HU203329B - Process for producing intermediate compounds for tetrazole derivatives for diminishing cholesterol level of the blood - Google Patents
Process for producing intermediate compounds for tetrazole derivatives for diminishing cholesterol level of the blood Download PDFInfo
- Publication number
- HU203329B HU203329B HU90669A HU66988A HU203329B HU 203329 B HU203329 B HU 203329B HU 90669 A HU90669 A HU 90669A HU 66988 A HU66988 A HU 66988A HU 203329 B HU203329 B HU 203329B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- bis
- oxo
- hydroxy
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title 2
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 title 1
- -1 (2-methoxyethoxy) methyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IGWODAKESNNCMM-UHFFFAOYSA-N 9,9-bis(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=C(C=CC(CC(CC(=O)O)=O)O)C1=NN=NN1C)C1=CC=C(C=C1)F IGWODAKESNNCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIRTYWADRFPEIY-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(C(=O)O)=O)CCC=CC=C Chemical compound C(C)C(C(C(=O)O)=O)CCC=CC=C UIRTYWADRFPEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PPXGQLMPUIVFRE-UHFFFAOYSA-N penta-2,4-dienal Chemical compound C=CC=CC=O PPXGQLMPUIVFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTWDTTSNSJEVDI-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yltetrazole Chemical compound CC(C)N1C=NN=N1 GTWDTTSNSJEVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YSEVWSUOBOCFIN-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(2,4-dimethylphenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=C(C=CC=O)C1=NN=NN1C YSEVWSUOBOCFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTLLZUCFXRCXMZ-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=C(C=CC=O)C1=NN=NN1C PTLLZUCFXRCXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC=O)C1=NN=NN1C IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVXIPMONNTKCP-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=C(C=CC=O)C=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 JGVXIPMONNTKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUJTGCLZSLQPB-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(2-propan-2-yltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CC(C)N1N=NC(C(C=CC=O)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZQUJTGCLZSLQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRQAELGUNAGCN-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(2-trityltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C(C=CC=O)C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 RMRQAELGUNAGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- LEGNLAQZRYHTNM-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1N=NC(C(C(O)CC(=O)CC(O)=O)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 Chemical compound CC(C)N1N=NC(C(C(O)CC(=O)CC(O)=O)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 LEGNLAQZRYHTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKLXLXHKOGBAE-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(C(CCC=C)=O)C(O)=O Chemical compound CCC(CC)(C(CCC=C)=O)C(O)=O SOKLXLXHKOGBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPAVUBRMFIVKM-UHFFFAOYSA-N CCN1N=C(N=N1)C(=C)C=CC(CC(=O)C(C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)OCC)O Chemical compound CCN1N=C(N=N1)C(=C)C=CC(CC(=O)C(C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)OCC)O QJPAVUBRMFIVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUUDKMKGSVAEAU-UHFFFAOYSA-N CCN1N=NC(C(C=CC)=C(C(C=C2)=CC=C2F)C(C=C2)=CC=C2F)=N1 Chemical compound CCN1N=NC(C(C=CC)=C(C(C=C2)=CC=C2F)C(C=C2)=CC=C2F)=N1 FUUDKMKGSVAEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HGMLTCDFLPOBJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,9-bis(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-(1-propan-2-yltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C(C)C)C=1C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HGMLTCDFLPOBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (XV) általános képletű új tetrazolszármazékok előállítására; ezek a vegyületek értékes köztitermékek a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő (I) általános képletü tetrazolszármazékok szintézisében.
Az új vegyületek (XV) általános képletében
R1 és Rjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R , R , R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, és tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoportjihol
R' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkjjcsoport, (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport vagy a R/a csoport, ahol
RZa jelentése trifenil-metil-csoport, és
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (XV) általános képletű vegyületek körében előnyösek a (XVa) általános képletü vegyületek, ahol a (XVa) általános képletben
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport,
R , R , R es R° jelentése egymától függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n ielentése 0,1 vagy 2,
R' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, és
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (XV) általános képletű vegyületek körében még előnyösebbek a (XVb) általános képletű vegyületek. ahol a (XVb) általános képletben
R , R , R , R4, R5 és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metilcsoport és
Rz jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Az (I) általános képletben
A jelentése (c) képletű 2-oxo-4-hidroxi-tetrahidro-2H-pirán-6-il-csoport vagy (d) általános képletű csoport, ahol
X jelentése hidroxilcsoport vagy oxocsoport, és
R° jelentése hidrogénatom egy elhidrolizálható észtercsoport vagy egy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation.
A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hog a megfelelő (XTV) általános képletű aldehidet egy acetecetsav-észterből in situ (közvetlenül a reakcióelegyben) előállított dianionnal reagáltatjuk, amint ezt az 1. és 11. példában leírjuk. A reakciót egy semleges, szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban, alacsony hőmérséklete^, például -78 ’C és körülbelül 0 ’C közötti, és előnyösen körülbelül -78 ’C és -40 ’C közötti hőmérsékleten mindaddig folytatjuk, míg a reakció lényegében be nem fejeződik. Abban az esetben, ha a (XV) általános képletű vegyületeket a (XTV) általános képletű aldehidek keverékéből kiindulva állítjuk elő, akkor a (XV) általános képletű vegyületeket — különösen abban az esetben, ha n jelentése 1 vagy 2 — a reakcióútnak ebben a szakaszában a szokásos, önmagá10 bán ismert módszerekkel szét tudjuk választani.
A (XV) általános képletű vegyületek felhasználását az (I) általános képletű tetrazolszármazékok szintézisében a T/47259/I. számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban—a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük.
A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsiusfok egységekben adjuk meg. Az olvadáspont-értékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton mágneses magrezonancia (Ή-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCb), deutero-dimetil-szulfoxidos (DMSO-dó) vagy deutérium-oxidos (D2) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. Akémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a belső standardként (összehasonlító anyagként) használt tetrametil-szilántól (TMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük.
s= szingulett d= dublett t= triplett q= kvartett m= multiplett dd= dublett dublettje br= széles v.br= nagyon széles bs= széles szingulett brs- széles szingulett brm- széles multiplett
A szén-13 mágneses magrezonancia (1JCNMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero-kloroformos, deutero-dimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad.
Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm’1 és 400 cm1 közötti tartományban vettük fel, a spektrométert egy polisztirolfilm 1601 cm’1 hullámszámnál jelentkező abszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm’r) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intenzitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:
s— erős vs= nagyon erős m= közepes w- gyenge sh=váll.
A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kro-2HU 203329Β matográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográfia! kombinált, négycsatornás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumok felvételéhez használtunk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel.
A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekulaion (M+) vagy protonált ion (M+H)+.
Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:
a) 2%-os, metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés;
b) 2%-os, metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2%-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés.
Az oszlopkromatográfiás (gyors-kromatográfiás) elválasztásokat üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 pm szemcseméret) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.
Az ózonnal végzett reakciókhoz egy Welsbachféle, T-23 jelzésű ózonfejlesztőt használtunk.
Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.
A jelen leírásban a „hexán (izomerkeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta.
A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén-atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg.
1. példa
9.9- Bisz-(4-fIuor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metillH-tetrazol-5-U)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etü-ész tér és ll,ll-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-(lmetil- lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8 -10-undekatriénsav-etil-észter
a) lépés
9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metü1 H-tetrazol-5-il)-3 -oxo-6,8 -nonadiénsav-etü-ész tér
0,64 g (16,0 mmól) nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió) 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten (jeges vizes fürdőben) négy egyenlő részletben hozzáadunk 2,04 ml (16,0 mmól) acetecetsav-etil-észtert. A tiszta, homogén oldatot félórán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzácsepegtetünk 6,4 ml 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot (16,0 mmól). Az így kapott diaion narancsvörös színű oldatát további 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a jeges vizes fürdőt -78 ’C hőmérsékletű, acetonos, szárazjeges fürdőre cseréljük, és a diaion oldatát egy zárt cső segítségével hozzáadjuk 2,82 g (8,01 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrahol-5-U)-2,4-pentadienal 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához, A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye) azt mutatja, hogy az elegy fő összetevője a kívánt termék (Rf0,15), és ezenkívül tartalmaz egy kisebb mennyiségben jelenlevő terméket (Rf- 0,2) is.
A nyers reakcióelegyet 40 ml 1 normál sósavval hígítjuk, és a vizes részt kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk A kívánt terméket szüikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk ilymódon 2,26g (hozam: 58,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e- 483 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (sj, 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s)cm .
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (ÍH, d„ J=15,6Hz), 4,63 (ÍH, m), 4,17 (2H, q, J-7,lHz), 4,13 (ÍH, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (ÍH, d, J=3,9Hz, Ü2O-val kicserélhető), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H. d, J=6,0Hz), 1,26 (3H, t, J-7,1Hz) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDCb) delta: 164,21, 135,98,132,34(d, 3Jc-F= 8,3Hz), 131,45(d, 3Jc-f9,1Hz), 115,74 (d, 2Jc-F= 21,9Hz), 115,74 (d, 2JcF- 21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56,14,10 ppm.
b) lépés
11,11- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8,10-undekatriénsav -etil-észter
A fenti a) lépés szerinti termék elkülönítéséhez használt szilikagél oszlopot továbbeluáljuk, és üy módon elkülönítjük a kisebb mennyiségben jelenlevő terméket is (Rf- 0,2). Ezt a terméket szilikagélen többször gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítva, és eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegyét használva, a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,4-7,1 (4H, m), 6,9-6,8 (4H, m), 6,58 (ÍH, d, J-15,5Hz), 6,31 (ÍH, dd, J-10,7, 15,0Hz), 5,80 (ÍH, dd, J-10,7, 15,4Hz), 5,66 (ÍH, dd, J=5,5,15,1Hz), 4,64 (ÍH, m), 4,18 (2H,q, J-6,9Hz), 3,58 (3H,s), 3,46 (2H,s), 3,02 (ÍH, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J-6,9Hz) ppm.
2. példa
9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(l-meti l-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-et ilészter és ll,ll-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10[ 1 -(1 -met il -et il) -1 H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8,10undekatriénsav-etilészter
0,36 ml (2,8 mmól) acetecetsav-etilészterből 2,5 ml tetrahidro-furánban az 1. példában leírt módon, 0,11 g nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 2,8 mmól) és 1,2 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldat (3,0 mmól) alkalmazásával 0 ’C hőmérsékleten, argon-atmoszférában diaiont készítünk A diaion oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd egy zárt csövön át átvisszük 0,52 g (1,4 mmól), dienal és trienal 5 ml tetrahidro3
-3HU 203329Β furánnal készült, -78 ”C hőmérsékletű oldatába. A reakcióelegyet negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten, argon-atmoszférában keverjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, kétszeri futtatás] azt mutatja, hogy az elegyben van egy főtennék (Rf- 0,41), valamint egy kisebb mennyiségben jelenlévő tennék (Rf- 0,47). A halvány-barnásszínű reakcióelegyet 5 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk, és kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termékek tisztítása és elkülönítése céljából a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Az Rf- 0,41 -nél megjelenő terméket tartalmazó, megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztillál juk. íly módon 0,49 g (hozam: 40%) cím szerinti 9,9-bisz-(4fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[l-(l-metil-etil)-lH-tetr azol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észtert kapunk.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J-8,64Hz), 6,93-6,81 (4H, m), 6,75 (1H, d, J=15,5Hz), 5,27 (1H, dd, J=5,64, 15,5Hz), 4,62 (1H, br.q., J=5,7Hz), 4,29 (1H, heptett, J=6,6Hz), 4,17 (2H, q, J=9,lHz), 3,46 (2H,br.s), 2,72(2H,d,J-6,0Hz), l,26(3H,t,J-9,lHz), 1,3-1,2 (6H, kiszélesedett jel) ppm.
AzRf- 0,47-nél megjelenő terméket tartalmazó, megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. íly módon 0,13 g (hozam: 17,3%) cím szerinti 11,1 l-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-10[1 -(1 -metil-etil)-lH-tetrazol-5-il]-3 -oxo-6,8-10undekatriénsav-etil-észtert kapunk.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,29-7,22 (2H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (1H, d, J-15,4Hz), 6,29 (1H, dd, J-10,7, 15,2Hz), 5,70 (1H, dd, J-10,7,15,4Hz), 5,84 (1H, dd, J-9,9, 15,5Hz), 4,62 (2H, br), 4,27 (1H, heptett, J-6,6Hz), 4,17 (2H, q, J-7,0Hz), 3,46 (2H, s), 3,1 (1H, br, D2Oval kicserélhető), 2,75-2,69 (2H, m), 1,26 (3H, t, J-7,0Hz), 1,38-1,05 (6H, kiszélesedett jel, az izopropilcsoport rotációja gátolt) ppm.
3. példa
9,9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[/2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadiénsavetil-észter és 7,7-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-6[2-(l-metil-etll)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6-hepténsav-etil-észter
5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(l-metil-etil)-2Htetrazol-5-il]-2,4-pentadienalból kiindulva és a 2. példában leírt általános módszer szerint eljárva 69,7% hozammal 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(l-metil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8 -nonadiénsav-etil-észtert kapunk, amely kismenynyiségü, a főterméktől nem elválasztható 7,7-bisz(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-ő-[2-(l-metil-etil)-2Htetrazol-5-il]-3-oxo-6-hepténsav-etil-észtert is tartalmaz.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,31-7,11 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,91-6,78 (4H, m), 6,72 (1H, d, J-15,5Hz), 5,46 (1H, dd, J-5,91, 15,7Hz),
4,95 (1H, heptett, J-6,8Hz), 4,64 (1H, br. s), 4,17 (2H, q, J=7,2Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J-6,8Hz), 1,28 (3H, t, J-7,2Hz)ppm.
4. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(l, 1 -di metil-etil)-2H-tetrahol-5-il]-3-oxo-6,8-nonadién sav-etil-észter
Először 400 μΐ (3,1 mmól) acetecetsav-etilészterből 8 ml vízmentes tetrahidro-furánban az 1. példában leírt módon , 130 mg nátrium-hidrid (60%os, ásványolajjal készült diszperzió, 3,2 mmól) és 1,27 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldat alkalmazásával 0 ’C hőmérsékleten, argon-atmoszférában dianiont készítünk. A narancssárga színű dianion-oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd egy zárt csövön keresztül átviszszük 0,96 g (2,4 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-feniI)-4[2-( 1,1 -dimetil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentad ienal 12 ml tetrahidro-furánnal készült, és -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatába. A reakcióelegyet 5 percig -78’C hőmérsékleten keverjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomer-keverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] Rf= 0,35-nél jelzi a reakció főtermékének foltját. Ezután az elegyet 20 ml 1 normál sósavval hígítjuk, és a szerves anyagokat kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot éjszakán át (16 órán át) szobahőmérsékleten, igen nagymértékben csökkentett nyomáson (0,13 Pa) megszárítjuk. íly módon a cím szerinti vegyületet kapjuk
5. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsavetil-észter
1,42 ml (11,1 mmól) acetecetsav-etil-észterből 15 ml vízmentes tetrahidro-furánban az 1. példában leírt módon, 450 mg nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 11,3 mmól) és 4,5 ml 2,4 mólos, hexános n-butil-lítium-oldat (11,1 mmól) alkalmazásával, 0 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában dianiont készítünk. Az így kapott, narancsszínű dianion-oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd egy zárt csövön keresztül átvisszük 2,12 g (5,6 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült, és -78 ’C hőmérséketre lehűtött oldatába, majd a reakcióelegyet negyedórán át -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatába, majd a reakcióelegyet negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye, egyszeri futtatás] a főterméket Rf- 0,16-nál jelzi. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 1 normál sósavval hígítjuk, és a szerves részeket kétszer 30 ml etilacetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyerstermék halványszínü, szirupszerii anyag, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografá-4HU 203329Β lünk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 1,39 g (hozam: 48,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e= 511 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3219 (v.s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm'1.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,1-7,0 (3H, m), 6,8-6,6 (3H, m), 6,68 (1H, d, J=15,63Hz), 5,30 (lH.dd, J-5,76,15,63Hz),4,63 (lH.br),4,18 (2H,q, J-6,96Hz), 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (1H, br, D2O-val kicserélhető), 2,65-2,75 (2H, ra), 2,29 (3H, d, J-l,65Hz), 2,08 (3H, d, J=l,41Hz), 1,27 (3H, t, J=6,96Hz).
13C-NMR-spektrum (CDCb) delta: 166,66, 161,52 (d, Jc-F- 248,40Hz), 161,13 (d, ‘jc-F250,66Hz), 153,53,148,08,135,64,135,26,135,03, 133,44 (d, 3Jc-F-4,53Hz), 132,71 (d, 3Jc-f4,53Hz), 129,58 (d, 3Jc-F= 8,31Hz), 128,73 (d, 3JcF-7.55Hz), 128,36,125,33,125,44,120,47,115,21 (d, 2Jc-F- 21,90Hz), 67,93, 61,59, 49,86, 49,07, 33,56,14,46(d, 3Jc-F- 11,33Hz), 14,33,14,09ppm.
Analízis a C27H28F2N4O4. H2O képlet alapján: számított: C: 61,36, H: 5,72, N: 10,60;
talált: C: 62,47, H: 5,59, N: 8,23%.
6. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-etil-lH -tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter
0,5 g (1,4 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(letil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,75 ml 0,8 mólos, acetecetsav-etilészterből az 1. példában leírt módon frissen készített dinion-oldatot (1,4 mmól). A kapott oldatot félórán át -50 ‘C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk a következő félóra alatt -10 °C hőmérsékletig melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használunk. íly módon olaj forrná jában 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e- 497 (M+H)+.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,29-7,11 (4H, m), 6,87-6,83 (4H, m). 6,71 (1H, d), 5,24 (1H, dd), 4,62 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H. s), 3,30 (lH,d), 2,71 (2H,d), 1,25 (3H, t)ppm.
3C-NMR-spektrum (CDCb) delta: 166,69, 165,31, 164,92, 160,32, 159,95, 152,64, 146,82, 136,7, 135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 132,20, 131,62, 131,45, 128,26, 121,25, 115,92, 115,78,115,48,115,34,91,48,67,76,61,51,49,87, 49,14,42,55,14,27,14,09 ppm.
7. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(2-etil-2H -tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter
2,0 g 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,9 ml 0,8 mólos acetecetsav-etil-észterből az 1. példában leírt módon, frissen készített dianion-oldatot (5,5 mmól). Az oldatot félórán át -40 C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -10 “C hőmérsékletre melegedni. Összesen 1 órányi reakcióidő után a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az elegyet kloroformmal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ilymódon 0,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
8. példa
9.9- BÍsz-(2,4-dimetil-fenil)-5-hídroxi-8-(l-me til-lH-tetrazol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etilészter
Az 5. példában leírt általános módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott
5,5-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-4-(l-metil-lH-tet razol-5-il)-2,4-pentadienal helyett a jelen példában 5,9 g (16,0 mmól) 5,5-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-4-(lmetil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienalból indulunk ki. Az így kapott nyersterméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és dikiór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 4 g cím szerinti vegyületet kapunk 1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,10-6,95 (3H, m), 6,83-6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (1H, bs), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,28 (3H, t) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDCb) delta: 202,15, 166,59, 153,39, 149,71, 137,17, 136,15, 135,98, 135,81, 135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04, 128,22, 126,36, 126,21, 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28,14,02 ppm.
Analízis a C29H34N4O4. H2O képlet alapján: számított: C: 69,31, H: 6,82, N: 11,15%, talált: C:68,29,H:6,91,N:10,88%.
9. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-feniI)-5-hidroxi-8-[l-(2-metoxi-etoxi-metil)-lH-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-non adiénsav-etil-észter
1,1 g (2,6 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[l-(2metoxi-etoxi-metil)-lH-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,6 ml 1 mólos, acetecetsav-etil-észterből az 1. példában leírt módon, frissen előállított dianion-oldatot. Az elegyet 2 órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és hexán 25075 térfogatarányú elegye: azt mutatja, hogy az elegy még kiindulási aldehidet is tartalmaz. Ezért hozzáadunk további 1,2 ml dianion-oldatot, majd hagyjuk a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre melegedni, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot
-5HU 203329Β egy szüikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon olaj formájában 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e- 557 (M+H)+.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (IH, dd), 4,6 (IH, m), 3,7-3,4 (6H, s egy m fölött), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,22 (3H, t) ppm.
10. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-8-[2-(2-metoxi-etoxi-metil)-2H-tetrazol-5-il]-3-oxo-6,8-non adiénsav-etil-észter
0,9 g (2,0 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(2metoxi-etoxi-metil)-2H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,1 ml 1 mólos, acetecetsav-etü-észterből az 1. példában leírt módon, frissen készített diaion-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, utána hozzáadunk további 1 ml dianion-oldatot, és a keverést további félórán át folytatjuk Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kírázzuk. A szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e= 557 (M+H)+.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,30-7,05 (4H, m), 6,90-6,70 (5H, m), 5,85 (2H, s), 5,35 (IH, dd), 4,70-4,53 (IH, m), 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1,26 (3H, t) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDCb) delta: 202,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92, 146,22, 137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63, 131,47, 131,18, 131,05, 131,02, 130,93, 128,67, 124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82,49,18,14,01 ppm.
11. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-2-metil-fenü)-5-hidroxi-8(1 -metü-1 H-tetrazol-5-il)-3 -oxo-6,8 -nonadiénsav -tercier-butil-észter
Először elkészítjük az acetecetsav-tercier-butilészterből képzett dianion 1 mólos oldatát, az alábbi módon: 1,0 g nátrium-hidrid (60%-os diszperzió, 25,0 mmól) tetrahidro-f uránnal készült szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,0 g (25,0 mmól) acetecetsav-tercier-butil-észter 4 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd az elegyet -30 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 11,4 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot.
1,0 g (2,5 mmól) 5,5-bisz-(4-fluor-2-metil-fenU)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienal tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk az ecetsav-tercier-butilészterből képzett dianion fent leírt módon készített, 1 mólos oldatát (2,5 ml, ez megfelel 2,5 mmólnak). A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat változatlan kiindulási aldehidet is jelez, ekkor a reakcióelegyhez hozzáadunk további 0,5 ml fenti dianion-oldatot. Újabb félórás keverés után a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk. A maradékot egy szüikagéüel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán elegyét használjuk, íly módon 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 65-72’C.
Analízis a C29H32F2N4O4. H2O képlet alapján: számított: C: 64,68, H: 5,99, N: 10,41%, talált: C: 64,50, H: 5,98, N: 10,16%.
12. példa
9.9- Bisz-(2-fluor-4-metü-fenU)-5-hidroxi-8(l-metü-lH-tetrazol-5-ü)-3-oxo-6,8-nonadiénsav -tercier-butil-észter
1,3 g (3,4 mmól) 5,5-bisz-(2-fluor-4-metü-fenil)-4-(l-metü-lH-tetrazol-5-ü)-2,4-pentadienal 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 3,4 ml 1 mólos, acetecetsav-tercier-butü-észterből képzett dianion-oldatot (3,4 mmól). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, ezután hozzáadunk további 0,7 ml dianion-oldatot, és az így kapott oldatot további 1 órán át keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, és a kész elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szüikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. íly módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 55-63 ’C.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,05-6,53 (7H, m), 5,28 (IH, dd), 4,60 (IH, m), 3,75 (3H, s), 3,35 (2H, s), 3,05 (IH, bs), 2,69 (2H, d), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H,s), 1,45 (9H,s).
Analízis a C29H32F2N4O4 H2O képlet alapján: számított: C: 64,68, H: 5,99, N: 10,41%, talált*: C: 64,33, H: 6,07, N: 10,21%.
13. példa
9.9- Bisz-(4-fluor-fenU)-5-hidroxi-8-(l-metUlH-tetrazol-5-il)3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercierbutü-észter
44,0 g nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajjal készült diszperzió, 1,10 mól) 100 ml hexán és 500 ml tetrahidro-f urán keverékével készült elegyéhez nitrogén-atmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten, másfél óra alatt hozzácsepegtetjük 144 g (0,91 mól) acetecetsav-tercier-butü-észter 400 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet további 2,3 órán át keverjük. Ezután 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 360 ml 2,5 mólos, hexános n-butülítium-oldatot (0,91 mól). Az elegyet 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 200 g (0,57 mól), 5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-2,4-pentadienalt. Ennek hatására az elegy hőmérséklete 20 ’C-ra emelkedői. A reakcióelegyet 1 órán át jeges-vizes hűtőfürdőben keverjük, majd 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 1200 ml 10%-os, vizes sósavat. Ezt követően a szer-6HU 203329Β vés részt kétszer 300 ml vízzel, majd 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
14. példa
9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-3-oxo-8-[2(trifluor-metiI)-2H-tetrazol-5-ilj-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter
5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-4-[2-(trifenil-metü)-2 H-tetrazol-5-il]-2,4-pentadienal tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,2 ml 0,5 mólos, acetecetsav-tercier-butüészterből a 11. példában leírt módon előállított dianion-oldatot (0,6 mmól), és a reakcióelegyet 2,5 órán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, az elegyet dietü-éterrel kirázzuk, a dietü-éteres részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. íly módon olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Tömegspektrum: m/e- 738 (M+).
15. példa (E),(E)-9-(4-Fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil
-lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-3-oxo-nona-6,8-diénsav-etil-észter
175 mg nátrium-hidrid (80%-os diszperzió, 5,83 mmól) 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenzióját 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 7235 μΐ (740 mg, 5,69 mmól) acetecetsavetil-észtert, és az elegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 2,3 ml 2,5 mólos butil-lítium-oldatot (5,75 mmól), és a reakcióelegyet negyedórán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 860 mg (2,57 mmól), (E),(E)-5(4-fluor-fenil)-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-5-fenÍ 1-2,4-pentadienal 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az elegyet további negyedórán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót 30 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét használjuk. íly módon sárgaszínű, mézgaszerű anyag formájában 954 mg (hozam: 80%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e- 465 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (br), 1730, 1600,1510 cm1.
‘H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d,J-15,6Hz, lH),5,16(dd, 1H),4,4O (br. IH). 4,00 (q, és br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (XV) általános képletű, aholR és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport,R , R , R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2, tét jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,aholR7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport vagy trifenü-metil-csoport, ésR9 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy (XTV) általános képletű aldehidet — a képletben a helyettesítők jelentése a fenti — egy acetecetsav-észterből in situ előállított dianionnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (XV) általános képletű vegyületek, aholR1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,R , R3, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n jelentése 0,1 vagy 2,R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, ésR9 jelentése 1 -6 szcnatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987. 02.25.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (XVa^általánqs képletű vegyületek előállítására, ahol R* és R1, R7 jelentése a 2. igénypont szerinti, n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (XVa) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1, R , R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metilcsoport, ésR7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(4fluor-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il )-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(4fluor-fen il)-5-hidroxi-8-( 1 -metil- lH-tetrazol-5-il )-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-észter előállításéi a, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(4fluor-3-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tet-7HU 203329Β razol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(2,4dimetil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5 -il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter előállítására. azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(4fluor-2-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetr azol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-és zter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfele14 lően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9,9-bisz-(2fluor-4-metil-fenil)-5-hidroxi-8-(l-metil-lH-tetr5 azol-5-il)-3-oxo-6,8-nonadiénsav-tercier-butil-és zter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 9-(4-fluor10 fenil)-5-hidroxi-8-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-iI)-9-fe nil-3-oxo-6,8-nonadiénsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1987.02.25.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1854287A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
| US07/151,513 US4897490A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900669D0 HU900669D0 (en) | 1990-06-28 |
| HU203329B true HU203329B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=26691223
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88886A HU204038B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing tetrazole derivatives lowering pathologically high cholesterol level of blood |
| HU896737A HU204516B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediates of tetrazol derivatives for diminishing cholesterol content of blood |
| HU90669A HU203329B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediate compounds for tetrazole derivatives for diminishing cholesterol level of the blood |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88886A HU204038B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing tetrazole derivatives lowering pathologically high cholesterol level of blood |
| HU896737A HU204516B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediates of tetrazol derivatives for diminishing cholesterol content of blood |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4897490A (hu) |
| JP (1) | JP2603324B2 (hu) |
| KR (1) | KR960001203B1 (hu) |
| CN (1) | CN1026110C (hu) |
| AT (1) | AT395589B (hu) |
| AU (1) | AU1395088A (hu) |
| BE (1) | BE1002116A3 (hu) |
| CA (1) | CA1328268C (hu) |
| CH (1) | CH676848A5 (hu) |
| CS (1) | CS271481B2 (hu) |
| DE (1) | DE3805801C2 (hu) |
| DK (1) | DK174822B1 (hu) |
| EG (1) | EG18341A (hu) |
| ES (2) | ES2010246A6 (hu) |
| FI (1) | FI96601C (hu) |
| FR (1) | FR2612924B1 (hu) |
| GR (1) | GR1000472B (hu) |
| HU (3) | HU204038B (hu) |
| IE (1) | IE61619B1 (hu) |
| IL (1) | IL85529A (hu) |
| IT (1) | IT1216751B (hu) |
| LU (1) | LU87144A1 (hu) |
| MX (1) | MX9202847A (hu) |
| MY (1) | MY103214A (hu) |
| NL (1) | NL8800465A (hu) |
| NO (1) | NO169438C (hu) |
| NZ (1) | NZ223620A (hu) |
| PT (1) | PT86820B (hu) |
| SE (1) | SE503618C2 (hu) |
| WO (1) | WO1988006584A1 (hu) |
| YU (1) | YU36388A (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| US4824959A (en) * | 1988-02-18 | 1989-04-25 | Bristol-Myers Company | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| GB2244705B (en) * | 1988-02-18 | 1992-07-15 | Bristol Myers Co | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof |
| US5010205A (en) * | 1988-08-23 | 1991-04-23 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates |
| US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
| US4927944A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic nitrile compounds |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5413935A (en) * | 1991-04-24 | 1995-05-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for selecting an enantiomer of a hydroxy lactone using pseudomonas lipase |
| US5134155A (en) * | 1991-08-08 | 1992-07-28 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors |
| US5986095A (en) * | 1992-01-06 | 1999-11-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enantioselective preparation of halophenyl alcohols and acylates |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| US5324662A (en) * | 1992-05-15 | 1994-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
| US5284957A (en) * | 1992-09-03 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| JPH06329679A (ja) * | 1993-01-20 | 1994-11-29 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体 |
| CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| DE19714343A1 (de) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen |
| DK1054860T3 (da) * | 1997-12-19 | 2007-07-02 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Proces for syntesen af 1,3-dioler |
| DE10216967A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde |
| JP2010533188A (ja) * | 2007-07-12 | 2010-10-21 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロバスタチン中間体及びその製法 |
| KR101681041B1 (ko) | 2015-07-15 | 2016-12-22 | 경북대학교병원 | ＥＲＲγ 비활성화 리간드로서의 신규한 방향족 고리 화합물 유도체 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
| JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
| US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
| WO1983002131A1 (en) * | 1981-12-10 | 1983-06-23 | Willy Bayer | Internal combustion engine |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0117228B1 (en) * | 1983-01-24 | 1986-11-05 | Sandoz Ag | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
| WO1986000307A2 (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-16 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
| US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,513 patent/US4897490A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 GR GR880100101A patent/GR1000472B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IL IL85529A patent/IL85529A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 EG EG107/88A patent/EG18341A/xx active
- 1988-02-24 KR KR1019880002010A patent/KR960001203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IE IE50188A patent/IE61619B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88886A patent/HU204038B/hu unknown
- 1988-02-24 HU HU896737A patent/HU204516B/hu unknown
- 1988-02-24 ES ES8800532A patent/ES2010246A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 JP JP63502491A patent/JP2603324B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 PT PT86820A patent/PT86820B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 MY MYPI88000178A patent/MY103214A/en unknown
- 1988-02-24 HU HU90669A patent/HU203329B/hu unknown
- 1988-02-24 NO NO880809A patent/NO169438C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AT AT0046188A patent/AT395589B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CS CS881180A patent/CS271481B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NZ NZ223620A patent/NZ223620A/en unknown
- 1988-02-24 DK DK198800972A patent/DK174822B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CH CH692/88A patent/CH676848A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 FI FI880869A patent/FI96601C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-24 WO PCT/US1988/000462 patent/WO1988006584A1/en unknown
- 1988-02-24 SE SE8800638A patent/SE503618C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CA CA000559667A patent/CA1328268C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 IT IT8819525A patent/IT1216751B/it active
- 1988-02-24 FR FR888802211A patent/FR2612924B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AU AU13950/88A patent/AU1395088A/en not_active Abandoned
- 1988-02-24 NL NL8800465A patent/NL8800465A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 DE DE3805801A patent/DE3805801C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 CN CN88100911A patent/CN1026110C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 LU LU87144A patent/LU87144A1/fr unknown
- 1988-02-25 YU YU00363/88A patent/YU36388A/xx unknown
- 1988-02-25 BE BE8800220A patent/BE1002116A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-23 ES ES8902217A patent/ES2026746A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-12 MX MX9202847A patent/MX9202847A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203329B (en) | Process for producing intermediate compounds for tetrazole derivatives for diminishing cholesterol level of the blood | |
| EP0554455B1 (en) | Optically active intermediate and production thereof | |
| HU198465B (en) | Process for producing 3-/benzyloxymethyl/-aryl-tetralone derivatives | |
| HU199495B (en) | Process for producing inosite derivatives | |
| CA1340430C (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof | |
| JPH09328498A (ja) | ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体 | |
| EP0271275B1 (en) | Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof | |
| Zimmer et al. | Syntheses with. alpha.-heterosubstituted phosphonate carbanions. 10. Autoxidation of the anion | |
| Lewis et al. | Nonconvergent cycloaddition pathways for thermal vs. photochemical reaction of N-isobutenylpyrrolidine with dimethyl fumarate | |
| JP2896946B2 (ja) | ネオカルジリン類の製造法 | |
| CN110627686A (zh) | 一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法 | |
| JPS6140230B2 (hu) | ||
| JPH09143154A (ja) | ビタミンｄ３ 誘導体の製造方法 | |
| HU201533B (en) | Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood | |
| Gil et al. | A Flexible Stereocontrolled Synthesis of β-Hydroxy-α-methyl Esters: Application to the Synthesis of Stegobiol and Serricorole | |
| Sakhautdinov et al. | Synthesis of a bromomethylketone based on N-maleopimarimide and its unusual transformation during preparation of sulfonium and phosphonium salts | |
| Ley et al. | Highly diastereoselective boron and titanium mediated aldol reactions of a mannitol derived 2, 3-butanediacetal ethyl ketone | |
| Loļa et al. | Synthesis of alkylidene cyclopentenones. Enolization of 4-substituted cyclopent-4-ene-1, 3-diones | |
| US4352757A (en) | Process for the preparation of esters of leukotriene A | |
| Chasar et al. | 2, 6-Di-tert-butyl-4, 4-bis (3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-2, 5-cyclohexadienone. A new reaction product of a hindered phenol | |
| RU2603135C1 (ru) | Бискраунсодержащие дистирилбензолы в качестве флуоресцентных молекулярных сенсоров для определения катионов щелочных, щелочноземельных металлов, аммония и способ их получения | |
| HU188913B (en) | Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters | |
| US4440939A (en) | Process for the preparation of esters of leukotriene A | |
| JPS63130578A (ja) | 有機セレン化合物 | |
| US4387239A (en) | Process for the preparation of esters of leukotriene A |