32 ml (1,0 Molar) NaOH-Lösung hinzuge
geben. Die blaßgelbe Suspension wurde bei 0°C 2 h ge
rührt, wobei sich eine klare blaßgelbe Lösung bildete.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml wäßriger HCl (2 N)
verdünnt und das organische Material in Ethylacetat
(40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
vereinigt, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem
Druck konzentriert, wobei ein blaßgelber zäher Rück
stand erhalten wurde. Die ungereinigte Dihydroxysäure
wurde im Hochvakuum (0,01 mm Hg bei Zimmertemperatur,
24 h) vollständig getrocknet und dann im nächsten
Schritt eingesetzt.
Die getrocknete Säure aus Stufe A wurde in 100 ml
getrocknetem Methylenchlorid bei Zimmertemperatur und
unter Argon gelöst und mit 1,7 g (4,0 mmol) 1-Cyclo
hexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluol
sulphonat vermischt. Analytische TLC (Rf = 0,12), 3 × mit
50% Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte eine voll
ständige Lactonisierung in weniger als 15 Min. Der größte
Teil des Lösungsmittels wurde bei vermindertem Druck abge
dampft und der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser gewaschen,
gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (40 ml × 2).
Die organischen Phasen wurde vereinigt, über MgSO4 getrocknet
und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei 0,54 g
(89,7%) des Produktes erhalten wurden. Ein reines Produkt konnte
durch Elution von einer kurzen Silikagelsäule mit 40%
Ethylacetat in Hexan (v/v) erhalten werden, wobei die Titel
verbindung etwa 2 Mol Wasser enthielt. MS (CI): m/e = 438 für
(M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3425 (br); 1738 (v. s); 1600 (s); 1513 (s); 1225 (vs); 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm-1;
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,26-7,21 (2H, m); 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz); 6,86 (4H, d, J = 6,8 H7); 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 15,6 Hz); 5,34 (1H, dd, J = 7,1, 15,6 Hz); 5,18 (1H, m); 4,37 (1H, m); 3,57 (3H, s); 2,68 (1H, dd, J = 4,5, 18 Hz); 2,60 (1H, ddd, J = 3,63, 2,5, 18 Hz); 2,44 (1H, d, J = 2,6 H2, D2O austauschbar); 2,00 (1H, dt, J = 18, 1,7 Hz); 1,79 (1H, td, J = 2,7, 18 Hz) ppm;
13C-NMR (CDCl3)δ: 169,20; 163; 162,5; 153,20; 148,81; 135,61; 134,95; 132,45 (d, 3JC-F = 8 Hz); 132,52; 131,51 (d, 3JC-F = 8 Hz); 130,04; 120,44; 115,95 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,83 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 75,67; 62,54; 38,58, 35,58; 33,64 ppm
Elementaranalyse für C23H20F2N4O3 2H2O:
berechnet:
C 58,22; H 5,10; N 11,81;
gefunden:
C 59,06; H 4,45; N 11,25.
IR (KBr)νmax: 3425 (br); 1738 (v. s); 1600 (s); 1513 (s); 1225 (vs); 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm-1;
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,26-7,21 (2H, m); 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz); 6,86 (4H, d, J = 6,8 H7); 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 15,6 Hz); 5,34 (1H, dd, J = 7,1, 15,6 Hz); 5,18 (1H, m); 4,37 (1H, m); 3,57 (3H, s); 2,68 (1H, dd, J = 4,5, 18 Hz); 2,60 (1H, ddd, J = 3,63, 2,5, 18 Hz); 2,44 (1H, d, J = 2,6 H2, D2O austauschbar); 2,00 (1H, dt, J = 18, 1,7 Hz); 1,79 (1H, td, J = 2,7, 18 Hz) ppm;
13C-NMR (CDCl3)δ: 169,20; 163; 162,5; 153,20; 148,81; 135,61; 134,95; 132,45 (d, 3JC-F = 8 Hz); 132,52; 131,51 (d, 3JC-F = 8 Hz); 130,04; 120,44; 115,95 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,83 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 75,67; 62,54; 38,58, 35,58; 33,64 ppm
Elementaranalyse für C23H20F2N4O3 2H2O:
berechnet:
C 58,22; H 5,10; N 11,81;
gefunden:
C 59,06; H 4,45; N 11,25.
Eine Probe des oben synthetisierten Lactons wurde aus Cyclo
hexan Benzolumkristallisiert, wobei die Titelverbindung als
kristalliner Feststoff mit einem Gehalt von etwa 1 Mol Benzol
entstand; Fp = 105-106°C.
Elementaranalyse für C23H20F2N4O3 C6H6:
berechnet:
C 67,48; H 5,07; N 10,85;
gefunden:
C 67,44; H 5,23; N 10,59.
Elementaranalyse für C23H20F2N4O3 C6H6:
berechnet:
C 67,48; H 5,07; N 10,85;
gefunden:
C 67,44; H 5,23; N 10,59.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 10,
Schritt A, wurde wiederholt, wobei das darin verwendete
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
2,4-pentadienal ersetzt wurde durch 0,66 g (1,87 mmol)
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-
pentadienal. Nach Silikagelchromatographie erhielt man
0,53 g (59%) der Titelverbindung.
Das Produkt aus Schritt A wurde mit Triethylboran und
Natriumborhydrid entsprechend der allgemeinen Versuchs
vorschrift von Beispiel 11 behandelt, wodurch 0,37 g
(69,8%) der Titelverbindung nach Reinigung durch Silika
gelchromatographie gebildet wurden.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,30-7,22 (2H, m); 7,07 (2H, t, J = 6,7 Hz); 6,89-6,86 (2H, m); 6,78 (2H, t, J = 8,7 Hz); 6,66 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 6,3, 15,5 Hz): 4,41 (1H, m); 4,2 (1H, m); 4,27 (3H, s): 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,92 (1H, br, D2O austauschbar), 3,69 (1H, br, D2O aus tauschbar); 2,47-2,42 (2H, m); 1,66-1,58 (2H, m); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz)
13C-NMR (CDCl3)δ: 172,29; 162,52 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 161,94 (d, 1JC-F = 248.4 Hz); 145,74; 137,59; 137,33; 136,87; 132,37 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,69 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 128,53; 124,90; 115,50 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 115,2 (d, 2JC-F = 20 Hz); 72,11; 68,07; 60,74; 42,52; 41,73; 39,42; 14,17 ppm.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,30-7,22 (2H, m); 7,07 (2H, t, J = 6,7 Hz); 6,89-6,86 (2H, m); 6,78 (2H, t, J = 8,7 Hz); 6,66 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 6,3, 15,5 Hz): 4,41 (1H, m); 4,2 (1H, m); 4,27 (3H, s): 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,92 (1H, br, D2O austauschbar), 3,69 (1H, br, D2O aus tauschbar); 2,47-2,42 (2H, m); 1,66-1,58 (2H, m); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz)
13C-NMR (CDCl3)δ: 172,29; 162,52 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 161,94 (d, 1JC-F = 248.4 Hz); 145,74; 137,59; 137,33; 136,87; 132,37 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,69 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 128,53; 124,90; 115,50 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 115,2 (d, 2JC-F = 20 Hz); 72,11; 68,07; 60,74; 42,52; 41,73; 39,42; 14,17 ppm.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 11 wurde
wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-9,9-bis
(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch 0,12 g
Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat (her
gestellt in Beispiel 10, Schritt B), wobei 50 mg (42%)
der Titelverbindung nach Silikagelchromatographie er
halten wurden.
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m); 6,57 (1H, d, J = 15,4 Hz); 6,29 (1H, dd, J = 10,8; 15,1 Hz); 5,80 (1H, dd, J = 10,7; 15,4 Hz); 5,07 (1H, dd, J = 5,7, 15,1 Hz); 4,44 (1H, q, J = 5,8 Hz); 4,24 (1H, m); 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,83 (1H, br, D2O aus tauschbar); 3,65 (1H, br, D2O austauschbar); 3,58 (3H, s); 2,47 (2H, d, J = 6,3 Hz); 1,62 (2H, m); 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz);
13C-NMR (CDCl3)δ: 172,43; 162,87 (d, 1JC-F = 257,46 Hz); 162,47 (d, 1JC-F = 249,91 Hz); 153,45; 146,20; 138,62; 135,98; 135,50; 133,98; 132,39 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,48 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,18; 129,80; 129,16; 121,95; 115,75 (d,2JC-F = 22,0 Hz); 115,67 (d, 2JC-F = 22,0 Hz); 71,72; 68,34; 60,82; 42,45; 41,57; 33,54; 14,16 ppm;
1H-NMR (CDCl3)δ: 7,4-6,8 (8H, m); 6,57 (1H, d, J = 15,4 Hz); 6,29 (1H, dd, J = 10,8; 15,1 Hz); 5,80 (1H, dd, J = 10,7; 15,4 Hz); 5,07 (1H, dd, J = 5,7, 15,1 Hz); 4,44 (1H, q, J = 5,8 Hz); 4,24 (1H, m); 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,83 (1H, br, D2O aus tauschbar); 3,65 (1H, br, D2O austauschbar); 3,58 (3H, s); 2,47 (2H, d, J = 6,3 Hz); 1,62 (2H, m); 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz);
13C-NMR (CDCl3)δ: 172,43; 162,87 (d, 1JC-F = 257,46 Hz); 162,47 (d, 1JC-F = 249,91 Hz); 153,45; 146,20; 138,62; 135,98; 135,50; 133,98; 132,39 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,48 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,18; 129,80; 129,16; 121,95; 115,75 (d,2JC-F = 22,0 Hz); 115,67 (d, 2JC-F = 22,0 Hz); 71,72; 68,34; 60,82; 42,45; 41,57; 33,54; 14,16 ppm;
Das Produkt aus obigem Schritt A wurde entsprechend der
allgemeinen Versuchsvorschrift von Beispiel 12 verseift,
wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute anfiel.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,5-6,8 (8H, m); 6,44 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,17 (1H, dd, J = 11,4, 14,8 Hz); 5,7 (2H, m); 4,14 (1H, q, J = 5,5 Hz); 3,7 (2H, br, D2O austauschbar); 3,67 (3H, s); 3,90 (1H, m); 2,02 (1H, d, J = 11,7 Hz); 1,84 (1H, dd, J = 8,6, 14,4 Hz); 146 (1H, m); 1,29 (1H, m) ppm;
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 176,12; 152,81; 141,50; 136,25; 135,62; 134,02; 132,35; 132,24; 127,72; 128,04; 122,17; 115,48 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,19 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 68,31; 44,59; 43,57; 33,40 ppm
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,5-6,8 (8H, m); 6,44 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,17 (1H, dd, J = 11,4, 14,8 Hz); 5,7 (2H, m); 4,14 (1H, q, J = 5,5 Hz); 3,7 (2H, br, D2O austauschbar); 3,67 (3H, s); 3,90 (1H, m); 2,02 (1H, d, J = 11,7 Hz); 1,84 (1H, dd, J = 8,6, 14,4 Hz); 146 (1H, m); 1,29 (1H, m) ppm;
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 176,12; 152,81; 141,50; 136,25; 135,62; 134,02; 132,35; 132,24; 127,72; 128,04; 122,17; 115,48 (d, 2JC-F = 21,9 Hz); 115,19 (d, 2JC-F = 21,1 Hz); 68,31; 44,59; 43,57; 33,40 ppm
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 13, Schritte
A und B, wurde wiederholt, wobei das darin verwendete
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat ersetzt wurde
durch 370 mg Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-
(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat und 146 mg (44%)
der Titelverbindung nach Silikagelchromatographie erhalten
wurden. MS (CI): m/e = 439 für (M + H)+;
IR (KBr)max: 3438 (v. br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm-1;
1H-NMR (CDCl3): 7,29-6,82 (8H, m); 6,69 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,44 (1H, dd, J = 9,0, 15,6 Hz); 5,24 (1H, m); 4,27 (3H, s); 4,30 (1H, m); 4,21 (1H, s, D2O austauschbar); 3,69 (1H, br. s D2O austausch bar); 2,6-2,4 (2H, m); 2,1-1,7 (2H, m);
13C-NMR (CDCl3): 169,94; 162,70 (d, 1JC-F = 249,2 Hz); 162,12 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 147,68; 147,47; 137,27; 136,11; 132,36 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,71 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,17; 131,10; 130,88; 128,62; 124,28; 11,52 (d, 2JC-F = 20.4 Hz); 114,95 (d, 2JC-F = 21,9 Hz), 76,16; 52,33; 39,49; 38,66; 35,99 ppm.
Elementaranalyse für C23H20F2N4O3 2H2O:
berechnet:
C 58,22; H 5,10; N 11,81;
gefunden:
C 58,92; H 4,62; N 11,21.
IR (KBr)max: 3438 (v. br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm-1;
1H-NMR (CDCl3): 7,29-6,82 (8H, m); 6,69 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,44 (1H, dd, J = 9,0, 15,6 Hz); 5,24 (1H, m); 4,27 (3H, s); 4,30 (1H, m); 4,21 (1H, s, D2O austauschbar); 3,69 (1H, br. s D2O austausch bar); 2,6-2,4 (2H, m); 2,1-1,7 (2H, m);
13C-NMR (CDCl3): 169,94; 162,70 (d, 1JC-F = 249,2 Hz); 162,12 (d, 1JC-F = 249,9 Hz); 147,68; 147,47; 137,27; 136,11; 132,36 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,71 (d, 3JC-F = 8,3 Hz); 131,17; 131,10; 130,88; 128,62; 124,28; 11,52 (d, 2JC-F = 20.4 Hz); 114,95 (d, 2JC-F = 21,9 Hz), 76,16; 52,33; 39,49; 38,66; 35,99 ppm.
Elementaranalyse für C23H20F2N4O3 2H2O:
berechnet:
C 58,22; H 5,10; N 11,81;
gefunden:
C 58,92; H 4,62; N 11,21.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 12 wurde
wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-(±)-erythro-
9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch Ethyl-9,9-
bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-6,8-nonadienoat und dabei nach Lyophilisierung in
quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als Natriumsalz
mit einem Gehalt von etwa 1 Mol Wasser erhalten wurde.
IR (KBr)νmax: 3413 (v. br); 1600 (s); 1575 (s); 1500 (s); 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,36-6,82 (8H, m); 6,50 (1H, d, J = 15,5 Hz); 5,28 (1H, dd, J = 5,8, 15,5 Hz); 5,0 (1H, br, D2O austauschbar); 4,9 (1H, br, D2O aus tauschbar); 4,28 (3H, s); 4,13 (1H, d, J = 5,94 Hz); 3,64 (1H, m); 2,03 (1H, dd, J = 3,6, 14,9 Hz); 1,85 (1H, dd, J = 8,7, 14,9 Hz); 1,5- 1,2 (2H, m);
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 176,25; 103,18; 161,47 (d, 1JC-F = 240 Hz); 143,15; 137,60; 136,40; 125,48; 115,12; 114,46; 68,52; 65,84; 44,61; 43,55 ppm.
Elementaranalyse für C23H21F2N4O4Na H2O
berechnet:
C 55,64; H 4,67; N 11,29;
gefunden:
C 55,22; H 4,79; N 11,21.
IR (KBr)νmax: 3413 (v. br); 1600 (s); 1575 (s); 1500 (s); 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7,36-6,82 (8H, m); 6,50 (1H, d, J = 15,5 Hz); 5,28 (1H, dd, J = 5,8, 15,5 Hz); 5,0 (1H, br, D2O austauschbar); 4,9 (1H, br, D2O aus tauschbar); 4,28 (3H, s); 4,13 (1H, d, J = 5,94 Hz); 3,64 (1H, m); 2,03 (1H, dd, J = 3,6, 14,9 Hz); 1,85 (1H, dd, J = 8,7, 14,9 Hz); 1,5- 1,2 (2H, m);
13C-NMR (DMSO-d6)δ: 176,25; 103,18; 161,47 (d, 1JC-F = 240 Hz); 143,15; 137,60; 136,40; 125,48; 115,12; 114,46; 68,52; 65,84; 44,61; 43,55 ppm.
Elementaranalyse für C23H21F2N4O4Na H2O
berechnet:
C 55,64; H 4,67; N 11,29;
gefunden:
C 55,22; H 4,79; N 11,21.
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-prop-2-
enal (2,50 g; 7,7 mmol), Phenylmethyl-6-(dimethylphosphono)-
3-hydroxy-5-oxohexanoat (3,93 g; 11 mml) und wasserfreies
Lithiumbromid (1,40 g) wurden in Acetonitril vereinigt und
mit 1,8-Diazobicyclo-[5.4.0]undec-7-en (1,2 ml, 8,0 mmol)
versetzt. Das Gemisch wurde unter Argon bei 23°C 44 h lang
gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde
in CH2Cl2 (50 ml) und eiskalter H3PO4 (100 ml) verteilt.
Die organische Phase wurde 2 × mit Wasser (2 × 50 ml) ge
waschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Bildung
von 4,2 g eines orangefarbenen Schaumes eingedampft. Das
Rohprodukt wurde auf Silikagel voradsorbiert und 3 × auf
einer Silikagel-(10-40)-Säule mit 40% Ethylacetat/Hexan
als Elutionsmittel flash-chromatographiert, wonach 0,36 g
der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 545 für
(M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3449 (OH); 1735 cm-1 (C(=O)OCH2);
1H-NMR (CDCl3)δ: 2,50 (d, 2H, C-2 oder C-4 CH2, J = 6,2); 2,63 (d, 2H, C-2 oder C-4 CH2, J = 5,9); 3,33 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 3H, NCH3); 4,42 (m, 1H, CHOH); 5,09 (s, 2H, -OCH2); 5,80 (d, 1H, C-5 Olefin H, J = 16); 6,85-7,34 (m, 13H, ArH); 7,52 (d, 1H, C-7 Olefin H, J = 16).
IR (KBr)νmax: 3449 (OH); 1735 cm-1 (C(=O)OCH2);
1H-NMR (CDCl3)δ: 2,50 (d, 2H, C-2 oder C-4 CH2, J = 6,2); 2,63 (d, 2H, C-2 oder C-4 CH2, J = 5,9); 3,33 (s, 1H, OH); 3,50 (s, 3H, NCH3); 4,42 (m, 1H, CHOH); 5,09 (s, 2H, -OCH2); 5,80 (d, 1H, C-5 Olefin H, J = 16); 6,85-7,34 (m, 13H, ArH); 7,52 (d, 1H, C-7 Olefin H, J = 16).
Phenylmethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat (0,34 g, 0,62 mmol)
wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) und Wasser (1 ml) gelöst.
1 N Natriumhydroxid (0,62 ml, 0,62 mmol) wurde hinzugegeben
und die so erhaltene Lösung 6 h bei 24°C gerührt. Das Gemisch
wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 ×
50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde lyophilisiert und
0,17 g (52%) der Titelverbindung wurden erhalten.
Fp = 166-180°C (Zersetzung).
IR (KBr)νmax: 1585 cm-1 (COO-);
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1,76 (dd, 1H, C-4 CH, J = 8, 4 16); 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, J = 3,6, 16); 2,42 (m, 1H, C-2 CH2); 3,71 (s, 3H, NCH3); 3,93 (m, 1H, CHOH); 5,80 (d, 1H, C-7 Olefin- H, J = 16); 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).
Elementaranalyse für C23H19F2N4O4Na 3,5 H2O:
berechnet:
C 51,21; H 4,86; N 10,39;
gefunden:
C 51,44; H 3,97; N 9,46.
IR (KBr)νmax: 1585 cm-1 (COO-);
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1,76 (dd, 1H, C-4 CH, J = 8, 4 16); 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, J = 3,6, 16); 2,42 (m, 1H, C-2 CH2); 3,71 (s, 3H, NCH3); 3,93 (m, 1H, CHOH); 5,80 (d, 1H, C-7 Olefin- H, J = 16); 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).
Elementaranalyse für C23H19F2N4O4Na 3,5 H2O:
berechnet:
C 51,21; H 4,86; N 10,39;
gefunden:
C 51,44; H 3,97; N 9,46.
Zu einer gekühlten (-78°C, Trockeneis/Aceton) Lösung von
Ethyl-3,3-bis(5-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-
propenoat (2,6 g; 7,3 mmol) (hergestellt in Beispiel 2)
in 20 ml getrocknetem N,N-Dimethylformamid wurde unter
Argon NaH (0,44 g, 11,0 mmol; 60% in Mineralöl) gefolgt
von 2-Iodopropan (2,0 ml, 20,0 mmol, reagent grade) in
einer Portion zugegeben. Das dickflüssige Reaktionsge
misch wurde unter Argon bei -78°C 30 Min. gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde langsam über einen Zeitraum von
16 h auf Raumtemperatur erwärmt. Analytische TLC, 1 × mit
50% Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte nur einen
Punkt bei Rf = 0,86. Die weiße Suspension wurde mit 40 ml
halbgesättigter Kochsalzlösung gefolgt von 20 ml Ethyl
acetat verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat
gewaschen (2 × 20 ml). Die organischen Phasen wurden ver
einigt, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck
konzentriert. Analytische TLC, 4 × mit 8% (v/v) Ethyl
acetat in Hexan eluiert, zeigte zwei Verbindungen bei
Rf = 0,38 (21) und Rf = 0,49 (21a). Die gewünschten Produkte
wurden durch Silikagel-Chromatographie gereinigt (Elution
mit 8% EtOAc in Hexan). Das schnellerlaufende Produkt
wurde gesammelt, wobei 1,64 g (56,5%) der Titelver
bindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 399 für (M + H)+;
1H NMR(CDCl3)δ: 7.29-6.85 (8H, m), 4.94 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.50 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 167.04, 163.20 (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 162.82 (d, 1JC-F = 240 Hz), 152.65, 136.85, 136.19, 131.83 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.04 (d, 3JC-F = 83 Hz), 115.97, 115.85, 115.34 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.11 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 61.38, 56.48, 22.04, 13.68 ppm.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.29-6.85 (8H, m), 4.94 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.50 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J = 6.9 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 167.04, 163.20 (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 162.82 (d, 1JC-F = 240 Hz), 152.65, 136.85, 136.19, 131.83 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.04 (d, 3JC-F = 83 Hz), 115.97, 115.85, 115.34 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.11 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 61.38, 56.48, 22.04, 13.68 ppm.
Die Silikagelsäule aus obiger Stufe A wurde weiter
mit 8% EtOAc in Hexan eluiert, wobei das langsamer
wandernde Produkt (Rf = 0,38) erhalten wurde. Die ge
eigneten Fraktionen wurden vereinigt und daraus 0,95 g
(32,7%) der Titelverbindung isoliert. MS (CI): m/e =
399 für (M + H)+;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.25-6.85 (8H, m), 4.30 (1H, Heptett, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 165.6, 162.7 (d, 1JC-F = 200 Hz), 155.7, 135.8, 134.2, 132.1 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.0 (d, 3JC-F = 6.8 Hz), 115.8 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.7 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 61.81, 51.07, 22.18, 13.61 ppm.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.25-6.85 (8H, m), 4.30 (1H, Heptett, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 165.6, 162.7 (d, 1JC-F = 200 Hz), 155.7, 135.8, 134.2, 132.1 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.0 (d, 3JC-F = 6.8 Hz), 115.8 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.7 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 61.81, 51.07, 22.18, 13.61 ppm.
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-
fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-
propenoat (0,95 g, 2,39 mmol) in 20 ml eines 1 : 1 (v/v)
Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol wurde eine
Lösung von LiOH (4,0 ml, 3 Molar) in einer Portion
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 15 Min.
gerührt und anschließend auf Zimmertemperatur erwärmt.
Die Verseifung erfolgte bei Zimmertemperatur in einem
Zeitraum von 4 h unter Bildung einer weißlichen klaren
Lösung. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit 12 ml
2 M H2SO4 verdünnt und das Produkt in Diethylether (40 ml
× 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt,
über MgSO4 getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert
und im Hochvakuum (0,01 mmHg) bei Zimmertemperatur über
einen Zeitraum von 24 h intensiv getrocknet, wobei die
Titelverbindung erhalten wurde. Die Propencarbonsäure
wurde dann im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung
eingesetzt.
Zu einer Lösung der in Schritt A synthetisierten, getrockneten
Säure in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 4 ml
Oxalylchlorid (redistilliert über CaH2) bei Zimmer
temperatur zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 2 h
am Rückfluß erhitzt, wobei sich eine leicht bräunliche
Lösung bildete. Ein Großteil des flüchtigen Lösungs
mittels wurde bei vermindertem Druck abgedampft, während
letzte Spuren des Oxalylchlorids im Hochvakuum (0,01 mmHg)
bei Zimmertemperatur in 12 h entfernt wurden, wonach die
Titelverbindung erhalten wurde.
Das Säurechlorid aus Schritt B wurde in 20 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran gelöst und unter langsamer Zugabe von
1,8 ml Lithiumaluminiumhydrid (1,0 Molar in Tetrahydro
furan) bei -78°C und einer Argonatmosphäre umgesetzt.
Analytische TLC, einmal mit 30% EtOAc in Hexan (v/v)
eluiert, zeigte den Alkohol bei Rf = 0,46. Das unbehandelte
Reaktionsgemisch wurde in verdünnte H2SO4 (2 N in H2O)
gegossen und das gewünschte Produkt wurde mit 3 Volumina
Diethylether (40 ml × 3) extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und bei
vermindertem Druck konzentriert. Die Ausbeute der Titel
verbindung betrug 1,07 g und wurde ohne weitere Reinigung
im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Der in Stufe C synthetisierte Allylalkohol (0,96 g) wurde
bei Zimmertemperatur in 45 ml getrocknetem Methylen
chlorid gelöst und in einer Portion unter starkem Rühren
mit 0,64 g (2,96 mmol) Pyridiniumchlorchromat versetzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch 4 h gerührt worden war,
zeigte eine analytische TLC (einmalige Elution mit 10%
EtOAc in Hexan (v/v) und zweimalige Elution mit 20%
EtOAc in Hexan (v/v))ein Hauptprodukt bei Rf = 0,22. Das
ungereinigte Gemisch wurde auf ein Silikagelbett (1,3 bis
2,5 cm Dicke) aufgetragen und mit 20% EtOAc in Hexan
eluiert, wonach 0,51 g (53%) der Titelverbindung erhalten
wurden. MS (CI): m/e = 335 für (M + H)+;
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 21, Stufe A,
B, C und D wurde wiederholt, wobei das darin verwendete
Ethyl-3,3-bis(4-fluorpheny)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-
5-yl]-2-propenoat ersetzt wurde durch Ethyl-3,3-bis-(4-fluor
phenyl)-2-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat.
Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 88%.
Zu einem trocknen Gemisch von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-
[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (0,51 g,
1,4 mmol) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,48 g,
1,6 mmol) wurden bei Zimmertemperatur und unter Argon
24 ml getrocknetes Benzol hinzugefügt. Die schwach
bräunliche Suspension wurde unter starkem Rühren in einem
Ölbad auf etwa 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde schnell
erwärmt und über Nacht (ca. 16 h)am Rückfluß erhitzt.
Analytische TLC der bräunlichen Lösung (5 × mit 20% EtOAc
in Hexan (v/v) eluiert) zeigte einen Punkt bei Rf = 0,26;
es waren keine Spuren des Ausgangsaldehyds nachzuweisen.
Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf eine Silika
gelsäule chromatographiert und mit etwa 1 l von 25%
EtOAc in Hexan (v/v) eluiert. Die entsprechenden
Fraktionen enthielten 0,54 g (99%) eines Gemisches der
Titelverbindungen (homogen bei TLC). Dieses Material
wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung einge
setzt.
Das Dianion von Ethylacetoacetat (0,36 ml, 2,8 mmol) in
Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde entsprechend der Vorschrift
von Beispiel 10 unter Verwendung von NaH (0,11 g; 2,8 mmol)
(60% in Mineralöl) und 2,5 M n-BuLi in Hexan (1,2 ml,
3,0 mmol) bei 0°C unter Argon erzeugt. Die Lösung des
Dianions wurde nach Abkühlen auf -78°C über eine Kanüle in
eine Tetrahydrofuran-Lösung (5 ml) bei -78°C und einem
Gehalt von 0,52 g (1,4 mmol) der Dienal- und Trienal
verbindungen aus Stufe A überführt. Das Reaktionsgemisch
wurde bei -78°C und einer Argonatmosphäre 15 Min. lang
geührt. Analytische TLC zeigte nach zweimaliger Elution
mit 50% EtOAc in Hexan überwiegend einen Funkt bei Rf =
0,41 sowie eine Nebenkomponente bei Rf = 0,47. Das schwach
bräunliche Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 2 M H2SO4 ver
dünnt und mit EtOAc (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und bei ver
mindertem Druck konzentriert. Die Produkte wurden gereinigt
und über Silikagel chromatographiert (Elution mit 20%
EtOAc in Hexan (v/v) isoliert. Die entsprechenden Fraktionen
mit Rf = 0,41 wurden vereinigt und nach Eindampfen 0,29 g
(41%) der Titelverbindung Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-
hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-
nonadienoat daraus ausgebeutet.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H, t, J = 8.64 Hz), 6.93-6.81 (4H, m), 6.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 5.64, 15.5 Hz), 4.62 (1H br. q, J = 5.7 Hz), 4.29 (1H, Heptett, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 9.1 Hz), 3.46 (2H, br. s), 2.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 9.1 Hz), 1.3-1.2 (6H, br. Peak) ppm.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H, t, J = 8.64 Hz), 6.93-6.81 (4H, m), 6.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.27 (1H, dd, J = 5.64, 15.5 Hz), 4.62 (1H br. q, J = 5.7 Hz), 4.29 (1H, Heptett, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 9.1 Hz), 3.46 (2H, br. s), 2.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 9.1 Hz), 1.3-1.2 (6H, br. Peak) ppm.
Die entsprechenden Fraktionen mit Rf = 0,47 wurden vereinigt
und nach Eindampfen daraus 0,13 g (17,3%) der Titelver
bindung Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1-
methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat
ausgebeutet.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.91-6.80 (4H, m), 6.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 10.7, 15.2 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.7, 15.4 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 9.9, 15.5 Hz), 4.62 (2H, br), 4.27 (1H, Heptett, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, s), 3.1 (1H, br, D2O austauschbar), 2.75-2.69 (2H, m), 1.26 (3H. t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.05 (6H, br. Peaks, behinderte Rotation der Isopropylgruppe) ppm.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.91-6.80 (4H, m), 6.59 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 10.7, 15.2 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.7, 15.4 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 9.9, 15.5 Hz), 4.62 (2H, br), 4.27 (1H, Heptett, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, s), 3.1 (1H, br, D2O austauschbar), 2.75-2.69 (2H, m), 1.26 (3H. t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.05 (6H, br. Peaks, behinderte Rotation der Isopropylgruppe) ppm.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 23, Stufe A
wurde wiederholt, wobei das darin verwendete 3,3-Bis(4-fluor
phenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenal
ersetzt wurde durch 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1-methyl
ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal und daraus überwiegend
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]
-2,4-pentadienal in 82%-iger Ausbeute entstand; MS(CI): m/e
= 381 für (M + H)+. Dieses Produkt wurde dann entsprechend der
allgemeinen Vorschrift von Beispiel 23, Stufe B, umgesetzt,
wobei Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methyl
ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat mit einem
geringen Gehalt von nicht-abzutrennendem Ethyl-7,7-bis(4-
fluorphenyl)-5-hydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-
yl]-3-oxo-6-heptenoat in 69,7%-iger Ausbeute entstand.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.31-7.11 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 6.91-6.78 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 5.91, 15.7 Hz), 4.95 (1H, Heptett J = 6.8 Hz), 4.64 (1H, br. S), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (2H, s), 2.75-2.72 (2H, m), 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.31-7.11 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 6.91-6.78 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 5.91, 15.7 Hz), 4.95 (1H, Heptett J = 6.8 Hz), 4.64 (1H, br. S), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (2H, s), 2.75-2.72 (2H, m), 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
Eine Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-
[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat
(0,29 g, 0,57 mmol) in 6 ml getrocknetem Tetrahydrofuran
wurde bei 0°C (Eiswasserbad) unter Argon mit 0,65 ml Tri
ethylboran in Tetrahydrofuran (1,0 molare Lösung) versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei = 5°C bis 0°C 1 h gerührt, bevor
es dann auf -78°C (Trockeneis/Acetonbad) unter Argon abge
kühlt wurde. Zu dieser schwachgelben Lösung wurde festes
Natriumborhydrid (25 mg, 0,66 mmol) zugegeben und die
Reduktion erfolgte bei -78°C über einen Zeitraum von 2 h.
Die Reduktion wurde beschleunigt durch Zugabe von 25 µl ab
solutem CH3OH. Nach einer weiteren h, zeigte eine analytische
TLC, einmal eluiert mit 1 : 1 (v/v) EtOAc in Hexan, eine voll
ständige Umsetzung des Ausgangsmaterials. Das kalte Reaktions
gemisch wurde mit 20 ml 1 M H2SO4 verdünnt und das organische
Material in EtOAc (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und bei ver
mindertem Druck konzentriert, wobei ein schwachgelber
sirupöser Rückstand anfiel. Dieser wurde in 200 ml MeOH gelöst und
die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Analytische TLC zweimal mit 50% EtOAc in Hexan eluiert,
zeigte ein Hauptprodukt bei Rf = 0,32. Die Reinigung über Silika
gelsäulenchromatographie unter Verwendung von 30% (v/v) EtOAc
in Hexan ergab eine Ausbeute von 0,23 g (79%) der Titel
verbindung.
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.61-6.93 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 15.8, 6.5 Hz), 4.42 (1H, q, J = 5 Hz), 4.30 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.22 (1H, m), 4.22 (2H, v. br. D2O austauschbar) 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.47-2.45 (2H, m), 1.59-1.57 (2H, m), 1.2b (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4-1.0 (6H, br, behinderte Rotation der Isopropylgruppe);
13C NMR (CDCl3)δ: 172.2b, 162.8 (d, 1JC-F = 250.7 Hz), 162.41 (d, 1JC-F = 250.7 Hz), 152.10, 146.19, 138.44, 137.88, 135.98, 135.40, 132.32 (d, 3JC-F = 823 Hz), 131.72 (d, 3 JC-F = 8.3 Hz), 127.61, 121.81, 115.71 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 115.48 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 71.63, 68.20, 60.77, 50.78, 42.29, 41.68, 24-20 (v. br Isopropylsignal wegen einge schränkter Rotation, 14.14 ppm;
Elementaranalyse für C27H30F2N4O4:
berechnet:
C 59,11; H 6,25; N 10,21;
gefunden:
C 60,40; H 5,66; N 9,91.
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.61-6.93 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 15.8, 6.5 Hz), 4.42 (1H, q, J = 5 Hz), 4.30 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.22 (1H, m), 4.22 (2H, v. br. D2O austauschbar) 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.47-2.45 (2H, m), 1.59-1.57 (2H, m), 1.2b (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.4-1.0 (6H, br, behinderte Rotation der Isopropylgruppe);
13C NMR (CDCl3)δ: 172.2b, 162.8 (d, 1JC-F = 250.7 Hz), 162.41 (d, 1JC-F = 250.7 Hz), 152.10, 146.19, 138.44, 137.88, 135.98, 135.40, 132.32 (d, 3JC-F = 823 Hz), 131.72 (d, 3 JC-F = 8.3 Hz), 127.61, 121.81, 115.71 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 115.48 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 71.63, 68.20, 60.77, 50.78, 42.29, 41.68, 24-20 (v. br Isopropylsignal wegen einge schränkter Rotation, 14.14 ppm;
Elementaranalyse für C27H30F2N4O4:
berechnet:
C 59,11; H 6,25; N 10,21;
gefunden:
C 60,40; H 5,66; N 9,91.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 25 wurde
wiederholt, wobei das dabei verwendete Ethyl-9,9-bis(4-
fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-
3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch Ethyl-11,11-bis-
(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-
5-yl]-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat (0,13 g, 0,24 mmol) und
dabei 140 mg der Titelverbindung ausgebeutet wurden.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.6 Hz, 6.92-6.80 (4H, m), 6.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 10.7, 15.1 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.6, 15.5 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 5.8, 15.4 Hz), 4.43 (1H, q, J = 6.0 Hz), 4.27 (1H, Heptett, J = 6.5 Hz), 4.24 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (1H, br, D2O austauschbar), 3.78 (1H, br, D2O austauschbar), 2.48-2.43 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.42-1.32 and 0.97-0.67 (v. br. Banden für Isopropylsignale), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.6 Hz, 6.92-6.80 (4H, m), 6.58 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 10.7, 15.1 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.6, 15.5 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 5.8, 15.4 Hz), 4.43 (1H, q, J = 6.0 Hz), 4.27 (1H, Heptett, J = 6.5 Hz), 4.24 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (1H, br, D2O austauschbar), 3.78 (1H, br, D2O austauschbar), 2.48-2.43 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.42-1.32 and 0.97-0.67 (v. br. Banden für Isopropylsignale), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
Die allgemein gültige Versuchsvorschrift von Beispiel 25
wurde wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-9,9-bis-
(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-
5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch Ethyl-9,9-
bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-
5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat mit einem Gehalt von Ethyl-7,7-
bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-
tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptenoat (hergestellt in Beispiel 24).
Aus dem Reaktionsansatz wurden nach Silikagel-Chromatographie
die Titelverbindungen in 53%-iger bzw. 38%-iger Ausbeute
erhalten.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.28-7.23 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.86-6.71 (4H, m), 6.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 6.4, 15.8 Hz), 4.95 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.43 (1H, br), 4.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.90 (1H, br, D2O austauschbar), 3.64 (1H, br. D2O austauschbar), 2.47-2.43 (2H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 172.32, 163.77, 162.53 (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 161.86 (d, 1JC-F = 247.6 Hz), 145.61, 137.88, 137.05, 136.28, 132.38 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.64 (d, 2JC-F = 8.3 Hz), 131.19, 131.8, 128.36, 125.42, 115.58 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.67 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 72.15, 68.08, 60.74, 56.41, 42.54, 41.73, 22.04, 14.17 ppm bzw.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.26 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.94-6.70 (2H, m), 6.83-6.77 (2H, m), 4.92 (1H, heptet, J = 6.7 Hz), 4.24 (1H, m), 4.92 (1H, m, Methinproton gegenüberliegend zu einer der Hydroxygruppen 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00 (1H, d, J = 6.5 Hz, D2O austauschbar), 3.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.45-2.42 (2H, m), 1.85 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
13C NMR (CDCl3)δ: 172.18, 162.91, 162.51, (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 162.00 (d, 1JC-F = 246.9 Hz), 146.44, 137.33, 135.98, 131.26 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.19 (d, 1JC-F = 8.3 Hz), 128.33, 115.52 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 114.73 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 71.31, 67.77, 60.65, 56.50, 41.85, 41.45, 21.98, 14.18 ppm,.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.28-7.23 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.86-6.71 (4H, m), 6.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 6.4, 15.8 Hz), 4.95 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.43 (1H, br), 4.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.90 (1H, br, D2O austauschbar), 3.64 (1H, br. D2O austauschbar), 2.47-2.43 (2H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 172.32, 163.77, 162.53 (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 161.86 (d, 1JC-F = 247.6 Hz), 145.61, 137.88, 137.05, 136.28, 132.38 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.64 (d, 2JC-F = 8.3 Hz), 131.19, 131.8, 128.36, 125.42, 115.58 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.67 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 72.15, 68.08, 60.74, 56.41, 42.54, 41.73, 22.04, 14.17 ppm bzw.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.26 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.94-6.70 (2H, m), 6.83-6.77 (2H, m), 4.92 (1H, heptet, J = 6.7 Hz), 4.24 (1H, m), 4.92 (1H, m, Methinproton gegenüberliegend zu einer der Hydroxygruppen 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00 (1H, d, J = 6.5 Hz, D2O austauschbar), 3.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.45-2.42 (2H, m), 1.85 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
13C NMR (CDCl3)δ: 172.18, 162.91, 162.51, (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 162.00 (d, 1JC-F = 246.9 Hz), 146.44, 137.33, 135.98, 131.26 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.19 (d, 1JC-F = 8.3 Hz), 128.33, 115.52 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 114.73 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 71.31, 67.77, 60.65, 56.50, 41.85, 41.45, 21.98, 14.18 ppm,.
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor
phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-
5-yl]-6,8-nonadienoat (230 mg, 0,45 mmol) in 10 ml Tetra
hydrofuran wurden 450 µl (1,0 Äquivalent) 1 N NaOH-Lösung
bei 0°C (Eiswasserbad) hinzugegeben. Die Emulsion wurde
bei 0°C 1 h gerührt, wobei sich eine homogene Lösung
bildete. Analytische TLC, 2 × mit 50% EtOAc in Hexan
eluiert zeigte nur einen unbeweglichen Punkt am Start.
Der überwiegende Teil des flüchtigen Lösungsmittels wurde
bei vermindertem Druck und 10-15°C entfernt und die ver
bleibende wäßrige Lösung im Hochvakuum bei 0°C lyophilisiert.
Die Titelverbindung entstand in quantitativer Ausbeeute;
Fp < 120°C (Zersetzung).
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.41-7.29 (4H, m), 7.07-6.91 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.06 (1H, dd, J = 5.4, 15.7 Hz), 4.48 (1H, Heptett, J = 6.6 Hz), 4.14 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.64 (1H, m), 3.8-3.2 (2H br. Peaks), 2.02 (1H, dd, J = 3.6, 15.0 Hz), 1.84 (1H, dd, J = 8.4, 14.9 Hz), 1.5-1.3 (1H, m), 1.3-1.1 (1H, m), 1.15 (6H, br. s, Isopropylsignale zeigten eingeschränkte Rotation);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 176.30, 161.82 (d, 1JC-F = 246.1 Hz), 161.41 (d, 1JC-F = 246.9 Hz), 151.53, 144.45, 139.87, 136.11, 135.45, 132.14 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.28 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 125.39, 122.23, 115.44 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.05 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 68.14, 65.68, 50.05, 44.48, 43.48; 22.06 ppm;
Elementaranalyse für C25H25F2N4O4Na 2H2O
berechnet:
C 55,35; H 5,39; N 10,32;
gefunden:
C 54,63; H 4,79; N 9,35.
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.41-7.29 (4H, m), 7.07-6.91 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.06 (1H, dd, J = 5.4, 15.7 Hz), 4.48 (1H, Heptett, J = 6.6 Hz), 4.14 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.64 (1H, m), 3.8-3.2 (2H br. Peaks), 2.02 (1H, dd, J = 3.6, 15.0 Hz), 1.84 (1H, dd, J = 8.4, 14.9 Hz), 1.5-1.3 (1H, m), 1.3-1.1 (1H, m), 1.15 (6H, br. s, Isopropylsignale zeigten eingeschränkte Rotation);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 176.30, 161.82 (d, 1JC-F = 246.1 Hz), 161.41 (d, 1JC-F = 246.9 Hz), 151.53, 144.45, 139.87, 136.11, 135.45, 132.14 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.28 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 125.39, 122.23, 115.44 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.05 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 68.14, 65.68, 50.05, 44.48, 43.48; 22.06 ppm;
Elementaranalyse für C25H25F2N4O4Na 2H2O
berechnet:
C 55,35; H 5,39; N 10,32;
gefunden:
C 54,63; H 4,79; N 9,35.
Das Produkt aus Beispiel 26 wurde entsprechend der allge
meinen Vorschrift von Beispiel 28 umgesetzt, wobei die
Titelverbindung in quantitativer Ausbeute entstand;
Fp = < 100°C (Zersetzung).
IR (RBr)νmax: 3425 (v. br), 1600 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.42-7.30 (4H, m), 7.14-7.03 (2H, m), 6.92-6.87 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 14.8, 15.4 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 5.2, 14.9 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 10.9, 15.3 Hz), 5.0 (1H, br), 4.48 (1H, heptet, J = 6.6 Hz), 4.12 (1H, m), 3.64 (1H, br), 2.01 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.84 (1H, dd, J = 8.0, 14.3 Hz), 1.6-0.8 (6H, v. br. Peak, Isopropylsignale zeigten eingeschränkte Rotation);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 175.93, 162 (d, 1JC-F 250 Hz), 161 (d, 1JC-F 250 Hz), 151.35, 144.71, 141.56, 136.09, 135.57, 133.82, 132.31 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.41 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 128.65, 127.61, 122.58, 115.46 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 115.14 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 68.41, 65.83, 50,11, 44.65, 43.51, 22.07 (v. br für Isopropyl-Kohlen stoff) ppm;
Fp = < 100°C (Zersetzung).
IR (RBr)νmax: 3425 (v. br), 1600 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.42-7.30 (4H, m), 7.14-7.03 (2H, m), 6.92-6.87 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 14.8, 15.4 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 5.2, 14.9 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 10.9, 15.3 Hz), 5.0 (1H, br), 4.48 (1H, heptet, J = 6.6 Hz), 4.12 (1H, m), 3.64 (1H, br), 2.01 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.84 (1H, dd, J = 8.0, 14.3 Hz), 1.6-0.8 (6H, v. br. Peak, Isopropylsignale zeigten eingeschränkte Rotation);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 175.93, 162 (d, 1JC-F 250 Hz), 161 (d, 1JC-F 250 Hz), 151.35, 144.71, 141.56, 136.09, 135.57, 133.82, 132.31 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.41 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 128.65, 127.61, 122.58, 115.46 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 115.14 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 68.41, 65.83, 50,11, 44.65, 43.51, 22.07 (v. br für Isopropyl-Kohlen stoff) ppm;
Das Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-
methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat aus Beispiel
27 wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift von Bei
spiel 28 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in
quantitativer Ausbeute entstand. Fp < 120°C (Zersetzung).
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (S) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.29-7.22 (4H, m), 6.95 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.84-6.18 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 5.6, 15.6 Hz), 5.02 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.65 (1H, q, J = 4.0 Hz), 3.37 (2H, br. S, D2O austauschbar), 2.04 (1H, dd, J = 15.0, 3.5 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 8.6, 15.1 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.47-1.23 (2H, br. Peaks)
13C NMR (DMSO-d6)δ: 176.28, 162.88, 161.59 (d, 1JC-F = 246.13 Hz), 160.94 (d, 1JC-F = 245.4 Hz), 143.20, 139.49, 137.81, 136.26, 132.06 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.30 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 130.93, 126.00, 125.85, 115.32 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.46 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 79.09, 68.53, 65.83, 55.72, 44.64, 43.53, 30.36, 21.69 ppm.
Elementaranalyse für C25H25F2N4O4Na 2H2O
berechnet:
C 55,35; H 5,39; N 10,32;
gefunden:
C 55,96; H 4,86; N 10,27.
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (S) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.29-7.22 (4H, m), 6.95 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.84-6.18 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 5.6, 15.6 Hz), 5.02 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.65 (1H, q, J = 4.0 Hz), 3.37 (2H, br. S, D2O austauschbar), 2.04 (1H, dd, J = 15.0, 3.5 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 8.6, 15.1 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.47-1.23 (2H, br. Peaks)
13C NMR (DMSO-d6)δ: 176.28, 162.88, 161.59 (d, 1JC-F = 246.13 Hz), 160.94 (d, 1JC-F = 245.4 Hz), 143.20, 139.49, 137.81, 136.26, 132.06 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.30 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 130.93, 126.00, 125.85, 115.32 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.46 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 79.09, 68.53, 65.83, 55.72, 44.64, 43.53, 30.36, 21.69 ppm.
Elementaranalyse für C25H25F2N4O4Na 2H2O
berechnet:
C 55,35; H 5,39; N 10,32;
gefunden:
C 55,96; H 4,86; N 10,27.
Das Ethyl-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-
methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoat aus Beispiel 27
wurde entsprechend der allgemeinen Versuchsvorschrift von
Beispiel 28 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in
quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Fp < 120°C (Zer
setzung)
IR (KBr)νmax: 3438 (s, v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.41-7.36 (2H, m), 7.23 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.86-6.82 (2H, m), 4.98 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.76 (1H, m), 3.35 (br. S, D2O austauschbar), 1.99 (1H, dd, J = 3, 15.0 Hz), 1.80-1.63 (3H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.5 Hz);
13C NMR (DHSO-d6)δ: 176.42, 161.34 (d, 1JC-F = 244.6 Hz), 160.7 (d, 1JC-F = 237.1 Hz), 162.25, 143.93, 137.88, 136.44, 131.11 (d, 3JC-F = 8.0 Hz), 130.85 (d, 3JC-F = 8.0 Hz), 114.97 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 114.33 (d, 2JC-F = 21.1 Hz) 67.76, 65.80, 55.40, 43.12, 42.89, 30.33, 21.78, 21.58 ppm (nichtäquivalente Isopropylsignale).
Elementaranalyse für C23H23F2N4O4Na H2O:
berechnet:
C 55,42; H 5,05; N 11,24;
gefunden:
C 56,01; H 4,94; N 10,79.
IR (KBr)νmax: 3438 (s, v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.41-7.36 (2H, m), 7.23 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.86-6.82 (2H, m), 4.98 (1H, Heptett, J = 6.7 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.76 (1H, m), 3.35 (br. S, D2O austauschbar), 1.99 (1H, dd, J = 3, 15.0 Hz), 1.80-1.63 (3H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.5 Hz);
13C NMR (DHSO-d6)δ: 176.42, 161.34 (d, 1JC-F = 244.6 Hz), 160.7 (d, 1JC-F = 237.1 Hz), 162.25, 143.93, 137.88, 136.44, 131.11 (d, 3JC-F = 8.0 Hz), 130.85 (d, 3JC-F = 8.0 Hz), 114.97 (d, 2JC-F = 21.1 Hz), 114.33 (d, 2JC-F = 21.1 Hz) 67.76, 65.80, 55.40, 43.12, 42.89, 30.33, 21.78, 21.58 ppm (nichtäquivalente Isopropylsignale).
Elementaranalyse für C23H23F2N4O4Na H2O:
berechnet:
C 55,42; H 5,05; N 11,24;
gefunden:
C 56,01; H 4,94; N 10,79.
Zu einer gerührten Suspension von 10 g Ethyl-3,3-bis-
(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat in 250 ml
auf -50°C gekühltem und getrocknetem Diethylether wurden
langsam 60 ml flüssiges Isobutylen (in einem Trockeneis-
Alkoholbad aus gasförmigen Material auskondensiert) zuge
geben. Unter fortgesetztem Rühren und Kühlen wurden 50 ml
konzentrierte Schwefelsäure langsam und vorsichtig zuge
geben. Das Gemisch wurde anschließend in einem Edelstahl-
Parr-Gefäß verschlossen und bei -30°C 40 h lang gerührt.
Nach Ablassen des entstandenen Überdruckes wurde das Ge
misch langsam und vorsichtig einer überschüssigen ge
sättigten NaHCO3-Lösung zugegeben. Das wäßrige Gemisch wurde
mit Diethylether extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und
im Vakuum konzentriert. Von der Titelverbindung wurden
7,8 g (67,8%) ausgebeutet, Fp. 143-144°C.
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br.), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.24 (2H, m), 7.07-6.84 (6H, m), 4.10 (2H, q), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, t) ppm.
Elementaranalyse für C21H22F4N4O2
berechnet:
C 64,07; H 5,38; N 13,58;
gefunden:
C 64,15; H 5,25; N 13,58.
IR (KBr)νmax: 3438 (v. br.), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.24 (2H, m), 7.07-6.84 (6H, m), 4.10 (2H, q), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, t) ppm.
Elementaranalyse für C21H22F4N4O2
berechnet:
C 64,07; H 5,38; N 13,58;
gefunden:
C 64,15; H 5,25; N 13,58.
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-3.3-bis(4-fluorphenyl)-
2-[2-(1,1-diemthylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat (2,0 g,
4,8 mmol) in getrocknetem Methylenchlorid (10 ml) wurden
unter Argon bei -78°C 10 ml Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung
(1,0 molare Lösung in Methylenchlorid) innerhalb von 3 Min.
zugegeben. Die Reduktion wurde bei -78°C unter Argon 2 h lang
durchgeführt. Analytische TLC, 2 × mit 20% (v/v) Ethyl
acetat in Hexan eluiert, zeigte kein Ausgangsmaterial bei
Rf = 0,42, jedoch einen Hauptpunkt bei Rf = 0,14 für das ge
wünschte Produkt. Das ungereinigte Reaktionsgemisch (bei
-78°C)wurde mit 10 ml 2 N HCl verdünnt und anschließend mit
Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen
wurden vereinigt, getrocknet über Magnesiumsulfat, bei
reduziertem Druck eingedampft und im Hochvakuum bei Zimmer
temperatur über Nacht getrocknet. Die dabei erhaltene
Titelverbindung wurde ohne weiteren Reinigungsschritt zur
nächsten Synthese eingesetzt.
1H NMR (60 MHz) (CDCl3)δ: 7.4-6.9 (8H, m), 9.7 (= 1/4H, s, geringe Menge Aldehyd), 4.6 (2H, d, J = 6 Hz), 1.56 (9H, s) ppm.
1H NMR (60 MHz) (CDCl3)δ: 7.4-6.9 (8H, m), 9.7 (= 1/4H, s, geringe Menge Aldehyd), 4.6 (2H, d, J = 6 Hz), 1.56 (9H, s) ppm.
Der ungereinigte Allylalkohol aus Stufe A wurde in 60 ml
getrocknetem Methylenchlorid gelöst. Unter starkem Rühren
wurde der Lösung bei Zimmertemperatur und unter Argon
Pyridiniumchlorchromat (1,2 g, 5,5 mmol) in einer Portion
zugegeben. Die leicht exotherme Oxidation wurde 2 h lang
durchgeführt. Analytische TLC, 2 × mit 20% (v/v) Ethyl
acetat in Hexan eluiert, zeigte das Aldehyd bei Rf = 0,35.
Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde auf einer Silikagel
säule chromatographiert und mit 1 l 5% (v/v) Ethylacetat
in Hexan eluiert. Es wurden 1,59 g (89%) eines nach TLC
homogenen Produktes ausgebeutet. Umkristallisation aus
EtOAc-Hexan ergab die reine Titelverbindung; Fp. 131-133°C.
IR (KBr)νmax: 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.72 (1H, s), 7.38-7.33 (2H, m), 7.17 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.00-6.84 (4H, m), 1.63 (9H, s);
13C NMR (CDCl3)δ: 190.14, 164.27 (d, 1JC-F = 246.1 Hz), 163.35 (d, 1JC-F = 240 Hz), 3162.5, 160.9, 135.82, 133.58, (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 132.26 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 128.4, 115.85 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.22 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 63.95, 29.24 ppm;
Elementaranalyse für C20H18F2N4O
berechnet:
C 65,21; H 4,92; N 15,21;
gefunden:
C 65,33; H 4,93; N 15,44.
IR (KBr)νmax: 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.72 (1H, s), 7.38-7.33 (2H, m), 7.17 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.00-6.84 (4H, m), 1.63 (9H, s);
13C NMR (CDCl3)δ: 190.14, 164.27 (d, 1JC-F = 246.1 Hz), 163.35 (d, 1JC-F = 240 Hz), 3162.5, 160.9, 135.82, 133.58, (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 132.26 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 128.4, 115.85 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 115.22 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 63.95, 29.24 ppm;
Elementaranalyse für C20H18F2N4O
berechnet:
C 65,21; H 4,92; N 15,21;
gefunden:
C 65,33; H 4,93; N 15,44.
Zu einer warmen, gerührten Lösung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-
2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (1,59 g,
4,3 mmol) in 60 ml getrocknetem Benzol wurde unter Argon
Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,45 g, 4,7 mmol) in
einer Portion zugegeben. Die Reagentien lösten sich rasch
in dem warmen (55°C) Gemisch. Das homogene Gemisch wurde
langsam erwärmt und 16 h am Rückfluß erhitzt. Analytische
TLC, 5 × mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte
das gewünschte Produkt bei Rf = 0,52. Das ungereinigte Reaktions
gemisch wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert und
mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert. Man erhielt
1,7 g des nach Umkristallisieren aus EtOAc-Hexan reinen
Titelprodukts: Fp. 171-174°C
IR (KBr)νmax: 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 6.92-6.79 (4H, m), 5.96 (1H, dd, J = 7.5, 15.6 Hz), 1.63 (9H, s);
13C NMR (CDCl3)δ: 193.38, 163.5 (d, 1JC-F = 240 Hz), 162.5 (d, 1JC-F = 240 Hz), 154.5, 151.5, 149.49, 137.0, 135.5, 132.81 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 132.05 (d, 3JC-F = 8 Hz), 115.80 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.98 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 64.3, 29.23 ppm;
Elementaranalyse für C22H20F2N4O
berechnet:
C 66,99; H 5,10; N 14,18;
gefunden:
C 67,14; H 5,17; N 14,55.
IR (KBr)νmax: 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 6.92-6.79 (4H, m), 5.96 (1H, dd, J = 7.5, 15.6 Hz), 1.63 (9H, s);
13C NMR (CDCl3)δ: 193.38, 163.5 (d, 1JC-F = 240 Hz), 162.5 (d, 1JC-F = 240 Hz), 154.5, 151.5, 149.49, 137.0, 135.5, 132.81 (d, 3JC-F = 8,3 Hz), 132.05 (d, 3JC-F = 8 Hz), 115.80 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.98 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 64.3, 29.23 ppm;
Elementaranalyse für C22H20F2N4O
berechnet:
C 66,99; H 5,10; N 14,18;
gefunden:
C 67,14; H 5,17; N 14,55.
Eine Lösung des Dianions von Ethylacetacetat (400 µl,
3,1 mmol) in 8 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde
entsprechend der Vorschrift von Beispiel 10 unter Ver
wendung von 130 mg (3,2 mmol) NaH (60% in Mineralöl)
und 2,5 M n-BuLi in Hexan (1,27 ml, 3,2 mmol) bei 0°C
und unter Argon hergestellt. Die orange gefärbte Lösung
des Dianions, wurde nach Abkühlen auf -78°C über eine
Kanüle in eine Tetrahydrofuran-Lösung (12 ml) von
5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetra
zol-5-yl]-2,4-pentadienal (0,96 g, 2,4 mmol) bei -78°C
überführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C 5 Min.
lang gerührt. Analytische TLC, 1 × mit 50% (v/v) EtOAc in
Hexan eluiert, zeigte das Hauptprodukt bei Rf = 0,35. Das
Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1 N HCl verdünnt und das
organische Material mit EtOAc (20 ml × 2) extrahiert. Die
organische Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 ge
trocknet, bei vermindertem Druck eingedampft und im Hoch
vakuum (0,001 mmHg) bei Zimmertemperatur über Nacht (16 h)
getrocknet. Die dabei erhaltene Titelverbindung wurde im
nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Das ungereinigte Keton aus Stufe A wurde in 10 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C gelöst. Zu dieser
blaßbräunlichen Lösung wurden 3,0 ml einer 1 molaren Tri
ethylboranlösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch
wurde bei 0°C 1,5 h gerührt und dann auf -78°C (Trocken
eis/Acet 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003805801 00004 99880onbad) abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurden
120 mg (3,2 mmol) NaBH4 hinzugefügt und die Reduktion
wurde bei -78°C 3 h durchgeführt. Das kalte Reaktionsge
misch wurde mit 10 ml 1 N HCl verdünnt und das Produkt mit
Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen
wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 200 ml absolutem
Methanol rückgelöst und die so erhaltene Lösung 16 h lang
gerührt. Analytische TLC, 1 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in
Hexan eluiert, zeigte ein Hauptprodukt bei Rf = 0,31. Nach
Silikagel-Säulenchromatographie mit 10-20% EtOAc in Hexan
als Elutionsmittel erhielt man die Titelverbindung in einer
Ausbeute von 83,5% (1,07 g).
IR (KBr)νmax: 3438 (s), 2988 (s), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (v. s.), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.28-7.24 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.86-6.73 (4H, m), 6.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 6.3, 15.8 Hz), 4.44 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (1H, br, D2O austauschbar), 3.50 (1H, br. D2O austauschbar) 2,48-2.45 (2H, m), 1.69-1.54 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz);
13C (CDCl3)δ: 172.38, 162.5 (d, 1JC-F = 249.2 Hz), 161.82 (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 145.53, 137.96, 136.96, 136.29, 132.35 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.61 (d, 3JC-F = 7.62 Hz), 128.39, 125.58, 115.31 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.59 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 72.24, 68.10, 63.75, 60.75, 42.52, 41.62, 29.16, 14.15 ppm.
Elementaranalyse für C28H32F2N4O4 H2O:
berechnet:
C 61,75; H 6,29; N 10,28;
gefunden:
C 61,22; H 6,03; N 10,02.
IR (KBr)νmax: 3438 (s), 2988 (s), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (v. s.), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.28-7.24 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.86-6.73 (4H, m), 6.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 6.3, 15.8 Hz), 4.44 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (1H, br, D2O austauschbar), 3.50 (1H, br. D2O austauschbar) 2,48-2.45 (2H, m), 1.69-1.54 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz);
13C (CDCl3)δ: 172.38, 162.5 (d, 1JC-F = 249.2 Hz), 161.82 (d, 1JC-F = 248.4 Hz), 145.53, 137.96, 136.96, 136.29, 132.35 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.61 (d, 3JC-F = 7.62 Hz), 128.39, 125.58, 115.31 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.59 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 72.24, 68.10, 63.75, 60.75, 42.52, 41.62, 29.16, 14.15 ppm.
Elementaranalyse für C28H32F2N4O4 H2O:
berechnet:
C 61,75; H 6,29; N 10,28;
gefunden:
C 61,22; H 6,03; N 10,02.
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor
phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-
5-yl]-6,8-nonadienoat (330 mg, 0,63 mmol) in 6 ml Tetra
hydrofuran wurden bei 0°C 630 µl einer 1 molaren NaOH-
Lösung hinzugegeben. Die trübe Lösung wurde 30 Min. bei
0°C und anschließend 2,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt,
wobei sich eine homogene Lösung bildete. Analytische TLC
1 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert zeigte außer
den Punkt in Start kein Ausgangsprodukt.
Der größte Teil des flüchtigen Lösungsmittels wurde bei
reduziertem Druck und einer Temperatur von 10-15°C ver
dampft. Die Natriumsalzlösung des Produktes wurde im Hoch
vakuum lyophilisiert, wobei 320 mg (100%) der Titelver
bindung erhalten wurden. Fp. < 120°C (Zersetzung)
IR (KBr)νmax: 3413 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.29 (4H, d, J = 7.2 Hz), 6.95 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.83-6.78 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 5.6, 15.6 Hz), 5.0 (1H, br. D2O austauschbar), 4.16 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.67 (1H, m), 3.37 (1H, br. D2O austauschbar, 2.05 (1H, dd, J = 15.1, 3.5 Hz), 1.86 (1H, dd, 3 = 8.6, 15.1 Hz), 1.53-1.29 (2H, m), 1.54 (9H, s);
13C NMR (DMSO-d)δ: 176.40, 162.50, 161.54 (d, 1JC-F = 246.1 Hz), 160.98 (d, 1JC-F = 259.7 Hz), 143.15, 139.54, 137.87, 136.23, 132.0 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.25 (d, 3JC-F = 7.6 Hz), 125.91, 115.31 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.43 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 68.45, 65.75, 63.35, 44.64, 43.52, 28.53 ppm.
Elementaranalyse für C26H27F2N4O4 H2O
berechnet:
C 56,11; H 5,61; N 10,07;
gefunden:
C 56,96; H 5,06; N 9,99.
IR (KBr)νmax: 3413 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.29 (4H, d, J = 7.2 Hz), 6.95 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.83-6.78 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 5.6, 15.6 Hz), 5.0 (1H, br. D2O austauschbar), 4.16 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.67 (1H, m), 3.37 (1H, br. D2O austauschbar, 2.05 (1H, dd, J = 15.1, 3.5 Hz), 1.86 (1H, dd, 3 = 8.6, 15.1 Hz), 1.53-1.29 (2H, m), 1.54 (9H, s);
13C NMR (DMSO-d)δ: 176.40, 162.50, 161.54 (d, 1JC-F = 246.1 Hz), 160.98 (d, 1JC-F = 259.7 Hz), 143.15, 139.54, 137.87, 136.23, 132.0 (d, 3JC-F = 8.3 Hz), 131.25 (d, 3JC-F = 7.6 Hz), 125.91, 115.31 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 114.43 (d, 2JC-F = 21.9 Hz), 68.45, 65.75, 63.35, 44.64, 43.52, 28.53 ppm.
Elementaranalyse für C26H27F2N4O4 H2O
berechnet:
C 56,11; H 5,61; N 10,07;
gefunden:
C 56,96; H 5,06; N 9,99.
2-Fluortoluol (8 ml, 73 mmol) wurde zu einem kräftig ge
rührten Gemisch von Aluminiumchlorid (61,43 g, 460 mmol)
und Tetrachlorkohlenstoff (135 ml) bei 0°C hinzugegeben.
Nach 10 Min. wurde 2-Fluortoluol (92 ml, 837 mmol) in Tetra
chlorkohlenstoff (75 ml) tropfenweise über einen Zeitraum
von 4 h hinzugegeben und das Gemisch bei 0°C nochmals 2 h
gerührt. Warnung: Eine spontane heftige Reaktion setzte nach
Zugabe von 2-Fluortoluol ein. Das Gemisch wurde auf -20°C
abgekühlt und mit 2 N HCl (250 ml) gequencht. Die organischen
Phasen wurden abgetrennt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen
und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
der Rückstand in 200 ml Benzol gelöst und mit Wasser (200 ml)
und Essigsäure (50 ml) behandelt. Nach 15-stündigem Rühren
wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation aus Ethanol
ergab 50 g (49%) der Titelverbindung. Fp = 128-130°C
IR (KBr)νmax: 1650 cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
IR (KBr)νmax: 1650 cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
Elementaranalyse für C15H12F2O:
berechnet:
C 73,16; H 4,91;
gefunden:
C 72,96; H 4,80.
berechnet:
C 73,16; H 4,91;
gefunden:
C 72,96; H 4,80.
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (2,55 g; 26 mmol) in
trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -78°C mit
n-Butyllithium (12,5 ml einer 2,5 molaren Lösung in Hexan,
31,2 mmol) versetzt und das Gemisch 15 Min. gerührt.
4,4'-Difluor-3,3'-dimethylbenzophenon (5 g, 20,3 mmol) in
trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegeben, das Gemisch
1 h lang gerührt und dann mit 2 N HCl (250 ml) gequencht.
Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert
und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel-Säulen
chromatographie unter Verwendung von 20% (v/v) EtOAc-Hexan
als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,7 g (52%) des Produktes
erhalten wurden. Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergab die
Titelverbindung: Fp. 41-42°C
IR (KBr)νmax: 3400 (br) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.20 (d, J = 7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);
Elementaranalyse für C18H18F2N4O:
berechnet:
C 62,79; H 5,27; N 16,27;
gefunden:
C 62,73; H 5,32; N 16,16.
IR (KBr)νmax: 3400 (br) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.20 (d, J = 7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);
Elementaranalyse für C18H18F2N4O:
berechnet:
C 62,79; H 5,27; N 16,27;
gefunden:
C 62,73; H 5,32; N 16,16.
Ein Gemisch von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)ethanol (3,58 g; 10.9 mmol) und Kalium
hydrogensulfat (530 mg) wurde bei 195°C 1,5 h lang erhitzt.
Nach Abkühlen des Gemisches auf 70°C wurden 50 ml Chloroform
hinzugegeben. Unlösliches Material wurde durch Filtration
entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde
aus EtOAc-Hexan auskristallisiert, wobei 3,38 g (100%) der
Titelverbindung erhalten wurden.
Fp. 138-139°C
1H NMR (CDCl3)δ: 7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Elementaranalyse für C18H16F2N4:
berechnet:
C 66,25; H 4,95; N 17,17;
gefunden:
C 66,15; H 5,05; N 17,24.
Fp. 138-139°C
1H NMR (CDCl3)δ: 7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Elementaranalyse für C18H16F2N4:
berechnet:
C 66,25; H 4,95; N 17,17;
gefunden:
C 66,15; H 5,05; N 17,24.
Eine Lösung von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl
tetrazol-5-yl)ethen (358 g; 110 mmol) in trockenem
Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit n-Butyllithium (5,3 ml
einer 2,5 molaren Lösung in Hexan; 1325 mmol) bei -78°C
versetzt und das Gemisch bei -78°C 0,5 h gerührt. Ethyl
format (133 ml; 1,22 g, 16,5 mmol) wurde hinzugefügt, das
Gemisch innerhalb von 1 h auf 23°C erwärmt und dann mit
2 N HCl (250 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit
Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, die organischen Phasen
wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 20%
EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 2,2 g
(57%) der Titelverbindung in einer schaumigen Form erhalten.
MS (CI): m/e = 355 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 1660 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.62 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
Elementaranalyse für C19H16F2N4O:
ber.
C 64,41; H 4,56; C 15,82;
gef.
C 64,60; H 4,70; C 15,62.
IR (KBr)νmax: 1660 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.62 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
Elementaranalyse für C19H16F2N4O:
ber.
C 64,41; H 4,56; C 15,82;
gef.
C 64,60; H 4,70; C 15,62.
Zu einem Gemisch von 3,3-Bis(4-fluor-3-methyphenyl)-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (2,12 g, 5,98 mmol)
und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,89 g, 6,22 mmol)
wurde unter einer Argonatmosphäre trockenes Benzol (26 ml)
hinzugefügt. Die Suspension wurde in einem Ölbad unter
Argon schnell auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die festen
Bestandteile lösten sich bei Rückflußtemperatur sehr schnell
und es bildete sich eine dunkle bräunliche Farbe aus. Die
Reaktion wurde über einen Zeitraum von 60 Min. bei Rück
flußtemperatur fortgesetzt. Analytische TLC, 10 × mit 20%
(v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, zeigte das gewünschte
Produkt bei Rf = 0,35. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde
auf ein kurzes Silikagelbett aufgetragen und mit 2 l
20% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei 2,12 g (93,3%)
der Titelverbindung (homogen nach TLC) erhalten wurden
MS (CI): m/e = 381 für (M + H)+
IR (KBr)νmax: 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.53 (1H, d, J = 7.47 Hz), 7.44 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 6.9-6.7 (3H, m), 5.80 (1H, dd, J = 15.6, 7.44 Hz), 3.55 (3H, s), 2.33 (3H, d, J = 1.9 Hz), 2.11 (3H, d, J = 1.8 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 192.51, 162.4 (d, 1JC-F = 250.7 Hz) 162.0 (d, 1JC-F = 250 Hz), 156.23, 152.57, 147.82, 134.88, 134.83, 134.37, 133.77 (d, 3JC-F = 6.04 Hz), 133.19, (d, 3JC-F = 6.04 Hz), 131.94, 130.04 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 129.2 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 126.2, 126.00, 119.57, 115.66 (d, 2JC-F = 23.4 Hz), 115.59 (d, 2JC-F = 23.41 Hz), 33.64, 14.59, 14.36 ppm;
Elementaranalyse für C21H18F2N4O
berechnet:
C 66,31; H 4,77; N 14,73;
gefunden:
C 66,36; H 4,71; N 14,15.
MS (CI): m/e = 381 für (M + H)+
IR (KBr)νmax: 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.53 (1H, d, J = 7.47 Hz), 7.44 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 6.9-6.7 (3H, m), 5.80 (1H, dd, J = 15.6, 7.44 Hz), 3.55 (3H, s), 2.33 (3H, d, J = 1.9 Hz), 2.11 (3H, d, J = 1.8 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 192.51, 162.4 (d, 1JC-F = 250.7 Hz) 162.0 (d, 1JC-F = 250 Hz), 156.23, 152.57, 147.82, 134.88, 134.83, 134.37, 133.77 (d, 3JC-F = 6.04 Hz), 133.19, (d, 3JC-F = 6.04 Hz), 131.94, 130.04 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 129.2 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 126.2, 126.00, 119.57, 115.66 (d, 2JC-F = 23.4 Hz), 115.59 (d, 2JC-F = 23.41 Hz), 33.64, 14.59, 14.36 ppm;
Elementaranalyse für C21H18F2N4O
berechnet:
C 66,31; H 4,77; N 14,73;
gefunden:
C 66,36; H 4,71; N 14,15.
Eine Lösung des Dianions von Ethylacet acetat (1,42 ml,
11,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde ent
sprechend der Vorschrift von Beispiel 10 unter Verwendung
450 mg (11,3 mmol) NaH (60% in Mineralöl) und 4,5 ml
(11,1 mmol) 2,5 M n-BuLi in Hexan bei 0°C und unter Argon
hergestellt. Die orangefarbene Lösung des Dianions, wurde
nach Abkühlen auf -78°C über eine Kanüle in eine Tetrahydro
furanlösung (15 ml) mit einem Gehalt von 5,5-Bis(4-fluor-
3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-penta
dienal (2,12 g, 5,6 mmol) bei -78°C übertragen. Das
Reaktionsgemisch wurde bei -78°C 15 Min. lang gerührt.
Analytische TLC, 1 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan
eluiert, zeigte das Hauptprodukt bei Rf = 0,16. Das Reaktions
gemisch wurde mit 20 ml 1 N HCl verdünnt und der organische
Rest mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und unter ver
mindertem Druck konzentriert, wobei ein weißlicher sirupöser
Rückstand anfiel. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagel-
Säule chromatographiert und mit 35% (v/v) Ethylacetat in
Hexan eluiert, wobei 1,39 g (48,7%) der Titelverbindung
erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 511 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3219 (v. s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (a), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ: 7.1-7.0 (3H, m), 6.8-6.6 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 15.63 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 5.76, 15.63 Hz), 4.63 (1H, br), 4.18 (2H, q, J = 6.96 Hz), 3.54 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.93 (1H, br, D2O austauschbar), 2.65-2.75 (2H, m), 2.29 (3H, d, J = 1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J = 1.41 Hz), 1.27 (3H, t, J = 5.96 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 166.66, 161.52 (d, 1JC-F = 248.40 Hz), 161.13 (d, 1JC-F = 250.66 Hz), 153.53, 148.08, 135.64, 135.26, 135.03, 133.44 (d, 3JC-F = 4.53 Hz), 132.71 (d, 3JC-F = 4.53 Hz) 129.58 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 128.73 (d, 3JC-F = 7.55 Hz), 128.36, 125.33, 125.44, 120.47, 115.21 (d, 2JC-F = 2190 Hz), 67.93, 61.59, 49.86, 49.07, 33.56, 14.46 (d, 3JC-F = 11.33 Hz), 14.33, 14.09 ppm;
Elementaranalyse für C27H28F2N4O4 H2O:
berechnet:
C 61,36; H 5,72; N 10,60;
gefunden:
C 62,47; H 5,59; N 8,23.
MS (CI): m/e = 511 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3219 (v. s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (a), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ: 7.1-7.0 (3H, m), 6.8-6.6 (3H, m), 6.68 (1H, d, J = 15.63 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 5.76, 15.63 Hz), 4.63 (1H, br), 4.18 (2H, q, J = 6.96 Hz), 3.54 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.93 (1H, br, D2O austauschbar), 2.65-2.75 (2H, m), 2.29 (3H, d, J = 1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J = 1.41 Hz), 1.27 (3H, t, J = 5.96 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 166.66, 161.52 (d, 1JC-F = 248.40 Hz), 161.13 (d, 1JC-F = 250.66 Hz), 153.53, 148.08, 135.64, 135.26, 135.03, 133.44 (d, 3JC-F = 4.53 Hz), 132.71 (d, 3JC-F = 4.53 Hz) 129.58 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 128.73 (d, 3JC-F = 7.55 Hz), 128.36, 125.33, 125.44, 120.47, 115.21 (d, 2JC-F = 2190 Hz), 67.93, 61.59, 49.86, 49.07, 33.56, 14.46 (d, 3JC-F = 11.33 Hz), 14.33, 14.09 ppm;
Elementaranalyse für C27H28F2N4O4 H2O:
berechnet:
C 61,36; H 5,72; N 10,60;
gefunden:
C 62,47; H 5,59; N 8,23.
Das in Beispiel 42 hergestellte Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-
methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-
oxo-6,8-nonadienoat (1,39 g, 2,7 mmol) wurde in 30 ml
Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C (Eiswasserbad) gelöst.
Zu dieser gelben Lösung wurden 3 ml (3,0 mmol) einer Tri
ethylboranlösung in Tetrahydrofuran (1 M in Tetrahydrofuran)
in einer Portion hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C
1 h gerührt, bevor sie auf -78°C (Trockeneis/Acetonbad)
abgekühlt wurde. Zu dieser gerührten schwachgelben Lösung
wurde trockenes NaBH4 (0,12 g, 3,2 mmol) zugesetzt und die
Reaktion bei -78°C eine weitere h durchgeführt. Das unge
reinigte Reaktionsgemisch wurde bei -78°C mit 20 ml 1 N HCl
verdünnt und daran anschließend auf Zimmertemperatur er
wärmt. Die organischen Komponenten wurden mit Ethylacetat
(30 ml × 2) extrahiert, die organischen Phasen wurden ver
einigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver
mindertem Druck konzentriert, wobei ein sirupöser Rückstand
anfiel. Das Rohmaterial wurde in 250 ml Methanol erneut auf
genommen und die Lösung bei Zimmertemperatur 16 h lang
stehengelassen. Analytische TLC der methanolischen Lösung
(2 × mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert), zeigte
das Produkt bei Rf = 0,1. Das Produkt wurde durch Silikagel-
Säulenchromatographie gereinigt (Elution mit 20% (v/v)
Ethylacetat in Hexan). Aus den entsprechend vereinigten
Fraktionen wurden 0,95 g (68%) der Titelverbindung
ausgebeutet.
MS (CI): m/e = 513 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.08-7.02 (3H, m), 6.77 (1H, t, J = 8.91 Hz), 6.69-6.63 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 6.12, 15.7 Hz), 4.42 (1H, br) 4.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.80 (1H, br. D2O austauschbar) 3.72 (1H, br. D2O austauschbar), 3.56 (3H, s), 2.45 (2H, d, J = 6.12 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.8-1.57 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 172.47, 161.1 (d, 1 JC-F = 248.4 Hz), 153.66, 147.5, 137.66, 137.31, 135.78, 133.36, 132.68 (d, 3JC-F = 6.04 Hz); 129.58 (d, 3JC-F = 8. 31Hz), 128.68 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 127.43, 125.50, 115.16 (d, 2JC-F = 22.65 Hz), 71.98, 68.40, 60.88, 42.37, 41.45, 33.56, 14.53, 14.33, 14.15 ppm;
Elementaranalyse für C27H30F2N4O4
berechnet:
C 63,27; H 5,90; N 10,93;
gefunden:
C 62,80; H 6,17; N 10,34.
MS (CI): m/e = 513 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.08-7.02 (3H, m), 6.77 (1H, t, J = 8.91 Hz), 6.69-6.63 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 6.12, 15.7 Hz), 4.42 (1H, br) 4.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.80 (1H, br. D2O austauschbar) 3.72 (1H, br. D2O austauschbar), 3.56 (3H, s), 2.45 (2H, d, J = 6.12 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.8-1.57 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3)δ: 172.47, 161.1 (d, 1 JC-F = 248.4 Hz), 153.66, 147.5, 137.66, 137.31, 135.78, 133.36, 132.68 (d, 3JC-F = 6.04 Hz); 129.58 (d, 3JC-F = 8. 31Hz), 128.68 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 127.43, 125.50, 115.16 (d, 2JC-F = 22.65 Hz), 71.98, 68.40, 60.88, 42.37, 41.45, 33.56, 14.53, 14.33, 14.15 ppm;
Elementaranalyse für C27H30F2N4O4
berechnet:
C 63,27; H 5,90; N 10,93;
gefunden:
C 62,80; H 6,17; N 10,34.
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-
methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadienoat (0,80 g; 156 mmol) in Tetrahydrofuran
(20 ml) wurde in einer Portion ein normale NaOH-Lösung
(156 ml) bei 0°C und unter Argon zugegeben. Die blaß
gelbe Emulsion wurde 2 h lang bei 0°C (Eiswasserbad) ge
rührt unter Bildung einer blaß-transparenten Lösung.
Analytische TLC, eluiert mit 20% (v/v) Methanol in CHCl3
zeigte das Produkt bei Rf = 0,16. Der größte Teil der
organischen flüchtigen Lösungsmittel wurden bei vermindertem
Druck abgedampft und das gewünschte Produkt im Hochvakuum
lyophilisiert. Die Titelverbindung (0,8 g, 100%) enthielt
ca. 1 Mol Wasser.
IR (KBr)νmax: 3425 (v. br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.26-7.19 (3H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.91 Hz), 6.78-6.70 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 5.43, 15.5 Hz), 4.15 (1H, br. q, J = 6.03 Hz), 3.68 (3H, s), 3.67 (1H, br), 3.45 (2H, v. br, D20 austauschbar), 2.26 (3H, br. s), 2.05 (3H, br. s), 2.05 (1H, br), 1.85 (1H, dd, J = 8.37, 14 Hz), 1.55-1.25 (2H, m);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 175.09, 159.03 (d, 1JC-F = 242.36 Hz), 160.08 (d, 1JC-F = 242.36 Hz), 151.84, 144.17, 138.35, 135.01 (d, 3JC-F = 3.78 Hz) 134.12 (d, 3JC-F = 3.02 Hz), 131.83 (d, 3JC-F = 4.53 Hz), 130.83 (d, 3JC-F = 3.78 Hz), 128.34 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 127.11 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 123.84, 123.52, 123.30, 123.10, 112.87, 120.49, 113.99 (d, 2JC-F = 22.65 Hz), 113.69 (d, 2JC-F = 23.41 Hz), 67.66, 65.12, 44.12, 43.24, 33.18, 14.0, 14.15 ppm;
Elementaranalyse für C25H25F2N4O4Na 2H2O:
ber.
C 55,35; H 5,39; N 10,33;
gef.
C 55,01; H 5,01; N 9,82.
IR (KBr)νmax: 3425 (v. br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.26-7.19 (3H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.91 Hz), 6.78-6.70 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 5.43, 15.5 Hz), 4.15 (1H, br. q, J = 6.03 Hz), 3.68 (3H, s), 3.67 (1H, br), 3.45 (2H, v. br, D20 austauschbar), 2.26 (3H, br. s), 2.05 (3H, br. s), 2.05 (1H, br), 1.85 (1H, dd, J = 8.37, 14 Hz), 1.55-1.25 (2H, m);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 175.09, 159.03 (d, 1JC-F = 242.36 Hz), 160.08 (d, 1JC-F = 242.36 Hz), 151.84, 144.17, 138.35, 135.01 (d, 3JC-F = 3.78 Hz) 134.12 (d, 3JC-F = 3.02 Hz), 131.83 (d, 3JC-F = 4.53 Hz), 130.83 (d, 3JC-F = 3.78 Hz), 128.34 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 127.11 (d, 3JC-F = 8.31 Hz), 123.84, 123.52, 123.30, 123.10, 112.87, 120.49, 113.99 (d, 2JC-F = 22.65 Hz), 113.69 (d, 2JC-F = 23.41 Hz), 67.66, 65.12, 44.12, 43.24, 33.18, 14.0, 14.15 ppm;
Elementaranalyse für C25H25F2N4O4Na 2H2O:
ber.
C 55,35; H 5,39; N 10,33;
gef.
C 55,01; H 5,01; N 9,82.
Zu einer Lösung von 10,0 g (0,028 mol) Ethyl-3,3-bis-(4-
fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (hergestellt
in Beispiel 2) in 75 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,2 g
von 60% Natriumhydrid (0,03 mol) in Mineralöl hinzugegeben.
Nach einer Rührdauer von 0,5 h war das Natriumhydrid gelöst
und daraufhin wurden 8,5 g (0,056 mol) Jodethan hinzuge
geben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt,
mit 400 ml Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die
Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der
Rückstand wurde mit Hexan verrieben, um Mineralöl zu ent
fernen. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, an in trockenem
Zustand zugegebenen Silikagel adsorbiert und dann im Vakuum
zu einem trockenen Pulver konzentriert. Dieses Material
wurde auf eine Silikagelsäule aufgetragen und mit
10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert. Es wurden 4,9 g
(45,5%) der Titelverbindung erhalten;
Fp = 113-114,5°C.
IR (KBr)νmax: 1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 1.31-7.28 (m, 2H), 7.11-6.85 (m, 6H), 4.56 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.02 (t, 3H) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 167.03, 165.62 (d), 165.28 (d), 162.64, 160.64 (d), 160.34 (d), 152.76, 136.86 (d), 136.00 (d), 131.92 (d), 131.75 (d), 131.10 (d), 130.92 (d), 115.53 (d), 115.35 (d), 115.13 (d), 114.96 (d), 61.41, 48.31, 14.51, 13.70 ppm;
Analyse für C20H18F2N4O2:
ber.:
C 62,50; H 4,73; N 14,58;
gef.:
C 62,28; H 4,72; N 14,51.
Fp = 113-114,5°C.
IR (KBr)νmax: 1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 1.31-7.28 (m, 2H), 7.11-6.85 (m, 6H), 4.56 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.02 (t, 3H) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 167.03, 165.62 (d), 165.28 (d), 162.64, 160.64 (d), 160.34 (d), 152.76, 136.86 (d), 136.00 (d), 131.92 (d), 131.75 (d), 131.10 (d), 130.92 (d), 115.53 (d), 115.35 (d), 115.13 (d), 114.96 (d), 61.41, 48.31, 14.51, 13.70 ppm;
Analyse für C20H18F2N4O2:
ber.:
C 62,50; H 4,73; N 14,58;
gef.:
C 62,28; H 4,72; N 14,51.
Entsprechende Fraktionen, die nach einer weiteren Elution
der Silikagelsäule aus Schritt A mit 10% (v/v) Ethylacetat
in Hexan eingedampft wurden, enthielten 5,1 g (47,4%) der
Titelverbindung;
Fp = 97-99°C.
IR (KBr)νmax: 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.40-6.90 (m, 8H), 4.00 (q, 2H), 3.88 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm;
Analyse für C20H18F2N4O2:
ber.:
C 62,50; H 4,73; N 14,58;
gef.:
C 62,27; H 4,73; N 14,51.
Fp = 97-99°C.
IR (KBr)νmax: 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.40-6.90 (m, 8H), 4.00 (q, 2H), 3.88 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm;
Analyse für C20H18F2N4O2:
ber.:
C 62,50; H 4,73; N 14,58;
gef.:
C 62,27; H 4,73; N 14,51.
Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-
ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (1,0 g, 2,6 mmol) in
CH2Cl2 wurden bei -78°C 7,8 ml (7,8 mmol) einer Diiso
butylaluminiumhydridlösung (1,0 Molar in Methylenchlorid)
schnell hinzugegeben. Nach 45-minütigem Rühren wurde die
Lösung mit 1 N HCl gequencht. Die organische Phase wurde
abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert.
Das erhaltene Öl wurde mit Hexan verrieben, wobei 0,9 g
(100%) der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp = 103-111°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 4H), 4.7 (s, 2H), 3.80 (q, 2H); 1.21 (t, 3H) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 166.04, 165.91 (d), 165.47 (d), 161.08, 160,84, 156.02, 135.78 (d), 134.22 (d), 131.73 (d), 131.69 (d), 131.55 (d), 131.51 (d), 116.01 (d), 115.94 (d), 115.57 (d), 115.50 (d), 61.91, 42.85, 14.13 ppm;
Analyse für C18H16F2N4O:
ber.:
C 63,16; H 4,72; N 16,37;
gef.:
C 62,99; H 4,73; N 16,40.
Fp = 103-111°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 4H), 4.7 (s, 2H), 3.80 (q, 2H); 1.21 (t, 3H) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 166.04, 165.91 (d), 165.47 (d), 161.08, 160,84, 156.02, 135.78 (d), 134.22 (d), 131.73 (d), 131.69 (d), 131.55 (d), 131.51 (d), 116.01 (d), 115.94 (d), 115.57 (d), 115.50 (d), 61.91, 42.85, 14.13 ppm;
Analyse für C18H16F2N4O:
ber.:
C 63,16; H 4,72; N 16,37;
gef.:
C 62,99; H 4,73; N 16,40.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 46 wurde
wiederholt, wobei das darin verwendete Ethyl-3,3-bis-(4-
fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
durch 1,0 g Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-
tetrazol-5-yl)-2-propenoat ersetzt wurde. Von der Titel
verbindung wurden 0,9 g erhalten;
Fp = 82-84°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.33 (m, 2H), 7.08-6.87 (m, 6H), 4.57 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.88 (t, 1H), 1.43 (t, 1H);
13C NMR (CDCl3)δ: 165.04, 164.82 (d), 164.67 (d), 160.12, 159,78, 147.08, 137.56(d), 136.45 (d), 131.47 (d), 131.43 (d), 131.34 (d), 131.25 (d), 115.53 (t), 115.13 (t), 114.72 (d), 62.89, 48.24, 14.40 ppm;
Analyse für C18H16F2N4O:
ber.:
C 63,16; H 4,72; N 16,37;
gef.:
C 63,22; H 4,74; N 16,41.
Fp = 82-84°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.33 (m, 2H), 7.08-6.87 (m, 6H), 4.57 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.88 (t, 1H), 1.43 (t, 1H);
13C NMR (CDCl3)δ: 165.04, 164.82 (d), 164.67 (d), 160.12, 159,78, 147.08, 137.56(d), 136.45 (d), 131.47 (d), 131.43 (d), 131.34 (d), 131.25 (d), 115.53 (t), 115.13 (t), 114.72 (d), 62.89, 48.24, 14.40 ppm;
Analyse für C18H16F2N4O:
ber.:
C 63,16; H 4,72; N 16,37;
gef.:
C 63,22; H 4,74; N 16,41.
Pyridiniumchlorchromat (0,9 g) wurde zu einer Lösung von
0,8 g (2,3 mmol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-
tetrazol-5-yl)-2-propenol in Methylenchlorid hinzugegeben.
Die Lösung wurde zunächst gelb und dunkelte dann nach unter
Bildung eines dunklen zähen Präzipitats. Nach 16-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch direkt auf
eine Silikagelsäule aufgetragen und mit Methylenchlorid
eluiert. Es wurden 0,65 g (83%) der Titelverbindung er
halten;
Fp = 144-145°C.
IR (KBr)νmax: 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s);
1H NMR, (CDCl3)δ: 9.65 (1H, s), 7.36-7.20 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 4.01 (2H, q), 1.38 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 189.02, 167.07 (d), 166.51 (d), 164.68, 162.04, 150.41, 133.65 (d), 133.49 (d), 132.34 (d), 132.18 (d), 124.11, 116.46 (d), 116.34 (d), 116.02 (d), 115.90 (d), 43.00, 14.34 ppm;
Analyse für C18H14F2N4O:
ber.:
C 63,53; H 4,15; N 16,47;
gef.:
C 62,90; H 4,13; N 16,37.
Fp = 144-145°C.
IR (KBr)νmax: 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s);
1H NMR, (CDCl3)δ: 9.65 (1H, s), 7.36-7.20 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 4.01 (2H, q), 1.38 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 189.02, 167.07 (d), 166.51 (d), 164.68, 162.04, 150.41, 133.65 (d), 133.49 (d), 132.34 (d), 132.18 (d), 124.11, 116.46 (d), 116.34 (d), 116.02 (d), 115.90 (d), 43.00, 14.34 ppm;
Analyse für C18H14F2N4O:
ber.:
C 63,53; H 4,15; N 16,47;
gef.:
C 62,90; H 4,13; N 16,37.
Die Reaktion von 4,0 g (12,0 mmol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-
2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenol mit Pyridinium
chlorchromat (4,5 g) wurde entsprechend der Versuchsvor
schrift von Beispiel 48 ausgeführt, wobei 3,25 g (79,7%)
der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp = 138-139°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.70 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.23-7.14 (2H, m), 7.04-6.86 (4H, m), 4.62 (2H, q), 1.56 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 190.04, 166.71 (d), 165.86 (d), 163.01, 161.68, 161.16 (d), 160.86 (d), 135.62 (d), 135.55 (d), 133.69 (d), 133.53 (d), 132.37 (d), 137.19 (d), 127.74, 116.06 (t), 115.59 (t), 115.17 (t), 48.45, 14.59 ppm;
Analyse für C18H14F2N4O:
ber.:
C 63,53; H 4,15; N 16,47;
gef.:
C 63,53; H 4,11; N 16,74.
Fp = 138-139°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.70 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.23-7.14 (2H, m), 7.04-6.86 (4H, m), 4.62 (2H, q), 1.56 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 190.04, 166.71 (d), 165.86 (d), 163.01, 161.68, 161.16 (d), 160.86 (d), 135.62 (d), 135.55 (d), 133.69 (d), 133.53 (d), 132.37 (d), 137.19 (d), 127.74, 116.06 (t), 115.59 (t), 115.17 (t), 48.45, 14.59 ppm;
Analyse für C18H14F2N4O:
ber.:
C 63,53; H 4,15; N 16,47;
gef.:
C 63,53; H 4,11; N 16,74.
Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-
tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,65 g, 1,9 mmol) und 0,64 g
(2,1 mmol) Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in Benzol
wurden 2 h lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung
wurde im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand
durch Silikagel-Säulenchromatographie mit CH2Cl2 als
Elutionsmittel gereinigt. Von der Titelverbindung wurden
0,55 g (79,7%) erhalten;
Fp = 163-165°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.42-6.96 (8H, m), 5.76 (iR, dd), 8.89 (2H, q), 1.27 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 192.41, 166.21 (d), 165.77 (d), 161.18, 160.71, 155.04, 151.58, 150.10, 148.34, 148.27, 147.91, 138.90, 134.97, 134.53, 132.77, 132.60, 132.20, 132.03, 120.35, 116.43, 116.26, 116.03, 115.78, 42.66, 14.30 ppm;
Analyse für C20H16F2N4O:
ber.:
C 65,57; H 4,41; N 15,30;
gef.:
C 65,32; H 4,77; N 14,76.
Fp = 163-165°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.42-6.96 (8H, m), 5.76 (iR, dd), 8.89 (2H, q), 1.27 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 192.41, 166.21 (d), 165.77 (d), 161.18, 160.71, 155.04, 151.58, 150.10, 148.34, 148.27, 147.91, 138.90, 134.97, 134.53, 132.77, 132.60, 132.20, 132.03, 120.35, 116.43, 116.26, 116.03, 115.78, 42.66, 14.30 ppm;
Analyse für C20H16F2N4O:
ber.:
C 65,57; H 4,41; N 15,30;
gef.:
C 65,32; H 4,77; N 14,76.
Die Versuchsvorschrift von Beispiel 50 wurde unter Ver
wendung von 3,25 g (9,5 mmol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-
(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal und 3,05 g (10,0 mmol)
Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd wiederholt, wobei
3,3 g (95%) der Titelverbindung gebildet wurden;
Fp = 117-120°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.34-7.11 (4H, m), 7.00-6.78 (4H, m), 5.94 (1H, dd), 4.60 (2H, q), 1.52 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 193.23, 165.83, 165.08, 162.91, 160.83, 160.10, 154.47, 151.28, 149.46, 140.21, 132.89, 132.72, 132.13, 132.00, 130.56, 116.00, 115.56, 115.28, 114.89, 48.46, 14.63 ppm;
Analyse für C20H10F2N4O:
ber.:
C 65,57; H 4,41; N 15,30;
gef.:
C 65,36; H 4,40; N 15,64.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.34-7.11 (4H, m), 7.00-6.78 (4H, m), 5.94 (1H, dd), 4.60 (2H, q), 1.52 (3H, t);
13C NMR (CDCl3)δ: 193.23, 165.83, 165.08, 162.91, 160.83, 160.10, 154.47, 151.28, 149.46, 140.21, 132.89, 132.72, 132.13, 132.00, 130.56, 116.00, 115.56, 115.28, 114.89, 48.46, 14.63 ppm;
Analyse für C20H10F2N4O:
ber.:
C 65,57; H 4,41; N 15,30;
gef.:
C 65,36; H 4,40; N 15,64.
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,4 mmol) 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-
4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal in Tetrahydro
furan wurden bei -50°C 1,75 ml 0,8 M (1,4 mmol) einer frisch
hergestellten Lösung des Ethylacetacetatdianions (beschrie
ben in Beispiel 10) hinzugegeben. Die Lösung wurde 30 min
lang bei -50°C gerührt und im Verlauf der nächsten 30 min
auf -10°C erwärmt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl gequencht
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt
(Elutionsmittel Chloroform). Von der öligen Titelverbin
dung wurden 0,4 g erhalten.
MS (CI): m/e = 497 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.11 (4H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 6.72 (1H, d), 5.24 (1H, dd), 4.62 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.88 (2H, q), 3.44 (2H, s), 3.30 (1H, d), 2.71 (2H, d), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 166.69, 165.31, 164.92, 160.32, 159.95, 152.64, 146.82, 136.7, 135.98, 135.34, 135.26, 135.18, 132.38, 132.20, 131.62, 131.45, 128.26, 121.25, 115.92, 115.78, 115.48, 115.34, 91.48, 67.75, 61.51, 49.87, 49.14, 42.55, 14.27, 14.09 ppm.
MS (CI): m/e = 497 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.11 (4H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 6.72 (1H, d), 5.24 (1H, dd), 4.62 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.88 (2H, q), 3.44 (2H, s), 3.30 (1H, d), 2.71 (2H, d), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 166.69, 165.31, 164.92, 160.32, 159.95, 152.64, 146.82, 136.7, 135.98, 135.34, 135.26, 135.18, 132.38, 132.20, 131.62, 131.45, 128.26, 121.25, 115.92, 115.78, 115.48, 115.34, 91.48, 67.75, 61.51, 49.87, 49.14, 42.55, 14.27, 14.09 ppm.
Zu einer Lösung von 5,5-Bis-(4-Fluorphenyl)-4-(2-ethyl-2H-
tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (2,0 g) in 20 ml Tetra
hydrofuran wurden 6,9 ml einer 0,8 M (5,5 mmol) frisch
hergestellten Lösung des Ethylacetacetatdianions (beschrie
ben in Beispiel 10) bei -40°C hinzugegeben. Die Lösung
wurde bei -40°C 30 min lang gerührt und dann auf -10°C
aufgewärmt. Nach einer Gesamtzeit von 1 h wurde die
Reaktion mit 1 N HCl gequentscht. Das Gemisch wurde mit
Chloroform extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum
konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silikagel-Säulen
chromatographie gereinigt, wobei 0,4 g der reinen Titel
verbindung erhalten wurden.
MS (EI): m/e = 496 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13-7.04 (2H, m), 6.90-6.78 (4H, m), 6.71 (1H, d), 4.68-4.48 (3H, m), 4.15 (2H, q), 3.45 (2H, s), 2.73 (3H, d with broad shoulder), 1.49 (3H, t), 1.27 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 164.95, 164.28, 163.91, 159.99, 159.39, 145.98, 137.64, 137.56, 136.20, 136.06, 135.21, 132.42, 132.25, 131.71, 131.53, 128.90, 115.54, 115.10, 114.93, 114.48, 91.31, 68.11, 61.44, 49.93, 49.36, 48.28, 14.62, 14.10 ppm;
MS (EI): m/e = 496 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13-7.04 (2H, m), 6.90-6.78 (4H, m), 6.71 (1H, d), 4.68-4.48 (3H, m), 4.15 (2H, q), 3.45 (2H, s), 2.73 (3H, d with broad shoulder), 1.49 (3H, t), 1.27 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 164.95, 164.28, 163.91, 159.99, 159.39, 145.98, 137.64, 137.56, 136.20, 136.06, 135.21, 132.42, 132.25, 131.71, 131.53, 128.90, 115.54, 115.10, 114.93, 114.48, 91.31, 68.11, 61.44, 49.93, 49.36, 48.28, 14.62, 14.10 ppm;
Außerdem wurden 1,55 g ungereinigte Titelverbindung erhalten,
die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-
8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,5 g;
1,0 mmol) in Tetrahydrofuran wurden 1,1 ml (1,1 mmol) einer
Triethylboranlösung (1,0 Molare Lösung in Tetrahydrofuran)
bei 0°C hinzugegeben. Die Lösung wurde 2,5 h gerührt und
dann auf -78°C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,08 g; 2,0 mmol)
wurde hinzugegeben, gefolgt von 0,5 ml Methanol. Nach einer
Rührdauer von 2,5 h bei -78°C wurde das Gemisch mit einem
gleichen Volumen Hexan verdünnt und mit 1 N HCl gequentscht,
gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organi
schen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), im Vakuum konzen
triert, in Methanol gelöst und dann bei Raumtemperatur
16 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert
und das Produkt durch Silikagel-Säulenchromatographie mit
einem Elutionsmittel von 2% Methanol in Chloroform gereinigt.
Von der öligen Titelverbindung wurden 0,3 g erhalten.
MS (EI): m/e = 498 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.27-7.13 (4H, m), 6.88-6.84 (4H, m), 6.71 (1H, d), 5.28 (1H, dd), 4.18 (1H, m), 4.17 (3H, q over broad m), 3,88 (2H, q), 3.71 (2H, dd), 2.45 (2H, d), 1.59 (3H, t), 1.28 (3H, t), ppm.
13C NMR (CDCl3)δ: 172.37, 165.26, 164.87, 160.31, 159.90, 146.38, 137.77, 135.89, 135.82, 135.28, 132.29, 132.17, 131.61, 131.43, 127.39, 121.48, 115.89, 115.75, 115.49, 115.30, 71.80, 60.86, 42.48, 42.25, 41.47, 14.26, 14.18 ppm.
MS (EI): m/e = 498 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.27-7.13 (4H, m), 6.88-6.84 (4H, m), 6.71 (1H, d), 5.28 (1H, dd), 4.18 (1H, m), 4.17 (3H, q over broad m), 3,88 (2H, q), 3.71 (2H, dd), 2.45 (2H, d), 1.59 (3H, t), 1.28 (3H, t), ppm.
13C NMR (CDCl3)δ: 172.37, 165.26, 164.87, 160.31, 159.90, 146.38, 137.77, 135.89, 135.82, 135.28, 132.29, 132.17, 131.61, 131.43, 127.39, 121.48, 115.89, 115.75, 115.49, 115.30, 71.80, 60.86, 42.48, 42.25, 41.47, 14.26, 14.18 ppm.
Zu einer Lösung von 1,55 g (3,0 mmol) ungereinigtem Ethyl-
9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-
5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (hergestellt in Beispiel 53) in
Tetrahydrofurn wurden 3,3 ml (3,3 mmol) einer 1 M Triethyl
boranlösung (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) bei 0°C zuge
geben. Nach einer Rührdauer von 2,5 h wurde die Lösung auf
-78°C abgekühlt und 0,25 g (6,3 mmol) Natriumborhydrid,
gefolgt von 1,2 ml Methanol zugegeben. Nach einer weiteren
Rührdauer von 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit einem
gleichen Volumen Hexan verdünnt und mit 1 N HCl ge
quentscht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4)
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol
aufgenommen und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
methanolische Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der
Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie mit einem
Elutionsmittel von 1% CH3OH in CHCl3 gereinigt. Die ent
sprechenden Fraktionen wurden vereinigt und bei verminder
tem Druck eingedampft, wobei 0,65 g der Titelverbindung in
öliger Form erhalten wurden.
MS (EI): m/e = 498 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.02 (4H, m), 6.80-6.72 (4H, m), 6.68 (1H, d), 5.45 (4H, dd), 4.52 (2H, q), 4.48 (1H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.72 (1H, m), 2.45 (2H, dd), 1.67 (2H, m), 1.45 (3H, t), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 164.92, 164.29, 164.11, 163.99, 159.98, 159.34, 145.65, 141.24, 137.69, 134.64, 136.83, 136.29, 136.21, 132.39, 132.23, 131.69, 131.51, 128.40, 125.09, 115.53, 115.10, 114.93, 114.51, 72.17, 68.09, 60.78, 48.26, 42.50, 41.66, 14.68, 14.19 ppm.
MS (EI): m/e = 498 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.02 (4H, m), 6.80-6.72 (4H, m), 6.68 (1H, d), 5.45 (4H, dd), 4.52 (2H, q), 4.48 (1H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.72 (1H, m), 2.45 (2H, dd), 1.67 (2H, m), 1.45 (3H, t), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 164.92, 164.29, 164.11, 163.99, 159.98, 159.34, 145.65, 141.24, 137.69, 134.64, 136.83, 136.29, 136.21, 132.39, 132.23, 131.69, 131.51, 128.40, 125.09, 115.53, 115.10, 114.93, 114.51, 72.17, 68.09, 60.78, 48.26, 42.50, 41.66, 14.68, 14.19 ppm.
Die entsprechenden Fraktionen des Säuleneluates aus Schritt A
wurden vereinigt und eingedampft, wobei 0,2 g der Titelver
bindung erhalten wurden;
Fp = 124-128°C.
MS (EI): m/e = 473 für MH+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.32-6.78 (8H, m), 4.93 (1H, m), 4.55 (2H, q), 4.17 (3H, q over m), 3.88 (1H, d), 3.64 (1H, d), 2.45 (2H, dd), 1.83 (2H, m), 1.46 (3H, t), 1.27 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 177.18, 164.94, 164.44, 163.16, 160.01, 159.51, 146.58, 137.11, 137.05, 135.92, 135.86, 131.31, 131.15, 130.98, 127,98, 115.73, 115.31, 115.01, 114.58, 71.44, 68.56, 67.86, 65.28, 60.72, 48.33, 42.44, 41.74, 41.44, 41.36, 14.53, 14.21 ppm;
Analyse für C24H26F2N4O4 0,5 H2O:
ber.:
C 59,87; H 5,66; N 11,64;
gef.:
C 59,62; H 5,62; N 11,21.
Fp = 124-128°C.
MS (EI): m/e = 473 für MH+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.32-6.78 (8H, m), 4.93 (1H, m), 4.55 (2H, q), 4.17 (3H, q over m), 3.88 (1H, d), 3.64 (1H, d), 2.45 (2H, dd), 1.83 (2H, m), 1.46 (3H, t), 1.27 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 177.18, 164.94, 164.44, 163.16, 160.01, 159.51, 146.58, 137.11, 137.05, 135.92, 135.86, 131.31, 131.15, 130.98, 127,98, 115.73, 115.31, 115.01, 114.58, 71.44, 68.56, 67.86, 65.28, 60.72, 48.33, 42.44, 41.74, 41.44, 41.36, 14.53, 14.21 ppm;
Analyse für C24H26F2N4O4 0,5 H2O:
ber.:
C 59,87; H 5,66; N 11,64;
gef.:
C 59,62; H 5,62; N 11,21.
Eine Lösung von 1,0 g (2,0 mmol) Ethyl-9,9-bis-(4-fluor
phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-
nonadienoat und 2 ml (2,0 mmol) 1 N Natriumhydroxid in 25 ml
Ethanol wurde 45 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser
aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum lyophili
siert, wonach die Titelverbindung mit einem Gehalt von
etwa 1 Mol Wasser erhalten wurde;
Fp = 193-203°C.
MS (FAB): m/e = 493 für M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3200 (v. br), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 6.50 (1H, d), 5.08 (1H, dd), 4.12 (114, m), 4.04 (2H, q), 3.62 (1H, m), 3.35 (2H), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.23 (2H, m), 1.18 (3H, t) ppm;
Analyse für C24H23F2N4O4Na H2O:
ber.:
C 56,48; H 4,94; N 10,98;
gef.:
C 56,28; H 4,96; N 10,56.
Fp = 193-203°C.
MS (FAB): m/e = 493 für M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3200 (v. br), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 6.50 (1H, d), 5.08 (1H, dd), 4.12 (114, m), 4.04 (2H, q), 3.62 (1H, m), 3.35 (2H), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.23 (2H, m), 1.18 (3H, t) ppm;
Analyse für C24H23F2N4O4Na H2O:
ber.:
C 56,48; H 4,94; N 10,98;
gef.:
C 56,28; H 4,96; N 10,56.
Eine Lösung von 0,65 g (1,3 mmol) Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-
(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadienoat und 1,3 ml (1,3 mmol) einer 2 N Natrium
hydroxidlösung in 25 ml Ethanol wurde 1 h lang gerührt.
Die Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert und der
Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde
im Vakuum lyophilisiert, wobei die Titelverbindung erhalten
wurde;
Fp = 170-190°C.
MS (FAB): m/e = 493 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3200 (v. br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.34-6.79 (8H, m), 6.50 (1H, d), 5.31 (1H, dd), 5.0 (1H, br. m), 4.58 (2H, q), 4.13 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.35 (1H, br. m), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.21 (2H, m), 1.34 (3H, t) ppm.
Analyse für C24H23F2N4O4Na 1,3 H2O:
ber.:
C 55,88; H 5,00; N 10,86;
gef.:
C 55,41; H 4,67; N 10,54.
Fp = 170-190°C.
MS (FAB): m/e = 493 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3200 (v. br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.34-6.79 (8H, m), 6.50 (1H, d), 5.31 (1H, dd), 5.0 (1H, br. m), 4.58 (2H, q), 4.13 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.35 (1H, br. m), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.21 (2H, m), 1.34 (3H, t) ppm.
Analyse für C24H23F2N4O4Na 1,3 H2O:
ber.:
C 55,88; H 5,00; N 10,86;
gef.:
C 55,41; H 4,67; N 10,54.
Eine Lösung von 0,2 g (0,45 mmol) Ethyl-(±)-erythro-7,7-
bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-
yl)-6-heptenoat (hergestellt in Beispiel 55, Schritt B)
und 0,45 ml (0,45 mmol) einer 1 N Natriumhydroxidlösung in
10 ml Ethanol wurde 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand
in Methanol aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum
lyophilisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.3-6.7 (8H, m), 5.7 (2H, br. m), 4.8 (1H, m), 4.4 (2H, q), 3.9 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.7 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 179.64, 164.64, 164.26, 163.27, 163.59, 159.71, 159.35, 145.67, 137.52, 137.46, 136.06, 135.98, 131.34, 131.20, 129.12, 115.65, 115.22, 114.86, 114.44, 70.30, 58.26, 48.18, 18.41, 14.48 ppm;
Analyse für C22H21F2N4O4Na 2H2O:
ber.:
C 52,59; H 5,02; N 11,16;
gef.:
C 52,81; H 5,32; N 9,64.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.3-6.7 (8H, m), 5.7 (2H, br. m), 4.8 (1H, m), 4.4 (2H, q), 3.9 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.7 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 179.64, 164.64, 164.26, 163.27, 163.59, 159.71, 159.35, 145.67, 137.52, 137.46, 136.06, 135.98, 131.34, 131.20, 129.12, 115.65, 115.22, 114.86, 114.44, 70.30, 58.26, 48.18, 18.41, 14.48 ppm;
Analyse für C22H21F2N4O4Na 2H2O:
ber.:
C 52,59; H 5,02; N 11,16;
gef.:
C 52,81; H 5,32; N 9,64.
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (8,9 g; 91,0 mmol) in
100 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde mit n-Butyl
lithium (48 ml einer 1,89 M Lösung; 91,0 mmol) bei -60°C be
handelt. Nach 20-minütigem Rühren wurde 2,2',4,4'-Tetra
methylbenzophenon (18 g; 76 mmol) (hergestellt nach dem
Verfahren beschrieben in "J. Am. Chem. Soc., 81, 4858
(1959)) in 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran hinzuge
geben und die Lösung 1 h lang gerührt, wobei sie sich
auf -20°C erwärmen durfte. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl
gequentscht und dann mit Chloroform extrahiert. Die ver
einigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4)
und eingedampft. Die Ausbeute betrug 22 g der Titelver
bindung; Fp = 175-177°C.
IR (KBr)νmax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (411, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm;
Analyse für C20H24N4O:
ber.:
C 71,41; H 7,20; N 16,67;
gef.:
C 70,82; H 7,26; N 16,45.
IR (KBr)νmax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (411, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm;
Analyse für C20H24N4O:
ber.:
C 71,41; H 7,20; N 16,67;
gef.:
C 70,82; H 7,26; N 16,45.
Eine Mischung von 1,1-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-ethanol (1,8 g; 5,4 mmol) und Kalium
hydrogensulfat (100 mg) wurde in einem auf 190°C vorge
heizten Ölbad erwärmt. Nach 15 min wurde die Schmelze
abgekühlt und Methylenchlorid zum Rückstand hinzugegeben.
Die unlöslichen Bestandteile wurden entfernt und die
Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropyl
ether umkristallisiert, wobei 1,2 g der Titelverbindung
erhalten wurden;
Fp = 143-143,5°C.
IR (KBr)νmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90, 129.66, 126.77, 126.55, 111.99, 33.65, 21.02, 20.69, 19.95 ppm;
Analyse für C20H22N4:
ber.:
C 75,45; H 6,97; N 17,60;
gef.:
C 75,04; H 7,03; N 17,63.
Fp = 143-143,5°C.
IR (KBr)νmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90, 129.66, 126.77, 126.55, 111.99, 33.65, 21.02, 20.69, 19.95 ppm;
Analyse für C20H22N4:
ber.:
C 75,45; H 6,97; N 17,60;
gef.:
C 75,04; H 7,03; N 17,63.
Eine Lösung von 1,1-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-ethen (1,0 g; 3,1 mmol) in 10 ml trockenem
Tetrahydrofuran wurde mit n-Butyllithium (1,64 ml einer
1,89 M Lösung; 3,1 mmol) bei -78°C umgesetzt. Nach
30-minütigem Rühren bei gleichzeitiger Kühlung wurde
Ethylformat (0,3 g; 4,0 mmol) hinzugefügt und das Gemisch
weitere 2 h bei gleichzeitiger Kühlung gerührt. Die
Reaktion wurde mit 1 N HCl gequencht. und anschließend
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen
Fraktionen wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der
Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie
(Elution mit 10% (v/v Ethylacetat in Hexan) gereinigt,
wobei 0,9 g des öligen Produktes erhalten wurden.
Verreiben des Öls mit Isopropylether ergab die Titel
verbindung als Feststoff;
Fp = 117-120°C.
MS (CI): m/e = 347 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.58 (1H, s), 7.25-6.78 (7H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 189.49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28, 132.04, 129.60, 126.62, 125.28. 34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07 ppm;
Analyse für C21H22N4O:
ber.:
C 72,81; H 6,41; N 16,18;
gef.:
C 72,99; H 6,43; N 16,09.
Fp = 117-120°C.
MS (CI): m/e = 347 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.58 (1H, s), 7.25-6.78 (7H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 189.49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28, 132.04, 129.60, 126.62, 125.28. 34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07 ppm;
Analyse für C21H22N4O:
ber.:
C 72,81; H 6,41; N 16,18;
gef.:
C 72,99; H 6,43; N 16,09.
Eine Lösung von 3,3-Bis-(2,4-Dimethylphenyl-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-2-propenal (4,5 g; 13,0 mmol) und Triphenyl
phosphoranyliden-acetaldehyd (4,1 g; 13,0 mmol) in Benzol
wurde 6 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reak
tionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft und
der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ge
reinigt, wobei 5,9 g der Titelverbindung in öliger Form
erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 373 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 1742 (s), 1680, 1615, 1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.42 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.14-6.85 (6H, m), 5.80 (1H, dd), 3.52 (34, s), 2.35 (3H, s), 2.20 (6H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 192.53, 158.44, 152.18, 150.60, 148.18, 139.45, 139.25, 136.14, 135.98, 135.18, 134.63, 131.78, 131.70, 131.28, 130.10, 126.45, 126.25, 121.26, 33.61, 20.90, 20.71, 20.18, 20.11 ppm;
Analyse für C23H24N4O:
ber.:
C 74,17; H 6,50; N 15,05;
gef.:
C 72,82; H 6,85; N 13,33.
MS (CI): m/e = 373 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 1742 (s), 1680, 1615, 1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.42 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.14-6.85 (6H, m), 5.80 (1H, dd), 3.52 (34, s), 2.35 (3H, s), 2.20 (6H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 192.53, 158.44, 152.18, 150.60, 148.18, 139.45, 139.25, 136.14, 135.98, 135.18, 134.63, 131.78, 131.70, 131.28, 130.10, 126.45, 126.25, 121.26, 33.61, 20.90, 20.71, 20.18, 20.11 ppm;
Analyse für C23H24N4O:
ber.:
C 74,17; H 6,50; N 15,05;
gef.:
C 72,82; H 6,85; N 13,33.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 42 wurde
wiederholt, wobei das darin verwendete 5,5-Bis-(4-fluor-
3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-
pentadienal ersetzt wurde durch 5,9 g (16,0 mmol) 5,5-
Bis-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
2,4-pentadienal und das bei gebildete Rohmaterial über
Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in
Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei
4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.10-6.95 (3H, m), 6.83-6.75 (3H, m), 6.50 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.60 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.60 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.0 (1H, b5), 2.70 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.28 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 202.15, 166.59, 153.39, 149.71, 138.17, 136.15, 135.98, 135.81, 135.32, 134.96, 131.63, 131.42, 130.34, 130.04, 128.22, 126.36, 126.21, 122.03, 67.91, 61.34, 49.79, 49.24, 33.76, 21.06, 20.89, 20.49, 20.28, 14.02 ppm;
Analyse für C29H34N4O4:
ber.:
C 69,31; H 6,82; N 11,15;
gef.:
C 68,29; H 6,91; N 10,88.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.10-6.95 (3H, m), 6.83-6.75 (3H, m), 6.50 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.60 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.60 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.0 (1H, b5), 2.70 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.28 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 202.15, 166.59, 153.39, 149.71, 138.17, 136.15, 135.98, 135.81, 135.32, 134.96, 131.63, 131.42, 130.34, 130.04, 128.22, 126.36, 126.21, 122.03, 67.91, 61.34, 49.79, 49.24, 33.76, 21.06, 20.89, 20.49, 20.28, 14.02 ppm;
Analyse für C29H34N4O4:
ber.:
C 69,31; H 6,82; N 11,15;
gef.:
C 68,29; H 6,91; N 10,88.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 43 wurde
wiederholt, wobei das hierin verwendete Ethyl-9,9-bis-(4-
fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-t etrazol-
5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat ersetzt wurde durch 4 g
(8,0 mmol) Ethyl-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat und das
dabei entstandene Rohmaterial über Silikagel-Säulen
chromatographie mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid
als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 2,5 g der Titel
verbindung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 505 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.10-6.90 (3H, m), 6.85-6.68 (3H, m), 6.43 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.40 (1H, m), 4.35-4.08 (3H, q over m), 3.90 (1H, s), 3.78 (1H, s), 3.58 (3H, s), 2.47 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.15 (6H, s), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 172.23, 153.67, 149.39, 149.31, 138.18, 136.87, 136.14, 135.95, 135.52, 131.75, 131.54, 130.17, 127.62, 126.47, 126.32, 122.37, 72.05, 68.26, 60.76, 42.48, 41.70, 33.86, 21.18, 21.00 20.64, 20.40, 14.21 ppm;
Analyse für C29H36N4O4:
ber.:
C 69,03; H 7,20; N 11,11;
gef.:
C 68,13; H 7,25; N 10,84.
MS (CI): m/e = 505 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.10-6.90 (3H, m), 6.85-6.68 (3H, m), 6.43 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.40 (1H, m), 4.35-4.08 (3H, q over m), 3.90 (1H, s), 3.78 (1H, s), 3.58 (3H, s), 2.47 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.15 (6H, s), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 172.23, 153.67, 149.39, 149.31, 138.18, 136.87, 136.14, 135.95, 135.52, 131.75, 131.54, 130.17, 127.62, 126.47, 126.32, 122.37, 72.05, 68.26, 60.76, 42.48, 41.70, 33.86, 21.18, 21.00 20.64, 20.40, 14.21 ppm;
Analyse für C29H36N4O4:
ber.:
C 69,03; H 7,20; N 11,11;
gef.:
C 68,13; H 7,25; N 10,84.
Eine Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(2,4-dimethyl
phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-
nonadienoat (2,5 g; 4,95 mmol) in Ethanol wurde mit einer
Natriumyhdroxidlösung (4,95 ml einer 1,0 N Lösung;
4,95 mmol) versetzt. Nach einer Rührdauer von 1,5 h zeigte
eine analytische TLC, eluiert mit 25% (v/v Ethylacetat in
Hexan kein Ausgangsprodukt. Die Lösung wurde im Vakuum
konzentriert und das gewünschte Produkt im Hochvakuum
lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung als beiges
Pulver anfiel.
MS (FAB); m/e = 498 für M+.
IR (KBr)νmax: 3200 (v. br), 1620 (Schulter), 1580 (br), 1450, 1410, 705 (s) cm-1;
1H NMR (D2O)δ: 6.93-6.41 (6H, m), 6.31 (1H, d), 5.21 (1H, dd), 4.23-4.17 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.59 (2H, q), 2.31-2.10 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.65-1.48 (1.5H, m), 1.12 (= 2H, t) ppm;
Analyse für C27H31N4O4 Na 0,7 Mol EtOH:
ber.:
C 64,27; H 6,69; N 10,56;
gef.:
C 64,48; H 6,84; N 10,56.
MS (FAB); m/e = 498 für M+.
IR (KBr)νmax: 3200 (v. br), 1620 (Schulter), 1580 (br), 1450, 1410, 705 (s) cm-1;
1H NMR (D2O)δ: 6.93-6.41 (6H, m), 6.31 (1H, d), 5.21 (1H, dd), 4.23-4.17 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.59 (2H, q), 2.31-2.10 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.65-1.48 (1.5H, m), 1.12 (= 2H, t) ppm;
Analyse für C27H31N4O4 Na 0,7 Mol EtOH:
ber.:
C 64,27; H 6,69; N 10,56;
gef.:
C 64,48; H 6,84; N 10,56.
Natriumhydrid (60%ig, 0,67 g in Mineralöl, 14,0 mmol)
wurde zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-
(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (5,0 g; 14,0 mmol) (herge
stellt in Beispiel 2) in Dimethylformamid (50 ml) hinzu
gegeben und das Gemisch unter Bildung einer klaren Lösung
gerührt. MEM-chlorid (2-Methoxyethoxymethylchlorid)
(3,5 g; 28,0 mmol) wurde dann hinzugegeben und das Gemisch
64 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml)
verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organi
schen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und die Lösung im
Vakuum konzentriert, wobei 6 g der Titelverbindungen in
einer öligen Form und annähernd in einem 1 : 1-Verhältnis
(bestimmt durch 1H NMR) erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 445 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-6.84 (8H, m), 5.84 (2H, s), 5.43 (2H, s), 4.06 (2H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.37 (3H, s), 0.99 (3H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 166.23, 165.90, 165.78, 165.59, 165.12, 163.15, 162.34, 160.93, 160.77, 160.62, 160.20, 157.36, 153.61, 152.20, 136.66, 136.61, 135.94, 135.88, 134.53, 134.45, 132.20, 132.03, 131.88, 131.73, 131.19, 131.03, 130.87, 120.04, 115.85, 115.66, 115.49, 115.42, 115.22, 115.05, 114.96, 95.54, 92.21, 80.97, 76.79, 71,69, 71.10, 70.95, 69.53, 69.09, 67.37, 66.73, 61.70, 61.38, 58.89, 36.35, 31.30, 27.80, 26.76, 17.65, 13.60, 13.52 ppm.
MS (CI): m/e = 445 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.29-6.84 (8H, m), 5.84 (2H, s), 5.43 (2H, s), 4.06 (2H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.37 (3H, s), 0.99 (3H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 166.23, 165.90, 165.78, 165.59, 165.12, 163.15, 162.34, 160.93, 160.77, 160.62, 160.20, 157.36, 153.61, 152.20, 136.66, 136.61, 135.94, 135.88, 134.53, 134.45, 132.20, 132.03, 131.88, 131.73, 131.19, 131.03, 130.87, 120.04, 115.85, 115.66, 115.49, 115.42, 115.22, 115.05, 114.96, 95.54, 92.21, 80.97, 76.79, 71,69, 71.10, 70.95, 69.53, 69.09, 67.37, 66.73, 61.70, 61.38, 58.89, 36.35, 31.30, 27.80, 26.76, 17.65, 13.60, 13.52 ppm.
Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (65 ml einer
1 M Lösung; 65,0 mmol) in Methylenchlorid wurde zu einer
Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxy
ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat und Ethyl-
3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-
tetrazol-5-yl]-2-propenoat (6,0 g; 13,0 mmol) (herge
stellt in Beispiel 66) in Methylenchlorid (50 ml) bei -78°C
hinzugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei -78°C wurde die
Reaktion durch Zugabe von überschüssigem 1 N Hei hydroly
siert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylen
chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 5,2 g
der Titelverbindungen in öliger Form und in annäherndem
1 : 1-Verhältnis (bestimmt durch 1H NMR) erhalten wurden.
MS (EI): m/e = 402 für M+.
Analyse für C20H20F2N4O3:
ber.:
C 59,70; H 5,02; N 13,93;
gef.:
C 59,89; H 5,09; N 13,99.
MS (EI): m/e = 402 für M+.
Analyse für C20H20F2N4O3:
ber.:
C 59,70; H 5,02; N 13,93;
gef.:
C 59,89; H 5,09; N 13,99.
Pyridiniumchlorchromat (6,6 g) wurde zu einer Lösung von
3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-
tetrazol-5-yl]-2-propenol und 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-
[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol
(5,2 g; 13,0 mmol) (hergestellt in Beispiel 67) in
Methylenchlorid hinzugegeben. Nach einer Rührdauer von
18 h bei Raumtemperatur hatte sich die Reaktion ver
dunkelt und ein zähes Präzipitat gebildet. Das Reaktions
gemisch wurde dekantiert und die Methylenchloridlösung im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-
Säulenchromatographie mit Methylenchlorid als Elutions
mittel gereinigt, wobei 3 g der Titelverbindungen in
öliger Form und in annäherndem 1 : 1-Verhältnis (bestimmt
durch 1H NMR) erhalten wurden.
MS (EI): m/e = 400 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.73 (1H, s), 9.60 (1H, s), 7.44-6.91 (9H, m), 5.92 (2H, s), 5.57 (2H, s), 3.68-3.38 (7H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 189.62, 188.78, 166.87, 166.57, 166.34, 165.68, 165.60, 163.17, 161.85, 161.65, 161.55, 161.29, 160.66, 151.11, 134.39, 134.33, 133.43, 133.55, 133.37, 133.08, 132.42, 132.25, 132.06, 129.34, 129.19, 128.96, 127.22, 123.65, 116.12, 115.94, 115.69, 115.50, 115.26, 115.07, 80.92, 77.01, 70.87, 69.40, 69.26, 68.83, 62.06, 58.78, 50.23, 46.41 ppm.
MS (EI): m/e = 400 für M+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.73 (1H, s), 9.60 (1H, s), 7.44-6.91 (9H, m), 5.92 (2H, s), 5.57 (2H, s), 3.68-3.38 (7H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 189.62, 188.78, 166.87, 166.57, 166.34, 165.68, 165.60, 163.17, 161.85, 161.65, 161.55, 161.29, 160.66, 151.11, 134.39, 134.33, 133.43, 133.55, 133.37, 133.08, 132.42, 132.25, 132.06, 129.34, 129.19, 128.96, 127.22, 123.65, 116.12, 115.94, 115.69, 115.50, 115.26, 115.07, 80.92, 77.01, 70.87, 69.40, 69.26, 68.83, 62.06, 58.78, 50.23, 46.41 ppm.
Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxy
ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenal und
3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-
tetrazol-5-yl]-2-propenal (3,5 g; 8,75 mmol) (hergestellt
in Beispiel 68) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd
(1,33 g; 4,4 mmol) in Benzol (50 ml) wurden 6 h lang auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im
Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Silikagel-
Säulenchromatographie mit 15% (v/v Ethylacetat in Hexan
als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der
entsprechenden Fraktionen ergab eine effektive Trennung
und eine Isolierung der unumgesetzten Titelverbindung.
MS (CI): m/e = 401 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.70 (1H, s), 7.40-6.80 (9H, m), 5.85 (2H, s), 3.60-3.40 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 189.66, 16.66, 165.76, 163.21, 161.72, 163.21, 161.72, 161.64, 160.75, 149.10, 135.46, 135.38, 133.61, 133.44, 133.27, 133.16, 132,79, 132.64, 132.31, 132.14, 131.94, 131.86, 127.32, 116.01, 115.91, 115.56, 115.14, 80.99, 70.91, 69.46, 58.89 ppm.
MS (CI): m/e = 401 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.70 (1H, s), 7.40-6.80 (9H, m), 5.85 (2H, s), 3.60-3.40 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 189.66, 16.66, 165.76, 163.21, 161.72, 163.21, 161.72, 161.64, 160.75, 149.10, 135.46, 135.38, 133.61, 133.44, 133.27, 133.16, 132,79, 132.64, 132.31, 132.14, 131.94, 131.86, 127.32, 116.01, 115.91, 115.56, 115.14, 80.99, 70.91, 69.46, 58.89 ppm.
Eine weitere Elution der Silikagelsäule von Stufe A ergab
das gewünschte Produkt. Die geeigneten Fraktionen wurden
vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei
1,1 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 427 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.60 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.38-6.80 (8H, m), 5.70 (1H, dd), 5.30 (2H, s), 3.68-3.40 (4H, m) 3.30 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 192.42, 166.17, 165.72, 161.16, 160.70, 155.23, 152.49, 147.96, 135.04, 134.96, 134.55, 134.48, 132.90, 132.73, 132.21, 132.04, 131.85, 119,94, 116.31, 116.08, 115.87, 115.64, 76.67, 71.01, 69.53, 58.96 ppm.
MS (CI): m/e = 427 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.60 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.38-6.80 (8H, m), 5.70 (1H, dd), 5.30 (2H, s), 3.68-3.40 (4H, m) 3.30 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 192.42, 166.17, 165.72, 161.16, 160.70, 155.23, 152.49, 147.96, 135.04, 134.96, 134.55, 134.48, 132.90, 132.73, 132.21, 132.04, 131.85, 119,94, 116.31, 116.08, 115.87, 115.64, 76.67, 71.01, 69.53, 58.96 ppm.
Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxy
ethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal (1,4 g;
3,5 mmol) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd
(1,3 g; 4,3 mmol) (isoliert in Beispiel 69, Stufe A) in
25 ml Benzol wurde 12 h lang auf Rückflußtemperatur er
hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie
über Kieselgel mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan als
Elutionsmittel gereinigt. Von der Titelverbindung wurden
0,9 g in öliger Form erhalten.
MS (CI): m/e = 427 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.52 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32-7.10 (4H, m), 6.92-6.75 (4H, m), 5.85 (3H, s über dd), 3.6-3.5 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 193.07, 165.85, 165.04, 163.50, 160.85, 160.07, 154.72, 149,12, 136.61, 136.59, 135.29, 135.24, 133.64, 133.47, 132.84, 132.67, 132.35, 132.13, 131.96, 131.91, 123.79, 115.99, 115.55, 115.35, 114.93, 81.12, 70.96, 69.55, 58.98 ppm.
MS (CI): m/e = 427 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.52 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32-7.10 (4H, m), 6.92-6.75 (4H, m), 5.85 (3H, s über dd), 3.6-3.5 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 193.07, 165.85, 165.04, 163.50, 160.85, 160.07, 154.72, 149,12, 136.61, 136.59, 135.29, 135.24, 133.64, 133.47, 132.84, 132.67, 132.35, 132.13, 131.96, 131.91, 123.79, 115.99, 115.55, 115.35, 114.93, 81.12, 70.96, 69.55, 58.98 ppm.
Ethylacetacetatdianion (2,6 ml einer nach Vorschrift von
Beispiel 10 frisch hergestellten 1 M Lösung) wurde zu
einer Lösung von 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[1-(2-methoxy
ethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal (1,1 g;
2,6 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran bei -40°C hinzuge
geben. Nach 2-stündigem Rühren zeigte eine analytische
TLC, eluiert mit 25% (v/v) Ethylacetat in Hexan,
Ausgangsaldehyd und deshalb wurden wietere 1,2 ml der
Dianionlösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde
auf 0°C erwärmt und dann mit 1 N HCl gequencht. Das Ge
misch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet
(MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde
durch Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v)
Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt,
wobei 0,9 g der Titelverbindung in öliger Form erhal
ten wurden.
MS (CI): m/e = 557 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.5-6.6 (9H, m), 5.43 (2H, s), 5.00 (1H, dd), 4.6 (1H, m), 3.7-3.4 (6H, s over m), 3.30 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.22 (3H, t) ppm.
MS (CI): m/e = 557 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.5-6.6 (9H, m), 5.43 (2H, s), 5.00 (1H, dd), 4.6 (1H, m), 3.7-3.4 (6H, s over m), 3.30 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.22 (3H, t) ppm.
Ethylacetatdianion (2,1 ml einer nach Beispiel 10 frisch
hergestellten 1 M Lösung) wurde zu einer Lösung von 5,5-
Bis-(4-fluorphenyl)4-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-
tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal (0,9 g; 2,0 mmol) in
15 ml Tetrahydrofuran bei -50°C hinzugegeben. Nach
1-stündigem Rühren wurde ein weiterer ml der Dianion
lösung hinzugefügt und das Gemisch weitere 30 min ge
rührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl gequencht
und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-
Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in Methylen
chlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,55 g der
Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 557 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.05 (4H, m), 6.90-6.70 (5H, m), 5.85 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.70-4.53 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.48 (4H, m), 3.38 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.26 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 202.03, 190.30, 166.60, 164.88, 164.36, 164.15, 159.92, 146.22, 137.49, 137.41, 135.13, 132.29, 132.13, 131.63, 131.47, 131.18, 131.05, 131.02, 130.93, 128.67, 124.46, 115.45, 115.03, 114.92, 114.51, 91.16, 80.80, 70.84, 69.28, 67.96, 61.37, 58.90, 49.82, 49.18, 14.01 ppm.
MS (CI): m/e = 557 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.30-7.05 (4H, m), 6.90-6.70 (5H, m), 5.85 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.70-4.53 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.48 (4H, m), 3.38 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.26 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 202.03, 190.30, 166.60, 164.88, 164.36, 164.15, 159.92, 146.22, 137.49, 137.41, 135.13, 132.29, 132.13, 131.63, 131.47, 131.18, 131.05, 131.02, 130.93, 128.67, 124.46, 115.45, 115.03, 114.92, 114.51, 91.16, 80.80, 70.84, 69.28, 67.96, 61.37, 58.90, 49.82, 49.18, 14.01 ppm.
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-
8-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-
nonadienoat (0,9 g; 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml)
wurde bei -10°C Triethylboran (2,1 ml einer 1 M Lösung)
hinzugefügt und das Gemisch 45 min lang gerührt, wobei
die anfangs gelbe Lösung farblos wurde. Die Lösung wurde
auf -78°C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,13 g; 3,2 mmol)
und Methanol (0,75 ml) wurden hinzugefügt. Nach 2 h bei
-78°C wurde die Lösung mit 50 ml Hexan verdünnt und mit
1 N HCl hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen wurden getrocknet (MgSo4) und im Vakuum konzen
triert. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst
und die erhaltene Lösung 40 h lang gerührt. Die Lösung
wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch
Silikagel-Säulenchromatographie mit 1% (v/v) Methanol in
Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wobei
0,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 559 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.4-6.8 (8H, m), 6.65 (1H, d), 5.40 (2H, s), 4.95 (1H, dd), 4.4-3.5 (8H, m), 3.30 (3H, s), 2.40 (2H, d), 1.80-1.35 (2H, m), 2.20 (3H, t) ppm.
MS (CI): m/e = 559 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.4-6.8 (8H, m), 6.65 (1H, d), 5.40 (2H, s), 4.95 (1H, dd), 4.4-3.5 (8H, m), 3.30 (3H, s), 2.40 (2H, d), 1.80-1.35 (2H, m), 2.20 (3H, t) ppm.
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-
8-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-
nonadienoat (0,9 g; 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml)
wurde bei -0°C Triethylboran (2,1 ml einer 1 M Lösung;
2,1 mmol) hinzugefügt und die Lösung über eine Dauer von
1,5 h gerührt, wobei die gelbe Farbe verschwand. Das Ge
misch wurde auf -75°C abgekühlt und Natriumborhydrid
(0,13 g; 3,2 mmol) und Methanol (0,9 ml) wurden hinzuge
geben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung mit 50 ml
Hexan verdünnt und durch Zugabe von 1 N HCl hydrolysiert.
Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden
getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rück
stand wurde in Methanol verdünnt und die Lösung 16 h lang
gerührt. Die methanolische Lösung wurde im Vakuum kon
zentriert und der Rückstand durch Silikagel-Säulen
chromatographie mit 1,5% (v/v) Methanol in Methylenchlorid
als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,6 g der Titelver
bi9ndung erhalten wurden.
MS (CI): m/e = 559 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.38-7.04 (4H, m), 6.92-6.65 (5H, m), 6.92 (2H, s), 6.40 (1H, dd), 4.45 (1H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.43 (4H, s), 3.32 (3H, s), 2.45 (2H, d), 1.72-1.65 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 172.45, 165.05, 164.69, 164.32, 160.12, 159.40, 146.06, 137.75, 137.70, 136.96, 136.13, 132.44, 132.28, 131.82, 131.66, 131.40, 131.25, 131.05, 128.32, 124.91, 115.65, 115.40, 115.23, 114.92, 114.69, 80.97, 72.25, 71.05, 69.48, 68.22, 60.90, 59.15, 42.53, 41.06, 14.27 ppm.
MS (CI): m/e = 559 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.38-7.04 (4H, m), 6.92-6.65 (5H, m), 6.92 (2H, s), 6.40 (1H, dd), 4.45 (1H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.43 (4H, s), 3.32 (3H, s), 2.45 (2H, d), 1.72-1.65 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCl3)δ: 172.45, 165.05, 164.69, 164.32, 160.12, 159.40, 146.06, 137.75, 137.70, 136.96, 136.13, 132.44, 132.28, 131.82, 131.66, 131.40, 131.25, 131.05, 128.32, 124.91, 115.65, 115.40, 115.23, 114.92, 114.69, 80.97, 72.25, 71.05, 69.48, 68.22, 60.90, 59.15, 42.53, 41.06, 14.27 ppm.
Eine Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-
3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-
5-yl]-6,8-nonadienoat (0,3 g; 0,54 mmol) und Natrium
hydroxid (0,54 ml einer 1 N Lösung; 0,54 mmol) in Ethanol
(15 ml) wurde 3 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum
konzentriert und das gewünschte Produkt wurde im Hoch
vakuum lyophilisiert, wonach 250 mg der Titelverbindung
mit einem Gehalt von etwa 2 Mol Wasser erhalten wurden;
Fp = 110-135°C.
MS (FAB): m/e = 553 für (M + H)+.
1H NMR (D2O)δ: 7.38-7.33 (2H, m), 7.22-7.18 (2H, t), 6.98-6.89 (4H, m); 6.67 (1H, d), 5.50 (2H, s), 5.23 (1H, dd), 4.27 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.30-2.28 (2H, m), 1.68-1.50 (2H, m) ppm;
13C NMR (D2O)δ: 181.37, 165.49, 165,02, 162.75, 162.27, 149.52, 138.74, 137.38, 136.57, 133.84, 133.75, 132.97, 132.88, 129.29, 121.34, 116.98, 116.73, 116.49, 78.19, 72.00, 71.02, 70.74, 68.31, 59.58, 46.05, 44.11 ppm;
Analyse für C26H27F2N4O6 Na 2H2O:
ber.:
C 53,06; H 5,31; N 9,53;
gef.:
C 53,36; H 5,04; N 9,02.
Fp = 110-135°C.
MS (FAB): m/e = 553 für (M + H)+.
1H NMR (D2O)δ: 7.38-7.33 (2H, m), 7.22-7.18 (2H, t), 6.98-6.89 (4H, m); 6.67 (1H, d), 5.50 (2H, s), 5.23 (1H, dd), 4.27 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.30-2.28 (2H, m), 1.68-1.50 (2H, m) ppm;
13C NMR (D2O)δ: 181.37, 165.49, 165,02, 162.75, 162.27, 149.52, 138.74, 137.38, 136.57, 133.84, 133.75, 132.97, 132.88, 129.29, 121.34, 116.98, 116.73, 116.49, 78.19, 72.00, 71.02, 70.74, 68.31, 59.58, 46.05, 44.11 ppm;
Analyse für C26H27F2N4O6 Na 2H2O:
ber.:
C 53,06; H 5,31; N 9,53;
gef.:
C 53,36; H 5,04; N 9,02.
Eine Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-
3,5-dihydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-
5-yl]-6,8-nonadienoat (0,45 g; 0,81 mmol) und Natrium
hydroxid (0,81 ml einer 1 N Lösung; 0,81 mmol) in Ethanol
(10 ml) wurde 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde im
Vakuum konzentriert und das gewünschte Produkt im Hoch
vakuum lyophilisiert, wobei 350 mg der Titelverbindung
als oranges Pulver erhalten wurden;
Fp = 175-190°C.
MS (FAB): m/e = 551 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3400 (v. br), 1603, 1585, 1515 (s), 1410 (br), 1230 842 (s) cm-1;
1H NMR (D2O)δ: 7.17-7.11 (2H, m), 7.02-6.97 (2H, t), 6.81-6.58 (SH, m), 5.86 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.26 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.41-3.24 (4H, m), 3.22 (3H, s), 2.33-2.21 (2H, m), 1.67-1.48 (2H, m) ppm;
Analyse für C26H27F2N4O6 Na 0,5H2O:
ber.:
C 55,62; H 5,03; N 9,98; H2O 1,60;
gef.:
C 55,46; H 5,03; N 9,79; H2O 1,89.
Fp = 175-190°C.
MS (FAB): m/e = 551 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3400 (v. br), 1603, 1585, 1515 (s), 1410 (br), 1230 842 (s) cm-1;
1H NMR (D2O)δ: 7.17-7.11 (2H, m), 7.02-6.97 (2H, t), 6.81-6.58 (SH, m), 5.86 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.26 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.41-3.24 (4H, m), 3.22 (3H, s), 2.33-2.21 (2H, m), 1.67-1.48 (2H, m) ppm;
Analyse für C26H27F2N4O6 Na 0,5H2O:
ber.:
C 55,62; H 5,03; N 9,98; H2O 1,60;
gef.:
C 55,46; H 5,03; N 9,79; H2O 1,89.
Zu einer Mischung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (71,6 g; 0,22 mol) und Tri
phenylphosphoranyliden-acetaldehyd (66,8 g; 0,22 mol) wurden
1,1 l von trockenem Benzol hinzugegeben und die Suspension
während eines Zeitraums von 30 min auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Die Reaktion wurde 2 h lang bei Rückflußtemperatur
durchgeführt. Analytische TLC, 5mal mit 30% (v/v) Ethyl
acetat in Hexan entwickelt, zeigte einen Hauptpunkt bei
Rf = 0,37, der dem gewünschten Produkt entsprach. Das
heiße, rohe Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen
Volumen Hexan verdünnt und die warme Mischung wurde
schnell durch ein Aktivkohlebett filtriert. Das Filtrat
ließ man bei Raumtemperatur stehen und man isolierte
daraus 58,12 g (75,2%) des gewünschten Produktes. Eine
zweite Auskristallisation des Filtrates ergab überwiegend
Triphenylphosphinoxid. Aufkonzentrieren des Filtrats ergab
eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes, wodurch
die Gesamtausbeute an Titelverbindung von 71 g (91,8%)
erreicht wurde. Das vereinigte Material wurde aus Ethyl
acetat/Hexan umkristallisiert, wobei die reine Titelver
bindung entstand; Fp = 164-165°C. 1H NMR vom umkristalli
sierten Material zeigte kein nachweisbares doppelt homo
logisiertes Produkt.
Analyse für C19H14F2N4O:
ber.:
C 64,77; H 4,01; N 15,90;
gef.:
C 65,20; H 4,09; N 16,03.
Analyse für C19H14F2N4O:
ber.:
C 64,77; H 4,01; N 15,90;
gef.:
C 65,20; H 4,09; N 16,03.
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (0,98 g; 10,0 mmol)
in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -30°C n-Butyllithium
(4,7 ml einer 2,14 M Lösung; 10,0 mmol) hinzugegeben. Nach
einer Rührdauer von 0,25 h wurde die Lösung auf -50°C ab
gekühlt und 4,4'-Difluorbenzophenon (1,74 g; 8,0 mmol) wurde
hinzugefügt. Nach 1-stündigem Rühren bei -50°C sowie 1-
stündigem Rühren bei -10°C wurde die Reaktion mit 1 N HCl
gequencht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit 40% (v/v) Ethyl
acetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch
2,0 g der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp = 116-118°C.
Analyse für C16H14F2N4O:
ber.:
C 60,76; H 4,47; N 17,72;
gef.:
C 60,62; H 4,52; N 17,63.
Fp = 116-118°C.
Analyse für C16H14F2N4O:
ber.:
C 60,76; H 4,47; N 17,72;
gef.:
C 60,62; H 4,52; N 17,63.
Eine Mischung von 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-ethanol (4,2 g; 12,7 mmol) (hergestellt in
Stufe A) und Kaliumhydrogensulfat wurde 0,5 h lang auf
195°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in
Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische
Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wonach 3,9 g
der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp = 169-171°C.
Analyse für C16H12F2N4:
ber.:
C 64,43; H 4,06; N 18,88;
gef.:
C 63,93; H 4,00; N 19,25.
Fp = 169-171°C.
Analyse für C16H12F2N4:
ber.:
C 64,43; H 4,06; N 18,88;
gef.:
C 63,93; H 4,00; N 19,25.
Zu einer feinverteilten Suspension von 1,1-Bis-(4-fluor
phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethen (1,0 g; 3,3 mmol)
(hergestellt in Stufe B) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde
bei -80°C n-Butyllithium (1,54 ml einer 2,14 M Lösung;
3,3 mmol) unter Ausbildung einer dunkelvioletten Farbe
hinzugegeben. Nach einer Rührdauer von 40 min bei -80°C
wurde Ethylformat (0,32 g; 4,3 mmol) hinzugefügt und das
Gemisch 2,5 h lang bei -80°C gerührt. Das Gemisch wurde
mit 1 N Salzsäure hydrolysiert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethyl
ether verrührt, wodurch 0,77 g eines gelben Feststoffs
erhalten wurden, Fp = 128-131°C. Der Feststoff wurde
aus Isopropylacetat/Hexan auskristallisiert, wodurch
0,55 g der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp = 130-132°C.
Analyse für C17H12F2N4O:
ber.:
C 62,58; H 3,71; N 17,18;
gef.:
C 62,15; H 3,82; N 16,75.
Fp = 130-132°C.
Analyse für C17H12F2N4O:
ber.:
C 62,58; H 3,71; N 17,18;
gef.:
C 62,15; H 3,82; N 16,75.
Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-propenal (1,0 g; 3,07 mmol) und Triphenyl
phosphoranyliden-acetaldehyd (0,93 g; 3,07 mmol) in Benzol
wurde 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Benzol
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kieselgel-
Säulenchromatographie mit 15% (v/v) Ethylacetat in Hexan
als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,7 g der Titelver
bindung erhalten wurden;
Fp = 156-157,5°C.
Analyse für C19H14F2N4O:
ber.:
C 64,77; H 4,01; N 15,91;
gef.:
C 65,13; H 4,05; N 15,71.
Fp = 156-157,5°C.
Analyse für C19H14F2N4O:
ber.:
C 64,77; H 4,01; N 15,91;
gef.:
C 65,13; H 4,05; N 15,71.
Zu 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g; 0,05 mol), aufgeschlämmt in
trockenem Tetrahydrofuran (50 ml), wurde 2,5 M n-Butyllithium
in Hexan (20 ml; 0,05 mol) über einen Zeitraum von 15 min
bei -78°C sowie unter einer inerten Atmosphäre hinzugegeben.
Dieses Gemisch wurde 30 min lang gerührt, während sich ein
gelbliches Präzipitat ausbildete. Methyljodid (3,7 ml;
0,06 mol) wurde anschließend in einem Zeitraum von 15 min
hinzugegeben. Nach weiteren 30-minütigem Rühren wurde
das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit
Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde
mit Chloroform (2 × 25 ml) gewaschen, die vereinigten
organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und
bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliger Rück
stand anfiel. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt,
wobei 5,2 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurden;
Sdp. = 89-90°C bei 0,05 mmHg.
1H NMR (CDCl3)δ: 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H);
13C NMR (CDCl3)δ: 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
Sdp. = 89-90°C bei 0,05 mmHg.
1H NMR (CDCl3)δ: 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H);
13C NMR (CDCl3)δ: 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
Zu einer Lösung von 5-Ethyl-1-methyl-1H-tetrazol (5,6 g;
0,05 mol) (hergestellt in Stufe A) in 60 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran wurden 2,5 M n-Butyllithium (20 ml; 0,05 mol)
in Hexan über einen Zeitraum von 5 min bei -78°C (Bad
temperatur) unter einer inerten Atmosphäre hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt und dann in einem
Zeitraum von 5 min mit einer Lösung von 4,4'-Difluor
benzophenon (10,8 g; 0,5 mol) in 25 ml getrocknetem Tetra
hydrofuran versetzt. Dieses Gemisch wurde weitere 2 h ge
rührt, während die Badtemperatur auf -20°C angehoben wurde.
Die Reaktion wurde mit 1 N HCl gequencht und mit Ethylacetat
(3 × 50 ml) und Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei
ein weißer Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde
durch Kristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt, wobei
10,8 g (65%) der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp = 160-161°C.
IR (KBr)νmax: 3400 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
13C NMR (CDCl3)δ: 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
Analyse für C17H16F2N4O:
ber.:
C 61,81; H 4,88; N 16,96;
gef.:
C 61,79; H 4,90; N 17,09.
Fp = 160-161°C.
IR (KBr)νmax: 3400 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
13C NMR (CDCl3)δ: 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
Analyse für C17H16F2N4O:
ber.:
C 61,81; H 4,88; N 16,96;
gef.:
C 61,79; H 4,90; N 17,09.
Eine Suspension von 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-propanol (8,25 g; 0,025 mol) (hergestellt
in Stufe B) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in
Xylol (60 ml) wurde in einem Dean & Stark-Wasserabscheider
12 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktions
gemisch wurde mit 1 N NaOH (10 ml) in warmem Zustand und mit
Wasser (100 ml) gewaschen. Konzentration der organischen
Phase ergab gebrochen weiße Kristalle als Produkt. Dieses
wurde durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt,
wobei 7,1 g (91%) der Titelvebindung als weiße Kristalle
erhalten wurden;
Fp = 146-147°C.
IR (KBr)νmax: 1575; 1500 cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3)δ: 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
Analyse für C17H14F2N4:
ber.:
C 65,37; H 4,51; N 17,94;
gef.:
C 65,64; H 4,61; N 18,09.
Fp = 146-147°C.
IR (KBr)νmax: 1575; 1500 cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3)δ: 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
Analyse für C17H14F2N4:
ber.:
C 65,37; H 4,51; N 17,94;
gef.:
C 65,64; H 4,61; N 18,09.
Eine Suspension von 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g; 0,197 mol) (hergestellt
in Stufe C), N-Bromsuccinimid (35,06 g; 0,197 Mol) sowie
einer katalytischen Menge von Azobis-isobutyronitril oder
Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 l) wurde in
einer inerten Atmosphäre 2 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt und die festen Bestandteile wurden aus dem
Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde bei ver
mindertem Druck konzentriert und der erhaltene feste
Rückstand aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wobei 72 g
(93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten
wurden;
Fp = 159-160°C.
IR (KBr)νmax: 1600 cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3)δ: 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
Analyse für C17H13F2BrN4:
ber.:
C 52,19; H 3,34; N 14,32;
gef.:
C 52,58; H 3,47; N 14,49.
Fp = 159-160°C.
IR (KBr)νmax: 1600 cm-1.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3)δ: 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
Analyse für C17H13F2BrN4:
ber.:
C 52,19; H 3,34; N 14,32;
gef.:
C 52,58; H 3,47; N 14,49.
Zu einer Lösung von Natriumethoxid (3,93 g von Natrium
metall, 0,17 mol) in 500 ml absolutem Ethanol wurde
2-Nitropropan (16,66 g; 0,187 mol) langsam innerhalb von
5 min zugegeben. Die in der oben beschriebenen Stufe D
synthetisierte Bromverbindung (67,1 g; 0,17 mol) wurde
portionsweise über eine Zeitspanne von 10 min hinzuge
fügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang gerührt und
anschließend Ethanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (500 ml) gelöst, mit Wasser (250 ml)
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische
Phase wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wonach
ein öliger Rückstand anfiel. Dieses Öl wurde in heißem
Toluol (350 ml) gelöst und mit Hexan (350 ml) verrührt,
wobei 50,6 g (91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle
erhalten wurden; Fp = 135-137°C.
Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-bromo-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol)
(hergestellt in Beispiel 80, Stufe D) und Triphenylphosphin
(1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird zum
Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktions
gemisch eine klare Lösung und nach 1 Stunde erscheint
ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird für weitere
8 Stunden erhitzt, wird auf Raumtemperatur abgekühlt
und die Festsubstanz wird durch Filtration gesammelt
und mit Diäthyläther gewaschen. Man trocknet das
weiße Pulver im Vakuum bei 50°C und erhält 3,0 g (92%)
der Titelverbindung; F. P. = 254-255°C.
IR (KBr)νmax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Analyse für C35H28BrF2N4P:
berechnet:
C 64,31; H 4,32; N 8,57;
gefunden:
C 64,02; H 4,37; N 8,89.
IR (KBr)νmax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (DMSO-d6)δ: 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Analyse für C35H28BrF2N4P:
berechnet:
C 64,31; H 4,32; N 8,57;
gefunden:
C 64,02; H 4,37; N 8,89.
Zu einer Aufschlämmung aus dem Phosphoniumbromid (0,326 g,
0,5 mMol) (hergestellt in Beispiel 81) und Methyl
erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-
hexanoat ((hergestellt nach den allgemeinen Verfahren,
beschrieben von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters,
2435-2438 (1984) und im US-PS Nr. 4 571 428, ausge
geben am 18. Febr. 1986 an P. K. Kapa)) (0,26 g, 0,4 mMol)
in trockenem Dimethylformamid (1 ml) gibt man Kalium-
t-butoxid (0,067 g, 0,6 mMol) bei -20°C (Badtemperatur)
in einer inerten Atmosphäre zu. Die Aufschlämmung
wird eine rote Lösung und 18 Stunden bei -10°C
gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von
Ammoniumchloridlösung (10 ml) aufgearbeitet und mit
Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert
und ergibt ein Öl. Das Öl wird durch ein Bett aus Silikagel
gereinigt und die Hauptfraktion als ein Öl (160 mg)
isoliert. Man rührt das Öl (160 mg) mit 1 M Tetra-
n-butylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran (2 ml)
und einigen Tropfen Eisessig 18 Stunden. Das Reaktions
gemisch wird in Wasser (10 ml) gegeben und mit Äthyl
acetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht
wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und
ergibt ein Öl. Das Öl wird mittels Silikagel-Flash-Säulen
chromatographie gereinigt und ergibt, mit Äthylacetat :
Hexan (2 : 1) eluiert, 0,08 g (75%) der Titelverbindung
als Öl.
MS (CI) m/e = 471 für (M + H)+;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26-6.6 (m, 9H), 5.37 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).
MS (CI) m/e = 471 für (M + H)+;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26-6.6 (m, 9H), 5.37 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).
Man isoliert auch eine polarere Fraktion und
und identifizierte sie als das entsprechende trans-
Lacton.
Man gibt zu einer gut gerührten Mischung aus Alu
miniumchlorid (6,1 g, 46,0 mMol) in Tetrachlorkohlen
stoff (14 ml) bei 0°C 3-Fluortoluol (1 g von ins
gesamt 10 g, 90,0 mMol) und rührt das Gemisch 10
Minuten. Der Rest des 3-Fluortoluols in 9 ml Tetra
chlorkohlenstoff wird zugegeben und das Gemisch
bei 0°C 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf
-20°C abgekühlt und durch Zugabe von 25 ml 1 N
Salzsäure hydrolisiert. Man trennt die organische
Schicht ab und konzentriert im Vakuum. Der Rück
stand wird 16 Stunden mit einer Mischung aus
Benzol (20 ml), Wasser (20 ml) und Essigsäure (5 ml)
gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und
mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten or
ganischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO4)
und im Vakuum konzentriert. Die analytische DC
des Rückstands zeigte 3 Spots; Rf = 0,67, 0,59
und 0.56 ((5% (v/v Äthylacetat in Hexan an
Silikagel)). Silikagelsäulenchromatographie
mit 0,5% (v/v) Äthylacetat in Hexan und Sammeln
der jeweiligen Fraktionen, die Substanz mit Rf = 0,67
((5% (v/v Äthylacetat in Hexan)), enthalten, er
gibt 1,3 g der Titelverbindung;
F. P. = 50-52°C.
MS (CI): m/e = 247 für (M + H)+;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).
Analyse für C15H12F2O:
ber.:
C 73,17; H 4,92;
gef.:
C 73,34; H 5,02.
F. P. = 50-52°C.
MS (CI): m/e = 247 für (M + H)+;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).
Analyse für C15H12F2O:
ber.:
C 73,17; H 4,92;
gef.:
C 73,34; H 5,02.
Konzentration der jeweiligen Fraktionen der
Silikagelsäulenchromatographie von Beispiel 83 mit
der Substanz mit Rf = 0,59 ergibt 2,4 g der
Titelverbindung;
F. P. = 29-31°C. MS (CI): m/e = 347 für (M + H)+;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.53 (1H, t), 7.39 (1H, dd), 7.19-6.85 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.39 (3H, s).
Analyse für C15H12F2O:
ber.:
C 73,17; H 4,92;
gef.:
C 73,34; H 4,86.
F. P. = 29-31°C. MS (CI): m/e = 347 für (M + H)+;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.53 (1H, t), 7.39 (1H, dd), 7.19-6.85 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.39 (3H, s).
Analyse für C15H12F2O:
ber.:
C 73,17; H 4,92;
gef.:
C 73,34; H 4,86.
Konzentration der jeweiligen Fraktionen der
Silikagelsäulenchromatographie von Beispiel 83 mit
der Substanz mit Rf = 0,56 und Verreiben des Rückstands
mit Hexan ergibt 1,2 g der Titelverbindung;
F. P. = 84-85,5°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.57 (2H, t, JH-H = 8 Hz, JFH = 8 Hz), 7.02 (2H, d, JH-H = 8 Hz), 6.89 (2H, d, JFH = 8 Hz), 2.39 (6H, s).
Analyse für C15H12F2O:
ber.:
C 73,17; H 4,92;
gef.:
C 73,19; H 4,88.
F. P. = 84-85,5°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.57 (2H, t, JH-H = 8 Hz, JFH = 8 Hz), 7.02 (2H, d, JH-H = 8 Hz), 6.89 (2H, d, JFH = 8 Hz), 2.39 (6H, s).
Analyse für C15H12F2O:
ber.:
C 73,17; H 4,92;
gef.:
C 73,19; H 4,88.
Zu einer Suspension aus 1,5-Dimethyltetrazol (3,8 g,
39,0 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei
-40°C Butyllithium (17,7 ml einer 2,2 M Lösung,
39,0 mMol). Man rührt sie 10 Minuten, gibt 4,4'-Di
fluor-2,2'-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mMol) zu
und rührt die Lösung 3 Stunden. Die Reaktion wird
mit 1 N Salzsäure gequencht. Die wässrige Schicht
wird abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden getrocknet
(MgSO4) und im Vakuum konzentriert und ergeben
7,5 g der Titelverbindung;
F. P. = 186-188°C.
Analyse für C18H18F2N4O:
ber.:
C 62,99; H 5,27; N 16,27;
gef.:
C 63,01; H 5,34; N 16,18.
F. P. = 186-188°C.
Analyse für C18H18F2N4O:
ber.:
C 62,99; H 5,27; N 16,27;
gef.:
C 63,01; H 5,34; N 16,18.
Eine Mischung aus 1, 1-bis-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (0,5 g, 1,5 mMol)
und p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) wird unter Rückfluß in
Toluol (30 ml) 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird
abgekühlt, mit Diäthyläther (50 ml) verdünnt
und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und
Wasser extrahiert.
Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO4) und im
Vakuum konzentriert. Man verreibt den Rückstand mit
Diäthyläther und erhält 0,3 g der Titelverbindung;
F. P. = 120-125°C.
Analyse für C18H16F2N4:
ber.:
C 66,25; H 4,95; N 17,17;
gef.:
C 66,55; H 4,92; N 16,84.
F. P. = 120-125°C.
Analyse für C18H16F2N4:
ber.:
C 66,25; H 4,95; N 17,17;
gef.:
C 66,55; H 4,92; N 16,84.
Man gibt zu einer Lösung aus 1,1-Bis(4-fluor-2-methyl
phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,6 g,
5,0 mMol) in Tetrahydrofuran Butyllithium (2,3 ml einer
2,2 M Lösung, 5,0 mMol) bei -70°C. Man rührt 0,25 Stun
den und gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol) zu und rührt
die Mischung 2 Stunden. Die Reaktion wird mit 1 N Salz
säure gequencht und das Gemisch wird mit Methylenchlorid
extrahiert: Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum
konzentriert und ergeben 1,0 g der Titelverbindung;
F. P. = 135-136°C.
Analyse für C19H16F2N4O:
ber.:
C 64,41; H 4,56; N 15,82;
gef.:
C 64,22; H 4,59; N 15,50.
F. P. = 135-136°C.
Analyse für C19H16F2N4O:
ber.:
C 64,41; H 4,56; N 15,82;
gef.:
C 64,22; H 4,59; N 15,50.
Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mMol)
und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (0,75 g, 2,5 mMol)
in Benzol (50 ml) wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt.
Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung entfernt und
der Rohrückstand durch Silikagelsäulenchromatographie ge
reinigt und mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid
eluiert. Die Fraktionen die die Substanz mit Rf = 0,9
((1 : 20 (v/v) Methanol-Methylenchlorid)) enthalten, werden
vereinigt und konzentriert und ergeben 0,8 g der Titel
verbindung;
F. P. = 75-95°C. MS3: M+ = 380;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.52 (1H, d), 7.30-6.67 (7H, m), 5.82 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.00 (3H, s).
Analyse für C21H18F2N4O:
ber.:
C 66,31; H 4,78; N 14,73;
gef.:
C 65,76; H 4,85; N 14,52.
F. P. = 75-95°C. MS3: M+ = 380;
1H NMR (CDCl3)δ: 9.52 (1H, d), 7.30-6.67 (7H, m), 5.82 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.00 (3H, s).
Analyse für C21H18F2N4O:
ber.:
C 66,31; H 4,78; N 14,73;
gef.:
C 65,76; H 4,85; N 14,52.
Man gibt zu einer Lösung aus 5,5-Bis(4-fluor-2-methyl
phenyl1)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
(1,0 g, 2,5 mMol) in Tetrahydrofuran bei -50°C das
Dianion des t-Butylacetoacetats (2,5 ml einer 1 M Lösung,
2,5 mMol), hergestellt durch Zugabe des t-Butylacetoacetats
(4,0 g, 25,0 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zu einer
Suspension aus Natriumhydrid (1,0 g 60% Dispersion,
25,0 mMol) in Tetrahydrofuran bei -5°C, anschließendem Ab
kühlen auf -30°C und Zugabe von Butyllithium (11,4 ml
einer 2,2 M Lösung, 25 mMol). Man rührt 1,5 Stunden,
die analytische DC zeigt den Ausgangsaldehyd an und
man gibt weitere 0,5 ml der Dianion-Lösung zu. Die
Lösung wird eine weitere halbe Stunde gerührt und
mit 1 N Salzsäure gequencht. Die Mischung wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden ge
trocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wird mit Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und
mit Methanol in Methylenchlorid eluiert und ergibt
0,6 g der Titelverbindung;
F. P. = 65-72°C.
Analyse für C29H32F2N4O4:
ber.:
C 64,68; H 5,99; N 10,41;
gef.:
C 64,50; H 5,98; N 10,16.
F. P. = 65-72°C.
Analyse für C29H32F2N4O4:
ber.:
C 64,68; H 5,99; N 10,41;
gef.:
C 64,50; H 5,98; N 10,16.
Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methyl
phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-
6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mMol) in Tetrahydrofuran
(30 ml) gibt man bei -5°C Triäthylboran (6,0 ml einer
1 M Lösung, 6,0 mMol) und rührt die Lösung 1 Stunde.
Man kühlt sie auf -78°C ab und gibt Natriumborhydrid
(0,36 g, 9,0 mMol) und Methanol (2 ml) zu. Man rührt
die Mischung bei -78°C 2 Stunden und verdünnt sie mit
Hexan (15 ml). Die Mischung wird mit 1 N Salzsäure
hydrolisiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organi
schen Lösungen werden getrocknet und im Vakuum kon
zentriert. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst
und die Lösung 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird
im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch
Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit
1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert
und ergibt 1,7 g der Titelverbindung als ein
weißes Pulver; F. P. = 75-80°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.15-6.60 (7H, m), 6.43 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s);
Analyse für C29H34F2N4O4:
ber.:
C 64,44; H 6,34; N 10,37;
gef. (korr. auf 0,28% H2O):
C 64,14; H 6,41; N 10,16.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.15-6.60 (7H, m), 6.43 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s);
Analyse für C29H34F2N4O4:
ber.:
C 64,44; H 6,34; N 10,37;
gef. (korr. auf 0,28% H2O):
C 64,14; H 6,41; N 10,16.
Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methyl
phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadienoat (1,65 g, 3,05 mMol) in Äthanol (50 ml)
gibt man Natronlauge (3,05 ml einer 1 N Lösung, 3,05 mMol)
und rührt die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden und bei
50°C 1 Stunde. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und
ergibt 1,3 g der Titelverbindung, welche ungefähr 1 Mol
Wasser zu enthalten scheint;
F. P. = 215-225°C (Zers.)
Analyse für C25H25F2N4O4 NaH2O:
ber.:
C 57,26; H 5,19; N 10,69;
gef.:
C 57,30; H 5,20; N 10,00.
F. P. = 215-225°C (Zers.)
Analyse für C25H25F2N4O4 NaH2O:
ber.:
C 57,26; H 5,19; N 10,69;
gef.:
C 57,30; H 5,20; N 10,00.
Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (4,6 g,
4,7 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei
-50°C Butyllithiumlösung (21,4 ml einer 2,2 M Lösung,
4,7 mMol). Man rührt 10 Minuten, gibt eine Lösung aus
2,2'-Difluor-4,4'-dimethylbenzophenon in Tetrahydrofuran
(15 ml) zu. Man rührt die Lösung 2,5 Stunden und während
dieser Zeit läßt man die Lösung -10°C wann werden. Die
Reaktion wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure gequencht.
Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO4) und
verdampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther ver
rieben und aus i-Propylacetat kristallisiert und
ergibt 8,0 g der Titelverbindung;
F. P. = 150-151°C. MS: M+ = 344.
Analyse für C18H18F2N4O:
ber.:
C 62,79; H 5,27; N 16,27;
gef.:
C 62,84; H 5,23; N 16,28.
F. P. = 150-151°C. MS: M+ = 344.
Analyse für C18H18F2N4O:
ber.:
C 62,79; H 5,27; N 16,27;
gef.:
C 62,84; H 5,23; N 16,28.
Eine Suspension aus 1, 1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (7,3 g, 21,0 mMol)
in Toluol (200 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäure (3 g)
vermischt und die Mischung wird unter Rückfluß 14 Stun
den erhitzt. Nach Abkühlung wird die Mischung mit Diäthyl
äther verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird getrock
net (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird mit i-Propyl
äther verrieben und ergibt die Titelverbindung;
F. P. = 58-60°C.
Analyse für C18H16F2N4:
ber.:
C 66,25; H 4,95; N 17,17;
gef.:
C 66,27; H 4,94; N 16,93.
F. P. = 58-60°C.
Analyse für C18H16F2N4:
ber.:
C 66,25; H 4,95; N 17,17;
gef.:
C 66,27; H 4,94; N 16,93.
Zu einer Lösung aus 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-äthen (1,6 g, 5,0 mMol) in
Tetrahydofuran (20 ml) gibt man bei -78°C Butyllithium
(2,3 ml einer 2,2 M Lösung, 5 mMol). Man rührt 15 Mi
nuten, gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol) zu und
rührt die Lösung unter Abkühlung 2 Stunden. Die Reaktion
wird mit 1 N Salzsäure gequencht und die Mischung
mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden ge
trocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird
aus i-Propylacetat kristallisiert und ergibt 0,66 g
der Titelverbindung;
F. P. = 154-155°C.
Analyse für C19H16F2N4O:
ber.:
C 64,41; H 4,56; N 15,82;
gef.:
C 64,44; H 4,63; N 15,58.
F. P. = 154-155°C.
Analyse für C19H16F2N4O:
ber.:
C 64,41; H 4,56; N 15,82;
gef.:
C 64,44; H 4,63; N 15,58.
Eine Lösung aus 3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (1,35 g, 3,8 mMol)
und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,16 g, 3,8 mMol)
in Benzol wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das
Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand durch
Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit 1%
(v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert. Die
Fraktionen, die die Substanz enthalten mit Rf = 0,9
((Methanol-Methylenchlorid; 1 : 20 (v/v)), werden ver
einigt und konzentriert und ergeben 1,3 g der Titel
verbindung.
F. P. = 88-108°C.
Analyse für C21H18F2N4O:
ber.:
C 66,31; H 4,78; N 14,73;
gef.:
C 66,34; H 4,96; N 14,37.
F. P. = 88-108°C.
Analyse für C21H18F2N4O:
ber.:
C 66,31; H 4,78; N 14,73;
gef.:
C 66,34; H 4,96; N 14,37.
Zu einer Lösung aus 5,5-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-
4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,3 g,
3,4 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gibt man bei
-50°C das Dianion des t-Butylacetoacetats (3,4 ml einer
1 M Lösung, 3,4 mMol). Man rührt 2 Stunden, gibt wei
tere 0,7 ml der Dianion-Lösung zu und rührt die Lösung
eine weitere Stunde. Die Reaktion wird mit 1 N Salz
säure gequencht und die Mischung mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO4)
und konzentriert. Der Rückstand wird mittels einer
Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und mit 1%
(v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert und ergibt
1,3 g der Titelverbindung;
F. P. = 55-63°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.05-6.53 (7H, m); 5.28 (1H, dd), 4.60 (1H, m), 3.75 (3M, s), 3.35 (2H, s), 3.05 (1H, bs), 2.69 (2H, d), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.45 (9H, s).
Analyse für C29H32F2N4O:
ber.:
C 64,68; H 5,99; N 10,41;
geb. (korr. um 0,21% H2O):
C 64,33; H 6,07; N 10,21.
F. P. = 55-63°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.05-6.53 (7H, m); 5.28 (1H, dd), 4.60 (1H, m), 3.75 (3M, s), 3.35 (2H, s), 3.05 (1H, bs), 2.69 (2H, d), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.45 (9H, s).
Analyse für C29H32F2N4O:
ber.:
C 64,68; H 5,99; N 10,41;
geb. (korr. um 0,21% H2O):
C 64,33; H 6,07; N 10,21.
Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(2-fluor-4-methyl
phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-
6,8-nonadienoat (1,3 g, 2,4 mMol) in Tetrahydrofuran
gibt man bei -5°C Triäthylboran (3,1 ml einer 1 M Lö
sung, 3,1 mMol). Man rührt bei -5°C 1 Stunde, kühlt
die Lösung auf -75°C ab und gibt Natriumborhydrid
(0,2 g, 4,8 mMol) und Methanol (1 ml) zu. Man rührt
bei -75°C 2 Stunden, verdünnt die Mischung mit 10 ml
Hexan und hydrolisiert mit 1 N Salzsäure im Überschuß.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylen
chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lö
sungen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum kon
zentriert. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst
und die Lösung bei Raumtemperatur 19 Stunden ge
rührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und
ergibt 0,6 g der Titelverbindung als ein weißes Pul
ver.
F. P. = 73-77°C.
Analyse für C29H34F2N4O4:
ber.:
C 64,44; H 6,34; N 10,37;
gef.:
C 64,07; H 6,45; N 9,87.
F. P. = 73-77°C.
Analyse für C29H34F2N4O4:
ber.:
C 64,44; H 6,34; N 10,37;
gef.:
C 64,07; H 6,45; N 9,87.
Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(2-fluor-4-methyl
phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadienoat (0,6 g, 1,1 mMol) in Äthanol (20 ml)
gibt man Natronlauge (1,1 ml einer 1 N Lösung, 1,1 mMol)
und rührt die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden und
bei 50°C 1 Stunde. Die Lösung wird im Vakuum konzen
triert und ergibt 0,44 g der Titelverbindung, welche
ungefähr 1 Mol Wasser zu enthalten scheint;
F. P. = 200-205°C (Zers.)
Analyse für C25H25F2N4O2 NaH2O:
ber.:
C 57,26; H 5,19; N 10,69;
gef.:
C 57,00; H 5,27; N 10,05.
F. P. = 200-205°C (Zers.)
Analyse für C25H25F2N4O2 NaH2O:
ber.:
C 57,26; H 5,19; N 10,69;
gef.:
C 57,00; H 5,27; N 10,05.
Eine Lösung aus Di-i-propylamin (5,33 ml, 3,85 g,
38,1 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wird
auf 0°C abgekühlt und mit Butyllithium (15,2 ml einer
2,5 M Lösung in Hexan, 38 mMol) behandelt; die Mischung
läßt man während 15 Minut 77153 00070 552 001000280000000200012000285917704200040 0002003805801 00004 77034en auf 23°C erwärmen. Diese
Lösung wird auf -78°C abgekühlt und zu einer Suspension
aus (S)-(-)-1,2,2-Triphenyl-2-hydroxyäthylacetat (5,07 g,
19,2 mMol) ((hergestellt gemäß dem Verfahren, beschrieben
in Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984)) in trockenem
Tetrahydrofuran (40 ml) bei -78°C gegeben. Die ent
standene orange Lösung wird auf 78°C abgekühlt und mit
einer Lösung aus 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (8 g, 22,73 mMol) in
trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt. Man rührt
bei -78°C 20 Minuten, die Reaktion wird mit 2 N HCL
(80 ml) gequencht und das Lösungsmittel durch Ver
dampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat
(3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen
Schichten werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum ver
dampft. Der Rückstand wird mittels Silikagelsäulenchromato
graphie gereinigt, wobei 30% (v/v) Äthylacetathexan als
Elutionsmittel verwendet werden, um 9,4 g (90% basierend
auf dem chiralen Acetat) der Titelverbindung zu erhalten.
[α]D = -41,1° (c = 1,16; CH2Cl2).
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.45-6.80 (m, 23H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 15.6 Hz, J' = 5.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 0.3H Neben-Diastereoisomer), 3.65 (s, 2.7H Haupt- Diastereoisomer, 2.29 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6)δ: 194.01, 170.1b, 169.32, 163.64, 163.16, 160.36, 159.90, 153.00, 147.77, 145.95, 145.09, 144.50, 138.00, 136.88, 136.42, 135.40, 133.04, 132.28, 131.76, 131.00, 128.54, 127.38, 127.05, 126.61, 126.44, 125.74, 121.40, 115.94, 115.60, 115.40, 115.06, 78.74, 78.36, 67.50 (Neben-Diastereomer), 66.75 (Haupt- Diastereomer), 59.67, 41.97, 33.47, 20.68, 14.01.
[α]D = -41,1° (c = 1,16; CH2Cl2).
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.45-6.80 (m, 23H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 15.6 Hz, J' = 5.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 0.3H Neben-Diastereoisomer), 3.65 (s, 2.7H Haupt- Diastereoisomer, 2.29 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6)δ: 194.01, 170.1b, 169.32, 163.64, 163.16, 160.36, 159.90, 153.00, 147.77, 145.95, 145.09, 144.50, 138.00, 136.88, 136.42, 135.40, 133.04, 132.28, 131.76, 131.00, 128.54, 127.38, 127.05, 126.61, 126.44, 125.74, 121.40, 115.94, 115.60, 115.40, 115.06, 78.74, 78.36, 67.50 (Neben-Diastereomer), 66.75 (Haupt- Diastereomer), 59.67, 41.97, 33.47, 20.68, 14.01.
Zu einer Lösung des Triphenylesters, hergestellt in
Stufe A (9,4 g, 13,74 mMol) in trockenem Methanol (40 ml)
gibt man eine Lösung aus Natriummetall (2,1 g, 91 mMol) in
trockenem Methanol (300 ml) und rührt die erhaltene
Mischung 30 Minuten bei 23°C. Die Reaktion wird mit 2 N
HCl (100 ml) gequencht und das Lösungsmittel durch
Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser (100 ml)
verdünnt und mit Äthylacetat (3 × 70 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4)
und verdampft. Der Rückstand wird mittels Silikagelsäulen
chromatographie gereinigt, wobei als Lösungsmittel 40%
(v/v) Äthylacetat-Hexan verwendet wird, um 4,08 g (70%)
der Titelverbindung zu erhalten.
[α]D = +28,94° (c = 0,85; CH2Cl2).
[α]D = +28,94° (c = 0,85; CH2Cl2).
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (10 g) in 100 ml
getrocknetem Tetrahydrofuran und 20 ml Hexamethylphosphor
amid wurden bei -78°C (Trockeneis/Aceton) unter einer
Argonatmosphäre 50 ml (1,2 Äquivalente) n-Butyllithium
(2,5 M in Hexan) hinzugefügt. Die Deprotonierung von
1,5-Dimethyltetrazol wurde bei -78°C 40 min lang und
dann bei -20°C 30 min lang durchgeführt. Die Lösung des
Anions wurde erneut auf -78°C abgekühlt und dann über eine
Kanüle in einem Zeitraum von 45 min in eine kalte (-78°C)
Lösung von 12 ml Ethylchloroformat in 50 ml Tetrahydro
furan überführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger
2 N HCl sowie einer gesättigten wäßrigen Lösung von
Natriumchlorid verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert.
Der aus dem organischen Extrakt erhaltene Rückstand wurde
durch Silikagel-Flashchromatographie gereinigt. Die ent
sprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft,
wobei 4 g des Produkts erhalten wurden. Das Produkt wurde
durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan weitergereinigt,
wobei 3,52 g (21%) der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp = 64-66°C.
Analyse für C6H10N4O2:
ber.:
C 42,35; H 5,92; N 32,92;
gef.:
C 42,40; H 5,98; N 33,15.
Fp = 64-66°C.
Analyse für C6H10N4O2:
ber.:
C 42,35; H 5,92; N 32,92;
gef.:
C 42,40; H 5,98; N 33,15.
Ein Gemisch aus Titantetrachlorid (2 ml) und Tetrachlor
kohlenstoff (2 ml) wurde zu 15 ml Tetrahydrofuran bei -78°C
und unter einer Argonatmosphäre hinzugegeben. Die Sus
pension wurde bei -78°C 30 min lang gerührt, bevor 0,2 g
4,4'-Difluorbenzophenon hinzugefügt wurden. Nachdem weitere
30 min gerührt worden war, wurde eine Lösung von 0,15 g
Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat in 1 ml trockenem Pyridin
tropfenweise hinzugegeben. Die dunkle, bräunliche Suspension
wurde bei -78°C 15 min lang gerührt und dann auf 0°C er
wärmt, wobei sich eine dicke Paste bildete. Das Gemisch
wurde 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen, bevor es in
Wasser gegeben wurde. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ethyl
acetat extrahiert, wobei das Rohprodukt anfiel. Analytische
TLC, 5mal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan entwickelt,
zeigte das gewünschte Produkt bei Rf = 0,3. Reinigung
durch präparative Chromatographie auf zwei 20 × 20 cm2
0,25 mm TLC-Platten, zweimal mit 20% (v/v) Ethylacetat in
Hexan entwickelt, ergab die Titelverbindung, die identisch
mit der Verbindung aus Beispiel 3, Stufe A, war.
Eine Mischung von 448 g (1,37 mol) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal und 445 g (1,46 mol)
Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in 5,5 l Toluol wurde
unter Rühren auf 55°C erwärmt. Nach Abschalten der Heizquelle
stieg die Temperatur auf 62°C an. Nach 20 min wurde wiederum
erwärmt und 60°C 30 min lang gehalten. Analytische TLC
(50% Ethylacetat in Hexan) zeigte das Ende der Reaktion.
Lithiumbromid (128 g; 1,47 mol) wurde hinzugefügt und das
Gemisch bei 60°C 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wurde in 900 ml kochendem
absolutem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 900 ml
Hexan langsam hinzugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur
und 2 h bei Gefrierschranktemperatur wurde das Gemisch
filtriert, wobei 418 g (86,6%) der Titelverbindung ausge
beutet wurden;
Fp = 161-165°C.
Analyse für C19H14N4F2O:
ber.:
C 64,77; H 4,00; N 15,90;
gef.:
C 64,94; H 3,97; N 15,82.
Fp = 161-165°C.
Analyse für C19H14N4F2O:
ber.:
C 64,77; H 4,00; N 15,90;
gef.:
C 64,94; H 3,97; N 15,82.
Eine Lösung von 144 g (0,91 mol) tert.-Butylacetoacetat in
400 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise über einen Zeit
raum von 1,5 h zu einem Gemisch von 44,0 g (1,10 mol)
Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 100 ml Hexan und 500 ml
Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C hinzugegeben.
Nach dieser Zugabe wurde dieses Gemisch 2,3 h lang gerührt.
Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (360 ml;
0,91 mol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h
hinzugefügt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C wurden 200 g
(0,57 mol) des in Stufe A synthetisierten Aldehyds in
einer Portion zugegeben und die Temperatur stieg auf 20°C
an. Nach 1-stündigem Rühren in einem Eis/Wasser-Bad, wurden
über 1 h verteilt 1200 ml einer 10%igen wäßrigen Salzsäure
hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit 2 × 300 ml
Wasser und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewa
schen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck einge
dampft. Die dabei erhaltene Titelverbindung wurde ohne
weitere Reinigung wieder eingesetzt.
Das Produkt aus Stufe B wurde in 1 l Tetrahydrofuran gelöst
und mit 908 ml (0,908 mol) 1,0 M Triethylboran in Tetrahydro
furan über einen Zeitraum von 45 min verteilt, versetzt.
Luft wurde 5 min lang in die Lösung geblasen, wodurch eine
heller gefärbte Lösung erzeugt wurde. Die so erhaltene
Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ge
misch wurde auf -74°C abgekühlt und mit 4,0 g Natriumbor
hydrid versetzt. Nach 15 min erfolgt eine weitere Zugabe
von 32,0 g (36,0 g total; 0,951 mol) Natriumborhydrid.
Nach 1-stündigem Rühren wurden 540 ml Methanol vorsichtig
über einen Zeitraum von 1,5 h hinzugegeben. Das Reaktions
gemisch wurde mit 540 ml einer wäßrigen Salzsäure verdünnt
und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (200 ml)
wurde hinzugefügt und das organische Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt. Das wäßrige Gemisch wurde mit
2 × 500 ml Methylenchlorid extrahiert, vereinigt und mit
2 × 400 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde
bei vermindertem Druck abgedampft. Die dabei erhaltene
Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten
Schritt eingesetzt.
Das Produkt aus Stufe C wurde in 1 l 95% Ethanol gelöst,
mit 1 l 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt und
bei Raumtemperatur 60 h lang gerührt. Dieser Ansatz wurde
mit 2 l Wasser verdünnt und dann mit 2 × 800 ml Hexan sowie
2 × 800 ml Diethylether gewaschen. Zu der gerührten wäßri
gen Phase wurden tropfenweise 1,04 l 1 N Salzsäure über
einen Zeitraum von 4 h hinzugefügt. Das Gemisch wurde
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
245 g (91%) der Titelverbindung als Monohydrat ausgebeutet
wurden;
Fp = 111-120°C (Zersetzung).
Analyse für C23H22F2N4O4 . H2O:
ber.:
C 58,22; H 5,10; N 11,81; H2O 3,80;
gef.:
C 59,28; H 5,12; N 11,53; H2O 3,02.
Fp = 111-120°C (Zersetzung).
Analyse für C23H22F2N4O4 . H2O:
ber.:
C 58,22; H 5,10; N 11,81; H2O 3,80;
gef.:
C 59,28; H 5,12; N 11,53; H2O 3,02.
Eine Probe wurde aus 50% wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Die Lösung wurde bei 74°C langsam abgekühlt und angeimpft.
Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden
die festen Bestandteile abfiltriert, mit 50% wäßrigem
Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei die
Titelverbindung erhalten wurde; Fp = 107-115°C. Dieses
Produkt wurde aus 90%igem wäßrigem Ethylacetat umkristalli
siert. Die Lösung wurde bei Rückflußtemperatur langsam ab
gekühlt und bei 50°C angeimpft. Nach Rühren bei Raum
temperatur über einen Zeitraum von 16 h wurde der feste
Rückstand isoliert, mit kalter wäßriger Ethylacetatlösung
gewaschen und luftgetrocknet, wonach die Titelverbindung
erhalten wurde;
Fp = 122-128°C (Zersetzung).
Fp = 122-128°C (Zersetzung).
Zu einer heißen Lösung von Erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-
3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadien
carbonsäure-hydrat (20,0 g; 42 mmol) in 200 ml 2-Propanol
3,0 g Kaliumhydroxid in 50 ml 2-Propanol hinzugefügt. Das
Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der
Rückstand in 100 ml 2-Propanol aufgenommen, gekühlt und
das Lösungsmittel dekantiert. Der Rückstand wurde dann in
100 ml 2-Propanol aufgelöst, auf Rückflußtemperatur er
hitzt und gerührt, während die Lösung allmählich auf Umge
bungstemperatur abkühlte. Nach 3 h wurden die festen Be
standteile abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und im
Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Produkt wurde pulverisiert
und bei 82°C im Hochvakuum 16 h lang getrocknet, wodurch
10,5 g der Titelverbindung erhalten wurden;
Fp =131-145°C (Erweichen bei 127°C).
Analyse für C23H21N4O4F2K . 3H2O:
ber.:
C 55,26; H 4,36; N 11,21; H2O 1,08;
gef.:
C 55,44; H 4,47; N 11,05; H2O 1,38.
Fp =131-145°C (Erweichen bei 127°C).
Analyse für C23H21N4O4F2K . 3H2O:
ber.:
C 55,26; H 4,36; N 11,21; H2O 1,08;
gef.:
C 55,44; H 4,47; N 11,05; H2O 1,38.
Eine Mischung von 308 g (0,649 mol) der in
Beispiel 103 hergestellten Säure und 149 g (0,724 mol)
Dicyclohexylcarbodiimid in 6,2 l Ethylacetat wurde bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 6 h wurde die Mischung
filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck
entfernt. Dieser Rückstand, aufgenommen in 500 ml Toluol,
wurde mit einem ähnlichen Rückstand in 500 ml Toluol, er
halten aus einem zweiten Experiment unter Verwendung von
310 g der Säure aus Beispiel 103 und 148 g Dicyclohexyl
carbodiimid, vereinigt. Die vereinigten Lösungen wurden
mit 1 l Toluol verdünnt und auf 60°C erwärmt. Nachdem die
angeimpfte Mischung 5,5 h lang gerührt worden war, wurde
der Rückstand abfiltriert, mit 300 ml Toluol gewaschen und
luftgetrocknet. Von der Titelverbindung wurden 446 g
(78,2%) ausgebeutet;
Fp = 146-148°C.
Analyse für C23H20F2N4O3:
ber.:
C 63,01; H 4,60; N 12,78;
gef.:
C 62,93; H 4,81; N 12,78.
Fp = 146-148°C.
Analyse für C23H20F2N4O3:
ber.:
C 63,01; H 4,60; N 12,78;
gef.:
C 62,93; H 4,81; N 12,78.
Eine Mischung von 4,3 g der in Beispiel 103
synthetisierten Säure in 40 ml Toluol wurde auf Rückfluß
temperatur erhitzt und das entstehende Wasser durch eine
Dean-Stark-Apparatur entfernt. Nach 5 h wurde das Produkt
abfiltriert, mit Toluol gewaschen und luftgetrocknet. Es
entstanden 3,5 g der Titelverbindung;
Fp = 151-154°C.
Analyse für C23H20F2N4O3:
ber.:
C 63,01; H 4,60; N 12,78;
gef.:
C 62,78; H 4,64; N 12,72.
Fp = 151-154°C.
Analyse für C23H20F2N4O3:
ber.:
C 63,01; H 4,60; N 12,78;
gef.:
C 62,78; H 4,64; N 12,72.
Zu einer Lösung von 0,64 g 116 mmol) 50% Natriumhydrid in
7,5 ml getrocknetem Dimethylformamid wurden 4,7 g (16 mmol)
Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-
propenoat hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde
30 min lang gerührt. Zu der entstandenen Lösung wurden
5,7 g (18 mmol) Bromtriphenylmethan hinzugegeben und das
Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit
Wasser auf 200 ml verdünnt und die unlöslichen Bestandteile
wurden abfiltriert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat um
kristallisiert, wonach 6,1 g der Titelverbindung erhalten
wurden;
Fp = 161-162°C (Zersetzung).
Analyse für C37H28F2N4O2:
ber.:
C 74,24; H 4,72; N 9,36;
gef.:
C 74,31; H 4,74; N 9,63.
Fp = 161-162°C (Zersetzung).
Analyse für C37H28F2N4O2:
ber.:
C 74,24; H 4,72; N 9,36;
gef.:
C 74,31; H 4,74; N 9,63.
Zu einer gerührten Lösung von 3 g (5 mmol) Ethyl-3,3-bis-(4-
fluorphenyl)-2-[2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-
propenoat in 50 ml Methylenchlorid wurden bei -70°C 10 ml
(15 mmol) einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1,5 M
in Methylenchlorid) hinzugefügt und die Lösung 3 h lang ge
rührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und das Ge
misch mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organi
schen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum konzentriert, wobei 2,1 g der Titelverbindung erhal
ten wurden;
Fp = 176-178°C.
Analyse für C35H26F2N4O:
ber.:
C 75,53; H 4,71; N 10,07;
gef.:
C 75,75; H 4,57; N 10.22.
Fp = 176-178°C.
Analyse für C35H26F2N4O:
ber.:
C 75,53; H 4,71; N 10,07;
gef.:
C 75,75; H 4,57; N 10.22.
Zu einer Lösung von 2,2 g (4,0 mmol) 3,3-Bis-(4-fluor
phenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol
in 100 ml Methylenchlorid wurden 7 g aktiviertes Mangan
dioxid hinzugefügt. Nachdem das daraus resultierende Gemisch
20 h lang gerührt worden war, wurden unlösliche Bestandteile
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch
die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten
wurde;
Fp = 208°C (Zersetzung).
Analyse für C35H24F2N4O:
ber.:
C 75,81; H 4,37; N 10,11;
gef.:
C 73,56; H 4,44; N 9,54.
Fp = 208°C (Zersetzung).
Analyse für C35H24F2N4O:
ber.:
C 75,81; H 4,37; N 10,11;
gef.:
C 73,56; H 4,44; N 9,54.
Zu einer Lösung von 1,75 g (3,15 mmol) 3,3-Bis-(4-fluor
phenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
in 50 ml getrocknetem Benzol wurden 0,96 g (3,15 mmol)
Triphenylphosphoranylidin-acetaldehyd zugegeben und die
Lösung 96 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lö
sung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch
Chromatographie über Aluminiumoxid (Alcoa Chemicals,
Grade F-20) mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel
gereinigt. Nach Konzentration der entsprechenden Fraktionen
wurden 0,95 g der Titelverbindung erhalten;
Fp = 122-124°C.
Analyse für C37H26F2N4O:
ber.:
C 76,54; H 4,52; N 9,65;
gef.:
C 75,84; H 4,86; N 9,46.
Fp = 122-124°C.
Analyse für C37H26F2N4O:
ber.:
C 76,54; H 4,52; N 9,65;
gef.:
C 75,84; H 4,86; N 9,46.
Eine Lösung des Dianions von tert.-Butylacetacetat (1,2 ml
einer 0,5 M Lösung; 0,6 mmol) (nach der Vorschrift von
Beispiel 90 synthetisiert) wurde zu einer Lösung von
5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenylmethyl-2H-tetrazol-
5-yl]-2,4-pentadienal in Tetrahydrofuran bei -70°C hinzu
gegeben. Nach einer Rührzeit von 2,5 h bei -70°C wurde die
Reaktion mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid
gequencht. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert,
die Etherlösung getrocknet (MgSO4) und im Vakuum kon
zentriert. Die in öliger Form entstandene Titelverbindung
wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter eingesetzt.
MS: m/e = 738 für M+).
MS: m/e = 738 für M+).
Zu einer Lösung von tert.-Butyl-9,9-bis-(4-fluorphenyl)-5-
hydroxy-3-oxo-8-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-
6,8-nonadienoat (2,8 g; 3,8 mmol) in Tetrahydrofuran wurde
bei 0°C Triethylboran (3,8 ml; 1 M Lösung) in Tetrahydro
furan hinzugefügt. Nach einer Rührdauer von 0,5 h wurde
die Lösung auf -70°C abgekühlt und Natriumborhydrid
(0,4 g; 10 mmol) sowie Methanol (2 ml) hinzugefügt. Nach
einer Rührdauer von 3 h bei -70°C wurde die Reaktion mit
Wasser gequencht und das Gemisch mit Diethylether extra
hiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im
Vakuum konzentriert. Der zähe Rückstand wurde in 100 ml
Methanol aufgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt. Die methanolische Lösung wurde im Vakuum
konzentriert, wodurch 3,0 g der Titelverbindung als zäher
Rückstand ausgebeutet wurden. Der Rückstand wurde in der
nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Eine Lösung der in Stufe A synthetisierten Verbindung
(0,8 g; 1,08 mmol) in 50 ml Methanol wurde mit 3 ml 1 N
HCl angesäuert. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde mehrere Mal mit Hexan gewaschen und im Vakuum ge
trocknet. Von der Titelverbindung wurden 0,5 g als zäher
Rückstand ausgebeutet und in der nächsten Stufe ohne
weiteren Reinigungsschritt eingesetzt.
Das Produkt aus Stufe B wurde in 50 ml Ethanol gelöst und
mit 2 ml (2 mmol) 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach
16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst
und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde
im Vakuum konzentriert, wodurch 0,45 g der Titelverbindung
als trockenes Pulver erhalten wurden;
Fp = 100-105°C.
Fp = 100-105°C.
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-brom-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g; 3,0 mmol)
und Trimethylphosphit (0,41 g; 3,3 mmol) wurde 5 min lang
auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
überschüssiges Trimethylphosphit im Vakuum unter Bildung
eines gelben Rückstands entfernt. Dieser Rückstand wurde
aus einem Ethylacetat/Hexan-Gemisch umkristallisiert, wo
nach die Titelverbindung als reiner weißer Rückstand erhal
ten wurde;
Fp = 140-141°C.
IR (KBr)νmax: 1604, 1511 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);
Analyse für C19H19F2O3N4P:
ber.:
C 54,29; H 4,56; N 13,33;
gef.:
C 53,83; H 4,48; N 13,50.
Fp = 140-141°C.
IR (KBr)νmax: 1604, 1511 cm-1;
1H NMR (CDCl3)δ: 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);
Analyse für C19H19F2O3N4P:
ber.:
C 54,29; H 4,56; N 13,33;
gef.:
C 53,83; H 4,48; N 13,50.
Zu einer Lösung des Phosphonates (0,84 g; 2,0 mmol) (herge
stellt in Beispiel 112) wurde ein Äquivalent n-BuLi (2,0 mmol)
bei -78°C (Trockeneis/Aceton) hinzugefügt und die entstandene
tiefrote Lösung wurde bei -78°C 15 min lang gerührt.
Methylerythro-3,5-bis-(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-
hexanoat (synthetisiert entsprechend der Vorschrift von
P. Kapa, et al. in "Tetrahedron Letters", 2435-2438 (1984)
und in US-PS 4 571 428, erteilt am 18. Februar 1986 an
P. Kapa) (1,30 g; 2,0 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch
24 h lang gerührt. Während dieser Zeit wurde das Reaktions
gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde
durch Zugabe von 5 ml NH4Cl gequencht und mit Ethylacetat
(2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden ge
trocknet (Na2SO4) und bei vermindertem Druck zu einem gelben
Öl eingedampft. Das Öl wurde mit einer 1 M Lösung von Tetra-
n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (4 ml) und einigen
Tropfen Eisessig 24 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Methylenchlorid
(3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden ge
trocknet (Na2SO4), konzentriert und das entstandene Öl
durch Silikagel-Flashchromatographie mit Ethylacetat : Hexan
(2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden. 0,284 g
(41%) der Titelverbindung in öliger Form erhalten.
MS (CI): m/e = 471 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26-6.6 (9H, m), 5.29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1.5 (2H, m).
MS (CI): m/e = 471 für (M + H)+.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.26-6.6 (9H, m), 5.29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1.5 (2H, m).
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (29,25 g; 0,298 mol)
in trockenem THF (400 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und
mit n-Butyllithium (133 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan;
0,3325 mol) 30 min lang umgesetzt. Das Gemisch wurde
bei -78°C 30 min lang gerührt und mit 4-Fluorbenzophenon
(50 g; 0,25 mol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde
bei -78°C 30 min lang gerührt und innerhalb von 2 h auf
23°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 2 N HCl. (100 ml) ge
quericht und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der
Rückstand wurde mit CHCl3 (2 × 100 ml) extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Natrium
sulfat) und unter Bildung eines braunen Öls eingedampft.
Chromatographische Reinigung mit 20% EtOAc/Hexan als
Elutionsmittel ergaben die Titelverbindung als weißen
Feststoff (46,3 g; 62%).
Fp = 113-114°C (kristallisiert aus EtOAc/Hexan).
MS (CI): m/e = 299 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128.43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25, 114.96, 77.03, 35.82, 33.45 ppm;
Analyse für C16H15FN4O:
ber.:
C 64,42; H 5,07; N 18,79;
gef.:
C 64,32; H 5,05; N 18,84.
Fp = 113-114°C (kristallisiert aus EtOAc/Hexan).
MS (CI): m/e = 299 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128.43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25, 114.96, 77.03, 35.82, 33.45 ppm;
Analyse für C16H15FN4O:
ber.:
C 64,42; H 5,07; N 18,79;
gef.:
C 64,32; H 5,05; N 18,84.
Ein Gemisch von Tetrazolylethanol (3,2 g; 10,74 mmol)
(hergestellt in Beispiel 114) und Kaliumhydrogensulfat
(800 mg) wurden 30 min lang auf 195°C erhitzt. Nach Ab
kühlen auf 100°C wurde Chloroform (30 ml) hinzugegeben
und das Gemisch so lange gerührt, bis der größte Teil des
Feststoffs gelöst war. Das unlösliche anorganische Material
wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, wobei
ein Gemisch der Titelverbindungen als hellbrauner Fest
stoff (2,8 g; 93%) erhalten wurde.
Kristallisation aus EtOAc/Hexan.
MS (CI): m/e = 281 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm-1;
1H NMRδ: 7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;
13C NMRδ: 165.19, 164.58, 161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136.71, 133.99, 133.94, 131.74, 131.62, 130.38, 129.67, 129.29, 128.85, 128.65, 128.38, 115.97, 115.74, 115.66, 115.45, 108.29, 108.15, 33.70 ppm;
Analyse für C16H13FN4:
ber.:
C 68,56; H 4,68; N 19,99;
gef.:
C 68,63; H 4,77; N 20,37.
Kristallisation aus EtOAc/Hexan.
MS (CI): m/e = 281 für (M + H)+.
IR (KBr)νmax: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm-1;
1H NMRδ: 7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;
13C NMRδ: 165.19, 164.58, 161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136.71, 133.99, 133.94, 131.74, 131.62, 130.38, 129.67, 129.29, 128.85, 128.65, 128.38, 115.97, 115.74, 115.66, 115.45, 108.29, 108.15, 33.70 ppm;
Analyse für C16H13FN4:
ber.:
C 68,56; H 4,68; N 19,99;
gef.:
C 68,63; H 4,77; N 20,37.
Eine Suspension des Olefins (20 g; 71,43 mmol) (hergestellt
in Beispiel 115) in trockenem THF (200 ml) wurde auf -78°C
abgekühlt und mit n-Butyllithium (31,5 ml einer 2,5 M Lösung
in Hexan; 78,75 mmol) versetzt und das resultierende Ge
misch bei -78°C 30 min lang gerührt. Ethylformat (6,9 g;
93 mmol) wurde hinzugefügt, das Gemisch bei -78°C 2 h lang
gerührt und innerhalb von 1 h auf 23°C erwärmt. Die Reaktion
wurde mit 2 N HCl (100 ml) gequencht, das organische Lösungs
mittel wurde abgedampft und der Rückstand mit EtOAc (3 × 75 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde ge
trocknet (MgSO4), eingedampft und der Rückstand durch
Chromatographie mit 35% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel ge
reinigt. Es wurden 7,75 g (35%) der Titelverbindung als
Aldehydgemisch erhalten.
MS (CI): m/e = 309 für (M + H)+.
1H NMRδ: 9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90 (m, 9H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 2H) ppm;
MS (CI): m/e = 309 für (M + H)+.
1H NMRδ: 9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90 (m, 9H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 2H) ppm;
Eine Mischung der gemischten Aldehyde (5,1 g; 16,56 mmol)
(hergestellt in Beispiel 116), Formylmethylentriphenyl
phosphoran (5,05 g; 16,56 mmol) und Benzol (200 ml) wurde
zusammen unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei ver
mindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Chromato
graphie mit 30% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt.
Das Produkt wurde als orange-farbener Schaum (4,56 g) er
halten. Fraktionierte Kristallisation aus EtOAc/Hexan ergab
die Titelverbindung in Form orange-farbener Kristalle
(0,93 g; 17%);
Fp = 137-138°C (kristallisiert aus EtOAc/Hexan).
MS (CI): m/e = 335 für (M + H)+.
1H NMRδ: 9.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.35-.80 (m, 9H), 5.84 (dd, J = 7.4 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 192.54, 147.86, 132.09, 131.97, 130.64, 130.41, 128.96, 116.17, 115.87, 33.62 ppm.
Fp = 137-138°C (kristallisiert aus EtOAc/Hexan).
MS (CI): m/e = 335 für (M + H)+.
1H NMRδ: 9.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.35-.80 (m, 9H), 5.84 (dd, J = 7.4 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 192.54, 147.86, 132.09, 131.97, 130.64, 130.41, 128.96, 116.17, 115.87, 33.62 ppm.
Eine Suspension aus Natriumhydrid (175 mg, 80% Dis
persion, 5,83 mMol) in trockenem THF (10 ml) wird
auf 0°C gekühlt und mit Äthylacetoacetat (725 µl,
740 mg, 5,69 mMol) behandelt; man rührt bei 0°C
10 Minuten. Man gibt Butyllithium (2,3 ml einer
2,5 M Lösung, 5,75 mMol) zu und rührt die Mischung
bei 0°C 15 Minuten. Eine Lösung des Aldehyds (860 mg,
2,57 mMol) (hergestellt in Beispiel 117) in trockenem
THF (10 ml) wird zugegeben und die Mischung bei
0°C 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird
durch die Zugabe von 2 N HCl (30 ml) gequencht und
das organische Lösungsmittel durch Verdampfen ent
fernt. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert, die
vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet
(MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird mittels
Chromatographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan
als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titel
verbindung als gelben Gummi (954 mg, 80%) erhält.
MS (CI): m/e = 465 für (M + H)+;
IR (film)νmax: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.00 (q and br, 3H), 3.31 (s, 3M), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3M) ppm.
MS (CI): m/e = 465 für (M + H)+;
IR (film)νmax: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.00 (q and br, 3H), 3.31 (s, 3M), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3M) ppm.
Eine Lösung des β-Ketoesters (950 mg, 2,045 mMol) (herge
stellt in Beispiel 118) in trockenem THF (20 ml) wird mit
einer Lösung aus Triäthylboran (2,25 ml einer 1 M Lösung in
THF, 2,25 mMol) behandelt und 1 Stunde bei 23°C gerührt.
Methanol (400 µl) wird zugegeben, die Mischung auf -78°C
gekühlt und mit NaBH4 (200 mg, 5,26 mMol) behandelt. Nach
1 Stunde wird die Reaktionsmischung durch die Zugabe von
2 N HCl gequencht und das organische Lösungsmittel durch Ver
dampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert,
die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet
(MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromato
graphie gereinigt, wobei 60% EtOAc-Hexan als Elutions
mittel verwendet wird und man die Titelverbindung als
gelben Gummi erhält (330 mg, 35%);
MS (CI): m/e = 467 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm-1;
1H NMRδ: 7.30-6.80 (m, 9H), 6.70 (dd, J = 1.0 Hz, J' = 15.6 Hz, 111), 5.35 (dd, J = 5.9 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1M), 4.25 (br s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;
13C NMRδ: 172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36, 129.82, 129.46, 128.67, 128.47, 127.29, 121.05, 115.74, 115.45, 71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56, 14.13 ppm.
MS (CI): m/e = 467 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm-1;
1H NMRδ: 7.30-6.80 (m, 9H), 6.70 (dd, J = 1.0 Hz, J' = 15.6 Hz, 111), 5.35 (dd, J = 5.9 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1M), 4.25 (br s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;
13C NMRδ: 172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36, 129.82, 129.46, 128.67, 128.47, 127.29, 121.05, 115.74, 115.45, 71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56, 14.13 ppm.
Eine Lösung des Dihydroxyesters (160 mg, 0,343 mMol) (her
gestellt in Beispiel 119) in EtOH (5 ml) wird mit 1 N NaOH
(343 µl, 0,343 mMol) behandelt und die entstandene Lösung
bei 23°C 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird durch
Verdampfen entfernt und der Rückstand in Wasser (2 ml)
gelöst und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung als
hellbraunen Feststoff erhält (155 mg);
F. P. = 130-137°C.
IR (KBr)νmax: 3400 (br), 1560, 1510 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br, 1M), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;
13C (DMSO-d6)δ: 176.42, 163.42, 153.17, 146.07, 140.03, 139.73, 135.70, 135.64, 132.20, 132.09, 128.72, 128.42, 128.07, 127.98, 124.83, 121.51, 115.51, 115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42 ppm.
Analyse für C23H22FN4O4Na . H2O:
ber.:
C 57,75; H 5,06; N 11,72;
gef.:
C 58,70; H 5,10; N 11,16.
F. P. = 130-137°C.
IR (KBr)νmax: 3400 (br), 1560, 1510 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br, 1M), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;
13C (DMSO-d6)δ: 176.42, 163.42, 153.17, 146.07, 140.03, 139.73, 135.70, 135.64, 132.20, 132.09, 128.72, 128.42, 128.07, 127.98, 124.83, 121.51, 115.51, 115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42 ppm.
Analyse für C23H22FN4O4Na . H2O:
ber.:
C 57,75; H 5,06; N 11,72;
gef.:
C 58,70; H 5,10; N 11,16.
Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol)
in trockenem THF (200 ml) wird auf -78°C gekühlt und
mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan,
0,227 Mol) behandelt; die Mischung rührt man bei -78°C
30 Minuten. Man gibt Benzophenon (31,1 g, 0,171 Mol) zu,
rührt die Mischung bei -78°C 30 Minuten, läßt sie auf
eine Temperatur von 23°C kommen und rührt 15 Stunden. Die
Mischung wird mit 2 N HCl (100 ml) gequencht und mit
EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Schichten werden getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rück
stand wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei man die
Titelverbindung als weißen Feststoff (10,5 g, 22%) erhält;
F. P. = 175-176°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 281 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3300 (br), 1530, 1500 cm-1;
1H NMRδ: 7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 152.36, 145.63, 128.16, 127.28, 126.05, 125.94, 77.70, 35.90, 33.76 ppm;
Analyse für C16H16N4O:
ber.:
C 68,56; H 5,76; N 20,00;
gef.:
C 68,62; H 5,81; N 20,10.
F. P. = 175-176°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 281 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 3300 (br), 1530, 1500 cm-1;
1H NMRδ: 7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 152.36, 145.63, 128.16, 127.28, 126.05, 125.94, 77.70, 35.90, 33.76 ppm;
Analyse für C16H16N4O:
ber.:
C 68,56; H 5,76; N 20,00;
gef.:
C 68,62; H 5,81; N 20,10.
Eine Mischung aus 2(1-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenyl
äthanol (2,15 g, 7,68 mMol) und KHSO4 (300 mg) wird bei
200°C 20 Minuten erhitzt. Die auf 50°C gekühlte Mischung
wird mit CHCl3 (50 ml) verrieben und das organische Lö
sungsmittel vom anorganischen Rückstand dekantiert. Durch
Verdampfen erhält man die Titelverbindung als einen creme
farbenen Feststoff (1,7 g, 85%);
F. P. = 147-148°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e 0 263 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 1640, 1500, 1445 cm-1;
1H NMRδ: 7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 111), 3.43 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56 ppm.
Analyse für C16H14N4:
ber.:
C 73,27; H 5,38; N 21,36;
gef.:
C 73,25; H 5,43; N 21,43.
F. P. = 147-148°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e 0 263 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 1640, 1500, 1445 cm-1;
1H NMRδ: 7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 111), 3.43 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56 ppm.
Analyse für C16H14N4:
ber.:
C 73,27; H 5,38; N 21,36;
gef.:
C 73,25; H 5,43; N 21,43.
Eine Lösung aus 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
äthen (3,75 g, 14,29 mMol) in trockenem THF (40 ml) wird
auf -78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer
2,5 M Lösung in Hexan, 15,75 mMol) behandelt; die entstan
dene Mischung rührt man bei -78°C 30 Minuten. Äthylformiat
(1,5 ml, 18,58 mMol) wird zugegeben und die Mischung bei
-78°C 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit
2 N HCl gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen
entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc (3 × 30 ml) extra
hiert und die vereinigten organischen Schichten werden ge
trocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird mittels
Chromatographie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als
Elutionsmittel verwendet wird und man das Ausgangsmaterial
(1,35 g, 36%) und die gewünschte Titelverbindung (1,65 g,
39%) erhält;
F. P. = 185-186°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (EI): m/e = 290 für M+;
IR (KBr)νmax: 1675, 1600, 1445 cm-1;
1H NMRδ: 9.66 (s, 1H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 189.45, 167.79, 151.44, 138.35, 136.65, 131.54, 131.34, 130.96, 129.63, 128.71, 123.55, 33.91 ppm.
Analyse für C17H14N4O:
ber.
C 70,34; H 4,87; N 19,30;
gef.
C 70,63; H 4,99; N 19,33.
F. P. = 185-186°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (EI): m/e = 290 für M+;
IR (KBr)νmax: 1675, 1600, 1445 cm-1;
1H NMRδ: 9.66 (s, 1H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 189.45, 167.79, 151.44, 138.35, 136.65, 131.54, 131.34, 130.96, 129.63, 128.71, 123.55, 33.91 ppm.
Analyse für C17H14N4O:
ber.
C 70,34; H 4,87; N 19,30;
gef.
C 70,63; H 4,99; N 19,33.
Eine Lösung des Aldehyds (1,33 g, 4,57 mMol) (hergestellt
in Beispiel 123) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd
(1,5 g, 4,87 mMol) wird unter Rückfluß 24 Stunden in Benzol
(50 ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und
der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei
30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man
die Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1 g, 71%);
MS (CI): m/e = 317 (M + H)+;
1H NMRδ: 9.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16 Hz, J' = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm.
MS (CI): m/e = 317 (M + H)+;
1H NMRδ: 9.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16 Hz, J' = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm.
Man gibt Methylacetoacetat (0,525 ml, 4,87 mMol) zu einer
Suspension aus Natriumhydrid (0,160 g,80% Dispersion in
Mineralöl) in THF bei 0°C und rührt 10 Minuten. Man gibt
n-Butyllithium (2,14 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) zu
und rührt die Reaktionsmischung 15 Minuten. Diese Lösung
gibt man zur Lösung des Aldehyds (1,0 g, 3,2 mMol) (herge
stellt in Beispiel 124) in THF bei 0°C und rührt 30 Mi
nuten. Man behandelt die Reaktionsmischung mit 2 N HCl
(30 ml) und extrahiert sie mit EtOAc (3 × 15 ml). Man
trocknet die organische Schicht mit MgSO4 und verdampft sie.
Der Rohrückstand wird mit Hexan (3 × 25 ml) verrieben, dann
in THF/CH3OH (4 : 1, 20 ml) gelöst und mit Triäthylboran
(3,2 ml einer 1 M Lösung in THF) behandelt. Luft wird durch
die Lösung 10 Minuten geleitet und die Reaktionsmischung
für weitere 50 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung auf
-78°C gekühlt, mit Natriumborhydrid(120 mg, 3,2 mMol)
behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird
mit 2 M HCl (100 ml) gequencht und mit EtOAc (3 × 20 ml) ex
trahiert. Die organischen Schichten werden mit MgSO4 ge
trocknet und verdampft. Der Rückstand wird in CH3OH (30 ml)
gelöst und 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird ver
dampft und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt,
wobei 50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird
und man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält (470 mg,
33%):
MS (CI): m/e = 435 (M + H)+;
1H NMRδ: 7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 16 Hz, J' = 6 Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm.
MS (CI): m/e = 435 (M + H)+;
1H NMRδ: 7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 16 Hz, J' = 6 Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm.
Der Methylester (470 mg, 1,08 mMol) (hergestellt in Bei
spiel 125) wird in Äthanol (10 ml) gelöst und mit 1 N NaOH
(1,08 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde
gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand
gefriergetrocknet, wobei man ein hellgelbes Pulver (500 mg,
100%) erhält;
F. P. = 145-150°C.
IR νmax: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 16 Hz, J' = 5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H) 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.
Analyse für C23H23N4O4Na . H2O:
ber.:
C 59,99; H 5,47; N 12,17;
gef.:
C 59,18; H 5,46; N 10,96.
F. P. = 145-150°C.
IR νmax: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 16 Hz, J' = 5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H) 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.
Analyse für C23H23N4O4Na . H2O:
ber.:
C 59,99; H 5,47; N 12,17;
gef.:
C 59,18; H 5,46; N 10,96.
Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in
trockenem THF (200 ml) wird auf -78°C gekühlt, mit n-Butyl
lithium (91 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,227 Mol) be
handelt und die Reaktionsmischung bei -78°C 30 Minuten
gerührt. 4,4'-Dimethoxybenzophenon (41,3 g, 0,171 Mol) wird
zugegeben und die Mischung bei -78°C 30 Minuten gerührt;
man läßt die Mischung während 2 Stunden auf eine Temperatur von
23°C kommen. Sie wird mit 2 N HCl (100 ml) angesäuert und
das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.
Der Rückstand wird mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert,
die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet
(MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan
kristallisiert, wobei man einen hellbraunen Feststoff
(48 g) erhält, welcher eine Mischung des gewünschten Pro
duktes und des anfänglichen Aldoladduktes ((1,1-Bis(4-me
thoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol darstellt.
Diese Mischung wird in Xylol (180 ml) gelöst und unter
Rückfluß 1 Stunde mit p-Toluolsulfonsäure in einem Dean-
Stark-Apparat erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit
Äther (100 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff durch
Filtration gewonnen, wobei man die Titelverbindung als einen
cremefarbenen Feststoff (40 g) erhält;
F. P. = 146-147°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 323 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 1605, 1520, 1250 cm-1;
1H NMRδ: 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 160.79, 160.16, 153.29, 133.33, 131.25, 130.32, 129.95, 127.36, 114.14, 113.69, 105.57, 55.40, 55.28, 33.71 ppm.
Analyse für C18H18N4O2:
ber.:
C 67,07; H 5,63; N 17,38;
gef.:
C 66,93; H 5,63; N 17,05.
F. P. = 146-147°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 323 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 1605, 1520, 1250 cm-1;
1H NMRδ: 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 160.79, 160.16, 153.29, 133.33, 131.25, 130.32, 129.95, 127.36, 114.14, 113.69, 105.57, 55.40, 55.28, 33.71 ppm.
Analyse für C18H18N4O2:
ber.:
C 67,07; H 5,63; N 17,38;
gef.:
C 66,93; H 5,63; N 17,05.
Eine Lösung des Olefins (4,6 g, 14,29 mMol) (hergestellt
in Beispiel 127) in trockenem THF (50 ml) wird auf -78°C
gekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5 M Lösung
in Hexan, 15,75 mMol) behandelt; die entstandene Lösung
rührt man bei -78°C 30 Minuten. Äthylformiat (1,5 ml) wird
zugegeben und die Mischung bei -78°C 2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl gequencht und das
organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der
Rückstand wird mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert, die ver
einigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO4)
und verdampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromato
graphie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Elutions
mittel verwendet wird und man die Ausgangssubstanz (0,84 g,
18%) erhält. Durch weitere Elution erhält man die gewünschte
Titelverbindung (1,78 g, 36%).
F. P. = 130-131°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 351 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 1675, 1605, 1515, 1260 cm-1;
1H NMRδ: 9.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 189.51, 167.47, 162.59, 161.98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35, 121.05, 114.20, 114.15, 55.80, 55.40, 33.94 ppm.
Analyse für C19H19N4O3:
ber.:
C 65,14; H 5,18; N 15,99;
gef.:
C 64,96; H 5,22; N 15,75.
F. P. = 130-131°C; (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 351 für (M + H)+;
IR (KBr)νmax: 1675, 1605, 1515, 1260 cm-1;
1H NMRδ: 9.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 189.51, 167.47, 162.59, 161.98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35, 121.05, 114.20, 114.15, 55.80, 55.40, 33.94 ppm.
Analyse für C19H19N4O3:
ber.:
C 65,14; H 5,18; N 15,99;
gef.:
C 64,96; H 5,22; N 15,75.
Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g, 4,86 mMol) in Benzol (100 ml)
wird mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,55 g,
5,1 mMol) behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der
Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 30%
EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die
Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1,35 g, 74%).
MS (CI): m/e = 377 für (M + H)+:
IR (KBr)νmax: 1675, 1590, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.6 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 192.89, 161.40, 160.97, 157.91, 153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131.71, 131.65, 131.25, 130.81, 117.21, 114.18, 114.12, 55.49, 55.32, 33.61 ppm.
MS (CI): m/e = 377 für (M + H)+:
IR (KBr)νmax: 1675, 1590, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.6 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;
13C NMRδ: 192.89, 161.40, 160.97, 157.91, 153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131.71, 131.65, 131.25, 130.81, 117.21, 114.18, 114.12, 55.49, 55.32, 33.61 ppm.
Man gibt Äthylacetoacetat (825 µl, 842 mg, 6,48 mMol) zu
einer Suspension aus NaH (206 mg, 80% Dispersion, 6,86 mMol)
in trockenem THF (20 ml) bei 0°C und rührt die entstandene
Mischung bei 0°C 10 Minuten. Man gibt eine Lösung aus
n-Butyllithium (2,7 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 6,75 mMol)
zu und rührt die Mischung bei 0°C 10 Minuten. Eine Lösung
des Aldehyds (1,3 g, 3,46 mMol) (hergestellt in Beispiel 129)
in trockenem THF (20 ml) wird zugegeben und die Mischung
bei 0°C 15 Minuten gerührt. Nachdem man 2 N HCl zugegeben
hat, um die Reaktionsmischung zu quenchen, wird das Lösungs
mittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit
Wasser (30 ml) verdünnt, mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert,
und die vereinigten organischen Schichten werden getrock
net (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird mittels
Chromatographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan als
Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung
als gelben Schaum erhält (1,165 g, 66%).
IR (KBr)νmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J' = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm;
13C NMRδ: 202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34, 113.79, 68.17, 61.47, 55.34, 55.17, 49.94, 49.33, 33.56, 14.09 ppm.
IR (KBr)νmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1;
1H NMRδ: 7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J' = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm;
13C NMRδ: 202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34, 113.79, 68.17, 61.47, 55.34, 55.17, 49.94, 49.33, 33.56, 14.09 ppm.
Eine Lösung des β-Ketoesters (1 g, 1,97 mMol) (hergestellt
in Beispiel 130) in trockenem THF (50 ml) und Methanol
(300 µl) wird mit einer Lösung aus Triäthylboran (2,15 ml
einer 1 M Lösung in THF) behandelt und die Mischung bei
23°C 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt
und mit NaBH4 (110 mg, 2,92 mMol) behandelt. Nach 1 Stunde
wird die Reaktionsmischung bei -78°C mit 2 N HCL gequencht
und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rück
stand wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3 × 30 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
getrocknet (MgSO4) und verdampft. Der Rückstand wird mittels
Chromatographie gereinigt, wobei man die Titelverbindung als
helles Öl (136 mg) erhält.
IR (KBr)νmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1.
1H NMRδ: 7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;
13C NMRδ: 172.38, 160.18, 159.29, 154.32, 148.92, 138.54, 136.19, 132.81, 132.29; 132.20, 132.11, 131.90, 131.51, 131.22, 128.59, 128.41, 128.36, 118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20, 42.74, 42.14, 41.73, 41.48, 33.50, 14.18.
IR (KBr)νmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1.
1H NMRδ: 7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;
13C NMRδ: 172.38, 160.18, 159.29, 154.32, 148.92, 138.54, 136.19, 132.81, 132.29; 132.20, 132.11, 131.90, 131.51, 131.22, 128.59, 128.41, 128.36, 118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20, 42.74, 42.14, 41.73, 41.48, 33.50, 14.18.
Eine Lösung des Esters (95 mg, 0,196 mMol) (hergestellt in
Beispiel 131) in Äthanol (15 ml) wird mit 1 N NaOH-Lösung
(196 µl) behandelt und die Mischung bei 23°C 1 Stunde ge
rührt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt;
der Rückstand wird in Wasser (2 ml) gelöst und gefrierge
trocknet, wobei man die Titelverbindung als braunes Pulver
(95 mg, 100%) erhält.
F. P. = 175-180°C.
IR (KBr)νmax: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10- 1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;
13C NMR (DMSO-d6)δ: 159.25, 158.80, 153.78, 138.13, 132.75, 131.88, 131.60, 131.42, 131.30, 130.41, 128.68, 128.53, 125.72, 113.74, 113.48, 68.56, 65.89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.
Analyse für C25H27NaN4O6 . 2H2O:
ber.:
C 55,76; H 5,81; N 10,41;
gef.:
C 54,43; H 5,04; N 8,15.
F. P. = 175-180°C.
IR (KBr)νmax: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10- 1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;
13C NMR (DMSO-d6)δ: 159.25, 158.80, 153.78, 138.13, 132.75, 131.88, 131.60, 131.42, 131.30, 130.41, 128.68, 128.53, 125.72, 113.74, 113.48, 68.56, 65.89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.
Analyse für C25H27NaN4O6 . 2H2O:
ber.:
C 55,76; H 5,81; N 10,41;
gef.:
C 54,43; H 5,04; N 8,15.
Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-6-enoat (98% diastereomere
Reinheit) (2,37 g, 9,48 mMol) wird mit 2,2-Dimethoxypropan
(20 ml) und einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfon
säure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird zwischen Diäthyl
äther und verdünnter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung ver
teilt. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man einen
gelben Feststoff erhält. Nach Umkristallisation aus
i-Propyläther erhält man 1,70 g (62%) der Titelverbindung
als weißen Feststoff.
F. P. = 84-86,5°C.
F. P. = 84-86,5°C.
Als Alternative kann man 0,2 g des festen Natriumcarbonats
zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung geben und die Lösung kräftig
rühren. Der Feststoff wird mit Hilfe eines Faltenfilters
abfiltriert. Das überschüssige 2,2-Dimethoxypropan
wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei man einen
gelben Feststoff erhält, der aus i-Propyläther umkristalli
siert wird.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (1H, d, J = 15.6, 6.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (1H, m).
Analyse für C17H22O4:
ber.:
C 70,32; H 7,63;
gef.:
C 70,24; H 7,69.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (1H, d, J = 15.6, 6.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 1.74-1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (1H, m).
Analyse für C17H22O4:
ber.:
C 70,32; H 7,63;
gef.:
C 70,24; H 7,69.
Eine Lösung aus 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-
4-essigsäuremethylester (8,5 g, 29,3 mMol) in 1 N NaOH
(32 ml) und Methanol (64 ml) wird zum Rückfluß 45 Minuten
erhitzt. Nach Verdampfen unter reduziertem Druck wird die
wässrige Lösung einmal mit Diäthyläther gewaschen und mit
1 N HCl (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert
und aus Äthylacetat/i-Propyläther umkristallisiert, wobei
man 7,2 g (90%) der Titelverbindung als farblosen Fest
stoff erhält.
F. P. = 153-155°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (1H, m).
Analyse für C16H20O4:
ber.:
C 69,54; H 7,30;
gef.:
C 69,20; H 7,33.
F. P. = 153-155°C.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 16.0, 5.3 Hz), 1.77-1.72 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (1H, m).
Analyse für C16H20O4:
ber.:
C 69,54; H 7,30;
gef.:
C 69,20; H 7,33.
Die racemische cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl 1,3-
dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mMol) (hergestellt in
Beispiel 134) wird in einer kochenden Lösung aus Hexan/
Äthanol gelöst, die (1S,2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mMol) ent
hält. Man läßt die entstandene Lösung sehr langsam auf
Raumtemperatur kommen, wobei man 0,21 g (41,4%) eines
farblosen chiralen Salzes erhält (die Verwendung
diastereomer reiner Impfkristalle wird während der Auf
spaltung empfohlen). F. P. = 170-171°C.
Die chirale Säure wird durch Aufarbeiten im Sauren (siehe
unten) frei gesetzt und ihre enantiomere Reinheit (100%)
wird bestimmt mittels 1H NMR, wobei L-Phenyltrifluor
methylcarbinol als chirales Lösungsmittel verwendet wird.
[α]D 25 = +5.45° (c = 1, CHCl3).
[α]D 25 = +5.45° (c = 1, CHCl3).
Das aufgespaltene Salz der cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl-
ethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und des (1S,2R)-Ephedrins
(6,6 g, 14,9 mMol) (hergestellt in Beispiel 135) wird
zwischen 0,5 N HCl (30 ml) und Diäthyläther verteilt. Die
Ätherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(MgSO4/Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert,
wobei man 4,1 g (99,6%) der freien Säure erhält. Diese
Säure wird in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst
und Ozon wird bei -78°C durch die Lösung gegeben, bis eine
tiefblaue Färbung auftritt. Überschüssiges Ozon wird durch Spü
lung mit Stickstoff entfernt und das gebildete Ozonid
durch Zugabe von CH3SCH3 (5 ml) zersetzt; man läßt die
Lösung auf Raumtemperatur kommen und läßt sie 16 Stunden
stehen. Die Lösung wird unter reduziertem Druck kon
zentriert und der Rückstand in i-Amyläther (ca. 100 ml)
gelöst. Der Benzaldehyd, der sich während der Ozonolyse
gebildet hat, wird mit dem i-Amyläther unter reduziertem
Druck azeotrop abdestilliert, wobei man die Titelverbindung
erhält.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.57 (1H, s), 4.40-4.30 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J = 16.0, 7.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.0, 6.0 Hz), 1.88-1.83 (1H, m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m).
1H NMR (CDCl3)δ: 9.57 (1H, s), 4.40-4.30 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J = 16.0, 7.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.0, 6.0 Hz), 1.88-1.83 (1H, m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m).
Die rohe chirale Säure (hergestellt im Beispiel 136) wird
in trockenem THF (50 ml) gelöst, die entstandene Lösung
in einen 3-Hals-Kolben gegeben, der mit Stickstoff gespült und
mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist. Nachdem die
Lösung kräftig gerührt und auf -78°C abgekühlt worden ist,
wird n-BuLi (2,5 M Lösung in Hexan, 5,96 ml) zugetropft.
Gegen Ende des Zutropfens wird aus der Lösung eine Sus
pension aus weißem, feststoffähnlichem Gel.
Ein weiterer Kolben, der Dimethyl[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]phosphonat
(6,2 g, 14,7 mMol) (hergestellt in Beispiel 112) in THF
(50 ml) enthält, wird unter Stickstoffatmosphäre auf -78°C
gekühlt und langsam n-BuLi (2,5 M Lösung in Hexan, 5,96 ml)
zugegeben. Man rührt die entstandene rotbraune Lösung 15
Minuten bei -78°C. Man gibt diese Lösung des Phosphonat
anions mittels einer Kanüle mit 2 Enden zu der oben er
wähnten, kräftig gerührten Suspension bei -78°C, wobei die
Suspension das Lithiumsalz der chiralen Säure enthält. Nach
der Zugabe rührt man die entstandene braune Lösung bei
-78°C 30 Minuten und bei Raumtemperatur 16 Stunden.
Die THF-Lösung wird zwischen 0,5 N HCl und Äthylacetat ver
teilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 ×)
gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel (66 : 33 : 1/Di
äthyläther : Hexan : Essigsäure) chromatographiert, wobei man
3,80 g der Titelverbindung als gelben Schaum erhält (51,6%
insgesamt von dem anfänglichen Ephedrinsalz; Toluol wird
verwendet, um die restliche Essigsäure azeotrop abzudestil
lieren).
[α]D 25 = +106.1° (c = 2,23, CHCl3).
1H NMR (CDCl3)δ: 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m).
[α]D 25 = +106.1° (c = 2,23, CHCl3).
1H NMR (CDCl3)δ: 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m).
Cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essig
säure (3,7 g, 7,45 mMol) wird in einer Lösung aus THF
(90 ml) und 0,2 N HCl (60 ml) gelöst und man läßt sie 16
Stunden stehen. Die Lösung wird zwischen Äthylacetat und
Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalz
lösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und unter re
duziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem
Methylenchlorid (60 ml) gelöst und 4 Stunden in der Anwesen
heit von 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinmethyl)carbodiimid-metho-
p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mMol) gerührt. Man konzentriert
die Lösung unter reduziertem Druck; der Rückstand wird
zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische
Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromato
graphie an Silikagel (1 : 1/Äthylacetat : Diäthyläther) gerei
nigt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan erhält
man 1,33 g (40,1%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
F. P. = 172-173°C.
[α]D 25 = +237,8° (c = 2,17, CHCl3).
F. P. = 172-173°C.
[α]D 25 = +237,8° (c = 2,17, CHCl3).
Zu einer -30°C kalten Lösung aus Methylacetoacetat (41,5 g,
357 mMol) in THF (500 ml) gibt man Lithiumdiisopropylamid
((476 ml, 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 714 mMol). Man kühlt
die Lösung auf -78°C, gibt 2,4-Hexadienal (34,3 g, 357 mMol)
zu und rührt 10 Minuten bei -78°C und 16 Stunden bei Raum
temperatur. Die Lösung wird unter reduziertem Druck kon
zentriert und der erhaltene Sirup zwischen 1 N HCl und
Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Koch
salzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und kon
zentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an
Silikagel (Diäthyläther : Hexan/2 : 1) gereinigt, wobei man
18,5 g (24,4%) der Titelverbindung als Öl erhält.
1H NMR für (E) (E) Isomer (200 MHz, CDCl3) 6 6.3 (1H, dd, J = 14.7, 11.9 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 14.7, 11.9 Hz), 5.75 (1H, dq, J = 14.7, 6.4 Hz), 5.5 (1H, dd, J = 18.7, 6.4 Hz), 4.74-4.5 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J = 5.8 Hz), 1.77 (3H, d, J = 6.4 Hz).
1H NMR für (E) (E) Isomer (200 MHz, CDCl3) 6 6.3 (1H, dd, J = 14.7, 11.9 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 14.7, 11.9 Hz), 5.75 (1H, dq, J = 14.7, 6.4 Hz), 5.5 (1H, dd, J = 18.7, 6.4 Hz), 4.74-4.5 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J = 5.8 Hz), 1.77 (3H, d, J = 6.4 Hz).
Zu einer -15°C kalten Lösung aus Methyl-3-hydroxy-5-oxo-
6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mMol) in THF (300 ml) gibt
man Triäthylboran (1 M Lösung in THF, 113 ml, 113 mMol) und
rührt die Lösung 20 Minuten. Man kühlt die Mischung auf
-78°C und gibt NaBH4 (6 g, 159 mMol) und Methanol (37,5 ml)
zu. Man rührt die Lösung kräftig 30 Minuten bei -78°C
und 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird
unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen
1 N HCl und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht
wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand
wird mittels Chromatographie an Silikagel (Diäthyläther :
Hexan/3 : 1) gereinigt, wobei man 7,95 g (42,7% der Titel
verbindung als gelbes Öl erhält.
1H NMR für das (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl3)δ: 6.18 (1H, dd, J = 15.1, 10.4 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1, 10.4 Hz), 5.69 (1H, dq, J = 15.1, 7.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 15.1, 6.7 Hz), 4.46-4.37 (1H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.74-1.57 (2H, m).
1H NMR für das (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl3)δ: 6.18 (1H, dd, J = 15.1, 10.4 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1, 10.4 Hz), 5.69 (1H, dq, J = 15.1, 7.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 15.1, 6.7 Hz), 4.46-4.37 (1H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.74-1.57 (2H, m).
Man gibt Methyl-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g,
35,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) zu Cyclohexanon
(10 g, 100 mMol) und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur.
Die gelbe Lösung wird direkt auf eine Silikagelsäule ge
geben und das Produkt mit Diäthyläther : Hexan (1 : 4) eluiert.
Die jeweiligen Fraktionen werden vereinigt, wobei man 3,52 g
(33,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
1H NMR für das (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl3)δ: 6.16 (1H, dd, J = 15.1, 10.6 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1, 10.6 Hz), 5.71-5.65 (1H, dd, J = 15.1, 6.5 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 4.44-4.39 (1H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J = 1.54, 7.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.4, 6.5 Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.5 Hz).
Analyse für C17H26O4:
ber.
C 69,36; H 8,90;
gef.
C 69,56; H 9,16.
1H NMR für das (E) (E)-Isomer (360 MHz, CDCl3)δ: 6.16 (1H, dd, J = 15.1, 10.6 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1, 10.6 Hz), 5.71-5.65 (1H, dd, J = 15.1, 6.5 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 4.44-4.39 (1H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J = 1.54, 7.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.4, 6.5 Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.5 Hz).
Analyse für C17H26O4:
ber.
C 69,36; H 8,90;
gef.
C 69,56; H 9,16.
Methyl 4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-
acetat (3,5 g, 12,4 mMol) wird zum Rückfluß in einer
Lösung aus 1 N NaOH (13 ml) und Methanol (26 ml) erhitzt.
Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt, die ver
bleibende wässrige Lösung wird mit 1 N HCl angesäuert und
mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird
getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der feste Rückstand
wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei
man 2,0 g (55,9%) der Titelverbindung als farblosen Fest
stoff erhält.
F. P. = 144-146,5°C.
1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ: 6.18 (1H, dd, J = 18.0, 12.5 Hz), 5.72 (1H, dq, J = 18.0, 7.7 Hz), 5.99 (1H, dd, J = 18.0, 12.5 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 18.0, 7.6 Hz), 4.45-4.37 (1H, m), 4.37-4.25 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 18.9, 8.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 18.9, 6.1 Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.7 Hz).
Analyse für C16H24O4:
ber.
C 68,54; H 8,62;
gef.
C 68,36; H 8,55.
F. P. = 144-146,5°C.
1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ: 6.18 (1H, dd, J = 18.0, 12.5 Hz), 5.72 (1H, dq, J = 18.0, 7.7 Hz), 5.99 (1H, dd, J = 18.0, 12.5 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 18.0, 7.6 Hz), 4.45-4.37 (1H, m), 4.37-4.25 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 18.9, 8.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 18.9, 6.1 Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.7 Hz).
Analyse für C16H24O4:
ber.
C 68,54; H 8,62;
gef.
C 68,36; H 8,55.
Ozon wird durch eine Lösung aus 4-(1,3-pentadienyl)-1,5-
dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2,0 mMol) in
Methylenchlorid (25 ml) bei -78°C gegeben. Nachdem die
Lösung eine blaue Farbe bekommen hat, wird Stickstoff durch
die Lösung gegeben, um das überschüssige Ozon zu entfernen.
Dimethylsulfid (0,5 ml) wird zugegeben und die Lösung unter
reduziertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbin
dung als viskoses Öl erhält, welches ohne weitere Rei
nigung in der nachfolgenden Stufe verwendet wird.
1H NMR (60 MHz, CDCl3)δ: 9.57 (1H, s), 4.52-4.14 (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).
1H NMR (60 MHz, CDCl3)δ: 9.57 (1H, s), 4.52-4.14 (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).
Zu einer Lösung aus Dimethyl [3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]phosphonat (1,7 g,
4 mMol) in THF (20 ml) gibt man bei -78°C n-BuLi (1,6 ml,
4 mMol, 2,5 M Lösung in Hexan). Die entstandene braunrote
Lösung wird bei -78°C 30 Minuten gerührt. Diese Lösung
wird mit einer Kanüle mit 2 Enden zu einer Lösung gegeben,
welche 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure
(hergestellt in Stufe A) in THF (10 ml) enthält und auf
-78°C gehalten. Nach erfolgter Zugabe rührt man die
vereinigte Reaktionsmischung bei -78°C 1 Stunde und bei
Raumtemperatur 4 Stunden. Die Lösung wird dann zwischen
0,5 N HCl und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht
wird mit Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4)
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird
mittels Chromatographie an Silikagel (Diäthyläther : Hexan :
Essigsäure/50 : 20 : 1) gereinigt, wobei man 342 mg (31,9% ins
gesamt) der Titelverbindung als gelber Schaum erhält.
1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ: 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 16.0, 5.10 Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.0, 5.1 Hz), 1.89-1.17 (12H, m).
1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ: 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 16.0, 5.10 Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.0, 5.1 Hz), 1.89-1.17 (12H, m).
Man läßt eine Mischung aus 4-[.4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]
undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/0,5 N
HCl (1 : 1) 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung
wird zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat verteilt.
Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (2 ×) ge
waschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der ent
standene Schaum (126 mg) wird in trockenem Methylenchlorid
(10 ml) gelöst und mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinmethyl)
carbodiimid-methop-toluolsulfonat (0,24 g) behandelt.
Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung unter
reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mittels
Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei Äthylacetat als
Elutionsmittel verwendet wird. Die jeweiligen Fraktionen
ergeben 38 mg (16,6%) der Titelverbindung als farbloses
Öl, welches eine racemische Mischung der Verbindung des
Beispiels 7 ist.
Cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure
methylester (hergestellt in Beispiel 133) wird in Methanol
(10 ml) gelöst und Ozon wird durch die Lösung bei -78°C
gegeben, bis die Lösung blau wird. Die Reaktionsmischung
wird mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu ent
fernen; dann wird Dimethylsulfid zugegeben und man läßt
die Lösung auf Zimmertemperatur kommen. Die Reaktions
mischung wird im Vakuum verdampft und das restliche Öl
mittels Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei
Diäthyläther : Hexan (3 : 1) als Elutionsmittel verwendet wird
und man die Titelverbindung erhält.
1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ: 9.53 (1H, s), 4.40-4.23 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.8, 7.02 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.35-1.23 (1H, m).
1H NMR (360 MHz, CDCl3)δ: 9.53 (1H, s), 4.40-4.23 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.8, 7.02 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 15.8, 5.98 Hz), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.35-1.23 (1H, m).
Die allgemeinen Verfahren des Beispiels 80, Stufen B, C
und D und der Beispiele 112, 137 und 138 werden nachfolgend
wiederholt mit der Ausnahme, daß 4,4'-Difluorbenzophenon,
verwendet in Beispiel 80, Stufe B, ersetzt wird durch eine
äquimolare Menge an
- a) 2,2',4,4'-tetramethoxybenzophenon
- b) 3,3',4,4'-tetramethoxybenzophenon
- c) 2,2',4,4'-tetramethylbenzophenon
- d) 3,3',4,4'-tetramethylbenzophenon
- e) 3,3',5,5'-tetramethylbenzophenon
- f) 4'-fluoro-2,4,6-trimethylbenzophenon
- g) 2,2',3,3',4,4'-hexamethoxybenzophenon
- h) 2,2',4,4',6,6'-hexamethylbenzophenon
- i) 4'-methoxy-2,5-dimethylbenzophenon
- j) 4'-methoxy-2,4,6-trimethylbenzophenon
- k) 2,2',4,4'-tetrachlorobenzophenon
- l) 2,2',5,5'-tetrachlorobenzophenon
- m) 2,2',6,6'-tetrachlorobenzophenon
- n) 3,3'-dichlorobenzophenon
- o) 4,4'-dichlorobenzophenon
- p) 2,2'-dichloro-4,4'-dimethoxybenzophenone
- q) 2,4-dichloro-4'-trifluoromethylbenzophenon
- r) 2,2'-difluorobenzophenon
- s) 3,3'-difluorobenzophenon
- t) 2,2'-dimethoxybenzophenon
- u) 2,2'-dimethoxy-3,3'-dimethylbenzophenon
- v) 2,2'-dimethoxy-5,5',-dimethylbenzophenon
- w) 2,4-dimethoxy-2'-trifluoromethylbenzophenon
- x) 2,4-dimethouy-4'-trifluoromethylbenzophenon
- y) 2',4'-dimethoxy-2,4,6-trimethylbenzophenon
- z) 2,2'-dimethylbenzophenon
- aa) 3,3'-dimethylbenzophenon
- ab) 4,4'-dimethylbenzophenon
- ac) 4'-fluoro-2,4-dimethoxybenzophenon
- ad) 4,4'-bis(trifluoromethyl)benzophenon
- ae) 4'-chloro-2,4,6-trimethylbenzophenon
- af) 4,4'-dibromobenzophenon
- ag) 2,2'-dibromo-4,4'-dimethoxybenzophenon
- ah) 2-chloro-4,4'-dimethoxybenzophenon oder
- ai) 2,2'-dichlorobenzophenone,
wobei man folgende Verbindungen erhält:
- a) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dimethoxyphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- b) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- c) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-y1)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- d) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,4-dimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- e) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,5-dimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- f) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-fluorophenyl)-4-(2,4,6-trimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- g) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,3,4-trimethoxyphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- h) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- i) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-methoxyphenyl)-4-(2,5-dimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- j) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-nethoxyphenyl),4-(2,4,6-tri methylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3- butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- k) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dichlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- l) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,5-dichlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- m) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,6-dichlorophenyl)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- n) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-chlorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- o) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- p) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-chloro-4-methozyphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- q) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dichlorophenyl)-4-(4-trifluoro methylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-buta dienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- r) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-fluorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- s) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-fluorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- t) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxyphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- u) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxy-3-methylphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- v) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxy-5-methylphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- w) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(2-trifluoromethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- x) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(4-trifluoromethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- y) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(2,4,6-trimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- z) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methylphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- aa) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-methylphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- ab) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-methylphenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- ac) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-fluorophenyl)-4-(2,4-dlmethoxy phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- ad) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-trifluoromethylphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- ae) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-chlorophenyl)-4-(2,4,6-trimethyl phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]- tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- af) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-bromophenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on,
- ag) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-bromo-4-methoxyphenyl)-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- ah) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2-chloro-4-methoxyphenyl),4-(4- methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3- butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, and
- ai) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-chlorophenyl)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Wenn eine Lösung aus trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis(4-fluor
phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-
tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on in Tetrahydrofuran mit
mindestens einem Äquivalent L-Leucinmethylester (herge
stellt in situ aus dem Hydrochloridsalz) behandelt und bis zur
Rückflußtemperatur erhitzt wird, so wird dadurch die
Titelverbindung hergestellt.
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 147 oder des Bei
spiels 1 der US-PS 4 678 806 wird wiederholt, mit der
Ausnahme, daß der L-Leucinmethylester, der darin verwendet
wird, ersetzt wird durch eine äquimolare Menge an
- a) L-serine methyl ester,
- b) L-phenylalanine methyl ester oder
- c) L-tyrosine methyl ester,
wobei man folgende Verbindungen erhält:
- a) methyl N-9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8- nonadien-1-yl]-L-serinat,
- b) utethyl N-9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8- nonadien-1-yl]-L-phenylalaninat and
- c) methyl N-9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8- nonadien-1-yl]-L-tyrosinat.
Wenn eine Lösung der Verbindung von Beispiel 147 in
Dioxan-Wasser bei einer Temperatur von ca. 0°C mit 1 N
NaOH behandelt wird und nach dem Aufarbeiten angesäuert
wird, dann wird dadurch die Titelverbindung hergestellt.
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 149 oder des Bei
spiels 2 in der US-PS 4 678 806 wird wiederholt, mit der
Ausnahme, daß die Verbindung von Beispiel 147, welche dort
verwendet wird, ersetzt wird durch die Verbindungen von
Beispiel 148, wodurch hergestellt wird:
- a) N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1- yl]-L-serin,
- b) N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1- yl]-L-phenylalanin und
- c) N-[9,9-bis(4-fluorophenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1- yl]-L-tyrosin.
Claims (84)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
steht,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht,
A für
steht;
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniadrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet;
X für -OH oder =O steht; und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
steht,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht,
A für
steht;
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniadrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet;
X für -OH oder =O steht; und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy gruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
A für
steht;
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyriiedrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet;
X für -OH oder =O steht; und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy gruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht;
A für
steht;
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyriiedrig alkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet;
X für -OH oder =O steht; und
R8 ein Wasserstoffatom, eine hydrolisierbare Ester gruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht- toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes be deutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei n für 1 steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel:
worin
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten;
A für
steht;
R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe be deutet und
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeutet.
worin
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten;
A für
steht;
R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe be deutet und
R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl-erythro-9,9-
bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-6,8-nonadienoat.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-Bis(4-
fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches
pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich das (3R,5S)-Enantio
mer von 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-
toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat
davon.
8. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich erythro-9,9-Bis(4-
fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadiencarbonsäure-Monohydrat.
9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich das (3R,5S)-
Enantiomer von 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure-Mono
hydrat.
10. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich Natrium-erythro-
9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.
11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich das (3R,5S)-
Enantiomer von Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-
dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.
12. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich Kalium -erythro-
9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.
13. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich das (3R,5S)-
Enantiomer von Kalium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di
hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4,4-Bis-
(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-
butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
15. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich das (4R,6S)-
Enantiomer von 6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-11,11-Bis-
(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-6,8,10-undecatriencarbonsäure oder ein nicht-
toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4,4-Bis
(4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,3-
butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-Bis-
(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-
5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9,9-Bis(4-fluor
phenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-
6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-Bis-
(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-
tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein
nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl-erythro-9,9-
bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-
1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat.
22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-Bis-
(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-
toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich trans-6-[4,4-Bis-
(4-fluor-3-methylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich erythro-9,9-Bis-
(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-
yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder ein nicht-toxisches
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
erythro-9,9-Bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder
ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
erythro-9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-
methoxyethoxy-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadien
carbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
erythro-9,9-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure
oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches
Salz davon.
28. Verbindung nach Anspruch 27, nämlich das
(3R,5S)-Enantiomer von 9,9-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-
3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona
diencarbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-6-[4,4-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on.
30. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich das
(4R,6S)-Enantiomer von 6-[4,4-Bis(4-fluor-2-methyl
phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-
tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
31. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
erythro-9,9-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure
oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches
Salz davon.
32. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
erythro-9-(4-Fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-diencarbonsäure oder
ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
33. Verbindung nach Anspruch 32, nämlich das
(3R,5S)-Enantiomer von 9-(4-Fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-dien
carbonsäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
34. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
trans-6-[4-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on.
35. Verbindung nach Anspruch 34, nämlich das
(4R,6S)-Enantiomer von 6-[4-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-
3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetra
hydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
36. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
erythro-9,9-Diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure und ein nicht-
toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
37. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
erythro-9,9-Bis(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-8-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure oder
ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
38. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser- stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
steht,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl-, (2-Methoxyethoxy)methyl- oder Triphenylmethyl gruppe bedeutet,
R9 eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser- stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
steht,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl-, (2-Methoxyethoxy)methyl- oder Triphenylmethyl gruppe bedeutet,
R9 eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.
39. Verbindungen nach Anspruch 38 der allgemeinen Formel:
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser- stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließ lich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet; und
R9 eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser- stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließ lich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet; und
R9 eine hydrolisierbare Estergruppe bedeutet.
40. Verbindungen nach Anspruch 39, wobei n für 1 steht.
41. Verbindungen nach Anspruch 40, wobei R1, R2, R3, R4,
R5 und R6 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; und R7 eine
C1-4-Alkylgruppe bedeutet.
42. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
43. Verbindung nach Anspruch 42, nämlich
Ethyl-(5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
44. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
tert.-Butyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
45. Verbindung nach Anspruch 44, nämlich
tert.-Butyl-(5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
46. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
47. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
Ethyl-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
48. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
tert.-Butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
49. Verbindung nach Anspruch 48, nämlich
tert.-Butyl-(5S)-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-
hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nona
dienoat.
50. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
tert.-Butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
51. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
Ethyl-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)-9-phenyl-3-oxo-6,8-nonadienoat.
52. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
Methyl-9,9-diphenyl-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
53. Verbindung nach Anspruch 38, nämlich
Ethyl-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat.
54. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser- stoff- oder Halogenatom; eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
steht,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließ lich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methyl- oder Triphenyl methylgruppe bedeutet
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser- stoff- oder Halogenatom; eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
tet für
steht,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließ lich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methyl- oder Triphenyl methylgruppe bedeutet
55. Verbindung nach Anspruch 54 der allgemeinen Formel:
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxylgruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließ lich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet.
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxylgruppe bedeuten;
n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließ lich steht,
R7 eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyniedrigalkyl- oder (2-Methoxyethoxy)methylgruppe bedeutet.
56. Verbindungen nach Anspruch 55, wobei n für 0 steht.
57. Verbindungen nach Anspruch 55, wobei n für 1 steht.
58. Verbindungen nach Anspruch 56, wobei R7 eine Methyl
gruppe bedeutet.
59. Verbindungen nach Anspruch 57, wobei R7 eine Methyl
gruppe bedeutet.
60. Verbindungen nach Anspruch 58, wobei R1, R2, R3, R4, R5
und R6 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor,
Fluor, Methyl und Methoxy.
61. Verbindungen nach Anspruch 59, wobei R1, R2, R3, R4, R5
und R6 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor,
Fluor, Methyl und Methoxy.
62. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
propenal
63. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
2,4-pentadienal.
64. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-propenal.
65. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)-2,4-pentadienal.
66. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-propenal.
67. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-2,4-pentadienal.
68. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetra
zol-5-yl)-propenal.
69. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal.
70. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-propenal.
71. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-4-(lmethyl-1H-
tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal.
72. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-
tetrazol-5-yl]-Propenal
73. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenylmethyl)-2H-
tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal.
74. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-
phenylpropenal.
75. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-
phenyl-2,4-pentadienal.
76. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Diphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-propenal.
77. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Diphenyl-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-penta
dienal.
78. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
propenal.
79. Verbindung nach Anspruch 54, nämlich
5,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-
yl)-2,4-pentadienal.
80. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
R20ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder ein Metallkation bedeutet; und
R21 eine C1-6-alkyl-, Hydroxy-C1-6-alkyl-, Phenyl-C1-6-alkyl-r Hydroxyphenyl-C1-6-alkyl-, Amido-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6- Alkylthio-C1-6-Alkyl- oder Indol-3-yl-C1-6- alkylgruppe, wobei die Amidoestereinheit L-Konfiguration besitzt, bedeutet.
worin
R1 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe be deuten;
R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoff- oder Halogenatom, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe bedeuten;
R20ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder ein Metallkation bedeutet; und
R21 eine C1-6-alkyl-, Hydroxy-C1-6-alkyl-, Phenyl-C1-6-alkyl-r Hydroxyphenyl-C1-6-alkyl-, Amido-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6- Alkylthio-C1-6-Alkyl- oder Indol-3-yl-C1-6- alkylgruppe, wobei die Amidoestereinheit L-Konfiguration besitzt, bedeutet.
81. Verbindungen nach Anspruch 80, wobei R20 ein Wasser
stoffatom, eine C1-2-Alkylgruppe oder ein Metallkation
und R21 eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, Phenyl-
C1-2-alkyl-, Hydroxyphenyl-C1-2-alkyl-, Amido-C1-2-
alkyl-, C1-2-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-, Imidazol-4-yl-
C1-2-alkyl-, C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl- oder Indol-3-yl-
C1-2-alkylgruppe, wobei die Amidoestereinheit
L-Konfiguration besitzt, bedeuten.
82. Verbindungen nach Anspruch 81, wobei R21 eine C1-4-Alkyl-,
Hydroxymethyl-, Phenylmethyl- oder Hydroxyphenylmethyl
gruppe bedeutet, wobei die Amidoestereinheit L-Konfi
guration besitzt.
83. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 und 80 bis
82, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharma
zeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
84. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 37, dadurch gekenn
zeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder IIb.
worin R1 bis R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem oder zwei Äquivalenten Triphenylphos phoranyliden-acetaldehyd zu einer Verbindung der allge meinen Formel:
worin R1 bis R7 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun gen besitzen, umsetzt, - b) die Ausgangs- oder die Endprodukte aus Stufe (a) mit dem
Dianion des Acetoacetatesters zu einer Verbindung der allge
meinen Formel:
worin R1 bis R7 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen besitzen und R9 eine hydrolysierbare Estergruppe be deutet, - c) den Ketonester aus Stufe (b) reduziert, indem man ihn mit einem trisubstituierten Alkylboran, anschließend mit Na triumborhydrid und schließlich mit Methanol umsetzt und
- d) den Esterrest R9 durch basische Hydrolyse in einem orga nischen Lösungsmittel spaltet, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der R9 für O-M+ steht, wobei M+ ein Kation bedeutet,
- e) das aus Stufe (d) erhaltene Produkt ansäuert, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der R9 ein Wasser stoffatom bedeutet, und
- f) das Produkt aus Stufe (e) durch Aktivierung des Carb oxylrestes mit einem Carbodiimid in einem inerten organi schen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel I cycli siert, in der A ein Lacton ist.
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