CZ367499A3 - Sloučeniny - Google Patents
Sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ367499A3 CZ367499A3 CZ19993674A CZ367499A CZ367499A3 CZ 367499 A3 CZ367499 A3 CZ 367499A3 CZ 19993674 A CZ19993674 A CZ 19993674A CZ 367499 A CZ367499 A CZ 367499A CZ 367499 A3 CZ367499 A3 CZ 367499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- enantiomer
- tautomer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 19
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 5
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 4
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 4
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 2
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 2
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 2
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DHNYGSKZXMZJIA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)C=CC=C1F DHNYGSKZXMZJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEKGWWLVKXZKK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1F BCEKGWWLVKXZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036831 Moderate mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 101100080274 Mus musculus Nos3 gene Proteins 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K [B+3].[F-].[F-].[F-] Chemical compound [B+3].[F-].[F-].[F-] UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJPJWOFYQBVSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC11OC1 YEJPJWOFYQBVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZWCQDNRJIZSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-4-(thiophen-3-ylmethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(O)CC1=CSC=C1 JSZWCQDNRJIZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLYEAZTHWNEH-UHFFFAOYSA-N ethylthiocyanate Chemical compound CCSC#N WFCLYEAZTHWNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000024981 pyrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou zde poskytnutynové sloučeninyobecného vzorce (I), kdeA
představuje benzenovýkruh, šestičlennýheterocyklický
aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo pětičlenný
heterocyklický aromatickýkruh obsahující 1 až 3 heteroatomy,
kterémohou býtstejnénebo odlišné ajsou vybrányzO, Na S, a
R', R2, R3 aX jakje definováno v popisu ajejich farmaceuticky
přijatelné soli ajejich enenciomery atautomery, spolu se způsoby
jejich přípravy, přípravkyje obsahujícími ajejich použitímpři
léčbě. Sloučeninyjsou inhibitoiy syntetázy oxidu dusnatého ajsou
tedyzvláště vhodné při léčení aprofylaxi zánětlivých onemocnění
abolesti.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin, stejně jako souvisejících aspektů včetně způsobů přípravy těchto sloučenin, přípravků je obsahujících a jejich použití jako léčiv. Jsou zde také poskytnuty chemické meziprodukty vhodné pro výrobu těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Oxid dusnatý se vytváří v savčích buňkách z L-argininu působením specifických syntetáz oxidu dušnatého (NOS). Tyto enzymy spadají do dvou odlišných tříd - konstitutivní NOS (cNOS) a indukovatelné NOS (iNOS). V současnosti jsou známy dvě konstitutivní NOS a jedna induktivní NOS. U konstitutivních NOS se relaxace hladkého svalu a regulace krevního tlaku a toku účastní endoteliální enzym (ecNOS), zatímco neuronální enzym (ncNOS) slouží jako neurotransmiter a zdá se, že se účastní regulace různých biologických funkcí jako je cerebrální ischemie. Indukovatelné NOS se obzvláště účastní patogeneze zánětlivých onemocnění. Regulace těchto enzymů by proto měla poskytnout značný potenciál v léčbě široké palety chorobných stavů (J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 31. 221 - 230, (1996)).
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I):
• · ♦ ·
(i) ve kterém
A představuje benzenový kruh, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo pětiólenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy, které mohou být stejné nebo odlišné a jsou vybrány z 0,
N a S,
R2 a R3 nezávisle představují dusík, Cý _ 6 alkyl, C·^ alkoxy, _ g alkylthio, halogen, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,
Rx představuje (i) fenyl, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy, které mohou být stejné nebo odlišné a jsou vybrány z 0, N a S, fenyl nebo heterocyklický aromatický kruh jsou případně substituovány C χ _ 6 alkylem, Cý _ 6 alkoxyskupinou, Cý _ 5 alkylthioskupinou, C2 _ θ alkenylem, C2 _ θ alkinylem, g haloakylem, c2 - 12 alkoxyalkylem, C2 _ 12 alkylthioalkylem, aminoskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo » · · ř * · (ii) OR4, kde R4 představuje Cj_ _ g alkyl,
C2 _ 6 alkenyl, C2 _ 6 alkinyl, Cx _ 6 haloalkyl, C2 _ 12 alkoxyalkyl, C2 _ 12 alkylthioalkyl, C7 _ 12 arylalkyl, C7 _ 12 aryloxyalkyl, aminoskupinu nebo halogen
X představuje CH2, CO, 0 nebo S(O)n, kde n představuje celé číslo od 0 do 2, a její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomery, racemáty a tautomery.
Vynález dále poskytuje způsob přípravy takových sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, enanciomerů, racemátů nebo tautomerů.
Podle tohoto vynálezu je také poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enanciomer, racemát nebo tautomer pro použití jako léčivo.
Další aspekt vynálezu poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátů nebo tautomeru pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí nebo stavů, při nichž je inhibice syntetázy oxidu dusnatého prospěšná.
Specifičtějším aspektem tohoto vynálezu je to, že poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátů nebo tautomeru pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých onemocnění.
Podle tohoto vynálezu je také poskytnut způsob léčení • ···· · ·· ·· 99 • 99 · · · 9 ····
9 99 999 9999 • 9 9 · · 99 999999
9 · · 9 9 9
999999 999 99 · · 9» nebo snižování rizika nemocí nebo stavů, kdy je inhibice aktivity syntetázy oxidu dusnatého prospěšná, která zahrnuje, že této osobě je podáváno terapeuticky aktivní množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátu nebo tautomeru.
Ještě více specificky je také poskytnut způsob léčení nebo snížení rizika zánětlivého onemocnění u osoby trpící uvedenou nemocí nebo s rizikem této nemoci, kde způsob zahrnuje podávání terapeuticky aktivní množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátu nebo tautomeru této osobě.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také výhodně použity v kombinaci s druhou farmaceuticky aktivní látkou, obzvláště v kombinaci se selektivním inhibitorem indukovatelné isoformy cyklooxygenázy (COX-2). V dalším aspektu vynálezu je tedy poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátu nebo tautomeru v kombinaci s inhibitorem COX-2 pro léčbu zánětu, zánětlivého onemocnění a poruch souvisejících se zánětem. A je tam také poskytnut způsob léčení nebo snižování rizika zánětu, zánětlivého onemocnění a poruch souvisejících se zánětem u osoby trpící uvedenou nemocí nebo stavem, popřípadě takovým rizikem, kde způsob zahrnuje podávání terapeuticky aktivní množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátu nebo tautomeru v kombinaci s inhibitorem COX-2 této osobě.
Výhodně představuje A thienový kruh.
Výhodně představuje X CH2 nebo 0.
• ·
Obzvláště výhodné sloučeniny vynálezu zahrnují:
ethyl-[4-amino-5-fluorspiro[2H-(1,3)-benzoxazin-2,4 -piperidin] -1 -karboxylat], ethyl-[4 -aminospiro[piperidin-4,6 (7 H)-thieno(3,2-c]pyridin]-1-karboxylat], ethyl-[7 -aminospiro[piperidin-4,5 (4 H)-thieno[2,3-c]pyridin]-1-karboxylat], a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enanciomery, racemáty nebo tautomery.
Pokud není naznačeno jinak, pojem C-^ _ g alkyl na nějž se zde odkazuje, označuje alkylovou skupinu mající od do 6 atomů uhlíku obsahující přímý nebo rozvětvený řetězec nebo cyklickou alkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, terč.-butyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pokud není naznačeno jinak, pojem C2 _ 6 alkenyl na nějž se zde odkazuje, označuje alkylové skupiny mající od do 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu nebo cyklickou alkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku obsahující jednu dvojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují ethenyl, 1- a 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-butenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl.
Pokud není naznačeno jinak, pojem C2 _ 6 alkinyl na ···· · ·· · · ·· • ···· ♦ · · · • · · · · · « · · · ·· · · · · · * · · · · • · · · * · • · · · · · · · · * · · nějž se zde odkazuje, označuje alkylové skupiny mající od 2 do 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu trojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují ethinyl, 1- a 2- propinyl a 2-butinyl.
Pokud není naznačeno jinak, pojem C-|_ _ 6 alkoxyskupina na nějž se zde odkazuje, označuje alkoxyskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, iso-propoxy-, η-butoxy-, iso-butoxy-, sek.-butoxy a terč.-butoxyskupinu.
Jiné skupiny, například alkylthioskupina, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, necht jsou vykládány podobně.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátů nebo tautomeru zmíněný výše sestává z:
(a) reakce sloučeniny obecného vzorce (II)
ve kterém
A, R2 a R3 jsou jak je definováno výše a
X představuje 0 nebo S, se sloučeninou obecného vzorce (III) nebo jejím acetalovým derivátem
R5 C 0 R6 (III) ve kterém
R5 a R6 dohromady představují (CH2)2~ Z- (CH2)2/
Z představuje NÉCOR1) a
R1 je jak je definováno výše, nebo (b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IV) nebo (IV )
ve kterých
A, X, R a R jsou jak je definováno výše,
R5 a R6 jsou jak je definováno v možnosti (a), a
O
R představuje alkylovou skupinu, s amoniakem nebo jeho ekvivalentem, nebo (c) odstranění chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve které jsou jeden nebo více atomů dusíku • · a/nebo jiný atom chráněny, nebo
A, X, R2 a R3 jsou jak je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (VI)
Z - L (VI) ve kterém
Z představuje COR1,
R1 je jak je definováno výše, a
L je odštěpitelná skupina, nebo (e) přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje S(0)n a n je 1 nebo 2, oxidací odpovídající sloučeniny, ve které X představuje S, a kde je to požadováno nebo nezbytné,se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) nebo její jiná sůl, převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak, a kde je to požadováno, se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) převede na její optický isomer.
• · · ·
Ve způsobu (a) může být reakce sloučenin obecných vzorců (II) a (III) prováděna mícháním reaktantů v inertním rozpouštědle za vhodné teploty, obecně mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, po dobu až 72 hodin, nebo dokud reakce neproběhne úplně. Zjistili jsme, že je často příhodné používat sloučeniny obecného vzorce (III) v chráněné formě, například jako acetal jako je diethoxyacetal. Způsob se pak výhodně provádí za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Požadovaný acetal může být vytvořen reakcí nechráněné sloučeniny obecného vzorce (III) s alkoholem jako je ethanol za použití postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy.
Ve způsobu (b) může být reakce prováděna probubláváním plynného amoniaku roztokem sloučeniny obecného vzorce (IV) nebo (IV ) v inertním polárním rozpouštědle. Alternativně může být reakce prováděna tak, že se na roztok sloučeniny obecného vzorce (IV) nebo (IV ) v polárním protickém rozpouštědle působí vodným amoniakem, amoniakem v acetonitrilu nebo methanolovým amoniakem nebo tak, že se na sloučeninu obecného vzorce (IV) nebo (IV ) působí jodidem amonným a amoniakem v alkoholovém roztoku.
Ve způsobu (c) zahrnují ochranné skupiny pro aminy alkyl, aralkyl, acyl, acylsulfonyl, arylsulfonyl a trialkylsilyl. Je-li ochrannou skupinou trialkylsilyl, může být tato skupina odstraněna hydrolýzou za použití například tetra-n-butylamoniumfluorid. Jiné ochranné skupiny a další detaily o způsobech jejich odstranění lze nalézt odkazem na standardní text Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Greene and Wuts (1991).
Ve způsobu (d) může být reakce prováděna smícháním • ··«· · ·· ·· • · · · 9 · · ··· • · ·> · · · · · · • · · 9 9 99 999 reaktantů v inertním rozpouštědle za vhodné teploty za přítomnosti báze, například pyridinu. Ačkoliv mnoho standardních odštěpitelných skupin L je vhodných, dáváme přednost tomu, když L představuje halogen, obzvláště choř nebo brom.
Ve způsobu (e) může být oxidace prováděna za použití například kyseliny m-chlorperbenzoové nebo oxonuR.
Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě solí, obzvláště adiční soli s kyselinou.
Vhodné soli zahrnují soli tvořené jak s kyselinami organickými, tak anorganickými. Takové adiční soli s kyselinou budou normálně farmaceuticky přijatelné ačkoliv soli farmaceuticky nepřijatelných kyselin mohou být užitečné při přípravě a čištění příslušné sloučeniny. Výhodné soli tedy zahrnují soli vytvořené z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, citrónové, vinné, mléčné, pyrohroznové, octové, jantarové, fumarové, maleinové, methansulfonové a benzensulfonové.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být vytvořeny reakcí volné báze nebo její soli, enanciomeru nebo tautomeru s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakci lze provádět v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, například ve vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, která může být odstraněna ve vakuu nebo sušením za mrazu. Reakce může také být metathetickým procesem nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici.
Nové meziprodukty obecného vzorce (II), (IV), (IV ) a (V) tvoří další aspekt vynálezu.
• · ·· · ··<
• 4 • · ··
Sloučeniny obecného vzorce (II) lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce (VII)
ve kterém
A, X, R2 a R3 jsou jak je definováno výše.
Tento redukční proces se může provádět tak, že na sloučeninu obecného vzorce (VII) působí vodík za přítomnosti palladia na uhlí nebo rhodia na oxidu hlinitém nebo Raneyově niklu za zvýšené teploty a tlaku, obvykle 65 °C a tlaku 3 MPa.
Sloučeniny obecného vzorce reakcí sloučniny obecného vzorce
(VII) mohou být připraveny (VIII) (Vílí) ve kterém
A, X, R2 a R3 jsou jak je definováno výše, s hydrochloridem hydroxylaminu.
V této reakci mohou být ony dva reaktanty zahřátý dohromady za přítomnosti báze, jako je methoxid sodný, v methanolu.
Jako alternativní metoda pro přípravu sloučenin obecného vzorce (II) se může na sloučeninu obecného vzorce (VIII) za přítomnosti kyseliny působit primárním alkoholem jako je ethanol a následně se na ni může působit chloridem amonným, aby se získala sloučenina obecného vzorce (II).
Jako další alternativní metoda pro přípravu sloučenin obecného vzorce (II) se může na sloučeninu obecného vzorce (IX)
ve kterém
A, X, R2 a R3 jsou jak je definováno výše, působit amoniakem.
Reakce bude probíhat za standardních podmínek, ačkoliv je normálně nezbytný preaktivační krok, například za použití Meerweinova činidla.
Sloučeniny obecných vzorců III, VIII a IX jsou buď známy nebo mohou být připraveny konvenčními metodami známými j ako takové.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (X) ve kterém A, X, R2 a R3
(X) jsou jak je definováno výše, ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • ·· ·· · ··· • · · · «· ·· ·· se sloučeninou obecného vzorce (III) za přítomnosti alkyljodidu.
Podmínky této reakce budou podobné podmínkám popsaným výše pro způsob (a).
Sloučeniny obecného vzorce působením Lawessonova činidla na (IX) · (X) mohou být připraveny sloučeninu obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být také připraveny přeměnou sloučeniny obecného vzorce (X) na odpovídající alkylthioderivát působením alkylhalidu (obzvláště alkyljodidu) a následnou reakcí s amoniakem podle způsobu analogickému se způsobem (b) uvedeným výše.
Meziprodukty mohou být připraveny a používány jako takové nebo v chráněné formě. Ochranné skupiny a deaily jejich odstraňování lze nalézt odkazem na standardní text Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Greene and Wuts (1991).
Sloučeniny podle vynálezu a jejich meziprodukty lze isolovat z jejich reakčních směsí a, pokud je to nezbytné, dále čistit, použitím standardních technik.
· ·
4 4
4 4
4
4
4 4
4« 4 < 4
4
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v enanciomerních formách. Všechny enanciomery, diastereoisomery, racemáty a jejich směsi jsou tedy zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Různé optické isomery mohou být isolovány oddělením racemické směsi sloučenin použitím konvenčních technik, například frakční krystalizace nebo HPLC.
Meziprodukty také mohou existovat v enenciomerních formách a mohou být použity jako čištěné enenciomery, diastereoisomery, racemáty nebo jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v alternativních tautomerních formách. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou poskytnuty v jiné tautomerní formě nebo jako jejich směs.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, enanciomery, racemáty a tautomery jsou užitečné, protože mají farmakologickou aktivitu u zvířat. Tyto sloučeniny jsou obzvláště aktivními inhibitory enzymu syntetázy oxidu dusnatého. Více obzvláště jsou inhibitory indukovatelné isoformy enzymu syntetázy oxidu dusnatého přítomného v makrofazích a o jako takových se o nich předpokládá, že budou vhodné při léčbě například jako protizánětlivé látky.
Sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enanciomery, racemáty a tautomery jsou indikovány pro použití při léčbě nebo profylaxi nemocí nebo stavů, ve kterých hraje významnou roli syntéza nebo zvýšená syntéza syntetázy oxidu dusnatého. Obzvláště jsou tyto sloučeniny indikovány pro použití při léčení zánětlivých stavů u savců včetně člověka.
- 15 • · 0 0 0 0 • 4 0 · · · • · 0 · · ·
00 000 000
0 0 0 · · 0 0 0 0
Stavy, které lze specificky zmínit jsou:
osteoartritida, revmatoidní artritida, revmatiodní spondylitida, dnavá artritida a jiné artritické stavy, záněty kloubů, ekzém, psoriazá, dermatitida a jiné zánětlivé kožní stavy jako je spálení po opalování, zánětlivé oční stavy včetně uveitidy a konjunktivitiay, plicní poruchy provázené zánětem, například astma, bronchitida, nemoc holubářů, farmářské plíce, akutní syndrom dechové tísně, bakterémie, endotoxémie (septický šok), aftózní vředy, gingivitida, pyréza, bolest a pankreatitida, stavy gastrointestinálního traktu včetně Crohnovy nemoci, atrofické gastritidy, varialoformní gastritidy, ulcerativní kolitidy, coeliakální nemoci, regionální ileitidy, peptických vředů, syndromu dráždivého střeva, poškození gastrointestinálního traktu vznikající v důsledku infekcí například Helicobacerem pylori nebo v důsledku léčby nesteroidními protizánětlivými léčivými látkami, a jiné stavy spojené se zánětem.
Sloučeniny budou také užitečné při léčení a zmírňování akutní nebo chronické zánětlivé nebo neuropatické bolesti nebo bolesti centrálního původu.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enanciomery, racemáty a tautomery mohou být také užitečné při léčbě nebo profylaxi dalších nemocí nebo stavů než jsou ty uvedené výše. Například mohou být užitečné při léčení atherosklerózy, cystické fibrózy, hypotenze provázející septický a/nebo toxický šok, při léčbě dysfunkce imunitního systému a jako adjuvanš při krátkodobé imunosupresi při transplantaci orgánů, při léčení cévních komplikací provázejících diabetes a jako součást terapie cytokiny, například TNF nebo interleukiny.
Sloučeniny obecného vzorce (I) také mohou vykazovat inhibiční aktivitu neuronálních isoforem syntetázy oxidu dušnatého. Mohou tedy být také vhodné při léčení hypoxie, například v případech srdeční blokády a mrtvice, neurodegenerativních poruch včetně degenerace nervů a/nebo nekrózy nervů při takových poruchách, jako jsou hypoxie, hypoglykémie, epilepsie a při zevních poraněních (jako jsou poranění míchy a hlavy), hyperbarických kyslíkových křečí a toxicity, demence, například presenilní demence, Alzheimerovy nemoci a demence související s AIDS, Syndenhamovy chorey, Parkinsonovy nemoci, Touretteova syndromu, Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Korsakoffovy nemoci, imbecility související s poruchami mozkových cév, poruch spánku, schizofrenie, depresí, autismu, sezónní afektivní poruchy, poruchy ze změny časových pásem, depresí nebo jiných symptomů spojených s premenstruálním syndromem (PMS), úzkosti a septického šoku. U sloučenin obecného vzorce (I) lze také očekávat, že vykáží aktivitu při prevenci a zvratu tolerance na opiáty a diazepiny, při léčení lékové závislosti, při léčení migrény a jiných cévních bolestí hlavy, neurogenního zánětu, při léčení poruch střevní motility, rakoviny a při indukci porodu.
• · · · · to • to · · · · • ·· · · · ··· • to toto • · ·» ··
Při výše zmíněných terapeutických indikacích se bude podaná dávka samozřejmě lišit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podání a požadované léčbě. Obecně se však dosáhne uspokojivých výsledků, pokud jsou sloučeniny podávány v pevné formě v dávce mezi 1 mg a 2000 mg za den.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být použity samotné nebo ve formě příhodných farmaceutických přípravků, ve kterých je sloučenina nebo derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvanciem, ředidlem nebo nosičem. Podání je možné enterálně (včetně podání ústy, sublingválně nebo rektálně), intranasálně, intravenózně, topicky nebo jinými parenterálními cestami, na které však výčet není omezen. Konvenční postupy pro výběr a přípravu vhodných farmaceutických přípravků jsou popsány například ve Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Farmaceutický přípravek výhodně zahrnuje méně než 80 % a výhodněji méně než 50 % sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátu nebo tautomeru.
Je zde také poskytnut způsob přípravy takového farmaceutického přípravku, který zahrnuje míchání složek.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být také výhodně použity v kombinaci s inhibitorem COX-2. Obzvláště výhodnými inhibitory COX-2 jsou celecoxib a MK-966. Inhibitor NOS a inhibitor COX-2 mohou být zpracovány dohromady v jednom farmaceutickém přípravku pro podání v jediné dávkové jednotce nebo může být každá složka zpracována tak, že oddělené dávky mohou být podány bud' zároveň nebo sekvenčně.
• · • · • · · · · • · ··· »·· • · · • * · ·
Vynález je ilustrován, ale v žádném případě omezen, následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Ethyl-[l-oxa-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboxylat]
47% roztok hydroxidu sodného (15 ml), ethyl-[4-oxopiperidin-l-karboxylatu] (4,53 ml, 30 mmol), trimethylsulfonuimmethansulfonatu (7,36 g, 39 mmol) (Syn. Comm., 15, 749 (1985)) a dichlormethanu (30 ml) se zahřívá 16 hodin na 50 °C, ochladí, naředí vodou (30 ml) a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, eluuje se 2% methanolem/dichlormethanem, aby se získal produkt jako pohyblivý žlutý olej (4,0 g), MS (+EI) m/z 185, 1H NMR (360 MHz) (CDC13) 4,15 (2H, q,
J 7,1 Hz), 3,78 (2H, br s), 3,46 (ÍH, ddd, J 3,7, 9,6, 13,3 Hz), 2,71 (2H, s), 1,87 až 1,79 (2H, m), 1,49 až 1,43 (2H, m) , 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz).
Příklad 1
Ethyl-[4-amino-5-fluorspiro[2H-(1,3)-benzoxazin-2,4 -piperidin]-l -karboxylat] (a) 2-Fluor-6-hydroxybenzamid
Kyselina 2-fluor-6-hydroxybenzoová (20,0 g, 0,128 mol) aoxalylchlorid (22,3 ml, 0,256 mol) se rozpustí v
- 19 • · · · • · · · • · · · ·· · ··· • · • · · · ethylacetátu (300 ml) spolu s N,N-dimethylformamidem (DMF) (2 kapky) a směs se 20 hodin míchá pod dusíkovou atmosférou. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbyde surový chlorid kyseliny, který se znovu rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá koncentrovaný vodný amoniak (hustota 0,88, 50 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Směs se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Spojené organické fáze se vysuší (MgSO4) a odpaří a zbyde surová sloučenina (10,2 g, 51,5 %). Hmotnostní spektrum (-ve Cl) m/z 154 (M+-H).
(b) Ethyl-[5-fluor-3,4-dihydro-4-oxospiro[2H-(1,3)-benzoxamin-2,4 -piperidin]-l -karboxylat]
Produkt z kroku (a) uvedeného výše (10,0 g, 64,5 mmol), ethyl-[4-oxopiperidin-l-karboxylat] (10,5 ml, 69 mmol) a koncentrovaná kyselina sírová (1 ml) v chloroformu (200 ml) se 6 hodin zahřívají ke zpětnému toku za použití
Soxhletova přístroje obsahujícího bezvodý chlorid vápenatý.
Po ochlazení se roztok promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší (MgSO4) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu, aby se získal laktam pojmenovaný v záhlaví jako pevná látka (15,4 g, 77 %), teplota tání 196 až 198 °C. Hmotnostní spektrum (+ve Cl) m/z 309 (M++H).
(c) Ethyl-[5-fluor-3,4-dihydro-4-thioxospiro[2H-(1,3)-benzoxazin-2,4 -piperidin]-1 -karboxylat]
Produkt z kroku (b) uvedeného výše (7,6 g, 25 mmol) a Lawessonovo činidlo (6,4 g, 16 mmol) v toluenu (150 ml) se 1 • ···· 9 ·9 99 • 99 999 9 9 99 9
9999 99 9 9 ·· 9
99 99 99 999999
9 9 9 9 9 9
999999 999 99 99 99 hodinu zahřívají ke zpětnému toku. Směs se ochladí a sraženina se odfiltruje, rozpustí v ethylacetátu a promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným. Odpaření organického roztoku za sníženého tlaku poskytne thioamid pojmenovaný v záhlaví jako pevnou látku (5,1 g, 64 %), teplota tání 206 až 207 °C. Hmotnostní spektrum (+ve Cl) m/z 325 (M++H).
(d) Ethyl-[4-amino-5-fluorspiro[2H-(1,3)-benzoxamin-2,4 -piperidin]-l -karboxylat]
Produkt z kroku (c) uvedeného výše (2,0 g, 6 mmol) se rozpustí v přebytku 7M roztoku bezvodého amoniaku v methanolu a 6 hodin se zahřívá na 50 °C. Po odpaření rozpouštědla se odparek vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu (98:2) jako eluentu, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako pevná látka (1,8 g), bod tání 114 až 116 °C. Hmotnostní spektrum (+ve Cl) m/z 308 (M++H). Nalezeno: C, 58,63, H, 5,84, N 13,67.
Pro C15H-j_gFN3O3 požadováno: C, 58,62, H, 5,90, N, 13,67 %.
Příklad 2
Ethyl-[4 -aminospiro[piperidin-4,6 (7 H)-thieno[3,2-c]pyridin]-1-karboxylat] (a) Ethyl-[4-hydroxy-4-(2-thienylmethyl)piperidin-l-karboxylatJ n-Butyllithium (1,46M v hexanu, 11,1 ml, 16,2 mmol) se po kapkách přidá k roztoku thiofenu (1,33 ml, 16,8 mmol) v THF (60 ml) při -78 °C. Roztok se ohřeje na -20 °C a potom se ochladí zpátky na -78 °C. Po 30 minutách se přidá trifluorid-bor-etherat (2,1 ml, 16 mmol) a potom epoxid ···· • ·· (přípravek 1) (1,00 g, 5,41 mmol) v THF (10 ml). Po 15 minutách se reakce potlačí vodou (20 ml) a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a potom se odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, eluuje se 2% methanolem/dichlormethanem, aby se získal produkt jako viskózní bezbarvý olej (1,0 g, 70 %), MS (+EI) m/z 269, ^H NMR (360 MHz) (CDC13) 7,22 až 7,17 (1H, m), 6,99 (1H, dd,
J 3,4, 5,1 Hz), 6,86 (1H, d, J 3,4 Hz), 4,12 (2H, q, J 7,1
Hz), 3,91 (2H, široký s), 3,16 (2H, široký s), 2,97 (2H, s),
1,57 (4H, široký s), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz).
(b) Ethyl-[4 -(ethylthio)spiro[piperidin-4,6 (7 H)-thieno[3,2-c]pyridin]-1-karboxylat]
Chlorid cíničitý (0,65 ml, 5,56 mmol) se přidá ke směsi ethylthiokyanatu (0,72 ml, 8,34 mmol) a produktu z příkladu 2(a) (373 mg, 1,39 mmol) v toluenu (7 ml). Roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, naředí se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se dvakrát extrahují 4N kyselinou chlorovodíkovou a spojené kyselé extrakty se alkalizují přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného a ledu. Bázický roztok se 4x extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří, aby se získal žlutý olej (115 mg, 24 %), MS (+EI) m/z 338, NMR (360 MHz) (CDC13) 7,12 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,05 (1H, d, J 5,1 Hz),
4,14 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,91 (2H, široký s), 3,48 až 3,38 (2H, m), 3,07 (2H, q, J 7,4 Hz), 2,76 (2H, s), 1,75 (2H, d J 12,5 Hz), 1,52 (2H, dt, J 4,5, 12,2 Hz), 1,35 (3H, t,
J 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz).
(c) Ethyl-[4 -aminospiro[piperidin-4,6 (7 H)-thieno[3,2-c]22 φφφφ * φφ ·* ·· • φφφφ ···· φφφ · · · · · · · φ φ φ φ · · Φ·· φφφ • · φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ· φφ pyridin]-1-karboxylat]
Směs thioimidatu z kroku (b) uvedeného výše (150 mg,
0,443 mmol), chloridu amonného (64 mg, 0,44 mmol) a amoniaku (2N roztok v methanolu, 1 ml) v ethanolu (1 ml) se 3 hodiny zahřívala ke zpětnému toku. Ochlazený roztok se naředí diethyletherem a trituruje se, aby se získala hydrojodidová sůl jako béžové krystaly (112 mg, 60 %), teplota tání 242 až 252 °C (rozklad), MS (+EI) m/z 293, 1H NMR (360 MHz) (dg-DMSO) 9,26 (2H, široký s), 7,69 (1H, d, J 5,4 Hz),
7,65 (ÍH, d, J 5,4 Hz), 4,05 (2H, q, J 7,0 Hz), 3,48 až 3,27 (4H, m), 1,72 (4H, t, J 5,5 Hz), 1,84 (3H, t, J 7,1 Hz).
Příklad 3
Ethyl-[7 -aminospiro[piperidin-4,5 (4 H)-thieno[2,3-c]pyridin]-1-karboxylat] (a) Ethyl-[4-hydroxy-4-(3-thienylmethyl)piperidin-l-karboxylat]
Tato sloučenina se připraví postupem z příkladu 2(a) za použití 3-thienyllithia s tím rozdílem, že reakce probíhá při -100 °C místo při -78 °C a po přidání epoxidu (příprava 1) se reakční směs během 30 minut ohřeje na -78 °C. Tento postup poskytne produkt jako bezbarvý olej (16 %), 1H NMR (360 MHz) (CDC13) 7,32 až 7,30 (ÍH, m), 7,06 až 7,04 (ÍH, m), 7,01 až 6,98 (ÍH, m), 4,12 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,0 až 3,8 (2H, široký s), 3,2 až 3,1 (2H, široký m), 2,79 (2H, s),
1,6 až 1,5 (4H, m), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz).
(b) Ethyl-[7 -(ethylthio)spiro[piperidin-4,5 (4 H)-thieno[2,3-c]pyridin]-1-karboxylat] ·· ·· ·* • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ·· ·· ·· ···* • · ·
Tato sloučenina se připraví z produktu kroku (a) uvedeného výše postupem z příkladu 2(b), čímž se získá žlutý olej (30 %), MS(+EI) m/z 338.
(c) Ethyl-[7 -aminospiro[piperidin-4,5 (4 H)-thieno[2,3-c]pyridin]-1-karboxylat]
Tato sloučenina se připraví z produktu kroku (b) uvedeného výše postupem z příkladu 2(c), čímž se získá hydrojodidová sůl jako bílé krystaly, teplota tání více než 230 °C, MS (+EI) m/z 294, 1H NMR (360 MHz) (dg-DMSO) 8,18 (ÍH, d, J 4,9 Hz), 7,22 (ÍH, d, J 4,9 Hz), 4,05 (2H, q,
J 7,0 HZ), 3,46 (4H, Široký S), 3,15 (2H, s), 1,71 (4H, široký s), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz).
Testy
Farmakologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu byla testována použitím následujících testů.
Test 1
Aktivita sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru, racemátu nebo tautomeru může být testována na inhibiční aktivitu syntetázy oxidu dusnatého postupem založeným na postupu uvedeném v Fórstermann a kol., Eur. J. Pharm., 225, 161 - 165 (1992).
O
Syntetáza oxidu dusnatého premenuje JH-L-arginin na 3H-L-citrullin, který může být oddělen ohromatogafií na kationtiontoměniči a kvantifikován počítačem scintilace tekutin.
• 4« ·
444
44 •
• 4
4 « 4
4 4 4
444 444
44
Enzym se po indukci připraví z kultivované linie myších makrofágových buněk J774A-1 (získané z laboratoří Imperiál Cancer Research Fund). Buňky J774A-1 se kultivují v Eaglesově mediu modifikovaném podle Dubblebecco (DMEM) doplněném 10% fetálním hovězím sérem, 4 mM L-glutaminu a antibiotiky (100 jednotek na ml penicilinu G, 100 mg na ml streptomycinu a 0,25 mg na ml amfotericinu B). Buňky se rutinně pěstují v lahvi o objemu 225 cm3 obsahující 35 ml media udržovaného při 37 °C a ve zvlhčované atmosféře obsahující 5 % C02.
Syntetáza oxidu dusnatého je buňkami tvořena jako odpověď na interferon-g (IFNg) a lipopolysacharid (LPS).
Medium ze splývajících kultivačních lahví se odstraní a nahradí 25 ml (na láhev) čerstvého media obsahujícího 1 mg na ml LPS a 10 jednotek na ml IFNg. Po časovém úseku 17 až 20 hodin v kultuře se zachycení buněk provede seškrábáním buněčného povlaku s povrchu lahve do kultivačního media.
Buňky se shromáždí odstředěním (1000 g po dobu 10 minut) a lyzát se připraví tak, že se k buněčným peletám přidá roztok obsahující 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 při 20 °C), 10 % (objemově) glycerolu, 0,1 % (objemově) Triton-X-100, 0,1 mM dithiothreitolu a koktejl inhibitorů proteáz obsahující leupeptin (2 mg/ml), inhibitor trypsinu ze sójových bobů (10 mg/ml), aprotinin (5 mg/ml) a fenylmethylsulfonylfluoridu (50 mg/ml).
Pro stanovení se do jamek na filtrační plotně (velikost pórů 0,45 μη) s 96 prohlubněni obsahujících každá 25 μΐ roztoku testované sloučeniny v 50 mM Tris-HCl přidá 25 μΐ substrátového koktejlu (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 při 20 °C), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavinadenindinukleotidu, μΜ flavinmononukleotidu, 4 μΜ tetrahydrobiopterinu, • · • · • · · · · ··»· · · · · ♦ · · ·· · · 99 ·· · ··« • · · · · · ··· ··· · · · · ·» μΜ L-argininu a L-[3H]argininu s aktivitou 925 kBq). Reakce se spustí přidáním 50 μΐ buněčného lyzátu (připaveného jak je uvedeno výše) a po inkubaci během 1 hodiny při teplotě místnosti se ukončí přidáním 50 μΐ vodného roztoku 3 mM nitroargininu a 21 mM EDTA.
Značený L-citrullin se od značeného L-argininu oddělí použitím Dowexu AG-50W. Ke stanovení se přidá 150 μΐ 25% vodné suspenze Dowexu 50W (forma Na+) a potom se celá zfiltruje do ploten s 96 jamkami. 75 μΐ filtrátu se odebere jako vzorek a přidá do jamek 96-jamkové plotny obsahujících pevný scintilant. Poté, co se vzorky nechají sušit se L-citrullin kvantifikuje scintilačním počítáním.
V typickém experimentu je základní aktivita 300 rozpadů za minutu na 75 μΐ vzorku, která se zvýší na 1900 u kontrol s reagencii. Aktivita sloučenin se vyjadřuje jako IC50 (koncentrace lékové substance, která ve stanovení poskytuje 50% inhibici enzymu), k ověření postupu je jako standard testován aminoguanidin, který dává IC50 (50% inhibiční koncentrace) při 10 μΜ. Sloučeniny jsou testovány v rozmezí koncentrací a ze získaných inhibici jsou vypočítány hodnoty IC5Q. Sloučeniny, které inhibují enzym přinejmenším z 25 % při 100 μΜ jsou klasifikovány jako aktivní a jsou podrobeny přinejmenším jednomu opakovanému testu.
Sloučeniny z příkladů 1 až 3 byly testovány výše uvedeným testem a dávaly hodnoty IC5Q menší než 1 μΜ, což ukazuje, že se u nich dá předpovědět, že vykáží užitečnou terapeutickou aktivitu.
Test 2
£ F F * * * *
FFF F F · F · • · F FFFF
F F FF FFF FFF
FFF F F
FFF FF FF FF
Sloučeniny také vykazují aktivitu proti lidským formám indukované syntetázy oxidu dusnatého, jak je možné demonstrovat v následujícím stanovení.
Enzym se po indukci připraví z kultivované linie lidských buněk adrenokarcinomu tlustého střeva DLD 1 (získané z European Collection of Animal Cell Culture - buněčná linie číslo 90102540). Buňky DLD 1 se kultivují v mediu RPMI 1640 doplněném 10% fetálním hovězím sérem, 4 mM L-glutaminu a antibiotiky (100 jednotek na ml penicilinu G, 100 p,g na ml streptomycinu a 0,25 μg na ml amfotericinu B). Buňky se rutinně pěstují v lahvi o objemu 225 cm3 obsahující 35 ml media udržovaného při 37 °C a ve zvlhčované atmosféře obsahující 5 % co2.
Syntetáza oxidu dusnatého je buňkami tvořena jako odpověď na interferon-τ (IFN-τ) a interleukin-ΐβ (IL-Ιβ).
Medium ze splývajících kultivačních lahví se odstraní a nahradí 25 ml (na láhev) čerstvého media obsahujícího 250 jednotek na ml IL-Ιβ a 1000 jednotek na ml IFN-τ. Po časovém úseku 17 až 20 hodin v kultuře se zachycení buněk provede seškrábáním buněčné monovrstvy z povrchu lahve do kultivačního media. Buňky se zachytí odstředěním (1000 g po dobu 10 minut) a lyzát připravený přidáním k buněčným peletám roztok obsahující 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 při 20 °C), 10 % (objemově) glycerolu, 0,1 % (objemově) Tritonu-X-100, 0,1 mM dithiothreitolu a koktejl inhibitorů proteáz obsahující leupeptin (2 μg/ml), inhibitor trypsinu ze sójových bobů (10 μg/ml) aprotinin (5 μg/ml) a fenylmethylsulfonylfluoridu ( 50 μg/ml).
Pro stanovení se do jamek 96-jamkové plotny přidá 25 μΐ substrátového koktejlu (50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavinadenindinukleotidu, 20 μΜ flavinmono» φ »· · Φ ►
- 27 φ φ φ · * « φ φ • φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ nukleotidu a 4 μΜ tetrahydrobiopterinu. Testované sloučeniny se preinkubují s enzymem přidáním dohromady se 40 μΐ buněčného lyzátu (připraveného jak je uvedeno výše) a inkubací po hodinu při 37°C, na konci tohoto časového úseku se enzymatická reakce spustí přidáním 10 μΐ 30μΜ L-argininu a L-[3H]-argininu s aktivitou 925 kBq v 50 mM Tris-HCl. Inkubace pokračuje další 1 hodinu při 37 °C. Reakce se ukončí přidáním 50 μΐ vodného roztoku 3 mM nitroargininu a 21 mM
EDTA.
Značený L-citrullin se od značeného L-argininu oddělí použitím Dowexu AG-50W. 120 μΐ 25% vodné suspenze Dowexu 50W se přidá k filtračním deskám s 96 jamkami (velikost pórů 0,45 μπι) . K tomu se přidá 120 μΐ testovací směsi, ve které byla reakce ukončena. 75 μΐ filtrátu se odebere jako vzorek a přidá do jamek 96-jamkové pitný obsahujících pevný scintilant. Poté, co se vzorky nechají vysušit se L-citrullin kvantifikuje scintilačním počítáním.
V typickém experimentu je základní aktivita 300 rozpadů za minutu na 75 μΐ vzorku, která se za přítomnosti enzymu zvýší na 3000 rozpadů za minutu. Aktivita sloučenin se vyjadřuje jako IC50 (koncentrace lékové substance, která ve stanovení poskytne 50% inhibicí enzymu), k ověření postupu je jako standard testován L-NMMA, který poskytne IC50 při asi 0,4 μΜ. Sloučeniny jsou testovány v rozmezí koncentrací a ze získaných inhibicí jsou vypočítány hodnoty IC5Q.
V tomto testu sloučeniny z příkladů 1 až 3 dávají hodnoty IC5Q menší než 25 μΜ, což ukazuje, že se u nich dá předpovědět, že vykáží užitečnou terapeutickou aktivitu.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I) (1) ve kterém AR2 a R3 představuje benzenový kruh, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy, které mohou být stejné nebo odlišné a jsou vybrány z 0,N a S, nezávisle představují dusík, C-^ _ g alkyl, alkoxy, C-^ _ θ alkylthio, halogen, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, představuje (i) fenyl, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy, které mohou být stejné nebo odlišné a jsou vybrány z 0, N a S, fenyl nebo heterocyklický aromatický kruh jsou případně substituovány C χ _ g alkylem, _ 6 alkoxyskupinou, C1 _ 6 alkylthioskupinou, C2 _ 6 alkenylem, C2 _ 6 alkinylem, C1 _ 6 haloakylem, • · · · c2 - 12 alkoxyalkylem, C2 _ 12 alkylthioalkylem, aminoskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo (ii) OR4, kde R4 představuje _ 6 alkyl,C2 _ 6 alkenyl, C2 _ θ alkinyl, g haloalkyl, C2 _ 12 alkoxyalkyl, C2 _ 12 alkylthioalkyl, C? _ 12 arylalkyl, C7 _ 12 aryloxyalkyl, aminoskupinu nebo halogenX představuje CH2, CO, 0 nebo S(0)n, kde n představuje celé číslo od 0 do 2, a její farmaceuticky přijatelná sůl, enanciomer
nebo tautomer. 2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém A představuje thienový kruh. 3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém X představuje ch2. 4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém X představuje 0. 5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém A představuje thienový kruh a X představuje CH2 nebo 0. 6. Sloučenina obecného vzorce (I), která je: ethyl-[4-amino-5-fluorspiro[2H-(1,3)-benzoxazin-2,4 -piperidin]-! -karboxylat], ethyl-[4 -aminospiro[piperidin-4,6 (7 H)-thieno[3,2-c]• · · 99 ··9·9 • 99« I «9 ·9 9 pyridin]-l-karboxylat], ethyl-[7 -aminospiro[piperidin-4,5 (4 H)-thieno[2,3-c]pyridin]-l-karboxylat], nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enanciomer nebo tautomer.7. Sloučenina obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enanciomer nebo tautomer pro použití jako léčivo.8. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enanciomer nebo tautomer, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvanciem, ředidlem nebo nosičem.9. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí nebo stavů člověka, při nichž je inhibice syntetázy oxidu dusnatého prospěšná.10. Použití podle nároku 9, kde je to především indukovatelná syntetáza oxidu dusnatého, která má být inhibována.11. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých onemocnění.12. Použití podle nároku 11, kde nemocí je astma nebo revmatoidní artritida.* · ·· 44 • · · • 4 4 ··· 4·· • · • 4 4413. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi bolesti.14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru v kombinaci s inhibitorem COX-2 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých onemocnění .15. Způsob léčení nebo snižování rizika nemocí nebo stavů lidí, kdy je inhibice aktivity syntetázy oxidu dusnatého prospěšná, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), podle některého z nároků 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enanciomer nebo tautomer osobě trpící takovými nemocemi nebo stavy nebo se zvýšeným rizikem takových nemocí nebo stavů.16. Způsob léčení podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že je to především indukovatelná syntetáza oxidu dusnatého, která má být inhibována.17. Způsob léčení nebo snížení rizika zánětlivého onemocnění u osoby trpící uvedenou nemocí nebo s rizikem uvedené nemoci,vyznačující se tím, že zahrnuje podávání této osobě terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru.• · · • *18. Způsob léčení podle nároku 17, vyznačuj íc i se t í m, že nemocí je astma nebo revmatoidní artritida.19. Způsob léčení bolesti nebo snížení jejího rizika u osoby trpící uvedeným stavem nebo s rizikem uvedeného stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání této osobě terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru.20. Způsob léčení zánětlivého onemocnění nebo snížení jeho rizika u osoby trpící uvedenou nemocí nebo s rizikem uvedené nemoci, vyznačující se tím, že zahrnuje, podávání této osobě terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru, s inhibitorem COX-2.21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, enanciomeru nebo tautomeru, vyznačuj ίο í se tím, že sestává z:(a) reakce sloučeniny obecného vzorce (II)R?XHR3()NHNH2 ve kterémA, R2 a R3 X jsou jak je definováno výše a představuje 0 nebo S, se sloučeninou obecného vzorce (III) nebo jejím ♦ ft ftft • · · · • · · · ••ft ftftft • · acetalovým derivátemR5 c o R6 (III) ve kterémR5 a R6 dohromady představují (CH2)2“ Z- (CH2)2z Z představuje NÍCOR1) aR je jak je definováno výše, nebo (b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IV) nebo (IV ) ve kterýchA, X, R2 a R3 jsou jak je definováno výše,R5 a R6 jsou jak je definováno v možnosti (a), aOR představuje alkylovou skupinu, s amoniakem nebo jeho ekvivalentem, nebo (c) odstranění chránících skupin ze sloučeniny obecného • · ·« • ··000 000 vzorce (I), ve které jsou jeden nebo více atomů dusíku a/nebo jiný atom chráněny, nebo (d) reakce sloučeniny obecného vzorce (V) ve kterémO oA, X, R4 a R 3sou jak je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (VI)Z - L (VI) ve kterém ηZ představuje COR, ηR je jak je definováno výše, aL je odštěpitelná skupina, nebo (e) přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X představuje S(0)n a n je 1 nebo 2, oxidací odpovídající sloučeniny, ve které X představuje S, a kde je to požadováno nebo nezbytné,se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) nebo její jiná sůl, převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak, a kde je to požadováno, se vzniklá sloučenina obecného vzorce (I) převede na její optický isomer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993674A CZ367499A3 (cs) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | Sloučeniny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993674A CZ367499A3 (cs) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | Sloučeniny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ367499A3 true CZ367499A3 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=5467085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993674A CZ367499A3 (cs) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | Sloučeniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ367499A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-07 CZ CZ19993674A patent/CZ367499A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6303613B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| AU2007334379B2 (en) | Compounds useful as protein kinase inhibitors | |
| US8487101B2 (en) | Thieno-pyridine derivatives as MEK inhibitors | |
| JP7207634B2 (ja) | Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 | |
| US20160009689A1 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
| WO2000021934A1 (en) | Compounds | |
| CZ327698A3 (cs) | Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků | |
| US9248122B2 (en) | Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators | |
| KR20150007352A (ko) | Kat ii 억제제로서 삼환 화합물 | |
| CA3178647A1 (en) | Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same | |
| US6083952A (en) | Compounds | |
| US6100246A (en) | Spiro-piperidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| US7119109B2 (en) | Heteroarylheteroalkylamine derivatives and their use as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| CZ367499A3 (cs) | Sloučeniny | |
| WO2000006576A1 (en) | Compounds | |
| CA3219804A1 (en) | Fused heterocyclic derivatives as negative allosteric modulators of mglu7 receptor | |
| MXPA99009188A (en) | Compounds | |
| WO2000073312A1 (en) | Compounds | |
| CZ9904752A3 (cs) | Deriváty aminospivopiperidinchinazolinu | |
| JP2006504655A (ja) | 新規化合物 | |
| MXPA99011983A (en) | Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |