DK161020B - Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK161020B
DK161020B DK396581A DK396581A DK161020B DK 161020 B DK161020 B DK 161020B DK 396581 A DK396581 A DK 396581A DK 396581 A DK396581 A DK 396581A DK 161020 B DK161020 B DK 161020B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
methoxy
water
dimethyl acetal
group
Prior art date
Application number
DK396581A
Other languages
English (en)
Other versions
DK396581A (da
DK161020C (da
Inventor
Genichi Tsuchihashi
Shuichi Mitamura
Kouji Kitajima
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK161020(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP55125355A external-priority patent/JPS5750956A/ja
Priority claimed from JP55143042A external-priority patent/JPS5767535A/ja
Priority claimed from JP55157049A external-priority patent/JPS5798232A/ja
Priority claimed from JP1170081A external-priority patent/JPS57128661A/ja
Priority claimed from JP9097981A external-priority patent/JPS5810537A/ja
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of DK396581A publication Critical patent/DK396581A/da
Publication of DK161020B publication Critical patent/DK161020B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161020C publication Critical patent/DK161020C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/307—Compounds having groups having acetal carbon atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 161020 B i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af med en aromatisk gruppe a-sub-
stituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf med den I
i almene formel |
5 I
R1
Ar-CH-COOR2 (I) 10 hvor Ar betyder phenyl, 4-X-phenyl, hvor X er chlor, fluor, isobutyl, tert.butyl, phenyl, acetamino, methoxy, difluor-methoxy, ethoxy eller l-oxo-2-isoindolyl, eller 2-thienyl eller 6-methoxy-2-naphthyl, R1 betyder hydrogen eller lavere alkyl, eller Ar og R1 betyder sammen med det carbonatom, 15 til hvilket de er bundet, en indanylgruppe, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroxyalkyl, og opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte forbindelser til brug ved denne fremgangsmåde.
Mange af forbindelserne med den almene formel (I) 20 har kommerciel værdi. Således er f.eks. a-(4-isobutylphenyl)-propionsyre svarende til en forbindelse med den almene formel (I), hvor Ar betyder en 4-isobutylphenylgruppe, R1 betyder en methylgruppe, og R2 betyder et hydrogenatom, kendt som "Ibuprofen", som er et anti-inflammatorisk lægemiddel. a-(6-25 -methoxy-2-naphthyl)-propionsyre svarende til en forbindelse med den almene formel (I), hvor Ar betyder en 6-methoxy--2-naphthylgruppe, R1 betyder en methylgruppe, og R2 betyder et hydrogenatom, er kendt som "Naproxen", α-(4-difluormeth-oxyphenyl)-isovalerianesyre svarende til en forbindelse med 30 den almene formel (I), hvor Ar betyder en 4-difluormethoxy-phenylgruppe, R1 betyder en isopropylgruppe, og R2 betyder et hydrogenatom, er meget effektiv som en syredel i pyrethro-id-insekticider.
Der kendes mange fremgangsmåder til fremstilling 35 af med en aromatisk gruppe α-substituerede alkancarboxylsyrer. Disse kan typisk beskrives i det følgende med refe- 2
DK 161020 B
rence til fremstilling af a-(4-isobutylphenyl)-propionsyre (Ibuprofen).
(1) En fremgangsmåde, der omfatter omsætning af en 4-isobutylphenyleddikesyreester, fremstillet i to trin ud 5 fra 4-isobutylacetophenon, med et alkylcarbonat i nærværelse af en base til dannelse af den tilsvarende malonsyreester, methylering af malonsyreesteren med methyliodid, hydrolyse af methyleringsproduktet og efterfølgende termisk sønderdeling af produktet til dannelse af den ønskede propionsyre 10 (GB patentskrift nr. 971.700).
(2) En fremgangsmåde, der omfatter omdannelse af 4-isobutylacetophenon til den tilsvarende hydantoin ved påvirkning med kaliumcyanid og ammoniumcarbonat, hydrolyse af hydantoinen til en α-aminosyre, alkylering heraf til en 15 dialkylaminoforbindelse og reduktion til dannelse af a-(4--isobutylphenyl)-propionsyre (GB patentskrift nr. 1.167.192).
(3) En fremgangsmåde, der omfatter en Darzens-reak-tion mellem 4-isobutylacetophenon og en monochloreddikesyre-ester til dannelse af den tilsvarende epoxycarboxylsyreester, 20 hydrolyse af esteren, decarboxylering af det hydrolyserede produkt til dannelse af a-(4-isobutylphenyl)-propionaldehyd og oxidation af aldehydet til den ønskede propionsyre (GB patentskrift nr. 1.160.725).
(4) En fremgangsmåde, der omfatter kondensation af 25 4-isobutylbenzaldehyd med formaldehydmercaptal-S-oxid til dannelse af et keten mercaptal-S-oxid, omsætning heraf med thionylchlorid til dannelse af en α-chlorketenmercaptal, alkoholisering heraf til dannelse af en a-(4-isobutylphe-nyl)-α-alkylthioeddikesyreester og methylering af esteren, 30 hydrolyse og reduktiv afsvovlning i den nævnte rækkefølge til dannelse af den ønskede propionsyre (US patentskrift nr. 4.242.519).
Fremgangsmåderne (1) og (4) omfatter mange procestrin og er industrielt ufordelagtige. Fremgangsmåde (2) er 35 industrielt ufordelagtig, fordi den omfatter et trin, der involverer anvendelse af et giftigt stof, såsom kaliumcyanid.
3
DK 161020 B
Fremgangsmåderne (1) og (3) er økonomisk ufordelagtige, fordi ethoxycarbonylgruppen, der indføres i det indledende trin, til slut fjernes ved at udføre en decarb-oxylering i det sidste trin.
5 Det er derfor klart, at tilvejebringelsen af en ny og industrielt fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I) i høj grad vil bidrage til den teknologiske udvikling.
Formålet med den foreliggende opfindelse er således 10 at tilvejebringe en enestående og industrielt fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I), herunder hidtil ukendte forbindelser til brug ved fremgangsmåden.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er af den i det 15 foregående angivne art, og den er ejendommelig ved, at en a-sulfonyloxyketonacetal med den almene formel OR3 OSOo-R5 I 1 1 20 Ar-C - CH - R1 (II) OR4 hvor R3 og R4 hver især betyder en lavere alkylgruppe eller 25 tilsammen betyder en alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, R5 betyder lavere alkyl, lavere halogenalkyl, phenyl, lavere alkylphenyl, halogenphenyl, d- eller 1-10-camphoryl, og Ar og R1 har den ovenfor angivne betydning, bortset fra, at Ar og R1 sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, 30 kan danne en tetrahydronaphthalengruppe, hydrolyseres ved en temperatur på 0-250°c fortrinsvis 50-180°C, i et aprotisk eller protisk polært opløsningsmiddel under neutrale eller basiske betingelser, eller behandles med iodtrialkylsilaner, trialkylsilylperfluoralkylsulfonater eller Lewis-syrer i en 35 mængde på mindst 0,1, fortrinsvis 0,2-5,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II, ved en temperatur i området fra -40 til 150°C, fortrinsvis ved fra -20 til 100°C.
DK 161020B
4
Udtrykket "lavere alkyl", alene eller i sammensætninger, betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, fortrinsvis op til 4 carbonatomer, og de nævnte alkylengrupper med 2-6 carbonatomer er f.eks.
5 ethylen, propylen, butylen, trimethylen eller tetramethylen.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man som nævnt hydrolysere en a-sulfonyloxyketonacetal med den almene formel (II).
Det har vist sig, at når forbindelsen med den almene 10 forael (II), som er en specifik acetalforbindelse med en sulfonyloxygruppe (0S02R5) i 2-stillingen og en nærmere defineret aromatisk gruppe (Ar) i 1-stillingen, hydrolyseres som angivet i det foregående, sker der en enestående reaktion, hvor sulfonyloxygruppen spaltes fra, og gruppen Ar 15 forskydes til 2-stillingen til dannelse af en med gruppen Ar α-substitueret alkancarboxylsyre med den almene formel (I).
Hydrolysereaktionen kan gennemføres i fravær af et opløsningsmiddel, men det er almindeligvis ønskeligt at 20 gennemføre den i et indifferent, aprotisk eller protisk polært opløsningsmiddel. Eksempler på de anvendelige indifferente opløsningsmidler er aprotiske polære opløsningsmidler, såsom dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) l,3-dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), 1,4-dioxan, tetrahydro-.
25 furan (THF), diethylenglycoldimethylether (diglym), hexame-thylphosphortriamid (HMPA), 1,2-dimethoxyethan og pyridin, og protiske polære opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, ethylenglycol og eddikesyre. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller som en blanding af to eller flere.
30 Reaktionstemperaturen ved hydrolysen er ikke kritisk og kan varieres i vid udstrækning afhængende af typen af udgangsmaterialet (II). Hydrolysen udføres således ved en temperatur på 0-250°C, fortrinsvis mellem stuetemperatur og ca. 200°C. For at fremme reaktionen kan denne hensigtsmæssigt 35 gennemføres ved forhøjet temperatur, fortrinsvis fra ca.
5
DK 161020 B
40°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, især fra ca. 50°C til ca. 180°C.
Reaktionen kan gennemføres ved atmosfæretryk eller ved forhøjet tryk.
5 Vandet, der kræves til hydrolyse af forbindelsen med formlen (II), kan indarbejdes på forhånd i et opløsningsmiddel af den ovenfor eksemplificerede type, og forbindelsen (II) kan blandes i opløsningsmidlet til gennemførelse af reaktionen. Det er også muligt at blande forbindelsen med 10 formlen (II) i opløsningsmidlet, sætte vand til blandingen og omsætte vandet med forbindelsen (II).
Alternativt opvarmes forbindelsen med formlen (II) til en temperatur inden for det ovenfor anførte område i det ovenfor anførte opløsningsmiddel under vandfrie betin-15 gelser, hvorpå vandet tilsættes til hydrolyse af forbindelsen med formlen (II), jfr. eksemplerne 31 og 35.
For at lette gennemførelsen af reaktionen er det hensigtsmæssigt at sætte forbindelsen med formlen (II) til en blanding af vand og det ovenfor anførte polære opløsnings-20 middel.
Den til hydrolyse nødvendige mængde vand er ikke kritisk og kan varieres i vid udstrækning afhængende af den type forbindelse med formlen (II), der anvendes, reaktionsbetingelserne etc. Der anvendes almindeligvis en vand-25 mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis mindst 5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (II). Såfremt vandet anvendes i for store mængder, aftager opløseligheden af forbindelsen med formlen (II). Det er derfor at foretrække ikke at anvende vandet i for store mængder.
30 For at hindre en uønsket fraspaltning af acetaldelen i forbindelsen med formlen (II) med en syre, gennemføres hydrolysen under neutrale eller basiske (pH ca. 7-14) betingelser.
Efterson sulfonyloxygruppen (-OSO2-R5) i 2-stillin-35 gen fraspaltes som sulfonsyre, R5SC>3H, ved hydrolysereaktionen, er det hensigtsmæssigt at have en base i reaktions- 6
DK 161020 B
systemet for at holde reaktionssystemet under neutrale til basiske betingelser under reaktionsforløbet. Eksempler på baser, der kan anvendes til dette formål, er alkalimetal-hydroxider, såsom kaliumhydroxid og natriumhydroxid, jord-5 alkalimetalhydroxider, såsom magnesiumhydroxid og calciumhydroxid, alkalimetalcarbonater, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat, jordalkalimetalcarbonater, såsom magnesium-og calciumcarbonat, alkalimetalbicarbonater, såsom kalium-og natriumbicarbonat, alkalimetalcarboxylater, såsom natri-10 umformiat, natriumacetat, kaliumacetat og natriumpropionat, alkalimetalphosphater, såsom natrium- og kaliumphosphat, og organiske tertiære aminer, såsom pyridin, triethylamin og tributylamin. Disse uorganiske eller organiske baser anvendes hensigtsmæssigt i en mængde på almindeligvis mindst 1 ækvi-15 valent, fortrinsvis 1 til 10 ækvivalenter, pr. mol af forbindelsen med formlen (II).
Hydrolysereaktionen kan almindeligvis afsluttes i løbet af ca. 1 til ca. 250 timer, selv om dette afhænger af typen af udgangsforbindelsen med formlen (II) og af reak-20 tionsbetingelserne.
Ved hydrolysereaktionen fraspaltes sulfonyloxygrup-pen (-0S02-R5) i 2-stillingen i forbindelsen med formlen (II), og gruppen Ar i 1-stillingen forskydes til 2-stillingen. Samtidigt fraspaltes den ene af acetalgrupperne -OR3 25 og -OR4, og den anden acetalgruppe danner gruppen -OR2 i forbindelsen med formlen (I) (hvor R2 er en alkylgruppe). Afhængigt af de betingelser, der anvendes ved hydrolysen, især under stærkt basiske betingelser, undergår den dannede ester (I) [forbindelsen med formlen (I), hvor R2 er en al-30 kylgruppe] yderligere hydrolyse til dannelse af forbindelsen med formlen (I), hvor R2 betyder et hydrogenatom.
Når forbindelsen med formlen (II), hvor R3 og R4 tilsammen danner en alkylengruppe, hydrolyseres, fås der en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R2 betyder en 3 5 hydroxyalkylgruppe.
7
DK 161020 B
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man som nævnt også behandle forbindelsen med den almene formel (II) med iodtrialkylsilaner, trialkylsilylperfluoralkylsulfonater eller Lewis-syrer. Det har vist sig, at som et resultat af 5 denne behandling fraspaltes sulfonyloxygruppen (-0S02R5) i 2-stillingen i forbindelsen med den almene formel (II), og gruppen Ar i 1-stillingen forskydes til 2-stillingen til dannelsen af forbindelsen med formlen (I). Véd denne reaktion danner ligeledes den ene af grupperne -OR3 eller -OR4 i 10 forbindelsen med den almene formel (II) -OR2-gruppen i produktet med formlen (I). Produktet fra denne reaktion er derfor esteren med formlen (I), hvor R2 betyder en alkylgruppe.
De i denne sammenhæng anvendte behandlingsmidler 15 er i stand til at koordinere på en sådan måde, at de kan acceptere et enligt elektronpar ved et oxygenatom. Midlerne er, jfr. ovenfor, de følgende: (a) Iodtrialkylsilaner med formlen 20 A1
2 I
A2-Sl-I (III) I, A3 25 hvor A1, A2 og A3 er ens eller forskellige og hver især betyder en alkylgruppe, især en lavere alkylgruppe, såsom iodtrimethylsilan og iodtriethylsilan.
(b) Trialkylsilyl-perfluoralkylsulfonater med form- 30 len A1 A2—Si—S03—A4 (IV)
35 U
A3 hvor A4 betyder en perfluoralkylgruppe, især en lavere per-fluoralkylgruppe, og A3·, A2 og A3 har den ovenfor anførte 8
DK 161020 B
betydning, såsom trimethylsilyl-trifluormethansulfonat og trimethylsilyl-pentafluorethansulfonat.
(c) Lewis-syrer, såsom aluminiumchlorid, aluminium-bromid, zinkchlorid, tinchlorid, titanchlorid, borfluorid 5 og jernchlorid.
Disse midler med affinitet til oxygen kan anvendes alene eller som en blanding af to eller flere. De ifølge opfindelsen særligt foretrukne midler er iodtrimethylsilan, trimethylsilyl-trifluormethansulfonat, jernchlorid, alumi-10 niumchlorid og tinchlorid.
Den anvendte mængde af det nævnte middel med affinitet til oxygen er ikke strengt begrænset og kan varieres i vid udstrækning afhængigt af typen af forbindelsen med formlen (II) og/eller typen af det anvendte middel. Det 15 anvendes i en mængde på mindst 0,1 mol, fortrinsvis 0,2 til 5,0 mol, især 1,0 til 2,0 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen (II).
Behandlingen af forbindelsen med formlen (II) med midlet med affinitet til oxygen kan gennemføres i fravær af 20 et opløsningsmiddel. Almindeligvis er det hensigtsmæssigt at gennemføre behandlingen i et opløsningsmiddel, især et aprotisk opløsningsmiddel. Hvor der f.eks. anvendes en Lewis-syre eller en iodtrialkylsilan som midlet med affinitet til oxygen, giver halogenerede carbonhydrider, såsom methylen-25 chlorid, chloroform og 1,2-dichlorethan, særligt gode resultater. Når der som dette middel anvendes trialkylsilyl-per-fluoralkansulfonat, foretrækkes det som opløsningsmidler at anvende halogenerede carbonhydrider, acetonitril og ortho-formiater.
30 Reaktionen ifølge denne udførelsesform forløber meget glat under milde betingelser. Behandlingstemperaturen er -40°C til 150°C, fortrinsvis fra -20°C til 100°C, især fra -10°C til 90°C.
Ved behandling af forbindelsen med formlen (II) 35 med midlet med affinitet til oxygen under disse betingelser fås forbindelsen med formlen (I). Når midlet med affinitet !
DK 161020 B I
9 i til oxygen er en Lewis-syre, kan produktet og midlet til | tider danne et kompleks. I dette tilfælde kan produktet ! isoleres ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen til sønderdeling af komplekset, efterfulgt af sædvanlig isole-5 ring.
Forbindelsen med formlen (I) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan isoleres fra reaktionsblandingen ifølge i og for sig kendte metoder, såsom ekstraktion, chromatografi, destillation og krystallisation.
10 Forbindelserne med formlen (II), der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser, der ikke er beskrevet i litteraturen.
Opfindelsen angår således også forbindelser til 15 brug ved den her omhandlede fremgangsmåde, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel OR3 OSOo-R5 II ,
Ar-C CH-R (II) OR4 hvor Ar, R1, R3, R4 og R5 har de ovenfor anførte betydninger, 25 dvs. de i krav 1 angivne betydninger.
Blandt forbindelserne med formlen (II) til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretrækkes de følgende forbindelser med den almene formel 30 OR3' OSOo-R5 1 1 1
Ar-C-CH-R1' (II-l) OR4' hvor Ar har den i krav 1 angivne betydning, R1' betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R3' og R4' hver især betyder en lavere alkylgruppe eller tilsammen danner 35 10
DK 161020 B
en lavere alkylengruppe, og R5 har den i krav 1 angivne betydning.
I formlen (II) kan Ar og R1 danne en tetrahydro-naphthalenring sammen med de carbonatomer, hvortil de er 5 bundet, idet en forbindelse med formlen (II) kan være R30 OR4 j^X^osvr5 10
Hydrolyse af denne forbindelse eller behandling heraf med midlet med affinitet til oxygen som ovenfor omtalt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver følgende forbindelse : CCrw
Forbindelserne med formlen (II) kan syntetiseres 20 ud fra a-halogenketoner med den almene formel « ? i (V)
Ar-C-CH-R
25 hvor X betyder et haiogenatom, og Ar og har den ovenfor anførte betydning, på den i det følgende reaktionsskema anførte måde; 30 35 DK 161020 B : 5 0 11
Reaktions skema O X OR3 OH R "S02^al OR3 OSCL-R5
Ar-C-CH-R1 —-°H> Ar-c - CH-R1 eller (R S02^ 2^, Ar-C - CH-R1 5 \ A OR4 OR4 (V) \r3om /R4om (vi) (n) \ OR3/
Ar-C - CH-R1 10 0 (VII)
I det ovenfor anførte reaktionsskema betyder M
et alkalimetal, og Hal betyder et halogenatom, især et 13 4 5 chloratom, og Ar, R , R , R , R og X har den ovenfor an-15 førte betydning.
Forbindelsen med formlen (V) kan let fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen
X
20 R1 - CH - COC1 (VIII) hvor R1 og X har den ovenfor anførte betydning, en Frie-del-Craft reaktion med en forbindelse med formlen 25 Ar-H (IX) hvor Ar har den ovenfor anførte betydning, eller ved ha-logenering af en forbindelse med formlen 30 o
Ar-C-CH^R1 (X) hvor Ar og R1 har den ovenfor anførte betydning, på en i og for sig kendt måde.
35
Reaktionsskemaet er i detaljer beskrevet i det følgende.
12
DK 161020 B
O
Trin (V)-> (VI)
Dette trin involverer indvirkning af· et alkali-3 metalalkoxid (R OM) på forbindelsen med den almene formel 3 (V) i nærværelse af den tilsvarende alkohol (R OH) til c dannelse af en α-hydroxyketonacetal med den almene formel (VI) . I forbindelsen med den almene formel (VI) fremstil- 4 3 let i dette trin er R den samme som R . Lithiumalkoxider, natriumalkoxider og kaliumalkoxider kan hensigtsmæssigt anvendes som alkalimetalalkoxid. Anvendelsen af natriumalkoxider foretrækkes på grund af den lave pris. Mængden af alkalimetalalkoxid ligger almindeligvis på mindst 1 mol pr. mol forbindelse med formlen (V), og reaktionen kan hurtigt bringes til ende, hvis det anvendes i en mængde på 1,5 til 3 mol pr-, mol forbindelse med formlen (V) . Mæng-15 den af alkohol, der samtidigt skal være til stede, kan være mindst 1 mol pr.; mol forbindelse med den almene formel (V). Det er fordelagtigt at anvende alkoholen i overskud, således at den også tjener sm opløsningsmiddel. Det er også muligt at tilsætte et aprotisk opløsningsmiddel, som 20 ikke deltager i reaktionen, såsom diethylether, tetrahy-drofuran, DMF eller 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen forløber glat ved en temperatur på ca. -20°C til ca. 100°C.
For at simplificere processen gennemføres reaktionen fortrinsvis ved temperaturer fra stuetemperatur til 60°C.
25
Ifølge en anden udførelsesform kan dette trin udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen (V) med alkalimetal-alkoxidet (R OM) i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, til dannelse af en epoxyforbindelse med formlen (VII), 30 og derefter omsætning heraf med en alkohol (R4OH) i nærværelse af en katalytisk mængde alkalimetalalkoxid (R4OM) til dannelse af en α-hydroxyketonacetal (VI) (jvf. eksemplerne 8 og 9). Ifølge denne fremgangsmåde kan der også frem- 3 stilles en forbindelse med formlen (VI), hvor R er for- 35 4 skellig fra R .
DK 161020B
O
13
Reaktionen mellem forbindelsen med formlen (V) 3 og alkalimetalalkoxidet (R OM) kan sædvanligvis gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 60°C, idet der anvendes 1 til 3 mol pr. mol forbindelse med formlen (V), 5 af alkalimetalalkoxidet. Reaktionen mellem forbindelsen 4 med formlen (VII) og alkoholen (R OH) kan almindeligvis gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 100°C ved anvendelse af mindst 1 mol pr. mol forbindelse med formlen (VII) af alkoholen. Alkoholen anvendes fortrins-10 vis i overskud, således at den også tjener som opløsningsmiddel .
Ifølge en anden udførelsesform af dette trin omsættes α-halogenketonen med den almene formel (V) i nærværelse af en divalent alkohol, såsom ethylenglycol, pro-15 pylenglycol eller lf3-propandion,med et monosalt af den divalente alkohol og et alkalimetal til dannelse af a-hy-droxyketonacetalen med den almene formel (VI). Denne fremgangsmåde giver et produkt svarende til formlen (VI), hvor 3 4 R og R tilsammen danner en aIkylengruppe, såsom ethylen, 20 propylen eller trimethylen (jvf. eksempel 111).
Reaktionen kan almindeligvis gennemføres ved 0°C til 100°C under anvendelse af mindst 1 mol, fortrinsvis 1,5 til 3 mol, divalent alkohol monosalt af alkalimetal i nærværelse af mindst 0,5 mol, fortrinsvis 2 til 10 mol, diva-25 lent alkohol. Der kan tilsættes et aprotisk opløsningsmid del, som ikke deltager i reaktionen, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan.
Typiske eksempler på forbindelserne (VI) er anført i det følgende foruden de, der er anført i 30 eksemplerne: forbindelsen (VI), hvor Ar betyder 4-prenyl- phenyl, betyder R1 methyl, Ar betyder 1-methylphenothiazi- j nyl, betyder R1 hydrogen eller methyl, Ar betyder 1-methyl- - pyrrolyl, betyder R1 hydrogen eller methyl, Ar betyder 2-fluor-4-biphenylyl, betyder R^ methyl, Ar betyder 2-ace-35 tylamino-4-biphenylyl, betyder R1 methyl, Ar betyder 4-chlorphenyl, betyder R"^ isopropyl, og Ar betyder 3-chlor--4-(3-pyrrolin-l-yl)phenyl, betyder R1 methyl.
14
DK 161020 B
O
Trin (VX)—£ (II)
Dette trin involverer indvirkning af et O-sulfo- 5 5 nylerende middel med formlen R -SC^-Hal eller (R SC^) £ på α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI) fremstillet 5 ved det ovenfor anførte trin til dannelse af forbindelsen med den almene formel (II).
Eksempler på det O-sulfonylerende middel omfatter med en aromatisk gruppe substituerede sulfonylhalo-genider, såsom benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonyl-10 chlorid, p-brombenzensulfonylchlorid, p-nitrobenzensulfo- nylchlorid og naphthalensulfonylchlorid, og alkansulfo-nylhalogenider eller alkansulfonsyreanhydrider, såsom methansulfonylchlorid, butansulfonylchlorid, methansulfon-syreanhydrid, trifluormethansulfonsyreanhydrid, trifluor-15 methansulfonylchlorid, d-10-camphersulfonylchlorid, og i-10-camphersulfonylchlorid.
Det er ønskeligt at gennemføre reaktionen under neutrale til basiske betingelser, og set ud fra dette standpunkt er det fordelagtigt at gennemføre reaktionen ΛΑ i nærværelse af mindst 1 mol af en tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin, per mol forbindelse med formlen (VI). På denne måde kan reaktionen gennemføres ved en relativt lav temperatur på fra ca. 0°C til stuetemperatur. Det er også muligt at tilsæt- 25 , te et aprotisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen, såsom methylenchlorid eller diethylether.
Som beskrevet ovenfor kan forbindelsen med den almene formel (II) som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles i to trin ud fra 30 α-halogenketonen med den almene formel (V). Den kan også fremstilles ifølge andre methoder, såsom ved oxidation af en 1-(aromatisk gruppe)-1-alkoxy-l-alken med formlen OR3 35 Ar-^CH-R1 (XI>
DK 161020 B
15
O
1 3 hvor Ar, R og R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af epoxyforbindelsen med formlen (VII), fremstilling af α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI) ud fra epoxyforbindelsen som ovenfor, og yderligere gennem- 5 førelse af trinnet (VI)--> (II) . Forbindelsen kan også fremstilles ved acetalisering af den tilsvarende α-sulfonyl-oxyketon til forbindelsen med den almene formel (II), eller ved en metode, der består i reduktion af en a-oxo-ketonacetal med formlen 10
OR3 O
Ar - C - CR1 *XI1)
• 4 OR
13 4 15 hvor Ar, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af α-hydroxyketonacetalen med formlen (VI), hvorefter den underkastes trinnet (VI)—> (II).
a-sulfonyloxyketonacetalen med formlen (II) som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 20 kan således fremstilles ifølge flere forskellige lette metoder med et mindre antal trin.
Forbindelserne med formlen (I), som kan fremstilles véd fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter mange forbindelser, der er anvendelige inden for sådanne områder 25 som farmaceutiske præparater og landbrugskemikalier. Typiske eksempler på sådanne anvendelige forbindelser er Ibuprofen, Naproxen og a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsyre (anti-inflammatorisk middel, Indoprofen). Typiske eksempler omfatter også a-(2-thienyl)propionsyre, 30 methyl-a-(4-acetylaminophenyl)propionat, a-[4-(tert.-butyl) -phenyl]isovalerianesyre, methyl-a-(4-alkoxyphenyl)-isovalerater, a-(4-biphenylyl)propionsyre, methyl-a-(4--difluormethoxyphenyl)isovalerat og methyl-a-(4-alkoxyphenyl ) propiona ter, der er kendt som vigtige synte-35 tiske mellemprodukter til anti-inflammatoriske midler og insekticider.
DK 161020 B
16
O
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er belyst nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 5 9,81 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 10 ml vandfri pyridin, og blandingen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 6,65 g a-hydroxypropiophenondimethylacetal, og blandingen om-10 røres i 48 timer. Reaktionsblandingen hældes på 200 ml isvand og omrøres i 2 timer. Det fremkomne bundfald op- \ samles ved filtrering, vaskes med vand og tørres under formindsket tryk over kaliumhydroxid til dannelse af 10,91 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondimethylacetal 15 som farveløse krystaller.
Udbytte: 92% smp: 62-63°C (fra ligroin) IR (KBr): 1360, 1190, 1175, 1090, 1060, 1040, 910, 710 cm"1.
20 NMR (CDC13) : 6 1,07 (3H, d, J=6Hz) , 2,73 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,95 (IH, q, J=6Hz), 7,33 (7H, m), 7,77 (2H, d, J=9Hz).
25 For C18H22°5S:
Beregnet: C: 61,70; H: 6,33; S: 9,15%.
Fundet: C: 61,72; H: 6,26; S: 9,19%.
Eksempel 2 30 19,0 g p-isobutylpropiophenon opløses i en blan ding af 15 ml vandfri diethylether og 5 ml vandfri dioxan, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Der tilsættes dråbevis 17,6 g brom i løbet af 25 minutter, og blandingen omrøres i 2,5 timer. Der tilsættes 50 ml vand og blandin-35 gen ekstraheres med 20 ml diethylether 3 gange. Ekstraktet
DK 161020 B
17
O
vaskes med 50 ml vand fire gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 30 ml varm methanol og afkøles til -40°C. Bundfaldet opsamles ved filtrering og vaskes med 5 kold methanol til dannelse af 21,88 g a-brom-p-isobutyl- propiophenon som farveløse krystaller.
Udbytte: 81%
smp: 63-66°C
10 IR (KBr): 2950, 1680, 1608, 1419, 1260, 1250, 1167, 955, 862 cm"1.
NMR (CDC1 ): <fo,91 (6H, d, J=7Hz) , 1,87 3 (3H, d, J=7Hz), 1,8 - 2,2 (IH, m) , 2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,25 15 (IH, q, J=7Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz).
For C13H1^0Br:
Beregnet: C: 58,00; H: 6,37; Br: 29,69%
Fundet: C: 57,80; H: 6,27; Br: 29,42%.
20
Eksempel 3 1,134 g natriummethoxid opløses i 20 ml vandfri methanol og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet
OC
af 30 minutter ved stuetemperatur 20 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,692 g a-brom-p-isobutylpropio- phenon. Efter tilsætningen tilsættes der 50 ml vand til reaktionsblandingen og blandingen ekstraheres 3 gange med 20 ml diethylether. Ekstraktet vaskes med 20 ml vand, 30 tørres over vandfrit magnesiumsulfat og kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde kaliumcarbonat til dannelse af 2,370 g j α-hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylacetal som et farveløst olieagtigt stof. Udbyttet er 94%. Til elemen-35 tæranalyse renses produktet ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid).
18
DK 161020 B
O
IR (ren): 3500, 2950, 1460, 1100, 1050, 980, 850, 800, 740 cm-1.
NMR (CDC13): i 0,91 (6H, d, J=7Hz), 0,96 (3H, d, J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, 5 m), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 2,57 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,06 (IH, .q, J=7Hz) , 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,33 (2H, d, J=9Hz).
10 For C15H24°3:
Beregnet: C: 71,39; H: 9,59%.
Fundet: C: 71,39; H: 9,48%.
Eksempel 4 15 26,84 g isobutylbenzen og 29,34 g aluminiumchlorid omrøres under isafkøling i 20 ml carbondisulfid. Blandingen tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter 40,63 g a-chlor-propionylchlorid, og blandingen omrøres under isafkøling i 1,5 timer. Blandingen omrøres yderligere i 30 minutter 20 ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på 200 ml isvand, og der tilsættes 100 ml koncentreret saltsyre. Blandingen eks traller es med 100 ml dimethylether i alt fire gange. Ekstraktet vaskes med 100 ml vand og derpå fire gange med 50 ml af en mættet vandig opløsning af natrium-25 hydrogencarbonat, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i 40 ml methanol ved forhøjet temperatur, behandles med aktiveret trækul og afkøles til -40°C. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med af-30 kølet methanol til dannelse af 17,83 g a-chlor-p-isobutyl-propiophenon som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 51-53°C.
35
DK 161020 B I
19 I
0 I
Udbytte: 40% j IR (KBr): 2950, 1690, 1608, 1419, 1357, 1266, 1180, 956, 861 cm”1. | NMR (CDC13) : (ξ~0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,71 5 (3H, d, J=7Hz), 1,5 - 2,2 (IH, m), 2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,20 (IH, q, J=7Hz), 7,23 (2H, d, J=9Hz), 7,91 (2H, d, J=9Hz).
F°r C13H170C1: 10 Beregnet: C: 69,47; H: 7,63; Cl: 15,78%
Fundet: C: 69,56; H: 7,44; Cl: 15,76%.
Eksempel 5 0,979 g natriummethoxid opløses i 10 ml vandfri 15 methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter 10 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,036 g α-chlor-p-isobutylpropiophenon, og blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 4 timer. Ved sædvan-20 lig oparbejdning som beskrevet i eksempel 4 fås der 2,158 g (udbytte: 95%) a-hydroxy-p-isobutylpropiophenondimethylace-tal som en lysegul olie.
Eksempel 6 25 Ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, frem stilles a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondi-methylacetal som farveløse krystaller ud fra a-hydroxy-p--isobutylpropiophenondimethylacetal.
30 Udbytte: 89% smp: 64-65uC (fra hexan) IR (KBr): 2960, 1360, 1185, 1090, 1050, 930, 915, 780 cm"1.
NMR (CDC13) : cfo,88 (6H, d, J=7Hz) , 1,09 (3H, 35 d, J=7Hz), 1,5-2,1 (IH, m), 2,40 20
O
DK 161020 B
(3H, s), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 3,07 (3H, s), 3,15 (3H, s) , 4,93 (IH, q, J=7Hz), 6,9 - 7,4 (6H, m), 7,72 (2H, d, J=9Hz).
5 For C22H30°5S:
Beregnet: C: 64,99; H: 7,44; S: 7,89%.
Fundet: C: 64,78; H: 7,26; S: 7,93%.
Eksempel 7 10 2,94 g methansulfonylchlorid opløses i 5 ml vand fri ipyridin, og opløsningen omrøres under afkøling. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 3,23 g a-hydroxy-p-iso-butylpropiophenondimethylacetal. Blandingen omrøres under 15 isafkøling i 1 time og ved stuetemperatur i 30 minutter.
Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml methylenchlo-rid. Ekstraktet vaskes med 10 ml vand i alt tre gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres i 20 nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat.
Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (Florisil, methylenehlorid) til dannelse af 3,347 g a-(methansulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondimethylace- tal som en farveløs olie.
25
Udbytte: 79% IR (ren): 2960, 1350, 1175, 1095, 1065, 1040, 915 cm"1.
NMR (CDC13): 0,88 (6H, d, J=7Hz), 1,16 30 (3H, d, J=7Hz) , 1,6 - 2,1 (IH, m), 2,44 (2H, d, J-7Hz), 3,06 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,95 (IH, q, J=7Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, 35 d, J=8Hz) .
21
O
DK 161020 B
For C16H26°5S!
Beregnet: C: 58,16; H: 7,93; S: 9,69%.
Fundet: C: 58,06; H: 7,80; S: 9,60%.
5 Eksempel 8 9,20 g natriummethoxid suspenderes i 10 ml vandfri diethylether, og under argonatmosfære omrøres opløsningen under isafkøling. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 40 minutter 80 ml af en vandfri diethylether-10 opløsning af 15,0 g a-brom-p-methoxypropiophenon. Efter tilsætningen skilles uopløseligt stof fra ved filtrering i en argonstrøm. Filtratet koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 7,88 g 1-(4-methoxyphenyl)-1-methoxy--1,2-epoxypropan som en lys rød olie.
15 Udbytte: 68%.
NMR (CDC13): £ 1,00 (3H, d, J=6Hz), 3,23 (3H, s), 3,52 (IH, q, J=6Hz), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d, J=7Hz), 7,38 (2H, d, J=7Hz).
20
Eksempel 9 7,88 g 1-(4-methoxyphenyl)-1-methoxy-l,2-epoxypropan og 200 mg natriummethoxid omrøres i 30 ml vandfri methanol ved stuetemperatur i 15 timer. Reaktionsopløs-25 ningen tilsættes 50 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat til dannelse af 30 8,26 g α-hydroxy-p-methoxypropiophenondimethylacetal som en farveløs olie. Til elementaranalyse renses produktet ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid).
35
DK 161020B
22
O
Udbytte: 61% IR (ren): 3520, 1050 cm”1.
NMR (CDC13) : <f 0,94 (3H, d, J=7Hz) , 2,35 (IH, d, J=4Hz), 3,20 (3H, s), 5 3,33 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,05 (IH, dq, J=4 og 7 Hz), 6,18 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (2H, d, J=9Hz).
For C12H18°4:
Beregnet: C: 63,70; H: 8,02%.
10 Fundet: C: 63,98? H: 8,08%.
Eksempel 10 2,67 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetempera-15 tur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 5 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,58 g a-hy-droxy-p-methoxypropiophenondimethylacetal. Blandingen omrøres i 72 timer. Der tilsættes ca. 20 g isvand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Eks- ΛΛ trakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk i nærværelse af en lille mængde vandfrit kaliumcarbonat til dannelse af 2,12 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-methoxypro- piophenondimethylacetal som en svagt gul olie.
25
Udbytte: 80%.
IR (ren): 1600, 1510, 1350, 1245, 1170, 1090, 1055, 1035, 905 cm”1.
NMR (CDC13): 6 1,07 (3H, d, J=7Hz), 2,40 30 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,92 (IH, q, J=7Hz), 6,7 - 7,0 (2H, m) , 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=8Hz).
35
O
DK 161020 B
23
Eksempel 11
Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 fremstilles a-brom-p-(tert.butyl)isovalero-phenon som en farveløs væske ud fra p-(tert.butyl)iso-5 valerophenon.
Udbytte: 72% kp: 128-i40°C/l torr.
IR (ren): 2960, 1680, 1600 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1/00 (3H, d, J=7Hz), 1,20 10 (3H, d, J=7Hz) , 1,35 (9H, s), 2,2 - 2,7 (IH, m), 4,90 (IH, d, J=9Hz), 7,47 (2H, d, J=10Hz), 7,90 (2H, d, J=10Hz).
For C15H21OBr 15 Beregnet: C: 60,61; H: 7,12; Br: 26,89%.
Fundet: C: 60,71; H: 7,11; Br: 26,58%.
Eksempel 12 1,62 g natriummethoxid opløses i 20 ml vandfri 20 methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur under argonatmosfære. Den fremkomne opløsning tilsættes 20 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,64 g α-brom-p-(tert.-butyl)isovalerophenon i løbet af 15 minutter, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer.
25 Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 2,44 g α-hydroxy-p-(tert.butyl)isovalerophenondi-methylacetal som en lysegul olie.
Udbytte: 98% IR (ren): 2950, 1110, 1040 cm"1.
30 NMR (CDC13) : 0 0,70 (3H, d, J=7Hz) , Q,90 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,0 - 1,6 (IH, m), 2,45 (IH, bred s), 3,22 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,67 (IH, d, J=6Hz), 35 7,33 ( 4H, s).
24
O
DK 161020 B
Eksempel 13 1,90 g methansulfonylchlorid opløses i 5 ml vandfri pyridin-, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur, og opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 5 5 ml af en vandfri pyridinopløsning af 2,34 g a-hydroxy- -p-(tert.butyl)isovalerophenondimethylacetal. Blandingen omrøres ved denne temperatur i yderligere 24 timer. Sædvanlig oparbejdning og fraskillelse som beskrevet i eksempel 7 giver 1,63 g a-(methansulfonyloxy)-p-(tert.butyl)-10 isovalerophenondimethylacetal som en farveløs olie (ved henstand ved stuetemperatur krystalliserer denne forbindelse) .
Udbytte: 55%
smp: 80 - 86°C
15 IR (ren): 2960, 1357, 1176, 1060, 955 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J=7Hz) , 0,90 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,4 - 1,9 (IH, m), 3,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,76 20 (IH, d, J=4Hz) , 7,37 (4H, s).
For C18H30O5S:
Beregnet: C: 60,30; H: 8,44; S: 8,95%.
Fundet: C: 60,07; H: 8,23; S: 9,07%.
25 Eksempel 14 100 ml benzen sættes til en blanding af 7,12 g a-acetoxyacetophenon, 7,44 g ethylenglycol og 0,200 g p-toluensulfonsyremonohydrat, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Dannet vand fjernes ved hjælp af et 30 Dean-Stark apparat forbundet til reaktionsbeholderen.
Efter tilbagesvaling i 21 timer tilsættes 4,00 g ethylenglycol. Blandingen opvarmes yderligere under tilbagesvaling i 6 timer. Dannet vand destilleres fra. Efter afkøling tilsættes successivt 30 ml af en mættet vandig op-35 løsning af natriumhydrogencarbonat og 20 ml vand, og DK 161020 B ;
O
25 blandingen ekstraheres med 30 ml diethylether i alt to gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 7,874 g remanens. Remanen-5 sen bestemmes ved NMR og GLC til at være en blanding af α-acetoxyacetophenonethylenacetal og a-hydroxyacetophe-nonethylenacetal. Blandingen opløses i 20 ml methanol, og der tilsættes 0,300 g kaliumcarbonat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Der tilsættes 200 10 ml vand, og de udfældede farveløse krystaller opsamles ved filtrering og tørres natten over under formindsket tryk på kaliumhydroxid til dannelse af 4,79 g a-hydroxy-acetophenonethylenacetal.
Udbytte: 67% 15 NMR (CDC13) : £ 2,10 (IH, bred s), 3,70 (2H, bred s), 3,7 - 4,0 (2H, m) , 4,0 - 4,2 (2H, m), 7,2 - 7,6 (5H, m).
Eksempel 15 20 5 ml pyridin sættes til 0,900 g a-hydroxyaceto- phenonethylenacetal, og blandingen omrøres under isafkøling. Blandingen tilsættes 1,08 g p-toluensulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 2 timer under isafkøling og derefter i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen af-25 køles igen med is. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen omrøres i en time og ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 1,584 g af 30 en krystallinsk remanens. Remanensen vaskes med en lille mængde hexan til dannelse af 1,330 g a-(p-toluensulfonyl-oxy)acetophenonethylenacetal som farveløse krystaller. 1 35
DK 161020 B
O
26
Udbytte: 80% NMR (CDC13): 6 2,40 (3H, s), 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m) , 4,11 (2H, s), 7,1-7,5 (5H, m) , 5 7,55 (2H, d, J=8Hz).
Eksempel 16
Under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 15 fremstilles a-(p-brombenzensulfonyloxy)aceto-10 phenonethylenacetal som farveløse krystaller ud fra a-hy-droxyacetophenonethylenacetal.
Udbytte: 86% NMR (CDC13): 6 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m) , 4,16 (2H, s), 7,2 - 7,5 15 (5H, m) , 7,63 (4H, s).
Eksempel 17 0,46 g metallisk natrium opløses i 10 ml vandfri methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløs- 20 ningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml af en vandfri methanolopløsning af 2,19 g 1-(2-thienyl)-2-brom- -1-propanon, og blandingen omrøres yderligere i 3,5 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 1,900 g 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-2-pro-25 panondimethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 94% IR (ren): 3450, 1110, 1055, 980, 855, 710 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,05 (3H, d, J=7Hz), 2,54 (IH, bred s), 3,26 (3H, s), 3,30 (3H, 30 s), 4,16 (IH, bred q, J=7Hz), 6,9 - 7,2 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
35
DK 161020 B
O
27
Eksempel 18 0,606 g 1—(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondime-thylacetal opløses i 5 ml pyridin, og opløsningen omrøres under isafkøling. Opløsningen tilsættes i løbet af 5 1 minut 0,30 ml methansulfonylchlorid, og blandingen om røres i 5 minutter under isafkøling og derefter i 5 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 30 ml vand;og blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og ekstra-heres med 30 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne 10 vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjle-chromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 0,788 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1-propanondi-15 methylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 94% IR (ren): 1360, 1180, 1120, 1055, 990, 975, 930, 905, 855, 810, 715, 540, 525 cm .
20 NMR (CDCI3) : 6 1/27 (3H, d, J=7 Hz), 3,09 (3H, s), 3,27 (6H, s), 5,02 (IH, q, J= 7Hz), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m).
For C10H16°5S2: 25 Beregnet: C: 42,84; H: 5,75; S: 22,87%.
Fundet: C: 42,64; H: 5,64; S: 22,90%.
Eksempel 19 2,01 g Benzensulfonylchlorid opløses i 10 ml vand-30 fri pyridin og opløsningen omrøres ved stuetemperatur.
Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,93 g a-hydroxy~p-iso-butylpropiophenondimethylacetal, og blandingen omrøres i ! 72 timer. Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 1 fås 35 der 2,62 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropiophenondi-methylacetal som farveløse krystaller.
DK 161020 B
28
O
Udbytte: 88%.
Smp.: 79 - 82°C.
IR (KBr): 2950, 1362, 1195, 1097, 1043, 990, 921, 813, 594 cm”1.
5 NMR (CDC13): 6 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,08 (3H, d, J=7Hz), 1,6 - 2,1 (IH, m), 2,41 (2H, d, J=7Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,94 (IH, q, J=7Hz), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 10 7,19 (2H, d, J=9Hz), 7,36 - 7,70 (3H, m), 7,84 - 8,02 (2H, m).
Eksempel 20 1,91 g p-toluensulfonylchlorid opløses i 10 ml vandfri pyridin og opløsningen omrøres ved stuetempe-15 ratur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml af en vandfri pyridinopløsning af 1,13 g α-hydroxypropiophenondiethylacetal, og blandingen omrøres i 72 timer. Sædvanlig oparbejdning og rensning ved søjle-chromatografi (Florisil, methylenehlorid) giver 1,16 g 20 a-(p-toluensulfonyloxy)-propiophenondiethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 85% IR (ren): 2980, 1360, 1192, 1178, 1087, 1055, 1042, 920 cm"1.
25 NMR (CDC13): 6 0,8 - 1,3 (9H, m), 2,38 (3H, s), 3,1 - 3,6 (4H, m), 4,89 (IH, q, J=7Hz), 7,1 - 7,5 (7H, m), 7,80 (2H, d, J=9Hz).
For C20H26°5S: 30 Beregnet: C: 63,46; H: 6,93; S: 8,47%.
Fundet: C: 63,54; H: 6,90; S: 8,35%.
Eksempel 21 0,526 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondime-35 thylacetal og 0,150 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres med 10 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over
29 DK 161020 B
0 vandfrit magnesiumsulfat. Produktet analyseres kvantitativt ved gaschr oma tograf i (indre standard metode), og viser sig at indeholde 0,162 g methyl-α-phenylpropionat.
Udbytte: 66%.
5
Eksempel 22 1,75 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondi-methylacetal og 0,500 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 33 ml af en blanding af 1Q vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 50 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 30 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 30 ml vand og koncentreres under formindsket tryk til ca. 5 ml. Der tilsættes 12 ml methanol, 5 ml vand og 7 ml af en 10%'s van-15 dig opløsning af kaliumhydroxid til remanensen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether i alt fem gange. Det vandige lag indstilles til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres 20 med 20 ml diethylether i alt fire gange. Ekstrakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,358 g α-phenylpropionsyre som en farveløs olie. Udbytte: 48%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en 25 autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
Eksempel 23 til 35 0,526 g a-(p-toluensulfonyloxy)propiophenondime-thylacetal og en ækvimolær mængde af hver af de forskel-30 lige baser anført i tabel I opvarmes på et oliebad i 10 ml af hver af de forskellige opløsningsmidler anført i tabel I. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
35 Produktet analyseres for methyl-α-phenylpropionat ved gaschromatografi på samme måde som beskrevet i eksempel 21.
De fremkomne resultater er anført i tabel I.
30
O
DK 161020 B
tTabel I
Eks * Opløsnings- Base Bad- Reak- Udbytte middel tem- tions- af methyl- (blandings- pera- tid -a-phenyl- 5 forhold) tur (timer) propionat (°C) (%) 23 Dioxan: vand CH COOK 110 216 54,3
Oil) 24 Dioxan: vand CaCO, 110 64 56,6
(6:4) J
10 25 DMF: vand CH,COOK 150 14 40,3 (9:1) 0 26 DMF: vand CH COOK 150 14 55,6 (6:4) * 27 DMF: vand CaCO, 100 94 54,6
(6:4) J
15 28 DMF: vand CaCO., 100 72 54,4 (6:4) 29 DMSO: vand CaCO, 100 94 54,3
(6:4) J
30 DMSO: vand CaCO, 100 72 58,5
(4:6) J
20 31 vandfri - 150 (*) 7 34,2 methanol 32 Methanol: CH COOK 110 72 60,8 vand (7:3) 33 Methanol: CaCO, 110 64 63,0 vand (6:4) 25 34 Methanol: CaCO, 110 72 33,3 vand (4:6) 35 Eddikesyre CH^COOK 130 14 39,0 30 [*) Opvarmet, i et 30 ml forseglet rør.
35
O
DK 161020 B
31
Eksempel 36 0,410 g a-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,100 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i en blanding af vand og methanol (3:7 5 baseret på vægt) i 22 timer. Der tilsættes 15 ml vandf og blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (si-10 licagel, methylenchlorid) til dannelse af 0,180 g methyl--a-(4-isobutylphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 81%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
15 Eksempel 37 0,910 g et-(p-toluensulfonyloxy)-p-isobutylpropi-onphenondimethylacetal og 1,25 g kaliumcarbonat opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling i 26 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 20 ml vand, og blandingen vaskes med 10 ml methylenchlorid i alt fire gange. Det vandige lag indstilles til en pH--værdi på 2 med fortyndet saltsyre og ekstraheres fire gange med 20 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 30 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat til dan-25 nelse af 0,335 g a-(4-isobutylphenyl)propionsyre som farveløse krystaller med et smeltepunkt på fra 71 til 75°C.
Udbytte: 73%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.
30 Eksempel 38 0,991 g ot- (methansulfonyloxy) -p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,300 g kalciumcarbonat opvarmes ! under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig opar-35 bejdning efterfulgt af alkalisk hydrolyse af råproduktet
DK 161020B
32
O
som beskrevet i eksempel 22 giver 0,519 g a-(4-isobutyl-phenyl)propionsyre som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 73 til 75°C. Udbytte: 84%. Produktet stemmer fuldstændigt overens med en autentisk prøve i IR- og 5 NMR-spektraldata.
Eksempel 39 2,12 g et-(p-toluensulfonyloxy)-p-methoxypropio-phenondimethylacetal og 0,560 g kalciumcarbonat opvarmes 10 under tilbagesvaling i 13 timer i 20 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning efterfulgt af alkalisk hydrolyse af råproduktet som beskrevet i eksempel 22 giver 0,714 g a-(4-methoxyphenyl)-propionsyre som lysegule krystaller med et smeltepunkt på 15 47 til 50°C. Udbytte: 57%.
Eksempel 40 0,735 g a-(methansulfonyloxy)-p-(tert.butyl)iso-valerophenondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat op-20 varmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 og rensning ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid) giver methyl-α-[4-(tert.butyl)phenyl]isovalerat som en farveløs 25 olie.
IR (ren): 2965, 1745, 1165, 1025 cm"1.
NMR (CDC13): S 0,71 (3H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 2,1 - 2,6 (IH, m), 3,10 (IH, d, 30 J=llHz) , 3,60 (3H, s), 7,1 - 7,4 (4H, m).
For C16H2402:
Beregnet: C: 77,37; H: 9,74%.
Fundet: C: 77,26; H: 9,62%.
35 33
O
DK 161020 B
Eksempel 41 0,668 g a-(p-toluensulfonyloxy)acetophenonethy-lenacetal opløses i 8 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), og der tilsættes 200 mg kalciumcarbonat og 0,2 ml 5 vand. Blandingen opvarmes ved 180°C i 22 timer under omrøring. Efter afkøling tilsættes der 30 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. De vandige lag forenes, og 10 der tilsættes 4 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres tre gange med 20 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Remanenserne, der fås efter koncentrering under formindsket tryk af ekstrakterne opnået i 15 neutralitet og aciditet, forenes, og der tilsættes 400 ml kaliumhydroxid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer i en blanding af 6 ml methanol og 2 ml vand.
Efter afkøling tilsættes der 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether i alt tre gange. Det van-20 dige lag syrnes til en pH-værdi på ca. 2 ved tilsætning af ca. 7 ml 3,5%'s saltsyre og ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 92 mg re-25 manens. Remanensen viser sig at være en blanding af benzoesyre og phenyleddikesyre ved hjælp af NMR og GLC af dets methylester, der fremkommer ved behandling med diazo-methan. NMR-spektraldata viser, at det indeholder 65 g (udbytte: 27%) benzoesyre og 27 mg (udbytte: 10%) phenyl-30 eddikesyre.
35
DK 161020 B
34
O
Eksempel 42 0,798 g a-(p-brombenzensulfonyloxy)acetophenon-ethylenacetal opløses i 8 ml DMI, og der tilsættes 200 mg kalciumcarbonat og. 0,5 ml vand. Blandingen opvarmes ved 5 160°C i 18 timer under omrøring. Reaktionsblandingen op arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 41 og råproduktet underkastes alkalisk hydrolyse til dannelse af 84 mg af et halvfast stof. Det halvfaste stof viser sig ved NMR-analyse at være en blanding af benzoesyre og phe-10 nyleddikesyre (7,0:4,5 baseret på mol). Følgelig bestemmes blandingen til at indeholde 49 mg (udbytte: 20%) benzoesyre og 35 mg (udbytte: 13%) phenyleddikesyre.
Eksempel 43 15 0,560 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1- -propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 42 timer i en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt) . Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 30 ml diethyl-20 ether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 316 mg methyl-α-(2-thienyl)-2-propionat som en farveløs olie. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk 25 prøve i IR- og NMR-spektraldata. Udbytte: 93% (i rå form) .
Den rå olie underkastes en simpel destillation ved 130°C (badtemperatur) og 17 torr til dannelse af 279 mg rent produkt. Udbytte: 82% (efter rensning).
De vandige lag, der fås ved ekstraktion, forenes, 30 og der tilsættes 6 ml koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheres med 15 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt to gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 20 mg a-(2-thienyl)-propion-35 syre som en farveløs olie. Udbytte: 6%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk prøve i IR- og NMR--spektraldata.
DK 161020 B S
|[ 35 !
O
Eksempel 44 0,565 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)-1--propanondimethylacetal og 0,202 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer i 6 ml af en blan-5 ding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Reaktionsblandingen tilsættes 0,420 g natriumhydroxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, hvorpå den opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether. Der 10 tilsættes 4 ml koncentreret saltsyre til det vandige lag, og blandingen ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,299 g a-(2-thienyl)propionsyre som 15 en farveløs olie. Udbytte: 95%.
Eksempel 45 0,420 g Natriumhydroxid opløses i 6 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt), og 20 der tilsættes 0,574 g 1-(2-thienyl)-2-(methansulfonyloxy)--1-propanondimethylacetal. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer. Der tilsættes 40 ml vand, og blandingen vaskes med 20 ml diethylether. Der tilsættes 3 ml koncentreret saltsyre til det vandige lag, og blandingen 25 ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 5 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,291 g a-(2-thienyl)propionsyre som en farveløs olie. Udbytte: 91%.
30
Eksempel 46 0,674 g 1-(2-thienyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)--1-propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer i 10 ml af en 35 blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sæd- 0
DK 161020 B
36 vanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver et olieagtigt råprodukt, der underkastes en simpel destillation ved 110 til 120°C (badtemperatur) og 17 torr til dannelse af 0,253 g methyl-α-(2-thienyl)-propionat som en 5 farveløs olie. Udbytte: 79%.
Eksempel 47 0,684 g 1-(2-thienyl)-2-(benzensulfonyloxy)-1--propanondimethylacetal og 0,200 g kalciumcarbonat opvar-10 mes under tilbagesvaling i 8 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver et olieagtigt råprodukt, der underkastes en simpel destillation ved 110°C (badtemperatur) og 15 torr til dannelse af 0,277 g methyl-15 a-(2-thienyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 81%.
Eksempel 48 0,299 g a-(methansulfonyloxy)-p-acetylaminopropio-phenondimethylacetal og 0,090 g kalciumcarbonat opvarmes 20 under tilbagesvaling i 21 timer i 3 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 20 ml methylenchlo-rid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under 25 formindsket tryk til dannelse af en krystallinsk remanens. Remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, me-thylenchlorid-diethylether) til dannelse af 0,186 g me-thyl-α-(4-acetylaminophenyl)propionat som farveløse krystaller.
30 Udbytte: 93%.
smp.: 107 - 109°C (fra ethanol-hexan).
IR (KBr): 1740, 1665, 1610, 1555, 1515, 1415, 1330, 1160, 860, 840 cm"1.
35
DK 161020 B
37
O
NMR (CDC13): S 1,46 (3H, d, J=7Hz) , 2,11 (3Hf s), 3,64 (3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 5 8,17 (IH, bred s).
For C, 0H, .-NO- : 12 15 3
Beregnet: C: 65,14; H: 6,83; N: 6,33%.
Fundet: C: 64,94; H: 7,00; N: 6,27%.
10 Eksempel 49 0,329 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal og 0,10 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer i 10* ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved en oparbejd-15 ning som beskrevet i eksempel 48 og rensning ved søjle- chromatografi (silicagel, methylenchlorid) fås der 0,181 g methyl-α-(4-isobutylphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 82%.
2° Eksempel 50 0,392 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio-phenondimethylacetal opvarmes i 4 ml af en blanding af vand og pyridin (1:3 baseret på vægt) på et oliebad ved 100°C i 19 timer. En oparbejdning som beskrevet i eksem-25 pel 48 og rensning ved søjlechromatografi (silicagel, me thylenchlorid) giver 0,164 g methyl-α-(4-isobutylphenyl)-propionat som en farveløs olie. Udbytte: 74%.
Eksempel 51 30 0,392 g a-(benzensulfonyloxy)-p-isobutylpropio- phenondimethylacetal blandes med 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt) og 2 ml af en 10%'s vandig opløsning af kaliumhydroxid, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 9 timer. Der tilsættes 30 ml vand, 35 og blandingen vaskes med 15 ml methylenchlorid i alt fire gange. Det vandige lag indstilles til en pH-yærdi på mindre
DK 161020B
O
38 end 1 med koncentreret saltsyre og ekstraheres fire gange med 15 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 0,138 g a-(4-isobutylphenyl)propion-5 syre som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 73 til 75°C. Udbytte: 67%.
Eksempel 52 0,150 g a-(p-toluensulfonyloxy)propio 1° diethylacetal og 0,05 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 5 ml di-ethylether og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Pra-15 duktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode), og det viser sig, at det indeholder 23 mg ethyl-a-phenylpr-pionat. Udbytte: 32%.
Eksempel 53 20 0,978 g a-(methansulfonyloxy)-p-fluorpropiophenon- dimethylacetal og 0,33 g kalciumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer i 15 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved den samme oparbejdning og rensning som beskrevet i eksempel 49 fås der 0,454 25 g methyl-α-(4-fluorphenyl)propionat som en farveløs olie. Udbytte: 76%.
IR (ren): 1744, 1607, 1513, 1460, 1439, 1340, 1230, 1210, 1170, 1160, 840, 796 cm"1.
30 NMR (CDC13) : 6 1/46 (3H, d, J=7Hz) , 3,60 3H, s), 3,67 (IH, g, J=7Hz) , 6,8 - 7,4 (4H, m).
35
DK 161020 B
39
O
Eksempel 54 0,490 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(methansul-fonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 0,140 g kalcium-carbonat opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer i 10 ml 5 af en blanding af vand og dimethylformamid (1:4 baseret på vægt). Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstra-heres med 7 ml methylenchlorid i alt fire gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, fire· gange-, tørres over vandf rit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Re-10 manensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy lenchlorid) til dannelse af 0,323 g methyl-a-(6-methoxy--2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 65 til 68°c. Udbytte: 94%. Produktet stemmer fuldstændig overens med en autentisk prøve i IR- og 15 NMR-spektraldata.
Eksempel 55 0,354 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfo-nyloxy-l-propanondimethylacetal og 0,10 g kalciumcarbonat 20 opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer i 8 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres med 10 ml methylenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og kon-25 centreres under formindsket tryk til dannelse af 0,178 g methyl-a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller. Udbytte: 73%.
Eksempel 56 30 Der fremstilles en af to mulige diastereomere af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-camphersulfonyloxy)--1-propanondimethylacetal (smeltepunkt: 102 til 105°C, [a]^ + 32,5° (c=l, chloroform)). 170 mg af denne diastereomere og 40 mg kalciumcarbonat opvarmes ved en badtem-35 peratur på 110°C i 14 timer i 5 ml af en blanding af vand
DK 161020B
40
O
og dimethylformamid (1:4 baseret på vægt). Der tilsættees 20 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 10 ml diethylether. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand i alt fire gange, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentre-5 res under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjle-chromatografi (silicagel, methylenchlorid) til dannelse af 68 mg methyl-(-) a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat som farveløse krystaller.
Udbytte: 80,2%.
10 smp. : 94,5 - 95°C.
[a]^°: -78,2° (c=l, chloroform) IR (KBr): 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856, 823 cm-1.
15 Produktet stemmer i NMR-spektraldata overens med methyl-a-(6-methoxy-2-naphthyl)propionatet fra eksempel 54.
Eksempel 57 0,31 ml (0,44 g) iodtrimethylsilan og to dråber 20 cyclohexen omrøres i 5 ml vandfrit methylenchlorid ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Blandingen tilsættes dråbevis 4 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 529 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondime- thylacetal. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 ti-25 mer. Derefter tilsættes der 5 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag vaskes successivt med 5 ml af en 10%' s vandig opløsning af natriumthiosulfat, 5 ml vand, 5 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og 5 ml vand og tør-30 res over vandfrit magnesiumsulfat. Produktet analyseres kvantitativt ved gaschromatografi (indre standard metode) og det viser sig, at det indeholder 226,4 mg methyl-a--phenylpropionat. Udbytte: 91,9%.
35 DK 161020 B ; 41 o
Eksempel 58 til 62 176 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propa-nondimethylacetal og hvert af midlerne med affinitet til oxygen anført i tabel II i de anførte mængder omrøres i 5 4 ml vandfrit methylenchlorid ved hver af de temperaturer, der er anført i tabel II. Der tilsættes 5 ml vand, og blandingen ekstraheres fire gange med 5 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
1° Produktet analyseres for methyl-a-phenylpropionat ved gaschromatografi på samme måde som beskrevet i eksempel 57. Resultaterne er anført i tabel II.
Tabel II 15
Eks. Middel med Reaktionsbetingelser Udbytte af me- affinitet -- thyl-a-phenylpro- til oxygen Temperatur Tid pionat (molforhold) (°C) (timer) (%) 20 58 A1C13 (0,6) 0 1 52,5 59 A1C1, (0,7) tilbagesva- lingstemp. 1 63,6 60 A1C13 (1/0) tilbagesva- lingstemp. 0,7 69,3 61 A1C13 (1,4) 0 1 68,0 25 62 TiCl. (3,0) Tilbagesva- lingstemp. 10 16,8
Eksempel 63 3,849 g 1-(4-chlorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-30 -1-propanondimethylacetal omrøres ved stuetemperatur i en argonatmosfære i 10 ml vandfrit methylenchlorid. En opløsning fremstillet ved opløsning af 1,71 ml (2,40 g) iodtri-methylsilan og 2 dråber cyclohexen i 2 ml vandfrit methylenchlorid tilsættes dråbevis ved stuetemperatur, og blan-35 dingen omrøres i 30 minutter. Samme oparbejdning som be-
DK 161020 B
42
O
skrevet i eksempel 57 giver et olieagtigt råprodukt, som ved NMR-spektrum viser sig at indeholde 1,61 g methyl--a-(p-chlorphenyl)propionat. Udbytte: 81,0%.
5 Eksempel 64 0,20 ml (0,28 g) iodtrimethylsilan og 1 dråbe cyclohexen omrøres i 8 ml vandfrit methylenchlorid ved stuetemperatur i en argonatmosfære. Derpå tilsættes der dråbevis 6 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 10 490 mg (1,00 millimol) 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d- -10-camphersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal med 25 o [α]β på + 32,5 (c=l,00, chloroform),og blandingen om røres ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsættes 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat.
15 Samme oparbejdning som beskrevet i eksempel 57 efterfulgt af rensning ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid) giver 230 mg methyl-(R)-(-)-a-(6-methoxy-2-naph-thyl)propionat som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 85 til 92°C. Udbytte: 94,2%. Dette produkt viser 20 sig optisk rent ved NMR-spektroskopi under anvendelse af et optisk aktivt forskydningsmiddel Eu (TFC)^·
Eksempel 65
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 pc fremstilles 1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanondi-methylacetal som en svagt gul olie ud fra 1-(4-methoxyphe-nyl)-2-brom-l-propanon. Uden rensning anvendes råproduktet til reaktionen ifølge eksempel 66.
30 Eksempel 66
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l--propanondimethylacetal som en lys gul olie ud fra 1-(4--methoxyphenyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal frem-35 stillet ifølge eksempel 65. Udbytte: 80,1% [ud fra 1—(4— -methoxyphenyl)-2-brom-l-propanon].
DK 161020 B
43
O
IR (ren): 2935, 1615, 1517, 1358, 1257, 1176, 1100, 1065, 145, 915 cm"1.
NMR (CDC13): 6 1,18 (3H, d, J=6Hz), 3,09 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28 (3H, s 3), 3,80 (3H, s), 4,97 (IH, q, J=6Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 67 10 1,007 g (3,308 millimol) 1-(4-methoxyphenyl)-2- -methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal og 330 mg (3,30 millimol) kalciumcarbonat tilbagesvales under omrøring i 20 timer i 10 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 baseret på vægt). Ved samme oparbejdning og rensning som 15 beskrevet i eksempel 49 fås der 597 mg methyl-a-(4-methoxyphenyl) pr opionat som en farveløs olie. Udbytte: 92,9%.
NMR (CDC13): 6 1/47 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz) , 3,73 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,19 20 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 68 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(2-thienyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanon-25 dimethylacetal som en farveløs olie i et udbytte på 64% ud fra 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal.
IR (ren). 1360, 1190, 1180, 1060, 985, 925, 905, 820, 790, 710, 665, 565 cm"1.
NMR (CDC13): S 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, 30 s), 3,08 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,98 (IH, q, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=3Hz), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,80 (2H, d, J=8Hz).
35 0
DK 161020 B
44
Eksempel 69 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(2-thienyl)-2-(benzensulfonyloxy)-1-propanon-dimethylacetal som en farveløs olie i et udbytte på 83% 5 ud fra 1-(2-thienyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal og benzensulfonylchlorid.
IR (ren): 1360, 1190, 1060, 980, 925, 900, 590, 555 cm"1.
NMR (CDC13): S 1/20 (3H, d, J=7Hz), 3,08 (3H, 10 s), 3,14 (3H, s), 5,01 (IH, q, J=7Hz), 6,8 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m), 7,4 - 7,7 (3H, m) 7,9 - 8,1 (2H, m).
15 Eksempel 70
Metallisk natrium (1,30 g, 56,5 millimol) opløses i 30 ml vandfri ethanol, og blandingen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter 20 ml af en vandfri ethanolopløsning af 5,33 g 20 (0,025 mol) α-brom-propiophenon, og blandingen omrøres yderligere i 40 minutter ved stuetemperatur. Der tilsættes 100 ml vand, og blandingen ekstraheres med 60 ml di-ethylether i alt to gange. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kalium-25 carbonat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 30 ml vandfri ethanol indeholdende en katalytisk mængde metallisk natrium opløst deri, og opløsningen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning som beskrevet i eksempel 3 giver 4,497 g 1-phenyl-30 -2-hydroxy-l-propanondiethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 80,2%.
IR (ren): 2960, 1452, 1120, 1092, 1057, 1040, 772, 709 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,05 - 35 1,40 ( 6H, m) , 2,61 (IH, bred s), 3,22 - 3,83 (4H, m), 4,05 (IH, q, J=6Hz), 7,1 - 7,7 (5H, m).
DK 161020 B
45
O
Eksempel 71 3,33 g acetanilid og 4,0 ml (5,2 g) a-chlorpro-pionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 20 ml carbon-disulfid. Derefter tilsættes der portionsvis i løbet af 5 2 minutter 7,0 g fint pulveriseret aluminiumchlorid. Blan dingen omrøres ved stuetemperatur i 25 minutter og opvarmes under tilbagesvaling i 50 minutter under omrøring.
Efter afkøling skiller reaktionsblandingen i to lag. Det øverste lag fjernes ved dekantering, og det nederste lag, 10 der er sort og tjæreagtigt, hældes i isvand. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Omkrystallisation fra ethanol giver 1,860 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l--propanon som farveløse krystaller. Det øverste lag i reaktionsblandingen, filtratet dannet under opsamling af 15 krystallerne samt moderluden fra omkrystallisationen forenes og ekstraheres med 50 ml methylenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 50 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Omkrystallisation af remanensen fra ethanol giver 20 1,434 g 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon. Moder luden koncentreres under formindsket tryk, og remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid og ether). Omkrystallisation fra methanol giver yderligere 0,868 g af det ovenfor anførte produkt. Den samlede mængde 25 produkt er 4,162 g, og det samlede udbytte er 75%. Farveløse krystaller.
Smp.: 123 - 125°C (fra ethanol) IR (KBr): 1690, 1675, 1595, 1540, 1415, 1320, 1360, 1180, 965, 860, 665 cm"1.
30 NMR (CDC13) : 6 1,70 (3H, d, J=7Hz) , 2,18 (3H, s), 5,18 (IH, q, J=7Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,8 - 8,1 (IH, bred s).
For C11H12C1N02: 35 Beregnet: C: 58,54; H: 5,36; Cl: 15,71; N: 6,21%.
Fundet: C: 58,59; H: 5,40; Cl: 15,63; N: 6,23%.
DK 161020 B
46
O
Eksempel 72
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-acetylaminophenyl)-2-hydroxy-l-propa-nondimethylacetal som et glasagtigt stof ud fra l-(4-ace-5 tylaminophenyl)-2-chlor-l-propanon. Uden rensning anven des råproduktet til omsætningen beskrevet i eksempel 73.
NMR (CDC13) : <f 0,95 (3H, d, J=7Hz) , 2,14 (3H, s), 2,94 (IH, bred s), 3,21 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (IH, q, J=7Hz), 10 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (IH, bred s).
Eksempel 73
Al 1-(4-acetylaminophenyl)-2-hydroxy-l-propanon-15 dimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 72 opløses i 5 ml pyridin og der tilsættes 0,60 ml (0,89 g) methan-sulfonylchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles med is, og der tilsættes 30 ml vand. Temperaturen føres tilbage til stue-20 temperatur/og blandingen omrøres i 10 minutter og ekstra- heres med 20 ml ethylacetat fire gange. Ekstrakterne tørres ved successivt at tilsætte vandfrit natriumsulfat og vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi (Flo-25 risil, methylenchlorid og diethylether) til dannelse af 1,537 g l-(4-acetylaminophenyl)-2-methansulfonyloxy-l--propanondimethylacetal som et.farveløst glasagtigt stof,. Udbytte: 93% [ud fra 1-(4-acetylaminophenyl)-2-chlor-l--propanon].
30 IR (KBr): 1675, 1610, 1540, 1350, 1175, 915, 525 cm NMR (CDC13): 6 1,14 (3H, d, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,94 (IH, q, J=7Hz), 35 7,36 ( 2H, d, J=9Hz) , 7,54 (2H, d, J=9Hz) , 8,52 (IH, bred s) .
47 j
DK 161020 B
o
Eksempel 74 På samme måde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1-propanondimethyl-acetal som en svagt gul olie ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-5 -brom-l-propanon. Uden rensning anvendes dette produkt til omsætningerne beskrevet i eksempel 70 og 76.
IR (ren): 2975, 2937, 1610, 1512, 1230, 1159, 1105, 1053, 982, 839 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,93 (3H, d, J=6Hz), 2,53 (IH, 10 bred s), 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,08 (IH, bred g, J=6Hz), 6,83 - 7,18 (2H, m), 7,32 - 7,60 (2H, m).
15 Eksempel 75
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(4-fluorphenyl)-2-methansulfonyloxy--l-propanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal frem-20 stillet ifølge eksempel 74. Udbytte: 82,3% [ud fra 1—(4— -fluorphenyl)-2-brom-l-propanon].
IR (ren): 2940, 1610, 1512, 1359, 1228, 1180, 1160, 1098, 1067, 1045, 972, 918 cm 1.
25 NMR (CDC13) : 6 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,06 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,96 (IH, q, J=6Hz), 6,88 - 7,16 (2H, m), 7,32 - 7,58 (2H, m).
30 Eksempel 76 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(4-fluorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-pro-panondimethylacetal som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 96 til 99°C ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-35 -1-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 74.
DK 161020B
48
O
Udbytte: 76,2% [ud fra 1-(4-fluorphenyl)-2-brom-l-propa-non] .
Smp.s 101°C (fra methanol) IR (KBr): 2948, 1605, 1510, 1360, 1346, 1192, 5 1181, 1090, 1053, 932, 918, 820, 786, 670, 561 cm-1.
NMR (CDC13): 6 1,05 (3H, d, J=6Hz), 2,40 (3H, s) , 3,08 (3H, s) , 3,10 (3H, s) , 4,93 (IH, q, J=6Hz), 6,82 - 7,08 10 (2H, m) , 7,16 - 7,46 (4H, xn) , 7,73 (2H, d, J=8Hz).
For C18H21F03S:
Beregnet: C: 58,68; H: 5,75%.
Fundet: C: 58,98; H: 5,96%.
15
Eksempel 77 8,57 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanon (US--patentskrift nr. 2.683.738) opløses i 60 ml vandfri dioxan, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen til-20 sættes 13,57 g pyridiniumhydrobromid-perbromid efterfulgt af omrøring i yderligere 1 time. 200 ml af en 3%'s vandig opløsning af natriumbisulfit sættes til blandingen, og efter omrøring ved stuetemperatur i 3 timer filtreres de udfældede krystaller, vaskes med vand og tørres under for-25 mindsket tryk over kaliumhydroxid til dannelse af 11,66 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon med et smeltepunkt på 73 - 75°C som svagt gule krystaller. Udbytte: 99%.
o
Smp.: 68 - 69 C (fra benzen).
NMR (CDC13): 6 1,90 (3H, d, J=7Hz), 3,85 (3H, 30 S), 5,36 (IH, q, J=7Hz) , 6,9 - 7,3 (2H, m), 7,5 - 8,1 (3H, m), 8,38 (IH, bred s).
F°r C14H13Br02:
Beregnet: C: 57,35; H: 4,47; Br: 27,26%.
35 Fundet: C: 57,27; H: 4,66J Br: 27,23%.
DK 161020 B
49
O
Eksempel 78 På samme måde som beskrevet i eksempel 3 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondi-methylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(6-methoxy-2-5 -naphthyl)-2-brom-l-propanon. Udbytte: 100%. Produktet krystalliserer efter rensning ved søjlechromatografi (Florisil, methylenchlorid) og får lov at henstå ved stuetemperatur. Farveløse krystaller.
Smp.: 56 - 59°C.
10 IR (KBr): 3500, 1637, 1610, 1488, 1276, 1215, 1175, 1118, 1106, 1040, 859 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,97 (3H, d, J=7Hz), 2,48 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,14 (IH, q, 15 J=7Hz) , 7,00 - 7,24 (2H, m) , 7,40 - 7,98 (4H, m).
For C16H20°4:
Beregnet: C: 69,54? H: 7,30%.
Fundet: C: 69,25; H: 7,28%.
20
Eksempel 7 9 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methansulfonyloxy-l--propanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1—(6— 25 -methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal.
Udbytte: 84%.
IR (ren): 1640, 1615, 1492, 1360, 1280, 1182, 901, 820 cm”1.
NMR (CDC13): 6 1/19 (3H, d, J=7Hz), 3,09 30 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,05 (IH, q, J=7Hz), 7,04 - 7,24 (2H, m), 7,42 - 7,94 (4H, m).
For c17H22°6S: 35 Beregnet: C: 57,61; H: 6,26; S: 9.05%.
Fundet: C: 57,21; H: 6,02; S: 8,85%.
0
DK 161020 B
50
Eksempel 80 350 mg natriummetal opløses i 40 ml vandfri methanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 2,93 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-brom-5 -1-propanon efterfulgt af omrøring i 24 timer. Blandingen tilsættes 50 ml vand, hvorpå den ekstraheres med methylen-chlorid (15 ml x 4). Ekstraktet tørres over vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af 2,845 g råprodukt 10 af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethyl-acetal. 1,11 g af råproduktet opløses i 3 ml vandfri py-ridin efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 993 mg d-10-camphersulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 40 minutter. Blandingen tilsættes 20 ml 15 vand, hvorpå den ekstraheres med methylenchlorid (10 ml x 3). Ekstraktet tørres ved successiv tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat og vandfrit kaliumcarbonat til ekstraktet og koncentrering under formindsket tryk. Remanensolien renses ved søjlechromatografi (Florisil, methylen-20 chlorid) til dannelse af 1,467 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2-(d-10-camphersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal som et farveløst glasagtigt stof. Udbytte: 76,8% [ud fra l-(6--methoxy-2-naphthyl)-2-brom-l-propanon]. Produktet viser sig at være en 1:1 blanding af to diastereomere ved HPL 25 chromatografi og NMR-spektrum.
1,067 g af det således fremstillede produkt opløses i 4 ml methanol, og opløsningen får lov at henstå i 2 dage ved 2 - 4°C til dannelse af 355 mg farveløse krystaller med et smeltepunkt på 90 - 95°C. Krystallerne 30 omkrystalliseres yderligere fra methanol til dannelse af 220 mg af en af de diastereomere som et rent produkt.
Smp.: 102 - 105°C.
[a]^ + 32,5° (c=l, chloroform).
IR (KBr): 2950, 1753, 1634, 1611, 1487, 35 1354, 1273, 1219, 1180, 1166, 1068, 1042, 990, 919, 899, 862, 840 cm 1.
DK 161020 B
51
O
NMR (CDC13): 5 0,87 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m), 3,04 (IH, d, J=15Hz), 3.24 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,86 5 (3H, s), 3,86 (IH, d, J=15Hz) , 5,15 (IH, q, J=6Hz), 7,04 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,98 (4H, m) .
For C26H33°7S:
Beregnet: C: 63,78; H: 6,79; S: 6,55%.
10 Fundet: C: 63,66; H: 7,06; S: 6,57%.
Den anden diastereomer skilles fra blandingen som en farveløs olie ved HPL chromatografi [søjle: Micropora-sil fremstillet af Waters CO.; søjlestørrelse: 7,8 mm x 15 30 cm, fremkalderopløsningsmiddel: hexan / ethylacetat (9:1)] .
[a]^ + 4,2° (c=0,143, chloroform).
IR (KBr): 2950, 1750, 1631, 1608, 1485, 1352, 1271, 1216, 1172, 1062, 20 1040, 985, 914, 895, 855, 810 cnf1.
NMR (CDC13) : $ 0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6Hz), 1,3 - 2,7 (7H, m), 3,29 (IH, d, J=15Hz), 3,30 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74 25 (IH, d, J=15Hz) , 3,96 (3H, s), 5,20 (IH, q, J=6Hz), 7,10 - 7,30 (2H, m), 7,50 - 8,02 (4H, m).
Eksempel 81 30 1,922 g (5,000 millimol) 1-(4-chlorphenyl)-2-(p- -toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 500 mg (5,00 millimol) kalciumcarbonat opvarmes under omrøring ved 110°C (badtemperatur) i 3 dage i en blanding af di-methylformamid og vand (4:1 baseret på vægt). Gængs op- oc arbejdning som beskrevet i eksempel 36 giver 337 mg af en
O
DK 161020 B
52 farveløs olie. Olien viser sig at indeholde 238 mg methyl--a-(4-chlorphenyl)propionat ved NMR-spektroskopi. Udbytte: 12,0%.
5 Eksempel 82
Ved en fremgangsmåde som- beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l-propanondime-thylacetal som en farveløs olie ud fra l-(4-chlorphenyl)--2-brom-l-propanon. Uden yderligere rensning anvendes dette 10 produkt i reaktionen i eksempel 83.
IR (ren): 3450, 2975, 2930, 1600, 1492, 1398, 1108, 1095, 1052, 1016, 980, 829, 743 cm"1.
15 Eksempel 83 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 fremstilles 1-(4-chlorphenyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-pro-panondimethylacetal som hvide krystaller med et smeltepunkt på 76 til 77°C ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-20 -1-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 82.
Udbytte: 86% [ud fra 1-(4-chlorphenyl)-2-brom-l-propanon].
Smp.: 78 - 79°C (fra methanol) IR (KBr): 2945, 1601, 1493, 1364, 1347, 1195, 1188, 1094, 1057, 1110, 25 936, 919, 822, 789, 669, 565 cm-1.
NMR (CDC13): 5 1,05 (3H, d, J=6Hz), 2,40 (3H, S), 3,08 (3H, S), 3,10 (3H, s), 4,93, (IH, q, J=6Hz) , 7,25 (4H, s), 7,27 (2H, d, J=8Hz) , 30 7,76 (2H, d, J=8Hz) .
For C18H21S03C1:
Beregnet: C: 56,17; H: 5,50; Cl: 9,21; S: 8,33%.
Fundet: C: 56,22; H: 5,48; Cl: 9,13; S: 8,32%.
35
DK 161020 B
53
O
Eksempel 84 På samme måde som beskrevet i eksempel 71 fremstilles 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-chlor-l-pro-panon som farveløse krystaller i et udbytte på 89% ud fra 5 2-phenyl-l-isoindolinon og a-chlorpropionylchlorid.
Eksempel 85 På samme måde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-hydroxy-l-10 -propanondimethylacetal ud fra 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)- phenyl]-2-chlor-l-propanon i et udbytte på 83% som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 130 til 135°C.
IR (KBr) 3530, 1680, .1515, 1385, 1310, 1120, 1045, 740 cm 15 NMR (CDC13) S 0,96 (3H, d, J=7Hz), 2,36 (IH, bred s), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (IH, bred q, J=7Hz), 4,80 (2H, s), 7,4-7,6 (5H, m), 7,8-8,0 (3H, m).
20 For c19H2iN04:
Beregnet: C: 69,70; H: 6,47; N: 4,28%.
Fundet: C: 69,63; H: 6,49; N: 4,21%.
Eksempel 86 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 73 fremstil les 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-methansulfonyloxy--1-propanondimethylacetal i et udbytte på 95% som farveløse krystaller ud fra 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]-2-hy-droxy-l-propanondimethylacetal og methansulfonylchlorid.
30 IR (KBr): 1695, 1520, 1390, 1350, 1340, 1175, 975, 910, 740 cm NMR (CDC13): & 1,20 (3H, d, J=7Hz), 3,11 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5.,00 (IH, q, J=7Hz) , 7,4-7,6 35 (5H, m) , 7,8-8,0 (3H, m) .
O
> DK 161020 B
54 ^
Eksempel 87 På samme måde som beskrevet i eksempel 48 fremstil-les methyl-a-[4-(l-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]propionat i et udbytte på 86% som farveløse krystaller ud fra l-[4-(l-oxo-5 -2-isoindoliny1)phenyl]-2-methansulfonyloxy-l-propanondime- thylacetal.
Eksempel 88
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 10 fremstilles 1-(4-biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanondimethyl- acetal som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 78,5 til 80°C i et udbytte på 95% ud fra 1-(4-biphenylyl)-2--brom-l-propanon.
Smp.: 78,5-80°C (fra ether/n-hexan).
15 NMR (CDC13): 6 l/OO (3H, d, J=7Hz), 2,44 (IH, d, J=3,1Hz) , 3,23 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (IH, q, d, J=7Hz, 3,1Hz), 7,2-7,7 og 7,55 (m og s, 9H).
IR (KBr)i 1118, 1102, 1045, 1007, 979, 838, 20 770, 735, 695 cm”1. '
For C17H2o03:
Beregnet: C: 74,97; H: 7,40%.
Fundet: C: 74,88; H: 7,27%.
25 - Eksempel 89 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1-(4-biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanondime-thylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-biphen;ylyll--2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Uden rensning anvendes 30 dette produkt i reaktionen ifølge eksempel 90.
IR (ren): 1490, 1357, 1335, 1177, 1123, 1100, 1065, 1045, 971, 916, 847, 811, 773, 753, 740, 702, 538, 527 cm”1.
35
DK 161020B
55
O
NMR (CDC13): £ 1,21 (3H, d, J=7Hz)f 3,03 (3H, s), 3,24 (3H, S), 3,31 (3H, s), 5,01 (IH, q, J=7Hz), 7,1-7,7 (m) - 7,56 (s) totalt 9H.
5
Eksempel 90 På samme måde som beskrevet i eksempel 21 fremstilles methyl-α-(4-biphenylyl)propionat som en farveløs olie ud fra 1-(4-biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propa-10 nondimethylacetal fremstillet i eksempel 89. Udbytte: 80,5% [ud fra 1-(4-biphenylyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylace-tal] .
NMR (CDC13): 6 1,47 (3H, d, J=7Hz), 3,55 (3H, s), 3,68 (IH, q, J=7Hz), 7,1-7,56 (9H, m). 15 IR (ren): 1741, 1490, 1215, 1167, 765, 701 cm”1.
Eksempel 91
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 57 fremstilles methyl-α-(4-biphenylyl)propionat ud fra 1—(4— 20 -biphenylyl)-2-methansulfonyloxy-l-propanondimethylacetal fremstillet i eksempel 89. Udbytte: 68% [ud fra 1-(4-biphenylyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal].
Eksempel 92 25 Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1,1-dimethoxy-2-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen ud fra 2-brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaphthaien. Dette produkt anvendes uden rensning i reaktionen vist i eksempel 93.
30 IR (ren): 1138, 1080, 1058, 767 cm"1.
Eksempel 93 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles 1,l-dimethoxy-2-methansulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-35 naphthalen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på
DK 161020 B
56
O
113 til 114,5°C ud fra l,l-dimethoxy-2-hydroxy-l,2,3,4--tetrahydronaphthalen fremstillet ifølge eksempel 92. Udbytte: 46,5% [ud fra 2-brom-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaph- 1 thalen]. i 5 Smp.: 113-114,5°C (fra methylenchlorid/- j diethylether/n-hexan) i IR (KBr): 1361, 1340, 1206, 1175, 1141, 1033, 1060, 1050, 981, 959, 949, 917, 847, 781, 768, 625, 546, 530, 510 cm”1.
10 NMR (CDC13): S 2,37 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,27 (IH, t, J=3Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (IH, m).
F°r c13h18°5S: 15 Beregnet: C: 54,53; H: 6,34; S: 11,20%.
Fundet: C: 54,73; H: 6,36, S: 11,10%.
Eksempel 94
Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 54 20 fremstilles methyl-indan-l-carboxylat ud fra 1,1-dimethoxy- -2-methansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen. Udbytte: 4%.
Eksempel 95 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 58 fremstil les methyl-a-phenylpropionat i et udbytte på 51,4% ud fra l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og tinchlorid.
30 Eksempel 96 På samme måde som beskrevet i eksempel 77 fremstilles 2-brom-l-(4-difluormethoxyphenyl-l-propanon som en farveløs olie ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-1-propanon.
NMR (CDC13): & 1,92 (3H, d, J=7Hz), 5,23 (IH, q, 35 J=7Hz), 6,58 (IH, t, J=72Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 8,00 (2H, d, J=9Hz).
DK 161020 B
57
O
Eksempel 97
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-1-propanon-dimethylacetal som en farveløs olie ud fra 2-brom-l-(4-di-5 fluormethoxyphenyl)propanon.
IR (ren): 3600-3200, 1515, 1385, 1230, 1130, 1050, 840 cm"1.
NMR (CDC13): S 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (IH, d, J=3Hz) , 3,23 (3H, s), 3,33 (3H, s), 10 4,10 (IH, dq, J=3 og 7Hz), 6,52 (IH, t, J=74Hz), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 98 15 På samme måde som beskrevet i eksempel 7 fremstil les 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-l-propa-nondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl) -2-hydroxy-l-propanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 97. Udbytte: 55% [ud fra 1-(4-difluor-20 methoxyphenyl)-1-propanon].
IR (ren): 1515, 1360, 1235, 1180, 1130, 1100, 1070, 1045, 975, 920, 540, 530 cm"1. NMR (CDC13): S 1/18 (3H, d, J=7Hz), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,98 (IH, 25 q, J=7Hz) , 6,53 (IH, t, J=74Hz) , 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 99 30 På samme måde som beskrevet i eksempel 77 fremstil les 2-brom-l-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon som en farveløs olie ud fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl--1-butanon.
IR (ren): 1690,. 1605, 1230, 1120, 1055 cm"1.
35
DK 161020 B
58
O
NMR (CDC13): é 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,1-2,8 (IH, m), 4,85 (IH, d, J=9Hz), 6,60 (IH, t, J=74Hz), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 8,03 (2H, d, 5 J=9Hz).
Eksempel 100
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 17 fremstilles 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methy1-10 -1-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 2-brom--1-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methyl-1-butanon.
IR (ren): 3600-3300, 1515, 1390, 1230, 1130, 1050 cm NMR (CDC13): 6 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,88 (3H, d, 15 J=6Hz), 1,2-1,7 (IH, m), 2,50 (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,70 (IH, dq, J=3 og 6Hz), 6,50 (IH, t, J=74Hz), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 7,52 (2H, d, J=9Hz).
20
Eksempel 101 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-me-thyl-l-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 1-25 -(4-difluormethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methy1-1-butanondi- methylacetal.
Udbytte: 76% [fra 1-(4-difluormethoxyphenyl)-3- -methyl-1-butanon].
Ved henstand ved lav temperatur, krystalliserer det-30 te produkt.
Smp.: 60-61°C.
IR (KBr): 1515, 1350, 1230, 1180, 1145, 1080, 1055, 1035, 975 cm"1.
NMR (CDC13): S 0,67 (3H, d, J=6Hz), 0,91 (3H, d, 35 J=6Hz) , 1,4-1,9 (IH, m) , 3,17 (3H, s),
DK 161020 B
59
O
3,19 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,75 (IH, d, J=4Hz), 6,50 (IH, t, J=74Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz).
5
Eksempel 102
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 54 fremstilles methyl-a-(4-difluormethoxyphenyl)propionat i et udbytte på 51% ud fra l-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansul-10 fonyloxy-l-propanondimethylacetal fremstillet i eksempel 98.
IR (ren): 1745, 1515, 1385, 1230, 1160, 1130, 1050 cm NMR (CDC13): S 1,46 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (IH, q, J=7Hz), 6,43 (IH, t, 15 J=74Hz), 7,02 (2H, J=9Hz), 7,26 (2H, J=9Hz).
Eksempel 103 0,368 g 1-(4-difluormethoxyphenyl)-2-methansulfo-20 nyloxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal og 0,100 g calcium-carbonat opvarmes under tilbagesvaling i 3 ml af et blandet opløsningsmiddel af vand og methanol (3:7 efter vægt) i 18 dage. Gængs oparbejdning efterfulgt af chromatografisk separation giver 0,132 g methyl-a-(4-difluormethoxyphenyl)-25 isovalerat som en farveløs olie. Udbytt: 51%.
NMR (CDC13): & 0,71 (3H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,5 (IH, m), 3,14 (IH, d, J=llHz), 3,63 (3H, s), 6,47 (IH, t, J=74Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,31 30 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 104 I 3 ml af et blandet opløsningsmiddel af vand og DMF (1:4 efter vægt), opvarmes 0,368 g 1-(4-difluormethoxy-35 phenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-1-butanon og 0,100 g
. DK 161020B
60
O
calciumcarbonat ved 110°C i 12 dage, hvorpå der tilbagesvales i 3 dage. Efter gængs oparbejdning og adskillelse fås der 78 mg methyl-a-(4-difluormethoxyphenyl)isovalerat. Udbytte : 30%.
5
Eksempel 105 230 mg natriummetal opløses i 3 ml vandfri methanol. Opløsningen tilsættes en vandfri methanolopløsning (2 ml) af 1,43 g 2-brom-l-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon.
10 Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer, derpå ved 50°C i 45 minutter. Gængs oparbejdning giver 1,344 g af et råprodukt af 1-(4-ethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l--butanondimethylacetal som et farveløst, uden yderligere rensning, olieagtigt stof. Råproduktet underkastes reaktio-15 nen i eksempel 106.
IR (ren): 3600-3300, 1610, 1515, 1485, 1400, 1250, 1175, 1115, 1050, 990, 925, 840, 810 cm-1.
NMR (CDC13): δ 0,68 (3H, t, J=6Hz), 0,87 (3H, 20 d, J=6Hz), 1,39 (3H, t, J=7Hz) , 1,2-1,7 (IH, m), 2,50 (IH, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,68 (IH, dd, J=3 og 5Hz), 4,01 (2H, q, J=7Hz), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,37 25 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 106 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1-(4-ethoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methy1-1-buta-30 nondimethylacetal som farveløse krystaller ud fra l-(4- -ethoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 105. Udbytte: 62% [ud fra 2-brom--1-(4-ethoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon].
Smp.: 83-87°C.
35 IR (KBr): 1610, 1335, 1260, 1245, 1175, 955, 850, 840 cm
O
61
DK 161Q20B
NMR (CDC13): S 0,71 (3H, d, J=6Hz), 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 1,5-1,9 (IH, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,02 5 (2H, q, J=7Hz), 4,57 (IH, d, J=3Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 107 10 I 7 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 ef ter vægt), opvarmes 724 mg 1-(4-ethoxyphenyl)-2-methansul-fonyloxy-3-methyl-l-butanondimethylacetal og 200 mg calcium-carbonat under tilbagesvaling i 11 timer. Efter gængs oparbejdning og rensning fås der 467 mg methyl-α-(4-ethoxyphe-15 nyl)isovalerat som en farveløs olie. Udbytte: 99%.
Kp.: 160°C (badtemperatur)/17 torr.
NMR (CDC13): 6 0,70 (3H, d, J=6Hz), 1,01 (3H, d, J=6Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,6 (IH, m), 3,07 (IH, d, J=10Hz), 3,30 20 (3H, s), 3,97 (2H, q, J=7Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz).
For C14H2003:
Beregnet: C: 71,16? H: 8,53%.
Fundet: C: 70,93, H: 8,52%.
25
Eksempel 108 På samme måde som beskrevet i eksempel 105 fremstilles 2,58 g af råproduktet af 1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy--3-methyl-l-butanondimethylacetal som en farveløs olie ud fra 30 2,71 g 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon og un derkastes reaktionen i eksempel 109 uden rensning.
IR (ren): 3600-3300, 1615, 1515, 1255, 1175, 1115, 1045, 840 cm"1.
NMR (CDC13): <5 0,70 (3H, d, J=6Hz) , 0,87 (3H, d, 35 J=6Hz) , 1,2-1,7 (IH, m) , 2,53 (IH,
DK 161020B
62
O
bred s), 3,33 (3H, s) / 3,34 (3H, s), 3,69 (IH, d, J=5Hz), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, j
J=9Hz). I
.5 ! |
Eksempel 109 i 2,58 g 1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1--butanondimethylacetal fremstillet ifølge eksempel 108 opløses i 5 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres under 10 isafkøling. Opløsningen tilsættes 2,00 g methansulfonsyrean- hydrid, og blandingen omrøres i 4 timer under isafkøling, der-. . på i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen tilsættes 20 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og ekstraheres med 20 ml diethylether i alt tre gange. Ekstrak-15 terne vaskes med 5 ml vand i alt to gange og tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatogra-fi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 3,10 g l-(4--methoxypheny1) - 2-methansulfonyloxy-3-methy1-1-butanondi-20 methylacetal som en farveløs olie (ved henstand ved stuetemperatur krystalliserer forbindelsen). Udbytte: 93% [ud fra 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon].
Smp.: 71,5-73°C.
IR (KBr): 1620, 1525, 1355, 1260, 1180, 1105, 25 1055, 980, 970, 960, 945, 865, 850 cm”1, NMR (CDC13): 6 0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,89 (3H, d, J=6Hz)., 1,5-1,9 (IH, m) , 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,72 (IH, d, J=4Hz), 6,82 (2H, d, 30 J=9Hz) , 7,36 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 110 På samme måde som beskrevet i eksempel 107 fremstilles methyl-α-(4-methoxyphenyl)isovalerat som en farveløs 35 olie ud fra l-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl--1-butanondimethylacetal. Udbytte: 94%.
0
DK 161020 B
63 IR (ren): 1740, 1515, 1255, 1160, 1040, 830 cm-1.
NMR (CDC13): δ 0,70 (3H, d, J=6Hz), 1,00 (3H, d, J=6Hz), 2,0-2,6 (IH, m), 3,08 (IH, d, J=10Hz) , 3,63 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz).
Eksempel 111
Til en omrørt suspension af 0,65 g natriumhydrid 10 (55% i mineralolie) i vandfri tetrahydrofuran (10 ml) sæt tes 2,7 ml ethylenglycol under isafkøling. Efter omrøring i 40 minutter ved stuetemperatur tilsættes reaktionsblandingen 2,71 g 2-brom-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon, og blandingen omrøres i 12 timer ved 60°C. Efter tilsætning af 15 50 ml vand ekstraheres reaktionsblandingen med 30 ml methy- lenchlorid i alt tre gange. Ekstrakterne vaskes med 10 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens underkastes søjle-chromatografi (Florisil, methylenchlorid) til dannelse af 20 719 mg 2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanon- ethylenacetal som en farveløs olie. Udbytte: 29%.
IR (ren): 3600-3400, 1620, 1520, 1255, 1175, 1040, 845 cm"1.
NMR (CDC13): S 0,88 (3H, d, J=6Hz), 0,90 (3H, d, 25 J=6Hz) , 1,2-1,7 (IH, m) , 2,55 (IH, bred d, J=5Hz), 3,5-4,2 (5H, m), 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz).
30 Eksempel 112 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fremstilles 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansulfonyloxy-3-methyl-l-buta-nonethylenacetal som farveløse krystaller ud fra 2-hydroxy--1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-butanonethylenacetal. Udbyt-35 te: 78%.
0
DK 161020B
64
Smp.: 82-83°C.
IR (KBr): 1610, 1510, 1335, 1250, 1170, 1050, 970, 940, 930, 815 cm"1.
NMR (CDC13): 6 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,5-1,9 (IH, 5 m) , 2,99 (3H, s), 3,6-4,2 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,67 (IH, d, J=4Hzj , 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,34 (2H, d, J=9Hz).
10 Eksempel 113 I 5 ml af en blanding af vand og methanol (3:7 efter vægt) , opvarmes 495 mg 1-(4-methoxyphenyl)-2-methansul-fonyloxy-3-methyl-l-butanonethylenacetal og 150 mg calcium-carbonat under tilbagesvaling i 148 timer. Efter gængs op-15 arbejdning efterfulgt af søjlechromatografisk rensning fås der 307 mg 2-hydroxyethyl-a-(4-methoxyphenyl)isovalerat som en farveløs olie. Udbytte: 81%.
IR (ren): 3600-3200, 1735, 1610, 1510, 1255, 1170, 1160, 1035, 830 cm"1.
20 NMR (CDC13): b 0,70 (3H, d, J=7Hz) , 1,03 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,5 (IH, m), 2,27 (IH, bred s), 3,13 (IH, d, J=10Hz), 3,5--3,8 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,21 25 (2H, d, J=9Hz) .
Eksempel 114 350 mg l-phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanon-· dimethylacetal og 0,20 ml trimethylsilyltrifluormethansul-30 fonat omrøres i 1 ml orthomyresyretrimethylester ved 65°C i 9 timer. Efter gængs oparbejdning viser GLC analyse på samme måde som beskrevet i eksempel 57, at der fås et udbytte på 50,5% methyl-a-phenylpropionat.
35
DK 161020 B
65
O
Eksempel 115 På samme måde som beskrevet i eksempel 58 fremstilles methyl-a-phenylpropionat i et udbytte på 80% ud fra 1--phenyl-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal og 5 ferrichlorid.
Eksempel 116 På samme måde som beskrevet i eksempel 80 fremstilles 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2- (J^-10-kamfersulfonyloxy) -Ι-ίο -propanondimethylacetal som en blanding af to diastereomere ud fra /-10-kamfersulfonylchlorid og 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Blandingen omkrystalliseres to gange fra methanol til dannelse af en af de diastereomere (smeltepunkt: 93-96°C, [a]p3 -32,2° (c = 0,801, chlo-15 roform)) som farveløse pladelignende krystaller. Dette pro dukt stemmer fuldstændigt overens med en af de diastereomere af 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-lO-kapfersulfonyloxy)-1--propanondimethylacetal, som er fremstillet i eksempel 80 ([a]p5 +32,5° (c = 1, chloroform)) i IR og NMR spektraldata.
20 Udgangsmaterialet £-10-kamfersulfonyl fremstilles 22 ud fra kommercielt ammonium-/-10-kamfersulfonat ([a] D -18,4 (c = 5,3, vand)) og thionylchlorid ifølge fremgangsmåden beskrevet i H. Sutherland og R.L. Shriner, J. Am. Chem. Soc., 58, 62 (1936).
25 [a]p6 -32,3 (c = 1,36, chloroform) smp.: 58-64°C.
Eksempel 117 555 mg af diastereomeren af l-(6-methoxy-2-naphthyl)-30 -2-(^lO-kamfersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal, som er isoleret i eksempel 116, omsættes på samme måde som beskrevet eksempel 56 til dannelse af 249 mg methyl-(+)-a-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionat. Udbytte: 90%. ta]+75,0° (c = 0,949, chloroform). Produktets IR og NMR spektraldata stem— 35 mer overens med data fra produktet fremstillet ifølge eksempel 56.
DK 161020B
66
O
Eksempel 118 799 mg 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-hydroxy-1-propa-nondimethylacetal opløses i 3 ml vandfrit pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 5 833 mg p-toluensulfonylchlorid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. Der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methylenchlorid. Ekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige 10 remanens renses ved søjlechromatografi (silicagel, methylenchlorid) til dannelse af 1,019 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)--2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal som en farveløs olie.
Udbytte: 81,9% 15 IR (ren): 1612, 1489, 1360, 1278, 1192, 1178, 899, 560 cm 1.
NMR (CDC13): 6 1/13 (3H, d, J=7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,04 (IH, q, J=7 Hz), 20 7,0-7,9 (10H, m).
Eksempel 119
Til en opløsning af 132 mg metallisk natrium i 5 ml vandfri methanol sættes 879 mg 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-25 -2-brom-l-propanon. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 7 timer. Der tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methylenchlorid. Der tilsættes 2 dråber pyridin til ekstrakterne, og blandingen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres derefter 30 under fomindsket tryk til dannelse af den rå l-(6-methoxy-2--naphthyl)-2-hydroxy-l-propanondimethylacetal. Uden rensning opløses råproduktet i 2 ml vandfri pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Opløsningen tilsættes 0,60 ml benzensulfonylchlorid, og blandingen omrøres i 20 ti-35 mer. Der tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 successive 10 ml portioner methylenchlorid. Ekstrakter-
DK 161020 B
67
O
ne vaskes med 10 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved søjlechromatografi (silicagel, methy-lenchlorid) til dannelse af 1,024 g 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-5 -2-benzensulfonyloxy-l-propanondimethylacetal som en farveløs olie. Udbyttet af produktet er 82,0% baseret på 1-(6-methoxy--2-naphthyl)-2-brom-l-propanon.
IR (ren): 1637, 1612, 1488, 1456, 1365, 1278, 1190, 925, 900, 761, 598 cm"1.
10 NMR (CDC13): S 1,15 (3H, d, J=7 Hz), 3,10 (3H, s), 3,18 (3H, s), 5,08 (IH, q, J=7 Hz), 7,0 - 8,1 (11H, m).
Eksempel 120 15 0,53 ml (0,75 g) iodtrimethylsilan sættes til 10 ml methylenchlorid under argon og omrøres ved stuetemperatur.
10 ml af en vandfri methylenchloridopløsning af 1,074 g l-(6--methoxy-2-naphthyl)-2-(p-toluensulfonyloxy)-1-propanondi-methylacetal sættes til opløsningen i løbet af 20 minutter, 20 og blandingen omrøres ved samme temperatur i 40 minutter.
Der tilsættes 20 ml af en 20%'s vandig opløsning af natrium-thiosulfat, og blandingen omrøres natten over. Det organiske lag vaskes med 5 successive 20 ml portioner af den samme na-triumthiosulfatopløsning som omtalt ovenfor, tørres over 25 vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi (silicagel, chloroform) til dannelse af 495 mg methyl-a-(6-methoxy-2--naphthyl)propionat. Udbytte: 81%. NMR spektraldata for produktet stemmer fuldstændigt overens med data fra produktet 30 fremstillet ifølge eksempel 54.
35

Claims (11)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af med en aromatisk gruppe α-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere 5 deraf med den almene formel R1 i , Ar-CH-C00R2 (I) 10 hvor Ar betyder phenyl, 4-X-phenyl, hvor X er chlor, fluor, isobutyl, tert.butyl, phenyl, acetamino, methoxy, difluor-methoxy, ethoxy eller l-oxo-2-isoindolyl, eller 2-thienyl eller 6-methoxy-2-naphthyl, R1 betyder hydrogen eller lavere 15 alkyl, eller Ar og R1 betyder sammen med det carbonatom, til hvilket de er bundet, en indanylgruppe, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroxyalkyl, kendetegnet ved, at en a-sulfonyloxyketonacetal med den almene formel 20 OR3 OSOo-R5 1 1 1 Ar-C - CH - R1 (II) I .
25 OR4 hvor R3 og R4 hver især betyder en lavere alkylgruppe eller tilsammen betyder en alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, R5 betyder lavere alkyl, lavere halogenalkyl, phenyl, lavere 30 alkylphenyl, halogenphenyl, d- eller 1-10-camphoryl, og Ar og R1 har den ovenfor angivne betydning, bortset fra, at Ar og R1 sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, kan danne en tetrahydronaphthalengruppe, hydrolyseres ved en temperatur på 0-250°C, fortrinsvis 50-180°C, i et aprotisk 35 eller protisk polært opløsningsmiddel under neutrale eller basiske betingelser, eller behandles med iodtrialkylsilaner, trialkylsilylperfluoralkylsulfonater eller Lewis-syrer i en mængde på mindst 0,1, fortrinsvis 0,2-5,0 mol pr. mol af DK 161020 B forbindelsen med formlen II, ved en temperatur i området fra -40 til 150°C, fortrinsvis ved fra -20 til 100°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at Ar er en 6-methoxy-2-naphthylgruppe, og R·*· er en methylgruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar er en 4-methoxy- eller en 4-ethoxyphenyl- 10 gruppe, og R1 er en isopropylgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar er en 4-methoxy- eller en 4-ethoxyphenyl-gruppe, og R1 er en methylgruppe. 15
5. Forbindelse til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har den almene formel
20 OR3 0S0p-R5 1 1 1 Ar-C - CH - R1 (II) OR4 25 hvor Ar, R1, R3, R4 og R5 har de i krav 1 angivne betydninger .
6. Forbindelse til brug ved fremgangsmåden ifølge 30 krav 1, kendetegnet ved, at den har den almene formel OR3' OSOp-R5 1 1 1
35 Ar-C-CH-R1' (II-l) OR4' DK 161020 B hvor Ar har den i krav 1 angivne betydning, R1' betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R3' og R41 hver især betyder en lavere alkylgruppe eller tilsammen danner en lavere alkylengruppe, og R5 har den i krav 1 angivne 5 betydning.
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at Ar betyder en 6-methoxy-2-naphthylgruppe.
8. Forbindelse ifølge krav 6, kendeteg net ved, at den er l-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-methansul-fonyloxy-l-propanondimethylacetal.
9. Forbindelse ifølge krav 6, k endet eg- 15 net ved, at den er l-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-cam-phersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal.
10. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er l-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-cam- 20 phersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal med en optisk rotation på ca. +32,5e (c = 1, chloroform).
11. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er l-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-(d-10-cam- 25 phersulfonyloxy)-1-propanondimethylacetal med en optisk rotation på ca. +4,2° (c = 0,143, chloroform).
DK396581A 1980-09-11 1981-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden DK161020C (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55125355A JPS5750956A (en) 1980-09-11 1980-09-11 Alpha-sulfonyloxyalkanophenone acetal
JP12535580 1980-09-11
JP55143042A JPS5767535A (en) 1980-10-15 1980-10-15 Preparation of alpha-aromatic group substituted alkanecarboxylic acid
JP14304280 1980-10-15
JP55157049A JPS5798232A (en) 1980-11-10 1980-11-10 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP15704980 1980-11-10
JP1170081 1981-01-30
JP1170081A JPS57128661A (en) 1981-01-30 1981-01-30 1-(4-substituted aminophenyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
JP9097981A JPS5810537A (ja) 1981-06-15 1981-06-15 α−芳香族基置換アルカン酸類の製造方法
JP9097981 1981-06-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK396581A DK396581A (da) 1982-03-12
DK161020B true DK161020B (da) 1991-05-21
DK161020C DK161020C (da) 1991-10-28

Family

ID=27519313

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK396581A DK161020C (da) 1980-09-11 1981-09-08 Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden
DK055690A DK163179C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Alfa-hydroxyketonacetaler
DK055790A DK163056C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK055690A DK163179C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Alfa-hydroxyketonacetaler
DK055790A DK163056C (da) 1980-09-11 1990-03-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0048136B1 (da)
AR (1) AR228067A1 (da)
AU (1) AU599006B2 (da)
CA (1) CA1186318A (da)
DD (1) DD202866A5 (da)
DE (1) DE3174810D1 (da)
DK (3) DK161020C (da)
FI (1) FI73195C (da)
GR (1) GR75077B (da)
HK (1) HK20589A (da)
IE (1) IE53333B1 (da)
IL (3) IL63791A0 (da)
IN (1) IN155107B (da)
MY (1) MY8700825A (da)
NO (1) NO157616C (da)
NZ (1) NZ198271A (da)
PH (3) PH17798A (da)
PL (1) PL133927B1 (da)
PT (1) PT73624B (da)
RO (3) RO85818B (da)
SG (1) SG98187G (da)
YU (2) YU43500B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2423863A (en) * 1940-11-16 1947-07-15 George F Wales Sheet metal compartment with shelf supports and method of manufacture
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
EP0160241B1 (en) * 1984-04-14 1988-11-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
EP0380316A3 (en) * 1989-01-25 1990-11-28 Syntex Pharmaceuticals International Limited Preparation of alpha-methylareneacetic acids
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
IL65629A (en) * 1981-04-30 1987-08-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-arylalkanoic acids and esters and salts thereof
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.

Also Published As

Publication number Publication date
IN155107B (da) 1985-01-05
AR228067A1 (es) 1983-01-14
DK55690A (da) 1990-03-02
PH17798A (en) 1984-12-13
SG98187G (en) 1993-02-19
YU216181A (en) 1983-12-31
EP0151702B1 (en) 1987-11-25
DK163179B (da) 1992-02-03
IL74744A0 (en) 1985-06-30
PL133927B1 (en) 1985-07-31
YU43500B (en) 1989-08-31
PT73624A (pt) 1981-10-01
RO85818A (ro) 1984-11-25
DK163056C (da) 1992-06-15
NO157616B (no) 1988-01-11
IL63791A0 (en) 1981-12-31
FI73195C (fi) 1987-09-10
FI73195B (fi) 1987-05-29
EP0151702A3 (en) 1985-10-02
IL74744A (en) 1986-02-28
DD202866A5 (de) 1983-10-05
RO86227A (ro) 1985-03-15
RO86227B (ro) 1985-04-02
PH21751A (en) 1988-02-18
EP0048136A2 (en) 1982-03-24
NO157616C (no) 1988-04-20
AU4588985A (en) 1986-01-02
DK55790A (da) 1990-03-02
EP0048136A3 (en) 1982-10-27
HK20589A (en) 1989-03-17
IE812057L (en) 1982-03-11
DK396581A (da) 1982-03-12
NO813088L (no) 1982-03-12
NZ198271A (en) 1985-05-31
AU599006B2 (en) 1990-07-12
GR75077B (da) 1984-07-13
EP0151702A2 (en) 1985-08-21
PT73624B (pt) 1982-11-17
DK161020C (da) 1991-10-28
RO82085B (ro) 1983-06-30
MY8700825A (en) 1987-12-31
YU45076B (en) 1991-08-31
IE53333B1 (en) 1988-10-26
DE3174810D1 (en) 1986-07-17
RO85818B (ro) 1984-11-30
PH21746A (en) 1988-02-10
FI812820L (fi) 1982-03-12
EP0048136B1 (en) 1986-06-11
YU228886A (en) 1988-02-29
DK55690D0 (da) 1990-03-02
DK55790D0 (da) 1990-03-02
DK163056B (da) 1992-01-13
CA1186318A (en) 1985-04-30
RO82085A (ro) 1983-07-07
DK163179C (da) 1992-06-22
PL232991A1 (en) 1983-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2559723B2 (ja) ビニルフェノール誘導体
DK161020B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af med en aromatisk gruppe alfa-substituerede alkancarboxylsyrer eller estere deraf samt forbindelser til brug ved fremgangsmaaden
US4539420A (en) Optically active 1-aromatic-group-substituted-1-alkanones and methods for their manufacture
Ishikawa et al. Convenient preparation of dimethyl (trifluoromethyl) malonate and related compounds.
US5068449A (en) Fluorinated benzoyl compounds
NO172439B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten
EP0011279B1 (en) Process for the preparation of aromatically substituted acetic acids
JP3626500B2 (ja) 「ビス（４−アルキルチオフェニル）ジスルフィドの製造法」
JP2955283B2 (ja) トリ置換安息香酸中間体
US4577025A (en) Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
EP0037697B1 (en) Dioxolane derivatives for use as chemical intermediates
JP3531943B2 (ja) ４−メチルスルホニル安息香酸誘導体および中間体の改良された調製方法および中間体
CA1186319A (en) Alphasulfonyloxyketone acetals
HU207718B (en) Process for producing 3,5,6-trichloropyridin-2-ol
US4927945A (en) Process for preparing diphenyl ethers
FI64571C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra
SU1340580A3 (ru) Способ получени замещенных алкановых кислот или их сложных эфиров (его варианты)
NO166708B (no) Mellomprodukter ved fremstilling av alkansyrer og estere derav.
US5808132A (en) α,α-bis(trifluoromethyl)arylacetic acid ester; its intermediates for synthesis; and process for producing the same
FI106795B (fi) Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen
KR860000173B1 (ko) α-방향족기 치환 알칸산 및 그 에스테르의 제법
CA1103684A (en) Process for preparing 2-thio-2-substituted-alkanoic acid derivatives
FI75336C (fi) Anvaendning av -hydroxyketonacetaler.
JPH0341456B2 (da)
NO831165L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aktive 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(alkoksykarbonyl)amino-1-propanonforbindelser, deres derivater og halogenanaloger

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed