NO172439B - Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO172439B NO172439B NO890661A NO890661A NO172439B NO 172439 B NO172439 B NO 172439B NO 890661 A NO890661 A NO 890661A NO 890661 A NO890661 A NO 890661A NO 172439 B NO172439 B NO 172439B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- solution
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 Aldehyde compound Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical group BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N CHCl3 Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXSPGKAQPJLFFF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-dimethoxyphosphoryl-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(CP(=O)(OC)OC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BXSPGKAQPJLFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BATOPAZDIZEVQF-MQQKCMAXSA-N (E,E)-2,4-hexadienal Chemical compound C\C=C\C=C\C=O BATOPAZDIZEVQF-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)C1=NN=NN1C GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASODTPYHUHDTFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-[2-(4-propylphenyl)ethynyl]benzene Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(F)C(F)=C1 ASODTPYHUHDTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPBNDJMLOQEHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl)acetic acid Chemical compound O1C(CC(=O)O)CC(C=O)OC11CCCCC1 QWPBNDJMLOQEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGDGZKXUMVRHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-penta-1,3-dienyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl)acetic acid Chemical compound O1C(C=CC=CC)CC(CC(O)=O)OC11CCCCC1 ZLGDGZKXUMVRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFMWMSKCIUOBI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl]acetic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=CC1OC2(CCCCC2)OC(CC(O)=O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 LJFMWMSKCIUOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042683 Arabidopsis thaliana SLAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HVXZKDMZRUSNTE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-penta-1,3-dienyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl)acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OC)CC(C=CC=CC)OC11CCCCC1 HVXZKDMZRUSNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBOLJSHLCWRQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2,2-dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound O1C(C)(C)OC(CC(=O)OC)CC1C=CC1=CC=CC=C1 IOBOLJSHLCWRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHDQEBLIZDEBW-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dihydroxydeca-6,8-dienoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CC(O)C=CC=CC FUHDQEBLIZDEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQYPKEJAJSYXAV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-oxodeca-6,8-dienoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CC(=O)C=CC=CC NQYPKEJAJSYXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BATOPAZDIZEVQF-UHFFFAOYSA-N sorbic aldehyde Natural products CC=CC=CC=O BATOPAZDIZEVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N vinyl-ethylene Natural products C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Aldehydforbindelse med formelen. i det vesentlige 1 cis-(4R,6S )-formen,. hvor. Rog1hver især er C^alkyl, eller Rog10 sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og Rer hydrogen, Calkyl eller et metal lkation og forbindelsene er nyttige for fremstilling av antihyperkolesterolemiske midler.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av tetrazolforbindelser og forbindelse som anvendes i fremgangsmåten.
Forbindelsene er nyttige for fremstilling av inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktase, og er derfor nyttige ved behandling av hyperkoles-terolemi, hyperlipoproteinemi og atherosclerose.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er nyttige for fremstilling av antihyperkolesterolemiske midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av tetrazolforbindelse med formelen II
hvor R<1> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl, C±_ 4alkoksy,
eller trif luormetyl, og R^, R<3>f r<5>Gg jj<6> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller C^_4alkoksy, kjennetegnet ved at den
a) omsetter en forbindelse med formelen
hvor R1, R2, R3, R4, R5 og R<6> har den ovenfor angitte "betydning, og Z er hvor R<13> er C^_4alkyl, R<14> er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to Ci_4alkyl- eller klor-substituenter, og X er brom, klor eller iod, med en forbindelse med formelen hvor R9 og R1<0> er C^_4alkyl, eller R9 og R1<0> sammen med det karbonatomet som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R<12> er hydrogen, for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R<1>, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R<10> og R12 har den ovenfor angitte betydning, og b) omsetter en forbindelse med formelen (XII) med syre og deretter med et karbodiimid for oppnåelse av en forbindelse med formelen II. Videre er det beskrevet en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen
hvor
R<*> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl, C±_ 4alkoksy eller trifluormetyl,
R2, R3, R<5> og R** uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller C^_4alkoksy,
R9 og R*° er Ci_4alkyl, eller R9 og R<*0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er eyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og
R-1-2 er hydrogen.
Uttrykkene "C^alkyl", "C1_6alkyl" og "C1_4alkoksy" betegner i det foreliggende (medmindre annet er angitt) uforgrenede eller forgrenede alkyl- eller alkoksygrupper, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, heksyl eller lignende. Disse gruppene inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, spesielt 1 eller 2 karbonatomer. Med mindre annet er angitt, omfatter uttrykket "halogen" i det foreliggende klor, fluor, brom og lod, mens uttrykket "halogenid" i det foreliggende omfatter klorid-, bromid-eller iodidanioner.
De substituerte 1,3-dioksanforbindelsene med formlene (Illa),
(IHh)
og andre lignende forbindelser beskrevet i det foreliggende, inneholder også 2 asymmetriske karbonatomer i 4- og 6-stillingen som vist nedenfor
og de resulterende 4 stereoisomerer kan benevnes (4R,6S), (4S.6R), (4R,6R) og (4S,6S) stereoisomerer. I det foreliggende omfatter uttrykket "trans"-l,3-dioksan en blanding av (4R.6R) og (4S,6S) enantiomerer, mens uttrykket "cis"-l,3-dioksan omfatter en blanding av (4R.6S) og (4S,6R) enantiomerer. Da den mest foretrukne enantiomer av laktonfor-bindelsene med formel (II) tilfeldigvis har samme (4R,6S) stereoisomeriske benevnelse som den mest foretrukne enantiomer av 1,3-dioksanmellomproduktene, er den ytterligere benevnelsen av "trans" eller "cis" inkludert i det foreliggende for å unngå mulig for- vikling.
Cis-isomeren av forbindelsene med formel (Illa) er foretrukket, og cis-(4R, 6S) isomeren av forbindelsene med formel (Illb) er den mest foretrukne.
Forbindelsene med formel (Illa) og (Illb) kan fremstilles ved å omsette et aldehyd med formel (IV) med en ester av acetoeddiksyre og deretter omsette et keton eller ketal med en forbindelse med formel (VI) etterfulgt av hydrolyse av det resulterende 1,3-dloksan med formel (VII) og eventuelt oppløse syren med formel (VIII), som vist 1 reaksjonsskjema 1. I reaksjonsskjema 1 er R<7> og R<8> hver især uavhengig hydrogen, C^_£,alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med én eller to av substituentene Ci_4alkyl, halogen, Cj^alkoksy eller trifluormetyl, R<*1> er en hydrolyserbar estergruppe, n er 0 eller 1, og R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydnin-gen. Ketoesteren med formel (V) kan fremstilles ved omsetting av en ester av acetoeddiksyre med et aldehyd med formel (IV) ved en i teknikken kjent fremgangsmåte i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. -78° C i nærvær av en base, så som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller n-bytyllitium.
Utgangsmaterialene med formel (IV), hvor n er 0 eller 1, er kjente, eller kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Utgangsmaterialene med formel (IV), hvor n er 1, kan også fremstilles ved omsetting av forbindelsene med formel (IV), hvor n er 0, med Vittig reagenser, så som trifenylfos-foranylidenacetaldehyd, og ved andre i teknikken kjente fremgangsmåter. Det er åpenbart for fagmannen at den relative konfigurasjonen av dobbeltbindingen (n=0) eller dobbeltbind-ingene (n=l) i utgangsmaterialene med formel (IV) kan være trans, cis eller blandinger derav. De relative mengdene av hver geometriske isomer (E) eller (Z) bestemmes av den kommersielle tilgjengeligheten eller av de ved fremstillingen anvendte reaksjonsbetingelsene. I et spesifikt eksempel beskrevet i det foreliggende, anvendes en blanding inneholdende for det meste trans (E) isomer. Selv om en liten prosentandel av den andre isomeren kan være tilstede i de i reaksjonsskjerna 1 viste reaksjoner, er det åpenbart for fagmannen at den relative mengde isomerer ikke er kritisk, da dobbeltbindingen er oksydert og derved fjernet i ozonolyse-reaksjonen.
Ketoesteren med formel (V) kan reduseres til dihydroksyesteren med formel (VI) ved reduksjon av ketongruppen med i teknikken kjente reduksjonsmidler. Reduksjonen utføres fortrinnsvis på stereospesifikk måte ved en to-trinns stereospesifikk reduksjon for å gjøre produksjonen av den foretrukne erytroisomer av dihydroksyesteren med formel (VI) størst mulig. Den stereospesifikke reduksjonen utføres med trisubstituerte alkylboraner, fortrinnsvis trietylboran eller tri-n-butylboran eller alkoksydialkylboraner, fortrinnsvis metoksydietylboran eller etoksydietylboran [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] ved en temperatur fra ca. -70°C til omgivelsestemperatur. Komplekset som fremstilles reduseres deretter med natriumborhydrid ved en temperatur fra ca. -50°C til ca. -78"C i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reduksjonen avsluttes deretter ved tilsetting av metanol med eller uten tilsetning av vandig hydrogenperoskyd og et buffermiddel. Noen av forbindelsene med formel (VI) er kjente, og er beskrevet i USD-patentskrift nr. 4.248.889 og 4.650.890.
Forbindelsenene med formel (VII) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (VI) ved å omsette et keton, så som 2-propanon, 3-pentanon, cyklopentanon eller cykloheksanon i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen eller xylen ved temperaturer fra ca. 20° C til det anvendte oppløsningsmidlets tilbakekjølingstemperatur, i nærvær av en liten mengde organisk syre, mineralsyre eller harpikssyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller svovelsyre og eventuelt fjerne vannet ' som dannes med et tørkemiddel, f.eks, Na2SC>4, MgS04 og molekylsikter eller ved azeotrop fjernelse med en Dean-Stark-felle eller et lignende apparat. Omsettingen av en forbindelse med formel (VI) med et keton kan også utføres uten oppløsningsmiddel. Alternativt kan omsetningen av forbindelser med formel (VII) beskrevet ovenfor utføres med en ketal, så som 2,2-dimetoksypropan, 1,1-dimetoksycykloheksan o.l.
Forbindelsene med formel (Illa) hvor R^<2> er en hydrolyserbar estergruppe, og fortrinnsvis Ci_4alkyl, kan fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelsene med formel (VII) ved oksydasjon av olefingruppen til en aldehydgruppe på kon-vensjonell måte. Alternativt hydrolyseres en forbindelse med formel (VII) først ved basisk hydrolyse til en forbindelse med formel (VIII), som deretter oksyderes for oppnåelse av en forbindelse med formelen (Illa), hvor R<*2> er hydrogen. En spesielt hensiktsmessig oksydasjonsmetode er omsetning av en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som metanol, etylacetat eller metylenklorid med ozon ved temperaturer på ca. -50°C til ca. -78°C. Når omsetningen med ozon er løpt til ende, som sees på reaksjonsblandingens farve, nedbrytes ozonid-mellomproduktet ved tilsetting av et mildt reduksjonsmiddel, f.eks. dimetylsulfid eller trifenylfosfin, for oppnåelse av det ønskede aldehyd med formel (Illa).
De foretrukne cis-(4R,6S) aldehyder med formel (Illb) kan fremstilles ut fra den tilsvarende racemiske syren med formel (VIII) ved konvensjonelle oppspaltingsmetoder, så som fraksjonert utkrystallisasjon, etter tilsetting av en egnet saltdannende gruppe. Den resulterende blandingen av dia-stereoisomere salter som dannes med et optisk aktivt saltdannende middel, så som (IS,2R)-efedrin eller a-metylben-zylamin, frasepareres og det fraseparerende, oppløste saltet omdannes til en forbindelse med formel (Illb).
Det saltdannende middel er fortrinnsvis (IS,2R)-efedrin og separasjonsmetoden er fraksjonert utkrystallisasjon. Oppspaltningen kan utføres i et inert organisk oppløsnings-middel, og fortrinnsvis i en blanding av karbonhydrid-alkohol-oppløsningsmiddel, f.eks. heksanmetanolblanding, hvor det oppløste saltet kan utkrystalliseres fra oppløsnin-gen. Om ønsket kan syren med formel (Illb) omdannes til et salt, hvor R<12> er et metallkation, eller til en hydrolyserbar estergruppe hvor R<*2> er Cj^alkyl.
De foretrukne antihyperkolesterolemiske forbindelsene med formel (I) og (II) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) ved hjelp av beskrevne metoder. Anvendelsen av aldehyder med formel (Illa) er vist 1 reaksjonsskjerna 2 og anvendelse av chlrale aldehyder med formel (Illb) er vist i reaksjonsskjerna 3.
I en foretrukket utførelsesform har forbindelsene med formel (Illb) strukturen
i det vesentlige i cis-formen,
hvor R<6> og R1<0> hver især er C^_2alkyl, eller R<9> og R10 sammen med det karbonatomet som de er knyttet til et cykloheksyl, og R*2 er hydrogen.
I en mere foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse, har forbindelsene med formel (Illb) strukturen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R9 og R1<0> hver især er Cj^alkyl, eller R<9> og R<10> sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cykloheksyl, og Ri<2> er hydrogen.
Aldehydet med formelen
i det vesentlige i cis-formen,
hvor R9 og R1<0> hver især er Ci_4alkyl, eller R<9> og R10 sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R<12> er hydrogen, Ci_4alkyl eller et metallkation, kan fremstilles ved at man
a) omsetter en dihydroksyforbindelse med formelen
i det vesentlige i erytroformen,
hvor R<7> og R<8> hver især uavhengig er hydrogen, C^^alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med én eller to av substituentene Ci_4alkyl, halogen, C^_4alkoksy eller trifluormetyl, rH er en hydrolyserbar estergruppe, og n er 0 eller 1, i nærvær av en liten mengde syre med minst én ekvivalent med en forbindelse med formelen
hvor R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R<7>, R<8>, R<9>, R<11> og n har den ovenfor angitte betydning, b) eventuelt hydrolyserer en ester med formelen (VII) for fremstilling av en forbindelse med formel (VIII)
hvor R<7>, R<8>, R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydning, og
c) oksyderer en forbindelse med formel (VII) eller forbindelse med formel (VIII) for fremstilling av en
forbindelse med formel
i det vesentlige i cis-formen,
hvor R9, R10 og R<12> har den ovenfor anførte betydning.
Aldehydet med formelen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R<9> og R1<0> hver især er C^_4alkyl, eller R<9> og R<*0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cyklopentyl,
cykloheksyl eller cykloheptyl, og R<12> er hydrogen, kan fremstilles ved at man
a) omsetter en dihydroksyforbindelse med formelen
i det vesentlige i erytro-formen,
hvor R<7> og R<8> hver især uavhengig er hydrogen, C^.^alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med én eller to av substituentene C^_4alkyl, halogen, C^_4alkoksy eller trifluormetyl, R<1*> er en hydrolyserbar estergruppe og n er 0 eller 1 i nærvær av en liten mengde syre med minst én ekvivalent med en forbindelse med formelen
hvor R<9> og R<10> har den ovenfor angitte betydning, for fremstilling av en forbindelse med formelene hvor R7, R8, R9, R10, R11 og n har den ovenfor angitte betydning, b) hydrolyserer en ester med formel (VII) for fremstilling med forbindelse med formelen hvor R 7R8, R9, R<10> og ri har den ovenfor angitte betydning, c) oppløser syren med formel (VIII) for fremstilling av en forbindelse med formelen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R<7>, R<8>, R<9>, R<*0> og n har den ovenfor angitte betydning, og
d) oksyderer syren med formel (IX) og eventuelt fremstiller esteren derav for fremstilling av en forbindelse
med formelen
i det vesentlige i cis (4R,6S)-formen,
hvor R9, R10 og R<12> har den ovenfor angitte betydning.
In vivo akutt kolesterolbios<y>nteseinhlberin<g>i rotter.
Wistar-hanrotter (160-200 g, 2 rotter pr. bur) holdes på normaldiett (Purina rottefor og vann etter behag) 1 minst 7 dager i en tilstand med omvendt belysning (mørke fra kl. 7 morgen til kl. 5 aften). Foret ble fjernet 15 timer før dosering. Forbindelsene ble administrert kl. 8 morgen ved intragastrisk intubasjon under anvendelse av 0,5-1,0 ml vann eller propylenglykoloppløsninger av natriumsalt, laktoner eller estere av testforbindelsene. Kontrollgruppene mottok samme volum bærestoff. 30 minutter etter administrering av testforbindelsene ble rottene injisert intraperitonealt med 0,9 ml 0, 9% NaCl inneholdende ca. 120 jjCi pr. kg kroppsvekt natrium [1-<14>C]acetat (1-3 mCi/mmol). Etter en inkubasjonsperiode på 60 minutter, ble rottene avlivet og lever og blodprøver ble tatt. Aliquoter av plasma (1,0 ml) tilveiebragt ved sentri-fugering av heparin + EDTA-behandlet blod og aliquoter av leverhomogenater (ekvivalent med 0,50 g lever våtvekt) ble tatt ut for bestemmelse av radioaktivt merkede 3-hydroksy-steroler. Sterolisolering av leverprøvene var ifølge fremgangsmåten til Kates beskrevet i Techniques in Lipidology (M. Kates, ed.) s. 349, 360, 363, North Holland Publ. Co. Amsterdam, 1972, mens plasmaprøvene ble direkte forsåpet etterfulgt av isolering av digitoninpresipiterbare steroler. Mengden av ^<4>C-merkede steroler ble bestemt ved vaeskescintil-lajsonstelling (korrigert for effektivitet). Den gjennom-snittlige prosentvise inhibering av <14>C inkorporert i lever-og plasmakolesterol ble beregnet for grupper av behandlede dyr og sammenlignet med gjennomsnittsverdier for kontrollfor-søk som samtidig ble utført.
Ovennevnte test tilveiebringer derfor informasjon om testforbindelsenes evne til å uttrykke de novo biosyntesen av kolesterol in vivo i rotter ved oral dosering. Under utførelse av ovennevnte test, ga f.eks. forbindelsen ifølge eksempel 13 en 50% inhibitorisk dose (ED50) _for både plasma-og leverkolesterol som kan sammenlignes med verdier oppnådd for mevinolin (lovastatin) under anvendelse av en lignende metode [Alberts et al., Proe. nati. Acad. Sei, 77, 3957-3961
(1980)] .
I de følgende eksemplene er alle temperaturangivelsene i grader Celcius. Smeltepunker registreres på et Thomas-Hoover-kapillært smeltepunktsapparat og er ukorrigerte. Protonmag-netiske resonansspektre (^H NMR) ble registrert på et Bruker "Am 300", Bruker "WM 360" eller Varian "T-60 CW"-spektrometer. Alle spektre bestemmes i CDCI3, DMSDO-d^ eller D2O, med mindre annet er angitt og kjemisk skift er angitt i S-enheter nedfelts fra den interne standard tetrametylsilan (TMS) og interprotonkoblingskonstanter er angitt i Hertz (Hz). Oppsplittingsmønstrene betegnes som følger: s, singlett; d, dublett, t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp; dd, dobbelt dublett; og dq, dobbel kvartett. Karbon-13 kjernemagnetiske resonansspektre (^3C NMR) ble registrert på et Bruker "AM 300" eller Bruker "WM 360" spektrometer og var bredbåndsprotondekoblet.
EKSEMPEL 1
Cis- 2 . 2- dimetvl- 6-( 2- fenvletenvl )- l. 3- dioksan- 4- eddiksvre-metylester
Metyl-3,5-dihydroksy-7-fenyl-6-enoat ( 98% diastereomer-renhet) (2,37 g, 9,48 mmol) ble omrørt med 2,2-dimetoksypropan (20 ml) og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i 16 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom dietyleter og en fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av et "gult fast stoff. Etter omkrystallisasjon fra isopropyleter ble 1,70 g (62$) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff, smp. 84-86,5°C.
Alternativt kan 0,2 g fast natriumkarbonat_settes til 2,2-dimetoksypropanoppløsningen og oppløsningen omrøres kraftig. Det faste stoffet filtreres gjennom et rillet filterpapir. 2,2-dimetoksypropan i overskudd fjernes under redusert trykk for oppnåelse av et gult fast stoff, som omkrystalliseres fra isopropyleter.
1-H-NMR (CDC13) S : 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4.42- 4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J =) 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).
Analyse for C17<H>22<O>4:
Beregnet: C: 70,32$, H: 7,63$.
Funnet: C: 70,24$, H: 7,69$.
EKSEMPEL 2
Cis- 2. 2- dimetyl- 6-( 2- fenyletenvl)- l. 3- dloksan- 4- eddiksyre
En oppløsning av 2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l,3-dioksan-4-eddiksyremetylester (8,5 g, 29,3, mmol) i IN NaOH (32 ml) og metanol (64 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling i 45 minutter. Etter inndamping under redusert trykk ble den vandige oppløsningen vasken én gang med dietyleter og surgjort med IN HC1 (33 ml). Presipitatet ble oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat/isopropyleter for oppnåelse av 7,2 g (90$) av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff, sm.p. lSS-lSS^C.
1-H-NMR (CDCI3) S: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4.43- 4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (1H, m).
Analyse for C^^^ qO^ x
Beregnet: C: 69,54$, H: 7,30$
Funnet: C: 69,20$, H: 7,33$.
EKSEMPEL 3
Oppspalting av cis- 2. 2- dimetyl- 6-( 2- fenyletenyl)- l, 3- dioksan-4- eddiksyre
Den racemiske cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l,3-dioksan-4-eddiksyre (0,31 g, 1,1 mmol) (fremstilt i eksempel 2), ble oppløst i en kokende oppløsning av heksan/etanol inneholdende (IS,2R)-efedrin (0,2 g, 1,1 mmol). Den resulterende opp-løsningen ble meget langsomt ført til romtemperatur for oppnåelse av 0,21 g (41,4$) av et farveløst chiralt salt (anvendelse av diastereomerisk rent podekrystall anbefales under oppspaltningen) sm.p. 170-171°C.
Den chirale syren ble frigjort ved sur opparbeiding (som beskrevet i eksempel 4) og dens enantiomere renhet ble bestemt til å være 100$ ved ^-H-NMR under anvendelse av L-fenyltrifluor-metylkarbinol som et chiralt oppløsningsmiddel.
[oc]g5 = +5,45<»> (c - CHC13).
EKSEMPEL 4
Cis-( 4R. 6S)- 2. 2- dimetyl- 6- formvl- l. 3- dioksan- 4- eddiksvre
Det oppspaltede saltet av cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre og (IS,2R)-efedrin (6,6 g, 14,9 mmol)
(fremstilt i eksempel 3) ble fordelt mellom 0,5 N HC1 (30 ml) og dietyleter. Eterfasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04/Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for oppnåelse av 4,1 g (99,6$) av den frie syren. Denne syren ble oppløst i tørr metylenklorid (100 ml) og ozon ble ledet gjennom oppløsningen ved -78°C, inntil dypblå farvning. Ozon i overskudd ble fjernet ved rensing med nitrogen og det
dannede ozonid ble dekomponert ved tilsetting av CE3SCH3 (5 ml) og oppvarming av oppløsningen til romtemperatur og henstand i 16 timer. Oppløsningen .ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble oppløst i isoamyleter (ca. 100 ml). Benzaldehyd som ble dannet under ozonolysen, ble fjernet azeotropt med isoamyleter under redusert trykk for oppnåelse av tittelforbindelsen.
1- H-NMR (CDCI3) S: 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J - 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).
EKSEMPEL 5
Dimetvl- r3. 3- bis( 4- fluorfenvl)- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl )-2- propen- l- yllfosfonat
En oppslemming av 3,3-bis-(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propan (1,17 g, 3,0 mmol) og trimetylfosfitt (0,41 g, 3,3 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble trimetylfosfitt i overskudd fjernet i vakuum for tilveiebringing av et lysegult faststoff. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra en etylacetat/heksanblanding for tilveiebringing av tittelforbindelsen som et rent hvitt faststoff, sm.p. 140-141°C.
IR (KBr) i/max: 1604, 1511 cm-<1>.
1-H-NMR (CDCI3) S: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analyse for C1gHigF203N4P<:>
Beregnet: C: 54,29$, H: 4,56$, N: 13,33$.
Funnet: C: 53,83$, H: 4,48$, N: 13,50$.
EKSEMPEL 6
Cis-( 4R . 6S )- 6- f4. 4- bis( 4- fluorfenvl)- 3-( l- metvl- lH- tetrazol-5- vl)-l. 3- butadienyll- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- eddiksyre Den rå chirale syren fremstilt i eksempel 4 ble oppløst i tørr THF (50 ml) og den resulterende oppløsningen ble overført til en 250 ml trehalset kolbe renset med nitrogen og forsynt med en mekanisk rører. Etter kraftig omrøring av oppløsningen og avkjøling til -78°C, ble n-BuLi (2,5 M i heksan, 5,96 ml) dråpevis tilsatt. Ved endt tilsetning ble oppløsningen til en suspensjon av en hvit faststofflignende gel.
En separat kolbe inneholdende dimetyl-[3,3-bis-(4-fluor-f enyl )-2 -(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl )-2-propen-l--yl]fosfonat (6,2 g, 14,7 mmol) (fremstilt i eksempel 5) i THF (50 ml) ble avkjølt under nitrogenatmosfære til -78°C og n-BuLi (2,5 M i heksan, 5,96 ml) ble langsomt tilsatt. Den resulterende rød-brune oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved -78°C. Fosfonatanionoppløsningen ble overført gjennom en dobbeltendet nål til ovennevnte kraftig omrørte suspensjon ved -78°C inneholdende litiumsaltet av den chirale syren. Etter tilsetning ble den resulterende brune oppløsningen omrørt i 30 minutter ved -78°C og 16 timer ved romtemperatur. THF-oppløsningen ble fordelt mellom 0,5 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2SC>4) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatogra-fert på silisiumgel (66:33:l/dietyleter:heksan:eddiksyre) for tilveiebringing av 3,80 g (51,6$ samlet utbytte fra det opprinnelige efedrinsaltet, toluen ble anvendt for azeotrop fjernelse av den resterende eddiksyre) av tittelforbindelsen som et gult skumstoff. [o<]<B5> = +106,1° c=2,23, CHC13).
l-H-NMR (CDC13) S: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m) 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J - 15,9, 7,0
Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-157 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,33, (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).
EKSEMPEL 7
Trans-( 4R. 6S)- 6- r4. 4- bls( 4- fluorfenvl )- 3-( 1- metyl- 1H-tetrazol- 5- yl)- l, 3- butadienyll- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H-pyran- 2- on Cis-(4R ,6S )-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre (3,7 g, 7,45 mmol) ble oppløst i en oppløsning av THF (90 ml) og 0,2N HC1 (60 ml) og ble latt stå i 16 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i tørr metylenklorid (60 ml) og omrørt i 4 timer i nærvær av l-cykloheksyl-3-(2-morfolinometyl)karbodiimid-meto-p-toluensulfonat (6,6 g, 15,6 mmol). Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (l:l/etylacetat:dietyleter). Etter omkrystallisasjon fra etylacetat-heksan ble 1,33 g (40,1$) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff, sm.p. 172-173°C.
[a]g<5> = +237,8° (c=2,17, CHC13).
EKSEMPEL 8
Metyl- 3- hydroksy- 5- okso- 6. 8- dekadienoat
Til en kald (-30°C) oppløsning av metylacetoacetat (41,5 g, 357 mmol) i THF (500 ml) ble litiumdiisopropylamid (476 ml, 1,5 M oppløsning i cykloheksan, 714 mmol) tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved -30°C. Etter avkjøling til -78°C ble 2,4-heksadienal (34,3 g, 357 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 10 minutter ved-78°C og 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og den resterende sirupen ble fordelt mellom 1 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (dietyleter: heksan/2:l) for tilveiebringing av 18,5 g (24,4$) av tittelforbindelsen som en olje.
<1>H-NMR for (E) (E) isomer (200 MHz, CDC13) S; 6,3 (1E, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 6,02 (1E, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J = 14,7, 6,4 Ez), 5,5, (1E, dd, J = 18,7, 6,4 Ez), 4,74-4,5 (1E, m), 3,73 (3E, s), 3,51 (2E, s), 2,6 (2E, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Ez).
EKSEMPEL 9
Metvl- 3. 5- dihydroksy- 6. 8- dekadienoat
Til en kald (-15°C) oppløsning av metyl-3-hydroksy-5-okso-6,8-dekadienoat (18,5 g, 86,9 mmol) i TEF (300 ml) ble trietylboran (1 M i TEF, 113 ml, 113 mmol) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt i 20 minutter. Etter avkjøling av blandingen -78°C ble NaBE4 (6 g, 159 mmol) og metanol (37,5 ml) tilsatt. Oppløsningen ble kraftig omrørt i 30 minutter ved -78°C og ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 1 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisumoksydgel (dietyleteriheksan, 3:1) for tilveiebringing av 7,95 g (42,7$ av tittelforbindelsen som en gul olje.
iE-NMR for (E) (E) isomer (360 MEz, CDC13) S: 6,18 (1E, dd, J = 15,1, 10,4 Ez), 6,00 (1E, dd, J = 15,1, 10,4 Ez), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0 Ez), 5,52 (1E, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1E, m), 3,69 (3E, s) 2,60-2,42 (2E, m), 1,72 (3E, d, J = 7,0 Ez), 1,74- 1,57 (2E, m).
EKSEMPEL 10
Metyl cls- 4-( l. 3- pentadienyl1- 1. 5- dioksaspiror5. 5" lundekan- 2-acetat
Metyl-3,5-dihydroksy-6,8-dekadienoat (7,6 g, 35,5 mmol) og p-toluensulfonsyre (0,1 g) ble satt til cykloheksanon (10 g, 100 mmol) og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Den gule oppløsningen ble direkte applisert på en silisiumoksydgel-kolonne, og produktet ble eluert med dietyleter:heksan (1:4). De egnede fraksjonene ble slått sammen for tilveiebringing av 3,52 g (33,6$) av tittelforbindelsen som en farveløs olje.
%-NMR for (E) (E) isomer (360 MHz, CDC13) S: 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12 H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Analyse for C17H26<O>4:
Beregnet: C: 69,36$, H: 8,90$
Funnet: C: 69,59$, H: 9,16$.
EKSEMPEL 11
Cis- 4-( l , 3- pentadienyl ) -1 . 5- dioksaspiror5. 5lundekan- 2-eddiksyre
Metyl-4-(l,3-pentadienyl)-l,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mmol) ble oppvarmet til tilbakekjøling i en oppløsning av 1 N NaOH (13 ml) og metanol (26 ml). Metanol ble fjernet under redusert trykk, og den resterende vandige oppløsningen ble gjort sur med IN HC1 og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Det resterende faststoffet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for tilveiebringing av 2,0 g (55,9$) av tittelforbindelsen som et farveløst faststoff, sm.p. 144-146,5°C. l-H-NMR (360 MHz, CDCI3) S: 6,18 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12 H, m), 1,73 (3H, d, J 7,7 Hz).
Analyse for C16H24<O>4<:>
Beregnet: C: 68,54$, H: 8,62$.
Funnet: C: 68,36$, H: 8,55$.
EKSEMPEL 12
Cis- 4- r4 . 4- bis( 4- fluorfenvl )- 3-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- vl)-1. 3- butadienyll- 1. 5- dioksaspiror5. 5lundekan- 2- eddlksvre
A. 4- formyl- l. 5- dloksaspiror5 . 5lundekan- 2- eddlksyre
Ozon ble ledet gjennom en oppløsning-av 4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (570 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (25 ml) ved -78°C. Etter at oppløsningen var blitt blå, ble nitrogen ledet gjennom oppløsningen for fjernelse av ozon i overskudd. Dimetylsulfid (0,5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av tittelforbindelsen som en viskøs olje, og som anvendes uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinnet.
1-H-NMR (60 MHz, CDCI3) S: 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12 H, m).
B. Cis- 4- f4 . 4- bis( 4- fluorfenyl )- 3-( l- metvl- lH- tetrazol-5- yl1-1. 3- butadienyll- 1. 5- dioksaspiro- r5. 5lundekan- 2- syre Til en oppløsning av dimetyl [3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenyl]fosfonat (1,7 g, 4 mmol) i THF (20 ml) ved -78° C ble n-Buli (1,6 ml, 4 mmol, 2,5 M i heksan) tilsatt. Den resulterende brunlig-røde oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C. Under anvendelse av en dobbeltendet nål ble oppløsningen overført til en oppløsning inneholdende 4-formyl-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (fremstilt i trinn A) i TEF (10 ml) og holdt ved -78°C. Etter endt overførsel ble den samlede reaksjonsblandingen omrørt ved -78° C i 1 time, og ved romtemperatur ved 4 timer. Oppløsningen ble deretter fordelt mellom 0,5 N HC1 og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel (dietyleter:-heksan:eddiksyre/50:20:l) for tilveiebringing av 342 mg (31,9$ samlet utbytte) av tittelforbindelsen som et gult skumstoff.
1-H.NMR (360 MHz, CDC13) 5: 7,25-6,84 (8H, m), 6,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd, J = 16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (12H, m).
EKSEMPEL 13
Trans- 6- T4. 4- bis( 4- fluorfenvl )- 3-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl)-1. 3- butadienvll- tetrahydro- 4- hydroksy- 2H- pyran- 2- on
En blanding av 4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l,3-butadienyl]-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-eddiksyre (280 mg, 0,52 mmol) i 20 ml THF/0,5 N HC1 (1:1) ble latt stå ved omgivelsestemperatur i 26 timer. Oppløsningen ble fordelt mellom saltvann og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert. Det resulterende skumstoffet (126 mg) ble oppløst i tørr metylenklorid (10 mi) og behandlet med 1-cykloheksyl-3-(2-morfolinometyl)karbodiimid-meto-p-toluensul-fonat (0,24 g). Etter 16 timer ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet under redusert trykk, og resten ble renset ved silisiumoksydgelkromatografi under eluering med etylacetat. De egnede fraksjonene ga 38 mg (16,6$) av tittelforbindelsen som en farveløs olje, som er en racemisk blanding av forbindelsen i eksempel 7.
EKSEMPEL 14
Metyl- 2. 2- dimetyl- 6- formyl- 1. 3- dioksan- 4- acetat Cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-l, 3-dioksan-4-eddik-syremetylester (fremstilt i eksempel 1) ble oppløst i metanol (10 ml) og ozon ble ledet gjennom oppløsningen ved -78° C, helt til oppløsningen ble blå. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen for fjernelse av ozon i overskudd og derettter ble dimetylsulfid tilsatt og temperaturen steg til romtemperatur. Reaksjonen ble inndampet i vakuum og den resterende oljen ble renset ved kromatografi på silisiumoksydgel under eluering med dietyleterheksan (3:1) for tilveiebringing av tittelforbindelsen.
<1->H-NMR (360 MHz, CDC13) S:9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (1H, dd,
J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,44 (3H, s), 1,40
(3H, s), 1,35-1,23 (1H, m).
EKSEMPEL 15
3. 3- bis( 4- fluorfenyl)- l- brom- 2-( l- metvl- lH- tetrazoI- 5- yl1- 2-propen
A. 5- etyl- l- metyl- lH- tetrazol
Til en oppslemming av 1,5-dimetyltetrazol (4,9 g, 0,05 mol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble det satt 2,5 M n-butyllitium i heksaner (20 ml, 0,05 mol) i løpet av 15 minutter ved -78°C under en inert atmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorved det ble dannet et gulaktig presipitat. Metyliodid (3,7 ml, 0,06 mol) ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble den klare reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Den vandige fasen ble vasket med kloroform (2 x 25 ml), og de kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av en olje. Oljen ble renset ved destillasjon for tilveiebringing av 5,2 g (92$) av tittelforbindelsen, kokepunkt: 89-90°C ved 0,05 mmHg.
%-NMR (CDC13) S: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). <13>C-NMR (CDCI3) S: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
B. 1. l- bls( 4- fluorfenvl)- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5-yl) propanol
Til en oppløsning av 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol (5,6 g, 0,05 mol) (fremstilt i trinn A) i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble 2,5 M n-butyl-litium (20 ml, 0,05 mol) i heksan tilsatt i løpet av 5 minutter ved -78°C (vannbadtemperatur) under en inert atmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og en oppløsning av 4,4'-difluorbenzofenon (10,8 g, 0,5 mol) i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer mens vannbad-temperaturen langsomt ble oppvarmet til -20°C. Reaksjonen ble stanset med IN HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og kloroform (3 x 50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av et hvitt faststoff. Det faste stoffet ble renset ved utkrystallisasjon fra etanol-heksan for tilveiebringing av 10,8 g (65$) av tittelforbindelsen, sm.p. 160-161°C.
IR (KBr) N/max: 3400, cm-<1>
<1->H-NMR (CDI3) S: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3E), 1,29 (d, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3) S: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 33,43, 14,52.
Analyse for CiyHif^^O:
Beregnet: C: 61,81$, H: 4,88$, N: 16,98$.
Funnet: C: 61,79$, H: 4,90$, N: 17,09$.
C. 1. l- bis( 4- fluorfenyl1- 2-( l- metvl- lH- tetrazol- 5- vl)-l-propen
En oppslemmlng av 1,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-propanol (8,25 g, 0,025 mol) (fremstilt i trinn B) og 100 mg p-toluensulfonsyre, monohydrat i xylen (60 ml) ble opvarmet til tilbakekjøling med et Dean-Stark vannoppsam-lingsapparat i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 N NaOH (10 ml), mens den var varm og med vann (100 ml). Konsentrasjonen av den organiske fasen ga off-white farvede krystaller av produktet. Produktet ble renset ved omkrystallisasjon fra etanol-heksan for tilveiebringing av 7,1 g (91$) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 146-147°C.
IR (KBr) <V>max: 1575; 1500 cm-<1>.
ifl-NMR (CDCI3) S: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
<13>C-NMR (CDCI3) S: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analyse for C17H14F2<N>4<:>
Beregnet: C: 65,37$, H: 4,51$, N: 17,94$.
Funnet: C: 65,64$, E: 4,61$, N: 18,09$.
D. 3 . 3- bis( 4- f luorfenvl )- l- brom- 2-( 1- metvl- lH- tetrazol-5- vl)- 2- propen
En oppslemmlng av 1,1.bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-l-propen (61,46 g, 0,197 mol) (fremstilt i trinn C, N-bromsuksinimid (35,06 jg, 0,197 mol) og en katalytisk mengde azobis-isobutyronitril eller benzoylperok-syd i karbontetraklorid (1,2 liter) ble oppvarmet til tilbakekjøling i en inert atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet fra reaksjonen ble frafUtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og det oppnådde faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen-heksan for tilveiebringing av 72 g (93$) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 159-160°C.
IR (KBr) >/max: 1600 cm-1.
<i>H-NMR (CDC13) S: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
<13>C-NMR (CDCI3) S: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyse for CiyEi2^ 2^ T^ A:
Beregnet: C: 52,19$, H: 3,34$, N: 14,32$.
Funnet: C: 52,58$, H: 3,47$, N: 14,49$.
EKSEMPEL 16
fl. l- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- l- propen-3- yll- trifenylfosfoniumbromid
En oppslemming av 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-brom-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 mol) (fremstilt i eksempel 15, trinn D) og trifenylfosfin (1,3 g, 0,005 mol) i cykloheksan (25 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling. Reaksjonsblandingen ble etter 30 minutter en klar oppløsning og et hvitt presipitat fremkom etter 1 time. Blandingen ble ytterligere oppvarmet i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Det hvite pulveret ble tørket i vakuum ved 50°C for tilveiebringing av 3,0 g (92$) av tittelforbindelsen, sm.p. 254-255°C.
IR (KBr) \/max: 3450, 1600, 1500, 1425 cm-<1>
%-NMR (DMSO-d6) S: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).
<13>C-NMR (DMSO-d6) S: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 11,43, 11,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analyse for C35<H>2<g>BrF2N4P:
Beregnet: C: 64,31$, H: 4,32$, N: 8,57$.
Funnet: C: 64,02$, H: 4,37$, N: 8,89$.
Claims (9)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en tetrazolforbindelse med formelen II
hvor R<*> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkoksy,
eller trifluormetyl, og R<2>, R3, R5 og R<6> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl eller Cj^alkoksy, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen
hvor R1, R2, R3, R<4>, R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, og Z er
hvor R13 er <C>i_4alkyl, R14 er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to C^_4alkyl- eller klor-substituenter, og X er brom, klor eller lod, med en forbindelse med formelen
hvor R9 og R10 er Ci_4alkyl, eller R9 og R1<0> sammen med det karbonatomet som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R^-2 er hydrogen, for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R1, R2, R3, R<4>, R<5>, R<6>, R9, R1<0> og R1<2> har den ovenfor angitte betydning, og b) omsetter en forbindelse med formelen (XII) med syre og deretter med et karbodiimid for oppnåelse av en forbindelse med formelen II.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter at R<9> og R<10> er metyl, eller R<9> og R<*0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cykloheksyl.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den omfatter at Z er
hvor R<*4> er fenyl og X er brom.
4.
Fremgangsmåte Ifølge krav 2, karakterisert ved at den omfatter at Z er
hvor R<i3> er metyl.
5.
Forbindelse karakterisert ved at den har formelen
hvor
R<1> og R<4> uavhengig er hydrogen, halogen, C^_4alkyl, C^_ 4alkoksy eller trifluormetyl,
R<2>, R<3>, R<5> og R<*>" uavhengig er hydrogen, halogen, C-j^alkyl eller C-j^alkoksy,
R9 og R10 er <C>i_4alkyl, eller R<9> og R1<0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og
R<1>2 er hydrogen.
6.
Forbindelse ifølge krav 5, med formelen
karakterisert ved at
R<9> og R10 er Ci_4alkyl, eller R9 og R1<0> sammen med det karbonatom som de er knyttet til er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og
R1<2> er hydrogen.
7.
Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R9 og R1<0> er metyl, og R1<2> er hydrogen.
8.
Forbindelsen ifølge krav 7, karakterisert ved at R12 er hydrogen.
9.
Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R<9> og R^<O> sammen med det karbonatom som de er knyttet til, er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, og R12 er hydrogen.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO922392A NO175636C (no) | 1988-02-18 | 1992-06-18 | 6-formyl-1,3-dioksan-4-eddiksyreforbindelse, fremgangsmåte til fremstilling derav samt mellomprodukt til anvendelse ved fremgangsmåten |
| NO923358A NO174850C (no) | 1988-02-18 | 1992-08-27 | 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/156,865 US4824959A (en) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890661D0 NO890661D0 (no) | 1989-02-16 |
| NO890661L NO890661L (no) | 1989-08-21 |
| NO172439B true NO172439B (no) | 1993-04-13 |
| NO172439C NO172439C (no) | 1993-07-21 |
Family
ID=22561419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890661A NO172439C (no) | 1988-02-18 | 1989-02-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824959A (no) |
| JP (2) | JP2871707B2 (no) |
| KR (1) | KR970002233B1 (no) |
| CN (1) | CN1025619C (no) |
| AT (1) | AT401057B (no) |
| AU (1) | AU621586B2 (no) |
| BE (1) | BE1002136A5 (no) |
| CA (1) | CA1340430C (no) |
| CH (1) | CH680792A5 (no) |
| CY (1) | CY1874A (no) |
| DD (4) | DD283618A5 (no) |
| DE (1) | DE3904899A1 (no) |
| DK (1) | DK75289A (no) |
| EG (1) | EG19217A (no) |
| ES (1) | ES2017810A6 (no) |
| FI (1) | FI890725A (no) |
| FR (1) | FR2630112B1 (no) |
| GB (1) | GB2216121B (no) |
| GR (1) | GR1000664B (no) |
| HK (3) | HK129395A (no) |
| HU (2) | HU209905B (no) |
| IE (1) | IE65090B1 (no) |
| IT (1) | IT1230750B (no) |
| LU (1) | LU87456A1 (no) |
| MY (1) | MY106279A (no) |
| NL (1) | NL8900397A (no) |
| NO (1) | NO172439C (no) |
| NZ (1) | NZ227935A (no) |
| PT (1) | PT89748B (no) |
| SE (2) | SE503179C2 (no) |
| YU (1) | YU34189A (no) |
| ZA (1) | ZA891239B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| GB2244705B (en) * | 1988-02-18 | 1992-07-15 | Bristol Myers Co | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof |
| US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
| US5010205A (en) * | 1988-08-23 | 1991-04-23 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates |
| DE4128345C1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-06-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| US5284957A (en) * | 1992-09-03 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| DE10147030A1 (de) * | 2001-09-04 | 2003-03-27 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale |
| US20050272808A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Nadav Zamir | Compositions and methods for the treatment of hypertension |
| EP1746988A1 (en) * | 2004-05-11 | 2007-01-31 | Darley Pharmaceuticals Ltd. | Spiroderivatives for the treatment of hypertension |
| CN104303915B (zh) * | 2014-08-25 | 2016-05-25 | 李世峰 | 一种机插水稻水浮式育秧技术 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58225085A (ja) * | 1982-06-24 | 1983-12-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | アセタ−ルグリコ−ルジアクリレ−トおよびその製造法 |
| US4808621A (en) * | 1986-07-07 | 1989-02-28 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4837205A (en) * | 1986-09-02 | 1989-06-06 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US4751229A (en) * | 1987-07-09 | 1988-06-14 | Warner-Lambert Company | Treating fungal infections with substituted-(6-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)- or ethenyl)pyrazoles |
| DE3807929A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-28 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von reliefformen |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/156,865 patent/US4824959A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-24 FR FR898900786A patent/FR2630112B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 NZ NZ227935A patent/NZ227935A/xx unknown
- 1989-02-15 ES ES8900538A patent/ES2017810A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-15 EG EG7689A patent/EG19217A/xx active
- 1989-02-15 YU YU00341/89A patent/YU34189A/xx unknown
- 1989-02-15 FI FI890725A patent/FI890725A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-16 NO NO890661A patent/NO172439C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 MY MYPI89000188A patent/MY106279A/en unknown
- 1989-02-16 HU HU89781A patent/HU209905B/hu unknown
- 1989-02-16 HU HU895307A patent/HU204045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 CA CA000591211A patent/CA1340430C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-16 GB GB8903604A patent/GB2216121B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 JP JP1038142A patent/JP2871707B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 IE IE52389A patent/IE65090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 AU AU30075/89A patent/AU621586B2/en not_active Expired
- 1989-02-17 DD DD89325844A patent/DD283618A5/de unknown
- 1989-02-17 KR KR1019890001890A patent/KR970002233B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 CH CH572/89A patent/CH680792A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 IT IT8919474A patent/IT1230750B/it active
- 1989-02-17 LU LU87456A patent/LU87456A1/fr unknown
- 1989-02-17 DD DD89334039A patent/DD285600A5/de unknown
- 1989-02-17 CN CN89100852A patent/CN1025619C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-17 DD DD89334042A patent/DD285602A5/de unknown
- 1989-02-17 SE SE8900565A patent/SE503179C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 DK DK075289A patent/DK75289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-17 BE BE8900162A patent/BE1002136A5/fr active
- 1989-02-17 AT AT0036189A patent/AT401057B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 ZA ZA891239A patent/ZA891239B/xx unknown
- 1989-02-17 NL NL8900397A patent/NL8900397A/nl active Search and Examination
- 1989-02-17 DD DD89334043A patent/DD285603A5/de unknown
- 1989-02-17 PT PT89748A patent/PT89748B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 GR GR890100095A patent/GR1000664B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 DE DE3904899A patent/DE3904899A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-02-23 SE SE9300595A patent/SE9300595A0/sv not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-08-17 HK HK129395A patent/HK129395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-17 HK HK129295A patent/HK129295A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-21 HK HK47596A patent/HK47596A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-05 CY CY187496A patent/CY1874A/xx unknown
-
1998
- 1998-04-28 JP JP10118511A patent/JP2922887B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5447954A (en) | Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase | |
| NO172439B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten | |
| EP0380392A2 (fr) | Dérivés d'acides benzocycloalcényl dihydroxy alcanoiques, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| US5110940A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| DK163179B (da) | Alfa-hydroxyketonacetaler | |
| JPH0246031B2 (no) | ||
| US4870187A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds | |
| JP2603284B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体 | |
| NO174850B (no) | 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav | |
| US4131747A (en) | Process for preparing α-substituted phenylalkanecarboxylic acid | |
| US4898950A (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| GB2244706A (en) | Tetrazole intermediates | |
| NO175636B (no) | ||
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| FI103886B (fi) | Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi | |
| IL105485A (en) | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic compounds and their preparation | |
| IE65548B1 (en) | Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof | |
| US5070206A (en) | Tetrazol-1-yl containing intermediates | |
| US5010205A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates | |
| CZ286484B6 (en) | 1,3-dioxan derivatives in cis-(4R,6S) form | |
| JPS6225146B2 (no) | ||
| JP2002114749A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 | |
| NO179207B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |