KR970002233B1

KR970002233B1 - 항 과콜레스테린 혈증의 테트라졸 화합물의 제조 방법 및 그것의 중간 물질

Info

Publication number: KR970002233B1
Application number: KR1019890001890A
Authority: KR
Inventors: 티. 한 윌리암; 제이. 라이트 존
Original assignee: 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴패니; 이삭 야코브스키
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1997-02-26
Also published as: DK75289D0; HU204045B; EG19217A; FI890725A0; AT401057B; ZA891239B; FI890725A; NL8900397A; DD285600A5; FR2630112B1; AU621586B2; CN1036013A; BE1002136A5; SE503179C2; KR890012992A; MY106279A; PT89748A; LU87456A1; NO172439B; CA1340430C

Abstract

내용없음.

Description

항 과콜레스테린 혈증의 테트라졸 화합물의 제조 방법 및 그것의 중간 물질

본 발명은 거의 Cis형의 하기식의 화합물을 제조하는 방법 및 신규의 중간 물질에 관한 것이다.

상기 식에서, R⁹, R¹⁰및 R¹²은 하기에 규정한 바, 3-히드록시-3-메틸글루타릴조효소 A ( HMG-CoA) 환원 효소에 대한 억제 인자의 제조에 유용하며, 따라서 과콜레스테린혈증과 유지질 혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 간단하고 용이한 HMG-CoA 환원 효소의 억제 인자의 키랄(chiral) 제조 방법 및 그것의 특정한 키랄 중간 물질을 제공한다.

본 발명은 항 과콜레스테린혈증제를 제조하는데 유용한 중간 물질을 제공하며, 이것은 하기식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)로서 거의 cis 형으로 존재한다.

이 식에서, R⁹, R¹⁰은 각각 C_1-4알킬이고 또는 R⁹및 R¹⁰이 붙어 있는 탄소 원자와 함께 서클로 펜틸, 시클로헥실 또는 시클로 헵틸이고 ; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온이다.

본 발명은 또한 식 (Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물의 제조 방법과 중간 물질 및 하기식 (Ⅰ), (Ⅱ)의 항과콜레스테린 혈증제의 제조 방법과 중간 물질에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹및 R⁴는 각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 ; R², R³, R⁵및 R⁶각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4; 및 R은 수소, 가수성해서 에스테르기 또는 무독한, 약제학으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온이다.

본 명세서 및 본 청구범위(그 이외 특별한 언급이 없는 경우)에서 사용되는 C_1-4알킬 C_1-6알킬 및 C_1-4알콕시란 말은 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시 기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등이 있다. 바람직하게는, 상기의 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 특별한 경우에 구체화 하지 않으면, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 할로겐이란 용어는 염소, 불소, 브롬, 요오드를 포함하는 것이며, 할로겐화물이란 용어는 염화, 브롬화 및 요오드화 음이온을 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 무독한 약제학적으로 인정되는 염을 형성하기 위한 양이온이란 용어는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 같은 무독성 알칼리 금속 염, 암모늄 염 및 트리알킬아민, 디벤질아민, 피리딘, N-메틸 모르포린, N-메틸 피레리딘 같은 무독성 아민류 및 카르복실산의 염을 형성하는데 사용되는 기타 아민류 와의 염을 포함한다. 특별한 언급이 없으면, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 가수분해성 에스테르기란 용어는 C_1-6알킬, 페닐메틸 및 피발로일옥시메틸 같이 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있고 생리적으로 허용되는 에스테르기를 포함한다.

식(Ⅰ), (Ⅱ), (XⅠ) 및 (XⅡ)의 화합물에 있어서, 이중결합은 본 명세서와 청구범위에서 사용한 구조식에서 나타낸 바대로, 트랜스 구조, 즉(E)내에 존재하는 반면, 식(Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 화합물에 있어서는 이중 결합의 구조는 트랜스, 시스 또는 그것의 혼합물에 있으며, 예를 들면, 명세서와 청구범위에서 나타낸 바대로 n=0일 때는 (E), (Z) 및 n=1일 때는 (E) (E), (Z) (Z), (E) (Z) 및 (Z) (E)이다.

본 발명의 화합물이 비대칭의 두 개의 탄소 원자를 보유함에 따라, 본 발명은 본 명세서와 청구범위에서 기술된 바대로 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 사용되는 중간물질의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 형태를 포함한다. 두 개의 비대칭 중심을 포함하는 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 네 개의 가능한 입체 이성질체를 갖는데, RR, RS, SR 및 SS 거울상 이성질체로 규정된다. 구체적으로, 3 및 5위치에 히드록시기를 함유하는 두 개의 대칭 탄소 원자를 갖는 식(Ⅰ)의 화합물은 네 개의 가능한 입체 이성질체를 가질 수 있으며, (3R, 5S), (3S, 5R) (3R, 5R) 및 (3S, 5S) 입체 이성질체로 규정된다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 에리트로란 용어는 (3R, 5S)와 (3S, 5R) 거울상 이성질체의 혼합물은 초함하는 것이며, 트레오란 용어는 (3R, 5S)와 (3S, 5S) 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 것이다. (3S, 5S) 같이 단일 규정을 사용하는 것은 거의 하나의 입체 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 또한 식(Ⅱ)의 락톤 화합물은 4 및 6 위치에서 두 개의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 결과적으로 네 개의 입체 이성질체가 (4R, 6S), (4S, 6R), (4R, 6R) 및 (4S, 6S) 입체 이성질체로 규정 될 수도 있다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 트랜스락톤이란 용어는 (4R, 6S)와 (4S, 6R) 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 의미하는 반면, 시스락톤이란 용어는 (4R, 6R)와 (4S, 6S) 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. (4R, 6S) 같이 단일 규정을 사용하는 것은 거의 하나의 거울상 이성질체의 락톤을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서 및 청구범위에서 기술하는 식(Ⅲa), (Ⅲb) 및 기타 유사 화합물의 치환된 1,3-디옥산 화합물은 또한 하기에 나타낸 바대로 4 및 6 위치에서 두 개의 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 산출한 네 개의 입체 이성질체로 (4R, 6S), (4S, 6R), (4R, 6R) 및 (4S, 6S) 입체 이성질체로 규정되기도 한다.

트랜스-1,3-디옥산이란 용어는 (4R, 6R) 및 (4S, 6S) 거울상 이정질체의 혼합물을 포함하는 것을 의미하는 반면 시스-1,3-디옥산이란 용어는 (4R, 6S) 및 (4S, 6R) 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 식(Ⅱ)의 락톤화합물의 가장 바람직한 거울상 이성질체는 본 발명의 1,3-디옥산중간 물질의 가장 바람직한 거울상 이성질체와 우연하게 동일한 (4R, 6S) 입체 이성질체 정의를 갖기 때문에, 모든 가능한 혼돈을 피하기 위해 부가의 트랜스 또는 시스의 정의를 포함한다.

식(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 화합물에서, R⁹과 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것이 붙어 있는 탄소 원자와 함께 시클로 펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 바람직하게는, R⁹및 R¹⁰각각은 메틸이거나 그것이 붙어 있는 탄소 원자와 함께 시클로헥실이다. R¹²는 수소, 메틸 또는 금속 양이온, 특히 리튬이면 바람직하다. 식(Ⅲa)의 화합물의 시스 이성질체가 바람직하며, 식(Ⅲb)화합물의 시스-(4R, 6S) 이성질체가 가장 바람직하다.

식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 항 과콜레스테린 혈증의 화합물은 여러 가지 방법으로 제조되며 하기식(Ⅲa)와 (Ⅲb)의 중간물질을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 식의 화합물은 거의 시스형이며, R⁹, R¹⁰및 R¹²은 전술한 바이다. 따라서 본 발명은 식(Ⅲa)와 (Ⅲb)의 중간 물질을 제조하는 방법을 제공하며 또한 식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.

식(Ⅲa)와 (Ⅲb)의 화합물은 식(Ⅳ)의 알데히드를 아세토 아세트산의 에스테르와 반응시키고 나서 케톤이나 케탈을 식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킨 후 산출한 식(Ⅶ)의 1,3-디옥산을 가수분해하고 선택적으로 식(Ⅶ)의 산을 분리함으로써 제조될 수 있으며, 이것은 반응 도표(Ⅰ)에서 나타내었다.

반응 도표 1에서, R⁷과 R⁸각각은 독자적으로 수소, C_1-6알킬 또는 페닐이며 이것은 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로 메틸에 의해 선택적으로 치환되었으며 ; R¹¹은 가수분해성 에스테르기이고, n은 0이거나 1이고 R⁹및 R¹⁰은 상기 규정한 바이다. 식(Ⅴ)의 케토에스테르는 아세토아세트산의 에스테르를 본 기술에 숙력된 자들에게 공지된 방법에 따라 소듐 히드라이드 리튬 디이소프로필 아미드 및 n-부틸리튬과 같은 염기의 존재하에 약0℃ 내지 약-78℃의 온도에서 테트라히드로푸란(THF) 같은 비활성 유기 용매 중에서 식(Ⅳ)의 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

n=0와 n=1인 식(Ⅳ)의 출발 물질이 공지되어 있으며 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다. n=1인 식(Ⅳ)의 출발 물질은 n=0인 식(Ⅳ)의 화합물을 트리페닐포스포라닐리덴 아세트할데히드 같은 위티히(Wittig) 시약과 반응시킴으로써 제조되고 기술이 공지된 다른 방법으로도 제조된다. 식(Ⅳ)의 출발 물질에서 이중 결합 (n=0 또는 n=1)의 상대적인 배열은 그것의 트랜스, 시스 또는 혼합물일 것이라는 것이 본 기술에 숙련된 자들에게는 이해될 것이다. 각각의 기하 이성질체(E) 또는 (Z)의 상대적 양은 통상적으로 제조에 사용되는 반응조건 또는 용이성으로 결정될 것이다. 본 명세서에 기술된 구체적인 실시예에 있어서, 대부분 트랜스(E) 이성질체를 함유하는 혼합물이 사용된다. 소량의 다른 이성질체가 반응 도표 1에서 나타낸 일련의 반응에 걸쳐서 존재하지만, 이중 결합이 산회되고 그에 의해 가오준 반응에서 제거되기 때문에 이성질체의 상대적인 양은 중요하지 않는다는 것이 본 기술에 숙련된 자들에게는 입증될 것이다.

식(Ⅴ)의 케토에스테르는 케톤기를 본 기술에 잘 공지된 환원제로 환원시킴으로써 식(Ⅵ)의 디히드록시에스테로 환원된다. 바람직하게는 환원 반응은 2단계의 입체 특이성 환원 반응에 의해 입체 특이성 방식으로 수행하여 식(Ⅵ)의 디히드록시에스테르의 바람직한 에리트로 이성질체가 생성되는 것을 최소화 한다. 입체 특이성 환원 반응은 삼치환 알킬보란, 바람직하게는 트리에틸보란이나 트리-n-부틸 보란, 또는 알콕시디 알킬 보란, 바람직하게는 약-70℃ 내지 주위 온도에서 메콕시디에틸보란이나 에톡시 디에틸보란[Tetrahedron Lerrers, 28, 155(1987)]으로 수행한다. 생성된 복합체는 약-50℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 1,2-디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란 같은 비활성 유기 용매중에서 소듐 보로히드라이드로 환원시킨다. 환원 반응은 과산화수소 용액 및 완충액의 첨가에 무관하게 메탄올을 첨가하여 완료한다. 식(Ⅵ)의 일부 화합물은 공지되었으며 미합중국 특허 번호 제4,248,889호(1981.2.3일에 허여됨) 및 제4,650,890호(1987.3.17일에 허여됨)에 기술되어 있다.

식(Ⅶ)의 화합물은 약 20℃ 내지 소량의 유기, 금속 또는 수지산(예, p-톨루엔 설폰산 및 황산)의 존재중에서 사용되는 용매의 환류 온도에서 적합한 비활성 유기 용매(예, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌) 중에서 케톤 (예, 2-프로파논, 3-펜타논, 시클로펜타논 및 시클로헥사논)을 반응시키고 건조제(Na₂SO₄, MgSO₄및 분자체)로 형성된 물을 선택적으로 제거하거나 딘-스탁(Dean Stark)트랩이나 유사한 기기로 공비적으로 제거함으로써 식(Ⅵ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 케톤과 식(Ⅵ) 화합물의 반응은 또한 용매 없이도 수행될 수 있다.

선택적으로, 식(Ⅶ) 화합물의 상술한 반응은 2,2-디메톡시 프로판, 1,1-디메톡시 시클로 헥산 등 같은 케탈과 수행될 수 있다.

R¹²가 가수분해성 에스테르기, 바람직하게는 C_1-4알킬인 식(Ⅲa)의 화합물은 통상적인 수단을 사용하여 올레핀 기를 알데히드 기로 산화시킴으로써 일치하는 식(Ⅶ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식(Ⅷ)의 화합물은 먼저 염기성 가수분해로 식(Ⅷ)의 화합물로 가수분해하고 나서 산화시켜서 R¹²가 수소인 식(Ⅲa) 화합물을 산출한다. 특히 용이한 산화 방법은 메탄올, 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드 같은 비활성 유기 용매중에서 식(Ⅶ) 또는 식(Ⅷ)의 화합물을 약 -50℃ 내지 약 -78℃ 온도에서 오존과의 반응이다. 오존과의 반응이 이 반응혼합물의 색깔을 증거로 완료됐을 때, 중간 물질인 오조니드는 완만한 환원체(예, 디메틸 설파이드 및 트리페닐 포스핀)를 첨가함으로써 분해되어 바람직한 식(Ⅲa)의 알데히드를 산출한다.

바람직한 식(Ⅲb)의 시스-(4R, 6S)알데히드는 적합한 염-형성기를 유입한 후 분별 결정 같은 통상적인 분리방법으로 빅(Ⅷ)의 일치하는 라세믹 산으로부터 제조될 수 있다. (1S, 2R)-에페드린 및 α-메틸벤질 아민 같은 선택적으로 활성인 염-형성제로 형성된 부분 입체 이성질체 염의 산출한 혼합물을 분리하고 분리된 염은 식(Ⅲb)의 화합물로 전환시킨다. 바람직하게는, 염-형성제는 (1S, 2R)-에페드린이고 분리 방법은 분별 결정법에 의한다. 분리는 비활성 유기 용매, 및 바람직하게는, 탄화수소-알코올 용매의 혼합물(예, 헥산-메탄올 온합물)중에서 수행하며, 여기에서 분해된 염은 용액으로부터 결정화 될 수 있다. 필요하다면, 식(Ⅲb)의 산은 R¹²이 금속양이온인 염이나 R¹²가 C_1-4알칼인 가수분해성 에스테르 기로전환될 수 있다.

식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 바람직한 항 과콜레스테린 혈증 화합물은 죤 J. 라이트와 싱-윤 시트에 의해 1987년 2월 25일 출원된 미합중국 특허 출원 일련번호 제018,542호 및 일치하는 CIP건인

에(동시에) 출원된 미합중국 특허 출원 일연 번호

(C T -1888A)와 죤 J. 라이트, 싱-윤 시트, 닐라칸탄 벨러수브라마니안 및 피터 J. 브라운에 의해 1987년 2월 25일에 출원한 미합중국 특허 출원 일련번호 제018,588호 및

(동시에) 출원된 일치하는 CIP건인 미합중국 특허 출원 일련 번호 제

호(CT-1890A)에 기술된 통상적인 방법으로 식(Ⅲa) 또는 식(Ⅲb)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 식(Ⅲa)의 알데히드의 사용은 반응 도표 2에서 나타내었으며 식(Ⅲb)의 키랄 알데히드의 사용은 반응 도표 3에서 나타내었다.

반응 도표 2와 3에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰및 R¹²은 상기에 규정한 바이며, Z는

또는

이고, 여기에서, R¹³은 C_1-4알킬, R¹⁴는 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬에 의해 비치환 또는 치환된 페닐이거나 클로로 치환체이고 X는 브로모, 클로로 또는 요오드이다.

식(Ⅹ)의 포스포늄 염과 식(Ⅹ)의 포스포네이트는 본인들중 일인과 동료 싱-윤 시트, 닐라칸탄 벨러수브라마니안 및 피터 J. 브라운에 의해 1987년 2월 25일에 출원된 미합중국 특허출원 일련 번호 제018,558호 및

(동시에) 출원된 CIP 건인 미합중국 특허 출원 일련번호 제

호(CT-1890A)에 기술되어 있다. 식(Ⅹ)의 화합물을 식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물과 반응시켜서 식(XⅠ) 또는 (XⅡ)의 화합물을 각각 산출하여, 여기에서 R¹²은 C_1-4알킬이며, 이 반응은 약 -50℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 n-부틸리튬 같은 강 염기의 존재 하에 테트라히드로 푸란 및 N, N-디메틸포름아미드 같은 비활성 유기 용매 중에서 수행한다. 식(Ⅹ) 화합물의 반응을 R¹²가 수소인 식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물과 수행한 경우, n-부틸리튬 같은 강 염기의 2당량을 사용하는 것이 바람직하다.

선택적으로 식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물의 염은 식(Ⅹ)의 화합물과 강 염기로 처리하여 제조된다. 부가의 방법, 염 형성 및 일라이드(ylide) 제조는 본 기술이 숙련된 자들에게는 잘 공지되어 있다. 식(XⅠ) 또는 (XⅡ)의 테트라졸 화합물은 테트라히드로푸란 같은 비활성 유기용매 중에서 완만한 산(예, 0.2N HCl 및 0.5N HCl)로 잘 공지된 방법에 의해 용이하게 비보호되어 식(Ⅰa)의 에리트로 화합물이나 식(Ⅰb)의 (3R, 5S) 화합물을 생성하는데, 이것은 본 기술에 숙련된 자들에게는 잘 공지된 통상적인 방식으로 식(Ⅱ)의 트랜스 화합물 또는 식(Ⅱ)의 (4R, 6S) 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체화에서, 식(Ⅲa)의 화합물은 하기의 구조식을 가지며

거의 시스 형으로 존재하고, 상기 식에서 R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-2알킬이거나 그것이 붙어 있는 탄소 원자와 함께 시클로헥실이며, R¹²은 수소, C_1-2알킬 또는 금속 양이온이다.

더욱 바람직한 본 발명의 구체화에서, 식(Ⅲb)의 화합물 및 식(Ⅸ)의 화합물은 시스-(4R, 6S)형이고 식(Ⅶ)의 화합물은 거의 시스 형으로서 하기의 구조식을 가지며,

상기식에서 R⁷및 R⁸은 각각 독자적으로 수소, C_1-6알킬 또는 페닐이고 ; R⁹및 R¹⁰은 각각 C_1-2알킬이거나 그것이 붙은 탄소원자와 함께 시클로헥실이고 ; R¹²은 수소, C_1-2알킬 또는 금속 양이온이며 ; n은 0 또는 1이다.

다른 면으로, 본 발명은 거의 시스형의 하기 식(XⅠ) 및 거의 시스-(4R, 6S)형의 하기 식(XⅡ)의 신규의 중간 물질을 제공한다.

상기 식에서 R¹과 R⁴은 각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 ; R², R³, R⁵및 R⁶은 각각 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-+알킬 또는 C_1-4알콕시 ; R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것이 붙은 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 ; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온이다.

바람직한 구체화에서, 본 발명은 거의 시스형의 식(XⅠ)의 중간 물질과 거의 시스(4R, 6S)형의 식(XⅡ)의 중간 물질을 제공하는데 여기에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶각각은 독자적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시 ; R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-2알킬 또는 그것이 붙은 탄소 원자와 함께 시클로헥실이고 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온이다.

또 다른 면에서 본 발명은 거의 시스형인 하기 식(Ⅲa)의 알데히드를 제조하는 방법을 제공하는데,

상기 식에서, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것이 붙은 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 ; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온이며, 다음의 (a), (b) 및 (c)의 단계를 포함한다.

a) 거의 에리트로 형의 하기 식(Ⅵ)의 디히드록시 화합물을 소량의 산의 존재하에 최소한 1당량의 하기 식의 화합물과 반응시켜서, 하기 식(Ⅶ)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R⁷및 R⁸은 각각은 독자적으로 수소, C_1-6알킬 또는 페닐로 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬, 할로겐, C M A T H E R R O R 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환되며 ; R¹¹은 가수분해성 에스테르기이며 ; n은 0 또는 1이며 R⁹과 R¹⁰은 상기에 규정한 바이다.

b) 식(Ⅶ)의 에스테르를 선택적으로 가수분해하여 식(Ⅷ)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 상기에 규정한 바이다.

c) 식(Ⅶ)의 화합물 또는 식(Ⅷ)의 화합물을 산화 시켜서 거의 시스 형인 하기 식(Ⅲa)화합물을 생성한다.

상기 식에서, R⁹, R¹⁰및 R¹²은 상기에 규정한 바이다.

바람직한 구체화에서, 본 발명은 거의 시스-(4R, 6S)형의 식(Ⅲb)의 알데히드를 제조하는 방법을 제공하는데

상기식에서, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬 또는 그것이 붙은 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온이며, 하기의 (a), (b), (c) 및 (d)의 단계를 포함한다.

상기 식에서, R⁷및 R⁸은 각각은 독자적으로 수소, C_1-6알킬 또는 페닐로서 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환되며 ; R¹¹은 가수분해성 에스테르기이며 ; n은 0 또는 1이며 R⁹과 R¹⁰은 상기에 규정한 바이다.

b) 식(Ⅶ)의 에스테르를 가수분해하여 식(Ⅷ)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 상기에 규정한 바이다.

c) 식(Ⅷ)의 산을 분리하여 거의 시스-(4R, 6S)형인 하기 식(Ⅸ) 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰및 n은 상기에 규정한 바이다.

d) 식(Ⅸ)의 산을 산화시키고 선택적으로 그것의 에스테르를 제조하여 거의 시스 -(4R, 6S)형인 하기 식(Ⅲb)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R⁹, R¹⁰및 R¹²은 상기에 규정한 바이다.

부가의 일면에서, 본 발명은 거의 트랜스형인 하기 식의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데,

상기 식에서 R¹및 R⁴은 각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 ; R², R³, R⁵및 R⁶은 각각 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-+알킬 또는 C_1-4알콕시이며 다음의 (a), (b) 및 (c)의 단계를 포함한다.

(a) 하기 식(Ⅹ)의 화합물을 하기 식(Ⅲa)의 화합물과 반응시켜서 하기 식(XⅠ)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 상기 규정한 바이며, Z는

이며, R¹³은 C_1-4알킬, R¹⁴는 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬로 치한 또는 비치환된 페닐이거나 클로로 치환체 ; 및 X는 브로모, 클로로 또는 요오도이고, 식(Ⅲa) 및 (XⅠ)의 화합물은 거의 시스형이며, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬 또는 그것이 붙은 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온이다.

(b) 식(XⅠ)의 화합물을 산과 반응시켜서, 하기식(Ⅰa)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R¹²은 상기에 규정한 바이다.

(c) R¹²가 수소인 식(Ⅰa)의 화합물을 고리화하여 거의 트랜스형인 하기식의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 상기에 규정한 바이다.

바람직한 구체화에 있어서, 본 발명은 거의 트랜스-(4R, 6S)형으로 하기식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서, R¹및 R⁴은 각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 ; R², R³, R⁵및 R⁶은 각각 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시이며, 다음의 (a), (b) 및 (c)의 단계를 포함한다.

(a) 하기 식(Ⅹ)의 화합물을 시스 -(4R, 6S)형인 하기 식(Ⅲb)의 화합물과 반응시켜서 거의 시스 -(4R, 6S)형의 하기 식(XⅡ)화합물을 생성한다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 상기에 규정한 바이며, Z는

이며, R¹³은 C_1-4알킬, R¹⁴는 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬에 의해 치환 또는 비치한된 페닐이거나 클로로 치환체이며 ; X는 브로모, 클로로 또는 요오도이고, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것이 붙은 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 ; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온이다.

(b) 식(XⅡ)의 화합물을 산과 반응시켜서 하기식(Ⅰa)의 화합물을 생성한다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R¹²은 상기에 규정한 바이다 ; 및

(c) R¹²가 수소인 식(Ⅰb)의 화합물을 고리화하여 거의 트랜스 -(4R, 6S)형의 하기식의 화합물을 생성한다.

[렛트에 있어서 생체내의 급격한 콜레스테롤 생합성 억제]

위스터(wistar)랫트 수컷(160-200g, 우리당 2마리씩 사육)을 역광 계획(오전 7 : 00부터 오후 5 : 00, 어두움)하에 최소한 7일동안 정상식사(푸리나 랫크 차우 및 물, 리비튬까지)로 유지한다. 투여 15시간전에 음식물을 제거한다. 화합물을 물 또는 나트륨 염, 락톤 또는 시험 화합물의 에스테르의 프로필렌 글리콜 용액의 0.5-1.0ml를 사용하여 위내 삽관법으로 오전 8 : 00에 투여한다. 대조군은 동일한 부피의 담체른 투여한다.

시험물질을 투여한지 30분후, 랫트에 소듐[1-¹⁴C]아세테이트(1-3mci/mmol)를 체중 1kg당 약 120uCi 포함하는 0.9% NaCl의 0.9ml로 복막내 투여한다. 60분의 결합기간 이후, 랫트를 죽여서 간과 혈액 샘플을 수득한다. 헤파린+EDTA 처리된 혈액을 원심 분리하여 수득한 혈장(1.0ml) 분활과 간 귤질물의 분할(간의 습윤중량 0.50g에 해당함)선 방사선 표지된 3-히드록시 스테롤을 측정하기 위해 취한다.

1972년 암스테르담에 소재한 네델란드 출판 주식회사에서 펴낸 Lipidology(M.kates.ed), 349, 360-363 페이지에 기술된 기술로 케이트의 방법에 따라 간 샘플에서 스테롤을 분리하는 반면 혈장 샘플은 직접 비누화하여 디지토닌-침전성스테롤을 분리한다.¹⁴C-표지된 스테롤은 액체 섬광 계수법으로 정량 분석한다(효율성이 교정됨). 간 및 혈장 콜레스테롤로 결합된¹⁴C의 평균 억제비율을 처리된 동물군의 경우에 계산하고 동시에 실시한 대조군의 경우 평균치와 비교한다.

따라서, 상기 시험은 랫트에 있어서 생체내에서 경구투여로 처음부터 콜레스테롤 생합성을 억제하는 시험물질의 효력에 관한 정보를 제공하는 것이다. 예를 들면, 상기의 시험을 이용하여 실시예 13의 화합물은 혈장 및 간 콜레스테롤의 경우 50% 억제 투여양(ED₅₀)을 산출하였으며 유사한 방법[알버트 등, Proc. Natl. Acad, Sci., 77, 3957-3961(1980)]을 사용한 메비노린(로바스타틴)의 경우 수득한 값에 필적했다.

하기의 실시예에 있어서, 모든 온도는 섭씨로 하며, 융점은 토마스-후버 모세관 융점 기기상에서 기록하였으며 교정하지 않았다. 양성자 자기 공명(¹H NMR) 스펙트라는 Bruker AM300, Bruker WM360 또는 Varian T-60CW 분광계상에서 기록하였다.

모든 스펙트라는 그 이외의 지적이 없는 한 CDCl₃, DMSO-d₆또는 D₂O에서 측정하였으며 화학적 이동은 내부의 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터 δ단위 다운필드(downfield)로 보고되었으며 양성자간의 결합상수는 HZ로 보고되었다.

분리양상은 다음과 같이 규정한다 ; S, 단일 ; d, 이중 ; t, 삼중 ; q, 사중 ; m, 다중 ; br, 광범위 피크 ; dd, 이중의 이중 ; 및 dq, 사중의 이중. 탄소-13 핵자기 공명(¹³C NMR) 스펙트라는 Bruker AM300 또는 Bruker WM360분광계상에서 기록하였으며 광범위 밴드 양성자는 탈커플되었다. 모든 스펙트라는 그밖의 지지가 없는 한 CDCl₃, DMSO-d₆또는 D₂O 중에서 내부중 수소 록(lock)으로 측정하며, 화학적 이동은 TMS로부터 δ단위 다운필드로 보고되었다. 적외선 스펙트라(IR)은 Nicolet MX-1 FT분광계 상에서 4000cm^-1내지 400cm^-1, 계산치는 폴리스티렌필름의 1601cm^-1흡수로 측정되었으며 cm^-1로 기록하였다. 상대적 강도는 다음과 같이 나타내었다. s(강), m(중) 및 w(약). 광학회전[α]²⁵ _D는 지시한 농축물에서 CHCl₃중의 perkin-Elmer 241 편광계로 측정하였다.

분석용 얇은막 크로마토그래피(TLC)를 예피복된 실릴카젤판(60F=254)상에서 수행하고 UV 빛, 요오드 증기 및/또는 하기의 시약중 하나로 염색하여 눈으로 관찰한다. (a) 메탄올 또는 에탄올성 포스포몰리브드산(2%) 및 가열; (b) (a) 시약 이후에 5M H₂SO₄중의 2% 코발트 황산염 및 가열, 또한 플래쉬 칼럼크로마토그래피라고도 언급되는 칼럼 크로마토그래피는 미세한 실리카젤(실리카젤-H상의 32-63μm)을 사용한 유리컬럼에서 지시된 용매류로 대기압보다 약간 높은 압력으로 수행한다.

가오존 분해 반응은 웰스바크 오조네이터 형 T-23을 사용하여 행한다. 감압하에 모든 용매를 증발시킨다. 본 명세서에서 사용하는 헥산류란 American Chemical Society가 규정한바 대로 C₆탄화수소 이성질체의 혼합물을 의미하며, 비활성대기는, 그 이외의 언급이 없는 한, 아르곤이나 질소대기를 의미한다.

[실시예 1]

시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산메틸 에스테르

메틸 3,5-디히드록시-7-페닐-6-에노에이트(98% 부분 입체 이성질체의 순도)(2.37g 9.48mmol)을 16시간동안 2,2-디메톡시프로판(20ml)과 촉매량의 p-톨루엔설폰산으로 교반한다. 용액은 디에틸에테르와 중탄산나트륨 희석액 사이로 분할한다. 유기층을 건조하고 (Na₂SO₄)감압하에 농축하여 노란색 고체를 제공한다. 이소프로필 에테르로부터 재결정한 후, 1.70g(62%)의 표제화합물을 백색고체로 산출한다 ; 융점=84-86.5℃

선택적으로 0.2g의 탄산나트륨 고체를 2,2-디메톡시프로판 용액에 첨가하여 용액을 격렬하게 교반한다. 고체를 홈이 있는 여과지를 통해 여과한다. 과량의 2,2-디메톡시프로판을 감압하에 제거하여 이소프로필 에테르로부터 재결정된 노란색 고체를 제공한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 7.37∼7.19(5H, m), 6.59(1H, d, J=15.9 Hz), 6.14(1H, dd, J=15.9, 6.4Hz), 4.57∼4.35(1H, m), 4.42∼4.35(1H, m), 3.68(3H, s), 2.58(1H, d, J=15.6, 6.9 Hz), 2.14(1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 1.74∼1.61(1H, m), 1.52(3H, s), 1.43(3H, s), 1.45∼1.35(1H, m).

분석 C₁₇H₂₂O₄에 대한 계산치 : C, 70.32; H, 7.63

실측치 : C, 70.24; H, 7.69

[실시예 2]

시스-2,2디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산

1N NaOH(32ml)와 메탄올(64ml) 중의 2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산 메틸에스테르(8.5g, 29.3mmol)을 45분동안 환류하기 위해 가열한다. 감압하에 증발시킨 후, 수용액을 디에틸에테르로 한 번 수세하고 1N HCl(33ml)으로 산성화시킨다. 침전물을 수거하고 에틸 아세트테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색고체로 7.2g(90%)의 표제화합물을 제공한다 ; 융점=153∼155℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 7.37∼7.20(5H, m), 6.60(1H, d, J=16.0 Hz), 6.14(1H, dd, J=16.0 6.4Hz), 4.59∼4.54(1H, m), 4.43∼4.35(1H, m), 2.62(1H, dd, J=16.0 7.2Hz), 2.51(1H, dd, J=16.0, 5.3Hz), 1.77∼1.72(1H, m), 1.54(3H, s), 1.46(3H, s), 1.50∼1.36(1H, m).

분석 C₁₆H₂₀O₄에 대한 계산치 : C, 69.54 : H, 7.30

실측치 : C, 69.20 : H, 7.33

[실시예 3]

시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산의 분리 라세믹 시스-2, 2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산(0.31g, 1.1mmol)(실시예 2에서 제조됨)을 (1S, 2R)-에페드린(0.2g, 1.1mmol)을 함유한 헥산/에탄올의 끓는 용액중에 용해한다. 산출한 용액을 서서히 실온으로 낮추어 무색의 키랄(chiral) 염 0.21g(41.4%)를 산출한다(부분입체 이성질체적으로 정제한 종자 결정체의 사용을 분리중에 추천함) : 융점=170∼171℃.

키랄산을 산성화 작업을 거쳐 분리하고(실시예 4에서 기술함) 그것의 거울상 이성질체의 순도는 키랄 용매로 L-페닐트리플루오로 메틸 카르비놀을 사용하여¹H NMR에 의해 100%가 되도록 측정한다.

[α]²⁵ _D=+5.45°(c=1, CHCl₃)

[실시예 4]

시스-(4R, 6S)-2,2-디메틸-6-포르밀-1,3-디옥산-4-아세트산

시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산과 (1S, 2R)-에페드린(6.6g, 14.9mmol)의 분리된 염(실시예3에서 제조됨)을 0.5N HCl(30ml)과 디에틸에테르 사이에 분할하였다. 에테르층을 염수로 수세하고, 건조(MgSO₄/Na₂SO₄)하고 감압하에 농축하여 자유산의 4.1g(99.6%)을 제공한다. 이 산을 무수 메틸렌클로라이드(100ml)에 용해시키고 오존을 -78℃에서 이 용액에 관통시켜서 진푸른색을 띄도록 한다. 과량의 오론을 질소로 수세함으로써 제거하고, 형성된 오조니드는 CH₃SCH₃(5ml)을 첨가하고 용액을 실온으로 가온함으로써 분해하고 16시간동안 정치시킨다. 용액을 감압하에 농축하고 잔유물을 이소아밀 에테르(약100ml)중에 용해시킨다. 가오존 분해중 형성된 벤즈알데히드를 감압하에 이소아밀 에테르와 함께 공비하여 표제화합물을 제공한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 9.57(1H, s), 4.40∼4.30(2H, m), 2.60(1H, dd, J=16.0, 7.0Hz), 2.49(1H, dd, J=16.0, 6.0Hz), 1.88∼1.83(1H, m), 1.49(3H, s), 1.46(3H, s), 1.42∼1.31(1H, m).

[실시예 5]

디메틸[3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜-1-일]포스페이트

3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로판(1.7g, 3.0mmol)과 트리메틸 포스피트(0.41g, 3.3mmol)의 슬러리를 100℃에서 5분간 가열한다. 주위온도로 냉각한 후, 과량의 트리메틸 포스피트를 진공에서 제거하여 연노랑 고체를 제공한다. 이 고체를 에틸아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정하여 맑은 백색 고체로서 표제 화합물을 제공한다 ; 융점=140∼141℃

IR (KBr) V_max: 1604, 1551cm^-1;

¹H NMR(CDCl₃)δ : 7.7∼6.8(8H, m), 3.6(3H, s), 3.5(3H, s), 3.42(3H, s), 3.2(2H, d);

분석 C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P에 대한 계산치 : C, 54.29; H, 4.56, N, 13.33

실측치 : C, 53.83; H, 4.48; N, 13.50

[실시예 6]

시스-(4R, 6S)-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부라디에닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산

실시예 4에서 제조된 미정제 키랄산을 무수 THF(50ml)중에 용해하고 그 용액을 질소로 수세하고 기계적 교반기가 장치된 250ml용 세 개의 가지가 달린 플라스크로 옮겨담는다. 용액을 격렬하게 교반한 후 -78℃로 냉각하고 n-BuLi(헥산중에 2.5M, 5.96ml)을 적가한다. 첨가 말단에 용액을 백색 고체와 유사한 젤의 현탁액으로 전환된다.

질소 대기하의 THF(50ml)중에 디메틸[3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜-1-일]포스포네이트(6.2g,14.7mmol)(실시예 5에서 제조됨)은 -78℃로 냉각하고 n-BuLi(헥산중에 2.5M, 5.96ml)을 서서히 첨가한다. 산출한 적갈색 용액을 -78℃에서 15분동안 교반한다. 상기의 포스포네이트 음이온 용액을 이중말단의 주사바늘을 통해서 키랄산의 리튬염을 함유하는 상기의 격렬하게 교반된 현탁액으로 -78℃에서 옮겨담는다. 첨가후, 산출한 갈색용액을 -78℃에서 30분간 교반하고 주위온도에서 16시간동안 교반한다. THF 용액을 0.5N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분할한다.

유기층을 염수(2x)로 수세 및 건조(Na₂SO₄)하고 감압하에 농축한다. 잔유물을 실리카젤(66 : 33 : 1/디에틸에테르 : 헥산 : 아세트산)상에서 크로마토그래피하여 3.80g의 노란거품의 표제 화합물을 제공한다(초기 에페트린 염으로부터 총 수율이 51.6% ; 톨루엔은 잔유 아세트산을 공비하기 위해 사용함). [α]²⁵ _D=+106.1°(c=2.23, CHCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ: 7.24-6.82(8H, m), 6.62(1H, d, J=15.0 Hz), 5.32(1H, dd, J=15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37(1H, m), 4.30∼4.23(1H, m), 3.51(3H, s), 2.53(1H, dd, J=15.9, 7.0 Hz), 2.42(1H, dd, J=15.9, 5.6 Hz), 1.62∼1.57(1H, m), 1.46(3H, s), 1.33(3H, s), 1.30∼1.20(1H, m).

[실시예 7]

트랜스-(4R, 6S)-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온

시스-(4R, 6S)-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부라디에닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세트산(3.7g,7.45mmol)을 THF(90ml) 및 0.2N HCl(60ml) 용액중에 용해하고 16시간동안 정치한다. 용액을 에틸아세테이트와 물 사이에 분할한다. 유기층을 염수(2x)로 수세하고 건조(Na₂SO₄)시키고 감압하에 농축한다. 잔유물을 무수 메틸렌클로라이드(60ml) 중에 용해하고 1-시클로헥실-3-(2-모르포리노메틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트(6.6g, 15.6mmol)의 존재하에 4시간동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축하고 잔유물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할한다. 유기층을 건조하고(Na₂SO₄)감압하에 농축한다. 잔유물을 실리카젤(1 : 1/에틸 아세테이트 : 디에틸 에테르)상에서 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정한 후, 1.33g(40.1%)의 표제 화합물을 백색고체로서 산출한다 ; 융점 172∼173℃. [α]²⁵ _D=+237.8℃(c=2.17, CHCl₃).

[실시예 8]

메틸 3-히드록시-5-옥소-6,8-데카디에노네이트

THF(500ml)중의 메틸 아세토아세테이트(41.5g, 357mmol)의 냉용액에 리튬 디이소프로필아미드(476ml, 시클로헥산 1.5M 용액, 714mmol)을 첨가한다. 산출한 용액을 -30℃에서 15분간 교반한다. -78℃로 냉각한 후, 2,4-헥사디에날(34.3g, 357mmol)을 첨가하고 -78℃에서 10분동안, 주위 온도에서 16시간동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축하고 잔유시럽을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분할한다. 유기층을 염수(2x)로 수세하고 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축한다. 잔유물을 실라카젤(디에틸 에테르 : 헥산/2:1)상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로 18.5g(24.4%)의 표제 화합물을 제공한다.

(E) (E) 이성질체에 대한¹H NMR(200MHz, CDCl₃)δ:6.3(1H, dd, J=14.7 11.9Hz), 6.02(1H, dd, J=14.7, 11.9Hz), 5.75(1H, dq, J=14.7, 6.4 Hz), 5.5(1H, dd, J=18.7, 6.4 Hz), 4.74∼4.5(1H, m), 3.73(3H, s), 3.51(2H, s), 2.6(2H, d, J=5.8 Hz), 1.77(3H, d, J=6.4 Hz).

[실시예 9]

메틸 3,5-디히드록시-6,8-데카디에노네이트

THF(300ml)중의 메틸 3-히드록시-5-옥소-6,8-데카디에노에이트(18.5g, 86.9mmol)의 냉용액(-15℃) 에트리에틸보란(THF 중의 1M, 113mL, 113mmol)을 첨가하고 용액을 20분간 교반한다. 혼합물을 -78℃로 냉각한 후, NaBH₄(6g, 159mmol)과 메탄올(37.5ml)을 첨가한다. 용액을 -78℃에서 30분간 격렬하게 교반하고 주위 온도에서 3시간동안 교안한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔유물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분할한다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)하고 농축한다. 잔유물을 실리카젤(디에틸 에테르 : 헥산/3:1)상에서 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물 7.95g(42.7%)를 제공한다.

(E) (E) 이성질체에 대한¹H NMR(360MHz, CDCl₃)δ: 6.18(1H, dd, J=15.1 10.4 Hz), 6.00(1H, dd, J=15.1 10.4 Hz), 5.69(1H, dq, J=15.1 7.0Hz), 5.52(1H, dd, J=15.1, 6.7 Hz), 4.46∼4.37(1H, m), 4.29∼4.22(1H, m), 3.69(3H, s), 2.60∼2.42(2H, m), 1.72(3H, d, J=7.0 Hz), 1.74∼1.57(2H, m).

[실시예 10]

메틸 시스-4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸2-아세트산

메틸 3,5-디히드록시-6,8-데카디에노에이트(7.6g, 33.5mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.1g)을 시클로헥사논(10g, 100mmol)에 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 노란색 용액을 직접 실리카 젤 칼럼 위로 로딩하고 생성물을 디에틸 에테르 : 헥산(1:4)로 용출한다. 적합한 분할을 수거하여 무색 오일의 표제 화합물 3.52g(33.6%)를 제공한다.

(E) (E) 이성질체에 대한¹H NMR(360MHz, CDCl₃)δ : 6.16(1H, dd, J=15.1 10.6 Hz), 6.00(1H, dd, J=15.1, 10.6 Hz), 5.71-5.65(1H, dd, J=15.1, 6.5 Hz), 5.47(1H, dd, J=15.1, 6.4 Hz), 4.44-4.39(1H, m), 4.35-4.30(1H, m), 3.66(3H, s), 2.52(1H, dd, J=1.54, 7.9 Hz), 2.30(1H, dd, J=15.4, 6.5 Hz), 2.1-1.18(12H, m), 1.72(3H, d, J=6.5 Hz).

분석 C₁₇H₂₆O₄에 대한 계산치 : C, 69.36; H, 8.90

실측치 : C, 69.59; H, 9.16.

[실시예 11]

시스-4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산

메틸 4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산(3.5g, 12.4mmol)을 1N NaOH(13ml) 및 메탄올(26ml)의 용액중에서 환류하기 위해 가열한다. 메탄올을 감압하에 제거하고 나머지 수용액을 1N HCl로 산성화하고 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 건조하고(Na₂SO₄)농축한다. 잔유 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 무색 고체로서 표제 화합물 2.0g(55.9%)을 제공한다 ; 융점=144∼146.5℃.

¹H NMR (360MHz, CDCl₃)δ : 6.18(1H, dd, J=18.0, 12.5 Hz), 5.72(1H, dq, J=18.0, 7.7 Hz), 5.99(1H, dd, J=18.0, 12.5 Hz), 5.48(1H, dd, J=18.0, 7.6 Hz), 4.45∼4.37(1H, m), 4.37∼4.25(1H, m), 2.56(1H, dd, J=18.9, 8.8 Hz), 2.48(1H, dd, J=18.9, 6.1 Hz), 2.60∼1.30(12H, m), 1.73(3H, d, J=7.7 Hz).

분석 C₁₆H₂₄O₄에 대한 계산치 : C, 68.54; H, 8.62

실측치 : C, 68.36; H, 8.55.

[실시예 12]

시스-4-[4,4-비스-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세트산

A. 4-포르밀-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산

오존을 -78℃에서 메틸렌클로라이드(25ml) 중의 4-(1,3-펜타디에닐)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산(570mg, 2.0mmol)의 용액을 통과시킨다. 용액이 푸른색을 띄게 된 후, 질소를 그 용액에 통과시켜서 과량의 오존을 제거한다. 디메틸설파이드(0.5ml)을 첨가하고 용액을 감압하에 농축하여 더 이상의 정제 단계없이 사용되는 점성 오일의 표제 화합물을 제공한다.

¹H NMR(60MHz, CDCl₃)δ : 9.57(1H, s), 4.52∼4.14(2H, m), 2.60∼2.31(2H, m), 2.10∼1.10(12H, m)

B. 시스=4=[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-산

-78℃에서 THF(20ml) 중의 디메틸[3,3,-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로페닐]포스포 네이트(1.7g, 4mmol)용액에 n-BuLi(1.6ml, 4mmol, 헥산중의 2.5M)에 첨가한다. 산출한 적-갈색 용액을 -78℃에서 30분간 교반한다. 이중 말단의 주사 바늘을 사용하여, 상기 용액을 THF(10ml)중의 4-프로필-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-아세트산(A단계에서 제조됨)을 포함하는 용액에 옮기고 -78℃를 유지한다. 이동이 완료된 후, 수거한 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고 주위 온도에서 4시간동안 교반한다.

용액을 0.5N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분할한다.

유기층을 염수(2x)로 수세하고, 조(Na₂SO₄)하고, 감압하에 농축한다. 잔유물을 실리카젤(디에틸 에테르 : 헥산 : 아세트산/50:20:1)상에서 크로마토그래피로 정제하여 노란색 거품의 표제화합물 342mg(총 수율 31.9%)을 제공한다.

¹H NMR(360MHz, CDCl₃)δ : 7.25∼6.84(8H, m), 6.66(1H, d, J=16.0 0 Hz), 5.32(1H, dd, J=16.0, 5.10 Hz), 4.45∼4.25(2H, m), 3.52(3H, s), 2.56(1H, dd, J=16.0, 7.6 Hz), 2.44(1H, dd, J=16.0, 5.1 Hz), 1.89∼1.17(12H, m).

[실시예 13]

트랜스-6-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부타디에닐]-테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온

20ml의 외 THF/0.5N HCl(1:1)중의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1,3-부티디에닐]-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-2-아세트산(280mg, 0.52mmol)을 26시간 동안 주위 온도에서 정치한다. 용액을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분할하고, 유기층을 염소(2x)로 수세 및 건조(Na₂SO₄)시키고 농축한다. 산출한 거품(126mg)을 무수메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해하고 1-시클로헥실-3-(2-모르포리노메틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔 설포네이트(0.24g)으로 설치한다. 주위 온도에서 16시간 후, 용액을 감압하에 증발시키고 잔유물은 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 젤 크로마토 그래피로 정제한다. 적당한 분할은 실시예 7의 화합물의 라세믹 혼합물인 무색 오일의 표제 화합물 38mg(16.6%)를 제공한다.

[실시예 14]

메틸 2,2-디메틸-6-포르밀-1,3-디옥산-4-아세트산

시스-2,2-디메틸-6-(2-페닐에테닐)-1,3-디옥산-4-아세트산메틸 에스테르(실시예 1에서 제조됨)을 메탄올(10ml)중에 용해하고 용액의 색깔이 푸른색을 뛸 때까지 오존을 -78℃에서 용액에 통과하도록 한다. 과량의 오존을 제거하기 위해 반응 혼합물을 질소로 수세하고 디메틸 설파이드를 첨가하고 온도를 실온이 되도록 가온한다. 반응물을 진공에서 증발시켜서 잔유 오일을 용출제로서 디에틸 에테르-헥산(3:1)을 사용한 실리카젤 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공한다.

¹H NMR(360MHz, CDCl₃)δ : 9.53(1H, s), 4.40∼4.23(2H, m), 3.69(3H, s), 2.53(1H, dd, J=15.8 7.02 Hz), 2.37(1H, dd, J=15.8, 5.98 Hz), 1.85∼1.76(2H, m), 1.44(3H, s), 1.40(3H, s), 1.35∼1.23(12H, m).

[실시예 15]

3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜

A. 5-에틸-1-메틸-1H-테트라졸

무수 THF(50ml) 중의 1.5-디메틸 테트라졸(4.9g, 0.05몰)의 슬러리에 비활성 대기 하, -78℃에서 15분에 걸쳐 헥산(20ml, 0.05mmol)중의 2.5M n-부틸리튬을 첨가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하면 노란색의 침전물이 형성된다. 메틸 요오드(3.7ml, 0.06몰)을 15분에 걸쳐 첨가한다. 부가의 30분 동안 교반한 후, 맑은 반응 혼합물을 물로 희석하여 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출한다. 수성층을 클로로 포름(2×25ml)로 수세하고 수거한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하여 오일을 산출한다. 오일을 증류로 정제하여 0.05mmHg에서 융점이 89∼90℃인 표제 화합물을 5.2g(92%)를 산출한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 4.05(s, 3H), 2.86(q, 2H), 1.41(t, 3H)

¹³C NMR(CDCl₃)δ : 156.O, 33.24, 16.75, 11.20.

B. 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판올

60ml의 무수 THF 중의 5-에틸-1-메틸-1H-테트라졸(5.6g, 0.05몰) (A단계에서 제조됨)의 용액에 비활성 대기하, -78℃(통 온도)에서 5분에 걸쳐 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(20ml, 0.05몰)을 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 25ml의 무수 THF 중의 4,4′-디플루오로벤조페논(10.8g, 0.5몰) 용액을 5분에 걸쳐 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 더 교차하면서 통의 온도는 -20℃로 서서히 가온한다.

반응을 1N HCl로 중단시키고 에틸 아사테이트(3×50ml) 및 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다. 수거한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하여 백색 고체를 제공한다. 이 고체를 에탄올-헥산으로부터 재결정화로 정제하여 10.8g(65%)의 표제 화합물을 산출한다; 융점=160∼161℃.

IR (KBr) V_max: 3400cm^-1.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 7.8∼7.02(m, 8H), 5.95(s, 1H), 4.65(q, 1H), 3.98(s, 3H), 1.29(d, 2H)

¹³C NMR(CDCl₃)δ : 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.

분석 C₁₇H₁₆F₂N₄O에 대한 계산치 : C, 61.81; H, 4.88, N, 16.96

실측치 : C, 61.79; H, 4.90; N, 17.09

C. 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜

크실렌(60ml) 중의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로판올(8.25 g, 0.025mole) [B단계에서 제조됨] 및 100mg p-톨루엔설폰산 모노히드로레이트를 12시간 동안 Dean ＆ stark 물 수거용 기기를 이용하여 환류를 위해 가열한다. 반응 혼합물을 가열하면서 1N NaOH (10ml) 및 물(100ml)로 수세한다. 유기층을 농축하여 회백색 결정체의 생성물을 제공한다. 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정으로 정제하여 백색 결정체의 표제 화합물 7.1g(91%)을 제공한다 : 융점=146-147℃.

IR (KBr) V_max: 1575; 1500cm^-1.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 7.42∼6.85(m, 8H), 3.53(s, 3H), 2.14(s, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃)δ : 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 31.20.

분석 C₁₇H₁₄F₂N₄에 대한 계산치 : C, 65.37; H, 4.51, N, 17.94

실측치 : C, 65.64; H, 4.61; N, 18.09.

D. 3,3-비스(4-플루오로페닐)-2-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜

카본 테트라클로라이드(1,2 리터) 중의 1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)프로펜(61.46g, 0.197mole) [C단계에서 제조됨], N-브로모숙신이미드(35.06g, 0.197mole)와 촉매량의 아조비스 이소부티로 니트릴 또는 벤조일 과산화물을 2시간 동안 비활성 대기중에서 환류하기 위해 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 반응 혼합물로부터 고체를 여과한다. 여과물을 감압하에 농축하고 수득한 고체를 톨루엔-헥산으로부터 재결정하여 백색 결정체의 표제 화합물 72g(93%)를 산출한다; 융점=159∼160℃.

IR (KBr) V_max: 1600cm^-1.

¹H NMR(CDCl₃)δ : 7.5∼7.1(m, 8H), 4.44(s, 2H), 3.53(s, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃)δ : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50

분석 C₁₇H₁₃F₂BrN₄에 대한 계산치 : C, 52.19; H, 3.34, N, 14.32.

실측치 : C, 52.58; H, 3.47; N, 14.49

[실시예 16]

[1,1-비스(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1-프로펜-3일]트리페닐포스포늄 브롬화물

시클로헥산(25ml) 중의 3,3-비스(4-플루오로페닐)-1-브로모-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2-프로펜(1.95g, 0.005mole)[실시예 15, D단계에서 제조됨] 및 트리페닐포스핀(1.3g, 0.005mole)을 가열하여 환류시킨다. 30분 후 반응 혼합물이 맑은 용액이 되고 1시간 후에는 백색 침전물이 나타난다. 혼합물을 8시간 동안 더 가열하고, 주위 온도로 냉각하고 고체를 여과로 수거하여 디에틸 에테르로 수세한다. 상기의 백색 분말을 50℃진공에서 건조하여 표제 화합물 3.0g(92%)를 산출한다; 융점=254∼255℃.

IR (KBr) V_max: 3450, 1600, 1500, 1425cm^-1.

¹H NMR(DMSO-d₆)δ : 7.92∼6.80(m, 23H), 4.94(6d, 2H), 3.83(s, 3H).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ : 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.89, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22

분석 C₃₅H₂₈BrF₂N₄P에 대한 계산치 : C, 64.31; H, 4.32; N, 8.57

실측치 : C, 64.02; H, 4.37; N, 8.89.

Claims

거의 시스-(4R, 6S)형의 하기식의 화합물.

상기 식에서, R⁷및 R⁸각각은 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 페닐로서, 이것은 하나나 두 개의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되며; R⁹및 R¹⁰은 각각 C_1-4알킬이거나, 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 n은 0 또는 1임.
제1항에 있어서, R⁷및 R⁸각각은 독자적으로 C_1-6알킬이거나 페닐; n은 0; 및 R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나, 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하는 화합물.
제2항에 있어서, R⁷은 페닐, R⁸은 수소, n은 0이고, R⁹과 R¹⁰각각은 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R⁷및 R⁸각각은 독자적으로 C_1-4알킬 또는 페닐; n은 1이고 R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나, 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또한 시클로헵틸을 형성하는 화합물.
제4항에 있어서, R⁷은 메틸, n은 1이고 R⁹및 R¹⁰그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로헥실을 형성하는 화합물.
거의 시스-(4R, 6S) 형의 하기 식의 화합물.

상기 식에서, R⁷및 R⁸각각은 C_1-4알킬이거나 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온임.
제6항에 있어서, R⁹및 R¹⁰각각은 메틸이고; R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온인 화합물.
제7항에 있어서, R¹²가 수소인 화합물.
제7항에 있어서, R¹²가 금속 양이온이고 상기 양이온이 리튬인 화합물.
제6항에 있어서, R⁹및 R¹⁰은 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로헥실을 형성하며; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온인 화합물.
제10항에 있어서, R¹²가 수소인 화합물.
제10항에 있어서, R¹²가 금속 양이온이고 상기 양이온이 리튬인 화합물.
거의 시스형의 하기식의 화합물.

상기 식에서, R¹및 R⁴각각은 독자적으로 수소, 할로겐 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로 메틸; R², R³, R⁵및 R⁶각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 R⁹; 및 R¹⁰은 각각은 C_1-4알킬이거나, 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온임.
제13항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물.

상기 식에서, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온임.
제14항에 있어서, R⁹및 R¹⁰각각은 메틸이고; R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온인 화합물.
제15항에 있어서, R¹²가 수소인 화합물.
제14항에 있어서, R⁹및 R¹⁰은 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로헥실을 형성하며; 및 R¹²및 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온인 화합물.
제17항에 있어서, R¹²가 수소인 화합물.
제13항에 있어서, 거의 시스-(4R, 6S)형의 하기 식을 갖는 화합물.

상기식에서, R¹및 R⁴각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로 메틸; R², R³, R⁵및 R⁶각각 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시; R⁹및 R¹⁰은 각각은 C_1-4알킬이거나, 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온임.
제19항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물.

상기 식에서, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온임.
제20항에 있어서, R⁹및 R¹⁰각각은 메틸이고; R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온인 화합물.
제21항에 있어서, R¹²가 수소인 화합물.
제20항에 있어서, R⁹및 R¹⁰은 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로헥실을 형성하며; 및 R¹²은 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온인 화합물.
제23항에 있어서, R¹²가 수소인 화합물.
(a) 하기 식(Ⅶ)의 에스테르를 가수분해하여 하기 식(Ⅷ)의 화합물을 생성하고; (b) 식(Ⅷ)의 산을 분리하여 거의 시스-(4R, 6S)형인 하기 식(Ⅸ)의 화합물을 생성하고; (c) 식(Ⅸ)의 산을 산화시켜서 거의 시스-(4R, 6S)형인 하기 식(Ⅲb)의 화합물을 생성하는 단계들을 포함한 하기식(Ⅲb)의 알데히드를 제조하는 방법.

상기 식에서, R⁷및 R⁸각각은 독자적으로 수소, C_1-6알킬 또는 페닐로서 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4알콕시 또는 트리플루오로 메틸에 의해 임의로 치환되며; R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나, 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; n은 0 또는 1; R¹¹은 가수 분해성 에스테르기; R¹²는 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온임.
제25항에 있어서, R⁹및 R¹⁰각각이 메틸인 방법.
제25항에 있어서, R⁹및 R¹⁰이 그것에 붙어 있는 탄소원자와 함께 시클로헥실을 형성하는 방법.
제25항에 있어서, R⁷이 페닐이고, R⁸은 수소이며 n은 0인 방법.
제25항에 있어서, R⁷이 메틸이고, R⁸은 수소이며 n은 1인 방법.
(a) 하기식(Ⅹ)의 화합물을 거의 시스-(4R, 6S) 형의 하기 식(Ⅲb)의 화합물과 반응시켜서 거의 시스-(4R, 6S) 형의 하기 식(XⅡ)의 화합물을 생성하고; (b) 식(XⅡ)의 화합물을 산과 반응시켜서 하기 식(Ⅰb)의 화합물을 생성하고; 및 (c) R¹²가 수소인 식(Ⅰa)의 화합물을 고리화하여 거의 트랜스-(4R, 6S)형의 하기 식(A)의 화합물을 생성하는 단계들을 포함하는 하기식(A)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, R¹및 R⁴각각은 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리플루오르 메틸; R², R³, R⁵및 R⁶각각 독자적으로 수소, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시이며, Z는

이며, 이중 R¹³은 C_1-4알킬; R¹⁴는 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬 또는 클로로 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐이며; X는 브로모, 클로로 또는 요오도이고, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 R¹²는 수소, C_1-4알킬 또는 금속 양이온임.
제30항에 있어서, (a) 하기식(Ⅹa)의 화합물을 거의 시스-(4R, 6S)형의 하기식(Ⅲb)의 화합물과 반응시켜서 거의 시스-(4R, 6S)형의 식(XⅡa)의 화합물을 생성하고; (b) 하기식(XⅡa)의 화합물을 산과 반응시켜서 하기식(Ⅰc)의 화합물을 생성하고; (c)R¹²가 수소인 식(Ⅰc)의 화합물을 고리화하여 거의 트랜스-(4R, 6S)형의 하기식(A′)의 화합물을 생성하는 단계들을 포함한 하기식(A′)화합물을 제조하는 방법.

Z는

상기 식에서, 이며, 이중 R¹³은 C_1-4알킬; R¹⁴는 하나 또는 두 개의 C_1-4알킬 또는 클로로 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이며; X는 브로모, 클로로 또는 요오도이고, R⁹및 R¹⁰각각은 C_1-4알킬이거나 그것에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하며; 및 R¹²는 수소, C_1-4알킬 또는 금속양이온임.
제31항에 있어서, R⁹과 R¹⁰각각이 메틸인 방법.
제31항에 있어서, R⁹과 R¹⁰이 그것에 결합되어 탄소원자와 함께 시클로헥실을 형성한 방법.
제31항에 있어서, Z가
이고 R¹⁴는 페닐이고 X가 브로모인 방법.
제31항에 있어서, Z가
이고 R¹³은 메틸인 방법.