FI96601B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 96601

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien tetratso-5 lijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat tehokkaita 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli koentsyymi A (HMG-CoA) -reduktaasientsyymin inhibiittoreita ja sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä veren liikako-lesterolipitoisuutta, veren runsasta lipoproteiinipitoi-10 suutta ja valtimon haurauskovetustautia.

Luonnolliset käymistuotteet kompaktiini (R=H), esitetty julkaisussa A. Endo et ai., Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) ja mevinoliini (R=CH3), esitetty julkaisussa A.W. Alberts et ai., J. Proc. Natl.

15 Acad. Sei. USA., 77, 3957 (1980), ovat hyvin aktiivisia veren kolesterolipitoisuutta alentavia aineita, jotka rajoittavat kolesterolin biosynteesiä ehkäisemällä HMG-CoA -reduktaasientsyymiä, määrää rajoittavaa entsyymiä ja kolesterolin synteesin säätelyn luonnollista kohtaa ni-20 säkkäissä ihminen mukaan lukien. Kompaktiinilla (R=H) ja mevinoliinilla (R=CH3; tunnettu myös nimellä lovastatii-ni) on alla esitetyt rakenteet: K°Y~Y0 25 0 o* / uJLch3

30 R

kompaktiini, R“H mevinoliini, R*CH^

Lukuisia rakenteellisesti läheisiä synteettisiä 35 yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia veren liikakoles- 2 96601 terolipitoisuutta hoidettaessa, on esitetty myös patenteissa ja muissa julkaisuissa. Läheisintä näihin syntee-seihin liittyvää tekniikan tasoa on esitetty seuraavassa. US-patentissa 4 198 435, julkaistu huhtikuun 15.

5 päivänä 1980, S. Mistui et ai., selostetaan uusia mevalo-nolaktonijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia liiallisen veren runsasrasvaisuuden hoitamiseksi ja joiden yleiskaava on

*3yT

Br jossa A merkitsee suoraa sidosta, metyleeni-, etyleeni-, 3 4 5 tnmetyleeni- tai vinyleeniryhmaä ]a R , R 3a R merkit-20 sevät erilaisia substituentteja.

EP-patenttihakemuksessa EP-24 348, julkaistu maaliskuun 4. päivänä 1981, esitetään uusia veren kolestero-liniukkuuteen ja veren rasvaniukkuuteen vaikuttavia yhdisteitä, joiden rakenne on 25

A

E

30 E

II

11 ^ 3 96601 jossa A on H tai metyyli; E on suora sidos, -CH2~, -(CH2)2-, -(CH2)3- tai -CH=CH-; R1, R2 ja R3 merkitsevät kukin erilaisia substituentteja ja vastaavia dihydroksi-happoja, jotka muodostuvat laktonirenkaan avautuessa hyd-5 rolyyttisesti.

US-patentissa 4 375 475, julkaistu maaliskuun 1. päivänä 1983, A.K. Willard et ai., kuvataan oleellisesti samoja rakenteita ja se on yhdenmukainen edellä mainitun EP-24 348-patenttihakemuksen kanssa.

10 EP-patenttihakemuksessa EP-68 038, julkaistu tam mikuun 5. päivänä 1983, esitetään ja sen vaatimusten kohteena on eristetty trans-enantiomeeri, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen farmaseuttinen koostumus, jonka enan-tiomeerin rakenne on

15 H

, .."V

20 f 25 3 sekä vastaava dihydroksihappo, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

Kansainvälisessä patenttihakemuksessa W0 84/02131, julkaistu kesäkuun 7. päivänä 1984, kuvataan mevalonolak- 30 tönin analogeja, joiden rakenne on

Z

i K— 35 \ / 4 90601 jossa toinen R:sta ja R°:sta on 5 * ja toinen on primäärinen tai sekundäärinen C1_6-alkyyli, C3_6~sykloalkyyli tai fenyyli-(CH2)n; X on "(CH2)n- tai -CH=CH-; n on 0, l, 2 tai 3; 10 R6 Z on -CH-CH.-C-CH -COOH ja I 4 I 2

OH OH

4 5 5a . 6 . ...

R , R , R ja R merkitsevät erilaisia substituentteja.

Kansainvälisessä patenttihakemuksessa W0 84/02903, 15 julkaistu elokuun 2. päivänä 1984, kuvataan mevalonilak- tonianalogeja, joiden rakenteet ovat p3 X-Z *5a x‘2 ” αξφ*·

IA IB

25 H\ ^(CH2>q- joissa X on -(CH2)n-' ^C=C*^ -(CH2>r^ n = 0, 1, 2 tai 3 ja kumpikin q on 0 tai toinen on 0 ja 30 toinen on 1 ja R6 Z = -CH-CH--C-CH -COOH ja I 2 | 4

OH OH

II: 96601 5 EP-patenttihakemuksessa EP-142 146, julkaistu toukokuun 22. päivänä 1985, kuvataan mevinoliinin kaltaisten veren liikakolesterolipitoisuuden vastaisten aineiden okso-analogeja, joiden rakenne on 5 HO n

E

10 i jossa E on -CH2“CH2-, -CH=CC- tai -(CH2)3~; ja Z on 0

15 I

AAfra3 rB *12 20 ®

Λ H

CXT

25 (R15)e joissa pisteviivat merkitsevät mahdollisia kaksoissidok-sia, jolloin kaksoissidoksia on 0, 1 tai 2.

Julkaisussa J. Med. Chem., 28 347-358 (1985), G.E.

30 Stokker et ai., tiedoittavat 5-substituoidut-3,5-di-hyd-roksipentaanihappojen sarjan ja niiden johdannaisten valmistuksesta ja koestuksesta.

Julkaisussa J. Med. Chem. 29, 159-169 (1986) , W.F. Hoffman et ai. selostavat 7-(substituoitu aryyli)-3,5-di-35 hydroksi-6-hepteeni(heptaani)happojen sarjan ja niiden 6 96601 laktoni-johdannaisten valmistusta ja koestusta. Esitetyn sarjan erään edullisen yhdisteen rakenne on Ύ '-O-

Cl

Julkaisussa J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986), 15 G.E. Stokker et ai. tiedoittavat 7-[3,5-disubstituoitu- (1,1'-bifenyl)-2-yyli]7-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappojen sarjan ja niiden laktonien syntesoinnista. Kahden tässä artikkelissa esitetyn edullisen yhdisteen rakenteet ovat ry xi 25 XXL·* XXX. ^ ]a ra3 llj

Cl ra3 30 US-patentissa nro 4 613 610, julkaistu syyskuun päivänä 1986, J.R. Wareina, selostetaan mevalonolaktonin ja sen johdannaisten pyratsoli-analogeja, jotka ovat käyttökelpoisia liiallisen veren lipoproteiinipitoisuuden ja valtimon haurauskovetustaudin hoitamiseksi ja joiden 35 yleiskaava on II: 96601 7 r6 r5~^^—h ! R2 R1 jossa X on -(CH0) -, -CH=CH-, -CH=CH-CH0- tai 2 n . i 2 2 3 4 5 10 -CH_-CH=CH-; n on 0, 1, 2 tai 3, ja R , R , R , R , R , R6,V.

Missän mainituista patenteista ja artikkeleista ei esitetä eikä ehdoteta mahdollisuutta valmistaa tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä. Ainutlaatui-15 nen rakenteellinen erikoispiirre, jonka mukaan tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on tetratso-liosa, eroaa oleellisesti edellä mainituista julkaisuista tunnetusta tekniikasta ja se aikaansaa tehokkaan HMG-CoA -aktiivisuuden.

20 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia yh disteitä, joiden kaava on R5 R4—{^j}— r6 tet pl

30 K

. 1 2 3 4 5.6 jossa R , R , R , R , R ja R , tet, n ja A ovat jäljempänä määritellyt, jotka ovat tehokkaita 3-hydroksi-3-me-tyyliglutaryyli-koentsyymi A (HMG-CoA)-reduktaasin inhi-biittoreita ja käyttökelpoisia hoidettaessa veren liika-35 kolesterolipitoisuutta, liikalipoproteiinipitoisututa ja valtimon haurauskovetustautia.

96601 8

Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä, joilla on kaava (I) 5 R6 jL / \ λ i r2 tet 10 R1 1.4..

R ]a R toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyä, halogeenia, C1_4~alkyyliä, C1_4~alkoksia tai tri-fluorimetyyliä; 15 R2, R3, R5 ja Rg toisistaan riippumatta tarkoitta vat vetyä, halogeenia, C1_4~alkyyliä tai C^_4-alkoksia; tet on tf<i^SN-R7 tai W W. 7 ' 2 0 n on 0, 1 tai 2,

, »o JL

„ ‘-ΛΛΛ.. Xolo 7 R on vety, C1_4-alkyyli, C1_4~alkoksi(alempi)al-kyyli tai (2-metoksietoksi)metyyli; X on -OH tai =0; ja g 30 R on vety, C1_6~alkyyli tai farmaseuttisesti hy väksyttävä metallikationi.

Termit "C^^-alkyyli", "C^g-alkyyli" ja ,'c1_4~ alkoksi" tässä ja patenttivaatimuksissa käytettyinä (ellei toisin ole mainittu) merkitsevät sivuketjuttomia tai 35 sivuketjuisia alkyyli- tai alkoksiryhmiä kuten metyyliä, tl 96601 9 etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, amyyliä, heksyyliä, jne. Edullisesti näissä ryhmissä on 1-4 hiiliatomia ja edullisimmin, niissä on 1 tai 2 hiiliatomia. Termi "(alempi)alkyyli" substituentis-5 sa "C1_4-alkoksi(alempi)alkyyli" merkitsee tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä sivuketjuttomia tai sivu-ketjuisia alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, ja edullisesti 2 hiiliatomia. Ellei toisin ole tietyssä tapauksessa erityisesti mainittu, termi "halogeeni" tässä 10 ja patenttivaatimuksissa käytettynä on tarkoitettu sisällyttämään piiriinsä kloorin, fluorin, bromin ja jodin, kun taas termin "halogenidi" piiriin tässä ja patenttivaatimuksissa käytettyinä on tarkoitus sisällyttää kloridi-, bromidija jodidianioni. Termin "farmaseuttisesti 15 hyväksyttävä kationi" piiriin tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä on tarkoitus sisällyttää kationit, jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja; näitä suoloja ovat toksittomat alkalimetallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, ammoniumsuo-20 la ja suolat toksittomien amiinien kuten trialkyyliamii-nien, dibentsyyliamiinien, pyridiinin, N-metyyliforfolii-nin, N-metyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty karboksyylihappojen suolojen muodostamiseen. Ellei toisin ole erityisesti mainittu, termin 25 "hydrolysoituva esteriryhmä" piiriin on tarkoitus sisällyttää esteriryhmä, joka on fysiologisesti hyväksyttävä ja hydrolysoituva fysiologisissa olosuhteissa, kuten C1__g-alkyyli, fenyylimetyyli ja pivaloyylioksimetyyli.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kaikkien kak-30 soissidosten tarkoitettu olevan trans-konfiguraatiossa, so, (E), kuten on osoitettu tässä ja patenttivaatimuksissa käytetyissä rakennekaavoissa.

Koska tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä voi olla yksi tai kaksi asymmetristä hiili-35 atomia, näihin yhdisteisiin sisältyvät kaikki mahdolliset 10 96601 tässä ja patenttivaatimuksissa selostetut kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeeriset ja diastereomeeriset muodot. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on kaksi asymmetriakeskusta, voivat muodostaa neljä mahdollista 5 stereoisomeeria, joista on käytetty nimityksiä RR-, RS-, SR- ja SS-enantiomeerit; kaikkien neljän stereoisomeerin katsotaan kuuluvan tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden piiriin. Erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on kaksi asymmetristä hiiliatomia, 10 joissa on hydroksiryhmät 3- ja 5-asemassa, voivat muodostaa neljä mahdollista stereoisomeeria, joista käytetään nimityksiä (3R,5S)-, (3S,5R)-, (3R,5R)- ja (3S,5S)-ste- reoisomeerit. Tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä termin M(±)-erytro" katsotaan sisältävän piiriinsä 15 (3R,5S)- ja (3S,5R)-enantiomeerien seoksen, ja termin "(±)-treo katsotaan sisältävän piiriinsä (3R,5R)- ja (3S,5S)-enantiomeerien seoksen. Yhden merkinnän käytön kuten merkinnän (3R,5S) katsotaan sisältävän enimmäkseen yhtä stereoisomeeria. Myöskin kaavan I mukaisten yhdis-20 teiden laktonimuodoissa on kaksi asymmetristä hiiliatomia asemissa 4 ja 6, ja muodostuneita neljää stereoisomeeriä voidaan nimittää (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- ja (4S,6S)-stereoisomeereiksi. Tässä ja patenttivaatimuksissa käytettynä termin ,,trans”-laktoni katsotaan sisältävän pii-25 riinsä (4R,6S)- ja (4S,6R)-enentiomeerien seoksen kun taas termin ,,cis,,-laktoni katsotaan sisältävän piiriinsä (4R,6R)ja (4S,6S)-enantiomeerien seoksen. Isomeerien seokset voidaan erottaa yksityisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. jakokiteyttämällä, adsorptio-30 kromatografiällä tai muilla sopivilla erotusmenetelmillä.

Muodostuneet rasemaatit voidaan erottaa antipodeiksi tavalliseen tapaan sopivien suolan muodostavien ryhmien liittämisen jälkeen, esim. muodostamalla diastereoisomee-risten suolojen seos optisesti aktiivisten suolan muodos-35 tavien aineidenkanssa, erottamalla seos diastereomeeri-

II

96601 11 suoloiksi ja muuttamalla erotetut suolat vapaiksi yhdisteiksi. Mahdolliset enantiomeerimuodot voidaan myöskin erottaa fraktioimalla kierto-suurpainenestekromatografia-kolonnien läpi.

5 Jos halutaan valmistaa kaavan I mukaisten yhdis teiden (+)-isomeeriä, niin keksinnön mukaisesti valmistettu synteettinen (±)-isomeeri voidaan erottaa isomee-reikseen alan asiantuntijain hyvin tuntemin erotusmenetelmin. Tämän yleisen yhdisteluokan isomeerien erotusme-10 netelmistä esimerkkinä US-patentissa 4 373 475, julkaistu maaliskuun 1. päivänä 1983, selostetaan raseemisen (±)-trans-laktonin erottamista isomeereiksi ylimäärin käytettävän d-(+)-α-metyylibentsyyliamiinin (tai vastaavan 1-(-)a-metyylibentsyyliamiinin) kanssa, erottamalla muodos-15 tuneet kaksi diastereoisomeerista amiinia ja hydrolysoimalla, esimerkiksi vastaavaksi natriumsuolaksi. Muodostunut suola voidaan sitten muuttaa tavallisin tavoin vastaavaksi hapoksi, esteriksi ja laktoniksi. Edullisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia enan-20 tiomeerejä voidaan valmistaa stereoselektiivisin synteettisin menetelmin, joista eräitä on selostettu tässä.

Käyttämällä optisesti aktiivisia reagensseja yhdistelmänä sopivan tässä selostetun välituoteyhdisteen kanssa voitaisiin valmistaa haluttua kaavan I mukaisen yhdisteen 25 enantiomeeriä.

Koska kaavan I mukaiset yhdisteet näyttävät sisältävän vaihtelevin määrin liuotinta, kuten on todettu yleensä alkuaineanalyysin avulla, tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin on tarkoitus sisällyt-30 tää kaavan I mukaisten yhdisteiden solvaatit. Eräissä tapauksissa näyttää siltä, että tuotteet voivat olla todellisia solvaatteja, kun taas toisissa tapauksissa tuotteet voivat yksinkertaisesti sisältää tilapäistä liuotinta tai olla solvaatin ja jonkin tilapäisen liuottimen 35 seosta. Edullisesti solvaatti on vesisolvaatti ja edulli- 12 96601 simmin se sisältää 1-3 moolia vettä. Alla olevissa esimerkeissä ilmoitetaan liuottimen määrä tarkoituksenmukaisesti analyysin yhteydessä ja sulamispisteet ovat solva-toidun tuotteen sulamispisteitä ellei toisin ole mainit-5 tu.

. . . 1 2 3 4 5

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R , R , R , R , R

ja R® ovat toisistaan riippumatta edullisesti vety, halogeeni, C- ,-alkyyli tai C, .-alkoksi. Edullisemmin R1 ja R* ovat vety ja R , R , R ja R ovat toisistaan riippu-10 matta vety, fluori, kloori, metyyli tai metoksi, ja edullisimmin R1 ja R4 ovat vety ja R2, R3, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, metyyli tai metoksi. n on edullisesti 1. tet on edullisesti lH-tetratsol-5-yyli tai l-substituoitu-lH-tetratsol-5-yyli. Edullisemmin tet 15 on l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli, 1-etyyli-lH-tetratsol- 5-yyli, l-metyylietyyli-lH-tetratsol-5-yyli tai l-(2-me-toksietoksi)metyyli-lH-tetratsol-5-yyli ja edullisimmin tet on l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli. X on edullisesti

Q

-OH. R on edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä ka-20 tioni, erityisesti natrium tai kalium.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa A:ssa on kaksi asymmetristä hiiliatomia, joihin on liittynyt hyd-roksiryhmä, erytro-isomeeri on edullinen ja (3R,5S)-isomeerin on edullisin. Kaavan I mukaisista yhdisteistä, 25 joissa A:ssa on kaksi asymmetristä hiiliatomia laktoni- muodossa, trans-isomeeri on edullinen ja (4R,6S)-isomeeri on edullisin.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että

II

96601 13 (a) yhdiste, jonka kaava on X5 5 *6 tai r4_0~ r< 10 ii f f"1 r1 ? Ί II* W IIb »*w . . 1 2 3 4 5 6 7 joissa R , R , R , R , R , R 3a R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhden tai kahden ekvi-15 Valentin kanssa trifenyylifosforanylideeni-asetaldehydiä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on *5 20 *4-0-R6 tai »‘-ζ)-»6 R\^/T^V CH° . . 1 2 3 4 5 6.7 joissa R,R,R,R,R,R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja n on l tai 2; 30 (b) vaiheen (a) lähtöaine tai lopputuote saatetaan reagoimaan asetoasetaattiesterin dianionin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on x> 14 96601 R4~ö"Ri 5 rsY'^^

(V

10 ^ tai R5 15 R3 V OH p o ΐ\ 2o >i n-ι? 17 . 9 joissa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on C^g- alkyyliryhmä ja n on 0, l tai 2; (c) vaiheessa (b) saatu ketoniesteri pelkistetään 25 saattamalla se reagoimaan trisubstituoidun alkyyliboraa- nin kanssa, sen jälkeen natriumboorihydridin kanssa ja sen jälkeen metanolin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen

Q

saamiseksi, jossa R on C1_6~alkyyli; ja sen jälkeen haluttaessa

O

30 (i) lohkaistaan R -esteriryhmä hydrolysoimalla emäksellä orgaanisessa liuottimessa kaavan I mukaisen g yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on farmaseuttisesti hyväksyttävä metallikationi, ja mahdollisesti korvataan menetelmässä saatu kationi toisella farmaseuttisesti hy-35 väksyttävällä metallikationilla;

II

is 96501 (ii) vaiheessa (i) saatu tuote tehdään happameksi

Q

kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety ja (iii) vaiheessa (ii) saatu yhdiste syklisoidaan 5 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on laktoni, aktivoimalla karboksyyliradikaali karbodi-imi-dillä inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Kaavojen Ha ja Hb mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa mahdollisesti substituoiduista bentsofenoneista 10 III aldoli-kondensaation avulla tetra-substituoiduksi olefiiniksi IV ja muuttamalla tetratsoliesteriksi V, al-kyloimalla sen jälkeen tetratsoli-osa ja pelkistämällä esteriryhmä yhdisteissä VI ja VII ja hapettamalla sen jälkeen muodostuneet alkoholit VII ja IX, kuten on esi-15 tetty reaktiokaaviossa 1.

16 96601

Reaktiokaavio 1 R5 5 R3 R4 R4_^Ti_R6 —> £Z c°2C2H5

R.1· 0 R6 R_t 1 I

CN

10 111 R1 1V

R5 15 K^R6 -* R wX ^.co.c.h- v

2 r^V^r 225 R1 N—N

20 R5 \f R-* 25 R3. Y co2c2h5 i ,r4-C3“r6 R2_vCC_ 7 iVyy^2’'5

R1 N=N

30 VI R1 N-Kx 7

K

VII I

1 I

II

17 96601

Reaktiokaavio 1 (jatkoa) R5 R5 R4-C^_r6 R4—f'jJ-R6

R3 V_ JL CH-OH r3 JL /CH20H

1° r2_PCC 7 *2-Ρνζ R1 \=$ R1 N-t;

V

VIII IX

15

V

20 R6_ r5 r4-C3“r6 R4-^_r6

r3\ Jl 0,0 r3. T

RHprY 7 „2-0ν° R1 R1 Ws ,

R

IIa lib 18 96601

Reaktiokaaviossa 1 R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat aikaisemmin määriteltyjä. Mahdollisesti substituoi-tuja kaavan III mukaisia bentsofenoneja voidaan valmistaa yleisen ja hyvin tunnetun Friedel-Crafts -reaktion avulla 5 substituoidusta fenyylistä käyttämällä katalyytteinä

Lewis-happoja, esim. aluminiumkloridia hiilitetraklori-dissa noin 0°C:ssa. Substituoituja bentsofenoja tunnetaan suuri määrä ja niiden valmistusta onselostettu alalla, monien muiden ollessa saatavissa kaupallisesti. Esimer-10 kiksi monia kaavan III mukaisia lähtöaineita on selostanut G. Olah julkaisussa Friedel-Crafts and Related Reactions, Voi. 3, Part 1 and 2, Interscience Publishers, New York, 1964 ja siinä olevissa viitteissä. Friedel Cradts-reaktiossa voi muodostua bentsofenonien seosta ja, siten 15 valmistettaessa, seos voidaan erottaa tavanomaisin alalla tunnetuin menetelmin.

Sopivaa kaavan III mukaista bentsofenonia voidaan käsitellä etyylisyaaniasetaatin kanssa liuotinseoksessa, joka sisältää jääetikkahappoa ja orgaanista liuotinta 20 kuten bentseeniä tai tolueenia katalyytin, edullisesti β-alaniinin läsnäollessa. Reaktion annetaan jatkua liuottimen kiehumislämpötilassa ja muodostunut vesi poistetaan aseotrooppisesti Dean-Stark -loukkua tai samanlaista laitetta käyttäen kunnes tetrasubstituoidun olefiinin IV 25 muodostuminen on pääasillisesti tapahtunut täydellsiesti. Yhdisteessä IV oleva nitriiliryhmä muutetaan sitten kaavan V mukaiseksi heterosykliseksi tetratsoli-ryhmäksi suorittamalla reaktio atsidotributyylistannaatin kanssa sellaisenaan tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, ku-30 ten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä liuottimen kiehumislämpötilassa.

Kaavan V mukainen lH-tetratsoliyhdiste voidaan sitten alkyloida erilaisin alkylointiainein alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin. Täten kaavan V mu-35 kaista lH-tetratsolia voidaan käsitellä vahvan emäksen II· 96601 19 kuten natriumhydridin kanssa reagoimattomassa liuottimes-sa, esim. ventseenissä, tolueenissa, dietyylieetterissä ja Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa lämpötilan ollessa välillä -30°C - noin 50°C, ja sitten alky-5 lointiaineen, esim. metyylijodidin, etyylijodidin, bromi-trifenyylimetaanin ja näiden kaltaisen aineen kanssa tai isobutyleenin kanssa vahvan hapon, kuten rikkihapon läsnäollessa. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä ja riippuu tavallisesti käytettävästä alkylointiaineesta.

10 Tässä epäspesifisessä alkyloinnissa muodostuu alkyloitu-jen tuotteiden isomeeristä seosta, joka voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin, kuten kiteyttämällä tai kromato-grafioimalla, jolloin saadaan haluttujen l-substituoituja tetratsoli-yhdisteitä VI ja 2-substituoituja tetratsoli-15 yhdisteitä VII.

Alan asiantuntijat voivat päätellä, että reaktio-olosuhteiden yhdistelmä käytettävän spesifisen alkyloin-tiaineen kanssa voi tuottaa pääasiallisesti yhtä isomeeriä. Esimerkiksi kun kyseessä on kaavan V mukainen yhdis-20 te, jossa R1 ja R4 ovat para-fluori ja R2, R3, R5 ja R6 ovat vety, yhdisteen V alkylointi isobutyleenillä tuottaa pääasiallisesti 2-isomeeri-tetratsolia, kuten on osoitettu esimerkissä 32.

Vaihtoehtoisesti alkylointireaktion olosuhteita 25 voidaan muuttaa tuottamaan haluttuja tetratsoleja VI ja VII suhteissa, jotka vaihtelevat välillä noin 1:1 - noin 5:1. Haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, . . 7 . .

joissa R on vety, edullinen tapa on alkyloida yhdiste V

suojaryhmällä, kuten trifenyylimetyylillä. Tässä tapauk- 30 sessa yhdisteen VII 2-isomeeria muodostuu pääasiallisesti esimerkissä 106 esitetyllä tavalla. Sen jälkeen tapahtuva suojaryhmän poistaminen tuottaa sitten kaavan I mukaista , 7 yhdistettä, jossa R on vety. Täten alan asiantuntijalle on ilmeistä, että alkyloitujen tuotteiden VI ja VII suh-35 teellisiin määriin voidaan vaikuttaa käytettävin reaktio-olosuhtein ja reagenssein.

20 96601

Kaavojen VI ja VII mukaiset tetratsoliesterit voidaan sitten muuttaa yhdessä seoksena tai edullisesti erillisinä tavanomaisin menetelmin suoritetun erottamisen jälkeen alkoholeiksi VIII ja vastaavasti IX tunnettujen 5 reaktiosarjojen avulla. Erään reaktiotien mukaisesti kaa van VI mukainen yhdiste hydrolysoidaan ensin tavanomaisin menetelmin, kuten hydrolysoimalla emäksellä, se on, li-tiumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla ja natriumhydrok-sidilla. Muodostunut happo (so. esimerkki 5) muutetaan 10 sitten asyylikloridiksi (esimerkki 6A) antamalla sen reagoida sellaisen reagenssin kuten oksalyylikloridin kanssa metyleenikloridissa kiehumislämpötilassa ja muodostunut asyylikloridi pelkistetään pelkistysaineella, edullisesti litiumaluminiumhydridillä, tetrahydrofuraanissa -78°C:ssa 15 kaavan VIII mukaisten alkoholien valmistamiseksi. Kaavan IX mukaisia alkoholeja voidaan valmistaa kaavan VII mukaisesta esteristä samanlaisin reaktiosarjoin, joita on käytetty esterien VI muuttamiseksi alkoholeiksi VIII. Vaihtoehtoisesti, ja edullisemmin, alkoholeja VIII ja IX 20 voidaan valmistaa yhdessä vaiheessa vastaavista estereistä VI ja VII pelkistämällä pelkistysaineilla, kuten di-isobutyylialuminiumhydridillä pelkistymättömässä inertis-sä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, alhaisissa lämpötiloissa, edullisesti noin -78°C:ssa.

25 Kaavojen VIII ja IX mukaisten allyylialkoholien seos voidaan hapettaa helposti tavanomaisilla hapetusai-neilla kutenpyridiinikloorikromaatilla reagoimattomassa liuottimessa, edullisesti metyleenikloridissa, ympäristön lämpötilassa. Edullisemmin erotetut kaavojen VIII ja IX 30 mukaiset allyylialkoholit voidaan hapettaa erikseen samalla tavalla, jolloin muodostuu vastaavia kaavan Ha ja Hb mukaisia allyylialdehydejä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan Ha tai Hb mukaisesta yhdisteestä erilaisin vaih-35 toehtoisin reaktiokaavioin useiden uusien väliyhdiste-

II

96601 21 luokkien kautta. Alan asiantuntijat ymmärtänevät, että kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on 0, l tai 2, valmistukseen sisältyy välttämättä kolmen uuden aldehydi-välituotteen käyttö. Täten haluttaessa valmistaa kaavan I 5 mukaisia yhdisteitä, joissa n = o, kaavan Ha tai Hb mukaiselle yhdisteelle suoritetaan sopiva anionialkyloin-ti kuten tässä on selostettu. Kuitenkin haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n = l tai 2, sopivat Wittig-reaktiot suoritetaan niin, että saadaan 10 tarvittavat uudet homologiset aldehydit X ja XI 1-isomee-rien saamiseksi ja aldehydit XII ja XIII 2-isomeerin saamiseksi, kuten on esitetty reaktiokaavioissa 2 ja vastaavasti 3.

22 96601

Reaktiokaavio 2 5 R4—j^jj-R6 10 2 Ε|^ν^Τ^°ί° 118 1TN-R7 R \ /

N—N

15 20 / R5 r5 »A-L^iLt?6 RA—C-4U r6 jf CHO 4” -----7 30 * Cr7 r1 w r

x XI

96601

Reaktiokaavio 3 5 R5 R —J^^J-r6

R? I CHO

2 IIb 10 R "T IJ j r1 \ / N-v 15 20 ^ R5 ψ R5 25 R4—R6 ”f” ^4-R6

30 R1 \\ J R1 5 VN

N-v XII «·

XIII

r 24 96601

Reaktiokaavioissa 2 ja 3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 7 7 7a R ovat aikaisemmin määriteltyjä ja R voi olla myös R , jossa R on trifenyylimetyyli. Esimerkiksi reaktiokaavios-sa 2 kaavan Ha mukaista allyyli-aldehydiä voidaan käsi-5 teliä trifenyylifosforanylideeni-asetaldehydin kanssa reagoimattomassa liuottimessa kuten bentseenissä, to-lueenissa, tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. ReaktiolämpÖtilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä ja reaktio voidaan suoritit) taa ympäristön lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpöti- lan välillä olevassa lämpötilassa. Mukavuussyistä pidämme edullisena reaktion suorittamista kiehumislämpötilassa. Pitäisi olla selvää ja alan asiantuntijain pääteltävissä, että ratkaiseva merkitys on reaktio-olosuhteilla ja tri-15 fenyylifosforanylideeni-asetaldehydiekvivalenttien luku määrällä, jota käytetään ekvivalenttia kohden kaavan Ha mukaista yhdistettä. Jos Wittig-reagenssia käytetään ainoastaan yksi ekvivakentti tai hiukan enemmän, mutta reaktio-olosuhteita ei kontrolloida huolellisesti esim.

20 ajan, lämpötilan, lisäystavan, jne. osalta, silloin voi muodostua dieenialdehydin X ja trieenialdehydin XI seosta. Aldehydien X ja XI suhde riippuu luonnollisesti käytettävistä reaktioolosuhteista. Tämän selityksen tietyssä esimerkissä, esimerkissä 8, yleiskaavojen X ja XI mukai-25 siä aldehydejä muodostuu noin suhteessa 9:1 vastaavasta yleiskaavan Ha mukaisesta aldehydistä. Wittig-reaktiota voidaan myös käyttää apuna yhdisteiden selektiivisessä reaktiossa ja erottamisessa käyttämällä vähemmän kuin yksi ekvivalentti Wittig-reagenssia tuottamaan enimmäk-30 seen dieenialdehydiä X. Esimerkiksi käyttämällä puoli ekvivalenttia Wittig-reagenssia esimerkissä 69 selostetulla tavalla, saatiin haluttua dieenialdehydiä X ja reagoimatonta aldehydiä Ha, joka oli nyt helpommin erotettavissa. Edullisesti reaktio suoritetaan käyttämällä noin 35 yksi ekvivalentti Wittig-reagenssia kontrolloiduissa re-

II

96601 25 aktiolosuhteissa, esimerkiksi esimerkissä 77 selostetulla tavalla, halutun dieenialdehydin X muodostamiseksi siten, että läsnä ei ole havaittavaa määrää (NMR:n perusteella) omologista trieenialdehydiä. Kuitenkin haluttaessa val-5 mistaa kaavan XI mukaisia trieenialdehydejä kaavan Ila mukaisen aldehydin reaktio suoritetaan ainakin kahden ekvivalentin kanssa Wittig-reagenssia, tai vaihtohtoises-ti dieenialdehydin X annetaan reagoida lisäekvivalentin kanssa Wittig-reagenssia kaavan XI mukaisen trieenialde-10 hydin muodostamiseksi. Täten alan asiantuntijain on helppo päätellä, että haluttujen homologisten aldehydien X ja XI valmistusta, joissa n on 1 tai vastaavasti 2, voidaan kontrolloida halutulla tavalla käyttämällä sopiva määrä Wittig-reagenssia ja sopivia reaktioolosuhteita.

15 Kaavan Hb mukaisen aldehydin konversio vastaavak si homologiseksi kaavan XII mukaiseksi dieenialdehydiksi ja kaavan XIII mukaiseksi trieenialdehydiksi, kuten reak-tiokaaviossa 3 on esitetty, voidaan suorittaa amanlaisin menetelmin, joita on selostettu edellä kaaojen X ja XI 20 mukaisten aldehydien valmistamiseksi. Voidaan päätellä, että eräät reaktiokaavioiden 2 ja 3 vinyyliryhmän sisältävistä aldehydeistä ovat helposti ja mukavasti eristettävissä toisten ollessa vaikeammin eristettävissä. Erikoistapauksissa, jolloin aldehydit olivat vaikeasti eris-25 tettävissä tässä käytetyin kromatografisin systeemein, aldehydien, esimerkiksi aldehydien X ja XI, seosta käytetään seuraavassa vaiheessa, jolloin dieeni ja trieeniyh-disteiden erottaminen ja eristäminen voi olla helpommin suoritettavissa kromatografisin tai muin tavanomaisin 30 menetelmin.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on -OH, voidaan valmistaa kaavan Ila, Hb, X, XI, XII tai XIII mukaisesta yhdisteestä yleistä reaktiotietä, joka on esitetty reaktiokaaviossa 4. Selvityksen yksinkertaistamista 35 varten kaikki reaktiokaavioiden 2 ja 3 aldehydit on yh- 26 96601 distetty yhdeksi kaavaksi ja nimitetty kaavan XIV mukai- siksi yhdisteiksi, joissa n on 0, 1 tai 2 ja R , R , R , 4 5 6 ...

R , R ]a R ovat aikaisemmin määriteltyjä.

I! 96601 27

Reaktiokaavio 4 R5 R^ r4-0-r6 R3 J, , rHn R3 j / Nf 8 fi 10 /^VCH0 9

2 t»2_T T ΊΛ Λι OR

R 4- I j\ 'n _ * "l· J I

tet tet R1 R1

XIV XV

15 R3 20 r3 OH OH 0 —► or9 Ia tet R1 25

. J

Rd R^—C'jj— r6 30 [7 J) Λ r2^| jA Λ tet 35 1 R1 28 96601

Reaktiokaaviossa 4, viimeistä edellistä kaavan XV

9 mukaista väliyhdistettä, jossa R on hydrolysoituva este-riryhmä kuten metyyli-, etyyli- ja t-butyyliesteri, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan XIV mukaisesta aldehy-5 distä antamalla reaktion tapahtua in situ muodostetun asetoasetaattiesterin dianionin kanssa, esimerkiksi kuten on selostettu esimerkeissä 10 ja 90. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetra-hydrofuraanissa alhaisissa lämpötiloissa välillä -78°C -10 noin 0°C ja edullisesti välillä noin -78°C - -40°C kunnes reaktio on ääasiallisesti tapahtunut täydellisesti. Jos kaavan XV mukaista yhdistettä valmistettiin kaavan XIV mukaisten aldehydien seoksesta, niin kaavan XV mukaisten yhdisteiden, erityisesti sellaisten, joissa n on 1 ja 2, 15 erottaminen ja eristäminen voidaan suorittaa edullisesti tässä vaiheessa tavanomaisin menetelmin.

Kaavan XV mukainen ketoniesteri voidaan pelkistää kaavan Ia mukaiseksi dihydroksiesteriksi pelkistämällä ketoniradikaali alalla hyvin tunnetuin pelkistysainein, 20 esim. natriumboorihydridillä, natriumsyaaniboorihydridil- lä, sinkkiboorihydridillä, disiamyyliboraanilla, diboraa-nilla, ammoniumboraanilla, t-butyyliamiiniboraanilla, pyridiiniboraanilla, litium-tri-s-butyyliboorihydridillä tai muilla samanlaisilla pelkistysaineilla, jotka eivät 25 pelkistä eivätkä hydrolysoi karboksyyliesteriradikaalia.

Edullisesti pelkistys suoritetaan stereospesifisesti käyttämällä kaksivaiheista stereospesifistä pelkistystä kaavan I mukaisen yhdisteen edullisen erytro-isomeerin muodostumisen saamiseksi mahdollisimman suureksi. Kaavan 30 XV mukaisen yhdisteen stereospesifinen pelkistys suoritetaan trisubstituoiduilla alkyyliboraaneilla, edullisesti metoksidietyyliboraanilla tai etoksidietyyliboraanilla [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] lämpötilan ollessa välillä noin -70°C - noin ympäristön lämpötila. Muodostu-35 nut kompleksi pelkistetään sitten natriumboorihydridillä

II

96601 29 välillä noin -50°C - noin -78°C olevassa lämpötilassa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofu-raanissa, dietyylieetterissä ja 1,2-dimetoksietaanissa, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Pelkistyminen täydel-5 listetään sitten lisäämällä metanolia. Stereospesifisessä pelkistyksessä muodostuneessa saadussa kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä on kaksi asymmetristä hiiliatomia hyd-roksiryhmän ollessa erytro-konfiguraation mukainen. Täten pelkistettäessä ketoniradikaali tässä käytetyissä olosuh-10 teissä muodostuu enimmäkseen kaavan Ia mukaisten yhdisteiden erytro-isomeereja ja vain pieni määrä vähemmän edullisia treo-isomeereja. Muodostuneiden erytrotreo-iso-meerien suhde vaihtelee käytetystä spesifisestä yhdisteestä ja käytetyistä reaktio-olosuhteista riippuen. Nor-15 maalisti tämä suhde on suunnilleen välillä 9:1 - 9,8:0,2. Kuitenkin epäspesifistä pelkistystä käytettäessä muodostuu tavallisesti isomeerien seosta suhteessa 1:1. Siitä huolimatta isomeerien seos voidaan erottaa ja puhdistaa tavallisin menetelmin ja muuttaa sitten yleiskaavan I 20 mukaisiksi yhdisteiksi alan asiantuntijain hyvin tuntemalla tavallisella tavalla.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A on X:n mää-rittelemä -OH ja R on vety (Ie), hydrolysoituva esteri-ryhmä (Ia) tai kationi toksittoman farmaseuttisesti hy-25 väksyttävän suolan (Ib) muodostamiseksi, ja joissa A on laktonin (Id) muodossa, voidaan valmistaa ja haluttaessa toisiinnuttaa reaktiokaaviossa 5 esitetyllä tavalla.

30

Pc:'Oi

Reaktiokaavio 5 Kaavan I mukaiset yhdisteet 5

R5 I

Ia

Rl t6t 15

, I

r4_|^)_r6 20 r3 y oh OH g R2 —^ 0® # Ib tet n

Rl ' , / \ R' R5

30 R u-±^r*e r44^h}-R6 T

r3 X/ r3 y jry oh r2 {' tet 't' tet R1 R1 35 Ie y Id il 96601 31

Reaktiokaaviossa 5 R1, R2, R3, R4, R5, R**, tet ja q n ovat aikaisemmin määriteltyjä, R on hydrolysoituva esteriryhmä ja 0 on kationi. Kaavan Ib mukaisen yhdisteen valmistus kaavan Ia mukaisesta yhdisteestä suori-5 etaan edullisesti emäs-hydrolysoinnin avulla käyttänällä sellaisia emäksiä kuten natriumhydroksidia, kaliumhydrok-sidia ja litiumhydroksidia orgaanisessa liuottinessa kuten tetrahydrofuraanissa, etanolissa ja metanoLissa välillä 0°C - noin 50°C olevassa lämpötilassa. Kationin 10 muodon määrää normaalisti vastaava käytettävän hydroksidin kationi. Haluttaessa kuitenkin kationi voidaan vaihtaa toiseksi kationiksi käsittelemällä ioninvaihtaja-hartseilla.

Kaavan Ie mukainen yhdiste voidaan syklisoida vas-15 taavaksi kaavan Id mukaiseksi laktoniksi tavanomaisiin laktonointimenetelmin, esimerkiksi lämmittämällä nappoa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa ja ksyleenissä, ja poistamalla muodostunut vesi aseotrooppisesti tai käsittelemällä kaavan Ie mu-20 kaista yhdistettä inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, bentseenissä, dietyylieetterissä tai metyleenikloridissä, hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon kanssa kuivausaiheen, esim. Na2S04:n MgS04:n tai molekyy-liseulojen läsnä ollessa. Edullisesti laktonointi suori-25 tetaan aktivoimalla karboksyyliradikaali karbodi-imidil- lä, kuten on selostettu esimerkeissä inertissä oraaani-sessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, edullisesti metyleenikloridissa tai etyyliasetaatissa, suunnilleen ympäristön lämpötilassa, jolloin muodostuu kaavan Id mu-30 kaista laktonia. Jos kahden hiiliatomin, joissa on hyd- roksiryhmät, suhteellinen stereokemiallinen konfiguraatio on todettu kaavassa Ie erytro-muotoa vastaavaksi, silloin laktonoinnissa muodostuu edullistakaavan Id mukaista trans-laktonia, muussa tapauksessa laktonoinnissa muodos-35 tuu trans- ja cis-laktonien seosta.

32 96601

Muodostunut kaavan Id mukainen laktoni voidaan haluttaessa hydrolysoida emäksellä tai hapolla kaavan Ib tai vastaavasti kaavan Ie mukaisten yhdisteiden nuodos-tamiseksi, tai laktoni voidaan hydrolysoida alkoholin 5 läsnä ollessa kaavan Ia mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi .

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on =0 sub-stituentin A määritelmässä, voidaan valmistaa antamalla sopivan kaavan XIV mukaisen aldehydin reagoida kaavan XVI 10 mukaisen fosfonaatti-yhdisteen kanssa kuten reaktiokaa-viossa 6 on esitetty.

Il 33 96601

Reaktiokaavio 6 5 9 o OH 0 r4-P |-r6 9

-J. CH3O | 0RV

1° Rf^ T / \ CHO 0CH3

R “B J r n XVI

tet R1

XIV

15

V

20 c R\ R4 J- R6 r3 0 OH 0 25 2 9 r-R J [V Λι+1 OR9 tet R1 le 34 O f r, f: Λ s l. 0 i

Reaktiokaaviossa 6 r\ R^, R^f R^, R^, R®, g tet ja n ovat aikaisenunin määriteltyjä, ja R on hydrolysoituva esteriryhmä. Kaavan Ie mukaisen yhdisteen valmistus voidaan suorittaa reaktiokaaviossa 6 kuvatulla 5 tavalla inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten aseto-nitriilissä, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetra-hydrofuraanissa ja näiden kaltaisissa liuottimissa lämpötilan ollessa 0°C:n ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä ja ensisijaisesti ympäristön lämpötilassa sopiko v^n orgaanisen emäksen läsnä ollessa. Sopivia orgaanisia emäksiä ovat tertiääriset amiinit kuten trietyyliamiini, N-metyylimorfoliini, N-metyylipiperidiini, 1,4-diat-sabisyklo/2,2,27oktaani ("DABCO"), 1,8-diatsabisyklo-/5,4,07undek-7-eeni("DBU”),1,5-diatsabisyklo/4,3,o7~ 15 non-5-eeni("DBN") ja näiden kaltaiset amiinit. Muodos- g tunut kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa R on hydrolysoituva esteriryhmä, voidaan, haluttaessa, hydrolysoida tavanomaisin menetelmin kaavan I mukaisten yhdisteiden 9 8 muodostamiseksi, joissa R muutetaan R -substituentiksi 20 kuten tässä on selostettu ja kuvattu reaktiokaaviossa 5.

Vaihtoehtoisessa reaktiotiessä kaavan I mukaisten yhdisteiden ensisijaista kohdetta, jossa n on 1, X on -OH ja tet on 1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli, voidaan valmistaa reaktiokaaviossa 7 selostetulla menetel-25 mällä.

Il 35 96601

Reaktiokaavio 7 5 r«_^_r6 R Z XVII tai XVII a io trN-CHo R \ / 3

N=-N

OR10 OR10 0 15 I °

r5 XVIII

3 OR10 OR10 q 20 r j I i ϋ 2(^Υγ^λν/^νΛ^ OR9 R ζ> ΰ i xix bI^ IT N-CH- R \ / 3

N=N

25 R3 * 30 3 0H 0H 0 p2 OR9 If p]/^ N^N-CH,

« W

» ·. V- I

36 1 2 3 4 5 . 6

Reaktiokaaviossa 7 R , R , R , R , R ja R ovat 9 aikaisemmin määriteltyjä, R on hydrolysoituva esteriryh-mä, R10 on t-butyylidifenyylisilyyli ja Z on 5 0 © R13 11 12 . / 1 13 fZ) , , 12 -P-(OR tai -P-R X^ , joissa R on C. - 2 s113 1-4 R1·* 13 ♦ alkyyli, R on fenyyli, joka on suhstituentiton tai jossa on substituentteina vksi tai kaksi C1_4~alkyyli tai 10 kloori-substituenttia ja X on bromi, kloori tai jodi.

Kaavan XVII mukaisen fosfoniumsuolan tai kaavan XVIIa mukaisen fosfonaatin, jota on selostettu tässä sekä FI-patenttihakemuksesta 880868 jakamalla erotetussa hakemuksessa 931580, voidaan antaa reagoida kaavan XVIII mukai-15 sen silyylisuojatun aldehvdin kanssa, jota puolestaan on valmistettu menetelmin, joita on selostettu julkaisussa Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) ja mvös US-patentis-sa 4 571 428, kaavan XIX mukaisen silyyli-suojatun yhdisteen muodostamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa inertissä 20 orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, vahvan emäksen, esimerkiksi litiumduisopropyyliamidin, n-butyylilitiumin tai kalium-t-butoksidin läsnä ollessa, lämpötilan ollessa välillä noin -78°C - noin 0°C. Silyyli voidaan sitten poistaa 25 helposti kaavan XIX mukaisesta yhdisteestä hyvin tunnetuin menetelmin kuten 48-%:isella fluorivetyhaoolla ja edullisesti tetrabutyyliammoniumfluoridilla inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa ja asetonitriilissä, jolloin saadaan kaavan If mukaisia 30 erytro-yhdisteitä, kaavan Ia mukaisten yhdisteiden edul-lisempaa kohdetta. R -substituentti voidaan sitten muut-

O

taa R -subtituentiksi tässä selostetulla ja reaktiokaaviossa 5 kuvatulla tavalla.

Haluttaessa valmistaa suurimmaksi osaksi yhtä kaa-35 van I mukaisen yhdisteen stereoisomeeriä on edullisesti

II

96601 37 käytettävä optisesti puhtaita lähtöaineita. Erilaisia menetelmiä, joita voidaan käyttää yhden kaavan I mukaisen yhdisteen isomeerin valmistamiseksi, jossa X on -OH, on kuvattu reaktiokaavioissa 8, 9 ja 10. Edullisin kaavan I 5 mukaisen yhdisteen isomeeri, jossa A on ryhmä OH OH 0 on (3R, 5S)-isomeeri, ja edullisin kaavan I mukaisen yh-10 disteen isomeeri, jossa A on ryhmä Ä 15 on (4R,65)-isomeeri. On pääteltävissä, että kaavan I yhdisteiden osalta vain yksi edellä olevista A:n määritelmistä olisi tarpeen, koska ne ovat toisiinnutettavissa 20 kuten reaktiokaaviossa 5 on esitetty. Optisesti puhtaiden lähhtöainaiden käytön valaisemiseksi reaktiokaavioissa 8, 9 ja 10 on esitetty kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen kohteen, kuten kaavan If mukaisten yhdisteiden (3R,5S)-isomeerin valmistus kolmea synteettistä tietä.

38 96601

Reaktiokaavio 8 R5 5 OR10 R4.jj^}J-R6 2Rl°

Kaavan XVII _v

mSai^en Hwf I JL ^ Jl JL

yhdlSte + /VilCH, ? L v Xs-

10 XX R W

XXI

. i R5 15 JRl° R4P^-R‘ SR‘°

Kaavan XVII ^JL

mukainen χ ] -^ «3 T Γ |

-!fjrVrA

20 XXXI R \i~if

XXIII

25 R5 v/

Kaavan If mukainen (3R,5S)~ R4.L- 4] R° f

yhdiste JL

30 RS V

Rl w

Kaavan ig mukainen (4R,6S)-yhdiste

II

96601 39

Reaktiokaaviossa 8 R^, R^, R^, R^, ovat aikaisemmin määriteltyjä ja R^ on t-butyylidifenyylisi-lyyli. Lähtöaineet XX ja XXII ovat tunnettuja ja niiden valmistusta on selostettu julkaisuissa Tetrahedron 5 Letters, 23, 4305 (1982) ja vastaavasti US-patentissa 4 613 610. Kaavan XVII tai kaavan XVIIa mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan XXI mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, jotka voi-10 daan sitten hydrolysoida hapolla liuotinseoksessa, jossa on etikkahappoa, tetrahydrofuraania ja vettä, minkä jälkeen seuraa lievä hapettaminen pyridiinikloorikro-maatilla metyleenikloridissa halutun kaavan XXIII mukaisen trans-laktonin muodostamiseksi.. Vaihtoehtoisesti 15 kaavan XXIII mukaista trans-laktonia voidaan valmistaa suoraan kondensoimalla kaavan XVII mukaista yhdistettä ja kaavan XXII mukaista yhdistettä. Lohkaisemalla si-lyyli 48 %:sella fluorivetyhapolla asetonitriilissä ja ensisijaisesti tetrabutyyliammoniumfluoridilla saadaan 20 valmistetuksi kaavan Ig mukaisen yhdisteen (4R,6S)-enan-tiomeeria, joka voidaan sitten, haluttaessa, muuttaa kaavan If mukaisen yhdisteen (3R,5S)-enantiomeeriksi.

40 96601

Reaktiokaavio 9 5 R5 R5 R4“^"R6 r6 λτητ, r3 -> R3 V £

λ ____ CHO V. 1 ^ CH

X2-nry^ *2ΐηΟ^\» ^ ir”3 Ri m-ch3 N-N k n^n

Xa XXIV

15 OR10 R5 I^^C°2E R6 OIHP10 XXV NC^ £ 20 * R2^ OR9

R1 f i*CH3 R N=N XXVI

25 >f

KL

r4_^|_ r6 _ R4_£^)_r6 R3 Y OH OH 0 r3 0 OH 0 30 R2—^ 0r9 R2—OR9

R ^ R1 N-N

Kaavan If mukainen

(3R,5S)-vhdiste XXVII

35 ii 41 ?€<fÖ1

Toinen stereospesifinen tie on esitetty reaktio- . . 1 2 3 4 5.6 .

kaaviossa 9, jossa R , R , R , R , R ]a R ovat aikai- . 9 . . .

semmin määriteltyjä, R on hydrolysoituva estenryhmä ja R^° on t-butyylidimetyylisilyyli. Kaavan Xa mukaista di-5 eeni-aldehydiä voidaan käsitellä natriumsyanidin kanssa ja tällöin muodostunut syaanihydriini muutetaan kaavan XXIV mukaiseksi tetrahydropyranyyli (THP)-johdannaiseksi. Kaavan XXVI mukaista ydistettä voidaan valmistaa antamalla kaavan XXIV mukaisen yhdisteen, jota on ensin käsitel-10 ty vahvan emäksen kuten n-butyylilitiumin kanssa, reagoida kaavan XXV mukaisen jodiesterin kanssa. Optisesti puhtaan suojatun jodihydriinin XXV, jossa R1 on t-butyyli-dimetyylisilyyli ja R on metyyli, valmistusta on selostettu julkaisussa Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985).

15 Suojaryhmien poisto voidaan suorittaa hapolla hydrolysoimalla, jolloin muodostuu kaavan XXVII mukaista keto-alkoholia. Kaavan XXVII mukaisen yhdisteen stereospesifistä pelkistystä, käyttämällä natriumboorihydridi-trietyylibo-raania tai natriumboorihydridi-alkoksidialkyyliboraania 20 tässä selostetulla tavalla, voidaan käyttää 5-ketoryhmän pelkistämiseksi stereokemiallisesti halutuksi (5S)-ryhmäksi, jolloin muodostuu kaavan If mukaisen yhdisteen (3R,5S)-enantiomeeria. Täten reaktiokaaivo 9 tarjoaa menetelmän kaavan I mukaisen yhdisteen (3R,5S)-isomeerin 25 valmistamiseksi käyttämällä optisesti puhdasta lähtöainetta XXV, joka tuottaa sopivasti substituoidun hiiliatomin 3-asemaan johtaen 5-keto-funktion stereospesifiseen pelkistymiseen.

96601

Reaktiokaavio 10 *5 RA—J—^ R6 0 ph - r3 γ +

Rv^ I CHO H3C ^ ps.Ph

10 R2"^>XyC^^ °H

R1 /” CH3 XXVIII

N=-N

Xa ψ 15 *l r4_C^~ r6 «3 OH 0 Ph

Rw J ^ Ϊ J[ f Ph 20 R l~, U 1 I Ph

I^N-CH. 0H

R w

XXIX I

25 i R5 R4_j^f^J_R6 30 r3 OH 0 r2X“ j] 0CH3 N^N-CH, * w .

35 I

XXX ▼

II

43 j

Reaktiokaavio 10 (jatkoa) 5 R5 R3 V OH o 0 R2 or9 r1 x T™3

N=-N

15 XXXI

5 V

20 IT

R3 0H SH ® 25 r2 or9

Rl \

N-=N

Kaavan If mukainen (3R,5S)-yhdiste 44 96601

Kolmas stereospesifinen tie on esitetty reaktio-kaaviossa 10, jossa , R1, R^, r1, R^, R® ja R^ ovat aikaisemmin määriteltyjä. Kaavan XXVIII mukainen lähtöaine on tunnettu ja sen valmistusta on selostettu jul-5 kaisussa Tetrahedron Letters, 25, 5031 (1984). Kaavan XXVIII mukaista yhdistettä käsitellään ensin nukleofii-littömällä emäksellä, ensisijaisesti litiumdi-isopropyy-liamidilla inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraa-nissa ja muodostuneen enolaatin annetaan sitten reagoida 10 kaavan Xa mukaisen allyyli-aldehydin kanssa kaavan XXIX mukaisen trifenyyliesterin muodostamiseksi. Käsiteltäessä kaavan XXIX mukaista yhdistettä natriummetylaatin kanssa metanolissa, voidaan eristää kaavan XXX mukainen metyyliesteri. Annettaessa kaavan XXX mukaisen metyylies-15 terin reagoida tert-butyyliasetaatin anionin kanssa, jota muodostuu in situ nukleofiilittömär. emäksen kuten litiumdi-isopropyyliamidin kanssa, tällöin muodostuu kaavan XXXI mukaista ketoesteriä. Vaihtoehtoisesti kaavan XXXI mukaisen yhdisteen valmistus voidaan suorit-20 taa suoraan käsittelemällä kaavan XXIX mukaista trifenyy- liesteriä t-butyyliesterin anionin kanssa. Muodostuneen kaavan XXXI mukaisen yhdisteen keto-funktion selektiivistä stereospesifistä pelkistystä netriumboorihydridi-trietyyliboraanilla tai natriumboorihydridi-alkoksidi-25 alkyyliboraanilla, tässä selostetulla tavalla, voidaan käyttää kaavan If mukaisen yhdisteen (3R,5S)-enantio-meerin valmistamiseen. Tämän mukaisesti reaktiokaavio 10 tarjoaa menetelmän kaavan I mukaisen yhdisteen (3R,5S)-isomeerien valmistamiseen käyttämällä optisesti 3° puhdasta lähtöainetta XXVIII, joka tuottaa sopivasti substituoidun hiiliatomin 5-asemaan johtaen 3-keto- funktion stereospesifiseen pelkistymiseen. Tässä selos- 1 4 tetussa spesifisessä esimerkissä, jossa R ja R ovat

Il 3 5 fluori ja R , R , R ja R° ovat vety, tarjotaan menetel-35 mä kaavan If mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on suurimmaksi osaksi (3R,5S)-enantiomeeriä.

96601 45

Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat: a) etyyli- (±) -erytro-9,9-b.is (4-f luorifenyyli) -3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadie- 5 noaatti, b) natrium-(±)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)- 3.5- dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-no-nadienoaatti, c) trans-6-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli- 10 lH-tetratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli]tetrahydro-4-hyd- roksi-2H-pyran-2-oni, d) etyyli-(±)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadie-noaatti, 15 e) etyyli-(±)-erytro-11,11-bis(4-fluorifenyyli)- 3.5- dihydroksi-10-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8,10-undekatrienoaatin ja natrium-(±)-erytro-ll/ll-bis(4-fluo-rifenyyli)-3, 5-dihydroksi-10-(l-metyyli-lH-tetratsol-S-yyli) -6,8, 10-undekatrienoaatti ja niiden natriumsuolat, 20 f) natrium-(±)-erytro-9,9-bis(4-fluori-3-metyyli- fenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yy-li)-6,8-nonadienoaatti, g) natrium-(±)-erytro-9,9-bis(2,4-dimetyylifenyy-li)-3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8- 25 nonadienoaatti, h) natrium-(±)-erytro-9,9-bis(4-fluori-2-metyyli-fenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yy-1i)-6,8-nonadienoaatti, i) natrium-(±)-erytro-9,9-bis(2-fluori-4-metyyli- 30 fenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-S-yy- li) -6, 8-nonadienoaatti, j) natrium-(E),(E)-erytro-9-(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-9-fenyylino-na-6,8-dienoaattihydraatti, 96601 46 k) natrium-(±)(E)-erytro-9,9-difenyyli-3,5-dihyd-roksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)nona-6,8-dienoaat-tihydraatti, l) natrium-(±)-(E)-erytro-9,9-bis(4-metoksifenyy-5 li)-3,5-dihydroksi-8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)nona- 6,8-dienoaattidihydraatti ja m) trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(l-metyyli-lH-tetrats°l-5-yyli)-1,3-butadienyyli]tetrahydro- 4-hydroksi-2H-pyran-2-oni.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kilpailukykyisiä entsyymin 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A (HMG-CoA)-reduktaasin, kolesterolin biosynteesin määrää rajoittavan entsyymin inhibiittoreita, ja sen vuoksi ne ovat selektiivisiä kolesterolin biosynteesin tukahdutta-15 jia eläimissä, ihminen mukaan lukien. Niin muodoin ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa veren liikakolesteroli-pitoisuutta, liikalipoproteiinipitoisuutta ja valtimon haurauskovetustautia. Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus voidaan osoittaa seuraavien kolmen 20 erilaisen biologisen kokeen yhteydessä.

Koe A: Mikrosomaalisen HMG-CoA-reduktaasin ehkäisy in vitro

Vahingoittumatonta, täysin aktivoitua rotan maksan HMG-CoA-reduktaasin mikrosomaalista muotoa (alayksikkö 25 molekyylipaino noin 100 000 daltonia) valmistettiin, kuten ovat esittäneet Parker et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun., 125, 629-635 (1984), ja käytettiin kokeissa entsyymi-lähteenä. HMG-CoA-reduktaasi-aktiivisuus määritettiin pääasiallisesti Shapiro et ai'in menetelmällä. Bio-30 chem. Biophys. Acta, 370, 369-377 (1974), modifioinnein, joita ovat selostaneet Ingebritsen ja Gibron, Meth.

Enzymol. 71, 486-497 (1981), sillä poikkeuksella, että . . . . 3 kokeen päätyttyä lisätään sisäistä standardia H-mevalo- nolaktonia. Tässä menetelmässä entsyymipitoisuus analy-. .... 14 35 soitiin arvioimalla tuotteen, C-mevalonaatin, muodosti 96601 47 tuminen substraatista, [3-14C]-HMG-CoA, NaDPH:n läsnäollessa. 14C-mevalonaatti muutetaan laktonikseen ja eristetään ohutkerroskromatografiällä piidioksidilla (Whatman . 3 LK5D, kehitetty bentseeni-asetoni-seoksella 50:50) H-me-5 valonolaktonin ollessa läsnä sisäisenä standardina. Analyysit suoritettiin olosuhteissa, joissa tuotteen muodostuminen oli lineaarinen ajan ja entsyymikonsentraation suhteen.

Reduktaasin estymisen määrittämiseksi koeyhdistei-10 tä, jotka oli liuotettu veteen tai dimetyylisulfoksidiin ja laimennettu puskurilla A (50 mmoolia imidatsolHClrää, 250 mmoolia NaCl:a, 1 mmooli EDTA:ta, 1 mmooli EGTA:ta, 5 mmoolia DTT:tä, 20 Mmoolia leupeptiiniä, pH = 7,2) inku-boitiin tasaosien kanssa mikrosomeja (80-160 μg proteii-15 ma puskurissa A), minkä jälkeen lisättiin d,l-[3- C]- HMG-CoA:ta (0,33 mmoolia, 2,0 dpm/pikomoolia) ja NADPHita (3,0 mmoolia). 50-prosenttinen inhiboiva konsentraatio (IC50) kunkin taulukon 1 yhdisteen osalta laskettiin entsyymi-aktiivisuuden prosentuaalisen alentumisen (kontrol-20 lista) lineaarisesta regressioviivasta inhibiittorin kon-sentraation logaritmin funktiona, joka määritettiin käyttäen vähintään neljää konsentraatiota jokaisesta koeyh-disteestä, jotka tutkittiin rinnaikkaiskokein.

48 96601

Taulukko 1

Mikrosomaalisen HMG-CoA-reduktaasin inhiboituminen

Yhdiste *^"50 esimerkistä nro ,umolaarinen 5 ' 11 >330 12 0,037±0,01 13 1,09±0,29 15 5,7 10 44 0,16 65 1,6 92 0,029 99 0,58 120 0,044 15 126 0,19 132 1,4

Koe B: Eristetyn hepatosyytti-kolesterolin biosynteesi Analyysi: 2o Vahingoittumattomia peruskudos-hepatosyyttejä eristettiin Wistar-rottauroksista (180-280 g), joille oli syötetty kolestyramiini-pitoista tai normaalia ruokavaliota, käyttämällä kollagenaasi-perfuusiomenetelmää pääasiallisesti Seglen'in julkaisussa Methods in Cell 25 Biology (D. Prescott., ed.) Voi. 13, siv. 29-83, Academic Press, New York (1976) selostamalla tavalla. Solu-preparaatteja käytettiin vain elinkelpoisuuden (trypan-sinisen erist.) ylittäessä 90 %. Kolesterolibiosyntee- 3 si määritettiin H-hepatosyyttien assimiloitumisena -3 - 30 / H/-vedestä kokonaismäärään (soluosat ynnä väliaine) 38-hydroksi-steroleja Ingebritsen'in ym:n mukaisesti, J. Biol. Chem., 254, 9986-9989 (1979). Hepatosyytti-sterolit ja lipidit eristettiin menetelmien muunnelmin, joita on selostanut Kates julkaisussa Techniques in 35 Lipidology, (M. Kates, ed.), s. 349, 360-363, North

II

96601 49

Holland Pubi. Co., Amsterdam/ 1972, Sterolien eristämiseksi soluja uutetaan seoksen metanoli:kloroformi: vesi kanssa (2:1:0,8), kloroformi-faasi erotetaan ja uutetaan bentseenillä vesitähteiden poistamiseksi, sit-5 ten kuivataan typen suojaamana. Jäännös saippuoidaan 75°C:ssa 0,30 norm. NaOHrlla metanoli-vesi-seoksessa (9:1). Alkalinen seos uutetaan sitten kolme kertaa pet-rolieetterillä, jolloin saadaan saippuoitumattomia lipidejä, jotka sisältävät vapaata samoin kuin alkujaan 10 esteröityä kolesterolia. Uute kuivataan typen suojaa mana, jolloin läsnä on kantaja-kolesterolia (0,1 mg) ja 10 % bentseeniä, ja jäännös liuotetaan asetoni-eta-noli-seokseen (1:1). Lopuksi 38-hydroksisterolit saos-tetaan digitoniini-ylimäärällä, sakka pestään asetonil-15 la, kuivataan typen suojaamana, ja liuotetaan tolueeni- *5 metanoli-seokseen (1:1). H-merkityt sterolit määritetään kvantitatiivisesti neste-tuikelaskimella ja korjataan tehokkuuden laskemista varten. Eräissä kokeissa alku-uutteisiin lisättiin 1^C-kolesteroli saantona, 20 joka oli keskimäärin 80 + 3 %.

Kolesteroli-synteesin estymisen arvioimiseksi kaksikertaiset tai kolminkertaiset tasaerät juuri eristettyjä soluja suspendoitiin (solukon paino 100 mg 2,0 ml:ssa) Eagle's Minimal Essential Medium'iin, jossa 25 oli vetykarbonaattia ja HEPES-puskuria, pH 7,35, sekä 2 % härän seerumialbumiinia atsmosfäärin 95 % O2 + 5 % CO2 alaisena. Soluja esi-inkuboitiin 10 minuuttia tasaerien kanssa koeyhdisteitä, tai ilman niitä, jotka lisättiin natriumsuolojen vesiliuoksina tai laktonien 30 dimetyylisulfoksidi-liuoksina. Kontrolleihin pantiin ai noastaan väliainetta. Kuhunkin lisättiin sitten / 3H_7- vettä (1,0 mCi inkubaatiotilavuuden ml:aa kohden) tai 1 4 2- C-asetaattia (0,5yUCi inkubaatiotilavuuden ml:aa kohden) ja soluja inkuboitiin jatkuvasti ravistellen 35 60 minuuttia 37°C:ssa. Näissä olosuhteissa tritiumia 96601 50 1 4 tai C:tä liittyi steroleihin ajan suhteen lineaarisesti. Koeyhdisteiden IC,-q sterolisynteesin ehkäisyar-vot, jotka on esitetty taulukossa 2, laskettiin ehkäi-sy-%:n lineaarisesta regressiokäyrästä ^kontrolleihin 5 verrattuna) konsentraation log:n suhteen käyttämällä ainakin neljää inhibiittori-konsentraatiota. Koe B määrittää sen vuoksi koeaineiden kyvyn ehkäistä kolesterolin solunsisäistä synteesiä.

10 Taulukko 2

Eristetyn hepatosyytti-kolesteroli-biosynteesin ehkäistyminen_

Yhdiste esi- IC50 merkistä nro .

15 _ nmolaannen 12 23,0+11 13 24,0 138 7,4

Mevinoliini (lovastatiini) 46,0+26 20

Koe C: Akuuttisen kolesteroli-biosynteesin ehkäisy rotissa in vivo____

Wistar-urosrottia (160-200 g, pidetty 2 kussakin häkissä) pidettiin normaalilla ruokavaliolla (Purina 25 Rat Chow, vettä vapaasti) ainakin 7 päivän ajan kääntei sessä valaistuksessa (7:stä aamulla 5:een iltapäivällä pimeässä). Ruoka poistettiin 15 tuntia ennen annostuksen antamista. Yhdisteitä annettiin aamulla kello 8,00 vatsansisäisesti intuboimalla käyttämällä 0,5-1,0 ml 30 natriumsuoloja vesi- tai propyleeniglykoliliuoksia, lak-toneja, tai koeyhdisteiden estereitä. Kontollit saivat vastaavin tilavuuksin väliainetta.

Kolmekymmentä minuuttia koeaineiden saamisen jälkeen rottiin injektoitiin vatsaontelon sisäisesti 35 0,9 ml 0-9 %:sta NaCl:a, joka sisälsi noin 120^uCi kehon

II

96601 51 _·)4- painon kiloa kohden natrium /1- C/asetaattia (1-3 mCi/ mmooli). 60 minuutin yhdistämisajän jälkeen rotat tapettiin ja saatiin maksa- ja verinäytteet. Säteillyt-tämällä merkittyjen 38-hydroksisterolien määrittämisek-5 si otettiin tasaeriä plasmaa (1,0 ml), jota oli saatu sentrifugoimalla hepariinia + EDTA-käsiteltyä verta, ja tasaeriä maksa-homogenaatteja (vastaten 0,50 g maksan märkäpainoa). Sterolin eristämiseksi maksanäytteistä noudatettiin Kates'in menetelmää, jota on selostettu 10 edellä hepatosytti-menetelmän osalta (koe B), kun taas plasmanäytteet saippuoitiin suoraan, minkä jälkeen seurasi digitoniinilla saostuvien sterolien eristä-1 4 minen. C-merkitvt sterolit määritettiin kvantitatiivi- 1 4 sesti nestetuikelaskurilla (tehokkuus korjattu). C:n 15 yhtymisen prosentuaalinen keskimääräinen estyminen mak san ja plasman kolesteroliin laskettiin käsiteltyjen eläinryhmien osalta ja verrattiin samanaikaisesti suoritettujen kontrollikokeiden keskiarvoihin.

Sen vuoksi koe C antaa tietoa koeaineiden kyvys-20 tukahduttaa kolesterolin de novo-biosynteesiä in vivo rotissa annon tapahtuessa suun kautta.

Esimerkiksi käytettäessä koetta C esimerkin 12 yhdisteelle 50 %:n ehkäisyannokseksi (ED^^) saatiin 0,08 mg/kg sekä plasman että maksan kolesterolin osal-25 ta, ja vertailuaineelle mevinoliini EDj-^-arvoksi saatiin 0,04 mg/kg, joka oli verrattavissa arvoihin, jotka saatiin mevinoliinille samankaltaista menetelmää käyttäen /Alberts, ym., Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 3957-3961 (1980).7- 30 Edellä esitettyjen in vitro- ja in vivo-kokeiden A, B ja C tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät kolesterolin biosynteesiä ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa veren liikakolesterolipitoisuutta.

52 96601

Kaavan I mukaisten yhdisteiden annoa ei riipu ainoastaan sellaisista tekijöistä kuten potilaan painosta ja antotavasta, vaan myös halutusta kolesterolin biosynteesin ehkäisysasteesta ja käytettävän tietyn yhdisteen 5 voimakkuudesta. Käytettävän tietyn annostuksen päättäminen (ja annettavien antokertojen lukumäärä päivää kohden) on lääkärin harkinnan varassa, ja on vaihdeltavissa sovitettavaksi annostus tämän keksinnön erityisten olosuhteiden mukaisesti kolesterolin biosynteesin tyydyttä-10 vää ehkäisyä tai vähentämistä varten, kukin suun kautta annettava annosyksikkö sisältää aktiivista aineosaa määrin noin 0,01 mg/kg noin 19 mg kehon painon kiloa kohden, ja edullisimmin noin 0,05 mg/kg - noin 2 mg kehon painon kiloa kohden. Aktiivista aineosaa annetaan edul-15 lisesti samanlaisin annoksin kerran neljä kertaa päivässä. Tavallisesti kuitenkin annetaan pieni annos, ja annosta lisätään asteettain kunnes optimi annos hoidettavalle potilaalle on saatu määritetyksi.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksin-20 töä lähemmin, kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina. Sulamispisteet määritettiin Thomas-Hoover -kapil-laarisulamispiste-laitteella ja kiehumispisteet mitattiin spesifisissä paineissa (mm Hg) ja molemmat lämpötilat ovat korjaamattomia. Protonin magneettiset resonanssi 25 (½ NMR)-spektrit tallennettiin Bruker AM 300-, Bruker WM

360- tai Värien T-60 CW-spektrometrillä. Kaikki spektrit määritettiin CDCl3:ssa, DMSO-d6:ssa tai Dioissa ellei toisin ole mainittu ja kemialliset siirtymät on ilmoitettu 5-yksikköinä sisäisestä standardista tetrametyylisi-30 läänistä (TMS) alaspäin ja protonin väliset kytkentäva-kiot on ilmoitettu hertseinä (Hz). Pilkkoutumiskuviot on esitetty seuraavasti: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti; br, leveä piikki; ja dd, dubletin dubletti. Hiili-13 - ydinmag- . 13 35 neettiset resonanssi ( C NMR)-spektrit tallennettiin

II

96601 53

Bruker AM 300- tai Bruker WM 360-spektrometrillä ja olivat leveäjuovaisia protoni-dekoplauksia. Kaikki spektrit määritettiin CDCl^issa, DMSO-dg:ssa tai D20:ssa ellei toisin ole mainittu, sisäinen deuterium-lock ja 5 kemialliset siirtymät on ilmoitettu δ-yksikköinä tet- rametyylisilaanista alaspäin. Infrapuna (IR)-spektrit määritettiin Nicolet MX-1 FT-spektrometrillä väliltä 4000 cm 1 - 400 cm"*1, kalibroitu polystyreenikalvon 1601 cm 1 -absorptioksi ja ilmoitettu käänteis-sentti- 10 metreinä (en ). Suhteelliset intensiteetit on esitetty seuraavasti: s (vahva), m (medium) ja w (heikko). Op-- -25 tiset kierros / ot_/D määritettiin Perkin-Elmer 241 -po-larimetrillä CHC^jssa mainituissa konsentraatioissa.

Kaasukromatograafiset massaspektrit (GC-MS) mää-15 ritettiin Finnigan 4500 Gas chromatography - quadruple mass spectrometer-laitteella ionisaatiopotentiaalin ollessa 70 eV. Myöskin massa-spektrit tallennettiin Kra-tos MS-50 -laitteella käyttämällä pika-atomi-pommitus (FAB)-tekniikkaa. Massa-arvot on ilmoitettu muodossa; 20 emoioni (M+) tai protonoitu ioni (M+H)+.

Analyyttiset ohkokromatograafiset (TLC)-analyysit suoritettiin esipäällystetyillä silikageeli-levyil-lä (60F-254) ja visualisoitiin käyttämällä UV-valoa, jodi-höyryjä ja/tai värjäämällä jollakin seuraavista 25 reagensseista: (a) metanolipitoinen fosfomolybdiini- happo (2 %) ja lämmittäen; (b) reagenssi (a), sen jälkeen 2 %:nen kobolttisulfaatti 5-mol. H2SO4:ssä ja lämmittäen. Kromatografiointi kolonnissa, käytetty myös nimitystä flash-kolonnikromatografiointi, suoritettiin 30 lasikolonnissa käyttämällä hienojakoista silikageeliä (32-63 m silikageeli-H:11a) ja jonkin verran ilmakehän ;; painetta korkeampia paineita mainituissa liuottimissa.

Otsonolyysi-reaktiot tehtiin käyttämällä Walsbach ozonator style T-23 -laitetta. Kaikki liuottimien haihdu-35 tukset suoritettiin vakuumissa. Tässä käytettynä, termi 54 96601 heksanit tarkoittaa isomeeristen Cg-hiilivetyjen seosta, American Chemical Society'n spesifioimaa, ja termi "inertti" atmosfääri tarkoittaa argon- tai typpi-atmos-fääriä ellei toisin ole mainittu.

5 Esimerkki 1

Etyyli-2-syaano-3,3-bis(4—fluorifenyyli)-2-propenoaatti

Seosta, jossa oli 20,0 g (92 mmoolia) 4,4'-difluo-ribentsofenonia, 11,0 g (97 mmoolia) etyylisyaaniasetaat-tia seos-liuottimessa, jossa oli 100 ml kuivaa bentsee-10 niä ja 20 ml jääetikkahappoa sisältäen katalyyttisen määrän 6-alaniinia (0,9 g), kiehutettiin erottamalla vesi Dean-Stark-vesiloukkua käyttäen. Veden erottuminen oli nopeata kahden ensimmäisen tunnin aikana (kerättiin 0,4 ml:n vesikerros), mutta hitaampaa senjälkeen.

15 Aseotrooppista tislausta jatketitin 14 päivän ajan.

TLC-analyysissä eluoitaessa seoksella 10 % etyyliasetaattia heksaaneissa (v/v (Merck-levy, 0,25 mm Silica gel-F) näkyi kaksi täplää kohdilla = 0,2 (haluttua tuotetta) ja Rj = 0,45 (4,4'-difluoribentsofenoni-lähtöainetta).

20 Raaka reaktioseos pestiin vedellä (40 ml, 2 kertaa), ja yhdistetyt vesipesunesteet uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml, 2 kertaa). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^jlla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin tuote kiteytyi vaaleina kuutiomaisina kiteinä. Raa-25 ka tuote kerättiin yhteen, pestiin seoksella, jossa oli v suhteessa 1:1 etyyliasetaattia ja heksaaneja (v/v), sitten kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli suhteessa 8:1 heksaaneja ja etyyliasetaattia (v/v), jolloin saatiin 16,2 g (56,3 %) analyyttisesti puhdasta otsikon 30 yhdistettä; sp. = 114-116°C.

IR (KBr) vmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm'1; XH NMR (CDC13) 6 : 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m);

II

96601 55 13C NMR (CDC13) 6 : 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2Jc_f=22,7 Hz), 115,88 (d, 2Jc_p=22,7 Hz), 131,64 (d’ 3jc-F=9t1 Hz>* 132,66 (d, 3Jc_p=9,l Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d,^.^252,9 Hz), 164,52 (d, \_ρ=254,0 5 Hz), 166,65 ppm.

Anal., laskettu yhdisteelle ^18**13^2*2; C, 69,01; H, 4,15; N, 4,47.

saatu: C, 68,91; H, 4,15; N, 4,62.

10 Esimerkki 2

Etyyli-3r 3-bis(4—fluorifenyyli)-2-(lH-tetratsol-5- yyli)-2-propenoaatti_

Kuivaan 50 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon pantiin 5,0 g (16,0 mmoolia) etyyli-2-syaani-3,3-bis(4-15 fluorifenyyli)-2-propenoaattia, sen jälkeen 8,0 g (24,1 mmoolia) atsidotributyylistannaania /valmistettu julkaisussa Rev. Trav., Chim., 81, 202-5 (1962) selostetulla menetelmällä_7 ja 2,0 ml reagenssi-laatua olevaa tolueenia. Heterogeenistä seosta sekoitettiin ja lämrai-20 tettiin kiehuttaen (110°C) öljyhauteessa suojuksen takana. Kiinteä lähtöaine liukeni vähitellen muodostaen vaaleankellertävää paksua siirappia ja homogeenista seosta sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia. TLC-ana-lyysissä eluoitaessa seoksella 20 % MeOH:a CHC13 :ssa 25 (v/v) näkyi tuote kohdalla R^ = 0,26 (viiru). Raaka reaktioseos laimennettiin samalla tilavuusmäärällä dietyylieetteriä ja kaadettiin voimakkaasti sekoitettuun kyllästettyyn KF:n vesiliuokseen (200 ml, jossa 2 ml 48 %:sta HBF^iää). Pian sekoittamisen jälkeen havaittiin 30 tilavaa sakkaa (Bu3SnF) ja hydrolyysin annettiin jatkua :· 16 tuntia. Suspensio suodatettiin ja suodos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 mlslla). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^slla ja konsentroitiin vakuumissa. Otsikon yhdiste kiteytyi konsentraatista, 35 jolloin saatiin 4,54 g (77 %) valkeata, analyyttisesti puhdasta ainetta; sp. 159-161°C.

56 96601 IR (KBr) vmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1310 (s), 1238 (s), 841 (s) cm" NMR (CDClj) l : 0,92 (3H, t, 3=7,6 Hz), 5 3,98 (2H, q, 3=7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, v.br.); 13C NMR (CDClj) 6 : 166,52, 163,54 (d, JC-F=23®*7 Hz), 163,46, (d, 33^_p=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2JC_F=67,2 Hz), 131,59 (d, 10 jc-F=S6>4 Hz>· 115,75 W. 3jC-f'18i9 Hz), 115,45 (d, JC-F=*®1* Hz) ^2,11, 13,47 ppm.

Anal., laskettu yhdisteelle C18H14F2N4°2: C, 60,27; H, 4,06; N, 15,50.

15 saatu: C, 60,67; H, 3,96; N, 15,72.

Esimerkki 3

Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)-2-propenoaatti ja etyyli-3,3-bis(4-fluori-20 fenyyli)-2-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaatti_ A. Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli- 1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaatti_

Liuokseen, jossa oli 0,5 g (1,40 mmoolia) I 25 etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1H-tetratsol-5- yyli)-2-propenoaattia 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä 45°C:ssa argonin suojaamana, lisättiin natriumhydridiä 100 mg (60 % mineraaliöljyssä, 2,5 mmoolia) yhtenä ainoana eränä. Harmahtavaa suspensiota sekoitettiin 30 45°C:ssa 30 minuuttia, sitten lisättiin 1 ml (16,1 mmoo-lia) metyylijodidia, ja pullo suljettiin kumikorkilla. Alkyloitumisen annettiin tapahtua 40-45°C:ssa kaikkiaan neljä päivää. TLC-analyysissä aluoitaessa kahdesti 20 % etyyliasetaattia sisältävissä heksaaneissa näkyi 35 vainkaksi isomeeristä .tuotetta kohdilla = 0,16

II

57 96601 (pääisomeeria 4) ja Rf = 0,22 (vähemmän isomeeriä 5).

Raaka reaktioseos pestiin samalla tilavuusmäärällä vettä ja vesifaasi uutettiin takaisin herran 50 ml :11a dietyy-lieetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivat-5 tiin MgS04:lla ja konsenrtoitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta. Tuotteen 1-isomeerin ja 2-isomeerin suhde määritettiin suhteeksi noin 5,6:1 kaasukromatografian ja ^H-HMR-spektroskopian avulla.

Raakatuote-seos, jota oli valmistettu edellä se- 10 lostetulla tavalla (5,0 g), otettiin 20 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, johon lisättiin 40 ml kuumaa heksaa-nia. Kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä hitaasti huoneenlämpötilaan, jolloin saatiin 2,16 g (52 %) otsikon yhdistettä värittöminä suurina neulasina; sp. = 144-145¾.

15 IR (KBr) 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), lUAA n 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm"1; *11 NMR (CDC13) 6 : 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, 2Q q, J=7,l Hz) 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J=7,l Hz); 13C NMR (CDC13) δ : 165.44, 163.6 (d, ljC-Fs250.7 Hz), 163,4 (d, 1JC_F=252,9 Hz) 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3JCF=8,3 Hz), 115,94 (d, 25 8jC-Fs21»9 Hz)’ 115,64 (d, 2JC_F=22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm; « «

Anal.,laskettu yhdisteelle:C,0H,cF0N, 0-: I7 lo Z h 2 C, 61,62; H, 4,35; N, 15,13 saatu: C, 61,63; H, 4,45; N, 15,21.

30 » • 1 58 96601 B. Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(2-metyyli-2H- tetratsol-5-yyli-2-propenoaatti_ Jäännös (2,0 g) , joka oli saatu vaiheen A uusin-takiteytyksen suodoksesta (joka sisälsi yhtäsuuret osuu-5 det 1- ja 2-metyyli-isomeereja), puhdistettiin kro- matografioimalla silikageelillä (35 g). Sopivat fraktiot koottiin yhteen, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiteistä tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen hek-saanien ja etyyliasetaatin seoksesta (9:1; v/v) saatiin 10 otsikon yhdistettä; sp. = 117-118°C.

IR (KBr) vmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm'1; 15 XH NMR(CDC13) 6 : 7,4-6,8 (8H, m), 4,20 (3H, s), 406 (2H, q, J=7,l Hz), 0,99 (3H, t, J=7,i Hz); 13C NMR (CDC13) δ : 167,12, 163,02 (d, ^^=272,6 Hz), 163,03 (d, ^^=225,7 Hz), 162,80, 20 152,59, 137,03 (d, 4Jc_p=4 Hz), 135,96 (d, 4Jc_p=3 Hz), 131,94 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 131,08 (d, 3Jc_p=8,3 Hz), 120,48, 115,37 (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 115,26 (d, 2Jc_p=22,7 Hz) 61,41, 39.40, 13,61 ppm; 25 Anal.laskettu yhdis- C19H16F2N402: C, 61,62; H, 4,35; : β€ G* N, 15,13.

saatu: C, 61,77; H, 4,44; N, 15,38.

30 Esimerkki 4 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- . vyli)-2-propeenihappo _ _

Liuokseen, jossa oli etyyli-3,3-bis(4-fluorife-nyvli-2-(1-metvyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaattia 35 4,0 g (10,8 mmoolia) seoksessa, jossa oli 20 ml metanolia I! 96601 59 ja 20 ml tetrahydrofuraania 0°C:ssa (jää-vesihaude), lisättiin liuos, jossa oli 3-molaarista litiumhydroksi-dia I^Orssa (9 ml). Saippuoitumisreaktion annettiin jatkua yön ajan (noin 16 tuntia), jolloin muodostui kirkas 5 homogeeninen liuos. TLC-analyysi eluoitaessa kahdesti seoksella, jossa oli 30 % etyyliasetaattia heksaaneissa (v/v), osoitti haluttua tuotetta olevan läsnä lähtöaineen ohella. Raaka reaktioseos tehtiin happameksi lisäämällä 10 ml 3-molaarista HCl-liuosta ja orgaaninen aine uutet-10 tiin kahdesti etyyliasetaattiin (20 ml, 2 kertaa). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta (1:9, v/v) 15 saatiin 3,8 g (100 %) otsikon yhdistettä: sp. = 205-206°C.

IR (KBr) vmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm *; 20 1 AH NMR (CDCI3) 6 : 7/9‘6t4 (8H, m), 3,68 (3H, s); 13C NMR (CDCI3) δ : 166,57, 163,3 d, ^7^=249,9 Hz), 163,03 (d, *JC_F=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, . 25 134,74, 131,75 (d, 3Jc_F=8f3 Hz), 131,28 (d, 3Jc_p=9,l Hz) 117, 115,7 (d, 2JC_F=22,6 Hz), 115,4 (d, 2JC_F=22,6 Hz), 33,6 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C17H12F2N4°2: 30 C, 59,05; H, 3,53; N, 16,37.

saatu: C, 59,54; H, 3,58; N, 16,27.

60 96601

Esimerkki 5 3,3-bis(4—fluorifenyyli)-2-2(2-metyyli-2H-tetratsol-5- yyli)-2-propeenihappo_

Toistettiin esimerkin 4 yleinen menetelmä, paitsi 5 että siinä käytetty etyyli-3,3-bis(4—fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaatti korvattiin etyyli-3,3-bis(4—fluorifenyyli)-2-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaatilla, jolloin etyyliase-taatti-heksaaniseoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen 10 saatiin otsikon yhdistettä oleellisesti kantitatiivisin saannoin; sp. = 154-155°C.

IR (KBr) vmax: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm ^; 15 *H NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6 : 7,33-7,28 (2H, m), 7,05-6,96 (4H, m), 6,87 (2H, t, J=8,64 Hz), 4,23 (3H, s); 13C NMR (CDCl3-DMSO-d6) β : 168,70, 163,05 (d, 20 1JC_F=248,4 Hz), 163,07, 162,66 (d, ^^=249,9 Hz), 151,81, 136,81, 136,22, 131,83 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,20 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 121,04, 115,24 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 115,14 (d, ^Jcf=21.1 Hz) ppm; 25 Anal, laskettu yhdisteelle: C17H12F2N4°2: : C, 59,65; H, 3,53; N, 16,37.

saatu: C, 59,56; H, 3,59; N, 16,36.

II

61 96601

Esimerkki 6 3,3-bis(4—fluorifenyyli)-2-(1 -metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaali____ A. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5 5-yyli) -2-propenyylikloridi__

Liuokseen, jossa oli kuivaa (0,1 mmHg/80°C) 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propeenihappoa 38, g (11,0 mmoolia) 20 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 4 ml (46,0 mmoolia) puhdis-10 tettua ossalyylikloridia (tislattu uudelleen CaH:n päältä) yhtenä ainoana eränä.Reaktioseos lämmitettiin vähitellen kiehumislämpötilaan kahden tunnin aikana. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa haihtuvan liuottimen poistamiseksi, sitten ylimääräinen oksalyylikloridi 15 poistettiin vakuumiesa (20 mmHg) ympäristön lämpötilas sa 2 tunnin aikana ja suurtyhjössä (0,1 mmHg) 50°C:ssa 16 tunnin aikana, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.

B. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-2-propenoli_ 20 Vaiheessa A valmistettu asyylikloridi liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -78°C:een argonin suojaamana. Tähän vaaleanruskehtavaan liuokseen, joka oli -78°C:ssa, lisättiin 8,0 ml litiumaluminium-hydridiä THF-liuoksina (1,0 molaarisia). TLC-analyysi 25 osoitti 15 minuutin kuluttua ainoastaan yhden liikkuvan täplän kohdalla Rf = 0,23 (50 % etyyliasetaattia heksaaneissa, v/v). Raaka reaktioseos laimennettiin 2-mol. H2SO^:llä (20 ml). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml, 2 kertaa). Orgaaniset kerrokset 30 yhdistettiin, kuivattiin MgSO^slla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3,64 g (100 %) otsikon yhdistettä. Raakaa allyylialkoholia käytettiin heti seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

MS (Cl) : m/e = 328 (M+H) + :n osalta: 62 96601 IR (KBr) vmax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm"1; 1H NMR (CDC13) δ : 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, 5 br), 3^42 (3H, s), 3^75 (1H, br, D2O vaihdettava) ; 1H NMR (DMSO-d6) 6 : 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,27, (2H, d, J=5,5 Hz), 354 (3H, s) ppm; 10 C. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-2-propenaali__

Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli raakaa allyylialkoholia 3,64 g / valmistettu vaiheessa §7 40 ml:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa, 15 lisättiin yhtenä ainoana eränä 2,6 g (12,0 mmoolia) pyridiniumkloorikromaattia. TLC-analyysi osoitti heti sen jälkeen siinä olevan noin 50 % tuotetta kohdalla Rf = 0,34 yhdessä lähtöaineen kanssa kohdalla = 0,14 (eluoitu seoksella 50 % etyyliasetaattia heksaaneissa 20 v/v). Hapetuksen annettiin jatkua huoneen lämpötilassa loppuun ja TLC osoitti läsnä olevan vain tuotetta. Raaka reaktiosuspensio suodatettiin silikageeli-patjän läpi, pestin litralla 10 %:sta (v/v) etyyliasetaatti/heksaani-seosta ja litralla seosta, jossa oli 20 % (v/v)etyyliase-. 25 taatti heksaanissa. Haluttu tuote kiteytyi konsentroita essa vakuumissa, jolloin saatiin 2,7 g (74 %) otsikon yhdistettä; sp. = 141-142°C. MS (Cl): m/e = 326 (+H)+:n osalta; 30 1R <KBr> >W 3075 0">. 2875(m), 1675 (s), l600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm"1; a 1H NMR (CDCI3) 6 : V3 (1H· s>’ 9,5-6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s), il « 96601 χ 13C NMR (CDC13) δ : 188,92, 165,44, 164,68 (d,

Jc_f=254.4 Hz), 164,10 (d, lJc_F=255f9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, Jc.f=8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, 3J *7|5 Hz) 123,70, 116,26 (d, JC_F=21,9 Hz), 116,18 (d, 2J_ =22.7 5 Hz), 34,10 ppm;

Anal, laskettu yhdisteelle: C17H12F2N40: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17. saatu: C, 62,41; H, 3,85; N, 16,98.

10 Esimerkki 7 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(2-metyyli-2H-tetratsol-5- yyli) -2-propenaali__________

Toistettiin esimerkin 6 vaiheiden A, B ja C yleinen menetelmä, pätsi että vaiheessa A käytetty 15 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyvli-1H-tetratsol-5- yyli)-2-propeenihaDpo korvattiin 3,3-bis(4-fluorifenvyli)-2-(2-metvyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2-propeenihapolla /valmistettu esimerkissä SJ, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kumimaisena kiinteänä aineena 76 %:n koko- 20 naissaannoin. HS (Cl): m/e = 626 (M+H)+:n osalta.

IR (KBr) vmax: 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752 (s), cm~^; 25 χ H NMR (CDC13) 6 : 9,65, 7,34-7,30 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,01-6,96 (2H, m), 6,88 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,29 (3H, s); 30 13C NMR (CDC13) δ : 190,08, 164,30 (d, ^3^=254,4

Hz), 163,5 (d, =252,17 Hz), 163,20, 161,37, 135^55, ; 133,49, 133,66 (d, %.ρ=7,6 Hz), 132,38 (d, 3Jc_F=9fl Hz), 131,40, 127,54, 115,86 (d, 2JC_F=26f4 Hz), 115,57 (d, 2JC_F= 28,7 Hz), 39.55 ppm; 96601 64

Anal, laskettu yhdisteelle: ’^17^12^2^4^: C, 62,58; H, 3,71; N, 17,17. saatUi C, 62,27; H, 4,22; N, 15,83.

5 Esimerkki 8 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- yyli)-2,4-pentadienaali_

Kuivaan seokseen, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli) -2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia 10 0,70 g (2,1 mmoolia) ja trifenyylifosforanylideeni- asetaldehydiä 0,72 g (2,5 mmoolia) argonin suojaamana ympäristön lämpötilassa, lisättiin 20 ml kuivaa bent-seeniä. Suspensio lämmitettiin kiehumislämpötilaan argon-atmosfäärin suojaamana ja reaktion annettiin jat-15 kua kiehumislämpötilassa 30 minuuttia. TLC-analyysi eluoitaessa neljä kertaa 20 % etyyliasetaattia heksaa-neissa (v/v ) sisäl-tävällä seoksella osoitti läsnä olevan vain yksi tuotteen täplä kohdalla Rf = 0,15. Raaka reaktioseos kaadettiin heksaaneilla kyllästettyyn sili-20 kageeli-kolonniin. Haluttu tuote eluoitiin 1,5 litralla seosta, jossa oli 20 % etyyliasetaattia heksaanei-sa (v/v), jolloin saatiin 0,67 g (89 %) otsikon yhdistettä, joka näyttää TLC:n perusteella homogeeniselta.

1H NMR (CDC13) 6 : 9,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=15,7 Hz), 7,4-8,8, m), 5,80 (1H, dd, J1=7,4 Hz, J2=15,7 Hz), 4,11 (2H, q, J*7,l Hz), 3,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz) ppm.

30 Edellä olevan tuotteen protoni-NMR (300 HMz) osoit ti, että siinä on noin 10 % 7,7-bis (4-fluorifenyyli)-: 6-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-2,4,6-heptatrienaalia sivutuotteena, joka ei ollut helposti poistettavissa.

Tätä ainetta käytettiin seuraavassa valmistuksessa 35 enempää puhdistamatta.

Il: 96601 65

Esimerkki 9 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2,4-pentadienaali_

Toistettiin esimerkin 8 yleinen menetelmä, pait-5 si että siinä käytetty 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaali korvattiin 0,67 grammalla (21,0 mmoolia) 3,3-bis(4-fluorifenyyli)- 2-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia /valmistettu esimerkissä TJ. Reaktio suoritettiin 0,64 g:n 10 kanssa (21,0 mmoolia) trifenyylifosforanylideeni-asetal- dehydiä, jolloin saatiin 0,66 g (90,5 %) otsikon yhdistettä.

♦ 1H NMR (CDC13) 6 : 9,57 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,3-6,8 (8H, m), 5,94 (1H, dd, J=6,8, 16,5 Hz), 4,30 (3H, s) ppm.

Esimerkki 10

Etyyli-9,9-bis\4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetrasol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienaatti ja etyyli-20 11,11-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-10-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8,10-undekatrienoaatti_ A. Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-me-tyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaatti Jäähdytettiin suspensioon (0°C, jää-vesi-haude), 25 jossa oli NaH:ä (0,64 g, 16,0 mmoolia) (60 % mineraali-.· öljyssä) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania argonin suojaamana, lisättiin neljänä samansuuruisena eränä 2,04 ml etyyliasetoasetaattia (16,0 mmoolia). Homogeenista kirkasta liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuut-30 tia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla 15 minuutin kuluessa 6,4 ml 2,5-molaarista n-BuLi:a (16,0 mmoolia).

·. Oranssinväristä dianioni-liuosta sekoitettiin 0°C:ssa vielä tunnin ajan. Jää-vesi-haude korvattiin asetoni-kuiva jää-hauteella, joka oli -78°C:ssa, ja dianioni 35 siirrettiin kanyylillä tetrahydrofuraani-liuokseen 66 96601 (20 ml), jossa oli 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratrol-5-yyli)-2,4-pentadienaalia (2,82 g, 8,01 mmoolia). TLC-analyysi osoitti pääosan olevan haluttua tuotetta kohdalla = 0,15 (50 % etyyliasetaattia 5 heksaaneissa) ja vähäisemmän osan tuotetta Rf = 0,2.

Raaka reaktioseos laimennettiin 40 ml:11a 1-norm.

HCl:ää ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml, 2 kertaa). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vakuumissa. Haluttu tuote puhdistettiin flasch-kro-10 matografioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla 20 % etyyliasetaattia sisältävillä (v/v) heksaaneilla, jolloin saatiin 2,26 g (58,5 % otsikon yhdistettä.

MS (Cl): m/e = 483 (M+H)+:n osalta.

IR (KBr) vmax; 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 15 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm'1; 1H NMR (CDC13) 6 : 7,4-6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,13 (1H, m). 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3,9 Hz, D20 20 vaihtuva) , 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz) ppm; 13C NMR (CDC13) 6 : 164,21, 135,98, 132,34 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 131,45 (d, 3JC_F*9,1 Hz), 115,74 (d, 25 2jC-F=21»9 Hz)’ 115i74 (d, 2Jc_f=21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58, 49,85, 49,07, 33,56, 14.10 ppm.

B. Etyyli-11,11-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-10-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8,10-undekatrieno- aatti_ 30 Edellä olevan vaiheen A silikageeli-kolonnia eluoitiin edelleen, jolloin saatiin pienempi määrä : tuotetta (Rf = 0,2). Toistettaessa flash-kromatografioin- ti siliakageelillä käyttämällä eluointiliuottimena se- . ' osta, jossa oli 20 % etyyliasetaattia heksaaneissa, saa-35 tiin otsikon yhdistettä.

II: 96601 67 *11 NMR (CDC13) δ : 7,4-7,1 (4H, m), 6,9-6,8 (4H, m), 6,58 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,31 (1H, dd, J=10f7, 15,0 Hz), 5,80, 1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,66 (1H, dd, J=5,5, 15,1 Hz), 4,64 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,58 (3H, s) 3,46 5 (2H, s), 3,02 (1H, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,27 (3H, t, J=6,9

Hz) ppm.

Esimerkki 11

Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi- 8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti 10 Liuokseen, jossa oli etyyli-9,9-bis(4-fluorife nyyli) -5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaattia (2,29 g) 4,53 mmoolia) (kuivattu suurtyhjössä 30°C:ssa 48 tuntia) 40 ml :ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa (jää-vesi-haude) argonin 15 suojaamana, lisättiin trietyyliboraani-liuosta tetrahyd-rofuraanissa (4,8 ml, 4,8 mmoolia) yhtenä ainoana eränä. Seosta sekoitettiin argonin suojaamana kaikkiaan tunnin ajan. Jää-vesi-jäähdytyshaude korvattiin asetoni-kuiva jää-hauteella ja reaktioseokseen lisättiin NaBH^rä 20 (0,20 g, 5,3 mmoolia) yhtenä eränä. Rsaktiosuspensio- ta sekoitettiin -78°C:ssa kaksi tuntia, jolloin muodostui kirkas, homogeeninen vaaleankeltainen liuos. Raaka reaktioseos laimennettiin 40 ml :11a 1-norm. HCl:ää, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml, ; 25 2 kertaa). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin

MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin tuotetta paksuna siirappina; laimennettiin edelleen 300 ml:11a metanolia ja liuoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia ennen haih-30 duttamistaan kuiviin vakuumissa. Raaka tuote puhdis-: tettiin flash-kromatografioimalla silikageelikolonnis- sa käyttämällä eluenttiliuottimena 2 litraa seosta, , - jossa oli 30 % etyyliasetaattia heksaaneissa. Sopivat fraktiot kerättiin yhteen ja haihdutettiin kuiviin, 35 jolloin saatiin 1,48 (68 %) otsikon yhdistettä.

MS (Cl): m/e = 485 (M+H)+:n osalta; 68 96601 IR (KBr) vmax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm"1; 1H NMR (DMSO-dg) 6 : 7;4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, 5 t, J=8,9 Hz), 6(9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J=l, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J=5,6, 15.7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J=5,5 Hz) 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7(?Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42, (1H, dd, J=4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J=8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 10 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J=7,2 Hz); 13C NMR (DMS0-d6) 5 : 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,0 (d, 13JC_F=9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, 15 ZjC-F=20l4 Hz>* 115»13» (d> 2Jc.f=21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm;

Anal, laskettu yhdisteelle: C9eH9,F9NA0A : C, 6?;,It 2Λΐ*1, », 11,56.

20 saatu: C, 61,51; H, 5,67; N, 11,12.

Esimerkki 12

Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadieno-aatti__ 25 Liuokseen, jossa oli etyyli-9,9-bis(4-fluori- * fenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-lH-tetratsol-5- yyli)-6,8-nonadienoaattia (1,231 g, 2,54 mmoolia) 35 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisättiin tiputtamalla 1-norm. NaOH-liuosta 2,54 ml (1,0 ekvivalent-30 tia). Lisäysnopeuden on oltava riittävän hidasta jot ta reaktioseoksen värin muuttuminen syvän kullanruskeaksi tai punertavaksi voidaan estää. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, jolloin muodostui kirkas homogeeninen liuos. Reaktioseoksen annettiin läm-35 metä ympäristön lämpötilaan ja saippuoitumisen annettiin „ 9«6°1 jatkua vielä tunnin ajan. TLC-analyysi eluoitaessa 20 % metanolia sisältävällä CHC^-seoksella (v/v) osoitti läsnä olevan haluttua tuotetta kohdalla = 0,2. Suurin osa orgaanisesta liuottimesta haihdutettiin pois noin 5 10°:ssa vakuumissa (20 mmHg). Saatu paksu siirappi lai mennettiin 4 ml:11a vettä ja sitten liuos lyofilisoitiin 0,01 mmHg:n vakuumissa, jolloin saatiin 1,126 g (100 %) otsikon yhdistettä natriumsuolana, joka näyttää sisältävän noin yhden moolin vettä; sp. >100°C hajoten.

10 IR (KBr) vm: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), max 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cnT^; XH NMR (DMSO-dg) 6 : 7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, 15 br, D20 vaihtuva), 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 5,05 (1H, br, D20 vaihtuva), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1χ99 (1H, dd, J=3,7, 13,5 Hz), lt80 (1H, dd, 20 j=8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m); 13C NMR (DMS0-d6) 6 : 175,87, 161,85 (d, 1Jc_y=246,1 Hz), 161,37 (d, ^1^=246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 25 130,97 (d, 3Jc_f=8,3 Hz). 124,66, 121,74, 115,42 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 115,12 (d, 2Jc_p=23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm;

Anal, laskettu yhdisteelle: C23H21F2N4^4Na H20: 3Q C, 55,64; H, 4,67; N, 11,28.

saatu: c, 55,24; H, 4,65; N, 10,85.

70 96601

Esimerkki 13

Trans-6-/4, 4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-1H-tet-ratsol-5-yyli)-1, 3-butadienyyli7“tetrahydro-4-hydroksi- 2H-pyran-2-oni_ 5 a. (+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi- 8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6 ,8-nonadieenihappo Liuokseen, jossa oli etyyli-(+)-erytro-9,S-bis-(4—fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia (0,64 g, 1,32 mmoolia) 10 25 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisättiin 1,32 ml 1,0-molaarista NaOH-liuosta. Vaaleankeltaista suspensiota sekoitettiin 0°C:ssa kaksi tuntia, jolloin muodostui kirkas vaaleankeltainen liuos. Raaka reaktioseos laimennettiin 5 ml:lla HC1:N vesiliuosta (2-norm.) ja 15 orgaaninen aine uutettiin etyyliasetaattiin (40 ml, 2 kertaa). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgSO^lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista hartsia. Raaka dihydroksi-hap-po kuivattiin tehokkaasti suurtyhjössä (0,01 mmHg 20 huoneen lämpötilassa 24 tunnin kuluessa) ennen käyttämistään seuraavassa vaiheessa.

B. Trans-6-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli7”tetrahydro-4-hyd- roksi-2H-pyran-2-oni_ 25 Edellä esitetyssä vaiheessa A saatu kuiva happo 1 liuotettiin 100 ml:aan kuivaa metyleenikloridia argonin suojaamana huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 1,7 g (4,0 mmoolia) 1-sykloheksyyli-3-(2-morfolii-noetyyli)karbodi-imidi-meto-p-tolueenisulfonaattia.

30 Laktonoituminen oli päättynyt vähemmässä kuin 15 minuu tissa, kuten TLC-analyysi osoitti (R^ =0,12) 3 ker-taa 50 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaaniseok-sella eluoitaessa. Suurin osa liuottimesta haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös pestiin vedellä 35 (40 ml), minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla

II

96601 71 (40 ml, 2 kertaa). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin 0,54 g (89,7 %) tuotetta. Tuotteesta saatiin puhdas näyte laskemalla lyhyen silikageeli-5 kerroksen läpi eluoimalla seoksella, jossa oli 40 % etyyliasetaattia heksaaneissa (v/v), jolloin saatiin otsikon yhdistettä, joka näyttää sisältävän noin kaksi moolia vettä. MS (Cl): m/e = 438 (M+H)+:n osalta; 1Q IR (KBr) vmax: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm'1; XH NMR (CDC13) δ : 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, 15 3=0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=7,l, 15,6 Hz), 5,18 (1H, · m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J=4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd. J=3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J=2,6 H2, D^O vaihdettava), 2,00 (1H, dt, J=18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J=2,7, 18 Hz) ppm; 20 13C NMR (CDC13) 5 ; 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3JC_F=8 Hz), 132,52, 131,51, (d, 3Jc_f=8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95, (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 115,83 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 75,67, 62,54, 25 38|58, 35,58, 33,64 ppm;

Anal, laskettu yhdisteelle: 2H20: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81. saatu: c, 59,06; H, 4,45; N, 11,25.

30 96601 72 Näyte edellä saadusta laktonista kiteytettiin sykloheksaani-bentseeniseoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, jossa oli noin yksi mooli bentseeniä: sp. 105-106°C.

5

Anal, laskettu yhdisteelleic^H^F^^Oj CgHg: C, 67,48; H, 5,07; N, 10,85. saatu: C, 67,44; H, 5,23; N, 10^59 10 Esimerkki 14

Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydrok-si-8-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti A. Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-(2-metyy- li-2H-tetratsol-5-yyli) -3-okso-6 ,8-nonadienoaatti_ 15 Toistettiin esimerkin 10 vaiheen A yleinen menetelmä, paitsi että siinä käytetty 5,5-bis(4-fluorifenyyli) -4-(1-metyyli-1H -tetratsol-5-yyli)-2,4-penta-dienaali korvattiin 0,66 g:11a (1,87 mmoolia) 5,5-bis-(4-fluorifenyyli)-4-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-20 2,4-pentadienaalia ja tällöin saatiin valmistetuksi 0,53 g (59 %) otsikon yhdistettä silikageelillä kro-matografioinnin jälkeen.

B. Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nona- 25 dienoaatti_ ! Edellä kohdassa A saatua tuotetta käsiteltiin trietyyliboraanin ja natriumboorihydridin kanssa noudattamalla esimerkissä 11 selostettua yleistä menetelmää, jolloin saatiin 0,37 g (69,5 %) otsikon yhdistet-30 tä silikageelillä kromatografoimalla puhdistamisen jäl keen.

Il 96601 73 XH NMR (CDC13) δ : 7,30-7,22 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=6(7 Hz), 6,89-6,86 (2H, m), 6,78 (2H, t, J=8,7 Hz), 6,66 C1H1 d, J=15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J=6,3, 15,5 Hz), 4,41 (1H, m), 4,2 (1H, m), 4,27 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 3,92 5 (1H, br, D20 vaihtuva), 3,69 (1H, br, D20 vaihtuva), 2,47-2,42 (2H, m.), 1,66-1,58 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz); 13C NMR (CDCI3) 6 : 172,29, 162,52 (d, 1Jc_F=249,9 Hz), 161,94 (d, ^^=248,4 Hz), 145,74, 10 137,59, 137,33, 136,87, 132,37 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,69 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 128,53, 124,90, 115,50 (d, 2JC_F=21,1 Hz), 115,2 (d, 2Jc_f=20 Hz), 72,11, 68,07, 60^4, 42,52, 4lf73, 39,42, 14,17 ppm.

Esimerkki 15 15 Etyyli ( + )-erytro-11,11-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-10-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8,10-unde-katrienoaatti ja natrium( + )-erytro-11,11-bis(4-fluorifenyyli) -3,5-dihydroksi-10-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- yyli)-6,8,10-undekatrienoaatti____________ 20 A. Etyyli-(+)-erytro-11,11-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-10-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8,10- undekatrienoaatti______

Toistettiin esimerkin 11 mukainen yleinen menetelmä, paitsi että siinä käytetty etyyli-9,9-bis(4-fluo-25 rifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)- 3-okso-6,8-nonadienoaatti korvattiin 0,12 grammalla etyyli-11,11-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-10-(1-me-tyyli-lH-tetratol-5-yyli)-3-okso-6,8,1O-undekatrieno-aatilla /valmistettu esimerkissä 10, vaiheessa §7 ja 30 tällöin saatiin valmistetuksi 50 mg (42 %) otsikon yhdistettä silikageelillä kromatografioinnin jälkeen.

H NMR (CDC13) δ : 7f4-6,8 (8H, m), 6,57 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J=10,8, 15,1 Hz), 5f80 (1H, dd, J=10,7, 15,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J=5,7, 15,1 Hz), 4,44 (1H, q, J=5,8 Hz), 4,24 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7jl Hz), 74 96601 3,83 (1H, br, ϋ,,Ο vaihtuva) f 3,65 (1H, br. D20 vaihtuva), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d, J=6,3 Hz), 1,62 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,l Hz); 5 13C NMR (CDC13) δ : 172,43, 162,87 (d, 1Jc_f=257,46 Hz), 162,47 (d, ^^.= 249,91 Hz), 153,45, 146,20, 138,62, 135,98, 135,50, 133,98, 132,39 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 131,48 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,18, 129,80, 129 j16, 121,95, 115,75 (d, 2JC_F=22,0 Hz), 115,67 (d, 10 2jc-F=22»° Hz>’ 71f72» <^34, 60,82, 42,45, 41v57, 33,54, 14,16 ppm.

B. Natrium-(+)-erytro-11,11-bis(4-fluorifenyyli)-3,5- dihydroksi-10(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8,10- undekatrienoaatti___ 15

Edellä olevan vaiheen A tuote saippuoitiin esimerkissä 12 selostetulla yleisellä menetelmällä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin.

20 *H NMR (DMSO-dg) 6 : 7,5-6,8 (8H, m), 6f44 (1H, d, J=15,5 Hz), 6,17 (1H, dd, J=ll,4, 14,8 Hz), 5,7 (2H, m) 4,14 (1H, q, J=5,5 Hz), 3,7 (2H, br, D20 vaihtuva), 3,.67 (3H, s), 3,90 (1H, m), 2,02 (1H, d, J=ll,7 Hz), 1,84 25 (1H, dd, J=8,6, 14,4 Hz), lf46 (1H, m), 1,29 (1H, m) ppm.

13C NMR (DMSO-dg) 6 : 176,12, 152,81, 141,50, 136,25, 135,62, 134,02, 132,35, 132,24, 127,72, 128,04, 122,17, 115,48 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 115,19 (d, 2JC_F=21,1 30 Hz), 68,31, 65,73, 44,59, 43,57, 33,40 ppm. 1 II.

75 9 6 6 G1

Esimerkki 16

Trans-6-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(2-metyyli-2H-tet-ratsol-5-yyli)-1, 3-butadienyyli7~tetrahydro-4-hydrok- si-2H-pyran-2-oni_

5 Toistettiin esimerkin 13 vaiheen A ja vaiheen B

yleinen menetelmä, paitsi että siinä käytetty etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti korvattiin 370 mg:lla etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-10 dihydroksi-8-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadie- noaattia, ja näin saatiin valmistetuksi 146 mg (44 %) otsikon yhdistettä silikageelillä kromatografioinnin jälkeen. MS (Cl): m/2 = 439 (M+H) + :n osalta; 15 IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm”*; ½ NMR (CDC13) 6 : 7,29-6,82 (8H, m), 6,69 (1H, d, 20 J=15,6 Hz), 5,44 (1H, dd, J=9,0, 15,6 Hz), 5,24 (1H. m), 4T27 (3H, s), 4,30 (1H, m), 4,21 (1H, s, D20 vaihtuva), 3,69 (1H, br.s D20 vaihtuva), 2,6-2,4 (2H, m), 2,1-1,7 (2H, m); 25 13C NMR (CDC13) 6 : 169,94, 162,70 (d, 1JC_F=249,2 Hz), 162,12 (d, *1^=249,9 Hz), 147,68, 147,47, 137,27, 136,11, 132,36 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,71 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 131,17, 131,10, 130,88, 128,62, 124,28), 115,52 (d, 2Jc_p=20(4 Hz), 114,95 (d, ^1^=21,9 3Q Hz), 76,16, 62,33, 39,49, 38,66, 35,99 ppm;

Anal, laskettu yhdisteelle: C23H20F2N4°3 2H20: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81. saatu: c, 58,92; H, 4,62; N, 11,21.

- 96601 76

Esimerkki 17

Natrium-( + )-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-(2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadi-enoaatti_ 5 Toistettiin esimerkin 12 yleinen menetelmä, paitsi että siinä käytetty etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti korvattiin etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(2-metyyli- 10 lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatilla ja tällöin saatiin valmistetuksi lyofiilisoinnin jälkeen kvantitatiivisin saannoin otsikon yhdistettä natriumsuolana, joka näyttää sisältävän noin yhden moolin vettä.

15 IR (RBr> vmax: 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1500 (s), 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm"1; ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ : 7,36-6,82 (8H, m), 6,50 (1H, d, J=15,5 Hz). 5,28 (1H, dd, J*5{8, 15,5 Hz), 5,0 20 (1H, br, D20 vaihtuva), . 4^9 (1Hj br< vaihtuva), 4,28 (3H, s), 4,13 (1H, d, J=5,94 Hz), 3,64 (1H, m), 2f03 (1H, dd, J=3,6, 14,9 Hz), 1,85 (1H, dd, J=8,7, 14,9 Hz), 1,5-1,2 (2H, m); 25 13c NMR (DMSO-dg) 6 : 176,25, 103,18, 161,47, (d’ JC-F=240 Hz)’ 143l15> 137,60, 136,40, 125,48, 115,12, 114,46, 68,52, 65,84, 44,61, 43,55 ppm.

Anal, laskettu yhdistee 116^23¾ 1^2N4°4^a ^20: C» 55f64; H, 4,67; N, 11,29.

30 SaatU: C’ 55,22; H, 4,79; N, 11,21.

li 96601 77

Esimerkki 18 F nyylimetyyli-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-5-okso-6,8-nonadieno- aatti_ 5 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet- ratsol-5-yyli)prop-2-enaali (2,50 g, 7,7 mmoolia), fenyylimetyyli-6-(dimetyylifosfono)-3-hydroksi-5-oksoheksanoaatti (3,93 g, 11 mmoolia), ja kuiva litium-bromidi (1,40 g) yhdistettiin asetonitriilissä, ja kä-10 siteltiin 1,8-diatsobisyklo/5,4,07undek-7-eenin (1,2 ml, 8,0 mmoolia) kanssa. Seosta sekoitettiin argonin suojaamana 23°C:ssa 44 tuntia ennen konsentroimistaa vakuu-missa. Jäännös jaettiin C^CljSiin (50 ml) ja jääkul-mään H^PC^jään (100 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen 15 kerros pestiin vedellä (2 kertaa 50 ml:lla), kuivattiin vedettömällä NajSO^lla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,2 g oranssinväristä vaahdoa. Raaka tuote absorboitiin ensin piidioksidille ja flash-kromato-grafioitiin kolme kertaa silikageelillä (10-40)-kolon-20 nissa käyttämällä eluenttiliuottimena seosta, jossa oli 40 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 0,36 g otsikon yhdistettä. MS (Cl): m/e = 545 (M+H)+:n osalta; 25 IR (KBr) 3440 (OH), 1735 cm"1 (C(=0)0CH2); 1H NMR (CDC13) 6 : 2.50 (d, 2H, C-2 or C-4 CH2, J = 6.2), 2.63 (d, 2H, C-2 or C-4 CH2, J = 5.9), 3.33 (s, 1H, OH), 3.50 (s, 3H, NCH3), 4.42 (m, 1H, CHOH), 5.09 (s, 30 2H, -0CH2), 5.80 (d, 1H, C-5 olefiininen H^J = JI6)r 6.85-7.34 (m, 13H, ArH), 7.52 (d, 1H, C-7 olefiininen H, J = 16).

- 96601 78

Esimerkki 19

Natrium-(+)-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-8-(1-metyyli-IH-tetratsol-5-yyli)-5-okso-6,8-nonadienoaatti Fenyylimetyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3-hyd-5 roksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-5-okso-6,8-nonadienoaatti (0,34 g, 0,62 mmoolia) liuotettiin tetrahyd-rofuraaniin (4 ml) ja veteen (1 ml). Lisättiin 1-norm. natriumhydroksidia (0,62 ml, 0,62 mmoolia), ja liuosta sekoitettiin 6 tuntia 24°C:ssa. Seos laimennettiin ve-10 dellä (10 ml) ja pestiin dietyylieetterillä (3 x 50 ml). Vesiosa lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,17 g (52 %) otsikon yhdistettä; sp. = 166-180°C (hajoten).

IR (KBr) vmax: 1585 cm'1 (C00~); 15 i ' TI NMR (DMSO-dg) 6 : lf76 (dd, 1H, C-4 CH, J = 8,4,16), 1,97 (dd, 1H, C-4 CH, J = 3,5,16), 2,42 (m, 1H, C-2 CH2), 3,71 (s, 3H, NCH3), 3,93 (m, 1H, CHOH), 5,80 (d, 1H, C-6 olefiininenH,J = 16), 6,89-6,94 (m, 2H, ArH), 2Q 7,06-7,12 (m, 2H, ArH), 7,30 (d, 1H, C-7 olefiininenH, J= 16), 7,38-7,41 (m, 4H, ArH).

Anal.laskettu yhdisteelle: C^H^F^^O^Na 3.5H20: C, 51,21; H, 4t86; N, 10,39.

saatu: c, 51,44; H, 3.97; N, 9.46.

25

Esimerkki 20

Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/Ϊ-(1-metyylietvyli-1H-tetratsol-5-yyli7-2-propenoaatti ja etyyli-3,3-bis-(4 — fluorifenyyli)-2-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol- 30 5-yyli7~2-propenoaatti___ A. Etyyli-3,3-bos(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1-metyylietyy- li) -2H-tetr.atsol-5-yyli7-2-propenoaatti_ Jäähdytettyyn (-78°C, kuivajää-asetoni) liuokseen, jossa oli etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1H-35 tetratsol-5-yyli)-2-propenoaattia (2,6 g, 7,3 mmoolia) II: 96601 79 /valmistettu esimerkissä 27 20 ml:saa kuivaa N,N-dime-tyyliformamidia argonin suojaamana, lisättiin NaH:ä (0,44 g, 11,0 mmoolia; 60 % mineraaliöljyssä), minkä jälkeen lisättiin yhtenä eränä reagenssilaatuista 2-5 jodipropaania (2,0 ml, 20,0 mmoolia). Paksua reaktiose-osta sekoitettiin argonin suojaamana -78°C:ssa 30 minuuttia ja seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 16 tunnin aikana. TLC-analyysi, eluoitaes-sa kerran 50 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanil-10 la, antoi yhden täplän kohdalla Rf = 0,86.Vaalea suspensio laimennettiin 40 ml:11a puolikyllästettyä suolaliuosta ja sen jälkeen 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesi-kerros pestiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^lla ja haihdu-15 tettiin kuiviin vakuumissa. TLC-analyysi eluoitaessa neljä kertaa 8 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanil-la (v/v) antoi kaksi täplää kohdilla = 0,38 (21) ja Rf = 0,49 (21a). Halutut tuotteet puhdistettiin kroma-tog: asioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla 8 % 20 etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla. Nopealiikkeinen tuote kerättiin talteen, jolloin saatiin 1,64 g (56,5 %) otsikon yhdistettä. MS(C1): m/e = 399 (M+H)+:n osalta? 25 hl NMR(CDC13) « : 7,29-6,85 (8H, m), 4,94 (1H, heptetti,J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,50 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz); 13C NMR (CDC13) 6 : 167,04, 163,20 (d, 1JC_F=24814 Hz), 162,82 (d, ^^=240 Hz), 152,65, 30 . 136,85, 136,19, 131,83 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,04 (d, 3Jc.f=8,3 Hz), 115,97, 115,85, 115,34 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 115,11 (d, 2JCF=21,9 Hz), 61,38, 56,48, 22;04, 13,68 ppm.

80 96601 B. Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-^T-(1-metyyli- etyyli) -1H-tetratsol-5-yyli7~2-r>ropenoaatti_

Edellä olevan vaiheen A silikageeli-kolonni elu-oitiin edelleen 8 % etyyliasetaattia sisältävällä hek-5 saanilla, jolloin saatiin hidasliikkeisempää tuotetta (Rf = 0,38). Sopivat fraktiot kerättiin yhteen, jolloin saatiin 0,95 g (32,7 %) otsikon yhdistettä.

MS (Cl): m/e = 399 (M+H)+:n osalta: 10 *H NMR (CDC1,) δ : 7|25-6f85 (8H, m), 4,30 (1H, heptettiJ=6,8 Hz), 4,04 (2H, q, J=7,l Hz), 1,26 (6H, d, J=6.8 Hz), 1,01 (3H, t, J=7.1 Hz); 13C NMR (CDC13) 6 : 165,6, 162,7 (d, 15 1Jc.p=200 Hz), 155,7, 135,8, 134,2, 132,1 (d, 3Jc_p=8,3

Hz), 131,0 (d, 3Jc_f=6,8 Hz), 115,8 (d, 2Jc_p=21,9 Hz), 115,7 (d, 2Jcf=21,9 Hz), 61,81, 51,07, 22,18, 13,61 ppm.

Esimerkki 21 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/-2-/T-(11-metyylietyyli)-1 H-tetratsol-5-yyli/-2-propenaali___ A. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/Ϊ-(1-metyylietyyli)-1H- tetratsol-5-yyli7-2-propeenihappo_ Jäähdytettyyn liuokseen (0°C) , jossa oli etyy-25 li-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/T-(1-metyylietyyli)-1H- : tetratsol-5-yyli7-2-propenoaattia (0,95 g, 2,39 mmoo- lia) 20 ml:ssa tetrahydrofuraanin ja metanolin seosta 1:1 (v/v) , lisättiin yhtenäeränä LiOH:n vesiliuosta (4,0 ml, 3-molaarista). Reaktioseosta sekoitettiin 30 0°C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen fimmitettiin ympäristön lämpötilaan. Saippuoitumisen annettiin jatkua huoneen lämpötilassa neljä tuntia, jolloin muodostui hyvin vaalea kirkas liuos. Raaka reaktioseos laimennettiin 12 ml:11a 2-mol. H2SC>4:ää ja tuote uutettiin di-35 etyylieetteriin (40 ml, 2 kertaa). Orgaaniset kerrokset

II

81 956G1 yhdistettiin, kuivattiin MgSO^rlla, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja sitten kuivattiin tehokkaasti suurtyh-jössä (0,01 iranHg) huoneen lämpötilassa 24 tuntia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä. Propeenihappoa käytet-5 tiin sitten seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

B. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/Ϊ-(1-metyylietyyli)-1H- tetratsol-5-yyli7~2-propenolikloridi_

Liuosta, jossa oli vaiheessa A valmistettua kuivattua happoa 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia huo-10 neen lämpötilassa, käsiteltiin 4 ml:n kanssa oksalyyli-kloridia (tislattu uudelleen Calvin päältä). Seosta kiehutettiin argon-atmosfäärin suojaamana kaksi tuntia, jolloin muodostui vaaleanruskehtava liuos. Suurin osa haihtuvista liuottimista haihdutettiin pois vakuumissa 15 ja viimeiset oksalyylikloridi-jäännökset poistettiin suurtyhjössä (0,01 mmHg) huoneen lämpötilassa 12 tunnin aikana, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.

C. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/T-(1-metyylietyyli)-1H- tetratsol-5-yyli7-2-propenoli_ 20 Vaiheessa B valmistettu happokloridi liuotet tiin 20 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisättiin hitaasti 1,8 ml litiumaluminiumhydridiä (1,0-mol. tetrahydrofuraanissa) argon-atmosfäärin suojaamana -78°C:ssa. TLC-analyysi eluoitaessa kerran 30 % 25 etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla (v/v) antoi : alkoholi-tuotetta kohdalla R^ = 0,46. Raaka reaktioseos kaadettiin laimeaan I^SO^ään (2-norm. H20:ssa) ja haluttu tuote uutettiin kolmella erällä dietyylieetteriä (3 x 40 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivat-30 tiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,07 g otsikon yhdistettä, jota käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

82 96601 D. 3,3-bis(4-fluorigenyyli)-2-/T-(1-metyylietyyli)- lH-tetratsol-5-yyli/-2-propenaali__

Vaiheessa C valmistettu allyylialkoholi (0,96 g) liuotettiin 45 ml saan kuivaa metyleenikloridia huoneen ^ lämpötilassa ja tähän voimakkaasti sekoitettuun liuok seen lisättiin 0,64 g (2,96 mmoolia) pyridiniumkloori-kromaattia yhtenä eränä. Kun reaktioseosta di sekoitettu neljä tuntia, TLC-analyysi eluoitaessa kerran 10 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla (v/v) ja kah-^0 desti 20 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla (v/v) , antoi yhden päätuotteen täplän kohdalla Rf = 0,.22. Raaka reaktioseos kaadettiin noin 1-1/2 tuuman paksuiseen silikageeli-kerrokseen ja eluoitiin 20 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, jolloin saatiin ^ 0,51 g (53 %) otsikon yhdistettä. MS (Cl) : m/e = 355 (M+H)+:n osalta.

Esimerkki 22 3.3- bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1-metyylietyyli)-2H- tetratsol-5-yyli7~2-propenaali_

20 Toistettiin esimerkin 21 vaiheiden A, B, C ja D

yleinen menetelmä, paitsi että siinä käytetty etyyli- 3.3- bis(4-fluorifenyyli)-2-/1-(1-metyylietyyli)-1H -tet-ratsol-5-yyli7~2-propenoaatti korvattiin etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tet- 2^ ratsol-5-yyli7~2-propenoaatilla ja tällöin saatiin val- • mistetuksi 88 %:n saannoin otsikon yhdistettä.

Esimerkki 23

Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-/T-(1 -metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7-3-okso-6,8-nona-dienoaatti ja etyyli-11,11-bis(4-fluorifenyyli)-5-hyd-roksi-10-/ 1 - (1 -metyylietyyli) -1H-tetratsol-5-yyli7~ 3-okso-6,8,10-uhdekatrienoaatti__ A. 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-/T-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7~2,4-pentadienaali ja 7,7-bis(4-fluori-25 fenyyli)-6-/Ϊ-(1-metyylietyyli)-lH-tetratsol-5-yyli7~ 2,4,6-heptatrienaali__

II

96601 83

Kuivaan seokseen, jossa oli 3,3-bis(4—fluorife-nyyli)-2-/Ϊ-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli?-2-propenaalia (0,51 g, 1,4 rnxnoolia) ja trifenyylifosfo-ranylideeni-asetaldehydiä (0,48 g, 1,6 mmoolia) argonin 5 suojaamana huoneen lämpötilassa, lisättiin 24 ml kuivaa bentseeniä. Vaaleanruskehtavaa suspensiota sekoitettiin voimakkaasti ja lämmitettiin öljy-hauteessa noin 12 0°C:ssa. Seos lämmitettiin nopeasti ja kiehuttamista jatkettiin yön ajan (noin 16 tuntia). Ruskehtavan liuoksen TLC-10 analyysi, eluoitaessa viisi kertaa 20 % etyyliasetaat tia sisältävällä heksaanilla (v/v), antoi ainoastaan yhden täplän kohdalla Rf = 0,26; mitään jälkiä aldehy-di-lähtöaineesta ei havaittu. Raaka reaktioseos kro-matografioitiin silikageeli-kolonnissa ja eluoitiin 15 noin litralla 25 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla (v/v). Sopivista fraktioista saatiin 0,54 g (99 %) otsikon yhdisteiden seosta, joka oli TLC:n perusteella homogeenista. Tätä ainetta käytettiin seuraa-vassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

20 B. Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-/T- (1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7~3-okso-6,8-nonadienoaatti ja etyyli-11,11-bis(4-fluorifenyyli)- 5-hydroksi-10-/T-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5- yyli7~3-okso-6,8,10-undekatrienoaatti_ 25 Etyyliasetoasetaatin dianionia (0,36 ml, 2,8 mmoo- : lia) valmistettiin tetrahydrofuraanissa (2,5 ml) esimer kissä 10 selostetulla tavalla käyttämällä NaH:ä (0,11 g, 2,8 mmoolia) (60 % mineraaliöljyssä) ja 2,5-mol. n-butyylilitiumia heksaanissa (1,2 ml, 3,0 mmoolia) 30 0°C:ssa argonin suojaamana -78°C:seen jäähdyttämisen jälkeen dianioni-liuos siirrettiin kanyylin avulla -78°C:ssa olevaan tetrahydrofuraaniliuokseen (5 ml), jossa oli 0,52 g (1,4 mmoolia) vaiheessa A valmistettuja dienaali- ja trienaali-yhdisteitä. Reaktioseosta 35 sekoitettiin -78°C:ssa argonin suojaamana 15 minuuttia.

84 P6601 TLC-analyysi eluoitaessa kahdesti 50 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla antoi suurimmaksi osaksi yhden täplän kohdalla Rf = 0,41 sekä pienemmän määrän komponenttia kohdalla Rf = 0,47. Vaaleankruskehtava 5 reaktioseos laimennettiin 5 ml:lla 2-mol. HjSO^ra ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 kertaa 40 ml:lla).

Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgS04:11a ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tuotteet puhdistettiin ja eristettiin kromatografroimalla silikageeli-10 kolonnissa käyttämällä eluointitiliuottimena 20 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania (v/v). Sopivat fraktiot, joiden R^ oli = 0,41, yhdisttiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,29 g (41 %) otsikon yhdistettä etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-15 8-/1-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7~3-okso- 6,8-nonadienaattia.

XH NMR (CDCI3) 6 : 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,64 Hz), 6,93-6,81 (4H, m), 6,75 (1H, d, J=15,5 2Q Hz), 5,27 (1H, dd. J=5,64, 15,5 Hz), 4,62 (1H br.q, J=5,7 Hz), 4,29 (1H, heptetti, J=6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=9,l Hz), 3,46 (2H, br.s), 2,72 (2H, d, J=6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J=9,1 Hz), 1,3-1^2 (6H, br. kupu ) ppm.

Sopivat fraktiot, joiden Rf oli = 0,47, yhdis-25 tettiin ja laihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,13 g (17,3 %) otsikon yhdistettä etvyli-11,11-bis(4-fluorifenyyli) -5-hvdroksi-10-/T-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol- 5-vyli7-3-okso-6,8,10-undekatrienonaattia.

XH NMR (CDC1-) 6 : 7,29-7,22 (2H, m), 7,20-7,10 10 j 1 1 1 (2H, m), 6,91-6,80 (4H, m), 6,59 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,29 (1H, dd, J=10,7, 15,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10(7, 15,4

Hz), 5,84 (1H, dd, J=9,9, 15,5 Hz), 4,62 (2H, br), 4,27 (1H,heptetti, J=6j6 Hz), 4,17 (2H, q, J-7,0 Hz), 3t46 (2H, II.

96601 85 s) 3,1 (1H, br, D20 vaihtuva), 2,75-269 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7fO Hz), 1,38-1,05 (6H, br kupuja, estynyt kierto isopropyyliryhmän osalta).

Esimerkki 24 5 Etyyli-9,9-bis(4 — fluorifenvyli)-5-hydroksi-8-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli/-3-okso-6,8-nona-dienonaatti ja etyyli-7,7-bis{4 — fluorifenyyli)-5-hydrok-si-6-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7“3-okso- 6-heptenoaatti_ 10 Toistettiin esimerkin 23 vaiheen A yleinen mene telmä, paitsi että siinä käytetty 3,3-bis(4-fluorifenyyli) -2-/Ϊ-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7~2-pro-penaali korvattiin 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli/-2-propenaalilla 15 ja näin saatiin valmistetuksi suurimmaksi osaksi 5,5- bis(4-fluorifenyyli)-4-/2-(1-metyylietyyli)-2H -tetrat-sol-5-yyli7~2,4-pentadienaalia 82 %:n saannoin; MS (CI): m/e = 381 (M+H)+:n osalta. Tätä tuotetta käsiteltiin sitten esimerkin 23 vaiheen B yleisen menetelmän mukai-20 sesti ja tällöin saatiin valmistetuksi etyyli-9, 9-bis-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~3-okso-6,8-nonadienaattia, jossa oli jonkin verran erottumatonta etyyli-7,7-bis(4-fluorifenyyli )-5-hydroksi-6-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-25 5-yyli7~3-okso-6-heptenoaattia'; 69,7 %:n saannoin. 1 H NMR (CDC13) δ : 7,31-7,11 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,91-6,78 (4H, m), 6,72 (1H, d. J=15,5 Hz), 5,46 (1H, dd, J=5,91, 15,7 Hz), 4,95 (1H, heptetti,J=6,8 Hz), 30 4,64 (1H, br.S), 4,17 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,46 (2H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 1,49 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz) ppm.

86 96601

Esimerkki 25

Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis{4—fluorifenyyli)-3, 5-dihyd-roksi-8-/T-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7~6/8- nonadienoaatti_ 5 Liuosta, jossa oli etyyli-9,9-bis(4—fluorifenyy li) -5-hydroksi-8-/T-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7-3-okso-6,8-nonadienoaattia 0,29 g (0,57 mmoolia) 6 ml :ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa (jää-vesi-haude) argonin suojaamana, käsiteltiin 0,65 ml:n kanssa 10 trietyyliboraania tetrahydrofuraanissa (1,0 molaarinen liuos). Reaktioseosta sekoitettiin -5°C - 0°C:ssa tunnin ajan ennen jäähdyttämistään -78°C:seen (kuivajää-asetoni-haude) argonin suojaamana. Tähän vaaleankeltaiseen liuokseen lisättiin kiinteätä NaBH^:ä (25 mg, 15 0,66 mmoolia) ja pelkistymisen annettiin jatkua -78°C:ssa kahden tunnin ajan. Pelkistymistä joudutettiin lisäämällä 25yUl absoluuttista CH^OHja. Edelleen tunnin kuluttua TLC-analyysi, eluoitaessa kerran etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:1 (v/v), osoitti lähtöaineen kadon-20 neen täydellisesti. Kylmä reaktioseos laimennettiin 20 ml:11a 1-mol. t^SO^ :a ja orgaaninen aines uutettiin etyyliasetaattiin (2 kertaa 40 ml:aan). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^illa ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankel-25 täistä siirappia.Siirappi liuotettiin uudelleen 200 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan. TLC-analyysi, eluoitaessa kahdesti 50 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, antoi yhden päätäplän kohdalla R^ = 0,32.

30 Puhdistamalla kromatografioimalla silikageelikolonnissa käyttämällä 30 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania (v/v) saatiin 0,23 g (79 %) otsikon yhdistettä.

IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 35 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1;

II

- 96601 87 *H NMR*(CDC13) 6 : 7,29-7,25 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,61-6,93 (4H, m), 6,73 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,25 (1H, dd, J=15,8, 6,5 Hz), 4,42 (1H, q, J=5 Hz), A,30 (lH.heptetti,J=6,7 Hz), A,22 (1H, m), A,22 (2H, v.br. D£0 5 vaihtuva), A,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,47-2,45 (2H, m), 1,59-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), Ι,Α-1,0 (6H, br, estynyt kierto isopropyvli-ryhmän osalta.

13C NMR (CDC13) 6 : 172,26, 162,8 (d, ^^=250,7 10 Hz), 162,41 (d, 1Jc_f=250,7 Hz), 152,10, 146,19, 138,44, 137,88, 135,98, 135,40, 132,32 (d, 3J_ _=8,3 Hz), 131.72 (d, 3jC-F=8f3 Hz). 127,61, 121,81, 115,71^3, ZJC_F=21,1 Hz), 115,48 (d, 2Jc_f=21,1 Hz), 71,63, 68,20, 60,77. 50,78, 42,29, 41,68, 24-2Q (v.br isopropyyli-signaalin osalta johtuen rajoitetusta kierrosta) 14,4 pom; 15

Anal, laskettu yhdisteelle C27H30F2N4°4: C, 59,11; H, 6,25; N, 10,21. saatu: C, 60,40; H, 5,66; N, 9,91.

20 Esimerkki 26

Etyyli- (+)-erytro-11,11 -bis (4-f luorifenyyli) -3,5-di-hydroksi-10-/T- (1 -metyylietyyli) -1H-tetratsol-5-yyli7~ 6,8,10-undekatrienoaatti_

Toistettiin esimerkin 25 yleinen menetelmä, pait-25 si että siinä käytetty etyyli-9,9-bis(4—fluorifenyyli)- 5-hydroksΪ-8-/Τ-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7~ 3-okso-6,8-nonadienaatti korvattiin etyvli-11,11-bis-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-10-/T-(1-metvylietyvli)-1H -tetratsol-5-yvli7“3-okso-6,8,10-undekatrienoaa-30 tiliä (0,13 g, 0,24 mmoolia) ja tällöin saatiin valmistetuksi 140 mg otsikon yhdistettä.

88 966 Dl *Ή NMR (CDClj) 6 : 7,29-7,22 (2H, m), 7,13 (2H, t, J=8,6 Hz, 6,92-6,80 (4H, m), 6,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J=10,7, 15,1 Hz), 5,70 (1H, dd, J=10,6, 5 15,5 Hz), 5,66 (1H, dd» J=5,8. 15,4 Hz), 4t43 (1H, q, j=6,0 Hz), 4,27 (1H, heptotti* J=6,5 Hz), 4,24 (1H, m), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,91 (1H, br, D20 vaihtuva) 3178 (1H, br, D20 vaihtuva), , 2,48-2,43 (2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,42-1,32 0,97-0,67 (v.br.

10 kupuja isopropyyli-signaalin osalta) 1,16 (3H, t, J=7,2

Hz) ppm.

Esimerkki 27

Etyyli-( + )-erytro-9,9-bis(4 —fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~ 15 6,8-nonadienoaatti ja.etyyli-( + )-erytro-7,7-bis(4—fluo rifenyyli) -3,5-dihydroksi-6-/2-(1-metyylietyyli)-2H- tetratsol-5-yyli7~6-heptenoaatti_

Toistettiin esimerkin 25 yleinen menetelmä, paitsi että siinä käytetty etyyli-9-9-bis(4-fluorifenyyli)-5-20 hydroksi-8-/T-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli/- 3-okso-6,8-nonadienoaatti korvattiin etyyli-9,9-bis-(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-/2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~3-okso-6,8-nonadienoaatilla, jossa oli jonkin verran etvyli-7,7-bis(4-fluorifenyyli)-25 5-hydroksi-6-/2-(1-metyylietyyli)2H-tetratsol-5-yyli7- 3-okso-6-heptenoaattia /valmistettu esimerkissä 247ja tällöin saatiin valmistetuksi silikageeli-kolonnissa krojatografioinnin jälkeen otsikon yhdisteitä 53 %:n ja vastaavasti 38 %:n saannoin.

30 XH NMR (CDC13) 6: 7,28-7,23 (2H, m), 7f07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,71 (4H, m), 6,66 (1H, d. J=15,7 Hz), 5,45 (1H, dd, J=6,4, 15,8 Hz), 4t95 (lH.heptetti, J=6,7 Hz), 4,43 (1H, br), 4,22 (1H. br), 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,90 (1H, br, D£0 vaihtuva), 3,64 (1H, br. D20 35 vaihtuva), 2,47-2,43 (2H, m), 1,67-1,60 (2H, m), 1,48 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz); tl « 96601 89 13C NMR (CDC13) δ : 172T32, 163,77, 162,53 (d, 1J(,_p=248,4 Hz), 161,86 (d, ^1^=247,6 Hz), 145,61, 137,88, 137,05, 136,28, 132,38 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,64 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 131,19, 131,08, 128,36, 125,42, 115,58 5 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 114,67 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 72,15, 68,08, 60,74, 56,41, 42,54, 41,73, 22,04, 14,17 ppm ja ½ NMR (CDC13) δ : 7,30-7,26 (2H, m), 7,07 (2Η, t, J=8,6 Hz), 6,94-6,70 (2H, m), 6,83-6,77 (2Η, m), 4,92 10 (lH.heptetti, J=6,7 Hz), 4,24 (1H, m), 4,92_C1H, m, metiini-protoni yhden hydroksiryhman vieressä), 4,14 f2H, q, J=7,1 Hz), 4,00 (1H, d, J=6,5 Hz, D£0 vaihtuva), 3,54 (m, d, J=2,5 Hz), 2,45-2,42 (2H, m), 1,85 (2H, t, J=6>. 1 Hz), 1,48 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,47 (3H, 15 d, J=6.8 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 13C NMR (CDC13) δ : 172,18, 162,91, 162,51, (d, 1Jc_f=248,4 Hz), 162,00 (d, ^7^=246,9 Hz), 146,44, 137,33, 135,98, 131,26 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,19 (d, 20 ljc-jT8»3 Hz)* 128-,33, 115,52 (d, 2JC F=21,1 Hz), 114,73 (d, *Jc_f=21,9 Hz), 71,31, 67,77, 60,65, 56,50, 41,85, 41,45, 21,98, 14,18 ppm, vastaavasti.

Esimerkki 28

Natrium-( + )-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-di-25 hydroksi-8-/T-(1-metyylietyyli)-1H-tetratsol-5-yyli7~ 6,8-nonadienonaatti_

Liuokseen, jossa oli etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-/T-(1-metyylietyyli) -1H-tetratsol-5-yyli7~6,8-nonadienoaattia 30 (230 mg, 0,45 mmoolia) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa (jää-vesihaude), lisättiin 450 ml (1,0 ekvi-: valenttia) 1-norm. NaOH-liuosta. Emulsiota sekoitet tiin 0°C:ssa tunnin ajan, jolloin muodostui kirkas homogeeninen liuos. TLC-analyysi, eluoitaessa kahdesti 35 50 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, antoi 90 - 96601 ainoastaan yhden liikkumattoman täplän. Suurin osa haihtuvista liuottimista poistettiin vakuumissa 10-15°C:ssa ja vesiliuos lyofilisoitiin suurtyhjössä 0°C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kvantita-5 tiivisin saannoin; sp. > 120°C hajoten.

IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm'1; 1H NMR (DMSO-dg) δ : 7,41-7,29 (4H, m), 10 7,07-6,91 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,06 (1H, dd, J=5,4, 15,7 Hz), 4,48 (1H, heptetti, J=6,6 Hz), 4,14 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,64 (1H, m), 3,8-3,2 (2H br. kupuja), 2,02 (1H, dd, J=3,6, 15,0 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8,4, 14,9 Hz), l,5-lf3 (1H, m), 1,3-1,1 (1H, m), 1,15 (6H, br.s, 15 isopropyyli-signaalit osoittivat estynyttä kiertoa) ; 13C NMR (DMSO-dg) δ : 176,30, 161,82 (d, 1JC_P=246,1 Hz), 161,41 (d, ^^=246,9 Hz), 151,53, 144,45, 139,87, 136,11, 135,45, 132,14 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 20 131,28 (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 125,39, 122,23, 115,44 (d, 2jC-F=21'9 Hz>» 115,05 (d, 2Jc_f=21,9 Hz), 68,14, 65,68, 50.05, 44,48, 43,48, 22.06 ppm; 25 Anal.laskettu yhdisteelle: C^H^F^^O^Na 2H20: C, 55,35; H, 5,39; N, 10,32. saatu: C, 54,63; H, 4,79; N, 9,35.

Esimerkki 29 30 Natrium-(+)-erytro-11,11-bis(4 —fluorifenyyli)-3,5- dihydroksi-10-/T-(1-metyylietyyli)-lH-tetratsol-5- yyli7~6,8,10-undekatrienoaatti_ : Esimerkin 26 tuotetta käsiteltiin esimerkin 28 yleisen menetelmän mukaisesti ja tällöin saatiin 35 valmistetuksi otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin; sp. >100°C hajoten.

Il 96601 91 IR (KBr) v : 3425 (v.br), 1600 (s), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm ; ½ NMR (DMSO-dg) δ : 7,42-7,30 (4H, m), 5 7,14-7,03 (2H, m), 6,92-6,87 (2H, m), 6t46 (1H, d, J=15f4

Hz), 6,17 (1H, dd, J=14,8, 15,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J=5,2, 14,9 Hz), 5,61 (1H, dd, J=10,9, 15,3 Hz), 5,0 (1H, br), 4,48 (1H, heptetti, J=6,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,64 (1H, br), 2,01 (1H, d, J=12,6 Hz), 1,84 (1H, dd, J=8,0, 14,3 Hz), IQ 1,6-0,8 (6H, v.br. kupu, isopropyyli-signaalit osoittivat estynyttä kiertoa) ; - 13C NMR (DMS0-dg) δ : 175,93, 162 (d, JC_F 250

Hz), 161 (d, 250 Hz), 151,35, 144,71, 141,56, 136,09, 135,57, 133,82, 132,31 (d, 3Jc_p=8,3 Hz), 131,41 15 (d, 3JC.F=8,3 Hz), 128,65, 127,61, 122,58, 115,46 (d, 2Jc_f=21,1 Hz), 115,14 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 68,41, 65,83, 50,11, 44,65, 43^51, 22,07 (v.br signaalit isopropyyli-hiilen osalta.

Esimerkki 30 20 Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di- hydroksi-8-^2-(1-metyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~ 6,8-nonadienoaatti_

Esimerkissä 27 valmistettua etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5,-dihydroksi-8-/2-(1-metyylietyy-25 li)-2H-tetratsol-5-yyli7~6,8-nonadienoaattia käsitel tiin esimerkin 28 yleisen menetelmän mukaisesti ja tällöin saatiin valmistetuksi otsikon yhdistettä kvantitatiivisin saannoin; sp. >120°C hajoten.

IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1600 (s), 1513 (s), 30 1483 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (S) cm-1; - 96601 92 hl NMR (DMSO-dg) 6 : 7,29-7,22 (AH, m), 6r95 (2H, t, J=8f8 Hz), 6,84-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J=5.6, 15,6 Hz), 5,02 (1H, heptetti, J=6,7 Hz), 4,15 (1H, q, J=5,9 Hz), 3,65 (1H, q, J=4,0 5 Hz), 3,37 (2H, br.S, D£0 vaihtuva ), 2,04 (1H, dd, J=15,0, 3,5 Hz), 1,85 (1H, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 1,40 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,47-1,23 (2H, br. kupu); 13C NMR (DMSO-dg) δ : 176,28, 162,88, 161,59 m (d. 1Jr.TT=246,3.3 Hz), 160,94 (d, ^-^=245,4 Hz), 143-,20, 139,49, 137,81, 136,26, 132,06 (d, 3Jc_p=8,3 Hz), 131,30 (d, 3J =8,3 Hz), 130,93, 126,00, 125,85, 115,32 (d, 2jC_p=21.,9 Hz), 114,46 (d, 2Jc_F=21f9 Hz), 79,09, 68,53, 65,83, 55,72, 44,64, 43,53, 30,36, 21,69 ppm.

15 Anal, laskettu yhdisteelle: ^25^25^2^4^4113 2^2(3: C, 55T35; H, 5,39; N, 10,32; saatu: C, 55,96; H, 4,86; N, 10,27.

Esimerkki 31 20 Natrium-(+)-erytro-7,7-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di- hydroksi-6-/2-(1-metyylietvyli)-2H-tetrat9ol-5-yyli/- β-heotenoaatti_________

Esimerkissä 27 valmistettua etyyli-7,7-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-6-/2-(1-metyylietyyli)-25 2H-tetratsol-5-yyli7~6-heptenoaattia käsiteltiin esimerkin 28 yleisen menetelmän mukaisesti ja tällöin saatiin valmistetuksi otsikon yhdistettä kvanti-taviivisin saannoin; sp. > 120°C hajoten.

1R (KBr) v : 3438 (s, v.br), 1600 (s), 1575 7 n max _ i (s), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm 1; I! 96601 93 XH NMR (DMSO-dg) 6 : 7,41-7,36 (2H, in), 7f23 (2H, t, J=8,7 H*), 6,93 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,86-6,82 (2H, in), 4,98 (1H, heptetti, J=6,7 Hz), 4,67 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,76 (1H, m), 3,35 (br.S, D20 vaihtuva), 1,99 (1H, 5 dd, J=3, 15,0 Hz), 1,80-1,63 (3H, m), 1,41 (3H, d, J=6,4

Hz), 1,38 (3H, d, J=6,5 Hz); 13C NMR (DMSO-dg) 6 : 176,42, 161,34 (d, ljC-Fs244|6 Hz), 160i7 (d* ^c-p*237!1 Hz)’ 162»25’ 10 143~93, 137,88, 136,44, 131,11 (d, 3JC_F=8,0 Hz), 130,85 (d, 3JC_F=8,0 Hz), 114,97 (d, 2JC.F=21,1 Hz), 114,33 (d, 2JC_F=21,1 Hz) 67,76, 65,80, 55(40,'43,12, 42,89, 30,33, 21,78, 21^58 ppm (ekvivalentittomia isopropvyli-sig-naaleja

Anal.laskettu yhdis- ^23^23^2^4°4Na teelle: ^ 55^z. Hj 5j05; N> lll24; saatu: C, 56,01; H, 4,94; N, 10.79.

Esimerkki 32 20 Etyyli-3,3-bis (4—fluorifenyyli)-2-/2-(1,1-dimetyyli- etyyli)-2H-tetratso1-5-yyli7-2-propenoaatti_

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 10 g etyy-li-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaattia 250 ml:ssa kuivaa dietvylieetteriä 25 jäähdytettynä -50°C:seen, lisättiin hitaasti 60 ml nestemäistä isobutyleeniä (kondensoitu aikaisemmin kaasumaisesta materiaalista kuivajää-alkoholi-hautees-sa). Jatkuvasti sekoittaen ja jäähdyttäen lisättiin hitaasti ja varovaisesti 50 ml väkevää I^SO^ra. Seos 30 suljettiin sitten ruostumattomasta teräksestä valmis- . tettuun Parr'in säiliöön ja sekoitettiin -30°C:ssa 40 tuntia. Paineen päästämisen jälkeen seos lisättiin hitaasti ja varovaisesti ylimäärin käytettyyn kyllästettyyn NaHC03~liuokseen.Vesiseos uutettiin dietyy-35 lieetterillä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin 94 96601 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 7,8 g (67,8 %) otsikon yhdistettä, sp. 143-144°C.

IR (KBr) vmax: 3438 (v.br.), 1738 (s), 1625 (s) 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm'1; 5 XH NMR (CDC13) δ : 7,29-7,24 (2H, m), 7,07-6,84 (6H, m), 4,10 (2H, q), lj59 (9H, s), 1,03 (3H, t) pptn.

10 Anal.laskettu yhdisteelle: n H -F,N,0«: U21 22 4 4U2 C, 64,07; H, 5,38; N, 13,58. saatu: C, 64,15; H, 5,25, N, 13,58.

15 Esimerkki 33 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1,1-dimetyylietyy- li)-2H-tetratsol-5-yyli7~2-propenaali_ A. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1,1-dimetyylietyy- li)-2H-tetratsol-5-vyli7-2-propenoli_ 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-3,3- bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1,1-dimetyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7-2-propenoaattia (2,p g, 4,8 mmoo-lia) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml) argonin suojaamana -78°C:ssa, lisättiin 10 ml di-isobotyvlialu-25 miniumhydridiliuosta (1,0 molaarista metvleenikloridi- liuosta) kolmen minuutin aikana. Pelkistymisen annettiin jatkua -780(2: ssa argonin suojaamana kaksi tuntia. TLC-analyysi, eluoitaessa kahdesti 20 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, ei antanut lähtöainetta 30 kohdalla P.f = 0,42 ja antoi päätäplän kohdalla Rf = 0,14 halutun tuotteen osalta. Raaka reaktioseos (-78°C:ssa) laimennettiin 10 ml:11a 2-norm. HCl:ää, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 40 ml:11a). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^dla, 35 haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kuivattiin suur- 11 96601 95 tyhjössä huoneen lämpötilassa yön ajan, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, jota käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

½ NMR (60 MHz) (CDC13) δ : 7,4-6,9 (8H, m), 5 9,7 (=1/4H, s, pieni määrä aldenydiä) , 4,6 (2H, d, J=6

Hz), 1,56 (9H, s) ppm.

B. 3,3-bis- (4-f luorifenyyli) -2-/2-(1,1 -dimetyylietyy- li)-2H-tetratsil-5-yyli7-2-nropenaali__ 10 Vaiheessa A valmistettua raakaa allyylialkoholia liuotettiin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja tähän voimakkaasti sekoitettuun liuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa argonin suojaamana pyridiniumkloori-kromaattia (1,2 g, 5,5 mmoolia) yhtenä eränä. Lieväs-15 ti eksotermisen hapettumisen annettiin jatkua kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. TLC-analyysi, eluoitaes-sa kahdesti 20 % (c/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, antoi aldehydiä kohdalla Rf = 0,35. Raaka reaktioseos kromatografioitiin silikageeli-kolon-20 nissa ja eluoitiin litralla 5 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, jolloin saatiin 1,59 g (89 %) TLC:n peruysteella homogeenista tuotetta. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatti-heksaaniseokses- ta saatiin puhdasta otsikon yhdistettä; sp. 131-133°C.

r 25 IR (KBr) vmax·* 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm'1; NMR (CDC13) 6 : 9,72 (1H, s), 7,38-7,33 (2H, m), 7,17 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,00-6,84 (4H, m), 1,63 30 (9H, s); 13C NMR (CDC13) δ : 190,14, 164,27 (d, ^^=246,1 : Hz), 163,35 (d, 1JC.FS240 Hz), 162,5, 160,9, 135,82, 133,58, (d, 3Jc_f=8,3 Hz), 132,26 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 128,4, 115,85 35 (d, 2Jc_F=21f9 Hz), 115,22 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 63,95, 29,24 ppm; 96 96601

Anal. laskettu yhdisteelle: ^20^18^2^4^: C, 65,21; H, 4,92; N, 15,21.

saatu: C, 65,33; H, 4,93; N, 15,44.

5 Esimerkki 34 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-/2-(1,1-dimetyylietyyli)- 2H-tetratsol-5-yyli7-2,4-oentadienaali_ Lämpimään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(1,1-dimetyylietyyli)-2H-10 tetratsol-5-yyli7~2-propenaalia (1,59 g, 4,3 mmoolia)-60 mlrssa kuivaa bentseeniä argonin suojaamana, lisättiin yhtenä eränä trifenyvlifosforoanylideeni-asetalde-hydiä (1,45 g, 4,7 mmoolia). Peagenssit liukeneivat nopeasti lämpimään (55°C) liuokseen ja homogeeninen seos 15 lämmitettiin vähitellen kiehuvaksi ja kiehutettiin 16 tuntia. TLC-analyysi, eluoitaessa viisi kertaa 20 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, antoi haluttua tuotetta kohdalla R^ = 0,52. Raaka reaktioseos kromatografioitiin silikageeli-kolonnis-20 sa ja eluoitiin 10 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, jolloin saatiin 1,7 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etvyliasetaatti-heksaani-se-oksesta saatiin puhdasta otsikon yhdistettä; sp. = 171-174°C.

25 IR (KBr) vmax: 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm'1;

II

H NMR (CDC13) δ : 9,55 (1H, d, J=7,4 Hz), 7.50 • (1H, d, J=15,6 Hz), 7,33-7,26 (2H, m), 7,18-7,13 (2H, m), : 30 6,92-6,79 (4H, m), 5,96 (1H, dd, J=7,5, 15,6 Hz), 1,63 (9H, s); 96601 97 13C NMR (CDC13) 6 : 193f38, 163,5 (d, ^1^=240 Hz), 162,5 (d, 1Jc_p=240 Hz), 154,5, 151,5, 149,49, 137,0, 135,5, 132,81 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 132,05 (d, 3Jc_f=8 Hz), 115,80 (d, 2JC_F=21,9 Hz), 114,98 (d, 5 ^Jc-F=21·9 Hz)» 6^,3. 29,23 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: ^22^20^2^4^: C, 66,99; H, 5,10; N, 14,18. saatu: C, 67,14; H, 5,17; N, 14,55.

in

Esimerkki 35

Etyyli-(+) -erytro-9,9-bis(4-fluorifenvyli)-3,5-dihyd-roksi-8-/2-(1,1-dimetyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~ 1 5 6 ,8-nonadienoaatti_ A. Etyyli-9,9-bis(4-dluorifenyyli)-5-hydroksi-8-/2-1,1-dimetyylietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7_3-okso-6,8- nonadienoaatti_______

Liuosta, jossa oli etyyliasetoasetaatin dianio-20 nin liuosta (400^ul, 3,1 mmoolia) 8 ml:ssa kuivaa tet- rahydrofuraania, tuotettiin esimerkissä 10 selostetulla tavalla käyttämällä 130 mg (3,2 mmoolia) NaJ:ä (60 % mineraaliöljyssä) ja 2,5 mol. n-butyvlilitiu-mia heksaaneissa (1,27 ml, 3,2 mmoolia) 0°C:ssa argo-25 nin suojaamana. Oränssin värinen dianioni-liuos, -78°C:seen jäähdyttämisen jälkeen, siirrettiin kanyl-lin avulla -78°C:ssa olevaan tetrahydrofuraani (12 ml)-liuokseen, jossa oli 5,5bis(4-fluorifenyyli)-4-/2-(1, 1-dimetyylietyyli)-2H -tetratsol-5-yyli7~2,4-pentadie-30 naalia (0,96 g, 2,4 mmoolia). Reaktioseosta sekoitet tiin -78°C:ssa viisi minuuttia. TLC-analyysi, eluoita-essa kerran 50 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, antoi päätuotetäplän kohdalla R^ = 0,35. Reaktioseos laimennettiin 20 ml:11a 1-norm. HCltää ja 35 orgaaninen aines uutettiin etyyliasetaatilla 98 96601 (2 x 20 ml:lla). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuviattiin MgSO^slla, haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, ja kuivattiin suurtyhjössä (0,001 mmHg) ympäristön lämpötilassa yön ajan (16 tuntia), jolloin saatiin 5 otsikonyhdistettä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

B. Etyyli-( + )-erytro-9,9-bis(4 —fluorifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-/2-(1,1-dimetyylietyyli)-2H-tetratsol-5- yyli/~6,8-nonadienoaatti_ 10 Vaiheen A raaka ketoni liuotettiin 10 ml:aan kui vaa tetrahydrofuraania argonin suojaamana 0°C:ssa.

Tähän vaaleanruskehtavaan liuokseen lisättiin 3,0 ml 1,0-mol. trietyyliboraanin tetrahydrofuraaniliuosta.

Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1,5 tuntia ennen kuin se 15 jäähdytettiin -78°C :seen (kuivajää-asetonihaude).

Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin 120 mg (3,2 mmoo-lia) NaBH^rä ja pelkistymisen annettiin jatkua -78 C:ssa kolme tunnin ajan. Kylmä reaktioseos laimennettiin 10 ml:11a 1-norm. HCl:ää ja tuote uutettiin 20 etyyliasetaattiin (2 x 40 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote liuotettiin uudelleen 200 ml:aan absoluuttista metanolia ja liuosta sekoitettiin 16 tuntia. TLC-analyysi, eluoitaessa kerran 50 % (v/v) etyy-25 liasetaattia sisältävällä heksaanilla, antoi vain yhden päätäplän kohdalla R, = 0,31. Kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa, käyttämällä eluointiliuottimena 10-20 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania, saatiin 1,07 g (83,5 %) otsikon yhdistettä.

30 ir (KBr) v : 3438 (s), 2988 (s), 1731 (s), 1600 mdx · ^ (s), 1503 (v.s.)i 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm ;

II

99 96601

Hi NMR (CDC13) 6 : 7,28-7,24 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,86-6,73 (4H, m), 6,69 (1H, d, J=15,7 Hz), 5t48 (1H, dd, J=6,3, 15,8 Hz), 4,44 (1H, m), 4,23 (1H, m). 4,16- Γ2Η, q, J=7,0 Hz), 3,85 (1H, br, DjO 5 vaihtuva), 3,50 (1H, br. D£0 vaihtuva), 2,48-2,45 (2H, m), 1,69-1,54 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz); 13C NMR (CDC13) δ : 172,38, 162,5 (d, ^^=249,2 Hz), 161,82 (d, ^,3.=248,4 Hz), 145,53, 137,96, 136,96, 136,29, 132,35 (d, 3JC_F=8,3 Hz), 131,61 (d, 3JC.F=7,6 Hz), 128,39, 125,58, 115,31 (d, 2JC_F*21,9 Hz), 114,59 (d, 2j - 21,9 Hz), 72,24, 68,10, 63,75, 60,75, 42,52, 41,62, 29.,16^ l4<15 ppm.

15 Anal.laskettu yhdisteelle:C2qH32F2N^O^ H20: C, 61,75; H, 6,29; N, 10,28. saatu: C, 61,22; H, 6f03; N, 10,02.

Esimerkki 36 20 Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di- hydroksi-8-/2-(1,1-dimetyylietvyli-2H-tetratsol-5- yyli7~6, 8-nonadieenihappO/ natriumsuola_

Liuokseen, jossa oli etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-/2-(1,1-dimetyy-·, 25 lietyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~6,8-nonadienoaattia (330 mg, 0,63 mmoolia) 6 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:Ssa, lisättiin 630^ul 1-molaarista NaOH-liuosta. Sameata suspensiota sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sitten ympäristön lämpötilassa vielä 2,5 tuntia, 30 jolloin muodostui kirkas homogeeninen liuos. TLC-ana-.' lyysi, eluoitaessa kerran 50 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, ei näyttänyt mitään muuta lähtöainetta kuin liikkumattoman alkuperäisen täplän.

Suurin osa haihtuvista liuottimista haihdutettiin pois 35 vakuumissa noin 10-15°C:ssa. Tuotteen natriumsuolan 100 96601 liuos lyofilisoitiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 320 mg (kvantitatiivinen määrä) otsikon yhdistettä; sp. 120°C, hajoten.

IR (KBr) v e : 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), max _ i 5 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm XH NMR (DMS0-d6) 6 : 7^29 (4H, d, J=7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,83-6,78 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=15,5 Hz.)., 5,37 (1H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 5,0 (1H, br.

10 d^o vaihtuva), 4,16 C1H, q, J=6.1 Hz), 3,67 (1H, m), 3,37 (1H, br. D2° vaihtuva), 2,05 (1H, dd, J=15.1, 3,5 Hz), 1,86 (1H, dd, J=8,6, 15,1 Hz), ^53-1,29 (2H, m), 1^54 (9H, s); 15 13C NMR (DMSO-dg) δ : 176,40, 162,50, 161,54 (d, 1JC_F=246,1 Hz), 160,98 (d, ^.^259,7 Hz), 143,15, 139,54, 137,87, 136,23, 132,0 (d, 3J p=8,3 Hz), 131,25 (d, 3JC_F= 7^6 Hz), 125,91, 115,31 (d, ^Jc_p=2119 Hz), 114,43 (d, 2JC_F= 21,9 Hz), 68,45, 65,75, 63,35, 44.,64, 43t52, 28,53 ppm.

20

Anal.laskettu yhdisteelle: C2gH2yF2N^O^Na H20: C, 56,11; H, 5,61; N, 10,07. saatu: C, 56,96; H, 5,06; N, 9,99.

25 Esimerkki 37 4,4'dif luori-3,3 *dimetyylibentsofenoni 2-fluoritolueenia (8 ml, 73 mmoolia) lisättiin voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli alumi-niumkloridia (61,43 g, 460 mmoolia) ja hiilitetraklo- 30 ridia (135 ml) 0°C:ssa. 10 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla 4 tunnin kuluessa 2-fluoritolueenia (92 ml, 837 mmoolia) hiilitetrakloridissa (75 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa.

Il 96601 101

Varoitus: 2-fluoritolueenin lisäyksen jälkeen ta pahtui raju spontaaninen reaktio. Seos jäähdytettiin -20°C:seen ja laimennettiin 2-norm. HClsllä (250 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläs-5 tetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös liuotettiin bentseeniin (200 ml) ja käsiteltiin veden (200 ml) ja etikkahapon (50 ml) kanssa. 15 tunnin sekoittamisen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, kui-10 vattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä etanolista saatiin 50 g (49 %) otsikon yhdistettä; sp. = 128-130°C.

IR (KBr) vmax: 1650 cm'1 15 XH NMR (CDC13) δ : 7;66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).

Anal.laskettu yhdisteelle. ^15^12^2^" 4,91.

s'aatu: C, 72,96; H, 4,80.

20

Esimerkki 38 1,1-bis(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet- ratsol-5-yyli)etanoli_

Liuosta, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia 25 (2,55 g, 26 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa *·. (15 ml) -78°C:ssa, käsiteltiin n-butyylilitiumin kanssa (12,5 ml 2,5-mol. heksaaniliusota, 31,2 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin 4,4,-difluori-3,3'-dimetyylibentsofenonia (5 g, 30 20,3 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten laimennettiin 2-norm. HClsllä (250 ml). Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 35 puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolon- 102 96601 nissa käyttämällä eluenttina 20 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävää heksaania, jolloin saatiin 3,7 g (52 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti-hek-saani-seoksesta saatiin otsikon yhdistettä; sp. 41-42°C.

5 IR (KBr) vmax: 3400 (br) cm"1; XH NMR (CDCI3) δ : 7,20 (d, J = 7,l Hz), 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H); 10

Anal.laskettu yhdisteelle* C18H18-F2N4^: C, 62,79; H, 5,27; N, .16,27. saatu: C, 62,73; H, 5,32; N, 16,16.

Esimerkki 39 15 1,1-bis(4-fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)eteeni_

Seosta, jossa oli 1,1-bis(4—fluori-3-metyylife-nyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanolia (3,58 g, 10,9 mmoolia) ja kaliumvetysulfaattia (530 mg), 20 lämmitettiin 195°C:ssa 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin 70°C:seen ja lisättiin kloroformia (50 ml). Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-hek-saani-seoksesta, jolloin saatiin 3,38 g (100 %) otsi-25 kon yhdistettä: sp. 138-139°C.

♦ 1H NMR (CDCI3) 6 : 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

/ 30 Anal, laskettu yhdisteellePi8H16^2N4: C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17.

saatu: C, 66,15; H, 5,-05; N, 17,24.

Il 96601 103

Esimerkki 40 3,3-bis(4—fluori-3-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)-2-propenaali_

Liusota, jossa oli 1,1-bis(4-fluori-3-metyyli-5 fenyyli)-2,-(1-metyylitetratsol-5-yyli)eteeniä (3,58 g, 11,0 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) -78°C:^sa, käsiteltiin n-butyylilitiumin kanssa (5,3 ml 2,5-mol. heksaaniliuosta: 13,25 mmoolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 0,5 tuntia. Lisättiin 10 etyyliformiaattia (1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mmoolia) ja seoksen annettiin lämmetä 23°C:seen tunnin aikana, sitten laimennettiin 2-norm. HCl;llä (250 ml). Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutet-15 tiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografroimal la käyttämällä eluenttina seosta 20 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 2,2 g (57 %) otsikon yhdistettä vaahtona. MS (Cl): m/e = 355 (M+H)+:n osalta; 20 IR (KBr) vmax: 1660 cm-1; ½ NMR (CDC13) 6 : 9,62 (s, 1H), 7)25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2f13 (s, 3H).

25

Anal.laskettu yhdisteelle: C^^H^gF2N^0: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82. saatu: C, 64,60; H, 4,70, N, 15,62.

30 Esimerkki 41 5,5-bis(4-fluori-3-metyylifenyyli)-4-(1-metyyli-1 H- ! tetratsol-5-yyli)-2,4-pentadienaali_

Seokseen, jossa oli 3,3-bis(4-fluori-3-metyyli-fenyyli) -2- (1-metyyli-lH-tetratsol-5-yy li) -2-propenaa-35 lia (2,12 g, 5,98 mmoolia) ja trifenyylifosforanyli- 104 96601 lisättiin kuivaa bentseeniä (26 ml). Suspensio lämmitettiin nopeasti kiehumislämpötilaan argonin suojaamana öljyhauteessa. Kiinteät aineet liukenivat hyvin nooeasti kiehumislämpötilassa ja väri muuttui tumman rus-5 ketavaksi. Reaktion annettiin jatkua kiehumislämpöti-lassa kaikkiaan 60 minuuttia. TLC-analyysi, eluoitaes-sa kymmenen kertaa 20 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, antoi toivottua tuotetta kohdalla Rf = 0,35. Raaka reaktioseos kaadettiin lyhyeen sili-10 kageeli-kerrokseen ja eluoitiin 2 litralla seosta, jossa oli 20 % (v/v) etyyliasetaattia heksaaneissa, jolloin saatiin 2,12 g (93,3 %) otsikon yhdistettä (TLC:n perusteella homogeenista). MS (CI): m/e = 381 (M-H)+:n osalta.

15 IR (KBr) v : 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438' (m), 1250 (s), 1231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm ; hi NMR (CDC13) δ : 9,53 (1H, d, J=7,47 Hz), 7,44 (1H, d, J=16f0 Hz), 7,15-7,09 (3H, m), 6,9-6,7 (3H, 20 m), 5,80 (1H, dd, J=15,6, 7,44 Hz), 3,55 (3H, s), 2,33 (3H, d, J=l,9 Hz), 2,11 (3H, d, J=l,8 Hz); 13C NMR (CDC13) 6 : 192,51, 162,4 (d, ^^=250,7 Hz) 162,0 (d, 1JC,F=250 Hz), 156,23, 152,57, 147,82, 25 134,88, 134,83, 134,37, 133,77 (d, 3JC_F=6,04 Hz), 133,19, (d, 3Jc_f=6(04 Hz), 131,94, 130,04 (d, 3JCF=8,31 Hz), 129,32 (d, 3Jc_f-8,31 Hz), 126,22, 126,00, 119,57, 115,66 (d, 2Jc_f=23,4 Hz), 115r59 (d, 2JC_F=23,41 Hz), 33,64, 3Q 14,59, 14,36 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle. ^21^18^2^4^ C, 66,31; H, 4,77; N, 14,73. saatu: C, 66,36; H, 4,71; N, 14,15.

Il 105 95601

Esimerkki 42

Etyyli-9,9-bis(4—fluori-3-metyylifenyyli)-5-hydroksi- 8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadieno- aatti_ 5 Liuosta, jossa oli etyyliasetoasetaatin dianionia (1,42 ml, 11,1 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml), tuotettiin kuten on selostettu esimerkissä 10 käyttämällä 450 mg (11,3 mmoolia) NaH:ä (60 % mineraali-öljyssä) ja 4,5 ml (11,1 mmoolia) 2,5-mol. n-butyyli-10 litiumin heksaaniliuosta 0°C:ssa argonin suojaamana. Oranssinvärinen dianioniliuos siirrettiin, sen jälkeen kun se oli jäähdytetty -78°C:seen, kanyylin avulla tetrahydrofuraani (15 ml)-liuokseen, jossa oli 5,5-bis(4-fluori-3-metyylifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetrat-15 sol-5-yyli)-2,4-pentadienaalia (2,12 g 5,6 mmoolia) -78°C:.tsa. Reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa 15 minuuttia. TLC-analyysi, eluoitaessa kerran seoksella, jossa oli 50 % (v/v) etyyliasetaattia heksaaneissa, antoi päätuotetta kohdalla R^ = 0,16. Reaktioseos lai-20 mennettiin 20 ml:11a 1-norm. HCl:ää ja orgaaniset jäännökset uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 30 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleata siirappia. Raaka tuote kromatografioitiin sili-25 kageeli-kolonnissa, joka eluoitiin seoksella, jossa • oli 35 % (v/v) etyyliasetaattia heksaaneissa, jolloin saatiin 1,39 g (48,7 %) otsikon yhdistettä. MS (Cl): m/e = 511 (M+H)+:n osalta; IR (KBr) vmax: 3219 (v.s, br), 3000 (s), 1744 30 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm'1; 1 106 96601 *11 NMR(CDC13) δ : 7f 1-7f0 (3H, m), 6,8-6,6 (3H, m), 6,68 (1H, d, J=15,63 Hz), 5,30 (1H, dd, J=5,76, 15,63 Hz), 4,63 (1H, br), 4,18 (2H, q, J=6,96 Hz^, 3,54 (3H, s), 3,44 (2H, s), 2,93 (1H, br, D20 vaihtuva), 5 2,65-2,75 (2H, m), 2,29 (3H, d, J=l,65 Hz), 2,08 (3H, d, J=l,41 Hz), 1,27 (3H, t, J=6,96 Hz); 13C NMR (CDC13) δ : 166,66, 161,52 (d, XJC_P=248,40 Hz), 161,13 (d, 1Jc_p1250,66 Hz), 153,53, 10 148,08, 135,64, 135,26, 135,03, 133,44 (d, 3Jc_p=4,53

Hz), 132,71 (d, 3Jc_f=4,53 Hz) 129,58 (d, 3JC_F=8,31 Hz), 128,73 (d, 3JC_F=7,55 Hz), 128,36, 125,33, 125,44, 120,47, 115,21 (d, 2JC_F=21,90 Hz), 67,93, 61,59, 49,86, 49,07, 33,56, 14,46 (d, 3JC_F=11,33 Hz), 14,33, 14.09 ppm; 15 Anal, laskettu yhdisteelle: c27H2gF2N^O^ ^0: C, 61,36; H, 5,72, N, 10,60. saatu: C, 62,47; H, 5,59; N, 8,23.

Esimerkki 43 20 Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluori-3-metyylifenyyli)- 3,5-dihvdroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-vyli)-6,8- nonadienoaatti________

Esimerkissä 42 valmistettu etyyli-9,9-bis(4-, fluori-3-metyylifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-lH- 25 tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaatti (1,39 g, 2,7 mmoolia) liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania argonin suojaamana 0°C:ssa (jää-vesihaude). Tähän keltaiseen liuokseen lisättiin 3 ml (3,0 mmoolia) tri-etyyliboraanin tetrahydrofuraaniliuosta (1-mol. tet-30 rahydrofuraanissa) yhtenä eränä. Liuosta sekoitettiin ’· 0°C:ssa tunnin ajan ennen kuin se jäähdytettiin -78°C:seen (kuivajää-asetoni-haude). Tähän sekoitettuun vaaleankeltaiseen liuokseen lisättiin kuivaa NaBH4:ä (0,12 g 3,2 mmoolia) ja reaktion annettiin 35 jatkua -78°C:ssa vielä tunnin ajan. Raaka -78°C:ssa •

II

107 96601 oleva reaktioseos laimennettiin 20 ml:11a 1-norm.

HCl:ää ja kylmän suspension annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Orgaaniset jääännökset uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 30 ml:11a) ja orgaaniset kerrokset 5 yhdistettiin, kuivattiin MgSO^lla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin paksua siirappia.

Raaka aines liuotettiin uudelleen 250 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Metanoliliuoksen TLC-analyysi (eluoi-10 tu kahdesti 50 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla) antoi tuotetta kohdalla R^ = 0,10. Tuote puhdistettiin kromatografroimalla silikageelikolon-nissa eluoimalla seoksella, jossa oli 20 % (v/v) etyyliasetaattia heksaaneissa. Sopivat fraktiot yhdistettiin,

15 jolloin saatiin 0,95 g (68 %) otsikon yhdistettä. MS

(Cl): m/e = 513 (M+H)+:n osalta; IR (KBr) vmax: 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cm-1; 20 ^ N*®. (CDClg) 6 : 7,08-7,02 (3H, m), .6,77 (1H, t, Js8,91 Hz), 6,69-6,63 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=15,7

Hz), 5,31 (1H, dd, J=6,12, 15t7 Hz), 4,42 (1H, br) 4,22 (1H, br), 4,16 (2H, q, J=7f2 Hz), 3,80 (1H, br. ϋ£0 vaihtuva) , 3.72 (1H, br. D£0 vaihtuva) , 3.56 (3H, 25 s>» M5 (2H, d, J=6t12 Hz), 2,28 (3H, d, J=l,65 Hz), 2,08 (3H, d, J=l,5 Hz), 1,8-1,57 (2H, m), 1,26 (3H, t, J=7.2 Hz); 13C NMR (CDC1,) δ : 172.47, 161,1 (d, hc-F*248^ Hz>» 153,66, 147,5, l$7f66, 137,31, 135,78, 30 133,36, 132,68 (d, 3JC_F=6,04 Hz), 129^8 (d, 3JC_F=8,31

Hz), 128,68 (d, 3JC_F=8,31 Hz), 127,43, 125,50, 115,16 (d’ JC-F=22«65 Hz>* 71,98. 68,40, 60,88, 42,37, 41,45, 33 j 56, 14,53, 14,33, 14,15 ppm; % 108 96601

Anal. laskettu yhdisteelle:: C, 63,27; H, 5,90; N, 10,93. saatu: C, 62,80; H, 6,17; N, 10,34.

5 Esimerkki 44

Natrium-( + )-erytro-9,9-bis(4—fluori-3-metyylifenyyli)- 3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)- 6,8-nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli etyyli-(+)-erytro-9,9-10 bis(4-fluori-3-metyylifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1 - metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia (0,80 g, 1,56 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 0°C:ssa argonin suojaamana, lisättiin 1,0-norm. NaCH-liuosta (1,56 ml) yhtenä eränä. Vaaleankeltaista emul-15 siota sekoitettiin 0°C:ssa (jää-vesihaude) kaksi tun tia, jolloin muodostui vaalea läpinäkyvä liuos. TLC-analyvsi, eluoituna 20 % (v/v) metanolia sisältävällä CHCljilla, antoi tuotetta kohdalla = 0,16. Suurin osa haihtuvista orgaanisista liuottimista haihdutet-20 tiin pois vakuumissa ja haluttu tuote lyofilisoitiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 0,8 g (kvantitatiivisesti) otsikon yhdistettä, joka näyttää sisältävän noin yhden moolin vettä.

25 IR (KBr) vmax: 3425 <v-br)> 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm'1; LH NMR (DMS0-d6) δ : 7,26-7,19 (3Η| m), 6,95 (1H, t, J=8,91 Hz), 6,78-6,70 (2H, m), 6;49 (1H, d, 3o J=15,5 Hz), 5,13 (1H, dd, J=5,43, 15,5 Hz), 4,15 (1H, br. q, J=6,03 Hz), 3,68 (3H, s), 3,67 (1H, br), 3,45.(2H, v.br, ϋ£θ . vaihtuva), 2,26 (3H, br.s), 2,05 (3H, br.s), 2,05 (1H, br), 1,85 (1H, dd, J=8,37, 14 Hz), l|55-lj25 (2H, m);

II

96601 109 13C NMR (DMSO-dg) 6 : 175,09, 159,03 (d, 1JC.FS2^2,36 Hz), 160,08 (d, ^.^242,36 Hz), 151,84, 144.17, 138,35, 135,01 (d, 3Jc_p=3,78 Hz) 134,12 (d, 3Jc_f=3,02 Hz), 131,83 (d, 3JC_F=4,53 Hz), 130,83 (d, 5 3jC-F=3,7S Hz)’ 128r34 (d, 3Jc_f=8,31 Hz), 127,11 (d, 3Jc_f=8,31 Hz), 123,84, 123,52, 123,30, 123,10, 112,87, 120,49, 113,99 (d, 2JC_F=22,65 Hz), 113,69 (d, 2Jc.f=23,41 Hz), 67,66, 65,12, 44,12, 43,24, 33,18, 14,0, 14,15 ppm; 10 Anal.laskettu yhdis- C«,-H,eF9NA0.Na 2H«0: fppl lp. H *.

C, 55,35; H, 5f39; N, 10,33. saatu: C, 55,01; H, 5,01; N, 9,82.

Esimerkki 45 15

Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-etyyli-1H-tet-ratsol-5-yyli)-2-propenoaatti ja etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-vyli)-2- propenoaatti_ 20 A. Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(2-etvyli-2H-tet- tarsol-5-yyli) -2-propenoaatti_

Liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,028 moolia) etyyli-3, 3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-2-. propenoaattia /valmistettu esimerkissä 2/ 75 mlzssa 25 Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,2 g 60 %:sta natriumhydridiä (0,03 moolia) mineraaliöljyssä.

0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen natrumhydridi oli liuennut ja lisättiin 8,5 g (0,056 moolia) jodietaa-nia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tun-30 tia, laimennettiin 400 ml:ksi vedellä ja uutettiin *· ' Cl^Cljilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kui viin vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa mineraaliöljyn poistamiseksi. Jäännös absorboitiin silikageelille liuottamalla C^C^siin ja lisää-35 mällä kuivaa silikageeliä, sitten haihdutettiin kuiviin 110 96601 vakuumissa kuivaksi jauheeksi. Tämä aine siirrettiin silikageeli-kolonnin yläpäähän ja eluoitiin 10 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, jolloin saatiin 4,9 g (45,5 %)otsikon yhdistettä; 5 so. = 113 - 114,5°C.

IR (KBr) vmax: .1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm XH NMR (CDC13) 6 : 7,31-7,28 (m, 2H), 7,11-6,85 10 (m, 6H), 4,56 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 1,51 (t, 3H), 1,02 (t, 3H) ppm; 13C NMR (CDC13) 6 ; 167,03, 165,62 (d), 165,28 (d), 162,64, 160,64 (d), 160,34 (d), 152,76, 136,86 (d), 15 136,00 (d), 131,92 (d), 131,75 (d), 131,10 (d), 130,92 (d), 115,53 (d), 115,35 (d), 115,13 (d), 114,96 (d), 61,41, 48,31, 14,51, 13,70 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C20H18F2N4°2: 20 C, 62,50; H, 4,73; N, 14,58.

saatu: C, 62,28; H, 4,72; N, 14,51.

B. Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenvyli)-2-(1-etyyli-1H- tetratsol-5-yyli)-2-propenoaatti_ 25 Sopivat fraaktiot, jotka oli saatu jatkettaessa vaiheen A silikageelikolonnin eluointia 10 % (v/v) etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,1 σ (47,4 %) otsikon i ” yhdistettä; so. 97-99°C.

30 IR (KBr) v : 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), ; ' max _.

:: 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cm" ; hl NMR (CDC13) 6 : 7,40-6,90 (m, 8H), 4,00 (q, 35 2H), 3,88 (q, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm;

II

96601 111

Anal.laskettu yhdisteelle:C9nH·,qF2^4®2: C, 62,50; H, 4,73; N, 14,58.

saatu: cf 62,27; H, 4,73; N, 14,51.

5 Esimerkki 46 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-etyyli-1H-tetratsol-5- yyli)-2-propenoli_

Liuokseen, jossa oli etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli) -2-(1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenoaat-10 tia (1,0 g, 2,6 mmoolia) -78°C:ssa CH2Cl2:ssa, lisättiin nopeasti 7,8 ml (7,8 mmoolia) di-isobutyylialumi-niumhydridi-liuosta (1,0-mol. metyleenikloridissa).

45 minuutin sekoittamisen jälkeen seos laimennettiin 1-norm. HCl-liuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, 15 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jälelle jäänyttä öljyä trituroitiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 0,9 g (100 %) otsikon yhdistettä; sp. = 103-111°C.

20 XH NMR (CDC13) 6 : 7,41-7,34 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 3,80 (q, 2H), 1,21 (t, 3H) ppm; 13C NMR (CDC13) 6 : 166,04, 165,91 (d), 165,47 25 (d), 161,08. 160,84, 156,02, 135,78 (d), 134,22 (d), 131,73 (d), 131,69 (d), 131,55 (d), 131,51 (d), 116,01 (d), 115194 (d), 115,57 (d), 115,50 (d), 61,91, 42,85, 14,13 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C.„H,,F„N,0: 30 18 16 Z ^ C, 63,16; H, 4,72; N, 16,37.

saatu: C, 62,99; H, 4,73; N. 16,40.

96601 112

Esimerkki 47 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(2-etyyli-2H-tetratsol- 5-yyli) -2-propenoli____

Toistettiin esimerkin 46 yleinen menetelmä, 5 paitsi että siinä käytetty etyyli-3,3-bis(4-fluori fenyyli) -2- (1-etvyli-1H-tetratsdt-5-yyli) -2-propeno-aatti korvattiin 1,0 g:11a etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli) -2-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2-propeno-aattia ja tällöin saatiin valmistetuksi 0,9 g otsikon 10 yhdistettä; sp. 82-84°C.

XH NMR (CDC13) δ : 7,30-7,33 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 6H), 4,57 (d, 2H), 4,48 (d, 2H), 2,88 (t, 1H), 1,43 (t, 1H); 15 n 3 1JC NMR (CDC13) 6 : 165,04, 164,82 (d), 164,67 (d), 160,12, 159,78, 147,08, 137,56(d), 136,45 (d), 131,47 (d), 131,43 (d), 131,34 (d), 131,25 (d), 115,53 (t), 115,13 (t), 114,72 (d), 62,89, 48,24, 14,40 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C^gH^gF2^0: C, 63,16; H, 4,72; N, 16,37. saatu: C, 63,22; H, 4,74; N. 16,41.

Esimerkki 48 25 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-etyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-2-propenaali_

Pyridiniumkloorikromaattia (0,9 g lisättiin liuokseen, jossa oli 0,8 g (2,3 mmoolia) 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-30 propenolia metyleenikloridissa. Liuos tuli kirkkaan keltaiseksi ja tummui sitten ja muodostui tummaa .· hartsimaista sakkaa. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin suoraan silika-geeli-kolonniin ja eluoitiin metyleenikloridilla, jol-35 loin saatiin 0,65 g (83 %) otsikon yhdistettä; sp. = 144-145°C.

Il 113 96601 IR (KBr) v : 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 ' max (s), 855 (s), 840 (s); *Η NMR (CDC13) δ : 9f65 (1H, s), 7,36-7,20 (4H, m), 7,05-6,88 (4H,m), 4,01 (2H, q), 1χ38 (3H, t); 5 13C NMR (CDCI3) δ : 189,02, 167,07 (d), 166,51 (d), 164,68, 162,04, 150,41, 133,65 (d), 133,49 (d), 132,34 (d), 132,18 (d), 124,11, 116,46 (d), 116,34 (d), 116v02 (d), 115,90 (d), 43,00, 14,34 ppm; 10 Anal.laskettu yhdisteelle:C^gH^^F2N^O: C, 63,53; H, 4,15; N, 16,47. saatu: C, 62,90, H, 4,13; N, 16,37.

Esimerkki 49 3.3- bis(4-fluorifenyyli)-2-(2-etyyli-2H-tetratsol-5- ^3 yyli) -2-propenaali_

Reaktio, jossa oli läsnä 4,0 g (12,0 mmoolia) 3.3- bis(4-fluorifenyyli)-2-(2-etyyli-2H-tetratsol-5- yyli)-2-propenolia ja pyridiniumkloorikromaattia (4,5 g) suoritettiin esimerkissä 48 selostetun menetel-20 .. , .

man mukaisesti ja tällöin saatiin valmistetuksi 3,25 g (79.7 %) otrikon yhdistettä; sp. = 138-139°C.

LH NMR (CDC13) δ ; 9,70 (1H, s), 7,39-7,32 (2H, m), 7,23-7,14 (2H, m), 7,04-6,86 (4H, m), 4,62 (2H, 25 q), 1,56 (3H, t); 13C NMR (CDC13) δ : 190,04, 166,71 (d), 165,86 (d), 163,01, 161,68, 161,16 (d), 160,86 (d), 135,62 (d), : 135,55 (d), 133,69 (d), 133,53 (d), 132,37 (d), 137,19 . 3Q (d), 127,74, 116,06 (t), 115,59 (t), 115,17 (t), 48,45, 14,59 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C18H14F2N40: C, 63,53; H, 4,15; N, 16,47.

saatu: C, 63,53, H, 4,11; N, 16.74.

35 114 96601

Esimerkki 50 5.5- bis (4-fluorifenyyli)-4-(1-etyyli-1H-tetratsol-5- yyli)-2,4-pentadienaali_

Liuosta, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-5 (1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia (0,65 g 1,9 mmoolia) ja 0,64 g (2,1 mmoolia) trifenyylifosfora-nylideeni-asetaldehydiä bentseenissä, lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa ja jäännös puhdistettiin kromatografroimalla sili-10 kageeli-kolonnissa eluoimalla Cl^C^illa, jolloin saatiin 0,55 (79,7 %) otsikon yhdistettä, sp. 163-165°C.

NMR (CDC13) δ : 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,42-6,96 (8H, m), 5,76 (1H, dd), 8,89 (2H, q), 1,27 (3H, 15 t); 13C NMR (CDC13) δ : 192,41, 166,21 (d), 165,77 (d), 161,18, 160,71, 155,04, 151,58, 150,10,' 148,34, 148,27, 147,91, 138,90, 134,97, 134,53, 132,77, 132,60, 2Q 132,20, 132,03, 120,35, 116,43, 116,26, 116,03, 115,78, 42,66, 14,30 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C20H16*2^4®: C, 65,57; H, 4,41; N, 15f30.

saatu: C, 65.32; H, 4,77; N, 14,76.

25 * Esimerkki 51 5.5- bis(4-fluorifenyyli)-4-(2-etyyli-2H-tetratsol- 5-yyli)-2,4-pentadienaali_

Toistettiin esimerkin 50 menetelmä käyttämällä 30 3,25 g (9,5 mmoolia) 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(2- etvyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia ja 3,05 g : (10,0 mmoolia) trifenyvlifosforanylideeni-asetaldehy- diä ja tällöin saatiin valmistetuksi 3,3 g (95 %) otsikon yhdistettä; sp. = 117-120°C.

Il 96601 115 1H NMR (CDC13) δ : 9,54 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,34-7,11 (4H, m), 7^0-6,78 (4H, m), 5,94 (1H, dd), 4,60 (2H, q), 1,52 (3H,t); 5 13C NMR (CDC13) δ : 193,23, 165,83, 165,08, 162.91, 160,83, 160,10, 154,47, 151,28,: 149,46, 140,21, 132,89, 132,72, 132,13, 132,00, 130j56, 116,00, 115,56, 115,28, 114,89, 48,46, 14.63 ppm; 10 Anal.laskettu yhdisteelle:C20H10F2N4O: C, 65,57; H, 4,41; N, 15,30. saatu: C, 65,36; H, 4,40; N, 15,64.

Esimerkki 52

Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-etyyli- 15 1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli 0,5 g (1,4 mmoolia) 5,5-bis (4-fluorifenyyli)-4-(1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)- 2,4-pentadienaalia tetrahydrofuraanissa -50°C:ssa, lisättiin 1,75 ml 0,8-molaarista (1,4 mmoolia) vasta 20 valmistettua etyyliasetoasetaatti-dianioni-liuosta /selostettu esimerkissä 10/. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -50°C:ssa ja sitten sen annettiin lämmetä -10°C:seen seuraavien 30 minuutin aikana. Liuos laimennettiin sitten 1-norm. HCl:lla ja uutettiin metyleeni-25 kloridilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdu tettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonissa eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 0,4 g otsikon yhdistettä öljynä. MS (Cl): m/e = 497 (M+H)+:n osalta; 30 ,

Ti NMR (CDC13) δ : 7,29-7,11 (4H, m), 6,87-6,83 (4H, m), 6,72 (1H, d), 5,24 (1H, dd), 4,62 (1H, m), 4,16 (2H, q), 3,88 (2H, q), 3,44 (2H, s), 3,30 (1H, d), 2,71 (2H, d), 1,25 (3H, t) ppm; 116 96601 13C NMR (CDC13) 6 : 166,69, 165,31, 164,92, 160,32, 159,95, 152,64, 146,82, 136,7, 135,98, 135,34, 135,26, 135,18, 132,38, 132,20, 131,62, 131,45, 128,26, 121,25, 115,92, 115,78, 115,48, 115,34, 91,48, 67,75, 5 61,51, 49,87, 49,14, 42,55, 14,27, 14,09 ppm.

Esimerkki 53

Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-(2-etyy- li-2H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6#8-nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-10 (2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-2,4-pentadienaalia (2,0 g) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania -40°C:ssa, lisättiin 6,9 ml 0,8-mol. (5,5 moolia) vastavalmistettua etyyliasetoasetaatti-dianioni-liuosta /selostettu esimerkissä 10?. Liuosta sekoitettiin -40°C:ssa 30 mi-15 nuuttia ja sitten sen annettiin lämmetä -10°C:seen.

Kaikkiaan tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin 1-norm. HClrlla. Seos uutettiin kloroformilla, kuivattiin MgSO^:11a ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.

Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-20 kolonnissa, jolloin saatiin 0,4 g puhdasta otsikon yhdistettä. MS (EI): m/e = 496 M+:n osalta; ½ NMR (CDC13) δ : 7,29-7,22 (2H, m), 7,13-7,04 (2H, m), 6,90-6,78 (4H,m), 6,71 (1H, d), 25 4,68-4,48 (3H,m), 4,15 (2H, q), 3,45 (2H, s), 2,73 (3H, d jossa leveä olka), 1,49 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm; 13C NMR (CDC13) δ : 164,95, 164,28, 163,91, 159,99, 159,39, 145,98, 137,64, 137,56, 136,20, 136,06, 30 135,21, 132,42, 132,25, 131,71, 131,53, 128,90, 115,54, : 115,10, 114,93, 114,48, 91,31, 68,11, 61,44, 49,93, 49,36, 48,28, 14,62, 14,10 ppm; i

Saatin myös 1,55 g:n lisäerä raakaa otsikon yhdistettä, jota käytettiin enempää puhdistamatta.

♦

II

96601 117

Esimerkki 54

Etyyli-( + )-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-(1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadieno- aatti_ 5 Liuokseen, jossa oli etyyli-9,9-bis(4-fluorife- nyyli)-5-hydroksi-8-(1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaattia (0,5 g, 1,0 moolia) tetrahydro-furaanissa 0°C:ssa, lisättiin 1,1 ml (1,1 mmoolia) trietyyliboraaniliuosta (1,0-mol. liuos tetrahydrofu-10 raanissa). Liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia ja jäähdy tettiin sitten -78°C:seen. Lisättiin natriuboorihydri-diä (0,08 g, 2,0 mmoolia) ja sen jälkeen 0,5 ml meta-nolia. 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen -78°C :ssa seos laimennettiin samalla tilavuusmäärällä heksaania ja 15 lisättiin 1-norm. HCl:a, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja liuotettiin sitten metanoliin ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 20 ja tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikagee- likolonnissa eluoimalla 2 % metanolia sisältävällä kloroformilla, jolloin saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä öljynä. MS (EI): m/e = 498 M+:n osalta; 25 1h NMR (CDC13) δ : 7,27-7,13 (AH, m), 6,88-6,84 (4H, m), 6,71 (1H, d), 5,28 (1H, dd), 4,18 (1H, · m), 4,17 (3H,q leveän m:n pääELä)3,88 (2H, q), 3,71 (2H, dd), 2,45 (2H, d), 1,59 (3H, t), 1,28 (3H , t), ppm.

30 13C NMR (CDC13) 6 : 172,37, 165,26, 164,87, 160,31, 159,90, 146,38, 137,77, 135,89, 135,82, 135,28, 132,29, 132,17, 131,61, 131,43, 127,39, 121,48, 115,89, 115,75, 115,49, 115,30, 71,80, 60,86, 42,48, 42,25, 41,47, 14,26, 14,18 ppm.

118 96601

Esimerkki 55

Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadieno-aatti ja etyyli-(+)-erytro-7,7-bis(4-fluorifenyyli)-5 3,5-dihydroksi-6-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6-hep- tenoaatti_ A. Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadi- enoaatti_ 10 Liuokseen, jossa oli 1,55 g (3,0 mmoolia) raakaa etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-(2-etyy-li-2H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaattia (valmistettu esimerkissä 53) tetrahydrofuraanissa 0°C :ssa lisättiin 3,3 ml (3,3 mmoolia) 1-mol. trietyyliboraa-15 ni-liuosta (1,0-mol. liuosta tetrahydrofuraanissa).

2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 0,25 g (6,3 mmoolia) natri-umboorihydridiä ja sen jälkeen 1,2 ml metanolia. Edelleen 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos lai-20 mennettiin samalla tilavuusmäärällä heksaania ja lisättiin 1-norm. HCl:a. Seos uutettiin etyyliasetaatilla jayhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tun-25 tia. Metanoliliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silika-geelillä eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % CH^OHja CHCl3?ssa. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 0,65 g otsikon 30 yhdistettä öljynä. MS (EI): m/e = 498 M+:n osalta; » 11 119 96601 XH NMR (CDC13) δ : 7,30-7,02 (4H, m), 6,80-6,72 (4H, m), 6,68 (1H, d), 5,45 f4H, dd), 4,52 (2H, q), 4,48 (1H, m), 4,15( 3H, q m:n päällä) /3,72 (1H, m), 2,45 (2H, dd), 1χ67 (2H, m), 1,45 (3H, t), 1,25 (3H, t) ppm; 5 13C NMR (CDC13) 6 : 164,92, 164,29, 164,11, 163,99, 159,98, 159,34, 145,65, 141,24, 137,69, 134,64, 136*83, 136,29, 136,21, 132ι39, 132.23, 131.69, 131,51, 128,40, 125,09, 115,53, 115.10, 114,93, 114,51, 72,17, 10 68,09, 60,78, 48,26, 42.50, 41,66, 14,68, 14,19 ppm.

B. Etyyli-(+)-erytro-7,7-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-6-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6-hep- tenoaatti_

15 Sopviat fraktiot, jotka oli saatu vaiheessa A

eluoitaessa silikageeli-kolonnia, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,2 g otsikon yhdistettä; sp. 124-128°C. MS (EI): m/e = 473 MH+:n osalta; 20 NMR (CDC13) δ : 7,32-6,78 (8H, m), 4,93 (1H, m), 4,55 (2H, q), 4,17 (3H,q m:n päällä), 3,88 (1H, d), 3,64 (1H, d), 2,45 (2H, dd), 1,83 (2H, m), 1,46 (3H, t), 1,27 (3H, t) ppm; 25 13 C NMR (CDC13) δ : 177,18, 164,94, 164,44, 163,16, 160,01, 159,51, 146,58, 137,11, 137,05, 135,92, 135,86, 131,31, 131,15, 130,98, 127,98, 115,73, 115,31, 115401, 114,58, 71f44, 68,56, 67,86, 65,28, 60,72, 48,33, 3Q 42,44, 41,74, 41,44, 41,36, 14,53, 14,21 ppm;

Anal.laskesttu yhdisteelle: ^24^26^2^4^4 H2O: C, 59,87; H, 5,66; N, 11,64. saatu: C, 59 ( 62; H, 5 f 62; N, 11.^1.

35 120 96601

Esimerkki 56

Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-(1-etyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadieno- aatti__ 5 Liuosta, josaa oli 1,0 g (2,0 mmoolia) etyyli- 9,9-bis{4—fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia ja 2 ml (2,0 mmoolia) 1-norm. NaOH:a 25 ml:ssa etanolia, sekoitettiin 45 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kui-10 viin vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen. Vesi- liuos lyofilisoitiin vakuumissa, jolloin aatiin otsikon yhdistettä, joka näytti sisältävän noin moolin vettä; sp. = 193-203°C. MS (FAB): m/e = 493 (M+H)+:n osalta; 15 tr (KBr) v ; 3200 (v.br), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 cm ; 1H NMR (CDClj) 6 : 7,37-7,29 (4H, m), 7,05-6,88 (4H, m), 6,50 (1H, d), 5,08 (1H, dd), 4,12 (1H, 20 m), 4,04 (2H, q), 3,62 (1H, m), 3,35 (2H), 2,03-1,78 (2H, m), 1,46-1,23 (2H, m), 1,18 (3H, t) ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle:C2^H22i’2^4®4^a ^2^" C, 56,48; H, 4,94; N, 10,98.

25 saatu: C, 56,28; H, 4,96; N, 10,56.

. Esimerkki 57 • <

Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadi-enoaatti______ 30 Liuosta, jossa oli 0,65 g (1,3 mmoolia) etyyli in) -erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8- (2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia ja 1,3 ml (1,3 mmoolia) 1-norm. natriumhydroksidiliuos-ta 25 ml:ssa etanolia, sekoitettiin tunnin ajan. Reak-35 tioliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös il .

96601 121 liuotettiin veteen. Vesiliuos lyofilisoitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä; sp. = 170-190°C.

MS (FAB) : m/e = 493 (M+H) + :n osalta; IR (KBr) vmax: 3200 (v.br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 (s) cm'1; NMR (DMS0-dg) δ : 7,34-6,79 (8H, m), 6,50 (1H, d), 5,31 (1H, dd), 5,0 (1H, br.m), 4,58 (2H, q), 4t13 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,35 (1H, br.m), 2,03-1,78 10 (2H, m), 1,46-1,21 (2H, m), 1,34 (3H, t) ppm.

Anal, laskettu yhdisteelle: C24H23F2N4°4Na 1.3 1^0: C, 55,88; H, 5,00; N, 10,86.

saatu: · C, 55,41; H, 4,67; N, 10.54.

15

Esimerkki 58

Natrium-(±)-erytro-7,7-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di-hydroksi-6-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6-hepteno- aatti_ 20 Liuosta, jossa oli 0,2 g (0,45 mmoolia) etyyli- ( + )-7,7-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihvdroksi-6-(2-etyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6-heptenoaattia (valmistettu esimerkissä 55, vaiheessa B) ja 0,45 ml (0,45 mmoolia) 1-norm. natriumhydroksidi-liuosta 25 10 ml:ssa etanolia, sekoitettiin tunnin ajan. Reak- . tioliuos haihdutettiin kiiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metanoliin. Vesipitoinen liuos lyofilisoi-tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.

1H NMR (CDC13) δ : 7,3-6,7 (8H, m), 5,7 (2H, 30 br.m), 4,8 (1H, m), 4,4 (2H, q), 3,9 (1H, m), 3,65 (1H, m), 2,7 (2H, m), 1χ9 (2H, m), 1,2 (3H, t) ppm; 13C NMR (CDC13) δ : 179t64, 164,64, 164,26, 163,27, 163,59, 159,71, 159,35, 145,67, 137n52, 137,46, 35 136 <06, 135,98, 131,34, 131,20, 129,12, 115,65, 115,22, 114,86, 114,44, 70,30, 58,26, 48,18, 18,41, 14,48 ppm; 122 96601

Anal, laskettu yhdisteelle ^22H21^2^4®4^a 21^0: 52,59; H, 5102; N, 11,16. saatu: C, 52,81; H, 5f32; N, 9,64.

5 Esimerkki 59 1 ,1 -bis(2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat- sol-5-yyli)-etanoli_

Liuosta, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (8,9 g 91,0 mmoolia) 100 mlrssa kuivaa tetrahydro-10 furaania -60°C:ssa, käsiteltiin n-butyylilitiumin kanssa (48 ml, 1,89-mol. liuos, 91,0 mmoolia). 20 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 2,21,4,4'-tet-rametyylibentsofenonia (18 g, 76 mmoolia) /valmistettu menetelmällä, jota on selostettu julkaisussa J.

15 Amer. Chem. Soc., 81 , 4858 (1959)^7 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja liuosta sekoitettiin tunnin ajan, jonka aikana sen annettiin lämmetä -20°C:seen. Reaktioseos laimennettiin 1-norm. HCl:lla, sitten uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 20 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 22 g otsikon yhdistettä: sp. = 175-177°C.

IR (KBr) v : 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm'^t* 25 ½ NMR (CDC13) δ : 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm; 13C NMR (CDC13) 5 : 152,34, 139,28, 137,32, 30 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: Cn«H„,N,0: 20 24 4 C, 71,41; H, 7,20; N, 16,67.

35 saatu: C, 70,82; H, 7,26; N, 16,45.

Il 123 Ρ660Ί

Esimerkki 60 1,1-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat- sol-5-yyli)-eteeni_

Seos, jossa oli 2,2-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-5 2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanolia (1,8 g, 5,4 mmoolia) ja kaliumvetysulfaattia (100 mg), sijoitettiin öljyhauteeseen, joka oli esilämmitetty 190°C:een.

15 minuutin kuluttua sulate jäähdytettiin ja jäännökseen lisättiin metyleenikloridia. Liukenemattomat ai- 10 neet poistettiin ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jään

nös kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä: sp. 143-143,5°C

IR (KBr) v : 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), ulclX « 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm"1; ΧΗ NMR (CDC13) 6 : 7,15-6,80 (6H, m), 6f60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm; 20 13C NMR (CDC13) 6 : 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, .20,69, 19,95 ppm; 25 Anal.laskettu yhdisteelle: ^20**22^4: ; C, 75,45; H, 6,97; N, 17,60.

saatu: c, 75,04; H, 7,03; N, 17,63.

Esimerkki 61 30 3,3-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet- ratsol-5-yyli)-2-propenaali_

Liuosta, jossa oli 1,1-bis(2,4-dimetyylifenyyli) -2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)eteeniä (1,0 g 3,1 mmoolia) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, kä- 35 siteltiin n-butyylilitiumin kanssa (1,54 ml 1,89-mol.

l24 96601 liuosta, 3,1 mmoolia) -78°C:ssa. Sekoittamisen jälkeen jäähdyttämällä 30 minuuttia, lisättiin etyylifor-miaattia (0,3 g, 4,0 mmoolia) ja seosta sekoitettiin jäädyttäen 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 1-norm.

5 HCl:lla ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla si-likageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 10 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saa-10 tiin 0,9 g tuotetta öljynä. Trituroimalla öljyä isopro-pyylieetterin kanssa saatiin otsikon yhdistettä kiin-tenä aineena; sp. = 117-120°C. MS (CI): m/e = 347 (M+H) :n osalta.

lH NMR (CDC13) 6 : 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 15 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,AO (3H, s), 2y25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDC13) δ : 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132704, 20 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21f21, 21,1)6, 20,37, 20,07 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C^H^N^O: C, 72,81; H, 6,41; N, 16,18; 25 saatu: C, 72,99; H, 6t43; N, 16%09.

Esimerkki 62 5,5-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-4-(1-metyyli-lH-tetrat- sol-5-yyli)-2,4-oentadienaali_ 30 Liuosta, jossa oli 3,3-bis(2,4-dimetyylifenyyli)- 2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia (4,5 g, 13,0 mmoolia) ja trifenyylifosforanylideeni-asetaldehy-diä (4,1 g, 13,0 mmoolia) bentseenissä, lämmitettiin kiehumislämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos haihdutet-35 tiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kroma- 125

9660 I

tografioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 10 % (v/v) etyyliasetaattia heksaa-nissa, jolloin saatiin 5,9 g otsikon yhdistettä öljynä. MS (CI): m/e = 373 (M+H)+:n osalta.

5 IR (KBr) v„a„: 1742 (s), 1680, 1615, 1450 (s), m ex i 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cm"1; XH NMR (CDC13) δ : 9,42 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,14-6,85 (6H, m), 5,80 (1H, dd), 3,52 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,20 (6H, s), 1,85 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDC13) δ : 192,53, 158,44, 152,18, 150,60, 148,18, 139,45, 139,25, 136,14, 135,98, 135,18, 134,63, 131,78, 131,70, 131,28, 130,10, 126,45, 126,25, 15 121,26, 33,61, 20,90, 20,71, 20,18, 20<11 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle* ^23^24^4^: C, 74,17; H, 6,50; N, 15,05.

saatu: C, 72,82; H, 6,85; N, 13,33.

20

Esimerkki 63

Etyyli-9,9-bis(2,4-dimetyvlifenyyli)-5-hydroksi-8-(1 -metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonedienoaatti Toistettiin esimerkin 42 yleinen menetelmä, 25 paitsi että siinä käytetty 5,5-bis(4—fluori-3-metyyli- : fenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2,4-pen- tadienaali korvattiin 5,9 g:11a (16,0 mmoolia) 5,5-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yvli)-2,4-pentadienaalilla, ja tällöin valmistettu 30 raaka-aine puhdistettiin kromatografioimalla silika- geelillä eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleenikloridissa, jolloin saatiin 4 g otsikon yhdistettä.

126 966G1 ^ N*® (CDC13) δ : 7,10-6,95 (3H, m), 6,83-6,75 (3H, m), 6,50 (1H, d), 5,30 (lH.dd), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,0 (1H, bs), 2,70 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, 5 s), 1,28 (3H, t) ppm; 13C NMR (CDC13) δ : 202,15, 166,59, 153,39, 149,71, 138,17, 136,15, 135,98, 135,81, 135,32, 134,96, 131,63, 131,42, 130,34, 130,04, 128,22, 126,36, 126,21, 10 122,03, 67,91, 61,34, 49,79, 49,24, 33,76, 21,06, 20,89, 20,49, 20,28, 14,02 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C, 69,31; H, 6t82; N, 11,15.

15 saatu: C, 68,29; H, 6,91; N, 10,88.

Esimerkki 64

Etyyli-( + )-erytro-9,9-bis(2,4-dimetyylifBnyyli)-3,5-di-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadi- 20 enoaatti_

Toistettiin esimerkin 43 yleinen menetelmä, paitsi että siinä käytetty etyyli-9,9-bis(4—fluori-3-metyy-lifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)- 3-okso-6,8-nonadienoaatti korvattiin 4 g:11a (8,0 mmoo-25 lia) etyyli-9,9-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-5-hydroksi-8- (1-metyyli-1H-tetratol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia, ja tällöin valmistettu raaka-aine puhdistettiin kromatogra-fioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleenikloridissa, jolloin 30 saatiin 2,5 g otsikon yhdistettä.

MS (CI): m/e = 505 (M+H)+:n osalta; 96601 127 *H NMR (CDC13) 6 : 7,10-6,90 (3H, m), 6,85-6,68 (3H, m), 6,A3 (1H, d), 5,30 (1H, dd), 4,40 (1H, m), 4,35-4.,08 (3H, q m:n päälle),3,90 (1H, s), 3f78 (1H, s), 3,58 (3H, s), 2,47 (2H, d), 2,30 (3H, s), 2,15 (6H, s), 5 1,88 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm; 13C NMR (CDC13) δ : 172,23, 153,67, 149,39, 149,31, 138,18, 136,87, 136,14, 135,95, 135,52, 131,75, 131,54, 130,17, 127,62, 126,47, 126,32, 122,37, 72,05, 10 68,26, 60,76, 42,48, 41,70, 33,86, 21,18, 21,00 20,64, 20,40, 14,21 ppm;

Anal. laskettu yhdisteelle: C29H36N4°4: C, 69,03; H, 7,20; N, 11,11.

•]5 saatu: C, 68,13; H, 7,25; N, 10,84.

Esimerkki 65

Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(2,4-dimetyylifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyvli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadi- 20 enoaatti___

Liuokseen, jossa oli etyyli-(+)-erytro-9,9-bis-(2,4-dimetyylifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia (2,5 g, 4,95 mmoo-lis) etanolissa, lisättiin natriumhydroksidiliuosta • 25 (4,95 ml 1,0-norm, liuosta, 4,95 mmoolia). 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen TLC-analyysi, eluoitaessa seoksella 25 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, osoitti ettei läsnä ollut lähtöainetta. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja haluttu tuote lyofilisoitiin suurtyh-30 jössä, jolloin saatiin valmistetuksi otsikon yhdistettä beigevärisenä jauheena. MS (FAB): m/e = 498 M+:n osalta; 128 - 9560Ί IR (KBr) vmax: 3200 (v.br), 1620 1580 (br), 1450, 1410, 705 (s) cm"1; 1H NMR (D20) 6 : 6,93-6,41 (6H, m), 6,31 (1H, 5 d), 5,21 (1H, dd), 4,23-4,17 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,59 (2H, q), 2,31-2.,10 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1^73 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,65-1,48 ( 1,5H, m), 1,12 (*2H, t) ppm; 10 Anal. laskettu yhdisteelle:^27^31^4^4 mole EtOH: C, 64,27; H, 6,69; N, 10,56 saatu: C, 64,48; H, 6,84; N, 10,56.

Esimerkki 66

Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/Ϊ-(2-metoksietoksi)-15 metyyli-1H-tetratsol-5-yyli?-2-propenoaatti ja etyyli- 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(2-metoksietoksi)metyyli- 2H-tetratsol-5-yyli7-2-propenoaatti_

Natriumhydridiä (0,67 g 60 % mineraaliöljyssä, 14,0 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-20 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1H-tetratsol-5-vyli)- 2-propenoaattia (5,0 g , 14,0 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 2_7dimetyyliformamidissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin, jolloin saatiin kirkasta liuosta. Sitten lisättiin MEM~kloridia (2-metoksietoksimetyylikloridia) * 25 (3,5 g, 28,0 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 64 tuntia.

Seos laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^j) ja liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 6 g otsikon yhdisteitä öljynä suunnilleen suh-30 teessä 1:1, 1H NMR:n varmentamana.

MS (CI): m/e = 445 (M+H) + :n osalta;

II

96601 129 ½ NMR (CDC13) 6 : 7,29-6,84 (8H, m), 5,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 4f06 (2H, m), 3,53-3,40 (4H, m), 3,37 (3H, s), 0,99 (3H, m) ppm; 5 13C NMR (CDC13) δ : 166,23, 165,90, 165,78, 165,59, 165,12, 163,15, 162,34, 160,93, 160,77, 160,62, 160,20, 157,36, 153,61, 152,20, 136,66, 136,61, 135,94, 135,88, 134,53, 134,45, 132,20, 132,03, 131,88, 131,73, 131,19, 131,03, 130,87, 120,04, 115,85, 115,66, 115.49, 10 115,42, 115,22, 115,05, 114,96, 95,54, 92,21, 80.,97, 76,79, 71,69, 71,10, 70,95, 69,53, 69,09, 67,37, 66,73, 61,70, 61,38, 58,89, 36,35, 31,30, 27,80, 26,76, 17,65, 13,60, 13,52 ppm; 1 5 Esimerkki 67 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/T-(2-metoksietoksi)metyy-li-1H-tetratsol-5-yyli7“2-propenoli ja 3,3-bis(4-fluo-rifenyyli)-2-(2-(2-metoksietoksi)metyyli-2H-tetratsol- 5-yyli7-2-propenoli__ 20 Liuos, jossa oli di-isobutyylialuminiumhydridiä (65 ml 1-mol. liuosta, 65,0 mmoolia) metyleenikloridis-sa, lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/1-(2-metoksietoksi)metyyli-1H-tet-ratsol-5-yyli7~2-propenoaattia ja etyyli-3,3-bis(4-25 fluorifenyyli)-2-/2-(2-metoksietoksi)-metyyli-2H-tet- ( ratsol-5-yyli/-2-propenoaattia (6,0 g, 13,0 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 667metyleenikloridissa (50 ml) -78°C:ssa. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen -78°C:ssa reaktioseos hydrolysoitiin lisäämällä ylimäärin 1-norm.

30 HCl:a. Vesikerros erotettiin ja uutettiin metyleeni- kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 5,2 g otsikon yhdisteitä öljynä suunnilleen suhteessa 1:1, NMR:n varmentamana. MS (EI): m/e = 402 M+:n 35 osalta; 130 96601

Anal.laskettu yhdisteelle:C2qH20F2N4°3: C, 59,70; H, 5,02; N, 13,93. saatu: C, 59,89; H, 5,09; N, 13,99.

5 Esimerkki 68 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/T-(2-metoksietoksi)metyyli-1H-tetratsol-5-yyli7“2-propenaali ja 3,3-bis(4-fluori-fenyyli)-2-/2-(2-metoksietoksi)metyyli-2H-tetratsol-5-yyli/-2-propenaali_____ 10 Pyridiniumkloorikromaattia (6,6 g) lisättiin liuok seen, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/T-(2-metoksietoksi) metyyli- 1H-tetratsol-5-yyli/-2-propenolia ja 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(2-metoksietoksi)-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli/-2-propenolia (5,2 g, 15 13,0 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 57/ metylee- nikloridissa. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos oli tummunut ja oli muodostunut hartsimaista sakkaa. Reaktioseos dekantoitiin ja metyleenikloridiliuos haihdutettiin kuiviin vakuu-20 missä. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla sili-kageelikolonnissa eluoimalla metyleenikloridilla, jolloin saatiin 3 g otsikon yhdisteitä öljynä suunnilleen suhteessa 1:1, varmennettuna NMR:n avulla.

MS (EI): m/e = 400 M+:n osalta; 25 NMR (CDC13) 6 : 9,73 (1H, s), 9,60 (1H, s), 7,44-6,91 (9H, m), 5,92 (2H, s), 5,57 (2H, s), 3,68-3,38 (7H, m) ppm; 13C NMR (CDCl,) 6 : 189,62, 188,78, 166,87, ολ J «il 166,57, 166,34, 165,68, 165,60, 163,17, 161,85, 161,65, 161.55, 161,29, 160,66, 151,11, 134,39, 134,33, 133,43, 133.55, 133,37, 133,08, 132,42, 132,25, 132,06, 129,34, 129,19, 128,96, 127,22, 123,65, 116,12, 115,94, 115,69, 115,50, 115,26, 115407, 80,92, 77,01, 70,87, 69,40, 35 69^26, 68,83, 62f06, 58,78, 50£23, 46,41 ppm;

II

96601 131

Anal, laskettu yhdisteelle: ^20^18^21^^: C, 60,00; H, 4*54; N, 13*99. saatu: c, 58,11, H, 4,65; N, 13.19.

5 Esimerkki 69 3, 3-bis (4 —f luorifenyyli) -2-/2- (2-metoksietoksi) metyy-li-2H-tetratsol-5-yyli7~2-propenaali ja 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-/T-(2-metoksietoksi)metyyli-1H-tet- ratsol-5-yyli7~2,4-pentadienaali__ 10 a. 3,3-bis(4 —fluorifenyyli)-2-/2-(2-metoksietoksi)- metyyli-2H-tetratsol-5-yyli7~2-propenaali_

Liuosta, jossa oli 3,3-bis(4 —fluorifenyyli)-2-(_T- (2-metoksietoksi) -metyyli-1H-tetratsol-5-vyli7~ 2-propenaalia ja 3,3-bis(4—fluorifenyyli)-2-/2-15 (2-metoksietoksi)metyyli-2H-tetratsol-5-yyli7-2-pro- penaalia (3,5 g, 8,75 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 6§7ja trifenyylifosforanylideeni-asetaldehydiä (1,33 g, 4,4 mmoolia) bentseenissä (50 ml),lämmitettiin kiehumislämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos haih-20 dutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla seoksella·, jossa oli 15 % (v/v) etyyliasetaattia hek-saanissa. Konsentroimalla sopivat fraktiot saatiin tehokkaasti erotetuksi ja eristetyksi reagoimaton ot-25 sikon yhdiste. MS (CI): m/e = 401 (M+H)+:n osalta; 1H NMR (CDC13) 6 : 9,70 (1H, s), 7,40-6,80 (9H, m), 5,85 (2H, s), 3,60-3,40 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm; 30 *3C NMR (CDCl^) 5 : 189,66, 166,66, 165,76, 163,21, 161,72, 163,21, 161,72, 161,64, 160,75, 149,10, 135,46, 135,38, 133,61, 133,44, 133,27, 133,16, 132,79, 132,64, 132,31, 132,14, 131,94, 131,86, 127,32, 116,01, 115,91, 115,56, 115,14, 80,99, 70,91, 69,46, 58,89 ppm; 132 96601 B. 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-/1-(2-metoksietoksi)- metyyli-1H-tetratsol-5-yyli/-2,4-pentadienaali_

Jatkettaessa vaiheen A silikageelikolonnin elu-ointia saatiin haluttua tuotetta.Sopivat fraktiot yh-5 distettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,1 g otsikon yhdistettä.

MS (CI): m/e = 427 (M+H)+:n osalta; *Η NMR (CDC13) 6 : 9,60 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,38-6,80 (8H, m), 5,70 (1H, dd), 5,30 (2H, s), 3,68-3,40 (4H, m) 3,30 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDC13) 6 : 192,42, 166,17, 165,72, 161,16, 160,70, 155,23, 152,49, 147,96, 135,04, 134,96, 134,55, 134,48, 132,90, 132,73, 132,21, 132,04, 131,85, 15 119,94, 116,31, 116,08, 115,87, 115,64, 76,67, 71,01, 69j53, 58,96 ppm.

Esimerkki 70 5, β-bis(4-fluorifenyyli)-4-/2-(2-metoksietoksi)metyy- li-2H-tetratsol-5-yyli/-2,4-pentadienaali_ 20 Liuosta, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2- /2- (2-metoksietoksi) -metyyli-2H-tetratsol-5-yyli7**2-propenaalia (1,4 g, 3,5 mmoolia) ja trifenyylifisfora-nylideeni-asetaldehydiä (1,3 g, 4,3 mmoolia) /eristetty esimerkissä 69, vaiheessa A?25 ml:ssa bentseeniä, lämmi-25 tettiin kiehumislämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos : haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistet tiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa elu-oimalla seoksella, jossa oli 20 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 0,9 g otsikon yhdis-30 tettä öljynä.

MS (CI): m/e = 427 (M+H)+:n osalta;

II

133 96601 *H NMR (CDC13) 6 : 9,52 (1H, d), 7,48 (1H. d).

7;32-7f10 (4H, m), 6,92-6,75 (4H, m), 5,85 (3H, s dd:n päällä dd), 3,6-3,5 (4H, m), 3,35 (3H, s) ppm; 5 13C NMR (CDC13) 5 : 193,07, 165,85, 165,04, 163,50, 160,85, 160,07, 154,72, 149,12, 136,61, 136,59, 135,29, 135,24, 133,64, 133,47, 132,84, 132,67, 132,35, 132,13, 131,96, 131,91, 123,79, 115,99, 115^5, 115,35, 114,93, 81,12, 70,96, 69^5, 58,98 ppm.

10 Esimerkki 71

Etyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-/T-(2-metoksietoksi)-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli7~3-okso- 6,8-nonadienoaatti_____

Etyyliasetoasetaatti-diänionia (2,6 ml esimer-15 kissa 10 selostetulla tavalla vastavalmistettua 1-mol.

liuosta) lisättiin liuokseen, josaa oli 5,5-bis(4-fluorifenyyli) -4-/Ϊ-(2-metoksietoksi)metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli?-2,4-pentadienaalia (1,1 g, 2,6 mmoolia) 15 ml:ssa tetrahydrofuraania -40°C:ssa. 2 tunnin sekoittamisen 20 jälkeen TLC-analyysi, eluoitaessa seoksella 25 (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, antoi lähtö-alde-hydiä ja sen vuoksi lisättiin toiset 1,2 ml dianioni-liuosta. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°C:seen ja sitten laimennettiin 1-norm. HClrlla. Seos uutettiin 25 metyleenikloridilla, kuivattiin (MgSO^j) ja haihdutet-tiin kuiviin vakuumissa.Jäännös puhdistettiin kroma-tografioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleeniklori-dissa, jolloin saatiin 0,9 g otsikon yhdistettä öljynä.

30 MS (CI): m/e = 557 (M+H)+:n osalta.

LH NMR (CDC13) 6 : 7,5-6,6 (9H, m), 5,43 (2H, s), 5,00 (1H, dd), 4,6 (1H, m), 3,7-3,4 (6H, s m:n päällä), 3,30 (3H, s), 2,72 (2H, d), 1^22 (3H, t) ppm.

> 134 95601

Esimerkki 72

Etyyli-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-5-hydroksi-8-^2-(2-metoksietoksi)metyyli-2H-tetratsol-5-yyli7~3-okso- 6,8-nonadienoaatti____ 5

Etyyliasetoasetaatti-dianionia (2,1 ml esimerkissä 1 o selostetulla tavalla vastavalmistettua 1-mol. liuosta) lisättiin liuokseen, jossa oli 5 ,5-bis{4—fluorifenyyli) -4-^2-(2-metoksietoksi)metyyli-2H-tetratsol-10 5-yyli7~2,4-pentadienaalia (0,9 g 2,0 mmoolia) 15 ml:ssa tetrahydrofuraania -50°C:ssa. Tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin toiset 1 ml dianioni-liuosta ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin 1-norm. HCltlla ja sitten uutettiin metyleeniklo-15 ridilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleeniklo-ridissa, jolloin saatiin 0,55 g otsikon yhdistettä.

20 MS (CI): m/e = 557 (M+H)+:n osalta; NMR (CDC13) 6 : 7,30-7,05 (4H, m), 6,90-6,70 (5H, m), 5,85 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 4,70-4,53 (1H, m), 4,17 (2H, q), 3,48 (4H, m), 3,38 (3H,s), 2,72 (2H, d), 1,26 25 (3H, t) ppm; 13C NMR (CDCI3) 6 ; 202,03, 190,30, 166,60, 164,88, 164,36, 164,15, 159,92, 146,22, 137,49, 137,41, 135,13, 132,29, 132,13, 131,63, 131,47, 131,18, 131,05, 30 131,02 * 130,93, 128,67, 124,46, 115,45, 115,03, 114,92, 114,51, 91,16, 80,80, 70,84, 69,28, 67,96, 61,37, 58,90, 49,82, 49,18, 14,01 ppm.

*

II

135 O < /< Π 1 >000 i

Esimerkki 73

Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-/T-(2-metoksietoksi)metyyli-1H-tetratsol-5- yyli7~6,8-nonadienoaatti_ 5 Liuokseen, jossa oli etyyli-9,9-bis(4-fluorife nyyli) -5-hydroksi-8-^1-(2-metoksietoksi)metyyli-1H-tetratsol-5-yyli7~3-okso-6,8-nonadienoaattia (0,9 g, 1,6 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) -10°C:ssa, lisättiin trietyyliboraania (2,1 ml 1-mol. liuosta) ja 10 seosta sekoitettiin 45 minuuttia, jonka aikana alkujaan keltainen liuos tuli värittömäksi. Liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin natriumboorihydridiä (0,13 g, 3,2 mmoolia) ja metanolia (0,75 ml). Seoksen oltua 2 tuntia -78°C:ssa liuos laimennettiin 50 ml:11a heksaania 15 ja hydrolysoitiin 1-norm. HClilla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin (30 ml) ja liuosta sekoitettiin 40 tuntia. Liuos haihdutettiin 20 kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleenikloridissa, jolloin saatiin 0,4 g otsikon yhdistettä. MS (CI): m/e = 559 (M+H) + :n osalta,· 25 , n NMR (CDC13) 6 : 7,4-6,8 (8H, m), 6T65 (1H, d), 5,40 (2H, s), 4,95 (1H, dd), 4,4-3,5 (8H, m), 3,30 (3H, s), 2,40 (2H, d), 1,80-1,35 (2H, m), 2,20 (3H, t) ppm.

136 '96601

Esimerkki 74

Etyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-/2-(2-metoksietoksi)metyyli-2H-tetratsol-5- yy li?~6,8-nonadienoaatti______ 5 Liuokseen, jossa oli etyyli-9,9-bis (4-fluorife- nyyli)-5-hydroksi-8-/2-(2-metoksietoksi)metyyli-2H-tet-ratsol-5-yyli7~3-okso-6,8-nonadienoaattia (0,9 g 1,6 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (15 ml) -0°C:ssa, lisättiin trietyyliboraania (2,1 ml 1-mol. liuosta, 10 2,1 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia, jona aikana keltainen väri katosi. Seos jäähdytettiin -75°C:seen ja lisättiin natriumboorihydridiä (0,13 g, 3,2 mmoolia) ja metanolia (0,9 ml). 2 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos laimennettiin 50 ml :11a heksaania ja 15 hydrolysoitiin lisäämällä 1-norm HClja. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin ja liuosta sekoitettiin 16 tuntia. Metanoliliuos haihdu-20 tettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 1,5 % (v/v) metanolia metyleeniklo-ridissa, jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä.

MS (CI): m/e = 559 (M+H)+Mn osalta? 25 1 H NMR (CDC13) δ : 7,38-7,04 (4H,m), 6,92-6,65 (5H, m), 6,92 (2H, s), 6,40 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 4,15 (3H,qm:n päällä) ,3,43 (4H, s), 3,32 (3H, s), 2,45 (2H, d), 1,72-1,65 (2H, m), 1,25 (3H, t) PPm; 30 13C NMR (CDC13) 6 : 172,45, 165,05, 164,69, 164,32, 160,12, 159,40, 146,06, 137,75, 137,70, 136,96, 136,13, 132,44, 132,28, 131,82, 131,66, 131,40, 131,25, 131,,05, 128 *32, 124,91, 115,65, 115,40, 115,23, 114,92, 35 114,69, 80,97, 72,25, 71,05, 69,48, 68,22, 60,90, 59,15, 42,53, 41,06, 14,27 PPm.

II

« 137 96601

Esimerkki 75

Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-/1-(2-metoksietoksi)metyyli-1H-tetratsol-5- yyli?~6 > 8-nonadienoaatti_ 5 Liuosta, jossa oli etyyli-(+)-erytro-9,9-bis- (4—fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-^T-(2-metoksietoksi) metyyli-1H-tetratsol-5-yyli/-6,8-nonadienonaattia (0,3 g, 0,54 mmoolia) ja natriumhydroksidia (0,54 ml.

1-norm. liuosta, 0,54 mmoolia) etanolissa (15 ml), se-10 koitettiin 3 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin va- kuumissa ja haluttu tuote lyofilisoitiin suurtyhjössä, jolloin saatiin valmistetuksi 250 mg otsikon yhdistettä, joka näyttää sisältävän noin kaksi moolia vettä; sp. = 110-135°C.

15 MS (FAB): m/e = 553 (M+H)+:n osalta; XH NMR (D20) 6 : 7,38-7,33 (2H, m), 7,22-7,18 (2H, t), 6,98-6,89 (4H, m), 6,67 (1H, d), 5,50 (2H, s), 5,23 (1H, dd), 4,27 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,61-3,46 (4H, m), 3,28 (3H, s), 2,30-2,28 (2H, m), 1,68-1,50 (2H, m) 20 ppm; 13C NMR (D20) δ : 181,37, 165,49, 165,02, 162.75, 162,27, 149,52, 138,74, 137,38, 136,57, 133,84, 133.75, 132,97, 132,88, 129,29, 121,34, 116,98, 116,73, : 116,49, 78,19, 72,00, 71,02, 70,74, 68,31, 59,58, 46,05, 44»11 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle; ^26^27^2^4^6 ^2®’ C, 53.06; H, 5,31; N, 9f53.

30 " saatu: C, 53,36; H, 5,04; N, 9,02.

✓ 138 966 Cl

Esimerkki 76

Natrirum-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-^2-(2-metoksietoksi)metyyli-2H-tetratsol- 5-yyli7~8,9-nonadienoaatti_ 5 Liuosta, jossa oli etyyli-(+)-erytro-9,9-bis- (4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-/2-(2-metoksietoksi) metyyli-2H-tetratsol-5-yyli7“6»8-nonadienoaattia (0,45 g, 0,81 mmoolia) ja natriumhydroksidia (0,81 ml. 1-norm. liuosta, 0,81 mmoolia) etanolissa (10 ml), sekoitettiin 10 30 minuuttia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja haluttu tuote lyofilisoitiin suurtyhjössä, jolloin saatiin valmistetuksi 350 mg otsikon yhdistettä oranssinvärisenä jauheena;

Sp. = 175-190°C. MS (FAB) : m/e = 551 (M-H)“;n osalta? 15 IR (KBr) v : 3400 (v.br), 1603, 1585, 1515 max ·; (s), 1410 (br), 1230 842 (s) cm"1; 1H NMR (D20) 6 : 7,17-7,11 (2H, m), 7,02-6,97 (2H, t), 6,81-6,58 (5H, m), 5,86 (2H, s), 5,35 (1H, dd), 20 4;26 (1H, m), 3,97-3,93 (1H, m), 3,41-3,24 (4H, m), 3,22 (3H, s), 2,33-2,21 (2H, m), 1,67-1,48 (2H, m) ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle;C26^27F2N4°6 Na 0*5H20: C, 55,62; H, 5f03; N, 9«98; H20, 1,60.

25 saatu; C, 55«46; H, 5#03; N, 9/79; H20, 1,89.

Esimerkki 77 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-2,4-pentadienaali__

Seokseen, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-30 (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia (71,6 g, 0,22 moolia) ja trifenyylifosforanylideeni-asetaldehy-diä (66,8 g, 0,22 moolia), lisättiin 1,1 litra kuivaa bentseeniä ja suspensio lämmitettiin kiehumislämpötilaan 30 minuutin aikana. Reaktion annettiin jatkua kiehumis-35 lämpötilassa 2 tuntia. TLC-analyysi, eluoitaessa viisi I! 139 90601 kertaa seoksella, jossa oli 30 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, antoi ainoastaan yhden päätäplän kohdalla R^ = 0,37, halutun tuotteen osalta. Raaka kuuma reak-tioseos laimennettiin samalla tilavuusmäärällä heksaania 5 ja lämmin seos suodatettiin nopeasti aktiivi-puuhiili-kerroksen läpi. Suodoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa paikoillaan, josta sitten kerättiin talteen 58,12 g (75,2 %) haluttua tuotetta. Kiteyttämällä toiseen kertaan suodoksesta saatiin enimmäkseen trifenyvli-10 fosfiinioksidia. Konsentroitaessa suodos saatiin lisä määrä haluttua tuotetta, jolloin otsikon yhdistettä saatiin kaikkiaan 71 g (91,8 %). Yhdistetty materiaali kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä; 15 sp. = 164-165°C. Uudelleenkiteytetyn aineen ΊΗ NMR ei antanut havaittavaa kaksois-homologoitunutta tuotetta.

Anal, laskettu yhdisteelle: C^gH^F2N40: C, 64,77; H, 4,01; N, 15,90. saatu: c, 65.20; H, 4,09; N, 16,03.

20

Esimerkki 78 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- yyli)propenaali_ A. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-25 5-yyli)etanoli_ • t

Liuokseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (0,98 g, 10,0 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) -30°C:ssa, lisättiin n-butyylilitiumia (4,7 ml 2,14-mol. liuosta, 10,0 mmoolia). 0,25 tunnin sekoittamisen jäl-30 keen liuos jäähdytettiin -50°C:seen ja lisättiin 4,4'- difluoribentsofenonia (1,74 g, 8,0 mmoolia). Sen jälkeen kun oli sekoitettu tunnin ajan -50°:ssa ja tunnin ajan -10°C:ssa, reaktioseokseen lisättiin 1-norm. kloo-rivetyhappoa. Seos uutettiin metyleenikloridilla, kui-35 vattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös 140 y 6601 puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnis-sa eluoimalla seoksella, jossa oli 40 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettä, sp. = 116-118°C.

Anal.laskettu yhdisteelle: ^16^14^2^4^: C, 60,76; H, 4,47; N, 17,72.

saatu: C, 60,62; H, 4,52; N, 17,63.

10 B. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat- sol-5-yyli)eteeni_

Seosta, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanolia (4,2 g, 12,7 mmoolia /valmistettu vaiheessa A? ja kaliumvetysul-15 faattia, lämmitettiin 195°:ssa 0,5 tuntia. Jäähdyttä misen jälkeen seos liuotettiin kloroformiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros laivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin dietyyli-eetterin kanssa, jolloin saatiin 3,9 g otsikon yhdis-20 tettä? sp. = 169-171°C.

Anal.laskettu yhdisteelle: ^16^12^2^4: C, 64,43; H, 4,06; N, 18,88. saatu: C, 63,93; H, 4,00; N, 19,25.

25 C. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- » 5-yyli)propenaali_

Hienojakoiseen suspensioon, jossa oli 1,1-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)eteeniä (1,0 g, 3,3 mmoolia) /valmistettu vaiheessa B? tet-30 rahydrofuraanissa (10 ml) -80°C:ssa, lisättiin n-butyy-lilitiumia (1,54 ml 2,14-mol. liuosta, 3,3 mmoolia), jolloin seos värjäytyi tumman violetiksi. 40 minuutin sekoittamisen jälkeen -80°C:ssa lisättiin etyyliformi-aattia (0,32 g, 4,3 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 35 2,5 tuntia -80°C:ssa. Seos hydrolysoitiin 1-norm. kloo- il 141 56601 rivetyhapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,77 g keltaista kiinteätä ainetta, sp. 128-131°C. 5 Kiinteä aine kiteytettiin isopropyyliasetaatti-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 0,55 g otsikon yhdistettä; sp. = 130-132°C.

Anal.laskettu yhdisteelle; q 0^62,58; H, 3,71; N, 17,18.

10 saatu; c> 62,15; H, 3,82; N, 16,75.

Esimerkki 79 5,5-bis(4-fluorifenvyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- yyli)-2,4-pentadienaali_

Liuosta, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-15 (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)propenaalia (1,0 g 3,07 mmoolia) ja trifenyylifosforanylideeni-asetaldehydiä (0,93 g, 3,07 mmoolia) benseenissä, lämmitetitin kiehuttaen tunnin ajan. Bentseeni poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kranatografroimalla silika-20 geeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 15 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 0,7 g otsikon yhdistettä; sp. = 156-157,5°C.

Anal.laskettu yhdisteelle n „ v n C19H14F2N4°* C, 64,77; H, 4,01; N, 15,91.

25 saatu; Cf 65^3. Hj A>05. N> 15ϊ71.

Esimerkki 80 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-2-peopenaali___ A. 5-etyyli-1-metyyli-1H-tetratsoli 30 Lietteeseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (4,9 g, 0,05 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin 2,5-mol. n-butyylilitiumin heksaani-liuosta (20 ml, 0,05 moolia) 15 minuutin aikana -78°C;ssa inertin atmosfäärin suojaamana. Tätä seosta 35 sekoitettiin 30 minuuttia ja tänä aikana muodostui 142 96601 kellertävää sakkaa. Sitten lisättiin 15 minuutin kuluessa metyylijodidia (3,7 m,, 0,06 moolia). Edelleen 30 minuutin sekoittamisen jälkeen kirkas reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla 5 (3 x 50 ml). Vesikerros pestiin kloroformilla (2 x 25 ml), ja yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin natirumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin öljyä, öljy puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 5,2 g (92 %) otsikon yhdistettä; 10 kp. 89-90°C/0,05 mmHq.

*Ή NMR (CDC13) 6 : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H); 13C NMR (CDC13) δ : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

15 B. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)propanoli_

Liuokseen, jossa oli 5-etyyli-1-metyyli-1H-tetrat-solia (5,6 g, 0,05 moolia) /valmistettu vaiheessa A? 20 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 2,5-mol.

n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (20 ml, 0,05 moolia) 5 minuutin aikana -78°C:ssa (hauteen lämpötila) inertin atmosfäärin suojaamana. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja 5 minuutin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli 4,4'-25 difluoribentsofenonia (10,8 g, 0,5 moolia) 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia lämmitettäessä hauteen lämpötila hitaasti -20°C:seen. Reaktioseokseen lisättiin 1-norm. HCl:a ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja klorofor-30 millä (3 x 50 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin natriumsuulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin kiteyttämällä etanoli-hek-saaniseoksesta, jolloin saatiin 10,8 g (65 %) otsikon 35 yhdistettä; sp. = 160-161°C.

Il 14, 96601 IR (KBr) v : 3400 cm"1; max 1H NMR (CDC13) δ : 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

5 13C NMR (CDC13) δ : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56. 36f99, 33,43, 14,52.

1q Anal.laskettu yhdisteelle: C17H16F2N40: C, 61,81; H, 4,8.8; N, 16,96. saatu: C, 61,79; H, 4%90; N, 17,09.

C. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1F-tetratsol- 15 5-yyli(-1-propeeni_____

Lietettä, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli) propanolia (8,25 g, 0,025 moolia) /valmistettu vaiheessa B? ja 100 mg p-tolUeenisulfonihappoa-monohydraattia ksyleenissä (60 ml), 20 lämmitettiin kiehuttaen 12 tuntia käyttämällä Dean &

Stark'in vedenkeräyslaitetta. Reaktioseos pestiin lämpimänä 1-norm. NaOH:lla (10 ml) ja vedellä (100 ml). Haihduttamalla orgaaninen kerros kuiviin saatiin lähes valkeita tuotekiteitä. Nämä puhdistettiin kitevttä-25 mällä uudelleen etanoli-heksaani-seoksesta, jolloin : saatiin 7,1 g (91 %) otsikon yhdistettä valkeina ki teinä; sp. = 146-147°C.

30 IR (KBr) v : 1575; 1500 cm'1.

max XH NMR (CDC13) δ : 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 144 9 6 6 01 13c NMR (CDClj) 8 : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

5

Anal. laskettu yhdisteelle: C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94. saatu: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09.

10 D. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-1-bromi-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propeeni

Lietettä, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-1-propeenia (61,46 g, 0,197 moolia) /valmistettu vaiheessa O?, N-bromi- 15 sukkiiniamidia (35,06 g, 0,197 moolia) ja katalyyttinen määrä atsobis-isobutyronitriiliä tai bentsoyyliperok-sidia hiilitetrakloridissa (1,2 litraa), lämmitettiin kiehuttaen inertin atmosfäärin suojaamana 2 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja reak- 20 tiossa muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen tolueeni-heksaani-seoksesta,jolloin saatiin 72 g (93 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä; sp. = 159-160°C.

25 -1 IR (KBr) vmax: 1600 cm A.

XH NMR (CDC13) 6 : 7(5-7,l (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

30 13 C NMR (CDC13) δ : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

i! 96601 145

Anal.laskettu yhdisteelle: C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32. saatu: C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49.

E. 3,3-bis (4—f luorifenyyli) -2- (1-metyyli-1 -tetratsol- 5-yyli)-2-propenaali_

Liuokseen, jossa oli natriumetylaattia (3,93 g natrium-metallia, 0,17 moolia) 500 ml:ssa absoluuttis-10 ta etanolia, lisättiin 2-nitropropaania (16,66 g, 0,187 moolia) hitaasti 5 minuutin aikana. Bromiyhdis-tettä, jota oli valmistettu edellisessä vaiheessa D (67,1 g, 0,17 moolia), lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja eta-15 noli poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:een (500 ml), pestiin vedellä (259 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, öljy liuotettiin kuumaan tolueeniin (350 ml) ja trituroimal-20 la heksaanin (350 ml) kanssa saatiin 50,6 g (91 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä; sp. = 135-137°C. Esimerkki 81 /Ϊ,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-wli) -1 -propen-3-vvli/trifenyylifosfoniumbromidi 25 Lietettä, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-1- :* bromi-2-(1-metyyli-TH-tetratsol-5-yyli)-2-propeenia (1,95 g, 0,005 moolia) ^valmistettu esimerkissä 80 vaiheessa E>7 ja trifenyylifosfiinia (1,3 g, 0,005 moolia) sykloheksaanissa (25 ml), lämmitettiin kiehuttaen.

30 Reaktioseoksesta tuli kirkas liuos 30 minuutin kuluttua ja tunnin kuluttua ilmaantui valkeata sakkaa. Seosta lämmitettiin vielä 8 tuntia, jäähdytettiin ympäristön läm-pötiilaan ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Tämä valkea jauhe 35 kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 3,0 g X4. 96601 (92 %) otsikon yhdistettä; sp. = 254-255°C.

IR (KBr) vmax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm'1.

5 1H NMR (DMSO-dg) δ : 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-dg) 6 : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135.11, 134,79, 134,16, 10 133,68, 133,54, 130x53, 130.45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116.18, 115.89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34.22, 28,88, 28,22.

Anal.laskettu yhdisteelle: C^H^BrF^P: C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57. saatu: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89.

Esimerkki 82

Metyyli-( + )-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di-20 hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadie- noaatti

Lietteeseen, jossa oli fosfoniumbromidia (0,326 g, 0,5 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 8l7ja metyyli-erytro-3,5-bis(difenyyli-t-butyylisilyylioksi)-25 6-okso-heksanoaattia /valmistettu yleisen menetelmän mukaisesti, jota ovat selostaneet P. Kapa, ym. julkaisussa Tetrahedron Letters, 2433-2438 (1984) ja US-pa-tentti nro 4 571 428, julkaistu helmikuun 18 päivänä, 1986, P.K. Kap§7 (0,26 g, 0,4 mmoolia) kuivassa dimetyy-30 liformamidissa (1 ml), lisättiin kalium-t-butoksidia (0,967 g, 0,6 mmoolia) -20°C:ssa (hauteen lämpötila) ; inertin atmosfäärin suojaamana. Liete muuttui punaisek si liuokseksi ja sitä sekoitettiin 18 tuntia -10°C:ssa. Reaktioseosta^jatkokäsiteltiin lisäämällä ammoniumklo-35 ridiliusota (10 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (2 χ 30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. öljy puhdistettiin silikageeli- patjan läpi ja pää-fraktio eristettiin öljynä (160 mg). öljyä (160 mg) 5 sekoitettiin 1-mol. tetra-n-butyyliammoniumfluoridi- liuoksen kanssa tetrahydrofuraanissa (2 ml) ja muutaman tipan kanssa jääetikkahappoa 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (19 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-10 sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin,jolloin saatiin öljyä, öljy puhdistettiin flash-kromatografioimalla si-likageeli-kolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti-heksaa-seoksella (2:1), jolloin saatiin 0,08 g (75 %) otsikon yhdistettä öljynä. MS (CI): m/e = 471 (M+h)+;n osalta; 15 1 "Ή NMR (CDC13) 5 : 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, lHj, 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

Eristettiin myös polaarisempaa fraktiota (= 20 mg) 20 ja indentifioitiin vastaavaksi trans-laktoniksi.

Esimerkki 83 4,4'-difluori-2,21-dimetyylibentsofenoni

Hyvin sekoitettuun seokseen, jossa oli alumini-umkloridia (6,1 g, 46,0 mmoolia) hiilitetrakloridissa (14 ml) 0 C:ssa, lisättiin 3-fluoritolueenia (1 g kaik-? kiaan 10 grammasta, 90,0 mmoolia) ja seosta sekoitet tiin 10 minuuttia. Lisättiin loput 3-fluoritolueenista 9 ml:ssa hiilitetrakloridia ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 4 tuntia. Seos jäähdytettiin -20°C:seen ja 20 hydrolysoitiin lisäämällä 25 ml 1-norm. kloorivetyhap-poa. Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitettiin 16 tuntia seoksen kanssa, jossa oli bentseeniä (20 ml), vettä (20 ml) ja etikkahappoa (5 ml). Vesikerros erotettiin ja uutet-25 tiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot 148 96601 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöksen TLC-analyysi antoi 3 täplää? Rf = 0/67/ 0/59 ja 0,56 /” 5 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa silikageelillä?· Kromatografioitaessa silikageeliko-5 lonnissa seoksella 0,5 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa ja keräämällä sopivat tuotetta sisältävät fraktiot, joiden R^ = 0,67 /5 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanis-sa?f saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä; sp. = 50-52°C.

MS (CI): m (e = 247 (M+H)+:n osalta? 10 i XH NMR (CDC13) 6 : 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Anal.laskettu yhdisteelle: ^15^12^2^: 15 C, 73,17; H, 4,92.

saatu: C, 73,34; H, 5,02.

Esimerkki 84 2,4'-difluori-4,21-dimetyylibentsofenoni 20 Haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot, jotka oli saatu kromatografioimalla esimerkissä 83 silikagee-li-kolonnissa, jotka sisälsivät ainetta, jonka R^ oli = 0,59, saatiin 2,4 g otsikon yhdistettä; sp.= 29-31°C.

MS (CI): m/e = 347 (M+H)+:n osalta; 25 1 n NMR (CDC13) 6 : 7,53 (1H, t), 7,39 (1H, dd), 7,19-6,85 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Anal, laskettu yhdisteelle: C15H12F20: 30 C, 73,17; H, 4,92.

saatu: C, 73,34; H, 4,86.

II

149 96601

Esimerkki 85 2,2'-difluori-4,4'-dimetyylibentsofenoni

Haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot, jotka oli saatu kromatografioimalla esimerkissä 83 silikagee-5 li-kolonnissa, jotka sisälsivät ainetta, jonka Rf oli = 0,56, ja trituroimalla jäännöstä heksaanin kanssa, saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä; sp. = 84-85,5°C.

*Ή NMR (CDC13) δ : 7,57 (2H, t, JH_H=8 Hz’ 10 Jfh=8 Hz), 7,02 (2H, d, JH.H=8 Hz), 6f89 (2H, d,

Jra*8 Hz), 2,39 (6H, s).

Anal. laskettu yhdisteelle: C, 73,17; H, 4,92.

saatu: C, 73,19; H, 4*88.

15

Esimerkki 86 1,1-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli) etanoli___

Suspensioon, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia 20 (3,8 g, 39,0 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (40 ml) -40°C:ssa, lisättiin butyylilitiumia (17,7 ml 2,2-mol. liuosta, 39,0 mmoolia). 10 minuutin sekoittamisen jälk-en lisättiin 4,4'-difluori-2,2'-dimetyylibentsofe-nonia (8 g, 32,5 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin 3 tun-25 tia. Reaktioseokseen lisättiin 1-norm. kloorivetyhappoa.

:· Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla.

Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 7,5 g otsikon yhdistettä; sp. - 186-188°C.

30

Abal.laskettu yhdisteelle. ci8^18F2^40: C: 62,99; H, 5,27; N, 16,27 saatu: C, 63,01; H, 5^34; N, 16,18.

96601 150

Esimerkki 87 1,1-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)eteeni_

Seosta, jossa oli 1,1-bis(4-fluori-2-metyylife-5 nyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanolia (0,5 g, 1,5 mmoolia) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,2 g), lämmitettiin kiehuttaen tolueenissa (30 id) 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin dietyylieetterillä (50 ml) ja uutettiin kyllästetylläratriumvetykarbonaatti-liuok-10 sella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSC^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä tritu-roitiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä; sp. = 120-125°C.

15 Anal.laskettu yhdisteelle: ci8H16F2li4* > C, 66,25; H, 4,95; N, 17,17.

saatu: C, 66,55; H, 4192; N. 16,84.

20 Esimerkki 88 3,3-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)-2-oropenaali_

Liuokseen, jossa oli 1,1-bis(4-fluori-2-metyyli-fenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)eteeniä 25 (1/6 g, 5,0 mmoolia) tetrahydrofuraanissa -70°C:ssa, .'· lisättiin butyylilitiumia (2,3 ml 2,2-mol. liuosta, 5,0 mmoolia) 0,25 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin etyyliformiaattia (0,44 g, 6,0 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 30 1-norm. kloorivetyhappoa ja seos uutettiin metyleeni- kloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä; sp. = 135-136°C.

Anal.laskettu yhdisteelle: C19H16F2N40: 35 C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82.

saatu: C, 64,22; H, 4,59; N, 15t50.

n 151 96601

Esimerkki 89 5,5-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-4-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)-2,4-pentadienaali_

Liuosta, jossa oli 3r3-bis(4-fluori-2-metyylife-5 nyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propenaalia (0,88 g, 2,5 mmoolia) ja trifenyylifosforanylideeni-asetaldehydiä (0,75 g, 2,5 mmoolia) bentseenissä (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja raaka jäännös puhdis-10 tettiin kromatografroimalla silikageeli-kolonnissa elu- oimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metylee-nikloridissa. Fraktiot, jotka sisälsivät ainetta, jonka Rf oli = 0,9 /metanoli-metyleenikloridi-seos 1:20 (v/v)/,yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 15 saatiin 0,8 g otsikon yhdistettä; sp. = 75-95°C.

MS: M+ = 380; 1H NMR (CDC13) δ : 9,52 (1H, d), 7,30-6,67 (7H, m), 5,82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2.00 (3H, s).

20 '

Anal.laskettu yhdisteelle: C2illl8r2tI4®: C, 66.3ΪΤ H. 4,78; N, 14,73.

saatu: C, 65,76; H, 4,85; N, 14,52.

25 Esimerkki 90

Tert-butyyli-9,9-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8- nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli 5,5-bis(4-fluori-2-metyy-30 lifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2,4- pentadienaalia (1,0 g, 2,5 mmoolia) tetrahydrofuraanissa -50°C:ssa, lisättiin t-butyyli-asetoasetaatin dianio-nia (2,5 ml 1-mol. liuosta, 2,5 mmoolia), jota oli valmistettu lisäämällä t-butyyliasetoasetaattia (4,0 g, 35 25,0 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (4 ml) suspensioon, j 152 96601 jossa oli natriumhydridiä (1,0 g, 60 % dispersiota, 25,0 mmoolia) tetrahydrofuraanissa -5°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytettiin -30°C:seen ja lisättiin butyyli-liumia (11,4 ml 2,2-mol. liusota, 25 mmoolia). 1,5 5 tunnin sekoittamisen jälkeen TLC-analyysi osoitti läsnä olevan lähtö-aldehydiä, ja lisättiin toiset 0,5 ml di-anioni-liuosta. Liuosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia ja lisättiin 1-norm. kloorivetyhappoa. Seos uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin 10 kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografi-oimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla metanolin ja metyleenikloridin seoksella, jolloin saatiin valmistetuksi 0,6 g otsikon yhdistettä; sp. = 65-72°C.

Anal.laskettu yhdisteelle: C«qH,9F9Na0a: 15 c, 6M«T H. 5,99·. H. W.«· saatu: C, 64,50; H, 5,98; N, 10,16.

Esimerkki 91 20 Tert-butyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluori-2-metyylife- nyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yy- li)-6,8-nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli t-butyyli-9,9-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-25 5-yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaattia (2,5 g, 4,6 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (30 ml) -5°C:ssa, lisättiin tri-etyyliboraania (6,0 ml 1-mol. liuosta, 6,0 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin tunnin ajan. -78°C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin natriumboorihydridiä (0,36 g, 30. 9,0 mmoolia) ja metanolia (2 ml). Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 2 tuntia ja laimennettiin heksaanilla (15 ml).

.1 Seos hydrolysoitiin 1-norm. kloorivetyhapolla. Vesiker- ros erotettiin ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin ja haihdutettiin 35 kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin ja

II

« 1.53 90601 liuosta sekoitettiin 18 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografi-oimalla silikageelikolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleenikloridissa, jol-5 loin saatiin valmistetuksi 1,7 g otsikon yhdistettä valkeana jauheena; sp. = 75-80°C.

XH NMR (CDC13) 6 : 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 10 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s);

Anal.laskettu yhdisteelle; C29H34F2N4°4: C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37.

Saatu:(korjattu 0.28% H-0): C, 64,14; H, 6.41; N, 10.16.

15 huomioiden . Δ ' '

Esimerkki 92

Natrium-( + )-erytro-9,9-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)- 3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8- 20 nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli t-butyyli-9,9-bis(4-fluori-2-metyylifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia (1,65 g, 3,05 mmoolia) etanolissa (50 ml.) , lisättiin natriumhydroksidia 25 (3,05 ml 1-norm. liuosta, 3,05 mmoolia) ja liuosta ; sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja 50°Cjssa tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä, joka näyttää sisältävän noin moolin verran vettä? sp. = 215-225°C 30 (hajoten).

Anal.laskettu yhdisteelle; ^25^25^2^4^4 Na H-0: C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69.

saatu: C, 57,30; ,H 5,20; N, 10,00.

>«01

Esimerkki S3 1.1- bis(2-fluori-4-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)etanoli_

Liuokseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia 5 (4,6 g, 4,7 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (40 ml) -50°C:ssa, lisättiin butyylilitum-liuosta (21,4 ml 2.2- mol. liuosta, 4,7 mmoolia). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 2,2'-difluo-ri-4,4'-dimetyylibentsofenonia tetrahydrofuraanissa 10 (15 ml). Liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia, jona aikana sen annettiin lämmetä -10°C:seen. Reaktioseokseen lisättiin 1-norm. kloorivetyhappoa. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (MgSC^) ja haihdutettiin 15 kuiviin. Jäännöstä trituroitiin dietyylieetterin kanssa ja kiteytettiin isopropyyliasetaatista, jolloin saatiin 8.0 g otsikon yhdistettä; sp. = 150-151°C. MS:M+ = 344.

20 Anal.laskettu yhdisteelle: ci81i18F2N4°1 C, 62,79; H, 5,27; N, 16,27.

saatu: C, 62,84; H, 5,23; N, 16,28.

Esimerkki 94 25 1,1-bis(2-fluori-4-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- '! tetratsol-5-yyli) eteeni_

Seosta, jossa oli 1,1-bis(2-fluori-4-metyylife-nyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)etanolin (7,3 g, 21.0 mmoolia) suspensiota tolueenissa (200 ml) ja p-tolu-30 eenisulfonihappoa (3 g), lämmitettiin kiehuttaen 14 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin dietyyli- : eetterillä ja uutettiin kyllästetyllä natriumvetykarbo- naatin liuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä tritu-35 roitiin isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin ot sikon yhdistettä: sp. = 58-60°C.

li · 155 96601

Anal.laskettu yhdisteelle: ^18^16^2^4' C, 66f25; H, 4,95; N, 17,17. saatu: C, 66,27; H, 4,94; N. 16,93.

5 Esimerkki 95 3 ,3-bis(2-fluori-4-metyylifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- tetratsol-5-yyli)-2-propenaali_

Liuokseen, jossa oli 1,1-bis(2-fluori-4-metyyli-fenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)eteeniä 10 (1,6 g, 5,0 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml) -78°C:ssa, lisättiin butyylilitiumia (2,3 ml 2,2-mol. liuosta, 5 mmoolia). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin etvyliformiaattia (0,44 g, 6,0 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin jäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseok-15 seen lisättiin 1-norm. kloorivetyhappoa ja seos uutettiin dietyylieetterillä. Uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin isopropyy-liasetaatista, jolloin saatiin 0,66 g otsikon yhdistettä, sp. = 154-155°C.

20

Anal.laskettu yhdisteelle: C19H16F2N40: C, 64,41; H, 4,56; N, 15,82; saatu: C, 64,44; H, 4,63; N, 15,58.

Esimerkki 96 . 25 5,5-bis(2-fluori-4-metyylifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tet- ratsol-5-yyli)-2,4-pentadienaali_

Liuosta, jossa oli 3,3-bis(2-fluori-4-metyyli-fenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-vyli)-2-propenaa-lia (1,35 g, 3,8 mmoolia) ja trifenyylifosforanylidee-30 ni-asetaldehydiä (1,16 g, 3,8 mmoolia) bentseeniä, läm mitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa eluoimalla seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleenikloridissa. Fraktiot, jotka sisälsi-35 vät ainetta, jonka Rf oli = 0,9 ^metanoli-metyleeniklo- ridi ; 1:20 (v/v]_7 r yhdistettiin ja'haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä; sp. = 88-108°C.

SS601

Anal. laskettu yhdisteelle: C2^H^gF2N^0: C, 66,31; H, 4,78; N, 14,73. saatu: C, 66,34; H, 4,96; N, 14,37.

5 Esimerkki 97

Tert-butyyli-9,9-bis(2-fluori-4-metyylifenyyli)-5-hydrok-si-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadie- noaatti_

Liuokseen, jossa oli 5,5-bis(2-fluori-4-metyyli-10 fenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2,4-penta- dienaalia (1,3 g, 3,4 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (15 ml) -50°C:ssa, lisättiin t-butyyli-asetoasetaatin dianionia (3,4 ml 1-mol. liuosta, 3,4 mmoolia). 2 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin toiset 0,7 ml 15 anioniliuosta ja liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan.

Reaktioseokseen lisättiin 1-norm. kloorivetyhappoa ja seos uutettiin metyleenikloridillä. Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin.Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonissa eluoi-20 maila seoksella, jossa oli 1 % (v/v) metanolia metyleeni-kloridissa, jolloin saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä; sp. = 55-63°C.

XH NMR (CDC13) δ : 7,05-6,53 (7H, m); 5,28 25 (1H, dd), 4,60 (1H, m), 3,75 (3H,s ), 3,35 (2H, s), 3,05 (1H, bs), 2,69 (2H, d), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,45 (9H, s).

Anal.laskettu yhdisteelle: ^29^32^2^4^4: C, 64,68; H, 5,99; N, 10,41.

30 saatu (korjattu 0^21% I^O): C, 64,33, H, 6,07; N, 10t21.

huomioiden li 966 Cl

Esimerkki 98 t-butyyli-( + }-erytro-9,9-bis(2-fluori-4-metyylifenyyli)- 3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8- nonadienoaatti_______________ 5 Liuokseen, jossa oli t-butyyli-9,9-bis(2-fluori-4- metyylifenyyli)-5-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- yyli)-3-okso-6,8-nonadienoaattia (1,3 g, 2,4 mmoolia) o tetrahydrofuraanissa -5 C:ssa, lisättiin trietvyliboraa-nia (3r1 ml 1-mol. liuosta, 3,1 mmoolia). Tunnin sekoit-10 tamisen jälkeen -5°C:ssa liuos jäähdytettiin -75°C:seen ja lisättiin natriumboorihydrifiä (0,2 g, 4,8 mmoolia) ja metanolia (1 ml). 2 tunnin sekoittamisen jälkeen -75°C.ssa seos laimennettiin 10 mlilla heksaania ja hydrolysoitiin ylimäärin käytetyllä 1-norm. kloorivety-15 hapolla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin 20 vakuumissa, jolloin saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä valkeana jauheena; sp. = 73-77°C.

Arial. laskettu yhdisteelle: ^29^34*2^4^4' C, 64,44; H, 6,34; N, 10,37.

25 saatu: c, 64,07; H, 6,45; N, 9,87.

Esimerkki 99

Natrium-(+)-erytro-9,9-bis(2-fluori-4-metyylifenyyli)- 3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8- 30 nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli t-butyyli-9,9-nis(2-fluori-4-metyylifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaattia (0,6 g, 1,1 mmoolia) etanolissa (20 ml), lisättiin natriumhydroksi-35 dia (1,1 ml 1-norm. liuosta, 1,1 mmoolia) ja liuosta • 4 158 56601 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja 50°C2Ssa tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin valmistetuksi 0,44 g otsikon yhdistettä, joka näyttää sisältävän noin yhden moolin vettä; 5 sp. = 200-205°C (hajoten).

Anal.laskettu yhdisteelle: ^25^25^2^4^2 ^2^* C, 57,26; H, 5,19; N, 10,69.

saatu: C, 57,00; H, 5,27; N,· 10,05.

10 Esimerkki 100

Natrium-(3R,5S)-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi- 8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)nona-6,8-dienoaatti A. (1S)-2-hydroksi-1,2,2-trifenyylietyyli-(3S)-7,7-bis-(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi-6-(1-metyyli-1H-tetratsol- 15 5-yyli)hepta-4,6-dionaatti_

Liuos, jossa oli di-isopropyyliamiinia (5,33 ml; 3,85 g; 38,1 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml), jäähdyettiin 0°C:seen ja käsiteltiin butyyli-litiumin kanssa (15,2 ml 2,5-mol. liuosta heksaanissa; 20 38 mmoolia) ja seoksen annettiin lämmetä 23°C:seen 15 minuutin aikana. Tämä liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin suspensioon,jossa oli (S)-(-)-1,2,2-tri-fenyyli-2-hydroksietyyliasetaattia (5,07 g ; 19,2 mmoolia) /[valmistettu menetelmän mukaisesti, jota on selos-25 tettu julkaisussa Tetrahadron Letters, 5031-5034 , (19841.7 kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) -78°C:ssa.

Seoksen annettiin lämmetä 0°C:seen 15 minuutin aikana.

o

Saatu oranssinvärinen liuos jäähdytettiin -78 C:seen ja käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 5,5-bis-(4-30 fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2» 4- pentadienaalia (8 g, 22,73 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml). 20 minuutin sekotitamisenjälkeen -78°C:ssa reaktioseokseen lisättiin 2-norm. HCl:a (80 ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin.

35 Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml ja yhdis- » ·

II

96601 159 tetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 30 % (v/v) etyyliasetaat-5 tia heksaanissa, jolloin saatiin 9,4 g (90 % kerto-asetaatin suhteen laskien) otsikon yhdistettä.

[o]D = - 41,1° (c=l.16; CH2C12).

XH NMR (DMSO-dg) δ : 7,45-6,80 (m, 23H), 6,54 (s, 10 1H), 6,50 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,15 (dd, J=15,6

Hz, J*=5,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,70 (s, 0,3H vähäisempi diastereoisameeri)3,65 (s, 2,7H Pääfl1” astereoisameeri), 2*29 (m, 2H).

15 13C NMR (DMSO-dg) δ : 194,01, 170,16, 169,32, 163,64, 163,16, 160,36, 159,90, 153,00, 147,77, 145,95, 145,09, 144,50, 138,00, 136,88, 136,42, 135,40, 133,04, 132,28, 131,76, 131,00, 128,54, 127,38, 127,05, 126«61, 126,44, 125,74, 121,40, 115,94, 115,60, 115,40, 115,06, 20 78,74, 78,36, 67,50 (vähäisempi diastereomeeri), 66,75 (päädiastereomeeri), 59,67, 41,97, 33,47, 20,68, 14,01.

B. Metyyli-(3S)-7,7-bis(4-fluorifenyyli)-3-hydroksi- 6-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)hepta-4,6-dienoaatti Liuos, jossa oli vaiheessa A valmistettua tri-25 fenyyliesteriä (9,4 g, 13,74 mmoolia) kuivassa metano-: lissa (40 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli natrium- metallia (2,1 g, 91 mmoolia) kuivassa metanolissa (300 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 23°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin 2-norm. HCl:a 30 (100 ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin.

Jäännös laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 70 ml). Yhdistetyt kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnis-35 sa käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 40 % (v/v) 96601 160 etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 4,08 g (70 %) otsikon yhdistettä IR (Film) v : 3400 (br), 1735, 1500,

i ID»A

1220 cm-1.

# 5 *Η NMR (CDClj) 6 : 7,30-6,60 (m, 8H), 6,725 (dd, J=15t8 Hz, J*=l,4 Hz, 1H), 6,34 (dd, J=15,9Hz, J'=5,6 Hz, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (br s, 1H), 2,50 (m, 2H).

10 13C NMR (CDC13) δ : 172,27, 164,61, 164,20, 161,29, 160,88, 153,43, 147,46, 136,04, 135,26, 132,38, 132,26, 131,48, 131,37, 128,01, 120,96, 115,91, 115,56, 68,17, 51,85, 40,84, 33,57.

15 C. tert.-butyyli-(5S)-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hyd-roksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-nona- 6,8-dienoaatti________

Liuos, jossa oli di-isopropyyliamiinia (2,77 ml? 2 g; 19,8 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml), 20 jäähdytettiin 0 C:seen ja käsiteltiin butyylilitiumin kanssa (8,1 ml 2,5-mol. liuosta heksaanissa? 20,25 mmoolia) ja saadun seoksen annettiin lämmetä 23°C:seen 15 minuutin aikana. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin t-butyyliasetaattia (2,55 ml; 2,2 g; 18,9 mmoo-25 lia) ja liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia, jääh-.· dytettiin -78°C:seen, lisättiin sittenlliuokseen, jos sa oli vaiheessa B valmistettua metyyliesteriä (2 g? 4,69 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) -78°C:ssa . Muodostuneen.liuoksen annettiin lämmetä 30 23°C:seen 30 minuutin aikana ja lisättiin 2-norm.

HCl:a (20 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös laimennettiin vedellä (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset hiivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin 35 kuiviinvakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatogra- li m 96601 fioimalla silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 35 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 1,858 g (78 %) otsikon yhdistettä.

IR (Film) v : 3400 (br), 1735, 1710, 1595, ς n ΠΙαΛ 1510, 1220, 1155 cm'1.

NMR (CDC13) 6 : 7,30-6,80 (m, 8H), 6,72 (dd, J=15,6 Hz, J'=0,9 Hz, 1H), 5,30 (dd, J=15,6 Hz, J’=5f5 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 3f56 (s, 3H), 3,35 (s, 10 2H), 2,70 (mr 2H), 1,45 (s, 9H).

13C NMR (CDC13) δ : 202,88, 168,05, 164,61, 164,16, 161,29, 160,85, 153,50, 147,30, 136,01, 132,40, 132,29, 131,51, 131,39, 127,88, 121,00, 115,88, 115,83, 15 115,60, 115,54, 82,35, 67,85, 51,10, 49,10, 33,59, 27,99.

D. tert.-butyyli-(3R,5S)-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)nona-6 ,8- dienoaatti_________— 20 Liuosta, jossa oli vaiheessa C valmistettua β-ketoesteriä (1,85 g, 3,62 mmoolia) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (30 ml), käsiteltiin trietyyliboraanin kanssa (3,9 ml 1-mol. THF-liuosta; 3,9 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 23°C:ssa tunnin ajan johdettaessa 25 liuoksenläpi kuplina kuivaa ilmaa. Lisättiin metanolia (600 ml) ja seos jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin natriumboorihydridin kanssa (320 mg; 8,42 mmoolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 20 minuuttia.

Reaktioon lisättiin 2-norm. HCl:a (20 ml) ja liuotin 30 poistettiin haihduttamalla kuiviin.. Jäännös laimennettiin vedellä (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO/j) ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin metanoliin (30 ml) ja pidettiin 23°C:ssa 3 tuntia.

35 Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa, 96601 162 ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla sj.lika-geeli-kolonnissa käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 40 % (v/v) etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 962 mg (52 %) otsikon yhdistettä.

5 XH NMR (CDC13) 6 : 7,30-6,80 (8H, m), 6,71 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=15,6Hz, J’=7 Hz, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,36 (d, J=6,l Hz, 2H), 1(6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

10 ' 13C NMR (CDC13) 6 :172,00, 164,52, 164,12, 153,57, 146,79, 137,98, 132,38, 132,26, 131,46, 131,35, 127,00, 121,25, 115,85, 115,80, 115,57, 115,51, 81,66, 71,88, 68,54, 42,34, 42,36, 33,59, 28,10.

15 E. Natrium-(3R,5S)-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yvli)nona-6,8-dieno- aatti________

Vaiheessa D valmistetun dihydroksiesterin (35 mg; 0,068 mmoolia) liuosta etanolissa (2 ml) käsi-20 teltiin 1-norm. NaOH-liuoksen kanssa (68 ml, 0,068 mmoolia) ja seosta:, sekoitettiin 30 minuuttia 23°C:ssa.

Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen (2 ml) ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 36 mg (100 %) otsikon yhdistettä: 25 sp. = >110°C hajoten. /0¾5 f - 22,2° (c = 0,32, H90) .

113 ~ υ *· ·. H NMR ja C NMR ovat identtiset esimerkissä 12 val mistetun (+)-erytro-tuotteen arvojen kanssa.

Esimerkki 101

Etyyli-1-metyyli-5-tetratsolyyliasetaatti 30 Liuokseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (10 g) 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 20 ml heksametyylifosforiamidia -78°C:ssa (kuivajää-asetoni) argon-atmosfäärin suojaamana, lisättiin tiputtamalla 50 ml (1,2 ekvivalenttia) n-butyylilitiumia (2,5-mol.

35 heksaanissa). 1,5-dimetyylitetratsolin diprotonoitumisen

II

96601 163 annettiin jatkua -78°C:ssa 40 minuuttia, sitten -20°C:ssa 30 minuuttia. Anioni-liuos jäähdytettiin uudelleen -78°C:seen ja siirrettiin kanyylin avulla 45 minuutin aikana kylmään liuokseen (-78°C), jossa oli 12 ml etyy-5 liklooriformiaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reak-tioseos laimennettiin 2-norm. HCl:n vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisen uutteen jäännös puhdistettiin flash-kromatografioimalla silikageelil-10 lä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4 g tuotetta. Tuotetta puhdistettiin edelleen kiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanise-oksesta, jolloin saatiin 3,52 g (21 %) otsikon yhdistettä; sp. = 64-66°C.

15

AnaLlaskettu yhdisteelle: C6H10li4°2’ C, 42,35; H, 5,92; N, 32*92.

saatu: <=, M,40; H, 5,98; H, 33,15.

20 Esimerkki 102

Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat- sol-5-yyli)-2-propenoaatti__

Seos, jossa oli titaanitetrakloridia (2 ml) ja hiilitetrakloridia (2 ml), lisättiin 15 ml:aan tetra-25 hydrofuraania -78°C:ssa argon-atmosfäärin suojaamana.

. Suspensiota sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia ennen kuin lisättiin 0,2 g 4,4'-difluoribentsofenonia. Kun oli sekoitettu edelleen 30 minuuttia, lisättiin tiputtamalla liuos,jossa oli 0,15 g etyyli-1-metyyli-5-tetratso-30 lyyliasetaattia 1 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Tummanruskeata suspensiota sekoitettiin -78°C:ssa 15 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä 0°C:seen, jolloin muodostui • « paksua pastaa. Seoksen annettiin olla paikoillaan 24 tuntia ympäristön lämpötilassa ennen kuin se kaadettiin 35 veteen. Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin 966G1 164 saatiin raakaa tuotetta. TLC-analyysi, eluoitaessa viisi kertaa seoksella, jossa oli 20 % (v/v) etyyliasetaattia heksaaneissa, osoitti haluttua tuotetta kohdalla R, = 0,3. Puhdistus tapahtui preparatiivista 1 2 5 kromatografiointia käyttäen kahdella 20 x 20 cm :n 0,25 mm:n TLC-levyllä eluoimalla kahdesti seoksella, jossa oli 20 % (v/v) etyyliasetaattia heksaaneissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, joka oli identtinen esimerkin 3 vaiheen A yhdisteen kanssa.

10 Esimerkki 103

Erytro-9,9-bis(fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-me-tyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadieenihappo-hydraatti A. 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-2,4-pentadienaali_ 15 Seos, jossa oli 448 g (1,37 moolia) 3,3-bis(4- fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-pro-penaalia ja 445 g (1,46 moolia) trifenyylifosforanyli-deeni-asetaldehydiä 5,5 litrassa tolueenia lämmitettiin sekoittaen 55°C:seen. Lämpölähteen katkaisemisen jälkeen 20 lämpötila kohosi 62°C:seen. 20 minuutin kuluttua käytettiin lämmitystä ja seos pidettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli täydellinen (50 % etyyliasetaattia heksaanissa). Lisättiin litiumbro-midia (128 g, 1,47 moolia) ja seosta sekoitettiin 25 60°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos ;’· haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 900 ml:aan kiehuvaa absoluuttista etanolia. Tähän liuokseen lisättiin hitaasti 900 ml heksaania. Seoksen oltua 16 tuntia ympäristön lämpötilassa ja 2 tuntia kylmäjää-30 dytyslaitteen lämpötilassa, seos suodatettiin, jolloin saatiin 418 g (86,6 %) otsikon yhdistettä; sp. 161-165°C.

Anal.laskettu yhdis-C^gH^^N^F20: teelle: c, 64,77; H, 4,00; N, 15,90 saatu: C, 64,94; H, 3,97; N, 15,82.

35 ' li 96601 165 B. tert-butyyli-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-5-hydroksi- 8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-okso-6,8-nonadie-noaatti_

Liuos, jossa oli 144 g (0,91 moolia) t-butyyli-5 asetoasetaattia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtamalla 1,5 tunnin aikana seokseen, jossa oli 44.0 g (1,10 moolia) natriumhydridiä (60 % mineraali-öljyssä) 100 ml:ssa heksaania ja 500 ml:ssa tetrahydrofuraania typen suojaamana 0°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä 10 tätä seosta sekoitettiin 2,3 tuntia. Lisättiin tiputtamalla tunnin aikana 2,5-mol. n-butyylilitiumin heksaa-niliuosta (360 ml, 0,91 moolia). Tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa lisättiin 200 g (0,57 moolia) vaiheessa A valmistettua aldehydiä, kaikki kerralla, ja lämpö-15 tila kohosi 20°C:seen. Tunnin sekoittamisen jälkeen jää-vesihauteessa lisättiin tunnin kuluessa 1200 ml 10-%:tista kloorivetyhapon vesiliusota. Orgaaninen kerros pestiin 2 kertaa 300 ml:11a vettä, 300 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-liuosta, kuivattiin vedettö-20 mällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, jota käytettiin enempää puhdistamatta.

C. tert-butyyli-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nona- 25 dienoaatti_ .· Vaiheen B tuote liuotettiin litraan tetrahydrofu raania ja 45 minuutin aikana lisättiin 908 ml (0,908 moolia) 1,0-mol. trietyyliboraanin tetrahydrofuraani-liuosta. Liuokseen johdettiin kuplina ilmaa 5 minuutin 30 ajan, jolloin syntyi vaaleamman\ärinen liuos. Saatua liuosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.

: Seos jäähdytettiin -74°C:seen ja lisättiin 4,0 g nat- riumboorihydridiä. 15 minuutin kuluttua lisättiin vielä 32.0 g (kaikkiaan 36,0 g, 0,951 moolia) natriumboorihyd- 35 ridiä. Tunnin sekoittamisen jälkeen, 1,5 tunnin aikana 96601 166 lisättiin varovaisesti 540 ml metanolia. Reaktioseos laimennettiin 540 ml:11a 10-%:tista kloorivetyhapon vesiliuosta ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin vettä (200 ml), ja orgaaninen liuo-5 tin poistettiin vakuumissa. Vesiseos uutettiin 2 x 500 ml:11a metyleenikloridia, yhdistettiin ja pestiin 2 kertaa 400 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, jota käytettiin enejnpää puhdistamatta.

10 D. Erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadieenihappo- hydraatti_

Vaiheen C tuote liuotettiin litraan 95-%:tista 15 etanolia, käsiteltiin litian kanssa 1-norm. natriumhyd-roksidin vesiliusota ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Tämä laimennettiin 2 litralla vettä, sitten pestiin 2 kertaa 800 ml:11a heksaania ja 5 kefctaa 800 ml:11a dietyylieetteriä. Sekoitettuun ve-20 sikerrokseen lisättiin tiputtamalla 1,04 litraa 1-norm.

kloorivetyhappoa 4 tunnin aikana. Seos suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 245 g (91 %) otsikon yhdistettä monohydraattina; sp. 111-120°C (hajoten) 25

Anal. laskettu vhdis- ^23^22*2^4^4 **2^ : teelle: 58^22; H, 5,10; N, 11,81; 1^0, 3,80 saatu: C, 59T28; H, 5,12; N, 11*53; 1^0, 3,02.

30 Näyte tästä kiteytettiin uudelleen 50-%:sesta vesipitoisesta metanolista. 74°C:ssa oleva liuos jäähdytettiin hitaasti ja siemennettiin 16 tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin 50-%:sella 35 vesipitoisella metanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin I! 167 ?6?ϊ'· saatiin otsikon yhdistettä: sp. = 107-115°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen 90-%:sesta vesipitoisesta etyyliasetaatista. Kiehumislämpötilassa oleva liuos jäähdytettiin hitaasti ja siemennettiin 50°C:ssa. 16 tunnin 5 sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa kiinteä aine kerättiin talteen, pestiin kylmällä veispitoisella etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä;

Sp. = 122-128°C (hajoten).

10 Esimerkki 104

Kalium-( + )-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihyd-roksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadieno- aatti_

Kuumaan liuokseen, jossa oli erytro-9,9-bis(4-15 fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-6,8-nonadieenihappohydraattia (20,0 g, 42 mmoo-lia) 200 ml:ssa 2-propanolia, lisättiin 3,0 g kalium-hydroksisia 50 ml:ssa 2-propanolia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan 20 2-propanolia, jäähdytettiin ja liuotin dekantoitiin pois. Jäännös liuotettiin sitten 100 ml:aan 2-propanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilaan ja sekoitettiin liuoksen jäähtyessä vähitellen ympäristön lämpötilaan.

3 tunnin kuluttua kiinteä aine koottiin talteen suodat-25 tamalla, pestiin 2-propanolilla ja ku .attiin vakuumissa 50°C:ssa. Tuote jauhettiin jauheeksi ja kuivattiin 82°C:ssa suurtyhjössä 16 tuntia, jolloin saatiin 10,5 g otsikon yhdistettä; sp. = 131-145°C (pehmiää 127°C:ssa).

30 Anal. la|k||tu vhdis- ^0,31^0: ee β’ C, 55,26; H, 4,36; N, 11,21; 1^0, 1,08 saatu: C, 55,44; H, 4,47; N, 11,05; 1,38.

16β 96601

Esimerkki 105

Trans-6-^4,4-bis(4—fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-1H-tatratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli/-tetrahydro-4-hyd- roksi-2H-pyran-2-oni__ 5 Menetelmä A. Seosta, jossa oli 308 g (0,649 moolia) esimerkissä 103 valmistettua happoa ja 149 g (0,724 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 6,2 litrassa etyyliasetaattia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 6 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja liuotin 10 poistettiin vakuumissa. Tämä jäännös, joka oli 500 ml:ssa tolueenia, yhdistettiin samanlaisen jäännöksen kanssa, joka oli 500 ml:ssa tolueenia ja jota oli valmistettu toisessa kokeessa käyttämällä 310 g esimerkissä 103 valmistettua happoa ja 148 g disykloheksyyli-15 karbonidi-imidiä. Yhdistetty liuos laimennettiin lit ralla tolueenia ja lämmitettiin 60°C:seen. Kun siemennettyä seosta oli sekoitettu 5,5 tuntia, kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, pestiin 300 ml:11a tolueenia ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 446 g 20 (78,2 %) otsikon yhdistettä; sp. = 146-148°C.

Anal.laskettu yhdis-: teeiie: c> 63<01; H, 4,60; N, 12,78 25 saatu: C, 62,93; H, 4,81; N, 12,78.

Menetelmä B. Seosta, jossa oli 4,3 g esimerkissä 103 valmistettua happoa 40 ml:ssa tolueenia,lämmitettiin kiehuttaen ja muodostunut vesi poistettiin käyttä-30 mällä Dean-Stark-loukkua. 5 minuutin kuluttua tuote kerättiin talteen suodattamalla, pestiin tolueenilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 3,5 g otsikon yhdistettä; sp. = 151-154°C.

II: . »

Anal.laskettu yhdis- ^23^20Γ2Ν4°3: 35 teelle: ^ 63ioi; h, 4,60; N, 12,78 saatu: C, 62,78; H, 4,64; N, 12,72.

966G' 169

Esimerkki 106

Etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(trifenyylimetyy- li)-2H-tetratsol-5-yyli7-2-propenoaatti_

Suspensioon, jossa oli 0,64 g (16 mmoolia) 5 50-%:tista natriumhydridiä 7,5 ml:ssa kuivaa dimetyyli-formamidia, lisättiin 5,7 g (16 mmoolia) etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-H-tetratsol-5-yyli)-2-propeno-aattia ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Saatuun liuokseen lisättiin 5,7 g (18 mmoolia) bromitrife-10 nyylimetaania ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Seos laimennettiin 200 ml:11a vettä ja liukenematon aines herättiin pois suodattamalla. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6,1 g otsikon yhdistettä; sp. = 161-162°C (hajoten).

15

Anal.laskettu yhdis-C^HjgFjN^C^: teelle: c> 74^4; H, 4,72; N, 9,36 saatu: C, 74,31; H, 4,74, N, .9,63

Esimerkki 107 20 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(trifenyylimetyyli)-2H- tetratsol-5-yyll7~2-propenoli_

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3 g (5 mmoolia) etyyli-3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-trifenyylime-tyyli-2H-tetratsol-5-yyli7“2-oropenoaattia 50 ml:ssa 25 metyleenikloridia -70°C:ssa, lisättiin 10 ml (15 mmoo-: lia) di-isobutyylialuminiumhydridi-liuosta (1,5-mol.

metyleenikloridissa) ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja seos uutettiin mety-leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivat-30 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 2,1 g otsikon yhdistettä; sp. = 176-178°C.

Anal.laskettu yhdis- C.cH-.F.NaO1 teelle! 35 ^ 75)53; H, 4,71: N, 10,07 35 saatu: C, 75,75; H, 4,57; N, 10,22 170 o{f' O"

Esimerkki 108 3,3-bis (4—f luorifenyyli) -2-/2-trifenyylimetyyli) -2H- tetratsol-5-yyli7~2-propenaali___

Liuokseen, jossa oli 2,2 g (4,0 mmoolia) 3,3-5 bis(4-fluorifenyyli)-2-/5-(trifenyylimetyyli)-2H- tetratsol-5-yyli7~2-propenolia 100 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisättiin 7 g aktivoitu mangaanidioksidia. Kun muodostuntuta seosta oli sekoitettu 20 tuntia, liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdu-10 tettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kvantitatiivi sin saannoin otsikon yhdistettä; sp. = 208°C (hajoten).

Anal.laskettu yhdis- ^35^24^2^4®: teelle: c, 75f81; H, 4,37; N, 10,11 saatu: 73,56; H, 4,44; N, 9,54.

Esimerkki 109 5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-/2-(trifenyylimetyyli)-2H- 2q tetratsol-5-yyli7~2,4-pentadienaali_

Liuokseen, jossa oli 1,75 g (3,15 mmoolia) 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-/2-(trifenyylimetyyli)-2H-tetrat-sol-5-yyli7“2-propenaalia 50 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisättiin 0,96 g (3,15 mmoolia) trifenyylifosforanyli-25 deeni-asetaldehydiä ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen 96 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla alumiini-oksidilla (Alcoa Chemicals, grade F-20) eluoimalla 10 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla, jolloin 2Q saatiin haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot 0,95 g otsikon yhdistettä; sp. = 122-124°C.

: Anal.laskettu yhdis- teelle: c, 76^54; H, 4,52; N, 9,65 35 saatu: C, 75,84; H, 4,86; N, 9,46

II

966C"i 171

Esimerkki 110

Tert-butyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-3-okso-8-/2-(trifenyylimetyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~6,8-nona- dienoaatti__ 5 Liuos, jossa oli tert-butyyli-asetoasetaatin dia- nionin liuosta (1,2 ml 0,5-mol. liuosta, 0,6 moolia) ja jota oli valmistettu esimerkissä 90 selostetulla tavalla, lisättiin liuokseen, jossa oli 5,5-bis(4-fluori-fenyyli)-4-/2-trifenyylimetyyli-2H-tetratsol-5-yyli7-10 2,4-pentadienaalia tetrahydrofuraanissa -70°C:ssa.

2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen -70°C:ssa reaktioseos laimennettiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella.

Seos uutettiin dietyylieetterillä, eetteriliuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, 15 jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta. MS: m/e = 738 (M+):n osalta.

Esimerkki 111

Dinatrium-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-di-hydroksi-8-(1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti 20 a. Tert-butyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-/2-(trifenyylimetyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~6,8-nonadienoaatti_

Liuokseen, jossa oli tert-butyyli-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-5-hydroksi-3-okso-8-/2-(trifenyylime-25 tyyli)-2H-tetratsol-5-yyli7~6,8-nonadienoaattia (2,8 g, 3,8 mmoolia) tetrahydrofuraanissa 0°C:ssa, lisättiin trietyyliboraania (3,8 ml, 1-mol.liuos) tetrahydrofuraanissa. 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin -70°C:seen ja lisättiin natriumboorihydridiä 30 (0,4 g, 10 mmoolia) ja metanolia (2 ml). 3 tunnin sekoit tamisen jälkeen -70°C:ssa reaktioseos laimennettiin vedellä ja seos uutettiin dietyylieetterillä. Uutteet kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös-hartsi liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuos-35 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Metanoli- 966G1 172 liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3,0 g otsikon yhdistettä hartsina, jota käytettiin seu-raavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.

5 B. Tert-butyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti Vaiheessa A valmistetun yhdisteen (0,8 g, 1,08 mmoolia) liuos 50 ml:ssa metanolia tehtiin happameksi 3 ml:11a 1-norm. kloorivetyhappoa. 2 tunnin sekoittami-10 sen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös pestiin useaan kertaan hek-saanilla ja jäännös kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,5 g otsikon yhdistettä hartsimaisena kiinteänä aineena, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää 15 puhdistamatta.

C. Dinatrium- (f) -erytro-9,9-bis (4-f luorifenyyli) -3,5-dihydroksi-8-(1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti Vaiheen B tuote liuotettiin 50 ml:ssa etanolia 20 ja lisättiin 2 ml (2 mmoolia) 1-norm. natriumhydroksidi-liuosta. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesiliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saa-25 tiin 0,45 g otsikon yhdistettä kuivana jauheena; sp. = 100-105°C.

Esimerkki 112

Dimetyyli-/3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H- 30 tetratsol-5-yyli)-2-propen-1-yyli/-fosfonaatti_

Lietettä, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-1-bromi-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propeenia • · (1,17 g, 2,0 mmoolia) ja trimetyylifosfiittia (0,41 g 3,3 mmoolia), lämmitettiin 100°C:ssa 5 minuuttia. Ympä-35 ristön lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen ylimääräinen

II

173 95601 trimetyylifosfiitti poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä puhtaana 5 valkeana kiinteänä aineena? sp. = 140-141°C.

IR (KBr) vmax: 1604, 1511 cm 1; ^ NMR (CDClj) β : 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 10 (3H,s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Anal.laskettu yhdis- C19H19F2°3N4** teelle: c, 54,29; H, 4,56; N, 13,33 saatu: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50.

15 Esimerkki 113

Metyyli-( + )-erytro-9,9-bis(4—fluorifenyyli)-3,5-dihydrok-si-8-)1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti Liuokseen, jossa oli fosfonaattia (0,84 g, 2,0 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 112/, lisättiin yksi 20 ekvivalentti n-butyylilitumia (2,0 mmoolia) -78°C:ssa (kuivajää/asetoni) ja muodostunutta syvänpunaisen väristä liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 15 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli metyyli-erytro-3,5-bis-(difenyy-li-t-butyylisilyylioksi)-6-oksoheksanoaattia /valmistettu 25 yleisten menetelmien mukaisesti, joita ovat selostaneet : P. Kapa, ym. julkaisussa Tetrahedron Letters, 2435- 2438 (1984) ja joita on selostettu US-patentissa nro 4 571 428, julkaistu helmikuun 18 päivänä 1986, P. Kapan:n nimissä? (1,30 g, 2,0 mmoolia) THF:ssa (2 ml) 30 ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan tämän ajan kuluessa. Reaktioseos laimennettiin lisäämällä 5 ml NH^Cl:a ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin va-35 kuumissa keltaiseksi öljyksi, öljyä sekoitettiin 1-mol.

96601 174 tetra-n-butyyliammoniumfluoridi-liuoksen kanssa tetra-hydrofuraanissa (4 ml) , jossa oli muutata pisara jääetik-kahappoa, 24 tunnin gan. Reaktioseos kaadettiin veteen (20 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 20 ml).

5 Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin kuiviin, ja öljy puhdistettiin flash-kromatografroimalla silikageelikolonnissa eluoimalla etyyliasetaatti/ heksaani-seoksella (2:a), jolloin saatiin 0,284 g (41 %) otsikon yhdistettä öljynä.

10 MS (CI): m/e = 471 (M+H)+:n osalta; lH NMR (CDCI3) 6 : 7t26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4^42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

15 Esimerkki 114 1 -(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)- 1-fenyylietanoli_

Liuos, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (29,25 g; 0,298 moolia) kuivassa THF:ssa (400 ml), 20 jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin n-butyyli- litiumin kanssa (133 ml 2,5-mol. liuosta heksaanissa, 0,3325 moolia) 30 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia ja käsiteltiin 4-fluoribentso-fenonin kanssa (50 g, 0,25 moolia). Seosta sekoitettiin 25 -78 Cjssa 30 minuuttia ja annettiin lämmetä 23°C:seen 2 tunnin aikana. Reaktioseokseen lisättiin 2-norm.

HCl:a (100 ml) ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännös uutettiin CHCljilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivat-30 tiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa tiin ruskeata öljyä. Puhdistamalla kromatografioimalla . käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 20 % etyyli asetaattia heksaanissa, saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (46,3 g; 62 %); sp. = 113-114°C 35 (kiteytettynä seoksesta etyyliasetaatti-heksaani.

MS (CI): m/e = 299 (M+H)+:n osalta.

ti 96601 175 IR (KBr) vmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm"1; 1H NMR 6 : 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm; 5 13C NMR 6 : 163,57, 160.,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96·, 77,03, 35,82, 33,45 ppm; in Anal.laskettu yhdis- cFN/ O: ^ 1 P « lv ** teei±e. ^ 64|A2; H, 5,07; N, 18,79 saatu: c, 64,32; H, 5,05; N, 18,84

Esimerkki 115 (E) -1 - (4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-15 yyli)-1-fenyylieteeni ja (Z)-1 -(4-fluorifenyyli)-2-(1 - metyyli-IH-tetratsol-5-yyli)-1-fenyylieteeni_

Seosta, jossa oli tetratsolyylietanolia (3,2 g: 10,74 mmooliaM valmistettu esimerkissä 114) ja kalium-vetysulfaattia (800 mg), lämmitettiin 195°:ssa 20 30 minuuttia. 100°C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisät tiin kloroformia (30 ml) ja seosta trituroitiin kunnes suurin osa kiinteästä aineesta oli liuennut. Liukenematon epäorgaaninen aines poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saa-,· 25 tiin otsikon yhdisteiden seosta vaaleanruskena kiinteänä aineena (2,8 g; 93 %). Kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta. MS (CI): m/e = 281 (M+H)+:n osalta; IR (KBr) vmax : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm"1; 30 XH NMR δ : 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1.3H) ppm; 96601 176 13C NMR 6 : 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131.,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115 x97, 115.74, 115,66, 115,45, 108,29, 108.il5, 5 33,70 ppm;

Anal.laskettu yhdisteelle: C16H13FN4: C, 68,56; H, 4,68; N, 19,99 saatu: C, 68,63; H, 4,77; N, 20,37 10

Esimerkki 116 (E)-3-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-3-fenyylipropenaali ja (Z)-3-(4-fluorifenyyli)-2- (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-fenyylipropenaali__ 15 Suspensio, jossa oli olefiinia (20 g; 71,43 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 115) kuivassa THF:ssa (200 ml), jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiumin kanssa (31,7 ml 2,5-mol. heksaaniliuos-ta; 78,75 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin -Terhissä 20 30 minuuttia. Lisättiin etyyliformiaattia (6,9 g; 93 mmoolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 2 tuntia ja annettiin lämmetä tunnin aikana 23°C:seen. Reak-tioseokseen lisättiin 2-norm. HCl:a (100 ml), orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jään-. 25 nös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 35 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdis-30 tettä aldehydin seoksena (7,75 g; 35 %).

MS (CI): m/e = 309 (M+H)+:n osalta? 1

II

HNMR i : 9,67 (s, 0,66H), 9^4 (s, O^H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3?68 (s, 2H) ppm; 966D1 177

Esimerkki 117 (E),(E)-5-(4-fluorifenyyli)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)-5-fenyyli-2,4-pentadienaali_

Seosta, jossa oli aldehydi-seosta (5,1 gj 5 16,56 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 116) ja for- myylimetyleenitrifenyylifosforaania (5,05 g, 16,56 mmoolia) ja bentseeniä (200 ml), lämmitettiin yhdessä kiehuttaen typpi-atmosfäärin suojaamana 2 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös 10 puhdistettiin kromatografioimalla käyttämällä eluentti-na seosta, jossa oli 30 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin tuotetta oranssivärisenä vaahtona (4,56 g). Fraktiokiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaa-ni-seoksesta saatiin otsikon yhdistettä oranssinvärisi-15 nä kiteinä (0,93 g; 17 %) ; sp. = 137-138°C (kiteytetty etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta).

MS (CI): m/e = 335 (M+H)+:n osalta; 1H NMR 6 : 9,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7;47 (d, J=15f6 Hz, 20 1H), 7(35-6(80 (m, 9H), 5,84 (dd, J=7,4 Hz, J’=15r7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm; NMR 6 : 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.

25 Esimerkki 118 ' Etyyli-(E) ,(E) -9-(4-fluorifenvyli)-5-hydroksi-8- (1- metyyli-lH-tetratrol-5-yyli)-9-fenyyli-3-oksonona-6,8- dienoaatti_

Suspensio, jossa oli natriumhydridiä (175 mg; 30 80 %:nen dispersio; 5 ,83 mmoolia) kuivassa THF:ssa (10 ml), jäähdytettiin 0°C;seen ja käsiteltiin etyyli-asetoasetaatin kanssa (725^ul; 740 mg; 4,69 mmoolia) ja sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia. Lisättiin butyyli-litiumia (2,3 ml 2,5-mol. liuosta; 5,75 mmoolia) ja 35 seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia. Lisättiin 966C1 178 aldehydi-liuosta (860 mg j 2,57 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 117) kuivassa THF:ssa (10 ml) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia. Reaktioliuos laimennettiin lisäämällä 2-norm. HCl:a (30 ml) ja orgaani-5 nen liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin.

Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 40 % etyyliasetaattia hek-10 saanissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltai sena hartsina (954 mgj 80 %).

MS (CI): m/e = 465 (M+H)+:n osalta: IR (film) v : 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm ; ' max 15 1H NMR δ : 7,20-6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5V16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q ja br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1^08 (t, 3H) ppm.

20 Esimerkki 119

Etyyli-< + ) - (E) , (E) -erytro-9- (4-fluorifenyyli) -3,5-di-hydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-9-fenyyli- nona-6,8-dienoaatti_

Liuosta, jossa oli β-ketoesteriä (950 mg; 25 2,045 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 118) kuivassa t THFrssa (20 ml), käsiteltiin trietyyliboraani-liuoksen kanssa (2,25 ml 1-mol. liuosta THF:ssa; 2,25 mmoolia) ja sekoitettiin 23°C:ssa tunnin ajan. Lisättiin meta-nolia (400yUl) ja seos jäähdytettiin -78°C:seen ja 30 käsiteltiin NaBH^:n kanssa (200 mg; 5,26 mmoolia).

Tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin lisäämällä 2-norm. HCl:a ja orgaaninen liuotin poistettiin haih--duttamalla kuiviin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 35 (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin

II

179 - 96601 Γ ^ ,·"' Γ kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 60 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena hartsina (330 mg; 35 %), MS (CI): m/e = 467 (M+H)+:n osalta; 5 _! IR (KBr) v : 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm ΠΙ3-Χ XH NMR 6 : 7,30-6f80 (m, 9H), 6,70 (dd, J = 1,0 Hz, J* = 15t6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,9 Hz, J’ = 15,7 Hz, 1H), 1Q 4,41 (m, 1H), 4t25 (br s, 1H), 4,15 (q, J * 7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J - 6,1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR δ : 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139^94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 15 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41γ53, 41{22, 33,56, 14,13 ppm.

Esimerkki 120 20 Natrium-( + ) -(E),(E)-erytro-9-(4-fluorifenyyli)-3,5- dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-9-fenyy- linona-6,8-dienoaattihydraatti__

Liuosta, jossa oli dihydroksiesteriä (160 mg? 0,343 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 119) etanolis-25 sa (5 ml), käsiteltiin 1-norm. NaOHsn kanssa (343^ul; 0,343 mmoolia) ja saatua liuosta sekoitettiin 23°C:ssa tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen (2 ml) lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 30 vaaleanruskena kiinteänä aineena (155 mg) ; sp. = 130 - 137°C.

i 96601 180 IR (KBr) vmax: 3400.(br), 1560, 1510 cm'1; *H NMR (DMSO-dg) δ : 7,50-6,80 (m, 9H), 6;51 (d, J=15,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 5,4 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 5 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) ppm; 13C NMR (DMSO-dg) δ : 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 10 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.

Anal.laskettu yhdis- C0,HooFN,0,Na.Ho0: teelle zj ZZ ^ z ..

C, 57174; H, 5,06; N, 11,72 saatu: C, 58,70; H, 5,10; N, 11,16.

15 Esimerkki 121 2- (1 -metyylitetratol-5-wli) -i, 1 -difenyylietanoli Liuos, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (20 gj 0,204 moolia) kuivassa THF:ssa (200 ml), jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin n-butyylili-20 tiumin kanssa (91 ml 2,5-mols. heksaaniliuosta; 0,227 moolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin bentsofenonia (31,1 g; 0,171 moolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 mi-nuuttia ja annettiin lämmetä 23°C:seen ja sekoitet-25 tiin 15 tuntia. Seokseen lisättiin 2-norm. HCl:a (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyli-asetaatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin otsikon . 30 yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (10,5 g ; 22 %) ; sp. = 175-176°C (kiteytetty etyyliasetaattiheksaani-seoksesta>.

MS (CI): m/e = 281 (M+H) + :n osalta;

II

„x -.96601 IR (KBr) vmax: 3300 (br>, 1530,1500 cm"1; 1H NMR 6 : 7,50-7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm; 5 13C NMR i ; 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm;

Anal. laskettu yhdis- C16H16N40: teelle C, 68,56; H, 5,76; N, 20,00 10 saatu: C, 68,62; H, 5,81; N, 20,10.

Esimerkki 122 2,2-difenyyli-l-(1-metyyliTlH-tetratrol-5-yyli)eteeni

Seosta, jossa oli 2-(1-metyylitetratrol-5-yyli)-15 1,1 -difenyylietanolia (2,15 g; 7,68 mmoolia) ja KHSO4:a (300 mg) lämmitettiin 200°C:ssa 20 minuuttia. Jäähdytettyä seosta (50°C) triturotiin CHCl-jin kanssa (50 ml) ja orgaaninen liuotin dekantoitiin pois epäorgaanisesta jäännöksestä. Haihduttamalla kuiviin saatiin 20 otsikon yhdistettä kerman värisenä kiinteänä aineena (1,7 gj 85 %); sp. = 147-148°C (kiteytetty etyyliase-taatti-heksaani-seokesta). MS (CI): m/e = 263 (M+H)+:n osalta; : 25 IR (KBr) vmax: 1640, 1500, 1445 cm-1; *H NMR 6 : 7(50-7v00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm; 30 13C NMR 6 : 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.

Anal.laskettu^yhdis- : c, 73,27; H> 5)38; K> 21(36 saatu: C· 73<25·· H· 5i43; · 21l43· 35 « - 96601 182

Esimerkki 123 3,3-difenyyli-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)pro- penaali______

Liuos, jossa oli 2,2-difenyyli-1-(1-metyyli-5 1H-tetratsol-5-yyli)eteeniä (3,75 g? 14,29 mmoolia) kuivassa THF:ssa (40 ml), jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiuminkanssa (6,3 ml 2,5-mol. liuosta heksaanissa; 15,75 mmoolia) ja saatua seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin 10 etyyliformiaattia (1,5 ml; 18,58 mmoolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 2-norm. HCl:a ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivat-15 tiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 25-35 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin lähtöainetta (1,35 g; 36 %) ja haluttua otsikon yhdistettä (1,65 g; 39 %) j sp. = 185-186°C 20 (kiteytetty etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta).

MS (EI): m/e = 290 M+:n osalta; IR (KBr) vmax: 1675, 1600, 1445 cm"1; 25 XH NMR 6 : 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm; 13C NMR δ ; 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.

30

Anal.laskettu yhdis- ^ U NO* teelle: 17 14 4 ' C, 70,34; H, 4,87; N, 19,30 saatu: C, 70,63; H, 4,99; N, 19,33.

183 9660 i

Esimerkki 124 (E)-4-(1-metyyli-1H-tetratol-5-yyli)-5,5-bis(fenyyli)- 2,4-pentadienaali_

Liuosta, jossa oli aldehydiä (1,33 g; 4,57 nunoo-5 lia) (valmistettu esimerkissä 123) ja trifenyylifosfo-ranylideeni-asetaldehydiä (1,5 g; 4,87 mmoolia), lämmitettiin kiehuttaen bentseenissä (50 ml) 24 tuntia.

Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla käyttämällä eluenttina 30 % etyy-10 liasetaattia sisältävää heksaania, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona (1 g; 71 %).

MS (CI): m/e = 317 (M+H)+:n osalta; XH NMR 6 : 9,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 16 Hz, J’ = 7,5 15 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.

Esimerkki 125

Metyyli-(E)-9,9-difenyyli-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli- 20 1H-tetratrol-5-yyli)-nona-6,8-dienoaatti_

Metyyliasetoasetaattia (0,525 ml; 4,87 mmoolia) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,160 g; 80. % dispersiona mineraaliöljyssä) THF:ssa 0°C:ssa ja sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin N-butyylilitiumia 25 (2,14 ml; 2,5-mol. liuosta heksaaneissa) ja reaktioseos- ·* ta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämä liuos lisättiin liuok- » < seen, jossa oli aldehydiä (1,0 g; 3,2 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 124) THFsssa 0°C:ssa ja sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseosta käsiteltiin 2-norm. HCl:n 30 kanssa (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x15 mL) . Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin . kuiviin. Raakaa jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa (3 x 25 ml), liuotettiin sitten THF/CH3OH-seokseen (4:1; 20 ml) ja käsiteltiin trietyyliboraanin kanssa 35 (3,2 ml; 1-mol. liuos THF:ssa). Liuoksen läpi johdettiin 184 90601 kuplina ilmaa 10 minuutin ajan ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 50 minuuttia. Liuos jäähdytettiin sitten -78°C:seen ja käsiteltiin natriumboorihydridin kanssa (120 mg; 3,2 mmoolia) ja sekoitettiin tunnin ajan.

5 Reaktioseokseen lisättiin 2-mol. HCl:a (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Orgaaniset kerrokset kuivattiin MgSO^rlla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin CH^OHriin (30 ml) ja sekoitettiin 15 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jään-10 nös puhdistettiin kromatografioimalla käyttämällä elu-enttina seosta, jossa oli 50 % etyyliasetaattia heksaa-nissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena öljynä (470 mg; 33 %).

MS (CI); m/e = 435 (M+H)+:n osalta; 15 *H NMR 6 : 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 16 Hz, J' = 6 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2f45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.

20

Esimerkki 126

Natrium-(+)-(E)-erytro-9,9-difenyyli-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-nona-6,8-dienoaatti- hydraatti_________ 25 Metyyliesteri (470 mg; 1,08 mmoolia) (valmis- . tettu esimerkissä 125) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja käsiteltiin 1-norm. NaOH:n kanssa (1,08 ml). Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kylmäkuivattuin, jolloin saatiin vaale-30 ankeltaista jauhetta (500 mg?, 100 %); sp. = 145-150°C.

IR v : 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm-1; max ♦

II

185 90601 hi NMR (DMSO-dg) 6: 7,60-6,60 (rn.lOH), 6,52 (d, J=16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=16 Hz, J’=5,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m,lH), 3,80-3,55 (m, 1H),3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H) 2,10-1,10 (m, 5H) ppm.

5

Anal.laskettu yhdisteelle: ¢23^23^4^411^¾^1 C, 59,99; H, 5,47; N, 12,17 saatu: C, 59,18; H, 5,46; N, 10,96.

10

Esimerkki 127 2,2-bis(4-metoksifenyyli)-1-(1-metyyli-lH-tetratol-5- yyli)eteeni_

Liuos, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia 15 (20 g, 0,204 moolia) kuivassa THF:ssa (200 ml), jäähdy tettiin -78°C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiumin karssa (91 ml 2,5-mol. liuosta heksaanissa; 0,227 moolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia.

Lisättiin 4,4'-dimetoksibentsofenonia (41,3 g; 9,171 20 moolia) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, ja annettiin sitten lämmetä 23°C:seen 2 tunnin kuluessa.

Seos tehtiin happameksi 2-norm. HCl:llä (100 ml) ja orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin.

Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml) ja 25 yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyli-asetaatti-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin vaaleanruskeata kiinteätä ainetta (48 g), jonka todettiin olevan halutun tuotteen ja alkuperäisen aldoliadduktin 30 (1,1-bis(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5-yyli)etanolin seosta. Tämä seos liuotettiin ksvleeniin (180 ml) ja lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan p-to-lueenisulfonihapon kanssa Dean-Stark-laitteessa. Jäähtynyt seos laimennettiin eetterillä (100 ml) ja saatu 35 kiinteä aine poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 186 96601 otsikon yhdistettä kermanvärisenä kiinteänä aineena (40 g): sp. = 146-147°C (kiteytetty etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta). MS (CI): m/e = 323 (M+H)+:n osalta; 5 _! IR (KBr) v : 1605, 1520, 1250 cm L; max XH NMR δ : 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm; «C NMR 6 : 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.

15

Anal. laskettu yhdis- C^gH^gN^Oji C, 67,07; H, 5,63; N, 17,38 teelle: saatu: ' C, 66,93; H, 5,63; N, 17,05.

Esimerkki 128 20 3,3-bis (4-metoksifenyyli) -2-(1 -metyyli.-1H-tetratsol- 5-yyli)propenaali_

Liuos, jossa oli olefiinia (4,6 g; 14,29 xnmoolia) (valmistettu esimerkissä 127) kuivassa THF:ssa (50 ml), jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiu-25 min kanssa (6,3 ml 2,5-mol. liuosta heksaanissa; 15,75 mmoolia) ja saatua liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin etyyliformiaattia (1,5 ml) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 2 tuntia. Seokseen lisättiin 2-norm. HCl:a ja orgaaninen liuotin poistettiin 30 haihduttamalla kuiviin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa käyttämällä eluenttina seosta, jossa oli 25-35 % etyyliase-35 taattia heksaanissay jolloin saatiin lähtöainetta I! 187 966 Οι (0,84 g, 18 %). Eluoimalla edelleen saatiin haluttua otsikon yhdistettä (1,78 g, 36 %)j sp. = 130—131°C (kiteytetty etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta).

MS (CI): m/e = 351 (M+H)+:n osalta; 5 IR (KBr) v : 1675, 1605, 1515, 1260 cm-1;

ntaX

XH NMR δ : 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm; 10 ' .

13C NMR δ : 189,51, 167,47, 162,59, 161^98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.

15

Anal.laskettu yhdis- C,QH1QN,0,: teelle 19 19 ^ J

C, 65,14; H, 5,18; N, 15,99 saatu: C, 64,96; H, 5,22; N, 15,75.

20 Esimerkki 129 5,5-bis(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5- yyli)penta-2,4-dienaali_

Liuosta, jossa oli 3,3-bis(4-metoksifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)propenaalia (1,7 g; 25 4,86 mmoolia) bentseenissä (100 ml), käsiteltiin tri- fenyylifosforanylideeni-asetaldehydin kanssa (1,55 g, 5,1 mmoolia) ja lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla käyttämällä eluenttina 3Q 30 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona (1,35 g; 74 %) .

MS (CI): m/e = 377 (M+H)+:n osalta; 188 906G1 IR (KBr) vmax: 1675, 1590, 1510 cm'1; XH NMR δ : 9,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=7,6 Hz, J'=15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm; 13C NMR β : 192,89, 161,40, 160,97, 157^91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 10 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.

Esimerkki 130

Etyyli-(E)-9,9-bis(4-metoksifenyyli)-5-hydroksi-8-15 (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-3-oksonona-6,8-dienoaatti

Etyyliasetoasetaattia (825^ul; 842 mg; 6,48 mmoolia) lisättiin NaH:n suspensioon (206 mg; 80 % disper?:xo; 6,86 mmoolia) kuivassa THF:ssa (20 ml) 0°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 0°C.ssa 10 mi-20 nuuttia. Lisättiin n-butyylilitiumin liuos (2,7 ml 2,5-mol. liuos heksaanissa; 6,75 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 minuuttia. Lisättiin aldehydin liuos (1,3 g, 3,46 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 129) kuivassa THF:ssa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa • 25 15 minuuttia. Sen jälkeen kun oli lisätty reaktioseoksen käsittelemiseksi 2-norm. HCl:a, liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännös laimennettiin vedellä (30 ml), uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO4) ja 30 haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla käyttämällä eluenttina 40 % etyyliasetaattia * sisältävää heksaania, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona (1,165 g; 66 %).

Il 189 966 G'i IR (KBr) vmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1; 1H NMR δ : 7,30-6,60 (m, 9H), 5,27 (dd, J = 6,1 Hz, J’ = 15j9 Hz, 1H), 4,68 (brs, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5 3,83 (s,3H), 3,69 (s,3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (brs, 1H), 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ppm; \ 13C NMR δ : 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 10 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 ppm.

Esimerkki 131 15 Etyyli-( + ) -(E)-erytro-9,9-bis(4-metoksifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)nona-6,8-dienoaatti_____;____

Liuosta, jossa oli β-ketoesteriä (1 g; 1,97 mmoo-lia) (valmistettu esimerkissä 130) kuivassa THF:ssa 2 0 (50 ml) ja metanolissa (300^ul), käsiteltiin trietyy-liboraanin liuoksella (2,15 ml 1-mol. THF:ssa) ja seosta sekoitettiin 23°C:ssa tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin -78°C:seen ja käsiteltiin NaBH^:n kanssa 25 (110 mg; 2,92 mmoolia). Reaktioseoksen oltua tunnin • ajan -78°C;ssa lisättiin 2-norm. HCl:a ja liuotin pois tettiin haihduttamalla kuiviin. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 a 30 ml).

Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja 30 haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra- fioimalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä (136 mg) .

190 966 Oi IR (KBr) vmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1.

*H NMR δ : 7t70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 5 2,45 (τη, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm; 13C NMR δ : 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 10 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.

Esimerkki 132 15 Natrium- ( + ) - (E) -erytro-9/. 9-bis (4-metoksifenyyli) -3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)nona-6,8- dienoaatti-dihydraatti_

Liuosta, jossa oli esteriä )95 mg; 0,196 mmoo-lia) (valmistettu esimerkissä 131) etanolissa (15 ml, 20 käsiteltiin 1-norm. NaOH-liuoksen kanssa (196yUl) ja seosta sekoitettiin 23°C;ssa tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen (2 ml) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä ruskena jauheena (95 mg; 100 %); . 25 Sp. = 175 = 180°C.

IR (KBr) v : 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm 1; ' max

II

H NMR (DMSO-dg) δ : 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J = 30 15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,6 Hz, J’ = 15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,ΙΟΙ,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm; 96601 191 13C NMR (DMSO-dg) 6 : 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128/53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44-68, 43,68, 33,34.

5 Anal‘laS£eenefdiS~ ^^0,.2^0: C, 55,76; H, 5,81; N, 10,41 saatu: C, 54,43; H, 5,04; N, 8,15.

10 Esimerkki 133

Cis-2,2-dimetyyli-6- (2-fenyylietenyyli) -1,3-dioksaani- 5-etikkahappometyyliesteri___

Metyy1i-3,5-dihydroks i-7-fenvy1i-6-enoaatt ia (98 % diastereomeerinen puhtaus) (2,37 g, 9,48 mmoo-15 lia) sekoitettiin 2,2-dimetoksipropaanin (20 ml) ja katalyyttisen p-tolueenisulfonihappo-määrän kanssa 16 tuntia. Liuos jaettiin dietvylieetteriin ja laimeaan natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdu-20 tettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Isopropyylieetteristä uudelleen ki-teyttämisen jälkeen saatiin 1,70 g (62 %) otsikon yhdistettä valkeanakiinteänä aineena; sp. = 84-86,5°C.

Vaihtoehtoisesti 2,2-dimetoksipropaani-liuokseen " 25 voidaan lisätä 0,2 g kiinteätä natriumkarbonaattia ja liuosta sekoitetaan voimakkaasti. Kiinteä aine suodatetaan laskostetun suodatinpaperin läpi. Ylimääräinen 2,2-dimetoksipropaani poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan keltaista kiinteätä ainetta, joka kiteytetään 30 uudelleen isopropyylieetteristä.

96601 192 *H NMR (CDC13) δ : 7,37-7^19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6j14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 5 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9

Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).

10 Anal. laskettu yhdis- ci7^2?®4: 70,32; H, 7.63 teelle saatu: 70,24; H, 7,69.

15 Esimerkki 134

Cis-2,2-dimetyyli-6-(2-fenyylietenyvli)-1,3-dioksaani- 4-etikkahappo_

Liuosta, jossa oli 2,2-dimetyyli-6-(2-fenyyli-etenyyli)-1,3-diQksaani-4-etikkahappo-metyyliesteriä 20 (8,5 g, 29,3 mmoolia) 1-norm. NaOH:ssa (32 ml) ja metanolissa (64 ml), lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia. Vakuumissa kuiviin haihduttamisen jälkeen vesi-liuos pestin kerran dietyylieetterillä ja tehtiin happa-meksi 1-norm. HC.Llla (35 ml). Sakka kerättiin talteen 25 ja kiteytettiin uudellen etyyliasetaatti/isopropyyli- eetteristä, jolloin saatiin 7,2 q (90 %) otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena; so. 153-155°C.

hi NMR (CDC13) 6 ; 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 3Q 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), : 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).

Il 193 90601

Anal.laskettu yhdis- cigH-nO,: C, 69.54; H, 7,30 teelle H ' · saatu: C· 69,20> »· 7.”· 5 Esimerkki 135

Cis-2,2-dimetyyli-6-(2-fenyylietenyyli)-1,3-dioksaani- 4-etikkahapon erottaminen_

Raseeminen cis-2,2-dimetyvli-6-(2-fenyylietenyy-li)-1,3-dioksaani-4-etikkahappo (0,31 g, 1,1 mmoolia) 10 (valmistettu esimerkissä 134) liuotettiin kiehuvaan heksaani/etanoli-seokseen, jossa oli (1S,2R)-efedriiniä (0,2 g, 1,1 mmoolia). Saadun liuoksen annettiin palautua hyvin hitaasti huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 0,21 g (41,4 %) väritöntä kiertävää suolaa 15 (diastereomeerisesti puhtaan siemenkiteen käyttöä suo sitellaan käytettäväksi erottamisen aikana): sp. = 170-171°C. Kiertävä happo vaoautettiin happo-jatkokäsittelyllä (vide infra) ja sen enantiomeerinen puhtaus määritettiin 100 %:ksi ^H NMR:n avulla käyttämällä 20 L-fenyylitrifluorimetyyli-karbinolia kiertoliuottimena.

/Ö7^5 = +5,45 (c = 1, CHCL3).

Esimerkki 136

Cis- (4R,6S)-2,2-dimetyyli-6-formvyli-1,3-dioksaani- 4 -et ikkahappo__ 25 Cis-2,2-dimetyyli-6-(2-fenyylietenyyli)-1,3-di- " oksanai-4-etikkahapon erotettu suola ja (1 S,2R)-efedrii ni (6,6 g, 14,9 mmoolia) (valmistettu esimerkissä 135) jaettiin 0,5-norm. HCl:ää (30 min) ja dietyylieet-tetiin liukeneviin osiin. Efeterikerros pestiin kylläs-30 tetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04/Na2S0^), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin : 4,1 g (99,6 %) vapaata happoa. Tämä happo liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (100 ml) ja tämän liuoksen läpi johdettiin otsonia -78°C:ssa kunnes se oli värjä-35 ytvnyt syvän siniseksi. Ylimääräinen otsoni poistettiin 194 96601 huuhtelemalla typellä ja muodostunut otsonidi hajoi-tettiin lisäämällä CH-jSCH^ia (5 ml) ja lämmittämällä liuos huoneen lämpötilaan, ja annettiin olla paikoillaan 16 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuu-5 missä ja jäännös liuotettiin isoamyylieetteriin noin 100 ml:aan). Otsonolyysin aikana muodostunut bentsalde-hydi tislattiin atseotrooppisesti yhdessä isoamyyli-eetterin kanssa vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.

10

Ti NMR (CDC13) 6 : 9f57 (1H, s), 4?40-4|30 (2H, m), 2j60 (1H, dd, J = 16f0, 7^0 Hz), 2j49 (1H, dd, J = 16f0, 6f0 Hz), 1^88-lf83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).

15

Esimerkki 137

Cis-(4R,6S)-6-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli7~2,2-dimetyyli- 1,3-dioksaani-4-etikkahappo_ 20 Raaka kiertävä esimerkissä 136 valmistettu happo liuotettiin kuivaan THF:iin (50 ml) ja saatu liuos siirrettiin 250 ml:n kolmikaulaiseen pulloon, joka oli huuhdeltu typellä ja varustettu mekaanisella sekoittajalla. Sen jälkeen kun liuosta olisekoitettu 25 voimakkaasti ja jäähdytetty -78°C:seen, lisättiin : tiputtamalla n-butyylilitumia (2,5-mol. heksaanissa, 5,96 ml). Lisäyksen loppuvaiheessa liuos muuttui valkean, kiinteän kaltaisen geelin suspensioksi.

Erillinen pullo, jossa oli dimetyyli-/3,3-30 bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metvyli-1H-tetratsol-5- yyli)-2-propen-1-yyli7fosfonaattia (6,2 g), 14,7 mmoo-lia (valmistettu esimerkissä 112) THF:ssa (50 ml) typpi-atmosfäärin suojaamana, jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin hitaasti n-butyylilitiumia (2,5-mol. heksaa-35 nissa, 5,96 ml). Saatua punaisenruskeata liuosta se- li 96601 195 koitettiin 15 minuuttia -78°C:ssa. Tämä fosfonaatti-anio-nin liuos siirrettiin kaksipäisen neulan läpi edellä mainittuun voimakkaasti sekoitettuun -78°C:ssa olevaan suspensioon, jossa oli kiertävä hapon litiumsuolaa.

5 Lisäyksen päätyttyä muodostunutta ruskeata liuosta sekoitettiin 30 minnuttia -78°C:ssa ja 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. THF-liuos jaettiin 0,5-norm. HCl:oon ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin.Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 kertaa), kui-10 vattiin (Na2S04), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.

Jäännös kromatografioitiin silikageelillä (dietyyli-eetteri:heksaani:etikkahappo = 66:33:1), jolloin saatiin 3,80 g (51,6 %:n kokonaissaannoin alkuperäisestä efedriinisuolasta laskien; jälellä olevan etikkahapon 15 poistamiseen atseotrooppisesti käytettiin tolueenia) otiskon yhdistettä keltaisena vaahtona. /a/^ - + 106,1° (c = 2,23, CHC13).

*11 NMR (CDC13) 6 : 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 20 15,0 Hz); 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).

25 Esimerkki 138

Trans- (4R, 6S) -6-/4 ,4-bis (4-f luorifenyyli) -3- (1 -metyyli- lH-tetratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli7_tetrahydro- 4-hydroksi-2H-pyran-2-oni_

Cis-(4R,6S)-6-/4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(1-30 metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli7~2,2-di-metyyli-1,3-dioksaani-4-etikkahappo (3/7 g, 7,45 mmoo-lia) liuotettiin liuokseen, jossa oli THF:a (90 ml) » ja 0,2-norm. HCl:a (60 ml) ja annettiin olla paikoillaan 16 tuntia. Liuos jaettiin etyyliasetaattiin ja 35 veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin 1β6 966 Οι kyllästetyllä suolaliuoksella (2 kertaa), kuivattiin (Na2SC>4), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (60 ml) ja sekoitettiin 4 tuntia 1-sykloheksyyli-3-(2-morfoliinomono-5 metyyli(-karbodi-imidi-meto-p-tolueenisulfonaatin (6,6 g, 15,6 mmoolia) läsnäollessa. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haidutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös 10 puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä (etyyli asetaatti : dietyylieetteri = 1:1). Etyyliasetaatti-hek-saani-seoksesta uudelleen kLteyttämisen jälkeen otsikon yhdistettä saatiin 1,33 g (40,1 %) valkeana kiinteänä aineena; 15 sp. = 172-173°C. = +237,8° (c = 2,17, CHC13).

Esimerkki 139

Metyyli-3-hydroksi-5-okso-6,8-dekadienoaatti

Kylmään liuokseen (-30°C), jossa oli metyyliase-toasetaattia (41,5 g, 357 mmoolia) THF:ssa (500 ml), 20 lisättiin litiumdi-isopropyyliamidia (476 ml, 1,5-mol.

liuosta sykloheksaanissa, 714 mmoolia). Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia -30°C:ssa -78°C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 2,4-heksadienaalia (34,3 g, 357 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin 10 minuuttia 25 -78°C:ssa ja 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos • haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jälelle jäänyt siirappi jaettiin 1-norm. HC1 :ään ja etyyliasetattiin liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 kertaa), kuivattiin (Na2SO^) 30 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatograf ioimalla silikageelillä (dietyylieetteri:heksaani = 2:1), jolloin saatiin 18,5 g (24,4 %) otsikon yhdistettä öljynä.

« · 197 96601 * t XH NMR for (E) (E)iscmeeri (200MHz, CDC13) 6 : 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9Hz), 6,02 (1H, dd, J = 14,7, 11,9Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6,4Hz), 5,5 (1H, dd, J = 18,7, 6.4Hz),

5 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J

= 5,8Hz), 1177 (3H, d, J = 6,4Hz).

Esimerkki 140

Metyyli-3/5-dihydroksi-6, 8-dekadienoaatti 10 Kylmään liuokseen (-15°C), jossa oli metyyli- 3-hydroksi-5-okso-6,8-dekadienoaattia (18,5 g, 86,9 mmoo-lia) THFrssa (300 ml), lisättiin trietyyliboraania (1-mol. THF:ssa, 113 ml, 113 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytet-15 ty -78°C:seen, lisättiin NaBH^sä (6 g, 159 mmoolia) ja metanolia (37,5 ml). Liuosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia -78°C:ssa ja ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin 1-norm. HCl:ään ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin.

20 Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla si-likageelillä (dietyylieetteri:heksaani=3:1), jolloin saatiin 7,95 g (42,7 %) otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.

25 ^H NMR for (E) (E) isomeeri (360MHz, CDCI3) 6 : 6,18 (1H, dd, J = 15,1, 10,4Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,4Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7.0Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 30 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7f0Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

» * 198 90601

Esimerkki 141

Metyyli-cis-4-(1, 3-pentadienyyli)-1,5-dioksaspiro/5,57~ undekaani-2-asetaatti_

Metyyli-3 f5-dihydroksi-6,8-dekadienonaattia 5 (7,6 g, 35,5 mmoolia) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,1 g) lisättiin sykloheksanoniin (10 g, 100 mmoolia) ja sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Keltainen liuos pantiin suoraan silikageeli-kolonniin ja tuote eluoitiin dietyylieetteri-heksaani seoksella 10 (1:4). Sopivat fraktiot yhdistettiin jolloin saatiin 3,52 g (33,6 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H NMR for (E) (E) Isomeeri (360MHz , CDC13) δ : 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 10f6Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10(6Hz), 15 5.71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6f4Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = lf54, 7,9Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5Hz), 2f1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5Hz).

Anal.laskettu yhdis- Ο.-.Η.,^Ο,: C, 69.36; H, 8,90 20 teelle 17 26 4 1 H 9 16 saatu: c* 69,5»,

Esimerkki 142

Cis-4- (1,3-pentadienyyli)-1,5-dx>ksaspiro^5,5?undekaani- 2-etikkahappo________ 25 Metyyli-4-(1, 3-pentadienyyli)-1,5-dioksaspiro- /5,5/undekaani-2-asetaattia (3,5 gf 12,4 mmoolia) lämmitettiin kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 1-norm.

NaOH:a (13 ml) ja metanolia (26 ml). Metanoli poistettiin vakuumissa jä jälelle jäänyt vesiliuos tehtiin 30 happamaksi 1-norm. HCl:lla ja uutettiin dietyylieetteril- lä. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jälelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,0 g (55,9 %) otsikon yhdistettä värittömänä 35 kiinteänä aineena; sp. = 144-146,5°C.

* II· 96601 199 ½ NMR (360MHz, CDC13) 6 : 6^18 (1H, dd, J = 18,0, 1215Hz), 5j72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6Hz), 4,45-4%37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 5 (3H, d, J = 7,7Hz).

Anal, laskettu yhdisteelleC^g^^O^: C, 68,54; H, 8,62 saatu: C, 68,36; H, 8^55.

10 Esimerkki 143

Cis-4-^4,4-bis(4—fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-1H-tet-ratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli7-1,5-dioksaspiro/5,57“ undekaani-2-etikkahppo_ A. 4-formyyli-1,5-dioksaspiro /5,57undekaani-2-etikka- 15 happo_

Otsonia johdettiin liuoksenläpi, jossa oli 4-(1,3-pentadienyyli)-1,5-dioksaspiro/5,57-undekaani-2-etikkahappoa (570 mg, 2,0 mmoolia) metyleenikloridissa (25 ml) -78°C:ssa. Liuoksen tultua väriltään sinisek-20 si, liuoksen läpi johdettiin typpeä ylimääräisen otsonin poistamiseksi. Lisättiin dimetyvlisulfidia (0,5 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä viskoosisena öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

* 25 hi NMR (60MHz, CDCI3) δ : 9j57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).

30 B. Cis-4-/?,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli“1H-tetratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli7~1,5-dioksaspiro- /5,57~undekaani-2-happo_

Liuokseen, jossa oli dimetyyli-/3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-35 propenyyli/fosfonaattia (1,7 g, 4 mmoolia THF:ssa 96601 200 (20 ml) -78°C:ssa, lisättiin n-butyylilitiumia (1,6 ml, 4 mmoolia, 2,5-mol. heksaanissa). Saatua ruskeanpunaista liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa. Käyttämällä kaksipäistä neulaa tämä liuos siirrettiin liuok-5 seen, jossa oli 4-formyyli-1,5-dioksaspiro/5,5?undekaani-2-etikkahappoa (valmistettu vaiheessa A) THF:ssa (10 ml) ja sitä pidettiin -78°C:ssa. Siirtämisen päätyttyä yhdistettyä reaktioseosta sekoitettiin -78°C:ssa tunnin ajan ja ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Sitten liuos 10 jaettiin 0,5-norm. HCl:ään ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 kertaa), kuivattiin (Na2SO^), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä (dietyylieette-15 ri:heksaani:etikkahappo = 50:20:1), jolloin saatiin 342 mg (31,9 %:n kokonaissaannoin) otsikon yhdistettä keltaisena vaahtona.

^ NMR (360MHz, CDC13) 6 : 7,25-6t84 (8H, m), 6,66 (1H, d, J * 16,0Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10Hz), 20 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J = 16,0, 7,6Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5.1Hz), 1,89-1,17 (12H, m).

Esimerkki 144 25 Trans-6-/4,4-bis(4—fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-1H- .· tetratsol-5-yyli)-1,3-butadienyyli7-tetrahydro-4-hydrok- ♦ « si-2H-pyran-2-oni_

Seokseen, jossa oli 4-/4,4-bis(4-fluorifenyyli) -3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli(-1,3-butadienyyli/-30 1,5-dioksaspiro/5,5/undekaani-2-etikkahappoa (280 mg, 0,52 mmoolia) 20 ml.ssa seosta THF/0,5-norm. HC1 (1:1), ·’; annetitin olla paikoillaan ympäristön lämpötilassa 26 tuntia. Liiuos jaettiin kyllästettyyn suolaliuokseen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Orgaaninen 35 kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 kertaa), 201 96601 kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Muodostunut vaahto (126 mg) liuotettiin kuivaan metyleeniklori-diin (10 ml) ja käsiteltiin 1-sykloheksyyli-3-(2-morfo-liinometyyli)karbodi-imidi-meto-p-tolueenisulfonaattia 5 (0,24 g) kanssa. Liuoksen oltua 16 tuntia ympäristön lämpötilassa se haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina etyylaisetaattia. Sopivista frak-toista saatiin 38 mg (16,6 %) otsikon yhdistettä vä-10 rittömänä öljynä, joka on esimerkin 7 yhdisteen ra-seemista seosta.

Esimerkki 145

Metyyli-2,2-dimetyyli-6-formyyli-1,3-dioksaani-4-ase- taatti_ 15 Cis-2,2-dimetyyli-6-(2-fenyylietenyyli)-1,3- dioksaani-4-etikkahappometyyliesteri (valmistettu esimerkissä 133) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja liuoksen läpi johdettiin -78°C:ssa otsonia kunnes liuoksen väri muuttui siniseksi. Reaktioseos huuhdeltiin typel-20 lä ylimääräisen otsonin poistamiseksi, sitten lisättiin dimetyylisulfidia ja lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jälelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatog-rafioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina di-25 etyylieetteri-heksaani-seosta (3:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä.

XH NMR (360MHz, CDC13) 6 : 9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 30 2,37 (1H, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).

✓

Claims (6)

96601 202

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratso-lijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 R4 —R6 r2“C j) Τ' tet R1 jossa 1 4 15. ja R toisistaan riippumatta tarkoittavat ve tyä, halogeenia, C1_4~alkyyliä, C^^-alkoksia tai trif- luorimetyyliä; 2 3 5 6 R , R , R ja R toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyä, halogeenia, C^^-alkyyliä tai C1_4~alkoksia;

20 Jv 1 tet on w ΐϊ-R^ tai w w 7 ! ^r' n on 0, 1 tai 2, X OH 0 JL * “ ΛΛΑ., “ XJL . 7 30. on vety, C1_4~alkyyli, C1_4~alkoksi(alempi)al- kyyli tai (2-metoksletoksi)metyyli; X on -OH tai =0; ja R8 on vety, C1_g-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä metallikationi, tunnettu siitä, että 96601 203 (a) yhdiste, jonka kaava on R1 2 3 ** r‘Ö*r6 tai r4Ö-s6 10. f* r1 k Ί 1Ia Vs·/ IIb K—N--»? 4 λ 2 A c g «4 joissa R , R*, R , R , R°, Rö ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhden tai kahden ekvi-15 Valentin kanssa trifenyylifosforanylideeni-asetaldehydiä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on *2_. *s 2° A4 "O"*4 tai »‘“O·*6 RY^X^vCH0 O *5 Λ K ä *7 2 joissa Ra, R^, Rj, R*, R3, R° ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja n on 1 tai 2; 3 30 (b) vaiheen (a) lähtöaine tai lopputuote saatetaan 4 reagoimaan asetoasetaattiesterin dianionin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 204 96601 ^ ^ or9 * O' 10 tai »J 15 r3 V 0» 0 0 20 * 'Ä—l/i? 1 7 9 joissa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on C^g-alkyyliryhmä ja n on 0, 1 tai 2; (c) vaiheessa (b) saatu ketoniesteri pelkistetään 25 saattamalla se reagoimaan trisubstituoidun alkyyliboraa-nin kanssa, sen jälkeen natriumboorihydridin kanssa ja sen jälkeen metanolin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen Q saamiseksi, jossa R on C^g-alkyyli; ja sen jälkeen haluttaessa Q 30 (i) lohkaistaan R -esteriryhmä hydrolysoimalla • emäksellä orgaanisessa liuottimessa kaavan I mukaisen g yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on farmaseuttisesti hyväksyttävä metallikationi, ja mahdollisesti korvataan menetelmässä saatu kationi toisella farmaseuttisesti hy-35 väksyttävällä metallikationilla; II 205 9660» (ii) vaiheessa (i) saatu tuote tehdään happameksi kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R® on vety ja (iii) vaiheessa (ii) saatu yhdiste syklisoidaan 5 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on laktoni, aktivoimalla karboksyyliradikaali karbodi-imi-dillä inertissä orgaanisessa liuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä etyyli- (±)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8- 10 (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se toteutetaan käyttäen vastaavia lähtöaineyhdisteitä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä natrium- (±) -erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi- 15 8-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatin val mistamiseksi, tunnettu siitä, että se toteutetaan käyttäen vastaavia lähtöaineyhdisteitä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans- 6-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5- 20 yyli)-1,3-butadienyyli]tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyran-2- onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se toteutetaan käyttäen vastaavia lähtöaineyhdisteitä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä etyy- : li-(±)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8- 25 (2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatin val mistamiseksi, tunnettu siitä, että se toteutetaan käyttäen vastaavia lähtöaineyhdisteitä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä etyyli- (±) -erytro-11,11-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi- 30 10-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8,10-undekatrienoaa- tin ja natrium-(±)-erytro-ll,11-bis(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-10-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8,10-un-dekatrienoaatin ja niiden natriumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu etyyliundekat- 35 rienoaatti valmistetaan käyttäen vastaavia lähtöaineyh- *. disteitä ja että mahdollisesti valmistetaan natriumyhdis- teet hydrolysoimalla mainittu etyyliundekatrienoaatti. 206 9660 ί