JPS606653A - 抗高コレステロ−ル血症活性を有する5−チアアルカン酸誘導体 - Google Patents

抗高コレステロ−ル血症活性を有する5−チアアルカン酸誘導体

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JPS606653A
JPS606653A JP59111057A JP11105784A JPS606653A JP S606653 A JPS606653 A JP S606653A JP 59111057 A JP59111057 A JP 59111057A JP 11105784 A JP11105784 A JP 11105784A JP S606653 A JPS606653 A JP S606653A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般構造式 I (式中、2は置換又は非置換のフェニル又はナフチル基
である)の新規化合物に関するものである。
本発明は、更に該新規化合物の調製方法:該新規化合物
のうちの1つを活性成分とする抗過コレステロール血症
薬学的組成物:該新規化合物又はその薬学的調合物によ
りアテローム性動脈硬化症、家系的な高コレステロール
血症、過脂肪血症等の病気を治療する方法:該新規化合
物のうちの1つを活性成分とする抗カビ性(antif
ungal)調合物:及び該新規化合物又はその調合物
によってカビの感染症(fungal 1nhesta
tions )を治療する方法に関するものである。
Aが水素又はメチルであジ、他の変化し得る置換基が本
発明の新規化合物のものと実質的に同じである構造式 %式%() の化合物は米国特許第4,375,475号によって公
知であり、抗高コレステロール血症剤及び抗カビ剤とし
ての有用性を有することが知られている。これらの化合
物は非常に活性かつ有用であるが、より活性の高い類縁
体を異性体的に純粋な形で、しかも大規模に合成するこ
とは極めて困難である。
本発明によりはソ匹敵する活性と有用性を有する新規化
合物が供給される。これらの合成は容易であシ、特にイ
オウヘテロ原子が酸化されていない型の化合物では立体
化学的な被雑さが存在しないので合成が容易である。
本発明の新規化合物は構造式1 式中Zは、 nば0.1又は2であシ、 Eは−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH
2−CH2−。
−CH=CH−CH2−又u −CH2’−CH=CH
−であシ、R+ IR2#R3はそれぞれ下記のものか
ら選ばれるものであり、 1ン 水素1. 2)クロロ、ブロモ又はフルオロなどのハロゲン、 :i) cl−4アルキル、 4)ハロがクロロ、ブロモ、フルオロであるc、4ハロ
アルキル、 5)フェニル 6) 1個または複数の下記のもので置換されたフェニ
ル a)ハロゲン b)c、4アルコキシ C) C2−8フルカツイルオキシ d) C1−4アルキル、又は e) Cl−4ハ目アルキル 7ン R7が下記のものである0R7 a)水素 b)Czsアルカノイル C)ベンソイル d)フェニル e) 1個または複数の下記のもので置換されたフェニ
ル 1)ハロゲン !り Cl−4アルコキシ 1ll) C2sアルカノイルオキシ :V) C1−4アルキル又は V) C1−4ハロアルキル f ) c1’−、アルキル g)シンナミル h)C1−4ハロアルキル i)アリル j)シクロアルキル−c、 −3−アルキルk)アダマ
ンチル−C1−3−アルキルl)フェニル−c、−3−
アルキル m)フェニルが下記のもので置換されたフェニル−CI
−3−アルキル 1)ハロゲン !り C1−4アルコキシ !!f)C2−sアルカノイルオキシ !V) C1−4アルキル又は V)Cs−4ハロアルキル 1’t4 、R5、R6はそれぞれ下記のものから選ば
れるものである。
■)水素 2)クロロ、ブロモ、フルオロのようなlXXロラ ン) C1−3アルキル Xは1)水素、 2)R8がcl−sアルキルであるR8、;3)Mがナ
トリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属に由来する
陽イオン、 又は式+NR9、RIO、R11、R12(R9,11
0−、R11、R12はそれぞれ独立してcl−aアル
キルであるか、又はR9、R10、R11およびR12
のう−ちの2個が一緒になって窒素と結合してピロリジ
ノまたはピ ペリジノのような5ないし6員のベテ ロ環を形成する)のアンモニウムであ るMl 4) M’が式NR13R14R15(式中R13、R
14゜R15は各々独立して水素又は自−3アルキル、
又はR13、R14、R15のうちの2個が一緒になっ
て窒素と結合してピロリジノまたはピペリジノのような
5ないし6員環を形成する)であるアミンのプロトン化
によって得られる陽イオン、 5)R16が a) ’C15アルキル、または b)2.3−ジヒドロキシプロピル であるR16 である。
本発明の好ましい具体例は一般式Iの化合物であり、式
中2は nは0.1又は2であり、 Eは−CH2CH2−であり、 R1,R2,R3は各々下記のものから選ばれ、1)ハ
ロゲン 2)CI−4アルキル 3)Cs−4ハロアルキル 4)】昭または複数個の下記のもので置換されたフェニ
ル a)八日 b) c、−4アルキル c) C14アルコキシ 5)R7が下記のものであるOR。
a)フェニル b)1個または複数個の下記のもので置換されたフェニ
ル 1)ハロゲン、又は tり C1−4アルキル C)フェニル−01−3−アルキル、又はd) 1個ま
たは複数個の下記のもので置換されたフェニル−C1−
3アルキル I) ハロゲン ti) Cl−4アルキル、 Xは1)水素 2) R8 3) M又は−・ 4) M′ であるものである。
本発明のさらにより好ましい具体例は一般式1の化合物
において、式中2は R’ nは0又は1であり、 Eは−CR2CR2−′cあり、 R1は6位に位置し、クロロ、フルオロ、メチルおよび
メトキシから独立して選ばれる1ないし2個のlf挨基
を有する置換フェニルであシ、 R2及びR3は2位及び4位に位置するハロ又はc、 
+ 3アルキルであり、 Xは水素、ナトリウム陽イオン又はC1−aアルキルで
あるものである。
最も好ましい化合物は構造式 の化合物でアシ、式中Xは水素又はナトリウム陽イオン
であり、nは0又は1である。
nが1である本発明の新規化合物に於て、2個の不整中
心、つまり硫黄とチアアルカン酸の3位の炭素、が存在
する。以下に記載する条件下でのシリカゲルクロマトグ
ラフィーによってこれらのアルカン酸のエステルは、ラ
セミ体のジアステレオマーの対に分離されるが、その両
者いずれもがHMG−CoA リダクターゼの阻害剤と
しての活性を示す。各々のジアステレオ性のラセミ体は
、既知の分割方法によって光学活性な対掌体に分離する
ことが可能である。
この新規化合物を合成するための本発明による新規な方
法は以下のフローシートに示しである。
フローシートA (E= (CH2)3− ) フローシートB フローシートC フローシートD 反応、試薬及び条件 l テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロピラン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル性
の溶媒中、適当に置換したアルデヒドとメチル メチル
スルフィニルメチル スルフィドの混合物を約40ない
し100℃で3ないしlO日間トライトンB (Tri
ton B :商標)で処理する。
2 反応lの生成物Cl−3フルカノール中の強無機酸
、好ましくはエタノール性塩化水素によシ約50ないし
100℃、通常は還流温度で、約2ないし8時間処理す
る。
3、反応2の生成物の還元を、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロビラン、ジエチルエーテル、■、2−ジメト
キシエタン等のエーテル性溶媒中、リチウムアルミニウ
ムヒドリド、レダル(Redal ) 、あるいはジイ
ンブチルアルミニウムヒドリド、等の複合金属ヒドリド
で、室温又はそれに近い温度で約05ないし3時間処理
することによシ行なう。
4−10ないし約10℃のメタノール、エタノール、プ
ロパツール等の低級アルコール中のアルデヒド懸濁液を
、ホウ素化水素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒド
リド又はビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒ
ドリドナトリウム等の複合金属ヒドリドによりベンゼン
中、抄拌しながら室温で約0,5ないし4時間処理する
5、酢酸エチル溶液中のアルデヒドを、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、又はカリウムt−ブトキシド等の
強塩基の酢酸エチル溶液に−25ないし+10℃で徐々
に加え、次いで室温にして約8ないし24時間熟成させ
る。
6、エーテル中で反応5のエステル生成物を、エーテル
中のリチウムアルミニウムヒドリド、シ(イソブチル)
アルミニウムヒドリドあるいはレダル等の複合金属ヒド
リドにより約−10ないし+10℃で処理し、次いで室
温で約8ないし24時間熟成する。
7、反応5のエステル生成物をエーテル中、L4AlH
30CzHs (LiAlH4+C2H50H)により
約−10ないt、+10℃で約30分ないし4時間処理
する。
8 反応3.4.6又は7の生成物をp−トルエンスル
ホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタン
スルホニルクロリド等のスルホニルクロリドにより、少
なくとも1当計の有機塩基(ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、
等)の存在下、ベンゼン、クロルベンゼン、クロロホル
ム、塩化メチレン、又はトルエン等の不活性溶媒中、約
15ないし25℃で約1ないし5時間処理する。別法と
してピリジン等の有機塩基を単独溶媒、又は他の上述し
た溶媒との混合溶媒として使用することも可能である。
9、反、応8の生成物をアセトン、メチルエチルケトン
等の極性溶媒中、約3’O−’7 s℃に於て、不活性
雰囲気下約24ないし96時間、光を遮ぎりなから、ア
ルカリ金属ヨウ化物、好ましくはヨウ化ナトリウムで処
理する。
10、反応9のヨウ化アルキルをcl−3アルカツル(
好ましくはエタノール)中、約50ないし100℃で、
通常は還流温度で、不活性雰囲気下、約3ないしlO日
間チオ、尿素で処理する。
11 反応10のイソチウロニウムヨーダイトをCt−
aアルカノール(好ましくはエタノール)中、約60℃
ないし還流温度で、約1ないし6時間、水性アルカリ、
特にアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウ
ムで処理し、次いで冷却し、使用した塩基と実質的に等
しい量の強無機駿を用いて酸性化する。
12 反応11のチオールを、N、N−ジメチルホルム
アミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホス徊レ
アミド等の非プロトン性の溶媒中、不活性雰囲気下、約
−10℃ないし+10℃に於て水素化ナトリウム、ナト
リウムエトキシド、炭酸カリウム等の強塩基の存在下、
c11アルキル4−クロロアセトアセトネート(好まし
くはメチル4−クロロアセトアセトネート)と縮合させ
、次いでそのま\1ないし5時間放置して室温にもどす
【3.最初−80ないし一60℃に於て、塩化メチレン
、クロロホルム、l、2−ジクロロエタン等の塩素化炭
化水素中、はソ1モルの恵−クロロ過安息香酸又は過酢
酸を用いてスルフィドをスルホキシドに、或はスルホキ
シドを相当するスルホンに変換し、次いで約15分から
約90分間にわたって自然放置して約15−25℃にす
る。
別法として、還流しているクロロホルム中、1モルの(
n −Bu)4NIo4によって酸化を行うこ七も可能
である。
1482モルの酸化剤を用い、反応13で記述した方法
によシ、室温に於てスルフィドをスルホンに変換する。
15 自−3フルカノール、好ましくはメタノール中、
水素化ホウ系ナトリウム等の複合金属ヒドリドを用い、
約−5ないし+5℃に於て、約5ないし60分処理する
ことにより3−オキソ基を2級アルコールに還元する。
16 構造1 (X=R8又はR16)のエステルを、
水性アルカリ、特にアルカリ金属水酸化物、好ましくは
水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は式HON
R9R” R” R’ ” (7)水酸化アンモニウム
、によって処理することによってケン化して相当する塩
をつくる。
17 この塩(X=M又はpt、/ )を1当量の無機
酸で処理することによって構造1(X=H)の遊離酸を
形成させる。
18 反応13の遊離酸を弐R”OHのアルコールによ
り、触媒量の水素イオンの存在下、約50ないし100
℃で約3ないし6時間処理することにより、エステル(
x−R16)に変換する。
19 少なくとも1当量の式N Rl 3 RI 4 
RI Sのアミンで酸(X=H)を処理することによシ
アミン塩(X = M’)を形成させる。
20、N、N〜ジメチルホルムアミド、N−メチルピロ
リドン、又はへキサメチルホスホルアミド等の非プロト
ン性の溶媒中25ないし100℃に於て約18ないし3
6時間、式1(+6ハライドのアルキルハライド、好ま
[〜〈はR161で処理することにより塩(X=M)を
エステル(X=R16)に変換する。
本発明の新規薬学的組成物は、少なくとも1個の式■の
化合物と薬学的な賦形剤又は稀釈剤とからなる。薬学的
組成物は、固体又は液体の賦形剤、或は稀釈剤及び所望
する投与方法に適した型の薬学的添加物を採用する伝統
的な方法忙よシ調剤することが可能である。
化合物は経口的に、例えば錠剤、カプセル、粒剤又は粉
剤として、或は注射用調製物として非経口的に投与する
ことが可能である。
経口投与用の典型的なカプセルは、活性成分(25■)
、乳糖(75〜)及びステアリン酸マグネシウム(15
mg)を含有する。この混合物を60メツシユのふるい
に通し、1番のゼラチンカプセルに充填する。
典型的な注射用調合物は、滅菌した活性成分の水溶性の
塩25Ingを、無菌的にパブアル中に入れ、無菌的に
凍結乾燥し、シールすることによって生産される。使用
に際しては、バイアル中の内容物を2−の生理食塩水と
混合して注射用の調製物を作製する。アテローム性動脈
硬化症、家系的高コレステロール血症又は高脂肪血症を
治療するだめの本発明の新規方法は、式Iの化合物の抗
高コレステロール血症に対する有効量を、その治療を必
要としている患者に投与することからなる。
投与量は単位投薬量、病状及び患者の年令及び体重に依
存する。成人用の投与量は1日当り20ないし2,00
0 m’lの範囲が好ましく、1回投与か又は1日に1
−4回に分けて投与することが可能である。
本発明の化合物は有用な抗カビ活性(antifung
al activj ties )をも有している。例
えば、これら化合物はペニシリウムの種(Penici
lliumsp、 ) 、アスペルギルス ニガー(A
spergillusnigar ) 、クラドスポリ
ウムの種(CladOspOriumsp、)、コクリ
オポラス ミャベアヌス(Coch−cynodr+o
tis )の菌株に対して鳴動である。このような目的
に使用する場合、これら化合物を適当な;藺合剤、粉剤
、乳化剤又は水性エタノールのような溶媒と混合し、保
護すべき植物上にスプレー、又は粉剤散布する。
本発明を以下に実施例によって説明する。
実施例1 7− [4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−
(1,t’−ビフェニル)−2−イル〕−3−ヒドロキ
シ−5−チアヘプタン駿 段階A:エチル 〔47−フルオロ−3,3’。
5−トリメチル−(l、i’−ビフェ ニル)−2−イル〕アセテートの調 製 〔4′−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(l、
t’−ビフェニル)−2−イル〕カルボキサアルデヒド
(12,1g、50ミリモル)とメチル メチルスルフ
ィニル スルフィド(12,49,100ミリモル)を
乾燥THF(100mlりに溶解した。この溶液にメタ
ノール中の40%のトライトンBOiW液(12−)を
加えた。この反応液を窒素下、湯浴温度60℃で4日間
加熱した。反応物をエーテルと水に分配させ、エーテル
を3回水、−IN−Hcl!、、水で、次いで飽和重曹
水で2回洗った。
エーテルを乾燥しく’9S 04 ) 、濾過して、真
空下で溶媒を除去すると18.3gの粗縮合生成物が得
られた。
との縮合生成物をエタノール(200rnl)に溶かし
た。飽和エタノール性Hα(10m/!’)を加え、混
合物を4時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真
空中で除去した。残渣をエーテルに溶かし、飽和重曹水
で洗い、乾燥しくMg5O4) 、F’過し、真空中で
溶媒を除去すると、14.5gの粗生成物が残った。こ
の物質をi、 i醇のシリカゲル(230−400メツ
シユ)を含有する直径100+I++のスチルカラム(
Sti’ll Column )を用いてクロマトグラ
フ処理を行い、40%(V/V )の塩化メチレンを含
有するヘキサンで溶出したところ、86gのエチル 〔
4′−フルオロ−3,3’。
5−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル
〕アセテートが油として得られた。
pmr (CDα3)δ1.20 (3H,t ) ;
 2.3 (9H,s ) :3.5 (2,H,s 
) ;4.1 (2H,q ) :6.7 7.25(
5I+、m) 段階B:2−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)リチウムアルミニウム
、ヒドリド<649g、。
171.1ミリモル)を乾燥したエーテル(900m1
)に懸濁させた。この懸濁液に、250−の乾燥エーテ
ルに溶かした段階Aのエチル〔4′−フルオロ−3,3
’、5−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−
イル〕アセテートC25,79,85,6ミリモル)を
滴加した。添加終了後、攪拌を1時間続けた。
次いで激しく攪拌しながら7−の水;、21Tnl。
の20%NaOH水溶液;次いで7−の水を滴加した。
生成物を含有するエーテルをデカントにより固形物から
分離し、この固形物をエーテルで洗った。エーテル溶液
を合せ、乾燥しく MgS O4) 、if’過し、真
空中で溶媒を除去したところ21.59の2− [4’
−フルオロ−3゜3’、5−トリメチル−(1,1’−
ビフェニル)−2−イル〕エタノールが得られた。
pmr(CDα3)δ1.2(IH,t) :2.3 
(6H,s”) ;2.4(3H,8);2.83(2
H,t);3.45(3H,t)6.65−7.3 (
5H,m) 段階C:2−C4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕エチル 
トシレートの 調製 乾燥したピリジン(165mg)中の2−〔4′−フル
オロ−3,3’、5−トリメチル−(1,1’−ビフェ
ニル)−2−イル〕エタノール(21,5g、83.2
ミリモル)の溶液に攪拌シながら、p−トルエンスルホ
ニルクロリド(23,8市、124.8ミリモル)を加
えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、水浴中で冷却
し、水(is7りを滴加し、室温で更に2時間接伴を続
けた。この反応混合物をエーテルに溶かし、水で3回、
次いで洗液が酸性になるまで氷冷しだHαで、水、次い
で飽和NaHCO3溶液で抽出し、沢過し、溶媒を留去
したところ、3 ’0.929の固体の2−44’−フ
ルオロー3.3’、5−トリメチル−(1゜1′−ビフ
ェニル)−2−イル〕エチル トシレート、融点77−
81tl:が得られた。
pm r (CDQ!3 ) δ2.27(9H,s)
:2.4(3H,’s);2.85 (2H,t ) 
;3.82(2H,t) ;6.68−7.68(9H
,m) 段階D:2−C4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕エチル 
ヨーダイトの 調製 アセトン中の2− C4’−フルオロ−3,3’。
6−ドリメチルー(] 、1”−ビフェニル)−2−イ
ル〕エチル トシレート(30,4g、7369ミリモ
ル)とヨウ化ナトリウム(90I;06モル)の溶液を
暗所、窒素下で浴温50℃にて攪拌しながら48時間加
熱した。
減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテルと水に分配させ
、稀チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗い、乾燥(’
A(9s64)シ’l P遇し、溶媒を減圧下で除去す
ると粘着性の固体が得られた。
これを少量のへ+サンですシ砕くと20.29Iの2−
[4’−フルオロ−3,3’、5−1リメチルー(l、
t’−ビフェニル)−2−イル〕エチル ヨーダイト、
融点97.−99℃が得られた。
p m r (CDα3)δ2.22 (3H,s )
 : 2.3 (6H。
8) ;3.04 (4H,s) :6.7−7.2(
5H,m)段階E:S−2−C4’−フルオロ−3,3
’。
5−トリメチル−(1,1’−ビフェ ニル)−2−イル〕エチル インチ ウロニウム ヨーダイトのH’S エタノール中の2−[4’−フルオロ−3゜3’、5−
トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕エ
チル ヨーダイト(20,0g、54.3ミリモル)と
チオ尿素(4,57g、60ミリモル)の混合物を、窒
素下で撹拌しなから浴温80°にて加熱した。24時間
後約手量のエタノールを窒素気流にて蒸発させた。窒素
下で指押しながら80°で更に72時間加熱を続けた。
減圧下で大部分の溶媒を留去するとガム状物質が得られ
、これをエーテル(250nrll )に溶かし結晶化
させた。結晶を集め、真空オーブン中で乾燥すると21
.69の5−2−〔4′−フルオロ−3,3’、5−ト
リメチル−(1,’1’−ビフェニル)−2−イル〕エ
チル イソチウロニウム ヨーダイト、融点138−1
40℃、が得られた。
段階F : 2− (4’−フルオロ−3,3’、5−
トリメチル−(1,1’−ビフェニル)エタノール(0
,5rm)中に5−2−〔4′−フルオロ−3,3’、
5−トリメチル−C1゜1′−ビフェニル)−2−イル
〕エチル イソチウロニウム ヨーダイト(044g、
1ミリモル)を懸濁し、水酸化ナトリウム(10%(W
/V’)のNaOH水溶液0.6d;60mg;1.5
ミリモル)を加えた。この混合物を2時間還流した。(
反応物は溶解し、次いで再びナトリウム塩として再び析
出する)。エタノール(0,5ml )を加え、この混
合物を浴温100℃で更r2時間加熱した。この反応混
合物を室温にもどし、攪拌しながら2mlのINHαを
加え、次いで15分間にエーテルを加えた。生成物のエ
ーテル、@液を水で4回洗い、乾燥(AIgS04)シ
、Δ”AL、減圧下に溶媒を除去すると、0.24gの
2−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(
1,1’−ビフェニル)−2−イル〕エタンチオール、
vt点96−97℃、が得られた。
pmr(CDC13)δ1.24(IH,t);2.3
4(6H。
s ) ;2.4(3H,s) ; 2.3−3.04
 (4H,m) :6.8−7.25 (5H,m)。
段階G:メチル 7−C’4’−フルオロ−3゜3’、
5−トリメチル−(i、■’−ビフェニル)−2−イル
クー3−オキ 水素化ナトリウム(046g、鉱油中の50%濃度、9
.62ミリモル)を乾燥したDMF(15rnl)に懸
濁し、窒素下、攪拌しながら2−[4’−フルオロ−3
,3’、5−トリメチル−(,1,z’−ビフェニル)
−2−イル〕エタンチオール(2,4,!i!、8.7
5ミリモル)を少しづつ加えた。H2の発生が止まつた
後15分間撹拌を続けた。次いで反応物を水浴中で冷却
し、ゴム栓を通して注射器によりメチル 4−クロロア
セトアセトネートを滴加した。水浴を取り除さ、室温で
更に2時間攪拌を続けた。反応混合物をエーテルと水に
分配させた。エーテル層を水で4回洗い、乾燥しCM9
SO4)、沢過して減圧下で溶媒を除去すると3.69
の粗生成物が得られた。仁の生成物を80 X 260
 mmのシリカゲル:スチル・カラムのフラッシュクロ
マトグラフィー(溶出溶媒、ヘキサン中15%のアセト
ン)で精製すると油状のメチル 7−[4’−フルオロ
−3,3’、5−トリメチル−(1,1’−ビフェニル
)−2−イルシー3−オキシー5−チアヘプタノエート
が2.6 g 得られた。
pmr(CDα3)δ2.30(6H,8);2.35
(3H。
s) :2.3−3.0(4H,m) ;3.1 (2
H,8) ;3.55C2H,s+) :3.7C3H
,s) ;6.7 7.2 (5H,m>。
段階H:エステル7− C4’−フルオロ−3゜3′、
5−トリメチル−(1,1’−ビフエニノ1.. ) 
−2−イルクー3−ヒドロキシ−5−チアヘプタノエー
トの 調製 メタノール(30rnl)中のメチル 7−〔4′−フ
ルオロ−3,3’、5−トリメチル−(l、t’−ビフ
ェニル)−2−イル〕−3−オキソー5−チアヘプタノ
エート(2,43g、625ミリモル)溶液に水浴中で
冷却、攪拌しながら水素化ホウ累ナトリウム(0,12
g、31;3ミリモル)を加えた。15分後反応物をエ
ーテル(200mlV)に溶かし、水で4回抽出し、乾
燥(A/9SO4)、沢過し、溶媒を除去すると粗生成
物が得られた。この粗生成物をスチル・シリカゲルカラ
ム(80x200mm)を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒、ヘキサン中の23%アセトン)に
より精製すると、メチル 7−C4’−フルオロ−3,
3’、5−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2
−イルクー3−ヒドロキシ−5−チアヘプタノエート2
.089が得られた。
高分解能マススペクトル、計算値及び実測値=390.
1658、原子組成= C22H27FO3S 0p 
m r (CDQ! g)δ2.22(6H,s);2
.3(3H,s);2.35−3.1 (8H,m) 
:3.7(3H,s) :3.6−4.0(IH,m)
;6.65−7.2(5H,m)。
段階Iニア−[4’−フルオロ−3,、3′、5−トリ
メチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルツー3−
ヒドロキシ−5 −チアヘプタン酸ナトリウム9調製 メチル 7−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2゜−イルシー3−
ヒドロキシ−5−チアヘプタノエート(4〜、0.01
024ミリモル)を0.1rnlのエタノールに溶かす
。この溶液に緩かに振盪しながら102.4tillの
0. I N Na0H(0,01024ミリモル)を
加え、時々緩かに振盪しながら2時間室温に放置する。
この加水分解したエステルのナトリウム塩の溶液を水で
1 ’mlにうすめる。この溶液を凍結乾燥すると7−
[4’−フルオロ−3,’ 3’、5− トリメチル−
(l、t’−ビフェニル)−2−イル〕−3−ヒドロキ
シー5−チアヘプタン酸ナトリウムが得られる。
段階Jニア−〔4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−8−ヒ
ドロキシー5 −チアヘプタン酸の調製 段階■のナトリウム塩の水溶液を1o241tlのO,
1NHCIVで処理し、エーテルで3回抽出する。エー
テル抽出物を合せ乾燥しく綺5O4)、1過すると7−
 [4’−フルオロ−3゜3’、5−トリメチル−(1
,1’−ビフェニル)−2−イルシー3−ヒドロキシ−
5−チアヘプタン酸のエーテル溶液が得られる。溶媒を
減圧−「で除去すると標題化合物が得られる。
実施例2 7−〔2,4’−ジクロロ−6−(4−フルオロベンジ
ルオキシ)フェニル〕−3−ヒドロキシー5−チアヘプ
タン酸 実施例1、段階AからJまでで記載したのと実質的に同
じ方法を用い、段階Aで使用した〔4′−フルオロ−3
,3’、5−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−
2−イル〕カルボキサアルデヒドの代りに、同じ量の2
,4−ジクロロ−6−(4−フルオロベンジルオキシ)
ベンズアルデヒドを使用すると以下のものが得られる。
段階A:エチル 2,4−ジクロロ−6−(4−フルオ
ロベンジルオキ:、)フ 融点6’7−68℃; C17H15α2FO3の計算値:C,57,16;H
,4,23゜実測値: C,57,12;H,4,33
゜段階B:2−42.4−ジクロロ−6−(4−フルオ
ロペンシルオキシ)フ ェニルクーエタノール; pmr(CDCJ、s) :δ 1.75(IH,m)
:3.12(2H。
t) ;3.75 (2H,m) :5.OO(2H,
s ) : 6.7−7.6(6H,m)段階C:2−
[2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロベンジルオキ
シ)フ ェニルシーエチル トシレート; 融点100−101.5℃ C22H+9α21’04Sの計算値: C,56,2
9;H,4,08実測値:C,56,31;H,4,0
6段階D:2−C2,4−ジクロロ−6−(4−フルオ
ロベンジルオキシ)フェニ ルシーエチル ヨーダイト 融点60−6’2℃ pmr(CDα3):δ3.25(4H,s):5.0
2(2H。
8);6.8 7.6(6H,m) 段階E:5−2−[2,4−ジクロロ−6−(4−フル
オロペンシルオキシ)フ 工二九〕−エチル イソチウロニウ ム ヨーダイト 融点175−177℃ Cl6HI6α2FIN20Sの計算値: C,38,
42;H,3,02;N、5.60 実測値: C,38,11;H,3,21;N、 5.
61 段階F:2−C2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロ
ベンジルオキシ)フエニ 融点56−38℃ pmr(CDQ!3)δ1.35 (IH,t ) :
 2.3.−3.2(4H,m)5.0 (2H,s 
) : 6.6−7゜5(6H,m)段階G:メチル 
7−C2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロベンジル
オキシ) フェニルツー3−オキソ−5,−チア ヘプタノエート pmr(CD(δ3)δ2.4−3.2 (4H,m)
 : 3.3 (2H,s ) :3.54(2H,s
) :3.7(3H,s) :5.0(2H,S) ;
6.7−7.5(6H,m)段階H:メチル 7−C2
,4−ジクロロ−6−’(4−フルオロペンシルオキシ
)フェニルツー3−ヒドロキシ−5− チアヘプタノエート c3o H21α2 FO4S (D計算値:C,53
,70;H,’4.73 ;実測値:C,53,77;
H,4,84゜pmr (CD(δ3)δ2.45−2
.73 (6H,m) ;3.06 (2H。
q):3.72(3H,8);4.08(IH,m):
6.83 (IH,d) ; 7.03 (IH,d)
 ;7.11 ’(2H,t) ;7.38(2H,q
)段階Iニア−[2,4−ジクロロ−6−(4−フルオ
ロペンシルオキシ)フェニ ルシー3−ヒドロキシ−5−チアヘ プタン駿ナトリウム 段階Jニアー42.4−ジクロロ−6−(4−フルオロ
ペンシルオキシ)フェニ ルツー3−ヒドロキシ−5−チアへ 実施例3 6−C,4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−
(l、t’−ビフェニル)−2−イル〕一段□階A :
 C4’−フルオロ−3,3′、5−トリメチル−(1
,1’−ビフェニル)− 2−イル〕メタノール 〔4′−フルオロ’−3.3’、5−トリメチル−(1
,1’−ビフェニル)−2−イル〕カルボキサアルデヒ
ド(2,90g、1’2ミリモル)をエタノール(20
m)中に懸濁し、攪拌しながら水浴で冷却する。水素化
ホウツナトリウム(045g1.12ミリモル)を加え
、水浴を取り除く。室温で1時間指押を続ける。
この混合物を06に冷却し、過剰の堪化アンモニウムで
処理し、エーテルと水に分配させる。
水をエーテルで2回抽出し、エーテルを舒せ水で洗い、
乾燥しくA/psOJ 、濾過し蒸発乾固すると2.7
7gの〔4′−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−
(1,t’−ビフェニル)−2−イル〕メタノール、融
点74−75℃が得られる。昇華させた試料の融点は1
02−103℃であった。
実施例1の段階CからJで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、但し段階Cで使用した出発物質2−C4’−
フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(1,■−ビフ
ェニル)−2−イル〕エタノールの代りに、この実施例
30段階Aで記載した相当する置換メタノールの等Ii
tを使用することにより、枕下の段階Bから工までの中
間体、及び生成物が順次得られる。
段階B:[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチル
−(1,t’−ビフェニル)− 2−イルコメチル トシレート 段階C:2[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチ
ル−(1,1’−ビフェニル) −2−イルコメチル ヨーダイト 段階Dis−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルコメチル 
インチウロニ ウム ヨーダイト 段階E : [、i’−フルオロ−3,3’、5−トリ
メチル−(1,1’−ビフェニル)− 2−イルコメタンチオール 段階F:メチル 6− C4’−フルオロ−3゜3’、
5−トリメチル−(i、1’−ビフェニル)−2−イル
ツー3−オキ ソ−5−チアヘキサノエート 段階G:メチル 6− [4’−フルオロ=3゜3’、
5−トリメチル−(1,1′−ビフェニル)−2−イル
シー3−ヒド ロキシ−5−チアヘキサノエート 段階H:6−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルシー3−ヒ
ドロキシ−5 −チアヘキサン酸ナトリウム 段階I:6−[4’−フルオロ−3、3’、、 5−ト
リメチル−(1,1’−ビフェニル)=2−イルシー3
−ヒドロキシ−5 −チアヘキサン酸 実施例4 8−1:4/−フルオロ−3,,3’、5−トリメチル
−(1,t’−ビフェニル)−2−イルクー3−ヒドロ
キシ−5−チアオクタン酸 段階A:エチル E−3−[4’−フルオロ−3,3’
、5−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イ
ルクープロ 水素化ナトリウム(鉱油中の50%;1209.0.2
5モル)を少しづつ酢酸エチル(200ゴ)に、接伴し
、−10℃に冷却しながら添加する。50#+7!の酢
酸エチル中の〔4′−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,t’−ビフェニル〕−2−イル〕−力ルボ
キサアルデヒド(60,’57.!9.0.25モル)
の溶液を一5℃に冷却しながら30分間にわたって滴加
する。冷却浴を取り除き、反応混合物の温度を自然のま
ま上昇させ、次いで室温で1晩攪拌する。この反応混合
物を酢酸(過剰)で処理し、エーテルと水に分配させる
。エーテル層を重曹水、水で抽出し、乾燥しくMg5O
4) 、’11”過して溶媒を減圧下で除去するとエチ
ル E、−3−[4’−フルオロ−3,3’。
5−トリメチル−(1,1′−ビフェニル)−2−イル
シープロパノエートが得られる。
段階B:3−C4’−フルオロ−3,3’、5”トリメ
チル=(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−プロパ
ン−1−オー ルの調製 エーテル(500h屈)中のエチル E−3−〔4′−
フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(1,1,’−
ビフェニル)−2−イル〕−プロペノエート(!55.
61 g、0.178ミリモル)の溶液を、エーテル(
500nd! )中の水素化リチウムアルミニウム(9
,6,9,0,25モル)を機械的に攪拌している懸濁
液に水浴中で冷却しながら添加し1.室温で1晩投拌す
る。反応混合物を水浴中で冷却し、激しく 1=’、1
’拌しながら30分間にわたって10rnlの水を滴加
する。水酸化ナトリウム水溶液(30me20%V//
V )を激しく掬拌しながら15分間にわたって添加す
る。激しく攪拌しながら水(1’Ome )を滴加する
。エーテル中にfil jWした生成物をデカント法に
よシ塩類から分離する。この塩をデカント法によりエー
テルで洗い、エーテル液を合せ、乾燥しくA45O4)
、濾過し、真空中で乾燥すると、3−C4’−フルオロ
−3,3’、5−トリメチル−(1,r’−ビフェニル
)−2−イル〕プロパンー1−オールが・得られる。
実施例1の段階CからJで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、但し段階Cで使用した出発物質2−〔4’−
フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(1,1’−ビ
フェニル)−2−イル〕エタノールの代りに、この実施
例4の段階Bで記載した相当する置換プロパン−1−オ
ールの等量を使用することによシ、以下の段階CからJ
までの中間体及び生成物がイ(tられる。
段階C:3−44’−フルオロ−3,3’、’5−トリ
メチルー(i、l’−ビフェニル)=2−イル〕−プロ
パンー1−イル ートシレート 段階D:3−(4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,i’−ビフェニル)−2−イル〕−プロパ
ンー1−イル ーヨーダイト 段階E:5−3−[4’−フルオロ−3、,3’。
5−トリメチル−(11’ 1’−ビフェニル)−2−
イルツープロパン−1 −イル−イソチウロニウム ヨーダ イト 段階F:3−C4’−フルオロ−3’ 、3’、 5−
トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−IILl
−プロパン−1−チオール段階G:メチル 8 ’−[
4’−フルオロ−3゜3’、5−トリメチル−(l、i
”−ビフェニル)−2−イルジ−3−オキ ソ−5−チアオクタノエート 段階I(:メチル 8−[4’−フルオロ−3゜3’、
5−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル
ヨー3−ヒド ロキシ−5−チアオクタノエート 段階1 : 8− [4′−フルオロ−3,3’、5−
トリメチル−(1,1′−ビフェニル)−2−イルシー
3−ヒドロキシ−5 −チアオクタン酸ナトリウム および 段階J:8−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−3−ヒ
ドロキシー5 −チアオクタン酸 実施例5 E−8−〔4′−フルオロ−3,3’、5−1−リメチ
ル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−3−ヒド
ロキシー5−チアオクタ−7−エン酸□ 段階A:E−3−[4’−フルオロ−3,3’。
5−トリ゛メチル−(1,z’−ビフエニル)−2−イ
ルシープロペン−1 −オールの調製 乾燥したエーテル10〇−中の水素化リチウムアルミニ
ウム(2,2g、57.97ミリモル)の溶液にエタノ
ール(0,266、li+)を加える。この溶液を、1
00#+7!の乾燥エーテル中に溶解したエチル E−
3−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(
1,1’−ビフェニル)−2−イル〕プロペノニー瞼(
36,21’、9. 115.94ミリモル)の溶液に
30分間にわたって徐々に滴加する。この量水浴中で冷
却しておく。反応液を1時間攪拌し、次いで激しく指、
拌しながら水(3−)を注意して滴加し、次いで激しく
ナタ拌しながら20%の水酸化ナトリウム水浴液(6r
nl)を、次いで撒しく攪拌しながら水(3rnl)を
滴加する。エーテルをデカント法により生成した塩類か
ら除去し、この塩をエーテルで洗い、合せたエーテルm
液を乾燥しくMg504)、濾過し、減圧下に溶媒を除
去するとE−3−〔4′−フルオロ−3,3’、5−ト
リメチル−(i’、J’−ビフェニル)−2−イルシー
プロペン−1−オールが得られる。
実施例■の段階CからJで記載したのと実質的に同じ方
法を用い、但し段階Cで期用した出発物質2− [4’
−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(l、i’−
ビフェニル)−2−イルクーエタノールの代りに、実施
例5の段階Aで記載した相当する置換2−プロペン−1
−オールの等量を使用することにより、以−Fの段階B
からItでの中間体及び生成物がj晒次に得られる。
段階B:3−C4’−フルオロ−3、’ 3’、” 5
−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕
−2−プロペンー1− イルートシレート 段階C:3−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(x、l’−ビフェニル)−2−イルシー2−プ
ロペン−1− イル−ヨーダイト 段階D:S−3−44’−フルオロ−3,’3’。
5−トリメチル−(1,1’−ビフェ ニル)−2−イルクー2−プロペン −1−イル−イソチウロニウム ヨ ーダイト 段階E : 3− [4’−フルオロ−3,3’、5−
トリメチル−(1,1′−ビフェニル)−2−イル]−
2−プロペンー1− チオール 段階F:メチル 8−[4’−フルオロ−3゜3′、5
−トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルツ
ー3−オ牛 ンー5−チアオクタ−7−エノエート 段階G:メチル 8−〔4′−フルオロ−3゜3’、5
−トリメチル−(t、t’−ビフェニル)−2−イルシ
ー3−ヒド ロキシ−5−チアオクタ−7−エノ エート 段階H:8−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(i、1’−ビフェニル)−2−イルシー3−ヒ
ドロキシ−5 −チアオクタ−7−エン酸ナトリウ ム、および 段階1:8−C4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,”’1’−ビフェニル)−2−イル〕−3
−ヒドロキシー5 −チアオクタ−7−エン酸 実施例1及び2 (E =−CH2CH2)、3(E=
−CH2−) 、4 (E=−(CH2)3−)及び5
(E−−CH= CH−CH2)で記載したのと実質的
に同じ方法を用い、但し各々の場合に出発物質として使
用した竹定のベンズアルデヒド誘導体の・代りに、表I
に記載したベンズアルデヒド誘導体を利用することによ
シ、表Iに示した3−ヒドロキシ−5−チア−E−Z−
C−8 酸、塩及びエステルが得られる。
表 1 E= (CH2)2 : CHz + (CH2)3 
rCH=CHCH2− 6−(4’−フルオロフェニル) 2−04−C6−(
3’、4’−ジクロロフェニル) 2−0 4−C16
−(3’−メチル−4′−フルオロフェニル) 2−0
4−C11’6−(3ζ 4′−ジクロロフェニルJL
 ) 2− CH34−CHa6−(344’−ジクロ
ロワXニール) 、2 CH35CH36−(/I’−
フルオロフェニル) 2−CH34−CHs6’−(3
’−メチル−47−フルオロフニル)2CH34−C6
−ベンジルオキシ 2−α 4−C 6−ベンジルオキシ 2−CH34−CH56−(4−
フルオロベンジルオキシ)2CHs4−C1fi −1
1−ヘ:/チルオキシ2−C14−CI!+5−(2,
4−ジクロロベンジルオキシ)−2−04−CJ!6−
アリルオキシ 2−α 4−C 6−(3−フェニル−1−プロポキシ)−2−Ct 4
−Q!6−ジンナミルオキシー 2−α 4−C6−(
4−メチルペンシルオキシ)−2−α 4−C6−(4
−メトキシベンジルオキシ)−2−α 4−Q!6−へ
キサフルオロベンジルオキシ−2−α 4−αH2−Q
!4−α H2−CH34−CH3 6−フニルー 2−0 4−C 6−フニノキシー 2−C14−Cl 6−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−2−
ct 4−ct6−(4−メトキシフエ=)L) −2
−y 4−C16−(4−メチルフェニル)−,2(7
4−C6−ヒドロキシ−2−α 4−C 6−(4−フルオロフェノキシ)−2−Cl 4−C6
−(4−メチルフェノキシ)−2−04−C6−(4−
メトキシフェノキシ)−2−04−C16−シクロヘキ
ジルメトキシー 2−04−〇6−ペンシルオキシ−2
−α 4−Q!6−7セトキシー 2−α 4−C 6−ベンゾイルオキシ−2−cl!4−C6−(4−)
リフルオロメチルフェニル)−2−α 4−C16−7
ダマンチルメトキシー 2−α 4−C6−(2−クロ
ロ−1−エトキシ)−2−04−C6−(4−7セチル
フエノキシ)−2−α 4−c/6−(4−)リフルオ
ロメチルフェノキシ)−2−α 4−Q!6−(4−ア
セチルペンシルオキシ)−2−ct 4−(:/6−(
2−クロロ−1−エチル)−2−α 4−C6−(4−
7セチルフエニル)−2−ct 4−ct−α −α 
−α −CH3−CH3CH3 CHs −CH3−F −CHa −CH3−α 実施例6 7− [4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−
(1,1’−ピフェニル)−2−イル〕−3−ヒドロキ
シー5−オキソ−5−チアヘプタン酸段階A:メチル 
7− C4’−フルオロ−3゜3′、5−トリメチル−
(1,1’−ビフェニル)−2−イル)−3,5,− ジオキシ−5−チアヘプタノエート ドライアイス−アセトン浴で予め一78℃に冷却してお
いた40−のCH2α2中のメチル7−44’−フルオ
ロ−3,3’、’5−トリメチルー(1,1’−ビフェ
ニル)−2−イルクー3−オキソ−5−チアヘプタノエ
ート(2,6,9,6,69ミリモル)の溶液に攪拌し
なからm−クロロ過安息香酸(1,39g、s、o 3
ミリモル、80−8 ’5%試薬)を、15分間にわた
って一78℃で少しづつ加え、次いで30分後に室温に
もどした。反応物をエーテルに溶かし1.飽和重曹水で
抽出し、乾燥しくMg5O4)、濾過して減圧下で溶媒
を除去すると微量のスルホンを含有する2、7gのメチ
ル7−C4’−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−
(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−3,5−ジオ
キソ−5−チアヘプタノエートが得られた。この物質を
精製することなく次の段階で使用した。
p m r (CDCI!3)δ2.3(6H,s) 
:2.4(3H,s):2.6−3.2(4H,m) 
;3.2−3.5(2H,m) ;3.57(2H,s
);6.73−7.25(5H,m)。
段階B:メチル 7−[4’−フルオロ−3゜3’、5
−1−リメチルー(i、l’−ビフェニル)−2−イル
ツー3−ヒド ロキシ−5−オキソ−5−チアヘプ タノエート 異性体Aおよび異性体 Bの調製 氷水浴中で冷却しておいた80−のメタノール中のメチ
ル 7− [4′−フルオロ−3゜3’、s−トリメチ
ル−(1,1’−ジフェニル)−2−イル]、−,3,
5−ジオキソ−5−チアヘプタノエート(2,7g、6
.68ミリモル)のFit 7piJ液を攪拌しつつ、
これに水素化ホウ素ナトリウム(0,51,!9.13
.35ミリモル)を数回に分けて添加した。添加が完了
しだら冷却浴を取り除き、室温で1時間攪拌を続けると
この間に完全な溶液が得られた。この反応混合物をエー
テルと水に分配した。水をエーテルで抽出し、合せたエ
ーテル抽出液を少量のNaαを含有する水で2回洗い、
乾燥しくMg5O’4)、濾過し、減圧下で濃縮すると
スルホキシド、アルコール及び不純物の混合物2,6y
が得られた。この混合物をスチルシリカカラム(60X
180++n)でフラッシュクロマトグラフィー(溶出
溶媒、塩化メチレン中の25 % (V/V)アセトン
)で精製した。カラムから最初にでてきた化合物は異性
体Aで96−の異性体純度を有したが、他の一つの不純
物を含有し、この不純物をシリカカラムのHPLC(溶
出溶媒、97%ヘキサンと3%の2−プロパツール(V
/V))で除去すると、120〜のメチル 7− [4
’−フルオロ−31゜3′、5−トリメチル−(1,1
’−ビフェニル)−2−イルツー3−ヒドロキシ−5−
オキソ−5−チアヘプタノエート、異性体A1融点98
−100℃、が得られた。
(42H27FO4Sの計算値:C,65,00;H,
6,69実測値:C,65,20;H,6,93゜異性
体A pmr(CDα3)δ2.31 (6H,s) 
;2.38 (3H,s ) ;2.5 (’IH,d
d ) : 2.55 (2H。
m);2.64(IH,dd);2.65−2.8(2
H,m):2.88−2.96(2H,m);3.73
(3H,a):3.98(IH,d):4.48−4.
58(IH,m):6.86 (IH。
R,) ニア、0−7.1 (4H,m)。
カラムから溶出した第2の化合物はメチル7− [4,
’−フルオロー3.3’、5−トリメチル−(1,1’
−ビフェニル)−2−イル]−3−ヒドロキシー5−オ
キソ−5−チアヘプタノエート、異性体B1異性体純度
96%、融点114−116℃であった。高分解能マス
スペクトル、M−OH=389.1569 ;(C22
H1!603SF )。
異性体B pmr(CDCI!a)δ2.31 (3H
,s ) ;2.32(3H,8);2.41(3H,
s);2.43(IH。
dd) ;2.54(2H,m);2.57(IH,d
d):2.70 (2H,t ) : 2.87−3.
06 (2H,m) ;3.73(3H,8);3.7
5(IH,d);4.54(1°H,m ) :6.8
5(IH,S);7.0−7.1(4H,m)。
段階Cニア−C4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,z’−ビフェニル)−2−イルツー3−ヒ
ドロキシ−5 −オキソ−5−チアヘプタン酸ナト リウムの調製(異性本AおよびB) 段階Bのエステル、異性体A及びB、は実施例1、段階
Iで記載した方法によりナトリウム塩に変換される。
段階Dニア−[4’−フルオロ−3,3’、5−トリメ
チル−(1,1,’−ビクエニル)−2−イルヨー3−
ヒドロキシ−5 −オキソ−5−チアヘプタン酸の調 製(異姓体AおよびB) 標題の遊離酸、異11体A及びB1は実施例1、段階J
で記載した方法によシ調製される。
実施例7 7−C2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロベンジル
オキシ)フェニルシー3−ヒドロキシ−5−オキシー5
−チアヘプタン酸実施例3、段階AからDの方法に従い
、但しその段階Aで使用したメチル ÷−〔4′−フル
オロ−3,3’、5−)リメチル−(l。
1′−ビフェニル)−2−イルジ−3−オキソ−5−チ
アヘプタノエートの代りに、等量のメチル 7−[2,
4−ジクロロ−6−(4−フルオロベンジルオキシ)フ
ェニルクー3−オキソ−5−チアヘプタノエートを使用
することにより、以下のものが順次得られた。
段階A:エステル7−C2,4−ジクロロ−6−(4−
フルオロベンジルオキシ) フェニル)−3,5−ジオキソ−5 −チアヘプタノエート 段階B:エステル7−C2,4−ジクロロ−6−(4−
フルオロベンジルオキシ) フェニルシー3−ヒドロキシ−5− オキソ−5−チアヘプタノエート 異性体混合物 C20Hz IU2 FOsSの計算値: C,51,
84;H,4,57実測値: C,51,76;H,4
,65異性体A:融点119−120℃ 高分解能マススペクトルによる 分子量462.0470 異性体B:ガム状 高分解能マススペクトルによる 分子量 462.0470゜ 段階Cニア−〔2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロ
ペンシルオキシ)フエニ ・ ル〕−3−ヒドロキシー5−オキシー5−チアヘプ
タン酸ナトリウム、 段階DニアーC2,4−シクロロー6−(4−フルオロ
ベンジルオキシ)フェニ ルツー3−ヒドロキシ−5−オ、中ソ −5−チアヘプタン酸(異性体Aお よびB) 実施例6、段階AからDまでで記載したのと実質的に同
じ方法を用い、但しその段階Aのメチル 7−C,4′
−フルオロ−3,3’、5−トリメチル−(l、、’t
’−ビフェニル、)−2−イルジ−3−オキソ−5−チ
アヘプタノエートの代りに、表Hの3−オキソ−5−チ
ア’−C6−8−酸エステルを使用することにより表H
に記載しだ3−ヒドロキシ−5−オキソ−5−チア−C
6−8酸が得られる。
1 1 1 E E E 表 ■ E= (CI(2)2 ; CR2−; (CHz)3
−:CH=CH−CH,+− RI R2R3 6−(3;5’−ジメチルフェニル) 2−CH34〜
CH36−(/1’−フルオロフエコL、) 2−Q!
 4−QB6−(3; 4/−ジクロロフェニル) 2
−0 4−C6−(3’−メチル−47−フルオロフェ
ニル)2−C14−C16−(3147−ジクロロフェ
ニル) 2 CH34−CH36−(3; 4’−9’
)Oロアx二JL、) 2−CH35−CH36−(4
’−フルオロフェニル) 、 2 CHs 4 CH3
6−(3’−メチル−4′−フルオロフニル)−2−C
1幼 4−Q!6−ベンジルオキシ 2−α 4−C 6−ベンジルオキシ 2−CH34CH36−(4−フ
ルオロベンジルオキシ) 2−CH34−C6−n−ペ
ンチルオキシ 2−α 4〜r16−(2,4−ジクロ
ロペンシルオキシ)−2−α 4〜Ct6−7リルオキ
シ 2−α 417 6−(3−)にjL’−1−プロポキシ)−2C14c
l6−ジンナミルオキシー 2−α 4−C6−(4−
メチルベンジルオキシ)−2−Q!、4−JQ!6−(
4−メトキシベンジルオキシ)−2−Q! 4−C16
−へキサフルオロペンシルオキシ−2−cl 4〜αH
2−α 4−α H2−CH34−CH3 6−フェニル−2−α 4−Ly! 6−フニノキシー 2−α 4−Q! 6A4.−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−2−
α 4−αG−(4−メトキシフニル)−2−α 4−
CI!6−(4−メチルフェニル)−2−α 4−Q!
6−ヒドロキシ−2−CIV4−Q! 6−(4−フルオロフェニルシ)−2−cJ4−C16
−(4−メチルフェノキシ)−2−cl 4−αG−(
4−メトキシフェノキシ)−2−α 4−αG−シクロ
へキシルメトキシ−2−α 4−C6−ベンジルオキシ
−2−04−C 6−アセトキシ−2−α 4−α G−ペンゾイルオ牛シー 2−α 4−C6−(4’ 
トリフルオロメチルフェノキシー 2−cl+−C16
−アダマンチルメトキシ−2−04−C6−(2−クロ
ロ−1−エトキシ)−2−α 4−C6−(4−アセチ
ルフェノキシ)−2−04−C6−(4−トリフルオロ
メチルフェノキシ)−2−cl 4−C6−(4−アセ
チルヘンシルオキシ)−2=c/!4−cl6−(2−
クロ、ロー1−エチル)−2−α 4−cl!6−(4
−アセチルフェニル)−2−α 4−Q!−α 〜α 
−α CH3CH3−CH3 −CH3−CH3−F −CH3−CH3−α 実施例8 7− C2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロペンシ
ルオキシ)フェニル〕−3−ヒドロキシ一段階A:メチ
ル 7’−42,4−ジクロロ−6−(4−フルオロベ
ンジルオキシ)フェ ニル)−a、rs、s−トリオキソ−5−チアヘプタノ
エートの調製 メチル ?−1:2.4−ジクロロ−6−(4−フルオ
ロベンジルオキシ)−フェニル]−3−オギソー5−チ
アヘプタノエート(0,6f、11.4ミリモル)を塩
化メチレン(5−)に溶かし、水浴中で冷却した。m−
クロロ過安息香酸(0,6’l、85%の工業用のもの
3.88ミリモル)を1度に加えた。15分間攪拌した
後、水浴を取シ除き、室温で3時間攪拌を続けた。反応
物をエーテル(15Q+++7! )に溶かし、稀重曹
水で2回抽出し、次いで過剰のクエン酸水溶液と振とう
した。エーテルを乾燥しくMg504)、溶媒を除去す
ると0.5!Mのメチル 7− [: 2.4−シクロ
ロー6−(4−フルオロヘンシルオキシ)フェニル〕・
−3,5,5−)ジオキソ−5−チアヘプタノエートが
得られた。
pmr(CDα3)δ3.10 (2H,s) ; 3
.15 (2H,s) ;3.80(3H,s) ; 
3.81(2H,s) ; 4.24(4H,s) ;
5.05(2H,s) ; 3.35 (1/3 H,
s) ; 6.8−7.6 (6H。
m)。
段階B:エステル?−CZ、4−ジクロロ−6−(4−
フルオロベンジルオキジ)フェ ニルクー3−ヒドロキシ−5,5−ジオ6−のメタノー
ル中のメチル 7−[2,4−ジクロロ−6−(4−フ
ルオロベンジルオキシ)フェニル) −3,5,5−ト
リオキソ−5−チアヘプタノエート(0,252f 、
 0.528ミリモル)の溶液を水浴中で冷却、攪拌し
ながら、水素化ホウ素ナトリウム(0,040f 、1
.06ミリモル)を加えた。反応液を15分間攪拌し、
次いでlN−Hα(4,24ゴ、4.24ミリモル)を
滴加した。反応混合物をエーテル、水罠分配させた。ニ
ーチル層を水で2回洗い、乾燥しくA45O4)、濾過
し、溶媒を除去すると粗生成物が得られた。こi’Lを
フラッシュクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン中の2
5%アセトン)で精製すると0.120fのメチル 7
−[2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロベンジルオ
キシ)フェニルクー3−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ
−5−チアヘプタノエート、融点97−98.5℃、が
得られた。
CpoHnα、FO6Sの計算値: C,50,11;
H,4,42実測値: C,49,81;H,4,57
゜pmr (CDα3)δ2.56 (2H,d) ;
 3.0−3.5 (6H,m) ;3.73(3H,
s) ; 4.58(IH,m) ; 5.05(2H
,s) ;6.86(IH,d) ; 7.06(II
(、d) ; 7.11(2H,t) ;7.42 (
2H,q)。
段階C: 7− [2,4−ジクロロ−6−(4−フル
オロベンジルオキシ)フェニルクー 3−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5段階Bのエステ
ルを実施例1、段階■で記載した方法によジナトリウム
塩に変換する。
段階D : 7− [2,4−ジクロロ−6−(4−フ
ルオロベンジルオキシ)フェニルクー 3−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5−チアヘプタン
酸ナトリウムの調製 実施例1、段階Jで記載した方法によシ標題遊離酸が調
製される。
実施例8、段階AからDで記載したのと実質的に同じ方
法を採用し、但しその段階Aのメチル 7− C2,4
−ジクロロ−6−(4−・フルオロベンジルオキシ)フ
ェニルヨー3−オキソ−5−チアヘプタノエートの代シ
に、表1Hに記載した3−オキソ−5−チア−C6−8
酸エステルを使用することによシ、表■に記載した3−
ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5−チア−C6(酸が
得られる。
1 表■ E= (CH2)l ; C迅−; (CH2)3− 
: CHt CH2CL−6−(3’−メチル−4′−
フルオロ) 2−CH54−CH36−(3,’5’−
ジメチルVエニL) 2−CH34−CH36−(4’
−フルオロフェニル) 2−cl!4−C/6−(3;
4’−ジクロロフェニル) 2−α 4−α6− (3
:4’−ジク00 フェニル) 2−’CH3’4−C
H36−(3,′4′−ジクooフエ=4) 2−CH
35−CH36−(4’−フルオロフェニル) 2−C
H34−CH36−(3’−メチル−4’−フルオロ2
−CH34−C/フェニル)− 6−ベンジルオキシ 2−Q! 4−C6−ベンジルオ
キシ 2−CHs 4−CHs6−(4−フルオロベン
ジルオキ 2−CH54−(17シ) 6−n−ペンチルオキシ 2−Q! 4−C6−(2,
4−ジクロロベンジルオ 2−α 4−clキシ)− 6−アリルオキシ 2−C14−0 6−(3−フェニル−1−プロポ 2−α 4−αキシ
)− 6−ジンナミルオキシー 2−α 4−C6−(4−メ
チルベンジルオキシ)−2−CI!4−C6−(4−メ
トキシベンジルオキ 2−α 4−αシ)− 6−へキサフルオロベンジルオキ 2−α 4−cl。
シー H2−Q! ’ 4−Q! H2−CH54−CH3 6−フェニル 2−0 4−CI! 6−フェノキシ 2−Cg 4−C 6−(4−トリフルオロメチルベ 2−α 4−αンジ
ルオキシ)− 6−(4−メトキシフェニル)−2−α 4−C6−(
4−メチルフェニル)−2−04−CI!6−ヒドロキ
シ−2−04−C 6−(4−フルオロフェノキシ)−2−04−C6−(
4−メチルフェノキシ)−2−04−C6−(4−メト
キシフェノキシ)−2−Q! 4−06−シクロへキシ
ルメトキシ−2−Cl 4−C6−ベンジルオキシ−2
−α 4−C 6−アセトキシ−2−04−C 6−ベンゾイルオキシ−2−α 4−0!6− (4−
)リフルオロメチルフ 2−α 4−αエニル)− 6−アダマンチルメトキシ−2−α 4−C6−(2−
クロ0−1−エトキシ)−2−ct 4−ce。
6−(4−アセチルフェノキシ)−2−Q! 4−C6
−(4−トリフルオロメチルフ 2−α 4−αエノキ
シ)− 6−(4−アセチルベンジルオキ 2−ce4−αシ)
− 6−(2−クロロ−1−エチル)−2−α 4−C6−
(4−アセチルフェニル)−2−α 4−α−α −α
 −α CHs CH3CHs −CH3−CH,−F −CH3−CH8−α 実施例9 207−1:4’−フルオロ−3,3,’5− トリメ
チル−(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−3−ヒ
ドロキシー5.5−ジオキソ−5−チアヘプタン酸段階
A:メチル 7− (4’−フルオロ−3,3,’5−
トリメチルー(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−
3−ヒドロキシー5.5−ジオキソ−5−チアヘプタノ
エート の調製 氷水浴中で冷却したCHz C4(6trt )中のメ
チル7− [4’−フルオロ−3,3,’5− トリメ
チル−(1,1′−ビフェニル)−2−イル]−3−ヒ
ドロキシー5−チアヘプタノエート(0,68g、1.
74ミリモル)の溶液にm−クロロ過安息香酸(0,8
6f 、5.0ミリモル、 80−85%の工業用試薬
)を加えた。氷水浴を取シ除き、室温で更に3時間攪拌
した。反応物をエーテル(150mε)に溶かし、稀重
曹水で2回、次いで水で洗い、乾燥しくAr5on)、
r過し、溶媒を除去すると0.614の微量のスルホキ
シドを含有する粗生成物が得られた。この不純物をスチ
ルカラム、40X150■、のクロマトグラフィー(溶
媒、へキサン中の29%アセトン)により除去すると0
.419の純粋なメチル 7− [4’−フルオ′ロー
3、3.’5− トリメチル−(1,1’−ビフェニル
)−2−イルシー3−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−
5−チアヘプタノエート、融点125−126℃、が得
られた。
C2□H2,FO,Sに対する計算値: C、62,5
4:H,6,44、 実測値: C、62,9−4; H,6,49゜ 段階B : 7− [4’−フルオロ−3,3,’5−
トリメチルー(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−
3−ヒドロキシー5.5−ジオキソ−5−チアヘプタン
酸ナトリウムの 調製 段階Aのエステルを実施例1、段階Iで記載した方法に
よジナトリウム塩に変換する。
段階C: 7− [4’−フルオロ−3,3,’5− 
トリメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルシー
3−ヒドロキシ−5,5−ジオキソ−5−チアヘプタン
酸の調製 実施例1、段階Jの方法により標題の遊離酸が調製され
る。
実施例10 スチル 7− [4’−フルオロ−3,3,’5− ト
リメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルシー3
−ヒドロキシ−5−オキソ−5−チアヘプタノエート メチル 7− [4’−フルオロ−3,3,′5−トリ
メチルー(1,1’−ビフェニル)−2−イル]−:3
−ヒドロキシー5−チアヘプタノエート(5,159,
13,18ミリモル)を塩化メチレン(65m/りに溶
解し、窒素下で一78℃に冷却した。m−クロロ過安息
香酸(80−85%の工業用、2.73f、 13.1
8ミリモル)を15分間にわたって数回に分けて徐々に
添加した。添加終了後、更に一78℃で30分間攪拌す
る。ジメチルスルフィド(111)を加え、−78℃で
30分間攪拌する。次いで反応物をエーテルに溶かし、
重曹水で2回抽出し、乾燥しくygso< )、p過し
、溶媒を除去すると5.12rの異性体混合物が得られ
た。これらの異性体を、IKgの230−400メツシ
ユのシリカゲルを含有する直径100mmのスチルカラ
ムによるフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒、塩
化メチレン中の25%アセトン(V/V) ) で分離
すると異性体A1異性体B及び混合物が得られた。この
混合物’t 230−400メツシユのシリカゲルを含
有する80X210mのスチールカラムで再びクロマト
グラフィー(同一溶出溶媒)を行うと、合計して2.0
1の異性体A1融点97−100℃; 2.6Ofの異
性体B1融点114−116℃、及び0.289の異性
体AとBの混合物が得られた。
実施例11 メチル 7− (4’−フルオロ−3,3,’5−トリ
メチルー(1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−37
−(4’−フルオロ−3,3,’5− トリメチル−(
1,1’−ビフェニル)−2−イル〕−3−ヒドロキシ
ー5−チアヘプタノイン酸(実施例1、段階J)の乾燥
エーテル溶液を、黄色い色が消えなくなるまで過剰のエ
ーテル性ジアゾメタンで処理する。反応を15分間続け
、次いで過剰のジアゾメタンが除去されるまで溶液内に
窒素を吹き込む(黄色が消失する)。エーテルを減圧下
で蒸発させると、メチル 7− [4’−フルオロ−3
,3,’5− トリメチル−(1,1’−ビフェニル)
−2−イルシー3−ヒドロキシ−5−チアヘプタノエー
トが得られる。
実施例12 エチル 7−[4’ −フルオロ−3,3,’5− ト
リメチル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルシー3
−ヒドロキシ−5−チアヘプタノエート7− [4’−
フルオロ−3,3,’5− トリメチル−(1,1’−
ビフェニル)−2−イルクー3−ヒドロキシ−5−チア
ヘプタン酸ナトリウム(実施例1、段階x)(o、4t
、1ミリモル)をDMF(2,0ml )に溶解する。
これにヨウ化エチル(0,78?、5ミリモル)を与え
る。この反応液を24時間、または、出発物質のナトリ
ウム塩がエステルに変換されるのがtieで確認される
まで50°で加熱攪拌を続ける。反応混合物をエーテル
と水に分配させ、水をエーテルで2回抽出する。合せた
エーテル層を水で2回洗い、乾燥しくM2SO4)、溶
媒及び過剰のヨウ化エチルを減圧下で除去するとエチル
 7− [4’−フルオロ−3,3,’5− トリメチ
ル−(1,1’−ビフェニル)−2−イルクー3−ヒド
ロキシ−5−チアヘプタノエートが得られる。
実施例13 7− [4’−フルオロ−3,3,’5− トリメチル
−(1,1’−ビフェニル)−2−イル]−3−ヒドロ
キシー5−チアヘプタン酸アンモニウム7−[4’ −
フルオロ−3,3,’5− トリメチル−(1,1’−
ビフェニル)−2−イル]−3−ヒドロキシー5−チア
ヘプタン酸のエーテル溶液(実施例1、段階Jよりのも
の)を減圧下にて0.5−に濃縮する。沈澱が完了する
までこの溶液中に乾燥したアンモニアガスを吹き込む。
1晩反応液を攪拌し、沈澱した7 −[4/−フルオロ
−3,3,’5−トリメチルー(1,1’−ビスフェニ
ル)−2−イルヨー3−ヒドロキシ−5−チアヘプタン
酸アンモニウムを集める。
実施例14 2.3−ジヒドロキシプロピル 7− C4’−フルオ
ロ−3,3,’5− トリメチル−(1,1’−ビフェ
ニル)−2−イルシー3−ヒドロキシ−5−チア7− 
[4’−フルオロ−3,3,’5− トリメチル−(]
、、 ]1’−ビフェニル−2−イル〕−3−ヒドロキ
シー5−チアヘプタン酸ナトリウム(0,412,1ミ
リモル)をDMF (2−)に溶かし、■−ヨードー2
,3−ジヒドロキシプロパン(0,40ft、2ミリモ
ル)を加える、反応液を一晩80℃で加熱する。室温に
まで冷却した後、反応混合物をエーテルと少量の水に分
配させる。
エーテルを乾燥しく Mg5o< ) 、p過し、減圧
下で溶媒を除去すると、2,3−ジヒドロキシプロピル
? −[4’−フルオロ−3,3,’5− トリメチル
−(1,1’−ビフェニル)−2−イルクー3−ヒドロ
キシ−5−チアヘプタノエートが得られるので、これを
クロマトグラフィーにょシ精製する。
出願 人 : メルク エンド ヵムパニーインコーポ
レーテット

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 構造式 を有する化合物。 cJ であり、 nは0,1又は2であり、 Eは=CH2−、−CH2CH2−# −CH2−CH
    2−CH2−C)l=CH−CH2−又は−c)12−
    cn=ca−テあり、 R11R21R3uそれぞれ下記のものから選ばれ、 l)水素、 2)クロロ、ブロモ又はフルオロであるハロゲン、 3) ct−4アルキル、 4)八日がクロロ、ブロモまたはフルオロであるcl 
    4ハロアルキル、 5)フェニル 6)11固ないし複数1固の下記のもので置換されたフ
    ェニル a)ハロゲン b)CI−4アルコキシ c)C2−sアルカノイルオキシ d) C1,アルキル又は e)C1−4ハロアルキル 7)R7が下記のものである0R7 −・ a)水素 b) C2−8アルカノイル、 C)ベンゾイル d) フェニル e) 1個ないし複数個の下記のもので置換されたフェ
    ニル 1)ハロゲン ff)C1−4アルコキシ 1!l) C2−sアルカノイルオキシIV) CI−
    4アルキル又は V)C1−4ハロアルキル f)C1−9アルキル g)シンナミル h)C1−aハロアルキル i)アリル j)シクロアルキル−自−3−アルキルk)アダマンチ
    ル−cl−3−アルキルl) フェニル−C1−a−ア
    ルキル m)フェニルが1個または複数個の下 記のもので置換されたフェニル−C1−3−アルキル i)ハロゲン ti) Cl−4アルコキシ :!1)C2−sアルカノイルオキシ !!りC1−4アルキル又は V)Ct−4八ロアルキル B4 、 R5、R6はそれぞれ下記から選ばれるもの
    である。 1)水素 2)クロロ、ブロモ、フルオロであるハロゲン 3)C4−a アルキル Xは1)水素、 −2)R8がC1−3アルキルであるR8.3) Mが
    アルカリ金属に由来する陽イオン、又は式+NR9、R
    IO、R11XR12(R9、RIO、R11、R12
    はそれぞれ独立してC1−5アルキル、父はR9、RI
    G、BllおよびR12のうちの21固が一緒になって
    窒素と結合して5ないし6員 のへテロ環を形成する)のアンモニ ウムであるMl 4)M′が式N R13R14R15(式中R13’、
     B14゜RI5は各々独立して水素又はC1−3アル
    キル、又はRI3 、 R14、RI5のうちの2個が
    一緒になって窒素と結合して5な いし6員環を形成するンであるアミン のプロトン化によって生成する陽イオ ン、 5) R16が a ) C1sアルキル、 b)2.3−ジヒドロキシプロピル、 であるR16)。 2、2が 囲第1項記載の化合!Pjl。 〔式中、 nは0.1、又は2であシ、 Eは−CB2 C)12−であシ、 R1おR2zRsld各々以下のものから選ばれ、1)
     ハロゲン 2) Cl−4アルキル 3) C,−4ハロアルキル 4)1個ないし複数個の下記のもので置換されたフェニ
    ル a)ハロ b)c、4アルキル c) C1−4アルコキシ 5)R7が下記のものであるoR7 a)フェニル b) 1個ないし・原数の下記のもので置換されたフェ
    ニル 1)ハロゲン又は fi ) C1−4アルキル Cン フェニル−C1−3フルキル、又はd) 1個な
    いし複数個の下記のもので置換されたフェニル−cl−
    3−アル キル 1)ハロゲン、 1f)Ct−4アルキノ呟 Xは1)水素 シ)R8 3)M又は 4ン M′ である。) 3 zが である特許請求の範囲 第2項記載の化合物。 (式中、nは0又は1であり、 Eは−CH2CH2−であり、 R1は6位に位置し、クロロ、フ ルオロ、メチルおよびメトキシ から独立して選ばれる1個ない し2個の置換基を有するイ換フ ェニルであり、 R2及びR3は2位及び4位に位 置−するハロ又はC1−3アルキルで あυ、 Xは水−素、ナトリウム陽イオン又はcl−3アルキル
    である。) 4、Xが水素又はナトリウム陽イオンであり、nが0又
    は1である構造式 の特許請求の範囲第3項記載の化合物。 5、薬学的に許容される担体と、特許請求の範囲第1項
    記載の化合物の抗高コレステロール血症に有効な量から
    成る抗高コレステロール血症薬学的調製物。 6、化合物が特許請求の範囲第2項記載のものである特
    許請求の範囲第5項記載の調製l勿。 7、 化合物が特許請求の範囲第3項記載のものである
    特許請求の範囲第6項記載の調製物。 8、化合物が特許請求の範囲第4項記載のものである特
    許請求の範囲巣7項記載の調製物。 9、 構造式 の化合物を、Cl−3フルカノール中−5ないし5℃で
    水素化ホウ素ナトリウムで処理し、もし所望するならば
    、次いで a) nがOの場合、過酸で酸化することによりnが1
    ないし2の化合物を生成させる、 b) nが1の場合、異性体を分離する、C)ケン化す
    ることによりXがMである化合物を生成させ、次いで酸
    性化する ことによりXがHである化合物を生成 させ、次いで式NR9R1°R11の化合物で処理する
    ことにより、XがM′である 化合物を生成させる、 d) XがMである化合物をC1−5アルキルハライド
    又は2.3−ジヒドロキシ プロピルハライドで処理して、XがB16である化合物
    を生成させる、 ことによって構造式 の化合物を調製する方法、 (上記諸式中Zは R5 nは0,1又は2であシ、 Eは−CH2* −CH2CH2m CH2CH2CH
    2−+−CH=CH−CH2−又は−CH2−CH=C
    H−であり、 R1、R2+ R3はそれぞれ以下のものから選ばれる
    ものであり、 1)水素、 2)クロロ、ブロモ又はフルオロであるハロゲン、 3) c、=4アルキル、 4)ハロがクロロ、ブロモまたはフルオロであるcl−
    4ハロアルキル、 5)フエ′ニル 6)1個ないし複数個の下記のもので置換されたフェニ
    ル a〕 ハロゲン b) Cl−4アルコキシ c)C2−sアルカノイルオキシ d) Ct−4アルキル又は e) Cl−4八ロアルキル 7)R7が下記のものである0R7 a)水素 IJ)C2−sアルカノイル、 C)ベンゾイル d)フェニル e) 1個ないし複数個の下記のもので置換されたフェ
    ニル りハロゲン f! ) C1−4アルコキシ ffりC2−5アルカノイルオキシ fV) C1−4アルキル又は V)C1−4ハロアルキル f) Cs−9アルキル g)シンナミル h)Cs−4ハロアルキル i)アリル J)シクロアルキル−CH3−アルキルk)アダマンチ
    ル−c、3−アルキル 1)フェニル−01−3−アルキル m)フェニルが下記のもので置換され たフェニル−C1−3−アルキル i)ハロゲン !り C14アルコキシ 1li)C2−sアルカノイルオキジ !V) C1−4アルキル又は V)Cs−4ハロアルキル R’ +R5tR6Uそれぞれ下記のものから選ばれる
    ものである。 1)水素 2)クロロ、ブロモ、またはフルオロであるハロゲン 3) CI B1アルキル Xは1〕 水素、 2)R8が01−3アルキルであるR8.3)Mがアル
    カリ金属に由来する陽イ オン、又は式+NR91R101R11I R12(R
    9、RIO、R11、R12pまそれぞれ独立してC1
    −3アルキル、又はR9、RIO、BllおよびB 1
    2のうちの2個が一緒になって窒素と結合して5ないし
    6員のへテ ロ環を形成する)のアンモニウムであ るMl 4)M’が式NR13R14R15(式中R13、R1
    4゜R15は各々独立して水素又はC1−3アルキル、
    又はB13 、 R14、R15のうちの2個が一緒に
    なって窒素と結合して5ま たは6員環を形成する)であるアミン から得られる陽イオン、 5 ) R16が a) C1sアルキル、または b)2’、3−ジヒドロキシプロピル、であるR16)
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