JPH02134375A - ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体 - Google Patents

３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体

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JPH02134375A
JPH02134375A JP1244904A JP24490489A JPH02134375A JP H02134375 A JPH02134375 A JP H02134375A JP 1244904 A JP1244904 A JP 1244904A JP 24490489 A JP24490489 A JP 24490489A JP H02134375 A JPH02134375 A JP H02134375A
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alkyl
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Steven Wakefield Djuric
スチーブン　ウェイクフィールド　ドュジュリック
Thomas Dale Penning
トーマス　デール　ペニング
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GD Searle LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 １）発明の分野 本発明は、３−オキシラニル安息香酸およびその誘導体
、ならびにその医薬的に許容される塩に関する。不発明
の化合物は、浦乳動物の炎症状態、友とえば乾解、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、関節炎、痛風等の治療に有用で
ある。本発明の化合物は、エポキシドヒドロラーゼ、と
くベロイコトリエンＡ、　（ＬＴＡ、　）ヒトｏ、ｙ−
−ｈ’のインヒビターテある。この酵素は、強力な前起
炎 （ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　）物質であるロイ
コトリエンＢ４　（Ｌ’ｌ’Ｂ、　）へのＩ、’Ｉ’Ａ
、の生化学的変換を触媒する。
２）先行技術 ＬＴＡ、はその強力な前起炎性Ｋｊジ、炎症の重要なメ
デイエータ−と考えられている。好中球中での、不安定
なアリル性エポキシドであるＬＴＡ。
（式Ｉ）からのＬＴＢ、の産生はシトソール酵素、ＬＴ
Ａ、ヒドロラーゼによって触媒される。
ＬＴＡ。
ＬＴＢ、　（式■）は、５−リポキシデナーゼ経路によ
って生成するアラキドン駿代謝物である。薬理学的には
、ＬＴＢ４は補乳動物における炎症の重要なメデイエー
タ−である。ＬＴＢ、はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて白血
球の走化性、化学運動性、凝集および脱顆粒を誘導し、
’Ｅ　ｆｔ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　において多形核白血球の
蓄積を誘導し、血管透過性および浮腫形成を光通させる
ことが知られている。
炎症性疾患たとえばリウマチ、を髄関節炎、痛風、乾癖
、潰瘍性大腸炎、クローン病および一部の呼吸器疾患の
病変部には、とくに高レベルのＬＴＢ、が検出される。
したがって、本発明の目的は、ＬＴＡ、ヒドロラーゼを
阻害し、ＬＴＢ、の生成を防止することにより、哺乳動
物においてＬＴＢ、活性を阻害する薬剤として有用な化
合物な製造することにある。
英国特許出願ＧＢ２１７７４０１　ＡおｊびＧＢ２１４
４４２２Ａならびにそのヨーロッパ対応％許ＨＰ−１３
４１１１−Ａには、式 〔式中　Ｒ１は、任意に置換されたフェニル基で置換さ
れていてもよく炭素原子５〜，３０個を有するアルケニ
ルまたはアルキニル基であり、Ｒ３Ｒ４およびＲ５はそ
れぞれ水素、カルボキシル０２〜５アルコキシカルボニ
ル、０１〜４アルキル％ｃ１−４フルコキシ、ヒドロキ
シル、保護基があってもよいテトラゾリル、ハロ、トリ
フルオロメチル、ニトリル、ニトロおよび一〇〇ＮＲ”
　（式中、ＲＩＯは水素ま几は０１〜４アルキルである
）から選ばれる〕で示される化合物が一般的に開示され
ている。これらの化合物は、式 〔式中、ｎは０．１ま九は２であり、Ｒ１は任意に置換
され九フェニル基で置換されていてもよく炭素原子５〜
３０個を有するヒドロカルビル基であｊ）、Ｂ２は任意
に置換されｔフェニル基であるか、ま次は保護基があっ
てもよいヒドロキシル、保護基があってもよいカルボキ
シル、ニトリル、保護基があってもよいテトラゾリル、
−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は０１〜４アルキル、０１〜４
アルコキシ、保護基があってもよいアミノ酸残基、また
は−ＮＲ’であシ、この場合Ｒ７はそれぞれ水素または
Ｃエル４アルキルである）および−ＮＨＲ’　（式中　
Ｒ８は水素、保護基、保護基があってもよいアミノ酸残
基、Ｃ１〜４アル中ルまたは一〇〇Ｒ’であり、この場
合Ｒ９はＣ１−４アルキルまたは０１−４アルコキシで
ある）から選ばれる１個もしくは２個以上の置換基で置
換されていてもよい０１〜１ｏアルキルであり、Ｒ３Ｒ
′およびＲ５はそれぞれ、水素、カルボキシル、０２〜
５フルコキシカルボニル、００〜４アルキル、Ｃ１〜４
アルコキシ、ヒドロキシル、保護されていてもよいテト
ラゾイル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル、ニト
ロおよび一〇〇ＮＲＩＯ（式中、１１０は水素または０
１〜４アルキルである）から選ばれる〕で示される医薬
化合物ま友はその塩の製造に有用な中間体である。これ
らの化合物の脱保護型は、ロイコ）　ＩＪエン受容体に
対する拮抗作用を明らかにし、アレルギー性疾患におけ
る有用性を示唆する試験において、薬理学的に活性であ
ることが開示されている。
Ｊ、ｇｖａｎｓら（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　、
　１ｅｕｋｏｔ、ｒｉｅｎｅｓａｎｄｍｅｄｉｃｉｎｅ
、　２３　：　１６７〜１７１．　１９８６）Ｋは、ラ
ットおよびヒト好中球ＬＴＡ、ヒドロラーゼを阻害する
化合物が開示されているが、これらの化合物は本発明の
化合物とは構造的に異なっている。
生物活性ロイコトリエンの薬理学については、Ｊ、　Ｃ
１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｚ、　７３：　８８９〜８９７ｙ
１９８４に一般的に論じられている。
発明の要約 本発明は、式 〔式中、Ｒは炭素原子１２個を有するアルキル、炭素原
子１２個を有するアルケニル（次だし、Ｒに隣接する炭
素原子が飽和している場合には１〜４個の−ＣＨ＝ＣＨ
−基を有し、Ｒに隣接する炭素原子が不飽和である場合
には１〜２個の−ＯＨ＝　ＣＨ−基を有する）、アリー
ル、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル（アルキル基は
炭素原子１〜６個を有する）または了り−ルオキシアル
キル（アルキル基は炭素原子１〜６個を有する）であり
　Ｈｌは水素、低級アルキルまたは医薬的に許容される
陽イオンである〕で示される化合物またはその医薬的に
許容される塩に関する。
〔式中、Ｒは炭素原子１２個を有するアルキルまたは炭
素原子１２個を有するアルケニル（ただし、ＲＫ隣接す
る炭素原子が飽和している場合には１〜３個の−ＣＨ＝
ＣＦＩ−基を有し、Ｒに隣接する炭素原子が不飽和であ
る場合には１〜２個の−ＣＨ＝　ＣＦ（−基を有する）
であり、Ｒ１は水素または炭素原子１〜４個を有するア
ルキルである〕で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩を包含する。
本発明は、式 本発明は前述の式■の化合物を包含する。本発明の好ま
しい態様は、式 （式中、Ｒは炭素原子１２個を有するアルキルまたは炭
素原子１２個、−ＣＨ＝ＣＨ−基１〜２個を有するアル
ケニルであり、Ｒ１は水素ま几は炭素原子１〜４個を有
するアルキルである）で示される化合物ま九はその医薬
的に許容される塩を包含する。
本発明はま九、式 （式中、Ｒは炭素原子１２個、−ＣＨ＝ＣＨ−基１〜３
個を有するアルケニルであシ　Ｒ１は水素ま九は炭素原
子１〜４個を有するアルキルである）で示される化合物
またはその医薬的に許容される塩を包含する。
本発明に包含される化合物は、特定の立体化学的配置に
限定されるものではない。シスおよびトランス両異性体
が本発明の範囲に含まれる。
本発明は、式 〔式中、只は炭素原子１２〜１６個を有するアルキル、
炭素原子１２〜１６個、−ＣＨ−ＣＨ−基１〜４個を有
するアルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ
アルキル（アルキル基は炭素原子１〜６個を有する）ま
几は了り−ルオキシアルキル（アルキル基は炭素原子１
〜６個を有する）であり、Ｒ１は水素ま九は低級アルキ
ルである〕で示されるロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）
ヒドロラーゼインヒビターまたはその医薬的に許容され
る塩と医薬的に許容される担体からなる、哺乳動物にお
ける炎症状悪念とえは乾癖、クローン病、潰瘍性大腸炎
、関節炎、痛風等の治療用医薬組成物を包含する・ Ｒ１に関連して用いられる「低級プルキル」の語は、炭
素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐状のアルキル
な意味する。
Ｒに関連して用いられる「アリール」の語は、フェニル
ま九は置換フェニル基を意味する。
１１ｍ関連して用いられる「ヘテロシクロ」の語は、ぎ
リジル、ナエニル、フラン等を意味する。
Ｒ１に関連して用いられる「医薬的に許容される陽イオ
ン」の語は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、カルシウム、マグネシウム、鉄（ｎ）、亜鉛、
鋼、マンガン（１Ｎ）、アルミニウム、鉄（ｍｌ）、マ
ンガン（■）、テトラアルキルアンモニウム等の陽イオ
ンを意味する。
「医薬的に許容される塩」の語は、カルボン酸官能基を
有する任意の化合物の塩基誘導塩を意味する。
塩基誘導塩は、医薬的に許容される非毒性無機または有
機塩基から誘導できる。上記の医薬的に許容される塩の
製造に用いられる無基塩基としては、上述した「医薬的
に許容される陽イオン」の水酸化物の塩基がある。
上記の医薬的に許容される塩の製造に用いられる有機塩
基としては、−級、二級および三級アミンの医薬的に許
容される非毒性塩基がある。とくに好ましい非毒性塩基
は、イノプロぎルアミン、ジエチルアミン、エタノール
アミン、シンクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェ
インである。
医薬的に許容される非毒性付加塩は、丁ぺて、本技術分
野の通常の熟練者によく知られた慣用方法で製造される
。
本発明は、式■の化合物の治療有効量を、医薬的に許容
される担体とともに含有する医薬組成物を包含する。
本発明は１飢式■ま九は式（ＩＶ）の化合物の抗炎症有
効量を投与することによる哺乳動物における炎症状態の
治療方法を包含する。
本明細書に記載され文化合物は、利用可能な任意の操作
によって製造できる。本発明の化合物は一般的に、以下
の反応式Ａ−Ｆに示し友反応によって製造される。
■ ０Ｆ（− Ｅｔ３ＢｎＮｅｔ 反 応 式 式 リ チウ ム塩 反応式Ａには本発明の化合物の製造方法を２糧顕示す。
第一の方法では、６−（ブロモメチル）安息香酸アルキ
ルエステルをテトラヒドロチオフェンと反応させてスル
ホニウム塩を形成させ、これを相転移条件下（０Ｆ（−
ベンジルトリエナルアンモニウムクロリド）Ｋ適当なア
ルデヒド（Ｖ）に加えて生成物（Ｍ）を得、これを所望
により、適当な塩基を用いて加水分解して所望の塩（■
）を得る。
別法として、適当な不飽和スルホニウムを形成させ、つ
いでスルホニウム塩を相転移条件下（ＯＨ−Ｅｔ３Ｂｎ
ＮＣＬ）　３−ホルミル安息香酸アルキルエステルに添
加して生成物（■）を得ることもできる。ついでこれケ
必要に応じて加水分解すると所望の塩（■）が得られる
。
反応式Ｂは、本発明の化合物の他の製造方法を示すもの
であシ、この場合は、３−ホルミル安息香酸アルキルエ
ステルを（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアル
デヒドと還流して３−（３−オキソ−１Ｅ−プロペニル
）安息香酸アルキルエステルを生成させ、ついでこれを
酸化して、３−（３−ホルミルオキシラニル）安息香酸
アルキルエステル（、Ｘ）を得る。（Ｘ）をす）　ＩＪ
ウムヘキサメテルジシラジド（ＮａＨＭＤ８　）の存在
下に適当なジエチルホスホネート（ＸＩ）とカップリン
グさせると生成物（ＸＩ）が得られる。これを必要に応
じて所望の塩に加水分解することができる。
反応式Ｃにおいては、３−（ブロモメチル）安息香酸ア
ルキルエステルをテトラヒドロチオフェンと反応させて
スルホニウム塩を形成させ、これを１−　（ｔｅｒｔ−
ブナルジメテルシリルオキシ）−４−ブタ／ン（Ｘｌｌ
ｌ）Ｋ加、すると３−（３−（１−ｔａｒｔ−ブナルジ
メナルシリルオキシプロビル）オキシラニル〕安息香酸
アルキルエステル（ｘＩｖ）が得られる。テトラブテル
アンモニウムフルオリドと反応させるとアルコールが得
られ、これをピリジンの存在下に酸化クロミウム（ＶＩ
）で酸化すると、３−（３−（１−プロパナール）オキ
シラニル）　安、［８酸アルキルエステル（ＸＶ　）が
得られる。この化合物を（トリフェニルホスホラニリデ
ン）アセトアルデヒドと反応させて３−［３−（５−オ
キソ−５ｇ−べ／テニル）オキシラニル〕安息香酸アル
キルエステル（ｘｖｉ）を得、これをへキサメチルリン
酸アミドの存在下、１−（トリフェニルホスホラニリデ
ン）−３Ｚ−ノネンと反応させて生成物（ＸＶＩ　）を
得る。これを必要に応じて適当な塩基で加水分解すると
所望の塩を得ることができる。
反応式りおよびＥ（Ｃは、最終生成物の製造に用いられ
る中間体の製造を例示する。
反応式りは、反応式Ａに使用できるアルデヒドアデピス
イソブテロニトリル（ＡＩＢＮ　）の存在下ルリテウム
と反応させ、ついで適当なアルデヒド（Ｘ’ＶＩＩ）と
カップリングさせる。生成したアルコールヲトルエンス
ルホン酸（Ｔｓｏａ　）　色反応すせて所望のアルデヒ
ド（Ｖ）を得る。
反応式Ｅは、ジエチルホスホネートの製造を例示する。
適当なアルコール（）Ｇ）（）を四臭化炭素およびトリ
フェニルホスフィンと反応させ、ついでトリエチルホス
ファイトと反応させてジエチルホスホネート（ＸＩ）を
得る。
反応式Ｆは、ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシア
ルカノンの製造を示す。適当なジオール九とえは１．４
−ブタンジオール（Ｘｘ）をｔｅｒｔ　−ブナルジメテ
ルシリルクロリドと反応させ、生成物をピリジニウムニ
クロム酸塩（ＰＤＣ）でアルデヒド（Ｘｌｎ　）に酸化
する。
本発明の化合物はその価値ある生物学的性質により有用
である。本発明の化合物は、ＬＴＡ、の、強力な前起炎
性により炎症の重要なメデイエータ−と考えられている
ＬＴＢ、への変換を触媒する酵素、ＬＴ人４ヒドロラー
ゼのインヒビターである。
ロイコトリエンは、好中球（ＰＭＮ　）を含めた様様な
稲類の細胞によって放出される一群の化合物である（　
Ｇ１１ｌａｒｄ、　Ｊ、ら：　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈ
ｅＦｕｚｕｒｅ　、　　１２　：　４５３〜４７４　、
　１９８７　）。
ロイコトリエンの生合成は、アラキドン酸とりポキシデ
ナーゼの反応に始まり、５　Ｂ　−ＦＩＰＥＴＥが生成
され、ついでこれが脱水されてロイコトリエン−Ａ４　
（Ｌ’ｒＡ４）が生成する。ＬＴＡ、はシトソール酵素
ＬＴＡ、ヒドロラーゼの基質であり、この酵素が、強力
な前起炎性を有する化合物、ＬＴＢ４を生成する。Ｌ’
ｒＡ、ヒドロラーゼの阻害はＩ、’ｒＢ４の生成を減少
させ、炎住反応の防止または低減機構を与える。
本発明の化合物の活性は以下の試験を用いて測定された
。
材料：カルシウムイオノフオアＡ２５１８７ｔ−ＣＣａ
ｌｂｉｏｃｈｅｍ　（ＬａＪｏｌｌａ、　　ＣＡ　）か
ら入手した。
トランス−スチルベンオキシドはＳｉｇｍａ　（ｓｔ。
Ｌｏｕｉｓ　、　ＭＯ）から入手した。ハングの平衡塩
類溶液（ＨＢＳＳ　）　（１０Ｘ濃度）、１Ｍ　Ｈｅｐ
ｅｓ　、およびダルベツコの改良イーグル培地はＧより
Ｃ０Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌ
ａｎｄ　、　ＮＹ　）から入手した。ＬＴＢ、およびＰ
ＧＥえラジオイムノアッセイ抗体はそれぞれＡｍｅｒｓ
ｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｐｉｅ（Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ、　ＵＫ　）およびＮｇＮ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈＰｒｏｄｕｃｔｓ　（Ｎ、　Ｂ１１１ｅｒｉｃａ　、
　ＭＡ　）から購入した。
乳酸デヒドロブナ−ぜ（ＬＤＥ！　）活性の検定試薬は
Ｂｅｃｋｍａｎ　（Ｃａｒｌｓｂａｄ　、　　ＣＡ　）
から購入し友。
ＨＬ−６０細胞のｆＡ製：　ＦＩＬ−６０細胞はダルベ
ツコの改良イーグル培地（２０チウシ胎仔血清、２Ｑ　
ｍＭ　ＦＩｅｐｅｓ、　　１００　Ｕ　／ｍＡペニシリ
ンおよび１００　ｍｃｇ　／ｒｌｌｅストレプトマイシ
ン補給）中で培養し、温度３７℃、５ｔＩＩＣＯ２含有
加湿大気下に維持し友。対数生育期培養液からの細胞’
ｅ３Ｘ１０５細胞／ｄＫ接種し、９４３％（ｖ／ｖ）Ｎ
、Ｎ−ジメナルホルムアミドで４日間、顆粒球への分化
を誘導した（１．２）。検定前に、分化ＨＬ−６（１細
胞を、０．３５〜／Ｍ炭酸水素ナトリウムおよび１０　
ｍＭ　Ｈｏｐｅｓ　ｔＩｊ　バンクの平衡塩類溶１９　
（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、Ｅ［Ｂ８Ｓ中ｔｃ３Ｘ１０
”細胞／―）濃度で再懸濁し次。ＦＩＬ−６０細胞の生
存率に、トリバンブルー排除によって測定し〉９５係で
あつた。
ＨＬ−６３細胞検定：　ＤＭＢＯ”！　次１’！　ＤＭ
ＢＯ中１００ＸＩ度としての試験化合物を１．０−のＨ
Ｉ。
−６０細胞懸濁液（３Ｘ　ｆ　０６細胞）Ｋ二重に添加
し、振盪水浴中６７℃で１０分間ブレインキュベートし
友。さらに５分間カルシウムイオノフオアＡ２３１８７
（１０ｍｃｌ＠５ｘｌ　Ｑ−４Ｍ。
ＤＭＢＯ中）とインキュベーションし、細胞を１２．８
００ＸＰで１５分間ベレット化し、上清を除去し、ラジ
オイムノアッセイおよびＬＤＨ活性によるＬＴＢ４　”
！　７’ｃ　Ｌｄ　ＰＧＥａ　（７）　定量（Ｄｔめ一
２０’ＣｉＣ保存した。
統計処理：　ＬＴＢ４およびＰＧｇ２データはＡ２３１
８７刺激対照に対する阻害率係で表し次。ｒｃ５ｏの決
定には、ｙ’＆阻害反応幅、Ｘを１０ｇ１ｏインヒビタ
一濃度として、４パラメ一ター算定曲線モデルを使用し
た。
ＳＡＳ　（３）の処理ＮＬＩＮを用いて非線形回帰分析
を行い上述の式の４糧のパラメーター　ｙ工（最大）、
ｙｏ　（最小）、１１　（ｌｏｇｌｏ　ＩＣ５ｏ　）お
よびｂ（勾配因子）の矛小二乗法推定値を求め友。
試験化合物の存在下におけるＡ２３１８７刺激細胞での
平均ＬＤＨレベルの上昇については、片側２サンプル５
ｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて有意差を調べたＯ 文献 （ｉ）　　Ｆｏｎｔａｎａ　、　Ｊ、　Ａ、　、　Ｄ、
　Ａ、　Ｃｏ１ｂｅｒｔ　＆　Ａ。
Ｂ、　Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈ　：　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃ
ａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂ
ｉｐｏｔｅｎｔ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅ１ｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ
ＨＬ　＜５Ｑ　Ｈｕｍａｎ　Ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉ
ｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｃｅ１１６８６６〜３８６６、
　１　９８１ （２１Ａｇ１ｎｓ　、Ａ、Ｐ、ｓ　Ａ、Ｂ、Ｈｏｌｌｍ
ａｎｎ、に、Ｃ。
Ａｇａｒｗａｌ　＆　Ｍ、Ｃ，Ｗｉｅｍａｎｎ　　：　
　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　　ｏｆ　ａＮｏｖｅｌ　　Ｃｙ
ｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　Ｐ
ｒｏｄｕｃｅｄ　ｂｙＨｕｍａｎ　Ｐｒｏｍｙｅｌｏｃ
ｙｔｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　　（ＦＬＬ　−６Ｑ　　
）Ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅ
ｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、。
１２６：１４３〜１４９．１９８５ （３）　　　８ＡＳ　Ｕｓｅｒ’ｓ　Ｇｕｉｄｅ　　：
　　８ｔａｔｉｓｔｉｃｓＶｅｒｓｉｏｎ　５　Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ　、　　８Ａ８　Ｉｎ５ｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎ
ｃ、　。
Ｃａｒｙ、　　ＮＯ，１９８５ 材料 ａイコトリエンーＡ４−メチルエステルおよびロイコト
リｘ　７−　Ａ、はＢｉｏｍｏｌ　（Ｃａｍｂｒｉｄｇ
ｅ　）から購入し友。トランス−スチルベンオキシド、
ｇＤＴＡ　、フェニルメナルスル＊ニルフルオリトはＳ
ｉｇｍａ　（Ｂｔ、Ｌｏｕｉａ　）から購入した。イー
グルの基礎培地はＧＩＢＣ’Ｏ（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａ
ｎｄ　）から購入し次。Ｌ、ＴＢ４ラジオイムノアッセ
イキットはＡｍｅｒｓｈａｍ　（ＡｒｌｉＡｒｌｌｎ　
Ｈｅｉｇｈｔｓ　、　　ＩＬ　）　（＄　’ｒｒｋ。
８４０）から購入した。
方法 ｇｖａｎｓら（阻ｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａ
ｃｔ、ａ　、　８４０　：４３〜５０．１９８５）Ｋよ
ッテ報告され友方法を改良した。
ラット好中球の単離 雄性８ｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　（ＣＤ　ｆ　）ラ
ット（体重２５０−４００ＩＩ）にカキグリコーゲｙ　
１ｍｙ　７ｍ１Ｏ−９４Ｎｔｓ−Ｃ１，ｆ腹腔内注射に
よって投与し友。８〜２０時間後に動物を層殺し、腹腔
をイーグルの基礎培地（ｐＨ７，４，２５ｍＭａｇｐｍ
ｓ、グＡ／／ミンを含まない）１０ｄで洗浄した。腹腔
洗浄液を集め４℃、１５０Ｘ９で１５分間遠心分離して
好中球を単離した。上清を除去し、細胞ペレットを、２
　ｍＭ　Ｎａ　−ｇＤ’ｌ’Ａおよび１ｍＭフェニルメ
チルスルホニルフルオリド（ＰＭ８Ｆ’　）含有１０ｍ
Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐ）１７．０．２０ω中に再
懸濁した。
ロイコトリエン−Ａ４ヒドロラーゼの単離血球計数法に
よって測定して好中球９０〜９５チの細胞懸濁液を氷上
水中で冷却しながら４℃で３０秒のバースト３回で、ポ
リトロンによってホモジナイズし几。ホモジネートを１
００．０００ｘＩで６０分間遠心分離し、シトソールＬ
ＴＡ、ヒドロラーゼを含む上清を得九。
Ｌ’ｒＡ、メチルエステルの脱エステル化ＬＴＡ、ヒト
ロラーぜの基質、ＬＴＡ４は安定なメチルエステルとし
て供給されるので、活性型に加水分解しなげればならな
い。ＬＴＡ、−メチルエステル（５０００ｎｇ）を超乾
燥アルイン（Ｍａｔｈｅｓｏｎ）気流下に乾燥し、これ
に１Ｍメタノール＝１０ｍＭ　ＮａＯＨ（９−８：　０
．２　Ｖ／Ｖ　）を加えた。混合物を４℃で６時間撹拌
し、直ちに使用した。
ＬＴＡ４ヒドロラーゼ酵素検定 ＬＴＡ、ヒドロラーゼ含有上清０．５１ケＩＷＩ９／ｄ
の脂肪酸除去ＢＳＡを含むＴｒｉｓ−酢酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ７，８）　０．５祠に加え次。混合物を、異なる酵素
インヒビターおよび試験化合物濃縮物を含むＤＭＳＯ０
，１−とともに６７°０で６分間インキュベートした。
ＬＴＡ、、メタノール２０μ！中２５　ｎｇｔ加え、振
盪しながら３７℃で１分間インキュベーションな続は友
。２−の水冷エタノールを加えて反応を停止させた。反
応停止混合ｖＩＪを直ちに一７６℃で凍結し次。ＬＴＢ
　、レベルは公認された市販キットを用いラジオイムノ
アッセイ（ＲＩＡ　）で測定し友。酵素インヒビターの
候補物質について様々な濃度で、標準化量の酵素および
基質を用い、Ｌ’ｒＢ４生成の阻害を評価した。Ｌ’ｌ
’Ｂ、の生成な５０チ減少させるのに必要なインヒビタ
ーの量ｔ１各インヒビターのＩＣ５ｏとして計算した。
ＩＣ６゜値は４回の実験の平均信士ＳｇＭから最小二乗
線形回帰分析によって求め友。
本発明の化合物の一部の結果を第１表に示す。
本発明を以下の実施例によシさらに詳細に説明する。こ
れらの例は単に本発明をその精神または範囲のいずれに
おいても限定するものではなく、多くの改変が材料およ
び方法の両者に可能なことは、本技術分野の熟練者には
本明細書の開示から自明のとおりである。実施例中、と
くに指示のない限夛、温度は摂氏（℃）、物質の量はｇ
および鱈で示す。
例　　１ ３−（３−（１３−テトラデセニル）オキシ２ニル〕安
息香酸メチルエステル ３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（０，６
９、？、　３．Ｏ９９モル）を７ｃｓ含水メタノール５
ＷＬｔＫ溶解し次。テトラヒドロナオ７エン（０，５２
１１１１ｊ、６．０ミリモル）を加え、混合物を室温で
１時間撹拌し次。溶媒を除去し、残留物をヘキサンで洗
浄し、乾燥した。この粗スルホニウム塩をメチレンクロ
リド１５−中にベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド（０，０７５＆　）および２−ペンタデセナール（０
，６＆、２．６７ミリモル）とともに０℃で懸濁し次。
冷ＩＯＮ水酸ナトリウム（６祷）を加えた。混合物を０
℃で５分間、ついで室温で２０分間撹拌し友。生成物を
シリカゲル上、溶出液として１００：１へキサン／酢醗
エテルおよび５０：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し九。生成物をヘキサ
ンから再結晶すると、白色の結晶、融点４３〜４４℃が
得られ友。
元素分析：　Ｃ２４Ｈ３６０３として 計算値　Ｃ７７，３８，Ｈ９，７４ 分析値　ｃ　７７．５１　、　　Ｈ９，９６標記化合物
のリチウム塩は、上に製造されたエステル１０Ｍｌ１を
メタノール１１／テト２ヒドロフラン（ＴＨＦ　）　Ｑ
、２　ｄ中、ｌ　Ｎ　ＬｉＯＨ水溶液０．５ＩＩｌｔと
室温で２４時間撹拌することにより製造され元。
濃縮すると粗リチウム塩が生成する。
例　　２ ３−（ｔ−（１１１８−テトラデセニル）オキシラニル
〕安息香酸 例１で製造し次エステル（０，０７５ｇ、０．０２ミリ
モル）をメタノール５ＷＬｔ／テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ　）　０．５５１Ｌｔ中で撹拌し九〇水酸化リチウ
ム水溶液（Ｉ　Ｎ、　Ｑ、３ｍｊ）を加え、混合物を室
温で５４時間撹拌し九。６時間後Ｋ、さらに１Ｎ水酸化
リチウム０．２−を加えた。反応混合物をエーテル／水
（ｐ！（６，０）Ｋ注ぎ、エーテル層を水および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濃縮す
ると生成物が得られた。
例　　６ １−７’ロモ一２ｇ、４Ｅ−ペンタデカジエン１パ０”
＼ノ＼〆νノ１ １．４Ｅ−ペンタデカジエン−３−オール（０，４５＃
、　２．０ミリモル）をエーテルＩ　ＱｍＪ中−４０’
Ｏで撹拌Ｌ、三臭化ＩＪ　７　（０，２ｍｌ、　２．１
　ミリモル）を滴加し友。混合物を徐々Ｋ　Ｏ’Ｏｔで
温め、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水中に注
ぎ、エーテル層を冷戻酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、ついで硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
に付し、カラムｔメチルアルコール、ついでアセトン、
ついで酢酸エチル、ついで５俤トリエナルアミン含有ヘ
キサンで不活性化すると純粋な生成物が得られ友。
例　　４ ３−（３−（１ｇ、３ｇ−テトラデカジェニル）オキシ
ラニル〕安息香酸メチルエステル純度約７０係の例３の
生成物（０，４０ｇ、１．３９ミリモル）ｔ７ｅｓ含水
メタノール４．０ＩＩＩｔ中テトラヒドロチオフエン０
．２５１１Ｌｔ（２，８ミリモル）と室温で１時間撹拌
した。溶媒を除去し、残留物をペンタンで洗浄し、乾燥
し友。粗製の塩を０．０２．９のペンジルトリエナルア
ンモニウムクロリドおよび０．８０　Ｆ　（０，４８７
ミリモル）の３−ホルミル安息香駿メチルエステルとと
もにメチレンクロリド５．０１中に溶解し、混合物を一
１５℃に冷却した。この反応混合物に、冷８Ｎ水酸化カ
リウム２．０−を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し
友。純粋な生成物（３５１ｎ９）がペンタンから沈殿し
友。融点５６〜５４．５℃。
元素分析：　Ｃｚ４Ｈｆｓ＋Ｏｓとして計算値　Ｃ７７
，８０，Ｈ９゜２５ 分析値　ｃ７７．１６．　　Ｈ９−２８標記化合物のリ
チウム塩に、例１に使用したのと同じ操作によって製造
された。
例　　５ １−メトキシ−１Ｅ−ブテン−３−イン（１００ｍｌ　
）をＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　　２１１４頁（
１９８３年）に記載された方法によって精製し、沸点５
８〜ｂ を触媒の２，２′−アゾビスイソブナロニトリルととも
に約９０°ＯＫ１４時間加熱した。混合物を１４５〜１
５０°Ｃ／Ｑ、　６０Ｈｇで蒸留すると、淡黄色ＣＤＨ
体１９．８．９　（０，０５３モル、８０　％　）　カ
得られた。ＮＭ’Ｒ分析では少なくとも３種の幾何異性
体の存在が認められた。
例　　６ ２Ｅ、４Ｅ、６Ｅ−ペンタデカトリエナール“７０°＼
公ｑヘノ＼。□。
例５の生成物６．０　、！ｉｔ　（８，０４ミリモル）
ｔテトラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ’　）　３　ＱＩＬｔ
ｒＣ取り、これに−７８℃でＬ６ｍＭブチルリチウム５
．１　ｄ　（８，１６ずリモル）を滴加し友。反応混合
物を一７８°Ｃで１時間撹拌し、’）Ｉｎテ５ｄノｒｆ
′ａＦ中１．２５！！（７，４３ミリモル）の２Ｅ−ウ
ンデセナールを加え、混合物を一７８℃で３時間撹拌し
念。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
し、濃縮した。粗製のアルコール’に５１含水ＴＦ（Ｆ
　３５Ｉｄ中５モＡ１４−メチルペンぜンスルホン酸−
水和物と室温で１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、
有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得九。
ヘキサ７ついで２０：１ヘキサン／酢酸エナルを用いて
フラッシュクロマトグラフィーに付丁と、丁ぺてトラン
スの生成物が淡黄色油状物として得られ友。
例　　７ ３−（３−（ＩＥ、３Ｅ、５ｇ−テトラデカジェニル）
オキシラニル〕安息香酸メテルエステル ５　’−（）Ｃ１モ、７１　ｆ　Ａ、　）　安息香酸メ
チルエステル（０，４６、！ｉ’、２．０ミリそル）を
７係含水メタノ一ル５Ｍ中０．３５　ｄ　（４，０ミリ
モル）のテトラヒドロチオフェンととも釦、室温で１時
間撹拌した。
溶媒を除去し、残留物をペンタンで洗浄して乾燥した。
粗製の塩をメチレンクロリド１０ｄ中、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロＩＪ）’０．０５．Ｆおよび例６
の生成物０−４０ＩＩ（１−８１ミｌ７−１＝ル）とと
もに撹拌し、−１５℃に冷却し次。冷８Ｎ水駿化カリウ
ム（４，Ｑｍｊ）を加え、混合物’Ｙ　Ｏ’Ｃで１５分
間撹拌した。混合物をエーテル／水中に注ぎ、エーテル
層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、ついで硫駿ナ
トリウムで乾燥し、濃縮すると淡黄色の固体が生成物と
して得られ九。粗生成物をペンタン／エーテルから再結
晶すると純粋な生成物が白色結晶として得られた。融点
７５〜７６．５℃ 元素分析：　Ｃｚ４Ｈ３ｚＯｓとして 計算値　Ｃ７８，２２，Ｆ（８，７５ 分析値　Ｃ７７，９３，Ｈ８，８８ 標記化合物のリチウム塩は例１に記載し九操作″を用い
て製造された。
例　　８ ３−（３−オキソ−１Ｅ−プロペニル）安息香酸メチル
エステル ３−ホルミル安息香酸メチルエステル（０，６５、Ｖ、
３−９６ミリモル）および（トリフェニルホスホラニリ
デン）アセトアルデヒド（１，３３ｇ、４．３６ミリモ
ル）をベンゼン３０３１４中で１７時間還流し九。反応
混合物を冷却し、濃縮し友。シリカゾル上、溶出液とし
て１５：１ついで６：１ヘキサン／酢酸エテルを用いて
フラッシュクロマトグラフィーを行うと、トランエナー
ル生成物が白色の固定として得られ几。融点７１〜７５
℃元素分析：　Ｃｘ１Ｅ！ｚｏ０３として計算値　Ｃ６
９，４６，Ｃ５，３０ 分析値　Ｃ６９，２２，Ｃ５，２９ 例　　９ ６−ホルミル安息香酸メチルエステル ３−ホルミル安息香酸（３，０，Ｃ９，２０ミリモル）
をエーテル１００ｒ！Ｌｔ中０℃で撹拌した。ジアゾメ
タンのエーテル溶液を黄色が消えなくなるまで加えた。
ついで溶液を濃縮した。粗生成ｖ！Ｊをエーテル／ペン
タンから沈殿させると生成物２．９８９（１８，１５モ
ル）が白色の固体として得られ九〇例１０ ３−（３−ホルミルオキシラニル）安息香酸メチルエス
テル （ａ）３−（３−オキソ−１Ｅ−プロペニル）安息香酸
メチルエステル（０，５７，９，３，０ミリモル）とイ
ソオクタン中４．４３Ｍ１．１−ジメチルエテルヒドロ
ベルオキシド（０，９ｄ、４．０ミリモル）をジメチル
スルホキシドＣＤＭＳＯ）　３−Ｏｄ中室温で撹拌した
。ＴＨＦ中１Ｎテトラブチをアンモニウムフルオリドｒ
ｔ６回に分けて１０分間隔で加え、混合物を最後の添加
が終わつｔのちさらに４５分間撹拌した。反応混合物χ
水で希釈し、酢駿エテルで抽出した。酢酸エチル抽出液
を水および食塩水で洗浄し、硫酸す）　＋７ウムで乾燥
し、濃縮し友。
１０：１ついで６：１ヘキサン／酢酸エテルを用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付すと、トランスエポキ
シド０．０３０　＆およびトランス／シスエポキシド（
７：１混合物）　０．４２　ｇが得られた０ （ｂ）３−（３−オキソ−１Ｅ−プロペニル）安息香酸
メチルエステル（０，６７ｇ、３．５２ミリモル）およ
びメタノール１０ｍ１を、メタノール５ａｊ中７０Ｌｓ
１．１−ジメチルエテルヒドロペルオキシド０．５８Ｎ
ｔ（４，２ミリモル）に滴加した。この間、−は１Ｎ水
酸化ナトリウムを用いて８．０〜８．５に保持し九。混
合物を約６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をエ
ーテル／水中に注ぎ、エーテル層を水で３回、食塩水で
１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１０
：１ついで２：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーな行うと、生成物、トランス−
３−（３−ホルミルオキシラニル）安息香酸メチルエス
テルが純粋なトランスエポキシドとして得られた。
元素分析：　Ｃ１１Ｈ１００４として 計算値　ｃ　６３．５２　、　　Ｅ（４，９４分析値　
Ｃ６３，５６，ＦＩ４．９７ 例１１ ２８．４Ｚ−）ＩＪデカジェニルホスホン酸ジエチルエ
ステル ２Ｅ、４Ｚ−）リゾカシエン−１−オール０．７８　ｇ
（４−０ミリモル）、四臭化炭素１．６ｆｌ（４，８ミ
リモル）および炭酸水素ナトリウム０．４０　ｇ（４，
８ミリモル）をメチレンクロリド２０−に取り、これＫ
Ｏ℃で１．３６１　（５，２ミリモル）のトリフェニル
ホスフィンを少量スつ加工、混合物を０℃で１時間撹拌
し７？−、トリエチルホスファイト（１，１（５ａｊ、
６．８ミリモル）を加え、混合物を、暗所において、室
温で５日間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、濾過しテトリ
フェニルホスフインオギシド副生成物を除去した。シリ
カゲル上、溶出液として５：１ついで３：１ヘキサン／
酢醗エナルを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付
すと、生成物が得られた。
例１２ ３−［３−（１８，３Ｅ、５Ｚ−？）ラデカトリエニル
）オキシラニル］安息香醸メチルエステル 例１１で製造され九生成物０．０！１１（０，１５８ミ
リモル）をＴＨＦ’　２１１ｆｊに取り、これに−７８
℃でＴＨＦ中１Ｍナトリウムへキサメテルジシルアジド
０．１１４（０，１７ミリモル）ｙ！−添加した。この
混合物ケ−７８℃で５分間撹拌し、例１０で製造し次生
成物０．０３３ｇ（０，１５８ミリモル）を’Ｉ’ＨＦ
１ＷＬｔＫ取って添加し几。反応混合＠’ｔ−７８℃で
１．５時間、０℃で１．０時間、ついで室温で２０時間
撹拌し友。混合物ｔエーテルで希釈し、水ン加えて反応
を停止させ次。エーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮すると黄色の油状物が得られた。
生成物を不活性化シリカゾルカラム上、２５：１：１へ
中サン／酢酸エテル／トリエチルアミンで溶出してフラ
ッシュクロマトグラフィーに付ずと、３−［３−（１１
１！、３Ｅ。
５ｚ−テトラデカトリエニル）オキシラニル〕安息香酸
メチルエステルと３−（ＩＥ、３ｇ、５ｚ−テトラデカ
トリエニル）安息香酸メチルエステルの混合物、および
比較的純粋な３−（３−（ＩＰ、３Ｅ、５Ｚ−テトラデ
カトリエニル）オキシラニル〕安息香酸メチルエステル
が得られた。混合物ケ酢酸エチルで不活性化したシリカ
ゲル上、ヘキサン（２，５％トリエチルアミン）ついで
５０：１：１ヘキサン／酢故エチル／トリエチルアミン
を用いてクロマトグラフィーに付すと生成物が得られた
。
標記化合物のリチウム塩は、例１において用いた操作に
より製造され九〇 例１３ ２Ｅ＊４Ｚ、７Ｚ−）リデカトリエニルホスホン酸ジエ
ナルエステル ２ｇ、４Ｚ、７Ｚ−トリデカトリエン−１−オール（０
，３９Ｊ、　２．０ミリモル）、四臭化炭素（０，８０
＃、　２．４ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０
，２０、！ｉ’、　２．４ミリモル）をメチレンクロ＋
７ド１０ゴ中Ｄ℃で撹拌した。トリフェニルホスフィン
（０，６ｇ、２．６ミリモル）ヲ少ｉｆつ加え、０℃で
１時間撹拌したのちトリエチルホスファイト（０，５８
ｇ、３．４ミリモル）を加え九。反応混合物乞室温で３
．５日間撹拌し友。反応混合物を濃縮し、５：１ついで
ろ：１ヘキサン／酢酸エテルを用いてフラッシュクロマ
トグラフィーに付すと生成物が得られた。
例１４ ３−［３−（１ｇ、３ｇ、５ｚ、８ｚ−テトラデカテト
ラエニル〕オキ７２ニル］安息香酸メチルエステル ２ｇ、４ｚ、７ｚ−ｔ−リデカトリエニルホスホン酸ジ
エナルエステル（０，０５Ｆ、０．１５９ミリモル）ｖ
Ｔｍ２．０ｄＫ取り、コれに一７８℃で、ＴＨＦ中１Ｍ
ナトリウムへキサメテルジシルアジド０．１７１４を加
え、明るい黄色の溶液を一７８℃で５分間撹拌し皮。３
−（３−ホルミルオキシラニル）安息香酸メナルエステ
ル（０，０３３ｇ、０．１５８ミリモル）およびＴＨＦ
ｌ、０１ｊを加え、混合物を一７８°Ｃで１時間、０°
Ｃで１時間、ついで室温で２１時間撹拌した。混合物を
エーテルで希釈し、水で反応を停止させた。エーテル層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した
。
酢酸エチルで不活性化し九シリカｒルカラム上、ヘキサ
ン（２チドリエチルアミン）ついで５０：１＝１ヘキサ
ン／酢酸エテル／トリエナルアミンを用いてフラッシュ
クロマトグラフィーに付すと生成物が得られた。
例１５ １−　（ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４
−ブタノール ｔＢｕＭｅ・８゛０〜△シ＼。。
ｔＢｕＭ８１８１０−　ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ １．４−ブタンジオール（９，０ｇ、１００ミリモル）
、ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５，Ｉ
Ｆ、１００ミリモル）、およびイミダゾール（１３，６
，９，２００ミリモル）をジメナルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ　）　１００　ｒｎｔ中、室温で２１時間撹拌し几。
反応混合物をエーテル／水中に注ぎ、エーテル層？水で
２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。シリカゾル上、２０：１ついで２：１ヘ
キサン／酢酸エテルン溶出液として用いフラッシュクロ
マトｆ　２　フィーに付すと生成物が得られた。
例１６ １−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４
−ブタノン ｔＢｕＭｅ２ｓｉｏ＼／＼／＼Ｃ’ＥＩＯ例１５の生成
物（８−Ｏｇ、３９ミリモル）をメチレンクロリド１５
０Ｍ中、ぎリジニウムニクロム酸［（２２ｇ、５８ミリ
モル）および約６ｇのセライト［Ｆ］濾剤とともに室温
で６時間撹拌した。
混合物をシリカを通して濾過し、ロータリーエバポレー
ターで濃縮し次。シリカゲル上、１００：１ついで２０
：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュクロマト
グラフィーに付すと生成物が得られ几。
例１７ トランス−３−Ｃ３−（１−ｚｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシプロぎル）オキシラニル〕安息香酸メチル
エステル ３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（０，９
２ＩＩ、　４．０ミリ−Ｔ＝ル）’ｅ７１含水メタノー
ル７・０１Ｒ１中で撹拌した。テトラヒドロチオフェン
（０，７ｆＩｔｌ、８・０ミリモル）を加え、反応混合
物を室温で１時間撹拌し几。溶媒を除去し、残留物をペ
ンタンで洗浄し、乾燥した。粗製の塩をメチレンクロリ
ド１５．０ＩＩＬｔ中ベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド０．１０　ｇおよび例１６の生成物（０，７０
ｇ、３．４６ミリモル）とともに撹拌し、混合物ｔＯ℃
に冷却し几。冷８Ｎ水酸化カリウム（１０，０ｄ）を加
え、反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌し几。
反応混合物をエーテル／水中に注ぎ、エーテル層を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮し九。シリカゾル上、溶出液として５ｏ：１ついで６
５：１へΦサン／酢酸エチルタ用いフラッシュクロマト
グラフィーに付すと、生成物が、トランス異性体（０，
５４、Ｆ　）、シｘ異性体＜０．０２ｇ）オヨ’ＣＦ両
異性体の混合？　（０，５６，９）として得られた。
元素分析：　Ｃｘ９Ｈ３ｏＳｉＯａ　（混合物）トシテ
計算値　Ｃ６５，１０，Ｅ（８−６３ 分析値　Ｃ６５，１０，１（８，９０ 例１８ トランス−３−［３−（１−ヒドロキシプロピル）オキ
シラニル〕安息香酸メチルエステル例１７の生成物（０
，６０ｇ、１．７１ミリモル）を’ｆ’ｆＪＦ　２５１
１１ｊ中５滴の酢酸とともに撹拌し友。これに、ＴＨＦ
中１Ｎテトラプテルアンモニウムフルオリド５．４１１
１’ｌ：加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、つ
いでエーテル／水中に注いだ。エーテル層を水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
元。シリカゲル上５：１ついで１：１へキサン／酢酸エ
チルを溶出液として用い、フラッシュクロマドグ２フイ
ーに付すと、生成物が無色のイム状物として得られ友。
・元素分析：　Ｃ１ａＨ１６０４として計算値　ｃ　６
６−０９　、　　Ｈ６，８３分析値　Ｃ６５゜７７、　
　ＩＩ６．９８例１９ トランス−３−（３−（１−プロパナール）オ＃　シｆ
ニーｙニル〕安息香酸メチルエステル計算値　Ｃ６６，
６６、Ｈ６−０２ 分析値　Ｃ６６，３４，Ｅ（６，１１ 例２０ トランス−３−［３−（５−オキソ−３Ｅ−ペンテニル
）オキシラニル〕安息香酸メチルエステル メチレンクロリド１５ゴ中ぎりジン（０，３２ｍ。
３．８ミリモル）に酸化クロム（Ｗ　）　（０，２０ｇ
、２．０ミリモル）ｙ！−加え、反応混合物を室温で１
５■ 分間撹拌した。セライト　濾剤（０，５，ｌと例１８の
生成物をメチレンクロリド５．０−に取って加え、反応
混合物音室温で１．５時間撹拌し、ついでシリカゲルを
通して濾過し、濃縮し友。シリカゲル上、５：１ついで
２：１ヘキサン／酢酸エチルヲ用いてフラッシュクロマ
トグラフィーを行うと生成物が得られ友。
元素分析：０１３Ｈ１４０４として 例１９の生成物（０，１３ｇ、０．５５ミリモル）をベ
ンゼン５．Ｏｄ中、（トリフェニルホスホラニリデン）
アセトアルデヒド（０，１８４１！、０．６０５ミリモ
ル）と２３時間還流し友。反応混合物を冷却し、ヘキサ
ンで希釈し、濾過し、濃縮し九。シリカゲル上、１０：
１ついで２：１ヘキサン／酢酸エテルを用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーな行うと生成物が得られた。
元素分析：Ｃ１５Ｈ１６０４として 計算値　Ｃ６９，２２，ＩＩ６．２０ 分析値　Ｃ６９，２０，Ｈ６，５０ 例２１ ３−１１”３−（３−Ｅ、５ｚ、８ｇ−テトラデヵトリ
エニル）オキシラニル〕安息香酸メチルエステル １−（）リフェニルホスホラニＩＪテ：／）−３Ｚ−ノ
ネン（０，１３９、！ｉ’、０．３６ミリモル）をＴＦ
！Ｆ’ＩＱ、［］ｍｊ中で撹拌し、−７８℃に冷却した
。１当量のブテルリナウムを加え、橙色の溶液ヲ−７８
°０で２０分間撹拌した。ヘキサメチルリン酸アミド（
０，６８Ｍ、３．９ミリモル）、ついで例２ｏの生成物
（０，０８５５’、０．３２７ミリモル）のＴＨＦ３、
ＯＭ中浴溶液加えた。反応混合物馨−７８°Ｃで１５分
間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウムを加えて反応を
停止させた。有機層を水で６回、食塩水で１回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると粗生成物が得ら
れた。粗生成物をシリカゾル上、溶出液として１００：
１ついで２０：１ヘキサン／酢酸エテルを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーに付すと生成物が得られた。
元素分析：　０ｇ４Ｈ３２０ｓとして 計算値　ｃ　７８．２２　、　　Ｆ！　８．２５分析値
　ｃ　７８．２５　、　　Ｈ８，９７リチウム塩は、例
１１Ｃ使用し次操作によって製造した。
例２２ ３−（６−チトラデシルオキシラニル）安息香酸メチル
エステル ３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（０，９
２ｇ、４．０ミリモル）Ｙ７チ含水メタノール５．０１
４に溶解した。テトラヒドロチオフェン（０，７０ｄ、
　８．０ミリモル）を加え、この混合物を室温で１時間
撹拌し友。溶媒を除去し、残留物をヘキサンで洗浄し、
粗製の塩χ真空下に乾燥した。粗製の塩をメチレンクロ
リド２５＋１１フ中に、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド（０，１０ｇ）および１−ペンタデカナール
（０−８５ｇ、６．７５ミリモル）とともに、０°Ｃで
懸濁した。この懸濁液［１ＯＮ水酸化す）　ＩＪウム８
．０ＩＩＩＩｊ’ａ−０℃で加えた。反応混合物を０℃
で５分間、ついで室温で２０分間撹拌したのち、エーテ
ル／水中に注いだ。エーテル層を水および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮した。粗製
の白色固体をシリカゾル上、溶出液として１００：１つ
いで５０：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュ
クロマトグラフィーに付すと、大部分がトランスの生成
物０．７３．！ｉ’、および混合物０．３３　ｇが得ら
れた。
トランス生成物（０，７３，９）を温へキサンに溶解し
た。０℃に冷却すると、生成物が白色粉末の沈殿として
得られ友。融点４４〜４５°にの生成物のリチウム塩は
、例１に記載し九と同様にして製造した。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素原子１２個を有するアルキル、炭素原
    子１２個を有するアルケニル（ただし、Ｒに隣接する炭
    素原子が飽和している場合には１〜４個の−ＣＨ＝ＣＨ
    −基を有し、Ｒに隣接する炭素原子が不飽和である場合
    には１−２個の−ＣＨ＝ＣＨ−基を有する）、アリール
    、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル（アルキル基は炭
    素原子１〜６個を有する）またはアリールオキシアルキ
    ル（アルキル基は炭素原子１〜６個を有する）であり、
    Ｒ＾１は水素、低級アルキルまたは医薬的に許容される
    陽イオンである〕で示される化合物またはその医薬的に
    許容される塩
  2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素原子１２個を有するアルキル、炭素原
    子１２個を有するアルケニル（ただし、Ｒに隣接する炭
    素原子が飽和している場合には１〜３個の−ＣＨ＝ＣＨ
    −基を有し、Ｒに隣接する炭素原子が不飽和である場合
    には１〜２個の−ＣＨ＝ＣＨ−基を有する）、アリール
    、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル（アルキル基は１
    〜６個の炭素原子を有する）またはアリールオキシアル
    キル（アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する）であ
    り、Ｒ＾１は水素、低級アルキルまたは医薬的に許容さ
    れる陽イオンである〕で示される請求項（１）記載の化
    合物またはその医薬的に許容される塩
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素原子１２個を有するアルキルまたは炭
    素原子１２個を有するアルケニル（ただし、Ｒに隣接す
    る炭素原子が飽和している場合には１〜３個の−ＣＨ＝
    ＣＨ−基を有し、Ｒに隣接する炭素原子が不飽和である
    場合には１〜２個の−ＣＨ＝ＣＨ−基を有する）であり
    、Ｒ＾１は水素または炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ルである〕で示される請求項（２）記載の化合物または
    その医薬的に許容される塩
  4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子１２個を有するアルキルまたは炭
    素原子１２個、−ＣＨ＝ＣＨ−基１〜２個を有するアル
    ケニルであり、Ｒ＾１は水素または炭素原子１〜４個を
    有するアルキルである）で示される請求項（２）記載の
    化合物またはその医薬的に許容される塩
  5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素原子１２個、−ＣＨ＝ＣＨ−基１〜３
    個を有するアルケニルであり、Ｒ＾１は水素または炭素
    原子１〜４個を有するアルキルである）で示される請求
    項（２）記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
  6. （６）３−〔３−（１Ｅ−テトラデセニル）オキシラニ
    ル〕安息香酸リチウム塩である請求項（３）記載の化合
    物
  7. （７）３−〔３−（１Ｅ、３Ｅ−テトラデカジエニル）
    オキシラニル〕安息香酸メチルエステルである請求項（
    ３）記載の化合物
  8. （８）３−〔３−（１Ｅ、３Ｅ−テトラデカジエニル）
    オキシラニル〕安息香酸リチウム塩である請求項（３）
    記載の化合物
  9. （９）３−（３−テトラデシルオキシラニル）安息香酸
    メチルエステルである請求項（３）記載の化合物
  10. （１０）３−（３−テトラデシルオキシラニル）安息香
    酸リチウム塩である請求項（３）記載の化合物
  11. （１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素原子１２〜１６個を有するアルキル、
    炭素原子１２〜１６個、−ＣＨ＝ＣＨ−基１〜４個を有
    するアルケニル、アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ
    アルキル（アルキル基は炭素原子１〜６個を有する）ま
    たはアリールオキシアルキル（アルキル基は炭素原子１
    〜６個を有する）であり、Ｒ＾１は水素または低級アル
    キルである〕で示される化合物の治療有効量と医薬的に
    許容される担体からなる炎症性疾患治療用医薬組成物
  12. （１２）請求項（１）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１１）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  13. （１３）請求項（２）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１２）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  14. （１４）請求項（３）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  15. （１５）請求項（４）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  16. （１６）請求項（５）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  17. （１７）請求項（６）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  18. （１８）請求項（７）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  19. （１９）請求項（８）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  20. （２０）請求項（９）記載の化合物の治療有効量と医薬
    的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎症
    性疾患治療用医薬組成物
  21. （２１）請求項（１０）記載の化合物の治療有効量と医
    薬的に許容される担体からなる請求項（１３）記載の炎
    症性疾患治療用医薬組成物
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