KR20010006143A - 화합물 - Google Patents

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KR20010006143A
KR20010006143A KR19997009222A KR19997009222A KR20010006143A KR 20010006143 A KR20010006143 A KR 20010006143A KR 19997009222 A KR19997009222 A KR 19997009222A KR 19997009222 A KR19997009222 A KR 19997009222A KR 20010006143 A KR20010006143 A KR 20010006143A
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pyrido
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토마스 맥킨낼리
알란 틴커
Original Assignee
니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트)
아스트라 파마슈티칼스 리미티드
콜린 레드롭
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 및 호변 이성질체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 치료법에서의 그의 용도를 제공한다.
＜화학식 I＞
식 중, A는 O, N 및 S 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내고; R1, R2, R3및 R4는 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
상기 화합물은 산화 질소 신타제의 저해제이므로 염증성 질환 및 동통의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

Description

화합물{Compounds}
산화 질소는 포유류 세포에서 L-아르기닌으로부터 특정 산화 질소 신타제 (NOS)의 작용에 의해 생산된다. 이 효소는 구성 NOS (cNOS) 및 유도성 NOS (iNOS)라는 두 가지의 구별되는 군으로 분류된다. 현재, 두가지의 구성 NOS와 한가지의 유도성 NOS가 확인되었다. 구성 NOS 중에서도, 내피 효소 (ecNOS)는 평활근 이완, 및 혈압 및 혈류 조절에 관여하는 반면, 신경 효소 (ncNOS)는 신경 전달자로서 기능을 하고 대뇌 허혈과 같은 각종 생물 기능의 조절에 관여하는 듯하다. 유도성 NOS는 특히 염증성 질환의 발병과 관계가 있다. 따라서, 이런 효소의 조절은 매우 다양한 질환 상태의 치료에 있어서 상당한 가능성을 제공할 것이다 [J.E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221-230].
본 발명은 아미노피리미딘 유도체인 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 화합물의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 약제로서의 그의 용도를 비롯한 관련 특성에 관한 것이다. 또한, 그 화합물의 제조에 유용한 화학적 중간체를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체를 제공한다:
식 중, R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
A는 O, N 및 S 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내고;
(i) R3은 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리, 또는 O, N 및 S 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내거나 (여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 -NR5R6기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타냄), 또는
(ii) R3은 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐을 나타내고; R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, 또는
(iii) R3및 R4는 함께 (CH2)a·Z·(CH2)b[여기서, Z는 N(COOR7) {여기서, R7은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬을 나타내거나, 또는 R7은 (CH2)nYR9(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타내고, Y는 O, S 또는 결합을 나타내고, R9는 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 R9는 C1-6알킬, 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 페닐을 나타냄)를 나타냄}를 나타내고; a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내되, 단, a+b는 3 또는 4임]를 나타내거나, 또는
(iv) R3및 R4는 함께 (CH2)a·Z·(CH2)b[여기서, Z는 N(COR8) (여기서, R8은 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리 또는 O, N 및 S 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내고 (여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬술포닐 또는 아미노술포닐에 의해 임의 치환됨); a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내되, 단, a+b는 3 또는 4임]를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 의약품으로 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 산화 질소 신타제의 활성을 저해하는 것이 이로운 질병 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약품 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명의 보다 구체적인 측면에서는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 의약품 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 산화 질소 신타제 활성을 저해하는 것이 이로운 질병 또는 증상으로 고통 받거나 상기 질환의 위험이 있는 사람에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 증상을 치료하거나 또는 상기 질병 또는 증상의 위험을 감소시키는 방법을 또한 제공한다.
보다 구체적으로, 염증성 질환으로 고통 받거나 상기 질환의 위험이 있는 사람에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병을 치료하거나 또는 상기 질병의 위험을 감소시키는 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물은 제2의 제약학상 활성 물질, 특히 시클로옥시제나제 (COX-2)의 유도성 이소폼의 선택적 저해제와 병용하여 이롭게 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 염증, 염증성 질환 및 염증 관련 질환의 치료에 있어, COX-2 저해제와 병용되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 용도를 제공한다. 염증, 염증성 질환 및 염증 관련 질환으로 고통 받거나 상기 질환의 위험이 있는 사람에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체를 COX-2 저해제와 병용 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하거나 또는 상기 질환의 위험을 줄이기 위한 방법을 또한 제공한다.
바람직하게는, A는 티에노 고리를 나타낸다. 특히 바람직한 실시태양에서 화학식 I의 화합물은 티에노[2,3-d]피리미딘 또는 티에노[3,2-d]피리미딘이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, A는 피리도 고리를 나타낸다. 특히 바람직한 실시태양에서 화학식 I의 화합물은 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘 또는 피리도[4,3-d]피리미딘이다. 화학식 I의 화합물 중 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물이 가장 바람직하다.
바람직하게는, R3은 페닐, 시클로프로필, 에틸, 티아졸릴, 에티닐 또는 푸라닐을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, R3및 R4는 화학식 I의 항목(iii)과 같고, Z는 N(COOC2H5)를 나타내고, a 및 b는 각각 2의 값을 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는
7-아미노-4,5-디히드로-5-페닐티에노[3,2-d]피리미딘;
5-시클로프로필-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
5-에틸-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
5-(2-티아졸릴)-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
5-(2-푸릴)-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
7-아미노-4,5-디히드로-5-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘;
에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-티에노[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
에틸 4'-아미노-3'-클로로스피로[피페리딘-4,6'-(7'H)-티에노[2,3-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,2-d]피리미딘)];
4'-아미노-(2-티에노일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,2-d]피리미딘)];
에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,4-d]피리미딘)];
에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,4-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[4,3-d]피리미딘)];
에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[2,3-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
4-아미노-2-(2-티에닐)-피리도[3,2-d]피리미딘;
7'-아미노-1-(6-시아노-3-피리딘카르보닐)스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-(티에노[3,2-d]피리미딘)];
및 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체가 있다.
달리 명시되지 않는한, 본 명세서에 언급된 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬기를 나타낸다. 이런 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
달리 명시되지 않는한, 본 명세서에 언급된 "C2-6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 하나의 이중 결합이 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 하나의 이중 결합이 있는 고리형 알킬기를 나타낸다. 이런 기의 예로는 에틸, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 있다.
달리 명시되지 않는한, 본 명세서에 언급된 "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 하나의 삼중 결합이 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이런 기의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐이 있다.
달리 명시되지 않는한, 본 명세서에 언급된 "C1-6알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 이런 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 있다.
다른 기, 예를 들면 알킬티오, 할로알킬, 알킬술포닐도 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이상질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 제조를 위한, 상기 언급된 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아세탈 유도체와 반응시키거나, 또는
(식 중, A, R1및 R2는 상기 정의된 바와 동일함)
R3COR4
(식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 동일함)
(b) 하기 화학식 IV 또는 IV'의 화합물을 암모니아 또는 그의 동등물과 반응시키거나, 또는
(식 중, A, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 동일하고, R8는 알킬기를 나타냄)
(c) R5및 R6중 하나 또는 둘다가 수소를 나타내는 상응하는 화합물의 알킬화에 의해, R3및 R4는 상기 언급된 화학식 I의 전체 정의 중 항목(i)과 같고 R5및 R6중 하나 또는 둘다는 C1-6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
(d) R2가 수소를 나타내는 상응하는 화합물의 알킬화에 의해, R2가 C1-6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
(e) 하나 이상의 질소 원자 및(또는) 다른 원자가 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나, 또는
(f) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써, R3및 R4가 상기 언급된 화학식 I의 전체 정의 중 항목(iv)와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 것
(식 중, A, R1, R2, a 및 b는 상기 정의된 바와 동일함)
X-L
(식 중, X는 COOR7또는 COR8(여기서, R7및 R8은 상기와 동일함)을 나타내고, L은 이탈기를 나타냄)
을 포함하며, 원하거나 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 그 반대로 전환시키고, 원한다면 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 포함한다.
방법 (a)에서, 화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 72 시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 불활성 용매 중에 반응물을 교반시키면서 수행할 수 있다. 본 발명자들은 화학식 III의 화합물을 보호된 형태, 예를 들면 디에톡시 아세탈과 같은 아세탈의 형태로 사용하는 것이 종종 편리하다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 이 방법은 산 촉매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 필요한 아세탈은 화학식 III의 비보호 화합물을 당업계에 공지되어 있는 방법을 사용하여 에탄올과 같은 알콜과 반응시켜 형성할 수 있다.
방법 (b)에서의 반응은 암모니아 가스를 불활성 극성 용매 중의 화학식 IV 또는 IV'의 화합물의 용액을 통해 버블링시킴으로써 수행할 수 있다. 별법으로, 반응은 극성 양성자성 용매 중의 화학식 IV 또는 IV'의 화합물의 용액을 암모니아수, 아세토니트릴 중의 암모니아 또는 메탄올 암모니아로 처리하거나, 또는 화학식 IV 또는 IV'의 화합물을 알콜 용매 중의 요오드화 암모늄 및 암모니아로 처리하여 수행할 수 있다.
방법 (c) 및 (d)에서의 알킬화 반응은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 아민을 알킬 할라이드, 특히 브롬화 또는 요오드화 알킬과 반응시킬 수 있다.
방법 (e)에서, 아민에 대한 보호기로는 알킬, 아르알킬, 아실, 아실 술포닐, 아릴 술포닐 및 트리알킬실릴이 포함된다. 말단 알킨도 트리알킬실릴기를 사용하여 보호할 수 있다. 보호기가 트리알킬실릴일 경우, 이 기는 예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거할 수 있다. 다른 보호기 및 그의 제거 방법에 대한 추가의 세부 사항은 참고로 표준 교재 [Greene 및 Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2판 (1991)]에서 찾아 볼 수 있다.
방법 (f)에서, 반응은 염기, 예를 들면 피리딘의 존재하에 적당한 온도에서 불활성 용매 중의 반응물을 합함으로써 수행할 수 있다. 여러가지 표준 이탈기 L이 적합하지만, L이 할로겐, 특히 염소 또는 브롬을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명은 염 형태, 특히 산부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염으로는 유기 및 무기산과 형성된 염이 포함된다. 이러한 산부가염은, 제약학상 허용불능의 염이 본 발명의 화합물의 제조 및 정제에 사용되더라도 보통은 제약학상 허용가능할 것이다. 따라서, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체를 하나 이상의 적당한 산의 동등물과 반응시킴으로서 형성될 수 있다. 이 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질에서, 염이 용해성인 용매 (예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르)에서, 또는 이 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있으며, 용매는 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거할 수 있다. 이 반응은 복분해 반응일 수 있거나, 또는 이온 교환 수지에서 수행할 수 있다.
화학식 II, IV, IV' 및 V의 신규한 중간체는 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
(식 중, A, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일함)
이 환원 과정은 화학식 VII의 화합물을 탄소 상의 팔라듐, 또는 알루미나 또는 라니 니켈 상의 로듐의 존재하에서 승온 및 승압, 통상적으로는 65 ℃ 및 대기압에서 수소로 처리함으로써 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
(식 중, A, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일함)
이 반응에서, 두가지 반응물을 메탄올 중의 염기 (예를 들면, 나트륨 메톡시드)의 존재하에서 함께 가열할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 제조 방법으로, 화학식 VIII의 화합물을 산 존재하에 에탄올과 같은 1차 알콜로 처리하고, 이후에 염화 암모늄으로 처리하여 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 또는 화학식 VIII의 화합물을 톨루엔과 같은 용매 중의 트리메틸알루미늄 및 염화 암모늄의 혼합물로 처리할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 제조 방법으로서, 하기 화학식 IX의 화합물을 암모니아로 처리할 수 있다.
(식 중, A, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일함)
상기 반응은 보통 예비 활성화 단계가 필요하지만, 메르바인(Meerwein) 시약을 사용하여 표준 조건하에서 수행될 것이다.
화학식 III, VIII 및 IX의 화합물은 공지되어 있거나 또는 그 자체로 공지된 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
R2가 C1-6알킬을 나타내는 화학식 VIII 및 IX의 화합물을 상기 방법 (d)에 따라 R2가 수소를 나타내는 화학식 VIII 또는 IX의 상응하는 화합물의 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 요오드화 알킬의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, A, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
이 반응 조건은 방법 (a)에 대해 상기에서 설명된 것과 유사할 것이다.
화학식 X의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 로워슨(Lawesson) 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한 화학식 X의 화합물을 알킬 할라이드 (특히 요오드화 알킬)로 처리하고, 이어서 상기 방법 (b)에서와 유사한 방법에 따라 암모니아와 반응시켜 상응하는 알킬티오 유도체로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
중간체 화합물은 보호된 형태로 사용할 수 있다. 보호기 및 그의 제거 방법에 대한 세부사항은 참고로 표준 교재 [Greene 및 Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2판 (1991)]에 나와있다.
본 발명의 화합물 및 그의 중간체는 그의 반응 혼합물로부터 분리할 수 있고, 필요하다면 표준 기술을 사용하여 더 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 그의 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
여러가지 광학 이성질체가 통상의 기술, 예를 들면 분별 결정 또는 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다.
중간체 화합물은 또한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수도 있고, 정제된 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물로 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 별도의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또 다른 호변 이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 및 호변 이성질체는 이들이 동물에게 있어서 생리학적 활성을 가지므로 유용하다. 특히, 이 화합물들은 산화 질소 신타제 효소의 저해제로서의 활성이 있다. 보다 구체적으로, 이들은 대식 세포에 존재하는 산화 질소 신타제 효소의 유도성 이소폼의 저해제이며, 예를 들어 소염제와 같은 치료제로서 유용할 것으로 예측된다.
이 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 및 호변 이성질체는 상당 부분이 산화 질소 신타제의 합성 또는 과잉합성으로 인한 것인 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 용도로 사용된다. 특히, 이 화합물들은 사람을 비롯한 포유류의 염증성 질환 치료를 위한 용도로 사용된다.
구체적으로 언급될 수 있는 질환으로는
골관절염, 류마티즘성 관절염, 류마티즘성 척추골염, 통풍성 관절염 및 그밖의 관절염 질환, 염증이 생긴 관절;
습진, 건선, 피부염 또는 햇빛 화상과 같은 염증성 피부 질환;
포도막염 및 결막염을 비롯한 염증성 안 질환;
염증과 관련된 폐 질환, 예를 들면 천식, 기관지염, 비둘기 애호가의 질환, 농부의 폐, 급성 호흡 곤란 증후군;
균혈증, 내독소혈증 (패혈성 쇼크), 아프타성 궤양, 치은염, 피레시스 (pyresis), 동통 및 췌장염;
크론(Crohn) 병, 위축성 위염, 위염 바리알로포르메(varialoforme), 궤양성 대장염, 복부 질환, 국한성 회장염, 소화성 궤양형성, 자극과민성 장 증후군, 예를 들어 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염 또는 비스테로이드성 소염 약물 치료로 인한 위장관의 손상을 비롯한 위장관 질환; 및
염증과 관련된 그밖의 질환이 있다.
상기 화합물은 또한 급성 또는 지속성의 염증성 또는 신경병질성 동통 또는 중추 기관의 동통의 치료 및 경감에 유용할 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 및 호변 이성질체는 상기 언급된 것을 제외한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 죽상 동맥 경화증, 낭포성 섬유증, 패혈성 및(또는) 독성 쇼크와 관련된 저혈압의 치료에, 기관 이식 치료법에서의 단기간 면역 저해에 대한 보조제로서 면역계의 기능장애 치료에, 당뇨병과 관련된 혈관성 합병증 치료에, 및 시토킨 (예를 들어, TNF 또는 인터루킨)과의 동시 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 산화 질소 신타제의 신경 이소폼의 대한 저해 활성을 나타낼 수도 있다. 따라서, 이 화합물들은 심장 정지 및 졸중의 경우에서와 같은 저산소증, 신경 변성 및(또는) 저산소증, 저혈당증, 간질과 같은 질환에서의 신경 과사를 비롯한 신경 변성 질환, (척수 및 머리 손상과 같은) 외상, 고압 산소 경련 및 독성, 치매 (예를 들면, 초로성 치매, 알츠하이머병 및 AIDS-관련 치매), 시데남(Sydenham) 무도병, 파킨슨씨병, 투렛(Tourette) 증후군, 헌팅돈(Huntingdon) 질환, 근위축성 측삭 경화증, 코르사코프(Korsakoff) 질환, 대뇌 혈관 질환과 관련된 치우, 수면 장애, 정신분열증, 우울증, 자폐증, 계절적 감정 질환, 시차로 인한 피로, 우울증 또는 월경전 증후군(PMS)과 관련된 그밖의 증상, 불안 및 패혈성 쇼크 치료에 유용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 아편제 및 디아제핀 내성의 예방 및 반전, 약물 중독의 치료, 편두통 및 다른 혈관성 두통, 신경성 염증의 치료, 위장 운동성 질환, 암종의 치료 및 분만 유도에 있어서 활성을 나타낼 것으로 기대할 수 있다.
상기 언급된 치료에 있어서, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로, 화합물이 고체 형태로 하루에 1 mg 내지 2000 mg의 투여량이 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체는 그들 단독으로, 또는 화합물 또는 유도체가 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 병용되는 적당한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 제한없이 (경구, 설하 또는직장을 비롯한) 장, 비강, 정맥, 국소 또는 다른 비경구 경로로 투여될 수 있다. 적당한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 방법은 예를 들어 문헌["Pharmaceuticals-The Science of Dosage form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다. 제약 조성물은 바람직하게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체를 80 % 미만, 보다 바람직하게는 50 % 미만 포함한다.
성분들의 혼합 단계를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법도 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 유도체는 또한 COX-2 저해제와 병용하여 이롭게 사용될 수 있다. 특히 바람직한 COX-2 저해제는 세레콕시브(Celecoxib) 및 MK-966이다. NOS 저해제 및 CPX-2 저해제는 단일 투여 단위로 투여하기 위해 동일한 제약 조성물 내에 함께 제형되거나, 또는 각 성분이 개별적으로 제형되어 별도의 투여량을 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명은 제한되는 것 없이 하기의 실시예로 설명된다:
＜제조예 1＞
2-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드
(a) 3-아지도-2-시아노피리딘
DMF (30 ml) 중의 3-브로모-2-시아노피리딘 [Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 565] (2.6 g, 14.2 mmol) 및 나트륨 아자이드 (1.0 g, 15.3 mmol)을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 결과의 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물이 오일로 얻어졌고, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트/페트롤 (1:3 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물이 얻어졌다. MS(EI) m/z 145;1H NMR (d6-DMSO) 8.50 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.77 (1H, dd).
(b) 3-아미노-2-시아노피리딘
에탄올 (100 ml) 중의 3-아지도-2-시아노피리딘 (1.44 g, 9.9 mmol)의 용액을 실온 및 3.5 p.s.i에서 탄소 상의 팔라듐 (10 %, 50 mg)에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축시켜 생성물 (1.16 g)이 얻어졌다.1H NMR (d6-DMSO) 7.87 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 6.28 (2H, s).
(c) 3-아미노-2-(아미노(히드록시이미노)메틸)피리딘
에탄올 (10 ml) 중의 3-아미노-2-시아노피리딘 (1.18 g, 9.9 mmol), 나트륨 메톡시드 (0.64 g, 12 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.83 g, 12 mmol)의 현탁액을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액은 오일로 농축시키고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (50:1 내지 10:1)을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로 생성물 (0.82 g)을 수득하였다. MS (+CI) m/z 153 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 9.80 (1H, br. s), 7.80 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.08 (1H, d) 6.62 (2H, s), 5.90 (1H, s).
(d) 2-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드
에탄올 (200 ml) 중의 3-아미노-2-(아미노(히드록시이미노)메틸)피리딘 (0.82 g, 5.4 mmol) 및 습윤 라니 니켈 (약 0.1 g)의 현탁액을 60 ℃에서 3 수소압하에 16 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜 오일로 생성물을 얻고, 이를 소량의 에탄올 중에 용해시켰다. 에테르 (1N, 11 ml) 중의 염화수소를 교반시키면서 첨가하고, 침전물은 여과에 의해 모아서 고체를 수득하였다. MS(+CI) m/z 137 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 9.15 (4H, br. s), 7.93 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.26 (1H, d).
＜제조예 2＞
4-아미노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드
(a) 3,5-디클로로-4-포르밀피리딘
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 9.3 ml, 14.9 mmol)을 0 ℃에서 THF (30 ml) 중의 디이소프로필아민 (1.95 ml, 14.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 15 분 후, 0 ℃에서 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 3,5-디클로로피리딘 (2.0 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 메틸 포르메이트 (0.92 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 1N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 고체화시켰다. 융점 110-111 ℃.
(b) 3,5-클로로-4-시아노피리딘
물 (20 ml) 중의 3,5-디클로로-4-포르밀피리딘 (1.0 g, 5.68 mmol) 및 히드록실아민-O-술폰산 (0.96 g, 8.5 mmol)의 현탁액을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 오일로 생성물을 얻고, 이는 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. MS(+EI) m/z 172/174/176;1H NMR (CDCl3) 8.69 (2H, s).
(c) 5-아지도-3-클로로-4-시아노피리딘
이 화합물은 제조예 1(a)의 방법에 따라 3,5-클로로-4-시아노피리딘으로부터 제조하여 고체를 수득하였다. MS(+EI) m/z 151 (M+-N2);1H NMR (CDCl3) 8.89 (1H, s), 8.69 (1H, s).
(d) 5-아미노-3-클로로-4-시아노피리딘
염화 주석(II) (1.42 g, 7.5 mmol)을 에탄올 (20 ml) 및 물 (0.3 ml) 중의 5-아지도-3-클로로-4-시아노피리딘 (0.9 g, 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 버블링을 계속하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발하여 오일로 고체를 얻고, 이는 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 용리하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물이 얻어졌다. MS(+CI) m/z 152 [M-H]+;1H NMR (d6-DMSO) 8.15 (1H, s), 7.87 (1H, s), 6.88 (2H, s).
(e) 4-아미노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드
이 화합물은 제조예 1의 (c) 및 (d) 단계의 방법에 따라 5-아미노-3-클로로-4-시아노피리딘으로부터 제조하여 고체를 수득하였다. MS (+CI) m/z 171 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 9.54 (2H, s), 9.34 (2H, s), 8.27 (1H, s), 8.00 (2H, s), 7.55 (2H, d).
＜제조예 3＞
3-아미노-4-아미노피리딘 히드로클로라이드
(a) 4-아미노-3-시아노피리딘
이 화합물은 제조예 2(b)의 방법에 따라 4-아미노-3-포르밀피리딘으로부터 제조하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS(+EI) m/z 119 (M)+;1H NMR (d6-DMSO) 8.38 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.02 (2H, s), 6.66 (1H, d).
(b) 3-아미디노-4-아미노피리딘
톨루엔 중의 염화 암모늄 (430 mg, 8.1 mmol)에 트리메틸알루미늄 (헥산 중의 2M, 4 ml, 8.1 mmol)을 5 ℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 4-아미노-3-시아노피리딘 (320 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름 중의 알루미나에 붓고, 에탄올로 켄칭시켜 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. MS(+EI) m/z 119 (M-NH3)+.
＜실시예 1＞
7-아미노-4,5-디히드로-5-페닐티에노[3,2-d]피리미딘 히드로클로라이드
(a) 3-아미노티오펜-2-티오카르복사미드
테트라히드로푸란 중의 3-아미노티오펜-2-카르복사미드 (4.5 g, 31 mmol)의 용액을 로워슨 시약 (7.7 g, 190 mmol)으로 처리하고, 이 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물은 용리액으로 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 분말 (2.8 g, 56 %)로 수득하였다. 융점 98-99 ℃.
(b) 4,5-디히드로-7-(메틸티오)-5-페닐티에노[3,2-d]피리미딘 히드로요오다이드
아세토니트릴 중의 3-아미노티오펜-2-티오카르복사미드 (1.0 g, 6.3 mmol), 메틸 요오다이드 (0.39 ml, 6.3 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.67 g, 6.3 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 아세토니트릴 이어서 에테르로 세척하고, 건조 (1.58 g, 64 %)시켰다. 융점 193-194 ℃.
(c) 4,5-디히드로-7-아미노-5-페닐티에노[3,2-d]-피리미딘 히드로클로라이드
아세토니트릴 중의 4,5-디히드로-7-(메틸티오)-5-페닐티에노[3,2-d]피리미딘 히드로요오다이드 (0.5 g, 1.29 mmol)의 용액을 무수 암모니아 가스로 포화시킨 다음, 20 시간 동안 환류 가열시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물은 에테르/에탄올 혼합물로 처리하여 흡습성 분말로 히드로클로라이드 염 (92 mg)을 수득하였다 (융점 179-181 ℃). 이 물질을 중화한 다음, 에테르 중의 과량의 염화수소로 처리하여 히드로클로라이드 염 (융점 229-231 ℃)으로 전환시켰다.
＜실시예 2＞
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 하기의 화합물을 제조하였다:
(a) 5-시클로프로필-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘 히드로클로라이드, 융점 195-196 ℃.
(b) 5-에틸-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘 히드로요오다이드, 융점 177 ℃.
(c) 5-(2-티아졸릴)-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘 히드로요오다이드 삼수화물, 융점 194-195 ℃.
(d) 5-(2-푸릴)-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘 히드로요오다이드 삼수화물, 융점 239-240 ℃.
＜실시예 3＞
7-아미노-4,5-디히드로-5-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘 히드로클로라이드
(a) 실시예 1과 유사한 방법에 따라서, 하기의 화합물을 제조하였다:
7-아미노-4,5-디히드로-5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)티에노[3,2-d]피리미딘 히드로요오다이드, MS m/z 250 [M+H]+.
(b) 7-아미노-4,5-디히드로-5-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 중의 단계 (a)의 생성물 (0.47 g, 1.9 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1M, 2.27 ml, 2.27 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 산화 알루미늄 (Brockman 1등급, 중성)에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 조생성물 분획물을 정제 역상 hplc에 의해 더 정제하였다. 생성물 분획물을 농축시키고, 에테르 중의 과량의 염화수소로 처리하여 히드로클로라이드 염을 침전시켰다. 에테르로 처리한 후, 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 크림색 분말 (14.2 mg)로 수득하였다. 융점 194-196 ℃.
＜실시예 4＞
에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-(티에노-[3,2-d]피리미딘)]-1-카르복실레이트 히드로요오다이드
(a) 에틸 7'-(메틸티오)스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-(티에노-[3,2-d]피리미딘)]-1-카르복실레이트 히드로요오다이드
아세토니트룰 중의 3-아미노티오펜-2-티오카르복사미드 (0.5 g, 3.16 mmol), 메틸 요오다이드 (0.2 ml, 3.16 mmol) 및 N-카르브에톡시-4-피페리돈 (0.47 ml, 3.16 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이 생성물을 여과에 의해 모으고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조하여 밝은 황색 고체 (0.88 g)을 수득하였다. MS (FAB) m/z 326 [M+H]+.
(b) 에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-(티에노-[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 히드로요오다이드
최소 부피의 아세토니트릴 중의 실시예 4(a)의 생성물 (0.88 g, 1.94 mmol) 및 암모늄 요오다이드 (0.28 g, 1.94 mmol)의 혼합물을 무수 암모니아 기체로 포화시킨 다음, 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 용리하여 중성 알루미나에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르로 처리한 후 레몬색 분말 (0.15 g)로 생성물을 수득하였다. 융점 239 ℃ (143 ℃에서 부드러워짐).
＜실시예 5＞
에틸 4'-아미노-3'-클로로스피로[피페리딘-4,6'(7'H)-티에노[2,3-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
(a) 3-아미디노-2-아미노-4-클로로티오펜 히드로클로라이드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2.0M, 8.33 mmol, 4.2 ml)를 톨루엔 (10 ml) 중의 염화 암모늄 (446 mg, 8.33 mmol)의 교반되는 용액에 5 ℃에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 후에, 2-아미노-4-클로로-3-시아노티오펜 (440 mg, 2.78 mmol)을 10 분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하고, 냉각하고, 실리카 (2 g)에 붓고, 이 혼합물을 교반시키면서 메탄올 (10 ml)로 처리하였다. 5 분 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하고, 여과엑을 증발시켜 갈색 고체로 조생성물 (640 mg)을 수득하였다. MS (+CI) m/z 176 [M+H]+, 300 MHz1H NMR (d6-DMSO) 9.07 (1H, br. s), 8.95 (1H, br. s), 6.92 (1H, br. s), 6.57 (1H, s) (과량의 염화 암모늄에 대한 시그날이기도 함)
(b) 에틸 4'-아미노-3'-클로로스피로[피페리딘-4,6'(7'H)-티에노[2,3-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
3-아미디노-2-아미노-4-클로로티오펜 히드로클로라이드 (130 mg)을 90 ℃에서 2 시간 동안 N-카르보에톡시-4-피페리돈 (0.6 mmol, 0.1 ml)와 함께 가열하고, 냉각, 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 용리하여 중성 알루미나에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물은 디에틸 에테르 중의 1N 염화수소로 처리하여 베이지색 고체를 수득하였다. MS (+CI) m/z 329 [M+H]+,1H NMR (d6-DMSO) 6.34 (1H, s), 4.10 (2H, q, J 7.2 Hz), 3.79-3.64 (4H, m), 2.09-1.99 (4H, m), 1.24 (3H, t, J 7.2 Hz).
＜실시예 6＞
4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도[3,2-d]피리미딘 히드로클로라이드
에테르 (3 ml) 및 에탄올 (15 ml) 중의 2-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.05 mmol), 1M 염화수소 중의 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에틸렌 케탈 (1.08 g, 3.98 mmol)의 용액을 18 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 디클로로메탄/메탄올 (10:1 내지 5:1)을 용리하여 중성 알루미나에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로 생성물을 수득하였다. 융점 173-175 ℃.
＜실시예 7＞
4'-아미노-2-(티에노일)-스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도[3,2-d]피리미딘)] 히드로클로라이드
이 화합물은 실시예 6의 방법을 따라 2-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드로부터 제조하여 황색 고체로 수득하였다. 융점 144-145 ℃.
＜실시예 8＞
에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도-[3,2-d]-피리미딘)]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
이 화합물은 실시예 6의 방법에 따라 2-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드로부터 제조하여 황색 고체로 수득하였다. 융점 135-136 ℃.
＜실시예 9＞
4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도-[3,4-d]-피리미딘)] 히드로클로라이드
이 화합물은 실시예 6의 방법을 따라 4-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드로부터 제조하여 황색 고체로 수득되었다. MS (+CI) m/z 347 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 10.76 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.96 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.60 (2H, d), 3.75-3.95 (2H, m), 3.35-3.6 (2H, m), 1.8-2.2 (4H, m).
＜실시예 10＞
에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도-[3,4-d]-피리미딘)]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
이 화합물은 실시예 6의 방법에 따라 4-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드로부터 제조하여 황색 고체로 수득되었다. MS (+CI) m/z 290 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 8.24 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.04 (2H, q), 3.4-3.6 (4H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 1.19 (3H, t).
＜실시예 11＞
4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도-[4,3-d]-피리미딘)] 히드로클로라이드
에탄올 (20 ml) 중의 3-아미디노-4-아미노피리딘 (0.56 g), 1-(4-시아노벤조일)-4-피페리돈 에텔렌 케탈 (1.08 g, 3.98 mmol) 및 탄산 칼륨 (0.5 g)의 현탁액을 70 ℃에서 48 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각, 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올 (20:1 내지 1:1)로 용리하여 중성 알루미나에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로 생성물을 수득하였다. MS (+CI) m/z 347 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 8.99 (1H, s), 8.34 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.01 (1H, d), 3.3-4.0 (4H, m), 1.8-2.2 (4H, m).
＜실시예 12＞
에틸 4'-아미노스피로-4,2'-[1'H]-(피리도[2,3-d]피리미딘)]-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
(a) 에틸 3',4'-디히드로-4'-옥소스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도[2,3-d]피리미딘)]-1-카르복실레이트
에테르 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 중의 3-아미도-2-아미노피리딘 (0.5 g, 3.6 mmol), N-카르브에톡시-4-피페리돈 (0.7 g, 4.02 mmol) 및 1M 염화 수소 중의 3A 분자 시브 (4 g)를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실리카 겔에 흡수시키고, 디클로로메탄/메탄올 (20:1 내지 5:1)을 용리하여 실라키 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.8 g)로 수득하였다. MS (+CI) m/z 291 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 8.56 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.02 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 4.04 (2H, q), 3.4-3.62 (4H, m), 1.65-1.92 (4H, m), 1.18 (3H, t).
(b) 에틸 3',4'-디히드로-4'-티옥소스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도 [2,3-d]피리미딘)]-1-카르복실레이트
디옥산 (15 ml) 중의 에틸 3',4'-디히드로-4'-옥소스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도[2,3-d]피리미딘)]-1-카르복실레이트 및 로워슨 시약 (0.62 g, 1.5 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실리카 겔에 흡수시키고, 디클로로메탄/메탄올 (50:1)을 용리하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.7 g)로 수득하였다. MS (+CI) m/z 307 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 10.37 (1H, dd) 8.34 (1H, dd), 8.24 (1H, dd), 8.10 (H, s), 6.76 (1H, dd), 4.04 (2H, q), 3.6-3.78 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 1.21 (3H, t).
(c) 에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도-[3,4-d]-피리미딘)] -1-카르복실레이트 히드로클로라이드
아세토니트릴 (20 ml) 중의 에틸 3',4'-디히드로-4'-티옥소스피로[피페리딘-4,2'-[1'H]-(피리도-[2,3-d]-피리미딘)]-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.63 mmol)에 실온에서 요오도메탄 (0.1 ml, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 20 시간 동안 교반시키고, 증발시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 용리하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 티오이미데이트를 수득하였다. 이 티오이미데이트를 암모니아 (20 ml)로 포화된 아세토니트릴 중에 용해시키고, 봄베에서 48 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 이 용액을 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (10;1)을 용리하여 중성 알루미나에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에테르 중의 1M 염화수소로 산성화하여 생성물을 수득하였다. MS (+CI) m/z 290 [M+H]+;1H NMR (d6-DMSO) 10.34 (1H, s), 9.40 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.40 (1H, dd), 8.26 (1H, dd), 6.89 (1H, dd), 4.05 (2H, q), 3.4-3.7 (4H, m), 1.85-2.01 (4H, m), 1.20 (3H, t).
＜실시예 13＞
4-아미노-2-(2-티에닐)-피리도[3,2-d]피리미딘 히드로클로라이드
에탄올 (1 ml) 중의 2-아미디노-3-아미노피리딘 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.47 mmol) 및 2-티오펜알데히드 (60 mg, 0.54 mmol)의 용액을 18 시간 동안 50 ℃에서 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 다음, 농축시키고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20:1 내지 10:1)을 용리하여 중성 알루미나에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 적갈색 고체로 수득하였다. 융점 186-187 ℃.
＜실시예 14＞
7'-아미노-1-(6-시아노-3-피리딘카르보닐)스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-(티에노[3,2-d]-피리미딘)] 히드로클로라이드
이 화합물은 1-(6-시아노-3-피리딘카르보닐)-4-피페리돈 에틸렌 케탈 (국제 특허 출원 공개 제97/14686호)를 사용하여 실시예 4의 방법에 의해 제조하였다. 융점 260-261 ℃ (dec.)
＜분석＞
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성을 하기의 분석으로 시험하였다.
분석 1
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의 산화 질소 신타제 저해 활성을 문헌 [Foerstermann 외, Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165]에서의 방법을 기초로 분석하였다. 산화 질소 신타제는3H-L-아르기닌을3H-L-시트룰린으로 전환시키며, 이 시트룰린은 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리해서 액체 섬광 계수에 의해 정량화할 수 있다.
유도 후, 배양된 쥐의 대식세포의 세포주 J774A-1 (임페리알 캔서 리써치 펀드사 (Imperial Cancer Research Fund)의 실험실에서 얻음)로부터 효소를 준비하였다. J774A-1 세포를 10% 우태아 혈청, 4 mM L-글루타민 및 항생물질 (100 유닛/ml의 페니실린 G, 100 mg/ml의 스트렙토마이신 및 0.25 mg/ml의 암포테리신 B)이 보강된 둘베코스 변형 이글스 배지 (DMEM) 중에서 배양하였다. 세포는 37 ℃에서 유지된 35 ml 배양액이 들어 있는 225 cm3의 플라스크에서 5 %의 CO2를 함유하는 습윤 대기 통상적으로 증식시켰다.
산화 질소 신타제는 인터페론-g (IFNg) 및 리포폴리사카라이드 (LPS)에 대한 반응으로 세포에 의해 생성된다. 전면 증식된 배양 플라스크로부터 배지를 버리고, 1 mg/ml의 LPS 및 10 유닛/ml의 IFNg를 함유하는 새로운 배지 (플라스크 당) 25 ml로 대체하였다. 배양 17 내지 20 시간 후, 플라스크 표면에서부터 배양액 쪽으로 세포층을 벗겨내어 세포를 거둬 들였다. 세포를 원심 분리 (10분 동안 1000 g)에 의해 모으고, 50 mM 트리스-HCl (20 ℃에서 pH 7.5), 10 %(v/v) 글리세롤, 0.1 %(v/v) 트리톤-X-100, 0.1 mM 디티오트레이톨, 및 루펩틴 (2 mg/ml), 대두 트립신 저해제 (10 mg/ml), 아프로티닌 (5 mg/ml) 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (50 mg/ml)를 포함하는 프로테아제 저해제의 칵테일을 함유하는 용액을 세포 펠렛에 첨가하여 용해질을 제조하였다.
분석을 위해, 기질 칵테일 (20 mM 트리스-HCl (20 ℃에서 pH 7.5), 400 μM NADPH, 20 μM 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 20 μM 플라빈 모노뉴클레오티드, 4 μM 테트라히드로비옵테린, 12 μM L-아르기닌 및 0.025 mCi L-[3H] 아르기닌) 25 ㎕를 50 mM 트리스-HCl 중의 시험 화합물 용액 25 ㎕이 담긴 96개의 웰 필터 플레이트 (0.45 μM 공극 크기)의 웰에 가하였다. (상기에서 제조된) 세포 용해질 50 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 3 mM 니트로아르기닌 및 21 mM EDTA의 수용액 50 ㎕를 가하여 종결하였다.
도웩스(Dowex) AG-50W를 사용하여, 표지된(labelled) L-시트룰린을 표지된 L-아르기닌으로부터 분리하였다. 도웩스 50W (Na+형태)의 25 % 수성 슬러리 150 ㎕를 분석물에 첨가한 후, 전체를 96개의 웰 플레이트로 여과하였다. 여과액 75 ㎕를 샘플링하고, 고형 섬광체(scintillant)가 있는 96개 웰 플레이트의 웰에 가하였다. 샘플을 건조한 후, 섬광 계수에 의해 L-시트룰린을 정량하였다.
통상의 실험에서 기초 활성은 75 ㎕ 샘플 당 300 dpm이며, 대조 시료에서는 1900 dpm로 증가하였다. 화합물 활성을 IC50(효력 검정에서 50 %의 효소 저해율을 나타내는 약물의 농도)로 표현하고, 상기 방법을 확인하기 위해 10 μM의 IC50(50 % 저해 농도)를 나타내는 아미노구아니딘을 표준 물질로 시험하였다. 화합물을 소정의 농도 범위에서 시험하였고, IC50값으로 얻어진 저해율로부터 계산하였다. 100 μM에서 25 % 이상으로 효소를 저해하는 화합물을 활성이라고 분류하고, 1회 이상 재시험하였다.
상기 분석에서, 실시예 1 내지 14의 화합물을 시험하여 25 μM 미만의 IC50값이 얻어졌으며, 따라서 상기 화합물들은 유용한 치료 활성을 나타낸다.
분석 2
화합물들은 하기의 분석에서 증명될 수 있는 바와 같이 사람 형태의, 유도된 산화 질소 신타제에 대해서도 활성을 보인다.
유도 후, 배양된 사람 콜론 아드레노카르시노마 세포주 DLD1 (유럽피언 콜렉션 오브 애니멀 셀 컬쳐[European Collection of Animal Cell Culture]로부터 얻어짐-세포주 제90102540번)로부터 효소를 준비하였다. DLDI 세포를 10% 우태아 혈청, 4 mM L-글루타민 및 항생물질 (100 유닛/ml의 페니실린 G, 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/ml의 암포테리신 B)이 보강된 RPMI 1640 배지 중에서 배양하였다. 세포는 37 ℃에서 유지된 배양액 35 ml가 있는 225 cm3플라스크에서, 5%의 CO2를 함유하는 습윤 대기 중에서 통상적으로 증식시켰다.
산화 질소 신타제는 인터페론-γ (IFNγ) 및 인터루킨-1β (IL-1β)에 대한 반응으로 세포에 의해 생성된다. 전면 증식된 배양 플라스크로부터 배지를 버리고, 250 유닛/ml의 IL-1β 및 1000 유닛/ml의 IFN-γ를 함유하는 새로운 배지 (플라스크 당) 25 m로 대체하였다. 배양 17 내지 20 시간 후, 플라스크 표면에서부터 배양액 쪽으로 세포층을 벗겨내어 세포를 거둬 들였다. 세포를 원심 분리 (10분 동안 1000 g)에 의해 모으고, 50 mM 트리스-HCl (20 ℃에서 pH 7.5), 10 %(v/v) 글리세롤, 0.1 %(v/v) 트리톤-X-100, 0.1 mM 디티오트레이톨, 및 루펩틴 (2 ㎍/ml), 대두 트립신 저해제 (10 ㎍/ml), 아프로티닌 (5 ㎍/ml) 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (50 ㎍/ml)를 포함하는 프로테아제 저해제의 칵테일을 세포 펠렛에 가하여 용해질을 제조하였다.
분석을 위해, 기질 칵테일 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 400 μM NADPH, 20 μM 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 20 μM 플라빈 모노뉴클레오티오 및 4 μM 테트라히드로비옵테린) 25 ㎕를 96개의 웰 필터 플레이트의 웰에 가하였다. (상기에서 제조된) 세포 용해질 40 ㎕를 함께 첨가하여 시험 화합물을 효소로 예비 인큐베이션하고, 말렵쯤에 50 mM 트리스-HCl 중의 30 μM L-아르기닌 및 0.025 μCi L-[3H] 아르기닌을 가하여 효소 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 1 시간 동안 더 인큐베이션하였다. 이 반응은 3 mM 니트로아르기닌 및 21 mM EDTA의 수용액 50 ㎕를 가하여 종결시켰다.
도웩스 AG-50W를 사용하여, 표지된 L-시트룰린을 표지된 L-아르기닌으로부터 분리하였다. 도웩스 50W의 25 % 수성 슬러리 120 ㎕를 96개의 웰 필터 플레이트(공급 크기 0.45 ㎛)에 가하였다. 여기에 종결된 분석 믹스 120 ㎕를 첨가하였다. 여과액 75 ㎕를 샘플링하고, 고형 섬광체가 있는 96개 웰 플레이트의 웰에 가하였다. 샘플을 건조한 후, 섬광 계수에 의해 L-시트룰린을 정량하였다.
통상의 실험에서 기초 활성은 75 ㎕ 대조 시료 샘플 당 300 dpm이고, 이는 효소 존재하에서 3000 dpm로 증가하였다. 화합물 활성을 IC50(효력 검정에서 50 %의 효소 저해율을 나타내는 약물의 농도)로 표현하고, 상기 방법을 확인하기 위해 약 0.4 μM의 IC50를 나타내는 L-NMMA를 표준 물질로 시험하였다. 화합물을 소정의 농도 범위에서 시험하였고, IC50값으로 얻어진 저해율로부터 계산하였다.
상기 분석에서, 실시예 1 내지 14의 화합물을 시험하여 25 μM 미만의 IC50값이 얻어졌으며, 따라서 상기 화합물들은 유용한 치료 활성을 나타낸다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체.
    ＜화학식 I＞
    식 중, R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    A는 O, N 및 S 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리; 또는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내고;
    (i) R3은 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리, 또는 O, N 및 S 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내거나 (여기서, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 -NR5R6기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타냄), 또는
    (ii) R3은 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐을 나타내고; R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, 또는
    (iii) R3및 R4는 함께 (CH2)a·Z·(CH2)b[여기서, Z는 N(COOR7) {여기서, R7은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬을 나타내거나, 또는 R7은 (CH2)nYR9(여기서, n은 2 내지 5의 정수를 나타내고, Y는 O, S 또는 결합을 나타내고, R9는 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 C1-6알킬을 나타내거나, 또는 R9는 C1-6알킬, 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 페닐을 나타냄)를 나타냄}를 나타내고; a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내되, 단, a+b는 3 또는 4임]를 나타내거나, 또는
    (iv) R3및 R4는 함께 (CH2)a·Z·(CH2)b[여기서, Z는 N(COR8) (여기서, R8은 페닐, 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 방향족 고리 또는 O, N 및 S 중에서 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내며, 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬술포닐 또는 아미노술포닐로 임의 치환됨)를 나타내고; a 및 b는 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타내되, 단, a+b는 3 또는 4임]를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 티에노 또는 피리도 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 티에노[2,3-d]피리미딘 또는 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체인 화학식 I의 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 화합물이 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘 또는 피리도[4,3-d]피리미딘 유도체인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 시클로프로필, 에틸, 티아졸릴, 에티닐 또는 푸라닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 제1항의 항목 (iii)과 같고, Z는 N(COOC2H5)를 나타내고, a 및 b는 각각 2의 값을 갖는 화학식 I의 화합물.
  7. 7-아미노-4,5-디히드로-5-페닐티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-시클로프로필-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-에틸-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-(2-티아졸릴)-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-(2-푸릴)-4,5-디히드로-7-아미노티에노[3,2-d]피리미딘;
    7-아미노-4,5-디히드로-5-에티닐티에노[3,2-d]피리미딘;
    에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-티에노[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
    에틸 4'-아미노-3'-클로로스피로[피페리딘-4,6'-(7'H)-티에노[2,3-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
    4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,2-d]피리미딘)];
    4'-아미노-(2-티에노일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,2-d]피리미딘)];
    에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
    4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,4-d]피리미딘)];
    에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[3,4-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
    4'-아미노-(4-시아노벤조일)-스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[4,3-d]피리미딘)];
    에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,2'-(1'H)-(피리도[2,3-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
    4-아미노-2-(2-티에닐)-피리도[3,2-d]피리미딘;
    7'-아미노-1-(6-시아노-3-피리딘카르보닐)스피로[피페리딘-4,5'-(4'H)-(티에노[3,2-d]피리미딘)];
    인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
  9. 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의, 산화 질소 신타제 활성을 저해하는 것이 이로운 사람의 질병 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약품 제조에 있어서의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 유도성 산화 질소 신타제가 주로 저해되는 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의, 염증성 질환의 치료 또는 예방용 의약품 제조에 있어서의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 질환이 천식 또는 류마티즘성 관절염인 용도.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의, 동통의 치료 또는 예방용 의약품 제조에 있어서의 용도.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의, 염증성 질환의 치료 또는 예방용 의약품 제조에 있어서 COX-2 저해제와 병용되는 용도.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의 치료상 유효량을 산화 질소 신타제의 저해가 이로운 질병 또는 증상으로부터 고통받거나 상기 질환의 위험에 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하거나 또는 상기 질환의 위험을 감소시키는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 유도성 산화 질소 신타제가 주로 저해되는 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의 치료상 유효량을 염증성 질환으로부터 고통받거나 상기 질환의 위험에 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하거나 또는 상기 질환의 위험을 감소시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 질환이 천식 또는 류마티즘성 관절염인 방법.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의 치료상 유효량을 동통으로부터 고통받거나 상기 질환의 위험에 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하거나 또는 상기 질환의 위험을 감소시키는 방법.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의 치료상 유효량을 COX-2 저해제와 병용하여 염증성 질환으로부터 고통받거나 상기 질환의 위험에 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하거나 또는 상기 질환의 위험을 감소시키는 방법.
  22. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아세탈 유도체와 반응시키거나, 또는
    ＜화학식 II＞
    (식 중, A, R1및 R2는 상기 정의된 바와 동일함)
    ＜화학식 III＞
    R3COR4
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 동일함)
    (b) 하기 화학식 IV 또는 IV'의 화합물을 암모니아 또는 그의 동등물과 반응시키거나, 또는
    ＜화학식 IV＞
    ＜화학식 IV'＞
    (식 중, A, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 동일하고, R8는 알킬기를 나타냄)
    (c) R5및 R6중 하나 또는 둘다가 수소를 나타내는 상응하는 화합물의 알킬화에 의해, R3및 R4가 상기 언급된 화학식 I의 전체 정의 중 항목(i)에 따르고, R5및 R6중 하나 또는 둘다가 C1-6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    (d) R2가 수소를 나타내는 상응하는 화합물의 알킬화에 의해, R2가 C1-6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    (e) 하나 이상의 질소 원자 및(또는) 다른 원자가 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나, 또는
    (f) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써, R3및 R4가 상기 언급된 화학식 I의 전체 정의 중 항목(iv)와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 것
    ＜화학식 V＞
    (식 중, A, R1, R2, a 및 b는 상기 정의된 바와 동일함)
    ＜화학식 VI＞
    X-L
    (식 중, X는 COOR7또는 COR8(여기서, R7및 R8은 상기와 동일함)을 나타내고, L은 이탈기를 나타냄)
    을 포함하며, 원하거나 필요하다면 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 그의 제약학상 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 그 반대로 전환시키고, 원한다면 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체의 제조 방법.
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