CN1036013A - 抗血胆甾醇过高的四唑化合物及其中间体的制备 - Google Patents
抗血胆甾醇过高的四唑化合物及其中间体的制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1036013A CN1036013A CN89100852A CN89100852A CN1036013A CN 1036013 A CN1036013 A CN 1036013A CN 89100852 A CN89100852 A CN 89100852A CN 89100852 A CN89100852 A CN 89100852A CN 1036013 A CN1036013 A CN 1036013A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- cyclohexyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
本发明提供了式为
的基本顺式或顺式(4R,6S)型化合物,和其用于制备
抗血胆甾醇过高剂的方法。上式中:R9和R10各为
C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一
起,为环戊基、环己基和环庚基;R12为氢、C1~4烷基
或金属阳离子。
Description
本发明可提供式Ⅲa和Ⅲb基本顺式新型中间体和制备式Ⅲa和Ⅲb基本顺式化合物的方法,式Ⅲa和Ⅲb中的R9、R10和R12的定义同下文。上述化合物可用于制备酶抑制剂3-羟基-3-甲基
戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶,因此可用于治疗血胆甾醇过高、血胆蛋白过高和动脉粥样硬化等疾病。本发明还为制备HMG-COA还原酶抑制剂和其某些手性中间体提供了简便的手性方法。
本发明提供用于制备抗血胆甾醇过高剂的、式Ⅲa和Ⅲb的基本顺式中间体。
式中:
R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基和环庚基;和
R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子。
本发明除了可提供式Ⅲa、Ⅲb中间体和制备式Ⅲa和Ⅲb化合物的方法之外,还可为制备式Ⅰ和Ⅱ抗血胆甾醇过高剂提供中间体和方法。
式中:R1和R4各自为氢、卤素、C1~4烷基、C1~4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自为氢、卤素、C1~4烷基或C1~4烷氧基;和R为氢、可水解酯基或可生成无毒药用合格盐的阳离子。
本说明书和权利要求书中所用的“C1~4烷基”、“C1~6烷基”和“C1~4烷氧基”这几个术语,除文中另有注明者外,一律指无支链或支链的烷基或烷氧基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。上述基宜含1~4个碳原子,最宜含1或2个碳原子。除在个别情况另有规定者外,本说明书和权利要求书中所用的“卤素”这一术语,表示氯、氟、溴和碘,而本说明书和权利要求书中所用的“卤化物”这一术语,表示氯化物、溴化物和碘化物的阴离子。本说明书和权利要求书中所用的“可生成无毒药用合格盐的阳离子”,表示无毒碱金属盐(例如钠、钾、钙和镁的盐)、铵盐、无毒胺(例如三烷基胺类、二苄胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和用于生成羧酸盐的其它胺)盐,除另有规定者外,本说明书和权利要求书中所用的“可水解酯基”这一术语,表示在生理条件下生理上可接受的和可水解的酯基,例如C1~6烷基、苯甲基和新戊酰氧基甲基。
对式Ⅰ、Ⅱ、Ⅺ和Ⅻ的化合物来说,正如本说明书和权利要求书在所用的结构式中所指出的,表示双键的构型为反式构型,即(E);而对式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ的化合物来说,正如在本说明书和权利要求中所指出的,表示双键的构型为反式、顺式或反、顺混合式构型,也就是说,当n=0时为(E)、(Z),当n=1时为(E)(E)、(Z)(Z)、(E)(Z)和(Z)(E)。
由于本发明的化合物具有两个不对称的碳原子,因此正如本说明书和权利要求书中所述的,在制备式Ⅰ和Ⅱ化合物的方法中所用的中间体包括有对映体式和非对映体式两种中间体。式Ⅰ和Ⅱ化合物含有两个不对称中心,因而可以有各为RR、RS、SR和SS对映体的四种可能的立体异构体。具体地说,在3和5位上带含羟基的两个不对称碳原子的式Ⅰ化合物有四种可能的立体异构体,名为(3R,5S)、(3S,5R)、(3R,5R)和(3S,5S)立体异构体。本发明书和权利要求书中所用的“赤型”这一术语,表示(3R,5S)和(3S,5R)两对映体的混合物,和“苏型闭庖皇跤铮硎荆?R,5R)和(3S,5S)两对映体的混合物。用象(3R,5S)这样的单一符号表示基本上含一种立体异构体。式Ⅱ的内酯化合物,在4和6位上也有两个不对称的碳原子,由此所得的四种立体异构体可称之为(4R,6S)、(4S,6R)、(4R、6R)和(4S,6S)立体异构体。本说明书和权利要求书中所用的“反式”内酯这一术语表示(4R,6S)和(4S,6R)两对映体的混合物;而“顺式”内酯这一术语,表示(4R,6R)和(4S,6S)两对映体的混合物。用象(4R,6S)这样的单一符号表示基本含一种对映体的内酯。
本说明书和权利要求中所述的式Ⅲa和Ⅲb的取代1,3-二氧杂环己烷化合物以及其它类似化合物,也如式
所示,在4和6位上有两个不对称的碳原子,由此所得的四种立体异构体可称之为(4R,6S)、(4S,6R)、(4R,6R)和(4S,6S)立体异构体。本说明书和权利要求书中所用的“反式”-1,3-二氧杂环己烷这一术语,表示(4R,6R)和(4S,6S)两对映体的混合物,而“顺式”-1,3-二氧杂环己烷这一术语,表示(4R,6S)和(4S,6R)两对映体的混合物。由于式Ⅱ内酯化合物的最佳对映体偶然与本发明1,3-二氧杂环己烷中间体的最佳对映体具有相同的(4R,6S)立体异构体名称,为了避免产生任何可能的混乱,另加了“反式”和“顺式”这两个名称。
式Ⅲa和Ⅲb的化合物中,R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基或环庚基。最好是R9和R10各为甲基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基。R12最好是氢、甲基或金属阳离子,特别是锂阳离子,式Ⅲa的化合物最好是顺式异构体,式Ⅲb的化合物最好是顺式(4R,6S)异构体。
式Ⅰ和Ⅱ的抗高胆甾醇过多化合物可用各种方法制取,和最好是用式Ⅲa和Ⅲb的基本顺式中间体。式中R9、R10和R12的定义
义同上述。因此,本发明提供了一种制备式Ⅲa和Ⅲb中间体的方法,还提供了一种制备式Ⅰ和式Ⅱ化合物的改进方法。
如反应流程图1所示。制备式Ⅲa和Ⅲb的化合物的方法是:使式Ⅳ的醛与乙酰乙酸的酯反应;然后使酮或缩酮与式Ⅵ的化合物反应;接着对所得的式Ⅶ的1,3-二氧杂环己烷进行水解;和随意地拆开式Ⅷ的酸。
反应流程图1
反应流程图1中:R7和R8各自为氢、C1~6烷基或被1个或2个C1~4烷基、卤素、C1~4烷氧基或三氟甲基任意取代的苯基;R11为可水解的酯基,n为0或1,R9和R10的定义同上述。式Ⅴ的酮酯可用专业人员熟悉的方法通过乙酰乙酸酯与式Ⅳ的醛在象四氢呋喃之类的惰性有机溶剂中,在温度约0℃到约-78℃和有诸如氢氧化钠、二异丙基氨基锂和正丁基锂之类的碱存在的条件下进行反应,予以制备。
n=0和n=1的式Ⅳ原材料是已知的,或者是通过已知方法容易制得的。n=1的式Ⅳ原材料还可以通过n=0的式Ⅳ化合物与三苯基正膦亚基乙醛之类惟梯希试剂反应或其它技术上熟知的方法予以制备。专业技术人员应该知道,式Ⅳ原材料中单一双键(n=0)或几个双键(n=1)的相对构型可以是反式、顺式或其混合式的。各几何异构体(E)或(Z)的相对量,可根据工业有效利用率或制备中使用的反应条件来确定。在本说明书所列举的具体实施例中,是用主要含反式(E)异构体的混合物。专业技术的人员应该明白,即使在反应流程图1所示的整个连续反应过程中可以有少量的其它异构体存在,道理是双键会被氧化并在臭氧分解反应中被除去,因此对异构体相对量的要求并不苛刻。
通过用技术上熟知的还原剂使酮基还原的方法,可使式Ⅴ的酮酯还原成式Ⅵ的二羟基酯。还原反应最好是在立体有择情况下用二步立体有择还原法进行,以使式Ⅵ二羟基酯的最佳赤型异构体的产量最大。立体有择还原反应系在温度约-70℃到室温下用三取代烷基硼烷(最好是三乙基硼烷或三正丁基硼烷)或烷氧基二烷基硼烷(最好是甲氧基二乙基硼烷或乙氧基二乙基硼烷)〔Tetrahedron Letters,28,155(1987)〕进行的。然后再用硼氢化钠在温度约-50℃到约-78℃下,在诸如四氢呋喃、乙醚和1,2-二甲氧基乙烷之类的惰性有机溶剂(最好是四氢呋喃)中使生成的配合物还原。然后在加或不加过氧化氢和缓冲剂水溶液的情况下加入甲醇来完成还原反应。有些式Ⅵ的化合物是已知的,是在美国专利第4,248,889号(1981年2月3日出版)和美国专利第4,650,890号(1987年3月17日出版)中描述过的。
式Ⅶ化合物可用式Ⅵ化合物来制备,方法是:使诸如2-丙酮、3-戊酮、环戊酮和环己酮之类的酮在惰性有机溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)中,在温度约20℃到所用溶剂回流温度下,在有少量有机酸、无机酸或树脂酸(例如对甲苯磺酸)和硫酸的情况下反应;用干燥剂(例如Na2SO4、MgSO4和分子筛)任意地脱除生成的水,或者用迪安-斯达克分水器或类似设备共沸脱水。式Ⅵ化合物与酮的反应也可在无溶剂的情况下进行。另外,上述式Ⅶ化合物可与诸如2,2-二甲氧基丙烷和1,1-二甲氧基环己烷等的缩酮进行反应。
R12为可水解酯基和最好为C1~4烷基的式Ⅲa化合物,可用通用的方法使烯基氧化成醛基,由式Ⅶ的类似化合物来制备。另一种方法是:用碱性水解法首先使式Ⅶ化合物水解成式Ⅷ化合物,然后使式Ⅷ化合物氧化,以得到R12为氢的式Ⅲa化合物。一种特别简便的氧化方法是使式Ⅶ或Ⅷ的化合物在诸如甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷之类的惰性有机溶剂中与臭氧在温度约-50℃到约-78℃下进行反应。可根据反应混合物所显示的颜色,判定与臭氧的反应是否完成,通过加入温和的还原剂(例如二甲硫和三苯膦使中间体臭氧化物分解,以得到所需要的式Ⅲa醛。
最可取的式Ⅲb顺式(4R,6S)型醛,可通过通用的拆开外消旋混合物的方法(例如在加入适宜的成盐基之后分级结晶),由类似的外消旋酸来制备。可对所得的与诸如(1S,2R)-麻黄碱和α-甲基苄基胺之类的旋光成盐剂形成的非对映异构盐混合物进行分离,和将分出的拆开盐转化成式Ⅲb化合物。成盐剂最好是(1S,2R)-麻黄碱;分离方法最好是分级结晶法。拆开可在惰性有机溶剂中进行,最好是在烃醇混合溶剂(例如己烷甲醇混合物)中进行,用这种混合溶剂时,拆开盐可从溶液中结晶出来。如果需要,可使式Ⅲb的酸转化成R12为金属阳离子的盐,或R12为C1~4烷基的水解酯基。
式Ⅰ和Ⅱ中最佳的抗血胆甾醇过高的化合物可用本说明书描述的一般方法由式Ⅲa或Ⅲb的化合物来制备。这种一般制备方法在下列文件中已有描述:美国专利申请第018,542号(申请日期1987年2月25日)和有关的“部分继续申请”美国专利申请第 号(OT-1888A)(申请日期)(,共存申请),以上两项的申请人为John J.wright和Sing-Yuen Sit;美国专利申请第018,558号(申请日期1987年2月25日)和有关的“部分继续申请”美国专利申请第 号(OT-1890A)(申请日期 )(共存申请),以上两项的申请人为John J.wright,Sing-Yuen Sit,Neelakantan Balasu b manian和Peter J.Brown。式Ⅲa醛的使用如反应流程图2所示;式Ⅲb手性醛的使用如反应流程图3所示。
反应流程图2
反应流程图3
反应流程图2和3中:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定义同上述;和Z为
式中R13为C1~4烷基,R14为被1个或2个C1~4烷基或氯取代基取代的或末取代的苯基,X为溴基、氯基或碘基。
式Ⅹ鏻盐和式Ⅹ膦酸酯在本说明书中有描述,在下列文件中也有描述:美国专利申请第018,558号(申请日期1987年2月25日)和P“部分继续申请”美国专利申请第 号 (CT-1890A)(申请日期 )(共存申请),以上两项的申请人为本专利申请人之一和同事Sing-Yuen Sit,Neelakantan Balasubramanian和Peter J .Brown。旨在制造R12为C1~4烷基的式Ⅺ或Ⅻ化合物的式Ⅹ化合物分别与式Ⅲa或Ⅲb化合物的反应,可以在诸如四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺之类的惰性有机溶剂中,在有象正丁基锂之类的强碱存在的情况下和在温度约-50℃到约-78℃下进行。当式Ⅹ化合物是与R12为氢的或Ⅲa或Ⅲb化合物进行反应时,最好是用二当量的象正丁基锂之类的强碱。另一种可供选择的方法是,先制得式Ⅲa或Ⅲb化合物的盐,然后用式Ⅹ化合物和强碱处理。加入、成盐和内盐制备等方法,对于专业技术人员来说,是熟知的。通过众所周知的方法,例如用温和的酸(例如0.5NHCl和0.5NHCl溶于象四氢呋喃之类惰性有机溶剂中),能容易地使式Ⅺ或Ⅻ的四唑化合物脱去保护,先产生式Ⅰa赤型化合物或式Ⅰb(3R,5S)型化合物,然后用专业技术人员熟知的通用方法使之转化为式Ⅱ反式化合物或式Ⅱ(4R,6S)型化合物。
在本发明的一个可取的实施方案中,式Ⅲa化合物是结构为
的基本顺式化合物。式中:R9和R10各为C1~2烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;R12是氢、C1~2烷基或金属阳离子。
在本发明的一个更可取的实施方案中,式Ⅲb化合物是结构为
的基本顺式(4R,6S)型化合物。式中:R9和R10各为C1C1~2烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;R12为氢基、C1~2烷基或金属阳离子。
本发明的另一可取的实施方案中,式Ⅷ化合物是结构为
的基本顺式化合物。式中:R7和R8各自为氢、C1~6烷基或苯基;R9和R10各为C1~2烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;n为0或1。
本发明的另一更可取的实施方案中,式Ⅸ化合物是结构为
的基本顺式(4R,6S)型化合物。式中:R7和R8各自为氢、C1~6烷基或苯基;R9和R10各为C1~2烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;n为0或1。
另一方面,本发明可提供式为
的基本顺式新型中间体。式中:R1和R4各自为氢、卤素、CC1~4烷基、C1~4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自为氢、卤素、C1~4烷基或C1~4烷氧基;R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基和环庚基;R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子。
本发明在一可取的实施方案中提供了式Ⅺ的基本顺式中间体。式中:R1、R2、R3、R4、R5和R6各自为氢、氟基、氯基、甲基或甲氧基;R9和R10各为C1~2烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子。
本发明在另一可取实施方案中,提供了式为
的基本顺式(4R,6S)型新型中间体。式中:R1和R4各自为氢、卤素、C1~4烷基、C1~4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自为氢、卤素、C1~4烷基或C1~4烷氧基;R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基或环庚基;和R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子。
本发明在另一更可取的实施方案中,提供了式Ⅻ的基本顺式(4R,6S)型中间体。式中:R1、R2、R3、R4、R5和R6各自为氢、氟基、氯基、甲基或甲氧基;R9和R10各为C1~2烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子。
再另一方面,本发明提供一种制备式为
的基本顺式醛的方法。式中:R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基或环庚基;R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子。该方法包括的步骤有:
(a)使式为
的基本赤型二羟基化物在有少量酸存在的情况下与至少1当量式为
的化合物(式中R9和R10的定义同上述)反应,以制取式为
的化合物;式Ⅵ中:R7和R8各自为氢、C1~6烷基或被1个或2个C1~4烷基、卤素、C1~4烷氧基或三氟甲基任意取代的苯基,R11为水解酯基,n为0或1;式Ⅶ中R7、R8、R9、R10和R11以及n的定义同上述;
(b)任意地使式Ⅶ的酯水解,以制得式Ⅷ化合物
式中R7、R8、R9和R10的定义同上述;
(c)使式Ⅶ化合物或式Ⅷ化合物氧化,以制取式为
的基本顺式化合物,式中R9、R10和R12的定义同上述。
本发明在一个可取的实施方案中提供了一种制备式为
的基本顺式(4R,6S)型醛的方法;式中:R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基或环庚基;R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子;该方法包括的步骤有:
(a)使式为
的基本赤型二羟基化合物在有少量酸存在的情况下与至少1当量式为
的化合物(式中R9和R10的定义同上述)反应,以制取式为
的化合物;式Ⅵ中,R7和R8各自为氢、C1~6烷基或被1个或2个C1~4烷基、卤素、C1~4烷氧基或三氟甲基任意取代的苯基;R11为水解酯基,n为0或1;式Ⅶ中R7、R8、R9、RR10、R11和n的定义同上述。
(b)使式Ⅶ的酯水解,以制取式为
的化合物,式中R7、R8、R9、R10和n的定义同上述。
(c)使式Ⅷ的酸拆开,以制得式为
的基本顺式(4R,6S)型化合物,式中R7、R8、R9、R10和n的定义同上述。
(d)使式Ⅸ的酸氧化,并任意地制备它的酯,以制得式为
的基本顺式(4R,6S)型化合物,式中R9、R10和R12的定义同上述。
再另一方面,本发明可提供一种制备式为
的基本反式化合物的方法;式中R1和R4各自为氢、卤素、C1~4烷基、C1~4烷氧基或三氟甲基,R2、R3、R5和R6各自为氢、卤素、C1~4烷基或C1~4烷氧基;该方法包括的步骤有:
(a)使式为
的化合物与式为
的基本顺式化合物反应,以制取式为
的基本顺式化合物;式Ⅹ中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上述,Z为
式中R13为C1~4烷基,R14为被1个或2个C1~4烷基或氯取代基未取代或取代的苯基,X为溴基、氯基或碘基;式Ⅲa中R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起为环戊基、环己基或环庚基,R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子;式Ⅺ中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定义同上述;
(b)使式Ⅺ化合物与酸反应,以制取式为
的化合物,式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12的定义同上述;
(c)使R12为氢的式Ⅰa化合物环化,以制得式为
的基本反式化合物,式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上述。
本发明在一个可取的实施方案中提供了一种制备式为
的基本反式(4R,6S)型化合物的方法,式中R1和R4各自为氢、卤素、C1~4烷基、C1~4烷氧基或三氟甲基,R2、R3、R5和R6各自为氢、卤素、C1~4烷基或C1~4烷氧基;该方法包括的步骤有:
(a)使式为
的化合物与式为
的基本顺式(4R,6S)型化合物反应,以制备式为
的基本顺式(4R,6S)化合物;式Ⅹ中R1、R2、R3、R4、R5蚏6的定义同上述,Z为
式中R13为C1~4烷基,R14为被1个或2个C1~4烷基或氯取代基未取代或取代的苯基,X为溴基、氯基或碘基;式Ⅲb中R9和R10各为C1~4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起为环戊基、环己基或环庚基,R12为氢、C1~4烷基或金属阳离子;式Ⅻ中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定义同上述;
(b)使式Ⅻ化合物与酸反应,以制取式为
的化合物,式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12的定义同上述;
(c)使R12为氢的式Ⅰb化合物环化,以制得式为
的基本反式(4R,6S)型化合物,式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上述。
鼠体内急性胆甾醇生物合成的抑制作用
在颠倒采光时间表(上午7点到下午5点黑暗)的情况下,维持雄性wistar鼠(160~200克,每笼装2只)的正常饮食(Purina鼠饲料和水,不加限制)至少7天。断食15小时后,给药。用0.5~1.0毫升水或钠盐的丙二醇溶液、内酯、或试验化合物的酯,用胃内插管术,在上午8时将化合物给入胃内。对照鼠服用同量的赋形剂。
鼠接收试验物质之后30分钟,用腹膜内注射术将0.9毫升含〔1-14C〕乙酸钠(1~3mCi/毫摩尔)0.9%的NaCl溶液(按每千克体重120uCi升)注入鼠体内。在60分钟的注入期之后,将鼠杀死,取出肝和血样。通过肝素+EDTA处理血的离心分离,得血浆(1.0毫升)等分试样。取血浆等分试样和肝均浆(相当于0.50克湿肝重)等分试样测定具有放射性标记的3-羟基甾醇。按照Kates方法(M.Kates编的“Lipidology”一书中的“Techniques”部分,pp349、360~363,North Holland Publ.Co.,Amsterdam,1972)分出肝样中的甾醇;同时使血浆样品直接皂化,继之分出可毛地黄皂苷沉淀的甾醇。用有效校正过的液体闪烁计数仪测定14C-标记甾醇。计算出诸处理动物组的混入肝胆固醇和血浆胆固醇的14C的平均百分抑制率,并与同时进行试验的对照鼠的平均值比较。
因此,上述试验可提供试验物质对抑制体内有口服药剂的鼠重新合成胆甾醇能力的数据。例如,通过试验可知,实施例13的化合物不但是对血浆胆甾醇而且对肝胆甾醇都可产生50%抑制剂量(ED50),与用类似方法测得的mevinolin(Lovastatin)的的值不相上下〔Alberts等,Proc.Natl.Acad.Sci,77,3957~3961(1980)〕。
下述诸实施例中,所有的温度均为摄氏温度。熔点是用T Thomas-Hoover毛细管熔点仪表示的,未加校正。质子共振(1HNMR)谱是用Bruker AM300、Bruker WM360或Varian T-60 CW分光计表示的。除另有注明者外,所有波谱都是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中测得的,和化学位移都是用δ〔从内标四甲基硅烷(TMS)向低磁场移动的单位〕表示的。内质子偶合常数用赫兹(Hz)表示,裂分模型所用符号的意见如下:S表示单峰;d表示双重峰;t表示三重峰;q表示四重峰;m表示多重峰;br表示宽峰;dd表示双重峰中的双重峰(doublet of doublet);dq表示四重峰中的双重峰(doublet of quartet)。碳-13核磁共振(13CNMR)谱是用Bruker AM 300或Bruker WM 360分光计表示的,是宽谱带质子去偶的。除注有内氘锁峰者外,所有波谱都是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中测定的。化学位移是用δ(从四甲基硅烷向低磁场移动的单位)表示的。红外(IR)光谱是用4000厘米-1到400厘米-1的Nicolet MX-1 FT分光计测定的,校准到聚苯乙烯薄膜的吸收波长1601厘米-1,用厘米的倒数(厘米-1)表示。相对强度表示为:s表示强;m表示中等;和w表示弱。旋光性〔α〕25 D是在规定浓度下的CHCl3中用Perkin-Elmer 241旋光仪测得的。
分析薄层谱法(TLC)是通过预涂硅胶板(60F=254)和目测实现的,要用紫外光、碘蒸气和(或)用下列的一种试剂染色以及加热。所述试剂是:(a)甲或乙磷钼酸(2%);(b)试剂(a)再加上2%硫酸钴的5摩尔H2SO4溶液并加热。柱色谱法(亦称闪蒸柱色谱法)是用粉碎硅胶(32~63微米硅胶-H)玻璃柱,在稍高于指定溶剂的气压下操作。臭氧分解反应是用Welsbach T-23臭氧计进行的。溶剂的所有气化都是在减压下实现的。说明书中所用的“己烷类”这一术语,正如American Chemical Society所规定的,是指异构C6烃的混合物;“惰性”气氛这一术语,除另有注明者外,均指氩气气氛或氮气气氛。
实施例1
顺式2,2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯
把3,5-二羟基-7苯基-6-庚烯酸甲酯(98%非对映纯度)(2.37克,9.48毫摩尔)和2,2-二甲氧基为烷(20毫升)以及催化量的对甲苯磺酸合在一起搅拌16小时。使所得溶液分配在二乙醚和稀碳酸氢钠水溶液之间。在减压下对有机层干燥(用Na2SO4)和浓缩,产生一黄色固体。从异丙醚中再结晶之后,得到1.70克(62%)标题化合物。该化合物为白色固体,熔点84~86.5℃。
另一种可供选择的方法是,可将0.2克固体碳酸钠加到2,2-二甲氧基丙烷溶液中,然后猛烈地搅拌。通过槽纹滤纸滤出固体。在减压下除去多余的2,2-二甲氧基丙烷,得到一黄色固体。将此固体放在异丙醚中再结晶。
1H NMR(CDCl3)δ:7.37~7.19(5H,m),6.59(1H,d,J=15.9Hz),6.14(1H,dd,J=1.59,6.4Hz),4.57~4.35(1H,m),4.42~4.35(1H,m),3.68(3H,S),2.58(1H,d,J=15.6、6.9Hz),2.14(1H,dd,J=15.6,6.3Hz),1.74~1.61(1H,m),1.52(3H,S),1.43(3H,S),1.45~1.35(1H,m)。
分析:
C17H22O4的计算值:C,70.32;H,7.63;
实测值:C,70.24;H,7.69。
实施例2
顺式2,2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸
把2,2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯(8.5克,29.3毫摩尔)和1N NaOH(32毫升)溶液以及甲醇(64毫升)加热到回流,维持45分钟。减压蒸发后,用二乙醚洗涤水溶液一次,并用1N HCl33毫升酸化。收集沉淀物,并使在乙酸乙酯/异丙醚中再结晶,得7.2克(90%)标题化合物。该化合物为无色固体,熔点153~155℃。
1H NMR(CDCl3)δ:7.37~7.20(5H,m),6.60(1H,d,J=16.0Hz),6.14(1H,dd,J=16.0、6.4Hz),4.59~4.54(1H,m),4.43~4.35(1H,m),2.62(1H,dd,J=16.0、7.2Hz),2.51(1H,dd,J=16.0、5.3Hz),1.77~1.72(1H,m),1.54(3H,S),1.46(3H,S),1.50~1.36(1H,m)。
分析:
C16H20O4的计算值:C,69.54;H,7.30;
实测值:C,69.20;H,7.33。
实施例3
顺式2,2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸的拆开
把实施例2制备的外消旋顺式2,2-二甲基-6-(2苯基乙烯基)-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸(0.31克,1.1毫摩尔)溶解在含(1S,2R)-麻黄碱(0.2克,1.1毫摩尔)的己烷/乙醇沸腾溶液中。使所得的溶液非常慢地降到室温,得到0.21克(41.4%)熔点为170~171℃的无色手性盐。建议在拆开过程中使用非对映纯的晶种。
通过酸性加工(如实施例4所述)游离出手性酸,通过用L-苯基三氟甲基甲醇作手性溶剂的1H NMR测得这种手性酸的对映纯度为100%,〔α〕25 D=+5.45°(C=1,CHCl3)。
实施例4
顺式(4R,6S)-2,2-二甲基-6-甲酰-1,3二氧杂环己烷-4-乙酸
把实施例3制备的顺式2,2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸和(1S,2R)-麻黄碱(6.6克,14.9毫摩尔)(实施例3制)的拆开盐分配在0.5N HCl(30毫升)和乙醚之间。乙醚层经盐水洗涤、干燥(MgSO4/Na2SO4)和减压浓缩后,得4.1克(99.6%)游离酸。将此酸溶于干二氯甲烷(100毫升)中,并用臭氧在-78℃下通过此溶液,直至达到深兰色为止。用氮吹洗法除去多余的臭氧,通过加入CH3SCH3(5毫升)和使溶液加热到室温,使生成的臭氧化物分解,然后静置16小时。在减压下浓缩此溶液,将残余物溶解在异戊醚(约100毫升)中。除去臭氧分解过程中形成的苯甲醛,在减压下与异戊醚的共沸蒸馏后得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:9.57(1H,S),4.40~4.30(2H,m),2.60(1H,dd,J=16.0、7.0Hz),2.49(1H,dd,J=16.0、6.0Hz),1.88~1.83(1H,m),1.49(3H,S),1.46(3H,S),1.42~1.31(1H,m)。
实施例5
〔3,3-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯-1-基〕膦酸二甲酯
把3,3-双(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烷(1.17克,3.0毫摩尔)和亚磷酸三甲酯(0.41克,3.3毫摩尔)两者的浆液在100℃加热5分钟。冷却到室温后,在真空中除去多余的亚磷酸三甲酯,得一淡黄色固体。此固体在乙酸乙酯/己烷的混合物中再结晶,得到纯白色的、熔点为140~141℃的固体标题化合物。
IR(KBr)γmax:1604,1511厘米-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.7~6.8(8H,m),3.6(3H,S),3.5(3H,S),3.42(3H,S),3.2(2H,d)。
分析:N,13.33
C19H19F2O3N4P的计算值:C,54.29;H,4.56;
实测值:C,53.83;H,4.48;N,13.50。
实施例6
顺式(4R,6S)-6-〔4,4(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-)-1,3-丁二烯基〕-2,2-二甲基-1,3二氧杂环己烷-4-乙酸
把实施例4制得的粗手性酸溶于干燥的四氢呋喃(THF)(50毫升)中,然后将由此所得的溶液转移到用氮气吹扫过的、装有机械搅拌器的250毫升三颈烧瓶中。此溶液经剧烈搅拌和冷却到-78℃之后,滴入正丁基锂(2.5摩尔的己烷溶液,5.96毫升)。加到接近最后,溶液转变成白色的类似固体凝胶的悬浮液。
将盛有在氮气气氛下的3,3-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯-1-基〕膦酸二甲酯(6.2克,14.7毫摩尔)(实施例5制)和THF(50毫升)的另一烧瓶冷却到-78℃,慢慢地滴入正丁基锂(2.5摩己烷溶液,5.96毫升)。所得的棕红色溶液在-78℃下搅拌15分钟。通过移液管(double ended needle)将膦酸阴离子溶液转移到上述在-78℃下剧烈搅拌过的、含手性酸锂盐的悬浮液中。加完之后,将由此得的棕色溶液在-78℃下搅拌30分钟,然后在室温下16小时。把THF溶液分配在0.5N HCl和乙酸乙酯之间。有机相用盐水(2次)洗涤、干燥(Na2SO4)和减压浓缩。残余物经硅胶(66∶33∶1/乙醚∶己烷∶乙酸)色谱法净化之后,得到3.80克(由原料麻黄碱盐制得的总产率为51.6%;用甲苯共沸分馏残余乙酸)黄色海绵状标题化合物。〔α〕25 D=+106.1°(C=2.23,CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.24~6.82(8H,m),6.62(1H,d,J=15.0Hz),5.32(1H,dd,J=15.0,5.7Hz),4.42~4.37(1H,m),4.30~4.23(1H,m),3.51(3H,S),2.53(1H,dd,J=15.9、7.0Hz),2.42(1H,dd,J=15.9、5.6Hz),1.62~1.57(1H,m),1.46(3H,S),1.33(3H,S),1.30~1.20(1H,m)。
实施例7
反式-(4R,6S)-6-〔4,4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
把顺式(4R,6S)-6-〔4,4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸(3.7克,7.45毫摩尔溶解在THF(90毫升)和0.2N HCl(60毫升)的溶液中,然后静置16小时。将此溶液分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用盐水(2次)洗涤、干燥(Na2SO4)和减压浓缩,使残余物溶解于干燥的二氯甲烷(60毫升)中,在有1-环己基-3-(2-吗啉基甲基)碳化二亚胺N-甲对甲苯磺酸酯(6.6克,15.6毫摩尔)存在的情况下搅拌4小时。此溶液减压浓缩,和残余物分配在乙酸乙酯和水之间。有机层干燥(Na2SO4)和减压浓缩。用硅胶(1∶1/乙酸乙酯∶乙醚)色谱法净化。在从乙酸乙酯-己烷中再结晶出来之后,得到1.33克(40.1%)熔点为172~173℃的白色固体标题化合物。〔α〕25 D=+237.8°(C=2.17,CHCl3)。
实施例8
3-羟基-5-氧代-6,8-癸二烯酸甲酯
把二异丙基氨基化锂(476毫升,1.5摩尔的环己烷溶液,714毫摩尔)加到乙酰乙酸甲酯(41.5克,357毫摩尔)与THF(500毫升)两者的冷(-30℃)溶液中。在-30℃下搅拌此溶液15分钟。冷却到-78℃后,加入2,4-己二烯醛,在-78℃下搅拌此溶液10分钟,然后在室温下搅拌16小时。将此溶液减压浓缩,残余浆液分配在1N HCl和乙酸乙酯之间,有机层用盐水(2次)洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩。用硅胶(乙醚∶己烷/2∶1)色谱法净化剩余物,得到18.5克(24.4%)油状标题化合物。
对于(E)(E)异构体的1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:6.3(1H,dd,J=14.7,11.9Hz),6.02(1H,dd,J=14.7、11.9Hz),5.75(1H,dq,J=14.7、6.4Hz),5.5(1H,dd,J=18.7、6.4Hz),4.74~4.5(1H,m),3.73(3H,S),3.51(2H,S),2.6(2H,d,J=5.8Hz),1.77(3H,d,J=6.4Hz)。
实施例9
3,5-二羟基-6,8-癸二烯酸甲酯
将三乙基硼烷(1摩尔的THF溶液,113毫升,113毫摩尔)加到3-羟基-5-氧代-6,8-癸二烯酸甲酯(18.5克,86.9毫摩尔)溶于THF(300毫升)的冷(-15℃)溶液中,搅拌此溶液20分钟。此混合物冷却到-78℃之后,加入NaBH4(6克159毫摩尔)和甲醇(37.5毫升)。在-78℃下剧烈搅拌此溶液30分钟,和在室温下搅拌3小时。减压下除去溶剂后,将残余物分配在1N HCl和乙酸乙酯之间。有机层干燥(Na2SO4)和浓缩后,用硅胶(乙醚∶己烷/3∶1)色谱法净化剩余物,得到7.95克(42.7%)黄色油状标题化合物。
对于(E)(E)异构体的1H NMR(360MHz,CDCl3)δ:6.18(1H,dd,J=15.1,10.4Hz),6.00(1H,dd,J=15.1,10.4Hz),5.69(1H,dq,J=15.1、7.0Hz),5.52(1H,dd,J=15.1、6.7Hz),4.46~4.37(1H,m),4.29~4.22(1H,m),3.69(3H,S),2.60~2.42(2H,m),1.72(3H,d,J=7.0Hz),1.74~1.57(2H,m)。
实施例10
顺式4-(1,3-戊二烯基-1,5-二氧杂螺〔5,5〕十一烷-2-乙酸甲酯
把3,5-二羟基-6,8-癸二烯酸甲酯(7.6克,35.5毫摩尔)和对甲苯磺酸(0.1克)加到环己酮(10克,100毫摩尔),在室温下搅拌16小时。所得的黄色溶液直接装到硅胶柱上,用乙醚与己烷(1∶4)洗脱产物。将适当的馏分合并,得到3.52克(33.6%)的无色油状标题化合物。
对于(E)(E)异构体的1H NMR(360MHz,CDCl3)δ:6.16(1H,dd,J=15.1、10.6Hz),6.00(1H,dd,J=15.1、10.6Hz),5.71~5.65(1H,dd,J=15.1、6.5Hz),5.47(1H,dd,J=15.1、6.4HHz),4.44~4.39(1H,m),4.35~4.30(1H,m),3.66(3H,S),2.52(1H,dd,J=1.54、7.9Hz),2.3(1H,dd,J=15.4、6.5Hz),2.1~1.18(12H,m),1.72(3H,d,J=6.5Hz)。
分析:
C17H26O4的计算值:C,69.36;H,8.90;
实测值:C,69.59;H,9.16。
实施例11
顺式4-(1,3-戊二烯基)-1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸
加热4-(1,3-戊二烯基)-1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸甲酯(3.5克,12.4毫摩尔),使在1N NaOH(13毫升)和甲醇(26毫升)两者的溶液中回流。减压除去甲醇后,用1N HCl酸化剩余的水溶液,然后用乙醚提取。有机层干燥(Na2SO4)和浓缩后,残余固体从乙酸乙酯/己烷中再结晶出来,得到2.0克(55.9%)熔点为144~146.5℃的无色固体状标题化合物。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ:6.18(1H,dd,J=18.0,12.5Hz),5.72(1H,dq,J=18.0、7.7Hz),5.99(1H,dd,J=18.0、12.5Hz),5.48(1H,dd,J=18.0、7.6Hz),4.45~4.37(1H,m),4.37~4.25(1H,m),2.56(1H,dd,J=18.9、8.8Hz),2.48(1H,dd,J=18.9、6.1Hz),2.60~1.30(12H,m),1.73(3H,d,J=7.7Hz)。
分析:
C16H24O4的计算值:C,68.54;H,8.62;
实测值:C,68.36;H,8.55。
实施例12
顺式4-〔4,4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸
A.4-甲酰基1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸
使臭氧通过-78℃的4-(1,3-戊二烯)-1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸(570毫克,2.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)的溶液。溶液达到兰色之后,使氮气通过溶液,除去多余的臭氧。加入二甲硫(0.5毫升),减压浓缩溶液,可得到粘油状的标题化合物。这种化合物不需进一步净化,即可在下一工序中使用。
1H NMR(60MHz,CDCl3)δ:9.57(1H,S),4.52~4.14(2H,m),2.60~2.31(2H,m),2.10~1.10(12H,m)。
B.顺式4-〔4,4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-酸
把正丁基锂(1.6毫升,4毫摩尔,2.5摩尔的己烷溶液)加到-78℃的〔3,3-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯基〕膦酸二甲酯(1.7克,4毫摩尔)溶于THF(20毫升)的溶液中。所得的红棕色溶液在-78℃下搅拌30分钟。用移液管将该溶液转移到含有4-甲酰-1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸(步骤A制)和THF(10毫升)的溶液中,并维持在-78℃。转移完后,合并在一起的反应混合物在-78℃下搅拌1小时,室温下搅拌4小时。然后将此溶液分配在0.5N HCl和宜嵋阴ブ洹S谢阌醚嗡?次)洗涤、干燥(Na2SO4)和减压浓缩之后,用硅胶(乙醚∶己烷∶乙酸/50∶20∶1)色谱法对残余物净化,得到342毫克(31.9%的总产率)黄色海绵状的标题化合物。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ:7.25~6.84(8H,m),6.66(1H,d,J=16.0Hz),5.32(1H,dd,J=16.0,5.10Hz),4.45~4.25(2H,m),3.52(3H,S),2.56(1H,dd,J=16.0、7.6Hz),2.44(1H,dd,J=16.0、5.1Hz),1.89~1.17(12H,m)。
实施例13
反式6-〔4,4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮
使4-〔4,4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-丁二烯基〕-1,5-二氧杂螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸(280毫克,0.52毫摩尔)与20毫升THF/0.5N HCl(1∶1)的混合物,维持在室温下26小时。将此溶液分配在盐水和乙酸乙酯之间。有机层用盐水(2次)洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩之后,所得的海绵状物(126毫克)溶于干燥的二氯甲烷(10毫升)中,用1-环己基-3-(2-吗啉基甲基)碳化二亚胺N-甲对甲苯磺酸酯(0.24克)处理。在室温下16小时之后,溶液减压蒸发,用乙酸乙酯作洗脱剂,硅胶色谱法净化残余物,得到38毫克(16.6%)标题化物的无色油状馏分,此馏分是实施例7化合物的外消旋混合物。
实施例14
2,2-二甲基-6-甲酰基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯
顺式-2,2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸甲酯(实施例1制)溶于甲醇(10毫升)中,并使臭氧通过-78℃的溶液,直到溶液的颜色变为兰色为止。氮气吹过反应混合物,除去多余的臭氧,然后加入二甲硫,加热使温度达到室温。在真空下蒸发反应物,并用硅胶色谱法(用3∶1的乙醚己烷作洗脱剂)净化残余油状物,生成标题化合物。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ:9.53(1H,S),4.40~4.23(2H,m),3.69(3H,S),2.53(1H,dd,J=15.8、7.02Hz),2.37(1H,dd,J=15.8、5.98Hz),1.85~1.76(1H,m),1.44(3H,S),1.40(3H,S),1.35~1.23(1H,m)。
实施例15
3,3-双(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯
A.5-乙基-1-甲基-1H-四唑
2.5摩尔正丁基锂的己烷溶液(20毫升,0.05摩尔)在15分钟的时间内加到-78℃和惰性气氛下的1,5-二甲基四唑(4.9克,0.05摩尔)和干燥的四氢呋喃(50毫升)两者的浆液中。搅拌此混合物30分钟,在此期间有淡黄色的沉淀形成。然后,在15分钟的时间内加入甲基碘(3.7毫升,0.06摩尔)。再搅拌30分钟后,用水稀释此透明的反应混合物,然后用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。用氯仿(2×25毫升)洗涤含水层,合并的有机层用硫酸钠干燥,减压浓缩,得到一种油状物。用蒸馏方法净化这种油状物,得到5.2克(92%)标题化合物。此化合物在0.05毫米汞柱下的沸点为89~90℃。
1H NMR(CDCl3)δ:4.05(S,3H),2.86(q,2H),1.41(t,3H);
13C NMR(CDCl3)δ:156.0、33.24、16.75、11.20。
B.1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇
把2.5摩尔正丁基锂的己烷溶液(20毫升,0.05摩尔)在5分钟内加到-78℃(浴温)和惰性气氛下的5-乙基-1-甲基-1H-四唑(5.6克,0.05摩尔)〔步骤A制〕和60毫升干燥四氢呋喃两者的溶液中。混合物搅拌30分钟,在5分钟内加入4,4′-二氟二苯甲酮(10.8克,0.5摩尔)溶于25毫升干燥四氢呋喃的溶液。再搅拌此混合物2小时,同时将浴温慢慢地提高到-20℃。用1N HCl抑制此反应,然后用乙酸乙酯(3×50毫升)和氯仿(3×50毫升)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥,减压浓缩后,得到一白色固体。此固体在乙醇-己烷中结晶净化,得到10.8克(65%)熔点为160~161℃的标题化合物。
IR(KBr)γ最大:3400厘米-1;
1H NMR(CDCl3)δ:7.8~7.02(m,8H),5.95(S,1H),4.65(q,1H),3.98(S,3H)1.29(d,2H)。
13C NMR(CDCl3)δ:162.57、162.37、159.14、156.71、142.48、140.54、128.25、128.13、127.52、127.42、114.67、114.41、114.38、78.56、36.99、33.43、14.52。
分析:
C17H16F2N4O的计算值:C,61.81;H,4.88,N,16.96;
实测值:C,61.79;H,4.90;N,17.09。
C.1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯
将1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇(8.25克,0.025摩尔)〔步骤B制〕和100毫克对甲苯磺酸一水合物与二甲苯(60毫升)制成的浆液加热到回流,用迪安-斯达克蓄水设备的情况下,维持12小时。在加热的同时,用1N NaOH(10毫升)洗涤反应混合物。然后用水(100毫升)洗涤,有机层浓缩的产物是一种灰白色的晶体,经过在乙醇-己烷中再结晶净化,得7.1克(91%)熔点为146~147℃的白色结晶状标题化合物。
IR(KBr)γ最大:1575、1500厘米-1。
1H NMR(CDCl3)δ:7.42~6.85(m,8H),3.53(S,3H),2.14(S,3H),
13CC NMR(CDCl3)δ:163.37、163.08、160.13、155.61、144.60、145.34、136.47、136.42、136.24、136.19、131.65、131.54、131.11、131.01、119.53、115.51、115.27、115.22、33.50、21.20。
分析:
C17H14F2N4的计算值:C,65.37;H,4.51;N,17.94;
实测值:C,65.64;H,4.61;N,18.09。
D.3,3-双(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯
将1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯(61.46克,0.197摩尔)〔步骤C制〕、N-溴琥珀酰亚胺(35.06克,0.197摩尔)和催化量的偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰与四氯化碳(1.2升)制成的浆液在惰性气氛中加热到回流,保持2小时。使反应混合物冷却到室温,从反应物中滤出固体。滤液减压浓缩所得的固体在甲苯-己烷中再结晶,得到72克(93%)熔点为159~160℃的白色结晶状标题化合物。
IR(KBr)γ最大:1600厘米-1。
1H NMR(CDCl3)δ:7.5~7.1(m,8H),4.44(S,2H),3.53(S,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ:163.94、163.74、160.60、160.45、143.42、149.68、135.20、135.15、134.69、131.43、131.31、130.90、130.80、119.57、115.94、115.77、115.65、115.50。
分析:
C17H13F2BrN4的计算值:C,52.19;H,3.34;N,14.32;
实测值:C,52.58;H,3.47;N,14.49。
实施例16
溴化〔1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯-3-基〕三苯基鏻
将3,3-双(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯(1.95克,0.005摩尔)〔实施例15步骤D制〕和三苯基膦(1.3克,0.005摩尔)以及环己烷(25毫升)三者的浆液加热到回流。30分钟后,反应混合物成为透明的溶液,1小时后呈现白色沉淀。将此混合物再加热8小时,冷却到室温,用过滤法收集固体,用乙醚洗涤固体。在真空、50℃下干燥此白色粉末,得到3.0克(92%)熔点为254~255℃的标题化合物。
IR(KBr)γ最大:3450、1600、1500、1425厘米-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92~6.80(m,23H),4.94(6d,2H),3.83(S,3H);
13C NMR(DMSO-d6)δ:163.53、163.36、160.28、160.87、154.04、153.89、152.76、135.11、134.79、134.16、133.68、133.54、130.53、130.45、130.35、130.21、130.07、118.02、116.89、116.18、115.89、115.62、115.32、111.43、111.39、34.22、28.88、28.22。
分析:
C35H28BrF2N4P的计算值:C,64.31;H,4.32;N,8.57;
实测值:C,64.02;H,4.37;N,8.89。
Claims (35)
1、一种式为
的基本顺式(4R,6S)型化合物,式中:R7和R8各自为氢、C1-6烷基或被1或2个C1-4烷基任意取代的苯基、卤素、C1-4烷氧基或三氟甲基;R9和R10各为C1-4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,成为环戊基、环已基或环庚基;和n为0或1。
2、权利要求1所述的化合物,其中:R7和R8各自为C1-6烷基或苯基;n为0;和R9和R10各为C1-4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基或环庚基。
3、权利要求2所述的化合物,其中:R7是苯基,R8是氢,n为0;R9和R10各为甲基。
4、权利要求1所述的化合物,其中:R7和R8各自为C1-4烷基或苯基;n为1;R9和R10各为C1-4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环戊基、环己基或环庚基。
5、权利要求4所述的化合物,其中:R7为甲基;n为1;R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基。
7、权利要求6所述的化合物,其中:R9和R10各为甲基;和R12为氢、C1-4烷基或金属阳离子。
8、权利要求7所述的化合物,其中的R12为氢。
9、权利要求7所述的化合物,其中R12是金属阳离子,其中该金属阳离子是锂阳离子。
10、权利要求6所述的化合物,其中:R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;和R12是氢、C1-4烷基或金属阳离子。
11、权利要求10所述的化合物,其中的R12是氢。
12、权利要求10所述的化合物,其中R12是金属阳离子,该金属阳离子是锂阳离子。
15、权利要求14所述的化合物,其中:R9R10各为甲基;R12为氢,C14烷基或金属阳离子。
16、权利要求15所述的化合物,其中的R12是氢。
17、权利要求14所述的化合物,其中:R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;R12是氢、C1-4烷基或金属阳离子。
18、权利要求17所述的化合物,其中的R12是氢。
21、权利要求20中所述的化合物,其中:R9和R10各为甲基;R12为氢、C1-4烷基或金属阳离子。
22、权利要求21中所述的化合物,其中R12为氢。
23、权利要求20中所述的化合物,其中:R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基;R12为氢,C1-4烷基或金属阳离子。
24、权利要求23所述的化合物,其中R12为氢。
25、一种制备式为Ⅲb的基本顺式(4R,6S)型醛的方法法。式中R9和R10各为C1-4烷基,
或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起为环戊基、环己基和环庚基,R12为氢、C1-4烷基或金属阳离子;该方法包括的步骤有:
(a)使式Ⅶ的酯水解,以产生式Ⅷ的化合物;式Ⅶ中R7和
R8各自为氢,C1-6烷基或被1或2个C1-4烷基任意取代的苯基、卤素、C1-4烷氧基或三氟甲基,R9和R10各为C1-4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起成为环戊基、环己基或环庚基,n为0或1,和R11为水解酯基;式Ⅷ中R7、R8、R9、R10和n的定义同上述;
(b)使式Ⅷ的酸拆开,以产生式Ⅸ的基本顺式(4R,6S)
型化合物,式中R7、R8、R9、R10和n的定义同上述;和
(c)使式Ⅸ的酸氧化,以产生式Ⅲb的基本顺式(4R,
6S)典化合物,式中R9、R10和R12的定义同上述。
26、一种权利要求25所述的方法,其中的R9和R10各为甲基。
27、一种权利要求25所述的方法,其中的R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基。
28、一种权利要求25所述的方法,其中R7是苯基,R8是氢和n是0。
29、一种权利要求25所述的方法,其中R7是甲基,R8是氢和n是1。
30、一种制备式为
的基本反式(4R,6S)型化合物的方法,式中R1和R4各自为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基,R2、R3、R5和R6各自为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;该方法包括的步骤有:
(a)使式Ⅹ化合物与式Ⅲb基本顺式(4R,6S)
型化合物反应,以产生式Ⅻ基本顺式(4R,6S)型化合物;
式Ⅹ中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上述,和Z为 ,式中R13为C14烷基,R14为未被或已被1个或2个C14烷基或氯取代基取代的苯基,X为溴基、氯基或碘基;或Ⅲb中R9和R10各为C1-4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起为环戊基、环己基和环庚基,R12为氢、C14烷基或金属阳离子基;式Ⅻ中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定义同上述;
(b)使式Ⅻ化合物与酸反应,以产生式Ⅰb化合物,式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12的定义同上述;和
(c)使式Ⅰa(式中的R12为氢)的化合物环化,以产生式为
的基本反式(4R,6S)型化合物,式中的R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义同上述。
31、一种权利要求30所述的制备式为
的基本反式(4R,6S)型化合物的方法,该方法包括的步骤有:
(a)使式Ⅹa化合物与式Ⅲb基本顺式(4R,6S)
型化合反应,以产生式Ⅻa基本顺式(4R,6S)
型化合物;式Ⅹa中Z为
或 ,其中R13为C14烷基,R14为未被或已被1个或2个C1-4烷基或氯取代基取代的苯基,X为溴基、氯基或碘基;式Ⅲb中R9和R10各为C1-4烷基,或R9和R10与连接它们的碳原子合在一起为环戊基、环己基或环庚基,R12为氢、C1-4烷基或金属阳离子;式Ⅻa中R9、R10和R12的定义同上述;
(b)使式Ⅻa化合物与酸反应,以生产式Ⅰc化合物,式中R12的定义同上述;
(c)使式Ⅰa(其中R12为氢)化合物环化,以生产式为
的基本反式(4R,6S)型化合物。
32、一种权利要求31所述的方法,其中的R9和R10各为甲基。
33、一种权利要求31所述的方法,其中的R9和R10与连接它们的碳原子合在一起,为环己基。
34、一种权利要求31所述的方法,其中的Z为 ,其中R14为苯基,X为溴基。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/156,865 US4824959A (en) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
US156,865 | 1988-02-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1036013A true CN1036013A (zh) | 1989-10-04 |
CN1025619C CN1025619C (zh) | 1994-08-10 |
Family
ID=22561419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN89100852A Expired - Lifetime CN1025619C (zh) | 1988-02-18 | 1989-02-17 | 抗血胆甾醇过高的吡喃化合物的制备方法 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4824959A (zh) |
JP (2) | JP2871707B2 (zh) |
KR (1) | KR970002233B1 (zh) |
CN (1) | CN1025619C (zh) |
AT (1) | AT401057B (zh) |
AU (1) | AU621586B2 (zh) |
BE (1) | BE1002136A5 (zh) |
CA (1) | CA1340430C (zh) |
CH (1) | CH680792A5 (zh) |
CY (1) | CY1874A (zh) |
DD (4) | DD285603A5 (zh) |
DE (1) | DE3904899A1 (zh) |
DK (1) | DK75289A (zh) |
EG (1) | EG19217A (zh) |
ES (1) | ES2017810A6 (zh) |
FI (1) | FI890725A (zh) |
FR (1) | FR2630112B1 (zh) |
GB (1) | GB2216121B (zh) |
GR (1) | GR1000664B (zh) |
HK (3) | HK129395A (zh) |
HU (2) | HU204045B (zh) |
IE (1) | IE65090B1 (zh) |
IT (1) | IT1230750B (zh) |
LU (1) | LU87456A1 (zh) |
MY (1) | MY106279A (zh) |
NL (1) | NL8900397A (zh) |
NO (1) | NO172439C (zh) |
NZ (1) | NZ227935A (zh) |
PT (1) | PT89748B (zh) |
SE (2) | SE503179C2 (zh) |
YU (1) | YU34189A (zh) |
ZA (1) | ZA891239B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104303915A (zh) * | 2014-08-25 | 2015-01-28 | 李世峰 | 一种机插水稻水浮式育秧技术 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
GB2244706B (en) * | 1988-02-18 | 1992-07-15 | Bristol Myers Co | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates |
US5010205A (en) * | 1988-08-23 | 1991-04-23 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates |
US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
US5284957A (en) * | 1992-09-03 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
DE10147030A1 (de) * | 2001-09-04 | 2003-03-27 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale |
US20050272808A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Nadav Zamir | Compositions and methods for the treatment of hypertension |
WO2005107739A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Darley Pharmaceuticals Ltd. | Spiroderivatives for the treatment of hypertension |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58225085A (ja) * | 1982-06-24 | 1983-12-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | アセタ−ルグリコ−ルジアクリレ−トおよびその製造法 |
US4808621A (en) * | 1986-07-07 | 1989-02-28 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
US4837205A (en) * | 1986-09-02 | 1989-06-06 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
US4751229A (en) * | 1987-07-09 | 1988-06-14 | Warner-Lambert Company | Treating fungal infections with substituted-(6-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)- or ethenyl)pyrazoles |
DE3807929A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-28 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von reliefformen |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/156,865 patent/US4824959A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-24 FR FR898900786A patent/FR2630112B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 NZ NZ227935A patent/NZ227935A/xx unknown
- 1989-02-15 EG EG7689A patent/EG19217A/xx active
- 1989-02-15 YU YU00341/89A patent/YU34189A/xx unknown
- 1989-02-15 ES ES8900538A patent/ES2017810A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-15 FI FI890725A patent/FI890725A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-16 NO NO890661A patent/NO172439C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 HU HU895307A patent/HU204045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 HU HU89781A patent/HU209905B/hu unknown
- 1989-02-16 MY MYPI89000188A patent/MY106279A/en unknown
- 1989-02-16 CA CA000591211A patent/CA1340430C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-16 GB GB8903604A patent/GB2216121B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 LU LU87456A patent/LU87456A1/fr unknown
- 1989-02-17 ZA ZA891239A patent/ZA891239B/xx unknown
- 1989-02-17 DK DK075289A patent/DK75289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-17 CH CH572/89A patent/CH680792A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 AT AT0036189A patent/AT401057B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 GR GR890100095A patent/GR1000664B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 DD DD89334043A patent/DD285603A5/de unknown
- 1989-02-17 AU AU30075/89A patent/AU621586B2/en not_active Expired
- 1989-02-17 CN CN89100852A patent/CN1025619C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 DD DD89334039A patent/DD285600A5/de unknown
- 1989-02-17 PT PT89748A patent/PT89748B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 BE BE8900162A patent/BE1002136A5/fr active
- 1989-02-17 NL NL8900397A patent/NL8900397A/nl active Search and Examination
- 1989-02-17 DD DD89325844A patent/DD283618A5/de unknown
- 1989-02-17 DE DE3904899A patent/DE3904899A1/de not_active Ceased
- 1989-02-17 DD DD89334042A patent/DD285602A5/de unknown
- 1989-02-17 IE IE52389A patent/IE65090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 SE SE8900565A patent/SE503179C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 KR KR1019890001890A patent/KR970002233B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 JP JP1038142A patent/JP2871707B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 IT IT8919474A patent/IT1230750B/it active
-
1993
- 1993-02-23 SE SE9300595A patent/SE9300595A0/sv not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-08-17 HK HK129395A patent/HK129395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-17 HK HK129295A patent/HK129295A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-21 HK HK47596A patent/HK47596A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-05 CY CY187496A patent/CY1874A/xx unknown
-
1998
- 1998-04-28 JP JP10118511A patent/JP2922887B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104303915A (zh) * | 2014-08-25 | 2015-01-28 | 李世峰 | 一种机插水稻水浮式育秧技术 |
CN104303915B (zh) * | 2014-08-25 | 2016-05-25 | 李世峰 | 一种机插水稻水浮式育秧技术 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1305853C (zh) | Hmg辅酶a还原酶抑制剂的制备方法 | |
CN1025619C (zh) | 抗血胆甾醇过高的吡喃化合物的制备方法 | |
CN1092418A (zh) | 新的四氢呋喃酮衍生物 | |
CN1117965A (zh) | 取代的4-苯基-吡啶酮和4-苯基-2-烷氧基吡啶 | |
CN1430599A (zh) | 苯基甘氨酸衍生物 | |
CN1088581A (zh) | 内皮素受体拮抗剂 | |
CN1942437A (zh) | 作为环氧化酶-1-环氧化酶-2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药物的用途 | |
CN1030986C (zh) | 制备吡咯并吡嗪的方法 | |
CN1271729A (zh) | 新的β-内酰胺类、制备紫杉烷的方法及带侧链紫杉烷类 | |
CN86100852A (zh) | 头孢霉毒核(Cephem)衍生物及其中间体的制备方法 | |
CN1098102A (zh) | 7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体及其制法 | |
CN1229347C (zh) | 制备哌啶衍生物非索非那定的方法 | |
CN1726182A (zh) | 氟化金刚烷衍生物 | |
CN1309655A (zh) | 可用于治疗脂血异常、动脉粥样硬化和糖尿病的环状化合物、药物组合物和制备方法 | |
CN1024663C (zh) | 治疗气喘用的取代的四氢化萘类化合物的制备方法 | |
CN1026785C (zh) | 黄皮酰胺,新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法 | |
CN1283196A (zh) | N-苯基酰胺和n-吡啶基酰胺、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
CN1027066C (zh) | 吲哚衍生物的制备方法 | |
CN87102452A (zh) | 1、4-二氢吡啶-3、5-二羧酸的不对称酯的衍生物 | |
CN1033056A (zh) | 唾液酰甘油脂及其制备方法 | |
CN1102644A (zh) | 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法 | |
CN1064863A (zh) | 含官能化乙烯基吡咯的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药中的应用、乙烯基吡咯本身以及其制备方法 | |
CN1139586C (zh) | 杂二环醇对映体的立体选择性制备方法 | |
CN1066450C (zh) | 吡唑并[1,5-α]嘧啶衍生物 | |
CN1030077C (zh) | 抗高胆甾醇血剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
OR01 | Other related matters | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CX01 | Expiry of patent term |