KR100200449B1 - Tnf 방출 억제제로서의 이소옥사졸린 화합물 - Google Patents

Tnf 방출 억제제로서의 이소옥사졸린 화합물 Download PDF

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 종양 괴사 인자(TNF)의 억제제인 일반식(I)의 이소옥사졸린 화합물에 관한 것이다. 이소옥사졸린 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물에서 TNF를 억제하는데 유용하고, 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질환, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 결핵, 이식편대 숙주 질환 및 AIDS 또는 암과 관련된 악액질을 포함하나, 이에 제한되지 않는 염증성 증상 또는 질환의 치료 또는 완화에 유용하다. 본 발명은 또한 X1이 -(CH2)qOH, -CHOHR5또는 -(CH2)mCON(R6)(OH)이고, q 및 m이 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R5가 (C1-C4)알킬이고, R6이 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, Y1및 Y2가 명세서에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 상기 질환에 대해 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

TNF 방출 억제제로서의 이소옥사졸린 화합물
TNF는 단핵세포/대식세포에 의해 생성되며 류마티스성 관절염(RA) 및 골관절염(OA)의 병인론과 관련된 다양한 생물학절 활성을 갖는다. 첫째로, TNF는 내피를 자극하여 유착 분자를 발현시키고(문헌 [T. H. Pohlman et al., J. Immunol., 136, pp. 4548-4553, 1986] 참조), 인터류킨 8과 같은 이차 화학주성 사이토킨을 방출하므로써(문헌 [R.M. Strieter, et al., Science, 243, pp. 1467-1469, 1989] 참조) 모든 유형의 백혈구 축적을 촉진할 수 있다. 둘째로, TNF는 관절내에서 세포를 자극하여 유발성 사이클로옥시게나제 효소(COX 2) 및 유발성 NO 신타제를 합성 및 발현시킬 수 있다. 이들 효소, 즉 프로스타글란딘 및 NO 생성물은 동통 및 염증의 중요한 매개체이다. 세번째로, 또한 아마 가장 중요하게도, IL-1과 같이 TNF는 연골세포를 활성화시켜 이들 자신의 세포의 매트릭스를 분해하고, 연골 매트릭스 성분의 합성을 억제하여 연골 파괴를 야기시킬 수 있다. 이러한 효과이외에도, TNF는 다른 사이토킨의 생산을 조절하는데 중추적인 역할을 수행한다. 이것은 해리된 RA활액 세포 배양액에서 입증되었는데, 여기서TNF 활성을 차단하여 IL-1의 분비를 억제할 수 있다(문헌[F.M. Brennan et al., Lancet, 2, pp. 244-247, 1989] 참조). 따라서, TNF 생산 차단은 IL-1과 같은 기타 하류 사이토킨의 합성을 방해할 수 있다. 최종적으로, TNF는 RA 및 OA 활액 맴브레인 모두에게 면역편재화되었다(문헌[M.N. Farahat et al., Ann Rheum. Dis., 52, pp. 870-875, 1993] 참조).
TNF는 많은 염증 및 자가 면역 질환에 관련된 것으로 인식되고 있다(문헌[W.Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, p. 199] 참조). 더욱더, TNF는 패혈증 및 패혈증성 쇼크에서 나타난 염증성 반응의 주요 매개체라고 나타났다(문헌[C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62, p. S11] 참조).
본 발명에 사용된 화합물은 1995년 6월 1일 공개된 동시 계류중의 국제 특허 공개 공보 제 WO 95/14681 호 및 1995년 6월 1일 공개된 국제 특허 공개 번호 제 WO 95/14680 호에 개시되고 청구되었다. 상기 특허원은 모두 본 발명의 양수인에게 양도되었으며, 여기서 상기 화합물들은 포스포디에스테라제 유형 IV (PDEIV) 억제제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 이들의 교지는 본원에 참고로 인용하였다.
본 발명은 하기에 나타낸 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것을 이를 필요로 하는 포유동물에서 TNF(종양 괴사 인자)의 생산을 억제하는 방법에 관한 것으로, 예를 들면 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질환, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 결핵, 이식편대 숙주 질환 및 AIDS 또는 암과 관련된 악액질을 포함하나, 이에 제한되지 않는 염증성 증상 또는 질환의 치료 또는 완화에 유용하며, 본 발명은 또한 상기 방법에 대해 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 상기 화학물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체성 혼합물 및 광학 이성질 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물의 TNF(종양 괴사 인자) 생산 억제 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
X1은 -(CH2)qOH, -CHOHR5또는 -(CH2)mCON(R6)OH이고;
여기서, q 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R5는 (C1-C4)알킬이고, R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y1및 Y2는 수소, (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페녹시알킬, (C3-C7)시클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -OR1및 -OR2로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되고;
여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 독립적으로 치환되고; R1은 (C1-C5)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 -(CH2)r-퀴놀린(여기서, r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다)이고;
R2은 (C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 알콕시 부위에 탄소 원자 3 내지 7개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 4개를 갖는 알콕시알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 6개를 갖는 임의로 치횐된 페녹시알킬, 알킬 부위에 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐 알킬, 탄소 원자 6 내지 9개를 갖는 비사이클로알킬 또는 임의로 치환된 인다닐이고;
여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위, 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 인다닐은 (C1-C4)알킬, (C1C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 치환되고;
R3은 (C1-C3)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C3)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬 또는 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬이고;
R4은 (C1-C5)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C5)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬, 페닐, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 이미노알킬,(여기서, X2는 (C1-C3)알킬이고, t는 1 내지 3의 정수이다), 알킬아미노 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N-알킬아미노알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 디알킬아미노 부위에 총 탄소 원자 2 내지 6개 및 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬이거나; 또는
R3및 R4는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 결합하여 탄소 원자 4 내지 7개를 갖는 카보사이클 고리를 형성한다.
본 발명은 더욱더 Y1, Y2, n, R3, R4및 X1이 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물의 TNF 억제량과 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물에서 패혈증, 패혈증성 쇼크, 염증성 장 질환, 결핵, 이식편대 숙주 질환 또는 AIDS 또는 암과 관련된 악액질을 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다.
더욱더, 본 발명은 X1이 -(CH2)qOH 또는 -CHOHR5이고, 여기서, q가 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R5가 (C1-C4)알킬이고, Y1, Y2, n, R3및 R4가 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물에서 관절염, 골관절염, 천식, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질환, 건선, 알러지성 비렴 또는 피부염을 포함하는 염증성 증상 또는 질환을 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다.
더 더욱더, 본 발명은 Y1, Y2, n, R3, R4및 X1이 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물의 TNF 억제량과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 바람직한 방법은 Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되어 있으며, n, R1, R2, R3, R4및 X1가 앞서 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 바람직한 방법은 Y1이 메톡시 또는 -OCH2-2-퀴놀린이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, Y2가 수소, 사이클로펜틸옥시 또는 -O(CH2)5페닐이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, X1이 -(CH2)qOH 또는 -CH(OH)CH3(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이고, n이 0인 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 바람직한 다른 방법은 Y1이 -OCH2-2-퀴놀린이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, Y2가 수소 또는 -O(CH2)5페닐이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R4가 에틸이고, X1이 -CONHOH이고, n이 0인 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 더욱 바람직한 다른 방법은 Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬, 또는 -(CH2)r-퀴놀린이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, X1이 -(CH2)mCON(R6)OH이고, n이 0이고, m, r, R2, R3, R4및 R6이 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 더욱 바람직한 또다른 방법은 Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬 또는 -(CH2)r-퀴놀린이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 페닐알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C1-C3)알킬이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, r, R3, R4및 R6은 앞서 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 더한층 바람직한 다른 방법은 Y1이 -OR 1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬 또는 -(CH2)r-퀴놀린이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 5-페닐펜틸, 벤질, 사이클로펜틸 또는 메틸이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, r, R3, R4및 R6이 앞서 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 특히 바람직한 방법은 Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬 또는 -(CH2)r-퀴놀린이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 5-페닐펜틸, 벤질, 사이클로펜틸 또는 메틸이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, R3이 수소이고, r, R4및 R6이 앞서 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 특히 바람직한 또방법은 Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬 또는 -(CH2)r-퀴놀린이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 5-페닐펜틸, 벤질, 사이클로펜틸 또는 메틸이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 (C1-C5)알킬이고, r 및 R6이 앞서 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 더욱 특히 바람직한 방법은 (1) Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬 또는 -(CH2)r-퀴놀린(여기서, r은 일반식(I)에 대해 상기 정의한 바와 같다)이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 5-페닐펜틸, 벤질, 사이클로펜틸 또는 메틸이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 (C1-C5)알킬이고, R6이 수소 또는 (C1-C3)알킬인 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물 ; 또는 (2) Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 메틸이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 사이클로펜틸이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, R3이 수소이고, R4가 수소 이고, 및 R6이 수소인 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는 (3) Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 메틸이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 사이클로펜틸이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, R3이 수소이고, R4가 수소 이고, 및 R6이 수소인 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 좌천성(음성 회전) 이성체 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 더욱 특히 바람직한 다른 방법은 (1) Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1R1이 메틸이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 사이클로펜틸, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, R3이 수소이고, R4가 메틸이고, 및 R6이 수소인 상기에서 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물; 또는 (2) Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며, R1이 메틸이고, Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되며, R2가 사이클로펜틸이고, X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)(여기서, m은 0이다)이고, n이 0이고, R3이 수소이고, R4가 메틸이고, R6이 수소인 상기에 나타낸 바와 같은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 좌천성(음성 회전) 이성체 효과량을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
상기에서 앞서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 그의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택되는 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 반응 공정에 의해 용이하고도 일반적으로 제조된다.
X1이 -(CH2)qOH(여기서, q는 1 내지 5이다)이고, R4가 탄소 원자 1 내지 5개를 갖는 알킬인 일반식(I)의 화합물은 X1이 알킬 에스테르인 대응하는 에스테르를 하기 절차에 따라 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H)을 사용하여 환원시키므로써 합성한다.
X1이 메틸 또는 에틸 에스테르인 일반식(I)의 화합물을 THF에 용해시키고 약 -78℃로 냉각시킨다. 헥산중 DIBAL-H 약 2 내지 4 당량을 차가운 THF 혼합물에 첨가한다. 용액을 약 -30℃로 가온하고, 이어서 HCl의 희석 용액으로 급냉시킨다. 당해 분야에 숙련된 자에게 잘 알려진 방법에 따라 반응물을 후처리한다.
양자택일적으로, X1이 하이드록시메틸이고, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물은 X1이 알데하이드인 일반식(I)의 화합물을 환원시켜 합성한다. 알데하이드 화합물을 알콜성 용매중에 용해시키고, 수소화붕소 나트륨으로 처리한다; 혼합물을 반응이 거의 완료될때까지 실온에서 교반한다. 더욱더, X1이 1-하이드록시알킬(즉, -CH(OH)알킬)인 일반식(I)의 화합물은 X1이 케톤 성분(즉, -CO-알킬)인 일반식(I)의 대응하는 화합물을 하기 절차에 따라 환원시켜 합성한다. 일반식(I)의 대응하는 케톤 화합물을 알콜성 용매중에 용해시키고 약 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소화붕소 나트륨을 가한다. 거품 형성이 그칠때까지 혼합물을 교반한후 실온에서 약 1시간동안 교반한다. 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 반응물을 후처리한다.
X1이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물(즉, q가 0일때)은 X1이 -OCOCH3인 상응하는 아실옥시 유도체를 알콜성 용매중에 용해시키고, 그 용액을 약 1.1당량의 메톡시화 나트륨으로 처리하므로써 합성할 수 있다. 반응 혼합물을 반응이 거의 완료될 때 까지 실온에서 교반하고, 반응 시간은 통상적으로 약 1 시간이다. 반응물을 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 후처리한다.
X1이 -(CH2)mCON(R6)(OH)인 일반식(I)의 화합물은 하기 방법에 따라 쉽게 합성한다. 메톡시와 나트륨의 알콜성 용액에 적절한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 일반식(여기서, X는 알킬 그룹이고, Y1, Y2, R3, R4, m 및 n은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같다)의 화합물의 알콜성 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12 내지 24 시간, 바람직하게는 16시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 후처리한다.
일반식(여기서, Y1, Y2, R3, R4, m 및 n은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, X는 알킬 그룹이다)의 중간체 에스테르 화합물을 하기 절차에 따라 합성한다. 염화 메틸렌과 같은 불활성 용매중에서 N-클로로속신이미드와 피리딘의 혼합물에 일반식(여기서, Y1, Y2및 n은 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같다)의 옥심을 첨가한다.
혼합물을 약 2 내지 5 시간동안, 바람직하게는 약 2 시간동안 교반한다. 일반식(여기서, R3, R4및 m은 일반식(I)에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, X는 알킬 그룹이다)의 화합물을 첨가한 후 혼합물에 트리에틸아민을 가하여 혼합물을 실온에서 약 2 시간 이상동안 교반한다. 반응물을 당해 분야에 숙련된 자에게 잘 알려진 방법에 따라 후처리한다.
상기 개시에 따라 당해 분야에 숙련된 자가 알수 있듯이, 본 발명에 사용된 특정 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조할 수 있으며, 여기에는 HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, p-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, 클루콘산, 타르타르산, 말레산 및 속신산과 형성된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
TNF를 억제하여 후속적으로 염증성 증상 및 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 입증된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 능력을 하기 시험관내 분석에 따라 나타낸다.
인간 단핵세포로부터 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 유도된 TNF 방출 인간 말초 혈관 단핵세포: 건강한 지원자에게서 정맥혈을 수거하여 EDTA에 넣었다. 피콜-히파큐에 의해 단핵세포를 분리하고, 완전한 HBSS(뉴욕, 그랜드 아일랜드에 소재한 GIBCO에서 입수가능한 행크스 발란스드 솔트 용액(Hanks Balanced Salt Solution)에서 3회 세척한다. 세포들을 예비가온한 RPMI((뉴욕, 그랜드 아일랜드에 소재한 GIBCO에서 입수가능함)(5% 송아지 태아 혈청, 클루타민, 페니실린/스트렙토마이신 항체 및 니스타틴(모두 뉴욕, 그랜드 아일랜드에 소재한 GIBCO에서 입수가능함)을 함유함)에서 mL당 1.3 x 106세포의 최종 농도로 재현탁한다. 단핵세포(1 mL/웰)를 24-웰 프리마리아 플레이트(뉴저지, 사우쓰 플레인필드에 소재한 VWR 사이언티픽에서 입수할 수 있음, 피복된 조직 배양 판)에 2 시간(37℃, 5% CO2)유착시킨후 비유착 세포를 가볍게 세척하여 제거했다.
배 양 : 화합물은 DMSO에 용해시킨다. 각각의 화합물을 4가지 농도에서 시험한다. 각각의 웰이 신선한 매질(HBSS)(1.0 mL) 및 화학물(10㎕) 또는 DMSO 대조물을 가한다. 37℃에서 1 시간후, LPS(10 ng/최종 농도 mL)를 적절한 웰에 가한다. 37℃에서 판을 하룻밤 배양한다. 배양이 끝날무렵, 각각의 배양 상등액 250㎕를 제거하고 똑같은 샘플 10㎕를 제조 업자의 지시에 따라 ELISA(미네소차주 미네아폴리스에 소재한 퀸티킨, 알앤디 오퍼레이션에서 입수할 수 있음)에 의해 1:20 희석하여 TNF 활성에 대해 시험한다.
표준 곡선상에 평균 흡광도를 삽입하므로써 TNF를 측정한다. 하기 식에 의해 억제율을 측정한다: (-[TNF 실험 pg/mL/ TNF DMSO 대조물 pg/mL]-1) x 100. 억제에 대해 도면을 그린 약물 농도의 선형 회귀 및 y=50에서 바이오스태트리니어 레그레션 프로그램(Biostat Linear Regression, Program 메인주 보스톤에 소재한 디지탈, 인코포레이티드로부터 입수할 수 있음)을 사용하여 x 값의 삽입에 의해 IC50을 측정한다.
인간에게 투여하여 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 기관지염, 만성 기도폐쇄 질환, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 결핵, 이식편대 숙주 질환 및 AIDS 또는 암과 관련된 악액질을 포함하나, 이에 제한되지 않는 염증성 증상 또는 질환을 치료 또는 완화시키기 위해, 평균 성인 환자(70 kg)에 있어서 화합물의 경구 투여량은 일반적으로 하루에 0.1 내지 500 mg의 범위이다. 따라서, 전형적인 성인 환자에 있어서, 개별 정제 또는 캡슐은 약학적으로 허용되는 적합한 베히클 또는 담체증에 활성 화합물 0.1 내지 50 mg을 함유한다. 투여 요건에 부합하기 위해 정제 또는 캡슐을 복합 용량으로 제공할 수 있다. 필요에 따라 흡입 투여에 0.1 내지 10 mg 범위내의 정매 투여용 용량이 전형적이다. 비내 또는 흡입 투여에 있어서, 용량은 일반적으로 0.1 내지 1 %(w/v) 용액으로 배합한다. 실제로, 주치의는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 용량을 결정하며, 이것은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응도에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균의 경우의 예이나 물론 이보다 높거나 또는 낮은 범위가 허용되는 개별적인 예가 있을수 있으며 모든 그러한 용량은 본 발명의 범위내에 있다.
인간에게 사용하기 위해, 일반식(I)의 화합물은 단독 투여할 수 있지만, 의도된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 따라 선택한 약학적 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여하는 것이 일반적일 것이다. 예를 들면, 이들은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 단독으로 또는 부형제와 혼합하여 캅셀 또는 난형으로, 또는 향료 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 경구 투여할 수 있다. 이들을 비경구적으로 주입할 수도 있다; 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하내로 주입할 수 있다. 비경구 투여하는 경우, 이들은 기타 물질, 예를 들면 정맥 투여를 위해 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용하는 것이 가장 좋다. 국부 투여의 경우, 이들은 용액, 로션, 연고, 납고 등의 형태로 사용하는 것이 가장 좋다.
하기 실시예는 본 발명에 사용된 특정 화합물의 합성을 예시한다. 상기에서 기술한 합성 방법과 하기 실시예를 조합하여 당해 분야에 숙련된 자들은 본 발명에 사용된 화합물을 제조할 수 있다.
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)페닐-2-이소옥사졸린-5-하이드록삼산
나트륨 97 mg(4.2 밀리몰) 및 메탄올 10 ml로부터 제조한 메톡시화 나트륨용액에 메탄올 3 ml 용액중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 146 mg(2.1 밀리몰)을 가한후 제조예 10의 화합물 500 mg(1.5 밀리몰)을 가한다. 실온에서 약 16시간동안 교반한후, 용매를 증발시키고, 잔사를 물 50 ml에 용해시키고 에테르로 세척한다(50 ml씩 2회). 수성층을 HCl 수용액으로 pH 1로 산성화시키고 침전물(231 mg)을 여과시키고 CH2Cl2/EtOAc로 부터 2회 재결정하여 표제 화합물 52 mg(융점 167-168℃)을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6): δ1.54-1.92(8H, m), 3.48-3.67(2H, m), 3.78(3H, s), 4.79-4.85(1H, m), 4.95(1H, t, J=8), 6.99(1H, d, J=9), 7.17(1H, d, J=9), 7.23(1H, s). 9.03(1H, s); C16H20N2O5에 대한 원소 분석; 계산치: C, 59.99; H, 6.29; N, 8.87; 실측치: C, 59.82; H, 6.05; N, 8.65.
[실시예 2 내지 16]
하기에 나타낸 일반식을 갖는 하기 화합물을 제조예 10의 에스테르 대신에 나타낸 에스테르를 사용함을 제외하고, 실질적으로 실시예 1의 절차와 동일하게 제조했다. 실시예 5의 경우, N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 사용했다.
[실시예 17 내지 22]
하기에 나타낸 일반식을 갖는 하기 화합물을 제조예 10의 에스테르 대신에 나타낸 에스테르를 사용하고, 실시예 1의 절차와 실질적으로 동일하게 수행하여 제조했다.
트랜스 이성체
이들 화합물은 실시예 4의 분해된 거울상이성체이다. 거울상이성체 순도는 크롬테크 키랄 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 측정시 99%였다. 이동상: 98:2 10mM 암모늄 아세티이트 완충액, pH 4.1: 2-프로판올; 흐름 속도: 1 mL/분; 검출: 230 nM; 온도: 주위온도; 주입 용량 20㎕.
[실시예 23]
약 -78℃로 냉각시킨 무수 THF 10 ml중의 덜한 디아스테레오이성체) 300 mg(0.617 밀리몰)의 용액에 헥산중 1M 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액 1.85 ml(1.85 밀리몰)을 적가했다. 약 -78℃에서 20 분간 교반한후, 혼합물을 약 -20℃로 가온시키고, 1N HCl 수용액 4 ml로 급랭시킨다. 혼합물을 농축하고, EtOAc 30 ml에 용해시키고, 물로 세척하고(3 ml씩 2회), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일 200 mg을 얻는다.
MeOH 3 ml중 상기 오일 184 mg의 용액을 수소화붕소 나트륨 19 mg(0.50 밀리몰)을 처리하고 혼합물을 실온에서 약 16 시간동안 교반시킨다. 혼합물을 1N HCl 수용액으로 급냉시키고, 부분적으로 증발시켜 MeOH를 제거한다. 잔사를 EtOAc로 추출하고(50 ml씩 1회), 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 갈색 오일을 얻는다. EtOAc-헥산(2:3) 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그라피(실리카겔 10 g)로 정제하여 표제 화합물 96 mg을 오일로 수득했다.1H NMR(CDCl3):δ1.46-1.92(6H, m), 2.62(3H, t, J=8), 3.18-3.39(2H, m), 3.63-3.90(2H, m), 3.86(3H, s), 4.80-4.85(1H, m), 6.83(1H, d, J=8), 7.02(1H, dd, J=8.2). 7.12-7.33(6H, m), MS(m/e):370(M++1). [α]D+58.0°(CHCl3).
[실시예 24]
MeOH 4ml중의 3-[4-메톡시-3-(5-페닐펜틸옥시)]페닐-5-메틸-2-이소옥사졸린-5-카복스알데하이드 200 mg(0.524 밀리몰) 용액을 수소화붕소 나트륨 18 mg(0.524 밀리몰)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 약 16 시간동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl 수용액으로 급냉시키고, 부분적으로 증발시켜 MeOH를 제거했다. 잔사를 물 50 ml로 희석하고, EtOAc로 추출하고(50 ml씩 2회), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일 194 mg을 얻는다. 헥산-에테르(3:1)로부터 오일을 결정화하여 표제화합물 131 mg(융점 76-78℃)을 얻었다. [α]+ D+34.7°(CHCl3). C23H29NO4·1/4H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 74.14; H, 7.60; N, 3.61, 실측치: C, 71.51; H, 7.72; N, 3.71.
[제조예 1]
이소바닐린 25.0 g(0.164 몰), 5-페닐-1-펜탄올 26.9 g(0.164 몰), 트리페닐포스핀 64.5 g(0.246 몰) 및 THF 250 ml의 혼합물을 디에틸 아조디카복실레이트 42.8 g(0.246 몰)로 적가 처리한다. 혼합물을 약 6 시간동안 약 90℃로 가열한후 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 500 mL로 희석하고, 물 (400 ml씩 1회), 1N NaOH 용액(400 ml씩 1회), 염수(400 ml씩 1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일 119 g을 얻었다. EtOAc-헥산(3:7) 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그라피하므로써(실리카겔 750 g) 정제하여 오일 29.8 g(61%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3):δ1.41-1.92(6H, m), 2.61(2H, t, J=7), 3.91(3H, s), 4.03(2H, t, J=7), 6.91(1H, d, J=8), 7.10-7.40(m, 7H). 9.77(s, 1H).
95% 에탄올 300 mL중의 상기 알데하이드 29.8 g(0.100 몰) 용액에 물 100 mL중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 13.7 g(0.197 몰)을 가한후 중탄산 나트륨 16.6 g(0.197 몰)을 소량씩 가한다(기체 발생). 혼합물을 실온에서 약 4 시간동안 교반하고 에탄올을 증발시켜 제거한다. 잔사를 물 250 mL로 희석하고 EtOAc로 추출한다(200 mlTlr 2회). 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 얻고 이를 헥산/에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 15.0 g(융점 65-67℃)을 얻었다.1H NMR(CDCl3):δ1.46-1.93(6H, m), 2.62(2H, t, J=7), 3.88(3H, s), 4.02(2H, t, J=7), 6.99-7.62(m, 6H), 7.49(1H,s), 8.04(1H, s).
생성물 추가량 2.0 g을 여액으로부터 2차 수득물로 수득한다(융점 67-69℃) 여액을 증발시키고, EtOAc-헥산(2:3) 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그라피하므로써 잔사를 정제하여 또한 생성물 추가량 4.18 g을 얻었다(융점 64-66℃).
[제조예 2 내지 4]
이소바닐린 대신에 나타낸 페놀을 사용하고, 5-페닐-1-펜탄을 대신에 나타낸 알콜을 사용하고, 제조예 1의 절차와 실질적으로 동일하게 수행하여 하기에 나타낸 일반식을 갖는 하기 화합물을 제조했다. 플래쉬 크로마토그라피에 의해 화합물(오일)을 정제했다.
[제조예 5 내지 6]
하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 나타낸 알데하이드를 사용하여 축합시키고, 제조예 1의 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 하기 일반식을 갖는 하기 화합물을 제조했다.
[제조예 7]
트리에틸-2-포스포노부티레이트 5.0 g(0.019 몰), K2CO35.5 g(0.039 몰), 37%포름알데하이드 수용액 6.2 g(0.076 몰) 및 물 15 mL의 혼합물을 약 45 분간 약 80℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨후, 에테르 75 mL을 가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고(20 ml씩 1회), 건조시키고(MgSO4) 여과했다. 에테르를 희석하므로써 주의해서 제거하면 표제 화합물 2.1 g(87%)이 투명한 오일로 남고 이를 더 정제하지 않고 직접 사용했다.1H NMR(CDCl3):δ1.01 (3H, t, J=7), 1.24(3H, t, J=7), 2.26(2H, q, J=7), 4.14(2H, q, J=7), 5.45(1H, s), 6.06(1H, s).
[제조예 8]
3-[4-메톡시-3-(5-페닐펜틸옥시)]페닐-2-이소옥사졸린-5-카복실산 에틸 에스테르
N-클로로숙신이미드 1.28g(9.57 밀리몰), 피리딘 200㎕ 및 CH2Cl2200ml의 혼합물에 CH2Cl215ml의 용액중의 제조예 1의 화합물 2.00 g(6.38 밀리몰)을 가했다. 약 10 분후 발열이 관측되었고 실온에서 약 2 시간 교반한후, 에틸 아크릴레이트 644 mg(698㎕, 6.38 밀리몰)을 가한후 트리에틸아민 966 mg(1.33 ml, 9.57 밀리몰)을 가했다. 발열이 가라 앉은후, 혼합물을 실온에서 약 2 시간동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2250 ml로 희석하고 1N HCl 수용액, NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 오일을 수득한다. EtOAc-헥산(2:3) 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그라피(실리카겔 100 g)하여 정제하므로써 표제 화합물 1.82 g(69%)을 오일로 수득했다.1H NMR(CDCl3): δ1.27(3H, t, J=7), 1.40-1.91(6H, m), 2.60(2H, t, J=7), 3.55-3.58(2H, m), 3.95(3H, s), 3.99(2H, t, J=7), 4.22(2H, q, J=7), 5.05-5.12(1H, m), 6.79(1H, d, J=8), 6.95-7.31(7H, m).
[제조예 9 내지 21]
제조예 1의 옥심 대신에 나타낸 옥심을 사용하고 에틸 아크릴레이트 대신에 나타낸 올레핀을 사용하고, 제조예 8의 절차와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 하기에 나타낸 일반식을 갖는 하기 화합물을 제조했다.
NMR은 오염물로서, 방향족 고리의 염소화로부터 생성되기 쉬운 생성물을 나타낸다.
[제조예 22]
3-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소옥사졸린-5-카복실산 메틸 에스테르
DMF 25 ml중의 제조예 15의 화합물 1.5 g(6.00 밀리몰)의 요액에 KCO910 mg(6.60 밀리몰) 및 메틸 요오드화물 0.41 ml(940 mg, 6.6 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 약 50℃로 가열하고, TLC에 의해 반응의 진행 상황을 모니터했다. 메틸 요오드화물 추가량 0.4 mL을 각각 약 1 및 2시간에 가했다. 약 2 시간의 추가 가열후, 반응물을 냉각시키고, 물 250 ml로 희석하고, EtOAc로 추출하고(100 ml씩 3회), 건조시키고(MgSO), 증발시켜 오일을 수득했다. EtOAc-헥산(1:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피하므로써 정제하여 표제 화합물 270 mg을 제공했다(융점 10 -108℃), H NMR(CDCl): δ3.59(2H, m), 3.79(3H, s), 3.89(3H, s), 5.15(1H, t, J=8), 6.83(1H, d, J=8s), 7.03(1H, dd, J=2.8), 7.37(1H, d, J=8); MS(m/e); 266(M +1).
[제조예 23 내지 25]
제조예 15에 대해 나타낸 페놀을 사용하고 메틸 요오드화물 대신에 나타낸 알킬화제를 사용하여, 제조예 22의 절차와 실질적으로 동일하게 수행하여 하기에 나타낸 일반식을 갖는 하기 화합물을 제조했다.
[제조예 26]
(+)-L-2,10-캄포 설탐으로 출발하여 큐란 및 헤프너(Curran and Heffner)의 방법[Curran, D.P., Heffner, T.A., J. Org. Chem., 1990, 55, 4585]에 따라 표제 화합물을 제조했으며, 이것은 플루카(Fluka)에서 시판했다.
환류 응축기, N2주입구, 고무 겹벽 및 유리 스토퍼가 장착된 1l 용량의 3목환저 플라스크에 50% MaH 분산액 4.03 g(0.084 몰), 톨루엔 400 mL 및 (+)-10,2-캄포 설탐 12.0 g(0.056 몰)을 넣었다. 실온에서 1 시간동안 교반한후, CuCl 594 mg(0.006 몰)을 가한후 아크릴로일 염화물 9.10 ml(0.056 몰)를 가하고 실온에서 하룻밤 계속 교반했다. 이어서 혼합물을 물 15 ml로 처리하고, 증발시키고, 물로 희석하고(200 mL), EtOAc로 추출한다(200 ml씩 3회). 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 고형물을 수득한다. EtOAc-헥산(3:7) 용출제를 사용하여 플래쉬 크로마토그라피(실리카겔 1 kg)에 의해 정제하여 흰색 고형물을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 표제 화합물 7.4 g을 수득한다(융점 179-182℃).
[제조예 27]
플루카에서 시판하는 (-)-D-2,10-캄포 설탐으로 출발함을 제외하고, 제조예 26의 절차에 따라 수행하여 표제 화합물을 제조했다.
[제조예 28 내지 31]
제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하고, 에틸 아크릴레이트 대신에 나타낸 올레핀을 사용하여 제조예 8의 절차와 실질적으로 동일하게 수행하여 하기에 나타낸 일반식을 갖는 하기 화합물을 제조했다.
[제조예 32]
빙욕에서 약 0℃로 냉각시킨 아세톤 50 mL중의 제조에 30의 화합물 1.85 g(6.06 밀리몰)의 용액에 죤즈 시약 1.25 M 용액 9.70 mL(12.1 밀리몰)을 적가했다. 빙욕을 용융시키고, 약 4 시간동안 교반시킨후 죤즈 시약 2.00 mL 추가량을 가하고, 하룻밤 계속 교반했다. 이소프로판을 10 mL을 가하여 과량의 시약을 급냉시키고, 고형물을 여과시켜 제거했다. 여액을 농축시키고, 잔사는 EtOAc 150mL에 용해시키고, 물로 세척하고(100 ml씩 2회), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 에테르-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 1.06g을 수득했다(융점 123-126℃).
1H NMR(CDCl3):δ1.55-2.06(8H, m), 2.66-3.59(4H, m), 3.87(3H, s), 4.78-4.87(1H, m), 5.02-5.15(1H, m), 6.84(1H, d, J=8), 7.02(1H, dd, J=2.8), 7.37(1H, d, J=2).
[제조예 33]
MeOH 5 ml중의 제조에 32의 화합물 530 mg의 용액을 HCl 기체로 포화시키고, 혼합물을 CaCl2관으로 대기 습도로부터 보호한 실온에서 약 3 시간동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 EtOAc 50 ml에 용해시키고 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고(50 ml씩 2회), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오일 530 mg을 얻었다. EtOAc:헥산 용출제(2:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피(실리카겔 25 g)하여 정제하여 오일을 얻고 이를 헥산-에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 323 mg을 흰색 고형물로 수득했다(융점 78-80℃).
C18H23NO5에 대한 원소 분석; 계산치: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20; 실측치: C, 64.49; H, 7.08; N, 4.13.
[제조예 34 내지 36]
트리에틸포스포노부티레이트 대신에 나타낸 에스테르를 사용하여 제조예 7의 절차와 실질적으로 동일하게 수행하여 하기에 나타낸 일반식을 갖는 하기 화합물을 오일로 제조했다.
[제조예 37 및 38]
무수 에탄올 100 mL중의 제조예 12의 화합물 5.00 g(14 밀리몰)의 용액에 KOH 2.36 g(42 밀리몰)을 처리하고 혼합물을 실온에서 약 4 시간동안 교반했다. 추가량의 KOH를 가하고 약 3일간 계속 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출했다(100 mL씩 2회). 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4), 증발시키고 헥산-에테르로 연마하여 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시]페닐-5-메틸-2-이소옥사졸린-5-카복실산 3.46 g(융점 153 내지 154°)을 수득했다.
상기 화합물 3.00 g(94 밀리몰), 벤젠 100 mL 및 염화 옥살릴 2.46 mL(28.2 밀리몰)의 혼합물을 약 3 시간동안 환류 가열했다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2100mL로 희석하고, S-(-)-α-메틸벤질아민 2.42 mL(18.8 밀리몰)로 처리했다. 실온에서 약 16 시간동안 교반한후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc 200 mL로 희석하고, 1N HCl 수용액(100 mL식 2회), NaHCO3포화 수용액(100 mL씩 2회)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 용출제로 15 내지 20% 에테르-톨루엔을 사용하여 실리카겔 600 g상에서 플래쉬 크로마토그라피하므로써 잔류 고형물(5.76 g)을 정제했다. 500 mL의 예비-분획에 이어서, 35 mL의 분획을 수거했다. 분획 59 내지 68을 모으고 증발시켜 제조예 37의 화합물 630 mg을 수득했다(융점 154-156℃); Rf 0.20, 20% 에테르-톨루엔. C25H30N2O4에 대한 원소 분석: 계산치: C, 71.06; H, 7.16; N, 6.63, 실측치: C, 71.13; H, 7.42; N, 6.76.
분획물 82 내지 104를 모으고 농축시켜 흰색 고형물 720 mg을 수득하고 이를 헥산-에테르로 연마하여 희색 고형물 596 mg을 수득한다(융점 165-167℃). 에테르-CH2Cl2로부터 재결정하여 제조예 38의 화합물 435 mg을 제공했다(융점 167-168℃). 모액과 분획물 69-81의 증발된 잔사를 모아 재결정화하여(에테르-CH2Cl2) 제조예 38의 화합물 추가량 1.03 g(융점 166-167℃)을 수득했다. C25H30N2O4에 대한 원소 분석: 계산치: C, 71.06; H, 7.16; N, 6.63. 실측치: C, 70.89; H, 7.40; N, 6.77.
[제조예 39]
N2하의 화염 건조된 3목 환저 플라스크에 광유중의 26% KH 549 mg(3.56 밀리몰)의 현탁액을 넣었다. 2번 연속하여 헥산 세척하므로써 광유를 제거한후, 노출된 수소화물을 THF 35 mL에 현탁시키고, 무수 THF 35 mL중의 제조에 37의 화합물 750 mg(1.78 밀리몰)의 용액을 적가했다. 거품이 없어진후, 이황화 탄소 161㎕(2.67 밀리몰)을 가했다. 혼합물을 실온에서 약 16 시간동안 교반하고 물 6 mL을 가하므로써 급냉시켰다. THF를 증발시키고, 잔사를 NaHCO3포화 수용액으로 희석하고 EtOAc로 세척했다(100 mL씩 2회). 수성층을 6N HCl 수용액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하고(100 mL씩 2회), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오렌지색 오일 217 mg을 얻었다.
MeOH 20 mL중의 상기 오일 용액을 HCl 기체로 포화시키고, 실온에서 약 16시간동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc 50 mL로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 고형물을 수득했다. 60% EtOAc-헥산 용출제를 사용하여 실리카겔 12 g상에서 플래쉬 크로마토그라피하므로써 정제하여 헥산-에테르중에서 연마한후 표제 화합물 131 mg(융점 127 내지 128℃)을 얻었다. [α]D 25+100°(c=0.64, CHCl3). C18H23NO5·1/4H2O에 대한 원소 분석; 계산치: C, 63.99; H, 7.01; N, 4.15, 실측치: C, 64.03; H, 6.96; N, 4.15
[제조예 40]
제조예 37의 화합물 대신에 제조예 38의 화합물을 사용하고, 제조예 39의 절차화 실질적으로 동일하게 수행하여 표제 화합물을 제조했다(융점 124 내지 125℃); [α]D 25-101°(c=0.61, CHCl3). C18H23NO5·1/4H2O에 대한 원소 분석; 계산치: C, 63.99; H, 7.01; N, 4.15, 실측치: C, 64.04; H, 7.00; N, 4.17.

Claims (16)

  1. TNF(종양 괴사 인자) 억제 효과량의 하기 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 포유동물의 TNF 생산 억제용 약학 조성물;
    상기식에서, X1은 -(CH2)qOH, -CHOHR5또는 -(CH2)mCON(R6)(OH)이고; 여기서, q 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R5는 (C1-C4)알킬이고, R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; Y1및 Y2는 수소, (C1-C6)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페녹시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -OR1및 -OR2로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 독립적으로 치환되고; R1은 (C1-C5)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 -(CH2)r-퀴놀린(여기서, r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다)이고; R2은 (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 알콕시 부위에 탄소 원자 3 내지 7개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 4개를 갖는 알콕시알킬, 알킬 부위에 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 임의로 치횐된 페녹시알킬, 알킬 부위에 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐 알킬, 탄소 원자 6 내지 9개를 갖는 비사이클로알킬 또는 임의로 치환된 인다닐이고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위, 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 인다닐은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 치환되고; R3은 수소, (C1-C3)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C3)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬 또는 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬이고; R4은 수소, (C1-C5)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C5)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬, 페닐, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 아미노알킬,(여기서, X2는 (C1-C3)알킬이고, t는 1 내지 3의 정수이다), 알킬아미노 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N-알킬아미노알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 디알킬아미노 부위에 총 탄소 원자 2 내지 6개 및 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬이거나; 또는 R3및 R4는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 결합하여 탄소 원자 4 내지 7개를 갖는 카보사이클 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, Y1이 -OR1이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며; Y2가 -OR2이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, X1은 -(CH2)mCON(R6)(OH)이고, R1이 (C1-C4)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬 또는 -(CH2)r-퀴놀린이고, n이 0인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 페닐알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C1-C3)알킬이고, m이 0인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 5-페닐펜틸, 벤질, 사이클로펜틸 또는 메틸인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R3가 수소인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R4가 수소 또는 (C1-C5)알킬인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, R6가 수소 또는 (C1-C3)알킬인 조성물.
  9. 제2항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 사이클로펜틸이고, R4가 수소이고, R6가 수소인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물의 좌선성(음의 회전) 거울상이성체가 사용되는 조성물.
  11. 제8항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 사이클로펜틸이고, R4가 메틸이고, R6가 수소인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물의 좌선성(음의 회전) 거울상이성체가 사용되는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, X1이 -(CH2H2)qOH 또는 -CH(OH)CH3(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이고; Y1이 메톡시 또는 -OCH2-2-퀴놀린이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되며; R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고; n이 0이고; Y2가 수소, 사이클로펜틸옥시 또는 -O(CH2)5페닐이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되고; R4가 수소, 메틸 또는 에틸인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, X1이 -CONHOH이고; Y1이 메톡시 또는 -OCH2-2-퀴놀린이고 페닐 고리의 4-위치에 결합되고; R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고; n이 0이고; Y2가 수소 또는 -O(CH2)5페닐이고 페닐 고리의 3-위치에 결합되고; R4가 에틸인 조성물.
  15. 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물의 효과량과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 패혈증, 패혈증성 쇼크, 염증성 장 질환, 결핵, 이식편대 숙주 질환 또는 AIDS 또는 암과 관련된 악액질을 치료 또는 완화시키기 위한 약학 조성물:
    상기식에서, X1은 -(CH2)qOH, -CHOHR5또는 -(CH2)mCON(R6)(OH)이고; 여기서, q 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R5는 (C1-C4)알킬이고, R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; Y1및 Y2는 수소, (C1-C6)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페녹시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -OR1및 -OR2로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 독립적으로 치환되고; R1은 (C1-C5)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 -(CH2)r-퀴놀린(여기서, r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다)이고; R2은 (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 알콕시 부위에 탄소 원자 3 내지 7개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 4개를 갖는 알콕시알킬, 알킬 부위에 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 임의로 치횐된 페녹시알킬, 알킬 부위에 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐 알킬, 탄소 원자 6 내지 9개를 갖는 비사이클로알킬 또는 임의로 치환된 인다닐이고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위, 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 인다닐은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 치환되고; R3R3은 수소, (C1-C3)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C3)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬 또는 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬이고; R4은 수소, (C1C1-C5)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C5)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬, 페닐, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 아미노알킬,(여기서, X2는 (C1-C3)알킬이고, t는 1 내지 3의 정수이다), 알킬아미노 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N-알킬아미노알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 디알킬아미노 부위에 총 탄소 원자 2 내지 6개 및 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬이거나; 또는 R3및 R4R4는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 결합하여 탄소 원자 4 내지 7개를 갖는 카보사이클 고리를 형성한다.
  16. 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미, 라세미-디아스테레오이성체 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물의 효과량과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물의 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄 기도 질환, 건선, 알러지성 비염, 또는 피부염을 포함하는 염증성 질환 또는 증상을 치료 또는 완화시키기 위한 약학 조성물;
    상기식에서, X1은 -(CH2)qOH, -CHOHR5이고; 여기서, q는 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R5는 (C1-C4)알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; Y1및 Y2는 수소, (C1-C6)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페녹시알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -OR1및 -OR2로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 독립적으로 치환되고; R1은 (C1-C5)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 -(CH2)r-퀴놀린(여기서, r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다)이고; R2은 (C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 알콕시 부위에 탄소 원자 3 내지 7개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 4개를 갖는 알콕시알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 6개를 갖는 임의로 치횐된 페녹시알킬, 알킬 부위에 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐알킬, 탄소 원자 6 내지 9개를 갖는 비사이클로알킬 또는 임의로 치환된 인다닐이고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위, 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 인다닐은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 치환되고; R3은 수소, (C1-C3)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C3)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬 또는 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬이고; R4은 수소, (C1-C5)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C5)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬, 페닐, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 아미노알킬,(여기서, X2는 (C1-C3)알킬이고, t는 1 내지 3의 정수이다), 알킬아미노 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N-알킬아미노알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 디알킬아미노 부위에 총 탄소 원자 2 내지 6개 및 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬이거나; 또는 R3및 R4는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 결합하여 탄소 원자 4 내지 7개를 갖는 카보사이클 고리를 형성한다.
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