NO172439B - Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten Download PDF

Info

Publication number
NO172439B
NO172439B NO890661A NO890661A NO172439B NO 172439 B NO172439 B NO 172439B NO 890661 A NO890661 A NO 890661A NO 890661 A NO890661 A NO 890661A NO 172439 B NO172439 B NO 172439B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
solution
methyl
Prior art date
Application number
NO890661A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890661L (no
NO172439C (no
NO890661D0 (no
Inventor
William Teh-Wei Han
John Jessen Wright
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO890661D0 publication Critical patent/NO890661D0/no
Publication of NO890661L publication Critical patent/NO890661L/no
Priority to NO922392A priority Critical patent/NO175636C/no
Priority to NO923358A priority patent/NO174850C/no
Publication of NO172439B publication Critical patent/NO172439B/no
Publication of NO172439C publication Critical patent/NO172439C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Aldehydforbindelse med formelen. i det vesentlige 1 cis-(4R,6S )-formen,. hvor. Rog1hver især er C^alkyl, eller Rog10 sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og Rer hydrogen, Calkyl eller et metal lkation og forbindelsene er nyttige for fremstilling av antihyperkolesterolemiske midler.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av tetrazolforbindelser og forbindelse som anvendes i fremgangsmåten.
Forbindelsene er nyttige for fremstilling av inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktase, og er derfor nyttige ved behandling av hyperkoles-terolemi, hyperlipoproteinemi og atherosclerose.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er nyttige for fremstilling av antihyperkolesterolemiske midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av tetrazolforbindelse med formelen II
hvor R<1> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl, C±_ 4alkoksy,
eller trif luormetyl, og R^, R<3>f r<5>Gg jj<6> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller C^_4alkoksy, kjennetegnet ved at den
a) omsetter en forbindelse med formelen
hvor R1, R2, R3, R4, R5 og R<6> har den ovenfor angitte "betydning, og Z er hvor R<13> er C^_4alkyl, R<14> er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to Ci_4alkyl- eller klor-substituenter, og X er brom, klor eller iod, med en forbindelse med formelen hvor R9 og R1<0> er C^_4alkyl, eller R9 og R1<0> sammen med det karbonatomet som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R<12> er hydrogen, for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R<1>, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R<10> og R12 har den ovenfor angitte betydning, og b) omsetter en forbindelse med formelen (XII) med syre og deretter med et karbodiimid for oppnåelse av en forbindelse med formelen II. Videre er det beskrevet en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen
hvor
R<*> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl, C±_ 4alkoksy eller trifluormetyl,
R2, R3, R<5> og R** uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller C^_4alkoksy,
R9 og R*° er Ci_4alkyl, eller R9 og R<*0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er eyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og
R-1-2 er hydrogen.
Uttrykkene "C^alkyl", "C1_6alkyl" og "C1_4alkoksy" betegner i det foreliggende (medmindre annet er angitt) uforgrenede eller forgrenede alkyl- eller alkoksygrupper, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, heksyl eller lignende. Disse gruppene inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, spesielt 1 eller 2 karbonatomer. Med mindre annet er angitt, omfatter uttrykket "halogen" i det foreliggende klor, fluor, brom og lod, mens uttrykket "halogenid" i det foreliggende omfatter klorid-, bromid-eller iodidanioner.
De substituerte 1,3-dioksanforbindelsene med formlene (Illa),
(IHh)
og andre lignende forbindelser beskrevet i det foreliggende, inneholder også 2 asymmetriske karbonatomer i 4- og 6-stillingen som vist nedenfor
og de resulterende 4 stereoisomerer kan benevnes (4R,6S), (4S.6R), (4R,6R) og (4S,6S) stereoisomerer. I det foreliggende omfatter uttrykket "trans"-l,3-dioksan en blanding av (4R.6R) og (4S,6S) enantiomerer, mens uttrykket "cis"-l,3-dioksan omfatter en blanding av (4R.6S) og (4S,6R) enantiomerer. Da den mest foretrukne enantiomer av laktonfor-bindelsene med formel (II) tilfeldigvis har samme (4R,6S) stereoisomeriske benevnelse som den mest foretrukne enantiomer av 1,3-dioksanmellomproduktene, er den ytterligere benevnelsen av "trans" eller "cis" inkludert i det foreliggende for å unngå mulig for- vikling.
Cis-isomeren av forbindelsene med formel (Illa) er foretrukket, og cis-(4R, 6S) isomeren av forbindelsene med formel (Illb) er den mest foretrukne.
Forbindelsene med formel (Illa) og (Illb) kan fremstilles ved å omsette et aldehyd med formel (IV) med en ester av acetoeddiksyre og deretter omsette et keton eller ketal med en forbindelse med formel (VI) etterfulgt av hydrolyse av det resulterende 1,3-dloksan med formel (VII) og eventuelt oppløse syren med formel (VIII), som vist 1 reaksjonsskjema 1. I reaksjonsskjema 1 er R<7> og R<8> hver især uavhengig hydrogen, C^_£,alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med én eller to av substituentene Ci_4alkyl, halogen, Cj^alkoksy eller trifluormetyl, R<*1> er en hydrolyserbar estergruppe, n er 0 eller 1, og R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydnin-gen. Ketoesteren med formel (V) kan fremstilles ved omsetting av en ester av acetoeddiksyre med et aldehyd med formel (IV) ved en i teknikken kjent fremgangsmåte i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. -78° C i nærvær av en base, så som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller n-bytyllitium.
Utgangsmaterialene med formel (IV), hvor n er 0 eller 1, er kjente, eller kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Utgangsmaterialene med formel (IV), hvor n er 1, kan også fremstilles ved omsetting av forbindelsene med formel (IV), hvor n er 0, med Vittig reagenser, så som trifenylfos-foranylidenacetaldehyd, og ved andre i teknikken kjente fremgangsmåter. Det er åpenbart for fagmannen at den relative konfigurasjonen av dobbeltbindingen (n=0) eller dobbeltbind-ingene (n=l) i utgangsmaterialene med formel (IV) kan være trans, cis eller blandinger derav. De relative mengdene av hver geometriske isomer (E) eller (Z) bestemmes av den kommersielle tilgjengeligheten eller av de ved fremstillingen anvendte reaksjonsbetingelsene. I et spesifikt eksempel beskrevet i det foreliggende, anvendes en blanding inneholdende for det meste trans (E) isomer. Selv om en liten prosentandel av den andre isomeren kan være tilstede i de i reaksjonsskjerna 1 viste reaksjoner, er det åpenbart for fagmannen at den relative mengde isomerer ikke er kritisk, da dobbeltbindingen er oksydert og derved fjernet i ozonolyse-reaksjonen.
Ketoesteren med formel (V) kan reduseres til dihydroksyesteren med formel (VI) ved reduksjon av ketongruppen med i teknikken kjente reduksjonsmidler. Reduksjonen utføres fortrinnsvis på stereospesifikk måte ved en to-trinns stereospesifikk reduksjon for å gjøre produksjonen av den foretrukne erytroisomer av dihydroksyesteren med formel (VI) størst mulig. Den stereospesifikke reduksjonen utføres med trisubstituerte alkylboraner, fortrinnsvis trietylboran eller tri-n-butylboran eller alkoksydialkylboraner, fortrinnsvis metoksydietylboran eller etoksydietylboran [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] ved en temperatur fra ca. -70°C til omgivelsestemperatur. Komplekset som fremstilles reduseres deretter med natriumborhydrid ved en temperatur fra ca. -50°C til ca. -78"C i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reduksjonen avsluttes deretter ved tilsetting av metanol med eller uten tilsetning av vandig hydrogenperoskyd og et buffermiddel. Noen av forbindelsene med formel (VI) er kjente, og er beskrevet i USD-patentskrift nr. 4.248.889 og 4.650.890.
Forbindelsenene med formel (VII) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (VI) ved å omsette et keton, så som 2-propanon, 3-pentanon, cyklopentanon eller cykloheksanon i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen eller xylen ved temperaturer fra ca. 20° C til det anvendte oppløsningsmidlets tilbakekjølingstemperatur, i nærvær av en liten mengde organisk syre, mineralsyre eller harpikssyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller svovelsyre og eventuelt fjerne vannet ' som dannes med et tørkemiddel, f.eks, Na2SC>4, MgS04 og molekylsikter eller ved azeotrop fjernelse med en Dean-Stark-felle eller et lignende apparat. Omsettingen av en forbindelse med formel (VI) med et keton kan også utføres uten oppløsningsmiddel. Alternativt kan omsetningen av forbindelser med formel (VII) beskrevet ovenfor utføres med en ketal, så som 2,2-dimetoksypropan, 1,1-dimetoksycykloheksan o.l.
Forbindelsene med formel (Illa) hvor R^<2> er en hydrolyserbar estergruppe, og fortrinnsvis Ci_4alkyl, kan fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelsene med formel (VII) ved oksydasjon av olefingruppen til en aldehydgruppe på kon-vensjonell måte. Alternativt hydrolyseres en forbindelse med formel (VII) først ved basisk hydrolyse til en forbindelse med formel (VIII), som deretter oksyderes for oppnåelse av en forbindelse med formelen (Illa), hvor R<*2> er hydrogen. En spesielt hensiktsmessig oksydasjonsmetode er omsetning av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som metanol, etylacetat eller metylenklorid med ozon ved temperaturer på ca. -50°C til ca. -78°C. Når omsetningen med ozon er løpt til ende, som sees på reaksjonsblandingens farve, nedbrytes ozonid-mellomproduktet ved tilsetting av et mildt reduksjonsmiddel, f.eks. dimetylsulfid eller trifenylfosfin, for oppnåelse av det ønskede aldehyd med formel (Illa).
De foretrukne cis-(4R,6S) aldehyder med formel (Illb) kan fremstilles ut fra den tilsvarende racemiske syren med formel (VIII) ved konvensjonelle oppspaltingsmetoder, så som fraksjonert utkrystallisasjon, etter tilsetting av en egnet saltdannende gruppe. Den resulterende blandingen av dia-stereoisomere salter som dannes med et optisk aktivt saltdannende middel, så som (IS,2R)-efedrin eller a-metylben-zylamin, frasepareres og det fraseparerende, oppløste saltet omdannes til en forbindelse med formel (Illb).
Det saltdannende middel er fortrinnsvis (IS,2R)-efedrin og separasjonsmetoden er fraksjonert utkrystallisasjon. Oppspaltningen kan utføres i et inert organisk oppløsnings-middel, og fortrinnsvis i en blanding av karbonhydrid-alkohol-oppløsningsmiddel, f.eks. heksanmetanolblanding, hvor det oppløste saltet kan utkrystalliseres fra oppløsnin-gen. Om ønsket kan syren med formel (Illb) omdannes til et salt, hvor R<12> er et metallkation, eller til en hydrolyserbar estergruppe hvor R<*2> er Cj^alkyl.
De foretrukne antihyperkolesterolemiske forbindelsene med formel (I) og (II) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) ved hjelp av beskrevne metoder. Anvendelsen av aldehyder med formel (Illa) er vist 1 reaksjonsskjerna 2 og anvendelse av chlrale aldehyder med formel (Illb) er vist i reaksjonsskjerna 3.
I en foretrukket utførelsesform har forbindelsene med formel (Illb) strukturen
i det vesentlige i cis-formen,
hvor R<6> og R1<0> hver især er C^_2alkyl, eller R<9> og R10 sammen med det karbonatomet som de er knyttet til et cykloheksyl, og R*2 er hydrogen.
I en mere foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse, har forbindelsene med formel (Illb) strukturen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R9 og R1<0> hver især er Cj^alkyl, eller R<9> og R<10> sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cykloheksyl, og Ri<2> er hydrogen.
Aldehydet med formelen
i det vesentlige i cis-formen,
hvor R9 og R1<0> hver især er Ci_4alkyl, eller R<9> og R10 sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R<12> er hydrogen, Ci_4alkyl eller et metallkation, kan fremstilles ved at man
a) omsetter en dihydroksyforbindelse med formelen
i det vesentlige i erytroformen,
hvor R<7> og R<8> hver især uavhengig er hydrogen, C^^alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med én eller to av substituentene Ci_4alkyl, halogen, C^_4alkoksy eller trifluormetyl, rH er en hydrolyserbar estergruppe, og n er 0 eller 1, i nærvær av en liten mengde syre med minst én ekvivalent med en forbindelse med formelen
hvor R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R<7>, R<8>, R<9>, R<11> og n har den ovenfor angitte betydning, b) eventuelt hydrolyserer en ester med formelen (VII) for fremstilling av en forbindelse med formel (VIII)
hvor R<7>, R<8>, R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydning, og
c) oksyderer en forbindelse med formel (VII) eller forbindelse med formel (VIII) for fremstilling av en
forbindelse med formel
i det vesentlige i cis-formen,
hvor R9, R10 og R<12> har den ovenfor anførte betydning.
Aldehydet med formelen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R<9> og R1<0> hver især er C^_4alkyl, eller R<9> og R<*0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cyklopentyl,
cykloheksyl eller cykloheptyl, og R<12> er hydrogen, kan fremstilles ved at man
a) omsetter en dihydroksyforbindelse med formelen
i det vesentlige i erytro-formen,
hvor R<7> og R<8> hver især uavhengig er hydrogen, C^.^alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med én eller to av substituentene C^_4alkyl, halogen, C^_4alkoksy eller trifluormetyl, R<1*> er en hydrolyserbar estergruppe og n er 0 eller 1 i nærvær av en liten mengde syre med minst én ekvivalent med en forbindelse med formelen
hvor R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formelene hvor R7, R8, R9, R10, R11 og n har den ovenfor angitte betydning, b) hydrolyserer en ester med formel (VII) for fremstilling med forbindelse med formelen hvor R 7R8, R9, R<10> og ri har den ovenfor angitte betydning, c) oppløser syren med formel (VIII) for fremstilling av en forbindelse med formelen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R<7>, R<8>, R<9>, R<*0> og n har den ovenfor angitte betydning, og
d) oksyderer syren med formel (IX) og eventuelt fremstiller esteren derav for fremstilling av en forbindelse
med formelen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R9, R10 og R<12> har den ovenfor angitte betydning.
In vivo akutt kolesterolbios<y>nteseinhlberin<g>i rotter.
Wistar-hanrotter (160-200 g, 2 rotter pr. bur) holdes på normaldiett (Purina rottefor og vann etter behag) 1 minst 7 dager i en tilstand med omvendt belysning (mørke fra kl. 7 morgen til kl. 5 aften). Foret ble fjernet 15 timer før dosering. Forbindelsene ble administrert kl. 8 morgen ved intragastrisk intubasjon under anvendelse av 0,5-1,0 ml vann eller propylenglykoloppløsninger av natriumsalt, laktoner eller estere av testforbindelsene. Kontrollgruppene mottok samme volum bærestoff. 30 minutter etter administrering av testforbindelsene ble rottene injisert intraperitonealt med 0,9 ml 0, 9% NaCl inneholdende ca. 120 jjCi pr. kg kroppsvekt natrium [1-<14>C]acetat (1-3 mCi/mmol). Etter en inkubasjonsperiode på 60 minutter, ble rottene avlivet og lever og blodprøver ble tatt. Aliquoter av plasma (1,0 ml) tilveiebragt ved sentri-fugering av heparin + EDTA-behandlet blod og aliquoter av leverhomogenater (ekvivalent med 0,50 g lever våtvekt) ble tatt ut for bestemmelse av radioaktivt merkede 3-hydroksy-steroler. Sterolisolering av leverprøvene var ifølge fremgangsmåten til Kates beskrevet i Techniques in Lipidology (M. Kates, ed.) s. 349, 360, 363, North Holland Publ. Co. Amsterdam, 1972, mens plasmaprøvene ble direkte forsåpet etterfulgt av isolering av digitoninpresipiterbare steroler. Mengden av ^<4>C-merkede steroler ble bestemt ved vaeskescintil-lajsonstelling (korrigert for effektivitet). Den gjennom-snittlige prosentvise inhibering av <14>C inkorporert i lever-og plasmakolesterol ble beregnet for grupper av behandlede dyr og sammenlignet med gjennomsnittsverdier for kontrollfor-søk som samtidig ble utført.
Ovennevnte test tilveiebringer derfor informasjon om testforbindelsenes evne til å uttrykke de novo biosyntesen av kolesterol in vivo i rotter ved oral dosering. Under utførelse av ovennevnte test, ga f.eks. forbindelsen ifølge eksempel 13 en 50% inhibitorisk dose (ED50) _for både plasma-og leverkolesterol som kan sammenlignes med verdier oppnådd for mevinolin (lovastatin) under anvendelse av en lignende metode [Alberts et al., Proe. nati. Acad. Sei, 77, 3957-3961
(1980)] .
I de følgende eksemplene er alle temperaturangivelsene i grader Celcius. Smeltepunker registreres på et Thomas-Hoover-kapillært smeltepunktsapparat og er ukorrigerte. Protonmag-netiske resonansspektre (^H NMR) ble registrert på et Bruker "Am 300", Bruker "WM 360" eller Varian "T-60 CW"-spektrometer. Alle spektre bestemmes i CDCI3, DMSDO-d^ eller D2O, med mindre annet er angitt og kjemisk skift er angitt i S-enheter nedfelts fra den interne standard tetrametylsilan (TMS) og interprotonkoblingskonstanter er angitt i Hertz (Hz). Oppsplittingsmønstrene betegnes som følger: s, singlett; d, dublett, t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp; dd, dobbelt dublett; og dq, dobbel kvartett. Karbon-13 kjernemagnetiske resonansspektre (^3C NMR) ble registrert på et Bruker "AM 300" eller Bruker "WM 360" spektrometer og var bredbåndsprotondekoblet.
EKSEMPEL 1
Cis- 2 . 2- dimetvl- 6-( 2- fenvletenvl )- l. 3- dioksan- 4- eddiksvre-metylester
Metyl-3,5-dihydroksy-7-fenyl-6-enoat ( 98% diastereomer-renhet) (2,37 g, 9,48 mmol) ble omrørt med 2,2-dimetoksypropan (20 ml) og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i 16 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom dietyleter og en fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av et "gult fast stoff. Etter omkrystallisasjon fra isopropyleter ble 1,70 g (62$) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff, smp. 84-86,5°C.
Alternativt kan 0,2 g fast natriumkarbonat_settes til 2,2-dimetoksypropanoppløsningen og oppløsningen omrøres kraftig. Det faste stoffet filtreres gjennom et rillet filterpapir. 2,2-dimetoksypropan i overskudd fjernes under redusert trykk for oppnåelse av et gult fast stoff, som omkrystalliseres fra isopropyleter.
1-H-NMR (CDC13) S : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4.42- 4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J =) 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).
Analyse for C17<H>22<O>4:
Beregnet: C: 70,32$, H: 7,63$.
Funnet: C: 70,24$, H: 7,69$.
EKSEMPEL 2
Cis- 2. 2- dimetyl- 6-( 2- fenyletenvl)- l. 3- dloksan- 4- eddiksyre
En oppløsning av 2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l,3-dioksan-4-eddiksyremetylester (8,5 g, 29,3, mmol) i IN NaOH (32 ml) og metanol (64 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling i 45 minutter. Etter inndamping under redusert trykk ble den vandige oppløsningen vasken én gang med dietyleter og surgjort med IN HC1 (33 ml). Presipitatet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat/isopropyleter for oppnåelse av 7,2 g (90$) av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff, sm.p. lSS-lSS^C.
1-H-NMR (CDCI3) S: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4.43- 4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).
Analyse for C^^^ qO^ x
Beregnet: C: 69,54$, H: 7,30$
Funnet: C: 69,20$, H: 7,33$.
EKSEMPEL 3
Oppspalting av cis- 2. 2- dimetyl- 6-( 2- fenyletenyl)- l, 3- dioksan-4- eddiksyre
Den racemiske cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l,3-dioksan-4-eddiksyre (0,31 g, 1,1 mmol) (fremstilt i eksempel 2), ble oppløst i en kokende oppløsning av heksan/etanol inneholdende (IS,2R)-efedrin (0,2 g, 1,1 mmol). Den resulterende opp-løsningen ble meget langsomt ført til romtemperatur for oppnåelse av 0,21 g (41,4$) av et farveløst chiralt salt (anvendelse av diastereomerisk rent podekrystall anbefales under oppspaltningen) sm.p. 170-171°C.
Den chirale syren ble frigjort ved sur opparbeiding (som beskrevet i eksempel 4) og dens enantiomere renhet ble bestemt til å være 100$ ved ^-H-NMR under anvendelse av L-fenyltrifluor-metylkarbinol som et chiralt oppløsningsmiddel.
[oc]g5 = +5,45<»> (c - CHC13).
EKSEMPEL 4
Cis-( 4R. 6S)- 2. 2- dimetyl- 6- formvl- l. 3- dioksan- 4- eddiksvre
Det oppspaltede saltet av cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre og (IS,2R)-efedrin (6,6 g, 14,9 mmol)
(fremstilt i eksempel 3) ble fordelt mellom 0,5 N HC1 (30 ml) og dietyleter. Eterfasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04/Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av 4,1 g (99,6$) av den frie syren. Denne syren ble oppløst i tørr metylenklorid (100 ml) og ozon ble ledet gjennom oppløsningen ved -78°C, inntil dypblå farvning. Ozon i overskudd ble fjernet ved rensing med nitrogen og det
dannede ozonid ble dekomponert ved tilsetting av CE3SCH3 (5 ml) og oppvarming av oppløsningen til romtemperatur og henstand i 16 timer. Oppløsningen .ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble oppløst i isoamyleter (ca. 100 ml). Benzaldehyd som ble dannet under ozonolysen, ble fjernet azeotropt med isoamyleter under redusert trykk for oppnåelse av tittelforbindelsen.
1- H-NMR (CDCI3) S: 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J - 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).
EKSEMPEL 5
Dimetvl- r3. 3- bis( 4- fluorfenvl)- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl )-2- propen- l- yllfosfonat
En oppslemming av 3,3-bis-(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mmol) og trimetylfosfitt (0,41 g, 3,3 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble trimetylfosfitt i overskudd fjernet i vakuum for tilveiebringing av et lysegult faststoff. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra en etylacetat/heksanblanding for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et rent hvitt faststoff, sm.p. 140-141°C.
IR (KBr) i/max: 1604, 1511 cm-<1>.
1-H-NMR (CDCI3) S: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analyse for C1gHigF203N4P<:>
Beregnet: C: 54,29$, H: 4,56$, N: 13,33$.
Funnet: C: 53,83$, H: 4,48$, N: 13,50$.
EKSEMPEL 6
Cis-( 4R . 6S )- 6- f4. 4- bis( 4- fluorfenvl)- 3-( l- metvl- lH- tetrazol-5- vl)-l. 3- butadienyll- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- eddiksyre Den rå chirale syren fremstilt i eksempel 4 ble oppløst i tørr THF (50 ml) og den resulterende oppløsningen ble overført til en 250 ml trehalset kolbe renset med nitrogen og forsynt med en mekanisk rører. Etter kraftig omrøring av oppløsningen og avkjøling til -78°C, ble n-BuLi (2,5 M i heksan, 5,96 ml) dråpevis tilsatt. Ved endt tilsetning ble oppløsningen til en suspensjon av en hvit faststofflignende gel.
En separat kolbe inneholdende dimetyl-[3,3-bis-(4-fluor-f enyl )-2 -(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl )-2-propen-l--yl]fosfonat (6,2 g, 14,7 mmol) (fremstilt i eksempel 5) i THF (50 ml) ble avkjølt under nitrogenatmosfære til -78°C og n-BuLi (2,5 M i heksan, 5,96 ml) ble langsomt tilsatt. Den resulterende rød-brune oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved -78°C. Fosfonatanionoppløsningen ble overført gjennom en dobbeltendet nål til ovennevnte kraftig omrørte suspensjon ved -78°C inneholdende litiumsaltet av den chirale syren. Etter tilsetning ble den resulterende brune oppløsningen omrørt i 30 minutter ved -78°C og 16 timer ved romtemperatur. THF-oppløsningen ble fordelt mellom 0,5 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2SC>4) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatogra-fert på silisiumgel (66:33:l/dietyleter:heksan:eddiksyre) for tilveiebringing av 3,80 g (51,6$ samlet utbytte fra det opprinnelige efedrinsaltet, toluen ble anvendt for azeotrop fjernelse av den resterende eddiksyre) av tittelforbindelsen som et gult skumstoff. [o<]<B5> = +106,1° c=2,23, CHC13).
l-H-NMR (CDC13) S: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m) 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J - 15,9, 7,0
Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-157 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33, (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).
EKSEMPEL 7
Trans-( 4R. 6S)- 6- r4. 4- bls( 4- fluorfenvl )- 3-( 1- metyl- 1H-tetrazol- 5- yl)- l, 3- butadienyll- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H-pyran- 2- on Cis-(4R ,6S )-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre (3,7 g, 7,45 mmol) ble oppløst i en oppløsning av THF (90 ml) og 0,2N HC1 (60 ml) og ble latt stå i 16 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tørr metylenklorid (60 ml) og omrørt i 4 timer i nærvær av l-cykloheksyl-3-(2-morfolinometyl)karbodiimid-meto-p-toluensulfonat (6,6 g, 15,6 mmol). Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (l:l/etylacetat:dietyleter). Etter omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan ble 1,33 g (40,1$) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff, sm.p. 172-173°C.
[a]g<5> = +237,8° (c=2,17, CHC13).
EKSEMPEL 8
Metyl- 3- hydroksy- 5- okso- 6. 8- dekadienoat
Til en kald (-30°C) oppløsning av metylacetoacetat (41,5 g, 357 mmol) i THF (500 ml) ble litiumdiisopropylamid (476 ml, 1,5 M oppløsning i cykloheksan, 714 mmol) tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved -30°C. Etter avkjøling til -78°C ble 2,4-heksadienal (34,3 g, 357 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 10 minutter ved-78°C og 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og den resterende sirupen ble fordelt mellom 1 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (dietyleter: heksan/2:l) for tilveiebringing av 18,5 g (24,4$) av tittelforbindelsen som en olje.
<1>H-NMR for (E) (E) isomer (200 MHz, CDC13) S; 6,3 (1E, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 6,02 (1E, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6,4 Ez), 5,5, (1E, dd, J = 18,7, 6,4 Ez), 4,74-4,5 (1E, m), 3,73 (3E, s), 3,51 (2E, s), 2,6 (2E, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Ez).
EKSEMPEL 9
Metvl- 3. 5- dihydroksy- 6. 8- dekadienoat
Til en kald (-15°C) oppløsning av metyl-3-hydroksy-5-okso-6,8-dekadienoat (18,5 g, 86,9 mmol) i TEF (300 ml) ble trietylboran (1 M i TEF, 113 ml, 113 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 20 minutter. Etter avkjøling av blandingen -78°C ble NaBE4 (6 g, 159 mmol) og metanol (37,5 ml) tilsatt. Oppløsningen ble kraftig omrørt i 30 minutter ved -78°C og ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 1 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisumoksydgel (dietyleteriheksan, 3:1) for tilveiebringing av 7,95 g (42,7$ av tittelforbindelsen som en gul olje.
iE-NMR for (E) (E) isomer (360 MEz, CDC13) S: 6,18 (1E, dd, J = 15,1, 10,4 Ez), 6,00 (1E, dd, J = 15,1, 10,4 Ez), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Ez), 5,52 (1E, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1E, m), 3,69 (3E, s) 2,60-2,42 (2E, m), 1,72 (3E, d, J = 7,0 Ez), 1,74- 1,57 (2E, m).
EKSEMPEL 10
Metyl cls- 4-( l. 3- pentadienyl1- 1. 5- dioksaspiror5. 5" lundekan- 2-acetat
Metyl-3,5-dihydroksy-6,8-dekadienoat (7,6 g, 35,5 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,1 g) ble satt til cykloheksanon (10 g, 100 mmol) og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Den gule oppløsningen ble direkte applisert på en silisiumoksydgel-kolonne, og produktet ble eluert med dietyleter:heksan (1:4). De egnede fraksjonene ble slått sammen for tilveiebringing av 3,52 g (33,6$) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
%-NMR for (E) (E) isomer (360 MHz, CDC13) S: 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12 H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Analyse for C17H26<O>4:
Beregnet: C: 69,36$, H: 8,90$
Funnet: C: 69,59$, H: 9,16$.
EKSEMPEL 11
Cis- 4-( l , 3- pentadienyl ) -1 . 5- dioksaspiror5. 5lundekan- 2-eddiksyre
Metyl-4-(l,3-pentadienyl)-l,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mmol) ble oppvarmet til tilbakekjøling i en oppløsning av 1 N NaOH (13 ml) og metanol (26 ml). Metanol ble fjernet under redusert trykk, og den resterende vandige oppløsningen ble gjort sur med IN HC1 og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Det resterende faststoffet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for tilveiebringing av 2,0 g (55,9$) av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff, sm.p. 144-146,5°C. l-H-NMR (360 MHz, CDCI3) S: 6,18 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12 H, m), 1,73 (3H, d, J 7,7 Hz).
Analyse for C16H24<O>4<:>
Beregnet: C: 68,54$, H: 8,62$.
Funnet: C: 68,36$, H: 8,55$.
EKSEMPEL 12
Cis- 4- r4 . 4- bis( 4- fluorfenvl )- 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- vl)-1. 3- butadienyll- 1. 5- dioksaspiror5. 5lundekan- 2- eddlksvre
A. 4- formyl- l. 5- dloksaspiror5 . 5lundekan- 2- eddlksyre
Ozon ble ledet gjennom en oppløsning-av 4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (570 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (25 ml) ved -78°C. Etter at oppløsningen var blitt blå, ble nitrogen ledet gjennom oppløsningen for fjernelse av ozon i overskudd. Dimetylsulfid (0,5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en viskøs olje, og som anvendes uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinnet.
1-H-NMR (60 MHz, CDCI3) S: 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12 H, m).
B. Cis- 4- f4 . 4- bis( 4- fluorfenyl )- 3-( l- metvl- lH- tetrazol-5- yl1-1. 3- butadienyll- 1. 5- dioksaspiro- r5. 5lundekan- 2- syre Til en oppløsning av dimetyl [3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]fosfonat (1,7 g, 4 mmol) i THF (20 ml) ved -78° C ble n-Buli (1,6 ml, 4 mmol, 2,5 M i heksan) tilsatt. Den resulterende brunlig-røde oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C. Under anvendelse av en dobbeltendet nål ble oppløsningen overført til en oppløsning inneholdende 4-formyl-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (fremstilt i trinn A) i TEF (10 ml) og holdt ved -78°C. Etter endt overførsel ble den samlede reaksjonsblandingen omrørt ved -78° C i 1 time, og ved romtemperatur ved 4 timer. Oppløsningen ble deretter fordelt mellom 0,5 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (dietyleter:-heksan:eddiksyre/50:20:l) for tilveiebringing av 342 mg (31,9$ samlet utbytte) av tittelforbindelsen som et gult skumstoff.
1-H.NMR (360 MHz, CDC13) 5: 7,25-6,84 (8H, m), 6,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J = 16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).
EKSEMPEL 13
Trans- 6- T4. 4- bis( 4- fluorfenvl )- 3-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl)-1. 3- butadienvll- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En blanding av 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (280 mg, 0,52 mmol) i 20 ml THF/0,5 N HC1 (1:1) ble latt stå ved omgivelsestemperatur i 26 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom saltvann og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert. Det resulterende skumstoffet (126 mg) ble oppløst i tørr metylenklorid (10 mi) og behandlet med 1-cykloheksyl-3-(2-morfolinometyl)karbodiimid-meto-p-toluensul-fonat (0,24 g). Etter 16 timer ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet under redusert trykk, og resten ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi under eluering med etylacetat. De egnede fraksjonene ga 38 mg (16,6$) av tittelforbindelsen som en farveløs olje, som er en racemisk blanding av forbindelsen i eksempel 7.
EKSEMPEL 14
Metyl- 2. 2- dimetyl- 6- formyl- 1. 3- dioksan- 4- acetat Cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l, 3-dioksan-4-eddik-syremetylester (fremstilt i eksempel 1) ble oppløst i metanol (10 ml) og ozon ble ledet gjennom oppløsningen ved -78° C, helt til oppløsningen ble blå. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen for fjernelse av ozon i overskudd og derettter ble dimetylsulfid tilsatt og temperaturen steg til romtemperatur. Reaksjonen ble inndampet i vakuum og den resterende oljen ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel under eluering med dietyleterheksan (3:1) for tilveiebringing av tittelforbindelsen.
<1->H-NMR (360 MHz, CDC13) S:9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd,
J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40
(3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).
EKSEMPEL 15
3. 3- bis( 4- fluorfenyl)- l- brom- 2-( l- metvl- lH- tetrazoI- 5- yl1- 2-propen
A. 5- etyl- l- metyl- lH- tetrazol
Til en oppslemming av 1,5-dimetyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble det satt 2,5 M n-butyllitium i heksaner (20 ml, 0,05 mol) i løpet av 15 minutter ved -78°C under en inert atmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorved det ble dannet et gulaktig presipitat. Metyliodid (3,7 ml, 0,06 mol) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble den klare reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Den vandige fasen ble vasket med kloroform (2 x 25 ml), og de kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av en olje. Oljen ble renset ved destillasjon for tilveiebringing av 5,2 g (92$) av tittelforbindelsen, kokepunkt: 89-90°C ved 0,05 mmHg.
%-NMR (CDC13) S: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). <13>C-NMR (CDCI3) S: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
B. 1. l- bls( 4- fluorfenvl)- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5-yl) propanol
Til en oppløsning av 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol (5,6 g, 0,05 mol) (fremstilt i trinn A) i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble 2,5 M n-butyl-litium (20 ml, 0,05 mol) i heksan tilsatt i løpet av 5 minutter ved -78°C (vannbadtemperatur) under en inert atmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og en oppløsning av 4,4'-difluorbenzofenon (10,8 g, 0,5 mol) i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer mens vannbad-temperaturen langsomt ble oppvarmet til -20°C. Reaksjonen ble stanset med IN HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og kloroform (3 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av et hvitt faststoff. Det faste stoffet ble renset ved utkrystallisasjon fra etanol-heksan for tilveiebringing av 10,8 g (65$) av tittelforbindelsen, sm.p. 160-161°C.
IR (KBr) N/max: 3400, cm-<1>
<1->H-NMR (CDI3) S: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3E), 1,29 (d, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3) S: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 33,43, 14,52.
Analyse for CiyHif^^O:
Beregnet: C: 61,81$, H: 4,88$, N: 16,98$.
Funnet: C: 61,79$, H: 4,90$, N: 17,09$.
C. 1. l- bis( 4- fluorfenyl1- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl)-l-propen
En oppslemmlng av 1,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-propanol (8,25 g, 0,025 mol) (fremstilt i trinn B) og 100 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat i xylen (60 ml) ble opvarmet til tilbakekjøling med et Dean-Stark vannoppsam-lingsapparat i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 N NaOH (10 ml), mens den var varm og med vann (100 ml). Konsentrasjonen av den organiske fasen ga off-white farvede krystaller av produktet. Produktet ble renset ved omkrystallisasjon fra etanol-heksan for tilveiebringing av 7,1 g (91$) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 146-147°C.
IR (KBr) <V>max: 1575; 1500 cm-<1>.
ifl-NMR (CDCI3) S: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
<13>C-NMR (CDCI3) S: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analyse for C17H14F2<N>4<:>
Beregnet: C: 65,37$, H: 4,51$, N: 17,94$.
Funnet: C: 65,64$, E: 4,61$, N: 18,09$.
D. 3 . 3- bis( 4- f luorfenvl )- l- brom- 2-( 1- metvl- lH- tetrazol-5- vl)- 2- propen
En oppslemmlng av 1,1.bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 mol) (fremstilt i trinn C, N-bromsuksinimid (35,06 jg, 0,197 mol) og en katalytisk mengde azobis-isobutyronitril eller benzoylperok-syd i karbontetraklorid (1,2 liter) ble oppvarmet til tilbakekjøling i en inert atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet fra reaksjonen ble frafUtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen-heksan for tilveiebringing av 72 g (93$) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 159-160°C.
IR (KBr) >/max: 1600 cm-1.
<i>H-NMR (CDC13) S: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
<13>C-NMR (CDCI3) S: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyse for CiyEi2^ 2^ T^ A:
Beregnet: C: 52,19$, H: 3,34$, N: 14,32$.
Funnet: C: 52,58$, H: 3,47$, N: 14,49$.
EKSEMPEL 16
fl. l- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- l- propen-3- yll- trifenylfosfoniumbromid
En oppslemming av 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 mol) (fremstilt i eksempel 15, trinn D) og trifenylfosfin (1,3 g, 0,005 mol) i cykloheksan (25 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling. Reaksjonsblandingen ble etter 30 minutter en klar oppløsning og et hvitt presipitat fremkom etter 1 time. Blandingen ble ytterligere oppvarmet i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Det hvite pulveret ble tørket i vakuum ved 50°C for tilveiebringing av 3,0 g (92$) av tittelforbindelsen, sm.p. 254-255°C.
IR (KBr) \/max: 3450, 1600, 1500, 1425 cm-<1>
%-NMR (DMSO-d6) S: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).
<13>C-NMR (DMSO-d6) S: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 11,43, 11,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analyse for C35<H>2<g>BrF2N4P:
Beregnet: C: 64,31$, H: 4,32$, N: 8,57$.
Funnet: C: 64,02$, H: 4,37$, N: 8,89$.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tetrazolforbindelse med formelen II hvor R<*> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkoksy, eller trifluormetyl, og R<2>, R3, R5 og R<6> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller Cj^alkoksy, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen hvor R1, R2, R3, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, og Z er hvor R13 er <C>i_4alkyl, R14 er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to C^_4alkyl- eller klor-substituenter, og X er brom, klor eller lod, med en forbindelse med formelen hvor R9 og R10 er Ci_4alkyl, eller R9 og R1<0> sammen med det karbonatomet som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R^-2 er hydrogen, for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R1, R2, R3, R<4>, R<5>, R<6>, R9, R1<0> og R1<2> har den ovenfor angitte betydning, og b) omsetter en forbindelse med formelen (XII) med syre og deretter med et karbodiimid for oppnåelse av en forbindelse med formelen II.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter at R<9> og R<10> er metyl, eller R<9> og R<*0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cykloheksyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den omfatter at Z er hvor R<*4> er fenyl og X er brom.
4. Fremgangsmåte Ifølge krav 2, karakterisert ved at den omfatter at Z er hvor R<i3> er metyl.
5. Forbindelse karakterisert ved at den har formelen hvor R<1> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl, C^_ 4alkoksy eller trifluormetyl, R<2>, R<3>, R<5> og R<*>" uavhengig er hydrogen, halogen, C-j^alkyl eller C-j^alkoksy, R9 og R10 er <C>i_4alkyl, eller R<9> og R1<0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R<1>2 er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge krav 5, med formelen karakterisert ved at R<9> og R10 er Ci_4alkyl, eller R9 og R1<0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R1<2> er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R9 og R1<0> er metyl, og R1<2> er hydrogen.
8. Forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at R12 er hydrogen.
9. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R<9> og R^<O> sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R12 er hydrogen.
NO890661A 1988-02-18 1989-02-16 Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten NO172439C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO922392A NO175636C (no) 1988-02-18 1992-06-18 6-formyl-1,3-dioksan-4-eddiksyreforbindelse, fremgangsmåte til fremstilling derav samt mellomprodukt til anvendelse ved fremgangsmåten
NO923358A NO174850C (no) 1988-02-18 1992-08-27 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/156,865 US4824959A (en) 1988-02-18 1988-02-18 Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890661D0 NO890661D0 (no) 1989-02-16
NO890661L NO890661L (no) 1989-08-21
NO172439B true NO172439B (no) 1993-04-13
NO172439C NO172439C (no) 1993-07-21

Family

ID=22561419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890661A NO172439C (no) 1988-02-18 1989-02-16 Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4824959A (no)
JP (2) JP2871707B2 (no)
KR (1) KR970002233B1 (no)
CN (1) CN1025619C (no)
AT (1) AT401057B (no)
AU (1) AU621586B2 (no)
BE (1) BE1002136A5 (no)
CA (1) CA1340430C (no)
CH (1) CH680792A5 (no)
CY (1) CY1874A (no)
DD (4) DD283618A5 (no)
DE (1) DE3904899A1 (no)
DK (1) DK75289A (no)
EG (1) EG19217A (no)
ES (1) ES2017810A6 (no)
FI (1) FI890725A (no)
FR (1) FR2630112B1 (no)
GB (1) GB2216121B (no)
GR (1) GR1000664B (no)
HK (3) HK129395A (no)
HU (2) HU209905B (no)
IE (1) IE65090B1 (no)
IT (1) IT1230750B (no)
LU (1) LU87456A1 (no)
MY (1) MY106279A (no)
NL (1) NL8900397A (no)
NO (1) NO172439C (no)
NZ (1) NZ227935A (no)
PT (1) PT89748B (no)
SE (2) SE503179C2 (no)
YU (1) YU34189A (no)
ZA (1) ZA891239B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
GB2244705B (en) * 1988-02-18 1992-07-15 Bristol Myers Co Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
US4870187A (en) * 1988-08-23 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
DE4128345C1 (en) * 1991-08-27 1993-06-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
CA2137049A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 John K. Thottathil Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE10147030A1 (de) * 2001-09-04 2003-03-27 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale
US20050272808A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-08 Nadav Zamir Compositions and methods for the treatment of hypertension
EP1746988A1 (en) * 2004-05-11 2007-01-31 Darley Pharmaceuticals Ltd. Spiroderivatives for the treatment of hypertension
CN104303915B (zh) * 2014-08-25 2016-05-25 李世峰 一种机插水稻水浮式育秧技术

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225085A (ja) * 1982-06-24 1983-12-27 Nippon Kayaku Co Ltd アセタ−ルグリコ−ルジアクリレ−トおよびその製造法
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4837205A (en) * 1986-09-02 1989-06-06 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4751229A (en) * 1987-07-09 1988-06-14 Warner-Lambert Company Treating fungal infections with substituted-(6-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)- or ethenyl)pyrazoles
DE3807929A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von reliefformen

Also Published As

Publication number Publication date
ATA36189A (de) 1995-10-15
US4824959A (en) 1989-04-25
HU204045B (en) 1991-11-28
PT89748A (pt) 1989-10-04
LU87456A1 (fr) 1989-09-20
DK75289A (da) 1989-08-19
BE1002136A5 (fr) 1990-07-24
AU621586B2 (en) 1992-03-19
CH680792A5 (no) 1992-11-13
HK47596A (en) 1996-03-29
GB2216121A (en) 1989-10-04
KR890012992A (ko) 1989-09-20
DE3904899A1 (de) 1989-08-31
YU34189A (en) 1991-02-28
SE8900565L (sv) 1989-08-19
HUT50167A (en) 1989-12-28
FI890725A (fi) 1989-08-19
HK129395A (en) 1995-08-24
GR1000664B (el) 1992-09-25
PT89748B (pt) 1994-05-31
CN1025619C (zh) 1994-08-10
ZA891239B (en) 1991-12-24
NO890661L (no) 1989-08-21
DD285603A5 (de) 1990-12-19
AT401057B (de) 1996-06-25
HUT50809A (en) 1990-03-28
NZ227935A (en) 1990-07-26
SE9300595D0 (sv) 1993-02-23
EG19217A (en) 1995-09-30
HK129295A (en) 1995-08-24
HU209905B (en) 1994-11-28
IT8919474A0 (it) 1989-02-17
GB8903604D0 (en) 1989-04-05
SE8900565D0 (sv) 1989-02-17
ES2017810A6 (es) 1991-03-01
DD285602A5 (de) 1990-12-19
FR2630112B1 (fr) 1994-07-29
FI890725A0 (fi) 1989-02-15
MY106279A (en) 1995-04-29
CA1340430C (en) 1999-03-09
JP2922887B2 (ja) 1999-07-26
JPH01249771A (ja) 1989-10-05
GB2216121B (en) 1992-07-15
CY1874A (en) 1996-04-05
DD283618A5 (de) 1990-10-17
NL8900397A (nl) 1989-09-18
SE503179C2 (sv) 1996-04-15
IT1230750B (it) 1991-10-29
AU3007589A (en) 1989-08-24
IE890523L (en) 1989-08-18
CN1036013A (zh) 1989-10-04
NO172439C (no) 1993-07-21
SE9300595A0 (sv) 1993-02-23
DK75289D0 (da) 1989-02-17
KR970002233B1 (ko) 1997-02-26
DD285600A5 (de) 1990-12-19
IE65090B1 (en) 1995-10-04
NO890661D0 (no) 1989-02-16
JP2871707B2 (ja) 1999-03-17
FR2630112A1 (fr) 1989-10-20
JPH115791A (ja) 1999-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5447954A (en) Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
NO172439B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten
EP0380392A2 (fr) Dérivés d&#39;acides benzocycloalcényl dihydroxy alcanoiques, procédés de préparation et médicaments les contenant
US5110940A (en) Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DK163179B (da) Alfa-hydroxyketonacetaler
JPH0246031B2 (no)
US4870187A (en) Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
JP2603284B2 (ja) 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体
NO174850B (no) 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav
US4131747A (en) Process for preparing α-substituted phenylalkanecarboxylic acid
US4898950A (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
GB2244706A (en) Tetrazole intermediates
NO175636B (no)
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
FI103886B (fi) Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi
IL105485A (en) Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic compounds and their preparation
IE65548B1 (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
US5070206A (en) Tetrazol-1-yl containing intermediates
US5010205A (en) Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
CZ286484B6 (en) 1,3-dioxan derivatives in cis-(4R,6S) form
JPS6225146B2 (no)
JP2002114749A (ja) 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法
NO179207B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired