NO166708B - Mellomprodukter ved fremstilling av alkansyrer og estere derav. - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel

VI

hvoriR<1>representerer hydrogen eller lavere alkyl,

R<3>ogR<4>representerer, uavhengig av hverandre, lavere alkyl eller sammen alkylen med 2-6 karbonatomer;

Ar<3>betyr en 6-metoksy-2-naftylgruppe, en 4-isobutylfenylgruppe, en 4-lavere alkoksyf enylgruppe, en 4-^difluormetoksyfenylgruppe, en 2-tienylgruppe, en 4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenylgruppe, en 4-bifenylylgruppe eller en 4-(tert-butyl)fenylgruppe.

Forbindelsene er mellomprodukter ved fremstilling av cx-substituerte alkansyrer og estere derav. Disse representeres ved den følgende generelle formel

hvori Ar representere fenyl, 4-X-fenyl (hvor X er klor, fluor, isobutyl, tert-butyl, fenyl, acetamino, metoksy, difluormetoksy, etoksy eller l-okso-2-isoindolinyl), 2-tienyl eller 6-metoksy-2-nafty1;

R<1>representerer hydrogen eller lavere alkyl,. eller Ar og R<1>representerer sammen med det karbonatpm til hvilket de er bundet, en indanylgruppe;

R<2>representerer hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl.

Mange av forbindelsene med den generelle formel (I) er kommersielt verdifulle. F.eks. er cx-(4-isobutylfenyl)pro-pionsyre tilsvarende til en forbindelse med den generelle formel (I), hvor Ar er en 4-isobutylfenylgruppe, R<1>er en metylgruppe, og R<2>er et hydrogenatom, kjent som "Ibuprofen" som er en anti-inflammatorisk droge, oc-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre tilsvarende en forbindelse med den generelle formel ((I) , hvor Ar er en 6-metoksy-2-naftylgruppe,R<1>er en metylgruppe, og R<2>er et hydrogenatom, kjent som "Naproxen". a-(4-difluormetoksyfenyl)isovaleriansyre, tilsvarende til en forbindelse med den generelle formel (I) i hvilken Ar er en 4-difluormetoksyfenylgruppe, R<1>er en isopropylgruppe og R<2>er et hydrogenatom, er meget effektiv som en syreandel av pyretroide insekticider.

Gjenstand for nærværende oppfinnes er å fremskaffe nye mellomprodukter som kan anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel II fra søknad 82.0123 som igjen er avdelt fra søknad 81.3088.

Ifølge fremgangsmåten i stamsøknaden nr. 81.3088 for fremstillingen av en alkansyre eller dens ester som i oc-stilling er substituert med en aromatisk gruppe med den generelle formel

hvori Ar rerepsenterer fenyl, 4-X-fenyl (hvor X er klor, fluor, isobutyl, tert-butyl, fenyl, acetamino, metoksy, difluormetoksy, etoksy eller l-okso-2-isoindolinyl), 2-tienyl eller 6-metoksy-2-naftyl;R<1>representerer, hydrogen eller lavere alkyl, eller Ar og R<1>representerer sammen med det karbonatom til hvilket de er bundet en indanylgruppe;R<2>representerer hydrogen, lavere alkyl eller lavere hydroksyalkyl, hydrolyseres et. a-sulfonyloksyketonacetal med den generelle formel hvori R<3>og R<4>, uavhengig av hverandre representerer lavere alkyl eller sammen representerer alkylen med 2-6 kar-bona tomer ; R<5>representerer lavere alkyl, lavere halogenalkyl, fenyl, lavere alkylfenyl, halogenfenyl, d- eller 1-10-kamforyl; og Ar og R<1>er som definert ovenfor, bortsett fra at Ar og R<1>sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet kan danne en tetrahydronaftalengruppe, eller behandles med et middel som er i besiddelse av affinitet overfor oksygen. Forbindelsene med formel (II) kan syntesiseres fra a-halo-genketoner med den generelle formel

hvor X betegner et halogenatom, og Ar og R^" er

som foran angitt,,

på den måte som er vist i det følgende reaksjonsskjerna:

REAKSJONSSKJEMA

I det ovenfor angitte skjema betegner M et alkalimetall og Hal betegner et halogenatom spesielt et kloratom, og Ar,R<1>,R3,R<4>, R<5>og X er som foran definert.

Forbindelsen med formel (V) kan lett fremstilles ved å ut-sette en forbindelse med formelen

hvor R"<*>" og X er som foran angitt,

for Friedel-Crafts; reaksjon med en forbindelse med formelen

hvor Ar er som foran definert,

eller ved å halogenere en forbindelse med formelen

hvor Ar og Rr er som foran definert, på i og for seg kjent måte.

Fremgangsmåten i. reaksjonsskjemaet beskrives i detalj ne-denfor.

Trinn ( V) > ( VI)

Dette trinn innbefatter virkningen av et alkalimetallalkoksyd (R^OM) på forbindelsene med den generelle formel (V) i nærvær av den tilsvarende alkohol (R 3OH) og gir et a-hy-droksyketonacetat med den generelle formel (VI). I forbindelsen med den generelle formel (VI) fremstilt i dette trinn er R 4 dem samme som R 3. Litiumoksyder, natriumalkoksyder og kaliumalkoksydér kan hensiktsmessig anvendes som alkalimetallalkoksydet. Anvendelsen av natriumalkoksyder er fortrukket på; grunn av at de er billige. Mengden av alkalimetallalkoksydet er generelt minst 1 mol pr. mol av forbindelsen med formel (V), og reaksjonen kan hurtig fullen-des hvis det anvendes i en mengde på 1,5 til 3 mol pr. mol forbindelse med formel (V). Mengden alkohol som samtidig skal være tilstede kan være minst 1 mol pr. mol forbindelse med formel (V). Med fordel anvendes alkoholen i overskudd for at den skal tjene også som et oppløsningsmiddel. Det er også mulig å tilsette et aprotisk oppløsningsmiddel som ikke tar del i reaksjonen, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, DMF, eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen skrider jevnt frem ved en temperatur på ca. -20°C til ca. 100°C. For å gjøre operasjonen enklest utføres reaksjonen fortrinnsvis ved romtemperatur til 60°C.

Ifølge en annen utførelsesmåte kan de.tte trinn utføres ved å omsette forbindelsen med formel (V) med alkalimetallalkoksydet (R^OM) i et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan og gir en epoksyforbindelse med formel (VII), og deretter omsette den med en alkohol (R<4>0H) i nærvær av en katalytisk mengde av et alkalimetallalkoksyd (R 4OM) og gir et ct-hydroksyke-tonacetal (VI) (se eksemplene 8 og 9). Ifølge denne fremgangsmåte, kan en forbindelse med formel (VI), hvor R<3>er forskjellige fra R<4>, også fremstilles.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (V) og alkalimetallalkoksydet (R^OM) kan vanligvis utføres ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 60°C under anvendelse av 1 til 3 mol, pr. mol forbindelse med. formel (V) , av alkalimetallalkoksydet. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VII) og alkoholen (R 4 OH) kan generelt utføres ved en temperatur pa• ca. o2c til ca. 100°C under anvendelse av minst ett mol,

pr. mol av forbindelsen med formel (VII) av alkoholen. Fortrinnsvis anvendes alkoholen i overskudd for at den skal tjene også som et oppløsningsmiddel.

Ifølge en ytterligere utførelsesform

omsettes a-halo<g>enketonet med den generelle for-

mel (V) i nærvær av en toverdig alkohol, slik som etylenglykol, propylenglykol eller 1,3-propandiol med et monosalt av den toverdige alkohol og et alkalimetall og gir a-hydroksyketonacetalet med den generelle formel (VI). Denne fremgangsmåte gir et produkt som svarer til formel (VI) hvorR<3>ogR<4>sammen danner en alkylengruppe slik som ety-len, propylen eller trimetylen (se eksempel 111).

Reaksjonen kan generelt utføres ved 0°C til 100°C ved å anvende minst 1 mol, fortrinnsvis 1,5 til 3 mol, av det toverdige alkohol-monosalt av alkalimetall i nærvær av minst 0,5 mol, fortrinnsvis 2 til 10 mol, av den toverdige alkohol. Det kan tilsettes et aprotisk oppløsningsmiddel som ikke tar del. i reaksjonen, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller: 1, 2-dimetoksyetan .

Forbindelser med formel (VI) erholdt i det ovenfor angitte trinn, hvor Ar er forskjellig fra fenyl- og 4-klorfenyl-gruppen, og de hvor R<1>er forskjellig fra et hydrogenatom er nye forbindelser ikke beskrevet i litteraturen, og er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Typiske eksempler på slike forbindelser (VI) er gitt neden-for i tillegg til de vist i eksemplene. Forbindelsen (VI) hvor Ar er 4-prenylfenyl, R1 er metyl; Ar er N-metylfenoti-azinyl, R<1>er hydrogen eller metyl; Ar er 1-metylpyrrolyl, R<1>er hydrogen på metyl; Ar er 2-fluor-4-bifenylyl, R<1>er metyl; Ar er 2-acetyl-amino-4-bifenylyl, R"1" er metyl; Ar er 4-klorf enyl,.. R"*" er isopropyl; Ar er 3-klor-4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl,R<1>er metyl.

Trinn ( VI) > ( II)

Dette trinn innbefatter innvirkningen av et O-sulfonyle-ringsmiddel med formelen R 5 -S02-Hal eller (R 5S02)2° på a-hydroksyketonacetalet med formel (VI) erholdt i foregående trinn for å danne forbindelsene med den generelle formel

(II).

Eksempler på O-sulfonyleringsmidlet omfatter sulfonylhalo-genider substituert med en aromatisk gruppe, slik som benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, p-brombenzen-sulfonylklorid, p-nitrobenzensulfonylklorid og naftalen-sulfonylklorid; og alkansulfonylhalogenider eller alkan-sulfonsyreanhydrider, slik som metansulfonylklorid, butan-sulfonylklorid, metansulfonsyreanhydrid,. tri fluormetansul-f onsyreanhydrid,, trifluormetansulfonylklorid, d-10-kamfor-sulfonylklorid, og /-10-kamforsulfonylklorid.

Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres under nøytrale til ba-siske betingelser, og ut fra dette synspunkt utføres reaksjonen med fordel i nærvær av minst 1 mol, pr. mol av for bindelsen med formel (VI), av et tertiært amin slik som trietylamin, pyridin, eller 4-dimetylaminopyridin. På denne måte kan reaksjonen utføres ved en forholdsvis lav temperatur på fra ca. 0°C til romtemperatur. Det er også mulig å tilsette et aprotiske oppløsningsmiddel, som ikke tar del i reaksjonen, slik som metylenklorid eller dietyleter.

Som beskrevet foran kan forbindelsen med den generelle formel (II) fremstilles i to trinn fra a-halo-

genketonet med den generelle formel (V). Den kan også fremstilles ifølge andre metoder, slik som en metode som består i å oksydere et 1-(aromatisk gruppe)-1-alkoksy-l-alken med formelen

1 3

hvor Ar, R og R er som foran angitt,

for å danne epoksyforbindelsen med formel (VII), fremstille a-hydroksyketonacetalet med formel (VI) fra epoksyforbindelsen som foran, og dessuten utføre trinnet (VI) ► (II) ; ; en fremgangsmåte som består i å acetalisere det tilsvaren-

de a-sulfonyloksyketon til forbindelsen med den generelle formel (II); og en metode som omfatter å redusere et a-okso-

13 4

hvor Ar, R , R og R er som foran definert,

for å danne a-hydroksyketonacetalet med formel (VI), og underkaste det trinnet (VI) > (II).

Således kan a-sulfonyloksyketonacetalet med formel (II) fremstilles ifølge forskjellige lette metoder med et mindre antall trinn.

Forbindelsene med formel (I) omfatter mange for-

bindelser anvendelige på slike områder som farmasøytika og landbrukskjemikalier. Typiske eksempler på slike anvendelige forbindelser

er "Ibuprofen", "Naproxen" og a-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)-feny1]propionsyre (anti-inflammatorisk middel, "Indoprofen"). Typiske eksempler omfatter også a-(2-tienyl)propionsyre, metyl-a- (4-acetylaminofenyl)propionat, a-[4 - (tert-butyl)-fenyl]isovaleriansyre, metyl-a-(4-alkoksyfenyl)-isovalera-ter, a-(4-bifenylyl)propionsyre, metyl-a-(4-difluormetoksy-fenyl) isovalerait, og metyl-a-(4-alkoksyfenyl) propionater som er kjent :;om viktige, syntetiske mellomprodukter for anti-inflammatoriske midler og insekticider.

De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnel-

se mere detaljert.

EKSEMPEL 1

9,81 g p-toluensulfonylklorid ble oppløst i 10 ml vannfri pyridin og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Til opp-løsningen ble satt dråpevis over 10 min. 10 ml av en vannfri pyridinoppløsning av 6,65 g a-hydroksypropiofenon-dimetylacetal og blandingen ble rørt 48 hl Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml isvann og rørt 2 h. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum over kaliumhydroksyd og ga 10,91 g a-(p-toluensulfonyloksy)propiofenon-dimetylacetal som farge-løse krystaller.

Utbytte: 92 %

Smp.: 62 - 63 C (fra ligroin)

IR (KBr): 1360, 1190, 1175, 1090, 1060, 1040, 910,

710 cm"<1.>

NMR (CDC13) : <S"l.07 (3H, d, J=6Hz), 2.73 (3H, s) ,

3.08 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.95 (1H, q, J=6Hz), 7.33 (7H, m), 7.77 (2H, d, J=9Hz).

For C18H22<0>5<S:>

Beregnet: C, 61.70; H, 6.33; S, 9.15 %.

Funnet: C, 61.72; H, 6.26; S, 9.19 %.

EKSEMPEL 2

19.0 g p-isobutylpropiofenon ble oppløst i en blanding av 15 ml vannfri dietyleter og 5 ml vannfritt dioksan, og opp-løsningen ble rørt ved romtemperatur. Brom (17.6 g) ble tilsatt dråpevis over 25 min. og blandingen ble rørt i 2,5 h. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktet ble vasket med 50 ml vann 4 ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 30 ml varm metanol og kjølt til -40°C. Presipitatet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald metanol til å gi 21.88 g a-brom-p-isobutylpropiofenon som fargeløse krystaller.

Utbytte: 81 %

Smp.: 63 - 66°C

IR(KBr): 2950, 1680, 1608, 1419, 1260, 1250, 1167, 955, 862 cm"<1>.

NMR (CDC13): <S0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,87 (3H, d,

J=7Hz), 1,8 - 2,2 (1H, m), 2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,25 (1H, q, J=7Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz).

For C13H:i7<O>Br:

Beregnet: C,. 58,00; H, 6,37; Br, 29,69 % Funnet: C, 57,80; H, 6,27; Br, 29,42 %

EKSEMPEL 3

Natriummetoksyd (1,134 g) ble oppløst i 20 ml vannfritt metanol og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i en atmosfære av argon. Til oppløsningen ble satt dråpevis over 30 min. ved romtemperatur 20 ml av en vannfri metanolopp-løsning av 2,692 g a-brom-p-isobutylpropiofenon. Etter tilsetningen ble 50 ml vann satt til reaksjonsblandingen,

og blandingen ble ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger.Ekstraktet ble vasket med 20 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og kaliumkarbonat og konsentrert under redusert.trykk i nærvær av en liten mengde kaliumkarbonat til å gi 2,370 g a-hydroksy-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal som en fargeløs; oljeaktig substans. Utbyttet var 94 %.

For elementæranalyse ble produktet renset ved kolonnekroma-torgafi (Florisil; metylenklorid).

IR (rent): 3500, 2950, 1460, 1100, 1050, 980, 850,

800, 740 cm"<1>.

NMR (CDG.l ) : £ 0,91 (6H, d, J=7Hz), 0,96 (3H, d,

J=7Hz), 1,6 - 2,1 (1H, m), 2,43 (2H,

d, J=7Hz), 2,57 (1H, bred s), 3,20 (3H, s) , 3,30 (3H, s) , 4,06 (1H, q, J=7Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,33 (2H, d, J=9Hz).

For C,CHL .0,:

15 24 3

Beregnet: C, 71,39; H, 9,59 %.

Funnet: C, 71,39; H, 9,48 %.

EKSEMPEL 4

26,84 g isobutylbenzen og 29,34 g aluminiumklorid ble rørt under iskjøling i 20 ml karbondisulfid. Til blandingen ble

tilsatt dråpevis over 30 min. 40,63 g a-klorpropionylklorid og blandingen ble rørt under iskjøling i 1,5 h. Det ble rørt ytterligere 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml isvann og 100 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 100 ml dietyleter 4 ganger. Ekstraktet ble vasket med 100 ml vann og så 4 ganger med 50ml mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble oppløst i 40 ml metanol ved en forhøyet temperatur, behand-let med aktivert trekull og kjølt til -40°C. De presipiterte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med avkjølt metanol til å gi 17,83 g a-klor-p-isobutylpropiofenon som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 51 tii 53°C.

Utbytte: 40 %

IR(KBr): 2950, 1690, 1608, 1419, 1357, 1266, 1180,

956, 861 cm"<1.>

NMR (CDC13): <$0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,71 (3H, d,

J=7Hz), 1,5 - 2,2 (1H, m),

2,52 (2H, d, J=7Hz), 5,20 (1H, q, J=7Hz), 7,23 (2H, d, J=9Hz), 7,91 (2H, d, J=9Hz).

For C13H170C1:

Beregnet: C, 69,47; H, 7,63; Cl, 15,78 %. Funnet: C, 69,56; H, 7,44; Cl, 15,76 %.

EKSEMPEL 5

Natriummetoksyd (0,979 g) ble oppløst i 10 ml vannfritt metanol og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i en argonatmosfære. Til løsningen ble satt dråpevis over 20 min. 10 ml av en vannfri metanoloppløsning av 2,036 g a-klor-p-isobutylpropiofenon og blandingen ble videre rørt ved romtemperatur i 4 h. Vanlig opparbeidelse som i eksempel 4 ga 2,158 g (utbytte 95 %) a-hydroksy-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal som en blekgul olje. Utbytte 95 %.

EKSEMPEL 6

Ved en fremgangsmåte tilsvarende den i eksempel 1 ble a-(p- toluensulfonyloksy)-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal fremstilt som fargeløse krystaller fra a-hydroksy-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal.

Utbytte: 89 %•

Smp.: 64 - 65°C (fra heksan)

IR (KBr): 2960, 1360, 1185, 1090, 1050, 930, 915,

780 cm<1.>

NMR (CDC13): SO,88 (6H, d, J=7Hz), 1,09 (3H, d,

J=7Hz), 1,5 - 2,1 (1H, m), 2,40 (3H,s), 2,42 (2H, d, J=7Hz), 3,07 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,93 (1H, q, J=7Hz),

6.9 - 7,4 (6H, m), 7,72 (2H, d, J=9Hz).

For C22H30°5<S:>

Beregnet: C, 64,99; H, 7,44; S, 7,89 %.

Funnet: C, 64,78; H, 7,26; S, 7,93 %.

EKSEMPEL T

Metansulfonylklorid (2,94 g) ble oppløst i 5 ml vannfritt pyridin og oppløsningen ble rørt under iskjøling. Til opp-løsningen ble satt dråpevis over 15 min. 10 ml av en vannfri pyridinoppløsning av 3,23 g a-hydroksy-p-isobutylpropio-fenon-dimetylacetal. Blandingen ble rørt under iskjøling i 1 h og ved romtemperatur i 30 min. Vann (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt 1 h. Blandingen ble ekstrahert med 10 ml metylenklorid 3 ganger. Ekstraktet ble vasket med 10 ml vann 3 ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og; konsentrert i nærvær av en liten mengde vannfritt kaliumkarbonat. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi (Florisil; metylenklorid)i_il å gi 3 , 347 g a-(metansulfonyloksy)-p-isobutyl-propiofenon-dimetylacetal som en fargeløs olje.

Utbytte: 79 %

IR (rent): 2960, 1350, 1175, 1095, 1065, 1040,

915 cm"<1>.

NMR (CDC13): S0'88 (6H, d, J=7Hz), 1,16 (3H, d,

J=7Hz), 1,6 - 2,1 (1H, m), 2,44 (2H,

d, J=7Hz), 3,06 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,26 (3H, s), 4,95 (1H, q, J=7Hz), 7.10 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d,

J=8Hz).

For C.cH0,0_S:

16 26 5

Beregnet: C, 58,16; H, 7,93; S, 9,69 %.

Funnet: C, 58,06; H, 7,80; S, 9,60 %.

EKSEMPEL 8

Natriummetoksyd (9,20 g) ble oppslemmet i 10 ml vannfri dietyleter, og i en atmosfære av argon ble oppløsningen rørt under iskjøling. Til oppløsningen.ble satt dråpevis over 40 min. 80 ml av en vannfri dietyleter-oppløsning av 15,0 g a-brom-p-metoksypropiofenon. Etter tilsetningen, ble den uløselige del separert ved filtrering i en strøm av argon. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til å gi 7,88 g 1-(4-metoksyfenyl)-1-metoksy-l,2-epoksypropan som en lyserød olje.

Utbytte: 68 %

NMR (CDC13) : «Sl,00 (3H, d, J=6Hz) , 3,23 (3H, s) ,

3,52 (1H, q, J=6Hz), 3,82 (3H, s), 6,92 (2H, d, J=7Hz), 7,38 (2H, d, J=7Hz).

EKSEMPEL 9

7,88 g 1-(4-metoksyfenyl)-1-metoksy-l,2-epoksypropan og 200 mg natriummetoksyd ble rørt i 30 ml vannfri metanol ved romtemperatur i 15 h. Vann (50 ml) ble satt til reaksjons-løsningen og blandingen ble ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og vannfritt kaliumkarbonat, og konsentrert under redusert trykk i nærvær av en liten mengde vannfritt kaliumkarbonat til å gi 8,26 g a-hydroksy-p-metoksypropiofenon-dimetylacetal som en fargeløs olje. For elementæranalyse ble dette produkt renset ved kolonnekromatografi (Florisil; metylenklorid).

Utbytte: 61 %

IR (rent): 3520, 1050 cm"<1>.

NMR (CDC13): *0,94 (3H, d, J=7Hz), 2,35 (1H, d,

J=4Hz), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,05 (1H, dq, J=4 og 7Hz), 6,18 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (2H,

d, J=9Hz).

For<C>12<H>18°4<:>

Beregnet: C, 63,70; H, 8,02 %.

Funnet: C, 63,98; H, 8,08 %.

EKSEMPEL 10

2,67 g p-toluensulfonylklorid ble oppløst i 5 ml vannfri pyridin og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur. Til oppløsningen ble satt dråpevis over 10 min. 5 ml av en vannfri pyridinoppløsning av 1,58 g a-hydroksy-p-metoksypropiofenon-dimetylacetal. Blandingen ble rørt i 72 h. Isvann (ca. 20 g) ble tilsatt og blandingen' ble ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 20 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk i nærvær av en liten mengde vannfritt kaliumkarbonat til å gi 2,12 g a-(p-toluensulfonyloksy)-p-metoksy-propiofenon-dimetylacetal som en blekgul olje.

Utbytte: 80 %

IR (rent): 1600, 1510, 1350, 1245, 1170, 1090, 1055,

1035, 905 cm"<1.>

NMR (CDC13): til.07 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, s) ,

3,07 (3H, s), 3,12 (3H, s),

3,75 (3H, s), 4,92 (1H, q, J=7Hz),

6,7 - 7,0 (2H, m), 7,1 - 7,4 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=8Hz).

EKSEMPEL 11

Ved en fremgangsmåte tilsvarende den i eksempel 2 ble a-brom-p-(tert-butyl)isovalerofenon fremstilt som en farge-løs væske fra p-(tert-butyl)isovalerofenon.

Utbytte: 72 %

Kp.: 128 - 140°C/1 torr.

IR (rent): 2960, 1680, 1600 cm"<1>

NMR (CDC13) : «Sl,00 (3H, d, J=7Hz), 1,20 (3H, d,

J=7Hz), 1,35 (9H, s), 2,2 - 2,7 (1H, m) , 4,90 (1H, d, J=9Hz) , 7,47 (2H, d, J=10Hz), 7,90 (2H, d, J=10Hz).

For<C>15<H>21<O>Br

Beregnet: C, 60,61; II, 7,12; Br, 26,89 %. Funnet: C, 60,71; H, 7,11; Br, 26,58 %.

EKSEMPEL 12

Natriummetoksyd (1,62 g) ble oppløst i 20 ml vannfri metanol, og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av argon. Til den resulterende oppløsning ble tilsatt 20 ml av en vannfri metanoloppløsning av 2,64 g a-brom-p-(tert-butyl)isovalerofenon over 15 min. og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 h.

Vanlig opparbeidelse som i eksempel 3 ga 2,44 g a-hydroksy-p-(tert-butyl)isovalerofenon-dimetylacetal som en blekgul olje.

Utbytte: 98 %

IR (rent): 2950, 1110, 1040 cm<-1>.

NMR (CDC13): <$0,70 (3H, d, J=7Hz) , 0,90 (3H, d,

J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,0 - 1,6 (1H, m) , 2,45 (1H, bred s) , 3,22 (3H, s) , 3,25 (3H, s), 3,67 (1H, d, J=6Hz), 7,33 (4H, s) .

EKSEMPEL 13

Metansulfonylklorid (1,90 g) ble oppløst i 14 ml vannfri pyridin, og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur, og til oppløsningen ble satt dråpevis over 10 min. 5 ml av en vannfri pyridinoppløsning av 2,34 g a-hydroksy-p-(tert-butyl)isovalerofenon-dimetylacetal. Blandingen ble rørt ved denne temperatur i ytterligere 24 h. Vanlig opparbeidelse og separasjon som i eksempel 7 ga 1,63 g a-(metansulfonyl-oksy) -p- (tert-butyl) isovalerof enon-dimetylacetal som en far-geløs olje (ved henstand ved romtemperatur krystalliserte denne forbindelse).

Utbytte: 55 %

Smp.: 80 - 86°C

IR (rent): 2960, 1357, 1176, 1060, 955 cm"<1>

NMR (CDC13): 60,70 (3H, d, J=7Hz), 0,90 (3H, d,

J=7Hz), 1,32 (9H, s), 1,4 - 1,9 (1H, m) , 3,17 (3H, s) , 3,20 (3H, s), 3,26

(3H, s) , 4,76 (111, d, J=4Hz), 7,37

(4H, s) .

For<C>18H30°5<S:>

Beregnet: C, 60,30; H, 8,44; S, 8,95 %

Funnet: C, 60,07; H, 8,23; S, 9,07 %

EKSEMPEL 14

Benzen (100 ml) ble satt til en blanding av 7,12 g a-acetoksyacetofenon, 7,44 g etylenglykol og 0,200 g p-toluensul-fonsyre-monohydrat, og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp. Dannet vann ble fjernet ved hjelp av en "Dean-Stark" anordning festet til reaktoren. Etter koking under tilbakeløp i 21 h ble det tilsatt 4,00 g etylenglykol.Blandingen ble videre oppvarmet under tilbakeløp i 6 h. Dannet vann ble destillert fra. Etter kjøling ble 30 ml

av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og 20 ml vann gradvis tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 30 ml dietyleter 2 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 7,874 g av en rest. Resten ble bestemt ved NMR og GLC til å være en blanding av a-acetoksyacetofenon-etylenacetal og a-hydroksyacetofenon-etylenacetal. Blandingen ble oppløst i 20 ml metanol og 0,300 g kaliumkarbonat ble tilsatt. Vann (200 ml) ble tilsatt og de presipiterte fargeløse krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket natten over i vakuum på kaliumhydroksyd: til å gi 4,79 g a-hydroksyacetofenon-etylenacetal.

Utbytte; 67%

NMR (CDC13): <S2,10 (1H, bred s), 3,70 (2H, bred s) ,

3,7 - 4,0 (2H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 7,2 - 7,6 (5H, m).

EKSEMPEL 15

Pyridin (5 ml ble satt til 0,900 g a-hydroksyacetofenon-etylenacetal og blandingen ble rørt under iskjøling. Til blandingen ble satt 1,08 g p-toluensulfonylklorid og blandingen ble rørt i 2 h under iskjøling og deretter 1 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt med is. Vann £10 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 h og ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann 2 ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk til å

gi 1,584 g av en krystallinsk rest. Resten ble vasket med en liten mengde heksan til å gi 1,330 g a-(p-toluensulfonyl-oksy)acetofenon-etylenacetal som fargeløse krystaller.

Utbytte: 80 %

NMR (CDC13):<J2,40 (3H, s) , 3,7 - 3,9 (2H, m) ,

3,9 - 4,1 (2H, m), 4,11 (2H, s),

7.1 - 7,5 (5H, m), 7,55 (2H, d,

J=8Hz).

EKSEMPEL 16

Ved en fremgangsmåte tilsvarende den ifølge eksempel 15 ble a-(p-brombenzensulfonyloksy)acetofenon-etylenacetal frem-

stilt som fargeløse krystaller fra a-hydroksy-acetofenon-etylenacetal .

Utbytte: 86 %

NMR (CDC13) : <S 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,9 - 4,1 (2H, m) ,

4,16 (2H, s), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,63

(4H, s).

EKSEMPEL 17

Metallisk natrium (0,46 g) ble oppløst i 10 ml vannfri

metanol, og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur. Til oppløsningen ble satt dråpevis over 10 min. 10 ml av en vannfri metanoloppløsning av 2,19 g 1-(2-tienyl)-2-brom-l-propanon og blandingen ble rørt ytterligere 3,5 h ved romtemperatur. Vanlig opparbeidelse som i eksempel 3 ga 1,900

g 1-(2-tienyl)-2-hydroksy-l-propanon-dimetylacetal som en fargeløs olje.

Utbytte: 94 %

IR (rent): 3450, 1110, 1055, 980, 855, 710 cm"<1.>

NMR (CDC13) : <$" 1,05 (3H, d, J=7Hz), 2,54 (1H, bred s) ,

3,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 4,16 (1H,

bred q, J=7Hz), 6,9 - 7,2 (2H, m),

7.2 - 7,4 (1H, m).

EKSEMPEL 18

0,606 g 1-(2-tienyl)-2-hydroksy-l-propanon-dimetylacetal ble oppløst i 5 ml pyridinog oppløsningen ble rørt under iskjøling. Til oppløsningen ble satt over 1 min. 0,30 ml metansulfonylklorid og blandingen ble rørt 5 min. under is-kjøling og deretter 5 h ved romtemperatur. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 min. ved romtemperatur og ekstrahert med 30 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann 2' ganger, tørket over vannfritt mangesiumsulfat og vannfritt kaliumkarbonat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (Florisil, metylenklorid) til å gi 0,788 g 1-(2-tienyl)-2-(metansulfonyloksy)-1-propanon-dimetylacetal som en fargeløs olje.

Utbytte: 94 %

IR (rent): 1360, 1180, 1120, 1055, 990, 975, 930,

905, 855, 810, 715, 540, 525 cm"<1>.

NMR (CDC1 ) : <S 1,27 (3H, d,J=7Hz), 3,09 (3H, s) ,

3,27 (6H, s), 5,02 (1H, q, J=7Hz),

6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m).

For<C>10<H>16°5<S>2<:>

Beregnet: C, 42,84; H, 5,75; S, 22,87 % Funnet: C, 42,64; H, 5,64; S, 22,90 %

EKSEMPEL 19

Benzensulfonylklorid (2,01 g) ble oppløst i 10 ml vannfri pyridin og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur. Til oppløsningen ble satt dråpevis over 15 mi-". 10 ml av en vannfri pyridinoppløsning av 1,93 g a-hydroksy-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal, og blandingen ble rørt i 72 h. Ved en lignende opparbeiding som i den i eksempel 1 ble 2,62 g a-(benzensulfonyloksy)-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal erholdt som fargeløse krystaller.

Utbytte: 88 %

Smp.: 79 - 8 2°C

IR: (KBr): 2950, 1362, 1195, 1097, 1043, 990, 921,

813, 594 cm"<1.>

NMR (CDC13,J i & 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,08 (3H, d,

J=7Hz), 1,6 - 2,1 (1H, m), 2,41 (2H, d, J=7Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,94 (1H, q, J=7Hz), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 7,36 - 7,70 (3H, m), 7,84 - 8,02 (2H, m).

EKSEMPEL 20

1,91 g p-toluensulfonylklorid ble oppløst i 10 ml vannfri pyridin og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur. Til oppløsningen ble satt dråpevis over 10 min. 10 ml av en vannfri pyridinoppløsning av 1,13 g a-hydroksypropiofénon-dietylacetal og blandingen ble rørt i 72 h. Vanlig opparbeidelse og rensning ved kolonnekromatografi (Florisil, metylenklorid) ga 1,16 g a-(p-toluensulfonyloksy)-propiofen-on-dietylacetal som en fargeløs olje.

Utbytte: 85 %.

IR (rent): 2980, 1360, 1192, 1178, 1087, 1055, 1042,

920 cm"<1.>

NMR (CDC13) : <S 0,8 - 1,3 (9H, m) , 2,38 (3H, s) ,

3,1 - 3,6 (4H, m) 4,89 (1H, q, J=7Hz) , 7,1 - 7,5 (7H, m), 7,80 (2H, d, J=9Hz).

For C20H26°5<S>

Beregnet: C, 63,46; H, 6,93; S, 8,47 %

Funnet: C, 63,54; H, 6,90; S, 8,35 %

EKSEMPEL 21

0,526 g a-(p-toluensulfonyloksy)propiofenon-dimetylacetal og 0,150 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 h i 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 pr. vekt). Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med

10 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10

ml vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Produktet ble kvantitativt analysert ved gasskromatografi (intern standardmetode) og funnet å inneholde 0,162 g metyl-a-fenylpropionat. Utbytte 66 %.

EKSEMPEL 2 2

1,75 g a-(p-toluensulfonyloksy)propiofenon-dimetylacetal og

0,500 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 h i 33 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 pr. ^ vekt). Vann (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstra-hert med 30 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 30 ml vann og konsentrert under redusert trykk til ca.' 5 ml. Metanol (12 ml), 5 ml vann og 7 ml av en 10 %'ig vandig oppløsning av kaliumhydroksyd ble satt til resten,

og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 h. Vann (30 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med 20 ml dietyleter 5 ganger. Det vandige sjikt ble justert til pH 1 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 20 ml dietyleter 4 ganger..Ekstraktene ble vasket med 20 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 0,358 g a-fenylpropionsyre som en farge-løs olje. Utbytte 48 %. Dette, produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prøve i IR- og NMR-spektraldata.

EKSEMPLENE 23 TIL 3 5

0,526 g a-(p-toluensulfonyloksy)propiofenon-dimetylacetal og en ekvimolar mengde av hver av de forskjellige baser vist i tabell 1 ble oppvarmet på et oljebad i 10 ml av hver av de forskjellige oppløsninger vist i tabell 1. Vann (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 10 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat.

Produktet ble analysert for metyl-a-fenylpropionat ved gasskromatografi på samme måte som i eksempel 21.

Resultatene er vist i tabell 1.

EKSEMPEL 3' 6

0,410 g a-(p-toluensulfonyloksy)-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal og 0,100 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i en blanding av vann og metanol (3:7 pr. vekt)

i 22 h. Vann (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 10 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige

rest ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid) til å gi 0,180 g metyl-a-(4-isobutylfenyl)propionat som en fargeløs olje. Utbytte 81 %. Dette produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prøve i IR- og NMR spektraldata.

EKSEMPEL 37

0,910 g a-(p-toluensulfonyloksy)<l->p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal og 1,25 g kaliumkarbonat ble oppvarmet 20 h under tilbakeløp i 26 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 pr. vektj. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 10 ml metylenklorid 4' ganger. Det vandige sjikt ble justert til pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med 20 ml metylenklorid 4 ganger. Ekstraktene ble vasket med 30 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat til å gi 0,335 g a-(4-isobutylfenyl)propionsyre som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 71 til 75°C. Utbytte 73 %. Dette produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prøve i

IR og NMR spektraldata.

EKSEMPEL 38

0,991 g a-(metansulfonyloksy)-p-isobutylpropiofenon-dimetylacetal og 0,300 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under til-bakeløp i 72 h i 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 pr. vekt). Vanlig opparbeidelse etterfulgt av alkalisk hydrolyse av råproduktet som i eksenpel 22 ga 0,519 g a-(-4-isobutylfenyl)propionsyre som faigeløse krystaller med et smeltepjnkt på 73 til 75°C. Utbytte 84 %. Dette produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prøve i IR og NMR spektraldata.

EKSEMPEL 3 9

2,12 g a-(p-toluensulfonyloksy)-p-<m>etoksy-propiofenon-diraetylacetal og 0,560 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 h i 20 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 pr. vekt). Vanlig opparbeidelse etterfulgt av hydrolyse av råproduktet som i eksempel 22 ga 0,714 g a-(4-metoksyfenyl)propionsyre som blekgule krystaller med et smeltepunkt på 47 til 50°C. Utbytte 57 %.

EKSEMPEL 4 0

0,735 g a-(metansulfonyloksy)-p-(tert-butyl)isovalerofenon-dimetylacetal og 0,200 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 h i 10 ml av en blanding av vann og

metanol (3:7 pr. vekt). Vanlig opparbeidelse som i eksempel 36 og rensning ved kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid) til å gi metyl-a-[4-(tert-butyl)fenyl]isovalerat som en fargeløs olje.

IR (rent):

2965, 1745, 1165, 1025 cm"<1.>

NMR (CDC13):

0,71 (3H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,32 (9H, s), 2,1 - 2,6 (1H, m), 3,10 (1H, d, J=llHz), 3,60 (3H, s), 7,1 - 7,4 (4H, m).

For C16H2402:

Beregnet: C, 77,37; H, 9,74 %

Funnet: C, 77,26; H, 9,62 %

EKSEMPEL 41

0,668 g a-(p-toluensulfonyloksy)acetofenon-etylenacetal ble oppløst i 8 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon (DMI), og 200 mg kalsiumkarbonat og 0,2 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 180°C i 22 h under røring. Etter

avkjøling ble 30 ml vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann 2 ganger og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. De vandige sjikt ble kombinert og 4 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 20 ml dietylester 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml

vann to ganger og tørket over vannfritt magnesiumsulfat.

Restene som var igjen etter konsentrering under redusert trykk og ekstraktene erholdt i nøytral hhv. sur tilstand ble kombinert og 400 ml kaliumhydroksyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 h i en blanding av 6 ml metanol og 2 ml vann. Etter kjøling ble 30 ml vann tilsatt og blandingen ble vasket med 20 ml dietyleter 3 ganger. Det vandige sjikt ble surgjort til en pH på ca. 2 ved tilsetning av ca. 7 ml 3,5 %'ig saltsyre og ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 92 mg av en rest. Denne rest ble funnet å være en blanding av benzosyre og fenyleddiksyre ved dens NMR og GLC av dens metylester erholdt ved behandling med diazometan. NMR spektraldata viste at den innehold 65 mg (utbytte 27 %) av benzosyre og 27 mg (utbytte 10 %) av fenyleddiksyre.

EKSEMPEL 4 2

0,798 g a-(p-brombenzensulfonyloksy)acetofenonetylenacetal ble oppløst i 8 ml DMI og 200 mg kalsiumkarbonat og 0,5 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 160°C i 18

h under røring. På samme måte som i eksempel 41 ble reaksjonsblandingen opparbeidet og råproduktet ble underkastet alkalisk hydrolyse til å gi 84 mg av et halvfast stoff.

Det halvfaste stoff ble ved NMR funnet å være en blanding av benzosyre og fenyleddiksyre (7,0:4,5 pr. mol). Følgelig ble blandingen bestemt å inneholde 49 mg (utbytte 20 %) benzosyre og 35 mg (utbytte 13 %) fenyleddiksyre.

EKSEMPEL 4 3

0,560 g 1-(2-tienyl)-2-(metansulfonyloksy)-1-propanon-dimetylacetal og 0,200 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 42 h i en blanding av vann jg metanol (3:7 pr. vekt). Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 30 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann 2 ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 316 mg metyl-a-(2-tienyl)propionat som en fargeløs olje. Dette produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prøve i IR og NMR

spektraldata. Utbytte 93 % (i rå form).

Råoljen ble underkastet enkel destillasjon ved 130°C (bad - temperatur) og 17 torr til å gi 279 mg av et rent produkt. Utbytte 82 % (etter rensning).

De vandige sjikt erholdt ved ekstraksjon ble kombinert og

6 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 15 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vas-vasket med 10 ml vann 2 ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 20

mg a-(2-tienyl)-propionsyre som en fargeløs olje. Utbytte 6 %. Dette produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prø-ve i IR og NMR spektraldata.

EKSEMPEL 4 4

0,565 g 1-(2-tienyl)-2-metansulfonyloksy)-1-propanon-dimetylacetal og 0,202.g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under til-bakeløp i 21 h i 6 ml av en blanding av vann og metanol

(3:7 pr. vekt). Til reaksj.onsblandingen ble satt 0,420 g natriumhydroksyd og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 h og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 h. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 20 ml dietyleter. Konsentrert saltsyre (4 ml) ble tilsatt til det vandige sjikt og blandingen ble ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger.. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann,

tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 0,299 g a-(2-tienyl)propionsyre som en fargeløs olje. Utbytte 95 %.

EKSEMPEL 4 5

Natriumhydroksyd (0,420 g) ble oppløst i 6 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 pr. vekt) og 0,574 g 1-(2-tienyl)-2-(metansulfonyloksy)-1-propanon-dimetylacetal ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 21 h. Vann (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 20 ml dietyleter. Konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt til det vandige sjikt og blandingen ble ekstrahert med 20 ml dietyleter 3 ganger. Ekstraktene ble vasket med 5 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk og ga 0,291 g a-(2-tienyl)propionsyre som en fargeløs olje. Utbytte 91 %.

EKSEMPEL 4 6

0,674 g 1-(2-tienyl)-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanon-dimetylacetal og 0,200 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer i 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 i vekt). Vanlig opparbeidelse som i eksempel 36 ga et oljeaktig rått produkt som ble underkastet enkel destillasjon ved 110 - 120°C (badtemperatur) og 17 torr og ga 0,253 g metyl-a-(2-tienyl)-propionat som en far-geløs olje. Utbytte 79 .%.

EKSEMPEL 4 7

0,684 g 1-(2-tienyl)-2-(benzensulfonyloksy)-1-propanondi-metylacetal og 0,200 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer i 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 etter vekt). Vanlig opparbeidelse som i eksempel 36 ga et oljeaktig rått produkt, som ble utsatt for enkel destillering ved 110°C (badtemperatur) og 15 torr og ga 0,277 g metyl-a-(2-tienyl)propionat som en fargeløs olje. Utbytte 81 %.

EKSEMPEL 48

0,299 g a-(metansulfonyloksy)-p-acetyl-aminopropiofenon-dimetylacetal og 0,090 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 21 timer i 3 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 etter vekt). Vann \ Z0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 20 ml metylenklorid tre ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulf at, og konsentrert uncler redusert trykk og ga en krystallinsk rest. Resten ble renset på kolonnekromatografi (kiselgel, metylen .lorid-dietyleter)

og ga 0,186 g metyl-a-(4-acetylaminofenyl)propionat som fargeløse krystaller.

Utbytte: 93 %

Smp.:.- 107 - 1Q9°C (fra etanol-heksan)

IR (KBr) :

1740, 1665, 1610, 1555, 1515, 1415, 1330, 1160 860, 840 cm"<1>.

NMR (CDC13):

§1,46 (3H, d, J=7Hz), 2,11 (3H, s), 3,64 (3H,s),

3,67 (1H, q, J=7Hz), 7,17 (2H, d, J= 8Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, bredt).

For<C>12<H>15N03:

Beregnet: C 65,14; H, 6,83; N, 6,33 %

Funnet: C 64,94; H, 7,00; N, 6.27 %

EKSEMPEL 49

0,329 g a- (benzensulfonyloksy)-p-isobutylpropiofenondime-tylacetal og 0,10 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer i 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 etter vekt). Lignende opparbeidelse som i eksempel 48 og rensning ved kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid) ga 0,181 g metyl-a-(4-isobutylfenylh propionat som en fargeløs olje. Utbytte 82 %.

EKSEMPEL 50

0,392 g a-(benzensulfonyloksy)-p-isobutylpropiofenondime-tylacetal ble oppvarmet i 4 ml av en blanding av vann og pyridin (1:3 etter vekt) over et oljebad ved 100°C i 19 timer. Lignende opparbeidelse som i eksempel 48 og rensning ved kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid) ga 0,164 g metyl-a-(4-isobutylfenyl)propionat som en fargeløs olje. Utbytte 74 %.

EKSEMPEL 51

0,392 g a-(benzensulfonyloksy)-p-isobutylpropiofenondime-tylacetal ble blandet med 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 etter vekt) og 2 ml av en 10%'ig vandig opp-løsning av kaliumhydroksyd, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 9 timer. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 15 ml metylenklorid fire ganger. Det vandige lag ble justert til en pH på mindre

enn 1 med konsentrert saltsyre, og ekstrahert med 15 ml metylenklorid fire ganger. Ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk

og ga 0,138 g a-(4-Isobutylfenyl)propionsyre som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 73 til 75°C. Utbytte 67 %.

EKSEMPEL 52

0,150 g a-(p-toluensulfonyloksy)propiofenondietylacetal og 0,05 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling i 72 timer i 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 etter vekt). Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 5 ml dietyleter fire ganger, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Produktet ble kvantitativt analysert ved gasskromatografi (intern standardmetode) og funnet å inneholde 23 mg etyl-a-fenylpropionat. Utbytte 32 %.

EKSEMPEL 5 3

0,978 g a-(metansulfonyloksy)-p-fluorpropiofenondimetylace-tal og 0,33 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 24 timer i 15 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 etter vekt). Ved den samme opparbeidelse og rensning som i eksempel 49 ble 0,454 g metyl-a-(4-fluor-fenyl)propionat erholdt som en fargeløs olje. Utbytte 76 %.

IR (rent):

1744, 1607, 1513, 1460, 1439, 1340, 1230, 1210, 1170, 1160, 840, 796 cm"<1>.

NMR (CDC13):

1,46 (3H, d, J=7Hz), 3,60 (3H, s), 3,67 (1H,

q, J=7Hz) , 6 , 8-7,4 (4H, m) .

EKSEMPEL 54

0,490 g 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-metan-sulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal og 0,140 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer i 10 ml av en blanding av vann og dimetylformamid (1:- etter vekt). Vann (20 ml ) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 7 ml metylenklorid fire ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann fire ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulf at og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid) og

ga 0,323 g metyl-a-(6-metoksy-2-naftyl)propionat som farge-løse krystaller med et smeltepunkt på 65 - 68°C. Utbytte 94 %. Produktet tilsvarte fullstendig en autentisk prøve i IR og NMR spektraldata.

EKSEMPEL 55<1>

0,354 g 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-metansulfonyloksy-l-pro-panondimetylacetal og 0,10 g kalsiumkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 28 timer i 8 ml av en blanding av vann og netanol (3:7 etter vekt). Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 10 ml metylenklorid tre ganger. Ekstraktene ble vasket med 20 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk og ga 0,178 g metyl-a-(6-metoksy-2-naftyl)propionat som fargeløse krystaller. Utbytte 73 %.

EKSEMPEL 56

En av to mulige diastereomerer av 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(d-10-kamforsulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal ble fremskaffet (smp. 102-105°C; ta]" + 32,5° (c=l, kloroform) ). 170 mg av denne diasteromer og 40 mg kalsiumkarbonat ble oppvarmet ved en badtemperatur på 110°C i 14 timer i 5 ml av en blanding av vann og dimetylformamid (1:4 etter vekt). Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 10 ml dietyleter fire ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann fire ganger, tørket over vannfritt magnesiumsulf at og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid) og ga 68 mg metyl-(-)-a-(6-metoksy-2-naftyl)propionat som fargeløse krystaller.

Utbytte: 80,2 %

Smp.: 94,5 - 95°C.

[a]^° : -78, 2° (c=l, kloroform)

IR. (KBr): 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231,

1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856, 823 cm"<1.>

Produktet var i NMR spektraldata i overensstemmelse med metyl-a- (6-metoksy-2-naf tyl) propionat erholdt i eksempel 54.

EKSEMPEL 57

0,31 ml (0,44 g ( jodtrimetylsilan og 2 dråper cykloheksen ble rørt i 5 ml vannfritt metylenklorid ved romtemperatur i en atmosfære av argon. Til blandingen ble dråpevis tilsatt .4 ml av en vannfri metylenkloridoppløsning av 529 mg 1-fenyl-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble 5 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket i rekke-følge med 5 ml av en 10%'ig vandig oppløsning av natrium-tiosulfat, 5 ml vann, 5 ml av en10%'ig vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og 5 ml vann, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Produktet ble analysert kvantitativt ved gasskromatografi (intern standard-metode) og funnet å inneholde 226,4 mg metyl-a-fenylpropionat. Utbytte 91,9 %.

EKSEMPLENE 58- 62

176 mg l-fenyl-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetyl-acetal og hvert av midlene med affinitet for oksygen vist i tabell 2 i mengdene indikert ble rørt i 4 ml vannfritt metylenklorid ved hver av de temperaturer som er vist i tabell 2. Vann (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 5 ml metylenklorid fire ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann og tørket over vannfritt magnesiumsulf at.

Produktet ble analysert for metyl-a-fenylpropionat ved gass-kromatograf i på samme måte som i eksempel 57. Resultatene er vist i tabell 2.

EKSEMPEL 6 3

3,849 g 1-(4-klorfenyl)-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propa-nondimetylacetal ble rørt ved romtemperatur i en argonatmosfære i 10 ml vannfritt metylenklorid. En oppløsning erholdt ved å oppløse 1,71 ml (2,40 g) jodtrimetylsilan og 2 dråper cykloheksen i 2 ml vannfritt metylenklorid ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 30 minutter. Den samme oparbeidelse som i eksempel 57

ga et oljeaktig rått produkt, som ble funnet ved dets NMR spektrum å inneholde 1,61 g métyl-a- (p-klorfenyl)propionat. Utbytte 81,0 %.

EKSEMPEL 6 4

0,20 ml (0,28 g ) jodtrimetylsilan og 1 dråpe cykloheksen ble rørt i 8 ml vannfritt metylenklorid ved romtemperatur i en argonatmosfære. Deretter ble 6 ml av en vannfri me-tylenkloridoppløsning av 490 mg (1,00 mmol) 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(d-10-kamforsulfonyloksy)-1-propanondimetyl-acetal med en ta]^ på 32,5° (c=l,00, kloroform) tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 ti-me. 10 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Den samme opparbeidelse som i eksempel 57 fulgt av rensning med kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid) ga 230 mg metyl (R) (-)-a-(6-metoksy-2-naftyl)propionat som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 85-92°C. Utbytte 94,2 %. Dette produkt ble funnet å være optisk rent ved NMR spektroskopi under anvendelse

av et optiskt aktivt forskyvningsmiddel Eu (TFC)3•

EKSEMPEL 6 5

Ved en lignende arbeidsmåte som i eksempel 17, ble 1-(4-metoksyf enyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetat fremstilt som en svakt gul olje fra 1-(4-metoksyfenyl)-2-brom-l-propanon. Uten rensning ble det rå produkt anvendt i reaksjonen i eksempel 66.

EKSEMPEL 66

Ved en arbeidsmåte tilsvarende eksempel 7 ble 1-(4-metoksy-fenyl)-2-metansulfonyloksy-l-propanondimetylacetat fremstilt som en svakt gul olje fra 1-(4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal erholdt i eksempel 65. Utbytte 80,1 % [fra 1-(4-metoksyfenyl)-2-brom-l-propanon].

IR (rent):

2935, 1615, 1517, 1358, 1257, 1176, 1100, 1065, 145, 915 cm"<1>.

NMR (CDC13):

S 1,18 (3H, d, J=6Hz), 3,09 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,97 (1H, q, J=6Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 67

1,007 g (3,308 mmol) 1-(4-metoksyfenyl)-2-metansulfonyloksy-1-propanondimetylacetal og 330 mg (3,30 mmol) kalsiumkarbonat ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 20 timer i 10 ml av en blanding av vann og metanol (3:7 etter vekt). Ved den samme opparbeidelse og rensning som i eksempel 49, ble 597 mg metyl-a-(4-metoksyfenyl)propionat erholdt som en fargeløs olje. Utbytte 92,9 %.

NMR (CDC13):

£1,47 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (1H, q, J= 7Hz), 3,73 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H,d, J=9Hz).

EKSEMPEL 68

På en måte tilsvarende den i eksempel 20 ble 1-(2-tienyl)- 2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje i et utbytte på 64 % fra 1-(2-tienyl)-2-hydroksy-1-propanondimetylacetal.

IR (rent) :

1360, 1190, 1180, 1060, 985, 925, 905, 820, 790, 710, 665, 565cm"<1>.

NMR (CDC13):

£1,19 (3H,~ d, J=7Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 (3II,s), 3,14 (3H, s) , 4,98 (111, q, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=3Hz), 7,2-7,4 (311, m) , 7,80 (2H, d, J=8Hz) .

EKSEMPEL 69

På en måte tilsvarende den i eksempel 20 ble 1-(2-tienyl)-2-benzensulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje i et utbytte på 83 % fra 1-(2-tienyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal og benzensulfonylklorid.

IR (rent):

1360, 1190, 1060, 980, 925, 900, 590, 555 cm"<1>.

NMR (CDC1'3) :

£1,20 (3H, d, J=7Hz), 3,08 (3H, s), 3,14 (3H, s), 5,01 (1H, q, J=7Hz), 6,8-7,1 (2H, m) , 7,2-7,4

(1H, m) , 7,4-7,7 (3H, m) , 7,9-8,1 (2H, m) .

EKSEMPEL 70

Metallisk natrium (1,30 g, 56,5 mmol) ble oppløst i 30 ml vannfritt etanol, og blandingen ble rørt om ved romtemperatur. Til oppløsningen ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter 20 ml av en vannfri etanoloppløsning av 5,33 g (0,025 mol) a-brompropiofenon, og blandingen ble rørt ytterligere 40 minutter ved romtemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt,

og blandingen ble ekstrahert med 60 ml dietyleter to ganger. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og vannfritt kaliumkarbonat, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 30 ml vannfritt etanol som inneholder en katalytisk mengde metallisk natrium oppløst i.seg, og oppløsningen ble rørt i 2 dager ved romtemperatur. Vanlig opparbeidelse som i eksempel 3 ga 4,497 g 1-fenyl-2-hydroksy-l-propanondietylacetal som en fargeløs olje.

Utbytte: 80,2 %

IR (rent):

2960, 1452, 1120, 1092, 1057, 1040, 772, 709 cm"<1>.

NMR (CDC13):

0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,05-1,40 (6H, m), 2,61 (1H, bredt s), 3,22-3,83 (4H, m), 4,05 (1H, q, J=6Hz), 7,1-7,7 (5H, m).

EKSEMPEL 71

Acetanilid (3,33 g) og 4,0 ml (5,2 g) a-klorpropionylklorid ble omrørt ved romtemperatur i 20 ml karbondisulfid. Deretter ble 7,0 g fint pulverisert aluminiumklorid tilsatt porsjonsvis i løpet av 2 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 25 minutter og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 50 minutter under omrøring. Etter avkjøling sepa-rerte reaksjonsblanding i to sjikt. Det øvre sjikt ble fjernet ved dekantering, og det nedre sjikt som var sort og tjæreaktig ble helt på isvann. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etanol ga

. 1,860 g 1-(4-acetylaminofenyl)-2-klor-l-propanon som farge-løse krystaller. Det øvre sjikt av reaksjonsblandingen, filtratet dannet under oppsamling av krystallene og modervæsken for omkrystallisasjonen ble forenet, og ekstrahert med 50 ml metylenklorid tre ganger. Ekstraktene ble vasket med 50 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Omkrystallisasjon av resten fra etanol ga 1,434 g 1- (4-acetylaminofenyl)-2-klor-l-propanon. Modervæsken ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset på kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid og eter). Omkrystallisasjon fra metanol ga ytterligere 0,868 g av det forannevnte produkt. Den totale mengde produkt var 4,162 g, og det totale utbytte var 75 %.

Fargeløse krystaller.

Smp.: 123-125°C (fra etanol)

IR (KBr):

1690, 1675, 1595, 1540, 1415, 1320, 1360, 1180, 965,860, 665 cm<-1>.

NMR (CDCI3):

<51,70 (3H, d, J=7Hz) , 2,18 (3H, s) , 5,18 (1H, q,

J=7Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,8-8,1 (1H, bredt s).

For C1;LH12C1N02:

Beregnet: C, 58,54; H, 5,36; Cl, 15,71; N , 6,21% funnet: C 58,59; h, 5,40; Cl, 15,63; N, 6,23 %.

EKSEMPEL 72

Ved en operasjon like den i eksempel 17 ble 1-(4-acetylamino-fenyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal fremstilt som et glassaktig stoff fra 1-(4-acetylaminofenyl)-2-klor-l-propa-non. Uten rensning ble det rå produkt anvendt i reaksjonen i eksempel 73.

NMR (CDC13):

2 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,14 (3H, s), 2,94 (1H,

bredt s), 3,21 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (1H, q, J=7Hz), 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, bredt s).

EKSEMPEL 7 3

Alt 1-(4-acetylaminofenyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylace-tal erholdt i eksempel 72 ble oppløst i 5 ml pyridin og 0,60 ml (0,89 g) metansulfonylklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble kjølt med is og 30 ml vann ble tilsatt. Tempera-turen ble hevet til romtemperatur, og blandingen ble rørt i 10 minutter og ekstrahert med 20 ml etylacetat fire ganger. Ekstraktene ble tørket ved suksessiv tilsetning av vannfritt natriumsulfat og vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved ko-lonnekromatograf i ("Florisil", metylenklorid og dietyleter^ og ga 1,537 g 1-(4-acetylaminofenyl)-2-metansulfonyloksy-1-propanondimetylacetal som et fargeløst glassaktig fast stoff. Utbytte 93 % [ fra 1-(4-acetylaminofenyl)-2-klor-l-propanon] .

IR (KBr):

1675, 1610, 1540, 1350, 1175, 915, 525 cm"<1>.

NMR (CDC13)

S 1,14 (3H, d, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,94 (III, q, J=7Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,54 (2H, d, J=9Hz), 8,52

1H, bredt s).

EKSEMPEL 74

På samme måte som i eksempel 17 ble 1-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal fremstilt som en svakt gul olje fra 1-(4-fluorfenyl)-2-brom-l-propanon. Uten rensning ble dette produkt anvendt i reaksjonene i eksempel 70 og 76.

IR (rent):

2975, 2937, 1610, 1512, 1230, 1159, 1105, 1053,

982, 839 cm<-1>.

NMR'(CDC13):

£0,93 (3H, d, J=6Hz) , 2,53 (1H, bredt s) , 3,23

(3H, s), 3,33 (3H, s), 4,08 (1H, bredt q, J=6Hz), 6,83-7,18 (2H, m), 7,32-7,60 (2H, m).

EKSEMPEL 75

Ved den samme arbeidsmåte som i eksempel 7 ble l-(4-fluor-fenyl)-2-metansulfonyloksy-l-propanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-1-propanondimetylacetal erholdt i eksempel 74. Utbytte 82,3 % [fra 1-(4-fluorfenyl)-2-brom-l-propanon].

IR (rent):

2940, 1610, 1512, 1359, 1228, 1180, 1160, 1098, 1067, 1045, 972, 918 cm'<1>.

NMR (CDC13):

S 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,06 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,96 (1H, q, J=6Hz), 6,88-7,16 (2H, m) , 7, 32-7,58 (2H, m).

EKSEMPEL 76

På åsamme måte som i eksempel 20 ble 1-(4-fluorfenyl)-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal fremstilt som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 96 - 99°C fra 1-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal erholdt i eksempel 74. Utbytte 76,2 % [fra 1-(4-fluorfenyl)-

2-brom-l-propanon].

Smp.: 101°C (fra metanol)

(KBr):

2948, 1605, 1510, 1360, 1346, 1192, 1181, 1090, 1053, 932, 918, 820, 786, 670, 561 cm"<1>.

NMR (CDC13):

<Sl,05 (3H, d, J=6Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 ( 311, s),

3,10 (3H, s), 4,93 (lH, q, J=6Hz), 6,82-7,08

(2H, m), 7,16-7,46 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=8Hz).

For C18<H>21<F>03S:

Beregnet: C, 58,68; H, 5,75 %

Funnet: C, 58,98; H, 5,96 %.

EKSEMPEL 7 7

8,57 g 1-(6-metoksy-2-naftyl)-1-propanon (US-patent nr.

2 683 738) ble oppløst i 60 ml vannfritt dioksan og oppløs-ningen ble rørt ved romtemperatur. Til oppløsningen ble tilsatt 13,57 g pyridinhydrobromidperbromid, fulgt av om-røring i ytterligere 1 time. 200 ml av en 3%'ig vandig opp-løsning av natriumbisulfitt ble tilsatt til blandingen og etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble de utfelte krystaller filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum over kaliumhydroksyd og ga 11,66 g 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-brom-l-propanon med et smeltepunkt på 73-75°C som svakt gule krystaller. Utbytte, 99%.

Smp.: 68-69°C (fra benzen).

NMR (CDC13):

Sl,90 (3H, d, J=7Hz), 3,85 (3H, s), 5,36 (1H, q, J=7Hz), 6,9 - 7,3 (2H, m), 7,5-8,1 (3H, m), 8,38 (1H, bredte s) .

For C, .H, -,Br0_ :

14 13 2

Beregnet: C, 57,35; H, 4,47; Br, 27,26 %

Funnet: C, 57,27; H, 4,66; Br, 27,23 %

EKSEMPEL 78

Ved en lignende fremgangsmåte som den i eksempel 3 ble 1-(6-metoksy-2-nafty1)-2-hydroksy-1-propanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-brom-l-propanon. Utbytte, 100%. Produktet krystalliserte etter at det var renset ved kolonnekromatografi ("Florisil", metylenklorid) og fikk henstå ved romtemperatur.

Fargeløse krystaller.

Smp. 56-59°C.

IR (KBr):

3500, 1637, 1610, 1488, 1276, 1215, 1175, 1118, 1106, 1040, 859 cm"<1>.

NMR (CDC13):

&0,97 (3H, d, J=7Hz) , 2,48 (1H, bredt s) , 3,20 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,14 (1H, q, J=7Hz), 7,00-7,24 (2H, m), 7,40 - 7,98 (4H, m). Fo<rC>16H20<0>4<:>

Beregnet: C, 69,54; H, 7,30 %

Funnet: C, 69,25; H, 7,28 %

EKSEMPEL 79

Ved en fremgangsmåte lignende den i eksempel 7 ble l-(6-metoksy-2-nafty1)-2-metansulfonyloksy-1-propanondimetylace-tal fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(6-metoksy-2-naf-tyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal. Utbytte, 84 %.

IR (rent):

1640, 1615, 1492, 1360, 1280, 1182, 901, 820 cm"<1>. NMR (CDC13): £ 1,19 (3H, d, J=7Hz), 3,09 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,05 (1H, q, J=7Hz), 7,04-7,24 (2H, m) , 7 ,42-7 ,94 (4H, m) .

For C. _H_o0,S:

17 22 6

Beregnet: C, 57,61; 11, 6,26; S, 9,05 %

Funnet: C, 57,21; H, 6,02; S, 8,85 %.

EKSEMPEL 80

350 mg natriummetall ble oppløst i 40 ml vannfri metanol og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur. 2,93 g l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-brom-l-propanon ble tilsatt til oppløsningen, fulgt av omrøring i 24 timer. 50 ml vann ble tilsatt til blandingen som deretter ble ekstrahert med metylenklorid (15 ml x 4). Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og vannfritt kaliumkarbonat og konsentrert under

redusert trykk og qa 2,84 5 g av et rått produkt av 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-hydroksy-1-propanondimetylacetal. 1,11 g av det rå produkt ble oppløst i 3 ml vannfritt pyridin, fulgt av omrøring ved romtemperatur. 993 mg d-10-kamforsul-fonylklorid ble tilsatt til oppløsningen blandingen ble rørt i 40 minutter. 20 ml vann ble tilsatt til blandingen som deretter ble ekstrahert med metylenklorid (10 ml x 3). Ekstraktet ble tørket ved å tilsette suksessivt vannfritt magnesiumsulfat og vannfritt kaliumkarbonat til ekstraktet og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi ("Florisil", metylenklorid) og ga 1,467 g 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(d-10-kamforsulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal som et far-geløst glassaktig stoff. Utbytte 76,8 % [fra 1-(6-metoksy-2-naftyl)-2-brom-l-propanon]. Produktet ble funnet å være en 1:1 blanding av to diasteromerer ved høyeffektiv væskekromatografi og NMR spektrum.

1.067 g av det slik erholdte produkt ble oppløst i 4 ml metanol og oppløsningen fikk henstå i 2 dager ved 2-4°C

og ga 355 mg fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 90-95°C. Krystallene ble ytterligere omkrystallisert fra metanol og ga 220 mg av en av diastereomerene som et rent produkt.

Smp.: 102- 105°C

[a]p<5>+32,5° (c=l, kloroform).

IR (KBr) :

2950, 1753, 1634, 1611, 1487, 1354, 1273, 1219, 1180, 1166, 1068, 1042, 990, 919, 899, 862, 840

-1

cm

NMR (CDC13):

£o,87 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,3-2,7 (711, m) , 3,04 (1H, d, J=15 Hz), 3/24 (3H, s) , 3,35 (3H, s), 3,86 (3H, s) , 3,86 (1H, d, J= 15Hz). 5,15 (1H, q, J=6Hz), 7,04-7,26 (2H,m), 7 , 46-7 , 98 (4H, m) .

For C26H33°7S:

Beregnet: C, 63,78; H, 6,79; S, 6,55 %

Funnet: C, 63,66; H, 7,06; S, 6,57 %

Den andre diasteromer ble separert fra blandingen som en fargeløs olje ved høyeffektiv væskekromatografi [kolonne: "Microporasil" fremstilt av Waters Co.J kolonnestørrelse: 7,8 mm x 30 cm; utviklende oppløsningsmiddel: heksan + etylacetat (9:1)].

[a]p5+4,2°(c=0,143, kloroform).

IR (KBr):

2950, 1750, 1631, 1608, 1485, 1352, 1271, 1216, 1172, 1062, 1040, 985, 914, 895, 855, 810 cm"<1>.

NMR (CDC13):

S 0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6Hz), 1,3-2,7 (7H, m), 3,29 (1H, d, J=15Hz), 3,30 (3H,s), 3,42 (3H, s), 3,74 (1H, d, J=15Hz), 3,96 (3H,s), 5,20 (1H, q, J=6Hz), 7,10-7,30 (2H, m), 7,50-8,02 (4H, m).

EKSEMPEL 81

1,922 g (5,000 mmol) 1-(4-klorfenyl)-2-(p-toluensulfonyl-oksy ) -1-propanondimetylacetal og 500 mg (5,00 mmol) kalsiumkarbonat ble oppvarmet under omrøring ved 110°C (badtemperatur) i 3 dager i en blanding av dimetylformamid og vann (4:1 etter vekt). Vanlig opparbeidelse som i eksempel 36 ga 337 mg av en fargeløs olje. Oljen ble funnet å inneholde 238 mg metyl-a-(4-klorfenyl)propionat ved.NMR spektroskopi. Utbytte 12,0 %.

EKSEMPEL 82

Ved en lignende arbeidsmåte som i eksempel 17 ble l-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-klorfenyl)-2-brom-l-propanon. Uten ytterligere rensning ble dette produkt anvendt i reaksjonen i eksempel 83.

IR (rent):

3450, 2975, 2930, 1600, 1492, 1398, 1108, 1095, 1052, 1016, 980, 829, 743 cm"<1>.

EKSEMPEL 83'

På samme måte som i eksempel 20 ble 1-(4-klorfenyl)-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal fremstilt som hvite krystaller med et smeltepunkt på 76-77°C fra 1- (4-klor-fenyl) -2-hydroksy-l-propanondimetylacetal erholdt i .eksempel 82, Utbytte 86 % [fra 1-(4-klorfenyl)-2-brom-l-propa-non] .

Smp.: 7 8-79°C (fra metanol)

IR (KBr) :

2945, 1601, 1493, 1364, 1347,1195,1188,1094,1057, 1110, 936, 919, 822, 789, 669, 565 cm"<1>.

NMR (CDC13):

1,05 (3H, d, J=6Hz), 2,40 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,93 (1H, q, J=6Hz), 7,25 (4H, s),

7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz),

For<C>18H21<S>03C1:

Beregnet: C, 56,17;. H, 5,50; Cl, 9,21; S, 8,33 % Funnet: C, 56,22; H, 5,48; Cl, 9,13; S, 8,32 %.

EKSEMPEL 84

På samme måte som i eksempel 71 ble 1-[4-(l-okso-2-isoin-dolinyl)fenyl]-2-klor-l-propanon fremstilt som fargeløse krystaller i et utbytte på 89 % fra 2-fenyl-l-isoindolinon og a-klorpropionylklorid.

EKSEMPEL 85

På samme måte som i eksempel 17 ble 1-[4-(l-okso-2-isoindo-linyl)fenyl]-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal erholdt fra 1-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]-2-klor-l-propanon i et utbytte på 83 % som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 130 - 135°C.

IR (KBr):

3530, 1680, 1515, 1385, 1310, 1120, 1045, 740 cm"<1>.

NMR CDC13):

&0,96 (3H, d, J=7Hz), 2,36 (1H, bredt s), 3,20

(3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (1H, bredt q, J=7Hz),

4,80 (2H, s), 7,4-7,6 (5H, m), 7,8-8,0 (3H, m).

For<C>ig<H>21N04:

Beregnet: C> 69,70; 11, 6,47; N, 4,28 %.

Funnet: C, 69,63; H, 6,49; N, 4,21 %.

EKSEMPEL 86

På samme måte som i eksempel 73, ble 1-[4-(l-okso-2-isoin-dolinyl)-fenyl]-2-metansulfonyloksy-1-propanondimetylace-tat fremstilt i et utbytte på 95 % som fargeløse krystaller fra 1-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]-2-hydroksy-l-propa-nondimetylacetal og metansulfonylklorid.

IR (KBr):

1695, 1520, 1390, 1350, 1340, 1175, 975, 910,

740 cm"<1>.

NMR (CDC13):

S 1,20 (3H, d, J=7Hz), 3,11 (3H, s), 3,24 (3H, s),

3,30 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,00 (1H, q, J=7Hz), 7,4-7,6 (5H, m), 7,8-8,0 (3H, m).

EKSEMPEL 87

På samme måte som i eksempel 48 ble metyl-a-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]propionat fremstilt i et utbytte på 86 % som fargeløse krystaller fra 1-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl]-2-metansulfonyloksy-l-propanondimetylacetal.

EKSEMPEL 88

På samme måte som i eksempel 17 ble 1-(4-bifenylyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal fremstilt som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 78,5 - 80°C i et utbytte på 95 % fra 1-(4-bifenylyl)-2-brom-l-propanon.

Smp.: 78,5-80°C (fra eter/n-heksan)

NMR (CDC13):

$1,00 (3H, d, J=7Hz), 2,44 (1H, d, J=3,lHz), 3,23 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (1H, q,d,J=7Hz , 3,1 Hz), 7,2-7,7 og 7,55 (m og s, 9H)

IR (KBr):

1118, 1102, 1045, 1007, 979, 838, 770, 735, 695

cm 1.

For C17H20<0>3<:>

Beregnet: C, 74,97; H, 7,40 %

Funnet: C, 74,88; H, 7,27 %

EKSEMPEL 89

På samme måte som i eksempel 7 ble 1- (4-bifenylyl)-2-metan-sulfonyloksy-l-propanondimetylacetal fremstilt som en farge-løs olje fra 1-(4-bifenylyl)-2-hydroksy-l-propanondimetyl-acetal. Uten rensning ble dette produkt anvendt i reaksjonen i eksempel 90.

IR (rent):

1490, 1357, 1335, 1177, 1123, 1100, 1065, 1045,' 971, 916, 847, 811, 773, 753, 740, 702, 538, 527 cm 1.

NMR (CDC13) :

£1,21 (3H, d, J=7Hz), 3,03 (3H, s,), 3,24 (3H, s), 3,31 (3H, s), 5,Ol (1H, q, J=7Hz), 7,1-7,7 (m) -

7,56 (s) total 9H.

EKSEMPEL 90

På samme måte som i eksempel 21 ble metyl-a-(4-bifenylyl)-propionat fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-bifeny-lyl) -2-metansulfonyloksy-l-propanondimetylacetat erholdt i eksempel 89. Utbytte 80,5 %. [fra 1-(4-bifenylyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal].

NMR (CDCI3):

8l,47 (3H, d, J=7Hz), 3,55 (3H, s), 3,68 (1H, q, J=7Hz), 7,1-7,56 (9H, m).

IR (rent):

1741, 1490, 1215, 1167, 765, 701 cm"<1.>

EKSEMPEL 91

Ved en lignende arbeidsmåte som den i eksempel 57 ble metyl-a-(4-bifenylyl)propionat fremstilt fra 1-(4-bifenylyl)-2-metansulfonyloksy-l-propanondimetylacetal erholdt i eksempel 89. Utbytte 68 % ([ fra 1- (4-bifenylyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetal].

EKSEMPEL 9 2

Ved en lignende arbeidsmåte til den i eksempel 17 ble 1,1-dimetoksy-2-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen fremstilt fra 2-brom-l-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen. Uten rensning ble dette produkt anvendt i reaksjonen vist i eksempel 93.

IR (rent):

1138, 1080, 1058, 767 cm"<1>.

EKSEMPEL 9 3

På lignende måte til den beskrevet i eksempel 7 ble 1,1-dimetoksy-2-metansulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen fremstilt som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 113-114;5°C fra 1,l-dimetoksy-2-hydr0ksy-l,2,3,4-tetrahy-dronaf talen erholdt i eksempel 92, utbytte 4 6,5 % [fra 2-brom-l-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen).

Smp.: 113-114,5°C (fra rnetylenklorid/dietyleter/n-heksan)

IR (KBr):

1361, 1340, 1206, 1175, 1141, 1033, 1060, 1050,

981, 959, 949, 917, 847, 781, 768, 625, 546, 530, 510 cm"<1>.

NMR (CDC13):

S2,37 (2H, m) . 2,9 (2H, m) , 2,94 (3H, s) . 2,98

(3H, s), 3,43 (3H, s), 5,27 (1H, t, J=3Hz), 7,17 (3H, m), 7,63 (1H, m) .

For<C>13<H>18<0>5<S:>

Beregnet: C, 54,53; H, 6,34; S, 11,20 %

Funnet: C, 54,73; H, 6,36; S, 11,10 %

EKSEMPEL 94

Ved en lignende arbeidsmåte som i eksempel 54 ble metyl-indan-l-karboksylat fremstilt fra 1,l-dimetoksy-2-metan-sulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. Utbytte 4 %.

EKSEMPEL 9 5

På lignende arbeidsmåte som i eksempel 58 ble metyl-a-fenylpropionat fremstilt i 51,4 %'ig utbytte fra 1-fenyl-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal og tinnklorid.

EKSEMPEL 96

På lignende måte som i eksempel 77 ble 2-brom-l-(4-difluor-metoksyf enyl) -1-propanon fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-difluormetoksyfenyl)-1-propanon.■

NMR (CDC13):

8 1,92 (3H, d, J=7Hz), 5,23 (1H, q, J=7Hz), 6,58 (1H, t, J=72 Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 8,00 (2H, d,J=9Hz).

EKSEMPEL 9 7

Ved en lignende arbeidsmåte som i eksempel 17 ble l-(4-di-fluormetoksyfenyl)-2-hydroksyl-l-propanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje fra 2-brom-l- (4-difluormet-oksyf enyl)-propanon.

IR (rent):

3600 - 3200, 1515, 1385, 1230, 1130, 1050, 840 cm<-1.>

NMR (CDC13): ...

8 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,37 (1H, d, J=3Hz), 3,23

(3H, s), 3,33 (3H, s), 4,10 (1H, dq, J=3og 7Hz), 6,52 (1H, t, J=74Hz), 7,10 (2H, d, J=9Hz), 7,49 (2 H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 98

På en måte lik den i eksempel 7 ble 1-(4-difluormetoksyfe-nyl)-2-metansulfonyloksy-l-propanondimetylacetai fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-difluormetoksyfenyl)-2-hydroksy-l-propanondimetylacetalerholdt i eksempel 97. Utbytte 55 % [fra 1-(4-difluormetoksyfenyl)-1-propanon].

IR (rent):

1515, 1360, 1235, 1180, 1130, 1100, 1070, 1045, 975, 920, 540, 5 30 cm"<1>.

NMR (CDC13):

8 1,18 (3H, d, J=7Hz), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H,s) 3,18 (3H, s), 4,98 (1H, q, J=7Hz), 6,53 (1H, t, J= 74 Hz), 7,10 (2H, d, J= 9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 99

På en måte lik den i eksempel 77 ble 2-brom-l-(4-difluor-metoksyf enyl) -3-metyl-l-butanon fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-difluormetoksyfenyl)-3-metyl-l-butanon.

IR (rent):

1690, 1605, 1230, 1120, 1055cm"<1>.

NMR (CDCI3):

S 1,02 (3H, d, J=7Hz), 1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,1-2.8 (lH, m), 4,85 (1H, d, J=9Hz), 6,60 (1H, t, J= 74 Hz), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 8,03 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 100

Ved en arbeidsmåte lik den i eksempel 17 ble 1-(4-difluor-metoksyf enyl) -2-hydroksy-3-metyl-l-butanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje fra 2-brom-l-(4-difluormet-oksyf enyl) -3-metyl-l-butanon.

IR (rent):

3600-3300, 1515, 1390, 1230, 1130, 1050 cm"<1.>

NMR (CDC13)

£0,69 (3H, d, J=6Hz), 0,88 (3H, d, J=6Hz), 1,2-1.7 (1H, m), 2,50 (1H, d, J=3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,70 (1H, dq, J=3 og 6Hz), 6,50 (1H, t, J=74 Hz), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 7,52 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 101

På en måte lik den i eksempel 13 ble 1-(4-difluormetoksy-fenyl) -2-metansulfonyloksy-3-metyl-l-butanondimetylacetal fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-difluormetoksyfe-nyl) -2-hydroksy-3-me.tyl-l-butanondimetylacetal.

Utbytte 76 % [fra 1-(4-difluormetoksyfenyl)-3-metyl-l-bu-tanon] . Ved henstand ved lave temperaturer krystalliserte dette produkt.

Smp.: 60 - 61°C.

IR (KBr):

1515, 1350, 1230, 1180, 1145, 1080, 1055, 1035, 975 cm"<1>.

NMR (CDC13):

S0,67 (3H, d, J=6Hz), 0,91 (3H, d, J=6Hz), 1,4-1.9 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,75 (1H, d, J=4Hz), 6,50 (1H, t, J=74Hz), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 102

Ved en arbeidsmåte lik den i eksempel 54 ble metyl-a-(4-difluormetoksyfenyl)propionat fremstilt i et utbytte på 51 % fra 1-(4-difluormetoksyfenyl)-2-metansulfonyloksy-1-propanondimetylacetal erholdt i eksempel 98.

IR (rent):

1745, 1515, 1385, 1230, 1160, 1130, 1050 cm"<1.>

NMR (CDC13):

S 1,46 (3H, d, J=7Hz), 3,61 (3H, s), 3,67 (1H, q,J=7Hz), 6,43 (1H, t, J=74Hz), 7,02 (2H,J=9Hz), 7,26 (2H, J=9Hz).

EKSEMPEL 103'

0,368 g 1-(4-difluormetoksyfenyl)-2-metansulfonyloksy-3-metyl-l-butanondimetylacetal og 0,100 g kalsiumkarbonat ble opp armet under tilbakeløpsk jøling i 3 ml av et blandet oppløs-ningsmiddel av vann og metanol 3:7 etter vekt) i 18 dager. Vanlig oppvarbeidelse fulgt av kromatografisk separering

ga 0,132 g metyl a-'(4-dif luormetoksyf enyl) isovalerat som en fargeløs olje. Utbytte 51 %.

NMR (CDC13):

6' 0,71 (3H, d, J=7Hz), 1,02 (3H, d, J=7Hz) , 2,0-2,5 (1H, m). 3,14 (1H, d, J=llHz), 3,63 (3H, s), 6,47 (1H, t, J=74 Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 104

I 3 ml av et blandet oppløsningsmiddel av vann og DMF (1:4 etter vekt) ble 0,368 g 1-(4-difluormetoksyfenyl)-2-metan-sulfonyloksy-3-metyl-l-butanon og 0,100 g kalsiumkarbonat oppvarmet ved 110°C i 12 dager, deretter tilbakeløpsbehand-let i 3 dager. Etter vanlig opparbeidelse og separering ble 78 mg metyl a-(4-difluormetoksyfenyl)isovalerat erholdt. Utbytte 30 %.

EKSEMPEL 105

230 mg natriummetall ble oppløst i 3 ml vannfritt metanol. Til oppløsningen ble tilsatt en vannfri metanoloppløsning

(2 ml) av 1,4 3 g 2-brom-l-(4-etoksyfenyl)-3-metyl-l-buta-

non. Blandingen ble rørt om ved romtemperatur i 1,5 timer deretter ved 50°C i 45 minutter. Vanlig opparbeidelse ga 1 , 344 g av et rått produkt av 1- (4-etoksyfenyl)-2-hydroksy-3-metyl-l-butanondimetylacetal som et fargeløst, uten ytterligere rensning, oljeaktig stoff. Det rå produkt ble underkastet reaksjonen i eksempel 106.

IR (rent):

3600-3300, 1610, 1515, 1485, 1400, 1250, 1175, 1115, 1050, 990, 925, 840, 810 cm"<1>.

NMR (CDC13):

5 0,68 (3H, t, J=6Hz), 0,87 (3H, d, J=6Hz), 1,39

(3H, t, J=7Hz), 1,2-1,7 (lH,m), 2,50 (1H, d, J= 3Hz), 3,22 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,68 (1H, dd,

j=3 og 5Hz), 4,01 (2H, q, J=7Hz), 6,82 (2H, d, J= 9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 106

På en måte lik den i eksempel 13 ble 1-(4-etoksyfenyl)-2-metansu1fonyloksy-3-metyl-1-butahondimetylacetal fremstilt som fargeløse krystaller fra 1-(4-etoksyfenyl)-2-hydroksy-3-metyl-l-butanondimetylacetal erholdt i eksempel 105. Utbytte 62 % [ fra 2-brom-l-(4-etoksyfenyl)-3-metyl-l-buta-non] .

SMP.: 83 - 87°CC.

IR (KBr) :

1610, 1335, 1260, 1245, 1175, 955, 850, 840 cm<*>"<1>.

NMR (CDC13):

SO,71 (3H, d, J = 6Hz), 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 1,5-1,9 (lH,m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,02 (2H, q, J=7Hz), 4,57 (1H, d, J=3Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 107

I 7 ml av en blanding av vann og metanol 3:7 etter vekt)

tele 7,24 mg 1-(4-etoksyfenyl)-2-metansulfonyloksy-3-metyl-1-butanondimetylacetal og 200 mg kalsiumkarbonat oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 11 timer. Etter vanlig opparbeidelse og rensning ble 467 mg metyl a-(4-etoksyfenyl)iso-

valerat erholdt som en fargeløs olje. Utbytte 99%.

Kp.: 160°C (badtemperatur)/17 torr.

NMR (CDC13):

£0,70 (3H, d, J=6Hz) , 1,01 ( 3H ,d >J = 6Hz) , 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,0-2,6 (lH,m),3,07 (1H, d, J=10Hz), 3,30 (3H, s), 3,97 (2H, q, J=7Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz, 7,20 (2H, d, J=9Hz),

For C14H20<0>3<:>

Beregnet: C 71,16; H, 8,53 %

Funnet: C 70,93; H, 8,52 %.

EKSEMPEL . 108

På en måte lik den i eksempel 105 ble 2,58 g av det rå produkt av 1-(4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-3-metyl-l-butanondi-metylacetal fremstilt som en fargeløs olje fra 2,71 g 2-brorn-1- (4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-butanon og underkastet reaksjonen i eksempel 109 uten rensning.

IR (rent):

3600-3300, 1615, 1515, 1255, 1175, 1115, 1045,

840 cm"<1>.

NMR (CDC13):

8 0,70 (3H, d, J=6Hz), 0,87 (3H, d, J=6Hz), 1,2-1,7 (1H, m), 2,53 (1H, bredt s), 3,33 (3H, s), 3,34 (3H, s,), 3,69 (1H, d, J=5Hz), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 109

2,58 g av 1-(4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-3-metyl-l-butanon-dimetylacetalerholdt.i eksempel 108 ble oppløst i 5 ml vannfritt pyridin og oppløsningen ble rørt under isavkjø-ling. Til oppløsningen ble tilsatt 2,00 g metansulfonsyreanhydrid , og blandinge ble rørt i 4 timer under iskjøling, deretter i 2 timer ved romtemperatur. Til blandingen ble tilsatt 20 ml vann, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, ekstrahert med 20 ml dietyleter tre ganger. Ekstraktene ble vasket med 5 ml vann to ganger og tørket over vannfritt magnesiumfulfat, og konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonne-

kromatografi ("Florisil", metylenklorid) og ga 3,10 g 1-(4-metoksyfenyl)-2-metansulfonyloksy-3-metyl-l-butanon-dimetylacetal som en fargeløs olje (etter henstand ved romtemperatur. Denne forbindelse krystalliserte). Utbytte 93 % [fra 2-brom-l-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-butanon]. Smp.: 71,5 - 7 3°G.

IR (KBr) :

1620, 1525, 1355, 1260, 1180, 1105, 1055, 980, 970, 960, 945, 865, 850 cm"1.

NMR (CDC13):

8 0,69 (3H, d, J=6Hz) , 0,89 (3H, d, J=6Hz)., 1,5-1,9 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,72 (1H, d, J=4Hz), 6,82 (2H,

d, J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz),

EKSEMPEL 110

På en måte lik den i eksempel 107, ble metyl-a-(4-metoksyfenyl)isovalerat fremstilt som en fargeløs olje fra 1-(4-metoksyfenyl)-2-metansulfonyloksy-3-mety1-1-buta-nondimetylacetal. Utbytte 94 %.

IR (rent):

1740,' 1515, 1255, 1160, 1040, 830 cm"<1>.

NMR (CDC13):

5 0,70 (3H, d, J=6Hz), 1,00 (3H, d, J=6Hz), 2,0-2,6 (lH,m), 3,08 (1H, d, J=10Hz), 3,63 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 111

Til en omrørt suspensjon av 0,65 g natriumhydrid (55 % i mineralolje) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt 2,7 ml etylenglykol under iskjøling. Etter omrøring i 40 minutter ved romtemperatur ble 2,71 g 2-brom-l-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-butanon tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble rørt i 12 timer ved 60°C. Etter tilsetning av vann (50 ml), ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 30 ml metylenklorid tre ganger. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den oljeaktige rest ble underkastet ko-

lonnekromatografi ("Florisil", metylenklorid) og ga 719

mg 2-hydroksy-l-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-butanonetylen-acetal som en fargeløs olje. Utbytte 29 %.

IR (rent):

3600-3400, 1620, 1520, 1255, 1175, 1040, 845 cm"<1>.

NMR (CDC13):

SO,88 (3H, d, J=6Hz) , 0,90 (3H, d, J=6Hz), 1,2-1,7 (1H, m), 2,55 (1H, bredt d, J=5Hz), 3,5-4,2

(5H, m). 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,36 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL- 1, 1<2>

Påj en må;te: lik, den i. eksempel 13 ble 1-(4-metoksyf enyl)-2-me:fc;ansuMony,loksy-3-metyl-l-butanonetylenacetal fremstilt som f aægplø.se; krystaller fra 2-hydroksy-l- (4-metoksyf enyl) - 3-metyl'-li-bia'tanonetylenacetal. Utby tte 78 %.

Smp-. : 82 - 83°C.

IR (KBr) :

1610, 1510,, 1335, 1250, 1170, 1050, 970, 940, 930, 815 cm"<1>.

NMR (CDC13):

8 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,5-1,9 (1H, m), 2,99 (3H,

s), 3,6-4,2 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,67 (1H, d,J= 4Hz), 6,83 (2H, d, J=9Hz), 7,34 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 113

I 5 ml av en blanding av vann og metanol ( 3:7 etter vekt) ble 495 mg 1- (4-metoksyfenyl)-2-metansuifonyloksy-3-metyl-1-butanonetylenacetal og 150 mg kalsiumkarbonat oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 148 timer. Etter vanlig opparbeidelse fulgt av kolonnekromatografisk rensning ble 307 mg 2-hydroksyety1 a-(4-metoksyfenyl)isovalerat erholdt som en fargeløs olje. Utbytte 81 %.

IR (rent):

3600-3200, 1735, 1610, 1510, 1255, 1170, 1160, 1035, 830cm"<1>.

NMR (CDC13):

<g>0,70 (3H, d, J=7Hz), 1,03 (3H, d, J=7Hz), 2,0-2,5 (1H, m), 2,27 (1H, bredt s), 3,13 (1H, d, J= 10Hz), 3,5-3>8 (2H, m) , 3,76 (3H, s), 4,0-4,3

(2H, m), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz).

EKSEMPEL 114

350 mg 1-feny1-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetyl-acetal og 0,20 ml trimetylsilyltrifluormetansulfonat ble omrørt i 1 ml ortomaursyretrimetylester ved 6 5°C i 9 timer. Etter vanlig opparbeidelse ble metyl-a-fenylpropionat funnet å være 50,5 %'ig utbytte ved GLC-analyse på samme måte som i eksempel 57.

EKSEMPEL 115

Ved en lignende arbeidsmåte som i eksempel 58 ble metyl-a-fenylpropionat fremstilt i 80%'ig utbytte fra 1-fenyl-2-(p-toluensulfonyloksy)-1-propanondimetylacetal og jern-(Ill)klorid.

r<g>SEMPEL 116

på samme måte som i eksempel 80 ble l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(1-10-kamfersulfonyloksy)-l-propanon dlmetyl acetal fremstilt som en blanding av to dia-stereomere fra 1-10-kamfer-sulfonylklorid og l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-hydroksy-l-propanon dimetylacetal. Blandingen ble omkrystallisert to ganger fra metanol for å gi en av de diastereomere (smp. 93-96°C; (oc)<23>D- 32,2 ° (c=0,801, kloroform) som farveløse platelignende krystaller. Dette produkt var i fullstendigoverensstemmelse med en av de diastereomere av l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(d-10-kamfersulfonuloksy)-1-propanondimetyl-acetal som ble erholdt i eksempel 80 ([cx]<25>n+ 32,5 C

(c=l, kloroform)) I IR og NMR spektraldata.

Utgangsmaterialet 1-10-kamforsulfonyl ble fremstilt fra kommersielt tilgjengelig ammonium 1-10-kamfersulfonat ([a]<22>-18,4 ° (c=5,3, vann)) og tionylklorid ved fremgangsmåten beskrevet i [H. Sutherland, and R.L. Shriner, J. Am. Chem. Soc. , 58, 62 (1936)] .

[a]2<6>-32,3 (c=l,36, kloroform)

smp. 58 - 64 °C

EKSEMPEL 117

555 mg av diastereomere til l-( 6-metoksy-2-naftyl)-2-(1-10-kamfersulfonyloksy)-l-propanondimetylacetal, som ble isolert i eksempel 116 ble omsatt på samme måte som i eksempel 56 for å gl 249 mg av metyl (+ )-a-(6-metoksy-2-naftyl)propionat. Utnytte 90 %. [a]2^ +75,0°C (c=0,949, kloroform). IR og NMR-spektraldata til produktet var i overensstemmelse

. med de fra produktet erholdt i eksempel 56.

EKSEMPEL 118

799 mg av l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-hydroksy-l-propanondi-metylacetal ble oppløst i"3 ml vannfri pyridin og"oppløsnin-gen ble rørt ved romtemperatur. Til oppløsningen ble det tilsatt 833 mg av p-toluensulfonylklorid, og blandingen ble rørt ved romtempertur i 3 dager. Vann (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med tre på hverandre følgende10 ml porsjoner av metylenklorid. Ekstraktene ble tørket

over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, metylenklorid) for å gi 1,019 g av l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(p-toluensulfonyloksy)-l-propanondime-tylacetal som en farveløs olje.

Utbytte: 81,9*

IR (rent): 1612, 1489, 1360, 1278,

1192,1178, 899, 560 cm-<1>.

NMR (CDC13): 6 1,13 (3H, d, J=7 Hz), 2,40 (3H,"s),

3,13 (3H, s), 3,21 (3H, s),

3,88 (3H, s), 5,04 (1H, q, J=7Hz), 7,0 - 7,9 (10H, m).

EKSEMPEL 119

Til en oppløsning av 132 mg metallisk natrium i 5 ml vannfri metanol ble det tilsatt 879 mg av l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-brom-l-propanon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med tre på hverandre følgende 10 ml porsjoner av metylenklorid. To dråper pyridin ble tilsatt ekstrakten og blandingen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi råproduktet l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-hydroksy-l-prqpanondimetyl-acetal. Uten rensing ble råproduktet oppløst i 2 ml vannfri pyridin og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur. Til opp-løsningen ble det tilsatt 60 ml benzensulfonylklorid, og blandingen ble rørt i 20 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med tre på hverandre følgende 10 ml porsjoner av metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med 10 ml vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografI (silicagel, metylenklorid) for å gi 1,024 g av l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-benzensulfonyloksy-l-propanondimetylacetal som en farveløs olje. Utbytte av produktet var 82,0 %, basert på l-(6-metoksy-2-naftyl )-2-;,rom-l-propanon.

, IR (rent): 1637, 1612, 1488, 1456, 1365,

1278,1190, 925, 900, 761, 598 cm-<1>.

NMR (CDC13): 1,15 (3H, d, J= Hz);

3,10 (3H, s), 3,18 (3H, s),

5,08 (1H, q, J=7Hz)

7,0 - 8,1 (11H, m).

EKSEMPEL 120

Jodtrimetylsilan (0,53 ml, 75 g) ble tilsatt til 10 ml metylenklorid i argonatmosfære og rørt ved romtemperatur.

En vannfri metylenkloridoppløsning (10 ml) av 1,074 g av l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-(p-toluensulfonyloksy)-l-propanon-dimetylacetal ble tilsatt til oppløsningen i løpet av 20 minutter og blandingen ble rørt ved den samme temperatur i 40 minutter. 20 ml av en 20* vandig oppløsning av natrium-tiosulfat ble tilsatt og blandingen ble rørt over natt. Det organiske lag ble vasket med fem på hverandre følgende 20 ml porsjoner av samme natriumtiosulfatoppløsning som nevnt ovenfor, tørket over vannfri magnesiumsaulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromato-graf! (silicagel, kloroform) for å gi 495 mg av metyl cx-(6- metoksy-2-naftyl )propionat. Utbytte 81 <f>. NMR spektraldata av produktet var i fullstendig overensstemmelse med de fra produktet erholdt i eksempel 54.

Claims (2)

1. Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av en alkansyre eller ester derav med formel I:

hvori Ar representerer fenyl, 4-X-fenyl (hvor X er klor, fluor, isobutyl, tert-butyl, fenyl, acetamino, metoksy, difluormetoksy, etoksy eller l-okso-2-isoindoli-nyl), 2-tienyl eller 6-metoksy-2-naftyl; rA representerer hydrogen eller lavere alkyl, eller Ar og R<1>representerer sammen med det karbonatom til hvilket de er bundet en indanylgruppe; r<2>representerer hydrogen, laverealkyl eller lavere-hydroksyalkyl; karakterisert vedden generelle formel VI:

hvori Ri representerer hydrogen eller lavere alkyl,R^ og R^ representerer uavhengig av hverandre lavere alkyl eller sammen alkylen med 2-6 karbonatomer; Ar^ betyr en 6-metoksy-2-naftylgruppe, en 4-isobutylfenylgruppe, en 4-lavere alkoksyfenylgruppe, en 4-difluormetoksyfenylgruppe, en 2-tienylgruppe, en 4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenylgruppe, en 4-bifenylylgruppe, eller en 4-(tert-butyl)fenylgruppe.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er l-(6-metoksy-2-naftyl)-2-hydroksy-l-propanon-dimetylacetal.