DK163179B - Alfa-hydroxyketonacetaler - Google Patents

Alfa-hydroxyketonacetaler Download PDF

Info

Publication number
DK163179B
DK163179B DK055690A DK55690A DK163179B DK 163179 B DK163179 B DK 163179B DK 055690 A DK055690 A DK 055690A DK 55690 A DK55690 A DK 55690A DK 163179 B DK163179 B DK 163179B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
water
yield
propanone
nmr
Prior art date
Application number
DK055690A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163179C (da
DK55690D0 (da
DK55690A (da
Inventor
Genichi Tsuchihashi
Shuichi Mitamura
Kouji Kitajima
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK163179(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP55125355A external-priority patent/JPS5750956A/ja
Priority claimed from JP55143042A external-priority patent/JPS5767535A/ja
Priority claimed from JP55157049A external-priority patent/JPS5798232A/ja
Priority claimed from JP1170081A external-priority patent/JPS57128661A/ja
Priority claimed from JP9097981A external-priority patent/JPS5810537A/ja
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of DK55690D0 publication Critical patent/DK55690D0/da
Publication of DK55690A publication Critical patent/DK55690A/da
Publication of DK163179B publication Critical patent/DK163179B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163179C publication Critical patent/DK163179C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/307—Compounds having groups having acetal carbon atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 163179B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte a-hydroxyketonacetaler, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel
OR3 OH
, 1 I
Ar3 - C - CH ~ R1 (VI-1) OR4 hvor R1 betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller Ar3 og R1 kan danne en indanyl- eller tetrahydronaph-thalengruppe sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, R3 og R4 hver især betyder en lavere alkylgruppe eller tilsammen betyder en lavere alkylengruppe, og Ar3 betyder en 6-methoxy-2-naphthylgruppe, en 4-isobutylphenylgruppe, en 4-methoxyphenylgruppe, en 4-ethoxyphenylgruppe, en 4-difluormethoxyphenylgruppe, en 2-thienylgruppe, en 4-(i-oxo-2-isoindolinyl)phenylgruppe, en 4-biphenylylgruppe eller en 4-(tert.butyl)phenylgruppe. Disse a- hydroxyketonacetaler kan anvendes ved fremstilling af forbindelser med formlen (II) og/eller (I), jfr. DK fremlæggelsesskrift nr. 161.020 (DK patentansøgning nr. 3965/81), der angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af med en aromatisk gruppe a-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf med den almene formel R1
Ar-CH-COOR2 (I) hvor Ar betyder phenyl, 4-X-phenyl, hvor X er chlor, fluor, isobutyl, tert.butyl, phenyl, acetamino, methoxy, difluor-methoxy, ethoxy eller l-oxo-2-isoindolyl, eller 2-thienyl eller 6-methoxy-2-naphthyl, R1 betyder hydrogen eller lavere 2
DK 163179 B
alkyl, eller Ar og R1 betyder sammen med det carbonatom, til hvilket de er bundet, en indanylgruppe, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroxyalkyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en α-sulfonyloxyketon-5 acetal med den almene formel OR3 OSOo-R5 1 1 1
Ar - C - CH - R1 (II)
10 I
OR4 hvor R3 og R4 hver især betyder en lavere alkylgruppe eller tilsammen betyder en alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, R5 15 betyder lavere alkyl, lavere halogenalkyl, phenyl, lavere alkylphenyl, halogenphnyl, d- eller 1-10-camphoryl, og Ar og R1 har den ovenfor angivne betydning, bortset fra, at Ar og R1 sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, kan danne en tetrahydronaphthalengruppe, hydrolyseres ved 20 en temperatur på 0-250°C, fortrinsvis 50-180°C, i et aprotisk eller protisk polært opløsningsmiddel under neutrale eller basiske betingelser, eller behandles med iodtrialkylsilaner, trialkylsilylperfluoralkylsulfonater eller Lewis-syrer i en mængde på mindst 0,1, fortrinsvis 0,2-5,0 mol pr. mol af 25 forbindelsen med formlen II, ved en temperatur i området fra -40 til 150°C, fortrinsvis ved fra -20 til 100°C.
Mange af forbindelserne med den almene formel (I) er af kommerciel værdi. Således er f.eks. a-(4-isobutyl-phenyl)-propionsyre svarende til en forbindelse med den 30 almene formel (I), hvor Ar betyder en 4-isobutylphenylgruppe, R1 betyder en methylgruppe, og R2 betyder et hydrogenatom, kendt som "Ibuprofen", som er et anti-inflammatorisk lægemiddel. o:-(6-methoxy-2-nephthyl)-propionsyre svarende til en forbindelse med den almene formel (I) , hvor Ar betyder 35 en 6-methoxy-2-naphthylgruppe, R1 betyder en methylgruppe, og R2 betyder et hydrogenatom, er kendt som "Naproxan". a-(4-difluormethoxyphenyl)-isovalerianesyre svarende til en forbindelse med den almene formel (I), hvor Ar betyder en 3
DK 163179 B
4-difluormethoxyphenylgruppe, R1 betyder en isopropylgruppe, og R2 betyder et hydrogenatom, er meget effektiv som en syredel i pyrethroid-insekticider.
Udtrykket "lavere alkyl", alene eller i sammensæt-5 ninger, betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, fortrinsvis op til 4 carbonatomer, og de nævnte lavere alkylengrupper har 2-6 carbonatomer og er f.eks. ethylen, propylen, butylen, trimethylen eller tetramethylen.
10 Forbindelser med formlen (II) kan syntetiseres ud fra α-halogenketoner med den almene formel
o X
II 1 1 15 Ar-C-CH-R1 (V) hvor X betyder et halogenatom, og Ar og R^ har den ovenfor anførte betydning, på den i det følgende reaktionsskema anførte måde: 20
Reaktionsskema 0 X . OR3 OH R5-S02Hal 0R3 oso R5 25 Ar-C-CH-R1 --°Η> Ar-C - CH-R1 eUeC (R S°2)2°> Ar-C - CH-R2 \ Λ OR4 OR4 (V) \r3om /r4om (vi) {ii) \ OR3/ • 1
30 Ar-C - CH-R
\ / ° (VII) det ovenfor anførte reaktionsskema betyder M et 2 35 alkalimetal, og Hal betyder et halogenatom, især et chlor- 3 atom, og Ar, R1, R3, R4, R5 og X har den ovenfor anførte 4 betydning.
O
DK 163179 B
4
Forbindelsen med formlen (V) kan let fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen
X
5 R1 - CH - C0C1 (VIII) hvor R^ og X har den ovenfor anførte betydning, en Frie-del-Craft reaktion med en forbindelse med formlen 10 Ar-H (IX) hvor Ar har den ovenfor anførte betydning, eller ved ha-logenering af en forbindelse med formlen
15 O
Ar-C-CH^-R1 (X) hvor Ar og R^ har den ovenfor anførte betydning, på en i og for sig kendt måde.
20 Reaktionsskemaet er i detaljer beskrevet i det følgende.
Trin (V)-> (VI)
Dette trin involverer indvirkning af et alkali-25 metalalkoxid (R°0M) på forbindelsen med den almene formel 3 (V) i nærværelse af den tilsvarende alkohol (R OH) til dannelse af en α-hydroxyketonacetal med den almene formel (VI) . I forbindelsen med den almene formel (VI) fremstil- 4 3 let i dette trin er R den samme som R . Lithiumalkoxider, 30 natriumalkoxider og kaliumalkoxider kan hensigtsmæssigt anvendes som alkalimetalalkoxid. Anvendelsen af natriumalkoxider foretrækkes på grund af den lave pris. Mængden af alkalimetalalkoxid ligger almindeligvis på mindst 1 mol per mol forbindelse med formlen (V), og reaktionen kan hur-35 tigt bringes til ende, hvis det anvendes i en mængde på 1,5 til 3 mol per mol forbindelse med formlen (V). Mæng-
O
5
DK 163179 B
den af alkohol, der samtidigt skal være til stede, kan være mindst 1 mol per mol forbindelse med den almene formel (V). Det er fordelagtigt at anvende alkoholen i overskud , således at den også tjener son opløsningsmiddel. Det er 5 også muligt at tilsætte et aprotisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen, såsom diethylether, tetrahy-drofuran, DMF eller 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen forløber glat ved en temperatur på ca. -20°C til ca. 100°C.
For at simplificere processen gennemføres reaktionen for-10 trinsvis ved temperaturer fra stuetemperatur til 60°C.
Ifølge en anden udførelsesform kan dette trin udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen (V) med alkalimetal-alkoxidet (R OM) i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, 15 til dannelse af en epoxyforbindelse med formlen (VII), 4 og derefter omsætning heraf med en alkohol (R OH) i nær- 4 værelse af en katalytisk mængde alkalimetalalkoxid (R OM) til dannelse af en α-hydroxyketonacetal (VI) (jvf. eksemplerne 8 og 9). Ifølge denne fremgangsmåde kan der også frem- 3 20 stilles en forbindelse med formlen (VI) , hvor R er for- 4 skellig fra R .
Reaktionen mellem forbindelsen med formlen (V) 3 og alkalimetalalkoxidet (R OM) kan sædvanligvis gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 60°C, idet der 25 anvendes 1 til 3, mol per mol forbindelse med formlen (V) , af alkalimetalalkoxidet. Reaktionen mellem forbindelsen 4 med formlen (VII) og alkoholen (R OH) kan almindeligvis gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 100°C ved anvendelse af mindst 1 mo), per mol forbindelse med 30 formlen (VII) af alkoholen. Alkoholen anvendes fortrinsvis i overskud, således at den også tjener som opløsningsmiddel .
Ifølge en anden udførelsesform af dette trin omsættes α-halogenketonen med den almene formel (V) i nær-35 værelse af en divalent alkohol, såsom ethylenglycol, pro-pylenglycol eller 1,3-propandion,med et monosalt af den 6
DK 163179 B
divalente alkohol og et alkalimetal til dannelse af a-hy-droxyketonacetalen med den almene formel (VI). Denne fremgangsmåde giver et produkt svarende til formlen (VI), hvor 3 4 R og R tilsammen danner en alkylengruppe, såsom ethylen, 5 propylen eller trimethylen (jvf. eksempel 111).
Reaktionen kan almindeligvis gennemføres ved 0°C til 100°C under anvendelse af mindst 1 mol, fortrinsvis 1,5 til 3 mol, divalent alkohol monosalt af alkalimetal i nærværelse af mindst 0,5 mol, fortrinsvis 2 til 10 mol, diva-10 lent alkohol. Der kan tilsættes et aprotisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan.
Forbindelser med formlen (VI) fremstillet i det ovenfor anførte trin, hvor Ar er forskellig fra phenyl og 15 4-chlorphenyl, og de hvor R^ er forskellig fra hydrogen, er hidtil ukendte forbindelser, der ikke er beskrevet i litteraturen, og er genstand for den foreliggende opfindelse.
Typiske eksempler på sådanne forbindelser (VI) er anført i det følgende foruden de, der er anført i eksempler-20 ne. Forbindelsen (VI), hvor Ar betyder 4-prenylphenyl, og R1 er methyl; Ar betyder 1-methylphenothiazinyl, og R1 er hydrogen eller methyl; Ar betyder 1-methylpyrrolyl, og R1 er hydrogen eller methyl; Ar betyder 2-fluor-4-biphenylyl, og R1 er methyl; Ar betyder 2-acetylamino-4-biphenylyl, og 25 R1 er methyl; Ar betyder 4-chlorphenyl, og R1 er isopropyl; og Ar betyder 3-chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)phenyl, og R1 er methyl.
30 Trin (VI)—» (II)
Dette trin involverer indvirkning af et O-sulfo- 5 5 nylerende middel med formlen R -SC^-Hal eller (R SC^)2° på α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI) fremstillet ved det ovenfor anførte trin til dannelse af forbindelsen 35 med den almene formel (II).
O
DK 163179 B
7
Eksempler på det O-sulfonylerende middel omfatter med en aromatisk gruppe substituerede sulfonylhalo-genider, såsom benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonyl-chlorid, p-brombenzensulfonylchlorid, p-nitrobenzensulfo-5 nylchlorid og naphthalensulfonylchlorid, og alkansulfo-nylhalogenider eller alkansulfonsyreanhydrider, såsom methansulfonylchlorid, butansulfonylchlorid, methansulfon-syreanhydrid, trifluormethansulfonsyreanhydrid, trifluor-methansulfonylchlorid, d-10-camphersulfonylchlorid, og 10 ι-10-camphersulfonylchlorid.
Det er ønskeligt at gennemføre reaktionen under neutrale til basiske betingelser, og set ud fra dette standpunkt, er det fordelagtigt at gennemføre reaktionen i nærværelse af mindst 1 mol af en tertiær amin, såsom 15 triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, per mol forbindelse med formlen (VI). På denne måde kan reaktionen gennemføres ved en relativt lav temperatur på fra ca. 0°C til stuetemperatur. Det er også muligt at tilsætte et aprotisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i re-20 aktionen, såsom methylenchlorid eller diethylether.
Som beskrevet ovenfor kan forbindelsen med den almene formel (II) som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles i to trin ud fra α-halogenketonen med den almene formel (V). Den kan også 25 fremstilles ifølge andre methoder, såsom ved oxydering af en 1-(aromatisk gruppe)-1-alkoxy-l-alken med formlen OR3
Ar-C=CH-R1 30 1 3 hvor Ar, R og R har den ovenfor anførte betydning,til dannelse af epoxyforbindelsen med formlen (VII), fremstilling af α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI) ud fra epoxyforbindelsen som ovenfor, og yderligere gennem- 35 førelse af trinnet (VI)-> (II). Forbindelsen kan også fremstilles ved acetalisering af den tilsvarende a-sulfonyl- 8
DK 163179 B
oxyketon til forbindelsen med den almene formel (II), eller ved en metode, der består i reduktion af en a-oxo-ketonacetal med formlen
5 OR3 O
»r - C - CR1 (XII) « 4
OR
13 4 hvor Ar, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, 10 til dannelse af α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI), hvorefter den underkastes trinnet (VI)—> (II) .
a-sulfonyloxyketonacetalen med formlen (II) kan således fremstilles ifølge flere forskellige lette metoder med et mindre antal trin.
15 Forbindelserne med formlen (I) omfatter mange for bindelser, der er anvendelige inden for sådanne områder som farmaceutiske præparater og landbrugskemikalier. Typiske eksempler på sådanne anvendelige forbindelser er Ibuprofen, Naproxen og a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]propionsyre 20 (anti-inflammatorisk middel, Indoprofen). Typiske eksempler omfatter også a-(2-thienyl)propionsyre, methyl-a-(4-acetyl-aminophenyl)propionat, a-[4-(tert.butyl)-phenyl]isovaleria-nesyre, methyl-a-(4-alkoxyphenyl)isovalerater, a-(4-bipheny-lyl)propionsyre, methyl-a-(4-difluormethoxyphenyl)isovalerat 25 og methyl-a-(4-alkoxyphenyl)propionater, der er kendte som vigtige syntetiske mellemprodukter til anti-inflammatoriske midler og insekticider.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen i enkeltheder, herunder fremstillingen af forbindelserne (VI-1) 30 ifølge opfindelsen og deres anvendelse til fremstilling af forbindelserne med formlen (II) og/eller formlen (I).
35
O
DK 163179 B
9
Eksempel 1 9,81 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 10 ml vandfri pyridin, og blandingen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minut-5 ter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 6,65 g a-hydroxypropiophenondimethylacetal, og blandingen omrøres i 48 timer. Reaktionsblandingen hældes på 200 ml isvand og omrøres i 2 timer. Det fremkomne bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under 10 formindsket tryk over kaliumhydroxid til dannelse af 10,91 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondimethylacetal som farveløse krystaller.
Udbytte: 92% smp: 62-63°C (fra ligron) 15 IR (KBr): 1360, 1190, 1175, 1090, 1060, 1040, 910, 710 cm"1.
NMR (CDC13) : <fl,07 (3H, d, J=6Hz) , 2,73 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,95 (IH, q, 20 J=6Hz) , 7,33 (7H, m) , 7,77 (2H, d, J=9Hz).
F0r C18H22°5S:
Beregnet: C: 61,70; H: 6,33; S: 9,15%.
Pundet: C: 61,72; H: 6,26; S: 9,19%.
25
Eksempel 2 19/0 g p-isobutylpropiophenon opløses i en blanding af 15 ml vandfri diethylether og 5 ml vandfri dioxan, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Der tilsættes 30 dråbevis 17,6 g brom i løbet af 25 minutter, og blandingen omrøres i 2,5 timer. Der tilsættes 50 ml vand og blandingen ekstraheres med 20 ml diethylether 3 gange. Ekstraktet vaskes med 50 ml vand fire gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
35 Remanensen opløses i 30 ml varm methanol og afkøles til
DK 163179 B
10 o -40°C. Bundfaldet opsamles ved filtrering og vaskes med kold methanol til dannelse af 21,88 g a-brom-p-isobutyl-propiophenon som farveløse krystaller.
5 Udbytte: 81%
smp: 63-66°C
IR (KBr): 2950, 1680, 1608, 1419, 1260, 1250, 1167, 955, 862 cm-1.
NMR (CDC1 ): 0*0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,87 10 (3H, d, J=7Hz), 1,8 - 2,2 (IH, m), 2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,25 (IH, g, J=7Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz).
For ci3Hi7OBr: 15 Beregnet: C: 58,00; H: 6,37; Br: 29,69%
Fundet: C: 57,80; H: 6,27; Br: 29,42%.
Eksempel 3 1,134 g natriummethoxid opløses i 20 ml vandfri 20 methanol og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur 20 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,692 g a-brom-p-isobutylpropio~ phenon. Efter tilsætningen tilsættes der 50 ml vand til 25 reaktionsblandingen og blandingen ekstraheres 3 gange med 20 ml diethylether. Ekstraktet vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde kaliumcarbonat til dannelse af 2,370 g 30 a-hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylacetal som et farveløst olieagtigt stof. Udbyttet er 94%. Til elementæranalyse renses produktet ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid).
35 11
DK 163179 B
o IR (ren): 3500, 2950, 1460, 1100, 1050, 980, 850, 800, 740 cm-1.
NMR (CDC13): (J 0,91 (6H, d, J=7Hz), 0,96 (3H, d, J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, 5 m), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 2,57 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,06 (IH, q, J=7Hz) , 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,33 (2H, d, J=9Hz) .
10 For C15H24°3:
Beregnet: C: 71,39; H: 9,59%.
Fundet: C: 71,39; H: 9,48%.
Eksempel 4 15 26,84 g isobutylbenzen og 29,34 g aluminiumchlorid omrøres under isafkøling i 20 ml carbondisulfid. Blandingen tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter 40,63 g a-chlor-propionylchlorid, og blandingen omrøres under isafkøling i 1,5 timer. Blandingen omrøres yderligere i 30 minutter 20 ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 200 ml isvand, og der tilsættes 100 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres med 100 ml dimethylether i alt fire gange. Ekstraktet vaskes med 100 ml vand og derpå fire gange med 50 ml af en mættet vandig opløsning af natrium-25 hydrogencarbonat, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i 40 ml methanol ved forhøjet temperatur, behandles med aktiveret trækul og afkøles til -40°C. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med af-30 kølet methanol til dannelse af 17,83 g a-chlor-p-isobutyl-propiophenon som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 51-53°C.
35
DK 163179B
O
12
Udbytte: 40% IR (KBr): 2950, 1690, 1608, 1419, 1357, 1266, 1180, 956, 861 cm"1.
NMR (CDC13): ξ0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,71 5 (3H, d, J=7Hz), 1,5 - 2,2 (IH, m), 2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,20 (IH, q, J=7Hz), 7,23 (2H, d, J=9Hz), 7,91 (2H, d, J=9Hz).
For C13H17OC1: 10 Beregnet: C: 69,47; H: 7,63; Cl: 15,78%
Fundet: C: 69,56; H: 7,44; Cl: 15,76%.
Eksempel 5 0,979 g natriummethoxid opløses i 10 ml vandfri 15 methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter 10 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,036 g α-chlor-p-isobutylpropiophenon, og blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 4 timer. Ved sædvan-20 lig oparbejdning som beskrevet i eksempel 4 fås der 2,158 g (udbytte: 95%) a-hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylace-tal som en lysegul olie.
Eksempel 6 25 Ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, frem stilles a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondi-methylacetal som farveløse krystaller ud fra a-hydroxy-p--isobutylpropiophenondimethylacetal.
30 Udbytte: 89% smp: 64-65°C (fra hexan) IR (KBr): 2960, 1360, 1185, 1090, 1050, 930, 915, 780 cm"1.
NMR (CDC13): i 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,09 (3H, 35 d, J=7Hz), 1,5-2,1 (IH, m), 2,40
O
DK 163179 B
13 (3H, s), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 3,07 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,93 (IH, q, J=7Hz), 6,9 - 7,4 (6H, m), 7,72 (2H, d, J=9Hz).
5 For C22H30O5S:
Beregnet: C: 64,99; H: 7,44; S: 7,89%.
Fundet: C: 64,78; H: 7,26; S: 7,93%.
Eksempel 7 10 2,94 g methansulfonylchlorid opløses i 5 ml vand fri -pyridin, og opløsningen omrøres under afkøling. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 3,23 g a-hydroxy-p-iso-butylpropiophenondimethylacetal. Blandingen omrøres under 15 isafkøling i 1 time og ved stuetemperatur i 30 minutter.
Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml methylenchlo-rid. Ekstraktet vaskes med 10 ml vand i alt tre gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres i 2° nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat.
Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 3,347 g a-(methansulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondimethylace- tal som en farveløs olie.
25
Udbytte: 79% IR (ren): 2960, 1350, 1175, 1095, 1065, 1040, 915 cm-1.
NMR (CDC13): £ 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,16 30 (3H, d, J=7Hz) , 1,6 - 2,1 (IH, m) , 2,44 (2H, d, J=7Hz), 3,06 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,95 (IH, q, J=7Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, 35 d, J=8Hz) .
O
DK 163179 B
14
For C, ,,HocOcS: 16 26 5
Beregnet: C: 58,16; H: 7,93; S*. 9,69%.
Fundet: C: 58,06; H: 7,80; S: 9,60%.
5 Eksempel 8 9,20 g natriummethoxid suspenderes i 10 ml vandfri diethylether, og under argonatmosfære omrøres opløsningen under isafkøling. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 40 minutter 80 ml af en vandfri diethylether-10 opløsning af 15,0 g α-brom-p-methoxypropiophenon. Efter tilsætningen skilles uopløseligt stof fra ved filtrering i en argonstrøm. Filtratet koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 7,88 g 1-(4-methoxyphenyl)-1-methoxy--1,2-epoxypropan som en lys rød olie.
15 Udbytte: 68%.
NMR (CDC13): S 1,00 (3H, d, J=6Hz), 3,23 (3H, s), 3,52 (IH, q, J=6Hz), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d, J=7Hz), 7,38 (2H, d, J=7Hz).
20
Eksempel 9 7,88 g 1-(4-methoxyphenyl)-1-methoxy-l,2-epoxy-propan og 200 mg natriummethoxid omrøres i 30 ml vandfri methanol ved stuetemperatur i 15 timer. Reaktionsopløs-25 ningen tilsættes 50 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat til dannelse af 30 8,26 g α-hydroxy-p-methoxypropiophenondimethylacetal som en farveløs olie. Til elementaranalyse renses produktet ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid).
35
DK 163179 B
15
O
Udbytte: 61% IR (ren): 3520, 1050 cm-1.
NMR (CDC13) : <f 0,94 (3H, d, J=7Hz) , 2,35 (IH, d, J=4Hz), 3,20 (3H, s), 5 3,33 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,05 (IH, dq, J=4 og 7 Hz), 6,18 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (2H, d, J=9Hz).
F°r C12H1804:
Beregnet: C: 63,70; H: 8,02%.
10 Fundet: C: 63,98; H: 8,08%.
Eksempel 10 2,67 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetempera-15 tur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 5 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,58 g a-hy-droxy-p-methoxypropiophenondimethylacetal. Blandingen omrøres i 72 timer. Der tilsættes ca. 20 g isvand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Eks-20 trakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat til dannelse af 2,12 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-methoxypro- piophenondimethylacetal som en svagt gul olie.
25
Udbytte: 80%.
IR (ren): 1600, 1510, 1350, 1245, 1170, 1090, 1055, 1035, 905 cm”1.
NMR (CDC13): 6 1/07 (3H, d, J=7Hz), 2,40 30 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,12 (3H, S), 3,75 (3H, s), 4,92 (IH, q, J=7Hz), 6,7 - 7,0 (2H, m) , 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=8Hz).
35
O
DK 163179 B
16
Eksempel 11
Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 fremstilles a-brom-p-(tert.butyl)isovalero-phenon som en farveløs væske ud fra p-{tert.butyl)iso-5 valerophenon.
Udbytte: 72% kp: 128-140°C/1 torr.
IR (ren): 2960, 1680, 1600 cm NMR (CDC13): d 1,00 (3H, d, J=7Hz), 1,20 10 (3H, d, J=7Hz), 1,35 (9H, s), 2,2 - 2,7 (IH, m), 4,90 (IH, d, J=9Hz), 7,47 (2H, d, J=10Hz), 7,90 (2H, d, J=10Hz).
For C15H21OBr 15 Beregnet: C: 60,61? H: 7,12; Br: 26,89%.
Fundet: C: 60,71; H: 7,11; Br: 26,58%.
Eksempel 12 1,62 g natriummethoxid opløses i 20 ml vandfri 20 methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur under argonatmosfære. Den fremkomne opløsning tilsættes 20 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,64 g α-brom-p-(tert.-butyl)isovalerophenon i løbet af 15 minutter, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer.
25 Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 2,44 g α-hydroxy-p-(tert.butyl)isovalerophenondi-methylacetal som en lysegul olie.
Udbytte: 98% IR (ren): 2950, 1110, 1040 cm"1.
30 NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s) , 1,0 - 1,6 (IH, m), 2,45 (IH, bred s), 3,22 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,67 (IH, d, J=6Hz), 35 7,33 ( 4H, s) .
DK 163179 B
17 o
Eksempel 13 1,90 g methansulfonylchlorid opløses i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur, og opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 5 5 ml af en vandfri pyridinopløsning af 2,34 g a-hydroxy- -p-(tert.butyl)isovalerophenondimethylacetal. Blandingen omrøres ved denne temperatur i yderligere 24 timer. Sædvanlig oparbejdning og fraskillelse som beskrevet i eksempel 7 giver 1,63 g a-(methansulfonyloxy)-p-(tert.butyl)-10 isovalerophenondimethylacetal som en farveløs olie (ved henstand ved stuetemperatur krystalliserer denne forbindelse) .
Udbytte: 55%
smp: 80 - 86°C
15 IR (ren): 2960, 1357, 1176, 1060, 955 cm”1.
NMR (CDC13): 0 0,70 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,4 - 1,9 (IH, m), 3,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,76 20 (IH, d, J=4Hz) , 7,37 (4H, s).
For C18H30°5S:
Beregnet: C: 60,30; H: 8,44; S: 8,95%.
Fundet: C: 60,07; H: 8,23; S: 9,07%.
25 Eksempel 14 100 ml benzen sættes til en blanding af 7,12 g a-acetoxyacetophenon, 7,44 g ethylenglycol og 0,200 g p-toluensulfonsyremonohydrat, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Dannet vand fjernes ved hjælp af et 30 Dean-Stark apparat forbundet til reaktionsbeholderen.
Efter tilbagesvaling i 21 timer tilsættes 4,00 g ethylenglycol. Blandingen opvarmes yderligere under tilbagesvaling i 6 timer. Dannet vand destilleres fra. Efter afkøling tilsættes successivt 30 ml af en mættet vandig op-35 løsning af natriumhydrogencarbonat og 20 ml vand, og 18
DK 163179 B
o blandingen ekstraheres med 30 ml diethylether i alt to gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 7,874 g remanens. Remanen-5 sen bestemmes ved NMR og GLC til at være en blanding af α-acetoxyacetophenonethylenacetal og a-hydroxyacetophe-nonethylenacetal. Blandingen opløses i 20 ml methanol, og der tilsættes 0,300 g kaliumcarbonat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Der tilsættes 200 10 ml vand, og de udfældede farveløse krystaller opsamles ved filtrering og tørres natten over under formindsket tryk på kaliumhydroxid til dannelse af 4,79 g a-hydroxy-acetophenonethylenacetal.
Udbytte: 67% 15 NMR (CDC13) : 6 2,10 (IH, bred s), 3,70 (2H, bred s), 3,7 - 4,0 (2H, m) , 4,0 - 4,2 (2H, m), 7,2 - 7,6 (5H, m).
Eksempel 15 20 5 ml pyridin sættes til 0,900 g a-hydroxyaceto- phenonethylenacetal, og blandingen omrøres under isafkøling. Blandingen tilsættes 1,08 g p-toluensulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 2 timer under isafkøling og derefter i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen af-25 køles igen med is. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen omrøres i en time og ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 1,584 g af 30 en krystallinsk remanens. Remanensen vaskes med en lille mængde hexan til dannelse af 1,330 g a-(p-toluensulfonyl-oxy) acetophenonethylenacetal som farveløse krystaller.
35
O
DK 163179 B
19
Udbytte: 80% NMR (CDC13) : 6 2,40 (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,11 (2H, s), 7,1-7,5 (5H, m), 5 7,55 (2H, d, J=8Hz).
Eksempel 16
Under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 15 fremstilles a-(p-brombenzensulfonyloxy)aceto-10 phenonethylenacetal som farveløse krystaller ud fra a-hy-droxyacetophenonethylenacetal.
Udbytte: 86% NMR (CDC13): 6 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,16 (2H, s), 7,2 - 7,5 15 (5H, m) , 7,63 (4H, s) .
Eksempel 17 0,46 g metallisk natrium opløses i 10 ml vandfri methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløs- 20 ningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,19 g 1-(2-thienyl)-2-brom- -1-propanon, og blandingen omrøres yderligere i 3,5 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 1,900 g 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-2-pro-25 panondimethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 94% IR (ren): 3450, 1110, 1055, 980, 855, 710 cm'1.
NMR (CDC13): 6 1,05 (3H, d, J=7Hz), 2,54 (IH, bred s), 3,26 (3H, s), 3,30 (3H, 30 s), 4,16 (IH, bred q, J=7Hz), 6,9 - 7,2 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
35
O
DK 163179 B
20
Eksempel 18 0,606 g 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondime-thylacetal opløses i 5 ml pyridin, og opløsningen omrøres under isafkøling. Opløsningen tilsættes i løbet af 5 1 minut 0,30 ml methansulfonylchlorid, og blandingen om røres i 5 minutter under isafkøling og derefter i 5 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 30 ml vandjog blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og ekstra-heres med 30 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne 10 vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjle-chromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 0,788 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1-propanondi-15 methylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 94% IR (ren): 1360, 1180, 1120, 1055, 990, 975, 930, 905, 855, 810, 715, 540, 525 cm "*.
20 NMR (CDCI3) i 6 1/27 (3H, d, J=7 Hz), 3,09 (3H, s), 3,27 (6H, s), 5,02 (IH, q, J= 7Hz), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
For C10H16°5S2! 25 Beregnet: C: 42,84? H: 5,75; S: 22,87%.
Fundet: C: 42,64; H: 5,64; S: 22,90%.
Eksempel 19 2,01 g Benzensulfonylchlorid opløses i 10 ml vand-30 fri pyridin og opløsningen omrøres ved stuetemperatur.
Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,93 g a-hydroxy-p-iso-butylpropiophenondimethylacetal, og blandingen omrøres i 72 timer. Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 1 fås 35 der 2,62 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondi-methylacetal som farveløse krystaller.
O
DK 163179 B
21
Udbytte: 88%.
Smp.: 79 - 82°C.
IR (KBr): 2950, 1362, 1195, 1097, 1043, 990, 921, 813, 594 cm-1.
5 NMR (CDC13): 6 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,08 (3H, d, J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, m) , 2,41 (2H, d, J=7Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,94 (IH, q, J=7Hz), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 10 7,19 (2H, d, J=9Hz), 7,36 - 7,70 (3H, m), 7,84 - 8,02 (2H, m).
Eksempel 20 1,91 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 10 ml vandfri pyridin og opløsningen omrøres ved stuetempe-15 ratur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,13 g α-hydroxypropiophenondiethylacetal, og blandingen omrøres i 72 timer. Sædvanlig oparbejdning og rensning ved søjle-chromatografi (Florisil, methylenchlorid) giver 1,16 g 20 a-(p-toluensulfonyloxy)-propiophenondiethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 85% IR (ren): 2980, 1360, 1192, 1178, 1087, 1055, 1042, 920 cm”1.
25 NMR (CDC13): 6 0,8 - 1,3 (9H, m) , 2,38 (3H, s), 3,1 - 3,6 (4H, m), 4,89 (IH, q, J=7Hz), 7,1 - 7,5 (7H, m), 7,80 (2H, d, J=9Hz).
For „H„ ,-0,-S : 20 26 5 30 Beregnet: C: 63,46; H: 6,93; S: 8,47%.
Fundet; C: 63,54; H: 6,90; S: 8,35%.
Eksempel 21 0,526 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondime-35 thylacetal og 0,150 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres med 10 ml diethylether i alt tre rra r\rra 17l^e+'vaVf arna iracVoc moÆ 1 fi ml r\rr + λΛυ·**- o o λττδτ·
O
DK 163179 B
22 vandfrit magnesiumsulfat. Produktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode) og viser sig at indeholde 0,162 g methyl-a-phenylpropionat.
Udbytte: 66%.
5
Eksempel 22 1,75 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondi-methylacetal og 0,500 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 33 ml af en blanding af 10 vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 50 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 30 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 30 ml vand og koncentreres under formindsket tryk til ca. 5 ml. Der tilsættes 12 ml methanol, 5 ml vand og 7 ml af en 10%'s van-15 dig opløsning af kaliumhydroxid til remanensen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether i alt fem gange. Det vandige lag indstilles til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres 2Q med 20 ml diethylether i alt fire gange. Ekstrakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over våndfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,358 g α-phenylpropionsyre som en farveløs olie. Udbytte: 48%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en 25 autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
Eksempel 23 til 35 0,526 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondime-^ thylacetal og en ækvimolær mængde af hver af de forskel-3Q lige baser anført i tabel I opvarmes på et oliebad i 10 ml af hver af de forskellige opløsningsmidler anført i tabel I. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
35 Produktet analyseres for methyl-a-phenylpropionat ved gaschromatografi på samme måde som beskrevet i eksempel 21.
De fremkomne resultater er anført i tabel I.
O
DK 163179 B
23
Tabel I
Eks. Opløsnings- Base Bad- Reak- Udbytte middel tem- tions- af methyl- (blandings- pera- tid -a-phenyl- 5 forhold) tur (timer) propionat (°C) (%) 23 Dioxan: vand CH COOK 110 216 54,3
(9:1) J
24 Dioxan: vand CaCO., 110 64 56,6 (6:4) 10 25 DMF: vand CH,COOK 150 14 40,3
(9:1) J
26 DMF: vand CH COOK 150 14 55,6 i (6:4) -5 ! 27 DMF: vand CaCO, 100 94 54,6
(6:4) J
15 28 DMF: vand CaCO-, 100 72 54,4 (6:4) I 29 DMSO: vand CaCO., 100 94 54,3 (6:4) 30 DMSO: vand CaCO, 100 72 58,5 (4:6) * 20 31 vandfri - 150 (*) 7 34,2 methanol 32 Methanol: CH COOK 110 72 60,8 vand (7:3) 33 Methanol: CaCO, 110 64 63,0 vand (6:4) 25 34 Methanol: CaCO,. 110 72 33,3 vand (4:6) 35 Eddikesyre CH3COOK 130 14 39,0 30 (*) Opvarmet i et 30 ml forseglet rør.
35
O
24
DK 163179 B
Eksempel 36 0,410 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,100 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i en blanding af vand og methanol (3:7 5 baseret på vægt) i 22 timer. Der tilsættes 15 ml vand/ og blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (si-10 licagel, methylenchlorid) til dannelse af 0,180 g methyl--a-(4-isobutylphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 81%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
15 Eksempel 37 0,910 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropi-onphenondimethylacetal og 1,25 g kaliumcarbonat opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling i 26 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 20 ml vand, og blandingen vaskes med 10 ml methylenchlorid i alt fire gange. Det vandige lag indstilles til en pH--værdi på 2 med fortyndet saltsyre og ekstraheres fire gange med 20 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 30 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat til dan-25 nelse af 0,335 g a-(4-isobutylphenyl)propionsyre som far veløse krystaller med et smeltepunkt på fra 71 til 75°C. Udbytte: 73%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
30 Eksempel 38 0,991 g a-(methansulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,300 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig opar-35 bejdning efterfulgt af alkalisk hydrolyse af råproduktet
DK 163179 B
25 o som beskrevet i eksempel 22 giver 0,519 g a-(4-isobutyl-phenyl)propionsyre som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 73 til 75°C. Udbytte: 84%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og 5 NMR-spektraldata.
Eksempel 39 2,12 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-methoxypropio-phenohdimethylacetal og 0,560 g kalciumcarbonat opvarmes 10 under tilbagesvaling i 13 timer i 20 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning efterfulgt af alkalisk hydrolyse af råproduktet som beskrevet i eksempel 22 giver 0,714 g a-(4-methoxyphenyl)-propionsyre som lysegule krystaller med et smeltepunkt på 15 47 til 50°C. Udbytte: 57%.
Eksempel 40 0,735 g a-(methansulfonyloxy)-p-(tert.butyl)iso-valerophenondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat op-20 varmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 og rensning ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid) giver methyl-α-[4-(tert-butyl)phenyl]isovalerat som en farveløs 25 olie.
IR (ren): 2965, 1745, 1165, 1025 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,71 (3H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 2,1 - 2,6 (IH, m), 3,10 (IH, d, 30 J=llHz) , 3,60 (3H, s), 7,1 - 7,4 (4H, m).
For C1gH2402:
Beregnet: C: 77,37; H: 9,74%.
Fundet: C: 77,26; H: 9,62%.
35
O
DK 163179 B
26
Eksempel 41 0,668 g cl-(p-toluensulfonyloxy)acetophenonethy-lenacetal opløses i 8 ml 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), og der tilsættes 200 mg kalciumcarbonat og 0,2 ml 5 vand. Blandingen opvarmes ved 180°C i 22 timer under omrøring. Efter afkøling tilsættes der 30 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. De vandige lag forenes, og 10 der tilsættes 4 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Remanenserne, der fås efter koncentrering under formindsket tryk af ekstrakterne opnået i 15 neutralitet og aciditet, forenes, og der tilsættes 400 ml kaliumhydroxid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer i en blanding af 6 ml methanol og 2 ml vand.
Efter afkøling tilsættes der 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether i alt tre gange. Det van-20 dige lag syrnes til en pH-værdi på ca. 2 ved tilsætning af ca. 7 ml 3,5%’s saltsyre og ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 92 mg re-25 manens. Remanensen viser sig at være en blanding af benzoesyre og phenyleddikesyre ved hjælp af NMR og GLC af dets methylester, der fremkommer ved behandling med diazo-methan. NMR-spektraldata viser, at det indeholder 65 g (udbytte: 27%) benzoesyre og 27 mg (udbytte: 10%) phenyl-30 eddikesyre.
35
O
DK 163179 B
27
Eksempel 42 0,798 g a-(p-brombenzensulfonyloxy)acetophenon-ethylenacetal opløses i 8 ml DMI, og der tilsættes 200 mg kalciumcarbonat og 0,5 ml vand. Blandingen opvarmes ved 5 160°C i 18 timer under omrøring. Reaktionsblandingen op arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 41 og råproduktet underkastes alkalisk hydrolyse til dannelse af 84 mg af et halvfast stof. Det halvfaste stof viser sig ved NMR-analyse at være en blanding af benzoesyre og phe-10 nyleddikesyre (7,0:4,5 baseret på mol). Følgelig bestemmes blandingen til at indeholde 49 mg (udbytte: 20%) benzoesyre og 35 mg (udbytte: 13%) phenyleddikesyre.
Eksempel 43 15 0,560 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1- -propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 42 timer i en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 30 ml diethyl-20 ether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 316 mg methyl-a-(2-thienyl)-2-propionat som en farveløs olie. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk 25 prøve i IR- og NMR-spektraldata. Udbytte: 93% (i rå form).
Den rå olie underkastes en simpel destillation ved 130°C (badtemperatur) og 17 torr til dannelse af 279 mg rent produkt. Udbytte: 82% (efter rensning).
De vandige lag, der fås ved ekstraktion, forenes, 30 0g 3er tilsættes 6 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres med 15 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 20 mg a-(2-thienyl)-propion-35 syre som en farveløs olie. Udbytte: 6%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk prøve i IR- og NMR--spektraldata.
O
DK 163179 B
28
Eksempel 44 0,565 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1--propanondimethylacetal og 0,202 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer i 6 ml af en blan-5 ding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Reaktionsblandingen tilsættes 0,420 g natriumhydroxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, hvorpå den opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether. Der 10 tilsættes 4 ml koncentreret saltsyre til det vandige lag, og blandingen ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,299 g a-(2-thienyl)propionsyre som 15 en farveløs olie. Udbytte: 95%.
Eksempel 45 0,420 g Natriumhydroxid opløses i 6 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt), og 20 der tilsættes 0,574 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)--1-propanondimethylacetal. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer. Der tilsættes 40 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether. Der tilsættes 3 ml koncentreret saltsyre til det vandige lag, og blandingen 25 ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 5 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,291 g a-(2-thienyl)propionsyre som en farveløs olie. Udbytte: 91%.
30
Eksempel 46 0,674 g 1-(2-thienyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)--1-propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer i 10 ml af en 35 blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sæd-
DK 163179 B
29
O
vanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver et olieagtigt råprodukt, der underkastes en simpel destillation ved 110 til 120°C (badtemperatur) og 17 torr til dannelse af 0,253 g methyl-α-(2-thienyl)-propionat som en 5 farveløs olie. Udbytte: 79%.
Eksempel 47 0,684 g 1-(2-thienyl)-2-(benzensulfonyloxy)-1--propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvar-10 mes under tilbagesvaling i 8 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver et olieagtigt råprodukt, der underkastes en simpel destillation ved 110°C (badtemperatur) og 15 torr til dannelse af 0,277 g methyl-15 a-(2-thienyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 81%.
Eksempel 48 0,299 g a-(methansulfonyloxy)-p-acetylaminopropio-phenondimethylacetal og 0,090 g kalciumcarbonat opvarmes 20 under tilbagesvaling i 21 timer i 3 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 20 ml methylenchlo-rid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under 25 formindsket tryk til dannelse af en krystallinsk remanens. Remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, me-thylenchlorid-diethylether) til dannelse af 0,186 g methyl -α-(4-acetylaminophenyl)propionat som farveløse krystaller.
30 Udbytte: 93%.
smp.: 107 - 109°C (fra ethanol-hexan).
IR (KBr): 1740, 1665, 1610, 1555, 1515, 1415, 1330, 1160, 860, 840 cm-1.
35 0
DK 163179 B
30 NMR (CDC13): 6 1,46 (3H, d, J=7Hz), 2,11 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 5 8,17 (IH, bred s).
For ci2H15N03:
Beregnet: C: 65,14; H: 6,83; N: 6,33%.
Fundet: C: 64,94; H; 7,00; N: 6,27%.
10 Eksempel 49 0,329 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,10 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved en oparbejd-15 ning som beskrevet i eksempel 48 og rensning ved søjle- chromatografi (silicagel, methylenehlorid) fås der 0,181 g methyl-a-(4-isobutylphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 82%.
20 Eksempel 5 0 0,392 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal opvarmes i 4 ml af en blanding af vand og pyridin (1:3 baseret på vægt) på et oliebad ved 100°C i 19 timer. En oparbejdning som beskrevet i eksem-25 pel 48 og rensning ved søjlechromatografi (silicagel, me thyl enchlor id) giver 0,164 g methyl-a-(4-isobutylphenyl) -propionat som en farveløs olie. Udbytte: 74%.
Eksempel 51 30 0,392 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio- phenondimethylacetal blandes med 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt) og 2 ml af en 10%'s vandig opløsning af kaliumhydroxid, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 9 timer. Der tilsættes 30 ml vand, 35 og blandingen vaskes med 15 ml methylenchlorid i alt fire gange. Det vandige lag indstilles til en pH-værdi på mindre
O
DK 163179B
31 end 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres fire gange med 15 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,138 g a-(4-isobutylphenyl)propion-5 syre som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 73 til 75°C. Udbytte: 67%.
Eksempel 52 0,150 g a-(p-toluensulfonyloxy)propio 10 diethylacetal og 0,05 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt) . Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 5 ml di-ethylether og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Pro-15 duktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode), og det viser sig, at det indeholder 23 mg ethyl-a-phenylpr-pionat. Udbytte: 32%.
Eksempel 53 20 0,978 g a-(methansulfonyloxy)-p-fluorpropiophenon- dimethylacetal og 0,33 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer i 15 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved den samme oparbejdning og rensning som beskrevet i eksempel 49 fås der 0,454 25 g methyl-a-(4-fluorphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 76%.
IR (ren): 1744, 1607, 1513, 1460, 1439, 1340, 1230, 1210, 1170, 1160, 840, 796 cm-1.
30 NMR (CDC13): 6 1/46 (3H, d, J=7Hz), 3,60 3H, s), 3,67 (IH, g, J=7Hz), 6,8 - 7,4 (4H, m).
35
O
DK 163179 B
32
Eksempel 54 0,490 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(methansul-fonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 0,140 g kalcium-carbonat opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer i 10 ml 5 af en blanding af vand og dimethylformamid (1:4 baseret på vægt). Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstra-heres med 7 ml methylenchlorid i alt fire gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand,fixe gange·, tørres over vandfrig mag-nesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Re-10 manensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy lenchlorid) til dannelse af 0,323 g methyl-a-(6-methoxy--2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 65 til 68°C. Udbytte: 94%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk prøve i IR- og 15 NMR-spektraldata.
Eksempel 55 0,354 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfo-nyloxy-l-propanondimethylacetal og 0,10 g kalciumcarbonat 20 opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer i 8 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres med 10 ml methylenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og kon-25 centreres under formindsket tryk til dannelse af 0,178 g methyl-a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller. Udbytte: 73%.
Eksempel 56 30 Der fremstilles en af to mulige diastereomere af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-camphersulfonyloxy) --1-propanondimethylacetal (smeltepunkt: 102 til 105°C, [a]p5 + 32,5° (c=l, chloroform)). 170 g af denne diastereomere og 40 mg kalciumcarbonat opvarmes ved en badtem-35 peratur på 110°C i 14 timer i 5 ml af en blanding af vand
DK 163179 B
33
O
og dimethylformamid (1:4 baseret på vægt). Der tilsættees 20 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt fire gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentre-5 res under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjle-chromatografi (silicagel, methylenchlorid) til dannelse af 68 mg methyl-(-)a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller.
Udbytte: 80,2%.
10 smp.: 94,5 - 95°C.
[a]^: -78,2° (c=l, chloroform) IR (KBr): 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856, 823 cm"1.
15 Produktet stemmer i NMR-spektraldata overens med methyl-a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionatet fra eksempel 54.
Eksempel 57 0,31 ml (0,44 g) iodtrimethylsilan og to dråber 20 cyclohexen omrøres i 5 ml vandfrit methylenchlorid ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Blandingen tilsættes dråbevis 4 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 529 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondime- thylacetal. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 ti-25 mer. Derefter tilsættes der 5 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag vaskes successivt med 5 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumthiosulfat, 5 ml vand, 5 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og 5 ml vand og tør-30 res over vandfrit magnesiumsulfat. Produktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode) og det viser sig, at det indeholder 226,4 mg methyl-a--phenylpropionat. Udbytte: 91,9%.
35
O
DK 163179 B
34
Eksempel 58 til 62 176 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propa-nondimethylacetal og hvert af midlerne med affinitet til oxygen anført i tabel II i de anførte mængder omrøres i 5 4 ml vandfrit methylenchlorid ved hver af de temperaturer, der er anført i tabel II. Der tilsættes 5 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 5 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
10 Produktet analyseres for methyl-a-phenylpropionat ved gaschromatografi på samme måde som beskrevet i eksempel 57. Resultaterne er anført i tabel II.
Tabel II 15
Eks. Middel med Reaktionsbetingelser Udbytte af me- affinitet -- thyl-a-phenylpro- til oxygen Temperatur Tid pionat (molforhold) (°C) (timer) (%) 20 58 A1C13 (0,6) 0 1 52,5 59 A1C13 (0/7) tilbagesva- lingstemp. 1 63,6 60 AlCl^ (1,0) tilbagesva- lingstemp. 0,7 69,3 61 A1C13 (1,4) 0 1 68,0 25 62 TiCl. (3,0) Tilbagesva- lingstemp. 10 16,8
Eksempel 63 3,849 g 1-(4-chlorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-30 -1-propanondimethylacetal omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære i 10 ml vandfrit methylenchlorid. En opløsning fremstillet ved opløsning af 1,71 ml (2,40 g) iodtri-methylsilan og 2 dråber cyclohexen i 2 ml vandfrit methylenchlorid tilsættes dråbevis ved stuetemperatur, og blan-35 dingen omrøres i 30 minutter. Samme oparbejdning som be-
O
DK 163179 B
35 skrevet i eksempel 57 giver et olieagtigt råprodukt, som ved NMR-spektrum viser sig at indeholde 1,61 g methyl--a-(p-chlorphenyl)propionat. Udbytte: 81,0%.
5 Eksempel 64 0,20 ml (0,28 g) iodtrimethylsilan og 1 dråbe cyclohexen omrøres i 8 ml vandfrit methylenchlorid ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Derpå tilsættes der dråbevis 6 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 10 490 mg (1,00 millimol) 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d- -10-camphersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal med 25 o [a]D på + 32,5 (c=l,00, chloroform),og blandingen om røres ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsættes 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat.
15 Samme oparbejdning som beskrevet i eksempel 57 efterfulgt af rensning ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid) giver 230 mg methyl-(R)-(-)-a-(6-methoxy-2-naph-thyl)propionat som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 85 til 92°C. Udbytte: 94,2%. Dette produkt viser 20 sig optisk rent ved NMR-spektroskopi under anvendelse af et optisk aktivt forskydningsmiddel Eu (TFC)^·
Eksempel 65
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 25 fremstilles 1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanondi- methylacetal som en svagt gul olie ud fra 1-(4-methoxyphe-nyl)-2-brom-l-propanon. Uden rensning anvendes råproduktet til reaktionen ifølge eksempel 66.
30 Eksempel 66
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l--propanondimethylacetal som en lys gul olie ud fra l-(4--methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal frem-stillet ifølge eksempel 65. Udbytte: 80,1% [ud fra 1—(4— -methoxyphenyl)-2-brom-l-propanon].
DK 163179B
O
36 IR (ren): 2935, 1615, 1517, 1358, 1257, 1176, 1100, 1065, 145, 915 cm"1.
NMR (CDC13): O 1,18 (3H, d, J=6Hz), 3,09 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28 (3H, 5 s), 3,80 (3H, s), 4,97 (IH, g, J=6Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 67 10 1,007 g (3,308 millimol) 1-(4-methoxyphenyl)-2- -methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal og 330 mg (3,30 millimol) kalciumcarbonat tilbagesvales under omrøring i 20 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved samme oparbejdning og rensning som 15 beskrevet i eksempel 49 fås der 597 mg methyl-a-(4-methoxyphenyl) pr opionat som en farveløs olie. Udbytte: 92,9%.
NMR (CDC13): Q 1,47 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (IH, g, J=7Hz) , 3,73 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,19 20 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 68 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(2-thienyl) -2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanon-25 dimethylacetal som en farveløs olie i et udbytte på 64% ud fra 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal.
IR (ren). 1360, 1190, 1180, 1060, 985, 925, 905, 820, 790, 710, 665, 565 cm"1.
NMR (CDC13): Q 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, 30 s), 3,08 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,98 (IH, g, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=3Hz), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,80 (2H, d, J=8Hz).
35
O
DK 163179 B
37
Eksempel 69 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(2-thienyl)-2-(benzensulfonyloxy)-1-propanon-dimethylacetal som en farveløs olie i et udbytte på 83% 5 ud fra 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal og benzensulfonylchlorid.
IR (ren): 1360, 1190, 1060, 980, 925, 900, 590, 555 cm”1.
NMR (CDC13): S 1*20 (3H, d, J=7Hz), 3,08 (3H, 10 s), 3,14 (3H, s), 5,01 (IH, q, J=7Hz), 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m), 7,4 - 7,7 (3H, m) 7,9 - 8,1 (2H, m) .
15 Eksempel 70
Metallisk natrium (1,30 g, 56,5 millimol) opløses i 30 ml vandfri ethanol, og blandingen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 20 ml af en vandfri ethanolopløsning af 5,33 g 20 (0,025 mol) α-brom-propiophenon, og blandingen omrøres yderligere i 40 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes 100 ml vand, og blandingen ekstraheres med 60 ml di-ethylether i alt to gange. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kalium-25 carbonat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 30 ml vandfri ethanol indeholdende en katalytisk mængde metallisk natrium opløst deri, og opløsningen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 4,497 g 1-phenyl-30 -2-hydroxy-l-propanondiethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 80,2%.
IR (ren): 2960, 1452, 1120, 1092, 1057, 1040, 772, 709 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,05 - 35 1,40 (6H, m) , 2,61 (IH, bred s), 3,22 - 3,83 (4H, m), 4,05 (IH, q, J=6Hz), 7,1 - 7,7 (5H, m).
O
DK 163179 B
38
Eksempel 71 3,33 g acetanilid og 4,0 ml (5,2 g) a-chlorpro-pionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 20 ml carbon-disulfid. Derefter tilsættes der portionsvis i løbet af 5 2 minutter 7,0 g fint pulveriseret aluminiumchlorid. Blan dingen omrøres ved stuetemperatur i 25 minutter og opvarmes under tilbagesvaling i 50 minutter under omrøring.
Efter afkøling skiller reaktionsblandingen i to lag. Det øverste lag fjernes ved dekantering, og det nederste lag, 10 der er sort og tjæreagtigt, hældes i isvand. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol giver 1,860 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l--propanon som farveløse krystaller. Det øverste lag i reaktionsblandingen, filtratet dannet under opsamling af 15 krystallerne samt moderluden fra omkrystallisationen forenes og ekstraheres med 50 ml methylenehlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 50 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Omkrystallisation af remanensen fra ethanol giver 20 1,434 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon. Moder luden koncentreres under formindsket tryk, og remanensen renses ved søjlechromatografi (silieagel, methylenchlorid og ether). Omkrystallisation fra methanol giver yderligere 0,868 g af det ovenfor anførte produkt. Den samlede mængde 25 produkt er 4,162 g, og det samlede udbytte er 75%. Farveløse krystaller.
Smp.: 123 - 125°C (fra ethanol) IR (KBr): 1690, 1675, 1595, 1540, 1415, 1320, 1360, 1180, 965, 860, 665 cm-1.
r 30 NMR (CDC13) : C 1,70 (3H, d, J=7Hz) , 2,18 (3H, s), 5,18 (IH, q, J=7Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,8 - 8,1 (IH, bred s).
For Ci;lH12C1N02 : 35 Beregnet: C: 58,54? H: 5,36? Cl: 15,71? N: 6,21%.
Fundet: C: 58,59? H: 5,40? Cl: 15,63? N: 6,23%.
O
DK 163179 B
39
Eksempel 72
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-acetylaminophenyl)-2-hydroxy-1-propa-nondimethylacetal som et glasagtigt stof ud fra l-(4-ace-5 tylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon. Uden rensning anvendes råproduktet til omsætningen beskrevet i eksempel 73.
NMR (CDC13)s S 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,14 (3H, s), 2,94 (IH, bred s), 3,21 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (IH, g, J=7Hz), 10 7,37 (2H, d, J=8Hz) , 7,51 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (IH, bred s).
Eksempel 73
Al 1-(4-acetylaminophenyl)-2-hydroxy-l-propanon-15 dimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 72 opløses i 5 ml pyridin og der tilsættes 0,60 ml (0,89 g) methan-sulfonylchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles med is, og der tilsættes 30 ml vand. Temperaturen føres tilbage til stue-20 temperatur/og blandingen omrøres i 10 minutter og ekstra-heres med 20 ml ethylacetat fire gange. Ekstrakterne tørres ved successivt at tilsætte vandfrit natriumsulfat og vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi (Flo-25 risil, methylenchlorid og diethylether) til dannelse af 1,537 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-methansulfonyloxy-1--propanondimethylacetal som et farveløst glasagtigt stof. Udbytte: 93% [ud fra 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l--propanon].
30 IR (KBr): 1675, 1610, 1540, 1350, 1175, 915, 525 cm-1.
NMR (CDC13): 6 1,14 (3H, d, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,94 (IH, g, J=7Hz), 35 7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,54 (2H, d, J=9Hz) , 8,52 (IH, bred s).
0
DK 163179 B
40
Eksempel 74 På samme måde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l-propanondimethyl-acetal som en svagt gul olie ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-5 -brom-l-propanon. Uden rensning anvendes dette produkt til omsætningerne beskrevet i eksempel 70 og 76.
IR (ren): 2975, 2937/ 1610, 1512, 1230, 1159, 1105, 1053, 982, 839 cm”1.
NMR (CDC13): C 0,93 (3H, d, J=6Hz), 2,53 (IH, 10 bred s), 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,08 (IH, bred q, J=6Hz), 6,83 - 7,18 (2H, m), 7,32 - 7,60 (2H, m) .
15 Eksempel 75
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(4-fluorphenyl)-2-methansulfonyloxy--1-propanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal frem-20 stillet ifølge eksempel 74. Udbytte: 82,3% [ud fra l-(4--fluorphenyl)-2-brom-l-propanon].
IR (ren): 2940, 1610, 1512, 1359, 1228, 1180, 1160, 1098, 1067, 1045, 972, 918 cm-1.
25 NMR (CDC13): 6 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,06 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,96 (IH, q, J=6Hz), 6,88 - 7,16 (2H, m), 7,32 - 7,58 (2H, m) .
30 Eksempel 76 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(4-fluorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-pro-panondimethylacetal som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 96 til 99°C ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-35 -l-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 74.
DK 163179 B
41
O
Udbytte: 76,2% [ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-brom-l-propa-non] .
Smp.: 101°C (fra methanol) IR (KBr): 2948, 1605, 1510, 1360, 1346, 1192, 5 1181, 1090, 1053, 932, 918, 820, 786, 670, 561 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,05 (3H, d, J=6Hz) , 2,40 (3H, S), 3,08 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,93 (IH, q, J=6Hz), 6,82 - 7,08 1° (2H, m) , 7,16 - 7,46 (4H, m) , 7,73 (2H, d, J=8Hz).
For C18H21F03S:
Beregnet: C: 58,68; H: 5,75%.
Fundet: C: 58,98; H: 5,96%.
15
Eksempel 77 8,57 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanon (US--patentskrift nr. 2.683.738) opløses i 60 ml vandfri dioxan, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen til-20 sættes 13,57 g pyridiniumhydrobromid-perbromid efterfulgt af omrøring i yderligere 1 time. 200 ml af en 3%'s vandig opløsning af natriumbisulfit sættes til blandingen, og efter omrøring ved stuetemperatur i 3 timer filtreres de udfældede krystaller, vaskes med vand og tørres under for-25 mindsket tryk over kaliumhydroxid til dannelse af 11,66 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon med et smeltepunkt på 73 - 75°C som svagt gule krystaller. Udbytte: 99%.
o
Smp.: 68 - 69 C (fra benzen).
NMR (CDC13): 6 1,90 (3H, d, J=7Hz), 3,85 (3H, 30 S), 5,36 (IH, q, J=7IIz) , 6,9 - 7,3 (2H, m), 7,5 - 8,1 (3H, m), 8,38 (IH, bred s).
P0r C14H13Br02:
Beregnet: C: 57,35; H: 4,47; Br: 27,26%.
35 Fundet: C: 57,27; H: 4,66} Br: 27,23%.
O
DK 163179B
42
Eksempel 78 På samme måde som beskrevet i eksempel 3 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondi-methylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(6-methoxy-2-5 -naphthyl)-2-brom-l-propanon. Udbytte: 100%. Produktet krystalliserer efter rensning ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid) og får lov at henstå ved stuetemperatur. Farveløse krystaller.
Smp.: 56 - 59°C.
10 IR (KBr); 3500, 1637, 1610, 1488, 1276, 1215, 1175, 1118, 1106, 1040, 859 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,97 (3H, d, J=7Hz), 2,48 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,36 (3H, S), 3,82 (3H, s), 4,14 (IH, q, 15 J=7Hz) , 7,00 - 7,24 (2H, m) , 7,40 - 7,98 (4H, m).
For C16H20°4:
Beregnet: C: 69,54; H: 7,30%.
Fundet: C: 69,25; H: 7,28%.
20
Eksempel 79 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxy-l--propanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra l-(6-25 -methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal.
Udbytte: 84%.
IR (ren): 1640, 1615, 1492, 1360, 1280, 1182, 901, 820 cm"1.
NMR (CDC13): 0 1,19 (3H, d, J=7Hz), 3,09 30 (3H, S), 3,22 (3H, s), 3,31 (3H, S), 3,87 (3H, s), 5,05 (IH, q, J=7Hz), 7,04 - 7,24 (2H, m), 7,42 - 7,94 (4H, m) .
For C17H22°6S: 35 Beregnet: C: 57,61; H: 6,26; S: 9.05%.
Fundet: C: 57,21; H: 6,02; S: 8,85%.
O
DK 163179 B
43
Eksempel 80 350 mg natriummetal opløses i 40 ml vandfri methanol/ og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 2,93 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-brom-5 -1-propanon efterfulgt af omrøring i 24 timer. Blandingen tilsættes 50 ml vand, hvorpå den ekstraheres med methylen-chlorid (15 ml x 4). Ekstraktet tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 2,845 g råprodukt 10 af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethyl-acetal. 1,11 g af råproduktet opløses i 3 ml vandfri py-ridin efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 993 mg d-10-camphersulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 40 minutter. Blandingen tilsættes 20 ml 15 vand, hvorpå den ekstraheres med methylenchlorid (10 ml x 3). Ekstraktet tørres ved successiv tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat til ekstraktet og koncentrering under formindsket tryk. Remanensolien renses ved søjlechromatografi (Florisil, methylen-20 chlorid) til dannelse af 1,467 g (R)-(+)-1-(6-methoxy-2- -naphthyl)-2-(d-10-camphersulfonyloxy)-1-propanondimethyl-acetal som et farveløst glasagtigt stof. Udbytte: 76,8% [ud fra 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon]. Produktet viser sig at være en 1:1 blanding af to diastereo-25 mere ved HPL chromatografi og NMR-spektrum.
1,067 g af det således fremstillede produkt opløses i 4 ml methanol, og opløsningen får lov at henstå i 2 dage ved 2 - 4°C til dannelse af 355 mg farveløse krystaller med et smeltepunkt på 90 - 95°C. Krystallerne 30 omkrystalliseres yderligere fra methanol til dannelse af 220 mg af en af de diastereomere som et rent produkt.
Smp.: 102 - 105°C.
[a]^ + 32,5° (c=l, chloroform) .
IR (KBr): 2950, 1753, 1634, 1611, 1487, 35 1354, 1273, 1219, 1180, 1166, 1068, 1042, 990, 919, 899, 862, -1 840 cm .
O
DK 163179 B
44 NMR (CDC13) : S 0,87 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m), 3,04 (IH, d, J=15Hz), 3.24 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,86 5 (3H, s), 3,86 (IH, d, J=15Hz), 5,15 (IH, q, J=6Hz), 7,04 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,98 (4H, m).
For C26H33°7S:
Beregnet: C: 63,78; H: 6,79; S: 6,55%.
10 Fundet: C: 63,66; H: 7,06; S: 6,57%.
Den anden diastereomer skilles fra blandingen som en farveløs olie ved HPL chromatografi [søjle: Micropora-sil fremstillet af Waters CO.; søjlestørrelse: 7,8 mm x 15 30 cm, fremkalderopløsningsmiddel: hexan / ethylacetat (9:1)] .
[a]^ + 4,2° (c=0,143, chloroform) .
IR (KBr): 2950, 1750, 1631, 1608, 1485, 1352, 1271, 1216, 1172, 1062, 20 1040, 985, 914, 895, 855, 810 cm-1.
NMR (CDC13) : $ 0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m) , 3,29 (IH, d, J-15Hz), 3,30 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74 25 (IH, d, J=15Hz) , 3,96 (3H, s), 5,20 (IH, q, J=6Hz), 7,10 - 7,30 (2H, m), 7,50 - 8,02 (4H, m).
Eksempel 81 30 1,922 g (5,000 millimol) 1-(4-chlorphenyl)-2-(p- -toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 500 mg (5,00 millimol) kalciumcarbonat opvarmes under omrøring ved 110°C (badtemperatur) i 3 dage i en blanding af di-methylformamid og vand (4:1 baseret på vægt). Gængs op-arbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver 337 mg af en
DK 163179B
45
O
farveløs olie. Olien viser sig at indeholde 238 mg methyl--a-(4-chlorphenyl)propionat ved NMR-spektroskopi. Udbytte; 12,0%.
5 Eksempel 82
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanondime-thylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-chlorphenyl)--2-brom-l-propanon. Uden yderligere rensning anvendes dette 10 produkt i reaktionen i eksempel 83.
IR (ren); 3450, 2975, 2930, 1600, 1492, 1398, 1108, 1095, 1052, 1016, 980, 829, 743 cm-1.
15 Eksempel 83 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(4-chlorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-pro-panondimethylacetal som hvide krystaller med et smeltepunkt på 76 til 77°C ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-20 -1-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 82.
Udbytte; 86% [ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-brom-l-propanon].
Smp.: 78 - 79°C (fra methanol) IR (KBr): 2945, 1601, 1493, 1364, 1347, 1195, 1188, 1094, 1057, 1110, 25 936, 919, 822, 789, 669, 565 cm"1.
NMR (CDC13)s S 1,05 (3H, d, J=6Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,93, (IH, q, J=6Hz), 7,25 (4H, s), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 3° 7,76 (2H, d, J=8Hz) .
For ci8H21S03Cl:
Beregnet; C: 56,17? H: 5,50? Cl: 9,21? S: 8,33%.
Fundet: C: 56,22? H: 5,48? Cl: 9,13; S: 8,32%.
35
DK 163179B
46
O
Eksempel 84 På samme måde som beskrevet i eksempel 71 fremstilles 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-chlor-l-pro-panon som farveløse krystaller i et udbytte på 89% ud fra 5 2-phenyl-l-isoindolinon og α-chlorpropionylchlorid.
Eksempel 85 På samme måde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-hydroxy-l-10 -propanondimethylacetal ud fra 1— E 4—(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-2-chlor-l-propanon i et udbytte på 83% som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 130 til 135°C.
IR (KBr) 3530, 1680, 1515, 1385, 1310, 1120, 1045, 740 cm 15 NMR (CDC13) S 0,96 (3H, d, J=7Hz), 2,36 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (IH, bred q, J=7Hz), 4,80 (2H, s), 7,4-7,6 (5H, m), 7,8-8,0 (3H, m).
20 For C19H21N04:
Beregnet: C: 69,70; H: 6,47; N: 4,28%.
Fundet: C: 69,63; H: 6,49; N: 4,21%.
Eksempel 86 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 73 fremstil les 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-methansulfonyloxy--1-propanondimethylacetal i et udbytte på 95% som farveløse krystaller ud fra 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-hy-droxy-l-propanondimethylacetal og methansulfonylchlorid.
30 IR (KBr): 1695, 1520, 1390, 1350, 1340, 1175, 975, 910, 740 cm"1.
NMR (CDC13): & 1,20 (3H, d, J=7Hz) , 3,11 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,00 (IH, q, J=7Hz), 7,4-7,6 35 (5H, m) , 7,8-8,0 (3H, m).
Al
DK 163179 B
O
Eksempel 87 På samme måde som beskrevet i eksempel 48 fremstilles methyl-a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionat i et udbytte på 86% som farveløse krystaller ud fra l-[4-(l-oxo-5 -2-isoindolinyl) phenyl] -2~methansulfonyloxy-l-propanondime- thylacetal.
Eksempel 88
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 10 fremstilles 1-(4-biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanondimethyl- acetal som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 78,5 til 80°C i et udbytte på 95% ud fra 1-(4-biphenylyl)-2--brom-l-propanon.
Smp.: 78,5-80°C (fra ether/n-hexan).
15 NMR (CDC13)s b 1,00 (3H, d, J=7Hz) , 2,44 (IH, d, J==3,1Hz) , 3,23 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (IH, q, d, J=7Hz, 3,1Hz), 7,2-7,7 og 7,55 (m og s, 9H).
IR (KBr): 1118, 1102, 1045, 1007, 979, 838, 20 770, 735, 695 cm”1.
For c17H2o°3:
Beregnet: C: 74,97; H: 7,40%.
Fundet: C: 74,88; H: 7,27%.
25 Eksempel 89 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1- (4-biphenylyl) -2-methansulfonyloxy-l-propanondime-thylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-biphenylyl)--2-hydroxy-1-propanondimethylaceta1. Uden rensning anvendes 30 dette produkt i reaktionen ifølge eksempel 90.
IR (ren): 1490, 1357, 1335, 1177, 1123, 1100, 1065, 1045, 971, 916, 847, 811, 773, 753, 740, 702, 538, 527 cm"1.
35 48 o
DK 163179 B
NMR (CDC13): & 1,21 (3H, d, J=7Hz)f 3,03 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,31 (3H, s), 5,01 (IH, q, J=7Hz), 7,1-7,7 (m) -7,56 (s) totalt 9H.
5
Eksempel 90 På samme måde som beskrevet i eksempel 21 fremstilles methyl-a-(4-biphenylyl)propionat som en farveløs olie ud fra 1-(4-biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propa-10 nondimethylacetal fremstillet i eksempel 89. Udbytte: 80,5% [ud fra 1-(4-biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylace-tal] .
NMR (CDC13): 6 1/47 (3H, d, J=7Hz), 3,55 (3H, s), 3,68 (IH, q, J=7Hz), 7,1-7,56 (9H, m). 15 IR (ren): 1741, 1490, 1215, 1167, 765, 701 cm”1.
Eksempel 91
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 57 fremstilles methyl-α-(4-biphenylyl)propionat ud fra 1—(4— 20 -biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal fremstillet i eksempel 89. Udbytte: 68% [ud fra 1-(4-biphenylyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal].
Eksempel 92 25 Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1,l-dimethoxy-2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen ud fra 2-brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphthaien. Dette produkt anvendes uden rensning i reaktionen vist i eksempel 93.
30 IR (ren): 1138, 1080, 1058, 767 cm-1.
Eksempel 93 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1,l-dimethoxy-2-methansulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-35 naphthalen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på
O
49
DK 163179 B
113 til 114,5°C ud fra l,l-dimethoxy-2-hydroxy-l,2,3,4--tetrahydronaphthalen fremstillet ifølge eksempel 92. Udbytte: 46,5% [ud fra 2-brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalen].
5 Smp.: 113-114,5°C (fra methylenchlorid/- diethylether/n-hexan) IR (KBr): 1361, 1340, 1206, 1175, 1141, 1033, 1060, 1050, 981, 959, 949, 917, 847, 781, 768, 625, 546, 530, 510 cm"1.
10 NMR (CDC13): b 2,37 (2H, m) , 2,9 (2H, m) , 2,94 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,27 (IH, t, J=3Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (IH, m).
F°r ci3H13°5S: 15 Beregnet: C: 54,53; H: 6,34; S: 11,20%.
Fundet: C: 54,73; H: 6,36, S: 11,10%.
Eksempel 94
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 54 20 fremstilles methyl-indan-l-carboxylat ud fra 1,1-dimethoxy- -2-methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen. Udbytte: 4%.
Eksempel 95 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 58 fremstil les methyl-a-phenylpropionat i et udbytte på 51,4% ud fra l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og tinchlorid.
30 Eksempel 96 På samme måde som beskrevet i eksempel 77 fremstilles 2-brom-l-(4-difluormethoxyphenyl-l-propanon som en farveløs olie ud fra l-(4-difluormethoxyphenyl)-l-propanon.
NMR (CDC13): b 1/92 (3H, d, J=7Hz), 5,23 (IH, q, 35 J=7Hz), 6,58 (IH, t, J=72Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 8,00 (2H, d, J=9Hz).
0
DK 163179B
50
Eksempel 97
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanon-dimethylacetal som en farveløs olie ud fra 2-brom-l-(4-di-5 fluormethoxypheny1)propanon.
IR (ren): 3600-3200, 1515, 1385, 1230, 1130, 1050, 840 cm NMR (CDC13): S 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (IH, d, J=3Hz) , 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 10 4,10 (IH, dg, J=3 og 7Hz), 6,52 (IH, t, J=74Hz), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 98 15 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstil les 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l-propa-nondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 97. Udbytte: 55% [ud fra 1-(4-difluor-20 methoxyphenyl)-1-propanon].
IR (ren): 1515, 1360, 1235, 1180, 1130, 1100, 1070, 1045, 975, 920, 540, 530 cm"1. NMR (CDC13): <5 1/18 (3H, d, J=7Hz), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,98 (IH, 25 q, J=7Hz) , 6,53 (IH, t, J=74Hz) , 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 99 30 På samme måde som beskrevet i eksempel 77 fremstil les 2-brom-l-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon som en farveløs olie ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl--1-butanon.
IR (ren): 1690,. 1605, 1230, 1120, 1055 cm"1.
35 o
DK 163179 B
51 NMR (CDCI3)s 6 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,1-2,8 (IH, m), 4,85 (IH, d, J=9Hz), 6,60 (IH, t, J=74Hz), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 8,03 (2H, d, 5 · J=9Hz).
Eksempel 100
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-10 -1-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 2-brom--1-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon.
IR (ren): 3600-3300, 1515, 1390, 1230, 1130, 1050 cm NMR (CDC13): 6 0,69 (3H, d, J=6Hz) , 0,88 (3H, d, 15 J=6Hz), 1,2-1,7 (IH, m), 2,50 (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,70 (IH, dq, J=3 og 6Hz), 6,50 (IH, t, J=74Hz), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 7,52 (2H, d, J=9Hz).
20
Eksempel 101 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-me-thyl-l-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-25 - (4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanondi- methylacetal.
Udbytte: 76% [fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-3- -methyl-l-butanon].
Ved henstand ved lav temperatur, krystalliserer det-30 te produkt.
Smp.: 60-61°C.
IR (KBr): 1515, 1350, 1230, 1180, 1145, 1080, 1055, 1035, 975 an”1.
NMR (CDC13): S 0,67 (3H, d, J=6Hz), 0,91 (3H, d, 35 J=6Hz), 1,4-1,9 (IH, m) , 3,17 (3H, s), 52
O
DK 163179 B
3,19 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,75 (IH, d, J=4Hz), 6,50 (IH, t, J=74Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz).
5
Eksempel 102
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 54 fremstilles methyl-α-(4-difluormethoxyphenyl)propionat i et udbytte på 51% ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansul-10 fonyloxy-l-propanondimethylacetal fremstillet i eksempel 98.
IR (ren): 1745, 1515, 1385, 1230, 1160, 1130, 1050 cm-1.
NMR (CDC13): b 1,46 (3H, d, J=7Hz) , 3,61 (3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 6,43 (IH, t, 15 J=74Hz), 7,02 (2H, J=9Hz), 7,26 (2H, J=9Hz).
Eksempel 103 0,368 g 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfo-20 nyloxy-3-methyl'-l-butanondimethylacetal og 0,100 g calcium-carbonat opvarmes under tilbagesvaling i 3 ml af et blandet opløsningsmiddel af vand og methanol (3:7 efter vægt) i 18 dage. Gængs oparbejdning efterfulgt af chromatografisk separation giver 0,132 g methyl-α-(4-difluormethoxyphenyl)-25 isovalerat som en farveløs olie. Udbytt: 51%.
NMR (CDC13): å 0,71 (3H, d, J=7Hz) , 1,02 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,5 (IH, m), 3,14 (IH, d, J=llHz), 3,63 (3H, s), 6,47 (IH, t, J=74Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,31 30 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 104 I 3 ml af et blandet opløsningsmiddel af vand og DMF (1:4 efter vægt), opvarmes 0,368 g 1-(4-difluormethoxy-35 phenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanon og 0,100 g
O
DK 163179 B
53 calciumcarbonat ved 1X0°C i 12 dage, hvorpå der tilbagesvales i 3 dage. Efter gængs oparbejdning og adskillelse fås der 78 mg methyl-α-(4-difluormethoxyphenyl)isovalerat. udbytte: 30%.
5
Eksempel 105 230 mg natriummetal opløses i 3 ml vandfri methanol. Opløsningen tilsættes en vandfri methanolopløsning (2 ml) af 1,43 g 2-brom-l-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon.
1° Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer, derpå ved 50°C i 45 minutter. Gængs oparbejdning giver 1,344 g af et råprodukt af 1-(4-ethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l--butanondimethylacetal som et farveløst, uden yderligere rensning, olieagtigt stof. Råproduktet underkastes reaktio-15 nen i eksempel 106.
IR (ren): 3600-3300, 1610, 1515, 1485, 1400, 1250, 1175, 1115, 1050, 990, 925, 840, 810 cm"1.
NMR (CDC13): b 0,68 (3H, t, J=6Hz), 0,87 (3H, 20 d, J=6Hz), 1,39 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,7 (IH, m), 2,50 (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,68 (IH, dd, J=3 og 5Hz), 4,01 (2H, g, J=7Hz), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,37 25 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 106 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1-(4-ethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-buta- 30 nondimethylacetal som farveløse krystaller ud fra l-(4--ethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 105. Udbytte: 62% [ud fra 2-brom--1-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon].
Smp.: 83-87°C.
35 IR (KBr): 1610, 1335, 1260, 1245, 1175, 955, 850, 840 cm 1.
54 ‘
O
DK 163179 B
NMR (CDC13): b 0,71 (3H, d, J=6Hz), 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 1,5-1,9 (IH, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,02 5 (2H, q, J=7Hz), 4,57 (IH, d, J=3Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 107 10 I 7 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 ef ter vægt), opvarmes 724 mg 1-(4-ethoxyphenyl)-2-methansul-fonyloxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal og 200 mg calcium-carbonat under tilbagesvaling i 11 timer. Efter gængs oparbejdning og rensning fås der 467 mg methyl-a-(4-ethoxyphe-15 nyl)isovalerat som en farveløs olie. Udbytte: 99%.
Kp.: 160°C (badtemperatur)/17 torr.
NMR (CDC13): δ 0,70 (3H, d, J=6Hz), 1,01 (3H, d, J=6Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,6 (IH, m), 3,07 (IH, d, J=10Hz), 3,30 20 (3H, s), 3,97 (2H, q, J=7Hz) , 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz).
For C14H2003:
Beregnet: C: 71,16; H: 8,53%.
Fundet: C: 70,93, H: 8,52%.
25
Eksempel 108 På samme måde som beskrevet i eksempel 105 fremstilles 2,58 g af råproduktet af 1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy--3-methyl-l-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 30 2,71 g 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon og un derkastes reaktionen i eksempel 109 uden rensning.
IR (ren): 3600-3300, 1615, 1515, 1255, 1175, 1115, 1045, 840 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J=6Hz), 0,87 (3H, d, 35 J=6Hz), 1,2-1,7 (IH, m), 2,53 (IH,
DK 163179B
55
O
bred s), 3,33 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,69 (IH, d, J=5Hz), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz).
5
Eksempel 109 2,58 g 1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l--butanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 108 op-løses'i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres under 10 isafkøling. Opløsningen tilsættes 2,00 g methansulfonsyrean- hydrid, og blandingen omrøres i 4 timer under isafkøling, derpå i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen tilsættes 20 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrak-15 terne vaskes med 5 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatogra-fi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 3,10 g l-(4--methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-butanondi-20 methylacetal som en fairveløs olie (ved henstand ved stuetemperatur krystalliserer forbindelsen). Udbytte: 93% [ud fra 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon].
Smp.: 71,5-73°C.
IR (KBr): 1620, 1525, 1355, 1260, 1180, 1105, 25 1055, 980, 970, 960, 945, 865, 850 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,89 (3H, d, J=6Hz), 1,5-1,9 (IH, m), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,72 (IH, d, J=4Hz), 6,82 (2H, d, 30 J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 110 På samme måde som beskrevet i eksempel 107 fremstilles methyl-a-(4-methoxyphenyl)isovalerat som en farveløs 35 olie ud fra l-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl--1-butanondimethylacetal. Udbytte: 94%.
56
O
DK 163179 B
IR (ren): 1740, 1515, 1255) 1160, 1040, 830 cm"1.
NMR (CDC13): S 0,70 (3H, d, J=6Hz), 1,00 (3H, d, J=6Hz), 2,0-2,6 (IH, m), 3,08 (IH, d, J=10Hz), 3,63 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz). ·
Eksempel 111
Til en omrørt suspension af 0,65 g natriumhydrid 10 (55% i mineralolie) i vandfri tetrahydrofuran (10 ml) sæt tes 2,7 ml ethylenglycol under isafkøling. Efter omrøring i 40 minutter ved stuetemperatur tilsættes reaktionsblandingen 2,71 g 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon, og blandingen omrøres i 12 timer ved 60°C. Efter tilsætning af 15 50 ml vand ekstraheres reaktionsblandingen med 30 ml methy- lenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens underkastes søjle-chromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 20 719 mg 2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon- ethylenacetal som en farveløs olie. Udbytte: 29%.
IR (ren): 3600-3400, 1620, 1520, 1255, 1175, 1040, 845 cm"1.
NMR (CDC13): i 0,88 (3H, d, J=6Hz), 0,90 (3H, d, 25 J=6Hz) , 1,2-1,7 (IH, m) , 2,55 (IH, bred d, J=5Hz), 3,5-4,2 (5H, m), 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz).
30 Eksempel 112 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-buta-nonethylenacetal som farveløse krystaller ud fra 2-hydroxy--1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanonethylenacetal. Udbyt-35 te: 78%.
DK 163179 B
57 o
Smp.: 82-83°C.
IR (KBr): 1610, 1510, 1335, 1250, 1170, 1050, 970, 940, 930, 815 can"1.
NMR (CDC13): 6 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,5-1,9 (IH, 5 m), 2,99 (3H, s), 3,6-4,2 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,67 (IH, d, J=4Hz), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,34 (2H, d, J=9Hz).
10 Eksempel 113 I 5 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 efter vægt), opvarmes 495 mg 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansul-fonyloxy-3-methyl-l-butanonethylenacetal og 150 mg calcium-carbonat under tilbagesvaling i 148 timer. Efter gængs op-15 arbejdning efterfulgt af søjlechromatografisk rensning fås der 307 mg 2-hydroxyethyl-a-(4-methoxyphenyl)isovalerat som en farveløs olie. Udbytte: 81%.
IR (ren): 3600-3200, 1735, 1610, 1510, 1255, 1170, 1160, 1035, 830 cm”1.
20 NMR (CDC13): b 0,70 (3H, d, J=7Hz) , 1,03 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,5 (IH, m), 2,27 (IH, bred s), 3,13 (IH, d, J=10Hz), 3,5--3,8 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,21 25 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 114 350 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanon-dimethylacetal og 0,20 ml trimethylsilyltrifluormethansul-30 fonat omrøres i 1 ml orthomyresyretrimethylester ved 65°C i 9 timer. Efter gængs oparbejdning viser GLC analyse på samme måde som beskrevet i eksempel 57, at der fås et udbytte på 50,5% methyl-a-phenylpropionat.
35
O
DK 163179B
58
Eksempel 115 På samme måde som beskrevet i eksempel 58 fremstilles methyl-a-phenylpropionat i et udbytte på 80% ud fra 1--phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 5 ferrichlorid.
Eksempel 116 På samme måde som beskrevet i eksempel 80 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(^-10-kamfersulfonyloxy)-1-10 -propanondimethylacetal som en blanding af to diastereomere ud fra /-10-kamfersulfonylchlorid og l-(6-methoxy-2-naphthyl)--2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Blandingen omkrystalliseres to gange fra methanol til dannelse af en af de diastereomere (smeltepunkt: 93-96°C, [a]^3 “32,2° (c = 0,801, chlo-15 roform)) som farveløse pladelignende krystaller. Dette pro dukt stemmer fuldstændigt overens med en af de diastereomere af l-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-kapfersulfonyloxy)-l--propanondimethylacetal, som er fremstillet i eksempel 80 ([a]^3 +32,5° (c - 1, chloroform)) i IR og NMR spektraldata.
20 Udgangsmaterialet Z-10-kamfersulfonyl fremstilles 22 ud fra kommercielt ammonium-^-10-kamfersulfonat ([a] ^ -18,4° (c = 5,3, vand)) og thionylchlorid ifølge fremgangsmåden beskrevet i H. Sutherland og R.L. Shriner, J. Am. Chem.
Soc., 58, 62 (1936).
26 25 [a]D "32,3 (c = 1,36, chloroform) smp.: 58-64°C.
Eksempel 117 555 mg af diastereomeren af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-30 -2-(>£-lO-kamfersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal, som er isoleret i eksempel 116, omsættes på samme måde som beskrevet eksempel 56 til dannelse af 249 mg methyl-(+)-a-(6-methoxy- 2-naph thyl) propionat. Udbytte: 90%. [a]^ +75,0° (c = 0,949, chloroform). Produktets IR og NMR spektraldata stem-35 mer overens med data fra produktet fremstillet ifølge eksempel 56.
O
DK 163179 B
59
Eksempel 118 799 mg 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propa-nondimethylacetal opløses i 3 ml vandfrit pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 5 833 mg p-toluensulfonylchlorid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methy-lenchlorid. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige 10 remanens renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy- lenchlorid) til dannelse af 1,019 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2- (p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 81,9% 15 IR (ren): 1612, 1489, 1360, 1278, 1192, 1178, 899, 560 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,13 (3H, d, J=7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,04 (IH, q, J=7 Hz), 20 7,0 - 7,9 (10H, m).
Eksempel 119
Til en opløsning af 132 mg metallisk natrium i 5 ml vandfri methanol sættes 879 mg 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-25 -2-brom-l-propanon. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 7 timer. Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methylenchlorid. Der tilsættes 2 dråber pyridin til ekstrakterne, og blandingen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres derefter 30 under formindsket tryk til dannelse af den rå 1-(6-methoxy-2--naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Uden rensning opløses råproduktet i 2 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 0,60 ml benzensulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 20 ti-35 mer. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methylenchlorid. Ekstrakter-
O
DK 163179 B
60 ne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy-lenchlorid/Jf til dannelse af 1,024 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-5 -2-benzensulfonyloxy-l-propanondimethylacetal som en farveløs olie. Udbyttet af produktet er 82,0% baseret på 1-(6-methoxy--2-naphthyl)-2-brom-l-propanon.
IR (ren): 1637, 1612, 1488, 1456, 1365, 1278, 1190, 925, 900, 761, 598 cm"1.
10 NMR (CDC13): i 1,15 (3H, d, J=7 Hz), 3,10 (3H, s), 3,18 (3H, s), 5,08 (IH, q, J=7 Hz), 7,0 - 8,1 (11H, m).
Eksempel 120 15 0,53ml(0,75g) iodtrimethylsilan sættes til 10 ml methylenchlorid under argon og omrøres ved stuetemperatur.
10 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 1,074 g l-(6--methoxy-2-naphthyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondi-methylacetal sættes til opløsningen i løbet af 20 minutter, 20 og blandingen omrøres ved samme temperatur i 40 minutter.
Der tilsættes 20 ml af en 20%'s vandig opløsning af natrium-thiosulfat, og blandingen omrøres natten over. Det organiske lag vaskes med 5 successive 20 ml portioner af den samme na-triumthiosulfatopløsning som omtalt ovenfor, tørres over 25 vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, chloroform) til dannelse af 495 mg methyl-α-(6-methoxy-2--naphthyl)propionat. Udbytte: 81%. NMR spektraldata for produktet stemmer fuldstændigt overens med data fra produktet 30 fremstillet ifølge eksempel 54.
35

Claims (2)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R3 og R4 hver især betyder en lavere alkylgruppe eller tilsammen betyder en lavere alkylengruppe.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-1-propanondimethylacetal.
DK055690A 1980-09-11 1990-03-02 Alfa-hydroxyketonacetaler DK163179C (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55125355A JPS5750956A (en) 1980-09-11 1980-09-11 Alpha-sulfonyloxyalkanophenone acetal
JP12535580 1980-09-11
JP14304280 1980-10-15
JP55143042A JPS5767535A (en) 1980-10-15 1980-10-15 Preparation of alpha-aromatic group substituted alkanecarboxylic acid
JP15704980 1980-11-10
JP55157049A JPS5798232A (en) 1980-11-10 1980-11-10 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP1170081 1981-01-30
JP1170081A JPS57128661A (en) 1981-01-30 1981-01-30 1-(4-substituted aminophenyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP9097981 1981-06-15
JP9097981A JPS5810537A (ja) 1981-06-15 1981-06-15 α−芳香族基置換アルカン酸類の製造方法

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK55690D0 DK55690D0 (da) 1990-03-02
DK55690A DK55690A (da) 1990-03-02
DK163179B true DK163179B (da) 1992-02-03
DK163179C DK163179C (da) 1992-06-22

Family

ID=27519313

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK396581A DK161020C (da) 1980-09-11 1981-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden
DK055790A DK163056C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler
DK055690A DK163179C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Alfa-hydroxyketonacetaler

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK396581A DK161020C (da) 1980-09-11 1981-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden
DK055790A DK163056C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0048136B1 (da)
AR (1) AR228067A1 (da)
AU (1) AU599006B2 (da)
CA (1) CA1186318A (da)
DD (1) DD202866A5 (da)
DE (1) DE3174810D1 (da)
DK (3) DK161020C (da)
FI (1) FI73195C (da)
GR (1) GR75077B (da)
HK (1) HK20589A (da)
IE (1) IE53333B1 (da)
IL (3) IL63791A0 (da)
IN (1) IN155107B (da)
MY (1) MY8700825A (da)
NO (1) NO157616C (da)
NZ (1) NZ198271A (da)
PH (3) PH17798A (da)
PL (1) PL133927B1 (da)
PT (1) PT73624B (da)
RO (3) RO86227B (da)
SG (1) SG98187G (da)
YU (2) YU43500B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2423863A (en) * 1940-11-16 1947-07-15 George F Wales Sheet metal compartment with shelf supports and method of manufacture
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
US4649213A (en) * 1984-04-14 1987-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
EP0380316A3 (en) * 1989-01-25 1990-11-28 Syntex Pharmaceuticals International Limited Preparation of alpha-methylareneacetic acids
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.

Also Published As

Publication number Publication date
FI812820L (fi) 1982-03-12
EP0048136A2 (en) 1982-03-24
YU216181A (en) 1983-12-31
IE812057L (en) 1982-03-11
RO85818A (ro) 1984-11-25
FI73195B (fi) 1987-05-29
DK396581A (da) 1982-03-12
PL232991A1 (en) 1983-01-31
PT73624B (pt) 1982-11-17
DK163179C (da) 1992-06-22
PL133927B1 (en) 1985-07-31
PH17798A (en) 1984-12-13
DK55790A (da) 1990-03-02
NZ198271A (en) 1985-05-31
DK163056B (da) 1992-01-13
NO157616B (no) 1988-01-11
YU45076B (en) 1991-08-31
GR75077B (da) 1984-07-13
DK163056C (da) 1992-06-15
NO813088L (no) 1982-03-12
DK161020C (da) 1991-10-28
SG98187G (en) 1993-02-19
NO157616C (no) 1988-04-20
DE3174810D1 (en) 1986-07-17
DK161020B (da) 1991-05-21
IL74744A0 (en) 1985-06-30
EP0151702B1 (en) 1987-11-25
PT73624A (pt) 1981-10-01
EP0151702A2 (en) 1985-08-21
DD202866A5 (de) 1983-10-05
DK55790D0 (da) 1990-03-02
EP0048136A3 (en) 1982-10-27
RO82085A (ro) 1983-07-07
YU228886A (en) 1988-02-29
CA1186318A (en) 1985-04-30
AR228067A1 (es) 1983-01-14
IL74744A (en) 1986-02-28
RO86227A (ro) 1985-03-15
IN155107B (da) 1985-01-05
RO82085B (ro) 1983-06-30
YU43500B (en) 1989-08-31
IL63791A0 (en) 1981-12-31
DK55690D0 (da) 1990-03-02
RO85818B (ro) 1984-11-30
EP0048136B1 (en) 1986-06-11
EP0151702A3 (en) 1985-10-02
HK20589A (en) 1989-03-17
FI73195C (fi) 1987-09-10
AU599006B2 (en) 1990-07-12
AU4588985A (en) 1986-01-02
PH21751A (en) 1988-02-18
DK55690A (da) 1990-03-02
PH21746A (en) 1988-02-10
MY8700825A (en) 1987-12-31
IE53333B1 (en) 1988-10-26
RO86227B (ro) 1985-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2559723B2 (ja) ビニルフェノール誘導体
DK163179B (da) Alfa-hydroxyketonacetaler
US4539420A (en) Optically active 1-aromatic-group-substituted-1-alkanones and methods for their manufacture
KR100411411B1 (ko) 2-(치환된벤조일)1,3싸이클로헥산디온의제조방법
NO172439B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten
FI85974B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra.
US4288370A (en) Halogenovinyl-substituted tetra-hydrofuran-2-ones
US5162577A (en) Process for lithiation of 1,3-bis(trifluoromethyl)benzene
US4663465A (en) Preparation of 2,2-dimethyl-3-aryl-cyclopropanecarboxylic acid and esters and new intermediates therefor
Drewes et al. Medicinal plants of Southern Africa. Part 4. Synthesis of brackenin-like molecules from 1, 4-dicarbonyl precursors and by oxidative coupling. X-Ray molecular structure of racemic-2, 3-dibenzyl-1, 4-diphenylbutane-1, 4-dione
US4577025A (en) Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
NO166708B (no) Mellomprodukter ved fremstilling av alkansyrer og estere derav.
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
US4131747A (en) Process for preparing α-substituted phenylalkanecarboxylic acid
GB1598472A (en) 2-(2&#39;,2&#39;-dihalovinyl)-cyclobutanones and 2-(2&#39;,2&#39;,2&#39;-trihaloethyl)-cyclobutanones
US4927945A (en) Process for preparing diphenyl ethers
EP0040478A1 (en) Process for preparing pyridine derivatives and intermediates useful in the process
SU1340580A3 (ru) Способ получени замещенных алкановых кислот или их сложных эфиров (его варианты)
US5808132A (en) α,α-bis(trifluoromethyl)arylacetic acid ester; its intermediates for synthesis; and process for producing the same
FI75336C (fi) Anvaendning av -hydroxyketonacetaler.
EP0065354B1 (en) Process for the preparation of 1,1-bis phenyl-2-haloalkan-1-ols
US4898997A (en) Halophenylethylenes
JPH0572895B2 (da)
CS212349B2 (en) Method of making the esters of the 3-/2-arylvinyl/-2,2- dimethyl-cyclopropan-1-carboxyl acids
SU1331425A3 (ru) Способ получени альфасульфонилоксикетонацеталей