CZ327698A3 - Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků - Google Patents

Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků Download PDF

Info

Publication number
CZ327698A3
CZ327698A3 CZ983276A CZ327698A CZ327698A3 CZ 327698 A3 CZ327698 A3 CZ 327698A3 CZ 983276 A CZ983276 A CZ 983276A CZ 327698 A CZ327698 A CZ 327698A CZ 327698 A3 CZ327698 A3 CZ 327698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
dihydroisoquinoline
phenyl
pyridine
dihydrothieno
Prior art date
Application number
CZ983276A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Hamley
James Macdonald
James Matz
Alan Tinker
Original Assignee
Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9607717.7A external-priority patent/GB9607717D0/en
Priority claimed from GBGB9608678.0A external-priority patent/GB9608678D0/en
Priority claimed from GBGB9610892.3A external-priority patent/GB9610892D0/en
Application filed by Astra Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Astra Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ327698A3 publication Critical patent/CZ327698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Uvedený vynález se týká nových sloučenin, jimiž jsou aminopyridinové deriváty. Vynález rovněž obsahuje i další příbuzné aspekty, které zahrnují způsoby výroby sloučeniny, kompozice je obsahující a jejich použití jako farmaceutických přípravků. Rovněž jsou uvedeny chemické meziprodukty, které se dají použít k výrobě těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
US-A-4127720 popisuje l-amino-3,4-dihydroisochinoliny následujícího vzorce:
kde R představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl; R1 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogen; R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nesubstituovaný fenyl.
US-A-4127720 popisuje použití těchto sloučenin jako výchozích materiálů pro syntézu dalších sloučenin. Není zde popsáno jejich farmaceutického použití. Specificky uváděné sloučeniny jsou; l-amino-3,4-dihydro-7-methoxyisochinolin, l-amino-3,4dihydro-6-methoxyisochinolin a (+/-)- l-amino-4-ethyl-3,4dihydroisochinolin.
„Synthesis and Antihypertensive Activity of l-Amino-3,4dihydroisochinoline, G. D. Diana a kol., J Med. Chem., 20 (3), 449 až 452 (březen 1977) uvádí, že hydrojodidová sůl 1-amino3,4-dihydrochinolinu má antihypertenzivní účinek.
WO 95/11231 popisuje, že dekahydroisochinolin je inhibitor NOS (nitric oxide synthasa).
„Synthesis of Heterocyclic Combinations Using Nitrile Salts, XIII, l-Amino-3,4-dihydroisochinoline Derivatives, V. GomezParra a kol., An. Quim., 70 (12), 980 - 985 (1974), popisuje deriváty l-amino-3,4-dihydroisochinolinu, ve kterých je aminoskupina substituována.
··· · · · ···· ···· · · · · · · · • ······· · · · ··· ··· ··· · · · · · * • · · ·· ·· ·· · · „Bischler-Napieralski Reaction of N-(3,4Dimethoxyfenethyl)urea, T Yamazaki a kol., Yakugaku Zasshi, 82
352 - 355 (1962), popisuje l-amino-6,7-dimethoxy-3,4dihydroisochinolin.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem je zde poskytnuta sloučenina vzorce
(I) ve kterém
R představuje (i) fenyl, benzothiazolyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde fenyl, benzo-kruh benzothiazolylu nebo heterecyklický aromatický kruh je popřípadě substituován alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem, hydroxy- • · · skupinou, thioalkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinou, nebo skupinou -Q (CH2) PNR4R5 ; nebo (ii) alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až atomů uhlíku, piperidyl, fenylalkyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku, kde alkyl, cykloalkyl, alkinyl nebo piperidyl je popřípadě substituován skupinou
- (CH2) pNR^R5, fenylalkenyl může být popřípadě substituován skupinou - (CH2) PNR*R5, alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou; nebo (iii) pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z 0, N nebo S popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, fenylakylem obsahujícím 7 až 14 atomů uhlíku nebo halogenem;
(iv) vodík nebo fenylalkinyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku;
Q představuje 0, NR5 nebo vazbu;
R1 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trimethylsilyl nebo halogen;
R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku hebo fenyl popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo hydroxyskupinou;
R3 představuje vodík nebo halogen;
R4, R5 a R6 nezávisle představují vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -NR“R5 společně představuje piperidyl, pyrrolidinyl nebo morfolinyl; p představuje číslo 1 až 5; a
A představuje thieno- nebo benzo-kruh; za předpokladu, že A představuje benzo-kruh a Q představuje 0, p nepředstavuje 1;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo tautomer;
za podmínky, když A představuje benzo-kruh, jsou vyloučeny sloučeniny vzorce I, ve které R představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl, R1 předsv^vuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomu uhlíku*, alkoxy obsahující až 6 atomů uhlíku nebo halogen, R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nesubstituovaný fenyl a R3 představuje vodík.
Vynález dále skýtá způsob přípravy těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo tautomerů.
V souladu s tímto vynálezem, je zde rovněž uvedena sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer pro použití jako farmaceutický prostředek, za předpokladu, že hydrojodidová sůl sloučeniny vzorce I, ve které A představuje benzo-kruh. a R, R1, R2, R3 představují vodík, je vyloučena z použití jako farmaceutický prostředek.
Další aspekt vynálezu skýtá použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru ve výrobě léčiv pro terapii nebo profylaxi zánětlivých onemocnění.
V souladu s tímto vynálezem je zde rovněž poskytnuta metoda léčby nebo snižování rizik zánětlivých chorob u pacientů tím trpících nebo s. takovým rizikem, která zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru pacinetCvi.
Když A představuje thieno-kruh sloučeninou je výhodně thieno[2,3-c]pyridin nebo thieno[3,2-c]pyridin jako sloučenina vzorce I.
V jednom ztělesnění R představuje 2-benzothiazolyl, ethinyl, cyklopropyl, fluorfenyl (např. 2-, 3-, nebo 4-fluorfenyl), benzyloxyfenyl (např. 4-benzyloxyfenyl), thiomethylfenyl (např. 4-thiomethyifenyl), methylfenyl (např. 2-, 3- nebo 4• * · · · · • · • · ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · · · ·· · ·· · · ·· · · methylfenyl), methoxyfenyl (např. 4-methoxyfenyl), chlorfenyl (např. 2-, 3- nebo 4-chlorfenyl), furyl (např. 2- nebo 3furyl), thienyl (např. 2- nebo 3-thienyl), pyridyl (např. 3nebo 4-pyridyl), fenylethinyl, aminopropyloxyfenyl (např. 4-(3aminopropyloxy)fenyl), aminoethylfenyl (např. 3—(2— aminoethyl)fenyl nebo 4-(2-aminoethyl)fenyl), aminopropylfenyl (např. 3-(3-aminopropyl)fenyl) , thiazolyl (např. 2-thiazolyl), ímidazolyl (např. 2-imidazolyl) , methyl, ((dimethylamino)methyl)fenyl (např. 2- nebo 3( (dimethylamino)methyl) fenyl)·, propinyl (např. 1-propinyl), butylethinyl ( např. terč.butylethinyl) , fenylethinyl, benzylpyrrolyl (např. l-benzyl-2-pyrrolyl) , methylpyrrolyl (např. l-methyl-2-pyrrolyl), ethyl, cyklobutyl, hydroxyfenyl (např. 4-hydroxyfenyl) nebo propyl.
Výše zmíněný způsob výroby vynalezených sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo tautomerů.
zahrnuj e:
(a) hydrolýzu a/nebo odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce II nebo jejích derivátů s chránící skupinou, nebo hydrolýzu a/nebo odstranění chránící skupiny z farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru sloučeniny vzorce II nebo zmíněných derivátů s chránící skupinou, přičemž vzorec II je
(II)
A, R, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, P představuje chránící skupinu a M představuje alkalický kov; nebo (b) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce lila nebo Illb nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru,
kde R, R1 a R: mají výše uvedený význam, a P představuje chránící skupinu; nebo (c) zpraocvání sloučeniny vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru s amoniakem, kde vzorec IV je ··· ·· · ···· • · · · · · · ···· • · ···· · · · · · ··· ···
(IV) kde A, R, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, a L je odštěpitelná skupina; nebo (d) přípravu sloučeniny vzorce I, ve které R představuje ethinyl nebo farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů ·« · ·· · • fe · • · • · · · • · ···· · • · · • fe · • « · • · a • · « · • · · · • fe *· ·· ·· • ·· β • ·· · ··· ··· • · ·· ·· nebo tautomeru této sloučeniny, hydrolýzou odpovídající sloučeniny, ve které R představuje trimethylsilylethinyl;
nebo (e) reakci sloučeniny vzorce V nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde vzorec V
(V) kde A, R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, a M představuje alkalický kov, se sloučeninou vzorce VI nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, enantiomerem nebo tautomerem, kde vzorec VI je
NH (VI) kde R má výše uvedený význam, nebo • · • 3 • » · · · * · · 9 · 4
44444 4 · 4 4 · 444 ··* • 4 4 444· 4 4
4 44 44 4 0 4 · (f) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru, kde sloučenina vzorce I, ve které R představuje alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaný skupinou -(CH2)pNR4R5 a jeden nebo oba R4 nebo R5 představují alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaci odpovídající sloučeniny, ve které alespoň jeden z R4 a R5 představuje vodík; nebo (g) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru, kde sloučenina vzorce I, ve které R představuje fenyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh, fenyl nebo nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh je substituován skupinou
-Q (CHa) PNR4R5 a jeden nebo oba z R4 nebo R5 představují alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaci odpovídající sloučeniny, ve které alespoň z R4 a R5 představuje vodík;
nebo (h) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru, kde je jeden nebo oba atomy dusíku a/nebo jiný atom chráněn; nebo (i) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru, kde sloučenina vzorce I, ve které R představuje fenyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh, substituovaný skupinou « · #·» ·> · · · · · ·
9 9 9 9 9 · · · · · • 9 · · ·9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9, 9 9
-Q(CH2)PNH2, redukcí odpovídající azidové skupiny; nebo (j) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde sloučenina má vzorec I, ve které R představuje piperidyl, redukcí odpovídající sloučeniny, ve které R představuje pyridyl.
V reakci (a) může být hydrolýza provedena metodami dobře známými v oboru. Například sloučenina vzorce II může být zpracována pomocí vodného roztoku kyseliny, např. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Alkalické kovy M zahrnují lithium, hořčík, sodík a draslík.
V reakci (a) a (b) je vhodnou chránící skupinou P alkyl, aralkyl, acyl, acylsulfonyl, arylsulfonyl a trialkylsilyl.
Dáváme přednost tomu, aby P představoval zvláště trialkylsilyl. Jestliže P představuje trialkylsilyl, chránící skupina může být odstraněna hydrolýzou, např. tetra-n-butylammoniumfluorídem. Jestliže P představuje alkyl, aralkyl, acyl, , acylsulfonyl nebo arylsulfonyl, chránící skupina může být odstraněna redukcí, např. použitím zinku v kyselině octové. Další detaily o procesech odstraňování těchto chránících skupin je možno nalézt podle následující reference, v základním textu „Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vyd. (1991),
Greene and Wuts.
• · · · · · 9 ···· • *······ · · · · · · ··· ··· ···· · · ·· · 9 9 ·· · * 9 ·
V procesu (c) může být reakce uskutečněna slučováním reaktantů v polárním protickém rozpouštědle, např. methanolu, ethanolu nebo propanolu při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu příslušného rozpouštědla a to po dobu 1 až 12 hodin nebo do doby než je reakce hotova. Dáváme přednost tomu, i když to není nutné, aby reakce probíhala za přítomnosti amonné soli, např. jodidu amonného. Další detaily o tomto procesu můžete získat v Gomez-Parra a kol., An. Quim. 70, 980-985 (1974).
Vhodné odštěpitelné skupiny L zahrnují thioalkyl, zbytek kyseliny sírové, kyseliny tri'fluorkarbonsulfonové, halogen, zbytek alkyl- nebo arylalkoholu a tosylové skupiny; další jsou citovány v „Advanced Organic Chemistry, J. March (1985) 3. vyd., McGraw-Hill na straně 315 a jsou v oboru velmi dobře známy.
V procesu (d) proběhne hydrolýza nejlépe za přítomnosti báze, v polárním protickém rozpouštědle, během časového období obvykle do 120 hodin.
V procesu (e) může být reakce uskutečněna v inertním rozpouštědle, například v THF, při nízké teplotě, obvykle při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Dáváme přednost, i když to není nutné, uskutečňovat reakci za přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu polární přísady, jako je hexamethylamid kyseliny fosforečné (HMPA) nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6• · • 9 ·· · · • · · · · · 9 9 9 9 • 9 9 · ·· 9 i··· • ····· » · · 9 · ··· ··· • · · · 9 · 9 * 9 • 9 9 · · · 9 · · ·« tetrahydro-2(IH)-pyrimidonu (rovněž známého jako dimethylpropylenmočovina, DMPU).
V procesech (f)· a (g) může být alkylační reakce provedena metodami velmi dobře známými v oboru. Například amin může reagovat s alkylhalogenidem, zvláště -bromidem nebo -jodidem.
V procesu (h), chránící skupiny pro aminy byl· popsány výše ad (a) . Alkoholové skupiny mohou být například chráněny úpravou s enoletherem (např. dihydropyran), jehož chránící skupina je odstranitelná dalším zpracováním se zředěnou kyselinou. Další chránící skupiny a detaily o procesech odstraňování těchto chránících skupin je možno nalézt v základním textu „Protecting
Groups in Organic Synthesis, 2. vyd. (1991), Greene a Wuts.
Dáváme přednost chránit reaktivní místa heterocyklu.
trimethylsilyiovou chránící skupinou. Tato skupina může být obvykle odstraněna zpracováním s tetra-n-butylamoniumfluoridem.
V procesu (i) může být redukce provedena zpracováním s chloridem cínatým. Odpovídající azidové deriváty mohou být připraveny metodami, které jsou analogické těm, kterých bylo použito k přípravě sloučeniny vzorce I.
V procesu (j) může být redukční reakce provedena hydrogenací odpovídajícího pyridylového derivátu na oxidu platiny nebo
Pd/C.
4 4 4 4 ···4 • · 4 · 4 4
4 « 4 9 9 * • 9 9999 9 9 9 9
9 φ 9 9 9 9
9 99 9 9
4 t · k 4 4
4 4 4
Soli sloučenin vzorce I mohou být připraveny rekcí volné báze nebo solí, enantiomerů, tautomerů nebo jejich chráněných derivátů s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakce může být provedena v rozpouštědle nebo médiu, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, např. jako je voda, dioxan, ethanol, tetrahydrofuran nebo diethylether, nebo směs roztoků, která může být odstraněna za vakuu nebo lyofilizací. Reakce může proběhnout jako podvojná záměna nebo může být provedena na iontoměničové pryskyřici.
Sloučenina vzorce II může být připravena cyklizací sloučeniny vzorce VII
(VII) kde A, R, R1, R2, R3, M a P jsou takové, jak byly definovány výše.
Cyklizační reakce může být obecně provedena zahříváním sloučeniny vzorce VII v inertním rozpouštědle po dobu 4 hodin. Přišli jsme na to, že teplota a doba trvání rekace závisí z velké části na původu chránící skupiny P a v některých případech může být reakce úspěšně proběhnout v rozmezí teplot od -78 °C do teploty místnosti, a to s malým ohřevem nebo dokonce bez něho. Reakce může být urychlena, jestliže reakce probíhá v přítomnosti kyselin. Toho lze použít i v případě, že reakce probíhá za nižších teplot.
Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce V a VI. Sloučenina vzorce VII nemůže být izolována a uzavření kruhu této sloučeniny vede přímo k produkci sloučeniny vzorce II.
Sloučeniny vzorce lila nebo Illb mohou být připraveny metodami analogickými těm, které byly popsány výše pro sloučeninu vzorce. I.
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny metodami obecně známými, například podle následujících referencí: Lora-Tamayo a kol. (1996) Tetrahedron 8 (Suppl.), 305-312; Gittos a kol.
(1976) J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 33-38 a Diana a kol.
(1977) J. Med. Chem. 3, 449-451. Tyto metody zahrnují vznik thioalkylových derivátů vzorce IV cyklizací isothiokyanátua vznik iminoesterových derivátů vzorce IV zpracování odpovídajícího cyklického amidu s Meerweinovým rečinidlo (triethyloxonium tetrafluoroborát). Tento isokyanát a iminoesterové prekurzory mohou být lehce připraveny metodami • · « · *
I popsanými v tomto textu a tam uvedených odkazech nebo konvenčními metodami, které jsou o sobě známy.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce IV, ve kterých L představuje thioalkyi, připraveny zpracováním sloučeniny vzorce
VIII
R2 (VIII) kde A, R, R1, R2, R3, M a P jsou tak, jak byly definovány výše, s alkylačním činidlem jako je alkyltosylát, methosulfát, mesylát, fluorsulfonát nebo halogenid (zvláště alkyljodid).
Vhodnými rozpouštědly pro alkylační reakci jsou ethery (nejlépe diethylether), tetrahydrofuran, dioxan, nižší ketony, např.
aceton nebo 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např.
dichlormethan a nižší alkanoly, např. methanol. Methyljodid jako alkylační činidlo v acetonu je zvláště vhodný. Obecně může
···· o· «· • · · · ta • » · · · • ta · ta · ta · ta • · ·· • · tata · · být použito ekvimolární množství až velkého přebytku alkylačního činidlo, množství závisí mimo jiné na reaktivitě sloučeniny vzorce VIII a rozpustnosti reaktantú v použitém rozpouštědle. Alkylační reakce může být uskutečněna při teplotách pohybujících se od teploty místnosti po teplotu refluxu nebo ve vhodně uzavřené nádobě při vyšší teplotě.
Sloučenina vzorce VIII může být připravena uzavřením kruhu odpovídající sloučeniny vzorce
IX
(IX) kde A, R, R1, R2 a R3 jsou tak, jak byly definovány výše. Reakce může být provedena za podmínek, které jsou analogické těm, které byly popsány pro fenylové analogy v Gittos a kol.
(1976), který byl uveden výše.
Sloučeniny vzorce VIII mohou být rovněž připraveny ze sloučeniny vzorce X • » ···· · · · 99 ··· ··· ··· · · · 9 9 » « · · 9 · · · · * · ·
(X) kde A, R, R1, R2 a R3 jsou tak, jak byly definovány výše, zpracováním s P2S5 nebo Lawessenovým činidlem.
Podmínky této reakce a detaily o dalších reakčních činidlech obsahujících síru je možné získat v Smith a kol., (1984) J.
Org. Chem., 59, 348-354.
Další sloučeniny vzorce IV jsou buď známé nebo mohou být připraveny známými metodami.
Sloučeniny vzorce V, kde M představuje Li, mohou být připraveny zpracováním odpovídající sloučeniny vzorce V, ve které M představuje vodík, se sloučeninou vzorce XI
R7 t
(XI) • · kde R7 představuje alkyl nebo trialkylsilyl. Sloučeniny vzorce V, ve kterém M představuje kov jiný než Li, mohou být připraveny analogickými metodami.
Tato reakce může být provedena v inertním rozpouštědle, například THF, při nízké teplotě, obvykle nižší než -50°C.
Sloučeniny vzorce V, ve kterém M představuje vodík, jsou buď známy nebo mohou být připraveny konvenčními metodami známými jako takové.
Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny zpracováním sloučeniny vzorce XII
R-CHO (XII) kde R je takový, jak bylo definováno výše,s amoniakem za standardních podmínek, které jsou v oboru velmi dobře známy.
Chráněné deriváty sloučeniny vzorce VI je možné získat zpracováním sloučeniny vzorce XII tak, jak byla definována výše, se sloučeninou vzorce XIII
P-NH2 (XIII) kde P je takový, jak bylo definováno výše nebo sloučeninou vzorce XIV
P2N-M (XIV) kde P a M jsou takové, jak byly definovány výše.
Reakce sloučeniny vzorce XII se sloučeninou vzorce XIII může být provedena sloučením dvou reaktantů v polárním protickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla a je velmi dobře známa v oboru
Reakce sloučeniny vzorce XII se sloučeninou vzorce XIV může být provedena sloučením dvou reaktantů v aprotickém rozpouštědle např. THF při nízké teplotě, obvykle mezi -10 °C a teplotou místnosti a je velmi dobře známa v oboru.
• · · · • · φφφφ ·· · ···· • φ ···· · φ φ φ · ··· φφφ φφφ φ φ · · φ · • · · · · · · · · ··
Sloučeniny vzorce IX, X, XI, XII, XIII a XIV jsou buď známy nebo mohou být připraveny konvenčními metodami o sobě dobře známými.
Osobě znalé v oboru je jasné, že je žádoucí chránit aminové nebo jiné reaktivní skupiny u meziproduktů použitím chránících skupin, tak jak to bylo popsáno v procesu (f) výše.
Následující chemické meziprodukty jsou užitečné k přípravě vynalezených sloučenin nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů nebo tautomerů:
3-methoxy-2-methylbenzonitril; nebo
3- fluor-2-methylbenzonitril; nebo
2- fluor-6-methylbenzonitrii; nebo
3, 6-difluor-2-methylbenzonitril; nebo
4- fluor-2-methylbenzonitril; nebo
3- fluor-6-methyl-2-trimethysilylbenzonitrii; nebo
4- (3-azidopropyloxy)benzaldehyd; nebo
3-(2-azidoethyl)benzaldehyd; nebo
3- (3-azidopropyl)benzaldehyd; nebo
4- (2-azidoethyl)benzaldehyd; nebo
2- (N, N-dimethyl)aminomethylbenzaldehyd; nebo
3- (N,N-dimethyl)aminomethylbenzaldehyd; nebo
4- terc.butyldifenylsilyloxybenzaldehyd; nebo
2-kyan-3-methyl-5-trimethylsilylthiofen; nebo • · · ·
• · • · ♦ · · ·
3- kyan-2-methyl-5-trimethylsilylthiofen; nebo
5-(trimethylsilyl)thiazol-2-karboxaldehyd; nebo l-amino-3-(4-(3-azidopropyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin;
nebo l-amino-3-(3-(2-azidoethyl))fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(3-azidopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo
4- methylthio-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat i ve formě enantiomerů.
Proto všechny jejich enantiomery, diastereomery, racemáty a směsi jsou zahrnuty do rámce patentu.
Různé optické izomery mohou být izolovány z racemických směsí těchto sloučenin za použití konvenčních technik, např. frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně moho být jednotlivé enantiomery vyrobeny reakcí příslušných opticky aktivních výchozích látek za takových podmínek reakce, které nejsou příčinou racemizace.
Sloučeniny vzorce II, III, IV, V, VI, VII, VII, IX, X, a XII a další meziprodukty mohou rovněž existovat v enantiomerních formách a mohou být použity jako čisté enantiomery, diastereomery, racemáty nebo směsi.
Sloučenina vzorce I může existovat v alternativní formě tautomeru IA
(la) kde A, R, R1, R=a R3 jsou tak, jak byly definovány výše. Sloučeniny vzorce I mohou být získány buď ve formě svých tautomerů nebo směsí.
Sloučeniny vzorce lila nebo Illb mohou rovněž existovat v alternativní formě tautomeru lila' respektive Illb'
(Illb) • · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · · • · · kde A, R, R1, a R2 jsou takové, jak byly definovány výše.
„Alkyl, včetně například „thioalkylu a fenylalkylu, zahrnuje nerozvětvené řetězce nebo rozvětvené alkylové skupiny. „Alkoxyskupina a „alkinyl mají být interpretovány podobně.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery a tautomery jsou užitečné, protože u zvířat vykazují farmakologicky účinek. Přesně řečeno, tyto sloučeniny jsou účinné jako inhibitory inducibilní isoformy enzymu NOS (nitric oxid synthasa) přítomné v makrofázích a tak je možno očekávat jejich užitečnost např. jako protizánětlivě působících látek v terapii.
Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery a tautomery jsou indikovány k použití v léčbě nebo profylaxi u těch onemocnění nebo stavů, kdy syntéza nebo překročení syntézy NOS tvoří část k tomu přispívající. Přesně řečeno, sloučeniny jsou indikovány k léčbě zánětlivých stavů u savců včetně člověka.
Stavy, které by měly být specificky zmíněny jsou:
• · • · · ·· ·· ·· osteoartritida, revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, dnová artritida a ostatní zánětlivé stavy postihující klouby;
ekzém, psoriáza, dermatitidy a ostatní zánětlivá onemocnění kůže, jako sluneční úpal, zánětlivá onemocnění oka včetně uveitidy a konjunktivitidy;
onemocnění plic, v jejichž obraze vystupuje zánět, např. astma, bronchitida, choroba pěstitelů holubů, plíce farmářů, akutní respirační distres syndrom, bakterémie, endotoxémie (septický šok) a pankreatitida;
onemocnění gastrointestinálniho traktu včetně aftózních vředů, gingivitidy, Crohnovy choroby (onemocnění postihující tenké a někdy i tlusté střevo), atrofická gastritida a variolaformní gastritida (onemocnění žaludku), ulcorózní kolitida (onemocnění postihující tlusté a někdy i tenké střevo), coeliakie (onemocnění tenkého střeva), terminální - regionální ileitida (lokální zánětlivé onemocnění terminálního ilea), peptický vřed (onemocnění žaludku a duodena) a podráždění tlustého střeva; pyróza; bolest; poškození gastrointestinálniho traktu infekčním onemocněním, např. Helicobacter pylori, nebo terapií nesteroidními protizánětlivými preparáty; a další stavy spojené se zánětem.
• ······· · ·· ··· ··· ♦ · · ···· · · • · · ·· · · · · · ·
Sloučenina vzorce I může být rovněž užitečná v léčbě jiných onemocnění a stavů kromě výše uvedených. Například sloučenina vzorce I se může uplatnit v léčbě hypotenze spojené se septickým a/nebo toxickým šokem, v léčbě poruch imunitního systému, jako adjuvantní krátkodobá imunosupresivní terapie při transplantační léčbě, v léčbě vaskulárních komplikací spojených s diabetem a v terapii společně s cytokiny, např. TNF nebo interleukiny.
Sloučeniny vzorce I mohou rovněž vykazovat inhibiční účinek na neuronální isoformu NOS. Takto mohou být rovněž užitečné v léčbě hypoxie, např. v případě srdeční zástavy nebo srdečního záchvatu, v terapii neurodegenerativních onemocnění včetně degenerace nervových buněk a/nebo jejich nekrózy při stavech způsobených hypoxií, hypoglykémii, epilepsií, u vnějších poranění (traumatické postižení páteřní míchy, traumata hlavy), u toxických a křečových stavů vyvolaných přetlakem kyslíku, u demencí, např. presenilní demence, Alzheimerovy choroby a demence související s AIDS, Sydenhamovy chorey, Parkinsonovy nemoci, Tourettova syndromu, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerózy, Korsakovovy choroby, u mentální retardace se vztahem k onemocnění mozkových cév, u poruch spánku, schizofrenie, depresí, autismu, sezónních afektivních poruch, jet-lag syndromu, deprese a jiných symptomů spojených s premenstruálním syndromem, u úzkostí a septického šoku. U
sloučeniny vzorce I můžeme rovněž očekávat účinek v prevenci a zvratu v toleranci k opiátům a diazepinům, v léčbě drogových závislostí, v mírnění bolesti, v terapii migrény a jiných vaskulárních bolestí hlavy, v mírnění bolesti, při terapii neurogenních zánětů, při terapii poruch gastrointestinální motility, u nádorových procesů a pro indukci porodních stahů.
Pro výše zmíněné terapeutické indikace se dávkování samozřejmě různí podle použité sloučeniny, způsobu dávkování a požadavků léčby. Nicméně, obecně bývá uspokojivých výsledků dosaženo, když sloučeninu- v pevné formě podáváme v dávce mezi 1 mg a 2
000 mg na den.
Sloučeniny vzorce I a její farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být použity samostatně nebo jako součást farmaceutických směsí, ve kterých je sloučenina nebo její deriváty ve směsi s farmaceuticky vhodnou pomocnou látkou, rozpouštědlem nebo nosičem, například ve formě vhodné pro enterální nebo parenterální podání. Farmaceutická směs obsahuje méně než 80% a více než 50% sloučeniny nebo jejího derivátu. Příklady vhodných, pomocných látek, rozpouštědel a nosičů jsou dobře známy odborníkům v oboru.
Sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery a tautomery jsou výhodné díky své nižší toxicitě, vyšší účinnosti, delší době trvání účinku, širšímu spektru •0 0000
2f\ 0000··· y 000000000 ··
0 0 0 0 0 0
0 00 ·· účinku, jsou silnější, více selektivní, mají méně nežádoucích účinků, lépe se absorbují nebo mají další užitečné farmakologické vlastnosti oproti sloučeninám s jednoduchou strukturou.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován, ale v žádném případě limitován níže uvedenými příklady. Výroba meziproduktů pro vlastní přípravu je následující.
Příprava meziproduktů
Příklad A
3-Methoxy-2-methylbenzonitril
Hydroxylaminhydrochlorid (0,75 g, 11 mmol) bylo přidáno k 3methoxy-2-methylbenzaldehydu (1,25 g, 8,32 mmol) v kyselině mravenčí (89-91%) (10 ml), a směs byla zahřívána pod refluxem min, ochlazena, zředěna ledově studenou vodou, alkalizována
10% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována diethyletherem. Organický extrakt byl promýván nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, eluovaný 5% diethyletherem v hexanu za získání produktu jako bílé pevné látky (0,98 g). M* 147; 360 MHz Ή NMR (GDCla) 7,26-7,17 (2H, m) , 7 z02 (IH, d, J 7,9 Hz), 3,86 (3H,
s) , 2,41 (3H, s·) .
·· t • ·
·· ····
Příklad B
Metodou z příkladu A byla připravena následující sloučenina:
3-fluor-2-methylbenzonitrii, M‘ 135; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,497,39 (IH, m), 7,28-7,17 (2H, m), 2,47 (3H, s).
Příklad C
2-Fluor-6-methylbenzonitrii n-Butyllithium (1,45, 44.0 mmol, 30,3 ml) bylo přidáno po kapkách k roztoku tetramethylenethylendiaminu (48 mmol, 6,2 ml) v tetrahydrofuranu (THF) při -22 °C. Po 15 min, byla po kapkách přidávána další část n-butyllithia (120 mmol, 82,8 ml) a po dalších 15 min byl po kapkách přidáván 2-fluorbenzaldehyd (40,0 mmol, 4,21 ml) v THF (16 ml). Směs byla míchána při -22 °C po dobu 16 h. Byl přidán methyljodid (12,5 ml) a směs byla zahřáta na teplotu místnosti přes 30 min, nalita do kyseliny 2N chlorovodíkové a ledu, dvakrát extrahována diethyletherem, vysušena síranem hořečnatým a odpařena za vzniku hnědého oleje.
Tento byl rozpuštěn v kyselině mravenčí (50 ml) a smíchán s hydroxylaminhydrochloridem (52 mmol, 3,6 g) . Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu na 16 h, poté byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do ledové vody, alkalizována 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a dvakrát extrahována diethyletherem, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, eluován dichlormethanem za vzniku žluté pevné látky (2,50 g). Tato byla »· φφ • φ φ φ φ φ φ φ • φφφ φφφ φ φ • Φ φφ «1 ···· φφ φ φ · φ φ φφφ φ · φ φφφ φφφ φφ φ • φ φ • φ φ • · · φ φ φ φ
Φ· φφ dále přečištěna mžikovou chromatografií na silikagelu, eiuována
5% diethyletherem v hexanu za vzniku sloučeniny (viz název) jako žlutobílé pevné látky (1,95 g) . M* 135; 360 MHz Ή NMR(CDCla) 7?45 (IH, d, J 5,9, 8,. 1 Hz), 7,11 (IH, d, J 7,8 Hz), 7,03 (IH, t, J 8,6 Hz), 2,56 (3H, s) .
Příklad D
3,6-Difluor-2-methylbenzonitril
Tato sloučenina byla připravena z 2,5-difluorbenzaldehydu metodou z příkladu C, s mírnou modifikací v prvním kroku: po přidání aldehydu, byla směs míchána 15 min, potom byla ochlazena na -45 °C, míchána 3 h, byl přidán methyljodid a reakce byla dokončena stejným způsobem, jak bylo uvedeno výše. Následně vznikla sloučenina (viz název) jako žlutý olej M? 153; 360 MHz Ή NMR(CDCla) 7,25 (IH, dt, J 8,8, 4,6 Hz), 7,02 (IH, dt, J 8,6, 3,9 Hz), 2,48 (3H, d, J 2,3 Hz).
Příklad E
4-Fluor-2-methylbenzonitril
Sloučenina byla vyrobena ze 4-fluorobenzaldehydu metodou z příkladu C, s mírnou modifikací v prvním kroku: reakce probíhala při -78 °C až do skončení druhého přidávání nbutyllithia. Pak byla teplota reakce zvýšena na -20 °C a 2 h míchána, poté byla teplota snížena na -45 ’C a pak byl přidán methyljodid stejně jak bylo uvedeno výše. Následující reakcí vznikla sloučenina (viz název) jako světle žlutá pevná látka.
*· 4 % 4 4 • 4 4 4 ζ * 4·44 » » Λ >
·« 4 4 4 4 * · • 4 44
M‘ 135; 360 MHz Ή NMR(d6- DMSO) 7,61 (IH, dd, J 5,5, 8,5 Hz),
7,05-6,96 (2H, m), 2,56 (3H, s).
Příklad E
3-Fluor-6-methyl-2-trimethylsilylbenzonitril n-Butyllithium (1^40M v hexanu, 1,18 mmol, 8,44 ml) bylo přidáno po kapkách k roztoku diisopropylaminu (1,84 ml) v THF (5 ml) o teplotě 0 °C. Po 30 min byl roztok ochlazen na -78 °C a po kapkách byl přidán roztok 3-fluor-6-methylbenzonitril (1,60 g, 11.8 mmol) v THF (5 ml). Světle purpurový anion byl míchán 20 min, poté byl po kapkách přidán trimethylsilylchlorid (3,0 ml, 24 mmol) a směs byla přes 1 h zahřáta na teplotu místnosti, odpařena, zbytek byl dán do malého množství diethyletheru a filtrován. Odpařením filtrátu byla získána pevná bílá krystalická látka (2.3 g) ; teplota tání 71-73 ’C.
Příklad G
4-(3-Azidopropyloxy)benzaldehyd
a) 4-(3-Brompropyloxy)benzaldehyd
Roztok 4-hydroxybenzaldehydu (3.7 g, 30 mmol) v DMF (10 ml) byl opatrně přidáván k míchanému roztoku hydridu sodného (60% v oleji, 1,44 g) v DMF (80 ml). Po 30 min byl po kapkách přidáván roztok 1,3-dibrompropanu (9,2 ml, 90 mmol) v DMF (10 ml), směs byla míchána 16 h, poté vlita do vody, dvakrát extrahována ethylacetátem a extrakt byl promýván vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen.
• · • t • *
t.
••I
Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, eluován 25% diethyletherem v hexanu a byl získán 4-(3brompropyloxy)benzaldehyd (3,85 g) . M* 205; 360 MHz Ή
NMR(CDC13) 7?85 (2H, d, J 7,0 Hz), 7,.01 (2H, d, J 7,0 Hz), 4,20, (2H, t, J 6,4 Hz), 2,36 (2H, pentet, J 6,1 Hz),
b) 4-(3-Azidopropyloxy)benzaldehyd
Směs 4-(3-brompropyloxy)benzaldehydu (3.5 g, 14.5 mmol) a azid sodný 29 mmol, 1.9 g) v DMSO (70 ml) byla míchána 16 h, vlita do vody (100 ml) a dvakrát extrahována diethyletherem. Extrakt byl promýván vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, poté vysušen síranem sodným a odpařen za vzniku bezbarvého oleje (2.75 g) . M+ 205; 360 MHz Ή NMRťCDCla) 7,84 (2H, d, J 11 Hz), 7,02 (2H, d, J 11 Hz), 4,14, (2H, t, J 5,9 Hz), 3,55 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,09 (2H, zdánlivě pentet, J 6,2 Hz) .
Příklad H
3-(2-Azidoethyl)benzaldehyd
a) 3-Brombenzenethanol
Boran-dimethylsulfidový komplex (2.0 M v THF, 49 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku 3-bromstyrenu (10 g, 55 mmol) v THF (130 ml) o teplotě 0 °C a pak byl roztok míchán při teplotě místnosti 3 hodiny. Opatrně se přidával 10% vodný hydroxid sodný a pak se po kapkách přidával peroxid vodíku (30% ro.ztok ve vodě, 6 ml) . Po 16 h byla směs zředěna vodou, dvakrát extrahována ethylacetátem, extrakt byl promýván nasyceným
frfr roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen za vzniku nezbarvého oleje. Pak byla provedena purifikace mžikovou chromatografií, eluace 30% diethyletherem v hexanu a vznikl bezbarvý olej, [M+Si(CH3)3 odvozený]+ 272.
b) 3-Brombenzenethanol 4-methylbenzensulfonát
4-Methylbenzensulfonylchlorid (4.38 g) bylo po částech přidáno k roztoku 3-brombenzenethanolu [Příklad H (a)] (2r30 g, 11,4 mmol) v pyridinu (30 ml) při teplotě 0 °C a směs stála 16 h při teplotě -20 °C. Směs byla zředěna vodou, extrahována diethyletherem, extrakty byly spojeny, dvakrát promývány vodným roztokem kyseliny 4N chlorovodíkové a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen za získání světle žlutého oleje (3.89 g) . [ M-OTsp 182; 360
MHz Ή NMR(CDCl3) 7,66 (2H, d, J 8.3 Hz) , 7,34 (IH, dm, J 7,9
Hz), 7,30-7,26 (2H, m ), 7,20 (IH, dt, J 1,5 Hz) , 7,12 (IH, t, J
7,7 Hz), 7,05 (IH, d, J 7,7 Hz), 4,20 (2H, t, J 6,8 Hz) , 2,91
(2H, t, J 6,8 Hz), 2, 44 (3H, s).
c) l-Azido-2- (3-bromfenyl·) ethan
Směs 3-brombenzenethanol 4-methylbenzensulfonátu [Příklad H (b)^ (3,96 g, 11,2 mmol) a azidu sodného (22.4 mmol, 1,46 g) v
DMSO (50 ml) byla míchána při teplotě místnosti 16 h, zředěna vodou (200 ml), extrahována diethyletherem (2 x 40 ml), spojené extrakty promývány nasyceným vodným roztokem chloridu sodného
C40 ml) a vysušen síranem hořečnatým a odpařen za vzniku produktu jako světle žlutého oleje (2,46 g) . M* 227; 360 MHz Ή
NMR(CDCl3) 7 , 52 (IH, s) , 7,45-7,,42 (IH, m) , 7,31-7,25 (2H, m) 3,58 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,85 (2H, t, J 7,0 Hz).
d) 3-(2-Azidoethyl)benzaldehyd n-Butyllithium (l,50M v hexanu, 10,8 mmol, 7,23 ml) bylo pří 78°C přidáváno po kapkách k roztoku l-azido-2-(3bromfenylethanu [Příklad H (c)] (2,45 g, 10,8 mmol) v THF (80 ml). Jasně žlutý roztok byl míchán 20 min, poté byl po kapkách přidán roztok N-formylmorfolinu (2,4 ml) v THF (10 ml), roztok byl míchán dalších 30 min a pak byl asi na hodinu zahřát na teplotu místnosti. Roztok byl· zředěn diethyletherem, promýván nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a odpařen. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatograf!, eluován 10% diethyletherem v hexanu za vzniku produktu jako světle žlutého oleje (750 mg). [ M-Ns? 146; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 10,02 (IH, s) , 7,79-7,76 (2H, m) , 7,52-7,50 (2H, m), 3,57 (2H, t, J 7,0 Hz) , 2,98 (2H, t, J 7,0 Hz) .
Přiklad I
3-(3-Azidopropyl)benzaldehyd
a) Methyl m-bromcinnamát
Trimethylsilylchlorid (5.6 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku kyseliny m-bromskořicové (5r0 g, 22 mmol) v methanolu (110 ml). Po 4 h byla směs odpařena za vzniku produktu jako pevné bílé látky, M* 242; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,67 (IH, s), 7,60 (IH, d, J 16 Hz), 7Ť50 (IH, d, J 7,9 Hz), ·
« · 4
• 4 • 9 »» 9»
4 9 i · · •94 ···
7,43 (IH, d, J 7,9 Hz), 7,26 (IH, d, J 15,.6 Hz), 6,43 (IH, d, J
16,1 Hz), 3,81 (3H, s).
b) 3-Brombenzenoprop-2-enol
Disisobutylaluminiumchlorid (1,5M v toluenu, 85 mmol, 57 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku methyl mbromcinnamátu [Příklad I (a) ] (5^10 g, 21,2 mmol) v toluenu (100 ml) o teplotě 0° C. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti, opatrně ochlazována kyselinou 4N chlorovodíkocou (100 ml), třikrát extrahována diethyletherem, sloučeninový extrakt byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen za vzniku produktu jako světle žlutého viskozního oleje (4,.40 g) . M* 286;
360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,58 (IH, s) , 7,36 (IH, d, J 7,8 Hz),
7,28 (IH, t, J 7,8 Hz), 7,18 (IH, t, J 7,8 Hz), 6,54 (IH, d, J
15,9 Hz) , 6r 35 (IH, dt, J 15, ,9, 4 Hz) , 4,33 (2H, d, J 4,1 Hz) ,
2?35 (IH, br • s) .
c) 3-Brombenzenpropanol
Roztok 3-brombenzenoprop-2-enolu [Příklad I (b)] (4,40 g, 20,8 mmol) v ethanolu (100 ml) byl míchán pod tlakem 300 kPa vodíku s 10% palladiem na aktivním uhlí (5 mol%, 1 g, 1,0 mmol). Směs byla poté filtrována přes celit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, eluován
20% ethylacetátem v hexanu za vzniku sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (2,10 g) , M' 216.
d) 3-Brombenzenpropanol 4-methylbenzensulfonát
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu H (b) za použití 3-brombenzenpropanolu ·· · [Příklad I (c) ] , [ M-OTs]* 198; 360 MHz Ή NMR (CDCla) 7,79 (IH, d, J 8,2 Hz), 7,37-6,99 (7H, m) , 4,02 (2H, t, J 6,1 Hz), 2,62 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,98-1,90 (2H, m).
e) l-Azido-3-(3-bromfenyl)propan
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu H (c) za použití 3-brombenzenpropanol 4-methylbenzensulfonátu [Příklad I (d) ] [ M-N2? 213; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 7,44 (IH, s) , 7,39 (IH, d, J 7,1 Hz), 7,29-7,22 (2H, m) , 3,33 (2H, t, J 4y. 5 Hz), 2,64 (2H, t, J 7,8 Hz), 1,87-1,78 (2H, m) .
f) 3- (3-Azidopropyl)benzaldehyd
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu H (d) za použití l-azido-3-(3-bromfenyl)propanu [Příklad I (e) ] [ MN2p 161; 360 MHz Ή NMR(CDCla) 10,01 (IH, s) , 7,75-7,72 (2H, m), 7,51-7,47 (2H, m), 3,32 (2H, t, J 6,7 Hz), 2,80 (2H, t, J
7.5 Hz), 1,95 (2H, pentet, J 7 Hz).
Příklad J
4-(2-Azidoethyl)benzaldehyd
a) 4-Brombenzenethanol-4-methylbenzensulfonát
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu H (b) za použití 4-brombenzenethanolu, [ M-OTs]* 184/182.
b) l-Azido-2-(4-bromfenyl)ethan
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu H (b) za použití 4-brombenzenethanol 4-methylbenzensulfonátu [Příklad J (a) ] M+ 227; 360 MHz Ή NMR(CDCÍ3) 7,50 (2H,d , J 8,2 Hz), 7,25 • ·
9 9 9 9 « 9 9 · · • « · f «| 9 9 · 9 9
99999 9 9 9 4 9 999 999 *^.9 9 · · < I · 9
9» « ·« *> ·* (2H, d, J 8,2 Hz), 3,56 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,83 (2H, t, J 7,0 Hz) .
c) 4-(2-Azidoethyl)benzaldehyd
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu H (d) za použití l-azido-2-(4-bromfenyl)ethanu [Příklad J (b) ], [ MN2]- 147; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 10,03 (IH, s), 7,90 (2H, d, J 8.0 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,0 Hz), 3.68 (2H, t, J 6,9 Hz), 3z00 (2H, t, J 6f9 Hz).
Příklad K
2-(N,N-Dimethyl)aminomethylbenzaldehyd
a) 2-Brom-(N,N-dimethyl)benzylamin
Dimethylamin (33 % hmotnostních v methanolu) (25 ml) bylo při 0 °C přidáno k 2-brombenzylbromidu (7.5 g, 30 mmol) v methanolu (35 ml) a roztok byl míchán 30 minut, odpařen, zředěn vodou a dvakrát extrahován diethyletherem. Spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařen za vzniku produktu ve formě žlutého oleje (6.0 g) . M*215/213; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,54
(IH, dd, J 1,2, 8,0 Hz) , 7,42 (IH, dd, J 1, 6, 7,6 Hz) , 7,30-
7 ?26 (IH, m) , 1) ,11 (IH, dt, J 1,7, 7,7 Hz) , 3,52 (2H, s), 2,30
(6H, s) .
b) 2-(N,N-Dimethyl)aminomethylbenzaldehyd
Tato sloučenina, byla připravena z meziproduktu z příkladu K (a) za použití metody z příkladu H (c) ; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 10,41 (IH, s), 7,87 (IH, d, J 6,3 Hz), 7,52 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,447?15 (2H, m), 3ř8-3?7 (3H, s), 2,24 (3H, s).
* · · <
• · · · • · · · · ·
I ‘
* 9 • « * ·
99« 9
Příklad L
3- (Ν,Ν-Dimethyl) aminomethylbenzaldehyd
a) 3-Kyan- (N, N-dimethyl) benzylamin
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu K (a); M+
160; 360 MHz Ή NMR(CDCla) 7,63 (IH, s) , 7,55 (2H, m) , 7,43 (IH, t, J 7,7 Hz), 3,44 (2H, s), 2,24 (6H, s) .
b) 3-(Ν,Ν-Dimethyl)aminomethylbenzaldehyd
Diisobutylalumihiumhydrid (l,0M roztok v toluenu, 20 ml, 20 mmol) byl po kapkách přidáván 'k roztoku 3-kyan-(N,Ndimethyl)benzylaminu [Příklad K (a) ] (3^20 g, 20 mmol) v toluenu (50 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny, poté byl opatrně přidán methanol (30 ml), pak methanol/voda (1:1, 40 ml) a 10% vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml). Směs byla dvakrát extrahována diethyletherem, promývána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným a odpařena za vzniku sloučeniny ve formě žlutého oleje (3,0 g) . M‘ 163; 360 MHz Ή NMR(CDCla) 10 <02 (IH, s), 7,83 (IH, s), 7,79 (IH, d, J 7,6 Hz), 7,60 (IH, d, J 7 r5 Hz), 7,49 (IH, t, J 7,5 Hz) 3r50 (2H, s), 2,26 (6H, s).
Příklad M
4-terc.Butyldifenylsilyloxybenzaldehyd terc.Butyldifenylsilylchlorid (13.3 mmol, 2,5 ml) byl přidáván k'míchanému roztoku 4-hydroxybenzaldehydu (12 mmol, 1,5 g) a DBU (14 mmol, 2,2 ml) v dichlormethanu (25 ml). Po 5 minutách ·
« · · · • · · * · ·
4 9 4
4 4 9 t * · »
I · · 9
9 4 9 9
4 • 9 4 9 byl roztok promýván vodou, vodná vrstva byla dále extrahována dichlormethanem a spojené organické extrakty byly promývány
0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem sodným a odpařen. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, eluován 151 díethyletherem v hexanu za vzniku bílé pevné látky (4.0 g) . M’ 360; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,.73-7,63 (6H, m) , 7,477,36 (6H, m) , 6,85 (2H, d, J 6,5 Hz), 1,11 (9H, s) , 9,80 (IH,
s) .
Příklad N
2-Kyan-3-methyl-5-trimethylsilylthiofen n-Butyllithium (1,45M v hexanu, 51,9 ml) bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku diisopropylaminu (11,7 ml, 83,0 mmol) v THF (150 ml) o teplotě -5 až 0 °C a roztok byl míchán 30 minut. Poté byl přidán 1,3-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro2(IH)-pyrimidon (DMPU) (13,6 ml, 0,11 mmol), směs byla ochlazena na -78f°C a po kapkách byl přidán roztok 2-kyan-3methylthiofenu (9,27 g, 75,4 mmol) v THF (20 ml), po 30 sekundách byl přidán trimethylsilylchlorid (19,1 ml). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti po dobu 30 minut, odpařena, výjmuta díethyletherem, pevné části byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen za vzniku sloučeniny ve formě žlutého oleje. Ten byl dále přečištěn mžikovou chromatografií na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluován 1% diethyletherm v hexanu za vzniku sloučeniny (viz název) ve formě čirého oleje (6,52 g).
44444 4 4 • 4 4 4 4 4 * · · C.
• 444 44 4 · 4 4 4 · 44 4 444
4 «4 <4 <4 44 44
Μ* 195; 360 MHz Ή NMR(CDCL·) 7;02 (ΙΗ, s), 2r43 (3H, s) , 0;33 (9H, s) .
Příklad O
3-Kyan-2-methy1-5-trimethylsilylthiofen η-Butyllithium (lr4 M v hexanu, 1,3 ml, 1,8 mmol) bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku diisopropylaminu (0.25 ml) v THF (16 ml) o teplotě -5 až 0 °C a roztok byl míchán 30 minut. Směs byla ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidán roztok 3-kyanthiofenu (0,20 g, 1,8 mmol) v THF (4 ml), po 1 minutě byl přidán methyljodid (0,23 ml, 0^35 g, 2^5 mmol). Směs byla míchána 20 minut, zahřáta na teplotu místnosti po dobu 30 minut a odpařena. Mezitím bylo n-butyllithium (1.4 M v hexanu, 1,31 ml) po kapkách přidáno do míchaného roztoku diisopropylaminu (0,25 ml) v THF (16 ml) o teplotě -5 až 0 °C a roztok byl míchán 30 minut. Směs byla ochlazena na -78 °C a surový produkt 3-kyan-2-methylthiofenu připravený výše byl po kapkách přidán do THF (4 ml) a po 1 minutě byl přidán trimethysilylchlorid (0,43 ml). Směs byla míchána 20 minut, zahřáta na teplotu místnosti po dobu 30 minut a odpařena za vzniku žlutého oleje. Ten byl dále přečištěn mžikovou chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém, eluován 5% diethyletherm v hexanu za vzniku 3-kyan-2-methyl-5trimethylsilylthiofenu ve formě čirého oleje (0,20 g). M+ 195; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,19 (IH, s) , 2^66 (3H, s), 0z31 (9H, s) .
«4 >
« 4 4 «* 4 4 4 · 4 4 4 4 · · » 4 · 4
4 Λ · 4 4 4
4 4 4« 444 444 • 4*4 « 4 *· ·· »w 44
Příklad Ρ
5-(Trimethylsilyl)thiazol-2-karboxaldehyd n-Butyllithium (lf59 M v hexanu, 39 mmol, 22 ml) bylo při -78j°C po kapkách přidáváno k roztoku 5-(trimethylsilyl)thiazolu (A.
Dondoni a kol.,.Org. Chem, 1988, 53, 1748) (5.2 g, 33 mmol) v
THF (40 ml). Po 30 minutách byl po dobu 15 minut po kapkách přidáván roztok N-formylmorfolinu (4f57 g) v THF (40 ml).
Výsledný červený roztok byl míchán dalších 30 minut a potom byl ponechán při teplotě místnosti, zředěn 4N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku sloučeniny ve formě hnědého oleje (5,5 g) . M‘ 185; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 9?89 (IH, s) , 7,956 (IH, s) , 0,24 (9H, s) .
Výroba produktů
Příklad 1 l-Amino-3-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Lithiumhexamethyldisilylazid (1,0 M v THF, 5,0 ml, 5,0 mmol) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku 2fluorobenzaldehydu (0,53 ml, 5,0 mmol) v THF (5 ml) o teplotě -l°£c a roztok iminu byl ponechán při teplotě 0^°C po dobu 2 hodin. Mezitím bylo n-butyllithium (1^45 M v hexanu, 5,0 mmol,
3,5 ml ) po kapkách přidáváno k míchanému roztoku fc·· · · · ···· • · · · · » fc ···· fc ····· · ·· ·· · ··· • · · ···· a · ·· « <· ·· · · ·w diisopropylaminu (5ř5 mmol, 0f78 ml) v THF (8 ml) o teplotě -5 až 0(°C a roztok byl míchán 30 minut. Poté byl přidán DMPU (0.91 ml, 5f0 mmol), směs byla ochlazena na -78(°C a po kapkách byl přidáván roztok 2-methylbenzonitrilu (5f0 mmol, 0f59 ml) v THF (4 ml). Temně červený anion byl míchán po dobu 30 minut a pak byl po kapkách přidáván čerstvě připravený roztok iminu. Po 40 minutách byla směs na dobu 30 minut zahřáta na teplotu místnosti, ochlazena 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, třikrát extrahována dichlormethanem a spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku žlutého oleje. Ten byl přečištěn mžikovou chromatografii na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluován 5% methanolem v dichlormethanu, za stoupajícího gradientu k 10% methanolu v dichlormethanu, za vzniku světle žluté pěny (0,49 g). Ta byla rekrystalizována z dichlormethanu v hexanu za vzniku žlutých krystalů l-amino-3(2—fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin hydrochloridu (0r35 g); teplota tání 204-206 °C.
Sloučeniny z příkladů 2 až 47 byly připraveny pomocí metody z příkladu 1 za použití příslušných nitrilů a aldehydů.
Příklad 2 l-Amino-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a benzaldehydu; teplota tání 204-206 °C.
• ·· ·»···· ·« ·· • · 9 9 · · > · · <
• · · * · · · · · · • ·····«· 9 · · · · · · · · • · · · ta · · · · »· a »· · · ·· ··
Příklad 3 l-Amino-3- (4- (benzyloxy) fenyl) -3, 4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 4benzyloxybenzaldehydu; teplota tání 248-250 °C.
Příklad 4 l-Amino-3-(4-(methylthio)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 4methylthiobenzaldehydu ve formě bezbarvé sklovité pevné látky;
M+ 268. Vypočteno pro C16H17N2CIS: C 63 r0, H 5r6, N 9,.2, Cl 11,6,
S 10f5%. Nalezeno: C 63,.0, H 5-,9, N 9?3, Cl 12,0, S 10,2%.
Příklad 5 l-Amino-3-(4-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 4methylbenzaldehydu ve formě bezbarvé sklovité pevné látky; M‘
236. Vypočteno pro CieHnNžCl: C 70Λ45, Η 6;3, N 10,3, Cl 13,0%. Nalezeno: C 70,6, H 6,6, N 10,35, Cl 13,0%.
Příklad 6 l-Amino-3-(3-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid • 9 · • 999 • 99 * · V · · · 9
9999 99 9 9999 «999··· 9 9* 999 999 • 99 9 9 · 9 · 9 • · · ♦ · ·· ·· 99
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 3methylbenzaldehydu ve formě bezbarvé sklovité pevné látky; M*
236. Vypočteno pro C16H17N2CI + 0,8 mol H2O: C 66,95, H 6,5, N
9.8, Cl 12,35%. Nalezeno: C 66^.6, H 6,5, N 9,7, Cl 11,8%.
Příklad 7 l-Amino-3-(4-(methoxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 4methoxybenzaldehydu ve formě bezbarvé sklovité pevné látky; M* 252. Vypočteno pro C16H17N2CI: C 66,5, H 5,9, N 9,7, Cl 12,3%. Nalezeno: C 66,2, H 6,3, N 9,8, Cl 12,3%.
Příklad 8 l-Amino-5-methoxy-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití 3-methoxy-2methylbenzonitrilu a benzaldehydu; teplota tání 252-254 °C.
Příklad 9 l-Amino-3-(2-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 2chlorbenzaldehydu; teplota tání 166-168 °C.
Příklad 10 l-Amino-3- (3- (chlor) fenyl) -3,4-dihydroisochinolin ýiydrochlorid • · · · ··· · · · · · · · ···· 9 · · ···· • ♦···· · · 9 · · ··· ··· • · · · · · · · 9 ·· · 9 9 9 9 · » 9 9
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 3chlorbenzaldehydu; teplota tání 179-182 ’C.
Příklad 11 l-Amino-3-(4-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 4chlorbenzaldehydu; teplota tání 297-299 ’C.
Příklad 12 l-Amino-5-chlor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 3-chlor-2-methylbenzonitrilu a benzaldehydu ve formě bezbarvé pěny; M4 256. Vypočteno pro C15H14N2CI2: C 61r5, H 4,8, N 9.6, Cl 24,2%. Nalezeno: C 61,2, H 5.1, N 9,7, Cl 24fl%.
Příklad 13 l-Amino-8-chlor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-chlor-6-methylbenzonitrilu a benzaldehydu; teplota tání 247-249 °C.
Příklad 14 l-Amino-3-(4- (fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 4fluorobenzaldehydu; teplota tání 246-247 °C.
Příklad 15
4 · · · · ··· 4 · 4 · · · ·
4 4 4 ·· · 4 4 4 4 • ······· 4 · · ··· 4 4 4 • 44 4 4 4 4 · · ·· 4 Μ ·· ·· ·· l-Amino-3-(3-(fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 3fuorobenzaldehydu ve formě bezbarvé pěny; ( M+H)* 240.
Vypočteno pro C15H14N2CIF + 0.30 mol H2O: C 63,.9, H 5,0, N 9,9%.
Nalezeno: C 63^.9, H 5,2, N 9,9%.
Přiklad 16
1-Amino-5-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochánolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 3-fluor-2-methylbenzonitrilu a benzaldehydu; teplota tání 181-184 °C.
Přiklad 17 l-Amino-8-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-fluor-6-methylbenzonitrilu a benzaldehydu ve formě světle žluté pěny; (M+H)* 241.
Vypočteno pro C15H14N2CI: C 65,1, H 5,1, N 10,1%. Nalezeno: C 64,9, H 5,4, N 9,9%.
Příklad 18
1-Amino-6-brom-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 4-brom-2-methylbenzonitrilu a benzaldehydu; teplota tání 224-225 ’C.
Příklad 19 l-Amino-3-(2-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid ·· φφφφ
Φ Φ φ • ·· · φ * · · · ·
ΦΦΦ· ·Φ φ ·Φ·Φ • ·φφφφ · · » φ φ φφφ φφφ «φφ ·ΦΦ· φ φ • · · · · · · φφ φφ
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 2methylbenzaldehydu ve formě bezbarvé pěny; M’ 236. Vypočteno pro C16H17N2CI + 0,2 mol H2O: C 69,5, H 6f35, N 10,1, Cl 12,8%. Nalezeno: C 69,4, H 6,5, N 10,3, Cl 12,3%.
Příklad 20 l-Amino-7-methyl-3-feny1-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2,5-dimethylbenzonitrilu a benzaldehydu ve formě bezbarvé pěny; M* 236. Vypočteno pro
C16H17N2CI: C 70,45, H 6,3, N 10,38%. Nalezeno: C 70,6, H 6,3, N 10,4%.
Příklad 21
1-Amino-5-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2,3-dimethylbenzonitrilu a benzaldehydu; teplota tání 211-212 °C.
Příklad 22 l-Amino-3-(2-furyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 2furaldehydu; teplota tání 208-211 °C.
Příklad 23 l-Amino-3-(3-furyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 3furaldehydu; teplota tání 188-190 °C.
·· ····
Λ Q ···· * * * A
427 ········· · • · · · · · · ·· ♦ ·· ··
Příklad 24 l-Amino-3-(2-thienyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 2-thiofen karboxaldehydu; teplota tání 200-202 ’c.
Příklad 25 l-Amino-3-(3-thienyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 3-thiofenkarboxaldehydu; teplota tání 101-103 °C.
Příklad 26 l-Amino-8-chlor-3-(2-furyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-chlor-6-methylbenzonitrilu a 3thiofen karboxaldehydu; teplota tání 229-231 °C.
Příklad 27 l-Amino-3-(3-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 3-pyridinkarboxaldehydu jako světle žlutá pěna. M* 223. Vypočteno pro C14H14N3CI: C 64.7, H 5,4, N 16,2%. Nalezeno: C 64,9, H 5,8, N
15.9%.
Z
Příklad 28 l-Amino-3-(4-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 4-pyridinkarboxaldehydu; teplota tání 238-241 °C.
• · · ·· · ·· · • · · · · · ···· · · · ···· • ······· · ·· ··· ··· ··· · · · · · · ·· · · · · · · · · ·
Přiklad 29 l-Amino-3-cyklopropyl-3,4-dihydroisochinolirÍhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a cyklopropyl karboxaldehydu; teplota tání 200-202 °C.
Příklad 30 l-Amino-3-(2-(dimethylamino)methyl)fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití' 2-methylbenzonitrilu a meziproduktu z příkladu K (b); teplota tání 117-119 °C.
Příklad 31 l-Amino-3-(3-(dimethylamino)methyl)fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a meziproduktu z příkladu L (b); teplota tání oxalátu 170-171 ’C.
Příklad 32 l-Amino-3-(2-benzothiazolyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a 2benzothiazol karboxaldehydu; teplota tání 258-260 ’C.
Příklad 33 l-Amino-8-chlor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid ··· ·· · ···· ···· ·· · ···· • ······· · ·· ··· ··· ··· ···· · · • · · ·· ·· · · · ·
Sloučenina vznikla za použití 2-chlor-6-methylbenzonitrilu a 4fluorobenzaldehydu; teplota tání 176-178 °C.
Příklad 34 l-Amino-3-(fenethyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-methylbenzonitrilu a fenylpropynalu; teplota tání 235-236 °C.
Příklad 35
1-Amino-8-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2,6-dimethylbenzonitrilu a benzaldehydu; teplota tání 145-147 °C.
Příklad 36 l-Amino-5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití meziproduktu z příkladu B (a) a
4-fluorbenzaldehydu; teplota tání 235-237 °C.
Příklad 37 l-Amino-8-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití meziproduktu z příkladu C a 4fluorobenzaldehydu; M* 258; 360 MHz Ή NMR(d6-DMSO) 7,48 (IH, m)> 7,39 (2H, m) , 7,08 (4H, m) , 4,69 (IH, dd, J 11,7, 4,7 Hz), 3^.04 (IH, ddd, J 15,8, 11,7, 8,5 Hz).
• · • ·
Přiklad 38 l-Amino-5, 8-difluor-3- (4-fluorfenyl) -3, 4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena za použití meziproduktu z příkladu D a 4-fluorobenzaldehydu; teplota tání 221-223 °C.
Přiklad 39 l-Amino-6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena za použití 4-fluor-2methylbenzonitrilu a 4-fluorobenzaldehydu; teplota tání 227-228 °C.
Příklad 40 l-Amino-7-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití
3-fluor-6-methyl-2-trimethylsilylbenzonitrilu (příklad F), vznikla směs 9:1 sloučeniny (viz název) a odpovídající 8trimethylsubstituované sloučeniny. Ta byla přečištěna následující procedurou: kontaminovaný produkt (570 mg) v THF (8 ml) byl upraven tetra-n-butylamoniumfluoridem (Ι,Ο^Μ v THF, 2,0 ml) a míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs byla odpařena a přečištěna mžikovou chromatografií na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluována 2% methanolem v ··· · · · · · · · • · · · ·· · · · · · • »····· · · · ··· ··· ··· · · · · · · • · · · · · · · · · · dichlormethanu, za stoupajícího gradientu k 10% methanolu v dichlormethanu, za vzniku světle žlutého oleje, ze kterého po trituraci v dichlormethanu vznikl jemný bílý prášek (270 mg),
M‘ 258; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 9.29 (IH, br.s), 8,11 (IH, dd, J 2,3, 9,7 Hz), 7^62-7,43 (4H, m), 7^26-7,21 (2H, m), 5Λ05 (IH, dd, J 5,6, 8f5 Hz), 3,34-3,22 (2H, m).
Příklad 41
1- Amino-3-ethinyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
a) l-Amino-3-(trimethylsilyleťhinyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití
2- methylbenzonitrilu a trimethylsilylacethylenkarboxaldehydu;
teplota tání 230-232 °C.
b) l-Amino-3-ethinyl-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid
Směs l-amino-3-(trimethylsilylethinyl)-3, 4-dihydroisochinolin hydrochloridu, meziproduktu z příkladu 41 (a), a uhličitanu draselného (100 mg) v methanolu (60 ml) byla míchána při teplotě místnosti 74 hodin. Poté byl přidán další uhličitan draselný (630 mg) a směs byla dále míchána po dobu 16 hodin, roztok byl odpařen za vakua a přečištěn mžikovou chromatografií na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluován 5% methanolem v dichlormethanu, za stoupajícího gradientu k 10% methanolu v dichlormethanu,' za vzniku žlutohnědé pevné látky (0^75 mg). Ta byla rekrystalizována z methanolu a dichlormethanu za vzniku 1-
·· ··· · • ······· · · • · · · · · · ·« · ·· ·· amino-3-ethinyl-3,4-dihydroisochinolinhydrochloridu jako žlutých krystalů; teplota tání 226-227 ’C.
Příklad 42
1- Amino-3-(4-(aminopropyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
a) l-Amino-3-(4-(azidoopropyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití
2- methylbenzonitrilu a meziproduktu z příkladu G (b); světle žlutý olej. (M+H)‘ 322; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 10,26 (IH,
br.s) , 9,57 (IH, br.s ) , 8,13 (IH, d, J 7,9 Hz) , 7, 69 (IH, t, J
7,5 Hz), 7, 52 (IH, t, J 7,7 Hz), 7,45 (IH, d, J 7, 7 Hz) , 7,31
(2H, d, J 8 ,0 Hz), 6, 96 (IH, d, J 6,8 Hz) , 4,95 ( IH, t, J 6,8
Hz) , 4f 14-4 ,01 (2H, m ) , 3,79-3,76 (IH, m) , 3,51- 3, 48 (IH, m),
3f28 (2H, d , J 7 Hz) , 2/ .16-2,13 (IH, m ), 1, ,98-1, ,94 (IH, m) .
t>) l-Amino-3- (4- (aminopropyloxy) fenyl) -3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Směs l-amino-3-(4-(azidoopropyloxy)fenyl)-3,4dihydroisochinolinhydrochloridu (360 mg, 1.01 mmol) [příklad 42 (a) ] a chloridu cínatého (330 mg, 1.51 mmol) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Roztok byl odpařen, vnesen do směsi voda/methanol/kyselina trifluoroctová (85:15:0.5), pecipitát byl filtrován přes bavlněnou tkaninu, odpařen a přečištěn RP-HPLC za vzniku ) l-amino-3-(4·· *t»4
4··· · 4 4 4444
44444 444 44 444 444
444 4444 4 4
4 44 44 44 44 (aminopropyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolindihydrochloridu (195 mg) ve formě bílé pevné látky; teplota tání 180-182 °C.
Sloučeniny z příkladu 43 a 44 byly připraveny metodou z příkladu 42 za použití příslušných isochinolinů.
Příklad 43 l-Amino-3-(3-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolindihydrochlorid
a) l-Amino-3- (3-(2-azidoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití 2methylbenzonitrilu a meziproduktu z příkladu H (d); bezbarvá pěna, (M+H)* 292.
b) l-Amino-3-(3-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin dihydrochlorid ·
Teplota tání 97-100|°C.
Příklad 44 l-Amino-3-(4-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
a) l-Amino-3-(3-(2-azidoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid
Sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití 2methylbenzonitrilu a meziproduktu z příkladu J (c); žlutá pěna, (M+H)* 292.
♦* ···· ·· · • · · • · · • · ·
494 44 9 • · · · • 4 444 · · • ···· · · • · · • ·
9 9
4
4 ·
44 • ta
4
44
b) l-Amino-3-(4-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Teplota tání 206-209 °C.
Příklad 45 l-Amino-3-(3-(3-aminopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
a) l-Amino-3-(3-(3-azidopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití 2methylbenzonitrilu a meziproduktu z příkladu I (f); bezbarvý viskózní olej, (M+H)* 306.
b) l-Amino-3-(3-(3-aminopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid
Sloučenina vznikla ve formě bezbarvé pevné látky. (M+H)+ 280; 360 MHz Ή NMRde-DMSO) 10,38 (IH, br.s), 9,64 (IH, br.s), 9,08 (IH, br.s), 8,14 (IH, d, J 7,9 Hz), 8,2 (2H, br.s), 7,10 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,53 (IH, t, J 7,7 Hz), 7,46 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,33 (IH, t, J 7,6 Hz), 7,31 (IH, s), 7,21 (IH, t, J 7,8 Hz), 4T99 (IH, t, J. 5,7 Hz), 3^,35-3,28 (2H, m) , 2,75 (2H, br.s), 2,65 (2H, t, J 7,6 Hz), 1^86 (2H, pentet, J 7 Hz) .
Příklad 46 l-Amino-3-(2-thiazolyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
a) l-Amino-3-(2-(5-trimethylsilyl)thiazolyl) -3, 4dihydroisochinolinhydrochlorid « φ φ t · • · φφ Φ· ··
Sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití 2methylbenzonitrilu a meziproduktu z příkladu P; hnědá pěna, M*
301.
b) l-Amino-3-(2-thiazolyl)-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid
Tetra-n-butylamoniumfluorid (lf0 M v THF, 1,78 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku l-amino-3-(2-(5-trimethylsilyl)thiazolyl)-3, 4dihydroisochinolinhydrochloridu [příklad 46 (a)] (430 mg, 1^27 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, koncentrována pod tlakem a výsledný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografii na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluován 10% ethanolem v dichlormethanu, za stoupajícího gradientu ke 100% ethanolu, za vzniku produktu ve formě žluté pěny (237 mg). Triturací v dichlormethanu a THF vznikla bílá pevná látka, teplota tání 219-221 °C (rozklad).
Příklad 47 l-Amino-3-(2-imidazolyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
a) l-Amino-3-(2-(N-(2-trimethylsilylethoxymethyl))imidazolyl)3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití 2-methylbenzonitrilu a 2(N-(2-trimethylsilylethoxymethyl))imidazolkarboxaldehydu;
teplota tání 134-135 °C.
b) l-Amino-3-(2-imidazolyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Vodný roztok kyseliny 3N chlorovodíkové (10 ml) byl přidán k roztoku l-amino-3-(2-(N-(2• 4 · · · ♦ • · * · ♦ • 1 * 1
I 4 0 4 * · 44
4 4 4 ·· trimethylsilylethoxymethyl))imidazolyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochloridu [příklad 47 (a)] (650 mg, 1,7 mmol) v ethanolu (50 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 20 hodin, poté byla ochlazena a kondenzována podtlakem za vzniku žluté pěny. Ta byla rekrystalizována z methanolu a diethyletheru a vznikla sloučenina ve formě světle žlutých krystalů (350 mg);
teplota tání 181-182 °C.
Příklad 48 l-Amino-3-(4-piperidyl)-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid
Suspenze oxidu platiny (8 mg, 10 mmol) v methanolu (1 ml) byla přidána k roztoku l-amino-3-(4-pyridyl)-3, 4-dihydroisochinolin hydrochloridu (příklad 28) ( 150 mg, 0.578 mmol) v methanolu a v koncentrované kyselině chlorovodíkové (0.4 ml) a míchána při
300 kPa vodíku po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována přes celit a odpařena. Zbytek byl přečištěn RP-HPLC za vzniku bílé hygroskopické pevné látky (126 mg). [M+H]* 230; 360 MHz Ή
NMR(de-DMSO) 10.30 (IH, s), 9,43 (IH, s), 9,03 (IH, s), 8,80 (IH, br.s), 8.56 (IH, br.s), 8,05 (IH, d, J 7,8 Hz), 7,71 (IH, t, J 7(,5 Hz), 7,54-7,50 (2H, m) , 3,72-3,68 (IH, m) , 3,27 (2H, d, J 13,2 Hz), 3,15 (IH, dd, J 17,4 Hz), 2,99 (IH, dd, J 17,2, 6,9 Hz), 2,80-2,74 (2H, m) , 1.95-1,63 (3H, m) , 1,48-1,38 (2H,
m) .
Příklad 49
1-Amino-3-methyl-3, 4-dihydroisochinolinhydrojodid * · · · · » ♦ · ·· φ ·· ·· ··
Směs l-ethylthio-3,4-dihydro-3-methylisochinolinu (M. Gittos a kol., J. Chem. Soc., Perkin I, 1976, 33) (0,68 g, 3,3 mmol), jodidu amonného (0,48, 3,3 mmol) a amoniaku (2M v methanolu, 4 ml) v ethanolu (4 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin. Směs byla ochlazena a byl přidán diethylether (100 ml) . Byl dekantován tmavý olej, který se ze začátku oddělil, a zbývající čirý roztok zůstal odstaven při -20 °C po dobu 24 hodin. Vzniklé krystaly byly sebrány, promyty díethyletherem a vysušeny za vzniku produktu jako světle žlutých hranolů (370 mg); teplota tání 114-116 °C.
Příklad 50 l-Amino-3-(4-hydroxyfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
a) l-Amino-3- (4-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenyl)-3,4dihydroisochinolinhydrochlorid Sloučenina byla připravena metodou z příkladu 1 za použití meziproduktu z příkladu M za vzniku bezbarvé pěny, M* 476; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 8,12 (IH, d, J 7,9 Hz), 7,70-7, 65 (5H, m) , 7,53-7,34 (8H, m) , 7.,19 (2H, d, J 8χ 6 Hz), 6,74 (2H, d, J 8,6 Hz), 4,86 (IH, dd, J 5,9, 8,6 Hz), 3,28-3,16 (2H, m), 1,03 (9H, s) .
b) l-Amino-3-(4-hydroxyfenyl)-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid
Tetra-n-butylamoniumfluorid (1,.0 M v THF, 3r3 ml) byl přidán k roztoku l-amino-3-(4-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenyl)-3,4dihydroisochinolin hydrochloridů (638 mg, 1,11 mmol) v THF (10 * · • 9 · 9 * 9 η ·
• 9 9 9 · 9 9 ml) . Po 15 minutách byla směs odpařena a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluován 5% methanolem v dichlormethanu, za stoupajícího gradientu ke 40% methanolu, za vzniku produktu ve formě bezbarvé pevné látky (172 mg). Ta byla rekrystalizována z methanolu v dichlormethanu za vzniku bílého prášku. M‘ 239; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 9,65 (IH, br.s), 8,15 (IH, d, J 7,8 Hz), 7,69 (IH, t, J 7,5 Hz), 7f52 (IH, t, J 7,6 Hz), 7,45 (IH, d, J 7,5 Hz), 7?19 (2H, d, J 8,6 Hz), 6,77 (2H, d, J 8,6 Hz),
4.87 (IH, t, J 7,3 Hz), 3,25 ('2H, d, J 7.,3 Hz).
Příklad 51
7-Amino-5-fenyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-fenyl-2-trimethylsilyl-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Lithiumhexamethyldisilylazid (l,Ojhf v THF, 2,56 ml, 2,56 mmol) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku benzaldehydu (0,26 ml, 2,6 mmol) v THF (5 ml) o teplotě -10 °C, roztok iminu byl zahřát na teplotu 0 °C po dobu delší než dvě hodiny. Mezitím bylo n-butyllithium (1,45 M v hexanu, 2,56 mmol, 1,77 ml) po kapkách přidáváno k míchanému roztoku diisopropylaminu (0,40 ml, 2,8 mmol) v'THF (10 ml) o teplotě -5 až 0°C a roztok byl míchán 30 minut. Poté byl přidán DMPU (0,55 ml, 4,6 mmol), směs byla ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidáván roztok
2-kyan-3-methyl-5-trimethylisilylthiofenu (2,56 mmol, 0,5 g) v THF (2 ml). Oranžový anion byl míchán po dobu 30 minut a potom • · »44 4 * w >· t :: t
444 444
Po 30 než 30 • 4 · 4 4
4 4 > · · • 44444*4 ·
4 * 4 4
4 » · · byl po kapkách přidáván čestvě připravený roztok iminu. minutách byla směs ohřátá na teplotu 0 °C na dobu delší minut, rekace pak byla přerušena 6N kyselinou chlorovodíkovou, reakční směs byla dvakrát extrahována dichlormethanem, extrakty vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku žlutého oleje. Ten byl přečištěn mžikovou chromatografií na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluován 5% methanolem v dichlormethanu, za stoupajícího gradientu k 10% methanolu v dichlormethanu, za vzniku sloučeniny (viz název) ve formě olejovité bílé pevné látky (243 mg). M* 300; 360 MHz Ή NMR(CDCla) 7,40-7,32 (5H, m) , 7.11 (IH, s), 4r96 (IH, dd, J 5,7, 10,8 Hz), 3,28 (IH, dd, J 5,8, 16,7 Hz), 3,17-3,1 (IH, m), 0,36 (9H, s).
b) 7-Amino-5-fenyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Tetra-n-butylamoniumfluorid (l,0_M v THF, 1^12 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku 7-amino-5-fenyl-2-trimethylsilyl4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochloridu (0,13 g, 0,37 mmol) v THF 2,5 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut, odpařena a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na neupraveném neutrálním oxidu hlinitém, eluován 4% methanolem v dichlormethanu, za stoupajícího gradientu ke 20% methanolu v dichlormethanu, za vzniku bezbarvé sklovité látky. Rekrystalizací z dichlormethanu vznikla sloučenina (viz název) ve formě bílých krystalů 51 mg); teplota tání 234-236 °C.
• 9 « 9 « 9 »· 9 9
Sloučeniny z příkladů 52 až 64 byly připraveny z 2-kyan-3methyl-5-trimethylsilylthiofenu a příslušného aldehydu za použití metody z příkladu 51.
Příklad 52
7-Amino-5-(3-pyridyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(3-pyridyl)-2-trimethylsilyl-4, 5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití 3-pyridinkarboxaldehydu a vznikla ve formě světle žluté pěny. (M+H) * 302; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 8,43-8,41 (IH, m) , 7,72 (IH, d, J 7,9 Hz), 7,20 (IH, dd, J 4,8, 7,9), 6,69 (IH, s), 4,91 (IH, dd, J 5,8, 10,0 Hz), 3.^20 (IH, dd, J 5,8, 16.7 Hz), 3,02 (IH, dd, J 10,1, 16,7 Hz),
0,20 (9H, s) .
b) 7-Amino-5-(3-pyridyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 201-202 °C.
Příklad 53
7-Amino-5-cyklopropyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-cyklopropyl-2-trimethylsilyl-4,5-dihydrothieno[2,3 —
c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití cyklopropylkarboxaldehydu a vznikla ve formě světle žluté pěny. (M+H)* 302; 265 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,12 (IH, s), 3,17-3,11 (2H, m), 1,16-1,12 (IH, m) ,
•9 9 9 9 9 • 9 * f · · • 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 ·
9 « 9 • · 9 i 9
9
0,80-0,76 (IH, m) , 0, 68-0,64 (IH, m), 0,58-0,54 (IH, m), 0,37 (9H, s) , 0,36-0,29 (IH, m) .
b) 7-Amino-5-cyklopropyl-4,5-dihydrothieno [2,3-c] pyridinhydrochlorid
Teplota tání 268-270 ’C.
Příklad 54
7-Amino-5-(3-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(3-pyridyl)-2-trimethylsilyl-4, 5-dihydrothieno[2,3c] pyridinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití 3-furaldehydu a vznikla ve formě světle žluté pěny. (M+H) + 291; 360 MHz Ή NMR(CDCÍ3)
7.54 t (IH, s), 7,40 (IH, s), 7,14 (IH, s), 6,· 46 (IH, s), 4,93
(IH, dd, J 5^7, 10,0 Hz), 3,28 (IH, dd, J 5. Z 7, 16,6 Hz) , 3,10
(IH, dd, J 10,0, 16,6 Hz), 0,36 (9H, s) .
b) 7-Amino-5-(3-furyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3-c] pyridinhydrochlorid
Teplota tání 225 °C (rozklad).
Příklad 55
7-Amino-5-(2-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(2-pyridyl)-2-trimethylsilyl-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití 2-furaldehydu a vznikla ve formě světle žluté pěny. M‘ 290; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 7.69
J 1,8, 3,2 Hz), 6,36 (IH, 3,43-3,29 (2H, m) , 0,35 (IH, s) , 7^45 (IH, s) , 6,45 (IH, dd, d, J 3f3 Hz), 5,18 (IH, t, J 6,7 Hz), (9H, s) .
b) 7-Amino-5-(2-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 252-254 °C.
Příklad 56
7-Amino-5-(2-thienyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(2-thienyl)-2-trimethylsilyl-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-thiofenkarboxaldehydu.
b) 7-Amino-5-(2-thienyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 243-245 °C.
Příklad 57
7-Amino-5-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c) pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-2-trimethylsilyl-4,5dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití l-benzyl-2-pyrrolyl karboxaldehydu.
·· 1 • 0 · • 0 0 0 • · 0 0 0 « • · 1 * · *
Λ · 0 0 0 0 0 · • · · · · · 1 • · 0 0 0 0 9 • 9 *0 000 · · · • 0 0 0 · * 0 0 0 0 < · **·>
b) 7-Amino-5-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 250-252 °C.
Příklad 58
7-Amino-5-(l-methyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5- (l-methyl-2-pyrrolyl)-2-trimethylsilyl-4,5dihydrothieno{2,3-c]pyridinhydrochlorid Sloučenina vznikla za použití 'l-methyl-2-pyrrolylkarboxaldehydu.
b) 7-Amino-5-(l-methyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 224-225 °C.
Příklad 59
7-Amino-5-ethinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-ethinyl-2-trimethylsilyl-4,5-dihydrothieno[2,3—
c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití trimethylsilylacethylenkarboxaldehydu jako bílá pevná látka, M+ 320.
b) 7-Amino-5-ethinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 268-270 °C.
• » Φ · Μ
Příklad 60
7-Amino-5-propinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-propinyl-2-trimethylsilyl-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 2-butinalu jako hnědá gumovitá hmota, M‘ 262; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,13 (IH, s) , 4,64 (IH, m) , 3,14 (2H, ddd, J 16„7, 7,9, 5,9 Hz), 1,78 (3H, d, J 2,2 Hz),
0,37 (9H, s).
b) 7-Amino-5-propinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 226-227 °C.
Příklad 61
7-Amino-5-(2-thiazolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(2-(5-trimethylsily)thiazolyl)-2-trimethylsilyl4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití meziproduktu z příkladu P jako hnědá sklovitá hmota. [M+Hp 305; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,50 (IH, s), 6,92 (IH, s), 5,15 (IH, dd, J 6,5, 5,1 Hz), 3,37 (2H, ddd, J 16,9, 6,7, 4,9 Hz), 0,14 (9H, s), 0,09 (9H, s).
b) 7-Amino-5-(2-thiazolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin hydrochlorid
Sloučenina vznikla ve formě světle žluté pěny. [M+H]+ 336. Vypočteno pro C10H10N3S2CI + 0,5 molu kyseliny chlorovodíkové + 2 • fefefe • » · fefe · *··· • ••fe · · · fe · · · • ······· fe · « fefefe fefefe fefefe »··· · · fefe fefe moly H2O: C 33,1, H 4,3, N 11,6%. Nalezeno: C 33,0, H 4,55, N
Příklad 62
7-Amino-5-(3,3-dimethylbutinyl)-4,5-dihydrothieno[2,Ιο ]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(terč.butylethinyl)-2-trimethylsilyl-4, 5dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití 4,4-dimethylpent-2-inal ve formě žluté sklovité hmoty. [M+H]‘ 305; 360 MHz Ή NMR(CDCl3) 7,12 (IH, s), 4,61 (IH, dd, J 9,1, 5,7 Hz), 3,12 (2H, ddd, J 16,4, 9,1, 5,6 Hz), 1,16 (9H, s), 0,37 (9H, s) .
b) 7-Amino-5-(terč.butylethinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c) pyridin hydrochlorid
Sloučenina vznikla ve formě žluté pěny. [M+H]‘ 223. Vypočteno pro C13H17N2SCI: C 58,1, H 6,4, N 10,4, S 11,9, Cl 13,2%. Nalezeno: C 58,15, H 6,6, N 10,1, S 11,6, Cl 13,2%.
Příklad 63
7-Amino-5-(fenylethinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(fenylethinyl)-2-trimethylsilyl-4,5dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití fenylpropinalu jako hnědá pěna,
M’ '324 .
•« ·
4 · · · · · « « · · 4 · · 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 · ·· 4 · 4 ··* · 4 ·444 · · · 3 · 4 ·· · · * ‘
b) 7-Amino-5-(fenylethinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla jako pevná hnědá voskovitá látka. [M+H]*
253. Vypočteno pro CisHi3N2SCl + 0,5 molu HCl + 0,5 molu H2O: C 57,0, H 4,6, N 8,9, S 10,1%. Nalezeno: C 56,8, H 4,5, N 8,5, S 9,9%.
Příklad 64
7-Amino-5-(cyklobutyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 7-Amino-5-(cyklobuty)-2-trimethylsilyl-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla za použití cyklobutylkarboxaldehydu jako oranžová gumovitá hmota, M* 278.
b) 7-Amino-5-(cyklobutyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina vznikla ve formě žlutých krystalů, teplota tání >260°C. [M+H]* 207. 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 8,89 (IH, br.s),
8,14 (IH, d, J 4,9 Hz), 7,22 (IH, d, J 4,9 Hz), 3,76 (IH, q, J 8,0 Hz), 3,07 (IH, dd, J 17, 5,8 Hz), 2,66 (2H, dd, J 17, 9,.5 Hz), 2,45 (IH, q, J 8,2 Hz), 1,99 (2H, m) , 1,84 (4H, m) .
Příklad 65
7-Amino-5-ethinyl-2-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
φφ φφ • φ · • φ ·Φ φφ ··
a) 7-Amino-5-trimethylsilylethinyl-2-methyl-4,5dihydrothieno[2, 3-c]pyridinhydrochlorid Sloučenina vznikla za použití 2, 5-dimethyl-3-kyanthiofenu a trimethylsilylacethylenkarboxaldehydu jako žlutohnědá pevná látka. Bylo použito metody jako v příkladu 51 (a). M* 299.
b) 7-Amino-5-ethinyl-2-methyl-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin hydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena ze 7-amino-5trimethylsilylethinyl-2-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochloridu [příklad 62 (a)] procesem odpovídajícím příkladu 51 (b) za vzniku bílých krystalů; teplota tání 227-230 ’C.
Příklad 66
7-Amino-5-ethyl-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridinhydrochlorid
Palladium na aktivním uhlí (57 mg) bylo ve formě suspenze v ethanolu přidáno k 7-amino~5-ethinyl-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochloridu (příklad 56) ( 113 mg, 0.531 mmol) v ethanolu (6 ml) a směs byla míchána 16 hodin pod tlakem 300 kPa vodíku. Směs byla filtrována přes celit, odpařena a triturována dichlormethanem za vzniku bílého prášku (75 mg); teplota tání
221-223 ’C.
Příklad 67
Podle metody z příkladu 66 byla následující sloučenina připravena ze 7-amino-5-propinyl-4,5-dihydrothieno[2, 3c]pyridinhydrochloridu (příklad 60) :
7-Amino-5-propyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Bělavá pevná látka, Μ* (ΈΙ) 194; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 9,30 (IH, br.s), 8,61 (IH, br.s), 8,14 (IH, d, J 4,9 Hz), 7,23 (IH, d, J 4,9 Hz), 3,82 (IH, m), 2y96 (2H, ddd, J 17, 10, 6 Hz), lj55 (2H, m) , 1,40 (2H, m) , 0,90 (3H, t, J 7,2 Hz).
Příklad 68
4-Amino-6-fenyl-6, 7-dihydrothieno [2,3-c]pyridinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena metodou z příkladu 51, při náhradě 3-kyan-2-methyl-5-trimethylsilylthiofenu za 2-kyan-3methyl-5-trimethylsilylthiofen a použitím příslušného aldehydu:
a) 4-Amino-6-fenyl-2-trimethylsilyl-6,7-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena s použitím benzaldehydu za vzniku světle žluté pěny (0.44 g).
[M+Hp 301; 3 60 MHz Ή NMR (de-DMSO) 7,98 (IH, s) , 7,44-7,22 (5H, m) , 5,10 (IH, dd, J 6.0, 17,1 Hz), 7,71 (IH, t, J 7,5 Hz), 7f54-7r50 (2H, m) , 3,72-3,68 (IH, m) , 3,27 (2H, d, J 13,2 Hz),
3,43-3,34 (IH, m), 0,32 (9H, s).
b) 4-Amino-6-fenyl-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin hydrochloríd
Teplota tání 213-215 °C.
Sloučeniny z příkladů 69 a 70 byly připraveny z 3-kyan-2methyl-5-trimethylsilylthiofenu a příslušných aldehydů za použití metody z příkladu 68.
· 4 4 4 4
4 • · · • 4 • » · 4 4 4 · · · · ••••444 4 44 444 444
4444 4 · • 44 44 ·· ··
Příklad 69
4-Amino-6-ethinyl-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 4-j\mino-6-trimethysilylethinyl-2-triinethysilyl-6, 7dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití trimethylsilylacethylenkarboxaldehydu za vzniku žluté pevné látky. (M+H)* 321; 360 MHz Ή NMR(de-DMSO) 7,87 (IH, s) , 4,83 (IH, t, J 6,6, Hz), 3.37 (IH, dd, J 5?9, 17,0 Hz), 3,24-3,18 (IH, m) , 0,22 (9H, s), 0,00 (9H, s) .
b) 4-Amino-6-ethinyl-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 196-197 °C.
Příklad 70
4-Amino-6-cyklopropyl-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
a) 4-Amino-6-cyklopropyl-2-trimethylsilyl-6,7-dihydrothieno[2,3c]pyridinhydrochlorid
Sloučenina byla připravena za použití cyklopropylbenzaldehydu za vzniku bělavé pevné látky. (M+H)* 265; 360 MHz Ή NMR(de-
DMSO) 9,76 (IH,. br • s) , 9,40 (IH, br.s) i, 8,.83 ( IH, br.s), 7,97
(IH, s), 3, 39-3,35 (IH, m) , 3,18· -3,12 (2H, m), 1,12-1,02 (IH,
m), 0,55-0, 53 (2H, m), 0,39-0,33 (2H, m), 0,32 (9H, s) .
b) 4-Amino-6-cyklopropyl-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridinhydrochlorid
Teplota tání 236-238 °C.
• ·
Přiklad 71
7-Amino-4, 5-dihydrothieno [2,3-c]pyridin
a) 7-Methylthio-4,5-dihydro[2,3-c]pyridinhydrojodid
K roztoku 4,5-dihydro[2,3-c]pyridin-7(6H)-thionu (R.V. Davies a kol., J Chem. Soc., Perkin 1, 1976, 138) (11,3 g, 66,8 mmol) v acetonu (80 ml) ' byl přidán jodmethan (7^6 ml, 120 mmol). Roztok byl míchán 6 hodin za vzniku sloučeniny (viz název) ve formě žluté pevné látky (20.3 g) ; teplota tání 212-215 °C.
b) 7-Amino-4,5-dihydrothieno[2;3-c]pyridin
Roztok 7-methylthio-4,5-dihydro[2,3-c]pyridinhydrojodidu ve 150 ml isopropanolu, obsahující koncentrovaný vodná roztok amoniaku (15 ml), byl zahříván pod refluxem po dobu 4 hodin. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi diethylether (100 ml) a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou.
Vodná fáze byla alkalizována vodným hydroxidem sodným a čtyřikrát extrahována dichlormethanem. Sloučené organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny za vzniku 7.6 g surového produktu, který částečně tuhnul. Tento zbytek byl výjmut do isopropanolu (150 ml) a 6,55 g kyseliny oxalové rozpuštěné v 50 ml isopropanolu.
Po několika hodinovém míchání byla sebrána pevná látka o hmotnosti 9.71 g, která ve formě bělavé pevné látky představovala sloučeninu (viz název) ; teplota tání 158-160^°C o (rozklad).
• · • ······· · ·· ··· ··· ··· ··«· · · ·· ft ·· · · ·· ··
Příklad 72
4-Amino-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridinhydrojodid
a) 4-Methylthio-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridinhydrojodid
K míchanému roztoku kyseliny fosforečné (205 g) o teplotě 175^C byl po kapkách přidáván 2-(2-thienyl)ethylisothiokyanát (R.V. Davies a kol., J. Chem. Soc., Perkin 1, 1976, 138). Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny, poté vlit do vody s ledem (3 1) , směs byla míchána po dobu 3 hodin, aby se rozložila kyselina fosforečná, pak byla extrahována chloroformem, vysušena síranem hořečnatým a odpařena za vzniku tmavého oleje, který při odstavení tuhnul. Tato látka byla výjmuta acetonem (250 ml) a byl přidán jodmethan (12 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin a poté byla sebrána pevná část, která ve formě pevné žluté látky představovala sloučeninu (viz název) (26 g); teplota tání 184-187 °C.
b) 4-Amino-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridinhydrojodid
Roztok 4-methylthio-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridinu (6,00 g,
19,3 mmol) v isopropanolu (40 ml) byl po dobu 4 hodin probubláván plynem amoniaku a výsledný roztok byl pak odstaven na dobu 24 hodin. Precipitát byl filtrován a zředěn v methanolu (25 ml), upraven aktivním uhlím (1,5 g) , filtrován a filtrát byl zředěn diethyletherem (75 ml). Výsledná pevná látka byla sebrána a vysušena za vzniku sloučeniny (viz název) ve formě bílé pevné látky (lf8 g); teplota tání 160-163 °C.
V souladu s tímto vynálezem jsou sloučeniny z příkladů a jejich farmaceuticky přijatelné soli, enantiomery a tautomery užitečné jako farmaceutické látky a jsou použitelné při výrobě léků pro terapeutické nebo profylaktické použití u výše zmíněných nemocí nebo chorobných stavů, např. zánětlivých onemocnění. Proto se vynález zabývá metodami terapie nebo snižováním rizik u pacientů trpících zánětlivým onemocněním, přičemž metody zahrnují podávání sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí, enantiomerů a tautomerů, jejichž příklady byly výše uvedeny.
Sledováni
Účinnost sloučenin odpovídajících vynálezu byla testována následujícím sledováním.
Účinnost sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru může být sledována prostřednictvím aktivity NOS způsobem, který popsal Forstermann a kol., Eur. J. Pharm., 225, 161-165 (1992). NOS konvertuje 3HL-arginin na JH-L-citrulin, který může být separován kationtoměničovou chromatografií a kvantifikován scintilačním čítáním v kapalině.
Enzym je připravován, po indukci, z kultury myších makrofágů buněčné linie J774A-1 (získány z laboratoří Imperiál Cancer Research Fund). Buňky J774A-1 jsou kultivovány v Dulbeccosově ··· ·· · ···· • · · · ·· · ···· • ····· · · · · · ··· ··· ··· · · · · · · ·· · ·· ·· · · · · modifikovaném Eaglerově mediu (DMEM - Dulbeccos Modified Eagles
Medium) suplementovaném 10% fetálním bovinním sérem, 4 mM Lglutaminem a antibiotiky (100jednotek/ml penicillinu G, streptomycinu a 0,25 mg/ml amfotericinu B) . Buňky jsou běžně kultivovány na miskách o ploše 225 cm2 , které obsahují 35 ml kultivačního média a jsou udržovány při teplotě 37 °C v prostředí se zvlhčenou atmosférou obsahující 5% CO2.
NOS je produkována buňakmi jako odpověď na interferon-g (INFg) a lipopolysacharid (LPS). Médium je odstraněno a nahrazeno 25 ml čerstvého média, které obsahuje 1 mg/ml LPS a 10 jednotek/ml
IFNg. Po uplynutí 17 až 20 hodin je proveden sběr buněk z povrchu baňky do kultivačního média. Buňky jsou sbírány centrifugováním (1000 g za 10 minut) a lyzát připravený přidáním pelet buněk a roztoku obsahujícího 50 mM Tris-HCl (pH
7,5 při teplotě 2o(°C) , 10 % objemových glycerolu, 0,1 % objemového Tritonu-X-100, 0,1 mM dithiothreitolu a směs inhibitorů proteáz obsahující leupeptin (2mg/ml), sojový inhibitor trypsinu (10 mg/ml), aprotinin (5 mg/ml) a fenylmethylsulfonylfluorid (50 mg/ml).
Pro analýzu bylo přidáno 25 μΐ substrátu směsi (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 při teplotě 20°C), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavin adenin dinukleotidu (FAD), 20 μΜ flavin mononukleotidu, 4 μΜ tetrahydrobiopterinu, 12 μΜ L-argininu a 0.025 mCi L-[3H]• ·
Ί C . · · · »·· ·· / Ό «········ ····· • · · · · · · · ·· · ·· ·· ·· argininu) k jamkám z plotny o 96 filtračních jamkách (velikost pórů 0,45 μΜ) obsahující 25 μΐ roztoku testované sloučeniny v 50 mM Tris-HCl. Reakce byla odstartována přidáním 50 μΐ buněčného lyzátu (připraveného výše) a po hodinové inkubaci při teplotě místnosti byla ukončena přidáním 50 μΐ vodného roztoku mM nitroargininu a 21 mM EDTA.
Značený L-citrullin byl separován ze značeného L-argininu použitím Dowex AG-50W. 150 μΐ 25% vodné suspenze Dowexu 50W (Na+ forma) bylo přidáno k analyzované směsi, která byla poté filtrována do 96-jamkových ploten. Bylo shromážděno 75 μΐ filtrátu, který byl přidán do jamek 96-jamkové plotny obsahujících pevnou scintilační látku. Po vysušení vzorků byl
L-citrullin kvantifikován scintilačním čítáním.
V typickém experimentu je bazální aktivita 300 dpm na 75 μΐ vzorku, tato stoupla na 1900 dpm u kontrolních reakčních činidel. Účinnost sloučeniny se vyjadřuje jako ICso (koncentrace látkové substance, která v analýze inhibuje 50% enzymové aktivity) a aminoguanidin (10 μΜ), který vykazuje ICso (50% inhibiční koncentrace) a je testován jako standard pro verifikaci procedury. Sloučeniny jsou testovány v odstupňovaných koncentracích a jsou kalkulovány z inhibici, které dosáhly hodnoty ICso. Sloučeniny, které inhibují nejméně
9 9 · · · 9 · 9 ·
9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 • 9999999 9 9 9 ··· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · · · 9 9 ·« ·· ·9
25% enzymové aktivity při 100 μΜ, jsou klasifikovány jako účinné a musí být nejméně jednou retestovány.
Ve výše zmíněném sledování dosáhly hodnoty ICso při testování sloučeniny z příkladů 2, 14 až 17, 22 až 29, 36 až 38, 41, 46,
49, 51 až 56, 58 až 61 a 64 až 72 při méně než 25 μΜ, což ukazuje, že je možné očekávat jejich farmakologickou účinnost.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    99 9
    1. Sloučenina vzorce I (I) ve kterém
    R představuje (i) fenyl, benzothiazolyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde fenyl, benzo-kruh benzothiazolylu nebo heterecyklický aromatický kruh je popřípadě substituován alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, thioalkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinou, nebo skupinou -Q(CH2)PNR4R5 ; nebo (ii) alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až
    8 atomů uhlíku, piperidyl, fenylalkyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku, kde alkyl, cykloalkyl, alkinyl nebo
    4 4 · ··· ·· · ··· ·· · ···· ···· ·· · · · · · • · ···· · · · · * ··· ··· ··« · · · · · · ·· · ···· ·· ·· piperidyl je popřípadě substituován skupinou - (CH2) PNR4R5, fenylalkenyl může být popřípadě substituován skupinou - (CH2) PNR4R5, alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou; nebo (iii) pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z 0, N nebo S popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, fenylakylem obsahujícím 7 až 14 atomů uhlíku nebo halogenem;
    (iv) vodík nebo fenylalkinyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku;
    Q představuje 0, NR5 nebo vazbu;
    R1 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trimethylsilyl nebo halogen;
    R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo hydroxyskupinou;
    R3 představuje vodík nebo halogen;
    R4, R5 a R6 nezávisle představují vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -NR4R5 společně představuje piperidyl, pyrrolidinyl nebo morfolinyl;
    p představuje číslo 1 až 5; a • 9 99*9
    99 9 • 9 9 • 9 9 9 • · 9 9 ·· • 9 9 • 9 ·
    9 « ·
    9 · ·
    9 · · · • · · ·
    99 ·· • 9 9 0 • 99 ·
    9 9 · · • 99 999 • 9
    99 ··
    A představuje thieno- nebo benzo-kruh;
    za předpokladu, že A představuje benzo-kruh a Q představuje 0, p nepředstavuje 1;
    nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo tautomer;
    za podmínky, když A představuje benzo-kruh, jsou vyloučeny sloučeniny vzorce I, ve které R představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl, R1 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy obsahující
    1 až 6 atomů uhlíku nebo halogen, R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nesubstituovaný fenyl a R3 představuje vodík.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer, kde touto sloučeninou je thieno[2,3-c]pyridin nebo thieno[3,2-c]pyridin jako sloučenina vzorce I.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer, ve které R představuje ethinyl, cyklopropyl, fluorfenyl, benzoxyfenyl, thiomethylfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, chlorfenyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenylethinyl, aminopropyloxyfenyl, aminoethylfenyl, aminopropylfenyl, thiazolyl, imidazolyl, <······ »· 4 ·· ·· methyl, ((dimethylamino)methyl)fenyl, propinyl, butylethinyl, fenylethinyl, benzylpyrrolyl, methylpyrrolyl, ethyl, cyklobutyl, hydroxyfenyl nebo propyl.
  4. 4. Sloučeniny, kterými jsou:
    l-amino-3-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(benzyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methylthio)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methoxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-methoxy-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-chlor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-6-brom-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-7-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo • ·
    4 · l-amino-3-(2-futyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-furyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-thienyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-thienyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3- (2- (furyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-cyklopropyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(dimethylamino)methyl)fenyl-3, 4dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(dimethylamino)methyl)fenyl-3, 4dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-benzothiazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(fenylethinyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-fluor-3- (4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-fluor-3- (4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5,8-difluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin;
    nebo l-amino-6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-7-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-ethinyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(3-aminopropyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin;
    nebo l-amino-3-(3-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo ··· ······ 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 ·
    9999999 · ·· ·· • · · · · · • · · ·· ·9 9 9
    l-amino-3- (4-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3- (3-(3-aminopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3- (2-thiazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3- (2-imidazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3- (4-piperidyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo
    l-amino-3-methyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo
    7-amino-5-fenyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5-(3-pyridyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5-cyklopropyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5- (3-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5- (2-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5- (2-thienyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridin; nebo
    7-amino-5-(l-methyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridin; nebo
    7-amino-5-ethinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-propinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5- (2-thiazolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5- (3,3-dimethylbutinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3- c]pyridin; nebo 7-amino-5- (fenylethinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5- (cyklobutyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5-ethinyl-2-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin;
    nebo ··« 999999 9« 99
    99 9 · 9 O 9 9 9
    9 9 9 99 9 9999
    99999*9 9 99 999 999
    99 «999 9 9 «9 9 99 99 99 99
    7-amino-5-ethyl-4,5-dihydrothieno [2, 3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5-propy1-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    4-amino-6-fenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo
    4-amino-6-ethinyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo
    4-amino-6-cyklopropyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo
    7-amino-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    4-amino-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer.
  5. 5. Sloučenina vzorce I (I) ve kterém
    R představuje (i) fenyl, benzothiazolyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde fenyl, benzo-kruh benzothiazolylu nebo heterecyklický aromatický kruh je popřípadě substituován alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem, « · · · · · . · · · · · . ·· »· ·· hydroxyskupinou, thioalkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinou, nebo skupinou -Q(CH2) PNR4R5 ;
    nebo (ii) alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až
    8 atomů uhlíku, piperidyl, fenylalkyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku, kde alkyl, cykloalkyl, alkinyl nebo piperidyl je popřípadě substituován skupinou - (CH2) pNR’R5, fenylalkenyl může být popřípadě substituován skupinou - (CH2)PNR4R5, alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou; nebo (iii) pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z 0, N nebo S popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, fenylakylem obsahujícím 7 až 14 atomů uhlíku nebo halogenem;
    (iv) vodík nebo fenylalkinyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku;
    Q představuje 0, NR5 nebo vazbu;
    R1 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trimethylsilyl nebo halogen;
    R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu « · · · · · • « · · · · · ·· · ·· ·· ·· obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo hydroxyskupinou;
    R3 představuje vodík nebo halogen;
    R4, R; a R6 nezávisle představují vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -NR4R5 společně představuje piperidyl, pyrrolidinyl nebo morfolinyl;
    p představuje celé číslo 1 až 5; a
    A představuje thieno- nebo benzo-kruh;
    za předpokladu, že když A představuje benzo-kruh a Q představuje 0, p nepředstavuje 1;
    nebo farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer;
    za podmínky, že je vyloučena hydrojodidová sůl sloučeniny vzorce I, ve které A představuje benzo-kruh a R, R4, R5 a R6 představují vodík, pro použití jako farmaceutický prostředek.
  6. 6. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer pro použití jako farmaceutický prostředek podle nároku 5, kterou je thieno[2,3-c]pyridin nebo thieno[3,2c]pyridin jako sloučenina vzorce I.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5 nebo 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer, pro použití jako farmaceutický prostředek, kde R představuje ethinyl, • · cyklopropyl, fluorfenyl, benzoxyfenyl, thiomethylfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, chlorfenyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenylethinyl, aminopropyloxyfenyl, aminoethylfenyl, aminopropylfenyl, thiazolyl, imidazolyl, methyl, ((dimethylamino)methyl)fenyl, propinyl, butylethinyl, fenylethinyl, benzylpyrrolyl, methylpyrrolyl, ethyl, cyklobutyl, hydroxyfenyl nebo propyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer, pro použití jako farmaceutický prostředek.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 4, 5, 6 nebo 7, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo tautomer, ve směsi s farmaceuticky vhodnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
  10. 10. Použití sloučeniny vzorce I
    NHZ (I) • · • · · · ve kterém
    R představuje (i) fenyl, benzothiazolyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde fenyl, benzo-kruh benzothiazolylu nebo heterecyklický aromatický kruh je popřípadě substituován alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, thioalkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinou, nebo skupinou -Q(CH2)PNR4R5 ; nebo (ii) alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, piperidyl, fenylalkyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku, kde alkyl, cykloalkyl, alkinyl nebo piperidyl je popřípadě substituován skupinou - (CH2) PNR4R5, fenylalkenyl může být popřípadě substituován skupinou - (CH2)PNR4R5, alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou; nebo (iii) pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z 0, N nebo S popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, fenylakylem obsahujícím 7 až 14 atomů uhlíku nebo halogenem;
    (iv) vodík nebo fenylalkinyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku;
    Q představuje 0, NR5 nebo vazbu;
    R1 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trimethylsilyl nebo halogen;
    R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo hydroxyskupinou;
    R3 představuje vodík nebo halogen;
    R“, R5 a R6 nezávisle představují vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -NRR5 společně představuje piperidyl, pyrrolidinyl nebo morfolinyl;
    p představuje číslo 1 až 5; a
    A představuje thieno- nebo benzo-kruh;
    za předpokladu, že A představuje benzo-kruh a Q představuje 0, p nepředstavuje 1;
    nebo farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru pro přípravu léčiva k léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde sloučeninou je thieno[2,3cjpyridin nebo thieno[3,2-c]pyridin jako sloučenina vzorce I.
    • · · · · ·
  12. 12. Použití podle nároku 10 nebo 11, kde R představuje ethinyl, cyklopropyl, fluorfenyl, benzoxyfenyl, thiomethylfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, chlorfenyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenylethinyl, aminopropyloxyfenyl, aminoethy1fenyl, aminopropylfenyl, thiazolyl, imidazolyl, methyl, ((dimethylamino)methyl)fenyl, propinyl, butylethinyl, fenylethinyl, benzylpyrrolyl, methylpyrrolyl, ethyl, cyklobutyl, hydroxyfenyl nebo propyl.
  13. 13. Použití sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru k výrobě léků pro terapii nebo profylaxi zánětlivých onemocnění, kde sloučeninou je:
    l-amino-3-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(benzyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methylthio)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methoxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-methoxy-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-chlor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo • · · · · · • · · ··· ··· l-amino-3-(4-(fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-6-brom-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-7-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-furyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-furyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-thienyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-thienyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3-(2-(furyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-cyklopropyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(dimethylamino)methyl)fenyl-3,4dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(dimethylamino)methyl) fenyl-3, 4dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-benzothiazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(fenylethinyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-fluor-3- (4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo • · · · · · l-amino-5,8-difluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin;
    nebo l-amino-6-fluor-3- (4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-7-fluor-3- (4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-ethinyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(3-aminopropyloxy)fenyl)-3, 4-dihydroisochinolin;
    nebo l-amino-3-(3-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4- (2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(3-aminopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-thiazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-imidazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-piperidyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-methyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-3, 4-dihydroisochinolin; nebo 7-amino-5-fenyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(3-pyridyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-cyklopropyl-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(3-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(2-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(2-thienyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridin; nebo
    7-amino-5-(l-methyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3c]pyridin; nebo
    7-amino-5-ethinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo • · · ·· · ·· · • · · · • · · · · • ······· • · · · ·· · ·· ·· » · · <
    » · · ’
    7-amino-5-propinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(2-thiazolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(3,3-dimethylbutinyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3c]pyridin; nebo
    7-amino-5-(fenylethinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(cyklobutyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-ethinyl-2-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin;
    nebo
    7-amino-5-ethyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-propyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 4-amino-6-fenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo 4-amino-6-ethinyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo 4-amino-6-cyklopropyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo 7-amino-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 4-amino-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin.
  14. 14. Použití podle některého z nároků 10 až 13, kde onemocněním je astma.
  15. 15. Způsob léčení nebo snižování rizik zánětlivého onemocnění u pacientů trpících zánětem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi sloučeniny vzorce I •· ···· ·· ·
    99 99 • · · · · · • · · · · · • · ··*· · · · · · ··· ··· ··· ···· · · ·· · ·· ·· ♦· ·· ve kterém
    R představuje (i) fenyl, benzothiazolyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kde fenyl, benzo-kruh benzothiazolylu nebo heterecyklický aromatický kruh je popřípadě substituován alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, thioalkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, benzyloxyskupinou, nebo skupinou -Q (CH2) PNR4R5 ; nebo (ii) alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až
    8 atomů uhlíku, piperidyl, fenylalkyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku, kde alkyl, cykloalkyl, alkinyl nebo piperidyl je popřípadě substituován skupinou
    - (CH2) PNR“R5, fenylalkenyl může být popřípadě substituován skupinou - (CH2) PNR’R5, alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou; nebo (iii) pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z 0, N nebo S popřípadě • · · · · · • ·
    9 9 · * substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, fenylakylem obsahujícím 7 až 14 atomů uhlíku nebo halogenem;
    (iv) vodík nebo fenylalkinyl obsahující 7 až 14 atomů uhlíku;
    Q představuje 0, NR5 nebo vazbu;
    R1 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trimethylsilyl nebo halogen;
    R2 představuje vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl popřípadě substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo hydroxyskupinou;
    R3 představuje vodík nebo halogen;
    R4, R5 a R6 nezávisle představují vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo -NR4R5 společně představuje piperidyl, pyrrolidinyl nebo morfolinyl; p představuje číslo 1 až 5; a
    A představuje thieno- nebo benzo-kruh;
    za předpokladu, že A představuje benzo-kruh a Q představuje 0, p nepředstavuje 1;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, kde sloučeninou je • · · ·
    Λ X* ···· ··· Τ ’
    9 Ό · ······· · ······ • · · ···· · • · · «. · ·· · · * thieno[2,3-c]pyridin nebo thieno[3,2-c]pyridin jako sloučenina vzorce I.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že R představuje ethinyl, cyklopropyl, fluorfenyl, benzoxyfenyl, thiomethylfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl, chlorfenyl, furyl, thienyl, pyridyl, fenylethinyl, aminopropyloxyfenyl, aminoethylfenyl, aminopropylfenyl, thiazolyl, ímidazolyl, methyl, ((dimethylamino)methyl)fenyl, propinyl, butylethinyl, fenylethinyl, benzylpyrrolyl, methylpyrrolyl, ethyl, cyklobutyl, hydroxyfenyl nebo propyl.
  18. 18. Způsob léčení nebo snižování rizik zánětlivého onemocnění u pacientů trpících zánětem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I pacientovi, kde sloučeninou je:
    l-amino-3-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(benzyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methylthio)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(methoxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-methoxy-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo • · · ·
    ΓίΠ ♦··· ··· * ·
    9 9 9 9 9 9 9 « · 9 · ·· · · l-amino-3-(4-(chlor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-chlor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlorr3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(fluor)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-fluor-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-6-brom-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3- (2- (methyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-7-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-methyl-3-fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-furyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-futyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-thienyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-thienyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3-(2-(furyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-pyridyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-cyklopropyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-(dimethylamino)methyl)fenyl-3,4dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(dimethylamino)methyl)fenyl-3,4dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-benzothiazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-8-chlor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(fenylethinyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo • « • · · · < · · · · · · • · ·· ·· nebo nebo l-amino-8-methyl-3-fenyl-3, 4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin;
    l-amino-8-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin;
    l-amino-5,8-difluor-3- (4-fluorfenyl)-3, 4-dihydroisochinolin;
    nebo l-amino-6-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-7-fluor-3-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-ethinyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(3-aminopropyloxy)fenyl)-3,4-dihydroisochinoiin;
    nebo l-amino-3-(3-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(3-aminopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-thiazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(2-imidazolyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-piperidyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-methyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-hydroxyfenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo 7-amino-5-fenyl-4,5-dihydrothieno [2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(3-pyridyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-cyklopropyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(3-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(2-furyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(2-thienyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridin; nebo
    7-amino-5- (l-methyl-2-pyrrolyl) -4, 5-dihydrothieno [2,3c]pyridin; nebo
    7-amino-5-ethinyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-propinyl-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(2-thiazolyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(3,3-dimethylbutinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridin; nebo
    7-amino-5-(fenylethinyl)-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-(cyklobutyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 7-amino-5-ethinyl-2-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin;
    nebo
    7-amino-5-ethyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo
    7-amino-5-propyl-4,5-dihydrothieno[2, 3-c]pyridin; nebo 4-amino-6-fenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo 4-amino-6-ethinyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo 4-amino-6-cyklopropyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin; nebo 7-amino-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin; nebo 4-amino-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo tautomer.
  19. 19. Způsob podle některého z nároků 15 až 18, kde onemocěním je astma.
  20. 20. Meziprodukt pro použití k přípravě sloučeniny • · · · • ·
    100 podle některého z nároků 1 až 4 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kterým je:
    3-methoxy-2-methylbenzonitril; nebo
    3- fluor-2-methylbenzonitrii; nebo
    2- fluor-6-methylbenzonitrii; nebo
    3, 6-difluor-2-methylbenzonitril; nebo
    4- fluor-2-methylbenzonitrii; nebo
    3- fluor-6-methyl-2-trimethysilylbenzonitrii; nebo
    4- (3-azidopropyloxy)benzaldehyd; nebo
    3-(2-azidoethyl)benzaldehyd; nebo
    3- (3-azidopropyl)benzaldehyd; nebo
    4- (2-azidoethyl)benzaldehyd; nebo
    2- (N,N-dimethyl)aminomethylbenzaldehyd; nebo
    3- (N,N-dimethyl)aminomethylbenzaldehyd; nebo
    4- terc.butyldifenylsilyloxybenzaldehyd; nebo
    2- kyan-3-methyl-5-trimethylsilylthiofen; nebo
    3- kyan-2-methyl-5-trimethylsilylthiofen; nebo
    5- (trimethylsilyl)thiazol-2-karboxaldehyd; nebo l-amino-3-(4-(3-azidopropyloxy)fenyl)-3, 4-dihydroisochinolin;
    nebo l-amino-3-(3-(2-azidoethyl))fenyl-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(4-(2-aminoethyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo l-amino-3-(3-(3-azidopropyl)fenyl)-3,4-dihydroisochinolin; nebo
    4-methylthio-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin.
    • · · · * · · · · · • · · · · · · i ni ········· ·
    1 Jí 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 A ·
  21. 21. Meziprodukt pro použití k přípravě sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde tento meziprodukt má vzorec I jako v nároku 1, nebo jde o jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, enantiomer nebo tautomer, s výjimkou, kde R představuje trimethylsilylethinyl.
  22. 22. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) hydrolýzu a/nebo odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce II nebo jejích derivátů s chránící skupinou, nebo hydrolýzu a/nebo odstranění chránící skupiny z farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru sloučeniny vzorce II nebo zmíněných derivátů s chránící skupinou, přičemž vzorec II je (II) • · ·
    102
    A, R, R1, R2 a R3 mají význam, jak byl definován v nároku 1, P představuje chránící skupinu a M představuje alkalický kov; nebo (b) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce lila nebo Illb nebo její farmaceuticky přijatelné solí, enantiomerů nebo tautomeru, díla) (Illb) kde R, Rl a R2 mají význam, jak byl definován v nároku 1 a
    P představuje chránící skupinu; nebo • ·
    103 (c) zpraocvání sloučeniny vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru s amoniakem, kde vzorec IV je (IV) kde A, R, Rl, R2 a R3 mají význam, jak byl definován v nároku 1 a L je odštěpitelná skupina; nebo (d) přípravu sloučeniny vzorce I, ve které R představuje ethinyl nebo farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru této sloučeniny, hydrolýzou odpovídající sloučeniny, ve které R představuje trimethylsilylethinyl;
    nebo (e) reakci sloučeniny vzorce V nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo tautomeru, kde vzorec V je
    104 • · · • fe (V) kde A, R1, R2 a R3 mají význam, jak byl definován v nároku 1 a M představuje alkalický kov, se sloučeninou vzorce VI nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, enantiomerem nebo tautomerem, kde vzorec VI je
    NH (VI) kde R má význam, jak byl definován v nároku 1; nebo (f) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde sloučenina vzorce I, ve které R představuje alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaný skupinou - (CH2) PNR4R5 a jeden nebo oba R nebo R5 představují alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylací odpovídající sloučeniny, ve které alespoň jeden z R* a R5 představuje vodík; nebo • · · · (g) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde sloučenina vzorce I, ve které R představuje fenyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh, fenyl nebo nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh je substituován skupinou -Q (CH2) pNR^R5 a jeden nebo oba z R’ nebo R5 představují alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylací odpovídající sloučeniny, ve které alespoň z R’ a R5 představuje vodík;
    nebo (h) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde je jeden nebo oba atomy dusíku a/nebo jiný atom chráněn; nebo (i) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde sloučenina vzorce I, ve které R představuje fenyl nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh, substituovaný skupinou -Q(CH2)pNH2, redukcí odpovídající azidové skupiny; nebo (j) přípravu sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomeru nebo tautomeru, kde sloučenina má vzorec I, ve které R představuje piperidyl, redukcí odpovídající sloučeniny, ve které R představuje pyridyl.
CZ983276A 1996-04-13 1997-04-09 Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků CZ327698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9607717.7A GB9607717D0 (en) 1996-04-13 1996-04-13 Pharmaceutically active comounds
GBGB9608678.0A GB9608678D0 (en) 1996-04-26 1996-04-26 Pharmaceuticlly active compounds
GBGB9610892.3A GB9610892D0 (en) 1996-05-24 1996-05-24 Pharmaceutically active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ327698A3 true CZ327698A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=27268241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983276A CZ327698A3 (cs) 1996-04-13 1997-04-09 Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6063789A (cs)
EP (1) EP0892784A1 (cs)
JP (1) JP2000509028A (cs)
KR (1) KR20000005388A (cs)
CN (1) CN1221407A (cs)
AR (1) AR006619A1 (cs)
AU (1) AU706110B2 (cs)
BR (1) BR9708607A (cs)
CA (1) CA2251681A1 (cs)
CZ (1) CZ327698A3 (cs)
EE (1) EE9800339A (cs)
HU (1) HUP9901739A3 (cs)
ID (1) ID16575A (cs)
IL (1) IL126476A0 (cs)
IS (1) IS4862A (cs)
NO (1) NO984761L (cs)
NZ (1) NZ331932A (cs)
PL (1) PL329308A1 (cs)
SK (1) SK134698A3 (cs)
TR (1) TR199802060T2 (cs)
WO (1) WO1997038977A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8875398A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
AU9298098A (en) * 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
CN1597672A (zh) 1998-07-24 2005-03-23 拜尔公司 取代的苯甲酰基环己二酮类化合物
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
SE9901530D0 (sv) * 1999-04-28 1999-04-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19946853A1 (de) 1999-09-30 2001-04-05 Bayer Ag Substituierte Arylketone
TW591031B (en) * 2000-02-29 2004-06-11 Takeda Chemical Industries Ltd Thienopyridine derivatives, their production and use
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
TW200804290A (en) * 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
NZ589590A (en) 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
CN101863900B (zh) * 2010-06-29 2012-07-25 天津药物研究院 一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663550A (en) * 1968-12-25 1972-05-16 Shionogi & Co 2-lower alkyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)quinoline oxides
US3903095A (en) * 1972-02-18 1975-09-02 Merck & Co Inc Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines
GB1379111A (en) * 1972-04-13 1975-01-02 Aspro Nicholas Ltd Preparation of fused-ring pyridine and pyrazine derivatives
US4127720A (en) * 1977-09-21 1978-11-28 Bristol-Myers Company Pyrimido[2,1-a]isoquinoline derivatives having antiallergy activity
JPH04348326A (ja) * 1990-07-09 1992-12-03 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
AU688811B2 (en) * 1993-10-21 1998-03-19 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EE9800339A (et) 1999-04-15
US6063789A (en) 2000-05-16
NZ331932A (en) 2000-02-28
NO984761L (no) 1998-12-14
AU2655097A (en) 1997-11-07
CN1221407A (zh) 1999-06-30
CA2251681A1 (en) 1997-10-23
BR9708607A (pt) 1999-08-03
IS4862A (is) 1998-10-07
JP2000509028A (ja) 2000-07-18
IL126476A0 (en) 1999-08-17
NO984761D0 (no) 1998-10-12
AR006619A1 (es) 1999-09-08
EP0892784A1 (en) 1999-01-27
HUP9901739A3 (en) 2000-06-28
HUP9901739A2 (hu) 1999-09-28
WO1997038977A1 (en) 1997-10-23
TR199802060T2 (xx) 1999-01-18
ID16575A (id) 1997-10-16
AU706110B2 (en) 1999-06-10
SK134698A3 (en) 1999-06-11
PL329308A1 (en) 1999-03-15
KR20000005388A (ko) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ327698A3 (cs) Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků
AU2019201352B2 (en) Bromodomain inhibitors
AU704133B2 (en) Pharmaceutically active quinazoline compounds
EP1971611B1 (en) Anti-viral compounds
CA3022561A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
CA3104131A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA3006300C (en) Bicyclic bet bromodomain inhibitors and uses thereof
AU2006297089A1 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
CA2694284A1 (en) Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
NZ586796A (en) Condensed aminodihydrothiazine derivative
AU2009262241A1 (en) 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
WO2005009941A1 (en) Indane derivates as muscarinic receptor agonists
US20180186739A1 (en) Spiro[cyclobutane-1,3&#39;-indolin]-2&#39;-one derivatives as bromodomain inhibitors
US6303613B1 (en) Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US20190055212A1 (en) Histone demethylase inhibitors
WO2020214740A9 (en) Chiral indole compounds and their use
CA2633752A1 (en) Anti-viral compounds
US9248122B2 (en) Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
KR20210024019A (ko) 탄키라아제 저해제로서의 1,2,4-트리아졸 유도체
MXPA98008153A (en) Derivatives of aminoisoquinolinas and aminotienopiridinas and their use as agents antiinflamator
US10550090B2 (en) Process for preparing substituted 9,10-dioxo-9,10-dihydroanthrecenes and 6H-anthra[1,9-cd]isoxazol-6-ones
WO2023250316A1 (en) Compounds for treating spinocerebellar ataxia type 3
WO2023212237A1 (en) Compositions useful for modulating splicing
CA3220329A1 (en) Anticancer compounds
CZ367499A3 (cs) Sloučeniny

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic