JPS606653A - 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般構造式 Ｉ （式中、２は置換又は非置換のフェニル又はナフチル基
である）の新規化合物に関するものである。

本発明は、更に該新規化合物の調製方法：該新規化合物
のうちの１つを活性成分とする抗過コレステロール血症
薬学的組成物：該新規化合物又はその薬学的調合物によ
りアテローム性動脈硬化症、家系的な高コレステロール
血症、過脂肪血症等の病気を治療する方法：該新規化合
物のうちの１つを活性成分とする抗カビ性（ａｎｔｉｆ
ｕｎｇａｌ）調合物：及び該新規化合物又はその調合物
によってカビの感染症（ｆｕｎｇａｌ　１ｎｈｅｓｔａ
ｔｉｏｎｓ　）を治療する方法に関するものである。

Ａが水素又はメチルであジ、他の変化し得る置換基が本
発明の新規化合物のものと実質的に同じである構造式 ％式％（） の化合物は米国特許第４，３７５，４７５号によって公
知であり、抗高コレステロール血症剤及び抗カビ剤とし
ての有用性を有することが知られている。これらの化合
物は非常に活性かつ有用であるが、より活性の高い類縁
体を異性体的に純粋な形で、しかも大規模に合成するこ
とは極めて困難である。

本発明によりはソ匹敵する活性と有用性を有する新規化
合物が供給される。これらの合成は容易であシ、特にイ
オウヘテロ原子が酸化されていない型の化合物では立体
化学的な被雑さが存在しないので合成が容易である。

本発明の新規化合物は構造式１ 式中Ｚは、 ｎば０．１又は２であシ、 Ｅは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−。

−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−又ｕ　−ＣＨ２’−ＣＨ＝ＣＨ
−であシ、Ｒ＋　ＩＲ２＃Ｒ３はそれぞれ下記のものか
ら選ばれるものであり、 １ン　水素１． ２）クロロ、ブロモ又はフルオロなどのハロゲン、 ：ｉ）　ｃｌ−４アルキル、 ４）ハロがクロロ、ブロモ、フルオロであるｃ、４ハロ
アルキル、 ５）フェニル ６）　１個または複数の下記のもので置換されたフェニ
ル ａ）ハロゲン ｂ）ｃ、４アルコキシ Ｃ）　Ｃ２−８フルカツイルオキシ ｄ）　Ｃ１−４アルキル、又は ｅ）　Ｃｌ−４ハ目アルキル ７ン　Ｒ７が下記のものである０Ｒ７ ａ）水素 ｂ）Ｃｚｓアルカノイル Ｃ）ベンソイル ｄ）フェニル ｅ）　１個または複数の下記のもので置換されたフェニ
ル １）ハロゲン ！り　Ｃｌ−４アルコキシ １ｌｌ）　Ｃ２ｓアルカノイルオキシ ：Ｖ）　Ｃ１−４アルキル又は Ｖ）　Ｃ１−４ハロアルキル ｆ　）　ｃ１’−、アルキル ｇ）シンナミル ｈ）Ｃ１−４ハロアルキル ｉ）アリル ｊ）シクロアルキル−ｃ、　−３−アルキルｋ）アダマ
ンチル−Ｃ１−３−アルキルｌ）フェニル−ｃ、−３−
アルキル ｍ）フェニルが下記のもので置換されたフェニル−ＣＩ
−３−アルキル １）ハロゲン ！り　Ｃ１−４アルコキシ ！！ｆ）Ｃ２−ｓアルカノイルオキシ ！Ｖ）　Ｃ１−４アルキル又は Ｖ）Ｃｓ−４ハロアルキル １’ｔ４　、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ下記のものから選ば
れるものである。

■）水素 ２）クロロ、ブロモ、フルオロのようなｌＸＸロラ ン）　Ｃ１−３アルキル Ｘは１）水素、 ２）Ｒ８がｃｌ−ｓアルキルであるＲ８、；３）Ｍがナ
トリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属に由来する
陽イオン、 又は式＋ＮＲ９、ＲＩＯ、Ｒ１１、Ｒ１２（Ｒ９，１１
０−、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立してｃｌ−ａアル
キルであるか、又はＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２
のう−ちの２個が一緒になって窒素と結合してピロリジ
ノまたはピ ペリジノのような５ないし６員のベテ ロ環を形成する）のアンモニウムであ るＭｌ ４）　Ｍ’が式ＮＲ１３Ｒ１４Ｒ１５（式中Ｒ１３、Ｒ
１４゜Ｒ１５は各々独立して水素又は自−３アルキル、
又はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５のうちの２個が一緒になっ
て窒素と結合してピロリジノまたはピペリジノのような
５ないし６員環を形成する）であるアミンのプロトン化
によって得られる陽イオン、 ５）Ｒ１６が ａ）　’Ｃ１５アルキル、または ｂ）２．３−ジヒドロキシプロピル であるＲ１６ である。

本発明の好ましい具体例は一般式Ｉの化合物であり、式
中２は ｎは０．１又は２であり、 Ｅは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は各々下記のものから選ばれ、１）ハ
ロゲン ２）ＣＩ−４アルキル ３）Ｃｓ−４ハロアルキル ４）】昭または複数個の下記のもので置換されたフェニ
ル ａ）八日 ｂ）　ｃ、−４アルキル ｃ）　Ｃ１４アルコキシ ５）Ｒ７が下記のものであるＯＲ。

ａ）フェニル ｂ）１個または複数個の下記のもので置換されたフェニ
ル １）ハロゲン、又は ｔり　Ｃ１−４アルキル Ｃ）フェニル−０１−３−アルキル、又はｄ）　１個ま
たは複数個の下記のもので置換されたフェニル−Ｃ１−
３アルキル Ｉ）　ハロゲン ｔｉ）　Ｃｌ−４アルキル、 Ｘは１）水素 ２）　Ｒ８ ３）　Ｍ又は−・ ４）　Ｍ′ であるものである。

本発明のさらにより好ましい具体例は一般式１の化合物
において、式中２は Ｒ’ ｎは０又は１であり、 Ｅは−ＣＲ２ＣＲ２−′ｃあり、 Ｒ１は６位に位置し、クロロ、フルオロ、メチルおよび
メトキシから独立して選ばれる１ないし２個のｌｆ挨基
を有する置換フェニルであシ、 Ｒ２及びＲ３は２位及び４位に位置するハロ又はｃ、　
＋　３アルキルであり、 Ｘは水素、ナトリウム陽イオン又はＣ１−ａアルキルで
あるものである。

最も好ましい化合物は構造式 の化合物でアシ、式中Ｘは水素又はナトリウム陽イオン
であり、ｎは０又は１である。

ｎが１である本発明の新規化合物に於て、２個の不整中
心、つまり硫黄とチアアルカン酸の３位の炭素、が存在
する。以下に記載する条件下でのシリカゲルクロマトグ
ラフィーによってこれらのアルカン酸のエステルは、ラ
セミ体のジアステレオマーの対に分離されるが、その両
者いずれもがＨＭＧ−ＣｏＡ　リダクターゼの阻害剤と
しての活性を示す。各々のジアステレオ性のラセミ体は
、既知の分割方法によって光学活性な対掌体に分離する
ことが可能である。

この新規化合物を合成するための本発明による新規な方
法は以下のフローシートに示しである。

フローシートＡ （Ｅ＝　（ＣＨ２）３−　） フローシートＢ フローシートＣ フローシートＤ 反応、試薬及び条件 ｌ　テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロピラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル性
の溶媒中、適当に置換したアルデヒドとメチル　メチル
スルフィニルメチル　スルフィドの混合物を約４０ない
し１００℃で３ないしｌＯ日間トライトンＢ　（Ｔｒｉ
ｔｏｎ　Ｂ　：商標）で処理する。

２　反応ｌの生成物Ｃｌ−３フルカノール中の強無機酸
、好ましくはエタノール性塩化水素によシ約５０ないし
１００℃、通常は還流温度で、約２ないし８時間処理す
る。

３、反応２の生成物の還元を、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロビラン、ジエチルエーテル、■、２−ジメト
キシエタン等のエーテル性溶媒中、リチウムアルミニウ
ムヒドリド、レダル（Ｒｅｄａｌ　）　、あるいはジイ
ンブチルアルミニウムヒドリド、等の複合金属ヒドリド
で、室温又はそれに近い温度で約０５ないし３時間処理
することによシ行なう。

４−１０ないし約１０℃のメタノール、エタノール、プ
ロパツール等の低級アルコール中のアルデヒド懸濁液を
、ホウ素化水素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒド
リド又はビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒ
ドリドナトリウム等の複合金属ヒドリドによりベンゼン
中、抄拌しながら室温で約０，５ないし４時間処理する
。

５、酢酸エチル溶液中のアルデヒドを、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、又はカリウムｔ−ブトキシド等の
強塩基の酢酸エチル溶液に−２５ないし＋１０℃で徐々
に加え、次いで室温にして約８ないし２４時間熟成させ
る。

６、エーテル中で反応５のエステル生成物を、エーテル
中のリチウムアルミニウムヒドリド、シ（イソブチル）
アルミニウムヒドリドあるいはレダル等の複合金属ヒド
リドにより約−１０ないし＋１０℃で処理し、次いで室
温で約８ないし２４時間熟成する。

７、反応５のエステル生成物をエーテル中、Ｌ４ＡｌＨ
３０ＣｚＨｓ　（ＬｉＡｌＨ４＋Ｃ２Ｈ５０Ｈ）により
約−１０ないｔ、＋１０℃で約３０分ないし４時間処理
する。

８　反応３．４．６又は７の生成物をｐ−トルエンスル
ホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタン
スルホニルクロリド等のスルホニルクロリドにより、少
なくとも１当計の有機塩基（ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、
等）の存在下、ベンゼン、クロルベンゼン、クロロホル
ム、塩化メチレン、又はトルエン等の不活性溶媒中、約
１５ないし２５℃で約１ないし５時間処理する。別法と
してピリジン等の有機塩基を単独溶媒、又は他の上述し
た溶媒との混合溶媒として使用することも可能である。

９、反、応８の生成物をアセトン、メチルエチルケトン
等の極性溶媒中、約３’Ｏ−’７　ｓ℃に於て、不活性
雰囲気下約２４ないし９６時間、光を遮ぎりなから、ア
ルカリ金属ヨウ化物、好ましくはヨウ化ナトリウムで処
理する。

１０、反応９のヨウ化アルキルをｃｌ−３アルカツル（
好ましくはエタノール）中、約５０ないし１００℃で、
通常は還流温度で、不活性雰囲気下、約３ないしｌＯ日
間チオ、尿素で処理する。

１１　反応１０のイソチウロニウムヨーダイトをＣｔ−
ａアルカノール（好ましくはエタノール）中、約６０℃
ないし還流温度で、約１ないし６時間、水性アルカリ、
特にアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウ
ムで処理し、次いで冷却し、使用した塩基と実質的に等
しい量の強無機駿を用いて酸性化する。

１２　反応１１のチオールを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホス徊レ
アミド等の非プロトン性の溶媒中、不活性雰囲気下、約
−１０℃ないし＋１０℃に於て水素化ナトリウム、ナト
リウムエトキシド、炭酸カリウム等の強塩基の存在下、
ｃ１１アルキル４−クロロアセトアセトネート（好まし
くはメチル４−クロロアセトアセトネート）と縮合させ
、次いでそのま＼１ないし５時間放置して室温にもどす
。

【３．最初−８０ないし一６０℃に於て、塩化メチレン
、クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタン等の塩素化炭
化水素中、はソ１モルの恵−クロロ過安息香酸又は過酢
酸を用いてスルフィドをスルホキシドに、或はスルホキ
シドを相当するスルホンに変換し、次いで約１５分から
約９０分間にわたって自然放置して約１５−２５℃にす
る。

別法として、還流しているクロロホルム中、１モルの（
ｎ　−Ｂｕ）４ＮＩｏ４によって酸化を行うこ七も可能
である。

１４８２モルの酸化剤を用い、反応１３で記述した方法
によシ、室温に於てスルフィドをスルホンに変換する。

１５　自−３フルカノール、好ましくはメタノール中、
水素化ホウ系ナトリウム等の複合金属ヒドリドを用い、
約−５ないし＋５℃に於て、約５ないし６０分処理する
ことにより３−オキソ基を２級アルコールに還元する。

１６　構造１　（Ｘ＝Ｒ８又はＲ１６）のエステルを、
水性アルカリ、特にアルカリ金属水酸化物、好ましくは
水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は式ＨＯＮ
Ｒ９Ｒ”　Ｒ”　Ｒ’　”　（７）水酸化アンモニウム
、によって処理することによってケン化して相当する塩
をつくる。

１７　この塩（Ｘ＝Ｍ又はｐｔ、／　）を１当量の無機
酸で処理することによって構造１（Ｘ＝Ｈ）の遊離酸を
形成させる。

１８　反応１３の遊離酸を弐Ｒ”ＯＨのアルコールによ
り、触媒量の水素イオンの存在下、約５０ないし１００
℃で約３ないし６時間処理することにより、エステル（
ｘ−Ｒ１６）に変換する。

１９　少なくとも１当量の式Ｎ　Ｒｌ　３　ＲＩ　４　
ＲＩ　Ｓのアミンで酸（Ｘ＝Ｈ）を処理することによシ
アミン塩（Ｘ　＝　Ｍ’）を形成させる。

２０、Ｎ、Ｎ〜ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、又はへキサメチルホスホルアミド等の非プロト
ン性の溶媒中２５ないし１００℃に於て約１８ないし３
６時間、式１（＋６ハライドのアルキルハライド、好ま
［〜〈はＲ１６１で処理することにより塩（Ｘ＝Ｍ）を
エステル（Ｘ＝Ｒ１６）に変換する。

本発明の新規薬学的組成物は、少なくとも１個の式■の
化合物と薬学的な賦形剤又は稀釈剤とからなる。薬学的
組成物は、固体又は液体の賦形剤、或は稀釈剤及び所望
する投与方法に適した型の薬学的添加物を採用する伝統
的な方法忙よシ調剤することが可能である。

化合物は経口的に、例えば錠剤、カプセル、粒剤又は粉
剤として、或は注射用調製物として非経口的に投与する
ことが可能である。

経口投与用の典型的なカプセルは、活性成分（２５■）
、乳糖（７５〜）及びステアリン酸マグネシウム（１５
ｍｇ）を含有する。この混合物を６０メツシユのふるい
に通し、１番のゼラチンカプセルに充填する。

典型的な注射用調合物は、滅菌した活性成分の水溶性の
塩２５Ｉｎｇを、無菌的にパブアル中に入れ、無菌的に
凍結乾燥し、シールすることによって生産される。使用
に際しては、バイアル中の内容物を２−の生理食塩水と
混合して注射用の調製物を作製する。アテローム性動脈
硬化症、家系的高コレステロール血症又は高脂肪血症を
治療するだめの本発明の新規方法は、式Ｉの化合物の抗
高コレステロール血症に対する有効量を、その治療を必
要としている患者に投与することからなる。

投与量は単位投薬量、病状及び患者の年令及び体重に依
存する。成人用の投与量は１日当り２０ないし２，００
０　ｍ’ｌの範囲が好ましく、１回投与か又は１日に１
−４回に分けて投与することが可能である。

本発明の化合物は有用な抗カビ活性（ａｎｔｉｆｕｎｇ
ａｌ　ａｃｔｉｖｊ　ｔｉｅｓ　）をも有している。例
えば、これら化合物はペニシリウムの種（Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｕｍｓｐ、　）　、アスペルギルス　ニガー（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇａｒ　）　、クラドスポリ
ウムの種（ＣｌａｄＯｓｐＯｒｉｕｍｓｐ、）、コクリ
オポラス　ミャベアヌス（Ｃｏｃｈ−ｃｙｎｏｄｒ＋ｏ
ｔｉｓ　）の菌株に対して鳴動である。このような目的
に使用する場合、これら化合物を適当な；藺合剤、粉剤
、乳化剤又は水性エタノールのような溶媒と混合し、保
護すべき植物上にスプレー、又は粉剤散布する。

本発明を以下に実施例によって説明する。

実施例１ ７−　［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−
（１，ｔ’−ビフェニル）−２−イル〕−３−ヒドロキ
シ−５−チアヘプタン駿 段階Ａ：エチル　〔４７−フルオロ−３，３’。

５−トリメチル−（ｌ、ｉ’−ビフェ ニル）−２−イル〕アセテートの調 製 〔４′−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（ｌ、
ｔ’−ビフェニル）−２−イル〕カルボキサアルデヒド
（１２，１ｇ、５０ミリモル）とメチル　メチルスルフ
ィニル　スルフィド（１２，４９，１００ミリモル）を
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌりに溶解した。この溶液にメタ
ノール中の４０％のトライトンＢＯｉＷ液（１２−）を
加えた。この反応液を窒素下、湯浴温度６０℃で４日間
加熱した。反応物をエーテルと水に分配させ、エーテル
を３回水、−ＩＮ−Ｈｃｌ！、、水で、次いで飽和重曹
水で２回洗った。

エーテルを乾燥しく’９Ｓ　０４　）　、濾過して、真
空下で溶媒を除去すると１８．３ｇの粗縮合生成物が得
られた。

との縮合生成物をエタノール（２００ｒｎｌ）に溶かし
た。飽和エタノール性Ｈα（１０ｍ／！’）を加え、混
合物を４時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真
空中で除去した。残渣をエーテルに溶かし、飽和重曹水
で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、Ｆ’過し、真空中で
溶媒を除去すると、１４．５ｇの粗生成物が残った。こ
の物質をｉ、　ｉ醇のシリカゲル（２３０−４００メツ
シユ）を含有する直径１００＋Ｉ＋＋のスチルカラム（
Ｓｔｉ’ｌｌ　Ｃｏｌｕｍｎ　）を用いてクロマトグラ
フ処理を行い、４０％（Ｖ／Ｖ　）の塩化メチレンを含
有するヘキサンで溶出したところ、８６ｇのエチル　〔
４′−フルオロ−３，３’。

５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル
〕アセテートが油として得られた。

ｐｍｒ　（ＣＤα３）δ１．２０　（３Ｈ，ｔ　）　；
　２．３　（９Ｈ，ｓ　）　：３．５　（２，Ｈ，ｓ　
）　；４．１　（２Ｈ，ｑ　）　：６．７　７．２５（
５Ｉ＋、ｍ） 段階Ｂ：２−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）リチウムアルミニウム
、ヒドリド＜６４９ｇ、。

１７１．１ミリモル）を乾燥したエーテル（９００ｍ１
）に懸濁させた。この懸濁液に、２５０−の乾燥エーテ
ルに溶かした段階Ａのエチル〔４′−フルオロ−３，３
’、５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−
イル〕アセテートＣ２５，７９，８５，６ミリモル）を
滴加した。添加終了後、攪拌を１時間続けた。

次いで激しく攪拌しながら７−の水；、２１Ｔｎｌ。

の２０％ＮａＯＨ水溶液；次いで７−の水を滴加した。

生成物を含有するエーテルをデカントにより固形物から
分離し、この固形物をエーテルで洗った。エーテル溶液
を合せ、乾燥しく　ＭｇＳ　Ｏ４）　、ｉｆ’過し、真
空中で溶媒を除去したところ２１．５９の２−　［４’
−フルオロ−３゜３’、５−トリメチル−（１，１’−
ビフェニル）−２−イル〕エタノールが得られた。

ｐｍｒ（ＣＤα３）δ１．２（ＩＨ，ｔ）　：２．３　
（６Ｈ，ｓ”）　；２．４（３Ｈ，８）；２．８３（２
Ｈ，ｔ）；３．４５（３Ｈ，ｔ）６．６５−７．３　（
５Ｈ，ｍ） 段階Ｃ：２−Ｃ４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕エチル　
トシレートの 調製 乾燥したピリジン（１６５ｍｇ）中の２−〔４′−フル
オロ−３，３’、５−トリメチル−（１，１’−ビフェ
ニル）−２−イル〕エタノール（２１，５ｇ、８３．２
ミリモル）の溶液に攪拌シながら、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（２３，８市、１２４．８ミリモル）を加
えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、水浴中で冷却
し、水（ｉｓ７りを滴加し、室温で更に２時間接伴を続
けた。この反応混合物をエーテルに溶かし、水で３回、
次いで洗液が酸性になるまで氷冷しだＨαで、水、次い
で飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、沢過し、溶媒を留去
したところ、３　’０．９２９の固体の２−４４’−フ
ルオロー３．３’、５−トリメチル−（１゜１′−ビフ
ェニル）−２−イル〕エチル　トシレート、融点７７−
８１ｔｌ：が得られた。

ｐｍ　ｒ　（ＣＤＱ！３　）　δ２．２７（９Ｈ，ｓ）
：２．４（３Ｈ，’ｓ）；２．８５　（２Ｈ，ｔ　）　
；３．８２（２Ｈ，ｔ）　；６．６８−７．６８（９Ｈ
，ｍ） 段階Ｄ：２−Ｃ４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕エチル　
ヨーダイトの 調製 アセトン中の２−　Ｃ４’−フルオロ−３，３’。

６−ドリメチルー（］　、１”−ビフェニル）−２−イ
ル〕エチル　トシレート（３０，４ｇ、７３６９ミリモ
ル）とヨウ化ナトリウム（９０Ｉ；０６モル）の溶液を
暗所、窒素下で浴温５０℃にて攪拌しながら４８時間加
熱した。

減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテルと水に分配させ
、稀チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗い、乾燥（’
Ａ（９ｓ６４）シ’ｌ　Ｐ遇し、溶媒を減圧下で除去す
ると粘着性の固体が得られた。

これを少量のへ＋サンですシ砕くと２０．２９Ｉの２−
［４’−フルオロ−３，３’、５−１リメチルー（ｌ、
ｔ’−ビフェニル）−２−イル〕エチル　ヨーダイト、
融点９７．−９９℃が得られた。

ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤα３）δ２．２２　（３Ｈ，ｓ　）
　：　２．３　（６Ｈ。

８）　；３．０４　（４Ｈ，ｓ）　：６．７−７．２（
５Ｈ，ｍ）段階Ｅ：Ｓ−２−Ｃ４’−フルオロ−３，３
’。

５−トリメチル−（１，１’−ビフェ ニル）−２−イル〕エチル　インチ ウロニウム　ヨーダイトのＨ’Ｓ エタノール中の２−［４’−フルオロ−３゜３’、５−
トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕エ
チル　ヨーダイト（２０，０ｇ、５４．３ミリモル）と
チオ尿素（４，５７ｇ、６０ミリモル）の混合物を、窒
素下で撹拌しなから浴温８０°にて加熱した。２４時間
後約手量のエタノールを窒素気流にて蒸発させた。窒素
下で指押しながら８０°で更に７２時間加熱を続けた。

減圧下で大部分の溶媒を留去するとガム状物質が得られ
、これをエーテル（２５０ｎｒｌｌ　）に溶かし結晶化
させた。結晶を集め、真空オーブン中で乾燥すると２１
．６９の５−２−〔４′−フルオロ−３，３’、５−ト
リメチル−（１，’１’−ビフェニル）−２−イル〕エ
チル　イソチウロニウム　ヨーダイト、融点１３８−１
４０℃、が得られた。

段階Ｆ　：　２−　（４’−フルオロ−３，３’、５−
トリメチル−（１，１’−ビフェニル）エタノール（０
，５ｒｍ）中に５−２−〔４′−フルオロ−３，３’、
５−トリメチル−Ｃ１゜１′−ビフェニル）−２−イル
〕エチル　イソチウロニウム　ヨーダイト（０４４ｇ、
１ミリモル）を懸濁し、水酸化ナトリウム（１０％（Ｗ
／Ｖ’）のＮａＯＨ水溶液０．６ｄ；６０ｍｇ；１．５
ミリモル）を加えた。この混合物を２時間還流した。（
反応物は溶解し、次いで再びナトリウム塩として再び析
出する）。エタノール（０，５ｍｌ　）を加え、この混
合物を浴温１００℃で更ｒ２時間加熱した。この反応混
合物を室温にもどし、攪拌しながら２ｍｌのＩＮＨαを
加え、次いで１５分間にエーテルを加えた。生成物のエ
ーテル、＠液を水で４回洗い、乾燥（ＡＩｇＳ０４）シ
、Δ”ＡＬ、減圧下に溶媒を除去すると、０．２４ｇの
２−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（
１，１’−ビフェニル）−２−イル〕エタンチオール、
ｖｔ点９６−９７℃、が得られた。

ｐｍｒ（ＣＤＣ１３）δ１．２４（ＩＨ，ｔ）；２．３
４（６Ｈ。

ｓ　）　；２．４（３Ｈ，ｓ）　；　２．３−３．０４
　（４Ｈ，ｍ）　：６．８−７．２５　（５Ｈ，ｍ）。

段階Ｇ：メチル　７−Ｃ’４’−フルオロ−３゜３’、
５−トリメチル−（ｉ、■’−ビフェニル）−２−イル
クー３−オキ 水素化ナトリウム（０４６ｇ、鉱油中の５０％濃度、９
．６２ミリモル）を乾燥したＤＭＦ（１５ｒｎｌ）に懸
濁し、窒素下、攪拌しながら２−［４’−フルオロ−３
，３’、５−トリメチル−（，１，ｚ’−ビフェニル）
−２−イル〕エタンチオール（２，４，！ｉ！、８．７
５ミリモル）を少しづつ加えた。Ｈ２の発生が止まつた
後１５分間撹拌を続けた。次いで反応物を水浴中で冷却
し、ゴム栓を通して注射器によりメチル　４−クロロア
セトアセトネートを滴加した。水浴を取り除さ、室温で
更に２時間攪拌を続けた。反応混合物をエーテルと水に
分配させた。エーテル層を水で４回洗い、乾燥しＣＭ９
ＳＯ４）、沢過して減圧下で溶媒を除去すると３．６９
の粗生成物が得られた。仁の生成物を８０　Ｘ　２６０
　ｍｍのシリカゲル：スチル・カラムのフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン中１５％のアセト
ン）で精製すると油状のメチル　７−［４’−フルオロ
−３，３’、５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル
）−２−イルシー３−オキシー５−チアヘプタノエート
が２．６　ｇ　得られた。

ｐｍｒ（ＣＤα３）δ２．３０（６Ｈ，８）；２．３５
（３Ｈ。

ｓ）　：２．３−３．０（４Ｈ，ｍ）　；３．１　（２
Ｈ，８）　；３．５５Ｃ２Ｈ，ｓ＋）　：３．７Ｃ３Ｈ
，ｓ）　；６．７　７．２　（５Ｈ，ｍ＞。

段階Ｈ：エステル７−　Ｃ４’−フルオロ−３゜３′、
５−トリメチル−（１，１’−ビフエニノ１．．　）　
−２−イルクー３−ヒドロキシ−５−チアヘプタノエー
トの 調製 メタノール（３０ｒｎｌ）中のメチル　７−〔４′−フ
ルオロ−３，３’、５−トリメチル−（ｌ、ｔ’−ビフ
ェニル）−２−イル〕−３−オキソー５−チアヘプタノ
エート（２，４３ｇ、６２５ミリモル）溶液に水浴中で
冷却、攪拌しながら水素化ホウ累ナトリウム（０，１２
ｇ、３１；３ミリモル）を加えた。１５分後反応物をエ
ーテル（２００ｍｌＶ）に溶かし、水で４回抽出し、乾
燥（Ａ／９ＳＯ４）、沢過し、溶媒を除去すると粗生成
物が得られた。この粗生成物をスチル・シリカゲルカラ
ム（８０ｘ２００ｍｍ）を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒、ヘキサン中の２３％アセトン）に
より精製すると、メチル　７−Ｃ４’−フルオロ−３，
３’、５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２
−イルクー３−ヒドロキシ−５−チアヘプタノエート２
．０８９が得られた。

高分解能マススペクトル、計算値及び実測値＝３９０．
１６５８、原子組成＝　Ｃ２２Ｈ２７ＦＯ３Ｓ　０ｐ　
ｍ　ｒ　（ＣＤＱ！　ｇ）δ２．２２（６Ｈ，ｓ）；２
．３（３Ｈ，ｓ）；２．３５−３．１　（８Ｈ，ｍ）　
：３．７（３Ｈ，ｓ）　：３．６−４．０（ＩＨ，ｍ）
；６．６５−７．２（５Ｈ，ｍ）。

段階Ｉニア−［４’−フルオロ−３，、３′、５−トリ
メチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルツー３−
ヒドロキシ−５ −チアヘプタン酸ナトリウム９調製 メチル　７−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２゜−イルシー３−
ヒドロキシ−５−チアヘプタノエート（４〜、０．０１
０２４ミリモル）を０．１ｒｎｌのエタノールに溶かす
。この溶液に緩かに振盪しながら１０２．４ｔｉｌｌの
０．　Ｉ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（０，０１０２４ミリモル）を
加え、時々緩かに振盪しながら２時間室温に放置する。

この加水分解したエステルのナトリウム塩の溶液を水で
１　’ｍｌにうすめる。この溶液を凍結乾燥すると７−
［４’−フルオロ−３，’　３’、５−　トリメチル−
（ｌ、ｔ’−ビフェニル）−２−イル〕−３−ヒドロキ
シー５−チアヘプタン酸ナトリウムが得られる。

段階Ｊニア−〔４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−８−ヒ
ドロキシー５ −チアヘプタン酸の調製 段階■のナトリウム塩の水溶液を１ｏ２４１ｔｌのＯ，
１ＮＨＣＩＶで処理し、エーテルで３回抽出する。エー
テル抽出物を合せ乾燥しく綺５Ｏ４）、１過すると７−
　［４’−フルオロ−３゜３’、５−トリメチル−（１
，１’−ビフェニル）−２−イルシー３−ヒドロキシ−
５−チアヘプタン酸のエーテル溶液が得られる。溶媒を
減圧−「で除去すると標題化合物が得られる。

実施例２ ７−〔２，４’−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジ
ルオキシ）フェニル〕−３−ヒドロキシー５−チアヘプ
タン酸 実施例１、段階ＡからＪまでで記載したのと実質的に同
じ方法を用い、段階Ａで使用した〔４′−フルオロ−３
，３’、５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−
２−イル〕カルボキサアルデヒドの代りに、同じ量の２
，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）
ベンズアルデヒドを使用すると以下のものが得られる。

段階Ａ：エチル　２，４−ジクロロ−６−（４−フルオ
ロベンジルオキ：、）フ 融点６’７−６８℃； Ｃ１７Ｈ１５α２ＦＯ３の計算値：Ｃ，５７，１６；Ｈ
，４，２３゜実測値：　Ｃ，５７，１２；Ｈ，４，３３
゜段階Ｂ：２−４２．４−ジクロロ−６−（４−フルオ
ロペンシルオキシ）フ ェニルクーエタノール； ｐｍｒ（ＣＤＣＪ、ｓ）　：δ　１．７５（ＩＨ，ｍ）
：３．１２（２Ｈ。

ｔ）　；３．７５　（２Ｈ，ｍ）　：５．ＯＯ（２Ｈ，
ｓ　）　：　６．７−７．６（６Ｈ，ｍ）段階Ｃ：２−
［２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジルオキ
シ）フ ェニルシーエチル　トシレート； 融点１００−１０１．５℃ Ｃ２２Ｈ＋９α２１’０４Ｓの計算値：　Ｃ，５６，２
９；Ｈ，４，０８実測値：Ｃ，５６，３１；Ｈ，４，０
６段階Ｄ：２−Ｃ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオ
ロベンジルオキシ）フェニ ルシーエチル　ヨーダイト 融点６０−６’２℃ ｐｍｒ（ＣＤα３）：δ３．２５（４Ｈ，ｓ）：５．０
２（２Ｈ。

８）；６．８　７．６（６Ｈ，ｍ） 段階Ｅ：５−２−［２，４−ジクロロ−６−（４−フル
オロペンシルオキシ）フ 工二九〕−エチル　イソチウロニウ ム　ヨーダイト 融点１７５−１７７℃ Ｃｌ６ＨＩ６α２ＦＩＮ２０Ｓの計算値：　Ｃ，３８，
４２；Ｈ，３，０２；Ｎ、５．６０ 実測値：　Ｃ，３８，１１；Ｈ，３，２１；Ｎ、　５．
６１ 段階Ｆ：２−Ｃ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ
ベンジルオキシ）フエニ 融点５６−３８℃ ｐｍｒ（ＣＤＱ！３）δ１．３５　（ＩＨ，ｔ　）　：
　２．３．−３．２（４Ｈ，ｍ）５．０　（２Ｈ，ｓ　
）　：　６．６−７゜５（６Ｈ，ｍ）段階Ｇ：メチル　
７−Ｃ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジル
オキシ） フェニルツー３−オキソ−５，−チア ヘプタノエート ｐｍｒ（ＣＤ（δ３）δ２．４−３．２　（４Ｈ，ｍ）
　：　３．３　（２Ｈ，ｓ　）　：３．５４（２Ｈ，ｓ
）　：３．７（３Ｈ，ｓ）　：５．０（２Ｈ，Ｓ）　；
６．７−７．５（６Ｈ，ｍ）段階Ｈ：メチル　７−Ｃ２
，４−ジクロロ−６−’（４−フルオロペンシルオキシ
）フェニルツー３−ヒドロキシ−５− チアヘプタノエート ｃ３ｏ　Ｈ２１α２　ＦＯ４Ｓ　（Ｄ計算値：Ｃ，５３
，７０；Ｈ，’４．７３　；実測値：Ｃ，５３，７７；
Ｈ，４，８４゜ｐｍｒ　（ＣＤ（δ３）δ２．４５−２
．７３　（６Ｈ，ｍ）　；３．０６　（２Ｈ。

ｑ）：３．７２（３Ｈ，８）；４．０８（ＩＨ，ｍ）：
６．８３　（ＩＨ，ｄ）　；　７．０３　（ＩＨ，ｄ）
　；７．１１　’（２Ｈ，ｔ）　；７．３８（２Ｈ，ｑ
）段階Ｉニア−［２，４−ジクロロ−６−（４−フルオ
ロペンシルオキシ）フェニ ルシー３−ヒドロキシ−５−チアヘ プタン駿ナトリウム 段階Ｊニアー４２．４−ジクロロ−６−（４−フルオロ
ペンシルオキシ）フェニ ルツー３−ヒドロキシ−５−チアへ 実施例３ ６−Ｃ，４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−
（ｌ、ｔ’−ビフェニル）−２−イル〕一段□階Ａ　：
　Ｃ４’−フルオロ−３，３′、５−トリメチル−（１
，１’−ビフェニル）− ２−イル〕メタノール 〔４′−フルオロ’−３．３’、５−トリメチル−（１
，１’−ビフェニル）−２−イル〕カルボキサアルデヒ
ド（２，９０ｇ、１’２ミリモル）をエタノール（２０
ｍ）中に懸濁し、攪拌しながら水浴で冷却する。水素化
ホウツナトリウム（０４５ｇ１．１２ミリモル）を加え
、水浴を取り除く。室温で１時間指押を続ける。

この混合物を０６に冷却し、過剰の堪化アンモニウムで
処理し、エーテルと水に分配させる。

水をエーテルで２回抽出し、エーテルを舒せ水で洗い、
乾燥しくＡ／ｐｓＯＪ　、濾過し蒸発乾固すると２．７
７ｇの〔４′−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−
（１，ｔ’−ビフェニル）−２−イル〕メタノール、融
点７４−７５℃が得られる。昇華させた試料の融点は１
０２−１０３℃であった。

実施例１の段階ＣからＪで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、但し段階Ｃで使用した出発物質２−Ｃ４’−
フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（１，■−ビフ
ェニル）−２−イル〕エタノールの代りに、この実施例
３０段階Ａで記載した相当する置換メタノールの等Ｉｉ
ｔを使用することにより、枕下の段階Ｂから工までの中
間体、及び生成物が順次得られる。

段階Ｂ：［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチル
−（１，ｔ’−ビフェニル）− ２−イルコメチル　トシレート 段階Ｃ：２［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチ
ル−（１，１’−ビフェニル） −２−イルコメチル　ヨーダイト 段階Ｄｉｓ−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルコメチル　
インチウロニ ウム　ヨーダイト 段階Ｅ　：　［、ｉ’−フルオロ−３，３’、５−トリ
メチル−（１，１’−ビフェニル）− ２−イルコメタンチオール 段階Ｆ：メチル　６−　Ｃ４’−フルオロ−３゜３’、
５−トリメチル−（ｉ、１’−ビフェニル）−２−イル
ツー３−オキ ソ−５−チアヘキサノエート 段階Ｇ：メチル　６−　［４’−フルオロ＝３゜３’、
５−トリメチル−（１，１′−ビフェニル）−２−イル
シー３−ヒド ロキシ−５−チアヘキサノエート 段階Ｈ：６−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルシー３−ヒ
ドロキシ−５ −チアヘキサン酸ナトリウム 段階Ｉ：６−［４’−フルオロ−３、３’、、　５−ト
リメチル−（１，１’−ビフェニル）＝２−イルシー３
−ヒドロキシ−５ −チアヘキサン酸 実施例４ ８−１：４／−フルオロ−３，，３’、５−トリメチル
−（１，ｔ’−ビフェニル）−２−イルクー３−ヒドロ
キシ−５−チアオクタン酸 段階Ａ：エチル　Ｅ−３−［４’−フルオロ−３，３’
、５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イ
ルクープロ 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％；１２０９．０．２
５モル）を少しづつ酢酸エチル（２００ゴ）に、接伴し
、−１０℃に冷却しながら添加する。５０＃＋７！の酢
酸エチル中の〔４′−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，ｔ’−ビフェニル〕−２−イル〕−力ルボ
キサアルデヒド（６０，’５７．！９．０．２５モル）
の溶液を一５℃に冷却しながら３０分間にわたって滴加
する。冷却浴を取り除き、反応混合物の温度を自然のま
ま上昇させ、次いで室温で１晩攪拌する。この反応混合
物を酢酸（過剰）で処理し、エーテルと水に分配させる
。エーテル層を重曹水、水で抽出し、乾燥しくＭｇ５Ｏ
４）　、’１１”過して溶媒を減圧下で除去するとエチ
ル　Ｅ、−３−［４’−フルオロ−３，３’。

５−トリメチル−（１，１′−ビフェニル）−２−イル
シープロパノエートが得られる。

段階Ｂ：３−Ｃ４’−フルオロ−３，３’、５”トリメ
チル＝（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−プロパ
ン−１−オー ルの調製 エーテル（５００ｈ屈）中のエチル　Ｅ−３−〔４′−
フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（１，１，’−
ビフェニル）−２−イル〕−プロペノエート（！５５．
６１　ｇ、０．１７８ミリモル）の溶液を、エーテル（
５００ｎｄ！　）中の水素化リチウムアルミニウム（９
，６，９，０，２５モル）を機械的に攪拌している懸濁
液に水浴中で冷却しながら添加し１．室温で１晩投拌す
る。反応混合物を水浴中で冷却し、激しく　１＝’、１
’拌しながら３０分間にわたって１０ｒｎｌの水を滴加
する。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｅ２０％Ｖ／／
Ｖ　）を激しく掬拌しながら１５分間にわたって添加す
る。激しく攪拌しながら水（１’Ｏｍｅ　）を滴加する
。エーテル中にｆｉｌ　ｊＷした生成物をデカント法に
よシ塩類から分離する。この塩をデカント法によりエー
テルで洗い、エーテル液を合せ、乾燥しくＡ４５Ｏ４）
、濾過し、真空中で乾燥すると、３−Ｃ４’−フルオロ
−３，３’、５−トリメチル−（１，ｒ’−ビフェニル
）−２−イル〕プロパンー１−オールが・得られる。

実施例１の段階ＣからＪで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、但し段階Ｃで使用した出発物質２−〔４’−
フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（１，１’−ビ
フェニル）−２−イル〕エタノールの代りに、この実施
例４の段階Ｂで記載した相当する置換プロパン−１−オ
ールの等量を使用することによシ、以下の段階ＣからＪ
までの中間体及び生成物がイ（ｔられる。

段階Ｃ：３−４４’−フルオロ−３，３’、’５−トリ
メチルー（ｉ、ｌ’−ビフェニル）＝２−イル〕−プロ
パンー１−イル ートシレート 段階Ｄ：３−（４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，ｉ’−ビフェニル）−２−イル〕−プロパ
ンー１−イル ーヨーダイト 段階Ｅ：５−３−［４’−フルオロ−３、，３’。

５−トリメチル−（１１’　１’−ビフェニル）−２−
イルツープロパン−１ −イル−イソチウロニウム　ヨーダ イト 段階Ｆ：３−Ｃ４’−フルオロ−３’　、３’、　５−
トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−ＩＩＬｌ
−プロパン−１−チオール段階Ｇ：メチル　８　’−［
４’−フルオロ−３゜３’、５−トリメチル−（ｌ、ｉ
”−ビフェニル）−２−イルジ−３−オキ ソ−５−チアオクタノエート 段階Ｉ（：メチル　８−［４’−フルオロ−３゜３’、
５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル
ヨー３−ヒド ロキシ−５−チアオクタノエート 段階１　：　８−　［４′−フルオロ−３，３’、５−
トリメチル−（１，１′−ビフェニル）−２−イルシー
３−ヒドロキシ−５ −チアオクタン酸ナトリウム および 段階Ｊ：８−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−３−ヒ
ドロキシー５ −チアオクタン酸 実施例５ Ｅ−８−〔４′−フルオロ−３，３’、５−１−リメチ
ル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−３−ヒド
ロキシー５−チアオクタ−７−エン酸□ 段階Ａ：Ｅ−３−［４’−フルオロ−３，３’。

５−トリ゛メチル−（１，ｚ’−ビフエニル）−２−イ
ルシープロペン−１ −オールの調製 乾燥したエーテル１０〇−中の水素化リチウムアルミニ
ウム（２，２ｇ、５７．９７ミリモル）の溶液にエタノ
ール（０，２６６、ｌｉ＋）を加える。この溶液を、１
００＃＋７！の乾燥エーテル中に溶解したエチル　Ｅ−
３−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（
１，１’−ビフェニル）−２−イル〕プロペノニー瞼（
３６，２１’、９．　１１５．９４ミリモル）の溶液に
３０分間にわたって徐々に滴加する。この量水浴中で冷
却しておく。反応液を１時間攪拌し、次いで激しく指、
拌しながら水（３−）を注意して滴加し、次いで激しく
ナタ拌しながら２０％の水酸化ナトリウム水浴液（６ｒ
ｎｌ）を、次いで撒しく攪拌しながら水（３ｒｎｌ）を
滴加する。エーテルをデカント法により生成した塩類か
ら除去し、この塩をエーテルで洗い、合せたエーテルｍ
液を乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し、減圧下に溶媒を除
去するとＥ−３−〔４′−フルオロ−３，３’、５−ト
リメチル−（ｉ’、Ｊ’−ビフェニル）−２−イルシー
プロペン−１−オールが得られる。

実施例■の段階ＣからＪで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、但し段階Ｃで期用した出発物質２−　［４’
−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（ｌ、ｉ’−
ビフェニル）−２−イルクーエタノールの代りに、実施
例５の段階Ａで記載した相当する置換２−プロペン−１
−オールの等量を使用することにより、以−Ｆの段階Ｂ
からＩｔでの中間体及び生成物がｊ晒次に得られる。

段階Ｂ：３−Ｃ４’−フルオロ−３、’　３’、”　５
−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕
−２−プロペンー１− イルートシレート 段階Ｃ：３−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（ｘ、ｌ’−ビフェニル）−２−イルシー２−プ
ロペン−１− イル−ヨーダイト 段階Ｄ：Ｓ−３−４４’−フルオロ−３，’３’。

５−トリメチル−（１，１’−ビフェ ニル）−２−イルクー２−プロペン −１−イル−イソチウロニウム　ヨ ーダイト 段階Ｅ　：　３−　［４’−フルオロ−３，３’、５−
トリメチル−（１，１′−ビフェニル）−２−イル］−
２−プロペンー１− チオール 段階Ｆ：メチル　８−［４’−フルオロ−３゜３′、５
−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルツ
ー３−オ牛 ンー５−チアオクタ−７−エノエート 段階Ｇ：メチル　８−〔４′−フルオロ−３゜３’、５
−トリメチル−（ｔ、ｔ’−ビフェニル）−２−イルシ
ー３−ヒド ロキシ−５−チアオクタ−７−エノ エート 段階Ｈ：８−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（ｉ、１’−ビフェニル）−２−イルシー３−ヒ
ドロキシ−５ −チアオクタ−７−エン酸ナトリウ ム、および 段階１：８−Ｃ４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，”’１’−ビフェニル）−２−イル〕−３
−ヒドロキシー５ −チアオクタ−７−エン酸 実施例１及び２　（Ｅ　＝−ＣＨ２ＣＨ２）、３（Ｅ＝
−ＣＨ２−）　、４　（Ｅ＝−（ＣＨ２）３−）及び５
（Ｅ−−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ２）で記載したのと実質的
に同じ方法を用い、但し各々の場合に出発物質として使
用した竹定のベンズアルデヒド誘導体の・代りに、表Ｉ
に記載したベンズアルデヒド誘導体を利用することによ
シ、表Ｉに示した３−ヒドロキシ−５−チア−Ｅ−Ｚ−
Ｃ−８ 酸、塩及びエステルが得られる。

表　１ Ｅ＝　（ＣＨ２）２　：　ＣＨｚ　＋　（ＣＨ２）３　
ｒＣＨ＝ＣＨＣＨ２− ６−（４’−フルオロフェニル）　２−０４−Ｃ６−（
３’、４’−ジクロロフェニル）　２−０　４−Ｃ１６
−（３’−メチル−４′−フルオロフェニル）　２−０
４−Ｃ１１’６−（３ζ　４′−ジクロロフェニルＪＬ
　）　２−　ＣＨ３４−ＣＨａ６−（３４４’−ジクロ
ロワＸニール）　、２　ＣＨ３５ＣＨ３６−（／Ｉ’−
フルオロフェニル）　２−ＣＨ３４−ＣＨｓ６’−（３
’−メチル−４７−フルオロフニル）２ＣＨ３４−Ｃ６
−ベンジルオキシ　２−α　４−Ｃ ６−ベンジルオキシ　２−ＣＨ３４−ＣＨ５６−（４−
フルオロベンジルオキシ）２ＣＨｓ４−Ｃ１ｆｉ　−１
１−ヘ：／チルオキシ２−Ｃ１４−ＣＩ！＋５−（２，
４−ジクロロベンジルオキシ）−２−０４−ＣＪ！６−
アリルオキシ　２−α　４−Ｃ ６−（３−フェニル−１−プロポキシ）−２−Ｃｔ　４
−Ｑ！６−ジンナミルオキシー　２−α　４−Ｃ６−（
４−メチルペンシルオキシ）−２−α　４−Ｃ６−（４
−メトキシベンジルオキシ）−２−α　４−Ｑ！６−へ
キサフルオロベンジルオキシ−２−α　４−αＨ２−Ｑ
！４−α Ｈ２−ＣＨ３４−ＣＨ３ ６−フニルー　２−０　４−Ｃ ６−フニノキシー　２−Ｃ１４−Ｃｌ ６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２−
ｃｔ　４−ｃｔ６−（４−メトキシフエ＝）Ｌ）　−２
−ｙ　４−Ｃ１６−（４−メチルフェニル）−，２（７
４−Ｃ６−ヒドロキシ−２−α　４−Ｃ ６−（４−フルオロフェノキシ）−２−Ｃｌ　４−Ｃ６
−（４−メチルフェノキシ）−２−０４−Ｃ６−（４−
メトキシフェノキシ）−２−０４−Ｃ１６−シクロヘキ
ジルメトキシー　２−０４−〇６−ペンシルオキシ−２
−α　４−Ｑ！６−７セトキシー　２−α　４−Ｃ ６−ベンゾイルオキシ−２−ｃｌ！４−Ｃ６−（４−）
リフルオロメチルフェニル）−２−α　４−Ｃ１６−７
ダマンチルメトキシー　２−α　４−Ｃ６−（２−クロ
ロ−１−エトキシ）−２−０４−Ｃ６−（４−７セチル
フエノキシ）−２−α　４−ｃ／６−（４−）リフルオ
ロメチルフェノキシ）−２−α　４−Ｑ！６−（４−ア
セチルペンシルオキシ）−２−ｃｔ　４−（：／６−（
２−クロロ−１−エチル）−２−α　４−Ｃ６−（４−
７セチルフエニル）−２−ｃｔ　４−ｃｔ−α　−α　
−α −ＣＨ３−ＣＨ３ＣＨ３ ＣＨｓ　−ＣＨ３−Ｆ −ＣＨａ　−ＣＨ３−α 実施例６ ７−　［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−
（１，１’−ピフェニル）−２−イル〕−３−ヒドロキ
シー５−オキソ−５−チアヘプタン酸段階Ａ：メチル　
７−　Ｃ４’−フルオロ−３゜３′、５−トリメチル−
（１，１’−ビフェニル）−２−イル）−３，５，− ジオキシ−５−チアヘプタノエート ドライアイス−アセトン浴で予め一７８℃に冷却してお
いた４０−のＣＨ２α２中のメチル７−４４’−フルオ
ロ−３，３’、’５−トリメチルー（１，１’−ビフェ
ニル）−２−イルクー３−オキソ−５−チアヘプタノエ
ート（２，６，９，６，６９ミリモル）の溶液に攪拌し
なからｍ−クロロ過安息香酸（１，３９ｇ、ｓ、ｏ　３
ミリモル、８０−８　’５％試薬）を、１５分間にわた
って一７８℃で少しづつ加え、次いで３０分後に室温に
もどした。反応物をエーテルに溶かし１．飽和重曹水で
抽出し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過して減圧下で溶媒
を除去すると微量のスルホンを含有する２、７ｇのメチ
ル７−Ｃ４’−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−
（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−３，５−ジオ
キソ−５−チアヘプタノエートが得られた。この物質を
精製することなく次の段階で使用した。

ｐ　ｍ　ｒ　（ＣＤＣＩ！３）δ２．３（６Ｈ，ｓ）　
：２．４（３Ｈ，ｓ）：２．６−３．２（４Ｈ，ｍ）　
；３．２−３．５（２Ｈ，ｍ）　；３．５７（２Ｈ，ｓ
）；６．７３−７．２５（５Ｈ，ｍ）。

段階Ｂ：メチル　７−［４’−フルオロ−３゜３’、５
−１−リメチルー（ｉ、ｌ’−ビフェニル）−２−イル
ツー３−ヒド ロキシ−５−オキソ−５−チアヘプ タノエート　異性体Ａおよび異性体 Ｂの調製 氷水浴中で冷却しておいた８０−のメタノール中のメチ
ル　７−　［４′−フルオロ−３゜３’、ｓ−トリメチ
ル−（１，１’−ジフェニル）−２−イル］、−，３，
５−ジオキソ−５−チアヘプタノエート（２，７ｇ、６
．６８ミリモル）のＦｉｔ　７ｐｉＪ液を攪拌しつつ、
これに水素化ホウ素ナトリウム（０，５１，！９．１３
．３５ミリモル）を数回に分けて添加した。添加が完了
しだら冷却浴を取り除き、室温で１時間攪拌を続けると
この間に完全な溶液が得られた。この反応混合物をエー
テルと水に分配した。水をエーテルで抽出し、合せたエ
ーテル抽出液を少量のＮａαを含有する水で２回洗い、
乾燥しくＭｇ５Ｏ’４）、濾過し、減圧下で濃縮すると
スルホキシド、アルコール及び不純物の混合物２，６ｙ
が得られた。この混合物をスチルシリカカラム（６０Ｘ
１８０＋＋ｎ）でフラッシュクロマトグラフィー（溶出
溶媒、塩化メチレン中の２５　％　（Ｖ／Ｖ）アセトン
）で精製した。カラムから最初にでてきた化合物は異性
体Ａで９６−の異性体純度を有したが、他の一つの不純
物を含有し、この不純物をシリカカラムのＨＰＬＣ（溶
出溶媒、９７％ヘキサンと３％の２−プロパツール（Ｖ
／Ｖ））で除去すると、１２０〜のメチル　７−　［４
’−フルオロ−３１゜３′、５−トリメチル−（１，１
’−ビフェニル）−２−イルツー３−ヒドロキシ−５−
オキソ−５−チアヘプタノエート、異性体Ａ１融点９８
−１００℃、が得られた。

（４２Ｈ２７ＦＯ４Ｓの計算値：Ｃ，６５，００；Ｈ，
６，６９実測値：Ｃ，６５，２０；Ｈ，６，９３゜異性
体Ａ　ｐｍｒ（ＣＤα３）δ２．３１　（６Ｈ，ｓ）　
；２．３８　（３Ｈ，ｓ　）　；２．５　（’ＩＨ，ｄ
ｄ　）　：　２．５５　（２Ｈ。

ｍ）；２．６４（ＩＨ，ｄｄ）；２．６５−２．８（２
Ｈ，ｍ）：２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ）；３．７３
（３Ｈ，ａ）：３．９８（ＩＨ，ｄ）：４．４８−４．
５８（ＩＨ，ｍ）：６．８６　（ＩＨ。

Ｒ，）　ニア、０−７．１　（４Ｈ，ｍ）。

カラムから溶出した第２の化合物はメチル７−　［４，
’−フルオロー３．３’、５−トリメチル−（１，１’
−ビフェニル）−２−イル］−３−ヒドロキシー５−オ
キソ−５−チアヘプタノエート、異性体Ｂ１異性体純度
９６％、融点１１４−１１６℃であった。高分解能マス
スペクトル、Ｍ−ＯＨ＝３８９．１５６９　；（Ｃ２２
Ｈ１！６０３ＳＦ　）。

異性体Ｂ　ｐｍｒ（ＣＤＣＩ！ａ）δ２．３１　（３Ｈ
，ｓ　）　；２．３２（３Ｈ，８）；２．４１（３Ｈ，
ｓ）；２．４３（ＩＨ。

ｄｄ）　；２．５４（２Ｈ，ｍ）；２．５７（ＩＨ，ｄ
ｄ）：２．７０　（２Ｈ，ｔ　）　：　２．８７−３．
０６　（２Ｈ，ｍ）　；３．７３（３Ｈ，８）；３．７
５（ＩＨ，ｄ）；４．５４（１°Ｈ，ｍ　）　：６．８
５（ＩＨ，Ｓ）；７．０−７．１（４Ｈ，ｍ）。

段階Ｃニア−Ｃ４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，ｚ’−ビフェニル）−２−イルツー３−ヒ
ドロキシ−５ −オキソ−５−チアヘプタン酸ナト リウムの調製（異性本ＡおよびＢ） 段階Ｂのエステル、異性体Ａ及びＢ、は実施例１、段階
Ｉで記載した方法によりナトリウム塩に変換される。

段階Ｄニア−［４’−フルオロ−３，３’、５−トリメ
チル−（１，１，’−ビクエニル）−２−イルヨー３−
ヒドロキシ−５ −オキソ−５−チアヘプタン酸の調 製（異姓体ＡおよびＢ） 標題の遊離酸、異１１体Ａ及びＢ１は実施例１、段階Ｊ
で記載した方法によシ調製される。

実施例７ ７−Ｃ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジル
オキシ）フェニルシー３−ヒドロキシ−５−オキシー５
−チアヘプタン酸実施例３、段階ＡからＤの方法に従い
、但しその段階Ａで使用したメチル　÷−〔４′−フル
オロ−３，３’、５−）リメチル−（ｌ。

１′−ビフェニル）−２−イルジ−３−オキソ−５−チ
アヘプタノエートの代りに、等量のメチル　７−［２，
４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジルオキシ）フ
ェニルクー３−オキソ−５−チアヘプタノエートを使用
することにより、以下のものが順次得られた。

段階Ａ：エステル７−Ｃ２，４−ジクロロ−６−（４−
フルオロベンジルオキシ） フェニル）−３，５−ジオキソ−５ −チアヘプタノエート 段階Ｂ：エステル７−Ｃ２，４−ジクロロ−６−（４−
フルオロベンジルオキシ） フェニルシー３−ヒドロキシ−５− オキソ−５−チアヘプタノエート 異性体混合物 Ｃ２０Ｈｚ　ＩＵ２　ＦＯｓＳの計算値：　Ｃ，５１，
８４；Ｈ，４，５７実測値：　Ｃ，５１，７６；Ｈ，４
，６５異性体Ａ：融点１１９−１２０℃ 高分解能マススペクトルによる 分子量４６２．０４７０ 異性体Ｂ：ガム状 高分解能マススペクトルによる 分子量　４６２．０４７０゜ 段階Ｃニア−〔２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ
ペンシルオキシ）フエニ ・　ル〕−３−ヒドロキシー５−オキシー５−チアヘプ
タン酸ナトリウム、 段階ＤニアーＣ２，４−シクロロー６−（４−フルオロ
ベンジルオキシ）フェニ ルツー３−ヒドロキシ−５−オ、中ソ −５−チアヘプタン酸（異性体Ａお よびＢ） 実施例６、段階ＡからＤまでで記載したのと実質的に同
じ方法を用い、但しその段階Ａのメチル　７−Ｃ，４′
−フルオロ−３，３’、５−トリメチル−（ｌ、、’ｔ
’−ビフェニル、）−２−イルジ−３−オキソ−５−チ
アヘプタノエートの代りに、表Ｈの３−オキソ−５−チ
ア’−Ｃ６−８−酸エステルを使用することにより表Ｈ
に記載しだ３−ヒドロキシ−５−オキソ−５−チア−Ｃ
６−８酸が得られる。

１　１　１ Ｅ　Ｅ　Ｅ 表　■ Ｅ＝　（ＣＩ（２）２　；　ＣＲ２−；　（ＣＨｚ）３
−：ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，＋− ＲＩ　Ｒ２Ｒ３ ６−（３；５’−ジメチルフェニル）　２−ＣＨ３４〜
ＣＨ３６−（／１’−フルオロフエコＬ、）　２−Ｑ！
　４−ＱＢ６−（３；　４／−ジクロロフェニル）　２
−０　４−Ｃ６−（３’−メチル−４７−フルオロフェ
ニル）２−Ｃ１４−Ｃ１６−（３１４７−ジクロロフェ
ニル）　２　ＣＨ３４−ＣＨ３６−（３；　４’−９’
）Ｏロアｘ二ＪＬ、）　２−ＣＨ３５−ＣＨ３６−（４
’−フルオロフェニル）　、　２　ＣＨｓ　４　ＣＨ３
６−（３’−メチル−４′−フルオロフニル）−２−Ｃ
１幼　４−Ｑ！６−ベンジルオキシ　２−α　４−Ｃ ６−ベンジルオキシ　２−ＣＨ３４ＣＨ３６−（４−フ
ルオロベンジルオキシ）　２−ＣＨ３４−Ｃ６−ｎ−ペ
ンチルオキシ　２−α　４〜ｒ１６−（２，４−ジクロ
ロペンシルオキシ）−２−α　４〜Ｃｔ６−７リルオキ
シ　２−α　４１７ ６−（３−）にｊＬ’−１−プロポキシ）−２Ｃ１４ｃ
ｌ６−ジンナミルオキシー　２−α　４−Ｃ６−（４−
メチルベンジルオキシ）−２−Ｑ！、４−ＪＱ！６−（
４−メトキシベンジルオキシ）−２−Ｑ！　４−Ｃ１６
−へキサフルオロペンシルオキシ−２−ｃｌ　４〜αＨ
２−α　４−α Ｈ２−ＣＨ３４−ＣＨ３ ６−フェニル−２−α　４−Ｌｙ！ ６−フニノキシー　２−α　４−Ｑ！ ６Ａ４．−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−２−
α　４−αＧ−（４−メトキシフニル）−２−α　４−
ＣＩ！６−（４−メチルフェニル）−２−α　４−Ｑ！
６−ヒドロキシ−２−ＣＩＶ４−Ｑ！ ６−（４−フルオロフェニルシ）−２−ｃＪ４−Ｃ１６
−（４−メチルフェノキシ）−２−ｃｌ　４−αＧ−（
４−メトキシフェノキシ）−２−α　４−αＧ−シクロ
へキシルメトキシ−２−α　４−Ｃ６−ベンジルオキシ
−２−０４−Ｃ ６−アセトキシ−２−α　４−α Ｇ−ペンゾイルオ牛シー　２−α　４−Ｃ６−（４’　
トリフルオロメチルフェノキシー　２−ｃｌ＋−Ｃ１６
−アダマンチルメトキシ−２−０４−Ｃ６−（２−クロ
ロ−１−エトキシ）−２−α　４−Ｃ６−（４−アセチ
ルフェノキシ）−２−０４−Ｃ６−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）−２−ｃｌ　４−Ｃ６−（４−アセ
チルヘンシルオキシ）−２＝ｃ／！４−ｃｌ６−（２−
クロ、ロー１−エチル）−２−α　４−ｃｌ！６−（４
−アセチルフェニル）−２−α　４−Ｑ！−α　〜α　
−α ＣＨ３ＣＨ３−ＣＨ３ −ＣＨ３−ＣＨ３−Ｆ −ＣＨ３−ＣＨ３−α 実施例８ ７−　Ｃ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロペンシ
ルオキシ）フェニル〕−３−ヒドロキシ一段階Ａ：メチ
ル　７’−４２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベ
ンジルオキシ）フェ ニル）−ａ、ｒｓ、ｓ−トリオキソ−５−チアヘプタノ
エートの調製 メチル　？−１：２．４−ジクロロ−６−（４−フルオ
ロベンジルオキシ）−フェニル］−３−オギソー５−チ
アヘプタノエート（０，６ｆ、１１．４ミリモル）を塩
化メチレン（５−）に溶かし、水浴中で冷却した。ｍ−
クロロ過安息香酸（０，６’ｌ、８５％の工業用のもの
３．８８ミリモル）を１度に加えた。１５分間攪拌した
後、水浴を取シ除き、室温で３時間攪拌を続けた。反応
物をエーテル（１５Ｑ＋＋＋７！　）に溶かし、稀重曹
水で２回抽出し、次いで過剰のクエン酸水溶液と振とう
した。エーテルを乾燥しくＭｇ５０４）、溶媒を除去す
ると０．５！Ｍのメチル　７−　［：　２．４−シクロ
ロー６−（４−フルオロヘンシルオキシ）フェニル〕・
−３，５，５−）ジオキソ−５−チアヘプタノエートが
得られた。

ｐｍｒ（ＣＤα３）δ３．１０　（２Ｈ，ｓ）　；　３
．１５　（２Ｈ，ｓ）　；３．８０（３Ｈ，ｓ）　；　
３．８１（２Ｈ，ｓ）　；　４．２４（４Ｈ，ｓ）　；
５．０５（２Ｈ，ｓ）　；　３．３５　（１／３　Ｈ，
ｓ）　；　６．８−７．６　（６Ｈ。

ｍ）。

段階Ｂ：エステル？−ＣＺ、４−ジクロロ−６−（４−
フルオロベンジルオキジ）フェ ニルクー３−ヒドロキシ−５，５−ジオ６−のメタノー
ル中のメチル　７−［２，４−ジクロロ−６−（４−フ
ルオロベンジルオキシ）フェニル）　−３，５，５−ト
リオキソ−５−チアヘプタノエート（０，２５２ｆ　、
　０．５２８ミリモル）の溶液を水浴中で冷却、攪拌し
ながら、水素化ホウ素ナトリウム（０，０４０ｆ　、１
．０６ミリモル）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、
次いでｌＮ−Ｈα（４，２４ゴ、４．２４ミリモル）を
滴加した。反応混合物をエーテル、水罠分配させた。ニ
ーチル層を水で２回洗い、乾燥しくＡ４５Ｏ４）、濾過
し、溶媒を除去すると粗生成物が得られた。こｉ’Ｌを
フラッシュクロマトグラフィー（溶媒、ヘキサン中の２
５％アセトン）で精製すると０．１２０ｆのメチル　７
−［２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロベンジルオ
キシ）フェニルクー３−ヒドロキシ−５，５−ジオキソ
−５−チアヘプタノエート、融点９７−９８．５℃、が
得られた。

ＣｐｏＨｎα、ＦＯ６Ｓの計算値：　Ｃ，５０，１１；
Ｈ，４，４２実測値：　Ｃ，４９，８１；Ｈ，４，５７
゜ｐｍｒ　（ＣＤα３）δ２．５６　（２Ｈ，ｄ）　；
　３．０−３．５　（６Ｈ，ｍ）　；３．７３（３Ｈ，
ｓ）　；　４．５８（ＩＨ，ｍ）　；　５．０５（２Ｈ
，ｓ）　；６．８６（ＩＨ，ｄ）　；　７．０６（ＩＩ
（、ｄ）　；　７．１１（２Ｈ，ｔ）　；７．４２　（
２Ｈ，ｑ）。

段階Ｃ：　７−　［２，４−ジクロロ−６−（４−フル
オロベンジルオキシ）フェニルクー ３−ヒドロキシ−５，５−ジオキソ−５段階Ｂのエステ
ルを実施例１、段階■で記載した方法によジナトリウム
塩に変換する。

段階Ｄ　：　７−　［２，４−ジクロロ−６−（４−フ
ルオロベンジルオキシ）フェニルクー ３−ヒドロキシ−５，５−ジオキソ−５−チアヘプタン
酸ナトリウムの調製 実施例１、段階Ｊで記載した方法によシ標題遊離酸が調
製される。

実施例８、段階ＡからＤで記載したのと実質的に同じ方
法を採用し、但しその段階Ａのメチル　７−　Ｃ２，４
−ジクロロ−６−（４−・フルオロベンジルオキシ）フ
ェニルヨー３−オキソ−５−チアヘプタノエートの代シ
に、表１Ｈに記載した３−オキソ−５−チア−Ｃ６−８
酸エステルを使用することによシ、表■に記載した３−
ヒドロキシ−５，５−ジオキソ−５−チア−Ｃ６（酸が
得られる。

１ 表■ Ｅ＝　（ＣＨ２）ｌ　；　Ｃ迅−；　（ＣＨ２）３−　
：　ＣＨｔ　ＣＨ２ＣＬ−６−（３’−メチル−４′−
フルオロ）　２−ＣＨ５４−ＣＨ３６−（３，’５’−
ジメチルＶエニＬ）　２−ＣＨ３４−ＣＨ３６−（４’
−フルオロフェニル）　２−ｃｌ！４−Ｃ／６−（３；
４’−ジクロロフェニル）　２−α　４−α６−　（３
：４’−ジク００　フェニル）　２−’ＣＨ３’４−Ｃ
Ｈ３６−（３，′４′−ジクｏｏフエ＝４）　２−ＣＨ
３５−ＣＨ３６−（４’−フルオロフェニル）　２−Ｃ
Ｈ３４−ＣＨ３６−（３’−メチル−４’−フルオロ２
−ＣＨ３４−Ｃ／フェニル）− ６−ベンジルオキシ　２−Ｑ！　４−Ｃ６−ベンジルオ
キシ　２−ＣＨｓ　４−ＣＨｓ６−（４−フルオロベン
ジルオキ　２−ＣＨ５４−（１７シ） ６−ｎ−ペンチルオキシ　２−Ｑ！　４−Ｃ６−（２，
４−ジクロロベンジルオ　２−α　４−ｃｌキシ）− ６−アリルオキシ　２−Ｃ１４−０ ６−（３−フェニル−１−プロポ　２−α　４−αキシ
）− ６−ジンナミルオキシー　２−α　４−Ｃ６−（４−メ
チルベンジルオキシ）−２−ＣＩ！４−Ｃ６−（４−メ
トキシベンジルオキ　２−α　４−αシ）− ６−へキサフルオロベンジルオキ　２−α　４−ｃｌ。

シー Ｈ２−Ｑ！　’　４−Ｑ！ Ｈ２−ＣＨ５４−ＣＨ３ ６−フェニル　２−０　４−ＣＩ！ ６−フェノキシ　２−Ｃｇ　４−Ｃ ６−（４−トリフルオロメチルベ　２−α　４−αンジ
ルオキシ）− ６−（４−メトキシフェニル）−２−α　４−Ｃ６−（
４−メチルフェニル）−２−０４−ＣＩ！６−ヒドロキ
シ−２−０４−Ｃ ６−（４−フルオロフェノキシ）−２−０４−Ｃ６−（
４−メチルフェノキシ）−２−０４−Ｃ６−（４−メト
キシフェノキシ）−２−Ｑ！　４−０６−シクロへキシ
ルメトキシ−２−Ｃｌ　４−Ｃ６−ベンジルオキシ−２
−α　４−Ｃ ６−アセトキシ−２−０４−Ｃ ６−ベンゾイルオキシ−２−α　４−０！６−　（４−
）リフルオロメチルフ　２−α　４−αエニル）− ６−アダマンチルメトキシ−２−α　４−Ｃ６−（２−
クロ０−１−エトキシ）−２−ｃｔ　４−ｃｅ。

６−（４−アセチルフェノキシ）−２−Ｑ！　４−Ｃ６
−（４−トリフルオロメチルフ　２−α　４−αエノキ
シ）− ６−（４−アセチルベンジルオキ　２−ｃｅ４−αシ）
− ６−（２−クロロ−１−エチル）−２−α　４−Ｃ６−
（４−アセチルフェニル）−２−α　４−α−α　−α
　−α ＣＨｓ　ＣＨ３ＣＨｓ −ＣＨ３−ＣＨ，−Ｆ −ＣＨ３−ＣＨ８−α 実施例９ ２０７−１：４’−フルオロ−３，３，’５−　トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−３−ヒ
ドロキシー５．５−ジオキソ−５−チアヘプタン酸段階
Ａ：メチル　７−　（４’−フルオロ−３，３，’５−
トリメチルー（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−
３−ヒドロキシー５．５−ジオキソ−５−チアヘプタノ
エート の調製 氷水浴中で冷却したＣＨｚ　Ｃ４（６ｔｒｔ　）中のメ
チル７−　［４’−フルオロ−３，３，’５−　トリメ
チル−（１，１′−ビフェニル）−２−イル］−３−ヒ
ドロキシー５−チアヘプタノエート（０，６８ｇ、１．
７４ミリモル）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（０，８
６ｆ　、５．０ミリモル、　８０−８５％の工業用試薬
）を加えた。氷水浴を取シ除き、室温で更に３時間攪拌
した。反応物をエーテル（１５０ｍε）に溶かし、稀重
曹水で２回、次いで水で洗い、乾燥しくＡｒ５ｏｎ）、
ｒ過し、溶媒を除去すると０．６１４の微量のスルホキ
シドを含有する粗生成物が得られた。この不純物をスチ
ルカラム、４０Ｘ１５０■、のクロマトグラフィー（溶
媒、へキサン中の２９％アセトン）により除去すると０
．４１９の純粋なメチル　７−　［４’−フルオ′ロー
３、３．’５−　トリメチル−（１，１’−ビフェニル
）−２−イルシー３−ヒドロキシ−５，５−ジオキソ−
５−チアヘプタノエート、融点１２５−１２６℃、が得
られた。

Ｃ２□Ｈ２，ＦＯ，Ｓに対する計算値：　Ｃ、６２，５
４：Ｈ，６，４４、 実測値：　Ｃ、６２，９−４； Ｈ，６，４９゜ 段階Ｂ　：　７−　［４’−フルオロ−３，３，’５−
トリメチルー（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−
３−ヒドロキシー５．５−ジオキソ−５−チアヘプタン
酸ナトリウムの 調製 段階Ａのエステルを実施例１、段階Ｉで記載した方法に
よジナトリウム塩に変換する。

段階Ｃ：　７−　［４’−フルオロ−３，３，’５−　
トリメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルシー
３−ヒドロキシ−５，５−ジオキソ−５−チアヘプタン
酸の調製 実施例１、段階Ｊの方法により標題の遊離酸が調製され
る。

実施例１０ スチル　７−　［４’−フルオロ−３，３，’５−　ト
リメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルシー３
−ヒドロキシ−５−オキソ−５−チアヘプタノエート メチル　７−　［４’−フルオロ−３，３，′５−トリ
メチルー（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−：３
−ヒドロキシー５−チアヘプタノエート（５，１５９，
１３，１８ミリモル）を塩化メチレン（６５ｍ／りに溶
解し、窒素下で一７８℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息
香酸（８０−８５％の工業用、２．７３ｆ、　１３．１
８ミリモル）を１５分間にわたって数回に分けて徐々に
添加した。添加終了後、更に一７８℃で３０分間攪拌す
る。ジメチルスルフィド（１１１）を加え、−７８℃で
３０分間攪拌する。次いで反応物をエーテルに溶かし、
重曹水で２回抽出し、乾燥しくｙｇｓｏ＜　）、ｐ過し
、溶媒を除去すると５．１２ｒの異性体混合物が得られ
た。これらの異性体を、ＩＫｇの２３０−４００メツシ
ユのシリカゲルを含有する直径１００ｍｍのスチルカラ
ムによるフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒、塩
化メチレン中の２５％アセトン（Ｖ／Ｖ）　）　で分離
すると異性体Ａ１異性体Ｂ及び混合物が得られた。この
混合物’ｔ　２３０−４００メツシユのシリカゲルを含
有する８０Ｘ２１０ｍのスチールカラムで再びクロマト
グラフィー（同一溶出溶媒）を行うと、合計して２．０
１の異性体Ａ１融点９７−１００℃；　２．６Ｏｆの異
性体Ｂ１融点１１４−１１６℃、及び０．２８９の異性
体ＡとＢの混合物が得られた。

実施例１１ メチル　７−　（４’−フルオロ−３，３，’５−トリ
メチルー（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−３７
−（４’−フルオロ−３，３，’５−　トリメチル−（
１，１’−ビフェニル）−２−イル〕−３−ヒドロキシ
ー５−チアヘプタノイン酸（実施例１、段階Ｊ）の乾燥
エーテル溶液を、黄色い色が消えなくなるまで過剰のエ
ーテル性ジアゾメタンで処理する。反応を１５分間続け
、次いで過剰のジアゾメタンが除去されるまで溶液内に
窒素を吹き込む（黄色が消失する）。エーテルを減圧下
で蒸発させると、メチル　７−　［４’−フルオロ−３
，３，’５−　トリメチル−（１，１’−ビフェニル）
−２−イルシー３−ヒドロキシ−５−チアヘプタノエー
トが得られる。

実施例１２ エチル　７−［４’　−フルオロ−３，３，’５−　ト
リメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルシー３
−ヒドロキシ−５−チアヘプタノエート７−　［４’−
フルオロ−３，３，’５−　トリメチル−（１，１’−
ビフェニル）−２−イルクー３−ヒドロキシ−５−チア
ヘプタン酸ナトリウム（実施例１、段階ｘ）（ｏ、４ｔ
、１ミリモル）をＤＭＦ（２，０ｍｌ　）に溶解する。

これにヨウ化エチル（０，７８？、５ミリモル）を与え
る。この反応液を２４時間、または、出発物質のナトリ
ウム塩がエステルに変換されるのがｔｉｅで確認される
まで５０°で加熱攪拌を続ける。反応混合物をエーテル
と水に分配させ、水をエーテルで２回抽出する。合せた
エーテル層を水で２回洗い、乾燥しくＭ２ＳＯ４）、溶
媒及び過剰のヨウ化エチルを減圧下で除去するとエチル
　７−　［４’−フルオロ−３，３，’５−　トリメチ
ル−（１，１’−ビフェニル）−２−イルクー３−ヒド
ロキシ−５−チアヘプタノエートが得られる。

実施例１３ ７−　［４’−フルオロ−３，３，’５−　トリメチル
−（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−３−ヒドロ
キシー５−チアヘプタン酸アンモニウム７−［４’　−
フルオロ−３，３，’５−　トリメチル−（１，１’−
ビフェニル）−２−イル］−３−ヒドロキシー５−チア
ヘプタン酸のエーテル溶液（実施例１、段階Ｊよりのも
の）を減圧下にて０．５−に濃縮する。沈澱が完了する
までこの溶液中に乾燥したアンモニアガスを吹き込む。

１晩反応液を攪拌し、沈澱した７　−［４／−フルオロ
−３，３，’５−トリメチルー（１，１’−ビスフェニ
ル）−２−イルヨー３−ヒドロキシ−５−チアヘプタン
酸アンモニウムを集める。

実施例１４ ２．３−ジヒドロキシプロピル　７−　Ｃ４’−フルオ
ロ−３，３，’５−　トリメチル−（１，１’−ビフェ
ニル）−２−イルシー３−ヒドロキシ−５−チア７−　
［４’−フルオロ−３，３，’５−　トリメチル−（］
、、　］１’−ビフェニル−２−イル〕−３−ヒドロキ
シー５−チアヘプタン酸ナトリウム（０，４１２，１ミ
リモル）をＤＭＦ　（２−）に溶かし、■−ヨードー２
，３−ジヒドロキシプロパン（０，４０ｆｔ、２ミリモ
ル）を加える、反応液を一晩８０℃で加熱する。室温に
まで冷却した後、反応混合物をエーテルと少量の水に分
配させる。

エーテルを乾燥しく　Ｍｇ５ｏ＜　）　、ｐ過し、減圧
下で溶媒を除去すると、２，３−ジヒドロキシプロピル
？　−［４’−フルオロ−３，３，’５−　トリメチル
−（１，１’−ビフェニル）−２−イルクー３−ヒドロ
キシ−５−チアヘプタノエートが得られるので、これを
クロマトグラフィーにょシ精製する。

出願　人　：　メルク　エンド　ヵムパニーインコーポ
レーテット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式 を有する化合物。 ｃＪ であり、 ｎは０，１又は２であり、 Ｅは＝ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−＃　−ＣＨ２−ＣＨ
   ２−ＣＨ２−Ｃ）ｌ＝ＣＨ−ＣＨ２−又は−ｃ）１２−
   ｃｎ＝ｃａ−テあり、 Ｒ１１Ｒ２１Ｒ３ｕそれぞれ下記のものから選ばれ、 ｌ）水素、 ２）クロロ、ブロモ又はフルオロであるハロゲン、 ３）　ｃｔ−４アルキル、 ４）八日がクロロ、ブロモまたはフルオロであるｃｌ　
   ４ハロアルキル、 ５）フェニル ６）１１固ないし複数１固の下記のもので置換されたフ
   ェニル ａ）ハロゲン ｂ）ＣＩ−４アルコキシ ｃ）Ｃ２−ｓアルカノイルオキシ ｄ）　Ｃ１，アルキル又は ｅ）Ｃ１−４ハロアルキル ７）Ｒ７が下記のものである０Ｒ７ −・　ａ）水素 ｂ）　Ｃ２−８アルカノイル、 Ｃ）ベンゾイル ｄ）　フェニル ｅ）　１個ないし複数個の下記のもので置換されたフェ
   ニル １）ハロゲン ｆｆ）Ｃ１−４アルコキシ １！ｌ）　Ｃ２−ｓアルカノイルオキシＩＶ）　ＣＩ−
   ４アルキル又は Ｖ）Ｃ１−４ハロアルキル ｆ）Ｃ１−９アルキル ｇ）シンナミル ｈ）Ｃ１−ａハロアルキル ｉ）アリル ｊ）シクロアルキル−自−３−アルキルｋ）アダマンチ
   ル−ｃｌ−３−アルキルｌ）　フェニル−Ｃ１−ａ−ア
   ルキル ｍ）フェニルが１個または複数個の下 記のもので置換されたフェニル−Ｃ１−３−アルキル ｉ）ハロゲン ｔｉ）　Ｃｌ−４アルコキシ ：！１）Ｃ２−ｓアルカノイルオキシ ！！りＣ１−４アルキル又は Ｖ）Ｃｔ−４八ロアルキル Ｂ４　、　Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ下記から選ばれるもの
   である。 １）水素 ２）クロロ、ブロモ、フルオロであるハロゲン ３）Ｃ４−ａ　アルキル Ｘは１）水素、 −２）Ｒ８がＣ１−３アルキルであるＲ８．３）　Ｍが
   アルカリ金属に由来する陽イオン、又は式＋ＮＲ９、Ｒ
   ＩＯ、Ｒ１１ＸＲ１２（Ｒ９、ＲＩＯ、Ｒ１１、Ｒ１２
   はそれぞれ独立してＣ１−５アルキル、父はＲ９、ＲＩ
   Ｇ、ＢｌｌおよびＲ１２のうちの２１固が一緒になって
   窒素と結合して５ないし６員 のへテロ環を形成する）のアンモニ ウムであるＭｌ ４）Ｍ′が式Ｎ　Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５（式中Ｒ１３’、
   　Ｂ１４゜ＲＩ５は各々独立して水素又はＣ１−３アル
   キル、又はＲＩ３　、　Ｒ１４、ＲＩ５のうちの２個が
   一緒になって窒素と結合して５な いし６員環を形成するンであるアミン のプロトン化によって生成する陽イオ ン、 ５）　Ｒ１６が ａ　）　Ｃ１ｓアルキル、 ｂ）２．３−ジヒドロキシプロピル、 であるＲ１６）。 ２、２が 囲第１項記載の化合！Ｐｊｌ。 〔式中、 ｎは０．１、又は２であシ、 Ｅは−ＣＢ２　Ｃ）１２−であシ、 Ｒ１おＲ２ｚＲｓｌｄ各々以下のものから選ばれ、１）
   　ハロゲン ２）　Ｃｌ−４アルキル ３）　Ｃ，−４ハロアルキル ４）１個ないし複数個の下記のもので置換されたフェニ
   ル ａ）ハロ ｂ）ｃ、４アルキル ｃ）　Ｃ１−４アルコキシ ５）Ｒ７が下記のものであるｏＲ７ ａ）フェニル ｂ）　１個ないし・原数の下記のもので置換されたフェ
   ニル １）ハロゲン又は ｆｉ　）　Ｃ１−４アルキル Ｃン　フェニル−Ｃ１−３フルキル、又はｄ）　１個な
   いし複数個の下記のもので置換されたフェニル−ｃｌ−
   ３−アル キル １）ハロゲン、 １ｆ）Ｃｔ−４アルキノ呟 Ｘは１）水素 シ）Ｒ８ ３）Ｍ又は ４ン　Ｍ′ である。） ３　ｚが である特許請求の範囲 第２項記載の化合物。 （式中、ｎは０又は１であり、 Ｅは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、 Ｒ１は６位に位置し、クロロ、フ ルオロ、メチルおよびメトキシ から独立して選ばれる１個ない し２個の置換基を有するイ換フ ェニルであり、 Ｒ２及びＲ３は２位及び４位に位 置−するハロ又はＣ１−３アルキルで あυ、 Ｘは水−素、ナトリウム陽イオン又はｃｌ−３アルキル
   である。） ４、Ｘが水素又はナトリウム陽イオンであり、ｎが０又
   は１である構造式 の特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、薬学的に許容される担体と、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物の抗高コレステロール血症に有効な量から
   成る抗高コレステロール血症薬学的調製物。 ６、化合物が特許請求の範囲第２項記載のものである特
   許請求の範囲第５項記載の調製ｌ勿。 ７、　化合物が特許請求の範囲第３項記載のものである
   特許請求の範囲第６項記載の調製物。 ８、化合物が特許請求の範囲第４項記載のものである特
   許請求の範囲巣７項記載の調製物。 ９、　構造式 の化合物を、Ｃｌ−３フルカノール中−５ないし５℃で
   水素化ホウ素ナトリウムで処理し、もし所望するならば
   、次いで ａ）　ｎがＯの場合、過酸で酸化することによりｎが１
   ないし２の化合物を生成させる、 ｂ）　ｎが１の場合、異性体を分離する、Ｃ）ケン化す
   ることによりＸがＭである化合物を生成させ、次いで酸
   性化する ことによりＸがＨである化合物を生成 させ、次いで式ＮＲ９Ｒ１°Ｒ１１の化合物で処理する
   ことにより、ＸがＭ′である 化合物を生成させる、 ｄ）　ＸがＭである化合物をＣ１−５アルキルハライド
   又は２．３−ジヒドロキシ プロピルハライドで処理して、ＸがＢ１６である化合物
   を生成させる、 ことによって構造式 の化合物を調製する方法、 （上記諸式中Ｚは Ｒ５ ｎは０，１又は２であシ、 Ｅは−ＣＨ２＊　−ＣＨ２ＣＨ２ｍ　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
   ２−＋−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−であり、 Ｒ１、Ｒ２＋　Ｒ３はそれぞれ以下のものから選ばれる
   ものであり、 １）水素、 ２）クロロ、ブロモ又はフルオロであるハロゲン、 ３）　ｃ、＝４アルキル、 ４）ハロがクロロ、ブロモまたはフルオロであるｃｌ−
   ４ハロアルキル、 ５）フエ′ニル ６）１個ないし複数個の下記のもので置換されたフェニ
   ル ａ〕　ハロゲン ｂ）　Ｃｌ−４アルコキシ ｃ）Ｃ２−ｓアルカノイルオキシ ｄ）　Ｃｔ−４アルキル又は ｅ）　Ｃｌ−４八ロアルキル ７）Ｒ７が下記のものである０Ｒ７ ａ）水素 ＩＪ）Ｃ２−ｓアルカノイル、 Ｃ）ベンゾイル ｄ）フェニル ｅ）　１個ないし複数個の下記のもので置換されたフェ
   ニル りハロゲン ｆ！　）　Ｃ１−４アルコキシ ｆｆりＣ２−５アルカノイルオキシ ｆＶ）　Ｃ１−４アルキル又は Ｖ）Ｃ１−４ハロアルキル ｆ）　Ｃｓ−９アルキル ｇ）シンナミル ｈ）Ｃｓ−４ハロアルキル ｉ）アリル Ｊ）シクロアルキル−ＣＨ３−アルキルｋ）アダマンチ
   ル−ｃ、３−アルキル １）フェニル−０１−３−アルキル ｍ）フェニルが下記のもので置換され たフェニル−Ｃ１−３−アルキル ｉ）ハロゲン ！り　Ｃ１４アルコキシ １ｌｉ）Ｃ２−ｓアルカノイルオキジ ！Ｖ）　Ｃ１−４アルキル又は Ｖ）Ｃｓ−４ハロアルキル Ｒ’　＋Ｒ５ｔＲ６Ｕそれぞれ下記のものから選ばれる
   ものである。 １）水素 ２）クロロ、ブロモ、またはフルオロであるハロゲン ３）　ＣＩ　Ｂ１アルキル Ｘは１〕　水素、 ２）Ｒ８が０１−３アルキルであるＲ８．３）Ｍがアル
   カリ金属に由来する陽イ オン、又は式＋ＮＲ９１Ｒ１０１Ｒ１１Ｉ　Ｒ１２（Ｒ
   ９、ＲＩＯ、Ｒ１１、Ｒ１２ｐまそれぞれ独立してＣ１
   −３アルキル、又はＲ９、ＲＩＯ、ＢｌｌおよびＢ　１
   ２のうちの２個が一緒になって窒素と結合して５ないし
   ６員のへテ ロ環を形成する）のアンモニウムであ るＭｌ ４）Ｍ’が式ＮＲ１３Ｒ１４Ｒ１５（式中Ｒ１３、Ｒ１
   ４゜Ｒ１５は各々独立して水素又はＣ１−３アルキル、
   又はＢ１３　、　Ｒ１４、Ｒ１５のうちの２個が一緒に
   なって窒素と結合して５ま たは６員環を形成する）であるアミン から得られる陽イオン、 ５　）　Ｒ１６が ａ）　Ｃ１ｓアルキル、または ｂ）２’、３−ジヒドロキシプロピル、であるＲ１６）
   。